JP2008503591A - ユビキチンリガーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ユビキチン因子阻害剤（特に、ユビキチンリガーゼ阻害剤）として有用な化合物および医薬組成物を記述する。本発明の化合物および医薬組成物は、ユビキチン結合が関与している生物体の生化学的経路（例えば、シグナル伝達系）の阻害剤として、有用である。本発明はまた、ユビキチン結合の阻害が必要な状態を治療するための本発明の化合物および医薬組成物の使用を包含する。さらに、本発明は、細胞におけるユビキチン結合を阻害する方法を包含し、該方法は、ユビキチン結合の阻害が望ましい細胞を、本発明の化合物または医薬組成物と接触させる工程を包含する。特に、これらの化合物および医薬組成物は、ＴＲＡＦ６のユビキチンリガーゼ活性を阻害するのに有用である。

Description

（発明の背景）
本願は、米国仮特許出願第６０／５８２，２６１号（これは、２００４年６月２２日に出願された）および６０／６４６，１０２号（これは、２００５年１月２１日に出願された）から優先権を主張している。
（発明の分野）
本発明は、ユビキチン結合の阻害に関する。さらに特定すると、本発明は、ユビキチンリガーゼ活性を阻害する化合物および方法に関する。
（関連技術の概要）
ユビキチンは、真核生物界全体に存在する、７６個のアミノ酸のタンパク質である。ユビキチンは、非常に保存的なタンパク質であり、ヒトから酵母からショウジョウバエまでにおよぶ多様な生物において、本質的に同一のタンパク質である。真核生物において、ユビキチン結合は、タンパク質分解および細胞調節プロセスについてのＡＴＰ依存的経路の主要な構成部分である。分解される予定のタンパク質または調節因子として寄与するタンパク質は、３つの別個の酵素によって触媒されるＡＴＰ依存的プロセスを介して、ユビキチンに共有結合される。
これらの標的タンパク質のユビキチン結合は、３種のユビキチン因子の酵素活性によって媒介されることが公知である。ユビキチンは、まず、ユビキチン活性化因子（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ；例えばＥ１）によってＡＴＰ依存的な様式で活性化される。ユビキチンのＣ末端は、ユビキチン活性化因子と、高エネルギーチオエステル結合を形成する。次いで、ユビキチンは、ユビキチン結合体化因子（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ：ユビキチン部分輸送タンパク質とも呼ばれる；例えばＥ２）へと運ばれ、チオエステル結合を介してこの第二のユビキチン因子にもまた結合される。ユビキチンは、最後に、ユビキチン結合因子（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ；例えば、Ｅ３）の誘導の下で、ユビキチンの標的タンパク質（例えば、基質）に結合し、末端イソペプチド結合を形成する。このプロセスにおいて、ユビキチンのモノマーもしくはオリゴマーは、標的タンパク質に結合される。標的タンパク質上で、各ユビキチンは、ユビキチン結合因子の活性を介して隣のユビキチンと共有結合され、ユビキチンのポリマーを形成する。
代表的に、細胞中でのＥ３による標的タンパク質のユビキチン結合は、ポリユビキチン鎖を生じる。イソペプチド結合は、ユビキチンのカルボキシル末端と標的タンパク質中のＬｙｓのεアミノ基との間に形成される。ユビキチン鎖の伸長もしくは形成は、前に結合体化したユビキチンのＬｙｓ４８（時々Ｌｙｓ６３）と追加のユビキチンのカルボキシル末端のＧｌｙとの、さらなるイソペプチド結合の形成から生じる。プロテオソームによる、ユビキチン結合された標的タンパク質の効率的な認識は、この構造で結合された少なくとも４つのユビキチンを必要とする。しかし、Ｍｄｍ２によって媒介されるｐ５３のユビキチン結合の場合、Ｌｙｓ４８もＬｙｓ６３もポリユビキチン鎖の形成に関与しない。近年の研究は、ヒトＭｄｍ２は、酵素の異性化を必要とするメカニズムによって、多数の１ユビキチン結合を媒介することを示している（非特許文献１）。さらに、インビトロで、ユビキチンのｐ５３への輸送は、ユビキチンと事前に結合体化されたＥ２を用いる場合、Ｅ１と独立して起こり得る。これらの結果は、事前に結合体化されたＥ２は、Ｅ１の非存在下で、Ｍｄｍ２に結合し得、その後、ユビキチンをＭｄｍ２に輸送し得ることを示唆する。
このユビキチン結合経路の酵素成分は、かなりの注目を集めてきた（概説については、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい）。Ｅ１ユビキチン活性化因子およびＥ２ユビキチン結合体化因子のメンバーは、構造的に関連し、そしてよく性質決定されている酵素である。多くの種類のＥ２ユビキチン結合体化因子が存在し、そのうちの幾つかは、特定のＥ３ユビキチン結合因子と共に好ましい対として作用し、異なる標的タンパク質についての特異性を与える。
ユビキチンよびユビキチン様改変因子のファミリーは、ユビキチン、ＮＥＤＤ８、ＩＳＧ１５、ＳＵＭ０１、ＳＵＭ０２、ＳＵＭ０３、ＡＰＧ１２、およびＡＰＧ８を含む。さらに、ゲノム研究（ｇｅｎｏｍｅ ｍｉｎｉｎｇ）の尽力は、ユビキチンの結合体化および脱結合体化を担う、少なくとも５３０種のヒト遺伝子を同定している。これらの遺伝子の多くは、多数のスプライシング改変体をコードし、それによって、ユビキチンの結合体化および脱結合体化を調節する酵素ファミリーの多様性を向上させる。多数のＥ３類が存在し、特異性決定因子としてのその役割を反映している。Ｅ２類の数は中程度であり、Ｅ１類の数は少ない（多数の経路で重複している）。従って、異なるＥ３に結合する同じＥ２は、異なる基質を認識する。例えば、ユビキチンおよびユビキチン様の酵素は、少なくとも１１の遺伝子によってコードされ、少なくとも１１種のイソ型を含む。Ｅ１は、少なくとも１３の遺伝子によってコードされ、少なくとも１５種のイソ型を含む。Ｕｂｃ（ユビキチン輸送タンパク質）およびＵｅｖ（ユビキチン酵素改変体）を含むＥ２は、少なくとも４９の遺伝子によってコードされ、少なくとも７７種のイソ型を含む。ＲＩＮＧタンパク質、ＰＨＤタンパク質、ＨＥＣＴタンパク質およびＵ−ボックスドメイン含有タンパク質を含むＥ３は、少なくとも３９１の遺伝子によってコードされ、少なくとも６３１種のイソ型を含む。そしてＵＳＰプロテアーゼ、ＵＬＰプロテアーゼ、ＪＡＭＭプロテアーゼおよびＵＣＨプロテアーゼを含むＤＵＢ（脱ユビキチン結合酵素）は、少なくとも８６の遺伝子によってコードされ、１３６種のイソ型を含む。ユビキチン結合体化経路およびユビキチン脱結合体化経路は、多様な生物学的経路を調節する。例えば、ユビキチン結合体化経路およびユビキチン脱結合体化経路は、癌、炎症、代謝、ウイルス疾患および中枢神経系障害において重要な役割を果たす。従って、ユビキチン結合体化プロセスおよびユビキチン脱結合体化プロセスを調節し得る化合物は、重要な治療剤として作用し得る。ユビキチン調節経路のより詳細な概説については、非特許文献２を参照されたい。
一般に、ユビキチン結合因子は、２つの別個の活性を有する：イソペプチド結合を介してユビキチンのモノマーもしくはオリゴマーを標的タンパク質に結合する、ユビキチンリガーゼ活性、ならびに、リガーゼおよび基質を一緒に物理的に運ぶ、標的化活性。異なるユビキチン結合因子の基質特異性は、ユビキチン媒介型タンパク質分解プロセスの選択性における主要な決定因子である。
真核生物において、同じユビキチン結合因子は、多数のサブユニットを含み、これらのサブユニットは、ユビキチン結合活性を有する複合体を形成する。特によく性質決定されている例は、ＳＣＦであり、これらは、Ｇ１進行の調節において重要な役割を果たし、そして少なくとも３つのサブユニットから構成される：ＳＫＰ１、Ｃｕｌｌｉｎ（少なくとも７つのファミリーメンバーを有する）および、基質に直接結合し基質を複合体に補充するＦ−ボックスタンパク質（何百種ものＦボックスタンパク質が公知である）。ＳＣＦと近年発見されたＲＩＮＧフィンガータンパク質であるＲＯＣ／ＡＰＣ１１タンパク質との間の組み合わせの相互作用は、リガーゼ活性をユビキチン結合因子に与える重要な要素であることが示されている。特に、ＲＯＣ／Ｃｕｌｌｉｎの組み合わせは、ＡＰＣ１１−ＡＰＣ２（姉妹染色分体分離のタンパク質分解性制御に関与し、細胞分裂において分裂終期からＧ１期にかけて存在する；非特許文献４、非特許文献５を参照）の機能、およびＲＯＣ１−Ｃｕｌｌｉｎ １（ＮＦ−ΚＢ／ＩΚＢ媒介型転写調節においてＩΚＢのタンパク質分解性分解に関与する；非特許文献６、非特許文献７）の機能によって例示されるような特定の細胞性経路を調節し得る。
最もよく性質決定されたユビキチン結合因子は、ＡＰＣ（分裂後期促進複合体）であり、これは、分裂後期に入るためおよび細胞分裂から脱するための両方に必要である、多構成要素複合体である（概説として非特許文献４参照）。ＡＰＣは、多くのタンパク質のユビキチン媒介型タンパク質分解を促進することによって、分裂後期の細胞の進行の調節において決定的な役割を果たす。ＣＤＣキナーゼ活性の不活性化のための分裂Ｂ型サイクリンの分解に加えて、ＡＰＣはまた、姉妹染色分体分離および紡錘体分解のためにも、他のタンパク質の分解を必要とする。ＡＰＣによって分解されることが公知であるタンパク質のほとんどは、９つの保存的アミノ酸モチーフを有する。このモチーフは、「破壊ボックス（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｂｏｘ）」として知られ、上記タンパク質をユビキチンのユビキチン結合およびその後の分解について標的化する。しかし、Ｇ１期の間に分解されるタンパク質（Ｇ１サイクリン、ＣＤＫ阻害剤、転写因子およびシグナル伝達中間体を含む）は、この保存的アミノ酸モチーフを含まない。そのかわり、基質リン酸化は、基質とユビキチン結合因子との相互作用をユビキチン結合について標的化するために、重要な役割を果たすと考えられる（非特許文献８）。
Ｅ３ユビキチン結合剤の２つの主要なクラスが、公知である：ＨＥＣＴ（Ｅ６−ＡＰカルボキシ末端に相同である（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ Ｅ６−ＡＰ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ））ドメインＥ３結合因子；およびＲＩＮＧフィンガードメインＥ３結合因子。Ｅ６ＡＰは、Ｅ３結合因子のＨＥＣＴドメインサブクラスについてのプロトタイプであり、そして腫瘍抑制因子ｐ５３（子宮頸癌においてパピローマウイルスによって活性化される）についてのユビキチン結合因子として機能する、多サブユニット複合体である（非特許文献９）。このクラスのメンバーは、Ｅ６ＡＰのカルボキシ末端に相同であり、そしてＣｙｓ活性部位を使用してユビキチンとチオエステル結合を形成する。このクラスのメンバーは、Ｅ１活性化因子およびＥ２結合体化因子に類似する。しかし、対照的に、
ＲＩＮＧフィンガードメインクラスのＥ３結合因子は、ユビキチン結合体化Ｅ２中間体と相互作用して、ユビキチンのアクセプターへの輸送のために複合体を活性化すると考えられている。ＲＩＮＧドメインクラスのＥ３結合因子の例は、ＩＫＫ活性化に関与するＴＲＡＦ６；インスリンおよびＥＧＦを標的化するＣｂｌ；ＤＣＣを標的化するＳｉｎａ／Ｓｉａｈ；造血（Ｂ細胞、Ｔ細胞および肥満細胞）に関与するＩｔｃｈｙ；アポトーシスの阻害剤に関与するＩＡＰ；およびｐ５３の調節に関与するＭｄｍ２である。
Ｅ３結合因子のＲＩＮＧフィンガードメインサブクラスは、２つのサブクラスにさらに分類され得る。１つのサブクラスにおいて、ＲＩＮＧフィンガードメインおよび基質認識ドメインは、ユビキチン結合因子を形成する複合体の異なるサブユニット上に含まれる（例えば、ＲＢｘ１およびＳＣＦ複合体のＦ−ボックスサブユニット）。第二のサブクラスのユビキチン結合因子において、結合因子は、ＲＩＮＧフィンガードメインおよび基質認識ドメインを、１つのサブユニット上に有する（例えば、Ｍｄｍ２およびｃｂｌ）（非特許文献１０、非特許文献１１）。さらなるクラスの結合因子は、「ＰＨＤ」ドメインを有する結合因子およびＲＩＮＧフィンガードメイン結合因子のホモログである（非１３：ＣｏｓｃｏｙらＪ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００１年，第１５５巻，第７号，ｐ．１２６５−１２７３）（例えば、ＭＥＫＫ１）。ＰＨＤドメイン結合因子は、新規のクラスの膜結合型Ｅ３結合因子である。
さらに、新規なクラスのユビキチンリガーゼが、性質決定されている。Ｕ−ボックス含有タンパク質が、存在する（非特許文献１２）。このクラスは、現在、なお広く性質決定されている数少ないリガーゼを代表する。
近年、Ｅ２−Ｅ３対は、Ｕｂｃ様タンパク質Ｕｅｖ１Ａに関連するＵＢＣ１３−ＴＲＡＦ６から構成されることが同定されている。この新規に同定されたＥ２−Ｅ３対は、多くのシグナル伝達経路に関与する。ＴＲＡＦ６（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レセプター関連因子：ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ）は、ＴＮＦ−Ｒ２に関連する細胞内タンパク質として最初に同定された（非特許文献１３によって概説される）。Ｄｅｎｇら（非特許文献１４）は、ＴＲＡＦ６のＲＩＮＧドメインは、ユビキチン結合体化酵素ＵＢＣ１３およびＵＢＣ様タンパク質Ｕｅｖ１Ａに関連して、ユビキチンリガーゼ活性を示し、ユビキチンのＬｙｓ−４８の代わりにＬｙｓ−６３によって結合されるポリユビキチン鎖形成を触媒することを実証した。後に、ＴＲＡＦ６のユビキチンリガーゼ活性は、ポリユビキチン鎖形成を促進し、ポリユビキチン鎖形成は、ＴＡＫ１を活性化し、次いで、ＴＡＫ１は多くの重要なキナーゼ（例えば、ＩｋＢキナーゼおよびＭＡＰキナーゼ）を活性化することが示された（非特許文献１３によって概説される）。
ＴＲＡＦ６のユビキチン結合は、ＴＡＫ１の活性化をもたらし、次いで、ＴＡＫ１の活性化は、ＩｋＢキナーゼを活性化し、次に、ＩｋＢキナーゼは、ＮＦ−ｋＢ経路を活性化し、かつＪＮＫ−ｐ３８キナーゼ経路におけるＭＫＫ６をリン酸化する。ＮＦ−ｋＢ経路は、多くの重要なプロセス（例えば、とりわけ、炎症、ＬＰＳ誘導型（ＬＰＳ−ｉｎｄｕｃｅｓ）敗血症性ショック、ＨＩＶのようなウイルス感染、および細胞生存）に関する。従って、ＴＲＡＦ６のユビキチンリガーゼ活性は、多くの細胞性プロセスにおいて、重要な調節の役割を果たす。
ユビキチン因子（例えば、ユビキチン活性化因子、ユビキチン結合体化因子およびユビキチン結合因子）は、標的化タンパク質の分解をもたらすユビキチン媒介性タンパク質分解経路における重要な決定因子であるのみでなく、細胞性プロセスの調節においても重要な決定因子である。従って、このようなユビキチン因子の活性を調節する因子は、細胞性シグナル伝達に関与する特定の分子をアップレギュレーションするためもしくはダウンレギュレーションするために、使用され得る。疾患プロセスは、特定の細胞性応答を増強するかもしくは弱めるシグナル伝達因子のこのようなアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションによって、処置され得る。この原則は、多くの治療の設計において使用されており、気道疾患および血管機能不全のためのホスホジエステラーゼ阻害剤、悪性転換のためのキナーゼ阻害剤、ならびに関節炎のような炎症状態のためのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
ユビキチン因子は、癌、炎症、適応免疫、先天免疫、骨代謝、ＬＰＳ誘導型新脈管形成、骨粗鬆症、オステオピンニール病、原虫感染、ウイルス感染、リンパ節の発達、乳腺の発達、皮膚の発達、および中枢神経系の発達に関与する。ユビキチン結合に関するウイルス感染および原虫感染としては、ｓｍａｌｌｐｏｘウイルスのような痘瘡ウイルス、ＨＩＶおよび関連の状態、ヒトパピローマウイルス、ＨＳＶ、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ＨＣＭＶ、ＫＳＨＶ、ＥＢＶ、パラミクソウイルス、粘液腫症ウイルス、エボラウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルスおよびマラリア寄生虫によって起こる感染が挙げられる。ユビキチンが関与する他の状態としては、異常な細胞増殖、癌、再狭窄、乾癬、および腫瘍性細胞増殖が挙げられる。ユビキチンはまた、骨代謝のような遺伝子調節、ならびに、ＩＬ−１、ＣＤ４０、ＲＡＮＫＬ、ＬＰＳ、ＩＬ−１７、ＬＭＰ１、ＮＦ−ｋＢ、ＡＰ−１およびキナーゼ類（例えば、ＭＡＰキナーゼ類、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＥＲＫ、ｐ３８、ＩｋＢキナーゼおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ類）に関するシグナル伝達経路にも関与する。さらに、ユビキチンは、炎症（例えば、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および移植片拒絶のような自己免疫疾患、骨粗鬆症およびＲＡのような骨破壊性疾患、細菌性敗血症のようなアレルギー性かつ感染性の疾患、ならびに関連の全身性炎症）のＴＮＦＲ／ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲシグナル伝達経路において、決定的な役割を果たす。最後に、ユビキチンは、非分解性ユビキチン結合（ｎｏｎ−ｄｅｇｒａｄａｔｉｖｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）に関する疾患および状態において（例えば、Ｋ−６３結合した非分解性ユビキチン結合の活性化に関する疾患および状態において）役割を果たす。
ユビキチンはまた、他の生物化学プロセスにおいて主要な構成部分として関係している。ラウス肉腫ウイルスのＧａｇ構造タンパク質のユビキチン結合は、宿主細胞の細胞膜（ここで、ラウス肉腫ウイルスは球形の粒子に集合し得、そして細胞表面から出芽し得る）に対するＧａｇの標的化に関連付けられている。ＨＩＶ粒子の産生もまた、ユビキチン結合に関連しており、感染性粒子の産生のための重要な細胞性経路を構成し得る。従って、ユビキチン経路は、ＨＩＶ陽性患者の処置のための重要な標的であり得る。
Ｚｈｉｈｏｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１年，第２７６巻，第３６７号，３１，ｐ．３５７−３１ Ｗｏｎｇら，ＤＤＴ，２００３年，第８巻，第１６号，ｐ．７４６−７５４ Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１年，第２巻，ｐ．１６９−１７８ Ｋｉｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６年，第２７４巻，ｐ．１６５２−５９ Ｋｏｅｐｐら，Ｃｅｌｌ，１９９９年，第９７巻，ｐ．４３１−３４ Ｔａｎら，Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ，１９９９年，第３巻，第４号，ｐ．５２７−５３３ Ｌａｎｅｙら，Ｃｅｌｌ，１９９９年，第９７巻，ｐ．４２７−３０ Ｈｅｒｓｈｋｏら，Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９８年，第６７巻，ｐ．４２９−７５ Ｈｕａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，第２８６巻，ｐ．１３２１−１３２６ Ｔｙｅｒｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，第２８４巻，第６０１号，ｐ．６０３−６０４ Ｊｏａｚｅｉｒｏら，Ｃｅｌｌ，２０００年，第１０２巻，ｐ．５４９−５５２ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｓｃｉ ＳＴＫＥ，２００２年，第１１６巻，第２２０号，ｐ．４ Ｗｕら，ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，第２５巻，ｐ．１０９６−１１０５ Ｄｅｎｇら，Ｃｅｌｌ，２０００年，第１０３巻，ｐ．３５１−３６１
ユビキチン媒介型タンパク質分解およびユビキチン媒介型細胞性プロセス（例えば、細胞周期の調節および発生プロセスの調節、ならびに結果的に疾患状態）の重要性に起因して、ユビキチンリガーゼを阻害する化合物についての需要が存在する。このような阻害剤は、このような疾患を阻害しそして処置するために使用され得、そして、種々の調節経路および疾患状態におけるユビキチンリガーゼの生理学的な役割を同定するための研究ツールとして使用され得る。
（発明の要旨）
本発明は、ユビキチン因子を阻害する化合物および化合物を含有する組成物を包含する。これらの組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含有でき、そしてユビキチン結合が関与している種々の状態を阻止し治療する際に使用できる。それらはまた、種々の自然および病理学的プロセスにおけるユビキチンの役割を研究する研究手段として、使用できる。
第一局面では、本発明は、標的タンパク質のユビキチン結合を阻害する化合物を包含する。
第二局面では、本発明は、本発明のユビキチン結合の阻害剤と、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する医薬組成物を包含する。
第三局面では、本発明は、細胞におけるユビキチン結合を阻害する方法を包含し、該方法は、ユビキチン結合の阻害が望ましい細胞を、本発明のユビキチン因子阻害剤を含有する医薬組成物と接触させる工程を包含する。
第四局面では、本発明は、細胞増殖疾患または状態を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、本発明のユビキチン因子阻害剤の有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
第五局面では、本発明は、細胞におけるＴＲＡＦ６を阻害する方法を提供し、該方法は、該細胞に、本発明の化合物または本発明の化合物の有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
前述のことは、本発明の特定の局面を要約しているにすぎず、決して限定する意図はない。これらの局面および他の局面は、以下でさらに詳細に記述されている。本明細書中で引用されたいずれの種類の全ての特許出願および公報の内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。本明細書の明白な開示と、その内容が援用された特許出願または公報との間で矛盾がある場合、本明細書の明白な開示が優先する。
（好ましい実施態様の詳細な説明）
本発明は、ユビキチンリガーゼ活性を阻害する化合物、組成物および方法を提供する。特に、本発明は、ＴＲＡＦ６、ＡＰＣだけでなく、Ｅ３−様活性を示す他の酵素を阻害する化合物、組成物および方法を提供する。本発明はまた、ＴＲＡＦ６が関与している細胞増殖疾患および状態を治療する方法および組成物を提供する。
第一局面では、本発明は、次式の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
（Ａ）：
Ｌは、共有結合、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−である；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２である；
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、別個に、炭素または窒素であるが、但し、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のいずれか１個が窒素であり、それに結合するＲ部分が存在しないとき、またはＡ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のいずれか１個が窒素であり、それに結合するＲ部分が存在するとき、該窒素は、正電荷を有し、そして四級アンモニウムである；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、あるいはアリールまたはヘテロアリールから選択され、各々は、必要に応じて、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮで置換されている；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、別個に、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９から選択される；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、アリール−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｚである；あるいは
Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、アリール、またはヘテロアリールである；
（Ｂ）：
但し、該化合物は、以下の条件のものではない
（Ｃ）：
Ｗは、−Ｏ−であり、そして
ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；あるいは−ＯＣＦ３である；
ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、−Ｆである；
ｃ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、Ｒ１は、−ＮＯ２であり、そしてＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリジニル基を形成する；
ｄ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ１は、−ＨまたはＮＯ２である；
ｅ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−または−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ１は、−ＮＨ２である；
ｆ）Ｒ２〜Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ１は、−ＮＯ２である；
ｇ）Ｒ１は、−ＮＯ２であり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置または６位置で結合した−Ｓ−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、炭素であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈである；
ｈ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ１は、−Ｆまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である；あるいは
ｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、−Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＯ２であり、Ｒ６は、−Ｃｌであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ５は、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３または−Ｂｒである。
本発明はまた、式Ｉａを有する上記式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを包含する：
Figure 2008503591
 本発明はまた、以下の構造を有する式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 １実施態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグである：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｏｒ−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）；あるいは
Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、アリール、またはヘテロアリールである。
本発明はまた、以下の構造を有する式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 １実施態様では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグである：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）である；あるいは
Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、アリール、またはヘテロアリールである；
但し：
Ｒ１が−ＮＯ２であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈではない。
本発明はまた、以下の構造を有する式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである；
Ａは、炭素または窒素であるが、但し、Ａが窒素であるとき、Ｒ５は、存在しない；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである；
Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
１実施態様では、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３であり、そしてＲ１およびＲ２が、別個に、−ＨまたはＮ（Ｒ８）−Ｚであり、ここで、Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている化合物である。好ましくは、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｎ（Ｒ８）−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている。Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されたＮ（Ｒ８）−Ｚである化合物もまた、好ましい。さらに好ましくは、これらの化合物は、Ｚが、アリールであり、Ｒ８が、−Ｈであり、そしてＲ９が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである化合物である。
別の実施態様では、式ＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、別個に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を形成する化合物である。好ましくは、Ｒ４は、−Ｈであり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシである。Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を形成する化合物もまた、好ましい。
さらに別の実施態様では、式ＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が、−Ｈであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、そしてＲ６が、ハロである化合物である。
別の実施態様では、式ＩＶの化合物は、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、−Ｈであり、Ｒ５が、存在せず、そしてＡが、窒素である化合物である。
別の実施態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ９）Ｚである化合物である。
本発明はまた、式Ｖの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｌ’は、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮ、あるいはヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたスピロから選択され、これらの各々は、必要に応じて、−Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソで置換されている；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−アリール、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリール、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール基を形成し、該アリール基は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２であり、ここで、Ｚ１およびＺ２は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；そして
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている。
式Ｖに従った１実施態様では、本発明は、構造式Ｖａの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 式Ｖに従った１実施態様では、本発明は、式ＶＩの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；そして
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている。
式ＶＩに従った１実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−ＮＨ２であり、そしてＹが、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基が、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＣＮから選択される化合物を提供する。
式ＶＩに従った他の１実施態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ１が、−Ｈまたは−ＮＯ２であり、そしてＹが、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基が、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＮから選択される化合物を提供する。１局面では、Ｒ１は、ＮＯ２であり、そしてＹは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＮから選択される。別の局面では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。さらに別の局面では、Ｙは、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、−ＣＮまたは−ＣＦ３で置換されている。好ましくは、Ｙは、ピラジン、ピリミジン、またはピリジンであり、ここで、該ピリジンは、必要に応じて、−ＣＮまたは−ＣＦ３で置換されている。さらに別の局面では、Ｙは、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリールであり、これは、必要に応じて、１個または２個の基で置換されており、該基は、ハロおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。好ましくは、Ｙは、フェニルであり、これは、必要に応じて、１個または２個の基で置換されており、該基は、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される。さらに別の局面では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＨである。他の１局面では、Ｙは、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルである。
式Ｖに従った他の１実施態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；そして
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている。
式ＶＩＩに従った他の１実施態様、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ｏｒ−ＮＨ２であり、そしてＹが、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基が、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＣＮから選択される化合物家を提供する。
式ＶＩＩに従った別の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基が、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよび−ＣＮから選択される化合物を提供する。１局面では、Ｙは、ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＮから選択される。好ましくは、Ｙは、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンであり、これは、必要に応じて、１個または２個の基で置換されており、該基は、−ＣＮおよび−ＣＦ３から選択される。別の局面では、Ｙは、アリールである。好ましくは、Ｙは、フェニルであり、これは、必要に応じて、１個または２個の基で置換されており、該基は、−ＣＦ３およびクロロから選択される。さらに別の局面では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルである。さらに別の局面では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。さらにもう１つの局面では、Ｙは、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルである。
本発明はまた、式ＶＩＩＩの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｌ”は、−Ｓ−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキルである；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、オキソ、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｏ−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮで置換されている；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｓ−ヘテロアリール、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている。
式ＶＩＩＩに従った１実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＮＨ２であり、Ｌ”が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、そしてＸが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはハロである化合物を提供する。１局面では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｌ”は、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、そしてＸは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルである。別の局面では、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈであり、Ｌ”は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、そしてＸは、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである。好ましくは、Ｌ”は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＸは、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノであり、ここで、Ｒ９は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
本発明はまた、式ＩＸａおよびＩＸｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２である；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、またはアリールであり、ここで、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、あるいはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノで置換されている；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、あるいはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである。
第二局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に、上記式Ｉ〜ＩＸｂのいずれか１つの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
この第二局面の別の実施態様では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に、段落番号００２９における式Ｉの（Ｃ）部（下位部分（ｆ）を除く）で記述した化合物を含有する医薬組成物を提供する。１実施態様では、本発明の第二局面の化合物は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグである：
Figure 2008503591
 ここで、
Ｗは、−Ｏ−である；
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、別個に、炭素または窒素であるが、但し、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のいずれかか１個が窒素であるとき、それに結合するＲ基は、存在せず、あるいはＡ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のいずれかか１個が窒素であり、それに結合するＲ部分が存在するとき、該窒素は、正電荷を有し、そして四級アンモニウムである；
ここで、Ｒ１〜Ｒ７およびＬは、次の定義から選択される：
ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；あるいは−ＯＣＦ３である；
ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、−Ｆである；
ｃ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、Ｒ１は、−ＮＯ２であり、そしてＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリジニル基を形成する；
ｄ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ１は、−ＨまたはＮＯ２である；
ｅ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−または−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ１は、−ＮＨ２である；
ｆ）Ｒ１は、−ＮＯ２であり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置または６位置で結合した−Ｓ−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、炭素であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈである；
ｇ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ１は、−Ｆまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である；あるいは
ｈ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、−Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＯ２であり、Ｒ６は、−Ｃｌであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ５は、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３または−Ｂｒである。
本発明の第一の局面に従う化合物はまた、一般的なユビキチンリガーゼ阻害剤としても有用である。例えば、本発明の化合物は、リガーゼ活性を示す酵素（ＴＲＡＦ６酵素、ＡＰＣ酵素およびＥ３酵素が挙げられるが、これらに限定されない）の阻害剤として使用され得る。本発明の化合物はまた、ユビキチン結合体化および脱結合体化に関する疾患および状態（例えば、癌、炎症、代謝、ウイルス性疾患および中枢神経系障害）における経路を調節するかまたは阻害するために有用である。例えば、本発明の化合物は、ユビキチンまたはユビキチン様酵素（本明細書中で全体が参考として援用されるＷｏｎｇら（ＤＤＴ ８（１６），７４６−７５４（２００３））によって記載される）をコードする遺伝子の産物を調節するかまたは阻害するために使用され得る。
第三の局面において、本発明は、細胞においてユビキチン結合を阻害する方法を提供する。この方法は、ユビキチン結合を阻害することが所望される細胞と、式Ｉ〜ＩＸｂに従う化合物または本発明の第二の局面に従う医薬組成物とを接触させる工程を、包含する。本発明の化合物および処方物は、動物由来細胞（特に哺乳動物細胞）におけるユビキチン結合を阻害し得る。本発明の化合物および処方物はまた、ＴＲＡＦ６のユビキチンリガーゼ活性を阻害するために使用され得る。
第四の局面において、本発明は、細胞増殖性疾患または細胞増殖性状態を処置する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明に従う化合物または医薬組成物を患者に投与する工程を、包含する。細胞増殖性疾患または細胞増殖性状態としては、乾癬、ケロイド瘢痕および癌（例えば、乳房、免疫系、骨、神経系、脳、血液、リンパ系および皮膚の癌）が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明の化合物および医薬組成物は、ＴＲＡＦ６に関する細胞増殖性疾患または細胞増殖性状態を処置するために有用である。
第五の局面において、本発明は、ＴＲＡＦ６を阻害する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明に従う化合物または医薬組成物を患者に投与する工程を、包含する。特に、この化合物および医薬組成物は、ＴＲＡＦ６に関する状態もしくは疾患（例えば、癌、炎症、適応免疫、先天免疫、骨代謝、ＬＰＳ誘導型血管形成、骨粗鬆症、オステオピンニール病（ｏｓｔｅｏｐｉｎｎｅａｌ ｄｅｓｅａｓｅ）、リンパ節の発達、乳腺の発達、皮膚の発達および中枢神経系の発達）を処置するために有用である。
本発明の第五の局面に従う化合物はまた、一般的なユビキチンリガーゼ阻害剤としても有用である。例えば、本発明の化合物は、ＨＥＣＴドメインおよびＲＩＮＧフィンガードメインを含むＥ３酵素、ＲＩＮＧフィンガーを有するＭｄｍ２および改変体、ならびにＵ−ボックス含有タンパク質の阻害剤として使用され得る。従って、本発明の化合物は、タンパク質調節因子、免疫原性因子、抗炎症性因子、抗骨粗鬆症因子、抗ウイルス因子（例えば、ｓｍａｌｌｐｏｘウイルスのような痘瘡ウイルス、ＨＩＶおよび関連の状態、ヒトパピローマウイルス、ＨＳＶ、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ＨＣＭＶ、ＫＳＨＶ、ＥＢＶ、パラミクソウイルス、粘液腫症ウイルス、エボラウイルス、レトロウイルスおよびラブドウイルスの阻害剤）および抗原虫因子（例えば、マラリア寄生虫の阻害剤）として有用である。本発明の化合物はまた、異常な細胞増殖、癌、最狭窄、乾癬および腫瘍性細胞増殖を阻害する、腫瘍学的因子および抗増殖性因子としても有用である。
本発明の化合物および医薬組成物によるＴＲＡＦ６活性の阻害は、多くの生物学的プロセスに関する遺伝子の発現を調節する方法を提供する。このようなプロセスとしては、骨代謝、ならびにＩＬ−１、ＣＤ４０、ＲＡＮＫＬ、ＬＰＳ、ＩＬ−１７、およびＬＭＰ１に関するシグナル伝達経路が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物および医薬組成物は、ＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１のような遺伝子の発現を活性化する転写因子の活性化を調節するために使用され得る。この化合物および医薬組成物はまた、ＭＡＰキナーゼ類、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＥＲＫ、ｐ３８、ＩｋＢキナーゼおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ類のようなキナーゼ類の活性を調節するために使用され得る。
ＴＲＡＦ６の阻害は、炎症性疾患および自己免疫疾患についての治療標的として寄与する。例えば、ＴＲＡＦ６は、ＴＮＦＲ／ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲシグナル伝達経路の決定的な調節因子の役割を果たし、そして炎症性疾患（例えば、ＲＡ、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ）のための広範な抗炎症標的として寄与し得る。さらに、ＴＲＡＦ６はまた、ＣＤ４０シグナル伝達カスケードにおけるその調節因子の役割に起因して、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶）を処置するための治療標的としても有用であり得る。ＴＲＡＦ６はまた、骨破壊性疾患（例えば、骨粗鬆症および慢性関節リウマチ）を処置するための標的でもある。なぜなら、ＴＲＡＦ６は、破骨細胞の活性および機能を媒介するＲＡＮＫシグナル伝達の決定的な調節因子の役割を果たすからである。同様に、ＴＲＡＦ６はまた、細菌性敗血症および関連する全身性炎症を処置するための、新規なアレルギー性かつ感染性の疾患の標的として寄与し得る。何故なら、ＴＲＡＦ６は、樹状細胞とＴ細胞と肥満細胞との間の相互作用に関与するＴＬＲシグナル伝達において決定的なメディエータの役割を果たすからである。
ＴＲＡＦ６の阻害はまた、非分解性ユビキチン結合に関する疾患および状態における治療標的として寄与し得る。例えば、ＴＲＡＦ６は、Ｋ−６３結合した非分解性ユビキチン結合によるキナーゼ活性化を媒介するＥ３ユビキチンリガーゼとして作用する。ＴＲＡＦ６によるＥ３活性の阻害は、新規な抗炎症治療薬を提供し得る。
本発明の１局面に従ったいくつかの有用な化合物は、次の表で示されており、そして医薬組成物で使用できる。
（表１）
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 上記表にある化合物は、当該技術分野で一般に認められた方法を使用して、調製できる。本願における化合物の全ては、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．０（これは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ，１００ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１４０から入手できる）、Ｎａｍｅｐｒｏ ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０（これは、ＡＣＤ Ｌａｂｓ，９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ，３Ｖ９，Ｃａｎａｄａから入手できる）を使用して命名したか、あるいはそれから誘導した。
簡単にするために、化学部分は、主に、一価化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として、定義され、そして本明細書全体にわたって呼ばれている。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者に明らかな適当な構造的状況に基づいて、対応する多価部分に変換するのに使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を意味するのに対して、特定の状況では、二価結合部分は、「アルキル」であり得、この場合、当業者は、そのアルキルが二価基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）でありことを理解し、これは、「アルキレン」との用語に相当する。（同様に、二価部分が必要であって「アリール」として述べられる状況では、当業者は、「アリール」との用語が、対応する二価部分、すなわち、アリーレンを意味することを理解する）。全ての原子は、結合形成のための正しい原子価数を有することが理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、そしてＳについては、Ｓの酸化状態に依存して、２、４または６）。時には、ある部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−として定義され得、ここで、ａは、０または１である。このような場合、ａが０であるとき、その部分は、Ｂ−であり、そしてａが１であるとき、その部分は、Ａ−Ｂ−である。
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を意味し、これは、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」中のような）は、共有結合である。
本明細書中で使用する「アルケニル」との用語は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を持ち、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、２個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する不飽和直鎖または分枝脂肪族基を意味し、これは、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「アルキニル」との用語は、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を持ち、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、２個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する不飽和直鎖または分枝脂肪族基を意味し、これは、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に位置してそれらを結合する役目を果たすアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（これは、この上で定義した）である。好ましいアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルケニレン基には、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルキニレン基には、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、３個〜１２個の炭素、好ましくは、３個〜８個の炭素、さらに好ましくは、３個〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和の環状炭化水素基を意味、ここで、シクロアルキル基は、さらに、必要に応じて、置換されている。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」との用語は、鎖内の１個またはそれ以上の炭素原子をヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される）で置き換えたアルキル基（これは、この上で定義した）を意味する。
「アリール」基は、１個〜３個の芳香環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部分であり、これは、必要に応じて、置換されている。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を含み、それらのいずれかは、別個に、必要に応じて置換され得るか、または非置換であり得る。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、これらには、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、「ビス−アリール」基との用語は、アリールまたはヘテロアリール基に共有結合されたアリール基を含み、それらのいずれか１個は、別個に、必要に応じて置換され得るか、または非置換であり得る。好ましくは、ビス−アリール基は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、これには、そのベンゾ部分がフェニルまたはキノリニルで置換された２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」基（または「ヘテロシクリル」）は、約３個〜約１４個の原子を有する必要に応じて置換した非芳香族の単環式、二環式または三環式構造であり、ここで、１個またはそれ以上の原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。二環式複素環の１個の環または三環式複素環の２個の環は、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンのように、芳香族であり得る。複素環基は、必要に応じて、炭素上にて、オキソ、または上で列挙した置換基の１個で置換されている。複素環基はまた、必要に応じて、別個に、窒素上にて、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで置換されており、あるいはイオウ上にて、エキソまたは低級アルキルで置換されている。好ましい複素環基には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、およびモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の好ましい実施態様では、複素環基は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基と縮合される。このような縮合複素環の例には、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、環状ＯまたはＳ原子が別のＯまたはＳ原子に隣接した化合物は、この用語の範囲から除外される。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子（好ましくは、５個、６個、９個または１０個の環原子）を有し、環アレイ内で、６個、１０個または１４個のπ電子を共有し、そして炭素原子に加えて、１個またはそれ以上のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）を有する必要に応じて置換した置換基を意味する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであり得る。好ましいヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたヘテロアリール基を含み、それらのいずれかは、別個に、必要に応じて置換されているか、または非置換である。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と、５個、６個、９個または１０個の環原子を有するヘテロアリール基とを含む。具体的には、隣接した環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物は、この用語の範囲から除外される。好ましいヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、およびチアゾリルエチルが挙げられる。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」基は、２個の他の化学基の間に位置してそれらを結合する役目を果たすアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基（これは、この上で定義した）である。
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、ある部分（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が「必要に応じて置換した」として記述されるとき、この基は、必要に応じて、１個〜４個、好ましくは、１個〜３個、さらに好ましくは、１個または２個の非水素置換基を有することを意味する。適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい置換基（これらは、（特に明記しない限り）、それ自体、さらに置換されていない）には、以下がある：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルあるいはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６ Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５ Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環あるいは他のアリール環に縮合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、あるいはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールに縮合またはスピロ縮合されたこれらの環のいずれかであって、ここで、前述のものの各々は、さらに、必要に応じて、上記（ａ）で列挙したもう１個の部分で置換されている；および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）であって、ここで、ｓは、０（この場合、その窒素は、置換された部分に直接結合されている）〜６であり、そしてＲ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前述のものの各々は、さらに、必要に応じて、上記（ａ）で列挙したもう１個の部分で置換されている；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合するＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、それらの各々は、必要に応じて、上記（ａ）に由来の１個〜３個の置換基で置換されている。
それに加えて、環状部分上の置換基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）には、親環状部分に縮合して二環式または三環式の環系を形成する５〜６員の単環式部分および９員〜１４員の二環式部分が挙げられる。例えば、必要に応じて置換したフェニルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
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 「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」または「ハロシクロアルキル」は、１個から全ての水素を１個またはそれ以上のハロで置き換えたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分である。
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。本明細書中で使用する「アシル」との用語は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を意味する。「アシルアミノ」との用語は、窒素原子で結合されたアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を意味する。「カルバモイル」との用語は、カルボニル炭素原子に結合されたアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を意味する。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに、置換されている。「スルホンアミド」との用語は、イオウ原子または窒素原子のいずれかにより結合されたスルホンアミド置換基を意味する。「アミノ」との用語は、ＮＨ２基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、およびアミノ基を含むように意味する。本明細書中で使用する「ウレイド」との用語は、置換または非置換尿素部分を意味する。
置換された部分とは、１個またはそれ以上の水素を別の化学置換基で別個に置き換えたものである。非限定的な例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定的な例として、置換Ｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルが挙げられる。この定義には、酸素で置換されてカルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）が含まれる。
上で定義したもの（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）の「非置換」部分とは、上記部分の定義が提供する任意の置換基のいずれかを有しない上で定義した部分を意味する。それゆえ、例えば、「アリール」は、フェニルおよびハロ置換フェニルを含むのに対して、「非置換アリール」は、ハロ置換フェニルを含まない。
本明細書全体を通じて、１種またはそれ以上の化学置換基の好ましい実施態様が確認されている。好ましい実施態様の組み合わせもまた、好ましい。（例えば、「但し、．．．のとき」で始まる語句によって）本発明の化合物の特定の種属から除外される任意の化合物は、他の全ての種属から除外されると解釈される。
本発明のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、本発明は、このような光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体の全てを包含する。本発明はまた、本明細書中で開示された化合物の全ての互変異性形状を含む。
「アトロプ異性体」とは、単結合の周りで妨害された回転から得られる立体異性体であり、この場合、回転障壁は、それらの配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；１４章，１１５０〜１１５３ページ、および１１９３ページの簡単な定義を含めて）。「アトロプ異性」は、ステレオジェニック原子の不在下にて、鏡像異性元素を導入するので、重要である。本発明は、例えば、コア２，１，３−ベンゾオキサジアゾールまたは２，１，３−ベンゾチアジアゾール構造から発する単結合の周りでの限定された回転の場合、アトロプ異性体を包含することを意味する。アトロプ異性体はまた、可能であり、また、具体的には、本発明の化合物および／またはプロドラッグに含まれる。
化学物質における多形性とは、単一の化合物が２相またはそれ以上の相で存在する性能であり、各々は、固体形状にて、個々の分子の異なる配列および／または配座を有する（Ｄ．Ｊ．Ｗ．Ｇｒａｎｔ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．Ｉｎ Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ（ｅｄ．）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ．Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．１−３４）。一般に、多形固体形状は、結晶性または非晶質であり得る。分子またはそれらの溶媒和物（例えば、水和物）の多形が存在し得る。別個の多形形状は、一般に、異なる化学的および物理的特性（例えば、融点、化学反応性、見かけ溶解度、解離速度、光学および電気特性、蒸気圧、ならびに密度）を有する。本発明は、その範囲において、本発明の化合物の異なる多形形状を包含することを意味する。
本発明の化合物は、インビボ加水分解可能エステルまたはインビボ加水分解可能アミドの形状で、投与され得る。カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解可能エステルは、例えば、薬学的に受容可能なエステルであり、これは、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、その親酸またはアルコールを生成する。カルボキシに適当な薬学的に受容可能なエステルには、Ｃ１〜６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシメチルエステルｓ（例えば、例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６−アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が挙げられる、これらは、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基にて、形成され得る。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解可能エステルには、無機エステル（例えば、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が挙げられ、これらは、そのエステルのインビボ加水分解の結果として、分解して、親ヒドロキシ基を生じる。a−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するインビボ加水分解可能エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（これは、アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（これは、カーバメートを生じる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３位置または４位置に連結されたモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解可能アミドに適当な値には、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミド（例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミド）が挙げられる。
（医薬組成物）
第二局面では、本発明は、本発明に従ったヒストンデアセチラーゼの阻害剤と、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈液とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の任意の方法で処方され得、そして任意の経路（これには、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内または直腸内が挙げられるが、これらに限定されない）による投与用の調製され得る。特定の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、病院環境において、静脈内投与される。他の特定の好ましい実施態様では、投与は、経口経路により得る。
このキャリアの特性は、その投与経路に依存している。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な」との用語は、生体系（例えば、細胞、細胞培養物、組織、または生物体）と適合性であってかつ活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。それゆえ、本発明に従った組成物は、この阻害剤に加えて、希釈剤、塩、緩衝液、分邸剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質を含有し得る薬学的に受容可能な処方の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００で記載されている。。
本明細書中で使用する薬学的に受容可能な塩との用語は、上で確認した化合物の所望の生物学的活性を保持しかつ最小限の望ましくない毒性効果を示すかそのような効果を示さない塩を意味する。このような塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と共に形成される酸付加塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸）と共に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物はまた、当業者に公知の薬学的に受容可能な四級塩として、投与でき、これには、具体的には、式−ＮＲ＋Ｗの四級アンモニウム塩（ここで、Ｒは、Ｒ３〜Ｒ７であり、そしてＷは、対イオンである）が挙げられ、これらには、塩化物、臭化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、およびジフェニル酢酸塩）が挙げられる。本明細書中で使用する「塩」との用語はまた、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との錯体を包含することを意味する。
この活性化合物は、治療する患者において重大な毒性効果を引き起こすことなく、患者に治療有効量を送達するのに十分な量で、この薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤に含有される。上で述べた状態の全てに好ましい活性化合物の用量は、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、０．１〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１キログラム／日、いくつかの用途では、約０．１〜約２５ｍｇ／レシピエントの体重１キログラム／日の範囲である。典型的な局所投薬量は、適当なキャリア中にて、０．０１〜３重量％／重量の範囲である。この薬学的に受容可能な誘導体の有効投薬量範囲は、送達される親化合物の重量な基づいて、計算できる。もし、この誘導体がそれ自体活性を示すなら、その有効投薬量は、この誘導体の重量を使用して、または当業者に公知の他の手段により、上記のように概算できる。
（合成スキームおよび実験手順）
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により、合成され得る。例えば、本発明の化合物を製造するのに使用され得る方法は、Ｍａｌｌｏｒｙ，Ｆ．Ｂ．（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ：ｐｐ ７４−７５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９６３））；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ａ．Ｓ．ａｎｄ Ｂｏｙｅｒ，Ｊ．Ｈ．（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ：ｐｐ ７５−７８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９６３））、およびＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，ｐｐ ２４８２−２４８４（１９６９）で記載されている。これらの参考文献の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
スキームＩは、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール足場を合成するのに行われる一般的なアプローチを概説する。また、本発明の化合物の出発物質として使用できる市販の２，１，３−ベンゾオキサジアゾールおよび２，１，３−ベンゾチアジアゾールが存在する。スキームＩＩ〜Ｖは、本発明の特定の化合物を製造するいくつかのさらに特定の合成方法を概説する。
（スキームＩ）
（２，１，３−ベンゾオキサジアゾールの合成）
Figure 2008503591
Figure 2008503591
 スキームＩを参照すると、この２，１，３−ベンゾオキサジアゾール足場は、１，２−二窒素置換アリール系で出発して、調製される。スキームＩにおける最初の２つの反応経路では、例えば、１，２−ビスアニリンが使用される。最初の反応経路では、この１，２−ビスアニリンは、閉環反応において、ＮａＯＣｌおよびＮａＯＨで処理されて、対応するベンゾフラザンオキシドが得られ、これは、順に、対応する２，１，３−ベンゾオキサジアゾールに還元される。あるいは、この１，２−ビスアニリンは、ＮａＮＯ２／ＨＣｌで処理でき（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応の化学作用）、中間体ジアゾニウム塩が製造され、これは、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）で処理するとき、対応するオルト−アミノフェニルアジドが得られる。このアリールアジドをトルエン中にて加熱すると、対応するベンゾフラザンオキシドが得られ、これは、上で概説したように、対応する２，１，３−ベンゾオキサジアゾールに還元される。スキームＩにおける最終反応経路は、オルト−アミノニトロベンゼンが、まず最初に、そのアミノ基をカーバメートに変換することにより、次いで、高温まで加熱することにより、対応する２，１，３−ベンゾオキサジアゾールに変換できる示している。
（スキームＩＩ）
Figure 2008503591
 スキームＩＩは、４−スルホンアミド基を有する本発明の化合物がいかにして一般的に製造されるかを概説している。４−アミノ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールは、酸スカベンジャー（好ましくは、アミン塩基）の存在下にて、所望の塩化スルホニルで処理される。スキームＩＩは、２つの好ましい方法を示しており、一方は、塩基としてピリジンを使用し、そして９５℃まで加熱して、反応を引き起こし、また、他方は、塩基として樹脂結合モルホリンを使用して、４５℃まで加熱して、反応を引き起こす。特定の例は、以下で記述され、そして所望の合成手順を提供する。
（スキームＩＩＩ）
Figure 2008503591
 スキームＩＩＩは、４，７−ジ−窒素置換を有する本発明の化合物がいかにして一般的に製造されるかを概説している。適当な４−クロロ−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールは、第一級アミン、またはこのスキームのように、第二級アミンと反応されて、付加物が得られ、これは、それ自体、本発明の化合物である。７−位置でさらに誘導体化することは、例えば、塩酸中にて亜鉛を使うニトロ基に還元によって、可能である。得られた第一級アミノ基は、当業者に理解されるように、例えば、アルキル化、アシル化、スルホニルか（例えば、スキームＩＩを参照）によって、さらに誘導体化できる。
（スキームＩＶ）
Figure 2008503591
 スキームＩＶは、７−窒素−４−イオウ置換を有する本発明の化合物がいかにして一般的に製造されるかを概説している。第一反応経路で描写されているように、適当な４−クロロ−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールは、例えば、スルフィドと反応されて、対応する７−窒素−４−イオウ含有類似物が得られる。そのイオウ基は、対応するスルホキシドまたはスルホンにさらに酸化でき、本発明の追加化合物が製造される。あるいは、第二反応経路で描写されているように、置換７−クロロ−４−イオウ置換を有する本発明の化合物は、例えば、アミンパートナーを使う適当な塩化ベンゾオキサジアゾールスルホニルの反応によって製造され、スルホンアミドなどが形成される。図示した例では、（スルホンアミドを導入した）生成物上の７−クロロ基は、さらに、置換反応によって、（特定の実施例で示すように）、例えば、チオールおよびアミンと交換でき、それぞれ、対応する４−イオウ−７−イオウ−含有−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールおよび４−イオウ−７−窒素−含有−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールが製造される。
（スキームＶ）
Figure 2008503591
 スキームＶは、例えば、ビス−アリールを有する本発明の化合物がいかにして一般的に製造されるかを概説している。描写されているように、適当なクロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールは、例えば、パラジウム触媒条件下にて、アリールボロン酸と反応されて、対応するビス−アリール類似物が得られる。
スキームＩ〜Ｖは、以下の実施例と関連して、本発明の化合物をいかにして性沿い宇するかを当業者に十分に明らかにする。本明細書中で記述した技術を使用して、表１の化合物を製造し、そして１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳのいずれかまたは両方により、性質決定した。殆どの場合、本発明の化合物を製造するために記述された化学反応と共に、市販の出発物質（例えば、アミン、チオール、ハロゲン化アリール、塩化スルホニル、ボロン酸）を使用した。
（実施例１）
Figure 2008503591
 （４−｛［（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝安息香酸メチル（化合物番号８））
７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール ４−スルホニルクロライド２５．２ｍｇ（０．１ｍ．ｍｏｌｅ）に、ジクロロメタン２ｍｌおよびモルホリノメチルポリスチレン樹脂５０ｍｇを加えた。その混合物を、ｐ−アミノ安息香酸メチル３０．２ｍｇで処理した。この混合物を、室温で、５時間振盪し、その時点で、その反応混合物をＴＬＣで調べると、この塩化スルホニルの全てが消費されたことが明らかとなった。その反応物を濾過し、そして放射シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：４の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製して、淡黄色固形物として、３４．８ｍｇ（９４．８％ｙｉｅｌｄ）の所望生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d ３．８５３（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ 純度１００％。ＭＳ：Ｍ＋１およびＭ−１が観察された。
（実施例２）
Figure 2008503591
 （４−｛［（７−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝安息香酸メチル（化合物番号９））
４−｛［（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝安息香酸メチル２２ｍｇ（０．８７７ｍ．ｍｏｌ）に、エタノール１ｍｌおよびｐ−アミノ安息香酸メチル３０ｍｇならびにトリエチルアミン１滴を加えた。その混合物を、マイクロ波反応器にて、１６０℃で、２時間加熱した。反応は、この時点で、約７５％完結していた。この加熱をさらに１時間継続し、その時点で、出発物質の痕跡はなかった。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、放射シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）を使用して精製した。この反応により、３２．５ｍｇ（収率７７％）の所望生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ純度１００％。ＭＳ４８１（Ｍ−１）が観察された。
（実施例３）
Figure 2008503591
 （８−［（７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）チオ］キノリン（化合物番号５））
４−クロロ−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール４０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）および炭酸カリウム６０ｍｇを加えた。この反応混合物に、８−メルカプトキノリン１２８ｍｇ（４当量）を加えた。その反応物は、真っ赤に変わった。この反応混合物を、６０℃で、４時間加熱した。その反応をＴＬＣで調べると、出発物質がないことが明らかとなった。この反応混合物を水１００ｍｌに注ぎ、そして酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製した。赤色固形物４８．９ｍｇ（収率７５．４％）として、この８−［（７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）チオ］キノリンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ）；８．１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ）；８．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ）；８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ純度１００％。ＭＳ３２５（Ｍ＋１）が観察された。
（実施例４）
Figure 2008503591
 （４−（７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチル（化合物番号７２））
４−クロロ−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル２ｍｌおよびトリエチルアミン１滴を加えた。次いで、その混合物を、１−Ｂｏｃピペラジン４５ｍｇで処理した。この反応物を、振盪しつつ、６０℃で、４時間加熱した。この時点で、反応は完結した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を放射シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製した。収率７９％（２７．５ｍｇ）で、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５１０（ｓ，９Ｈ）；３．７（ｍ，４Ｈ）；４．１（ｂｒｓ，４Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．４（ｄ，１Ｈ，８．７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ純度９５％。ＭＳ３５０．２５（Ｍ＋１）が観察された。
（実施例５）
Figure 2008503591
 （４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−スルホニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号１２３））
４−クロロベンゾフラザン３０．８ｍｇ（０．２ｍ．ｍｏｌ）に、エタノール１．５ｍｌおよびトリエチルアミン２滴を加えた。その反応物を１−（２−ピリジル）−ピペラジン５０ｍｇで処理し、この反応物を、マイクロ波反応器にて、１８０℃で、２時間加熱した。反応は、約３０％完結していた。この反応物を、１８０℃で、さらに４時間時間加熱し、その時点で、それは、ほぼ完結していた。その反応混合物をシリカプラグに通し、次いで、放射シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製した。生成物の収量は、３４．２ｍｇ（６０％）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９（ｍ，４Ｈ）；４．３（ｍ，４Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．３および８．７Ｈｚ）；６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８および５．１Ｈｚ）；７．５５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝０．３および８．７Ｈｚ）；８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８および５．１Ｈｚ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ純度９７％。ＭＳ３２７（Ｍ＋１）が観察された。
（実施例６）
Figure 2008503591
 （４−（｛［７−（キノリン−２−イルチオ）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル］スルホニル｝アミノ）安息香酸メチル（化合物番号３１６））
４−｛［（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝安息香酸メチル１０ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル１．５ｍｌおよび２−チオ−キノリン３０ｍｇならびにトリエチルアミン１滴を加えた。その反応混合物を、６０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして放射シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：４〜１００％の酢酸エチルを使用する）で精製した。収率４０％（５．３ｍｇ）で、純粋な生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d ３．８５６（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，３Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ純度９５％。ＭＳ４９３．１９（Ｍ＋１）および４９１．１９（Ｍ−１）が観察された。
（実施例７）
Figure 2008503591
 （８−｛［７−（４−フェニル−ピペラジン−１−スルホンアミド）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル］オキシ｝キノリン（化合物番号３１７））
７−クロロ−｛１−フェニル−（４−スルホンアミド）−ピペラジニル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール１０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）に、エタノール２ｍｌおよびトリエチルアミン１滴を加えた。この反応混合物に、８−ヒドロキシ キノリン５０ｍｇを加えた。その反応物を、マイクロ波反応器にて、１６０℃で、２時間加熱した。この反応は、完結していた。生成物を放射シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：１〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製した。収率６５％（８．２ｍｇ）で、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．３および８．１Ｈｚ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．４Ｈｚ）；７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．３および８．１Ｈｚ）；８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５および８．１Ｈｚ）；８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．３および４．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ純度９２％。Ｓ４８８．７９（Ｍ＋１）が観察された。
（実施例８）
Figure 2008503591
 （４−（３，５−ジメチルフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号）１）
４−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）懸濁液を含むバイアルを２回脱気し、そしてアルゴンを充填し直し、そして蓋を付けた。その反応混合物を、６０℃で、１５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで連続的に洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層をセライトおよびシリカゲルのプラグで濾過し、そして酢酸エチルで抽出した。濾液を濃縮し、そして残渣を放射シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物番号２８５（５４ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）２．４３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：１００％。ＭＳ（陽イオン）：実測値２２５（ＭＨ＋）。
１ 手順の参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，９５５０。
（実施例９）
Figure 2008503591
 （４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３０５））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８７（，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７，７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）．；ＭＳ（陰イオン）：実測値２６３（Ｍ−Ｈ＋）。
（実施例１０）
Figure 2008503591
 （４−（３−メチルフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３０６））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．８０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ａｐｐｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２０９（Ｍ−Ｈ＋）。
（実施例１１）
Figure 2008503591
 （４−（４−第三級ブチルフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３０７））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２５１（Ｍ−Ｈ＋）。
（実施例１２）
Figure 2008503591
 （４−（３，５−ジメチルフェニル）−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号２８６））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２６９（Ｍ）。
（実施例１３）
Figure 2008503591
 （４−［（３，５−ジフルオロ）フェニル］−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３０８））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）d ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｔ，Ｊ＝２．１８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２７７（Ｍ）。
（実施例１４）
Figure 2008503591
 （４−ニトロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３０９））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）d ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値３０９（Ｍ）。
（実施例１５）
Figure 2008503591
 （４−（３−メチルフェニル）−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１０））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７３（，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２５５（Ｍ）。
（実施例１６）
Figure 2008503591
 （４−ニトロ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１１））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値３０９（Ｍ）。
（実施例１７）
Figure 2008503591
 （４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１２））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値３７７（Ｍ）。
（実施例１８）
Figure 2008503591
 （４−（４−第三級ブチルフェニル）−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１３））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１，４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２９７（Ｍ）。
（実施例１９）
Figure 2008503591
 （４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１４））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２０）
Figure 2008503591
 （７−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１８））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２８８（ＭＨ＋）。
（実施例２１）
Figure 2008503591
 （７−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３１９））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２７２（ＭＨ＋）。
（実施例２２）
Figure 2008503591
 （７−（３−フルオロフェニル）−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２０））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ａｐｐｄｄｔ，Ｊ＝０．６，２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２６０（ＭＨ＋）。
（実施例２３）
Figure 2008503591
 （４−ニトロ−７−（キノリン−８−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２１））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）d ８．８８（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２９３（ＭＨ＋）。
（実施例２４）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−［３，５−（ジメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２２））
および
（実施例２５）
Figure 2008503591
 （４，６−［３，５−（ジメトキシ）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２３））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、これらの化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
４−クロロ−６−［３，５−（ジメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２５９（ＭＨ＋）。
４，６−ビス［３，５−（ジメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値３２９（ＭＨ＋）。
（実施例２６）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−［３，５−（ジフルオロ）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２４））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．３９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔｔ，Ｊ＝０．９，２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２６７（ＭＨ＋）。
（実施例２７）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２５））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２９９（ＭＨ＋）。
（実施例２８）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−（３−メチルフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２６））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２４５（ＭＨ＋）。
（実施例２９）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２７））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２９９（ＭＨ＋）。
（実施例３０）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２８））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陽イオンｎ）：実測値２６１（ＭＨ＋）。
（実施例３１）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−（４−（第三級ブチル）フェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３２９））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（陽イオン）：実測値２８７（ＭＨ＋）。
（実施例３２）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３３０））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（陰イオン）：実測値２５９（Ｍ−Ｈ＋）。
（実施例３３）
Figure 2008503591
 （４−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（化合物番号３３１））
化合物番号２８５の調製についての手順に従って、この化合物を調製し、そして逆相液体クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ８．９２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ陽イオン）：実測値２７６（ＭＨ＋）。
（実施例３４）
（ＬＣ／ＭＳによる化合物の分析）
種々の条件を使う方法を使用して、ＬＣ／ＭＳにより、本発明の化合物を性質決定した。全ての方法は、移動相（これは、勾配を作るために、水中の０．０５％ギ酸（成分Ａ）およびアセトニトリル中の０．０５％ギ酸（成分Ｂ）を含有する）を含んでいた。以下の表１ｂは、これらの方法の種々の条件を列挙する。
（表１ｂ）
Figure 2008503591
Figure 2008503591
 以下の表１ｃは、本発明の代表例のＬＣ／ＭＳ性質決定の結果を示す。
Figure 2008503591
Figure 2008503591
Figure 2008503591
Figure 2008503591
 ＲＴは、保持時間（分間）である。
（生物学的実施例）
以下で記載するアッセイについて、ＴＲＡＦ６／Ｕｅｖ１Ａ／ＵＢＣ１３アッセイは、Ｕｂｃ１３をＥ２酵素として用いる、ＴＲＡＦ６リガーゼ活性の生化学的なプレートベースのアッセイである。ゲルベースのアッセイは、（ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロットによる）生化学的な溶液ベースのＴＲＡＦ６リガーゼアッセイであって、プレートベースのＥＬＩＳＡアッセイからの結果を確認する。ＡＰＣアッセイは、別のＥ３リガーゼ（ＡＰＣ２／ＡＰＣ１１）生化学的アッセイである、アッセイである。
（生物学的実施例１）
（ＴＲＡＦ６／Ｕｅｖ１Ａ／Ｕｂｃ１３アッセイ）
９６ウェルＮｉプレートを、１００μｌのＰＢＳ中１％カゼインで１時間室温でブロックした。次いで、このプレートを、２００μｌの１×ＰＢＳで３回洗浄し、そして１ウェルあたり８０μｌの反応緩衝液（５０ｎｇのＦｌａｇ−ユビキチン、５０ｎｇのＨｉｓ−ユビキチン、６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）、６．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ ＤＴＴおよび２μＭ ＡＴＰを含有する）を加えた。各ウェルに、１０μｌのＤＭＳＯ中の上記化合物の溶液を加えた。反応を、１０μｌの以下からなる溶液を加えることによって開始した：反応緩衝液中、１０ｎｇ ヒトＥ１、２５ｎｇ Ｕｅｖ１ａ、２５ｎｇ Ｕｂｃ１３および１００ｎｇ ＴＲＡＦ６。このプレートを、１０分間振とうし、そして室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、このプレートを、２００μｌの０．０５％ Ｔｗｅｅｎ中１×ＰＢＳで３回洗浄し、そして１００μｌの抗体混合液（０．２５％ ＢＳＡ含有１×ＰＢＳ中、抗Ｆｌａｇ（１：３０，０００希釈；Ｓｉｇｍａ Ｆ−３１６５）および光マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（１／１５０，０００希釈；Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，番号１１５−０３５−１４６）からなる）を加えた。次いで、このプレートを、室温でさらに１時間インキュベーションし、インキュベーション後、このプレートを、２００μｌの０．０５％ Ｔｗｅｅｎ含有１×ＰＢＳで３回洗浄した。ユビキチンの量を、１００μｌのＬｕｍｉｎｏ基質（１：５希釈）の添加およびフルオリメーター（ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ）で発光を読み取ることによって測定した。表２は、本発明の化合物例を試験したときのこのアッセイについてのデータを含む。
（生物学的実施例２）
（ＩＣＡＭアッセイ）
内皮細胞における細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）−１の発現は、血管内皮を横切るリンパ球移動を支える上で極めて重要である。ＴＮＦ／ＩＬ−１は、ＮＦ−ｋＢ経路を誘導し、ＮＦ−ｋＢ経路において、ＮＦ−ｋＢは、ＩＣＡＭ発現を誘導する。ＩｋＢは、ＮＦ−ｋＢに結合しそしてＮＦ−ｋＢを細胞質中に留めることによってＮＦ−ｋＢを阻害する。サイトカイン刺激の際、ＴＲＡＦ６、ＩＫＫ類およびＴＡＫ１を含む幾つかのシグナル伝達分子が活性化され、これらは、ＩｋＢのリン酸化をもたらす。次いで、リン酸化ＩｋＢは、ＳＣＦ複合体によってユビキチン結合され、そしてプロテオソームによって分解されて、ＮＦ−ｋＢを放出し、核内にトランスロケーションさせる。核において、ＮＦ−ｋＢは、ＤＮＡに結合して、炎症、細胞生存およびアポトーシスに関与する、種々の遺伝子の転写を活性化する。ＩＣＡＭアッセイは、ＨＴＳについての一次アッセイであり、そしてＴＲＡＦ６阻害剤についての細胞ベースのアッセイである。
以下の材料を、使用する：９６ウェルプレート；１０％ ＦＢＳおよび１％ Ｐ／Ｓ（ペニシリン／ストレプトマイシン）を含むＦ１２Ｋ完全培地；１×ＰＢＳ；５μｇ／ｍｌ ＩＬ−１、ヒトＣＤ５４（ＣＡＬＴＡＧ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，カタログ番号ＭＨＣＤ５４００−４）；抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ，カタログ番号１１５−０３５ １４６）；およびＡ５４９細胞。
手順。１ウェルあたり１０，０００個のＡ５４９細胞を、９６ウェル白色プレート中の１００μｌ Ｆ１２Ｋ完全培地中に播種した。播種したプレートを、３７℃の５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて一晩インキュベーションした。一晩のインキュベーション後、４μｌの希釈試験化合物を添加し、そして３７℃で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーション後、４μｌの２５ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−１を各ウェルに添加し、そして細胞を、３７℃で４時間刺激した。
刺激の後、細胞を、ＣＤ５４（培地により１：１０００に希釈）および抗マウスＩｇＧ（培地により１：１１００に希釈）で１時間染色した。その後、この培地を除去し、そして各ウェルを、２００μｌのＰＢＳで３回洗浄した。活性の検出を、１ウェルあたり１００μｌのｌｕｍｉｎｏ基質の添加によって実施した。
表２は、本発明の化合物例を試験したときのこのアッセイについてのデータを含む。
（生物学的実施例）
（ゲルベースのＥ３リガーゼアッセイ）
Ｅ３（ＴＲＡＦ６）自己ユビキチン結合を、以下のように測定した。上記化合物の存在下での活性を、ＤＭＳＯのみを添加した平行コントロールと比較して決定した。ＩＣ５０値を、代表的に、ＩＣ５０値を概算するために６種または８種の異なる濃度の化合物を用いて決定したが、２種類の濃度しか使用しなくてもよい。Ｅ＆Ｋ ９６ウェルプレート（Ｅ＆Ｋ−２０２０１）を、溶液ベースの生化学アッセイのために使用した。１ウェルあたり１００ｎｇのＦｌａｇユビキチンを含有する８０μｌの反応緩衝液を、各ウェルに添加した。これに、１０μｌの（ＤＭＳＯ中に希釈した）試験化合物を、添加した。試験化合物を添加した後、タンパク質緩衝液中の１０μｌのＥ１（ヒト）、Ｅ２（Ｕｂｃ１３／Ｕｅｖ１Ａ）およびＴＲＡＦ６を添加し、１ウェルあたり１０ｎｇのＥ１、１ウェルあたり２５ｎｇのＥ２、および１ウェルあたり１００ｎｇのＴＲＡＦ６の終濃度を得た。このプレートを、１０分間振とうし、そして室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、反応を、１ウェルあたり３３μｌの４×ローディング緩衝液（非還元）を添加することによって停止し、そしてこのプレートを、９５℃で５分間加熱した。各ウェルのアリコートを、４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ ＮｕＰａｇｅ Ｇｅｌ上で泳動させ、そして抗Ｆｌａｇを一次抗体として用い、ＨＲＰ結合体化抗マウスＩｇＧを二次抗体として用いるウエスタンブロットによって、分析した。
ブロッキング緩衝液は、ＰＢＳ中１％ カゼインを含んでいた。これを、使用するまで４℃で保存した。
反応緩衝液は、６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）（Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ：Ｓｉｇｍａ Ｔ−８５２４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム：Ｓｉｇｍａ Ｍ−２３９３）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−９７７９）、２．５ｍＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ Ｃｏｒｐ．６３５−３１６）、１ウェルあたり１００ｎｇのＦｌａｇ−ユビキチン、０．１％ ＢＳＡ （Ｓｉｇｍａ Ａ−７９０６）、および０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｓｉｇｍａ Ｐ−７９４９）から構成されていた。
タンパク質緩衝液は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、１０％ グリセロール（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５５１６）および１ｍＭ ＤＴＴから構成されていた。
抗体混合液は、１×ＰＢＳ中０．２５％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−７９０６）、１／５０，０００ 抗Ｆｌａｇ（Ｓｉｇｍａ Ｆ−３１６５）、１／１００，０００の抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，番号１１５−０３５−１４６）から構成されていた。
基質混合液は、ＰｉｅｒｃｅのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（カタログ番号３７０７０ＺＺ）から構成されており、そして１００ｍｌの過酸化水素溶液と１００ｍｌの増強因子溶液と１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水との混合によって調製した。
これらのゲル実験からのデータは、確証的データであり、そして、ＴＲＡＦ６／ＵＢ１３プレートベースのデータと一致した。
（生物学的実施例４）
（ＡＰＣ−１１／ＡＰＣ−２リガーゼアッセイ）
Ｅ３（Ｈｉｓ ＡＰＣ１１／ＡＰＣ２：「ＡＰＣ」）自己ユビキチン結合を、米国特許第０９／８２６，３１２号（公開番号ＵＳ ２００２ ００４２０８３ Ａ１）（本明細書中で全体が参考として援用される）に記載されるように測定した。プロトコールの詳細を、いかに記載する。上記化合物の存在下での活性を、ＤＭＳＯのみしか添加していない平行コントロールと比較して決定した。ＩＣ５０値を、代表的に、ＩＣ５０値を概算するために６種または８種の異なる濃度の化合物を用いて決定したが、２種類の濃度しか使用しなくてもよい。
ニッケルコーティングした９６ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ １５２４２）を、１００μｌのブロッキング緩衝液で１時間室温でブロッキングした。このプレートを、２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄し、そして１ウェルあたり１００ｎｇのＦｌａｇユビキチンを含む８０μｌの反応緩衝液を添加した。これに、１０μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中で希釈した）を添加した。試験化合物を添加した後、タンパク質緩衝液中の１０μｌのＥ１（ヒト）、Ｅ２（Ｕｂｃｈ５ｃ）、およびＡＰＣを添加し、１ウェルあたり５ｎｇのＥ１、１ウェルあたり２０ｎｇのＥ２、および１ウェルあたり１００ｎｇのＡＰＣの終濃度を得た。このプレートを、１０分間振とうし、そして室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、このプレートを、２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄し、そして１ウェルあたり１００μｌの抗体混合物を、各ウェルに添加した。このプレートを、室温でさらに１時間インキュベーションし、その後、これらを、２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄し、そして１ウェルあたり１００μｌのＬｕｍｉｎｏ基質を各ウェルに加えた。発光を、ＢＭＧ発光マイクロプレートリーダーを用いて測定した。ブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ中１％ カゼイン）を、使用まで４℃で保存した。
反応緩衝液は、６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）（Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ：Ｓｉｇｍａ Ｔ ８５２４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム：Ｓｉｇｍａ Ｍ ２３９３）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｄ ９７７９）、２．５ｍＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ Ｃｏｒｐ．６３５ ３１６）、１ウェルあたり１００ｎｇのＦｌａｇユビキチン、０．１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ ７９０６）、および０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｓｉｇｍａ Ｐ ７９４９）から構成されていた。
タンパク質緩衝液は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、１０％ グリセロール（Ｓｉｇｍａ Ｇ ５５１６）および１ｍＭ ＤＴＴから構成されていた。
抗体混合液は、１×ＰＢＳ中０．２５％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ ７９０６）、１／５０，０００抗Ｆｌａｇ（Ｓｉｇｍａ Ｆ ３１６５）、１／１００，０００の抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，番号１１５ ０３５ １４６）から構成されていた。
基質混合液は、ＰｉｅｒｃｅのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（カタログ番号３７０７０ＺＺ）から構成されており、そして１００ｍｌの過酸化水素溶液と１００ｍｌの増強因子溶液と１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）水との混合によって調製した。
（生物学的実施例５）
（ＲＯＣ１／ＣＵＬ１ユビキチンリガーゼアッセイ（ＳＣＦアッセイ））
Ｅ１＋Ｅ２＋Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性の阻害を、Ｅ３としてＲＯＣ１／ＣＵＬ１複合体、ＲＯＣ１／ＣＵＬ２複合体またはＲＯＣ２／ＣＵＬ５複合体を用いるＷＯ ０１／７５１４５に記載されるプロトコールを用いて測定した。
（材料および方法）
ニッケル−基質９６ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェルを、１００μｌの１ カゼイン／リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）によって１時間室温でブロッキングし、次いで、２００μｌのＰＢＳＴ（ＰＢＳ中０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄する。各ウェルに、以下のＦｌａｇ−ユビキチン（上記参照）反応溶液を添加する：６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、６．２５ｍｍ ＭｇＣｌ２、０．７５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＡＴＰ、２．５ｍＭ ＮａＦ１、２．５ｎＭ オカダ酸（Ｏｋａｄａｉｃ ａｃｉｄ）、１００ｎｇ Ｆｌａｇ−ユビキチン（上述のように作製）。
この緩衝溶液を、Ｍｉｌｉｐｏｒｅ濾過水で終濃度８０μｌにし、その後、１０μｌのＤＭＳＯを添加する。
次いで、上記溶液に、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）および５％グリセロール中の１０μｌのユビキチン結合酵素を加える。Ｅ２−Ｕｂｃｈ５ｃおよびＥ３−Ｈｉｓ ＲＯＣ１／Ｃｕｌ１、ＲＯＣ１／ＣＵＬ２、およびＲＯＣ２／ＣＵＬ５を、ＷＯ ０１／７５１４５に記載されるように作製した。Ｅ１を、購入する（Ａｆｆｉｎｉｔｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｘｅｔｅｒ，Ｕ．Ｋ．）。以下の量の各酵素を、これらのアッセイのために使用する：１ウェルあたり５ｎｇのＥ１；１ウェルあたり２５ｎｌのＥ２；および１ウェルあたり１００ｎｇのＨｉｓ−Ｅ３。種々の量の本発明に従う化合物を添加し、そして反応を、室温で１時間進める。
ユビキチン結合反応の後、ウェルを、２００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄する。酵素が結合したユビキチンの測定のために、１００μｌのＰＢＳＴ中のマウス抗Ｆｌａｇ（１：１０，０００）および抗マウスＩｇ−ＨＲＰ（１：１５， ０００）を各ウェルに加え、そして室温で１時間インキュベーションする。次いで、ウェルを、２００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄し、その後、１００μｌの発光基質（１／５希釈）を添加する。次いで、各ウェルの発光を、フルオリメーターを使用して測定する。
以下の表２は、ＴＲＡＦ６／Ｕｅｖ１Ａ／Ｕｂｃ１３アッセイならびにＩＣＡＭアッセイ、ＡＰＣアッセイおよびＲＯＣ１／ＣＵＬ１ユビキチンリガーゼアッセイ（ＳＣＦアッセイ）によって決定された、本発明の化合物の阻害活性を示す。種々の濃度の化合物を用いて、ＩＣ５０値を決定した。
Figure 2008503591
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 表３は、上述のＰＡＤアッセイによって決定された、多くの細胞型における本発明の化合物の阻害活性を示す。アポトーシスは、観察されなかった。
（生物学的実施例６）
（細胞増殖アッセイ）
細胞培養物調製
細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能である。例えば、Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ＃ ＣＣＬ−１８５）、ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ＃ ＣＣＬ−２）、ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣ＃ ＣＣＬ−２４７）およびＨ１２９９細胞（ＡＴＣＣ＃ ＣＲＬ−５８０３）を含む細胞株を、ＡＴＣＣ推奨培地および操作手順に従い、Ｔ１７５フラスコ中で維持した。約７０％のコンフルーエンシーに達したフラスコを、トリプシン処理し、そして５％ ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌ−Ｇｒｏカタログ番号３０−００２−ＣＬ）および０．３ｍｇ／ｍｌ Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌ−Ｇｒｏカタログ番号２５−００３−ＣＬ）を含むように改変したＲＰＭＩ培地（Ｃｅｌｌ−Ｇｒｏカタログ番号１０−０４０−ＣＭ）中に再浮遊させた。細胞２０，０００個／ｍｌの溶液を、播種のために作製した。細胞を、黒色Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルプレート中に、１ウェルあたり１００μｌで播種することによってプレート培養した（１ウェルあたり２，０００個の細胞）。以下の表３は、これらの細胞株およびさらなる細胞株のデータを示す。使用した細胞型の定義は、以下である：Ａ５４９は、肺癌腫である；Ｈ１２９９は、非小細胞肺癌腫である；Ｈ１１５５は、非小細胞肺癌腫である；ＡｓＰＣ−１は、膵臓腺癌である；Ｃａｏｖ−３は、卵巣腺癌である；ＣＯＬＯ ２０５は、結腸直腸腺癌である；ＤＬＤ−１は、結腸直腸腺癌である；ＨＣＴ１１６は、結腸直腸癌腫である；ＤＵ １４５は、前立腺癌腫である；ＥＳ−２は、卵巣明細胞癌腫である；Ｈ４６０は、大細胞肺癌腫である；ＨＥＬＡは、子宮頸腺癌である；ＭＩＡ ＰａＣａ−２は、膵臓（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅ）癌腫である；ＯＶＣＡＲ−３は、卵巣腺癌である；ＯＶＣＡＲ８は、卵巣癌腫である；ＰＣ３は、前立腺腺癌である；ＳＫ−ＯＶ−３は、卵巣腺癌である；ＳＵ８６．８６は、膵臓癌腫である；ＴＯＶ−２１Ｇは、卵巣（ａｖａｒｉａｎ）明細胞癌腫である；Ｕ２ＯＳは、骨の骨肉腫である；ＡＳＰＣ−１は、膵臓腺癌である；ＢＸＰＣ−３は、膵臓（ｐａｂｃｒｅａｔｉｃ）腺癌である；ＨＬ６０は、前骨髄芽球前骨髄球性白血病である；Ｋ５６２は、骨髄慢性骨髄性白血病である；Ｌ１２１０は、マウスリンパ性白血病である；ＭＯＬＴ３は、Ｔリンパ芽球急性リンパ芽球性白血病である；ＭＯＬＴ４は、Ｔリンパ芽球球性リンパ芽球性白血病である；ＳＷ６２０は、結腸直腸腺癌である；ＴＨＰ−１は、単球球性単球性白血病である；Ｕ９３７は、細網肉腫である；そしてＵＡＣＣ−２５７は、メラノーマである。
化合物での細胞処理
化合物およびさらなる培地を、細胞播種２４時間後に加えた。化合物マスタープレートを、５００回を超える濃縮により、細胞に添加される終濃度を超える濃度に作製した。試験した全ての化合物は、１０ｍＭで開始して６．３倍希釈を用い、２連で行った。全ての外部ウェル（および４つの内部ウェル）は、ＤＭＳＯコントロールであった。タキソールおよび少なくとも１種のさらなるコントロールを、全てのプレート上で実施した。３つの上記化合物のマイクロタイターマスタープレートを、７５０μｌのＲＰＭＩ培地を含むディープウェルブロック（ｄｅｅｐ ｗｅｌｌ ｂｌｏｃｋ）に加えた。１００個のマイクロタイターを、化合物／培地ディープウェルブロックからプレート培養した細胞に移し、５００倍希釈の上記化合物を得た。細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で４８時間増殖させた。
増殖、アポトーシスおよび死の写真画像分析（ＰＡＤアッセイ）
細胞を、写真によって分析しするために、固定し、そして染色した。１００個のマイクロタイターの培地を除去し、そして１００μｌの９．３％ホルムアミドを、各ウェルに添加した。プレートを、ベンチトップ（ｂｅｎｃｈｔｏｐ）上に４５分間置いた。１８．７５ｍｌ ＰＢＳに添加した１．５５μｌの１ｍｇ／ｍｌ ＤＡＰＩを含む染色溶液を、１５分間３７℃で加温した。細胞をアスピレーションし、その後、１００μｌのＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳの７０個のマイクロタイターを、アスピレーションし、そして１７０μｌのＤＡＰＩ溶液を、各ウェルの固定した細胞に添加した。プレートを、室温で１時間放置し、次いで、アスピレーションし、そして１００μｌのＰＢＳで２回洗浄した。染色した細胞を、４℃で１６時間放置し、その後、Ａｒｒａｙ Ｓｃａｎ ＩＩ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）によって写真分析した。生細胞（増殖）、アポトーシス性細胞および死んだ細胞の数を決定するための写真画像の分析は、米国Ｕｔｉｌｔｉｙ特許出願第１０／６５２，４４０号（本明細書中でその全体が参考として援用される）に記載される方法に従った。
写真によらない増殖分析
細胞プレートの幾つかを、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ Ａｑｕｅｏｕｓ １キット（ｐｒｏｍｅｇａ；ＶＷＲカタログ番号Ｇ３５８０）で処理した。この場合、試験化合物添加の４８時間後、１００μｌの培地を除去し、そして２０μｌの細胞滴定試薬を、全てのウェルに添加した。プレートを、３７℃で４５分間インキュベーションし、その後、吸光度を、Ｗａｌｌａｃプレートリーダー上で４９０ｎｍで１ウェルにつき０．１秒間読み取った。結果は、写真分析によって得られたデータと同様であった（上述）。
Figure 2008503591
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Claims (24)

  1. 次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    （Ａ）：
    Ｌは、共有結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−である；
    Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２である；
    Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、別個に、炭素または窒素であるが、但し、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のいずれか１個が窒素であり、それに結合するＲ基が存在しないとき、またはＡ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のいずれか１個が窒素であり、それに結合するＲ部分が存在するとき、該窒素は、正電荷を有し、そして四級アンモニウムである；
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、あるいはアリールまたはヘテロアリールから選択され、各々は、必要に応じて、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮで置換されている；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
    Ｚは、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、別個に、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９から選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
    Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、アリール−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｚである；あるいは
    Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；そして
    Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、アリール、またはヘテロアリールである；
    （Ｂ）：
    但し、該化合物は、以下の条件のものではない
    （Ｃ）：
    Ｗは、−Ｏ−であり、そして
    ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；あるいは−ＯＣＦ３である；
    ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、−Ｆである；
    ｃ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、Ｒ１は、−ＮＯ２であり、そしてＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリジニル基を形成する；
    ｄ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ１は、−ＨまたはＮＯ２である；
    ｅ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−または−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ１は、−ＮＨ２である；
    ｆ）Ｒ２〜Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ１は、−ＮＯ２である；
    ｇ）Ｒ１は、−ＮＯ２であり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置または６位置で結合した−Ｓ−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、炭素であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈである；
    ｈ）Ｒ２〜Ｒ７は、−Ｈであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ１は、−Ｆまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である；あるいは
    ｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、−Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＯ２であり、Ｒ６は、−Ｃｌであり、Ｌは、該ベンゾキサジアゾリル環の４位置で結合した−Ｓ−であり、そしてＲ５は、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３または−Ｂｒである、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  2. 次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｌ’は、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮ、あるいはヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたスピロから選択され、これらの各々は、必要に応じて、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソで置換されている；
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−アリール、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリール、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール基を形成し、該アリール基は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される；
    Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２であり、ここで、Ｚ１およびＺ２は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；そして
    Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  3. 次式を有する請求項２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ：
    Figure 2008503591
  4. 次式を有する請求項２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；そして
    Ｚは、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  5. 次式を有する請求項３に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；そして
    Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  6. 次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｌ”は、−Ｓ−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキルである；
    Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、オキソ、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｏ−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮで置換されている；
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｓ−ヘテロアリール、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
    Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  7. 次式を有する請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
  8. 次式を有する請求項７に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
    Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
    Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
    Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｏｒ−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）；あるいは
    Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；そして
    Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、アリール、またはヘテロアリールである、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  9. 次式を有する請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
  10. 次式を有する請求項９に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）−Ｚ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
    Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
    Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
    Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；
    Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｏ−（ハロＣ１〜Ｃ６アルキル）である；あるいは
    Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９で置換されている；そして
    Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、アリール、またはヘテロアリールである；
    但し：
    Ｒ１が−ＮＯ２であるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈではない、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  11. 次式を有する請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、別個に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである；
    Ａは、炭素または窒素であるが、但し、Ａが窒素であるとき、Ｒ５は、存在しない；
    Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである；あるいは
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている；
    Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである；
    Ｒ５およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている；そして
    Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  12. 式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
     ここで、
    Ｗは、ＯまたはＳ（Ｏ）０〜２である；
    Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、またはアリールであり、ここで、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＯ２、ハロ、または−ＣＮから選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、またはモノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；あるいは
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または複素環基を形成し、ここで、該ヘテロアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および複素環基の各々は、必要に応じて、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、あるいはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノで置換されている；
    Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである；
    Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−〜過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、あるいはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  13. 以下からなる群から選択される化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ：
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
    Figure 2008503591
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  14. 薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に、請求項１の（Ａ）部および（Ｃ）部（下位部分（ｆ）を除く）、２、６、１２、および１３のいずれか１項に記載の化合物（あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの１つ）を含有する、組成物。
  15. 細胞におけるユビキチン結合を阻害する方法であって、該細胞を、請求項１の（Ａ）部および（Ｃ）部（下位部分（ｆ）を除く）、２、６、１２、および１３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
  16. 細胞におけるユビキチン結合を阻害する方法であって、該細胞を、請求項１の（Ａ）部および（Ｃ）部（下位部分（ｆ）を除く）、２、６、１２、および１３のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
  17. 前記細胞が、動物細胞である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記細胞が、動物細胞である、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記動物細胞が、哺乳動物に由来している、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記動物細胞が、哺乳動物に由来している、請求項１８に記載の方法。
  21. 細胞増殖疾患または状態を治療する方法であって、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に、請求項１の（Ａ）部および（Ｃ）部、２、６、１２、および１３のいずれか１項に記載の化合物（あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの１つ）を含有する組成物の有効量を、患者に投与する工程を包含する、方法。
  22. 前記細胞増宿疾患が、癌である、請求項２１に記載の方法。
  23. ＴＲＡＦ６を阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に、請求項１の（Ａ）部および（Ｃ）部、２、６、１２、および１３のいずれか１項に記載の化合物（あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形物、アトロプ異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの１つ）を含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
  24. 前記患者が、癌、炎症、適応免疫、先天免疫、骨代謝、ＬＰＳ誘発型血管形成、骨粗鬆症、オステオピンニール病、リンパ節発生、乳腺発生、皮膚発生、および中枢神経系発生からなる群から選択されるプロセスが関与する状態または疾患に罹っている、請求項２３に記載の方法。
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