CN100415740C - 嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的取代嘧啶化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物以及其用作细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)抑制剂的用途并因此其在治疗增生性疾病和/或病毒性疾病中的用途。

Description

嘧啶化合物
本发明涉及新的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶衍生物以及其在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及具有改进溶解性能的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶衍生物。
发明背景
我们以前公开了2-取代的-4-杂芳基-嘧啶以及其在治疗增生性疾病中的用途(Fischer PM，Wang S.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 01/072745；CyclacelLimited，UK，2001)。这些化合物抑制细胞周期蛋白-依赖性蛋白激酶(CDKs)，尤其是CDK4/细胞周期蛋白D、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK2/细胞周期蛋白A以及CDK1/细胞周期蛋白B，即人细胞周期进程中重要的酶复合物。此外，2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶对广泛的人肿瘤细胞具有体内和体外选择性的抗增生活性(Wang S，Blake D，Clarke R，Duff S，McClue SJ，McInnes C，Melville J，Stewart K，Taylor P，Westwood R，Wood G，Wu S-Y，Zhelev NZ，Zheleva DI，Walkinshaw M，Lane DP，Fischer PM.Proc.Amer.Assoc.CancerRes.2002；43：4202)。
本发明寻求提供其他的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶化合物。更具体地，本发明优选地寻求提供显示改进的溶解度和/或生物利用度的2-取代的-4-杂芳基-嘧啶化合物。
发明概述
本发明第一方面涉及式I化合物或其可药用盐，
Figure C20038010331800071
其中：
(A)X1和X2之一为S，且X1和X2中另一个为N；
“a”为单键；
“b”、“c”、“d”、“e”和“f”为单或双键以形成噻唑基环；
R2独立地同如下述对R1、R3-8的定义；或
(B)X1和X2之一为S，并且X1和X2中另一个为NR17；
“a”和“d”各为双键；
“b”、“c”、“e”和“f”各为单键；
R2为氧代基团；以及
R17为H或烷基；
其中：
Z为NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、SO2或SO；
R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被一或多个选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3的基团取代；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为含R9或R10的基团，或为R11；
R9和R10各自独立地是增溶基团，选自：
(i)-单-、二-或多羟基化的脂环族基团；
-二-或多羟基化的脂肪族或芳香基团；
-碳水化合物衍生物；
-含O-和/或S杂环基，任选被一或多个羟基取代；
-脂肪族或芳香基团，包含酰胺、亚碸、碸或磺酰胺官能团；或
-卤代烷基羰基；
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(iii)Y，其中Y选自脂环族、芳香或杂环基，包含官能团＝N-、-O-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：
-SO2-烷基；
-烷基，任选被一或多个OH基团取代；
-CO-烷基；
-芳烷基；
-COO-烷基；以及
-醚基，任选被一或多个OH基团取代；以及
其中Y不是吡啶基；
(iv)天然的或非天然的氨基酸、肽或肽衍生物；
各R11为如上述针对R9和R10定义中的(i)或(iv)的增溶基团；或选自：
(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(vi)如上定义的Y，但不是胍和季胺盐；
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，
其中p和q各为0或1，并且m、m’、m”、t和t’各自独立地是从1到10的整数；以及
(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且其任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代，R14和R15各自独立地是H或烷基，并且n和n’各自独立地是0、1、2或3；
(ix)醚或聚醚，任选被一或多个羟基或一或多个Y基团取代；
(x)(CH2)rNH2；其中r为0、1、2或3；
(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3；
条件是所述的化合物不是：
2-氯-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺；
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲磺酰胺；
2-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺；
{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇；
2-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇；或
2-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇。
本发明第二方面涉及一种药物组合物，包括如上定义的式I化合物以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
本发明第三方面涉及如上定义的式I化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
本发明第四方面涉及式Ia化合物或其可药用盐，在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途，
Figure C20038010331800091
其中：
(A)X1和X2之一为S，并且X1和X2中另一个为N；
“a”为单键；
“b”、“c”、“d”、“e”和“f”为单或双键以形成噻唑基环；
R2独立地同如下述对R1、R3-8的定义；或
(B)X1和X2之一为S，并且X1和X2中另一个为NR17；
“a”和“d”各为双键；
“b”、“c”、“e”和“f”各为单键；
R2为氧代基团；以及
R17为H或烷基；
其中：
Z为NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、SO2或SO；
R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被一或多个选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3的基团取代；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为含R9或R10基团，或为R11；
R9和R10各自独立地是增溶基团，选自：
(i)-单-、二-或多羟基化的脂环族基团；
-二-或多羟基化的脂肪族或芳香基团；
-碳水化合物衍生物；
-含O-和/或S杂环基，任选被一或多个羟基取代；
-脂肪族或芳香基团，包含酰胺、亚碸、碸或磺酰胺官能团；或
-卤代烷基羰基；
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(iii)Y，其中Y选自脂环族、芳香或杂环基，包含官能团＝N-、-O-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：
-SO2-烷基；
-烷基，任选被一或多个OH基团取代；
-CO-烷基；
-芳烷基；
-COO-烷基；以及
-醚基，任选被一或多个OH基团取代；以及
其中Y不是吡啶基；
(iv)天然的或非天然的氨基酸、肽或肽衍生物；
各R11为如上述针对R9和R10定义中的(i)或(iv)的增溶基团；或选自：
(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(vi)如上定义的Y，但不是胍和季胺盐；
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各为0或1，并且m、m’、m”、t和t’各自独立地是从1到10的整数；以及
(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且其任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2中的取代基取代，R14和R15各自独立地是H或烷基，并且n和n’各自独立地是0、1、2或3；
(ix)醚或聚醚，任选被一或多个羟基或一或多个Y基团取代；
(x)(CH2)rNH2；其中r为0、1、2或3；
(xi)(CH2)r’OH；其中r’为0、1、2或3。
本发明第五方面涉及如上定义的式I化合物抑制蛋白激酶的用途。
本发明第六方面涉及如上定义的式I化合物在用于鉴定其他能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的候选化合物的分析中的用途。
详细描述
这里使用的术语“烷基”包括既有1～8个碳原子的支链和直链烷基，如甲基、乙基丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，并且术语“低级烷基”同样地用于表示具有1～4个碳原子的基团。
这里使用的术语“芳基”指取代的(单-或多-)或未取代的单芳香或多芳香体系，其中所述的多芳香体系可为稠合的或未稠合的。优选地，术语“芳基”包括具有6～10个碳原子的基团，如苯基、萘基等。术语“芳基”与术语“芳香”同义。
术语“芳烷基”为如上给出的术语烷基和芳基的连接词。
术语“脂环族”指环状的脂肪族基团。
术语“脂肪族”取本技术领域的通常含义并包括非-芳香基团如烷烃、烯烃和炔烃以及其取代的衍生物。
这里使用的术语“碳水化合物衍生物”指通式Cx(H2O)y化合物或其衍生物。优选地，所述的碳水化合物为单-、二-或三糖。单糖可以直链或环形分子，并根据其具有的碳原子数目进行分类；丙糖具有3个碳原子，丁糖具有4个碳原子，戊糖具有5个碳原子，己糖具有6个碳原子。这些次级基团可进一步分成醛糖和酮糖，取决于分子中是否包含醛基(-CHO)或酮基(C＝O)。单糖的典型实例包括葡萄糖、果糖以及半乳糖。二糖由两个相连的单糖分子组成，并包括例如，麦芽糖以及乳糖。三糖由三个相连的单糖分子组成。
这里使用的术语″衍生物″包括实体的化学修饰。所述化学修饰的例举实例为氢被卤素、烷基、酰基或氨基替换。
术语“杂环”指在环中包含一个或多个杂原子的饱和的或不饱和的环状基团。
这里使用的短语“药物的制备”包括将式I化合物直接用作药物的用途以及其在用于其他的抗病毒剂筛选过程(screening programme)中的用途或在所述药物的制备的任何阶段的用途。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ib化合物或其可药用盐，
Figure C20038010331800121
其中X1和X2之一为S，X1和X2中的另一个为N，并且Z、R1-8如上定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ic化合物或其可药用盐，
Figure C20038010331800131
其中
X1和X2之一为S，X1和X2中的另一个为N；
Z为NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、SO2或SO；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被一或多个选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3的基团取代；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为含R9或R10的基团，或为R11；
R9和R10各自独立地是增溶基团，选自：
(i)-单-、二-或多羟基化的脂环族基团；
-二-或多羟基化的脂肪族或芳香基团；
-碳水化合物衍生物；
-含O-和/或S杂环基，任选被一或多个羟基取代；
-脂肪族或芳香基团，包含酰胺、亚碸、碸或磺酰胺官能团；或
-卤代烷基羰基；
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(iii)Y，其中Y选自脂环族、芳香或杂环基，包含官能团＝N-、-O-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：
-SO2-烷基；
-烷基，任选被一或多个OH基团取代；
-CO-烷基；
-芳烷基；
-COO-烷基；以及
-醚基，任选被一或多个OH基团取代；以及
其中Y不是吡啶基；
(iv)天然的或非天然的氨基酸、肽或肽衍生物；
各R11为如上述针对R9和R10定义中的(i)或(iv)的增溶基团；或选自：
(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(vi)如上定义的Y，但不是胍和季胺盐；
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY，其中p和q各为0或1，且m、m’和m”各自为从1到10的整数；以及
(viii)NHCOR12或NHSO2R13，其中R12和R13各自为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且其任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代；
(ix)醚或聚醚，任选被一或多个羟基取代；
条件是所述的化合物不是：
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲磺酰胺；
2-氯-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺；或
2-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺。
优选地，式I化合物带有单-或二-取代的噻唑-3-基或噻唑-5-基，所述的基团通过一个环个碳原子连接至嘧啶环。更优选地，所述的杂环为噻唑-5-基。
因此，在一个优选的本发明实施方案中，X1为S且X2为N。
下述优选的特征适用于式I、Ia、Ib和Ic化合物。
在另一个优选的实施方案中，Z为NH。
在另一个优选的实施方案中，R3为H。
在另一个优选的实施方案中，R2、R5、R6或R7中至少一个为含R9或R10的基团或为R11。
在一个特别优选的实施方案中，X1为S，X2为N，Z为NH，R1为Me，R2为烷基或氨基，R3为H，R5、R6和R7中的一个或两个为CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基或N-(烷基)2，并且R2、R5、R6或R7中至少一个为含R9或R10的基团或为R11。
在另一个优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为R11。
在一个优选的实施方案中，R11为如上述针对R9和R10定义中的(i)-(iv)或(v)-(x)所定义的增溶基团。
在另一个优选的实施方案中，R11为如上述针对R9和R10定义中的(i)-(iv)或(v)-(vii)、(ix)-(x)所定义的增溶基团或选自：
-(CH2)nNR14COR12，其中R12为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且所述的基团任选被一个或多个选自OH、NH2和NO2的取代基取代，
-(CH2)n’NR15SO2R13，其中R13为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且所述的基团任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代，
-SO2R16，其中R16为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且所述的基团任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代；
以及
R14和R15各自独立地是H或烷基，并且n和n’各自独立地是0、1、2或3。
优选地，所述的增溶基团为R11并且是：
(a)如上定义的Y，但是排除胍，其中Y也可为包含一或多个＝N-基团的脂环族、芳香或杂环基；
(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各为0或1，并且m、m’、m”、t和t’各自为从1到10的整数；或
(c)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且所述的基团任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代，R14和R15各自独立地是H或烷基，并且n和n’各自独立地是0、1、2或3。
优选地，所述的增溶基团为R11，并且R11是：
(a)如上定义的Y，但是排除胍，其中Y也可为包含一或多个＝N-基团的脂环族、芳香或杂环基；
(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY，其中p和q各为0或1，并且m、m’、m”、t和t’各自为从1到10的整数；
(c)NHCOR12或NHSO2R13，其中R12和R13各自为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且所述的基团任选被一个或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代。
甚至更优选地，Y为包含官能团-O-、NH2、-NH-、＝N-、季胺盐或脒中的一个或多个的脂环族基团，并且其中Y任选被如上定义的一个或多个取代基取代。
更优选地，Y为吗啉或哌嗪，各基团任选被一个或多个选自SO2-烷基、任选被一或多个OH基团取代的烷基、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基和任选被一或多个OH基团取代的醚基。
在一个特别优选的本发明的实施方案中，Y为2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑基。
在一个优选的实施方案中，R2、R6或R7中至少一个为R11。
对于该实施方案，优选地R11选自下述基团：
Figure C20038010331800171
Figure C20038010331800181
      CH2CH2OH
                                        SO2Me
                                        CH2OH
                                        CH2NH2
Figure C20038010331800182
在一个特别优选的实施方案中，R6或R7为R11。更优选地，R6为R11且R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。更优选地，R6为R11且R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、O-烷基、卤素、NO2、NH2和NH-烷基。甚至更优选地，R6为R11且R4、R5、R7和R8都为H且R2选自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。
甚至更优选地，对于该实施方案，R11选自：
Figure C20038010331800183
Figure C20038010331800184
           SO2Me
                          CH2CH2OH
在另一个优选的实施方案中，R7为R11且R4、R5、R6、R8都为H，且R2选自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。优选地，对于该实施方案，R11选自：
Figure C20038010331800191
    SO2Me
                                       CH2OH
                                       CH2NH2
Figure C20038010331800192
在另一个优选的本发明的实施方案中，R2或R6中至少一个为R11。对于该实施方案，R11优选地选自下述基团：
Figure C20038010331800193
Figure C20038010331800201
在一个特别优选的实施方案中，R6为R11。
对于该实施方案，其中R6为R11，优选地R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。
甚至更优选地，R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、O-烷基、卤素、NO2、NH2和NH-烷基。
更优选地，R4、R5、R7和R8都为H且R2选自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。
更优选地，R11选自：
Figure C20038010331800211
在替代性的优选的实施方案中，R2为R11。
对于该实施方案，R2为R11，优选地R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、卤素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。
更优选地，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、O-烷基、卤素、N-(烷基)2、NO2。
更优选地，R5或R7之一选自NO2、烷氧基、卤素和N-(烷基)2，并且R4、R5、R6、R7和R8中的其他基团都为H。
更优选地，R11选自：
Figure C20038010331800221
在一个优选的本发明的实施方案中，R1为甲基，Z为NH且R3为H。在另一个实施方案中，所述的本发明化合物为式Id化合物或其可药用盐，
Figure C20038010331800222
优选地，R1和R3-8为如上述针对式I、Ia、Ib和Ic化合物中的定义。优选地，R17为烷基，更优选地甲基。
在一个优选的本发明的实施方案中，式I化合物选自在表1中所列出的化合物，但是排除化合物[24]、[32]和[33]。
在一个特别优选的实施方案中，式I化合物选自下述化合物：
[4-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(2-N-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉代苯基)-胺；
[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
1-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4’-2”-乙氧基乙醇哌嗪基)-苯基]-胺；
3-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-1-醇；
2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇；
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
[4-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
3-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺；
(2S)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺；
(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
(2R)-2-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
4-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
3-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺；
3-溴-N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺；
N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺；
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺；
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺；
2-氯-N-{5-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺；
2-氯-N-{5-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺；
2-氯-N-{5-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺；
4-({4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
N-{5-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-乙酰胺；
6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-戊酰基氨基]-己酸(2-{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺；
N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲磺酰胺；
3-溴-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺；
3-(1-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-丙-1-醇；
2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；以及
2-氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺。
在另一个优选的本发明的实施方案中，所述的化合物式I选自下述化合物：
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(2-N-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉代苯基)-胺；
(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
(2R)-2-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；以及
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺。
在一个优选的实施方案中，式I的化合物能在人细胞系中显示抗增生效果，如利用标准的72小时MTT细胞毒性分析所测量。优选地，用所述的MTT分析测量，式I的化合物显示的IC50值小于10μM，更优选地小于5μM，甚至更优选地小于1μM，更优选地，式I的化合物选自下述化合物：[4]、[8]、[12]、[14]、[16]、[22]、[24]、[25]、[29]、[32]、[33]、[39]、[40]、[50]、[53]、[61]、[57]、[62]、[63]、[64]、[65]和[77]。更优选地，所述的化合物显示的IC50值小于0.5μM，更优选地小于0.2μM。甚至更优选地，所述的化合物选自下述化合物：[24]、[25]、[32]、[33]、[50]、[62]和[64]。
在另一个优选的实施方案中，式I的化合物选自[1]、[11]、[15]和[16]。
在另一个优选的实施方案中，式I的化合物能抑制一或多种蛋白激酶，如利用实施例部分中描述的分析测量得到。优选地，式I的化合物显示的IC50值小于10μM，更优选地小于5μM，甚至更优选地小于1μM或小于0.5μM，更优选地小于0.1μM。更优选地，式I的化合物选自下述化合物：[11]、[13]、[14]、[15]、[20]、[21]、[22]、[24]、[25]、[32]、[50]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]、[59]、[61]、[62]、[64]、[68]、[71]、[82]、83]、[84]和[85]。更优选地，所述的化合物显示小于0.01μM的IC50值。甚至更优选地，所述的化合物选自下述化合物：[11]、[22]、[24]、[32]、[50]、[62]、[71]和[85]。
在另一个优选的实施方案中，式I的化合物选自[1]、[3]、[11]、[15]和[16]。
本发明提供了一些列2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶系统的苯基和/或杂芳基环上带有增溶官能团的化合物。利用增溶部分的修饰保持了需要的体外生物活性(对转化的人细胞的CDKs抑制和细胞毒性)并在一些情况下导致令人吃惊以及出人意料的效力的增加。此外，利用这里提供的增溶策略，体内吸收并且尤其是口服生物利用度也得到改善。
治疗用途
已经发现式I化合物具有抗增殖活性并因此相信可用于治疗增生性疾病如癌症、白血病以及其他的与不受控制的细胞增殖有关的疾病如牛皮癣和再狭窄。正如这里定义，本发明范围内的抗增殖活性可通过在体外全细胞分析中抑制细胞增殖的活性得到证实，例如利用细胞系AGS、H1299或SJSA-1或通过在适当的分析中显示出的HDM2和p53之间的相互作用的抑制得到证实。这些分析包括评价其性能的方法，在伴随的实施例中有更详细的描述。利用这些分析，可以确定化合物是否具有本发明所述的抗增殖活性。
因此优选的本发明实施方案涉及一种或多种式I化合物在治疗增生性疾病中的用途。优选地，所述的增生性疾病为癌症或白血病。这里使用的术语“增殖性疾病”在广泛意义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如心血管疾病如再狭窄和心脏病、自身免疫性疾病如肾小球肾炎和类风湿性关节炎、皮肤病如牛皮癣、抗炎性、抗真菌、抗寄生虫疾病如疟疾、气肿和秃发症。在这些疾病中，本发明的化合物可按照需要在所需的细胞内诱导凋亡或保持停滞。
本发明的化合物可抑制细胞周期的任何步骤或阶段，例如，核膜的形成、从细胞周期静止期(G0)的脱出、G1行进、染色体解凝聚、核膜破坏、START、DNA复制的启动、复制的行进、DNA复制的终止、中心体复制、G2行进、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体凝聚、中心体分离、微管成核、纺锤体形成以及发挥作用、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分离以及分离、有丝分裂作用失活、收缩环的形成以及胞质分裂作用。具体地，本发明的化合物可能影响一些基因功能如染色质结合、复制复合物的形成、复制准许、磷酸化或其他的次级修饰活性、蛋白酶解、微管结合、肌动蛋白结合、隔蛋白结合、微管形成中心成核活性以及结合至细胞周期信号传导通路的成分。
在本发明的一个实施方案中，式I或Ia的化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给予。
在更优选的本发明的实施方案中，式I的化合物优选地以足以抑制涉及一或多种病毒复制的宿主细胞CDKs的量给予，即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.Inhibition ofhuman immunodeficiency virus type I transcription by chemicalcyclin-dependent kinase inhibitors.J.Virol.2001；75：7266-7279]。
如这里定义，本发明范围内的抗病毒效果可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的活性得到证实。用于确定CDK活性的分析在伴随的实施例中进行了更详细的描述。利用所述的酶分析，可以确定化合物是否具有本发明定义的抗病毒活性。
在特别优选的实施方案中，所述的式Ia化合物可用于治疗病毒性疾病，如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种式Ia化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的应用。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病为CDK水平的失常不是主因而是下游初级异谢失常导致的疾病。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且CDK抑制剂可因此在治疗这类疾病中有活性。
本发明优选的一个实施方案涉及式Ie化合物或其可药用盐，在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途，
Figure C20038010331800271
其中
X1和X2之一为S，X1和X2中的另一个为N；
Z为NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、SO2或SO；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、卤素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可进一步被一或多个选自卤素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3的基团取代；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为含R9或R10基团，或为R11；
R9和R10各自独立地是增溶基团，选自：
(i)-单-、二-或多羟基化的脂环族基团；
-二-或多羟基化的脂肪族或芳香基团；
-碳水化合物衍生物；
-含O-和/或S杂环基，任选被一或多个羟基取代；
-脂肪族或芳香基团，包含酰胺、亚碸、碸或磺酰胺官能团；或
-卤代烷基羰基；
(ii)COOH，SO3H，OSO3H，PO3H2或OPO3H2；
(iii)Y，其中Y选自脂环族、芳香或杂环基，包含官能团＝N-、-O-、-NH2、-NH-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个，其中Y任选被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：
-SO2-烷基；
-烷基，任选被一或多个OH基团取代；
-CO-烷基；
-芳烷基；
-COO-烷基；以及
-醚基，任选被一或多个OH基团取代；以及
其中Y不是吡啶基；
(iv)天然的或非天然的氨基酸、肽或肽衍生物；
R11为如上述针对R9和R10定义中的(i)或(iv)的增溶基团；或选自：
(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(vi)如上定义的Y，但不是胍和季胺盐；
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY，其中p和q各为0或1，且m、m’和m”各自为从1到10的整数；以及
(viii)NHCOR12或NHSO2R13，其中R12和R13各自为任选包括一或多个杂原子的烷基，并且所述的基团任选被一或多个选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代；
(ix)醚或聚醚，任选被一或多个羟基取代；
优选的特征同如上针对式I、Ia、Ib和Ic化合物的定义。
在优选的实施方案中，式I的化合物选自在表1中所列出的那些化合物。
更优选地，所述的式Ia化合物选自下述化合物：[1]、[3]、[4]、[15]和[53]。
对于用于治疗病毒性疾病，优选地式I的化合物能抑制CK2、CDK7和/或CDK9并选自下述化合物：
[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
2-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺；
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
3-(1-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-丙-1-醇；
N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺；
3-溴-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺；
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺；
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺；
[4-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；以及
3-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺。
观察下述化合物为特别有效的抗病毒剂，如用基于细胞的分析所证实：[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺。
本发明另一方面涉及式I或Ia化合物作为抗有丝分裂剂。
本发明另一方面涉及式I或Ia化合物用于治疗神经退行性疾病的用途。
优选地，所述的神经退行性疾病为神经元细胞凋亡。
本发明另一方面涉及式I或Ia化合物用作抗病毒剂的用途。
因此，本发明另一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗病毒性疾病，如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)以及水痘-带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。
在更优选的本发明的实施方案中，所述的本发明的化合物以足以抑制一或多种涉及病毒复制的宿主细胞CDKs的量给予，即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.Inhibition ofhuman immunodeficiency virus type I transcription by chemicalcyclin-dependent kinase inhibitors.J.Virol.2001；75：7266-7279]。
如这里定义，本发明范围内的抗病毒效果可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的活性得到证实。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种本发明化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的应用。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病为CDK水平的失常不是主因而是下游初级异谢失常导致的疾病。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且CDK抑制剂可因此在治疗这类疾病中有活性。
本发明另一方方面涉及式I或Ia化合物或其可药用盐在用于制备治疗糖尿病的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。
GSK3为磷酸化糖原合成酶(GS)的数种蛋白激酶中的一种。骨骼肌中胰岛素对的糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其他组织中的胰岛素抗性以及受损的胰岛素分泌导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其离开循环或转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺乏的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.；Hansen，L.；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中过表达并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263]。
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神经病变中有治疗意义。
已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。例如，GSK在中枢和外周神经系统中高表达。
因此本发明另一方面涉及式I或Ia化合物或其可药用盐，在制备用于治疗CNS疾病(中枢神经系统疾病)例如神经退行性疾病的药物中的用途。
优选地，所述的CNS疾病为阿耳茨海默氏病。
Tau为参与阿耳茨海默氏病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。
希望不被理论所局限，相信GSK3抑制剂能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及许多其他的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343]。
本发明另一方面涉及式I或Ia化合物或其可药用盐，在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及式I或Ia化合物或其可药用盐，在制备用于治疗中风的药物中的用途。
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫症以及运动神经元疾病中的一个重要的治疗目标[Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。
本发明另一方面涉及式I或Ia化合物或其可药用盐，在制备用于治疗秃发症(alopecia)的药物中的用途。
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量的显著增加，其具有更大的增殖活性[Zhu，A.J.；Watt，F.M.Development，1999，126，2285]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此GSK3抑制剂的异常使用可用于治疗光秃并可用于化疗诱导的秃发症的头发生长的恢复。
本发明另一方面涉及治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要的对象以足以抑制GSK3的量施用如上定义式I化合物或Ia或其可药用盐。
优选地，所述的本发明的化合物或其可药用盐，以足以抑制GSK3β的量给予。
在一种本发明的实施方案中，所述的本发明化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给予。
polo样激酶(PLKs)由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族组成。在polo位点的有丝分裂果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[Sunkel等，J.Cell Sci.，1988，89，25]并且发现polo编码有丝分裂激酶[Llamazares等，Genes Dev.，1991，5，2153]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[Glover等，Genes Dev.，1998，12，3777]。其包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，9301；Leung等，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719]、调节与其他蛋白的相互作用[Kauselmann等，EMBO J.，1999，18，5528]或构成了自调节结构域部分[Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质分裂是必须的[Yuan等，Cancer Res.，2002，62，4186；Seong等，J.Biol.Chem.，2002，277，32282]。
研究表明人PLKs调节有丝分裂的一些基本方面[Lane等，J.Cell.Biol.，1996，135，1701；Cogswell等，Cell Growth Differ.，2000，11，615]。具体地，据信PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实该蛋白对多重有丝分裂过程以及胞质分裂的完成是必需的[Liu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672]。
在更优选的本发明的实施方案中，所述的本发明的化合物以足以抑制PLK1的量给予。
在三种人PLK中，PLK1表征最为充分；其调节多种细胞裂分周期活性包括有丝分裂的起始[Toyoshima-Morimoto等，Nature，2001，410，215；Roshak等，Cell.Signalling，2000，12，405]、DNA-损害关卡激活[Smits等，Nat.CellBiol.，2000，2，672；van Vugt等，J.Biol.Chem.，2001，276，41656]、调节后期促进复合物[Sumara等，Mol.Cell，2002，9，515；Golan等，J.Biol.Chem.，2002，277，15552；Kotani等，Mol.Cell，1998，1，371]、蛋白酶体的磷酸化[Feng等，Cell Growth Differ.，2001，12，29]以及中心体的复制以及成熟[Dai等，Oncogene，2002，21，6195]。
具体地，有丝分裂的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[Nurse，Nature，1990，344，503]。后者在细胞周期的S和G2期聚集并促进WEE1、MIK1和MYT1激酶对MPF复合物的磷酸化的抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21]。在分裂间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[Hagting等，EMBO J.，1998，17，4127]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位[Hagting等，Curr.Biol.，1999，9，680；Yang等，J.Biol.Chem.，2001，276，3604]。在前期的活性的MPF的核聚集被认为对启动M-期事件很重要[Takizawa等，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658]。但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C中和。磷酸酶CDC25C自身在分裂间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[Seki等，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373；Heald等，Cell，1993，74，463；Dalal等，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465]。细胞周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto等，Nature，2001，410，215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto等，EMBO Rep.，2002，3，341]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[Roshak等，Cell.Signalling，2000，12，405]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。
在一种特别优选的实施方案中，本发明的化合物为ATP-拮抗性PLK1抑制剂。
在本发明中，ATP拮抗性指抑制剂化合物减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的活性，以一种削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地结合酶活性位点。
在另一个优选的实施方案中，所述的本发明化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给予。
哺乳动物PLK2(已知也为SNK)和PLK3(已知也为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[Wang等，Mol.Cell.Biol.，2002，22，3450]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其他的重要的有丝分裂后功能[Kauselmann等，EMBO J.，1999，18，5528]。
本发明另一方面涉及式I化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
在该方面优选的实施方案中，蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶。优选地，所述的蛋白激酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9，更优选地CDK2。
本发明的另一方面涉及抑制蛋白激酶的方法，所述的方法包括将所述的蛋白激酶与式I化合物接触。
在该方面优选的实施方案中，蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶，甚至更优选地CDK2。
药物组合物
本发明的其他方面涉及一种药物组合物，包括如第一方面定义的式I化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体混合。甚至尽管本发明的化合物(包括其可药用盐、酯以及可药用溶剂合物)可单独给药，通常它们与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药，尤其是用于人治疗的时候。药物组合物可用于人和兽医中的人或动物使用。
对这里记载的药物组合物的各种不同形式的合适的赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，由A Wade和PJWeller编著。
治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域中公知的，并且，在例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中进行了记载。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的橡胶，如阿拉伯树胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可在药物组合物中提供。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及p-羟基苯甲酸的酯类。也可使用抗氧化剂以及助悬剂。
盐/酯
式I或Ia化合物可以盐或酯尤其是药物可接受的盐或酯的形式提供。
本发明化合物的药物可接受盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适药物盐的综述可见Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。盐为与例如以下酸形成的盐：强无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸(tetraphthalic)；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或与有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或与有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1 C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体
在前述讨论的本发明的所有方面中，本发明还适当地包括式I或Ia化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员能认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。
立体异构体和几何异构体
本发明的一些化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如它们可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些抑制剂药剂所有的单独立体异构体和几何异构体及它们的混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。
本发明还包括药剂或其药物可接受盐的所有合适的同位素变体。本发明药剂或其药物可接受盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被掺入到药剂和其药物可接受盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。药剂和其药物可接受盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下被优选。通常可使用合适试剂的适当同位素变体通过常规过程制备本发明药剂和其药物可接受盐的同位素变体。
溶剂合物
本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式的用途。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及各种结晶形式、多晶型形式和无水/水合形式的本发明的化合物。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。
前体药物
本发明还包括前体药物形式的本发明的化合物。这种前体药物通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的式I化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前体药物一起给药第二种药剂，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类系统为本领域中那些技术人员所熟知。
给药
可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶(gellules)、滴剂和胶囊。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg和更优选10-100mg的有效成分。
其它给药形式包括溶液或乳液，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳液、洗液、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液或扑粉(dusting powder)的形式。
经皮给药的替代方式是利用皮肤贴片。例如，可将有效成分掺入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将有效成分掺入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。
可注射形式每剂可包含10-1000mg、优选10-250mg的有效成分。
组合物可被配制成单元剂型，即包含单元剂量或单元剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。
在一种特别优选的实施方案中，静脉内给药本发明的联合或药物组合物。
剂量
本领域的普通技术人员不用额外试验就可容易地确定对患者给药的本发明的组合物的适宜剂量。典型地，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据各种因素进行调整，包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速度、药物联合、特定病症的严重程度和个体正接受的治疗。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。
根据需要，可以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药剂。
在示例性的实施方案中，对病人施用一或多剂10～150mg/天用于治疗恶性肿瘤。
组合
在特别优选的实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其他的抗癌症剂组合给药，例如，市场上提供的现有的抗癌症药物。在这种情况下，本发明的化合物可连续地、同时地或先后地与一或多种抗癌症剂组合给药。
抗癌症药通常在组合使用的时候更有效。尤其地，组合疗法可以避免主要毒性作用、作用机制以及耐药机制的重叠。此外，也可以以最大耐受剂量并在这些剂量之间以最小的时间间隔施用大多数药物。治疗药物组合的主要优势在于可能通过生化相互作用促进加和的或可能的协同作用，并且也可能降低在早期肿瘤细胞中的耐药性的出现，后者响应于用单药进行的初始化疗。在选择药物组合时候利用生化相互作用的实例通过下述事实得到证实：施用亚叶酸增加5-氟尿嘧啶的活性细胞内代谢物对其靶标胸苷酸合酶的结合，从而增加其细胞毒性活性。
许多组合目前已经用于癌症和白血病的治疗中。医学实践的更广泛的评论可见″Oncologic Therapies″，由E.E.Vokes和H.M.Golomb编著，由Springer出版。
可通过研究受试化合物与已知的或认为在最初治疗具体的癌症中或衍生自癌症的细胞系中有价值的化合物的抑制活性而暗示有利的组合。这种方法也可用于测定施用药剂的顺序，即，之前、同时或之后。所述的给药方案可为这里鉴定的所有的细胞周期作用药物的特征。
天然的/非天然的氨基酸
在一种优选的本发明的实施方案中，R9、R10或R11可为天然的或非天然的氨基酸。
这里使用的术语“非天然的氨基酸”指氨基酸的衍生物，并且可以例如包括α和α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸、天然氨基酸卤代衍生物如三氟酪氨酸、p-Cl-苯基丙氨酸、p-Br-苯基丙氨酸、p-I-苯基丙氨酸、L-烯丙基-甘氨酸、β-丙氨酸、L-α-氨基丁酸L-γ-氨基丁酸、L-α-氨基异丁酸、L-ε-氨基己酸、7-氨基庚酸、L-甲硫氨酸砜、L-正亮氨酸、L-正缬氨酸、p-硝基-L-苯基丙氨酸、L-羟基脯氨酸、L-硫代脯氨酸、苯基丙氨酸(Phe)的甲基衍生物如4-甲基-Phe、五甲基-Phe、L-Phe(4-氨基)、L-Tyr(甲基)、L-Phe(4-异丙基)、L-Tic(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)、L-二氨基丙酸以及L-Phe(4-苄基)。
装置
在一种优选的本发明的实施方案中，R9、R10或R11基团容许将2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶化合物固定至载体上。例如，R9、R10或R11基团可包含化学官能团，用来共价连接至固相，如通常见于基质(微量滴定板的孔、微珠、膜等)的功能化的聚合物(如琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯等)上，或用于生化分析或亲和色谱。或者，R9、R10或R11基团可连接至其他的小分子(如生物素)或多肽(如抗原)，其可用于非共价固定，通过结合至固定的受体(如在生物素的情形下为亲和素或链亲和素，或在抗原的情形下为特定的抗体)。
分析
本发明另一方面涉及如前定义的式I或Ia化合物在用于鉴别其他的候选化合物的分析中的用途，所述候选化合物影响一或多种CDK酶的活性。
优选地，所述的分析能鉴别能抑制一或多种CDK酶、GSK或PLK酶的候选化合物。
更优选地，所述的分析为竞争性结合分析。
优选地，候选化合物通过对本发明的化合物进行常规的SAR修饰而产生。
这里使用的术语“常规的SAR修饰”指本领域中公知的通过化学衍生改变给定化合物的标准方法。
因此，一方面，鉴别的化合物可用作模型(例如，模板)，用于开发其他的化合物。在这些测试中使用的化合物可为溶液中的游离状态、固定到固相支持物上、结合至细胞表面或位于细胞内。可测量在所述的化合物和测试的试剂之间的结合复合物的形成或活性的缺失。
本发明的分析可为一种筛选，其中测试大量的试剂。一方面，本发明的分析方法为高通量筛选。
本发明还包括利用竞争性药物筛选分析，其中能结合化合物的中和抗体特异地与受试化合物竞争结合化合物。
用于筛选的另一种技术为对物质具有合适的结合亲和力的试剂的高通量筛选(HTS)，并且基于在WO 84/03564中详细描述的方法。
预期本发明的分析方法适于小和大规模的受试化合物的筛选以及用于定量分析。
优选地，竞争结合分析包括在所述的CDK酶的已知底物存在下将式I或Ia化合物与CDK酶接触，并检测所述的CDK酶和所述的已知底物之间的相互作用的任何变化。
本发明另一方面提供了一种用于检测配体结合至CDK酶的方法，所述的包括下述步骤：
(i)在所述的CDK酶已知底物存在下将配体与CDK酶接触；
(ii)检测所述的CDK酶和所述的已知底物之间的相互作用的任何变化；
并且其中所述的配体为式I或Ia化合物。
本发明一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的分析方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)制备一定量的所述的一或多种配体。
本发明另一方面提供了一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的分析方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的分析方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)修饰一或多种所述的能结合至配体结合结构域的配体；
(d)进行上述的分析方法；
(e)任选制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及利用上述方法鉴定的配体。
本发明另一方面还涉及包括利用上述方法鉴定的配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及利用上述方法鉴定的配体在制备用于治疗增生性疾病的药物组合物中的用途。
上述方法可用于筛选可用作一或多种CDK酶的抑制剂的配体。
本发明进一步通过举例进行说明。
实施例
实施例1
化学合成
增溶成分的共价连接可通过本领域公知的许多不同方式实现(WermuthCG.Preparation of water-soluble compounds by covalent attachment ofsolubilizing moieties.In：Practice of Medicinal Chemistry；Academic Press：London，UK，1996；pp 755-776)。例如，2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶衍生物或其合成前体中的氨基取代基可用适当增溶成分前体中的羰基官能团进行酰基化或烷基化。类似地，2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶衍生物中的羰基可用适当的增溶成分前体进行氨化或烷基化。苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶或前体中的芳香C上的卤素基团可用增溶成分前体中的亲核基团进行取代。合适的2-苯基氨基-4-杂芳基-嘧啶前体可根据Fischer等的教导进行制备(Fischer PM，Wang S.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 01/072745；Cyclacel Limited，UK，2001)。一些合成以及分析细节例如本发明化合物(参见表1)在下面实施例2中给出。
实施例2
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[1]。
通过N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(从1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛制备得到)以及N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。
黄色固体。M.p.300-304℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.46(s，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2)，3.76(m，4H，CH2)，6.85(d，1H，J＝5.3Hz，嘧啶基-H)，6.92(m，2H，Ph-H)，7.53(br.s，1H，NH)，7.67(m，2H，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.25(br.s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 369[M+H]+(C18H20N6OS理论值368.5)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[2]。
利用3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。灰白色的固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.14(t，4H，J＝4.8Hz，CH2)，3.72(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，6.89(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，6.98(br.s，1H，NH)，7.53(d，2H，J＝9.1Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 368[M+H]+(C19H21N5OS理论值367.5)。
[4-(2-N-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉代苯基)-胺[3]
利用3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-甲基氨基噻唑-5-基)-丙烯酮(从1-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-乙酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛制备得到)和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。灰白色的固体。
分析RP-HPLC：tR＝10.8分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83(s，3H，CH3)，2.84(s，3H，CH3)，3.01(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.72(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.81(d，2H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(m，2H，Ph-H)，7.61(m，2H，Ph-H)，8.12(br.s，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 383[M+H]+(C19H22N6OS理论值382.5)。
[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[4]。
利用3-二甲基氨基-1-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮(从1-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛制备得到)和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。灰白色的固体。
分析RP-HPLC：tR＝19.4分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.26(m，2H，CH2)，3.01(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.72(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.80(d，2H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.25(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.50(s，1H，NH)，9.16(br.s，1H，NH)。
1-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[5]
将1-氟-4-硝基苯(6.7g，47.5mmol)、1-哌嗪-1-基-乙酮(6.7g，52.3mmol)和K2CO3(6.6g，47.5mmol)在DMSO(60mL)中的溶液在100℃加热18小时。冷却后，将混合物倾入到H2O(0.5L)中。过滤形成的黄色沉淀并用H2O洗涤得到1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(11.9g)。将其部分溶解在EtOH(100mL)和AcOH(50mL)中。将混合物温热至约65℃并以每次1-g的量加入铁粉(-325目，12.0g，215mmol)。将混合物加热回流2小时并滤过Celite垫。蒸发滤液得到黑色油状物，加入2M NaOH水溶液调节碱性并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并真空蒸发得到黄色固体的1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(6.7g)。将部分该物质(2.0g，9.12mmol)溶解在EtOH(5mL)中并加入HNO3(69％水溶液，1.26mL，19.61mmol)，然后加入氨腈(50％w/v水溶液，2.48mL，31.92mmol)。将形成的混合物加热回流18小时。冷却至室温并倾入到Et2O(100mL)中。分出醚层并浓缩。过滤形成的沉淀并用iPrOH/Et2O洗涤，然后用纯净的Et2O洗涤。将浅褐色的固体干燥得到N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍硝酸盐(1.2g)。将该物质(1.1g，2.84mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(14mL)中并加入K2CO3(0.79g，5.68mmol)，然后加入3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮(0.60g，2.84mmol)。将得到的混合物在115℃加热18小时。冷却并浓缩。将残留物经SiO2色谱(9∶1EtOAc/2M NH3的MeOH溶液)纯化并从iPr2O/MeOH中重结晶得到浅褐色固体的标题化合物(930mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(s，3H，CH3)，2.69(s，3H，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，3.12(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.15(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.63(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.79(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，6.90(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.96(m，2H，Ph-H)，6.98(br.s，1H，NH)，7.54(m，2H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 409.6(C21H24N6OS理论值408.5)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[6]。
向1-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(0.67g，1.64mmol)在EtOH(3mL)的溶液中以稳定的速度加入2M aqHCl(25mL)。将混合物加热回流1小时，冷却并加入固体Na2CO3调节碱性。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发得到黄色固体的标题化合物(580mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.99(m，4H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.89(m，3H，Ph-H，NH)，7.44(m，2H，Ph-H)，8.31(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 367(C19H22N6S理论值366.5)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4’-2”-乙氧基乙醇哌嗪基)-苯基]-胺[7]
将[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺(0.1g，0.27mmol)、2-(2-氯-乙氧基)-乙醇(35μL，0.33mmol)、NaI(49mg，0.33mmol)和K2CO3(37mg，0.27mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在密封管中利用微波反应器(SmithCreator，Personal Chemistry Ltd)在170℃加热15分钟。蒸发溶剂至干并将残留物经SiO2色谱(98∶2 to 95∶5EtOAc/2M NH3的MeOH溶液)纯化得到黄色泡沫的标题化合物(78mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(s，3H，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，2.80-2.91(m，6H，CH2)，3.30(m，4H，CH2)，3.67(m，2H，CH2)，3.73(m，2H，CH2)，3.79(m，2H，CH2)，6.89(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.97(m，3H，Ph-H & NH)，7.52(m，2H，Ph-H)，8.02(br.s，1H，OH)，8.38(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 456(C23H30N6O2S理论值454.6)。
3-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-1-醇[8]
黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(s，3H，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，2.75(m，2H，CH2)，3.21(m，2H，CH2)，3.84(t，2H，J＝5.1Hz，CH2)，6.89(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.95(m，2H，Ph-H)，6.98(br.s，1H，NH)，7.51(m，2H，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶-H)。
MS(ESI+)：m/z 425.8(C22H28N6OS理论值424.6)。
2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇[9]
黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，2.62(m，10H，CH3 & CH2)，3.12(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，3.60(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.88(m，2H，Ph-H)，7.05(br.s，1H，NH)，7.45(m，2H，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 411.7(C21H26N6OS理论值410.5)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[10]
向[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺(86mg，0.23mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入Et3N(39μL，0.28mmol)。冷却至0℃后，滴加甲磺酰氯(22μL，0.28mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物温热至室温并继续搅拌18小时。蒸发后，将残留物经SiO2色谱(98∶2～95∶5EtOAc/2M NH3的MeOH溶液)纯化得到黄色固体的标题化合物(61mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(s，3H，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，2.84(s，3H，CH3)，3.26(t，4H，J＝5.1Hz，CH2)，3.41(t，4H，J＝5.1Hz，CH2)，6.91(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.10(br.s，1H，NH)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 446(C20H24N6O2S2理论值444.6)。
[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[11]
将4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基胺(2.17g，8.12mmol)部分地溶解在EtOH(5mL)中并滴加HNO3(69％水溶液，1.05mL，16.32mmol)，然后加入氨腈(50％水溶液，1.13mL，16.32mmol)。将混合物加热回流18小时。后处理后，得到为紫色固体的N-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍硝酸盐(1.16g)。将该物质(2.66mmol)、3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-甲基氨基噻唑-5-基)-丙烯酮(0.60g，2.66mmol)以及K2CO3(0.74g，5.32mmol)在2-甲氧基乙醇(15mL)中的混合物在120℃加热18小时。冷却后，将其倾入到EtOAc(100mL)中并滤过硅胶垫。蒸发滤液，并将残留物经SiO2色谱(庚烷/EtOAc)纯化得到浅棕褐色的标题化合物(442mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.44(s，3H，CH3)，2.56-2.58(m，4H，CH2)，2.91(s，3H，CH3)，3.09(m，4H，CH2)，3.51(s，2H，CH2)，6.70(d，1H，J＝5.6Hz，嘧啶基-H)，6.87(m，2H，Ph-H)，7.22(m，1H，Ph-H)，7.27(m，4H，Ph-H)，7.43(m，2H，Ph-H)，8.15(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 473.2(C26H29N7S理论值471.6)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[12]
利用3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(s，3H，CH3)，2.61(m，4H，CH2)，2.69(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.20(m，4H，CH2)，6.88(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)，6.94(s，1H，NH)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)。
3-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺[13]
将[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(0.12g，0.37mmol)、Boc-βAla-OH(0.18g，0.93mmol)、1，3-二异丙基碳二亚胺(0.07mL，0.45mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(36mg，0.3mmol)在干燥DMF(2mL)中的混合物室温搅拌24小时。将混合物倾入到水中并用EtOAc萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，过滤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂得到褐色的残留物，将其经SiO2色谱(1∶1EtOAc/PE)纯化得到亮黄色固体的({4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。
分析RP-HPLC：tR＝19.5分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(s，9H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.62(m，2H，CH2)，5.38(m，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(m，1H，Ph-H)，7.72(m，1H，Ph-H)，8.15(m，1H，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)，8.77(s，1H，NH)。
将该物质(97mg，0.19mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用CF3COOH(1ml)处理。室温搅拌22小时后，蒸发反应混合物并经制备性RP-HPLC(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱40分钟，9mL/分钟)纯化得到为亮黄色固体的标题化合物(34mg)。
分析RP-HPLC：tR＝14.0分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞93％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.64(s，3H，CH3)，3.30(m，2H，CH2)，3.33(m，2H，CH2)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.52(t，1H，J＝8.2Hz，Ph-H)，7.63(m，1H，Ph-H)，7.96(m，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.88(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 400.6(C17H17N7O3S理论值399.4)。
(2S)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺[14]
从Boc-L-Ser-OH制备得到。灰白色的固体。
分析RP-HPLC：tR＝13.7分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞93％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.45(s，3H，CH3)，3.65-3.77(m，3H，CH & CH2)，3.95(br.s，1H，OH)，7.03(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.36(t，1H，J＝6.5Hz，Ph-H)，7.63(m，1H，Ph-H)，7.97(m，1H，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.63(s，1H，NH)。
(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺[15]
从Boc-D-Thr-OH制备得到。黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.35(d，3H，J＝6.1Hz，CH3)，2.66(s，1H，CH)，3.95(d，1H，J＝5.4Hz，CH)，7.17(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.51(m，1H，Ph-H)，7.97(m，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.92(m，1H，Ph-H)。
(2R)-2-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺[16]。
从Boc-D-Abu-OH制备得到。黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，0.94(m，2H，CH2)，1.60(s，3H，CH3)，3.00(t，1H，J＝6.9Hz，CH)，6.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.44(m，1H，Ph-H)，6.77(m，1H，Ph-H)，6.87(m，1H，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)和7.86(br.s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 414.6(C18H19N7O3S理论值413.5)。
(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺[17]
从Boc-L-Thr-OH制备得到。黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.19(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.89(m，1H，CH)，4.10(m，1H，CH)，7.20(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.16(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.80(s，1H，Ph-H)和10.17(s，1H，NH)。
4-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺[18]。
黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.87(m，2H，CH2)，2.52(s，3H，CH3)，2.56(m，2H，CH2)，2.84(m，2H，CH2)，7.17(d，1H，J＝5.3Hz，嘧啶基-H)，7.55(t，1H，J＝8.3Hz，Ph-H)，7.79(m，1H，Ph-H)，8.13(m，1H，Ph-H)，8.54(d，1H，J＝5.3Hz，嘧啶基-H)，8.83(s，1H，Ph-H)和10.12(s，1H，NH)。
3-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺[19]。
黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.57(m，2H，CH2)，2.71(s，3H，CH3)，2.92(m，2H，CH2)，3.02(m，4H，CH2)，3.73(m，4H，CH2)，6.87(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.95(d，1H，J＝5.3Hz，嘧啶基-H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)和9.32(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 439(C21H25N7O2S理论值439.5)。
3-溴-N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺[20]。
将[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(0.3g，1.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液在冰浴上冷却并用2-溴代丙酰氯(0.17g，1.0mmol)处理。反应完成后，将反应混合物在室温搅拌18小时。将其倾入到水中并用CH2Cl2萃取。合并有机物，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并蒸发溶剂得到褐色的残留物。将其经SiO2色谱(1∶1EtOAc/PE)纯化得到亮黄色固体的标题化合物。
分析RP-HPLC：tR＝17.1分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(m，2H，CH2)，2.68(s，3H，CH3)，4.65(m，2H，CH2)，7.02(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)，7.11(m，2H，Ph-H)，7.62(m，2H，Ph-H)，8.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺[21]。
将3-溴-N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺(20mg，0.046mmol)和吗啉(8μL，0.092mmol)在DMF(2mL)中的溶液室温搅拌2小时。将反应混合物经制备性RP-HPLC(0-60％MeCN在0.1％aqCF3COOH中的溶液洗脱40分钟，9mL/分钟)纯化得到苍白色固体的标题化合物。
分析RP-HPLC：tR＝13.3分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞93％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.66(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2)，3.33(m，2H，CH2)，3.41(m，4H，CH2)，3.87(m，2H，CH2)，4.13(m，2H，CH2)，7.04-7.09(m，3H，嘧啶基-H & Ph-H)，7.68(m，2H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 443.3(C21H23FN6O2S理论值442.5)。
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺[22]
黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.64(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2)，3.33(m，2H，CH2)，3.41(m，4H，CH2)，3.87(m，2H，CH2)，4.13(m，2H，CH2)，7.04-7.09(m，3H，嘧啶基-H & Ph-H)，7.68(m，2H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 443.3(C21H23FN6O2S理论值442.5)。
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺[23]
黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.94(s，3H，CH3)，3.01(m，2H，CH2)，3.24-3.43(m，4H，CH2)，3.65(m，2H，CH2)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.52(m，1H，Ph-H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.99(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.44(m，1H，Ph-H)和8.79(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 485(C22H26N8O3S理论值482.6)。
2-氯-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺[24]
将[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(0.33g，1.0mmol)在干燥DMF(3mL)中的溶液在冰浴上冷却。加入氯代乙酰氯(0.22g，2.0mmol)和吡啶(80μL)。室温搅拌18小时后，将反应混合物浓缩，倾入到水中并用CH2Cl2萃取。合并有机相，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发至干。将得到的绿色残留物经SiO2色谱(1∶1EtOAc/PE)纯化得到灰色固体的标题化合物。
分析RP-HPLC：tR＝20.6分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45(s，3H，CH3)，4.12(s，2H，CH2)，7.03(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，7.63(m，1H，Ph-H)，8.01(m，1H，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)，8.64(s，1H，Ph-H)。
2-氯-N-{5-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺[25]
褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.65(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，7.01(m，1H，Ph-H)，7.25(m，1H，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.98(s，1H，Ph-H)，8.75(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)和10.09(br.s，1H，NH)。
2-氯-N-{5-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺[26]
褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.58(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，CH3)，4.36(s，2H，CH2)，6.51(m，1H，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5，嘧啶基-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.23(m，1H，Ph-H)，7.59(s，1H，Ph-H)和8.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
2-氯-N-{5-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺[27]
黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.57(s，3H，CH3)，3.23(s，6H，CH3)，4.22(s，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.57(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.73(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.14(br.s，1H，NH)和8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
4-({4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[28]
将2-氯-N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺(40mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液在冰浴上冷却。加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(40mg，0.21mmol)。室温搅拌16小时后，将反应混合物经制备性RP-HPLC(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱40分钟，9mL/分钟)纯化得到亮黄色固体的标题化合物(20mg)。
分析RP-HPLC：tR＝16.9分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞97％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.65(s，3H，CH3)，2.87(m，4H，CH2)，3.36(m，4H，CH2)，4.66(s，2H，CH2)，7.71(m，1H，嘧啶基-H)，7.89(t，1H，J＝8.1Hz，Ph-H)，8.15(m，1H，Ph-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，7.67(m，2H，嘧啶基-H & Ph-H)。
N-{5-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-乙酰胺[29]
分析RP-HPLC：tR＝10.52分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞97％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.28(s，3H，CH3)，3.41(s，6H，CH3)，4.04(m，2H，CH2)，4.28(m，2H，4H，CH2)，4.34(m，2H，CH2)，4.50(m，2H，CH2)，4.94(br.s，2H，CH2)，7.92(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.41(m，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.87(br.s，1H，NH/OH)，9.31(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-戊酰基氨基]-己酸(2-{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺[30]
将3-氨基-N-{4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丙酰胺(75mg，0.17mmol)在DMF(1mL)中的溶液用琥珀酰亚胺基-6-(生物素酰胺)己酸酯(32mg，0.085mmol)处理。室温搅拌3小时后，反应混合物经制备性RP-HPLC(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱40分钟，9mL/分钟)纯化得到橙色固体的标题化合物。
分析RP-HPLC：tR＝13.2分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞97％)。
MS(ESI+)m/z 776(C37H50N10O5S2理论值778.9)。
N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲磺酰胺[31]
该化合物利用甲基磺酰氯和Et3N在DMF中处理[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺制备得到。灰色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.31(s，3H，CH3)，3.63(s，3H，CH3)，7.32(m，1H，嘧啶基-H)，7.42(m，2H，Ph-H)，8.11(m，2H，Ph-H)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。
N-{4-甲基-5-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲磺酰胺[32]
向[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(1.0mmol，0.33g)和甲基磺酰氯(2.0mmol，0.22g)在干燥DMF(2mL)中的混合物中加入Et3N(0.28mL)。将反应混合物室温搅拌20小时。冷却后，将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂并将残留物经制备性RP-HPLC纯化，利用从10-70％MeCN的0.1％aq CF3COOH溶液洗脱40分钟。得到橙色固体的标题化合物。
分析RP-HPLC：tR＝17.4分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.10(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，CH3)，7.05(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，7.63(m，1H，Ph-H)，7.98(m，1H，Ph-H)，8.21(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)，8.42(s，1H，Ph-H)，9.18(s，1H，NH)。
2-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺[33]。
该化合物从[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺制备得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.94(s，3H，CH3)，4.75(s，2H，CH2)，7.44(m，3H，嘧啶基-H & Ph-H)，8.09(m，2H，Ph-H)，8.28(s，1H，NH)，8.80(d，1H，J＝5.2Hz，嘧啶基-H)。
2-氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺[34]
该化合物利用[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺的氯代乙酰化制备得到。褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.65(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，7.01(m，1H，Ph-H)，7.25(m，1H，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝5.5，嘧啶基-H)，7.98(s，1H，Ph-H)，8.75(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.09(br.s，1H，NH)。
N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺[35]。
将3-氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用吗啉处理。
分析RP-HPLC：tR＝12.7分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(m，2H，CH2)，2.52(s，3H，CH3)，3.05-3.78(m，8H，CH2)，3.81(m，2H，CH2)，7.12(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.80(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.80(brs，1H，NH)。
N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-丙酰胺[36]。
将3-溴-N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用N1，N1-二乙基-乙烷-1，2-二胺处理。
分析RP-HPLC：tR＝11.8分钟(10-70％MeCN，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(t，6H，J＝7.0Hz，CH3)，1.53(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，2.52(s，6H，CH3)，3.18(m，4H，CH2)，3.28(m，4H，CH2)，7.13(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.30(m，2H，Ph-H)，7.81(m，2H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.82(brs，1H，NH)。
N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-丙酰胺[37]。
将3-溴-N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用2-吗啉-4-基-乙基胺处理(或者将3-氨基-N-{5-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用4-(2-氯-乙基)-吗啉处理。
分析RP-HPLC：tR＝11.5分钟(10-70％MeCN，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.52(d，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.48(m，2H，CH2)，2.52(s，3H，CH3)，3.05-3.11(m，4H，CH2)，3.25-3.28(m，6H，CH2)，4.08(m，2H，CH2)，7.13(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.29(m，2H，Ph-H)，7.82(m，2H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.82(brs，1H，NH)。
N-{5-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺[38]。
将3-溴-N-{5-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用吗啉处理。
分析RP-HPLC：tR＝12.7分钟(0-60％MeCN，纯度＞90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(m，2H，CH2)，2.54-2.63(m，7H，CH3 and CH2)，3.34(m，2H，CH2)，3.80(m，5H，CH3 and CH2)，4.03(m，2H，CH2)，6.87-6.92(m，3H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.17(brs，1H，NH)，7.53(m，2H，Ph-H)，8.35(m，1H，嘧啶基-H)，10.33(brs，1H，NH)。
N-{5-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺[39]。
将3-溴-N-{5-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用吗啉处理。
分析RP-HPLC：tR＝13.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞94％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(m，2H，CH2)，2.48(m，4H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，3.41-3.57(m，6H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，6.52(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.15(t，1H，J＝7.3Hz，Ph-H)，7.22(m，1H，Ph-H)，7.62(brs，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.58(brs，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 456.01[M+H]+(C22H26N6SO3理论值454.55)。
N-{5-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺[40]。
将3-溴-N-{5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-丙酰胺用1-甲基-哌嗪处理。
分析RP-HPLC：tR＝13.0分钟(0-60％MeCN，纯度＞94％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.17(m，2H，CH2)，2.11(m，2H，CH2)，2.48(m，4H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.28(s，3H，CH3)，3.30(m，4H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，6.85(m，2H，Ph-H)，6.97(m，1H，嘧啶基-H)，7.63(m，2H，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.1Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 468.57[M+H]+(C23H26N7SO2理论值467.59)。
N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[45]。
利用3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-乙酰胺基苯基)-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。灰白色的固体。Mp.219-220℃。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.00(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，7.04(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.58(s，1H，NH)，9.82(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 340.02[M+H]+(C17H17N5OS理论值339.42)。
N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[48]。
利用3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-N-甲基乙酰胺基苯基)-胍硝酸盐之间的缩合反应。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.75(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.11(s，3H，CH3)，7.11(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.83(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，9.83(brs，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 354.88[M+H]+(C18H19N5OS理论值353.44)。
1-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇[49]。
将[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺用1-氯-2-丙醇处理。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)，2.26-2.33(m，2H，CH2)，2.49-2.53(m，2H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.76-2.80(m，2H，CH2)，3.07-3.13(m，4H，CH2)，3.83(m，1H，CH)，6.81(d，1H，J＝4.4Hz，嘧啶基-H)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.02(brs，1H，OH)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝4.4Hz，嘧啶基-H)。
2-氯-N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[50]。
将[4-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-氨基苯基)-胺用氯代乙酰氯处理。Mp.217-219℃。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，4.22(s，2H，CH2)，7.05(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，9.65(s，1H，NH)，10.20(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 374.47[M+H]+(C17H16ClN5OS理论值373.86)。
N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺[51]。
将2-氯-N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺用吗啉处理。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.09(s，2H，CH2)，3.27-3.31(m，4H，CH2)，3.62-3.64(m，4H，CH2)，7.04(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，9.59(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 425.01[M+H]+(C21H24N6O2S理论值424.52)。
N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰胺[52]。
将2-氯-N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺用1H-[1，2，4]三唑处理。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.61(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.05(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.50(d，2H，J＝8.3Hz，嘧啶基-H)，7.69(d，2H，J＝8.9Hz，Ph-H)，7.98(s，1H，芳基-H)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，8.53(s，1H，芳基-H)，9.62(brs，1H，NH)，10.30(brs，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 406.97(C19H18N8OS理论值406.47)。
N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺[53]。
将2-氯-N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺用吡咯烷处理。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.74(m，4H，CH2)，2.58(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.20(s，2H，CH2)，7.04(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.55(s，1H，NH)，9.58(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 406.97[M+H]+(C21H24N6OS理论值408.52)。
N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-2-咪唑-1-基-乙酰胺[54]。
将用2-氯-N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺用1H-咪唑处理。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.61(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，4.86(s，2H，CH2)，6.88(s，1H，芳基-H)，7.04(d，1H，J＝5.9Hz，嘧啶基-H)，7.15(s，1H，芳基-H)，7.50(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.62(s，1H，芳基-H)，7.68(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.60(s，1H，NH)，10.18(brs，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 406.02[M+H]+(C20H19N7OS理论值405.48)。
3-[4-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[55]。
将吗啉-4-腈(10g，89.19mmol)在EtOH(65mL)中的溶液在冰浴上冷却。将无水的NH3鼓泡通入溶液5分钟，然后通入硫化氢。导入H2S后不久观察到白色的沉淀。再加入两种气体45分钟，停止加入NH3将H2S继续加入15分钟。收集形成的沉淀，用冷水、MeOH洗涤并再高真空下得到吗啉-4-硫代羟酸酰胺(12.83g)。
Mp.173-174℃。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.54(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，7.46(brs，2H，NH2)。
将其首先利用3-溴-戊烷-2，4-二酮处理转化成1-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-乙酮，然后按照通常的方式用二甲氧基甲基-二甲基-胺处理得到3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-丙烯酮。后者烯胺酮与N-(3-羟基-苯基)-胍硝酸盐缩合得到灰白色的固体的标题化合物。
Mp.227-229C。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.49(s，3H，CH3)，3.46(t，4H，J＝4.4Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.4Hz，嘧啶基-H)，6.34(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，6.91(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.03(t，1H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.20-7.22(m，2H，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.17(s，1H，OH/NH)，9.32(s，1H，NH/OH)。
MS(ESI+)m/z 370.10[M+H]+(C18H19N5O2S理论值369.44)。
[4-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺[56]。
将3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-吗啉代-噻唑-5-基)-丙烯酮用N-(4-吗啉代苯基)-胍硝酸盐处理。灰白色的固体。Mp.229-231℃。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.48(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.46(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.70-3.73(m，8H，CH2)，6.86(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.89(d，2H，J＝9.3Hz，Ph-H)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 439.03[M+H]+(C22H26N6O2S理论值438.55)。
N，N-二甲基-N′-[4-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[57]。
处理3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-吗啉代-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.48(s，3H，CH3)，2.82(s，6H，CH3)，3.46(t，4H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H)，3.70(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，6.70(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.09(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 397.03[M+H]+(C20H24N6OS理论值396.51)。
2-{4-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇[59]。
利用3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。灰白色的固体。
Mp 216-218℃。
分析RP-HPLC：tR＝9.1分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.46(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，3.55(m，2H，CH2)，4.58(m，2H，CH2)，6.85(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.08(m，2H，Ph-H)，7.64(m，2H，Ph-H)，8.01(m，1H，OH)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.30(brs，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 363.99[M+H]+Na(C17H19N5SONa理论值364.43)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[61]。
利用3-二甲基氨基-1-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。黄色固体。
Mp 213-214℃。
分析RP-HPLC：tR＝8.8分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.43(s，3H，CH3)，3.02(s，3H，CH3)，3.23(s，3H，CH3)，2.99(m，2H，CH2)，3.06(t，2H，CH2)，3.57(t，4H，CH2)，6.82(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 424.07[M+H]+(C21H25N7OS理论值423.54)。
[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[62]。
通过1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮在2M aq HCl中水解。
黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝8.8分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45(3，3H，CH3)，2.83(t，4H，J＝5.9Hz，CH2)，2.85(d，3H，J＝4.9Hz，CH2)，2.95(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.3Hz，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.99(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，9.14(brs，1H)。
N-{3-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-乙酰胺[63]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(2-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(3-胍基-苄基)-乙酰胺硝酸盐。黄色固体。
Mp 253-255℃。
分析RP-HPLC：tR＝11.3分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)：
1H NMR(DMSO)：δ1.86(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.85(s，2H，CH2)，3.09(s，3H，CH3)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz，ph-H)，6.88(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.2(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.73(s，1H，Ph-H)，和8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 391.55[M+Na](C18H20N6OSNa理论值391.46)。
N-{3-[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-乙酰胺[64]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(3-胍基-苄基)-乙酰胺硝酸盐。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝12.7分钟(0-60％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.98(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.36(q，2H，J＝7.1Hz，CH2)，4.39(s，2H，CH2)，6.92(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.25(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.49(m，1H，Ph-H)，7.79(sbr，1H，Ph-H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 383.46[M+H]+(C19H22N6OS理论值382.48)。
(3-氨基甲基-苯基)-[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[65]。
通过水解N-{3-[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-乙酰胺。黄色固体。
Mp 290-292℃。
分析RP-HPLC：tR＝10.6分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.31(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.54(m，2H，CH2)，4.11(m，2H，CH2)，7.14(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.95(s，1H，Ph-H)，8.53(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 341.20[M+H]+(C17H20N6S理论值340.45)。
N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-乙酰胺[66]。
处理3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(3-胍基-苄基)-乙酰胺硝酸盐。黄色固体。
Mp 206-207℃。
分析RP-HPLC：tR＝13.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.99(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.56(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.70(s，1H，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 345.42[M+H]+(C18H19N5OS理论值353.44)。
(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[67]。
将N-{3-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-乙酰胺用HCl/MeOH处理。黄色固体。Mp 287-289℃。
分析RP-HPLC：tR＝10.1分钟(0-60％MeCN，纯度92％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.68(s，3H，CH3)，3.17(s，3H，CH3)，4.17(m，2H，CH2)，7.23(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.75(s，1H，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 327.37[M+H]+(C16H18N6S理论值326.42)。
{3-[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[68]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(3-羟基甲基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝12.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.28(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，3.35(q，2H，J＝7.1Hz，CH2)，4.63(s，2H，CH2)，5.49(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.63(d，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.27(t，1H，J＝7.9Hz，Ph-H)，7.52(m，1H，Ph-H)，7.79(sbr，1H，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 346.44[M+H]+(C17H19N5OS理论值341.43)。
[4-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[71]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(4-甲基2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(3-硝基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝16.7分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.51(s，3H，CH3)，3.50(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.55(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.03(s，1H，Ph-H)，10.06(sbr，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 399.20[M+H]+(C18H18N6O3S理论值398.44)。
{2-氯-5-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[72]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。Mp 245-246℃。
分析RP-HPLC：tR＝14.6分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.62(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，4.53(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，5.34(m，1H，OH)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.29(m，1H，Ph-H)，7.73(m，1H，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.78(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 347.11[M+H]+(C16H15ClN4OS理论值346.84)。
{2-氯-5-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[73]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(2-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。Mp 191-193℃。
分析RP-HPLC：tR＝11.5分钟(10-70％MeCN，纯度＞90％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.46(s，3H，CH3)，3.08(s，3H，CH3)，4.52(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，5.29(m，1H，OH)，6.89(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.73(m，1H，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)，8.03(sbr，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.55(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 361.89[M](C16H16ClN5OS理论值361.85)。
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[76]。
通过缩合N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-甲磺酰基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝13.2分钟(0-60％MeCN，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.80(m，2H，Ph-H)，8.00(m，2H，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.05(sbr，2H，NH2)。
MS(ESI+)m/z 362.38[M+H]+(C15H15N5O2S2理论值361.44)。
[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[77]。
通过用2-甲氧基-乙醇烷基化[4-(2-氨基甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-3-硝基苯基)-胺。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝12.8分钟(10-70％MeCN，纯度＞90％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.41(s，3H，CH3)，2.86(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，3.24(s，3H，CH3)，3.66(m，2H，CH2)，4.23(m，2H，CH2)，6.93(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.32(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，7.79(m，1H，Ph-H)，8.08(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.54(m，1H，NH)，9.68(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z 417.08[M+H]+(C18H20N6O4S理论值416.46)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-苯基]-胺[81]。
通过利用4-(2-氯-乙基)-吗啉烷基化{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝8.5分钟(10-70％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.56(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.63(m，2H，CH2)，3.58(m，4H，J＝4.5Hz，CH2x2)，4.14(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，4.58(d，2H，J＝5.0Hz，CH2)，5.28(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.26(m，2H，Ph-H)，7.36(s，1H，Ph-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.12(sbr，1H，Ph-H)。
MS(ESI+)m/z 426.46[M+H]+(C22H27N5O2S理论值425.55)。
C，C，C-三氟-N-{3-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-甲磺酰胺[82]。
将(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺用三氟-甲磺酰氯处理。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝11.6分钟(0-60％MeCN，纯度～90％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.53(s，3H，CH3)，2.97(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.67(s，1H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
MS(ESI+)m/z 459.33[M+H]+(C17H17F3N6O2S理论值458.48)。
N-{3-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-甲磺酰胺[83]。
将(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺用甲磺酰氯处理。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝12.8分钟(0-60％MeCN，纯度＞95％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.53(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，2.98(s，3H，CH3)，4.28(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.29(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.90(s，1H，Ph-H)，7.98(s，1H，NH)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[84]。
通过缩合N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲磺酰基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝13.1分钟(0-60％MeCN，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.55(s，3H，CH3)，3.19(s，3H，CH3)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(m，1H，Ph-H)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.08(m，1H，Ph-H)，8.34(brs，1H，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.86(sbr，2H，NH2)。
MS(ESI+)m/z 362.38[M+H]+(C15H15N5O2S2 理论值361.44)。
[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[85]。
通过缩合3-二甲基氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酮和N-(4-甲磺酰基-苯基)-胍硝酸盐。黄色固体。
分析RP-HPLC：tR＝16.6分钟(0-60％MeCN，纯度＞97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.65(s，3H，CH3)，2.66(s，3H，CH3)，3.15(s，3H，CH3)，7.22(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.03(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.61(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.23(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 361.17[M+H]+(C16H16N4O2S2理论值361.46)。
3，4-二甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3H-噻唑-2-酮[92]。
甲基铵N-甲基硫代-氨基甲酸盐(13.1g，0.105mol；从甲基胺和二硫化碳依照方法Y.Gelernt等1974，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2610进行制备)部分地溶解在MeOH(150mL)中。室温下滴加3-氯-戊烷-2，4-二酮(14.9mL，0.125mol)，逐渐放热至40℃。室温搅拌1小时后，真空蒸发溶剂。将残留物用H2O(50mL)处理并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并地有机级分洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发得到琥珀色油状物。将其经色谱纯化(300g SiO2，用1∶1庚烷/Et2O洗脱得到未环化的加合物，然后用Et2O洗脱得到5-乙酰基-3，4-二甲基-3H-噻唑-2-酮，从EtOH中重结晶得到无色的针状晶体(14.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，2.59(s，3H)，3.33(s，3H)。
IR(ATR)：1655和1621cm-1(CO str)。
将5-乙酰基-3，4-二甲基-3H-噻唑-2-酮(4.64g，27.10mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.4mL，59.62mmol)在干燥的、充过氩气的烧瓶中混合并在100℃加热3小时。将混合物冷却，产生一些沉淀，加入等体积的Et2O后沉淀增多。过滤形成的橙色固体并用Et2O洗涤得到2.73g的5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3，4-二甲基-3H-噻唑-2-酮。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.52(s，3H)，2.82(bs，3H)，3.11(bs，3H)，3.22(s，3H)，5.10(d，1H，J＝12.2Hz)，7.61(d，1H，J＝11.7Hz)。
IR(ATR)：1669和1630cm-1(CO str)。
5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3，4-二甲基-3H-噻唑-2-酮和N-(4-吗啉-4-基-苯基)-胍硝酸盐之间的缩合得到标题化合物。
分析RP-HPLC：tR＝17.5分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.48(3H，s，CH3)，3.03(4H，m，2x morph-NCH2)，3.08(3H，s，CH3)，3.72(4H，m，2x morph-OCH2)，6.85(1H，d，J＝5.2，pyrim-H)，6.89(2H，d，J＝9.2，2x ArH)，7.57(2H，d，J＝9.2，2x ArH)，8.36(1H，d，J＝5.2，嘧啶-H)和9.35(1H，s，NH)。
MS(ESI+)m/z 384[M+H]+(C19H21N5O2S理论值383.5)。
3，4-二甲基-5-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3H-噻唑-2-酮[93]。
该化合物利用5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3，4-二甲基-3H-噻唑-2-酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍硝酸盐之间的缩合反应制备得到。灰白色的固体。
分析RP-HPLC：tR＝10.9分钟(0-60％MeCN在0.1％aq CF3COOH中的溶液洗脱20分钟，1mL/分钟，纯度＞97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(m，4H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)，3.04(m，4H，CH2)，3.28(s，3H，CH3)，6.84(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，和9.33(s，1H，NH)。
实施例3
激酶分析
考察上述实施例2的化合物抑制多种蛋白激酶酶活性的能力。通过测量来自ATP的放射活性磷酸对适当的多肽底物的掺入而实现。制备或通过商业途径得到重组蛋白激酶和激酶复合物。分析利用96-孔板以及适当的分析缓冲液(通常为25mM β-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT，1mM Na3VO3，pH7.4)进行，向其中加入2-4μg活性酶以及适当的底物。通过加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)启动反应并将混合物在30℃下按照需要孵育。将反应在冰上终止，然后滤过p81滤板或GF/C滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤3次后，将板干燥，加入闪烁体并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00for Windows，GraphPad Software，San Diego Calfornia USA)分析数据以确定IC50值(50％地抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
CDK 7和9分析
CTD肽底物(生物素基-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2；1-2mg/mL)以及重组人CDK7/细胞周期蛋白H、CDK9/细胞周期蛋白T1或CDK9/细胞周期蛋白K(0.5-2μg)在不同量的测试化合物存在下在20mMMOPS pH7.2，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，15mM MgCl2和100M ATP(包含微量的32PγATP)以总体积25μL在96-孔微量滴定板中在30℃孵育45分钟。将反应放置在冰上2分钟终止反应。向各孔中加入亲和素(50μg)，并将板在室温孵育30分钟。将样品转移至96-孔P81滤板上，并用75mM磷酸洗涤(4×200μL/孔)。向各孔中加入Microscint 40液态闪烁体(50μL)，并用Packard Topcount微量板闪烁计数器测定每个样品中32P的掺入量。
Aurora-A(人)激酶分析
通过测量在商业得到的aurora-A激酶的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对Kemptide底物(LRRASLG)的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(8mM MOPS，0.2mM EDTA，pH7.0)进行，向其中加入5-10ng活性酶以及200μM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(10mM乙酸镁+15μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-33P]-ATP)启动反应，并将混合物在室温孵育40分钟。加入3％磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(WhatmanPolyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤5次并用甲醇洗涤1次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XLfit version 2.0.9，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
结果总结在表2中，并且针对选择化合物的更深入的激酶选择性研究方案显示在表3中。
实施例4
MTT细胞毒性分析
将实施例2的化合物进行标准的细胞增殖分析，利用从ATCC(AmericanType Culture Collection，10801 University Boulevard，Manessas，VA 20110-2209，USA)得到的人肿瘤细胞系。进行标准的72-小时MTT(噻唑蓝；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)分析(Haselsberger，K.；Peterson，D.C.；Thomas，D.G.；Darling，J.L.Anti Cancer Drugs 1996，7，331-8；Loveland，B.E.；Johns，T.G.；Mackay，I.R.；Vaillant，F.；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.BiochemistryInternational 1992，27，501-10)。简言之：将细胞根据倍增时间接种到96-孔板上并在37℃培养过夜。将测试化合物配制成DMSO溶液并以1/3连续稀释配制成100μL细胞培养基溶液，加入至细胞(一式三份)中并在37℃培养72小时。将MTT制备成5mg/mL在细胞培养基中的储存液并过滤灭菌。从细胞中移去培养基然后用200μL PBS洗涤。然后将MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培养4小时。移出MTT溶液并将细胞再次以200μL PBS洗涤。在振荡下将MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm处读取吸光度并利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)进行数据分析以测定IC50值(抑制50％细胞生长的测试化合物的浓度)。结果总结在表4中并且选择化合物的更广泛数据显示在表5中。
实施例5
在新鲜人PBMCs中进行抗HIV活性评价
利用临床儿科HIV株RoJo或WeJo，测试代表性的本发明化合物在人外周血单核细胞(PBMCs)中对HIV-1的抗病毒活性。将PBMCs在促进细胞生存以及HIV复制的条件下进行培养。测量6-9个log10连续稀释的100μM化合物的DMSO贮存溶液的抗病毒活性。得到下述参数：IC50和IC90(分别50和90％抑制地病毒复制的浓度，TC50(减少细胞存活50％的浓度)以及TI(治疗指数：TC50/IC50)。
对HIV和HBV呈血清反应阴性的新鲜PBMCs，从筛选的捐赠血(Interstate Blood Bank，Inc.Memphis，TN)分离得到。通过低速离心并再悬浮在PBS中将细胞沉淀/洗涤2-3次以除去污染的血小板。将去除白细胞的血然后用Dulbecco’s磷酸盐缓冲液(DPBS)稀释并加入到在50mL离心管中的Lymphocyte Separation Medium(LSM；Cellgro
Figure C20038010331800711
，Mediatech，Inc.；密度1.078±0.002g/mL；Cat.#85-072-CL)上并且然后离心。轻轻地从形成的接触面上吸出成带的PBMCs，并随后在低速离心下用PBS洗涤。最终洗涤后，将细胞通过台盼蓝排斥计数，并再悬浮在补充胎牛血清(FBS)以及L-谷氨酸、植物凝集素(PHA-P，Sigma)的RPMI 1640中。将细胞在37℃培养。培养后，离心PBMCs，并再悬浮在加有FBS、L-谷氨酸、青霉素、链霉素、庆大霉素以及重组人IL-2(R&D Systems，Inc)的RPMI 1640中。在培养基中包括IL-2以维持由PHA促有丝分裂的刺激启动的细胞分裂。将PBMCs保持在其中，两周换一次培养基，直至用于分析步骤中。将细胞培养最多两周，一旦认为太老不适于用于分析就丢弃。由于附着至组织培养瓶，单核细胞从培养中耗尽。
对于标准的PBMC分析，汇合至少两名正常供体的PHA-P刺激的细胞，稀释并铺板至96-孔圆底微量滴定板的内部孔中。从多于一个供体富集得到的单核细胞用来最小化不同捐赠个体之间的差异，后者源自HIV感染以及初级淋巴细胞种群对PHA和IL-2的总体响应的定量和定性差异。各板包括病毒/细胞对照孔(细胞加病毒)、实验孔(药物加细胞加病毒)以及化合物对照孔(药物加无细胞的培养基，对于MTS监测细胞毒性是必须的)。由于HIV-1对PBMCs而言不会引起细胞病变，这就容许使用同样的分析板进行抗病毒活性和细胞毒性测量。在微量滴定管中进行测试药物的稀释，并且使用标准的形式将各浓度放置在适当的孔中。将病毒储存液的预定稀释放置在各测试孔(最终 MOI ≅ 0.1 )中。感染后，PBMC培养物在37℃，5％CO2下保持7天。之后，收集无细胞的上清液样品用于分析逆转录酶活性和/或HIV p24含量。取出上清液样品后，将MTS加入至板中以测定细胞成活力化合物来测量细胞毒性。通过显微镜检查各孔并记录任何异常。
逆转录酶活性分析：利用基于微量滴定板的逆转录酶(RT)反应(Buckheit等，AIDS Research and human Retroviruses 7：295-302，1991)。氚代的三磷酸胸苷(3H-TTP，80Ci/mmol，NEN)以1∶1dH2O∶乙醇的溶液且活性为1mCi/mL接受。聚rA:寡dT模板:引物(Pharmacia)制备成储存溶液，然后分装并在-20℃冻存。RT反应缓冲液在每天使用的基础上新鲜制备。制备最终的反应混合物：通过混合3H-TTP、dH2O、聚rA:寡dT储存液以及反应缓冲液。将该反应混合物放置在圆底微量滴定板中并加入含病毒的上清液并混合。将板在37℃培养60分钟。培养后，将反应体积喷点至在磷酸钠缓冲液或2×SSC(Life Technologies)中的DE81 filter-mats(Wallac)中。然后，在蒸馏水、在70％乙醇中洗涤，然后干燥。利用标准的液闪技术定量掺入的放射活性(每分钟计数，CPM)。选择的本发明化合物结果显示在下表6中。
在不偏离本发明的范围和精神情形下，描述的本发明方面的各种修饰以及变体对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选的实施方案进行了描述，应该理解为要求保护的本发明不应该过度地限制到所述的具体的实施方案。实际上，对相关领域的普通技术人员而言明显的实施本发明的多种修饰都包括在下述权利要求的范围之内。
表1.实施例化合物
Figure C20038010331800741
Figure C20038010331800751
Figure C20038010331800761
Figure C20038010331800771
Figure C20038010331800781
Figure C20038010331800801
Figure C20038010331800811
Figure C20038010331800831
Figure C20038010331800841
Figure C20038010331800851
表2.实施例化合物(参见表1)
对蛋白激酶的抑制作用
Figure C20038010331800861
Figure C20038010331800871
1，缩写解释参见表3；2，ARK-2：aurora激酶-2(已知也为auroraA激酶)。
表3.选择化合物的激酶特异性(IC50，μM)
Figure C20038010331800881
1，CDK2/周期蛋白E复合物；2，CDK2/周期蛋白A复合物；3，CDK1/周期蛋白B1复合物；4，CDK4/周期蛋白D1复合物；5，CDK7/周期蛋白H/MAT1复合物；6，CDK9/周期蛋白T1复合物；7，细胞外-信号-调节激酶2；8，p70核糖体蛋白S6激酶；9，酪蛋白激酶2；10，蛋白激酶Cα；11，蛋白激酶B；12，cAMP-依赖性蛋白激酶；13，应激-活化蛋白激酶2a；14，polo-样激酶1；15，钙调蛋白-依赖性激酶II；16，Ableson酪氨酸激酶；17，糖原合成酶激酶3β。
表4.作用于人癌症细胞系的抗增生活性(参见)
Figure C20038010331800891
Figure C20038010331800901
表5.选择的化合物的体外抗增生活性(72-小时MTT，IC50，μM)
表6.抗-HIV活性总结
Figure C20038010331800921
a，AZT：齐多夫定；临床上使用的抗HIV药物作为阳性对照。

Claims (26)

1. 式Ib化合物或其可药用盐，
Figure C2003801033180002C1
其中X1和X2之一为S，且X1和X2中的另一个为N，
Z为NH；
R1、R2、R3、R4、R5和R8各自独立地是H、烷基、NH2、NH-烷基；
其中R6或R7一个为R11并且另外一个如上述针对R1所定义；
R11为：
Y，其中Y为吗啉或哌嗪基，并且其中Y任选被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：
-SO2-烷基；
-烷基，任选被一或多个OH基团取代；
-CO-烷基；
-芳烷基；
-COO-烷基；以及
-醚基，任选被一或多个OH基团取代，
其中，
“烷基”为具有1～8个碳原子的支链和直链烷基；
“芳基”指具有6～10个碳原子的芳香体系；
“芳烷基”为如上给出的烷基和芳基的连接。
2. 权利要求1的化合物，其中X1为S且X2为N。
3. 权利要求1的化合物，其中R3为H。
4. 根据权利要求1的化合物，其中R6为R11且R2、R4、R5、R7和R8各自独立地选自烷基、H、NH2和NH-烷基。
5. 根据权利要求1的化合物，其中R6为R11且R4、R5、R7和R8都为H且R2选自烷基、NH2和NH-烷基。
6. 根据权利要求1的化合物，其中R11选自：
Figure C2003801033180003C1
7. 根据权利要求1的化合物，其中R7为R11且R4、R5、R6、R8都为H，且R2选自烷基、NH2和NH-烷基。
8. 根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基，Z为NH且R3为H。
9. 根据权利要求1的化合物，选自下述化合物：
    1 [4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺     2 [4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺 3 [4-(2-N-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉代苯基)-胺 4 [4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺 5 1-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮     6 [4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺 7 [4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4’-2”-乙氧基乙醇哌嗪基)-苯基]-胺 8 3-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-1-醇 9 2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇 10 [4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺 11 [4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基][4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺 12 [4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺 49 1-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
61 1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮 62 [4-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺。
10. 一种药物组合物，包括根据权利要求2～9中任一项的化合物以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
11. 根据权利要求1的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
12. 根据权利要求11的用途，其中所述的增生性疾病为癌症或白血病。
13. 式Ib化合物，或其可药用盐在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途，
Figure C2003801033180004C1
其中X1和X2之一为S，且X1和X2中的另一个为N，
Z为NH；
R1、R2、R3、R4、R5和R8各自独立地是H、烷基、NH2、NH-烷基；
其中R6或R7一个为R11并且另外一个如上述针对R1所定义；
R11为：
Y，其中Y为吗啉或哌嗪基，并且其中Y任选被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：
-SO2-烷基；
-烷基，任选被一或多个OH基团取代；
-CO-烷基；
-芳烷基；
-COO-烷基；以及
-醚基，任选被一或多个OH基团取代，
其中，
“烷基”为具有1～8个碳原子的支链和直链烷基；
“芳基”指具有6～10个碳原子的芳香体系；
“芳烷基”为如上给出的烷基和芳基的连接。
14. 根据权利要求13的用途，其中所述的式Ib化合物如权利要求2～9中任一项所定义。
15. 根据权利要求13的用途，其中所述式Ib的化合物选自下述化合物：
[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[4-(2-N-甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉代苯基)-胺；
[4-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺。
16. 根据权利要求13～15中任一项的用途，其中所述的病毒性疾病选自人巨细胞病毒、1型单纯疱疹病毒、I型人免疫缺陷病毒以及水痘-带状疱疹病毒。
17. 如权利要求1～9中任一项定义的式Ib化合物在用于鉴定能抑制一或多种细胞周期蛋白依赖性激酶、GSK和PLK酶的其他候选化合物的分析中的用途。
18. 根据权利要求17的用途，其中所述的分析为竞争性结合分析。
19. 根据权利要求18的用途，其中所述的竞争性结合分析包括将如权利要求1～9中任一项定义的式Ib化合物与细胞周期蛋白依赖性激酶以及候选化合物接触并检测式Ib化合物和细胞周期蛋白依赖性激酶之间相互作用的任何变化。
20. 根据权利要求11的用途，其中所述的增生性疾病为肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
21. 如权利要求1～9中任一项定义的式Ib化合物，或其可药用盐在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
22. 根据权利要求21的用途，其中所述的中枢神经系统疾病为阿耳茨海默氏病或双相性精神障碍。
23. 如权利要求1～9中任一项定义的式Ib化合物，或其可药用盐在制备用于治疗秃发症的药物中的用途。
24. 如权利要求1～9中任一项定义的式Ib化合物，或其可药用盐，在制备用于治疗中风的药物中的用途。
25. 如权利要求1～9中任一项定义的式Ib化合物，或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
26. 根据权利要求25的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
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