JP4681880B2 - ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
(A)X1及びX2の一方は、Sであり、X1及びX2の他方は、Nであり;
「a」は、単結合であり;
「b」、「c」、「d」、「e」及び「f」は、チアゾリル環を形成する単結合又は二重結合であり;
R2は独立に、下記のR1、R3〜R8と同様に定義され;又は
(B)X1及びX2の一方は、Sであり、X1及びX2の他方は、NR17であり;
「a」及び「d」はそれぞれ、二重結合であり;
「b」、「c」、「e」及び「f」はそれぞれ、単結合であり;
R2は、オキソであり;且つ
R17は、H又はアルキルであり;
ここで、:
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH=CH、SO2又はSOであり;
R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルキル−R9、アリール、アリール−R9、アラルキル、アラルキル−R9、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−アルキル、COR9、COOR9、O−アリール、O−R9、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N−(アルキル)2、N−(アリール)2、N−(アルキル)(アリール)、NH−R9、N−(R9)(R10)、N−(アルキル)(R9)、N−(アリール)(R9)、COOH、CONH2、CONH−アルキル、CONH−アリール、CON−(アルキル)(R9)、CON(アリール)(R9)、CONH−R9、CON−(R9)(R10)、SO3H、SO2−アルキル、SO2−アルキル−R9、SO2−アリール、SO2−アリール−R9、SO2NH2、SO2NH−R9、SO2N−(R9)(R10)、CF3、CO−アルキル、CO−アルキル−R9、CO−アリール、CO−アリール−R9又はR11であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、NO2、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてもよく;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1個は、R9又はR10含有基であるか、R11であり;
R9及びR10はそれぞれ独立に、
(i)モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基;
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基;
炭水化物誘導体;
1個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているO及び/又はS含有複素環式基;
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基;又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基;
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(iii)Y(ここで、Yは、1個又は複数の官能基=N−、−O−、−NH2、−NH−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、4級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Yは、
SO2−アルキル;
1個又は複数のOH基により場合によって置換されているアルキル;
CO−アルキル;
アラルキル;
COO−アルキル;及び
1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Yは、ピリジニル以外である);
(iv)天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体;
から選択される可溶性基であり;
R11はそれぞれ、前記(i)又は(iv)でR9及びR10に関して定義されたような可溶性基であるか;又は
(v)OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(vi)前記と同様に定義されるY(但し、グアニジン及び4級アミン塩は除く);
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY又はNHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y(ここで、p及びqはそれぞれ、0又は1であり、m、m’、m”、t及びt’はそれぞれ独立に、1から10の整数である);及び
(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13又はSO2R16(ここで、R12、R13及びR16はそれぞれ、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基であり、R14及びR15はそれぞれ独立に、H又はアルキルであり、n及びn’はそれぞれ独立に、0、1、2又は3である);
(ix)1個又は複数のヒドロキシル基又は1個又は複数のY基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル;
(x)(CH2)rNH2(ここで、rは、0、1、2又は3である);
(xi)(CH2)r’OH(ここで、r’は、0、1、2又は3である)
から選択される;
但し、本化合物は、
2−クロロ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミド;
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−メタン−スルホンアミド;
2−クロロ−N−{5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
{3−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}−メタノール;
2−{4−[4−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−エタノール;又は
2−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−エタノール
以外である]。
(A)X1及びX2の一方は、Sであり、X1及びX2の他方は、Nであり;
「a」は、単結合であり;
「b」、「c」、「d」、「e」及び「f」は、チアゾリル環を形成する単結合又は二重結合であり;
R2は独立に、下記のR1、R3〜R8と同様に定義され;又は
(B)X1及びX2の一方は、Sであり、X1及びX2の他方は、NR17であり;
「a」及び「d」はそれぞれ、二重結合であり;且つ
「b」、「c」、「e」及び「f」はそれぞれ、単結合であり;
R2は、オキソであり;
R17は、H又はアルキルであり;
ここで、:
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH=CH、SO2又はSOであり;
R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルキル−R9、アリール、アリール−R9、アラルキル、アラルキル−R9、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−アルキル、COR9、COOR9、O−アリール、O−R9、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N−(アルキル)2、N−(アリール)2、N−(アルキル)(アリール)、NH−R9、N−(R9)(R10)、N−(アルキル)(R9)、N−(アリール)(R9)、COOH、CONH2、CONH−アルキル、CONH−アリール、CON−(アルキル)(R9)、CON(アリール)(R9)、CONH−R9、CON−(R9)(R10)、SO3H、SO2−アルキル、SO2−アルキル−R9、SO2−アリール、SO2−アリール−R9、SO2NH2、SO2NH−R9、SO2N−(R9)(R10)、CF3、CO−アルキル、CO−アルキル−R9、CO−アリール、CO−アリール−R9又はR11であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、NO2、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてもよく;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1個は、R9又はR10含有基であるか、R11であり;
R9及びR10はそれぞれ独立に、
(i)モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基;
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基;
炭水化物誘導体;
1個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているO及び/又はS含有複素環式基;
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基;又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基;
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(iii)Y(ここで、Yは、1個又は複数の官能基=N−、−O−、−NH2、−NH−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、4級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Yは、
SO2−アルキル;
1個又は複数のOH基により場合によって置換されているアルキル;
CO−アルキル;
アラルキル;
COO−アルキル;及び
1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Yは、ピリジニル以外である);
(iv)天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体;
から選択される可溶性基であり;
R11はそれぞれ、前記(i)又は(iv)でR9及びR10に関して定義されたような可溶性基であるか;又は
(v)OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(vi)前記と同様に定義されるY(但し、グアニジン及び4級アミン塩は除く);
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY又はNHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y(ここで、p及びqはそれぞれ、0又は1であり、m、m’、m”、t及びt’はそれぞれ独立に、1から10の整数である);及び
(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13又はSO2R16(ここで、R12、R13及びR16はそれぞれ、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基であり、R14及びR15はそれぞれ独立に、H又はアルキルであり、n及びn’はそれぞれ独立に、0、1、2又は3である);
(ix)1個又は複数のヒドロキシル基又は1個又は複数のY基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル;
(x)(CH2)rNH2(ここで、rは、0、1、2又は3である);
(xi)(CH2)r’OH(ここで、r’は、0、1、2又は3である)
から選択される]。
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH=CH、SO2又はSOであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルキル−R9、アリール、アリール−R9、アラルキル、アラルキル−R9、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−アルキル、COR9、COOR9、O−アリール、O−R9、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N−(アルキル)2、N−(アリール)2、N−(アルキル)(アリール)、NH−R9、N−(R9)(R10)、N−(アルキル)(R9)、N−(アリール)(R9)、COOH、CONH2、CONH−アルキル、CONH−アリール、CON−(アルキル)(R9)、CON(アリール)(R9)、CONH−R9、CON−(R9)(R10)、SO3H、SO2−アルキル、SO2−アルキル−R9、SO2−アリール、SO2−アリール−R9、SO2NH2、SO2NH−R9、SO2N−(R9)(R10)、CF3、CO−アルキル、CO−アルキル−R9、CO−アリール、CO−アリール−R9又はR11であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、NO2、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてもよく;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1個は、R9又はR10含有基であるか、R11であり;
R9及びR10はそれぞれ独立に、
(i)モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基;
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基;
炭水化物誘導体;
1個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているO及び/又はS含有複素環式基;
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基;又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基;
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(iii)Y(ここで、Yは、1個又は複数の官能基=N−、−O−、−NH2、−NH−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、4級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Yは、
SO2−アルキル;
1個又は複数のOH基により場合によって置換されているアルキル;
CO−アルキル;
アラルキル;
COO−アルキル;及び
1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Yは、ピリジニル以外である);
(iv)天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体;
から選択される可溶性基であり;
R11は、前記(i)又は(iv)でR9及びR10に関して定義されたような可溶性基であるか;又は
(v)OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(vi)前記と同様に定義されるY(但し、グアニジン及び4級アミン塩は除く);
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY(ここで、p及びqはそれぞれ、0又は1であり、m、m’及びm”はそれぞれ、1から10の整数である);及び
(viii)NHCOR12又はNHSO2R13(ここで、R12及びR13はそれぞれ、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により置換されているアルキル基である);
(ix)1個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル
から選択される;
但し、本化合物は:
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−メタンスルホンアミド;
2−クロロ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミド;又は
2−クロロ−N−{5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アセトアミド
以外である]。
−(CH2)nNR14COR12、ここで、R12は、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基である、
−(CH2)n’NR15SO2R13、ここで、R13は、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により置換されているアルキル基である、
−SO2R16、ここで、R16は、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基である;及び
R14及びR15はそれぞれ独立に、H又はアルキルであり、n及びn’はそれぞれ独立に、0、1、2又は3である。
(a)グアニジンを除く、前記で定義されたY(ここで、Yは、脂環式、芳香族又は1個又は複数の=N−基を有する複素環式基であってもよい);
(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY又はNHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y(ここで、p及びqはそれぞれ、0又は1であり、m、m’、m”、t及びt’はそれぞれ、1から10の整数である);又は
(c)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13又はSO2R16(ここで、R12、R13及びR16はそれぞれ、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により置換されているアルキル基であり、R14及びR15はそれぞれ独立に、H又はアルキルであり、n及びn’はそれぞれ独立に、0、1、2又は3である)
である。
(a)グアニジンを除く、前記で定義されたY(ここで、Yは、脂環式、芳香族又は1個又は複数の=N−基を有する複素環式基であってもよい);
(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY(ここで、p及びqはそれぞれ、0又は1であり、m、m’及びm”はそれぞれ、1から10の整数である);
(c)NHCOR12又はNHSO2R13(ここで、R12及びR13はそれぞれ、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基である)
である。
[4−(2−メトキシ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2−N−メチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリノフェニル)アミン;
[4−(2−エチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
1−(4−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−[4−(4’−2”−エトキシルエタノールピペラジノ)−フェニル]−アミン;
3−(4−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オール;
2−(4−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(2−メトキシ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
3−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオンアミド;
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
(2R,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;
4−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;
3−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオンアミド;
3−ブロモ−N−{5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−プロピオンアミド;
N−{5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロピオンアミド;
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロピオンアミド;
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオンアミド;
2−クロロ−N−{5−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−クロロ−N−{5−[2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−クロロ−N−{5−[2−(4−ジメチルアミノフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アセトアミド;
4−({4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N−{5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−アセトアミド;
6−[5−(2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタノイルアミノ]−ヘキサン酸(2−{4−メチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−エチル)−アミド;
N−{5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−メタンスルホンアミド;
3−ブロモ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオンアミド;
3−(1−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オール;
2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;及び
2−クロロ−N−{5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アセトアミド。
[4−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2−N−メチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリノフェニル)−アミン;
(2R,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;及び
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロピオンアミド。
式Iの化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、したがって、がん、白血病並びに乾癬及び再狭窄などの非制御細胞増殖を伴う他の疾患などの増殖性疾患を治療する際に使用することができると考えられる。本明細書で定義するように、本発明の範囲内の抗増殖効果は、例えば、細胞系AGS、H1299又はSJSA−1のいずれかを使用するin vitro全細胞アッセイで細胞増殖を阻害する能力により、又は適切なアッセイでHDM2及びp53との相互作用の阻害を示すことにより証明することができる。その能力に関する方法を含めて、これらのアッセイを、添付の実施例でさらに詳細に記載する。このようなアッセイを使用すると、化合物が本発明の状況下で抗増殖性であるかどうかを決定することができる。
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH=CH、SO2又はSOであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルキル−R9、アリール、アリール−R9、アラルキル、アラルキル−R9、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−アルキル、COR9、COOR9、O−アリール、O−R9、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N−(アルキル)2、N−(アリール)2、N−(アルキル)(アリール)、NH−R9、N−(R9)(R10)、N−(アルキル)(R9)、N−(アリール)(R9)、COOH、CONH2、CONH−アルキル、CONH−アリール、CON−(アルキル)(R9)、CON(アリール)(R9)、CONH−R9、CON−(R9)(R10)、SO3H、SO2−アルキル、SO2−アルキル−R9、SO2−アリール、SO2−アリール−R9、SO2NH2、SO2NH−R9、SO2N−(R9)(R10)、CF3、CO−アルキル、CO−アルキル−R9、CO−アリール、CO−アリール−R9又はR11であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、NO2、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてもよく;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1個は、R9又はR10含有基であるか、R11であり;
R9及びR10はそれぞれ独立に、
(i)モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基;
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基;
炭水化物誘導体;
1個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているO及び/又はS含有複素環式基;
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基;又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基;
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(iii)Y(ここで、Yは、1個又は複数の官能基=N−、−O−、−NH2、−NH−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、4級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Yは、
SO2−アルキル;
1個又は複数のOH基により場合によって置換されているアルキル;
CO−アルキル;
アラルキル;
COO−アルキル;及び
1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Yは、ピリジニル以外である);
(iv)天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体;
から選択される可溶性基であり;
R11は、前記(i)又は(iv)でR9及びR10に関して定義されたような可溶性基であるか;又は
(v)OSO3H、PO3H2又はOPO3H2;
(vi)前記と同様に定義されるY(但し、グアニジン及び4級アミン塩は除く);
(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY(ここで、p及びqはそれぞれ、0又は1であり、m、m’及びm”はそれぞれ、1から10の整数である);及び
(viii)NHCOR12又はNHSO2R13(ここで、R12及びR13はそれぞれ、1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、OH、NH2、ハロゲン及びNO2から選択される1個又は複数の置換基により置換されているアルキル基である);
(ix)1個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル
から選択される]。
[4−(2−エチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−ブチルアミド;
2−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
[4−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
3−(1−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オール;
N−{5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロピオンアミド;
3−ブロモ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオンアミド;
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロピオンアミド;
N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオンアミド;
[4−(2−メトキシ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;及び
3−アミノ−N−{4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオンアミド。
本発明の他の態様は、1種又は複数の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている、前記第1の態様で定義された式Iの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物(薬学的に許容できる塩、エステル及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む)を単独で投与することもできるが、これらは通常、特にはヒト治療用の薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合された形態で投与される。医薬組成物は、ヒト用及び動物用医薬品でヒト又は動物用利用のためであってよい。
式I又はIaの化合物は、塩又はエステルとして、特には薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在してもよい。
前記で検討した本発明のすべての態様で、本発明は、適切な場合には、式I又はIaの化合物の鏡像異性体及び互変異性体すべてを含む。当業者であれば、光学特性(1種又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法により単離/調製することができる。
本発明の化合物のうちの数種は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、これらは、1個又は複数の不斉及び/又は幾何中心を有することがあるので、2種又はそれ以上の立体異性形態及び/又は幾何異性形態で存在しうる。本発明は、これら阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物のすべての使用を考慮している。請求項中で使用されている用語は、前記形態が適切な機能的活性(同じ程度である必要はないが)を残しているならば、これらの形態を包含する。
さらに本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態の使用を含む。請求項中で使用される用語は、これらの形態を包含する。
さらに本発明は、その様々な結晶形、多形、無水形、含水形である本発明の化合物に関する。化学化合物は、精製方法をわずかに変えることによりこのような形態のいずれかの形態で、及び又はこのような化合物の合成調製で使用される溶媒をわずかに変えることにより単離された形態で単離することができることは、薬学工業の範囲内では、十分に確立されている。
さらに本発明は、プロドラッグの形態である本発明の化合物を含む。このようなプロドラッグは通常、ヒト又は哺乳動物患者に投与されると修飾が元に戻りうるように1個又は複数の適切な基が修飾されている式Iの化合物である。このような復元は通常、このような患者に自然に存在する酵素によるが、第2の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与して、in vivoで復元を実施することも可能である。このような修飾の例には、エステル(例えば、前記のいずれか)が含まれ、この際、復元は、エステラーゼなどにより実施されうる。他のこのような系は、当業者によく知られているであろう。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬又は舌下の投与経路に適している。
当業者は、過度に実験しなくても、患者に投与するための本発明組成物の1つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重症度、個別に行われる治療を含む様々なファクターに左右される。本明細書に記載の用量は、平均的な症例の例である。勿論、より高い又はより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
特に好ましい一実施形態では、本発明の1種又は複数の化合物を、1種又は複数の他の抗がん剤、例えば、市販の既存の抗がん剤と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、1種又は複数の他の抗がん剤と連続して、それと同時に、又はそれに続いて投与することができる。
本発明の好ましい一実施形態では、R9、R10又はR11は、天然又は非天然アミノ酸であってよい。
本発明の好ましい一実施形態では、R9、R10又はR11基によって、2−フェニルアミノ−4−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を基質に固定化することができる。例えば、R9、R10又はR11基は、マトリックス(マイクロタイタープレートウェル、ミクロビーズ、膜など)に一般的に存在する官能化ポリマー(例えば、アガロース、ポリアクリルアミド、ポリスチレンなど)などの固相との共有結合のために使用することができるか、生化学アッセイ又は親和性クロマトグラフィーのために使用することができる化学的官能性を含有してもよい。若しくは、R9、R10又はR11基は、固定化受容体(例えば、ビオチンの場合にはアビジン又はストレプトアビジン、若しくは抗原の場合には特異的抗原)への結合を介して非共有結合固定化のために使用することができる他の小さい分子(例えばビオチン)又はポリペプチド(例えば抗原)に結合することができる。
本発明の他の態様は、1種又は複数のCDK酵素の活性に影響を及ぼす他の候補化合物を同定するためのアッセイで、前記で定義された式I又は式Iaの化合物を使用することに関する。
(i)前記CDK酵素の知られている基質の存在下に、リガンドとCDK酵素とを接触させるステップと;
(ii)前記CDK酵素と前記知られている基質との相互作用の何らかの変化を検出するステップとを含み、この際、前記リガンドは、式I又はIaの化合物である。
(a)前記アッセイ方法を行うステップと:
(b)リガンド結合ドメインに結合しうる1種又は複数のリガンドを同定するステップと;
(c)前記1種又は複数のリガンドを多量に調製するステップ
とを含むプロセスに関する。
(a)前記アッセイ方法を行うステップと:
(b)リガンド結合ドメインに結合しうる1種又は複数のリガンドを同定するステップと;
(c)前記1種又は複数のリガンドを含有する医薬組成物を調製するステップ
とを含むプロセスを提供する。
(a)前記アッセイ方法を行うステップと:
(b)リガンド結合ドメインに結合しうる1種又は複数のリガンドを同定するステップと;
(c)リガンド結合ドメインに結合しうる前記の1種又は複数のリガンドを改質するステップと;
(d)前記アッセイ方法を行うステップと:
(e)場合によって、前記1種又は複数のリガンドを含有する医薬組成物を調製するステップ
とを含むプロセスを提供する。
[実施例]
本発明の代表的な化合物を、臨床小児HIV株RoJo又はWeJoを使用して、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)でのHIV−1に対する抗ウイルス活性に関して試験した。細胞生存率及びHIV複製を促進する条件下に、PBMCを培養した。DMSO中100μMの化合物ストック溶液の6〜9log10連続希釈で、抗ウイルス活性を試験した。次のパラメーターを得た:IC50及びIC90(それぞれ、ウイルス複製を50及び90%阻害する濃度)、TC50(細胞生存率を50%低減する濃度)及びTI(治療指数:TC50/IC50)。
Claims (39)
- 式Ibの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
X1及びX2の一方は、Sであり、X1及びX2の他方は、Nであり;
Zは、NHであり;
R1は、メチルであり;
R3は、Hであり;
R2、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−アリール、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N−(アルキル)2、N−(アリール)2、N−(アルキル)(アリール)、COOH、CONH2、CONH−アルキル、CONH−アリール、SO3H、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、CF3、CO−アルキル、CO−アリール又はR11であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、NO2、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてもよく;
ここで、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1個は、R11であり;
R11は、それぞれY(ここで、Yは、1個又は複数の窒素原子又は酸素原子を有する飽和複素環式基であり、Yは、
SO2−アルキル;
1個又は複数のOH基により場合によって置換されているアルキル;
CO−アルキル;
アラルキル;
COO−アルキル;及び
1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい)である] - X1がSであり、X2がNである、請求項1に記載の化合物。
- R2、R5、R6又はR7の少なくとも1個が、R11である、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
- X1がSであり、X2がNであり、ZがNHであり、R1がメチルであり、R2がアルキル又はアミノであり、R3がHであり、R5、R6及びR7のうちの1個又は2個が、CF3、OH、ハロゲノ、NO2、NH2、NH−アルキル又はN−(アルキル)2であり、R2、R5、R6又はR7の少なくとも1個が、R11である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Yが、モルホリン又はピペラジン基であり、これらはそれぞれ、SO2−アルキル、1個又は複数のOH基で場合によって置換されているアルキル、CO−アルキル、アラルキル、COO−アルキル、1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基から選択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されていていもよい、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2、R6又はR7の少なくとも1個がR11である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R6又はR7がR11である、請求項6に記載の化合物。
- R6がR11であり、R2、R4、R5、R7及びR8がそれぞれ独立に、アルキル、H、CF3、OH、ハロゲノ、NO2、NH2、NH−アルキル及びN−(アルキル)2から選択される、請求項7に記載の化合物。
- R6がR11であり、R2、R4、R5、R7及びR8がそれぞれ独立に、アルキル、H、ハロゲノ、NO2、NH2及びNH−アルキルから選択される、請求項7又は8に記載の化合物。
- R6がR11であり、R4、R5、R7及びR8がすべてHであり、R2が、アルキル、NH2及びNH−アルキルから選択される、請求項7〜9のいずれかに記載の化合物。
- R11が:
- R7がR11であり、R4、R5、R6及びR8がすべてHであり、R2が、アルキル、NH2及びNH−アルキルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R2がR11である、請求項6に記載の化合物。
- R2がR11であり、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に、アルキル、H、CF3、OH、ハロゲノ、NO2、NH2、NH−アルキル及びN−(アルキル)2から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R2がR11であり、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に、H、ハロゲノ、N−(アルキル)2及びNO2から選択される、請求項13又は14に記載の化合物。
- R2がR11であり、R5又はR7の一方が、NO2、ハロゲノ及びN−(アルキル)2から選択され、R4、R5、R6、R7及びR8の残りがすべてHである、請求項13〜15のいずれかに記載の化合物。
- 次から選択される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物:
- 化合物が、
[4−(2−エチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
3−(4−{4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オール;
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
1−(4−{4−[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル]}−ピペラジン−1−イル})−エタノン;
N,N−ジメチル−N’−[4−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン;及び、
[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミン
から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。 - 化合物が、[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミンである、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
3−[4−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール;
[4−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
N,N−ジメチル−N’−[4−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン;
1−(4−{4−[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミン;及び、
[4−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。 - 化合物が、
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−2−メチルアミノ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミン;及び、
[4−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
から選択される、請求項20に記載の化合物。 - 薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている請求項1〜21のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 増殖性疾患を治療するための医薬品を調製する際の、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性疾患が、がん又は白血病である、請求項23に記載の使用。
- 化合物を、1種又は複数の他の抗がん化合物と組み合わせて投与するための、請求項23又は24に記載の使用。
- ウイルス性疾患を治療するための医薬品を調製する際の、式Ibの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
X1及びX2の一方は、Sであり、X1及びX2の他方は、Nであり;
ここで、:
Zは、NHであり;
R1は、メチルであり;
R3は、Hであり;
R2、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−アリール、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N−(アルキル)2、N−(アリール)2、N−(アルキル)(アリール)、COOH、CONH2、CONH−アルキル、CONH−アリール、SO3H、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、CF3、CO−アルキル、CO−アリール又はR11であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、NO2、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてもよく;
ここで、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1個は、R11であり;
R11は、それぞれY(ここで、Yは、1個又は複数の窒素原子又は酸素原子を有する飽和複素環式基であり、Yは、
SO2−アルキル;
1個又は複数のOH基により場合によって置換されているアルキル;
CO−アルキル;
アラルキル;
COO−アルキル;及び
1個又は複数のOH基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される1個又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい)である] - 式Ibの化合物が、請求項2〜21のいずれかに定義される、請求項26に記載の使用。
- 式Ibの化合物が、
[4−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[4−(2−N−メチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリノフェニル)アミン;及び
[4−(2−エチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン
から選択される、請求項26又は27に記載の使用。 - ウイルス障害が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)、ヒト1型免疫不全症ウイルス(HIV−1)及び水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)から選択される、請求項26〜28のいずれかに記載の使用。
- サイクリン依存性キナーゼ、GSK及びPLK酵素の1種又は複数を阻害しうるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイでの、請求項1〜21のいずれかに定義された式Ibの化合物の使用。
- アッセイが、競合結合アッセイである、請求項30に記載の使用。
- 競合結合アッセイが、請求項1〜21のいずれかに定義された式Ibの化合物とサイクリン依存性キナーゼ及び候補化合物とを接触させること、及び式Ibの化合物とサイクリン依存性キナーゼとの相互作用の変化を検出することを含む、請求項31に記載の使用。
- 増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項23に記載の使用。
- CNS障害を治療するための医薬品を調製する際の、請求項1〜21のいずれかに定義された、式Ibの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
- CNS障害がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項34に記載の使用。
- 脱毛症を治療するための医薬品を調製する際の、請求項1〜21のいずれかに定義された、式Ibの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 脳卒中を治療するための医薬品を調製する際の、請求項1〜21のいずれかに定義された、式Ibの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の、請求項1〜21のいずれかに定義された、式Ibの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項38に記載の使用。
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