ES2293094T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents
Compuestos de pirimidina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2293094T3 ES2293094T3 ES03811029T ES03811029T ES2293094T3 ES 2293094 T3 ES2293094 T3 ES 2293094T3 ES 03811029 T ES03811029 T ES 03811029T ES 03811029 T ES03811029 T ES 03811029T ES 2293094 T3 ES2293094 T3 ES 2293094T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- aryl
- compound according
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula Ib, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, (Ver fórmula) en la que uno de X 1 y X 2 es S, y el otro de X 1 y X 2 es N; en la que: Z es NH, NHCO, NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2, CH=CH, SO2 o SO; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 son cada uno independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, NO 2, CN, OH, O-alquilo, O-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, N-(alquilo)2, N-(arilo)2, N-(alquil)(arilo), COOH, CONH2, CONH-alquilo, CONH-arilo, SO3H, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NH2, CF3, CO-alquilo, CO-arilo o R 11 , en la que los grupos alquilo, arilo, aralquilo se pueden sustituir además con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, NO 2, OH, O-metilo, NH 2, COOH, CONH 2 y CF 3; en la que por lo menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 es R 11 ; en la que cada uno de R 11 es Y, en la que Y es un grupo alicíclico que comprende una o más de las funciones -O-, NH 2, -NH-, =N- y en la que Y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre: - SO2-alquilo; - alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH; - CO-alquilo; - aralquilo; - COO-alquilo; y - un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH.
Description
Compuestos de pirimidina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
2-sustituida-4-heteroarilo-pirimidina
y su utilización en terapia. Más específicamente, la presente
invención se refiere a derivados de
2-sustituida-4-heteroarilo-pirimidina
que poseen propiedades mejoradas de solubilidad.
Se han descrito anteriormente las
2-sustituidas-4-heteroarilo-pirimidinas
y su utilización en el tratamiento de trastornos proliferativos
(Fischer PM, Wang S. publicación de solicitud de patente intl. PCT
WO 01/072745; Cyclacel Limited, Reino Unido, 2001). Estos
compuestos inhiben las proteína cinasas dependientes de ciclina
(CDK), en particular la CDK4/ciclina D, CDK2/ciclina E, CDK2/ciclina
A, y CDK1/ciclina B, es decir, los complejos enzimáticos que son
importantes en la progresión del ciclo celular humano. Además, las
2-fenilamino-4-heteroarilo-pirimidinas
poseen actividad antiproliferativa selectiva in vitro e
in vivo contra un gama de células de tumor humano (Wang S,
Blake D, Clarke R, Duff S, McClue SJ, McInnes C, Melville J, Stewart
K, Taylor P, Westwood R, Wood G, Wu S-Y, Zhelev NZ,
Zheleva DI, Walkinshaw M, Lane DP, Fischer PM, Proc. Amer. Assoc.
Cancer Res. 2002; 43: 4202).
El documento WO 97/19065 se refiere a las
2-anilinopirimidinas sustituidas, a procedimientos
para su preparación, a las composiciones farmacéuticas de las
mismas y a su utilización en medicina. Los compuestos se describen
como útiles en la profilaxis y en el tratamiento de las enfermedades
inmunes, trastornos hiperproliferativos y otras enfermedades en las
que se cree que la acción de la cinasa inadecuada tiene un rol.
El documento WO 03/029248 se refiere a las
4-heteroarilo-pirimidinas
2-sustituidas, a su preparación, a las
composiciones farmacéuticas de las mismas, y a su utilización en el
tratamiento de los trastornos proliferativos tales como cáncer,
leucemia, psoriasis y similares.
La presente invención intenta proporcionar
2-sustituidas-4-heteroarilo-pirimidinas
adicionales. Más específicamente, la presente invención intenta
preferentemente proporcionar
2-sustituidas-4-heteroarilo-pirimidinas
que muestren solubilidad acuosa y/o biodisponibilidad
mejoradas.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de X^{1} y X^{2}
es S, y el otro de X^{1} y X^{2} es
N;
en la que:
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, SO_{2} o SO;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H,
alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
N-(alquilo)_{2}, N-(arilo)_{2}, N-(alquil)(arilo),
COOH, CONH_{2}, CONH-alquilo,
CONH-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-alquilo,
CO-arilo o R^{11}, en el que los grupos alquilo,
arilo, aralquilo se pueden sustituir además con uno o más grupos
seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, NO_{2},
OH, O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y
CF_{3};
en la que por lo menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
R^{11};
en la que cada R^{11} es Y, en el que Y es un
grupo alicíclico que comprende una o más de las funciones -O-,
NH_{2}, -NH-, =N- y en el que Y está sustituido opcionalmente por
uno o más de los sustituyentes seleccionados de entre el grupo
constituido por:
- -
- SO_{2}-alquilo;
- -
- alquilo sustituido opcionalmente por uno o más de los grupos OH;
- -
- CO-alquilo;
- -
- aralquilo;
- -
- COO-alquilo; y
- -
- un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula Ib según se ha definido anteriormente mezclado con un
diluyente, excipiente o vehículo aceptables farmacéuticamente.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula Ib según se ha
definido anteriormente en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno proliferativo.
Un cuarto aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula Ib, o una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la que uno de X^{1} y X^{2}
es S, y el otro de X^{1} y X^{2} es
N;
en la que:
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, SO_{2} o SO;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H,
alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
N-(alquilo)_{2}, N-(arilo)_{2}, N-(alquil)(arilo),
COOH, CONH_{2}, CONH-alquilo,
CONH-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-alquilo,
CO-arilo o R^{11}, en el que los grupos alquilo,
arilo, aralquilo se pueden sustituir además con uno o más grupos
seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, NO_{2},
OH, O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y
CF_{3};
en la que por lo menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
R^{11};
en la que cada R^{11} es Y, en el que Y es un
grupo alicíclico que comprende una o más de las funciones -O-,
NH_{2}, -NH-, =N- y en el que Y está sustituido opcionalmente por
uno o más de los sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
comprende:
- -
- SO_{2}-alquilo;
- -
- alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
- -
- CO-alquilo;
- -
- aralquilo;
- -
- COO-alquilo; y
- -
- un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno viral.
Un quinto aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I según se ha
definido anteriormente en un ensayo para la identificación de
compuestos candidatos adicionales capaces de inhibir una cinasa
dependiente de ciclina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo" incluye tanto la cadena lineal como los
grupos alquilo ramificados que poseen de 1 a 8 átomos de carbono,
por ejemplo, metilo, etilpropilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc. y el término
"alquilo inferior" se utiliza de forma similar para los grupos
que poseen de 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "arilo" se refiere a un sistema monoaromático o
poliaromático sustituido (mono- o poli-) o no sustituido, en el que
dicho sistema poliaromático se puede o no fusionar.
Preferentemente, el término "arilo" incluye grupos que poseen
de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, etc. El
término "arilo" es sinónimo del término "aromático".
El término "aralquilo" se utiliza como una
conjunción de los términos alquilo y arilo según se ha descrito
anteriormente.
El término "alicíclico" se refiere a un
grupo alifático cíclico.
El término "alifático" toma su significado
normal de la técnica e incluye grupos no aromáticos tales como
alcanos, alquenos y alquinos y los derivados sustituidos de los
mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "derivado de carbohidrato" se refiere a un compuesto
de fórmula general C_{X}(H_{2}O)_{Y} o a un
derivado del mismo. Preferentemente, el carbohidrato es un mono-,
di-, o trisacárido. Los monosacáridos pueden existir como cadenas
lineales o como moléculas en forma de anillo y se clasifican según
el número de átomos de carbono que poseen; las triosas poseen
tres carbonos, las tetrosas cuatro, las pentosas
cinco y las hexosas seis. Cada uno de estos subgrupos se
puede dividir además en aldosas y cetosas, dependiendo de si la
molécula contiene un grupo aldehído (-CHO) o un grupo cetona (C=O).
Los ejemplos típicos de monosacáridos incluyen glucosa, fructosa y
galactosa. Los disacáridos están constituidos por dos moléculas de
monosacáridos unidas, e incluyen por ejemplo, maltosa y lactosa. Los
trisacáridos están constituidos por tres moléculas de monosacáridos
unidas.
El término "derivado" tal como se utiliza
en la presente memoria incluye la modificación química de una
entidad. La sustitución de un hidrógeno mediante un grupo halo, un
grupo alquilo, un grupo acilo o un grupo amino resultaría
ilustrativa de tales modificaciones químicas.
El término "heterociclo" se refiere a un
grupo cíclico saturado o insaturado que contiene uno o más
heteroátomos en el anillo.
Tal como se utiliza en la presente memoria la
frase "preparación de un medicamento" incluye la utilización
de un compuesto de fórmula I directamente como el medicamento además
de su utilización en un programa de selección para agentes
antivirales adicionales o en cualquier etapa de la preparación de
dicho medicamento.
Preferentemente, los compuestos de fórmula I
contienen un radical tiazol-3-ilo o
tiazol-5-ilo mono- o disustituido
unido al anillo de pirimidina mediante uno de los átomos de carbono
del anillo. Más preferentemente, el heterociclo es un grupo
tiazol-5-ilo.
De este modo, en una forma de realización
preferida de la presente invención, X^{1} es S y X^{2} es N.
En otra forma de realización preferida, Z es
NH.
En otra forma de realización preferida, R^{3}
es H.
Todavía en otra forma de realización preferida,
por lo menos uno de R^{2}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es
R^{11}.
En una forma de realización particularmente
preferida, X^{1} es S, X^{2} es N, Z es NH, R^{1} es Me,
R^{2} es alquilo o amino, R^{3} es H, uno o dos de R^{5},
R^{6} y R^{7} son CF_{3}, OH, O-alquilo,
halógeno, NO_{2}, NH_{2}, NH-alquilo o
N-(alquilo)_{2} y por lo menos uno de R^{2}, R^{5},
R^{6} o R^{7} es R^{11}.
Más preferentemente todavía, Y es un grupo
morfolino o piperazina, cada uno de los cuales se puede sustituir
opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que comprende SO_{2}-alquilo, alquilo
sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH,
CO-alquilo, aralquilo, COO-alquilo y
un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH.
En una forma de realización preferida, por lo
menos uno de R^{2}, R^{6} o R^{7} es R^{11}.
En una forma de realización especialmente
preferida, R^{6} o R^{7} es R^{11}. Más preferentemente,
R^{6} es R^{11} y R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que
comprende alquilo, H, CF_{3}, OH, O-alquilo,
halógeno, NO_{2}, NH_{2}, NH-alquilo y
N-(alquilo)_{2}. Más preferentemente todavía, R^{6} es
R^{11} y R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que
comprende alquilo, H, O-alquilo, halógeno, NO_{2},
NH_{2} y NH-alquilo. Todavía más preferentemente,
R^{6} es R^{11} y R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son todos
H y R^{2} se selecciona de entre el grupo que comprende alquilo,
O-alquilo, NH_{2} y
NH-alquilo.
Todavía más preferentemente todavía, para esta
forma de realización, R^{11} se selecciona de entre el grupo que
comprende:
En otra forma de realización preferida, R^{7}
es R^{11} y R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} son todos H, y
R^{2} se selecciona de entre el grupo que comprende alquilo,
O-alquilo, NH_{2} y
NH-alquilo.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, por lo menos uno de R^{2} o R^{6} es
R^{11}.
Para esta forma de realización, R^{11} se
selecciona preferentemente de entre los siguientes:
En una forma de realización especialmente
preferida, R^{6} es R^{11}.
Para esta forma de realización, en la que
R^{6} es R^{11}, preferentemente R^{2}, R^{4}, R^{5},
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de
entre el grupo que comprende alquilo, H, CF_{3}, OH,
O-alquilo, halógeno, NO_{2}, NH_{2},
NH-alquilo y N-(alquilo)_{2}.
Incluso más preferentemente, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno
independientemente de entre el grupo que comprende alquilo, H,
O-alquilo, halógeno, NO_{2}, NH_{2} y
NH-alquilo.
Más preferentemente todavía, R^{4}, R^{5},
R^{7} y R^{8} son todos H y R^{2} se selecciona de entre el
grupo que comprende alquilo, O-alquilo, NH_{2} y
NH-alquilo.
Más preferentemente todavía, R^{11} se
selecciona de entre el grupo que comprende:
En una forma de realización alternativa
preferida, R^{2} es R^{11}.
Para esta forma de realización, R^{2} es
R^{11}, preferentemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo
que comprende alquilo, H, CF_{3}, OH, O-alquilo,
halógeno, NO_{2}, NH_{2}, NH-alquilo y
N-(alquilo)_{2}.
Más preferentemente, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de
entre el grupo que comprende H, O-alquilo, halógeno,
N-(alquilo)_{2}, NO_{2}.
Más preferentemente todavía, uno de R^{5} o
R^{7} se selecciona de entre el grupo que comprende NO_{2},
alcoxi, halógeno y N-(alquilo)_{2}, y el resto de R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos H.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, R^{1} es metilo, Z es NH y R^{3} es H.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el compuesto de fórmula I se selecciona de
entre los mostrados en la tabla 1.
En una forma de realización especialmente
preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona de entre los
siguientes:
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, dicho compuesto de fórmula I se selecciona de
entre los siguientes [4], [8], [12], [61], [57] y [62].
En otra forma de realización preferida, el
compuesto es el compuesto [62].
En otra forma de realización preferida, el
compuesto se selecciona de entre el grupo que comprende [11], [55],
[56], [57], [61], [62] y [71].
En una forma de realización preferida el
compuesto de fórmula I puede presentar un efecto antiproliferativo
en líneas celulares humanas, según se ha medido mediante un ensayo
de citotoxicidad MTT estándar de 72 h. Preferentemente, el
compuesto de fórmula I presenta un valor IC_{50} inferior a 10
\muM, más preferentemente inferior a 5 \muM, incluso más
preferentemente inferior a 1 \muM, según se ha medido por dicho
ensayo MTT. Más preferentemente, el compuesto de fórmula I se
selecciona de entre los siguientes: [4], [8], [12], [61], [57] y
[62]. Más preferentemente todavía, el compuesto muestra un valor
IC_{50} inferior a 0,5 \muM, más preferentemente todavía
inferior a 0,2 \muM. Incluso más preferentemente, el compuesto es
[62].
En otra forma de realización preferida, el
compuesto de fórmula I se selecciona de entre [1] y [11].
En otra forma de realización preferida, el
compuesto de fórmula I es capaz de mostrar una o más proteína
cinasas, según se ha medido por los ensayos descritos en la sección
de ejemplos anexos. Preferentemente, el compuesto de fórmula I
presenta un valor IC_{50} inferior a 10 \muM, más
preferentemente inferior a 5 \muM, incluso más preferentemente
inferior a 1 \muM o inferior a 0,5 \muM, más preferentemente
todavía inferior a 0,1 \muM. Más preferentemente, el compuesto de
fórmula I se selecciona de entre los siguientes: [11], [55], [56],
[57], [61], [62] y [71].
Más preferentemente todavía, el compuesto
presenta un valor IC_{50} inferior a 0,01 \muM. Incluso más
preferentemente, el compuesto se selecciona de entre los siguientes:
[11], [62] y [71].
Todavía en otra forma de realización preferida,
el compuesto de fórmula I se selecciona de entre el grupo que
comprende [1], [3] y [11].
La presente invención proporciona una serie de
compuestos provistos de funciones solubilizadoras en los anillos
fenilo y/o heteroarilo del sistema
2-fenilamino-4-heteroarilo-pirimidina.
La modificación con mitades solubilizadoras ha conservado la
actividad biológica in vitro deseada (inhibición de CDK y
citotoxicidad contra las células humanas transformadas) y en
algunos casos ha comportado aumentos sorprendentes e inesperados en
la eficacia. Además, la absorción in vivo, y la
biodisponibilidad oral en particular se pueden mejorar asimismo
utilizando las estrategias solubilizadoras presentadas en la
presente memoria.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
Ib poseen actividad antiproliferativa y se cree por lo tanto que
son de utilidad en el tratamiento de trastornos proliferativos tales
como cánceres, leucemias y otros trastornos asociados con la
proliferación celular no controlada tal como la psoriasis y la
reestenosis. Tal como se ha definido en la presente memoria, el
efecto antiproliferativo dentro del alcance de la presente
invención se puede demostrar por la capacidad de inhibir la
proliferación celular en un ensayo celular completo in
vitro, por ejemplo utilizando cualquiera de las líneas celulares
AGS, H1299 o SJSA-1 o mostrando la inhibición de la
interacción entre HDM2 y p53 en un ensayo adecuado. Estos ensayos,
incluyendo los procedimientos para su ejecución, se describen con
mayor detalle en los ejemplos adjuntos. Utilizando tales ensayos se
puede determinar si un compuesto es antiproliferativo en el
contexto de la presente invención.
Por lo tanto, en una forma de realización
preferida de la presente invención se hace referencia a la
utilización de uno o más compuestos de fórmula Ib en el tratamiento
de trastornos proliferativos. Preferentemente, el trastorno
proliferativo es un cáncer o leucemia. El término trastorno
proliferativo se utiliza en la presente memoria en un sentido
amplio que incluye cualquier trastorno que requiera el control del
ciclo celular, por ejemplo trastornos cardiovasculares tales como
reestenosis y cardiomiopatía, trastornos autoinmunes tales como
glomerulonefritis y artritis reumatoide, trastornos dermatológicos
tales como psoriasis, antiinflamatorios, antifúngicos, trastornos
antiparasitarios tales como la malaria, el enfisema y la alopecia.
En estos trastornos, los compuestos de la presente invención pueden
inducir apoptosis o mantener la estasis dentro de las células
deseadas según se requiera.
Los compuestos de la presente invención pueden
inhibir cualquiera de las etapas o periodos del ciclo celular, por
ejemplo, formación de la envuelta nuclear, salida de la fase
quiescente del ciclo celular (G0), progresión G1, descondensación
de cromosoma, rotura de la envuelta nuclear, INICIO, iniciación de
la replicación de ADN, progresión de la replicación de ADN,
terminación de la replicación de ADN, duplicación de centrosoma,
progresión G2, activación de funciones mitóticas o meióticas,
condensación cromosómica, separación de centrosoma, nucleación
microtubular, formación y función del huso, interacciones con las
proteínas motor microtubulares, separación y segregación cromátida,
inactivación de funciones mitóticas, formación del anillo
contráctil, y funciones de la citocinesis. En particular, los
compuestos de la presente invención pueden influir en ciertas
funciones de gen tales como unión de cromatina, formación de los
complejos de replicación, permiso de replicación, fosforilación u
otra actividad de modificación secundaria, degradación proteolítica,
unión de microtúbulo, unión de actina, unión de septina, actividad
de nucleación del centro organizador de microtúbulos y la unión a
componentes de las rutas de señalización del ciclo celular.
En una forma de realización de la presente
invención, el compuesto de fórmula Ib se administra en una cantidad
suficiente para inhibir por lo menos una enzima CDK.
En una forma de realización más preferida de la
presente invención, el compuesto de fórmula Ib se administra
preferentemente en una cantidad suficiente para inhibir una o más de
las CDK de célula huésped implicadas en la replicación viral, es
decir, CDK2, CDK7, CDK8 y CDK9 [Wang D, De la Fuente C, Deng L, Wang
L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE,
Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus
type I transcription by chemical cyclin-dependent
kinase inhibitors. J. Virol. 2001; 75:
7266-7279].
Tal como se ha definido en la presente memoria,
un efecto antiviral dentro del alcance de la presente invención se
puede demostrar mediante la capacidad de inhibir CDK2, CDK7, CDK8 o
CDK9. Los ensayos para la determinación de la actividad de CDK se
describen con mayor detalle en los ejemplos adjuntos. Utilizando
tales ensayos de enzimas se puede determinar si un compuesto es
antiviral en el contexto de la presente invención.
En una forma de realización particularmente
preferida, los compuestos de fórmula Ib son útiles en el tratamiento
de trastornos virales, tales como el citomegalovirus humano (CMVH),
virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1), virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y el virus
de la varicela zoster (VVZ).
En una forma de realización particularmente
preferida, la presente invención se refiere a la utilización de uno
o más compuestos de fórmula Ib en el tratamiento de un trastorno
viral que es dependiente o sensible a la CDK. Los trastornos
dependientes de CDK se asocian con un nivel de actividad por encima
de lo normal de una o más enzimas CDK. Tales trastornos se asocian
preferentemente con un nivel anormal de actividad de CDK2, CDK7,
CDK8 y/o CDK9. Un trastorno sensible a CDK es un trastorno en el que
una aberración en el nivel de CDK no es la causa principal, pero es
una conexión con la aberración metabólica principal. En tales
escenarios, las CDK2, CDK7, CDK8 y/o CDK9 se puede decir que son
parte de la ruta metabólica sensible y los inhibidores de CDK
pueden por lo tanto ser activos en el tratamiento de tales
trastornos.
Una forma de realización preferida de la
presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de
fórmula Ib, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de X^{1} y X^{2}
es S, y el otro de X^{1} y X^{2} es
N;
en la que:
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, SO_{2} o SO; R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno
independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, halógeno,
NO_{2}, CN, OH, O-alquilo,
O-arilo, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, N-(alquilo)_{2},
N-(arilo)_{2}, N-(alquil)(arilo), COOH, CONH_{2},
CONH-alquilo, CONH-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-alquilo,
CO-arilo o R^{11}, en el que los grupos alquilo,
arilo, aralquilo se pueden sustituir además con uno o más grupos
seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, NO_{2},
OH, O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y
CF_{3};
en la que por lo menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
R^{11};
en la que cada R^{11} es Y, en el que Y es un
grupo alicíclico que comprende una o más de las funciones -O-,
NH_{2}, -NH-, =N- y en el que Y se sustituye opcionalmente por uno
o más de los sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
comprende:
- -
- SO_{2}-alquilo;
- -
- alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
- -
- CO-alquilo;
- -
- aralquilo;
- -
- COO-alquilo; y
- -
- un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno viral.
En una forma de realización preferida, el
compuesto de fórmula Ib se selecciona de entre los que se muestran
en la tabla 1.
Más preferentemente, dicho compuesto de fórmula
Ib se selecciona de entre los siguientes: [1], [3] y [4].
Para su utilización en el tratamiento de
trastornos virales, preferentemente el compuesto de fórmula Ib es
capaz de inhibir CK2, CDK7 y/o CDK9 y se selecciona de entre los
siguientes:
[4-(2-etilamino-4-metil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[4];
[4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[1] y;
[4-(4-metil-2-metilamino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[3];
[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-[4-(4-metil-2-metilamino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina
[11].
Se observa que el compuesto siguiente es un
agente antiviral particularmente eficaz, como se ha demostrado
mediante ensayos basados en células;
[4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[1].
Todavía otro aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula Ib en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
neurodegenerativo.
Preferentemente, el trastorno neurodegenerativo
es una apoptosis neuronal.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización de un compuesto de la presente invención en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
viral, tal como citomegalovirus humano (CMVH), virus del herpes
simple tipo 1 (VHS-1), virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 (VIH-1) y virus de la varicela zoster
(VVZ).
En una forma de realización más preferida de la
presente invención, el compuesto de la presente invención se
administra en una cantidad suficiente para inhibir una o más CDK de
células huésped implicadas en la replicación viral, es decir, CDK2,
CDK7, CDK8 y CDK9 [Wang, D, De la Fuente C, Deng L, Wang L,
Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE,
Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus
type I transcription by chemical cyclin-dependent
kinase inhibitors. J. Virol. 2001; 75:
7266-7279].
Tal como se ha definido anteriormente, un efecto
antiviral dentro del alcance de la presente invención se puede
demostrar por la capacidad de inhibir CDK2, CDK7, CDK8 o CDK9.
En una forma de realización particularmente
preferida, la presente invención se refiere a la utilización de uno
o más compuestos de la presente invención en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno viral que es
dependiente de o sensible a CDK. Los trastornos que dependen de CDK
se asocian con un nivel de actividad por encima de lo normal de una
o más enzimas CDK. Tales trastornos se asocian preferentemente con
un nivel anormal de actividad de CDK2, CDK7, CDK8 y/o CDK9. Un
trastorno sensible a CDK es un trastorno en el que una aberración
en el nivel de CDK no es la causa principal, pero es una conexión
con la aberración metabólica principal. En tales escenarios, CDK2,
CDK7, CDK8 y/o CDK9 son parte de la ruta metabólica sensible y los
inhibidores de CDK pueden ser por lo tanto activos en el tratamiento
de tales trastornos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización de compuestos de fórmula Ib, o sales aceptables
farmacéuticamente de los mismos, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la diabetes.
En una forma de realización particularmente
preferida, la diabetes es la diabetes de tipo II. Preferentemente,
para esta forma de realización, el compuesto se administra en una
cantidad suficiente para inhibir la GSK3.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, se
administra en una cantidad suficiente para inhibir la
GSK3\beta.
La GSK3 es una de las diversas proteína cinasas
que fosforila la glucógeno sintasa (GS). La estimulación de la
síntesis de glucógeno mediante insulina en el músculo esquelético
resulta de la desfosforilación y de la activación de GS. De este
modo, la acción de GSK3 sobre GS resulta en la desactivación de esta
última y de este modo la supresión de la conversión de glucosa en
glucógeno en los músculos.
La diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
dependiente de insulina) es una enfermedad multifactorial. La
hiperglicemia se debe a una resistencia de la insulina en el hígado,
músculos, y en otros tejidos, junto con la secreción mermada de
insulina. El músculo esquelético es el sitio principal para la
absorción de glucosa estimulada por insulina, en el que se elimina
de la circulación o se convierte en glucógeno. La deposición de
glucógeno en el músculo es el determinante principal en la
homeóstasis de glucosa y los diabéticos de tipo II poseen un
almacenaje defectuoso del glucógeno en el músculo.
Existe una evidencia de que un aumento en la
actividad de GSK3 es importante en la diabetes de tipo II [Chen, Y.
H.; Hansen, L.; Chen, M.X.; Bjorbaek, C.; Vestergaard, H.; Hansen,
T.; Cohen, P. T.; Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234].
Además, se ha demostrado que la GSK3 se sobreexpresa en las células
del músculo de los diabéticos de tipo II y que existe una
correlación inversa entre la actividad de GSK3 de músculo
esquelético y la acción de la insulina [Nikoulina, S.E.; Ciaraldi,
T.P.; Mudaliar, S.; Mohideen, P.; Carter, L.; Henry, R.R.
Diabetes, 2000, 49, 263].
La inhibición de GSK3 es por lo tanto de una
importancia terapéutica en el tratamiento de la diabetes,
particularmente del tipo II y de la neuropatía diabética.
Debe apreciarse que es sabido que la GSK3
fosforila muchos sustratos más que la GS, y de este modo está
implicada en la regulación de rutas bioquímicas múltiples. Por
ejemplo, la GSK se expresa de forma elevada en los sistemas
nerviosos central y periférico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
por lo tanto a la utilización de compuestos de fórmula Ib, o de
sales aceptables farmacéuticamente, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos de CNS, por
ejemplo de trastornos neurodegenerativos.
Preferentemente, el trastorno de CNS es la
demencia de Alzheimer.
Tau es un sustrato de GSK-3 que
se ha implicado en la etiología de la demencia de Alzheimer. En las
células nerviosas sanas, tau se coensambla con la tubulina en
microtúbulos. Sin embargo, en la demencia de Alzheimer, la tau
forma marañas grandes de filamentos, que rompen las estructuras de
microtúbulos en las células nerviosas, mermando de este modo el
transporte de nutrientes además de la transmisión de mensajes
neuronales.
Sin desear estar limitado por la teoría, se cree
que los inhibidores de la GSK3 pueden ser capaces de evitar y/o
invertir la hiperfosforilación anormal de la proteína tau asociada a
los microtúbulos que es una característica invariable de la
demencia de Alzheimer y un número de otros trastornos
neurodegenerativos, tales como la parálisis supranuclear
progresiva, la degeneración corticobasal y la enfermedad de Pick.
Las mutaciones en el gen tau causan formas heredadas de demencia
fronto-temporal, además de subrayar la relevancia de
la disfunción de la proteína tau en el proceso neurodegenerativo
[Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343].
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización de compuestos de fórmula Ib, o de sales aceptables
farmacéuticamente de los mismos, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento del trastorno bipolar.
Todavía otro aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de compuestos de fórmula Ib, o de sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un accidente
cerebrovascular.
La reducción de la apoptosis neuronal es un
objetivo terapéutico importante en el contexto del trauma craneal,
accidente cerebrovascular, epilepsia y enfermedad neuronal motora
[Mattson, M.P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120]. Por lo
tanto, la GSK3 como factor proapoptótico en células neuronales hace
que esta proteína cinasa sea un objetivo terapéutico atractivo para
el diseño de fármacos inhibidores para el tratamiento de estas
enfermedades.
Todavía otro aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de compuestos de fórmula Ib, o a sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la alopecia.
El crecimiento del cabello está controlado por
la ruta de señalización Wnt, en particular Wnt-3. En
los sistemas modelo de cultivo de tejido de la piel, la expresión
de mutantes no degradables de \beta-catenina lleva
a un incremento drástico en la población de células troncales
putativas, que poseen un potencial de proliferación mayor [Zhu,
A.J.; Watt, F.M. Development, 1999, 126, 2285]. Esta población de
células troncales expresa un nivel más elevado de
\beta-catenina asociada a
no-cadherina [DasGupta, R.; Fuchs, E. Development.,
1999, 126, 4557], que pueden contribuir a su gran potencial de
proliferación. Además, los ratones transgénicos que sobreexpresan
una \beta-catenina truncada en la piel
experimentan de nuevo una morfogénesis de
pelo-folículo, lo que normalmente se establece solo
durante la embriogénesis. Por lo tanto, la aplicación ectópica de
los inhibidores de la GSK3 puede ser útil terapéuticamente en el
tratamiento de la calvície y en la recuperación del crecimiento del
cabello después de una alopecia inducida por quimioterapia.
En una forma de realización de la presente
invención, el compuesto de la presente invención se administra en
una cantidad suficiente para inhibir por lo menos una enzima
PLK.
Las cinasas de tipo polo (PLK) constituyen una
familia de proteína cinasas de serina/treonina. Los mutantes
mitóticos de Drosophila melanogaster en el lugar del polo muestran
anormalidades del huso [Sunkel et al., J. Cell. Sci.,
1988, 89, 25] y se encontró que el polo codificaba una cinasa
mitótica [Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5,
2153]. En humanos, existen tres PLK relacionadas estrechamente
[Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777].
Contienen un dominio de cinasa catalítica aminoterminal elevadamente
homólogo y sus terminales carboxilo contienen dos o tres regiones
conservadas, las cajas del polo. La función de las cajas del polo
permanece comprendida de forma incompleta pero están implicadas en
el objetivo de las PLK a los compartimientos subcelulares [Lee
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95,
9301; Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9,
719], mediación de interacciones con otras proteínas [Kauselmann
et al., EMBO J., 1999, 18, 5528] o pueden
constituir parte de un dominio autorregulador [Nigg, Cur. Opin.
Cell Biol., 1998, 10, 776]. Además, se requiere la actividad de
la PLK1 dependiente de la caja del polo para la transición
metafase/anafase y para la citocinesis adecuadas [Yuan et
al., Cancer Res., 2002, 62, 4186; Seong et
al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282].
Los estudios han mostrado que las PLK humanas
regulan algunos aspectos fundamentales de la mitosis [Lane et
al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701; Cogswell et
al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615]. En particular,
la actividad de PLK1 se cree que es necesaria para la maduración
funcional de los centrosomas en G2 tardía/profase temprana y el
posterior establecimiento de un huso bipolar.
La reducción de la PLK1 celular a través de la
técnica de ARN interferente pequeño (ARNpi) ha confirmado asimismo
que se requiere esta proteína para el procedimiento mitótico
múltiple y para la finalización de la citocinesis [Liu et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99,
8672].
En una forma de realización más preferida de la
presente invención, el compuesto de la presente invención se
administra en una cantidad suficiente para inhibir la PLK1.
De las tres PLK humanas, la PLK1 es la mejor
caracterizada; regula un número de efectos de ciclo de división
celular, incluyendo el inicio de la mitosis
[Toyoshima-Morimoto et al., Nature,
2001, 410, 215; Roshak et al., Cell. Signalling,
2000, 12, 405], la activación del punto de control del daño de ADN
[Smits et al., Nat. Cell. Biol., 2000, 2, 672; van
Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656], la
regulación del complejo promotor de la anafase [Sumara et
al., Mol. Cell, 2002, 9, 515; Golan et al., J.
Biol. Chem., 2002, 277, 15552; Kotani et al.,
Mol. Cell, 1998, 1, 371], la fosforilación del proteosoma
[Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29], y la
duplicación y la maduración del centrosoma [Dai et al.,
Oncogene, 2002, 21, 6195].
Específicamente, la iniciación de la mitosis
requiere la activación del factor promotor de la fase M (MPF), el
complejo entre la cinasa dependiente de la ciclina CDK1 y las
ciclinas de tipo B [Nurse, Nature, 1990, 344, 503]. Las
últimas se acumulan durante las fases S y G2 del ciclo celular y
promueven la fosforilación inhibidora del complejo MPF mediante las
WEE1, MIK1 y MYT1 cinasas. Al final de la fase G2, correspondiente
a la desfosforilación mediante la fosfatasa específica dual, CDC25C,
la que provoca la activación de MPF [Nigg, Nat. Rev. Mol.
Cell Biol., 2001, 2, 21]. En la interfase, la ciclina B se
localiza en el citoplasma [Hagting et al., EMBO J.,
1998, 17, 4127], a continuación se convierte en fosforilada durante
la profase y este hecho causa la translocación nuclear [Hagting
et al., Curr. Biol., 1999, 9, 680; Yang, et
al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3604]. La acumulación
nuclear del MPF activo durante la profase se piensa que es
importante para la iniciación de los eventos de la fase M [Takizawa
et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2001, 12, 658]. Sin
embargo, el MPF nuclear se mantiene inactivo mediante WEE1 a menos
que se anule mediante CDC25C. La fosfatasa CDC25C en sí misma,
localizada en el citoplasma durante la interfase, se acumula en el
núcleo en la profase [Seki et al., Mol. Biol. Cell,
1992, 3, 1373; Heald et al., Cell, 1993, 74, 463;
Dalal et al., Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465]. La
entrada nuclear de tanto la ciclina B
[Toyoshima-Morimoto et al., Nature,
2001, 410, 215] como de la CDC25C [Toyoshima- Morimoto et
al., EMBO Rep., 2002, 3, 341] se promueve a través de la
desfosforilación mediante PLK1 [Roshak et al., Cell.
Signalling, 2000, 12, 405]. Esta cinasa es un regulador
importante de la iniciación de la fase M.
En una forma de realización particularmente
preferida, los compuestos de la presente invención son inhibidores
antagonistas de ATP de la PLK1.
En el presente contexto el antagonismo de ATP se
refiere a la capacidad de un compuesto inhibidor para disminuir o
evitar la actividad catalítica de la PLK, es decir, la
fosfotransferencia desde ATP a un sustrato de PLK macromolecular,
en virtud de la unión reversible o irreversible en el sitio de
actividad de la enzima de tal manera que afecte o suprima la unión
ATP.
En otra forma de realización preferida, el
compuesto de la presente invención se administra en una cantidad
suficiente para inhibir la PLK2 y/o la PLK3.
La PLK2 mamífera (conocida asimismo como SNK) y
la PLK3 (conocida asimismo como PRK y FNK) originalmente mostraron
ser productos de gen inmediatamente tempranos. La actividad de la
cinasa PLK3 parece pasar por un máximo durante las fases S tardía y
G2. Se activa asimismo durante la activación del punto de control
del daño de ADN y del estrés oxidativo grave. La PLK3 juega
asimismo un papel importante en la regulación de las dinámicas de
los microtúbulos y de la función del centrosoma en la célula y la
expresión de PLK3 desregulada resulta en la detención del ciclo
celular y en la apoptosis [Wang et al., Mol. Cell.
Biol., 2002, 22, 3450]. La PLK2 es la homóloga menos
comprendida de las tres PLK. Tanto la PLK2 como la PLK3 pueden
poseer funciones posmitóticas adicionales importantes [Kauselmann
et al., EMBO J., 1999, 18, 5528].
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula Ib según se ha definido para dicho primer aspecto junto con
uno o más diluyentes, excipientes o vehículos aceptables
farmacéuticamente. Incluso aunque los compuestos de la presente
invención (incluyendo sus sales aceptables farmacéuticamente,
ésteres y solvatos aceptables farmacéuticamente) se puedan
administrar solos, por lo general se administrarán junto con un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico, particularmente para
la terapia humana. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para
utilización humana o animal en medicina humana y
veterinaria.
veterinaria.
Ejemplos de tales excipientes adecuados para las
varias diferentes formas de composiciones farmacéuticas descritas
en la presente memoria se pueden encontrar en el "Handbook of
Pharmaceutical Excipients", 2ª edición, (1994), editado por A
Wade y PJ Weller.
Los vehículos o diluyentes aceptables para su
utilización terapéutica son bien conocidos en la técnica
farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.
1985).
Ejemplos de vehículos adecuados incluyen
lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio,
manitol, sorbitol y similares. Ejemplos de diluyentes adecuados
incluyen etanol, glicerol y agua.
La elección de un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéutico, se puede seleccionar con respecto a la ruta
pretendida de administración y a la práctica farmacéutica estándar.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además
de, vehículo, excipiente o diluyente cualquier ligante(s),
lubricante(s), agente(s) de suspensión,
agente(s) de revestimiento, y agente(s) solubilizador
adecuados.
Ejemplos de ligantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra,
lactosa fluyente, beta-lactosa, edulcorantes de
maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o
alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen
oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato
de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los conservantes, estabilizadores, colorantes e
incluso los agentes aromatizantes se pueden proporcionar en la
composición farmacéutica. Ejemplos de conservantes incluyen benzoato
de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido
p-hidroxibenzoico. Se pueden utilizar asimismo
antioxidantes y agentes de suspensión.
Los compuestos de la fórmula Ib pueden estar
presentes como sales o ésteres, en particular sales o ésteres
aceptables farmacéuticamente.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la presente invención incluyen la adición adecuada
del ácido o sales de la base de los mismos. Se puede encontrar una
revisión de las sales farmacéuticas adecuadas en Berge et
al., J. Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Las
sales se forman, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes tales
como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico
o ácidos halohídricos; con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes,
tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que
están sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, por halógeno), tal
como ácido acético; con ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados, por ejemplo oxálico, malónico, succínico, maleico,
fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos,
por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o
ácido cítrico; con aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o
glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos,
tales como ácidos
(C_{1}-C_{4})-alquil- o
arilsulfónicos que están sustituidos o no sustituidos (por ejemplo,
por un halógeno) tal como ácido metano- o
p-toluensulfónico.
Los ésteres se forman utilizando ácidos
orgánicos o alcoholes/hidróxidos, dependiendo del grupo funcional
que se va a esterificar. Los ácidos orgánicos incluyen ácidos
carboxílicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 12 átomos
de carbono que son sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, por
halógeno), tales como ácido acético; con ácido dicarboxílico
saturado o insaturado, por ejemplo, oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico,
láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo
ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos
sulfónicos orgánicos, tales como ácidos
(C_{1}-C_{4})-alquil o
arilsulfónicos que son sustituidos o no sustituidos (por ejemplo,
por un halógeno) tales como ácido metano- o
p-toluensulfónico. Los hidróxidos adecuados
incluyen hidróxidos inorgánicos, tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio.
Los alcoholes incluyen alcanoalcoholes de 1-12
átomos de carbono que pueden ser sustituidos o no sustituidos, (por
ejemplo, por un halógeno).
En todos los aspectos de la presente invención
descrita anteriormente, la presente invención incluye, cuando sea
adecuado todos los enantiómeros y los tautómeros de los compuestos
de la fórmula Ib. El experto en la materia reconocerá los
compuestos que poseen unas propiedades ópticas (uno o más átomos de
carbono quirales) o características tautoméricas. Los enantiómeros
y/o tautómeros correspondientes se pueden aislar/preparar mediante
los procedimientos conocidos en la materia.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir como estereoisómeros y/o isómeros
geométricos -por ejemplo, pueden poseer uno o más centros
asimétricos y/o geométricos y de este modo pueden existir en dos o
más formas estereoisoméricas y/o geométricas. La presente invención
contempla la utilización de todos los estereoisómeros e isómeros
geométricos individuales de los agentes inhibidores, y de las
mezclas de los mismos. Los términos utilizados en las
reivindicaciones comprenden estas formas, siempre que dichas formas
retengan la actividad funcional apropiada (aunque no necesariamente
al mismo nivel).
La presente invención incluye asimismo todas las
variaciones isotópicas adecuadas del agente o de una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo. Una variación isotópica de un agente de
la presente invención o de una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo se define como una en la que por lo menos un átomo se
sustituye por un átomo que posee el mismo número atómico pero una
masa atómica diferente de la masa atómica encontrada por lo general
en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar
en el agente y en las sales aceptables farmacéuticamente del mismo
incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, azufre, flúor y cloro tal como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Ciertas variaciones
isotópicas del agente y de las sales aceptables farmacéuticamente
del mismo, por ejemplo, en las que se incorpora un isótopo
radioactivo tal como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los estudios
de distribución de tejido de sustrato y/o fármaco. Los isótopos
tritiados, es decir, ^{3}H y el carbono-14, es
decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas resultando en una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, un aumento en la vida media in vivo
o una reducción de los requerimientos de dosificación y por lo
tanto se puede preferir en ciertas circunstancias. Las variaciones
isotópicas del agente de la presente invención y las sales
aceptables farmacéuticamente del mismo de la presente invención se
pueden preparar por lo general mediante procedimientos
convencionales utilizando variaciones isotópicas adecuadas de
reactivos adecuados.
La presente invención incluye asimismo la
utilización de formas de solvato de los compuestos de la presente
invención. Los términos utilizados en las reivindicaciones
comprenden estas formas.
La presente invención se refiere además a los
compuestos de la presente invención en sus formas cristalinas
diversas, formas polimórficas y formas (an)hidras diversas.
Está bien establecido dentro de la industria farmacéutica que los
compuestos químicos se pueden aislar de cualquiera de las formas
variando ligeramente el procedimiento de purificación y/o forma de
aislamiento a partir de disolventes utilizados en la preparación
sintética de tales compuestos.
La presente invención incluye además los
compuestos de la presente invención en forma de profármaco. Tales
profármacos son por lo general compuestos de fórmula I en los que se
han modificado uno o más grupos adecuados de forma que la
modificación se pueda invertir tras la administración a un sujeto
humano o mamífero. Tal inversión se lleva a cabo por lo general
mediante una enzima presente de forma natural en tal sujeto, aunque
es posible para un segundo agente administrarse junto con tal
profármaco para llevar a cabo la inversión in vivo. Ejemplos
de tales modificaciones incluyen éster (por ejemplo, cualquiera de
los descritos anteriormente), en los que la inversión se puede
llevar a cabo para ser una estearasa, etc. Otros de tales sistemas
serán bien conocidos por los expertos en la materia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden adaptar a las rutas de administración oral,
rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal,
intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea,
intradérmica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.
Para la administración oral, la utilización
particular se hace a partir de pastillas comprimidas, píldoras,
pastillas, pastillas de jalea, gotas y cápsulas. Preferentemente,
estas composiciones contienen de 1 a 250 mg y más preferentemente
de 10 a 100 mg, de ingrediente activo por dosis.
Otras formas de administración comprenden
soluciones o emulsiones que se puedan inyectar intravenosamente,
intraarterialmente, intratecálicamente, subcutáneamente,
intradérmicamente, intraperitonealmente o intramuscularmente, y que
se preparen a partir de soluciones estériles o esterilizables. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar
asimismo en forma de supositorios, pesarios, suspensiones,
emulsiones, lociones, ungüentos, cremas, geles, pulverizadores
soluciones o polvos medicinales.
Un medio alternativo de administración
transdérmica es mediante la utilización de un parche cutáneo. Por
ejemplo, el ingrediente activo se puede incorporar en una crema que
consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o de parafina
líquida. El ingrediente activo se puede incorporar asimismo, en una
concentración de entre 1 y 10% en peso, a un ungüento constituido
por una base de cera blanca o de parafina blanda blanca junto con
tales estabilizadores y conservantes según se puede requerir.
Las formas inyectables pueden contener entre 10
y 1.000 mg, preferentemente entre 10 y 250 mg, de ingrediente
activo por dosis.
Las composiciones se pueden formular en una
forma de dosificación unitaria, es decir, en forma de porciones
discretas que contienen una dosis unitaria, o una dosis múltiple o
subunidad de una dosis unitaria.
Un experto en la materia puede determinar
fácilmente una dosis apropiada de una de las composiciones
instantáneas para administrar a un sujeto sin experimentación
excesiva. Típicamente, un médico determinará la dosificación actual
que será la más adecuada para un paciente individual y dependerá de
una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto
específico utilizado, la estabilidad metabólica y la longitud de
acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud
general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración,
la velocidad de excreción, la combinación de fármaco, la gravedad de
la condición particular y la terapia que esté llevando a cabo
individualmente. Las dosificaciones descritas en la presente memoria
son ejemplares del caso promedio. Pueden existir por supuesto casos
individuales que se merezcan intervalos de dosificación mayores o
menores, y tales están dentro del alcance de la presente
invención.
Dependiendo de la necesidad, se puede
administrar el agente a una dosificación de 0,01 a 30 mg/kg de peso
corporal, tal como de 0,1 a 10 mg/kg, más preferentemente de 0,1 a 1
mg/kg de peso corporal.
En una forma de realización ejemplificativa, se
administrará al paciente una o más dosis de 10 a 150 mg/día para el
tratamiento de la malignidad.
En una forma de realización particularmente
preferida, uno o más de los compuestos de la presente invención se
administran en combinación con uno o más de otros agentes
anticancerígenos, por ejemplo, los fármacos anticancerígenos que
existen disponibles en el mercado. En tales casos, los compuestos de
la presente invención se pueden administrar consecutiva, simultánea
o secuencialmente con uno o más de otros agentes
anticancerígenos.
En general los fármacos anticancerígenos son más
eficaces cuando se utilizan en combinación. En particular, la
terapia de combinación se desea para evitar una superposición de
toxicidades mayores, mecanismo de acción y mecanismo(s) de
resistencia. Además, se desea asimismo administrar la mayoría de los
fármacos a las dosis de tolerancia máxima con los intervalos de
tiempo mínimos entre dosis. Las mayores ventajas de la combinación
de los fármacos quimioterapéuticos son que pueden promover efectos
aditivos o posibles sinergísticos a través de las interacciones
bioquímicas y pueden asimismo disminuir la urgencia de la
resistencia en células de tumores tempranos que podrían ser de otra
manera sensibles a la quimioterapia inicial con un agente único. Un
ejemplo de la utilización de las interacciones bioquímicas en la
selección de las combinaciones de fármacos se demuestra por la
administración de leucovorina para aumentar la unión de un
metabolito intracelular activo de 5-fluorouracilo a
su objetivo, timidilato sintasa, aumentando de este modo sus efectos
citotóxicos.
Se utilizan numerosas combinaciones en los
tratamientos actuales de cáncer y de leucemia. Se puede encontrar
una revisión más extensa de las prácticas médicas en "Oncologic
Therapies" editado por E. E. Vokes y H. M. Golomb, publicado por
Springer.
Se pueden sugerir las combinaciones beneficiosas
estudiando la actividad inhibidora de crecimiento de los compuestos
de ensayo con agentes conocidos o sospechosos de ser valiosos en el
tratamiento inicial de un cáncer particular o de líneas celulares
derivadas de ese cáncer. Este procedimiento se puede utilizar
asimismo para determinar el orden de administración de los agentes,
es decir, antes, simultáneamente, o después de la administración.
Tal programación puede ser una característica de todos los agentes
que actúan en el ciclo identificados en la presente memoria.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el grupo R^{11} permite la inmovilización de
los compuestos de
2-fenilamino-4-heteroarilo-pirimidina
sobre un sustrato. A título de ejemplo, el grupo R^{11} puede
contener funciones químicas que se pueden utilizar para la unión
covalente a las fases sólidas tales como los polímeros
funcionalizados (por ejemplo, agarosa, poliacrilamida, poliestireno,
etc.) según se encuentran comúnmente en matrices (pocillos
de placas de microvaloración, microperlas, membranas, etc.)
o se pueden utilizar para ensayos bioquímicos o para afinidad
cromatográfica. De forma alternativa, el grupo R^{11} se puede
unir a otras moléculas pequeñas (por ejemplo, biotina) o
polipéptidos (por ejemplo, antígenos), que se pueden
utilizar para la inmovilización no covalente a través de la unión a
un receptor inmovilizado (por ejemplo, avidina o
estreptavidina en el caso de la biotina, o anticuerpos específicos
en el caso de antígenos).
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización de un compuesto de fórmula Ib según se ha definido
anteriormente en un ensayo para la identificación de compuestos
candidato adicionales que influyen en la actividad de una o más
enzimas CDK.
Preferentemente, el ensayo es capaz de
identificar los compuestos candidato que son capaces de inhibir una
o más de una enzima CDK, una enzima GSK o una PLK.
Más preferentemente, el ensayo es un ensayo
mediante acoplamiento competitivo.
Preferentemente, el compuesto candidato se
genera mediante una modificación SAR convencional de un compuesto
de la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "modificación SAR convencional" se refiere a
procedimientos estándar conocidos en la técnica para la variación
de un compuesto dado por medio de una derivatización química.
De este modo, en un aspecto, el compuesto
identificado puede actuar como un modelo (por ejemplo, una
plantilla) para el desarrollo de otros compuestos. Los compuestos
utilizados en tal ensayo pueden estar libres en solución, fijados a
un soporte sólido, soportados en una superficie celular, o
localizados intracelularmente. Se puede medir la supresión de la
actividad o la formación de los complejos de unión entre el
compuesto y el agente que se va a ensayar.
\global\parskip0.850000\baselineskip
El ensayo de la presente invención puede ser una
criba, en la que se ensayan un número de agentes. En un aspecto, el
procedimiento de ensayo de la presente invención es una criba de
elevado rendimiento.
La presente invención contempla asimismo la
utilización de ensayos de selección de fármaco competitivo en los
que los anticuerpos neutralizadores capaces de unirse a un compuesto
específicamente compiten con un compuesto de ensayo para la unión a
un compuesto.
Otra técnica para la selección proporciona una
criba de elevado rendimiento (HTS) de agentes que poseen una
afinidad de unión adecuada a las sustancias y se basan en el
procedimiento descrito en detalle en el documento WO 84/03564.
Se espera que los procedimientos de ensayo de la
presente invención serán adecuados para tanto la selección a
pequeña como a gran escala de los compuestos de ensayo además de en
los ensayos cuantitativos.
Preferentemente, el ensayo mediante acoplamiento
competitivo comprende poner en contacto un compuesto de fórmula Ib
con una enzima CDK en presencia de un sustrato conocido de dicha
enzima CDK y detectar cualquier cambio en la interacción entre
dicha enzima CDK y dicho sustrato conocido.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para la detección de la unión de un
ligando a una enzima CDK, comprendiendo dicho procedimiento las
etapas siguientes:
- (i)
- poner en contacto un ligando con una enzima CDK en presencia de un sustrato conocido de dicha enzima CDK;
- (ii)
- detectar cualquier cambio en la interacción entre dicha enzima CDK y dicho sustrato conocido;
y en el que dicho ligando es un
compuesto de fórmula
Ib.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un procedimiento que comprende las etapas que consisten en:
- (a)
- llevar a cabo un procedimiento de ensayo descrito anteriormente;
- (b)
- identificar uno o más ligandos que pueden unirse a un dominio de unión de ligando; y
- (c)
- preparar una cantidad de dichos uno o más ligandos.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento que comprende las etapas que consisten
en:
- (a)
- llevar a cabo un procedimiento de ensayo descrito anteriormente;
- (b)
- identificar uno o más ligandos capaces de unirse a un dominio de unión de ligando; y
- (c)
- preparar una composición farmacéutica que comprende dichos uno o más ligandos.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento que comprende las etapas que consisten
en:
- (a)
- llevar a cabo un procedimiento de ensayo descrito anteriormente;
- (b)
- identificar uno o más ligandos capaces de unirse a un dominio de unión de ligando;
- (c)
- modificar dichos uno o más ligandos capaces de unirse a un dominio de unión de un ligando;
- (d)
- llevar a cabo un procedimiento de ensayo descrito anteriormente;
- (e)
- preparar opcionalmente una composición farmacéutica que comprende dichos uno o más ligandos.
Los procedimientos anteriores se pueden utilizar
para seleccionar un ligando útil como inhibidor de una o más
enzimas CDK.
La presente invención se describe además a
título de ejemplo.
Ejemplo
1
Síntesis química. Se puede conseguir la
unión covalente de mitades solubilizadoras en un número de maneras
diferentes conocidas en la técnica (Wermuth CG. Preparation of
water-soluble compounds by covalent attachment of
solubilizing moieties. In: Practice of Medicinal Chemistry; Academic
Press: Londres, Reino Unido, 1996; págs. 755-776).
Por ejemplo, los sustituyentes aminoácidos de los derivados de
2-fenilamino-4-heteroarilo-pirimidina,
o sus precursores sintéticos, se pueden acilar o alquilar con
funciones carbonilo de precursores de mitades solubilizadoras
adecuadas. De forma similar, los grupos carbonilo de los derivados
2-fenilamino-4-heteroarilo-pirimidina
se pueden aminar o alquilar con precursores de mitades
solubilizadoras adecuadas. Los grupos halógenos en los C aromáticos
de
fenilamino-4-heteroarilo-pirimidinas
o precursores se pueden sustituir a través de grupos nucleofílicos
de los precursores de mitades solubilizadoras. Los precursores
adecuados de
2-fenilamino-4-heteroarilo-pirimidina
se pueden preparar según las enseñanzas de Fischer et al
(Fischer PM, Wang S. publicación de solicitud de patente
internacional PCT WO 01/072745; Cyclacel Limited, Reino Unido,
2001). Se proporcionan en el ejemplo 2 a continuación algunos
detalles sintéticos y analíticos para los compuestos ejemplo de la
presente invención (referencia tabla 1).
Ejemplo
2
Mediante condensación entre
N'-[5-(3-dimetilamino-acriloíl)-4-metil-tiazol-2-il]-N,N-dimetilformamidina
(preparada a partir de
1-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-etanona
y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida) y nitrato de
N-(4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina.
Sólido amarillo. P.f 300 - 304ºC: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,46 (s, 3H,
CH_{3}), 3,07 (m, 4H, CH_{2}), 3,76 (m, 4H, CH_{2}), 6,85 (d,
1H, J = 5,3 Hz, pirimidinil-H), 6,92 (m, 2H,
Ph-H), 7,53 (br. s, 1H, NH), 7,67 (m, 2H,
Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,25 (br. s, 1H, NH). EM (ESI^{+})
m/z 369 [M+H]^{+} (C_{18}H_{20}N_{6}OS requiere
368,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante condensación entre
3-dimetilamino-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-propenona
y nitrato de
N-(4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina.
Sólido claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,69 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (s, 3H, CH_{3}),
3,14 (t, 4H, J = 4,8 Hz, CH_{2}), 3,72 (t, 4H, J =
4,9 Hz, CH_{2}), 6,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 6,98 (br. s, 1H, NH), 7,53 (d, 2H, J =
9,1 Hz, Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H). EM (ESI^{+}) m/z 368
[M+H]^{+} (C_{19}H_{21}N_{5}OS requiere 367,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante condensación entre
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-metilaminotiazol-5-il)-propenona
(preparada a partir de
1-(4-metil-2-metilamino-tiazol-5-il)-etanona
y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida) y nitrato de
N-(4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina.
Sólido claro. Anál. RP-HPLC: t_{R} = 10,8 min (0 -
60% de MeCN en CF_{3}COOH acuoso al 0,1% durante 20 min, 1
ml/min, pureza > 95%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (s, 3H,
CH_{3}), 2,84 (s, 3H, CH_{3}), 3,01 (t, 4H, J = 5,0 Hz,
CH_{2}), 3,72 (t, 4H, J = 5,0 Hz, CH_{2}), 6,81 (d, 2H,
J = 5,5 Hz, pirimidinil-H), 6,87 (m, 2H,
Ph-H), 7,61 (m, 2H, Ph-H), 8,12
(br. s, 1H, NH), 8,26 (d, 1H, J = 5,5 Hz,
pirimidinil-H), 9,19 (br. s, 1H, NH). EM (ESI^{+})
m/z 383 [M+H]^{+} (C_{19}H_{22}N_{6}OS requiere
382,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante condensación entre
3-dimetilamino-1-(2-etilamino-4-metil-tiazol-5-il)-propenona
(preparada a partir de
1-(2-etilamino-4-metil-tiazol-5-il)-etanona
y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida) y nitrato de
N-(4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina.
Sólido claro. Anál. RP-HPLC: t_{R} = 19,4 min (0
- 60% de MeCN en CF_{3}COOH acuoso al 0,1% durante 20 min, 1
ml/min, pureza > 95%).^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (t, J =
7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 3,26 (m, 2H,
CH_{2}), 3,01 (t, 4H, J = 5,0 Hz, CH_{2}), 3,72 (t, 4H,
J = 5,0 Hz, CH_{2}), 6,80 (d, 2H, J = 5,5 Hz,
pirimidinil-H), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz,
Ph-H), 7,60 (d, 2H, J = 9,0 Hz,
Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,0 Hz,
pirimidinil-H), 8,50 (s, 1H, NH), 9,16 (br. s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 100ºC durante 18 h una solución de
1-fluoro-4-nitrobenceno
(6,7 g, 47,5 mmol),
1-piperazin-1-il-etanona
(6,7 g, 52,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (6,6 g, 47,5 mmol) en DMSO (60
ml). Después de enfriar, se vertió la mezcla sobre H_{2}O (0,5
l). El precipitado amarillo que resultó se filtró y se lavó con
H_{2}O para proporcionar
1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
(11,9 g). Éste se disolvió parcialmente en EtOH (100 ml) y en AcOH
(50 ml). La mezcla se calentó a aproximadamente 65ºC y se añadió
polvo de hierro (malla -325, 12,0 g, 215 mmol) en porciones de 1 g.
La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y se filtró a través de
una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó para dejar un
aceite negro, que se basificó mediante la adición de NaOH acuoso 2M
y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre mgSO_{4}, se filtraron, y se
evaporaron al vacío para proporcionar
1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
(6,7 g) como un sólido amarillo. Se disolvió una alícuota de este
material (2,0 g, 9,12 mmol) en EtOH (5 ml) y se añadió HNO_{3}
(sol. ac. al 69%, 1,26 ml, 19,61 mmol), seguido de cianamida (sol.
ac. al 50% p/v, 2,48 ml, 31,92 mmol). La mezcla que resultó se
calentó a reflujo durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y
se vertió sobre Et_{2}O (100 ml). Se separó la capa etérea y se
concentró. El precipitado que resultó se filtró y se lavó con
iPrOH/Et_{2}O y a continuación con Et_{2}O puro. El sólido
ligeramente marrón se secó para proporcionar nitrato de
N-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenil]-guanidina
(1,2 g). Este material (1,1 g, 2,84 mmol) se disolvió en
2-metoxietanol (14 ml) y se añadió K_{2}CO_{3}
(0,79 g, 5,68 mmol), seguido de
3-dimetilamino-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-propenona
(0,60 g, 2,84 mmol). La mezcla resultante se calentó a 115ºC
durante 18 h. Se enfrió y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía de SiO_{2} (9:1 EtOAc/NH_{3} 2 M en
MeOH) y se recristalizó a partir de iPr_{2}O/MeOH para
proporcionar el compuesto del título (930 mg) como un sólido marrón
claro. H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (s,
3H, CH_{3}), 2,69 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (s, 3H, CH_{3}), 3,12
(t, 2H, J = 5,4 Hz, CH_{2}), 3,15 (t, 2H, J = 5,4
Hz, CH_{2}), 3,63 (t, 2H, J = 5,4 Hz, CH_{2}), 3,79 (t,
2H, J = 5,4 Hz, CH_{2}), 6,90 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,96 (m, 2H, Ph-H),
6,98 (br. s, 1H, NH), 7,54 (m, 2H, Ph-H), 8,39 (d,
1H, J = 5,4 Hz, pirimidinil-H). EM
(ESI^{+}) m/z 409,6 (C_{21}H_{24}N_{6}OS requiere
408,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl ac 2M (25 ml) en una corriente
continua a una solución de
1-(4-{4-[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
(0,67 g, 1,64 mmol) en EtOH (3 ml). La mezcla se calentó a reflujo
durante 1 h, se enfrió y se basificó mediante la adición de
Na_{2}CO_{3} sólido. Se extrajo el producto con EtOAc. Los
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se evaporaron para proporcionar el
compuesto del título (580 mg) como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})^{TM} 2,62 (s, 3H,
CH_{3}), 2,63 (s, 3H, CH_{3}), 2,99 (m, 4H, CH_{2}), 3,06 (m,
4H, CH_{2}), 6,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,89 (m, 3H, Ph-H,
NH), 7,44 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d, 1H, J = 5,4
Hz, pirimidinil-H). EM (ESI^{+}) m/z 367
(C_{19}H_{22}N_{6}S requiere 366,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en un tubo sellado a 170ºC durante 15
min en un reactor de microondas (SmithCreator, Personal Chemistry
Ltd) una mezcla de
[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina
(0,1 g, 0,27 mmol),
2-(2-cloro-etoxi)-etanol
(35 \mul, 0,33 mmol), NaI (49 mg, 0,33 mmol) y K_{2}CO_{3} (37
mg, 0,27 mmol) en MeCN (2 ml). Se evaporó el disolvente a sequedad
y el residuo se purificó mediante cromatografía de SiO_{2} (98:2
a 95:5 de EtOAc/NH_{3} 2 M en MeOH) para proporcionar el compuesto
del título (78 mg) como una espuma amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,69 (s,
3H, CH_{3}), 2,71 (s, 3H, CH_{3}), 2,80-2,91
(m, 6H, CH_{2}), 3,30 (m, 4H, CH_{2}), 3,67 (m, 2H, CH_{2}),
3,73 (m, 2H, CH_{2}), 3,79 (m, 2H, CH_{2}), 6,89 (d, 1H,
J = 5,4 Hz, pirimidinil-H), 6,97 (m, 3H,
Ph-H y NH), 7,52 (m, 2H, Ph-H),
8,02 (br. s, 1H, OH), 8,38 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H). EM (ESI^{+}) m/z 456
(C_{23}H_{30}N_{6}O_{2}S requiere 454,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta: 2,69 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (s, 3H,
CH_{3}), 2,75 (m, 2H, CH_{2}), 3,21 (m, 2H, CH_{2}), 3,84 (t,
2H, J = 5,1 Hz, CH_{2}), 6,89 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,95 (m, 2H, Ph-H),
6,98 (br. s, 1H, NH), 7,51 (m, 2H, Ph-H), 8,38 (d,
1H, J = 5,4 Hz, pirim-H). EM (ESI^{+}):
m/z 425,8 (C_{22}H_{28}N_{6}OS requiere 424,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta: 2,55 (t, 2H, J = 5,4 Hz,
CH_{2}), 2,62 (m, 10H, CH_{3} y CH_{2}), 3,12 (t, 4H,
J = 4,9 Hz, CH_{2}), 3,60 (t, 2H, J = 5,4 Hz,
CH_{2}), 6,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,88 (m, 2H, Ph-H),
7,05 (br. s, 1H, NH), 7,45 (m, 2H, Ph-H), 8,30 (d,
1H, J = 5,1 Hz, pirimidinil-H). EM
(ESI^{+}) m/z 411,7 (C_{21}H_{26}N_{6}OS requiere
410,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una mezcla de
[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina
(86 mg, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) a Et_{3}N
(39 \mul, 0,28 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a
gota cloruro de metanosulfonilo (22 \mul, 0,28 mmol). Después de
15 min de agitación, la mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y la agitación continuó durante 18 h. Después
de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía de
SiO_{2} (98:2 a 95:5 de EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH) para
proporcionar el compuesto del título (61 mg) como un sólido
amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,69 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (s, 3H, CH_{3}), 2,84 (s, 3H,
CH_{3}), 3,26 (t, 4H, J = 5,1 Hz, CH_{2}), 3,41 (t, 4H,
J = 5,1 Hz, CH_{2}), 6,91 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 7,10 (br. s, 1H, NH), 7,56 (d, 2H, J =
8,8 Hz, Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H). EM (ESI^{+}) m/z 446
(C_{20}H_{24}N_{6}O_{2}S_{2} requiere 444,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió parcialmente
4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenilamina
(2,17 g, 8,12 mmol) en EtOH (5 ml) y se añadió gota a gota
HNO_{3} (sol. ac. al 69%, 1,05 ml, 16,32 mmol), seguido de
cianamida (sol. ac. al 50%, 1,13 ml, 16,32 mmol). La mezcla se
calentó durante 18 h a reflujo. Después de tratarlo, se obtuvo
nitrato de
N-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-guanidina
(1,16 g) como un sólido púrpura. Se calentó a 120ºC durante 18 h
una mezcla de este material (2,66 mmol),
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-metilaminotiazol-5-il)-propenona
(0,60 g, 2,66 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,74 g, 5,32 mmol) en
2-metoxietanol (15 ml). Después de enfriar, se
vertió sobre EtOAc (100 ml) y se filtró a través de una almohadilla
de sílice. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de SiO_{2} (heptano/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (442 mg) como un sólido marrón claro.
H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,44 (s, 3H,
CH_{3}), 2,56-2,58 (m, 4H, CH_{2}), 2,91 (s, 3H,
CH_{3}), 3,09 (m, 4H, CH_{2}), 3,51 (s, 2H, CH_{2}),
6,70 (d, 1H, J = 5,6 Hz, pirimidinil-H), 6,87
(m, 2H, Ph-H), 7,22 (m, 1H, Ph-H),
7,27 (m, 4H, Ph-H), 7,43 (m, 2H,
Ph-H), 8,15 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H). EM (ESI^{+}) m/z 473,2
(C_{26}H_{29}N_{7}S requiere 471,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Por condensación entre
3-dimetilamino-1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-propenona
y nitrato de
N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-guanidina.
Sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,37 (s, 3H, CH_{3}), 2,61 (m, 4H, CH_{2}),
2,69 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (s, 3H, CH_{3}), 3,20 (m, 4H,
CH_{2}), 6,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H), 6,94 (s, 1H, NH), 6,96 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,51 (d, 2H, J =
8,8 Hz, Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz,
pirimidinil-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante tratamiento de
[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-[4-piperazin-1-il-fenil)-amina
con
1-cloro-2-propanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d,
3H, J = 6,0 Hz, CH_{3}), 2,26-2,33 (m, 2H,
CH_{2}), 2,49-2,53 (m, 2H, CH_{2}), 2,61 (s,
3H, CH_{3}), 2,63 (s, 3H, CH_{3}), 2,76-2,80 (m,
2H, CH_{2}), 3,07-3,13 (m, 4H, CH_{2}), 3,83
(m, 1H, CH), 6,81 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 7,02 (brs, 1H, OH), 7,44 (d, 2H, J =
8,8 Hz, Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
pirimidinil-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió en un baño de hielo una solución de
morfolino-4-carbonitrilo (10 g,
89,19 mmol) en EtOH (65 ml). Se burbujeó NH_{3} anhidro a través
de la solución durante 5 min, seguido de sulfuro de hidrógeno.
Pronto después de la introducción de H_{2}S se observó un
precipitado blanco. Después de la adición de ambos gases durante 45
min, se paró la adición de NH_{3} y se continuó la de H_{2}S
durante 15 minutos más. Se recogió el precipitado que resultó, se
lavó con agua fría, MeOH y se secó a alto vacío para proporcionar la
amida de ácido
morfolino-4-carbotióico (12,83 g).
P.f. 173-174ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}) \delta: 3,54 (t, 4H,
J = 4,9 Hz, CH_{2}), 3,70 (m, 4H, CH_{2}), 7,46 (brs, 2H,
NH_{2}). Esto se convirtió en primer lugar en
1-(4-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-etanona
con
3-bromo-pentano-2,4-diona,
a continuación con
dimetoximetil-dimetil-amina a
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-propenona
en la forma habitual. Se condensó la última enaminona con nitrato
de
N-(3-hidroxi-fenil)-guanidina
para proporcionar el compuesto del título como un sólido claro. P.
f: 227-229ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}) \delta: 2,49 (s, 3H,
CH_{3}), 3,46 (t, 4H, J = 4,4 Hz, CH_{2}), 3,71 (t, 4H,
J = 4,4 Hz, pirimidinil-H), 6,34 (d, 1H,
J = 8,8 Hz, Ph-H), 6,91 (d, 1H, J =
5,4 Hz, pirimidinil-H), 7,03 (t, 1H, J = 7,8
Hz, Ph-H), 7,20-7,22 (m, 2H,
Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,17 (s, 1H, OH/NH), 9,32 (s, 1H,
NH/OH). EM (ESI^{+}) m/z 370,10 [M+H]^{+}
(C_{18}H_{19}N_{5}O_{2}S requiere 369,44).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante tratamiento de
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-morfolino-tiazol-5-il)-propenona
y nitrato de
N-(4-morfolinofenil)-guanidina.
Sólido claro. P.f.: 229-231ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-D_{6})
\delta: 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 3,02 (t, 4H, J =
4,0 Hz, CH_{2}), 3,46 (t, 4H, J = 4,0 Hz, CH_{2}),
3,70-3,73 (m, 8H, CH_{2}), 6,86 (d, 1H, J
= 5,4 Hz, pirimidinil-H), 6,89 (d, 2H, J =
9,3 Hz, Ph-H), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 9,22 (s, 1H, NH). EM (ESI^{+}) m/z
439,03 [M+H]^{+} (C_{22}H_{26}N_{6}O_{2}S requiere
438,55).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante tratamiento de
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-morfolino-tiazol-5-il)-propenona
y nitrato de
N-(4-N,N-dimetilaminofenil)-guanidina.
Sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}) \delta: 2,48 (s, 3H,
CH_{3}), 2,82 (s, 6H, CH_{3}), 3,46 (t, 4H, J = 4,9 Hz,
pirimidinil-H), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz,
CH_{2}), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H),
6,82 (d, 1H, J = 5,4 Hz, pirimidinil-H), 7,53
(d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,27 (d, 1H,
J = 5,4 Hz, pirimidinil-H), 9,09 (s, 1H,
NH). EM (ESI^{+}) m/z 397,03 [M+H]^{+}
(C_{20}H_{24}N_{6}OS requiere 396,51).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante condensación entre
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-metilamino-tiazol-5-il)-propenona
y nitrato de
N-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenil]-guanidina.
Sólido amarillo. P.f.:213-214ºC. Anál.
RP-HPLC: t_{R}: 8,8 min (10 - 70% de MeCN, pureza
> 95%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,43 (s, 3H,
CH_{3}), 3,02 (s, 3H, CH_{3}), 3,23 (s, 3H, CH_{3}), 2,99 (m,
2H, CH_{2}), 3,06 (t, 2H, CH_{2}), 3,57 (t, 4H, CH_{2}), 6,82
(d, 1H, J = 6,0 Hz, pirimidinil-H), 6,89 (d,
2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,62 (d, 2H, J
= 9,5 Hz, Ph-H), 8,26 (d, 1H, J = 5,5 Hz,
pirimidinil-H), 9,18 (s, 1H, NH). EM (ESI^{+})
m/z 424,07 [M+H]^{+} (C_{21}H_{25}N_{7}OS requiere
423,54).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante hidrólisis de
1-(4-{4-[4-(4-metil-2-metilamino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
en HCl 2 M ac. Sólido amarillo. Anál. RP-HPLC:
t_{R} = 8,8 min (10 - 70% de MeCN, pureza > 95%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,45 (s, 3H, CH_{3}), 2,83 (t, 4H, J = 5,9
Hz, CH_{2}), 2,85 (d, 3H, J = 4,9 Hz, CH_{2}), 2,95 (t,
4H, J = 4,9 Hz, CH_{2}), 6,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz,
pirimidinil-H), 6,85 (d, 2H, J = 9,3 Hz,
Ph-H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz,
Ph-H), 7,99 (m, 1H, NH), 8,26 (d, 1H, J =
5,4 Hz, pirimidinil-H), 9,14 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por condensación de
3-dimetilamino-1-(4-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-propenona
y nitrato de
N-(3-nitro-fenil)-guanidina.
Sólido amarillo. Anál. RP-HPLC: t_{R} = 16,7 min
(10 - 70% de MeCN, pureza > 95%).^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}) \delta: 2,51 (s, 3H,
CH_{3}), 3,50 (t, 4H, J = 4,5 Hz, CH_{2}), 3,72 (t, 4H,
J = 4,5 Hz, CH_{2}), 7,06 (d, 1H, J = 5,5 Hz,
pirimidinil-H), 7,55 (t, 1H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 7,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz,
Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,5 Hz,
pirimidinil-H), 9,03 (s, 1H, Ph-H),
10,06 (sbr, 1H, NH). EM (ESI^{+}) m/z 399,20 [M+H]^{+}
(C_{18}H_{18}N_{6}O_{3}S requiere 398,44).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Ensayos de cinasa. Se investigó la
capacidad de los compuestos del ejemplo 2 anterior para inhibir la
actividad enzimática de diversas proteína cinasas. Esto se consiguió
mediante la medición de la incorporación de fosfato radioactivo de
ATP en los sustratos polipeptídicos apropiados. Las proteína cinasas
recombinantes y los complejos de cinasa se produjeron o se
obtuvieron comercialmente. Se realizaron los ensayos utilizando
placas de 96 pocillos y reguladores de ensayo adecuados (típicamente
\beta-glicerofosfato 25 mM, MOPS 20 mM, EGTA 5
mM, DTT 1 mM, Na_{3}VO_{3} 1 mM, pH, 7,4), a los que se les
añadió 2 - 4 \mug de la enzima activa con los sustratos
adecuados. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de la
mezcla de mg/ATP (MgCl_{2} 15 mM + ATP 100 \muM con
30-50 kBq por pocillo de
[\gamma-^{32}P]-ATP) y las
mezclas se incubaron según se requirió a 30ºC. Las reacciones se
detuvieron con hielo, seguido de filtración a través de las placas
de filtro p81 o de las placas de filtro GF/C (Whatman
Polyfiltronics, Kent, Reino Unido). Después de lavar 3 veces con
ácido ortofosfórico 75 mM ac., se secaron las placas, se añadió
centelleante y se midió la radioactividad incorporada con un
contador de centelleo (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne,
Berks, Reino Unido). Los compuestos para el ensayo de cinasa se
prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO y se diluyeron con
DMSO al 10% en un regulador de ensayo. Se analizaron los datos
utilizando un programa informático de ajuste de curva (versión 3.00
de GraphPad Prism para Windows, GraphPad Software, San Diego,
California, EE.UU) para determinar los valores IC_{50}
(concentración del compuesto de ensayo que inhibe la actividad de
la cinasa en un 50%).
Ensayos CDK 7 y 9. Se incubaron durante
45 min a 30ºC el sustrato de péptido CTD
(biotinil-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)_{4}-NH_{2};
1 - 2 mg/ml) y la CDK7 humana recombinante/ciclina H, la
CDK9/ciclina T1, o la CDK9/ciclina K (0,5 - 2 \mug) en presencia
de diversas cantidades del compuesto de ensayo en MOPS 20 mM pH 7,2,
\beta-glicerofosfato 25 mM, EGTA 5 mM, DTT 1 mM,
vanadato de sodio 1 mM, MgCl_{2} 15 mM y ATP 100 \muM (que
contenía una cantidad traza de ^{32}P\gammaATP) en un volumen
total de 25 \mul en una placa de microvaloración de 96 pocillos.
La reacción se detuvo colocando la placa sobre hielo durante 2 min.
Se añadió avidina (50 \mug) a cada pocillo y se incubó la placa a
temperatura ambiente durante 30 min. Se transfirieron las muestras a
una placa de filtración p81 de 96 pocillos y se lavaron (4 x 200
\mul por pocillo) con ácido fosfórico 75 mM. Se añadió a cada
pocillo líquido centelleante Microscint 40 (50 \mul) y se midió
la cantidad de la incorporación de ^{32}P para cada muestra
utilizando un contador de centelleo de microplaca Packard
Topcount.
Ensayo de aurora-A (humana)
cinasa. Esto se consiguió mediante la medición de la
incorporación de fosfato radioactivo de ATP al sustrato Kemptide
(LRRASLG), tras la fosforilación mediante la
aurora-A cinasa obtenida comercialmente. Se
llevaron a cabo los ensayos utilizando placas de 96 pocillos y los
reguladores de ensayo adecuados (MOPS 8 mM, EDTA 0,2 mM, pH 7,0) a
los que se les añadieron 5 - 10 ng de enzima activo con sustrato
200 \muM (Kemptide). Las reacciones se iniciaron mediante la
adición de la mezcla Mg/ATP (acetato de Mg 10 mM + ATP 15 \muM
con 30-50 kBq por pocillo de
[\gamma-^{33}P]-ATP) y las
mezclas se incubaron durante 40 min. a temperatura ambiente. Las
reacciones se interrumpieron mediante la adición de ácido fosfórico
al 3%, seguido de la filtración mediante placas de filtro p81
(Whatman Polyfiltronics, Kent, Reino Unido). Después de lavar 5
veces con ácido ortofosfórico 75 mM ac. y una vez con metanol, se
secaron las placas, se añadió centelleante y se midió la
radioactividad incorporada con un contador de centelleo (TopCount,
Packard Instruments, Pangbourne, Berks, Reino Unido). Los
compuestos para el ensayo de cinasa se prepararon como soluciones
madre 10 mM en DMSO y se diluyeron con DMSO al 10% en un regulador
de ensayo. Se analizaron los datos utilizando un programa
informático de ajuste de curva (versión 2.0.9 de XLfit, IDBS,
Guildford, Surrey, Reino Unido) para determinar los valores
IC_{50} (concentración del compuesto de ensayo que inhibe la
actividad de la cinasa en un 50%).
Los resultados se resumen en la tabla 2 y se
muestra un panel de selectividad de cinasa más amplia para los
compuestos seleccionados en la tabla 3.
Ejemplo
4
Ensayo de citotoxicidad MTT. Los
compuestos del ejemplo 2 se sometieron a un ensayo de proliferación
celular estándar utilizando líneas celulares de tumor humano
obtenidas a partir de ATCC (American Type Culture Collection, 10801
University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209,
EE.UU). Se llevaron a cabo ensayos MTT de 72 h. estándar (azul de
tiazolilo; bromuro de
3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio)
(Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L.
Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.;
Johns, T. G.; Mackay, I, R; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P.
J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10). En
resumen: se sembraron las células en placas de 96 pocillos según el
tiempo de duplicación y se incubaron toda la noche a 37ºC. Los
compuestos de ensayo se prepararon en DMSO y se añadió a las células
(por triplicado) una serie a dilución 1/3 preparada en 100 \mul
de medio celular y se incubaron durante 72 h. a 37ºC. Se preparó un
MTT como una solución madre de 5 mg/ml en medio celular y se
filtraron y esterilizaron. Se eliminó el medio de las células
seguido de un lavado con 200 \mul de PBS. Se añadió a continuación
la solución MTT a 20 \mul por pocillo y se incubaron en la
oscuridad a 37ºC durante 4 h. Se eliminó la solución MTT y se
lavaron las células otra vez con 200 \mul de PBS. El colorante
MTT se solubilizó con 200 \mul por pocillo de DMSO con agitación.
Se leyó la absorbancia a 540 nm y se analizaron los datos utilizando
un programa informático de ajuste de curva (versión 3.00 de
GraphPad Prism para Windows, GraphPad Software, San Diego,
California, EE.UU) para determinar los valores IC_{50}
(concentración del compuesto de ensayo que inhibe el crecimiento
celular en un 50%). Los resultados se resumen en la tabla 4 y se
presentan en la tabla 5 datos más exhaustivos para los compuestos
seleccionados.
Ejemplo
5
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron para la actividad antiviral contra
VIH-1 en células mononucleares sanguíneas
periféricas humanas (PBMC) utilizando la cepa VIH pediátrica clínica
RoJo o WeJo. Se cultivaron las PBMC en condiciones que promovieron
la supervivencia celular y la replicación de VIH. La actividad
antiviral se ensayó a partir de una serie de diluciones 6 - 9
log_{10} de una solución madre del compuesto 100 \muM en DMSO.
Se obtuvieron los parámetros siguientes: IC_{50} e IC_{90}
(concentraciones inhibidoras de la replicación de virus en un 50 y
en un 90%, respectivamente), TC_{50} (concentración decreciente
de la viabilidad celular en un 50%) y TI (índice terapéutico:
TC_{50}/IC_{50}).
Se aislaron PMBCs frescas, seronegativas para
VIH y HBV a partir de donadores seleccionados (Interstate Blood
Bank, Inc. Memphis, TN). Las células se granularon/lavaron
2-3 veces a una velocidad de centrifugación baja y
se resuspendieron en PBS para eliminar las plaquetas contaminantes.
A continuación se diluyó la sangre de leucoféresis con salino
regulador de fosfato Dulbecco (DPBS) y se pusieron en capas sobre un
medio de separación de linfocito (LSM; Cellgro® por Mediatech,
Inc.; densidad 1,078 \pm 0,002 g/ml; nº de cat.
85-072-CL) en un tubo de centrífuga
de 50 ml y a continuación se centrifugaron. Las bandas de PBMC se
aspiraron suavemente a partir de la interfase que resultó y se
lavaron a continuación con PBS a una velocidad de centrifugación
baja. Después del lavado final, se enumeraron las células mediante
exclusión con azul de trípano y se resuspendieron en RPMI 1640
complementado con suero bovino fetal (FBS),
L-glutamina y fitohemaglutinina
(PHA-P, Sigma). Se dejaron incubar las células a
37ºC. Después de la incubación, se centrifugaron las PBMC y se
resuspendieron en RPMI 1640 con FBS, L-glutamina,
penicilina, estreptomicina, gentamicina e IL-2
humana recombinante (R & D Systems, Inc.). Se incluyó la
IL-2 en el medio de cultivo para mantener la
división celular iniciada por la estimulación mitogénica PHA. Las
PBMC se mantuvieron en esto con cambios de medio bisemanales hasta
que se utilizaron en el protocolo de ensayo. Las células se
mantuvieron en el cultivo hasta un máximo de dos semanas antes de
ser consideradas demasiado viejas para su utilización en los ensayos
y descartarse. Los monocitos se redujeron en el cultivo como
resultado de la adherencia al matraz de cultivo de tejido.
Para el ensayo de PBMC estándar, las células
PHA-P estimuladas a partir de por lo menos dos
donadores normales se agruparon, se diluyeron y se colocaron en el
interior de los pocillos de una microplaca de fondo redondo de 96
pocillos. Se utilizó el agrupamiento de células mononucleares de más
de un donador para minimizar la variabilidad observada entre
donadores individuales, lo que da como resultado diferencias
cuantitativas y cualitativas en la infección de VIH y en la
respuesta total a la PHA y a la IL-2 de poblaciones
de linfocitos primarios. Cada placa contenía pocillos de control de
virus/célula (células más virus), pocillos experimentales (fármaco
más células más virus) y pocillos de control de compuesto (fármaco
más medio sin células, necesarios para la monitorización MTS de la
citotoxicidad). Desde que VIH-1 no es citopático a
PBMC, esto permite la utilización de la misma placa de ensayo para
tanto las mediciones de la actividad antiviral como de la
citotoxicidad. Se prepararon diluciones de fármaco de ensayo en
tubos de microvaloración y se colocó cada concentración en pocillos
adecuados utilizando el formato estándar. Se colocó una dilución
determinada previamente de solución madre de virus en cada pocillo
de ensayo (MOI final \cong 0,1). Los cultivos de PBMC se
mantuvieron durante siete días después de la infección a 37ºC, 5%
de CO_{2}. Después de este periodo, se recogieron las muestras
del sobrenadante libres de células para el análisis de la actividad
de la transcriptasa inversa y/o contenido p24 de VIH. Después de la
eliminación de las muestras de sobrenadante, se midió la
citotoxicidad del compuesto mediante la adición de MTS a las placas
para la determinación de la viabilidad celular. Los pocillos se
examinaron además microscópicamente y se observó cualquier
anormalidad.
Ensayo de actividad de la transcriptasa
inversa. Se utilizó una reacción de transcriptasa inversa (RT)
basada en una placa de microvaloración (Buckheit et al., AIDS
Research and Human Retroviruses 7: 295-302, 1991).
Se recogió trifosfato de timidina tritiado
(^{3}H-TTP, 80 Ci/mmol, NEN) en 1:1
dH_{2}O:etanol a 1 mCi/ml. Se preparó como una solución madre
poli rA: plantilla de oligo dT: cebador (Pharmacia), seguido de una
alicuotación y de un almacenamiento a -20ºC. El regulador de
reacción RT se preparó fresco diariamente. La mezcla de reacción
final se preparó combinando ^{3}H-TTP, dH_{2}O,
poli rA: solución madre oligo dT y regulador de reacción. Esta
mezcla de reacción se colocó en una placa de microvaloración de
fondo redondo y se añadió el sobrenadante que contenía virus y se
mezcló. Se incubó la placa a 37ºC durante 60 minutos. Después de la
incubación, el volumen de reacción se colocó sobre matrices de
filtro DE81 (Wallac), en un regulador de fosfato de sodio o 2X SSC
(Life Technologies). A continuación se lavó con agua destilada, en
etanol al 70% y a continuación se secó. La radioactividad
incorporada (contajes por minuto, CPM) se cuantificó utilizando
técnicas de centelleo líquidas estándar. Los resultados para los
compuestos seleccionados de la presente invención se muestran a
continuación en la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (49)
1. Compuesto de fórmula Ib, o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo,
en la que uno de X^{1} y X^{2}
es S, y el otro de X^{1} y X^{2} es
N;
en la que:
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, SO_{2} o SO;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H,
alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
N-(alquilo)_{2}, N-(arilo)_{2}, N-(alquil)(arilo),
COOH, CONH_{2}, CONH-alquilo,
CONH-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-alquilo,
CO-arilo o R^{11}, en la que los grupos alquilo,
arilo, aralquilo se pueden sustituir además con uno o más grupos
seleccionados de entre halógeno, NO_{2}, OH,
O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3};
en la que por lo menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
R^{11};
en la que cada uno de R^{11} es Y, en la que Y
es un grupo alicíclico que comprende una o más de las funciones
-O-, NH_{2}, -NH-, =N- y en la que Y se sustituye opcionalmente
por uno o más sustituyentes seleccionados de entre:
- -
- SO_{2}-alquilo;
- -
- alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
- -
- CO-alquilo;
- -
- aralquilo;
- -
- COO-alquilo; y
- -
- un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{1} es S y X^{2} es N.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es NH.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es H.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que por lo menos uno de R^{2},
R^{5}, R^{6} o R^{7} es R^{11}.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X^{1} es S, X^{2} es N, Z
es NH, R^{1} es Me, R^{2} es alquilo o amino, R^{3} es H, uno
o dos de R^{5}, R^{6} y R^{7} son CF_{3}, OH,
O-alquilo, halógeno, NO_{2}, NH_{2},
NH-alquilo o N-(alquilo)_{2} y por lo menos
uno de R^{2}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es R^{11}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y es un grupo morfolino o
piperazina, pudiendo estar cada uno sustituido opcionalmente por
uno o más sustituyentes seleccionados de entre
SO_{2}-alquilo, alquilo sustituido opcionalmente
por uno o más grupos OH, CO-alquilo, aralquilo,
COO-alquilo y un grupo éter sustituido
opcionalmente por uno o más grupos OH.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que por lo menos uno de R^{2},
R^{6} o R^{7} es R^{11}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{6} o R^{7} es R^{11}.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{6} es R^{11} y R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre alquilo,
H, CF_{3}, OH, O-alquilo, halógeno, NO_{2},
NH_{2}, NH-alquilo y N-(alquilo)_{2}.
11. Compuesto según la reivindicación 9 ó 10, en
el que R^{6} es R^{11} y R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre alquilo,
H, O-alquilo, halógeno, NO_{2}, NH_{2} y
NH-alquilo.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en el que R^{6} es R^{11} y R^{4},
R^{5}, R^{7} y R^{8} son todos H y R^{2} se selecciona de
entre alquilo, O-alquilo, NH_{2} y
NH-alquilo.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, en el que R^{11} se selecciona de
entre:
14. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{7} es R^{11} y R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} son
todos H y R^{2} se selecciona de entre alquilo,
O-alquilo, NH_{2} y
NH-alquilo.
15. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{2} es R^{11}.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R^{2} es R^{11} y R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre alquilo,
H, CF_{3}, OH, O-alquilo, halógeno, NO_{2},
NH_{2}, NH-alquilo y N-(alquilo)_{2}.
17. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16,
en el que R^{2} es R^{11} y R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre H,
O-alquilo, halógeno,
N-(alquilo)_{2}, NO_{2}.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que R^{2} es R^{11}, uno de
R^{5} o R^{7} se selecciona de entre NO_{2}, alcoxi, halógeno
y N-(alquilo)_{2} y el resto de R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son todos H.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es metilo, Z es NH y
R^{3} es H.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que se selecciona de entre los
siguientes:
21. Compuesto según la reivindicación 20, que se
selecciona de entre los siguientes: [4], [8], [12], [61], [57] y
[62].
22. Compuesto según la reivindicación 21, que es
el compuesto [62].
23. Compuesto según la reivindicación 20, que se
selecciona de entre los siguientes: [11], [55], [56], [57], [61],
[62] y [71].
24. Compuesto según la reivindicación 23, que se
selecciona de entre los siguientes: [11], [62] y [71].
25. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 mezclado
con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
26. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 24 en la preparación de un medicamento
para tratar un trastorno proliferativo.
27. Utilización según la reivindicación 26, en
la que el trastorno proliferativo es el cáncer o la leucemia.
28. Utilización según la reivindicación 26 ó 27,
en la que dicho compuesto se administra en combinación con uno o
más compuestos anticancerígenos.
29. Utilización de un compuesto de fórmula Ib, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que uno de X^{1} y X^{2}
es S, y el otro de X^{1} y X^{2} es
N;
en la que:
Z es NH, NHCO, NHSO_{2}, NHCH_{2}, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, SO_{2} o SO;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H,
alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, NO_{2}, CN, OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
N-(alquilo)_{2}, N-(arilo)_{2}, N-(alquil)(arilo),
COOH, CONH_{2}, CONH-alquilo,
CONH-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, CF_{3}, CO-alquilo,
CO-arilo o R^{11}, en el que los grupos alquilo,
arilo, aralquilo se pueden sustituir además con uno o más grupos
que se seleccionan de entre halógeno, NO_{2}, OH,
O-metilo, NH_{2}, COOH, CONH_{2} y CF_{3};
en la que por lo menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
R^{11};
en la que cada R^{11} es Y, en la que Y es un
grupo alicíclico que comprende una o más funciones -O-, NH_{2},
-NH-, =N- y en la que Y se sustituye opcionalmente por uno o más
sustituyentes seleccionados de entre:
- -
- SO_{2}-alquilo;
- -
- alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
- -
- CO-alquilo;
- -
- aralquilo;
- -
- COO-alquilo; y
- -
- un grupo éter sustituido opcionalmente por uno o más grupos OH;
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno viral.
30. Utilización según la reivindicación 29, en
la que dicho compuesto de fórmula Ib es como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 24.
31. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 30, en la que dicho compuesto de fórmula Ib
se selecciona de entre los siguientes: [1], [3] y [4], como se ha
definido en la reivindicación 20.
32. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en la que el trastorno viral se selecciona
de entre citomegalovirus humano (CMVH), virus del herpes simple
tipo 1 (VHS-1), virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 (VIH-1) y virus de la varicela zoster
(VVZ).
33. Utilización de un compuesto de fórmula Ib,
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en
un ensayo para la identificación de compuestos candidatos
adicionales que pueden inhibir una o más de entre las enzimas
dependiente de la ciclina, GSK y una enzima PLK.
34. Utilización según la reivindicación 33, en
la que dicho ensayo es un ensayo mediante acoplamiento
competitivo.
35. Utilización según la reivindicación 34, en
la que dicho ensayo mediante acoplamiento competitivo comprende
poner en contacto un compuesto de la fórmula Ib, como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, con una cinasa
dependiente de ciclina y un compuesto candidato y detectar cualquier
cambio en la interacción entre el compuesto de fórmula Ib y la
cinasa dependiente de ciclina.
36. Utilización según la reivindicación 26, en
la que el trastorno proliferativo es glomerulonefritis, artritis
reumatoide, psoriasis o trastorno pulmonar obstructivo crónico.
37. Utilización de un compuesto de fórmula Ib, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno CNS.
38. Utilización según la reivindicación 37, en
la que el trastorno CNS es la demencia de Alzheimer o el trastorno
bipolar.
39. Utilización de un compuesto de fórmula Ib, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la alopecia.
40. Utilización de un compuesto de fórmula Ib, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un accidente
cerebrovascular.
41. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26, 27 ó 36 a 40, en la que el compuesto se
administra en una cantidad suficiente para inhibir por lo menos una
enzima PLK.
42. Utilización según la reivindicación 41, en
la que la enzima PLK es la PLK1.
43. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26, 27 ó 36 a 40, en la que el compuesto se
administra en una cantidad suficiente para inhibir por lo menos una
enzima CDK.
44. Utilización según la reivindicación 43, en
la que la enzima CDK es CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8
y/o CDK9.
45. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26, 27 ó 36 a 40, en la que el compuesto se
administra en una cantidad suficiente para inhibir la aurora
cinasa.
46. Utilización de un compuesto de fórmula Ib, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
47. Utilización según la reivindicación 46, en
la que la diabetes es la diabetes de tipo II.
48. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 46 ó 47, en la que el compuesto se administra en
una cantidad suficiente para inhibir la GSK.
49. Utilización según la reivindicación 48, en
la que el compuesto se administra en una cantidad suficiente para
inhibir la GSK3\beta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0226583 | 2002-11-14 | ||
| GBGB0226583.3A GB0226583D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-11-14 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2293094T3 true ES2293094T3 (es) | 2008-03-16 |
Family
ID=9947823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03811029T Expired - Lifetime ES2293094T3 (es) | 2002-11-14 | 2003-11-14 | Compuestos de pirimidina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7432260B2 (es) |
| EP (2) | EP1864983A1 (es) |
| JP (1) | JP4681880B2 (es) |
| CN (1) | CN100415740C (es) |
| AT (1) | ATE373653T1 (es) |
| AU (1) | AU2003301977A1 (es) |
| BR (1) | BR0316152A (es) |
| CA (1) | CA2502190A1 (es) |
| CY (1) | CY1106933T1 (es) |
| DE (1) | DE60316468T2 (es) |
| DK (1) | DK1567522T3 (es) |
| ES (1) | ES2293094T3 (es) |
| GB (1) | GB0226583D0 (es) |
| MX (1) | MXPA05005199A (es) |
| NZ (1) | NZ539670A (es) |
| PT (1) | PT1567522E (es) |
| WO (1) | WO2004043953A1 (es) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0012528D0 (en) * | 2000-05-23 | 2000-07-12 | Univ Palackeho | Triterpenoid derivatives |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| GB0219052D0 (en) * | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Cyclacel Ltd | New puring derivatives |
| GB0226583D0 (en) * | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| GB0229581D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cyclacel Ltd | Use |
| GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| AU2004285745A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Cyclacel Limited | Pyrimidin-4-YL-3, 4-thione compounds and their use in therapy |
| TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0402653D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| JPWO2005113550A1 (ja) * | 2004-05-20 | 2008-03-27 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途 |
| GB0411791D0 (en) * | 2004-05-26 | 2004-06-30 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| WO2006021803A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Cyclacel Limited | Purine and pyrimidine cdk inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases |
| JP2008515986A (ja) | 2004-10-13 | 2008-05-15 | ワイス | Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物 |
| US7713973B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| US20090209573A1 (en) * | 2004-10-28 | 2009-08-20 | Irm Llc | Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators |
| ES2397362T3 (es) * | 2004-12-17 | 2013-03-06 | Amgen Inc. | Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK |
| WO2006076442A2 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives |
| CN105348203B (zh) | 2005-06-08 | 2018-09-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| UY29827A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| GB0520955D0 (en) * | 2005-10-14 | 2005-11-23 | Cyclacel Ltd | Compound |
| GB0520958D0 (en) * | 2005-10-14 | 2005-11-23 | Cyclacel Ltd | Compound |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| AU2006315436A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindazoles useful as inhibitors of kinases |
| US7514566B2 (en) * | 2006-01-18 | 2009-04-07 | Amgen, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
| JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| WO2007132221A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Cyclacel Limited | Combined anticancer pyrimidine-thiazole aurora kinase inhibitors |
| GB0609530D0 (en) * | 2006-05-12 | 2006-06-21 | Cyclacel Ltd | Combination |
| WO2007132220A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Cyclacel Limited | Combination of a 2-substituted-4-heter0aryl-pyrimidine amine with a cytotoxic drug and use thereof in the treatment of a proliferative disorder |
| US7700340B2 (en) * | 2006-06-14 | 2010-04-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of polo-like kinase 3 (PLK3) and binding pockets thereof |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| MX2009003793A (es) | 2006-10-09 | 2009-12-14 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cinasa. |
| US7897619B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-03-01 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of PKB |
| WO2009011871A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| JP5501234B2 (ja) | 2007-09-28 | 2014-05-21 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ピロロ−ピリミジン誘導体、これらの調製方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 |
| PT2265607T (pt) | 2008-02-15 | 2017-03-08 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compostos de pirimidina-2-amina e sua utilização como inibidores de jak cinases |
| GB0805477D0 (en) * | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
| CA2747326C (en) | 2008-12-22 | 2017-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN102459252A (zh) | 2009-04-15 | 2012-05-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗糖原合酶激酶3相关疾病诸如阿尔茨海默病的咪唑取代的嘧啶 |
| HU0900798D0 (en) * | 2009-12-21 | 2010-03-01 | Vichem Chemie Kutato Kft | 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity |
| WO2015085289A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies |
| CN105267214B (zh) * | 2014-07-21 | 2019-04-30 | 沈阳化工研究院有限公司 | N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 |
| EP3204378B3 (en) | 2014-10-08 | 2022-05-25 | Redx Pharma PLC | N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway |
| MX2017004639A (es) | 2014-10-08 | 2017-07-17 | Redx Pharma Plc | Derivados de n-piridinil acetamida como inhibidores de la via de señalizacion wnt. |
| CN108349964B (zh) * | 2015-08-04 | 2021-06-01 | 常州千红生化制药股份有限公司 | N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物 |
| JP6887996B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-06-16 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤 |
| US20170283445A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-10-05 | University Of South Carolina | Small Molecule Inhibitors Selective For Polo-Like Kinase Proteins |
| CN109985241A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 广州威溶特医药科技有限公司 | Cdk抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用 |
| US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
| US11162083B2 (en) | 2018-06-14 | 2021-11-02 | University Of South Carolina | Peptide based inhibitors of Raf kinase protein dimerization and kinase activity |
| WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6254879B1 (en) * | 1991-09-27 | 2001-07-03 | Max-Planck-Gessellschaft zun Förderung der Wissenschaften e.V. | Methods of treating protozoal diseases |
| GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO2001030778A1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Novartis Ag | Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use |
| CA2401748A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Cyclacel Limited | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders |
| GB0021726D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100947185B1 (ko) * | 2000-12-21 | 2010-03-15 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
| SE0100569D0 (sv) * | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| GB0107901D0 (en) | 2001-03-29 | 2001-05-23 | Cyclacel Ltd | Anti-cancer compounds |
| MXPA04002914A (es) * | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Cyclacel Ltd | N- (4- (4-metiltiazol-5-il)pirimidin-2-il) -n-fenilaminas como compuestos antiproliferativos. |
| AU2002336616A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-14 | Douglas D. Snyder | Pilot authentication using voice biometric |
| GB0226582D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Anti-viral compounds |
| GB0226583D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| GB0229581D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cyclacel Ltd | Use |
| GB0315966D0 (en) | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| BRPI0412347A (pt) | 2003-07-30 | 2006-09-05 | Cyclacel Ltd | 2-aminofenil-4-fenilpiridinas como inibidores de quinase |
| EP1648887A1 (en) | 2003-07-30 | 2006-04-26 | Cyclacel Limited | Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
| AU2004285745A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Cyclacel Limited | Pyrimidin-4-YL-3, 4-thione compounds and their use in therapy |
| GB0328180D0 (en) | 2003-12-04 | 2004-01-07 | Cyclacel Ltd | Combination |
| WO2006021803A2 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Cyclacel Limited | Purine and pyrimidine cdk inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases |
-
2002
- 2002-11-14 GB GBGB0226583.3A patent/GB0226583D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-14 BR BR0316152-8A patent/BR0316152A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 EP EP07017867A patent/EP1864983A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-14 AT AT03811029T patent/ATE373653T1/de active
- 2003-11-14 PT PT03811029T patent/PT1567522E/pt unknown
- 2003-11-14 JP JP2004550846A patent/JP4681880B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-14 ES ES03811029T patent/ES2293094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-14 DE DE60316468T patent/DE60316468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-14 AU AU2003301977A patent/AU2003301977A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-14 MX MXPA05005199A patent/MXPA05005199A/es active IP Right Grant
- 2003-11-14 WO PCT/GB2003/004973 patent/WO2004043953A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-14 NZ NZ539670A patent/NZ539670A/en unknown
- 2003-11-14 EP EP03811029A patent/EP1567522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-14 CN CNB2003801033182A patent/CN100415740C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-14 CA CA002502190A patent/CA2502190A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-14 DK DK03811029T patent/DK1567522T3/da active
-
2004
- 2004-11-17 US US10/991,942 patent/US7432260B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-15 CY CY20071101326T patent/CY1106933T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-29 US US12/220,857 patent/US7897605B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1864983A1 (en) | 2007-12-12 |
| US20080287439A1 (en) | 2008-11-20 |
| DK1567522T3 (da) | 2007-11-05 |
| DE60316468T2 (de) | 2008-06-26 |
| CN100415740C (zh) | 2008-09-03 |
| BR0316152A (pt) | 2005-09-27 |
| JP2006514619A (ja) | 2006-05-11 |
| GB0226583D0 (en) | 2002-12-18 |
| WO2004043953A1 (en) | 2004-05-27 |
| EP1567522B1 (en) | 2007-09-19 |
| AU2003301977A1 (en) | 2004-06-03 |
| MXPA05005199A (es) | 2005-08-18 |
| JP4681880B2 (ja) | 2011-05-11 |
| CA2502190A1 (en) | 2004-05-27 |
| EP1567522A1 (en) | 2005-08-31 |
| US7432260B2 (en) | 2008-10-07 |
| US7897605B2 (en) | 2011-03-01 |
| US20050192300A1 (en) | 2005-09-01 |
| DE60316468D1 (de) | 2007-10-31 |
| ATE373653T1 (de) | 2007-10-15 |
| CN1711258A (zh) | 2005-12-21 |
| NZ539670A (en) | 2007-11-30 |
| CY1106933T1 (el) | 2012-09-26 |
| PT1567522E (pt) | 2007-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2293094T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
| JP5026259B2 (ja) | 増殖性障害の治療に有用な２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジン | |
| US7576091B2 (en) | Thiazolo-, oxazalo and imidazolo-quinazoline compounds capable of inhibiting protein kinases | |
| US7902361B2 (en) | Pyrimidin-4-yl-3, 4-thione compounds and their use in therapy | |
| US20070021419A1 (en) | 2-Aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors | |
| US20090318446A1 (en) | 4-(1H-Indol-3-yl)-Pyrimidin-2-Ylamine Derivatives and Their Use in Therapy | |
| CA2533870A1 (en) | Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors | |
| BR112015014701B1 (pt) | Derivados de benzimidazol e seus usos | |
| MXPA06004442A (es) | Compuestos de pirimidin-4-il-3,4-tiona y su uso en terapia |