ES2304220B1 - Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas. - Google Patents
Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2304220B1 ES2304220B1 ES200700645A ES200700645A ES2304220B1 ES 2304220 B1 ES2304220 B1 ES 2304220B1 ES 200700645 A ES200700645 A ES 200700645A ES 200700645 A ES200700645 A ES 200700645A ES 2304220 B1 ES2304220 B1 ES 2304220B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- treatment
- infectious diseases
- pharmaceutical composition
- flavodoxin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/02—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C305/16—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
- C07C305/18—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Abstract
Composición para el tratamiento de enfermedades
infecciosas.
Compuesto de fórmula general (I), o cualquiera
de sus sales, para su uso como composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedades infecciosas, más particularmente para el
tratamiento de enfermedades causadas por Helicobacter.
R_{1} es un átomo de H, X ó un radical
CX_{m}H_{3-m}; X representa un halógeno
seleccionado de entre F, Cl, Br ó I, y pueden ser igual o
diferente, m toma valores de entre 1 a 3; R_{2} es un grupo
NO_{2}, COOR' ó SO_{3}R'; R' representa un átomo de hidrógeno
(H) ó un grupo C_{1}-C_{6} alquilo; y n de entre
1 a 5.
Description
Composición para el tratamiento de enfermedades
infecciosas.
La presente invención se refiere a un compuesto,
capaz de inhibir la flavodoxina, de fórmula general (I) para su uso
como composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
infecciosas, más concretamente de aquellas causadas por
Helicobacter.
La infección por Helicobacter pylori
(H. pylori) es una de las enfermedades crónicas más
frecuentes en la actualidad; de hecho, esta bacteria se encuentra
colonizando la mucosa gástrica de más del 50% de la población
humana.
H. pylori es un bacilo
gram-negativo que causa gastritis crónica, úlceras
gástricas y duodenales y es factor de riesgo en el desarrollo de
linfoma MALT y adenocarcinoma (uno de los tipos de cáncer más
frecuente y letal).
El tratamiento convencional utilizado
actualmente para erradicar la infección por Helicobacter
pylori consiste en dos antibióticos de amplio espectro y un
inhibidor de la bomba de protones. Por tanto, no hay un tratamiento
específico para esta afección ni especialmente efectivo ya que el
número de pacientes tratados con éxito no supera el 80%. Además, su
gran variabilidad mutacional está produciendo un declive de la
eficacia de los tratamientos convencionales debido a un aumento
creciente de resistencias a antibióticos convencionales.
En la presente invención se describen nuevos
compuestos para su uso como composiciones farmacéuticas. Además del
uso de estas composiciones para el tratamiento de enfermedades
infecciosas, y más concretamente enfermedades causadas por H.
pylori.
Entendiendo por "composición farmacéutica"
a un medicamento.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente
invención se refiere a unos compuestos (en adelante "compuestos
de la invención") cuya fórmula general es (I), o cualquiera de
sus sales, para su uso como composición farmacéutica:
R_{1} y n se definen a continuación:
R_{1} es un átomo de hidrógeno (H), halógeno
(X) ó un radical de tipo CX_{m}H_{3-m}; donde,
X es un halógeno que puede ser seleccionado de entre flúor (F),
cloro (Cl), bromo (Br) ó yodo (I), preferiblemente X es F ó Cl, y
más preferiblemente X es F.
m indica el número de átomos de halógenos
posibles, y toma los valores de entre 1 a 3. Cuando m es 2 ó 3, X
pueden ser átomos de halógenos iguales o diferentes, y se
seleccionan del grupo anteriormente citado. Preferiblemente m es 3,
es decir un trihalogenuro (CX_{3}) y más preferentemente un
CF_{3}.
n indica el número de sustituyentes del anillo
aromático, y toma valores de 1 a 5, preferentemente 1, 2 ó 3. Más
preferentemente n es 2.
R_{2} es un grupo seleccionado de entre los
radicales NO_{2}, COOR' ó SO_{3}R', donde R' es un átomo de
hidrógeno (H) ó un grupo C_{1}-C_{6} alquilo.
Preferiblemente R_{2} se trata de un grupo NO_{2}, COOH ó
SO_{3}H; más preferentemente NO_{2}.
El grupo C_{1}-C_{6} alquilo
puede ser lineal ó ramificado, preferiblemente se trata de un
C_{1}-C_{4} alquilo, como por ejemplo, pero sin
limitarse, un grupo metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, ter-butilo y más
preferiblemente un alquilo no sustituido.
En una realización preferida, el compuesto de la
invención tiene la siguiente fórmula (II):
Otro aspecto de la presente invención, comprende
el uso de los compuestos de fórmula general (I) para la elaboración
de una composición farmacéutica. Esta composición se usa para el
tratamiento de enfermedades infecciosas.
Algunas enfermedades infecciosas son causas por
bacterias de tipo gram negativo, como es el caso de la bacteria
Helicobacter.
Una diana terapéutica efectiva para el
tratamiento de este tipo de enfermedades concretas es la
flavodoxina, que es una proteína redox, de estructura
\alpha/\beta, cuya función es la transferencia de electrones en
diversas rutas metabólicas. En Helicobacter pylori acepta
electrones de la enzima piruvato flavodoxina oxidoreductasa (PFOR)
en la ruta de descarboxilación oxidativa del piruvato, para
convertir el piruvato en acetil-CoA. Para realizar
su función de mediador electrónico, la flavodoxina porta una
molécula de flavin mononucleótido (FMN) unida de forma no
covalente. Pese a su parecido estructural con flavodoxinas de otras
especies, la de H. pylori presenta una diferencia muy
significativa en el sitio de unión de FMN, donde un residuo de
alanina reemplaza al residuo de triptófano característico de las
demás flavodoxinas. Por esta razón presenta una hendidura adyacente
al sitio de unión del cofactor que constituye un sitio adecuado
para la unión de moléculas potencialmente inhibidoras de su
actividad biológica, bien porque alteren el potencial redox del FMN
impidiendo la transferencia de electrones a PFOR, o bien
sencillamente porque bloquee el acoplamiento de las dos proteínas.
El bloqueo de la ruta de oxidación de piruvato determina la muerte
de la bacteria.
La flavodoxina, es por tanto, esencial para la
supervivencia de la bacteria y está ausente en humanos y, como se
describió anteriormente, constituye una diana, terapéutica
apropiada para la erradicación de las enfermedades relacionadas con
la infección.
Se demuestra (ver ejemplos), que los compuestos
de la invención inhiben completamente, en el rango micromolar, esta
bacteria H. pylori, mediante la oxidación de piruvato en la
que interviene la flavodoxina de H. pylori.
Por lo tanto, una realización preferida de la
presente invención, comprende el uso de los compuestos de fórmula
general (I), para el tratamiento de enfermedades infecciosas
causadas por bacterias del género Helicobacter,
preferentemente de la especie Helicobacter pylori.
Estos compuestos pueden, por tanto, ser
utilizados para la elaboración de un medicamento ó composición
farmacéutica para el tratamiento de estas enfermedades. La
composición farmacéutica además de dichos compuestos, puede
comprender excipientes, aditivos, etc., farmacéuticamente
aceptables.
Por tanto, estos compuestos capaces de inhibir
la flavodoxina, constituyen una muy buena alternativa para el
tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente las
causadas por Helicobacter, más concretamente por H.
Pylori.
El uso de los compuestos con fórmula general
(I), descritos en la presente invención, suplirían la ausencia de
tratamiento específico contra este patógeno al tratarse de
compuestos inhibidores específicos de la proteína flavodoxina. Por
otro lado, la ausencia de una proteína homóloga en humanos hace que
estos inhibidores representen una terapia molecular específica con
nula o baja tasa de efectos secundarios en el organismo
huésped.
Las enfermedades infecciosas causadas por
Helicobacter pylori están relacionadas con patologías
gastrointestinales como pueden ser, gastritis crónica, úlceras
gástricas y/o duodenales, linfoma o cáncer gástrico. Por lo tanto,
una realización aún más preferida, comprende el uso de los
compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades
infecciosas tales como gastritis crónica, úlceras gástricas y/o
duodenales, linfoma o cáncer gástrico.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de
ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente
invención.
Fig. 1.- Muestra una gráfica de comparación de
curvas de formación de producto en la reacción esencial de H.
pylori en presencia o ausencia del compuesto de fórmula (II) a
una concentración de 50 \muM. Medida la absorbancia (A) (a.u. es
unidad de absorbancia) a 340 nm frente al tiempo (t) en segundo
(s).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los inhibidores de la
flavodoxina.
\vskip1.000000\baselineskip
El ADN genómico de H. pylori se aisló de
muestras de pacientes antígeno-positivos usando el
kit Q/Aamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen).
La secuencia de ADN que codificó para la
flavodoxina fue amplificado por PCR usando el cebador Nco (SEQ ID
No.1) y el cebador BamHI (SEQ ID No. 2) y Taq DNA polimerasa
(Madgen).
Tras la amplificación se detectaron fragmentos
de unos 600 nucleótidos, correspondientes al fragmento del gen de
la flavodoxina (613 nucleótidos).
Los fragmentos fueron purificados y clonados en
los sitios NcoI-BamHI del vector de expresión
pET28a (Novagen) usando técnicas estándar. La inserción del gen,
así como su direccionalidad e integridad fueron comprobadas por
secuenciación del ADN del plásmido a partir del promotor de fago
T7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transformaron células de E. coli BL21
competentes con el plásmido pET28a que contiene el inserto y se
cultivó en 10 ml de medio Luria-Bertani en
presencia de kanamicina (30 \mugr/ml) a 37°C.
El cultivo fue diluido 10 veces en las mismas
condiciones y dejado crecer hasta que la densidad óptica fue de 0.8
a 600 nm. Se indujo entonces con IPTG (concentración final de 1 mM)
y se dejaron crecer las células 3-4 horas.
Tras este tiempo, se centrífugo el cultivo para
obtener las células las cuales fueron limpiadas con 0.15 M de
NaCl.
Después de la centrifugación se resuspendieron
las células con tampón Tris-HCl 50 Mm, pH 8, 1 mM
\beta-mercaptoetanol, 1 mM EDTA y 1 mM PMSF.
La ruptura celular se llevó a cabo con ciclos de
ultrasonidos y los restos celulares se eliminaron por
centrifugación (45 min a 18000 rpm a 4°C).
El extracto crudo obtenido se precipitó al 65%
de la concentración de saturación de sulfato amónico y se
centrifugó. El sobrenadante se cargó en una columna de celulosa
DEAE DE-52 equilibrada con Tris-HCl
50 mM, pH 8, al 65% de sulfato amónico.
La proteína eluyó con un gradiente reverso de 65
a 0% de (NH_{4})_{2}SO_{4} de saturación.
Tras la diálisis de la proteína con tampón
Tris-HCl 50 mM, pH 8, se cargó en otra columna de
celulosa DEAE DE-52 equilibrada en el mismo
tampón.
La proteína fue eluída a través de u gradiente
de 0 a 1 M de NaCl. La proteína se obtiene pura tras esta columna,
aunque para separar la forma apo (sin cofactor) y la forma holo
(con cofactor) de la proteína es necesario pasar la muestra por una
columna MonoQ-10 en un sistema FPLC.
La proteína se guardó a -20°C.
\vskip1.000000\baselineskip
La flavodoxina es una proteína esencial para la
supervivencia de Helicobacter pylori ya que participa en una
reacción fundamental de obtención de energía a partir de la
descarboxilación oxidativa del piruvato. En esa reacción, la
flavodoxina transfiere electrones entre la enzima PFOR y la enzima
FqrB, la cual los cede al NADP^{+}.
En el siguiente ejemplo se utilizaron el cDNA
correspondiente al gen de la enzima PFOR insertado en el vector
pBS(KS), así como el del gen de la enzima FqrB insertado en
el vector pET29b.
Ambas enzimas recombinantes son expresadas como
fracción soluble, PFOR en células competentes JVQ2 de E.
coli que son deficientes en reductasas (nfsA y
nfsB) y FqrB en células competentes BL21 (DE3).
Las células crecen en medio LB a 37°C y
seleccionadas por su resistencia a ampicilina en el caso de JVQ2 y
kanamicina en el caso de BL21.
Posteriormente se inducen con IPTG y tras 3
horas de inducción (la densidad óptica es en torno a 0.8), son
guardadas a -80°C.
La enzima FqrB es expresada con una cola de 6
histidinas en el N-terminal de la secuencia de
aminiácidos para ser purificada a través de una cromatografía de
afinidad por níquel. Así, las células son resuspendidas en el
tampón de rotura (fosfato sódico 50 mM, 300 mM NaCl, pH 8 con 10 mM
de imidazol) y fracturadas a través de ciclos de ultrasonidos de 10
segundos, descansando 1 minuto entre cada ciclo.
Los restos celulares se eliminaron por
centrifugación a 10.000 rpm 30 min a 4°C y el sobrenadante se cargó
en una columna de afinidad por níquel (Ni-NTA
agarosa, Qiagen) que fue previamente equilibrada con tampón de
rotura. Se realizan tres lavados con 20, 40 y 60 mM de imidazol para
eliminar interacciones inespecíficas de la matriz con otras
proteínas y la enzima FqrB es eluída de la columna con un gradiente
de 250 mM de imidazol.
Por último, la enzima se dializó en el tampón de
almacenamiento PBS con 10% de glicerol. Para los ensayos
enzimáticos la cola de histidina no se elimino ya que se vio que no
influye.
La enzima PFOR se inactivó por su exposición al
aire (se inactiva por el oxígeno), así que su purificación se
realizó en un sistema donde se había pasado previamente un flujo de
nitrógeno y las conexiones estaban herméticamente selladas.
Las células son resuspendidas en 50 mM
Tris-HCl, pH 7.4 con 1 mM MgCl, 1 mM DTT y 10%
glicerol, sonicadas mediante ciclos de ultrasonidos de 10 segundos
descansando 1 minuto entre ciclos y centrifugadas a 8.000 rpm, 10
min a 4°C para eliminar los restos celulares. Posteriormente se
realiza una centrifugación a mayor velocidad (2 h a 24,000 rpm) y
se determina la concentración de proteína mediante la técnica de
Bradford.
Se diluyó el extracto crudo con el tampón
anterior hasta quedar 25 mg de proteína por ml. La proteína fue
parcialmente purificada mediante una columna de DEAE
DE-52 con un gradiente 0-0.5 M de
cloruro sódico. Las fracciones que contenían la enzima se
localizaron mediante un ensayo rápido en aerobiosis que consiste en
que a fracciones de 50-100 \mul de muestra se le
añade 25 \mul de tampón de reacción (500 mM piruvato, 10 mM CoA y
100 mM benzil viologeno) y las fracciones que contienen la enzima
cambian el color de transparente a azul.
Posteriormente, las fracciones que contienen la
enzima se dializaron en el tampón de almacenamiento (el mismo que
se utiliza para resuspender las células). Posteriores pasos de
purificación bajaron el rendimiento considerablemente y, ya que
para los ensayos enzimáticos se vio que la actividad específica de
la enzima no se ve alterada por las impurezas, para estos ensayos
la enzima fue parcialmente purificada como se ha explicado.
La reacción secuencial de transferencia de
electrones entre piruvato, PFOR, flavodoxina, FqrB y NADP^{+}
(ensayo de actividad) se siguió espectroscópicamente mediante la
aparición de señal a 340 nm al formarse NADPH. La mezcla de
reacción contenía 100 mM fosfato potásico pH 7, 10 mM piruvato,
0.18 mM CoA, 1 mM MgCl, 0.3 mM NADP^{+}, 0.09 mg/ml PFOR, 10
\muM Fld y 0.15 \muM FqrB. La mezcla, excepto el CoA, se colocó
en una cubeta especialmente diseñada para anaerobiosis. Así, la
eliminación de oxígeno se consiguió mediante ciclos de 5 minutos
con flujo de vacío y argón alternativamente. La reacción se inició
mediante la adición de 0.18 mM de coenzima A (CoA) que se
encontraba en un compartimento a parte dentro de la misma cubeta. La
reacción se finalizó a los 15 minutos de añadir el reactivo CoA y
la ausencia de alguno de los componentes de la reacción dio lugar a
la ausencia de formación de NADPH, indicando que todos los
componentes eran esenciales e insustituibles para la transferencia
de electrones entre piruvato y NADP^{+}.
Los ensayos de inhibición se llevaron a cabo en
las mismas condiciones que los ensayos de actividad anteriormente
descritos añadiendo además en la cubeta de reacción 50 \muM del
compuesto de fórmula general (II) de la presente invención.
Tal y como se demuestra en la Fig. 1 se detectó
una inhibición prácticamente total a esta concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión específica de los inhibidores de la
presente invención a la flavodoxina de H. pylori fue
confirmada mediante calorimetría de titulación isoterma (ITC). Esta
técnica no sólo mide la afinidad de cada compuesto por la proteína
diana, sino que determina la contribución de las componentes
entálpica y entrópica de la unión.
Los experimentos de unión se llevaron a cabo en
tampón EPPS 50 mM, pH 9 al 7% DMSO, estando el inhibidor en la
jeringa de inyección en concentración 300-500
\muM y la proteína, entorno 20 \muM, en la celda de medida.
La constante de afinidad de los inhibidores
resultó entorno 1 \muM, en concordancia con los resultados
obtenidos en los ensayos de inhibición (inhiben completamente, a
concentraciones micromolares, la descarboxilación de piruvato).
En particular, el compuesto de fórmula general
II presenta una afinidad por la flavodoxina de 8.0 (\pm 2.0)
\muM.
<110> Universidad de Zaragoza
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE
ENFERMEDADES INFECCIOSAS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> ES1513.9.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador Nco-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggattgagca tatgggaaaa attgg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artifical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador BamHI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatcttaacc taggaagtaa caatc
\hfill25
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula general (I), o
cualquiera de sus sales, para su uso como composición
farmacéutica,
donde:
- R_{1} es un átomo de H, X ó un radical CX_{m}H_{3-m}; X representa un halógeno seleccionado de entre F, Cl, Br ó I, y pueden ser igual o diferente, m toma valores de entre 1 a 3;
- R_{2} es un grupo NO_{2}, COOR' ó SO_{3}R'; R' representa un átomo de hidrógeno (H) ó un grupo C_{1}-C_{6} alquilo; y
- n de entre 1 a 5.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde n
toma valores de 1 a 3, R_{1} es un radical
CX_{m}H_{3-m} donde X es F ó Cl y R_{2} es un
grupo NO_{2}, COOH ó SO_{3}H.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, donde n es 2, m es 3 y R_{2} es
NO_{2}.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde X es F.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, de fórmula (II):
6. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su
uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, donde las enfermedades infecciosas son causadas
por Helicobacter.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, donde las enfermedades infecciosas causadas por
Helicobacter pylori.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 8, donde las enfermedades infecciosas son
gastritis, úlcera gastroduodenal, linfoma o cáncer gástrico.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200700645A ES2304220B1 (es) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas. |
| PCT/ES2008/000098 WO2008107502A1 (es) | 2007-03-02 | 2008-02-22 | Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas |
| US12/529,626 US8461202B2 (en) | 2007-03-02 | 2008-02-22 | Composition for treating infectious diseases |
| EP08750368A EP2135858A4 (en) | 2007-03-02 | 2008-02-22 | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF INFECTION DISEASES |
| JP2009551231A JP5523841B2 (ja) | 2007-03-02 | 2008-02-22 | 感染症の治療のための組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200700645A ES2304220B1 (es) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2304220A1 ES2304220A1 (es) | 2008-09-16 |
| ES2304220B1 true ES2304220B1 (es) | 2009-09-11 |
Family
ID=39731846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200700645A Active ES2304220B1 (es) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8461202B2 (es) |
| EP (1) | EP2135858A4 (es) |
| JP (1) | JP5523841B2 (es) |
| ES (1) | ES2304220B1 (es) |
| WO (1) | WO2008107502A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11589583B2 (en) | 2013-12-03 | 2023-02-28 | Fmc Corporation | Pyrrolidinones herbicides |
| BR112016012584B1 (pt) | 2013-12-03 | 2020-10-20 | Fmc Corporation | composto, composições herbicidas, misturas herbicidas e método para o controle do crescimento da vegetação indesejada |
| WO2016003997A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Piperidinone herbicides |
| CN107001260B (zh) | 2014-12-08 | 2020-11-10 | Fmc公司 | 3-氧基-3-(芳氨基)丙酸酯、其制备方法、以及其在制备吡咯烷酮中的用途 |
| BR112017017945B1 (pt) | 2015-04-10 | 2021-06-08 | Fmc Corporation | composto, composições herbicidas, mistura herbicida e método de controle do crescimento de vegetação indesejada |
| US10582709B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-03-10 | Fmc Corporation | Butyrolactones as herbicides |
| EP3294743B1 (en) | 2015-05-12 | 2019-08-21 | FMC Corporation | Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides |
| US10906873B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-02-02 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides as herbicides |
| WO2016196593A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | E I Du Pont De Nemours And Company | Substituted cyclic amides and their use as herbicides |
| CA2993000C (en) | 2015-07-31 | 2024-01-23 | E.I. Du Pont De Nemours & Company | Cyclic n-carboxamide compounds useful as herbicides |
| RU2019122791A (ru) | 2016-12-21 | 2021-01-25 | Фмк Корпорейшн | Гербициды на основе нитрона |
| CN115504920A (zh) | 2017-03-21 | 2022-12-23 | Fmc公司 | 吡咯烷酮及其制备方法 |
| BR112019019551A2 (pt) | 2017-03-21 | 2020-04-22 | Fmc Corp | mistura, e, método para controlar o crescimento de vegetação indesejada |
| AR111839A1 (es) | 2017-05-30 | 2019-08-21 | Fmc Corp | Lactamas 3-sustituidas herbicidas |
| AR111967A1 (es) | 2017-05-30 | 2019-09-04 | Fmc Corp | Amidas herbicidas |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3394191A (en) * | 1966-02-09 | 1968-07-23 | Monsanto Co | Phenyl beta-nitrostyryl sulfides |
| US3629465A (en) * | 1966-08-22 | 1971-12-21 | Givaudan Corp | Preservatives for aqueous systems |
| US3985761A (en) * | 1974-10-24 | 1976-10-12 | Sarabhai Research Centre | Nitrothiazolyl derivatives of nitrostyrene |
| AU8276187A (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| US5180733A (en) * | 1990-03-30 | 1993-01-19 | Abbott Laboratories | Biogenic amine uptake inhibitors |
| JPH04193850A (ja) * | 1990-11-27 | 1992-07-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | β―ニトロスチレン化合物の製造法 |
| JP3547783B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2004-07-28 | ロート製薬株式会社 | 胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤 |
| US5763470A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Sugen Inc. | Benzopyran compounds and methods for their use |
| GB9526407D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Substances and their uses |
| JPH11106335A (ja) * | 1997-09-30 | 1999-04-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
| DE69915128D1 (de) * | 1998-12-17 | 2004-04-01 | Hoffmann La Roche | 7-aryl-6(z)heptatriensäure retinamide als apoptose induzierende verbindungen und deren verwendung als antikrebsmittel |
| DE10045599B4 (de) * | 2000-09-15 | 2004-06-03 | Wella Ag | Haarfärbemittel auf der Basis von 4-Nitro-2,1,3-benzoxadiazol-Derivaten und dessen Verwendung als Farbstoff zum Färben von Haaren |
| US20040167189A1 (en) * | 2002-03-22 | 2004-08-26 | The Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Materials and methods for inhibiting Wip1 |
| AU2003277721A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | In Kwon Chung | Beta-nitrostyrene compound and telomerase inhibitor having an anticancer activity |
| ITRM20030194A1 (it) * | 2003-04-24 | 2004-10-25 | Univ Roma | Uso di derivati del 7-nitro-2, 1, 3-benzossadiazolo per |
| WO2005016883A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof |
| JP3991026B2 (ja) * | 2003-12-01 | 2007-10-17 | ロート製薬株式会社 | 胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤 |
| US20050187268A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Prolexys Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidyl agents with pHSP20-like activity, and uses thereof |
| WO2006002284A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
-
2007
- 2007-03-02 ES ES200700645A patent/ES2304220B1/es active Active
-
2008
- 2008-02-22 JP JP2009551231A patent/JP5523841B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-22 WO PCT/ES2008/000098 patent/WO2008107502A1/es active Application Filing
- 2008-02-22 US US12/529,626 patent/US8461202B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-22 EP EP08750368A patent/EP2135858A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010521424A (ja) | 2010-06-24 |
| JP5523841B2 (ja) | 2014-06-18 |
| EP2135858A1 (en) | 2009-12-23 |
| US20100087690A1 (en) | 2010-04-08 |
| ES2304220A1 (es) | 2008-09-16 |
| US8461202B2 (en) | 2013-06-11 |
| WO2008107502A1 (es) | 2008-09-12 |
| EP2135858A4 (en) | 2012-02-08 |
| WO2008107502A8 (es) | 2009-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2304220B1 (es) | Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas. | |
| Curti et al. | D-and L-amino acid oxidases | |
| Weissbach et al. | Methionine sulfoxide reductases: history and cellular role in protecting against oxidative damage | |
| Lushchak et al. | Interplay between reactive oxygen and nitrogen species in living organisms | |
| ES2304221B1 (es) | Composicion para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter. | |
| ES2304112B1 (es) | Uso de compuestos como inhibidores de la flavodoxina de helicobacter. | |
| ES2304222B1 (es) | Uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter pylori. | |
| Pedrajas et al. | Peroxiredoxins: Types, characteristics and functions in higher plants | |
| Willows | Chlorophylls | |
| Morse et al. | Phage‐assisted, active site‐directed ligand evolution of a potent and selective histone deacetylase 8 inhibitor | |
| Han et al. | Identification of novel irreversible inhibitors of UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase (MurA) from Haemophilus influenzae | |
| Yaronskaya et al. | The pathway from 5-aminolevulinic acid to protochlorophyllide and protoheme | |
| Cornah et al. | Transformation of uroporphyrinogen III into protohaem | |
| Nguyen | Mechanism, function, and inhibition of peptide deformylase | |
| Quadros Barsé et al. | Comparison of the mechanism of antimicrobial action of the gold (I) compound auranofin in Gram-positive and Gram-negative bacteria | |
| Nogaj | Regulation of expression and interactions between glutamyl-tRNA reductase and glutamate-1-semialdehyde aminotransferase in Chlamydomonas reinhardtii | |
| Casasola Zamora | Redox regulation of Salicylic acid biosynthesis by S-nitrosylation | |
| von Wettstein | Chlorophyll Biosynthesis II: Adventures with Native and Recombinant Enzymes | |
| Warren et al. | Transformation of Uroporphyrinogen III into Protohaem | |
| Hoang | Inactivation of Choline Oxidase by Irreversible Inhibitors or Storage Conditions | |
| Croxen | Development of molecular tools to evaluate colonization factors of Helicobacter pylori. | |
| US20100248328A1 (en) | Hyperactive variants of 5-aminolevulinate synthase and methods of use | |
| Naranjo Río-Miranda | The function of plant chloroplast redox systems in adaptation to light | |
| auro Ceol | FA C ULTE DES SC IENC ES | |
| Westover | Glutaryl-CoA dehydrogenase: Chemistry of a genetic disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20080916 Kind code of ref document: A1 |