ES2304222B1 - Uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter pylori. - Google Patents
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Abstract
Uso de compuestos para el tratamiento de
enfermedades infecciosas causadas por Helicobacter
pylori.
Uso del compuesto de fórmula general (I), o
cualquiera de sus sales, para la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades infecciosas, más
particularmente para el tratamiento de Helicobacter. Donde
R_{1} es un átomo de hidrógeno (H), de halógeno (X) 6 un radical
CX_{m}H_{m-3}; X representa un halógeno y m toma
valores de entre 1 a 3. R2 es un radical que se selecciona de entre
un grupo NH_{2} u OH y R_{3} es un grupo NO_{2}, COOR' ó
SO_{3}R', donde R' es un átomo de hidrógeno (H) ó un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo.
Description
Uso de compuestos para el tratamiento de
enfermedades infecciosas causadas por Helicobacter
pylori.
La presente invención se refiere al uso de los
compuestos de fórmula general (I), capaces de inhibir la
flavodoxina, para el tratamiento de enfermedades infecciosas, más
concretamente de aquellas causadas por Helicobacter.
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\vskip1.000000\baselineskip
La infección por Helicobacter pylori
(H. pylori) es una de las enfermedades crónicas más
frecuentes en la actualidad; de hecho, esta bacteria se encuentra
colonizando la mucosa gástrica de más del 50% de la población
humana.
H. pylori es un bacilo
gram-negativo que causa gastritis crónica, úlceras
gástricas y duodenales y es factor de riesgo en el desarrollo de
linfoma MALT y adenocarcinoma (uno de los tipos de cáncer más
frecuente y letal).
El tratamiento convencional utilizado
actualmente para erradicar la infección por Helicobacter
pylori consiste en dos antibióticos de amplio espectro y un
inhibidor de la bomba de protones. Por tanto, no hay un tratamiento
específico para esta afección ni especialmente efectivo ya que el
número de pacientes tratados con éxito no supera el 80%. Además, su
gran variabilidad mutacional está produciendo un declive de la
eficacia de los tratamientos convencionales debido a un aumento
creciente de resistencias a antibióticos convencionales.
En la presente invención se describen nuevos
compuestos capaces de tratar enfermedades infecciosas causadas por
Helicobacter, y más concretamente enfermedades causadas por
H. pylori.
Esta bacteria Helicobacter, causante de
enfermedades infecciosas, son del tipo gram negativo.
Una diana terapéutica efectiva para el
tratamiento de este tipo de enfermedades concretas es la
flavodoxina, que es una proteína redox, de estructura
\alpha/\beta, cuya función es la transferencia de electrones en
diversas rutas metabólicas. En Helicobacter pylori acepta
electrones de la enzima piruvato flavodoxina oxidoreductasa (PFOR)
en la ruta de descarboxilación oxidativa del piruvato, para
convertir el piruvato en acetil-CoA. Para realizar
su función de mediador electrónico, la flavodoxina porta una
molécula de flavin mononucleótido (FMN) unida de forma no
covalente. Pese a su parecido estructural con flavodoxinas de otras
especies, la de H. pylori presenta una diferencia muy
significativa en el sitio de unión de FMN, donde un residuo de
alanina reemplaza al residuo de triptófano característico de las
demás flavodoxinas. Por esta razón presenta una hendidura adyacente
al sitio de unión del cofactor que constituye un sitio adecuado
para la unión de moléculas potencialmente inhibidoras de su
actividad biológica, bien porque alteren el potencial redox del FMN
impidiendo la transferencia de electrones a PFOR, o bien
sencillamente porque bloquee el acoplamiento de las dos proteínas.
El bloqueo de la ruta de oxidación de piruvato determina la muerte
de la
bacteria.
bacteria.
La flavodoxina, es por tanto, esencial para la
supervivencia de la bacteria y está ausente en humanos y, como se
describió anteriormente, constituye una diana, terapéutica
apropiada para la erradicación de las enfermedades relacionadas con
la infección.
\newpage
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente
invención se refiere al uso de los compuestos (en adelante
"compuestos de la invención") cuya fórmula general es (I):
o cualquiera de sus sales para la
elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de
enfermedades infecciosas causadas por
Helicobacter.
R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen a
continuación:
R_{1} es un grupo que se selecciona de entre
un átomo de hidrógeno (H), de halógeno (X) ó un radical
CX_{m}H_{m-3}, donde X representa un halógeno
seleccionado de entre F, Cl, Br ó I y m toma valores de entre 1 a 3.
X es preferiblemente F ó Cl, más preferiblemente F, y m es
preferiblemente 3. Es decir, R_{1} es preferiblemente el radical
CX_{m}H_{m-3} y más preferiblemente
CF_{3};
R_{2} es un radical que se selecciona de entre
un grupo NH_{2} u OH, preferiblemente es NH_{2}.
R_{3} es un grupo seleccionado de entre los
radicales NO_{2}, COOR' ó SO_{3}R', donde R' es un átomo de
hidrógeno (H) ó un grupo C_{1}-C_{6}
alquilo.
Preferiblemente se trata de un grupo NO_{2},
COOH ó SO_{3}H; más preferentemente NO_{2}.
El grupo C_{1}-C_{6} alquilo
puede ser lineal ó ramificado, preferiblemente se trata de un
C_{1}-C_{4} alquilo, como por ejemplo, pero sin
limitarse, un grupo metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, ter-butilo y más
preferiblemente un alquilo no sustituido.
En una realización más preferida, el compuesto
de la invención tiene la siguiente formula (II):
Estos compuestos de la invención inhiben
completamente, en el rango micromolar, esta bacteria H.
pylori, mediante la oxidación de piruvato en la que interviene
la flavodoxina de H. pylori. En los ejemplos se demuestra
como se produce dicha inhibición, de los compuestos de la invención,
de la flavodoxina.
Por lo tanto, y otra realización preferida de la
presente invención, comprende el uso de los compuestos de fórmula
general (I), para el tratamiento de enfermedades infecciosas
causadas por bacterias del género Helicobacter pylori.
Además, estos compuestos pueden, por tanto, ser
utilizados para la elaboración de un medicamento ó composición
farmacéutica para el tratamiento de estas enfermedades. La
composición farmacéutica además de dichos compuestos, puede
comprender excipientes, aditivos, etc., farmacéuticamente
aceptables.
Por tanto, estos compuestos capaces de inhibir
la flavodoxina, constituyen una muy buena alternativa para el
tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente las
causadas por Helicobacter Pylori.
El uso de los compuestos con fórmula general
(I), descritos en la presente invención, suplirían la ausencia de
tratamiento específico contra este patógeno al tratarse de
compuestos inhibidores específicos de la proteína flavodoxina. Por
otro lado, la ausencia de una proteína homóloga en humanos hace que
estos inhibidores representen una terapia molecular específica con
nula o baja tasa de efectos secundarios en el organismo
huésped.
Las enfermedades infecciosas causadas por
Helicobacter pylori están relacionadas con patologías
gastrointestinales como pueden ser, gastritis crónica, úlceras
gástricas y/o duodenales, linfoma o cáncer gástrico. Por lo tanto,
una realización aún más preferida, comprende el uso de los
compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades
infecciosas tales como gastritis crónica, úlceras gástricas y/o
duodenales, linfoma o cáncer gástrico.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de
ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente
invención.
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Fig. 1.- Muestra una gráfica de comparación de
curvas de formación de producto en la reacción esencial de H
pylori en presencia o ausencia del compuesto de fórmula (II) a
una concentración de 50 \muM. Medida la absorbancia (A) (a.u. es
unidad de absorbancia) a 340 nm frente al tiempo (t) en segundo
(s).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los inhibidores de la
flavodoxina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El ADN genómico de H. pylori se aisló de
muestras de pacientes antígeno-positivos usando el
kit QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen).
La secuencia de ADN que codificó para la
flavodoxina fue amplificado por PCR usando el cebador Nco (SEQ ID
No. 1) y el cebador BamHI (SEQ ID No. 2) y Taq DNA polimerasa
(Madgen).
Tras la amplificación se detectaron fragmentos
de unos 600 nucleótidos, correspondientes al fragmento del gen de
la flavodoxina (613 nucleótidos).
Los fragmentos fueron purificados y clonados en
los sitios NcoI-BamHI del vector de expresión
pET28a (Novagen) usando técnicas estándar. La inserción del gen,
así como su direccionalidad e integridad fueron comprobadas por
secuenciación del ADN del plásmido a partir del promotor de fago
T7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se transformaron células de E. coli BL21
competentes con el plásmido pET28a que contiene el inserto y se
cultivó en 10 ml de medio Luria-Bertani en
presencia de kanamicina (30 \mugr/ml) a 37ºC.
El cultivo fue diluido 10 veces en las mismas
condiciones y dejado crecer hasta que la densidad óptica fue de 0.8
a 600 nm. Se indujo entonces con IPTG (concentración final de 1 mM)
y se dejaron crecer las células 3-4 horas.
Tras este tiempo, se centrífugo el cultivo para
obtener las células las cuales fueron limpiadas con 0.15 M de
NaCl.
Después de la centrifugación se resuspendieron
las células con tampón Tris-HCl 50 Mm, pH 8, 1 mM
\beta-mercaptoetanol, 1 mM EDTA y 1 mM PMSF.
La ruptura celular se llevó a cabo con ciclos de
ultrasonidos y los restos celulares se eliminaron por
centrifugación (45 min a 18000 rpm a 4ºC).
El extracto crudo obtenido se precipitó al 65%
de la concentración de saturación de sulfato amónico y se
centrifugó. El sobrenadante se cargó en una columna de celulosa
DEAE DE-52 equilibrada con Tris-HCl
50 mM, pH 8, al 65% de sulfato amónico.
La proteína eluyó con un gradiente reverso de 65
a 0% de (NH_{4})_{2}SO_{4} de saturación.
Tras la diálisis de la proteína con tampón
Tris-HCl 50 mM, pH 8, se cargó en otra columna de
celulosa DEAE DE-52 equilibrada en el mismo
tampón.
La proteína fue eluída a través de u gradiente
de 0 a 1 M de NaCl. La proteína se obtiene pura tras esta columna,
aunque para separar la forma apo (sin cofactor) y la forma holo
(con cofactor) de la proteína es necesario pasar la muestra por una
columna MonoQ-10 en un sistema FPLC.
La proteína se guardó a -20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La flavodoxina es una proteína esencial para la
supervivencia de Helicobacter pylori ya que participa en una
reacción fundamental de obtención de energía a partir de la
descarboxilación oxidativa del piruvato. En esa reacción, la
flavodoxina transfiere electrones entre la enzima PFOR y la enzima
FqrB, la cual los cede al NADP^{+}.
En el siguiente ejemplo se utilizaron el cDNA
correspondiente al gen de la enzima PFOR insertado en el vector
pBS(KS), así como el del gen de la enzima FqrB insertado en
el vector pET29b.
Ambas enzimas recombinantes son expresadas como
fracción soluble, PFOR en células competentes JVQ2 de E.
coli que son deficientes en reductasas (nfsA y
nfsB) y FqrB en células competentes BL21 (DE3).
Las células crecen en medio LB a 37ºC y
seleccionadas por su resistencia a ampicilina en el caso de JVQ2 y
kanamicina en el caso de BL21.
Posteriormente se inducen con IPTG y tras 3
horas de inducción (la densidad óptica es en torno a 0.8), son
guardadas a -80ºC.
La enzima FqrB es expresada con una cola de 6
histidinas en el N-terminal de la secuencia de
aminoácidos para ser purificada a través de una cromatografía de
afinidad por níquel. Así, las células son resuspendidas en el
tampón de rotura (fosfato sódico 50 mM, 300 mM NaCl, pH 8 con 10 mM
de imidazol) y fracturadas a través de ciclos de ultrasonidos de 10
segundos, descansando 1 minuto entre cada ciclo.
Los restos celulares se eliminaron por
centrifugación a 10.000 rpm 30 min a 4ºC y el sobrenadante se cargó
en una columna de afinidad por níquel (Ni-NTA
agarosa, Qiagen) que fue previamente equilibrada con tampón de
rotura. Se realizan tres lavados con 20, 40 y 60 mM de imidazol para
eliminar interacciones inespecíficas de la matriz con otras
proteínas y la enzima FqrB es eluída de la columna con un gradiente
de 250 mM de imidazol.
Por último, la enzima se dializó en el tampón de
almacenamiento PBS con 10% de glicerol. Para los ensayos
enzimáticos la cola de histidina no se elimino ya que se vio que no
influye.
La enzima PFOR se inactivó por su exposición al
aire (se inactiva por el oxígeno), así que su purificación se
realizó en un sistema donde se había pasado previamente un flujo de
nitrógeno y las conexiones estaban herméticamente selladas.
Las células son resuspendidas en 50 mM
Tris-HCl, pH 7.4 con 1 mM MgCl, 1 mM DTT y 10%
glicerol, sonicadas mediante ciclos de ultrasonidos de 10 segundos
descansando 1 minuto entre ciclos y centrifugadas a 8.000 rpm, 10
min a 4ºC para eliminar los restos celulares. Posteriormente se
realiza una centrifugación a mayor velocidad (2 h a 24,000 rpm) y
se determina la concentración de proteína mediante la técnica de
Bradford.
Se diluyó el extracto crudo con el tampón
anterior hasta quedar 25 mg de proteína por ml. La proteína fue
parcialmente purificada mediante una columna de DEAE
DE-52 con un gradiente 0-0.5 M de
cloruro sódico. Las fracciones que contenían la enzima se
localizaron mediante un ensayo rápido en aerobiosis que consiste en
que a fracciones de 50-100 \mul de muestra se le
añade 25 \mul de tampón de reacción (500 mM piruvato, 10 mM CoA y
100 mM benzil viologeno) y las fracciones que contienen la enzima
cambian el color de transparente a azul.
Posteriormente, las fracciones que contienen la
enzima se dializaron en el tampón de almacenamiento (el mismo que
se utiliza para resuspender las células). Posteriores pasos de
purificación bajaron el rendimiento considerablemente y, ya que
para los ensayos enzimáticos se vio que la actividad específica de
la enzima no se ve alterada por las impurezas, para estos ensayos
la enzima fue parcialmente purificada como se ha explicado.
La reacción secuencial de transferencia de
electrones entre piruvato, PFOR, flavodoxina, FqrB y NADP^{+}
(ensayo de actividad) se siguió espectroscópicamente mediante la
aparición de señal a 340 nm al formarse NADPH. La mezcla de
reacción contenía 100 mM fosfato potásico pH 7, 10 mM piruvato,
0.18 mM CoA, 1 mM MgCl, 0.3 mM NADP^{+}, 0.09 mg/ml PFOR, 10
\muM Fld y 0.15 \muM FqrB. La mezcla, excepto el CoA, se colocó
en una cubeta especialmente diseñada para anaerobiosis. Así, la
eliminación de oxígeno se consiguió mediante ciclos de 5 minutos
con flujo de vacío y argón alternativamente. La reacción se inició
mediante la adición de 0.18 mM de coenzima A (CoA) que se
encontraba en un compartimento a parte dentro de la misma cubeta.
La reacción se finalizó a los 15 minutos de añadir el reactivo CoA
y la ausencia de alguno de los componentes de la reacción dio lugar
a la ausencia de formación de NADPH, indicando que todos los
componentes eran esenciales e insustituibles para la transferencia
de electrones entre piruvato y NADP^{+}.
Los ensayos de inhibición se llevaron a cabo en
las mismas condiciones que los ensayos de actividad anteriormente
descritos añadiendo además en la cubeta de reacción 50 \muM del
compuesto de fórmula general (II) de la presente invención.
Tal y como se demuestra en la Fig. 1 se detectó
una inhibición prácticamente total a esta concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La unión específica de los inhibidores de la
presente invención a la flavodoxina de H. pylori fue
confirmada mediante calorimetría de titulación isoterma (ITC). Esta
técnica no sólo mide la afinidad de cada compuesto por la proteína
diana, sino que determina la contribución de las componentes
entálpica y entrópica de la unión.
Los experimentos de unión se llevaron a cabo en
tampón EPPS 50 mM, pH 9 al 7% DMSO, estando el inhibidor en la
jeringa de inyección en concentración 300-500
\muM y la proteína, entorno 20 \muM, en la celda de medida.
La constante de afinidad de los inhibidores
resultó entorno 1 \muM, en concordancia con los resultados
obtenidos en los ensayos de inhibición (inhiben completamente, a
concentraciones micromolares, la descarboxilación de piruvato).
En particular, el compuesto de fórmula general
II presenta una afinidad por la flavodoxina de 0.6 (\pm 1.0)
\muM.
<110> Universidad de Zaragoza
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> USO DE COMPUESTOS PARA EL
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS CAUSADAS POR
HELICOBACTER PYLORI.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> ES1513.9.4
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> misc_feature
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<222> (1)..(25)
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<223> Cebador Nco-
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggattgagca tatgggaaaa attgg
\hfill25
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 25
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> misc_feature
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<222> (1)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador BamHI
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatcttaacc taggaagtaa caatc
\hfill25
Claims (7)
1. Uso del compuesto de fórmula general (I):
o cualquiera de sus sales,
donde:
R_{1} es H, X ó
CX_{m}H_{m-3}, X representa un halógeno
seleccionado de entre F, Cl, Br ó I y m toma el valor de entre 1 a
3;
R_{2} es OH ó NH_{2}; y
R_{3} es NO_{2}, COOR' ó SO_{3}R', siendo
R' un H ó un C_{1}-C_{6} alquilo.
para la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades infecciosas
causadas por Helicobacter.
2. Uso del compuesto según la reivindicación 1,
donde:
R_{1} es CX_{m}H_{m-3} X
es F ó Cl, mes 2 ó 3,
R_{2} es NH_{2} y
R_{3} es NO_{2}, COOH ó SO_{3}H,
3. Uso del compuesto según la cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, donde X es F y m es 3.
4. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R_{3} es NO_{2}.
5. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, de fórmula (II):
6. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde las enfermedades infecciosas son
causadas por Helicobacter pylori.
7. Uso del compuesto según reivindicación 6,
donde las enfermedades infecciosas son gastritis, úlcera
gastroduodenal, linfoma o cáncer gástrico.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200700647A ES2304222B1 (es) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter pylori. |
| PCT/ES2008/000099 WO2008107503A1 (es) | 2007-03-02 | 2008-02-22 | Uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter pylori |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200700647A ES2304222B1 (es) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter pylori. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2304222A1 ES2304222A1 (es) | 2008-09-16 |
| ES2304222B1 true ES2304222B1 (es) | 2009-09-11 |
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ID=39731848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200700647A Active ES2304222B1 (es) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por helicobacter pylori. |
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|---|---|
| ES (1) | ES2304222B1 (es) |
| WO (1) | WO2008107503A1 (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50963B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-20 | May & Baker Ltd | Herbicidal n-phenylpyrazole derivatives |
-
2007
- 2007-03-02 ES ES200700647A patent/ES2304222B1/es active Active
-
2008
- 2008-02-22 WO PCT/ES2008/000099 patent/WO2008107503A1/es active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KREUTZBERGER, A. et al.: "{}Antibakterielle wirkstoffe. IV. (1) Die nitrosubstitution im system der 5-amino-4- cyanpyrazole"{}. J. Heterocyclic Chem. 1980, vol. 17, páginas 265-266, página 265, fórmulas 4a-d. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008107503A1 (es) | 2008-09-12 |
| ES2304222A1 (es) | 2008-09-16 |
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