CN101146769A - 作为β-分泌酶抑制剂的唑基酰基胍 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的唑基酰基胍化合物。本发明也提供使用其来抑制β－分泌酶(BACE)且治疗β－淀粉状蛋白沉积物和神经纤维缠结的方法。

Description

作为β-分泌酶抑制剂的唑基酰基胍
技术领域
本发明涉及吡咯、咪唑和三唑酰基胍化合物，并且涉及使用其来抑制β-分泌酶(BACE)并且治疗β-淀粉状蛋白沉积物和神经纤维缠结的方法。
背景技术
β-淀粉状蛋白沉积物和神经纤维缠结是与阿茲海默氏症(Alzheimer′s disease)(AD)相关的2个主要病理学特征。临床上，AD的特征是记忆、认知、推理、判断和取向的丧失。当疾病发展时同样受到影响的是运动、感觉和语言学能力，直到多个认知功能的全体损伤发生。所述认知丧失逐渐地发生，但通常在4-12年内导致严重的损伤和最终死亡。
淀粉状蛋白形成斑和脉管淀粉状蛋白血管病也表征患者的大脑具有21三体症(Trisomy21)(唐氏综合症(Down′s Syndrome))、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type)(HCHWA-D)和其他神经变性病症。神经纤维缠结也发生在包括痴呆诱发的病症的其他神经变性病症中。(Varghese，J.等人，Journal ofMedicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。
β-淀粉状蛋白沉积物主要是Aβ肽的聚集体，所述Aβ肽又是淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解的产物。更明确地，作为β-淀粉状蛋白基因路径的部分，Aβ肽是由APP在C-末端通过一种或一种以上的β-分泌酶，和在N-末端通过β-分泌酶(BACE)(也称为天冬氨酰基蛋白酶)的分解而产生。
BACE活性直接与Aβ肽从APP的产生相关(Sinha等人，Nature，1999，402，537-540)，并且研究日益表明，抑制BACE就抑制Aβ肽的产生。(Roberds，S.L等人，HumanMolecular Genetics，2001，10，1317-1324)。
因此，本发明的一个目标是提供如下之化合物，其是β-分泌酶的抑制剂并且在以患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗、预防或改善中有效作为治疗剂。
本发明的另一个目标是提供适用于治疗、预防或改善以患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一个特征是所提供的化合物也可适用于进一步研究和解释β-分泌酶。
本发明的所述目标和特征和其他目标和特征将通过在下文中陈述的具体实施方式而变得更为明显。
发明内容
本发明提供I的化合物
Figure A20068000902900131
其中
X是N或CR5；
Y是N或CR6；
Z是CO或(CH2)n；
n是0、1、2或3；
R是H、烷基或芳基；
R1和R2各自独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、烷基、烷氧基、烷酰基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或R3和R4可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的5到7元环；并且
R5和R6各自独立地为卤素、烷基、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也提供用于治疗β-淀粉状蛋白沉积物和神经纤维缠结的组合物和方法。
附图说明
无
具体实施方式
阿茲海默氏症(AD)，一种主要与老化相关的大脑的进行性退化疾病，自从其将近一个世纪之前的初次描述以来，其已经变成更严重的保健问题(Alzheimer，A.Centralblatifur Nervenheikunde und Psychiatrie，1907，30，117-179)。举例而言，在日本，AD的流行病例的数量持续以每年超过5％的惊人的速率增长(Citron，M.J.Neuroscience Research，2002，70，373-379)。临床上，AD呈现的特征是记忆、认知、推理、判断和取向的丧失。运动、感觉和语言学能力也在当疾病发展时受到影响，直到多个认知功能的全体损伤发生。所述认知丧失逐渐地发生，但通常在4-12年内导致严重的损伤和最终死亡。因此，存在对能够停止、预防或逆转阿茲海默氏症的进程的医药剂的迫切需要。
β-淀粉状蛋白斑(主要为被称为Aβ的肽片段的聚集体)和神经纤维缠结是与阿茲海默氏症相关的2个主要病理学特征。具有AD之患者显示在大脑中和在大脑血管中的特征性β-淀粉状蛋白沉积物(β-淀粉状蛋白斑)(β-淀粉状蛋白血管病)以及神经纤维缠结。淀粉状蛋白形成斑和脉管淀粉状蛋白血管病也表征患者的大脑具有21三体症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病(HCHWA-D)和其他神经变性病症。神经纤维缠结也在其他痴呆诱发的病症中发生。
Aβ肽是淀粉状蛋白前体蛋白(APP)通过若干称为分泌酶的蛋白酶蛋白水解的产物。其是由APP在N-末端通过β-分泌酶和在C-末端通过一种或一种以上的β-分泌酶的分解，亦即，β-淀粉状蛋白基因路径而产生。指定为BACE、Asp、Memapsin的天冬氨酰基蛋白酶已经被识别为担负APP在β-分泌酶分解部位上的处理的酶(Sinha等人，Nature，1999，402，537-554)。因此，抑制所述酶的活性，亦即，BACE活性对治疗AD、唐氏综合症、HCHWA-D和其他神经变性病症和痴呆诱发的病症来说是理想的。
惊人地，现已发现式I的唑基酰基胍化合物有效地抑制β-分泌酶并且选择性地抑制BACE1。有利地，所述酰基胍化合物可用作用于治疗、预防或改善以患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量为特征的疾病或病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I化合物
Figure A20068000902900151
其中
X是N或CR5；
Y是N或CR6；
Z是CO或(CH2)n；
n是0、1、2或3；
R是H、烷基或芳基；
R1和R2各自独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、烷基、烷氧基、烷酰基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或R3和R4可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的5到7元环；并且
R5和R6各自独立地为卤素、烷基、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
式I的优选化合物是具有式Ia结构的那些化合物
Figure A20068000902900152
其中
X、Y、R3和R4是按上文对式I的定义；
R7、R8、R9和R10各自独立地为H、卤素、烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR11、COR11、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14SO2R15或NR14CONR16R17；
R11是H、烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R12、R13、R16和R17各自独立地为H、烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或R12和R13或R16和R17可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的5到7元环；
R14是H、烷基或环烷基；并且
R15是烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另有说明，否则每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基预期为视需要经取代的那些基团。
视需要经取代部分可经一个或多个的取代基取代。视需要存在的取代基可为一个或多个的习惯上用于开发医药化合物，或使所述化合物改性从而影响其结构/活性、持续性、吸收性、稳定性或其他有益性质的所述取代基。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基(alkylsuphinyl)、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基、杂环烷基)或环烷基，优选为卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作说明，否则通常，可存在0-4个取代基。当前述取代基的任何取代基表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链的，并且可含有高达12个碳原子，优选高达6个碳原子，更优选高达4个碳原子。
按本文中所使用，术语“烷基”包括(C1-C12)直链和(C3-C12)支链(除非另外定义)单价饱和烃部分。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如正戊基、正己基等等。明确包括在“烷基”的定义内的是视需要经取代的那些烷基。适合的烷基取代基包括(但不限于)CN、OH、卤素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
按本文中所使用，术语“卤烷基”指定具有1到2n+1个可为相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等等。
按本文中所使用，术语“烯基”指的是含有至少一个双键的(C2-C10)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)和高级同系物、异构体等等。
按本文中所使用，术语“环烷基”指的是(除非另作说明)具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺环单价饱和烃部分。环烷基部分的任何适合环位置可共价地连接于所定义的化学结构。环烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、异构体等等。
按本文中所使用，术语“杂环烷基”指定含有1、2或3个可为相同或不同的，选自N、O或S的杂原子并且视需要含有一个双键的5到7元环烷基环系统。包括在按本文中指定的术语中的杂环烷基环系统的示范是以下环，其中X1是NR′、O或S，并且R是H或按下文中所定义的视需要的取代基。
Figure A20068000902900171
按本文中所使用，术语“芳基”指的是具有高达20个，例如6-20个碳原子的芳族碳环部分，其可为单环(单环状)，或稠合在一起或经共价连接提供至少1个是芳族的环的多环(双环、至多3个环)。芳基部分的任何适合环位置可共价地连接于所定义的化学结构。芳基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基(acenaphthenyl)、苊基(acenaphthylenyl)等等。术语“芳基”另外包括未经取代的碳环基团和含有1-5-取代基的碳环基团。
按本文中所使用，术语“杂芳基”意思是(例如)具有5到20个环成员的芳族杂环系统，其可为单环(单环状)，或稠合在一起或经共价地连接的多环(双环，至多3个环)。优选地，杂芳基是5到6元环。环可含有1到4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮或硫原子视需要被氧化，或氮原子视需要被四级化。杂芳基部分的任何适合环位置可共价地连接于所定义的化学结构。杂芳基部分的实例包括(但不限于)杂环，诸如呋喃、噻吩、毗咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、α-咔啉等等。经烷基取代杂芳基的实例包括N-甲基吡咯、N-甲基吡唑、N-甲基咪唑、1-甲基四唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑和N-甲基苯并咪唑。
按本文中所使用，术语“卤素”指定氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物可使用所属领域公认的程序转化成盐，尤其是医药学上可接受的盐。与碱形成的适合的盐是(例如)诸如碱金属盐或碱土金属盐的金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐，或与氨或有机胺形成的盐，诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三-C1-C6烷基胺，例如乙基-叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或单羟基、二羟基或三羟基C1-C6烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可形成内盐。也包括不适于医药用途，但可(例如)用于分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。按本文中所使用，术语“医药学上可接受的盐”指的是从诸如以下的有机酸和无机酸得到的盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，和当本发明的化合物含有碱性部分时，同样已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根或酚部分，或能够形成碱加成盐的相似部分时，盐也可从有机碱和无机碱形成，优选为碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子并且本发明的一些化合物可含有一个或多个的不对称中心，并且可因此产生光学异构体和非对映异构体。虽然不管式I的立体化学如何展示，但是本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和分解、对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和其医药学上可接受的盐。在立体异构体是优选的时，在一些实施例中，其可被提供为大体上不含对应对映异构体。因此，大体上不含对应对映异构体的对映异构体指的是经由分离技术分离或经制备不含对应对映异构体的化合物。按本文中所使用，“大体上不含”意思是化合物由优选小于约50％，更优选小于约75％，并且甚至更优选小于约90％的显著更大比例的一种立体异构体组成。
R的实例是H。其他实例包括C1-C6烷基，诸如丙基、异丁基；或经(例如)COOH、COO烷基、S烷基或芳基取代的烷基。
R1可为(例如)视需要经取代的苯基、萘基、苯并噻吩基或异噁唑基，(例如)其中视需要的取代是通过一个或多个的相同或不同的选自卤素、烷基、烷氧基、CN、CF3和苯基的取代基。
Z可为(例如)(CH2)n，其中n是0或Z可为CO。
R2的实例是环烷基，例如环己基、金刚烷基。其他实例包括视需要经取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或环己基；(例如)其中视需要的取代是通过一个或多个的相同或不同的选自以下的取代基：卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、环烷基、CN、氰基烷基、CF3、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR11、COR11、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14SO2R15或NR14CONR16R17；
R11的实例是H、烷基、烷氧基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
R12、R13、R16和/或R17的实例独立地为H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基或R12和R13或R16和R17可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的5到7元环，所述环可视需要经烷基、芳基烷基、OH、烷氧基烷基取代。
R14可为(例如)H、烷基或环烷基；
R15可为(例如)烷基、卤烷基、苯氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基或杂芳基。
R8和R10的实例各自独立地为H、卤素或OR11。
在上文实例中，任何芳基、环烷基或杂芳基自身可视需要经一个或多个的相同或不同的选自(例如)包括以下的本文中所定义的取代基的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、CN、OH、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、CF3O和CF3。
X和Y可独立地为(例如)CR5，例如X和Y可都为CH。
R3的实例是H或烷基、C3-C7环烷基、环己基烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，其每一者可为视需要经取代的。
R4是H；
R3和R4的实例连同与其连接的原子一起是视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的视需要经取代的5到6元环。
R3和/或R4的视需要的取代的实例是一个或多个的按本文中所定义的包括以下的相同或不同的取代基：烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、COOH、COO烷基、OCO烷基、烷酰基、CF3、CF3O、氰基、苯基、卤苯基、苄基。
式I的优选化合物是那些化合物，其中X是CR5；Y是CR6；并且R是H。另一组优选化合物是那些式I化合物，其中R是H；R1是苯基并且R2是环烷基。也为优选的是具有式Ia结构的那些式I化合物
Figure A20068000902900201
其中
X、Y、R3和R4是按上文对式I的定义；
R7、R8、R9和R10各自独立地为H、卤素、烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR11、COR11、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14SO2R15或NR14CONR16R17；
R11是H、烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R12、R13、R16和R17各自独立地为H、烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或R12和R13或R16和R17可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自C、N或S的另外的杂原子的5到7元环；
R14是H、烷基或环烷基；并且
R15是烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
本发明的更优选化合物是那些式I化合物，其中X和Y是CH；R是H；Z是(CH2)n；n是0；并且R2是金刚烷基。另一组本发明的更优选化合物是那些式Ia化合物，其中X和Y是CH；并且R、R7和R9是H。另一组本发明的更优选化合物是那些式Ia化合物，其中X和Y是CH；R、R7和R9是H；R8和R10各自独立地为H、卤素或OR11。
本发明的优选化合物包括：
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(3-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(3-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(3-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-4-溴苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺；
N-4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-2-苯氧基乙酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-3-溴苯甲酰胺；
2-{2-[4-(烯丙氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{2-[4-(丁-3-烯基氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-{4-[(4-氰基苄基)氧基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{2-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-{[(2S)-2-甲基丁基]氧基}苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
(2R)-3-{[(Z)-氨基({[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)甲基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯；
乙酸2-{[(Z)-氨基({[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)甲基]氨基}乙酯；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊-4-烯基氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(4-氰基丁氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(己-5-烯基氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-(2-(2-氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1-基)-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-异丙基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-异丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-戊基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(1，1′-联苯-4-基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-溴苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-环己基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}-2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-环己基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(乙基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(丙基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
乙酸2-{[(Z)-({[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)(氨基)甲基]氨基}乙酯；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-羟基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-氰基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1E)-氨基{[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(4-羟基丁基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2，3-二羟基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(异丁基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
4-{[(Z)-({[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)(氨基)甲基]氨基}丁酸乙酯；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1E)-氨基(环丙基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(环己基甲基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(反-4-羟基环己基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1E)-氨基{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(3-甲氧基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(2-甲氧基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1E)-氨基(环庚基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基5-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-基)甲基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(3-氨基苄基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-噻吩-3-基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
N-烯丙基-4-(1-{2-[((1Z)-氨基{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)氨基]-2-侧氧基乙基}-5-苯基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-(1-{2-[((1Z)-氨基{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)氨基]-2-侧氧基乙基}-5-苯基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-氨基苄基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(乙基磺酰基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
N-(3-氰基-丙基)-N′-[2-(2-环己基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍；
N″-{[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}胍；
N″-{[2-(2，5-二甲基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}胍；
N″-({2-[3-(氰基甲基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰基)胍；
N″-({2-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰基)胍；
N″-[(2-环己基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-乙基苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-环丙基苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丙基苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(仲丁基)苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)苯甲酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-苯基-5-(反-4-丙基环己基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-(2-环己基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明的化合物可使用惯用方法来制备，所述惯用方法利用易可用的试剂和起始物质。用于本发明的化合物的制备中的试剂可商业地获得或可通过在文献中描述的标准程序来制备。本发明的代表性化合物可使用以下合成流程制备。所属领域的从业者将知道如何利用这些反应顺序的变体，所述变体其自身在所属领域中是熟知的。举例而言，式I化合物可通过使式II的唑与式V的溴乙酸叔丁酯衍生物反应以得到式III的唑基酯，并且使所述式III酯与式IV的氨基胍反应以得到所要求的式I化合物来制备。反应展示于流程图I中。
流程图I
Figure A20068000902900271
其中R是H(I′)的式I化合物也可通过使式VI的唑基酸与式IV的胺基胍在诸如1，1′-羰基二咪唑(CDI)的偶合剂存在下反应来制备。反应展示于流程图II中。
流程图II
Figure A20068000902900281
其中R1和R2各自独立地为苯基；Z是(CH2)n；并且n是0的式VI化合物(VIa)可通过使式VII的二酮与1-氨基乙酸在诸如对甲苯磺酸(ptsa)的酸催化剂存在下反应来制备。式VIa化合物然后可按上文流程图I中所示，转化成对应的式Ia化合物。反应说明于流程图III中。
流程图III
或者，式Ia化合物可通过使式VIII的2-苯基唑与1-溴乙酸叔丁酯反应得到对应的式IX的2-苯基唑基酯；用诸如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的溴化剂将式IX酯溴化以得到式X的5-溴唑；并且使式X化合物与式XI的硼酸或酯偶合以得到式IIIa的中间化合物来制备。所述式IIIa中间物可按上文流程图I中所述，转化成所要求的式Ia化合物。反应说明于流程图IV中，其中R′表示H或烷基。
流程图IV
其中Z是CO的式I化合物(Ib)可通过使式XII的经取代唑化合物与式XIII的吡啶基硫代甲酸酯反应以得到式XIV唑；式XIV唑可用式V的1-溴乙酸叔丁酯衍生物烷基化，并且然后按上文流程图I中所示，转化成所要求的式Ib产物来制备。或者，式XIV化合物可用诸如NaBH4的还原剂还原以得到式XV化合物，并且所述式XV化合物可用式V溴乙酸酯烷基化，并且然后转化成其中Z是CH2的式I化合物(Ic)。反应展示于流程图V中。
流程图V
Figure A20068000902900301
有利地，本发明的化合物适用于治疗、预防或改善以患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量为特征的疾病或病症，包括阿茲海默氏症、唐氏综合症、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病或其他神经变性病症或痴呆诱发的病症。因此，本发明提供用于治疗、预防或改善以患者的高β-淀粉状蛋白沉积物或β-淀粉状蛋白含量为特征的疾病或病症的方法，其包含提供所述患者治疗有效量的按上文所述的式I化合物。化合物可通过口服或不经肠投药或以已知对需要其的患者来说有效投与治疗剂的任何常见方式来提供。
关于提供本发明所涵盖的化合物或物质，按本文中所使用，术语“提供”表示直接投与所述化合物或物质，或投与在体内形成等价量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
如本文中所述，本发明的化合物的治疗性或预防性有效量是减轻例如AD的疾病的症状，或防止症状发作或更严重症状发作的化合物量。化合物的有效量可视配方和传递路径而变化。举例而言，为传递生物学等效量的药物，口服传递比当化合物经调配用于注射或吸入时的用量更高。适合地，本发明的化合物的个别剂量(也就是说，每个单位)是在约1μg/kg到约10g/kg的范围内。理想地，所述量是在每天基础上提供。然而，欲用于治疗或预防特定认知缺乏或其他病状的剂量可主观上通过主治医师来确定。所涉及的变量包括特定的认知缺乏和患者的体形、年龄和反应类型。举例而言，基于本发明的化合物的活性分布图和效能，每天约375到500mg的起始剂量并将日剂量逐渐增加到每天约1000mg可在人类中提供所需要的剂量水平。
在实际实践中，通过投与纯的或与一种或一种以上的惯用医药载剂或赋形剂组合的、呈固体或液体形式的化合物或其前体来提供本发明的化合物。因此，本发明提供医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所述的式I化合物。
适用于本发明的组合物的固体载剂包括也可担当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩辅助物、粘合剂、片剂-崩解剂或胶囊化材料的一种或一种以上的物质。呈粉末时，载剂可为与细碎的式I化合物混合的细碎固体。呈片剂时，式I化合物可与具有必要压缩性质的载剂以适合比例混合，并且压成所需的形状和尺寸。所述粉末和片剂可含有高达99重量％的式I化合物。适用于本发明的组合物的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
适于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的任何医药学上可接受的液体载剂可用于本发明的组合物中。式I化合物可溶于或悬浮于诸如水、有机溶剂或医药学上可接受的油或脂肪或其混合物的医药学上可接受的液体载剂中。所述液体组合物可含有其他适合的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、染色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂(osmo-regulator)等等。适于口服和不经肠投药的液体载剂的实例包括水(尤其含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)或其衍生物，或油(例如分馏椰子油和花生油)。对不经肠投药来说，载剂也可为诸如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯的油性酯。
为无菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可静脉内地投与。适于口服投药的本发明的组合物可呈液体或固体组合物形式。
或者，为避免患者基于每天来服用药物的需要，使用持续传递装置可为理想的。“持续传递”定义为延迟活性剂，也就是本发明的化合物的释放，直到置于传递环境中后为止，接着在稍后的时间持续释放药剂。所属领域的技术人员已知适合的持续传递装置。适合的持续传递装置的实例包括(例如)水凝胶(参见(例如)第5,266,325；4,959,217；和5,292,515号美国专利)，尤其诸如由Alza(第4,295,987和5,273,752号美国专利)或Merck(第314,206号欧洲专利)描述的渗透泵；诸如乙烯甲基丙烯酸酯(EMA)和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)的疏水性膜材料；可生物再吸收聚合物系统(参见(例如)第WO98/44964号国际专利公开案，Bioxid和Cellomeda；第5,756,127和5,854,388号美国专利)；其他可生物再吸收植入装置已被描述为包含(例如)聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物(参见(例如)第5,817,343号美国专利(Alkermes Inc.))。为用于所述持续传递装置中，本发明的化合物可按本文中所述来调配。
在另一个方面中，本发明提供用于传递产品的医药试剂盒。适合地，试剂盒含有具有经调配用于所要求的传递路线的化合物的包装或容器。举例而言，如果试剂盒被设计用于通过吸入的投药，那么其可以含有悬浮液，所述悬浮液含有经调配用于通过吸入来传递预定剂量的气溶胶或喷雾的本发明的化合物。适合地，试剂盒含有关于给药的说明书和关于活性剂的插页。视需要，试剂盒可另外含有用于监视产品的循环水平的说明书和包括(例如)试剂、孔板、容器、标示物或标记等等的用于执行所述分析的材料。所述试剂盒容易以适于治疗所要求的适应症的方式来包装。举例而言，试剂盒也可含有用于使用喷雾泵或其他传递装置的说明书。
考虑所要求的适应症和传递路线，所述试剂盒的其他适合组分将对所属领域的技术人员来说为显而易见的。剂量可每天、每周或每月重复历时预定时间长度或按处方来重复。
为更明确理解，并且为更清楚地说明本发明，在下文陈述其特定实例。以下实例仅仅是说明性的并且不欲理解为以任何方式限制本发明的范畴和根本原则。实际上，从下文陈述的实例和前文描述看，除本文中所展示和描述的所述修改外，本发明的各种修改将对所属领域的技术人员来说变得明显。所述修改也意欲落在附加权利要求书的范畴内。
除非另有说明，所有份数是重量份数。术语HNMR和HPLC分别表示质子核磁共振和高效液相色谱法。术语DMSO和DMF分别表示二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。MS表示质谱法，(+)指的是正模式，其通常得到M+1(或M+H)吸收，其中M表示分子量。最小程度上，通过HPLC、MS和/或HNMR分析所有化合物。
除从水中重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺外，市售试剂和溶剂直接按原样来使用。使用空气敏感性试剂和/或水分敏感性试剂的所有程序是在惰性气氛下，适当时在火焰干燥玻璃器皿中进行。除非另外指示，否则HNMR光谱是在Varian Inova分光计上，在500MHz处，以DMSO-d6来记录。
实例1
制备(N-(二氨基亚甲基)-2，4-二苯基-1H-吡咯-1-乙酰胺)
步骤1
将1，4-二苯基-丁烷-1，4-二酮(1eq)、甘氨酸(3eq.)和pTSA(0.05eq)的乙醇溶液回流3天。冷却混合物并且真空蒸发EtOH。用DCM稀释残余物并且用NaOH(1N)洗涤。用浓HCl将水相酸化并且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥和浓缩。
步骤2
向(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酸(1eq.)的DMF溶液添加CDI(1.2eq.)并且在RT下将混合物搅拌1小时。然后添加胍HCl(3eq.)和三乙胺(3eq.)的DMF溶液。将反应搅拌5小时，然后添加水并且用EtOAc将混合物萃取，经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化。参见Gilson制备性HPLC条件：Gilson制备性HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM管柱；2mL注射液；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：0时刻：95％A；2min：95％A；14min：10％A，15min：10％A，16min：95％A；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例2-7
制备(N-(二氨基亚甲基)-2，4-二苯基-1H-吡咯-1-乙酰胺)的衍生物
Figure A20068000902900332
使用本质上实例1中所述的相同程序并且使用适当氨基酸，制备表I中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters XterraMS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表I
/实例号 R 所观察到的离子 HPLC(min)
234567 n-Pri-BuCH2CO2H(CH2)2SCH31-萘基-甲基CH2CO2-t-Bu 361[M+H]375[M+H]377[M+H]393[M+H]459[M+H]433[M+H] 2.212.361.802.122.452.29
实例8-10
制备2，5-二苯基吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900342
使用本质上实例1中所述的相同程序并且在步骤2中使用适当经取代胍，制备表II中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表II
Figure A20068000902900351
实例号 R3 R4 所观察到的离子 HPLC(min)
8910 COCH3CH2CH2OCH2CH24-CH3OC6H4 HH 361[M+H]389[M+H]425[M+H] 2.692.142.21
实例11-159
制备2，5-二芳基吡咯酰基胍衍生物
步骤1
向二乙胺(1.5eq)和t-BuOH(1.5eq)的甲苯溶液添加ZnCl2(Aldrich，无水粉末或珠粒)。在RT下将混合物搅拌2小时直到其大部分溶解。添加乙酰苯(1.5eq)，接着添加溴乙酰苯(1eq)。将混合物搅拌3-5天。然后，添加5％硫酸水溶液。产物可沉淀并且被过滤。另外，将相分离并且用氯化钠水溶液将有机物洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩。参见Kulinkovich，Synthesis2000，9，1259-1262。
步骤2
将1，4-二芳基-丁烷-1，4-二酮(1eq)、甘氨酸(3eq.)和pTSA(0.05eq)的乙醇溶液回流3天。冷却混合物并且真空蒸发EtOH。用DCM稀释残余物并且用NaOH(1N)洗涤。用浓HCl将水相酸化并且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥和浓缩。
步骤3
向(2，5-二芳基-吡咯-1-基)-乙酸(1eq.)的DMF溶液添加CDI(1.2eq.)并且在r.t.下将混合物搅拌1小时。然后添加胍HCl(3eq.)和三乙胺(3eq.)的DMF溶液。将反应搅拌5小时，然后添加水并且用EtOAc将混合物萃取，经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化。参见Gilson制备性HPLC条件：Gilson制备性HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM管柱；2ml注射液；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：0时刻：95％A；2min：95％A；14min：10％A，15min：10％A，16min：95％A；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5um管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5uL；检测：220nm，254nm DAD。
使用上文步骤1-3中所述的程序，获得表III中所示的化合物并且通过HPLC、MS和NMR分析来鉴别。在表III中，术语Ph表示苯基，术语AC表示乙酰基并且术语Me表示甲基。
表III
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
111213141516 PhPhPhPhPhPh 2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-F-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph 351[M-H]351[M-H]335[M-H]396[M-H]331[M-H]386[M-H] 2.312.362.272.392.332.43
17181920212223242526 PhPhPhPhPhPhPh2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph 4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph 333[M+H]349[M+H]409[M-H]423[M-H]451[M-H]367[M-H]383[M+H]388[M+H]388[M+H]433[M+H] 2.242.242.532.532.442.442.562.372.422.45
表III，续
Figure A20068000902900371
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
2728293031323334353637383940414243444546474849 2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Cl-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph3-F-Ph2-MeO-Ph 3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基4-PhO-Ph3-Br-4-NHAc-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基2-Cl-Ph 367[M+H]422[M+H]367[M+H]445[M+H]459[M+H]487[M+H]403[M+H]417[M+H]445[M+H]489[M+H]369[M-H]369[M-H]417[M+H]349[M-H]406[M+H]349[M-H]365[M-H]427[M-H]441[M-H]469[M-H]385[M-H]399[M-H]383[M+H] 2.392.482.42.572.572.492.492.583.21.982.342.392.412.362.432.362.282.542.542.462.462.552.35
表III，续
Figure A20068000902900381
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
5051525354555657585960616263646566676869707172 2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph2-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph3-MeO-Ph 3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Me-Ph3-MeO-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基 383[M+H]428[M+H]363[M+H]418[M+H]363[M+H]379[M+H]441[M+H]483[M+H]399[M+H]413[M+H]349[M+H]383[M+H]383[M+H]363[M+H]418[M+H]363[M+H]379[M+H]441[M+H]455[M+H]483[M+H]399[M+H]413[M+H] 2.372.392.352.442.362.282.542.462.452.552.242.322.362.332.422.332.252.522.522.442.432.52
表III，续
Figure A20068000902900382
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
7374757677787980818283848586878889909192939495 3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph3-CN-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基Ph2-Cl-Ph3-CI-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph 344[M+H]378[M+H]378[M+H]423[M+H]358[M+H]413[M+H]358[M+H]374[M+H]436[M+H]450[M+H]478[M+H]394[M+H]408[M+H]335[M-H]369[M-H]369[M-H]416[M+H]349[M-H]404[M-H]349[M-H]365[M-H]427[M-H]443[M+H] 2.192.262.312.332.282.372.282.22.472.472.392.382.482.262.332.382.42.352.442.352.272.532.58
表III，续
Figure A20068000902900391
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
96979899100101102103 4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph 4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph 469[M-H]387[M+H]399[M-H]383[M+H]383[M+H]428[M+H]363[M+H]418[M+H] 2.451.992，542.322.362.392.332.42
104105106107108109110111112113114115116117118 4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-MeO-Ph4-Me-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph 4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基2-Cl-噻吩-5-基Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph 363[M+H]379[M+H]441[M+H]483[M+H]399[M+H]413[M+H]373[M+H]387[M+H]421[M+H]421[M+H]465[M+H]401[M+H]456[M+H]401[M+H]417[M+H] 2.332.182.522.442.442.542.152.392.452.492.512.472.542.472.4
表III，续
Figure A20068000902900401
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
119120121122123124125126127128129130131132133134135136 4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3-Ph4-CF3O-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph2，5-二-MeO-Ph 4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基6-Me-萘-2-基4-EtO2C-PhPh2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph4-PhO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基 479[M+H]493[M+H]521[M+H]437[M+H]451[M+H]475[M+H]379[M+H]413[M+H]413[M+H]458[M+H]393[M+H]448[M+H]393[M+H]409[M+H]471[M+H]485[M+H]513[M+H]429[M+H] 2.622.622.222.552.632.332.252.362.352.382.342.442.352.292.533.082.442.44
137138139140141 2，5-二-MeO-Ph1-萘基1-萘基1-萘基1-萘基 6-Me-萘-2-基Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph 443[M+H]369[M+H]403[M+H]403[M+H]448[M+H] 2.542.442.522.362.58
表III，续
实例号 R1 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
142143144145146147148149150151152153154155156157158159 1-萘基1-萘基1-萘基1-萘基1-萘基2-萘基2-萘基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-3-基苯并噻吩-2-基3-Ph-异噁唑-5-基3-Ph-异噁唑-5-基 3-Me-Ph2，5-二-Cl-Ph4-Me-Ph4-MeO-Ph2-萘基3-MeO-Ph3，5-二-CF3-Ph2-Cl-Ph3-Cl-Ph3-Br-Ph3-Me-Ph4-MeO-Ph4-BnO-Ph4′-Ac-PhO-Ph2-萘基3，5-二-CF3-Ph4-PhO-Ph3-Br-4-NHAc-Ph 383[M+H]438[M+H]383[M+H]399[M+H]419[M+H]399[M+H]505[M+H]409[M+H]409[M+H]454[M+H]389[M+H]405[M+H]481[M+H]509[M+H]425[M+H]511[M+H]478[M+H]522[M+H] 2.292.62.382.412.582.252.542.492.522.562.52.422.662.522.592.482.411.94
实例160
制备4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-N-苄 基-N-甲基苯甲酰胺)
Figure A20068000902900421
步骤1：4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸乙酯
4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸乙酯是从溴乙酰苯和4-乙酰基-苯甲酸乙酯并且按照实例11，步骤1中的程序来制备。
步骤2：4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸
将4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸乙酯(3.22g，10.4mmol)溶于THF(100mL)中并且添加KOH的水溶液(15.6mmol在50mL中)。将反应搅拌并且加热(65℃)6h，于是HPLC分析指示靠二酮形成单一产物。用HCl水溶液中和反应并且真空除去THF。将所得固体溶于EtOAc中并且将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到2.93g(>99％)所要求的羧酸(RT＝0.90)。LCMS确认产物的身份(ES+精确质量：282.09，观察值：283.48)。所述产物无需进一步纯化即可使用。
步骤3：4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酰氯
向酸(1.98g，7mmol)的CH2Cl2(30mL)搅拌浆液添加草酰氯(1.84mL，21mmol)，接着添加催化量的DMF(约20μL)。添加草酰氯后，反应变为均质的。在室温下将反应覆盖并且搅拌。2h后，将来自反应的等分试样浓缩并且用哌啶处理，并且观察到单一产物，指示酸已经完全活化成酸氯化物。将反应浓缩到干燥以得到黄色固体。将固体溶于CHCl3中并且浓缩到干燥并且无需进一步纯化即可使用。
步骤4：N-苄基-N-甲基-4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酰胺
将苄基甲胺(220μmol)添加到2-打兰(dram)小瓶中并且溶于CH2Cl2(2mL)中，接着添加TEA(40μL)。将酸氯化物核(200μmol)溶于CH2Cl2(1mL)中并且将溶液添加到胺中。在室温下将反应保持过夜而不搅动。添加水并且除去(2x1mL)并且在最终水洗涤后，将有机相转移到干净小瓶中并且浓缩。
步骤5：{2-[4-(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基]-5-苯基-吡咯-1-基}-乙酸
将所得残余物溶于冰乙酸(1mL)中并且使用固体分配器添加一份呈固体的甘氨酸(30mg，400μmol)。将小瓶封盖并且加热(105-110℃)3h。LCMS分析指示，吡咯形成完成。在减压下(35℃)将反应浓缩12h。将所得残余物溶于EtOAc(2ml)中并且用H2O(3×1mL)洗涤。将有机相转移到干净小瓶中并且浓缩。
步骤6：{2-[4-(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基]-5-苯基-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
将所得残余物溶于MeOH(1mL)中并且添加甲醇HCl溶液(在搅拌下将TMSCl(1mL)添加到MeOH(35mL)中)(1mL)。将小瓶封盖并且加热(65℃)16h。LCMS分析指示，酯是主要产物。真空浓缩反应。
步骤7：4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺
将来自步骤6的酯(200μmol)溶于DMSO(1mL)中并且添加经中和的胍的DMSO溶液(500μL，2M在DMSO中)并且在室温下使其保持16h。通过添加冰AcOH(100μL)和蒸馏水(200μL)来中止反应，并且真空浓缩。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化。
实例161-185
制备5-苯基-2-(4-酰胺基苯基)吡咯酰基胍衍生物
中使用适当胺，制备表IV中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：ZorbaxSB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)
表IV
Figure A20068000902900431
实例号 NR12R13 所观察到的离子 HPLC(min)
160161162 苄基甲胺二乙胺2，5-二氢-1H-吡咯 466.16418.18415.1 0.810.720.68
163164165166167168169170171172173174175176 哌啶吗啉高哌啶吡咯烷硫代吗啉二甲胺噻唑烷4-甲基哌啶顺-2，6-二甲基-哌啶环丙基甲基-丙基-胺4-苄基哌啶3，5-二甲基-哌啶3-羟基-吡咯烷2，5-二氢-2，5-二甲基-1H-吡咯 430.19432.13444.21416.16449.11390.15434.09444.19458.19458.19520.14458.18432.13442.2 0.740.620.780.670.710.630.710.80.820.830.920.850.570.76
表IV，续
Figure A20068000902900441
实例号 NR12R13 所观察到的离子 HPLC(min)
177178179180181182183184185 乙基-甲胺二-异丁胺3-羟基哌啶2-甲基吡咯烷甲基-2-甲氧基乙基-胺异丙基-2-甲氧基乙基-胺异丁基-甲胺(S)-3-羟基-吡咯烷4-正丙基-哌啶 404.15474.23446.15431.12434.18462.2432.2432.13473.13 0.440.90.60.730.650.740.760.560.92
实例186
制备(N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(4-哌啶-1-基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺)
Figure A20068000902900451
步骤1：1-(4-氟-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮
将二乙胺(55mmol，5.69mL)和叔丁醇(55mmol，5.26mL)添加到氯化锌(74mmol，10g)的无水甲苯(100mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，将氯化锌完全溶解。添加1-(4-氟苯基)-乙酮(40mmol，4.90mL)，接着添加溴乙酰苯(37mmol，7.4g)。在室温下使反应搅拌3天。添加硫酸的5％水溶液(75mL)并且将有机相从水相分离。用乙酸乙酯(50mL)萃取水相并且将2个有机相组合。用硫酸钠干燥有机相，过滤并且浓缩以得到呈白色固体的通过LCMS确认的1-(4-氟-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮(5.2g)。
步骤2：1-苯基-4-(4-哌啶-1-基-苯基)-丁烷-1，4-二酮
将1-(4-氟-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮(390μmol，100mg)和哌啶(3.9mmol，0.34mL)溶于小瓶中的DMSO(100μL)中。将小瓶封盖并且在110℃下使其加热/摇动过夜。所述时间后，通过HPLC检查反应。将反应冷却到室温后，添加500μL的水。产物沉淀并且将其过滤。收集74mg并且通过LCMS确认。
步骤3：[2-苯基-5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸
将乙酸(251μmol，15mg)添加到1-苯基-4-(4-哌啶-1-基-苯基)-丁烷-1，4-二酮(228μmol，74mg)中并且溶于100μL的DMSO中。将反应封盖并且在110℃下使其加热/摇动过夜。用乙酸乙酯(2×2mL)萃取反应，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过LCMS确认产物。
步骤4：[2-苯基-5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
将氯三甲基硅烷(275μmol，35μL)逐滴添加到[2-苯基-5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸(228μmol)于甲醇(无水，150μL)中的冷却(0℃)溶液中。将反应封盖并且在65℃下使其加热/摇动过夜。通过闪式色谱法，经硅胶(3∶1甲醇；二氯甲烷)浓缩纯化反应。通过LCMS确认64mg所分离的产物。
步骤5：N-{2-[2-苯基-5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酰基}-胍
将胍HCl(700μmol，66.5mg)溶于1mL的0.5M NaOMe/甲醇溶液中并且旋转到干燥。随后将残余物溶于400μL无水DMSO中。留下白色NaCl沉淀物并且将上清液(呈溶液的游离胍碱)添加到含有[2-苯基-5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(170μmol，64mg)的小瓶中。在室温下，在摇动器中将溶液搅动。用过量AcOH(75μL)中止反应，真空浓缩。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化。
实例187和188
制备5-苯基-2-(4-氨基苯基)吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900461
使用本质上实例186中所述的相同程序并且在步骤2中使用适当胺，制备表V中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；WatersXterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3，5μm管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表V
Figure A20068000902900462
实例号 NR12R13 所观察到的离子 HPLC停留时间(min)
187188 4-苄基哌啶吗啉 402[+模式]404[M+H] 2.442.2
实例189
制备(N-{3-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯 基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)
Figure A20068000902900471
步骤1：[2-(3-硝基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
将1-(3-硝基-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮(2.58g，9.1mmoles)悬浮于甘氨酸(1.37g，18.2mmoles)的20ml冰乙酸溶液中。将悬浮液加热到120℃历时4.5h。随后将混合物冷却到室温，并且真空蒸发溶剂。将粗产物溶于二氯甲烷中并且用在水中的5％硫酸将溶液萃取2次。经硫酸钠干燥所组合的二氯甲烷萃取物并且减压蒸发以得到呈棕色固体的游离酸(纯度>90％，TLC)。将残余物溶于3ml三甲基硅烷基氯的20ml甲醇溶液中，并且在70℃下将棕色溶液搅动2h。随后真空除去溶剂并且使产物从乙酸乙酯/己烷重结晶。使用在乙酸乙酯中的己烷5→20％用于洗提，通过硅胶60上的闪式色谱法进一步纯化含有更多产物的母液。将含有馏分的产物组合，减压蒸发溶剂并且如上所述将产物重结晶。获得总共1.8g的产物。TLC：二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.35；1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.7(s，3H，CH3)，4.6(s，2H，CH2)，6.4(d，1H，CH)，6.5(d，1H，CH)，7.45(m，5H，C6H5)，7.6-8.3(m，4H，C6H4NO2)；MS(ES+)337(M+1)。
步骤2：[2-(3-氨基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
将[2-(3-硝基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(2.74g，8.1mmoles)溶于甲醇和四氢呋喃的1∶1混合物(160mL)中。在氮下，将活性炭载钯(10％，800mg)添加到溶液中。在Parr-摇动器中，用1-2巴的氢将反应烧瓶加压。在室温下的1H搅动后，用氮置换过量的氢并且滤出钯催化剂。减压除去溶剂并且将[2-(4-氨基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(2.32g，7.6毫摩尔)以澄清油形式分离(产率94％)。TLC：
乙酸乙酯/己烷1∶1，Rf＝0.67；MS：(ES+)307(M+1)。
步骤3：(2-{3-[(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酸甲酯
向[2-(3-氨基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(0.1mmol)的DCM(2mL)溶液中添加5-甲基-异噁唑-3-碳酰氯(0.1mmol)和三乙胺(0.02mmol)。在室温下将反应搅动过夜。真空除去溶剂并且随后在50℃下将残余物高真空干燥2h。
步骤4：5-甲基-异噁唑-3-羧酸{3-[1-(2-胍基-2-侧氧基-乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-苯基}-酰胺
游离胍的溶液是通过将500μmoles盐酸胍溶于甲醇钠溶液(1ml0.5M)中来制备并且旋转到干燥。在50℃下，将含有白色沉淀物(氯化钠)的油性残余物进一步高真空干燥2h。随后将残余物溶于300μl无水二甲亚砜中。留下白色氯化钠沉淀物并且将上清液(呈溶液的游离胍碱)用于胍基水解。
将来自步骤3的残余物溶于二甲亚砜(500μmoles)中的300μl胍中并且在室温下，在摇动器中搅动1-4h。用过量乙酸(大约1mmole)、DMSO(200μL)和水(100μL)中止反应，并且真空浓缩。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化，保留时间，0.76min.，M+H443。
实例190-211
制备5-苯基-2-(3-酰胺基苯基)吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900481
使用本质上实例189中所述的相同程序并且在步骤3中使用适当酸氯化物，制备表VI中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：Zorbax SB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)
以下缩写被用于表VI中：Ph是苯基；Me是甲基；Et是乙基并且Bn是苄基。
表VI
Figure A20068000902900491
实例号 R15 所观察到的离子 HPLC(min)
189190191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210211 5-甲基-异噁唑-3-基MeEt2，4-二Cl-Phi-Bu4-Br-Ph异丙烯3-MeO-Ph3-Me-Ph环己基t-Bu环丙基2，6-二Cl-Ph2-噻吩基甲基PhO-CH21-丙烯2，4-二-MeO-Ph3-Br-Ph2-F-5-CF3-Ph2，4，5-三F-Ph2，4-二Cl-5-F-Ph4-F-Bn3-F-4-三F-Ph 443376390.1505.9418.1517.8402468452444.1418.1402505.9458468.1402.1498.1516524.1492.1524470.1524 0.760.630.680.890.770.890.720.810.840.840.780.710.820.790.840.720.880.890.920.850.910.830.96
实例212-227
制备5-苯基-2-(3-酰胺磺酰胺基苯基)吡咯酰基胍衍生物
使用本质上实例189中所述的相同程序并且在步骤3中使用适当磺酰氯，制备表VII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。3HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：Zorbax SB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)。
表VII
Figure A20068000902900502
实例号 R15 所观察到的离子 HPLC(min)
212213214215216217218 4-Br-Ph4-Me-PhMeEtBnn-Pr2-苯基-乙烯 553.8488412426488440500 0.870.810.660.70.810.730.84
表VII，续
Figure A20068000902900511
实例号 R15 所观察到的离子 HPLC(min)
219220221222223224225226227 4-CN-Ph1，1，1-三氟乙基4-CF3O-Ph2-Cl-噻吩-2-基3-Br-Ph3-F-6-Me-Ph3-Cl-2-Me-Ph2，5-二Me-Ph3-MeO-Ph 499480558514553.9506522502.1504.1 0.790.760.910.840.860.850.890.870.81
实例228-248
制各5-苯基-2-(4-酰胺基苯基)毗咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900512
使用本质上实例189中所述的相同程序并且在步骤1中使用1-(4-硝基苯基)-4-苯基丁烷-1，4-二酮和在步骤3中使用适当酸氯化物，制备表VIII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：Zorbax SB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)。
表VIII
Figure A20068000902900521
实例号 R15 所观察到的离子 HPLC(min)
228229230231232233234235236237238239240241242243244245246247248 5-甲基-异噁唑-3-基MeEt2，4-二Cl-Ph1-Bu4-Br-Ph异丙烯3-MeO-Ph3-Me-Ph环己基t-Bu环丙基2，6-二Cl-Ph2-噻吩基甲基PhO-CH22，4-二MeO-Ph3-Br-Ph2，4，5-三F-Ph2，4-二Cl-5-F-Ph4-F-Bn3-F-4-三F-Ph 443.1376.1390.1506418.2516402.1468.1452.1444.1418.2402.1506458.1468.1498.1516[M-H]492.1524470.1524 0.770.630.670.90.770.880.720.820.840.840.770.70.850.80.840.862.1710.850.920.820.95
1HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5um管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5uL；检测：220nm，254nm DAD。
实例249-264
制备5-苯基-2-(4-酰胺磺酰胺基苯基)吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900531
使用本质上实例189中所述的相同程序并且在步骤1中使用1-(4-硝基苯基)-4-苯基丁烷-1，4-二酮和在步骤3中使用适当磺酰氯，制备表IX中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：Zorbax SB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)。
表IX
实例号 R15 所观察到的离子 HPLC(min)
249250251252253254255256257258259 4-Br-Ph4-Me-PhMeEtBnn-Pr2-苯基-乙烯4-CF3O-Ph3-Me-Ph5-Cl-噻吩-2-基3-Br-Ph 552488.1412.1426.1488.1440.1500.1558488.1514552 0.880.820.660.690.820.740.870.930.830.870.88
表IX，续
Figure A20068000902900541
实例号 R15 所观察到的离子 HPLC(min)
260261262263264 5-F-2-Me-Ph3-Cl-2-Me-Ph3-CN-Ph2，5-二Me-Ph3-MeO-Ph 506522499502.1504 0.850.910.790.870.81
实例265
制各(N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{2-苯基-5-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}乙 酰胺)
Figure A20068000902900542
步骤1：1-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮
在氩下，向氯化锌(5g，36.6mmol)的无水甲苯(200mL)的经有力搅拌的混合物中添加二乙胺(2.82mL，27.5mmol)和t-BuOH(2.61mL，27.5mmol)的混合物。1h后，依序添加4′-甲氧基乙酰苯(4.12g，27.45mmol)和2-溴乙酰苯1(3.64g，18.3mmol)。在室温下将混合物搅拌3天。用5％H2SO4(200mL)洗涤混合物并且将有机物分离。用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤水层。组合有机物，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。硅胶管柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(5-15％))提供1-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮(1.8g)，通过LCMS(观察值：269.09，计算值：268.11)和1H NMR表征。
步骤2：[2-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸
在100℃下，对1-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-丁烷-1，4-二酮(2.90g，10.8mmol)和甘氨酸4(1.62g，21.6mmol)于100mL冰乙酸中的混合物进行加热。通过TLC监视反应，当起始物质消耗时，用5％H2SO4(200mL)洗涤混合物并且然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。组合有机物，经硫酸钠干燥、过滤并且浓缩以产生呈绿色固体的[2-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸(3.40g，粗的)，通过LCMS(观察值：308.54，计算值：307.34)表征。
步骤3：(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酸甲酯
向溶于无水MeOH(200mL)中并且冷却到0℃的[2-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸(3.4g，11.0mmol)中添加氯三甲基硅烷(1.40mL，11.0mmol)。将混合物回流约12h。真空浓缩内含物。通过闪式色谱法，在硅胶(10％己烷/乙酸乙酯)上纯化粗产物以得到呈黄色固体的(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酸甲酯(2.68g)，通过LCMS(观察值：322.56，计算值：321.14)和1H NMR表征。
步骤4：[2-(4-羟基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
向在氩下冷却到-78℃的(2，5-二苯基-吡咯-1-基))))-乙酸甲酯(2.68g，8.36mmol)的无水CH2Cl2(250mL)搅拌溶液逐滴添加BBr3(41.8mL，41.8mmol，1M)。将混合物升温到室温并且通过TLC监视直到反应完成(约5h)。将混合物冷却到-78℃并且用无水MeOH缓慢中止。真空浓缩混合物以得到呈红色油状的[2-(4-羟基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯，通过闪式色谱法，在硅胶(5→20％己烷/乙酸乙酯)上将其纯化，以得到呈浅棕色油状的[2-(4-羟基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(1.25g，产率48.8％)，通过LCMS(观察值：308.25，计算值：307.34)和1H NMR表征。
步骤5：[2-(4-苯乙氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
向[2-(4-羟基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液添加苯乙基溴(0.2mmol)，接着添加K2CO3(80mg，578μmol)。在60℃下将混合物加热过夜而不搅动，并且通过TLC监视。将混合物冷却，添加水(2mL)和CH2Cl2(2mL)，涡旋、离心并且将有机物分离。单独用CH2Cl2(1mL)重复处理。将有机物组合并且真空浓缩。
N-{2-[2-(4-苯乙基氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酰基}-胍
向来自步骤4的残余物中添加胍的溶液(500μL，1M在DMSO中)并且使混合物搅动8h。通过添加冰乙酸(50μL)和蒸馏水(100μL)中止反应，并且真空浓缩混合物。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化，保留时间0.95min.，M+H439.2。
实例266-284
制备5-苯基-2-(4-烷氧基苯基)吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900561
使用本质上实例265中所述的相同程序并且在步骤5中使用适当烷基卤化物(Hal-R)，制备表X中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：Zorbax SB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)。
表X
Figure A20068000902900562
实例号 R11 所观察到的离子 HPLC
(Min)
265266267268269 CH2CONHC(NH)NH2烯丙基(CH2)2OH(CH2)2Oet 434.2375.2379.2407.2 0.430.770.610.74
表X
Figure A20068000902900571
实例号 R11 所观察到的离子 HPLC(Min)
270271272273274275276277278279280281282283284 CH2CONH22-异丁烯环己基甲基3-丁烯4-CN-Bn3-Br-Bn3-F-BnEt3-CN-Bn2-乙基-丁基正丁基2-炔丙基3-氰基丙基S-2-甲基-丁基4-甲基-戊基 392.2389.3431.3389.3450.2503.1443.2363.2450.2419.3391.33732402.3405.3419.3 0.550.811.020.840.850.950.90.750.8410.880.750.730.950.97
实例285-303
制备5-苯基-2-(3-烷氧基苯基)吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900581
使用本质上实例265中所述的相同程序并且在步骤1中使用3′-甲氧基乙酰苯和在步骤5中使用适当烷基卤化物，制备表XI中所示的化合物并且通过3HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系统：Zorbax SB-C8；流动速率3.0mL/min；溶剂A：在水中的0.1％TFA；溶剂B在ACN中的0.1％TFA；梯度：0时刻：15％B；2.5min95％B；检测：ELSD检测(SEDEX55)；UV253检测(Schimadzu)
表XI
实例号 R11 所观察到的离子 HPLC(Min)
285286287 CH2CONHC(NH)NH2苯乙基烯丙基 434.2439.2375.2 0.420.940.8
表XL，续
Figure A20068000902900591
实例号 R11 所观察到的离子 HPLC(Min)
288289290291292293294295296297298299300301302303 (CH2)2OH(CH2)2OEtCH2CONH22-异丁烯环己基甲基3-丁烯4-CN-Bn3-Br-Bn3-F-BnEt3-CN-Bn2-乙基-丁基正丁基2-炔丙基3-氰基丙基4-甲基-戊基 379.2407.2392.2389.3430.3389.3450.2503.1443.2363.2450.2419.3391.3373.2402.3419.3 0.620.740.580.8610.830.860.980.90.750.861.030.880.770.730.98
实例304
制备(N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-N′-苯乙基-胍)
Figure A20068000902900592
步骤1：经Boc保护的N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍
向N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍(2.59g，8.1mmol)的CH2Cl2(50mL)搅拌溶液添加DIPEA(2.83mL，16.2mmol)和Boc2O(2.13g，9.8mmol)。使混合物在室温下搅拌并且通过TLC/HPLC分析来监视。2天后，反应是不完全的并且添加另外的Boc2O(4mmol)。再过24h后，反应似乎完成并且真空浓缩混合物并且通过闪式管柱色谱法纯化。通过LCMS检验产物(精确质量：418.2，观察值：419.23)。
步骤2：经Boc保护的N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-N′-苯乙基-胍
使用在无水DMF(10mL)中的过量NaH(12mg，0.3mmol，60％在矿物油中)将经Boc保护的N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍(47mg，0.11mmol)去质子化1h。添加苯乙基溴(200-250μmol)并且在60℃下将混合热加热过夜而不搅动。添加水(2mL)和CH2Cl2(1.5mL)并且将内含物涡旋、离心并且收集有机物。用额外量的CH2Cl2(1.5mL)重复萃取并且将有机物组合并且真空浓缩。
步骤3：N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-N′-苯乙基-胍
向来自步骤2的残余物中添加TFA的溶液(500μL，1M在CH2Cl2中)并且在室温下使混合物反应过夜而不搅动。真空浓缩内含物。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性1HPLC系统纯化以得到标题化合物，RT2.51min.，M+H423。
实例305-312
制备2，5-二苯基酰基胍衍生物
Figure A20068000902900601
使用本质上实例304中所述的相同程序并且在步骤2中使用适当烷基卤化物，制备表XII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5um管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5uL；检测：220nm，254nm DAD。
表XII
Figure A20068000902900611
实例号 R3 R7 R9 所观察到的离子 HPLC(Min)
305306307308309310311312 4-t-Bu-Bn-CH2-CH-CH-CO2Me2，3，5-三F-Bn2，3，4-三F-Bn(CH2)3CN(CH2)3OH(S)-CH2CH(CH)3CO2Me(CH2)2OAc HHHH4-OPh4-OPh4-OPh4-OPh HHHH2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl 465.5[M+H][M+H][M+H][M+H]514[M+H]505[M+H]547[M+H]533[M+H] 2.722.232.522.562.362.222.522.40
实例313
制备(2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊-4-烯基氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨 基](亚氨基)甲基]乙酰胺)
Figure A20068000902900612
步骤1.
向[2-(4-甲氧基苯基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸(44.33g，130mmol)的甲醇(500mL)的冰冷却溶液逐滴添加氯三乙基矽烷(21.8mL，130mmol)。然后将混合物回流3.5小时。除去溶剂并且通过硅胶闪式色谱法，用在己烷中的5-20％乙酸乙酯纯化粗产物，以得到通过HPLC和MS鉴别的40g(产率95％)。
步骤2.
在-78℃下，向[2-(4-甲氧基苯基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸甲酯(7.1g，20mmol)的DCM溶液逐滴添加三溴化硼(100mL，1M溶液在DCM中，100mmol)。将混合物搅拌同时升温到r.t.历时3.5小时，并且再冷却到-78℃并且通过添加甲醇中止。除去溶剂并且通过硅胶闪式色谱法，用在己烷中的5-20％乙酸乙酯纯化粗产物，以得到通过HPLC和MS鉴别的标题产物2.0g(产率30％)。
步骤3.
向[2-(4-羟基苯基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸甲酯(68mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中添加5-溴-1-戊烯(89mg，0.6mmol)、碘化钠(5mg，催化量)和碳酸铯(195mg，0.6mmol)。在60℃下将混合物搅拌16小时，然后用DCM(10mL)稀释并且用水(2×5mL)洗涤，并且经MgSO4干燥且真空浓缩以得到通过HPLC和MS鉴别的标题产物。
步骤4.
向[2-(4-戊-4-烯基氧基苯基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸甲酯(0.2mmol)的乙醇(2mL)溶液添加氢氧化钠(24mg，0.6mmol)。在75℃下将混合物搅拌16小时，然后真空浓缩以得到通过HPLC和MS鉴别的标题化合物。
步骤5.
在r.t.下将[2-(4-戊-4-烯基氧基苯基)-5-苯基毗咯-1-基]-乙酸和1，1′-羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)的DCM(2mL)溶液搅拌1小时，然后添加盐酸1-H-吡唑-1-甲脒(146mg，1mmol)、三乙胺(0.278mL，2mmol)和二甲基氨基吡啶(5mg，催化量)并且在r.t.下将混合物搅拌16小时。过滤混合物并且用DCM洗涤固体。然后用水洗涤滤液，经MgSO4干燥并且浓缩以得到通过HPLC和MS鉴别的标题产物。
步骤6.
在r.t.下，将N-(氨基-吡唑-1-基-亚甲基)-2-[2-(4-戊-4-烯基氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酰胺(0.2mmol)、氨基丙醇(45μL，0.6mmol)和二异丙基乙胺(104μL，0.2mmol)的DCM溶液搅拌16小时。真空除去溶剂并且将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性1HPLC系统纯化。
实例314-317
制备(2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(烷氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚 氨基)甲基]乙酰胺)衍生物
Figure A20068000902900631
使用本质上实例313中所述的相同程序并且在步骤3中使用适当烷基卤化物，制备表XIII中所示的化合物并且通过2HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)  ×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5 min 90％B；3min 90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表XIII
Figure A20068000902900632
实例318-338
制备2，5-二苯基吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900641
使用本质上实例11和313中所述的相同程序并且使用适当溴乙酰苯和胺，制备表XIV中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5um管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5uL；检测：220nm，254nm DAD。
表XIV
Figure A20068000902900642
实例号 R3 R2 所观察到的离子 HPLC(min)
318319320321322323324325326327 (CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH(CH2)3OH 4-CN-Ph4-i-Pr-Ph4-n-Pr-Ph4-n-Bu-Ph4-i-Bu-Ph4-正戊基-Ph4-n-BuO-Ph4-Ph-Ph4-Br-Ph4-环己基-Ph 402[M+H]419[M+H]419[M+H]433[M+H]433[M+H]447[M+H]449[M+H]453[M+H]456[M+H]459[M+H] 2.342.582.62.72.682.82.642.622.492.8
328329330331332333334335336337338 (CH2)3OH(CH2)3OH2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基2，3，4-三氟苄基 4-PhO-Ph4-(4′-Ac-PhO)-Ph4-CN-Ph4-i-Pr-Ph4-n-Pr-Ph4-n-Bu-Ph4-n-BuO-Ph4-Br-Ph4-环己基-Ph4-PhO-Ph4-(4′-Ac-PhO)-Ph 469[M+H]511[M+H}488[M+H]505[M+H]505[M+H]519[M+H]535[M+H]542[M+H]545[M+H]555[M+H]597[M+H] 2.632.542.692.972.993.13.022.873.22.992.88
实例339-367
制各2-(2-氯苯基)-5-(4-烷氧基苯基)吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900651
使用本质上实例313中所述的相同程序并且使用适当溴乙酰苯和胺，制备表XV中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5um管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表XV
Figure A20068000902900652
实例号 R3R4NH 所观察到的离子[M+H] HPLC(min)
339340341342343344345346347348349 4-氨基环己烷甲酸反-4-氨基环己醇4-氨基丁酸β-丙氨酸H-β-ALA-NH23-氨基-1-丙醇3-甲氧基丙胺(+/-)3-氨基-1，2-丙二醇N-乙酰基乙二胺3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇3-(甲硫基)丙胺 537509]497483]482469483485496497499 2.432.352.322.312.122.142.352.142.192.352.40
表XV，续
Figure A20068000902900661
实例号 R3R4NH 所观察到的离子[M+H] HPLC(min)
350351352353354355356357358359360361362363364365366367 2-(2-氨基甲基)-1，3-二氧戊环苯乙胺1-(氨基丙基)咪唑2-噻吩乙胺3-氨基环己烷甲酸2，2，3，3，3-五氟丙胺4-(甲基氨基)丁腈3-(三氟甲基)苄胺2-噻吩甲胺糠胺4-(氨基甲基)苯甲酸4-(三氟甲基)苄胺2，3，4-三氟苄基胺3-甲氧基苄胺4-羟基-3-甲氧基苄胺3-(三氟甲氧基)苄胺4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯反-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯 511515519521537543492569507491545569555531547585559565 2.262.531.722.482.443.262.762.842.552.432.412.882.872.552.322.882.592.51
实例368
制备(N-[氨基-(3-苄基-脲基)-亚甲基]-2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)乙酰胺)
Figure A20068000902900671
向经Boc保护的N-[2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍(48mg，0.11mmol)的DMSO(0.5mL)溶液添加苄胺(140μmol)。将反应加热(110℃)3h，然后真空浓缩。将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化，RT1.28min.，M+H452.37HPLC条件：HP1100HPLC系统；WatersXterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5um管柱，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.02％甲酸；溶剂B在ACN中的0.02％甲酸；梯度：0时刻：10％B；2.5min90％B；3min90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
实例369-388
制备(N-[氨基-(3-脲基)-亚甲基]-2-(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酰胺)衍生物
使用本质上实例368中所述的相同程序并且使用适当胺，制备表XVI中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件是与实例368中所使用的所述条件相同。
表XVI
实例号 NR3R4 所观察到的离子 HPLC(Min)
369370371 苄基-甲胺二乙胺2，5-二氢-1H-吡咯 466.34418.37414.32 1.411.261.19
表XVI，续
Figure A20068000902900682
实例号 NR3R4 所观察到的离子 HPLC(Min)
372373374375376377378379380381382383384385386387388 乙基氨基乙醇哌嗪哌啶吗啉吡咯烷N-(4-氟苯基)-哌嗪N-苄基-哌嗪4-苄基-哌啶3-羟基-吡咯烷环己基甲胺正丁基胺乙基-甲胺3-羟基-哌啶异丙基氨基乙醇2-甲氧基乙基-甲胺异丙基-(2-甲氧基乙基)胺己胺 434.33431.29430.34432.32416.33525.34521.33520.39432.2458.41418.32404.35446.37448.33434.42462.2446.42 1.080.881.31.21.151.411.021.520.971.381.241.21.11.151.171.31.39
实例389
制备(N″-{[2-(2-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}胍)
Figure A20068000902900691
步骤1.
在0℃下，在N2下，向1.08g(27.08mmol，60％)NaH的26mL无水THF浆液中添加5.00g(26.01mmol)苯甲酰基乙酸乙酯。在室温下将混合物搅拌20分钟。在冰-盐浴中将混合物冷却到0℃，并且添加8.69g(33.79mmol)1-金刚烷基溴乙基酮。使反应升温到室温同时搅拌过夜。将混合物冷却到0℃并且添加50-70mL10％柠檬酸。用80mL乙酸乙酯将溶液萃取2次。用饱和NaCl水溶液将所组合的乙酸乙酯萃取物洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以提供黄色油：m/z369(M+H)。
步骤2.
向来自步骤1的12.04g4-金刚烷-1-基-2-苯甲酰基-4-侧氧基-丁酸乙酯的30mL乙醇溶液添加30mL3M NaOH水溶液。将反应加热到110℃过夜。用乙酸乙酯将反应稀释并且用水洗涤。用饱和NaCl水溶液将有机萃取物洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以得到粘性棕色油：m/z297(M+H)。
步骤3.
将来自步骤2的5.54g(18.69mmol)1-金刚烷-1-基-4-苯基-丁烷-1，4-二酮和2.80g(37.38mmol)甘氨酸的62mL乙酸溶液加热到回流历时5小时。浓缩反应并且将残余物吸收于乙酸乙酯中并且滤出不溶固体。用5％H2SO4水溶液洗涤滤液。用乙酸乙酯将水层萃取2次。用饱和NaCl水溶液将所组合的有机萃取物洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以得到棕色固体，将所述棕色固体真空干燥过夜：m/z336(M+H)。
步骤4.
在N2下，向3.00g(8.94mmol)2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酸的89mL无水DMF溶液添加7.25g(44.71mmol)N，N′-羰基二咪唑。在室温下将溶液搅拌1hr，之后添加8.05g(44.71mmol)碳酸胍、12.46mL(89.43mmol)三乙胺和0.10g(0.8mmol)DMAP。在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物添加到水中并且用乙酸乙酯萃取2次。用水将所组合的有机萃取物洗涤3次，用饱和NaCl水溶液洗涤1次，经MgSO4干燥并且浓缩以得到棕色固体，将所述棕色固体真空干燥过夜：m/z377(M+H)。
实例390
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(乙基氨基-亚甲基]乙酰 胺)
Figure A20068000902900701
步骤1.在0℃下，在N2下，向1.04g(2.77mmol)N-[2-(2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍的27mL无水THF溶液中逐滴添加1.25mL(1.25mmol)二碳酸二-叔丁酯。在0℃将反应搅拌20分钟。将反应混合物添加到水中并且用乙酸乙酯萃取2次。用饱和NaCl水溶液将所组合的有机萃取物洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以得到棕色油。通过Gilson制备性4HPLC纯化残余物，以得到呈棕色胶状的427mg的N-[2-(2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍甲酸叔丁酯[2LC-MS数据(分子离子和保留时间)：m/z477(M+H)；3.86min]。
步骤2.将N-[2-(2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍甲酸叔丁酯溶于2.0mL无水DMF中，并且在N2下，添加到含有1当量(60％)NaH的玻璃微波反应管中。在室温下将反应搅拌1hr，之后添加1当量的烷基溴。在180℃下，使反应经受微波辐射540秒。浓缩反应并且将残余物吸收于CH2Cl2中并且用水洗涤。用TFA稀释CH2Cl2层以制得20％溶液。在室温下将混合物搅拌4小时。浓缩反应并且将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化，R.T.2.1，M+H405.4。HPLC条件：YMC Pro C18管柱，20mm×50mm ID，5μM；2mL注射液；溶剂A：水(0.05％NH4OH缓冲液)；溶剂B：乙腈(0.05％NH4OH缓冲液)；梯度：0时刻：5％B；2min：5％B；12min：95％b，保持95％B3min；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例391-395
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(乙氨基-亚甲基]乙酰胺)
Figure A20068000902900711
使用本质上实例390中所述的相同程序并且使用适当烷基或芳基卤，制备表XVII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18管柱，2mm(内径)×50mm×2mm，3.5μ粒度，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％NH4OH；溶剂B：在ACN中的0.05％NH4OH；梯度：0时刻：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：254nm DAD，API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
表XVII
Figure A20068000902900712
实例号 R3 所观察到的离子 HPLC(min)
390391392393394395 乙基正丙基正戊基(CH2)3-CN(CH2)2-OA c(CH2)3-OH 405.4[(M+H]419[M+H]447[M+H]444.4[(M+H]463[M+H]435.4[(M+H] 2.12.873.042.92.692.9
实例396
(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-羟基乙基)-氨基]亚甲基} 乙酰胺)
Figure A20068000902900721
步骤1.向1-H-吡唑-1-甲脒HCl的2.0mL DMF溶液添加1当量的DIEA。在室温下将反应搅拌15分钟并且添加到含有1当量的乙醇胺的20mL玻璃闪烁管中。在室温下将反应混合过夜。浓缩反应，用CH2Cl2湿磨残余物，并且将CH2Cl2层用移液管吸出。真空干燥剩余残余物过夜。
步骤2.向1当量的2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酸的2.0mL DMF溶液添加5当量的N，N′-羰基二咪唑。在室温下将溶液搅拌1小时，之后添加5当量的来自步骤1的烷基胍、10当量的三乙胺和10mol％DMAP。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩反应并且将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化，R.T.2.59，M+H433。HPLC条件：YMC Pro C18管柱，20mm×50mm ID，5μM；2mL注射液；溶剂A：水(0.05％NH4OH缓冲液)；溶剂B：乙腈(0.05μM NH4OH缓冲液)；梯度：0时刻：5％B；2min：5％B；12min：95％b，保持95％B3min；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例397-399
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900722
使用本质上实例396中所述的相同程序并且使用适当胺，即R3NH2，制备表XVIII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18管柱，2mm(内径)×50mm×2mm，3.5μ粒度，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％NH4OH；溶剂B：在ACN中的0.05％NH4OH；梯度：0时刻：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：254nm DAD，API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
表XVIII
Figure A20068000902900731
实例号 R3 所观察到的离子 HPLC(min)
397398399 (CH2)2-CN(CH2)2-二氧戊环噻吩-2-基甲基 430[M+H]477[M+H]473[M+H] 2.552.682.69
实例400
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(4-羟丁基)氨基]-亚甲 基}乙酰胺)
步骤1.向2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酸(1eq.)的1.3mL N-甲基吡咯烷酮溶液添加碘化2-氯-1-甲基-吡啶盐(1.1eq.)。在室温下将反应搅拌2小时并且添加到含有1.2当量的羟丁基胍和2.9当量的DIEA的20mL玻璃闪烁管中。在室温下将反应混合过夜。浓缩反应并且将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性4HPLC系统纯化，R.T.2.75，M+H449.5。HPLC条件：YMC ProC18管柱，20mm×50mm ID，5μM；2mL注射液；溶剂A：水(0.05％NH4OH缓冲液)；溶剂B：乙腈(0.05％NH4OH缓冲液)；梯度：0时刻：5％B；2min：5％B；12min：95％b，保持95％B3min；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例401-417
制各2-(1-金刚烷基)-5-苯基吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900741
使用本质上实例400中所述的相同程序并且使用适当胍衍生物，制备表XIX中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。
表XIX
Figure A20068000902900742
实例号 R3 所观察到的离子 1HPLC(min)
401402403404405406407408409410411412413414415416417 2-呋喃基甲基四氢呋喃-2-基甲基环己基(2R)-2-羟基丙基(2S)-2-羟基丙基2，3-二羟基丙基异丁基2，2，2-三氟乙基3-乙氧基羰基-丙基环丙基环己基甲基反-4-羟基环己基3-(1H-咪唑-1-基)丙基3-甲氧基丙基2-甲氧基乙基2，2，3，3，3-五氟丙基环庚基 457[M+H]461[M+H]459.5[M+H]435.5[M+H]435.5[M+H]451.6[M+H]433.5[M+H]457.5[M-H]491.7[M+H]473[M+H]417.1[M+H]476.2[M+H]485.2[M+H]449.2[M+H]435[M+H]509[M+H]473.2[M+H] 2.942.913.12.762.752.8423.6323.6423.4923.042.7822.6122.6622.8722.693.063.334
1HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18管柱，2mm(内径)×50mm×2mm，3.5μ粒度，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％NH4OH；溶剂B：在ACN中的0.05％NH4OH；梯度：0时刻：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：254nm DAD，API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
2HPLC条件(除按所注明的外)：具有ChemStation软件的Hewlett Packard1100MSD；Keystone Aquasil C18管柱，50mm×2mm，5μ粒度，在40℃；溶剂A：10mMNH4OAc；溶剂B：乙腈；梯度：0时刻：5％B；2.5min95％B；保持95％B4min；流动速率0.8mL/min；检测：254nm DAD；API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
实例418
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-(1Z)-氨基{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑 -2-基)甲基]氨基}亚甲基)乙酰胺)
步骤1.向在氢化瓶中的1当量腈于60mL的NH3在MeOH中的1M溶液中的溶液添加5.0g的阮内镍(Raney Nickel)的80mL MeOH混合物。在50psi下将反应氢化大致5小时。通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液并且将残余物吸收于CH2Cl2中并且用1.0N NaOH溶液洗涤。过滤混合物以除去乳液。将有机层和水层分离。经Na2SO4干燥有机萃取物并且浓缩以得到所要求的胺。
步骤2.向1当量的苯基吡咯乙酸的4.0mL CH2Cl2溶液添加5当量N，N′-羰基二咪唑。在室温下将溶液搅拌1hr，之后添加5当量的1-H-吡唑-1-甲脒HCl、10当量的三乙胺和10mol％DMAP。在室温下将混合物搅拌21/2小时。过滤反应并且用水洗涤有机层，经MgSO4干燥并且浓缩。
步骤3.将来自步骤2的残余物吸收于CH2Cl2中并且添加3当量的DIEA和胺。在室温下将反应搅拌过夜。浓缩反应并且将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化，R.T.2.32，M+H473。HPLC条件：YMC Pro C18管柱，20mm×50mm ID，5μM；2mL注射液；溶剂A：水(0.05％NH4OH缓冲液)；溶剂B：乙腈(0.05％NH4OH缓冲液)；梯度：0时刻：5％B；2min：5％B；12min：95％b，保持95％B3min；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例419-430
制备2-(1-金刚烷基)-5-苯基吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900761
使用本质上实例418中所述的相同程序并且使用适当氨基酸，制备表XX中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；WatersXterra MS C18管柱，2mm(内径)×50mm×2mm，3.5μ粒度，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％NH4OH；溶剂B：在ACN中的0.05％NH4OH；梯度：0时刻：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：254nm DAD，API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
表XX
Figure A20068000902900762
实例号 R3 R2 所观察到的离子[M+H] HPLC(min)
418419420421422423 5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基2-噻吩-2-基乙基3-氨基苄基2-噻吩-3-基乙基(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基 金刚烷基金刚烷基金刚烷基金刚烷基金刚烷基4-烯丙基氨甲酰基-苯基 488487482487498 2.452.532.422.542.03
424425426427428429430 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基2-噻吩-2-基乙基3-氨基苄基2-噻吩-3-基乙基1H-吲哚-3-基甲基1H-吡咯-2-基甲基5-乙酰基-噻吩-2-基甲基 4-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲酰基苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基 513512507512531481540 2.181.942.12.242.222.151.72
实例431
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(乙基-磺酰基)氨基] 亚甲基}乙酰胺)
Figure A20068000902900771
将1当量的N-[2-(2-金刚烷-1-基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍的2.0mL CH2Cl2溶液冷却到7℃。向溶液添加1.0当量的三乙胺。将反应搅拌10-15分钟，之后添加乙基磺酰氯。浓缩反应并且将残余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(总共1.5mL)中并且通过Gilson制备性HPLC系统纯化。HPLC条件：YMC Pro C18管柱，20mm×50mm ID，5uM；2mL注射液；溶剂A：水(0.05％NH4OH缓冲液)；溶剂B：乙腈(0.05％NH4OH缓冲液)；梯度：0时刻：5％B；2min：5％B；12min：95％b，保持95％B3min；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。[M+H]469，保留时间2.7min。
实例432-434
制备(2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(烷基-磺酰基)氨基] 亚甲基}乙酰胺)衍生物
Figure A20068000902900781
使用本质上实例431中所述的相同程序并且使用适当烷基磺酰氯，即R′SO2Cl，制备表XXI中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18管柱，2mm(内径)×50mm×2mm，3.5μ粒度，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％NH4OH；溶剂B：在ACN中的0.05％NH4OH；梯度：0时刻：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：254nm DAD，API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
表XXI
实例号 R′ 所观察到的离子[M+H] HPLC(min)
432433434 3-Cl-丙基磺酰基丁基磺酰基丙基磺酰基 517497483 2.782.832.77
实例435
制备(N″-({2-[5-(羟甲基)-1-萘基]-5-苯基-1H-吡咯-1基]乙酰基)胍)
Figure A20068000902900791
步骤1：将1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(Frontier Scientific，15.2731g，72.38mmol)与K3PO4(18.4967g，87.13mmol)、溴苯(9mL，85.6mmol)、DMF(570mL)和约10mL MeOH组合。将所述非均匀混合物冻融脱气3次并且添加四(三苯膦)钯(0)(941.0mg，.812mmol)。在60℃下将所得非均匀混合物加热3d，然后与EtOAc(800mL)组合并且用水(500mL)洗涤，接着用盐水(2×500mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并且纯化(15％EtOAc/Hex)以得到呈白色固体的产物(60％，6.2175g，43.42mmol)。
步骤2：将2-苯基-1H-吡咯(1.9071g，9.036mmol)溶于DMF(20mL)中。将所述溶液逐滴添加到NaH(810.1mg，20.3mmol)的DMF(15mL)冷却(冰/H2O)搅拌浆液中。鼓泡已经减弱后，将DMF(10mL)中的溴乙酸叔丁酯(8mL，54.2mmol)逐滴添加到搅拌溶液中。30m后，用饱和NaHCO3(水溶液)将粉红色非均匀混合物中止，倒入EtOAc(250mL)中并且用盐水(3×250mL)洗涤。将所组合的有机萃取物干燥(Na2SO4)，然后纯化(5％EtOAc/Hex，硅胶)以得到呈黄色油的产物(75％，2.5730g，10.00mmol)。
步骤3：向干燥烧瓶添加N-(叔丁氧基羰基)甲基-2-苯基吡咯(131mg)和无水DMF(2.5mL)。用冰浴冷却烧瓶，之后缓慢添加NBS(1.0当量)的DMF(1.0mL)溶液。5min后，反应完成并且用乙酸乙酯萃取产物。通过闪式色谱法(用己烷洗提)纯化粗产物。将纯化产物(142mg)以溶液形式保存在甲苯中。
步骤4：向干燥3颈圆底烧瓶添加1-萘甲酸(17.22g，0.1mol)和乙酸(40mL)。将溶液加热到90℃并且然后在30min的时期内逐滴添加溴(5.3mL)。在90℃下将反应混合物搅拌90min并且停止加热。然后在处理前，在rt下将混合物搅拌过夜。
步骤5：向干燥烧瓶添加无水甲醇(100mL)。用冰浴冷却烧瓶，将乙酰氯(10mL)缓慢添加到烧瓶中。搅拌15min后，添加上述溴化产物(7.50g，30mmol)。将混合物回流5h并且通过旋转蒸发除去溶剂，并且将粗物质溶于乙酸乙酯(200mL)中。用饱和碳酸钠水溶液将溶液洗涤4次，接着用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，浓缩溶液以得到5-溴-1-萘酸甲酯(7.90g)。
步骤6：将上文获得的产物(6.84g)溶于THF-甲醇(3∶1)(50mL)中。用水浴冷却，向溶液添加硼氢化钠(过量)并且在rt下将反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释反应。将2个层分离并且用乙酸乙酯将水层萃取2次。经无水硫酸钠将所组合的有机层干燥并且经真空浓缩。用闪式色谱法纯化得到5-溴-1-羟基甲基萘(5.10g)作为产物。
步骤7：向圆底烧瓶添加5-溴-1-羟基甲基萘(1.02g，4.3mmol)、双频哪醇硼(1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(0.03当量)、dppf(0.03当量)、乙酸钾(3.0当量)和DMSO(6mL)。将混合物脱气并且在氩下加热到80℃。在氩下，在80℃下使反应进行过夜并且然后用乙酸乙酯和水稀释。将2个层分离并且用乙酸乙酯将水层萃取2次。经无水硫酸钠将所组合的有机层干燥并且经真空浓缩。用闪式色谱法纯化得到硼酸酯产物(0.53g)。
步骤8.向溴化吡咯(0.3mmol)的甲苯(2ml)、MeOH(0.5mL)和2M NaHCO3(1mL)的溶液添加硼酸(0.06g，1.3eq)和四(三苯膦)钯(0.02g)。注意：所有溶剂被个别地脱气。在80℃下将反应混合物搅拌13hr，用盐水/EtOAc处理，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。色谱法(硅石，EtOAc/己烷)提供所要求的产物(40-70％)。
步骤9：向N-2-[2-(5-羟甲基-萘-1-基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸叔丁酯(0.14mmol)的MeOH(0.1mL)溶液中添加经活化的3埃分子筛。使所述混合物搅拌15min。经干燥筛制备胍HCl(3mmol)和NaOMe(2mmol)的甲醇(经分子筛干燥，脱气，2mL)溶液。添加0.55mL(约0.55mmoL)的溶液并且在55℃下搅拌过夜。用盐水/EtOAc处理反应，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过闪式色谱法(乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇)纯化粗产物以提供标题化合物(32.5mg，产率29％)。LC-MS MH+(m/z)399.4。
实例436
制备(N-{[2-(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}-胍)
Figure A20068000902900811
步骤1：向干燥圆底烧瓶添加6-羟基苯并呋哺-3-酮(5.03g，33.5mmol)、二氯甲烷(30mL)和吡啶(3.2mL，40mmol，1.2当量)。用冰浴将混合物冷却并且然后添加乙酸酐(3.42g，1.0当量)。除去冰浴并且在rt下使反应进行过夜。然后用乙酸乙酯(80mL)和饱和氯化铵水溶液(30mL)稀释反应混合物。将有机层和水层分离并且用乙酸乙酯将水层萃取2次。用盐水将所组合的有机层洗涤1次并且经硫酸钠干燥，之后用旋转蒸发浓缩。通过用乙醚湿磨2次来纯化粗产物以得到产率80％的纯产物(5.18g)。
步骤2：向干燥圆底烧瓶添加6-乙酰氧基苯并呋哺-3-酮(1.91g，10.0mmol)、无水二氯甲烷(30mL)和碳酸铯(30mmol)。用干冰/丙酮浴冷却混合物并且然后添加三氟甲烷磺酸酐(1.68mL，1.0当量)。除去干冰浴并且使温度缓慢达到rt。反应是通过TLC来监视。在rt下搅拌2h后，反应完成并且通过过滤除去固体。浓缩过滤物。闪式色谱法得到2.35g(72％)的纯产物。
步骤3：向圆底烧瓶添加6-乙酰氧基-3-羟基-苯并呋喃三氟甲磺酸酯(2.35g，7.25mmol)、乙酸钾(2.14g，21.8mmol)、双频哪醇硼(1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(0.03当量)、dppf(0.03当量)和二噁烷(30mL)。将混合物脱气并且在氩下加热到80℃。在氩下，在80℃下使反应进行20h并且然后用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀释。将2个层分离并且用乙酸乙酯将水层萃取2次。经无水硫酸钠将所组合的有机层干燥并且经真空浓缩。闪式色谱法得到硼酸酯产物(1.51g，产率69％)。
步骤4：向圆底烧瓶添加6-乙酰氧基苯并呋喃-3-基频哪醇硼酸酯(780mg，2.58mmol)、甲苯(3.0mL)、2.0M碳酸铯水溶液(4.0mL)、甲醇(2ml)和Pd(PPh3)4(0.077mmol)。然后添加2-溴-5-苯基吡咯基-N-乙酸叔丁酯的甲苯(2.58mmol，1.0当量)溶液，并且通过真空将混合物脱气并且在氩下，加热到80℃。在氩下，在80℃下使反应进行过夜并且然后用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)稀释。将2个层分离并且用乙酸乙酯将水层萃取2次。经无水硫酸钠将所组合的有机层干燥并且经真空浓缩。闪式色谱法得到经偶合的产物N-{2-[2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸叔丁酯(150mg，产率15％)。
步骤5：N-{2-[2-(6-羟基-苯并呋喃-3-基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酰基}-胍是通过标准胍基水解程序，使用N-{2-[2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸叔丁酯来制备。通过HPLC纯化粗物质以提供所要求的产物(15mg，产率35％)。LC-MS M-H-(m/z)373.4。
实例437-454
制备2-芳基-5-苯基吡咯酰基胍衍生物
Figure A20068000902900821
使用本质上上文实例435和436中所述的相同程序并且使用适当硼酸，即R2-B(OH)2，制备表XXII中所示的化合物并且通过HNMR和质谱分析来鉴别。
表XXII
Figure A20068000902900822
实例号 R2 LC-MS(m/z)
437438439440441442 2-甲氧基苯基2-氰基苯基3-氟-2-甲氧基苯基2-(羟基甲基)苯基4-氨基-2-甲基苯基3-(羟基甲基)苯基 349.4344.3367.3349.3348.2349.4
443444445446447448449450451452453454 3-乙酰基苯基4-苯甲酰胺基1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基3-羟基苯基4-(1-丙酰基)苯基3，5-二甲基苯基4-正丁基苯基2，5-二甲基苯基4-(氰基甲基)苯基2-(三氟甲基)苯基3-(氰基甲基)苯基4-(2-氰基乙基)苯基 361.3362.3402.5335.4--375.4347.3358.3387.3358.3372.5
实例455
制各(N″-[(2-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍)
步骤1.苯基-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮
在室温下，向2-苯基-1H-吡咯(354mg，2.48mmol)的搅拌溶液添加EtMgBr(0.81ml，2.43mmol，3.0M在Et2O中)的THF(4ml)溶液。搅拌10分钟后，将反应混合物冷却到-78℃，并且用S-吡啶-2-基苯硫代甲酸酯(533mg，2.48mmol)的THF(5ml)溶液处理。在-78℃下搅拌10分钟后，将反应混合物升温到室温并且搅拌过夜。用饱和NH4Cl中止反应并且用2N HCl水溶液(2.5ml)酸化。将2个层分离并且用2N HCl水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，EtOAc/己烷：5/50)纯化粗物质以得到呈固体的标题化合物(290mg，48％)：熔点，159-162℃；MS(+)ES，248(M+H)+。
步骤2.(2-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向苯基(5-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮(399mg，1.62mmol)的THF(10ml)搅拌溶液添加NaH(78mg，1.95mmol，60％在矿物油中)。搅拌30分钟后，用溴乙酸四-丁酯(0.52ml，3.23mmol)处理反应混合物。在室温下将反应搅拌48h并且用冰水(25ml)中止。将2个层分离并且用EtOAc(2×50ml)萃取水层。用H2O(50ml)、盐水(50ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，EtOAc/己烷：3/50)纯化粗物质以产生呈白色固体的标题化合物(333mg，57％)：熔点85-87℃；MS(+)EI，362(M+H)+。
步骤3.N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺
在室温下，将(2-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸叔丁酯(148mg，0.41mmol)的三氟乙酸溶液搅拌2h。移除三氟乙酸后，用CH2Cl2(10ml)、MeOH(1ml)和H2O(10ml)处理残余物。将2个层分离并且用CH2Cl2(3×10ml)萃取水层。用H2O(10ml)、盐水(10ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，EtOAc/己烷/HCO2H：10/40/0.1)纯化粗物质以得到呈油的(2-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸(125mg，100％)。在室温下，向(2-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸(260mg，0.85mmol)的DMF(2.0ml)搅拌溶液添加1，1′-羰基二咪唑(166mg，1.02mmol)。搅拌1h后，用盐酸胍(244mg，2.55mmol)的DMF(2.5ml)和三乙胺(0.54ml，2.55mmol)溶液处理反应混合物。搅拌过夜后，用H2O(30ml)中止反应混合物。用Et2O(3×30ml)、EtOAc(10ml)萃取水层。将所组合的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶；EtOAc/己烷/在MeOH中的2M NH3：65/35/1)纯化粗物质以得到呈白色固体的标题化合物(169mg，58％)：熔点201-203℃；MS(-)ES，345(M-H)-。
实例456和457
制备(N″-[(2-杂芳酰基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍)衍生物
使用本质上上文实例455中所述的相同程序并且使用适当S-吡啶-2-基杂芳基硫代甲酸酯，制备表XXIII中所示的化合物并且通过HNMR和质谱分析来鉴别。
表XXIII
Figure A20068000902900851
实例号 R2 熔点℃ MS
456457 2-呋喃基2-噻吩基 175-177147-149 335(M-H)-254(M+H)+
实例458
制备N-[(2-苄基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍)
Figure A20068000902900852
步骤1.2-苄基-5-苯基-1H-吡咯
在室温下，向苯基(5-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮(670mg，2.7mmol)的iPrOH(50ml)溶液添加NaBH4(1.08g，27.0mmol)。回流18h后，将反应混合物冷却并且倾倒到冷却水(100ml)中。用CH2Cl2(2×100ml)萃取水层。用H2O(80ml)、盐水(80ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(EtOAc/己烷：5/95)纯化粗物质以得到呈固体的标题化合物(561mg，81％)：熔点82-84℃；MS(+)ES，233(M+H)+。
步骤2(2-苄基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸甲酯
在室温下，向2-苄基-5-苯基-1H-吡咯(467mg，2.0mmo)的DMF(5ml)溶液添加一份NaH(60％在矿物油中，240mg，6.0mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加热到60℃并且添加溴乙酸甲酯(0.57ml，6.0mmol)。在60℃下搅拌1h后，将反应冷却并且用1N HCl水溶液(30ml)中止。用EtOAc(3×30ml)萃取水层。用1N HCl水溶液(30ml)、H2O(30ml)、盐水(30ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过色谱法(EtOAc/己烷：3/97)纯化粗物质以得到呈油的标题化合物(240mg，39％)：MS(+)ES，306(M+H)+。
步骤3.(2-苄基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸
在室温下，向(2-苄基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸甲酯(203mg，0.66mmol)的THF(1ml)溶液添加1N LiOH水溶液(1ml)。在室温下搅拌3h后，用H2O(10ml)中止反应。用Et2O(2×10ml)萃取水层。用1N HCl将水溶液酸化到pH值约3，用EtOAc(3×15ml)萃取。用H2O(15ml)、盐水(15ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过色谱法(EtOAc/甲醇：95/5)纯化粗物质以提供呈固体的标题化合物(185mg，96％)：熔点137-139℃；MS(+)ES，292(M+H)+。
步骤4N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-苄基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺
在室温下，向(2-苄基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸(155mg，0.53mmol)的DMF(1.0ml)搅拌溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(172mg，1.06mmol)。搅拌1h后，用碳酸胍(286mg，1.59mmol)的DMF(2.0ml)和三乙胺(0.22ml，1.59mmol)溶液处理反应混合物。搅拌18h后，用H2O(10ml)中止反应混合物。用EtOAc(3×30ml)萃取水层。用H2O(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶；EtOAc/在MeOH中的2M NH3：97/3)纯化粗物质以得到呈固体的标题化合物(130mg，74％)：熔点155-158℃；MS(+)ES，333(M+H)+。
实例459
制备N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺
Figure A20068000902900871
步骤1.2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯
2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯是通过使用本质上与实例458，步骤1相同的程序制备为固体(91％)：熔点79-80℃；MS(+)ES，224(M+H)+。
步骤2.[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯
[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯是通过使用本质上与实例458，步骤2相同的程序制备为白色固体(76％)：熔点59-60℃；MS(+)ES，338(M+H)+。
步骤3.N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺
向盐酸胍的无水MeOH(1.5ml)溶液添加粉末NaOEt(80mg，1.17mmol)。在室温下搅拌10min后，用[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯处理反应混合物。在55℃下搅拌5h后，将反应混合物冷却并且用H2O(5ml)中止，用EtOAc(15ml)稀释。将有机层分离并且用EtOAc(2×15ml)萃取水层。用H2O(15ml)、盐水(15ml)洗涤所组合的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过色谱法(硅胶；EtOAc/在MeOH中的2M NH3：97/3)纯化粗物质以得到呈固体的标题化合物(73mg，57％)：熔点80-82℃；MS(-)ES，321(M-H)-。
实例460
制备N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺
Figure A20068000902900881
步骤1.2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯
2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯是通过使用本质上与实例458，步骤1相同的程序制备为固体(83％)：通过1HNMR鉴别化合物。
步骤2[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯
[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯是通过使用本质上与实例458，步骤2相同的程序制备为油(83％)：通过1HNMR鉴别化合物。
步骤3.N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺是通过使用本质上与实例459，步骤3相同的程序制备为固体(28％)：熔点99-120℃；MS(+)EI，339(M+H)+。
实例461
制备(N-乙基-4-(1-{2-[N′-(3-羟基-丙基)-胍基]-2-侧氧基-乙基}-5-苯基-1H-吡咯- 2-基)-苯甲酰胺)
Figure A20068000902900891
步骤1：用10mL无水苯处理5.0g(36.6mmol)无水氯化锌(II)、2.8mL(27mmol)二乙胺和2.0g叔丁醇的混合物，并且搅拌1.5小时，用5.26g(27mmol)(4-乙酰基)苯甲酰基乙酸乙酯和3.58g(18mmol)溴乙酰苯处理，并且在室温下搅拌72h。将反应倾倒入125mL5％H2SO4水溶液中并且用乙酸乙酯萃取2次。用1N HCl洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥并且蒸发以得到棕褐色固体。1H NMR指示，粗产物是将近相等比例的所要求的4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸乙酯和返回的起始物质(4-乙酰基)苯甲酰基乙酸乙酯的混合物。粗产物无需纯化即被用于下一步骤。
步骤2：向6.17g来自步骤1的4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸乙酯的100mLTHF溶液添加3.86g(69mmol)氢氧化钾的110mL水溶液。将反应加热到回流历时4.5hr并且使其冷却。将反应转移到Ehrlenmeyer烧瓶中并且在冰浴中冷却到0℃。逐滴添加浓盐酸直到固体沉淀。通过过滤收集固体并且干燥以得到2.59g(9.1mmol)4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸。
步骤3：向1.93g(8mmol)4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸的22mL CH2Cl2搅拌浆液添加8ml的草酰氯于CH2Cl2中的2.0M溶液，接着添加3滴二甲基甲酰胺(DMF)。在室温下将反应搅拌3hr，之后添加另外数滴的DMF，显示不再有气体放出。浓缩反应并且将粗酸氯化物(棕褐色固体)吸收于苯中并且浓缩2次。用乙胺(1.0mmol，作为在THF中的2.0M溶液获得)和0.18mL(1.3mmol)三乙胺装填20mL玻璃闪烁管。将粗酸氯化物溶于32ml CH2Cl2中并且将4mL(1.0mmol)逐滴添加到胺中，立即形成沉淀物。添加另外2mL CH2Cl2以将沉淀物调成浆，并且在室温下，经3夜来混合反应。用5mL0.5M盐酸水溶液中止反应。通过过滤收集所得固体并且干燥以得到0.159g粗N-乙基-4-(4-侧氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酰胺，m/z310(M+H)。
步骤4：向来自步骤3的约1.0mmol乙基苯甲酰胺的3mL乙酸浆液添加0.15g(2.0mmol)甘氨酸。在90-102℃下将反应混合5.5hr并且使其冷却。浓缩溶液并且通过6Gilson制备性HPLC将残余物纯化以得到120mg呈棕色固体的[2-(4-乙基氨甲酰基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酸[5LC-MS数据(分子离子和保留时间)：m/z349(M+H)；2.36min]。
步骤5：向来自步骤4的120mg吡咯基乙酸添加97mg(0.6mmol，5当量)的羰基二咪唑和2mL CH2Cl2。在室温下将反应混合1小时，之后添加88mg(5当量)盐酸1H-吡唑-1-甲脒、0.16mL(10当量)三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶。在室温下将反应混合1小时，过滤以除去所形成的任何沉淀物并且用水洗涤。将有机相从水相分离并且浓缩以得到59mg粗N-乙基-4-(1-{[(亚胺基-吡唑1-基-甲基)-氨甲酰基]-甲基}-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-苯甲酰胺，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤6：向来自步骤5的约0.12mmol乙基苯甲酰胺的2mL CH2Cl2浆液添加27mg(0.36mmol，3当量)3-氨基丙醇和62μL(0.36mmol)二异丙基乙胺，并且在室温下将反应混合过夜。浓缩反应并且通过制备性6HPLC纯化残余物以得到15.8mg呈油的标题化合物[5LC-MS数据(分子离子和保留时间)：m/z448(M+H)；1.90min]。
实例462-472
制备(N-烷基-4-(1-{2-[N′-(3-羟基-丙基)-胍基]-2-侧氧基-乙基}-5-苯基-1H-吡咯- 2-基)-苯甲酰胺)衍生物
Figure A20068000902900901
使用本质上实例461中所述的相同程序并且在步骤3中使用适当胺HNR′R″，制备表XXIV中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析来鉴别。HPLC条件：HP1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18管柱，2mm(内径)×50mm×2mm，3.5μ粒度，设定在50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％NH4OH；溶剂B：在ACN中的0.05％NH4OH；梯度：0时刻：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；注射体积：5μL；检测：254nm DAD，API-ES负扫描方式150-700；碰撞电压70mV。
表XXIV
Figure A20068000902900911
实例号 NR′R″ 所观察到的离子[M+H] HPLC(min)
462463464465466467468469470471472 环丙基氨基烯丙基氨基2-羟基乙基氨基2-氰基乙基氨基(S)-(1-氨甲酰基)乙基氨基丙基氨基2-甲氧基乙基氨基(rac)(1-甲基)丙基氨基N-烯丙基-N-甲基氨基N-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N-甲基氨基2，2，3，3，3-五氟丙基氨基 460460464471491462478476474520552 2.42.42.382.42.312.212.112.322.322.252.44
实例473
制备N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-苯基-5-(反-4-丙基环己基)-1H-吡 咯-1-基]乙酰胺
Figure A20068000902900921
步骤1：向2.5ml的无水EtOH和0.25ml四氯化碳添加1.2g(50mmol)镁屑。将8.0g(50mmol)丙二酸二乙酯溶于5mL无水EtOH和20mL无水甲苯的混合物中，并且经1.5hr的时程以小份添加到镁屑，以便维持温和的回流。在室温下将反应搅拌1hr，并且然后在冰中冷却到0℃。逐滴添加4-丙基-环己烷羰基氯(50mmol)，并且使反应升温到室温过夜。然后在搅拌下将反应加热到55℃历时4hr，使其冷却到环境温度，并且倾倒入碎冰和10％H2SO4的浆液中。用盐水稀释溶液并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并且浓缩以得到10.71g(34.28mmol)呈透明、将近无色的油的2-(4-丙基-环己烷羰基)-丙二酸二乙酯。
步骤2：将3.0g(9.6mmol)2-(4-丙基-环己烷羰基)-丙二酸二乙酯和0.3g对甲苯磺酸的30mL水溶液加热到回流历时3hr，并且使其在室温下保持3夜。用盐水将反应稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并且浓缩以得到1.92g(7.98mmol)呈透明油的3-侧氧基-3-(4-丙基-环己基)-丙酸乙酯。
步骤3：在冰中，将0.92g(23mmol)NaH(在矿物油中的60％分散液)的30mL无水THF搅拌浆液冷却到0℃，经60min的时程逐滴添加来自步骤2的5.12g(21.3mmol)3-侧氧基-3-(4-丙基环己基)-丙酸乙酯。在0℃，将反应搅拌1hr。然后在0℃下逐滴添加在12mL无水THF中的2-溴乙酰苯(5.57g，28mmol)，并且在室温下，经5天使反应搅拌。将反应倾倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并且浓缩以得到8.85g(24.6mmol，产率115％)呈油的4-侧氧基-4-苯基-2-(4-丙基-环己烷羰基)-丁酸乙酯。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：向7.63g(21.3mmol)4-侧氧基-4-苯基-2-(4-丙基-环己烷羰基)-丁酸乙酯的66mL甲苯溶液添加36mL3M氢氧化钠水溶液和0.32g(0.96mmol)硫酸氢四-正丁铵。经16hr将反应加热到回流，使其冷却并且倾倒入盐水中。用乙醚将溶液萃取2次并且浓缩以得到油。在硅石上层析粗产物以得到1.44g呈红色固体的1-苯基-4-(4-丙基-环己基)-丁烷-1，4-二酮。
步骤5：将1.43g(5mmol)1-苯基-4-(4-丙基-环己基)-丁烷-1，4-二酮和0.75g(10mmol)甘氨酸的16mL乙酸溶液加热到回流历时100min。浓缩溶液并且再溶于5％H2SO4水溶液中。用乙酸乙酯萃取溶液。经MgSO4干燥有机相并且浓缩以得到0.91g呈棕褐色固体的[2-苯基-5-(4-丙基-环己基)-吡咯-1-基]-乙酸，其无需纯化即可继续下一步骤。
步骤6：向0.91g(2.8mmol)[2-苯基-5-(4-丙基-环己基)-吡咯-1-基]-乙酸的28mL无水DMF溶液添加2.27g(14mmol)羰基二咪唑。在室温下将反应搅拌50min，之后添加2.52g(14mmol)碳酸胍、0.17g(1.4mmol)4-二甲基氨基毗啶和2.83g(28mmol)三乙胺。在室温下，经16hr将反应搅拌。过滤溶液以除去所形成的沉淀物，用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤3次。经MgSO4干燥并且浓缩提供1.49g呈黄棕色油的N-{2-[2-苯基-5-(4-丙基-环己基)-吡咯-1-基]-乙酰基}-胍。通过1H NMR观察到产物含有DMF。然而，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤7：在冰中，将来自步骤6的1.34g(3.6mmol)N-{2-[2-苯基-5-(4-丙基-环己基)-吡咯-1-基]-乙酰基}-胍的36mL无水THF溶液冷却到0℃。逐滴添加1.62mL(1.62mmol)二碳酸二叔丁酯(在THF中的1.0M溶液)并且在0℃下将反应搅拌30分钟。添加25mL水并且将反应混合物倾倒入盐水中并且用乙酸乙酯萃取2次。浓缩有机相并且通过Gilson制备性4HPLC纯化残余物以得到0.23g经回收的胍和0.133g(0.28mmol)呈油的N-Boc-N′-{2-[2-苯基-5-(4-丙基-环己基)-毗咯-1-基]-乙酰基}-胍[2LC-MS数据；(分子离子和保留时间)：m/z466.7(M+H)；3.91min]。
步骤8：在氮下，在10mL玻璃微波反应容器中，将17mg(0.425mmol)氢化钠(作为在矿物油中的60％分散液获得)与来自步骤8的0.133g(0.28mmol)N-Boc-N′-{2-[2-苯基-5-(4-丙基-环己基)-吡咯-1-基]-乙酰基}-胍的4ml无水DMF溶液和41mg(0.28mmol)3-溴丙腈一起调成浆。将反应容器封盖并且在微波反应器中，在150℃下微波处理460sec。(EmrysTM Microwave Synthesizer，Personal Chemistry Inc.，Foxboro，MA)。浓缩反应并且再溶于2mL CH2Cl2中。添加0.66mL三氟乙酸并且将反应摇动1hr。然后浓缩反应，再溶于DMSO∶MeCN(4∶1)中并且通过Gilson制备性4HPLC纯化以得到34.5mg呈油的标题化合物[2LC-MS数据；(分子离子和保留时间)：m/z434(M+H)；2.77min]。
实例474
制备(N-(3-氰基-丙基)-N′-[2-(2-环己基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍)
Figure A20068000902900941
步骤1：在冰浴中，将5.67g(45mmol)环己基甲基酮的27mL无水甲醇溶液冷却到+10℃，并且立刻添加9.58g(60mmol)溴。在+10℃下，将反应搅拌45分钟，之后添加7.5mL的水。在室温下将反应另外搅拌2.5hr并且浓缩。将粗产物吸收于乙醚中并且用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机相并且浓缩以得到粗2-溴-1-环己基-乙酮。产物无需进一步纯化即可立即用于下一步骤。
步骤2：在0℃下，向1.44g(36mmol)氢化钠(作为在矿物油中的60％分散液获得)的45mL无水THF搅拌浆液逐滴添加6.48g(33.75mmol)苯甲酰乙酸乙酯。在0℃下，将所得浆液搅拌0.5hr，之后逐滴添加在步骤1中获得的2-溴-1-环己基-乙酮的全部样品。在室温下，将反应搅拌24hr并且倾倒入0.4L盐水中。将盐水与乙酸乙酯一起摇动2次并且经MgSO4干燥所组合的有机萃取物，并且浓缩以得到14.37g(45.4mmol，产率>100％)的2-苯甲酰基-4-环己基-4-侧氧基-丁酸乙酯。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3和4：按照实例473，步骤5和6中给出的程序，将2-苯甲酰基-4-环己基-4-侧氧基-丁酸乙酯转化成呈白色固体的N″-[(2-环己基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍[LC/MS数据；(分子离子和保留时间)：m/z325(M+H)；2.43min]。
步骤5：按照实例473，步骤7和8中给出的程序，将N″-[(2-环己基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍转化成呈油的N-(3-氰基-丙基)-N′-[2-(2-环己基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍[LC/MS数据；(分子离子和保留时间)：m/z392(M+H)；2.47min]。
实例475
评估测试化合物的BACE-1结合亲和力
1.荧光动力学分析
最终分析条件：10nM人类BACE1(或10nM鼠类BACE1，1.5nM人类BACE2)，25μM受质(来自AnaSpec的WABC-6，MW1549.6)，缓冲液：50mM乙酸钠，pH4.5，0.05％CHAPS，25％PBS，室温。乙酸钠是来自Aldrich，目录号24,124-5，CHAPS是来自Research Organics，目录号1304C1X，PBS是来自Mediatech(Cellgro)，目录号21-031-CV，肽受质AbzSEVNLDAEFRDpa是来自AnaSpec，肽名称：WABC-6
储备受质(AbzSEVNLDAEFRDpa)浓度的测定：约25mM储各溶液是在DMSO中，使用肽重量和MW制得，并且在1X PBS中稀释到约25μM(1∶1000)。浓度是通过在354nm处的吸光率使用为18172M-1cm-1的消光系数ε来确定，储备受质的浓度被校正，并且在-80℃下，受质储备物以少量等分试样存储。
[受质储备物]＝ABS354nm*106/18172(以mM计)
消光系数ε354nm是从TACE肽受质加以修改，所述TACE肽受质具有相同中止物-荧光团对。
储备酶浓度的测定：每种酶的储备浓度是在pH值约6的6M盐酸胍(来自ResearchOrganics，目录号5134G-2)中，对hBACE1和MuBACE1来说使用为64150M-1cm-1的ε，对hBACE2来说使用为62870M-1cm-1的ε，通过在280nm处的吸光率来确定。每种酶的消光系数ε280nm是基于已知氨基酸组成和Trp(5.69M-1cm-1)和Tyr(1.28M-1cm-1)残基的公开消光系数(Anal.Biochem.182，319-326)来计算。
稀释和混合步骤：总反应体积：100μL
制备在缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH4.5，0.0667％CHAPS)中的2×抑制剂稀释液，
制备在缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH4.5，0.0667％CHAPS)中的4×酶稀释液，
制备在1×PBS中的100μM受质稀释液，并且
将50μL2×抑制剂，25μL100μM受质添加到96-孔板(来自DYNEX Technologies，VWR#：11311-046)的每个孔中，接着立即添加25μL4×酶(添加到抑制剂和受质混合物中)，并且开始荧光读数。
荧光读数：在室温下，每40sec进行在λex320nm和λem420nm下的读数，历时30min，并且测定受质分解速率(vi)的线性斜率。
计算抑制百分比：
抑制百分比＝100*(1-vi/v0)
vi：在抑制剂存在下的受质分解速率
v0：不存在抑制剂时的受质分解速率
IC50测定：
抑制百分比＝((B*IC50 n)+(100*I0 n))/(IC50 n+I0 n)
(来自Excel的LSW工具栏的模型#39，其中B是来自酶对照物的抑制百分比，其应为接近于0。)将抑制百分比相对抑制剂浓度(I0)绘图，并且将数据代入上文方程式中以获得每个化合物的IC50值和希尔数(Hill number)(n)。测试至少10种不同抑制剂浓度是优选的。获得的数据展示于下表XXV中。
对表XXV来说
A＝0.01μM-0.10μM
B＝0.11μM-1.00μM
C＝1.10μM-5.0μM
D＝>5.0μM
表XXV.
实例号 IC50(μM)BACE1
111151619 CCCCC
表XXV.
实例号 IC50(μM)BACE1
213032353644465657687087 BCBCCCCCCCCC
919496110133135147162169170185231233235236242244258 CCCCCBCCCCCCCCCCBC
表XXV，续
实例号 IC50(μM)BACE1
267271273274277280282283309310311312313314315316317318319320321322323324325326 CCCCCCCBCBBCBBABBBCBBBBBBBB
327328329330 BBBC
表XXV，续
实例号 IC50(μM)BACE1
331332333334335336337338389390391392393394395396397398400401402404405406407408409410411412 CBBBCBBCBBBCBBBBBBBCBBBBCBCBBB
表XXV，续
实例号 IC50(μM)BACE1
413414415416 CBBB
417418419420421422423424425426431447449450451452453454461462463464465467468 BBBBBBBBBBBCBBCCCCBBBBBBB
表XXV，续
实例号 IC50(μM)BACE1
469470472473474 BBCCC

Claims (18)

1.一种式I化合物，
Figure A2006800090290002C1
其中
X是N或CR5；
Y是N或CR6；
Z是CO或(CH2)n；
n是0、1、2或3；
R是H、烷基或芳基；
R1和R2各自独立地为视需要经取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H，或视需要经取代的烷基、烷氧基、烷酰基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或R3和R4可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的视需要经取代的5到7元环；并且R5和R6各自独立地为卤素、烷基、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是视需要经取代的苯基、萘基、苯并噻吩基或异噁唑基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1经一个或多个的相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、CN、CF3和苯基。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中Z是(CH2)n，其中n是0。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2是环烷基。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2是金刚烷基。
8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2是视需要经取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或环己基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R2经一个或多个的相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、环烷基、CN、氰基烷基、CF3、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR11、COR11、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14SO2R15或NR14CONR16R17；
R11是H、烷基、烷氧基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且
R12、R13、R16和R17各自独立地为H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基或R12和R13或R16和R17可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的5到7元环，所述环可视需要经烷基、芳基烷基、OH、烷氧基烷基取代；
R14是H、烷基或环烷基；并且
R15是烷基、卤烷基、苯氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基或杂芳基，
并且其中任何芳基、环烷基或杂芳基自身可视需要经一个或多个的相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、CN、OH、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、CF3O和CF3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia的结构
Figure A2006800090290003C1
其中
X、Y、R3和R4是按上文对式I的定义；
R7、R8、R9和R10各自独立地为H、卤素、烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR11、COR11、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14SO2R15或NR14CONR16R17；
R11是H、烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R12、R13、R16和R17各自独立地为H、烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或R12和R13或R16和R17可连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的5到7元环；
R14是H、烷基或环烷基；并且
R15是烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可为视需要经取代；
或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R8和R10各自独立地为H、卤素或OR11。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物，其中X是CR5。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中Y是CR6。
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中X和Y是CH。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的化合物，其中R3是H，或烷基、C3-C7环烷基、环己基烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，其各自可视需要经取代，并且R4是H；
或R3和R4连同与其连接的原子一起形成视需要含有选自O、N或S的另外的杂原子的视需要经取代的5至6元环。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中视需要的取代是通过一个或多个以下相同或不同的基团：烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、COOH、COO烷基、OCO烷基、烷酰基、CF3、CF3O、氰基、苯基、卤苯基、苄基。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其中R4是H。
18.根据权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群组：
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(3-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(3-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(3-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-4-溴苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-2-苯氧基乙酰胺；
N-{4-[1-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2-侧氧基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-3-溴苯甲酰胺；
2-{2-[4-(烯丙氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-[氨基(亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{2-[4-(丁-3-烯基氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-(2-{4-[(4-氰基苄基)氧基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-乙氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{2-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰胺；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[2-(4-{[(2S)-2-甲基丁基]氧基}苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
(2R)-3-{[(Z)-氨基({[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)甲基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯；
乙酸2-{[(Z)-氨基({[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)甲基]氨基}乙酯；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊-4-烯基氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(4-氰基丁氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(己-5-烯基氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-(2-(2-氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1-基)-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊氧基)苯基]-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-异丙基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-异丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-戊基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(1，1′-联苯-4-基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-溴苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-环己基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-[[(3-羟基丙基)氨基](亚氨基)甲基]乙酰胺；
2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}-2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-环己基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
2-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}-N-{亚氨基[(2，3，4-三氟苄基)氨基]甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(乙基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(丙基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
乙酸2-{[(Z)-({[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)(氨基)甲基]氨基}乙酯；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-羟基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-氰基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1E)-氨基{[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(4-羟丁基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(四氢呋哺-2-基甲基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2，3-二羟基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1Z)-氨基(异丁基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
4-{[(Z)-({[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}亚氨基)(氨基)甲基]氨基}丁酸乙酯；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1E)-氨基(环丙基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(环己基甲基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(反-4-羟基环己基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1E)-氨基{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(3-甲氧基丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(2-甲氧基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-[(1E)-氨基(环庚基氨基)亚甲基]乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-((1Z)-氨基{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(3-氨基苄基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1E)-氨基[(2-噻吩-3-基乙基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
N-烯丙基-4-(1-{2-[((1Z)-氨基{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)氨基]-2-侧氧基乙基}-5-苯基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-(1-{2-[((1Z)-氨基{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}亚甲基)氨基]-2-侧氧基乙基}-5-苯基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-氨基苄基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
2-[2-(1-金刚烷基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]-N-{(1Z)-氨基[(乙基磺酰基)氨基]亚甲基}乙酰胺；
N-(3-氰基-丙基)-N′-[2-(2-环己基-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酰基]-胍；
N″-{[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}胍；
N″-{[2-(2，5-二甲基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基]乙酰基}胍；
N″-({2-[3-(氰基甲基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰基)胍；
N″-({2-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酰基)胍；
N″-[(2-环己基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰基]胍；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-乙基苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-环丙基苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丙基苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(仲丁基)苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-{1-[2-({(1E)-氨基[(3-羟基丙基)氨基]亚甲基}氨基)-2-侧氧基乙基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)苯甲酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-[2-苯基-5-(反-4-丙基环己基)-1H-吡咯-1-基]乙酰胺；
N-{(1E)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亚甲基}-2-(2-环己基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺；其互变异构体；
其立体异构体；和
其医药学上可接受的盐。
一种治疗需要治疗与过度BACE活性相关的疾病或病症的患者的方法，其包含向所述患者提供有效量的根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物。
根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病症是选自由以下组成的群组：阿茲海默氏症(Alzheimer′s disease)；认知损伤；唐氏综合症(Down′s Syndrome)；HCHWA-D；认知下降；老年痴呆症；脑淀粉状血管病；和神经变性病症。
根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病症特征是产生β-淀粉状蛋白沉积物或神经纤维缠结。
一种调节BACE的活性的方法，其包含使其受体与有效量的根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物接触。
一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物。
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