EA016948B1 - Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов - Google Patents

Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA016948B1
EA016948B1 EA200900831A EA200900831A EA016948B1 EA 016948 B1 EA016948 B1 EA 016948B1 EA 200900831 A EA200900831 A EA 200900831A EA 200900831 A EA200900831 A EA 200900831A EA 016948 B1 EA016948 B1 EA 016948B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
pyrazol
formula
acid
Prior art date
Application number
EA200900831A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900831A1 (ru
Inventor
Кьяра Гирон
Арианна Ненчини
Иоланда Микко
Риккардо Заналетти
Лаура Маккари
Хендрик Ботманн
Симон Хайдар
Маурицио Варроне
Кармела Прателли
Бойд Гаррисон
Original Assignee
СЬЕНА БИОТЕК С.п.А.
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СЬЕНА БИОТЕК С.п.А., Вайет filed Critical СЬЕНА БИОТЕК С.п.А.
Publication of EA200900831A1 publication Critical patent/EA200900831A1/ru
Publication of EA016948B1 publication Critical patent/EA016948B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Abstract

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I) и композиции, способы их получения и способы их применения для модуляции альфа7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и/или для лечения любого из множества расстройств, заболеваний и состояний. Предложенные соединения среди прочего могут оказывать влияние на неврологические, психические и/или воспалительные состояния.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической активностью в отношении альфа7 никотинового ацетилхолинового рецептора (α7 пАСЬК), способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения неврологических, психиатрических, воспалительных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Показано, что агенты, которые связываются с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, полезны при лечении и/или профилактике различных заболеваний и состояний, в частности психических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, в которые вовлечена дисфункция холинергической системы, и состояний нарушения памяти и/или когнитивных нарушений, включая, например, шизофрению, тревогу, манию, депрессию, маниакальную депрессию, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, когнитивные расстройства (такие как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, нарушение памяти, утрата памяти, когнитивный дефицит, дефицит внимания, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью), и в других применениях, таких как лечение никотиновой зависимости, включая отказ от курения, лечение боли (например, применение для обезболивания), обеспечение нейропротекции и лечение нарушения суточного ритма. См., например, νθ 97/30998; νθ 99/03850; νθ 00/42044; νθ 01/36417; Но11айау е! а1., 1. Мей. СЬет., 40:26, 4169-94 (1997); 8с1ипШ е! а1., Аппиа1 Керойк Мей. СЬет., СЬар1ег 5, 41-51 (2000); §1еуеп8 е! а1., Р8усйорйатта1о1о§у (1998), 136:320-27; 8Ьу11е е! а1., Мо1еси1аг РкусЫайу (2002), 7, р. 525-535.
Описаны различные гетероциклические соединения, несущие основной атом азота и демонстрирующие аффинность в отношении никотинового и мускаринового ацетилхолинового рецептора или заявленные для применения при болезни Альцгеймера, например 1Н-пиразол и пиррол-азабициклические соединения (νθ 2004013137); никотиновые ацетилхолиновые агонисты (νθ 2004039366); уреидопиразольные производные (νθ 0112188); оксадиазольные производные, обладающие активностью, ингибирующей ацетилхолинэстеразу, и мускариновой агонистической активностью (νθ 9313083); амидные производные пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве фармацевтических соединений (νθ 2006077428); арилпиперидины (νθ 2004006924); уреидоалкилпиперидины (И8 6605623); соединения, обладающие активностью в отношении мускариновых рецепторов (νθ 9950247). Дополнительно, модуляторы α7 никотинового ацетилхолинового рецептора раскрыты в νθ 06008133 под именем того же самого заявителя.
Краткое изложение сущности изобретения
Среди прочего в изобретении предложены новые соединения, действующие как полные или частичные агонисты α7 пАСЬК, фармацевтические композиции, содержащие те же самые соединения, и их применение для лечения заболеваний, при которых полезна активация α7 никотинового ацетилхолинового рецептора, таких как неврологические, нейродегенеративные, психиатрические, когнитивные, иммунологические, воспалительные, метаболические, аддиктивные, ноцицептивные и половые расстройства, в частности болезни Альцгеймера, шизофрении и/или других.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: рентгеновские картины для различных кристаллических форм соли гидрохлорида.
Фиг. 2: изображение различных кристаллических форм соли гидрохлорида, полученное при помощи ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии).
Фиг. 3: ТГА (термогравиметрический анализ) различных кристаллических форм соли гидрохлорида.
Фиг. 4: ДСП (динамическая сорбция паров) соли моно-НС1 (нет изменения формы после теста ДСП).
Фиг. 5: ДСП соли гидрохлорида (кристалл II) (нет изменения формы после теста ДСП).
Фиг. 6: ДСП соли гидрохлорида (кристалл III) (данные по заранее выбранной минуте);
Фиг. 7: ДСП соли гидрохлорида (кристалл V).
Фиг. 8: действие рН и эквивалента НС1 на формирование соли НС1.
Фиг. 9: действие рН и эквивалента НС1 на формирование соли НС1.
Фиг. 10: превращение более высоких солей в моно-НС1 кристалл I. 259 мг соль ди-НС1 суспендировали в 4 объемах ацетона + 0,5 объема этанола Λ8ΌΟ при комнатной температуре. Получающаяся в результате суспензия позволила получить рН приблизительно 2. Для увеличения рН добавляли 0,02 мл 30% №1ОН. что увеличивало рН до 5-5,5. Суспензию перемешивали в течение ночи и превращали в моно-НС1. Получали 173 мг моно-НС1.
Фиг. 11: превращение моно-НС1 в форму II путем уменьшения рН (суспендирование в течение ночи).
Фиг. 12: ДСК изображение формы I соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-Н-(5-(4
- 1 016948 метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)пентанамида.
Фиг. 13: ТГА термограмма формы I соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-Ы-(5-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамида.
Фиг. 14: картина дифракции рентгеновских лучей для формы I соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1.4диазепан-1-ил)-Ы-(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамида.
Фиг. 15: ДСП изотермальный анализ формы I соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-М(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)пентанамида.
Фиг. 16: изображение формы II соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-Ы-(5-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамида, полученное с помощью ДСК.
Фиг. 17: ТГА термограмма формы II соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-Ы-(5-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамида.
Фиг. 18: картина дифракции рентгеновских лучей для формы II соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1.4диазепан-1 -ил)-Ы-(5-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-3 -ил)пентанамида.
Фиг. 19: ДСП изотермальный анализ формы II соли гидрохлорида 5-(4-ацетил-1.4-диазепан-1-ил)Ы-(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамида.
Описание некоторых конкретных воплощений
Соединения
В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I)
где Т представляет собой (С3-С5)алкан-(/..м-диил. возможно несущий группу оксо и возможно замещенный одним или более чем одним галогеном; гидроксигруппами; группами (С1-С5)алкил. (С1С5)алкокси. фтор(С1-С5)алкнл. гидрокси(С1-С5)алкнл. (С1-С5)алкилиден. фтор(С1-С5)алкнлиден; группами (С3-С6)циклоалкан-1.1-диил. окса(С3-С6)циклоалкан-1.1-диил; группами (С3-С6)циклоалкан-1.2-диил. окса(С3-С6)циклоалкан-1.2-диил. где связи 1.2-диильного радикала образуют кольцо. конденсированное с Т цепью; при условии. что когда Т несет группу оксо. тогда она не представляет собой часть амидной связи;
ζ представляет собой СН2. N или О;
с.| и д' независимо друг от друга представляют собой целые числа от 1 до 4 при условии. что сумма с|+с|' не больше 6;
р равен 0. 1 или 2;
В' независимо друг от друга для р. равного 2. выбран из группы. состоящей из групп линейный. разветвленный или циклический (С1-С6)алкил. (С1-С6)алкокси. (С2-С6)ацил;
О представляет собой группу формулы
В представляет собой (Ст-С3)алкил;
_) равен 0 или 1;
В представляет собой 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо. содержащее 12 гетероатома. выбранных из N. О. 8;
т равен 0. 1. 2 или 3;
Υ независимо друг от друга представляет собой. когда т больше 1. галоген; гидрокси; меркапто; циано; нитро; амино; линейный. разветвленный или циклический (С1-С6)алкил; тригалоген(С1-С6)алкил; ди- или тригалоген(С1-С6)алкокси; (С1-С6)алкокси или (СгСфалкилкарбонил; (С^С^циклоалкил^С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкил; линейный. разветвленный или циклический (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил; или. когда т равно 2. два заместителя Υ вместе с атомами группы В. к которой они присоединены. могут образовывать -О-СН2-СН2-О-;
его соли. оптические изомеры. диастереоизомеры и рацемические смеси.
В первом предпочтительном воплощении в изобретении предложены соединения формулы (I). где
Т представляет собой бутан-1.4-диил. возможно замещенный одним или более чем одним (СтС3)алкилом. галогеном;
ζ представляет собой N или О;
В' независимо друг от друга для р. равного 2. выбран из группы. состоящей из групп линейный. разветвленный или циклический (С1-С6)алкил. (С1-С6)алкокси. (С2-С6)ацил;
О представляет собой
р. с.|. д'. В. ф В. Υ и т являются такими. как определено для формулы (I).
В этом воплощении особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой со
- 2 016948 единения, где
Т представляет собой бутан-1,4-диил; ζ представляет собой N или О;
Я' выбран из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацила;
р равен 0 или 1;
О представляет собой
.) равен 0;
Я представляет собой 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 12 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
с.|. д', Я, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
Еще одна группа особенно предпочтительных соединений представляет собой группу, где
Т представляет собой бутан-1,4-диил;
ζ представляет собой Ν;
р равен 1;
Я' представляет собой (С1-С6)ацил;
О представляет собой Ад
.) равен 0;
Я представляет собой фенил, пиридил, тиенил; индолил;
т равен 0, 1 или 2;
Υ независимо друг от друга, когда т больше 1, представляет собой галоген; гидрокси; линейный, разветвленный или циклический (С1-С6)алкил; тригалогено(С1-С6)алкил; ди- или тригалогено(С1С6)алкокси; (С1-С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкил;
ср д' являются такими, как определено для формулы (I).
В еще одном предпочтительном воплощении в изобретении предложены соединения, далее названные 61 формулы (I), где
Т представляет собой пропан-1,3-диил, возможно замещенный (С1-С3)алкилом, галогеном;
ζ представляет собой СН2, Ν, О;
О представляет собой группу формулы
Я', р, д, д', Я, ф Я, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
В 61 особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил, возможно замещенный (С1-С3)алкилом, галогеном; ζ представляет собой СН2;
представляет собой +5—^ д и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
Я' выбран из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацила;
.) равен 0;
Я, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
В 61 еще одна группа особенно предпочтительных соединений представляет собой группу, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил;
ζ представляет собой СН2;
д и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
Я' выбран из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического (С1-С6)алкила;
представляет собой 'Х—У
.) равен 0;
Я представляет собой фенил, пиридил, нафтил;
т равен 1 или 2;
Υ независимо друг от друга, когда т больше 1, представляет собой галоген; гидрокси; линейный, разветвленный или циклический (С1-С6)алкил; тригалогено(С1-С6)алкил; ди- или тригалогено(С1- 3 016948
С6)алкокси; (С1-С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкоксил.
В этой группе некоторые заявленные соединения представляют собой соединения, где О-В пред-
ставляет собой В
В С1 оказывается еще одна группа предпочтительных соединений формулы (I), где
Т представляет собой пропан-1,3-диил, возможно замещенный (С1-С3)алкилом, галогеном; ζ представляет собой СН2;
О представляет собой
с.| и д' независимо друг от друга равны 1 или 2; р равен 0 или 1;
В' выбран из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацила;
.) равен 0;
В, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
Четвертая группа предпочтительных соединений С1 представляют собой соединения, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил;
ζ представляет собой СН2;
с.| и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
В' выбран из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического (С1-С6)алкила;
О представляет собой
.) равен 0;
В представляет собой фенил, пиридил, нафтил; т равен 1 или 2;
Υ независимо друг от друга, когда т больше 1, представляет собой галоген; гидрокси; линейный, разветвленный или циклический (С1-С6)алкил; тригалогено(С1-С6)алкил; ди- или тригалогено(С1С6)алкокси; (С1-С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкоксил.
В этой группе наиболее предпочтительные соединения представляют собой соединения, где О-В _й представляет собой Ν .
Как будет хорошо понятно специалистам в данной области техники, известно, что пиразолы и имидазолы с незамещенным кольцевым атомом азота, как в соединениях по настоящему изобретению, быстро уравновешиваются в растворе в виде смесей обоих таутомеров:
таким образом, в следующем описании, когда только один таутомер указан для соединений формулы (I), предполагается, что другой таутомер также находится в объеме настоящего изобретения.
Соединения по изобретению могут находиться в форме свободных оснований или солей присоединения кислот, предпочтительно солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. В изобретении также предложены выделенные изомеры и диастереоизомеры соединений формулы (I) или их смеси (например, рацемические и диастереоизомерные смеси), а также изотопные варианты.
Фармакологическая активность типичной группы соединений формулы (I) продемонстрирована в анализе ίη νίΐτο с использованием клеток, стабильно трансфицируемых α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, и клеток, экспрессирующих α1 и α3 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и 5-НТ3 рецептор в качестве контролей избирательности.
Соединения формулы (I) могут быть предложены в соответствии с настоящим изобретением в любой из множества полезных форм, например в виде фармацевтически приемлемых солей, в виде конкретных кристаллических форм и т.д. В некоторых воплощениях предложены пролекарства одного или более чем одного соединения формулы (I). Различные формы пролекарств известны в области техники, например, как обсуждается в Випбдаагб (еб.), Оек1дп о£ Ртобтидк, Е1ке\зег (1985); А1ббет е! а1. (еб.), Ме1йобк ίη Εηζутο1οду, νοί. 4, Асабет1с Ргекк (1985); Кдгодкдаагб-Ьагкеп е! а1. (еб.); Оеыдп апб ΑρρΙίοαΙίοη о£ Ртобтидк, ТейЬоок о£ Эгид Эечдп апб Эеге^ртет. Сйар!ег 5, 113-191 (1991); Випбдаагб е! а1., 1оигпа1 о£ Эгид Ое1Кегу Веν^е^к, 8:1-38 (1992); Випбдаагб е! а1., 1. Рйаттасеи11са1 8с1епсек, 77:285 е! кед. (1988); и ШдисЫ апб 8!е11а (ебк.), Ртобтидк ак Nονе1 Эгид Песету 8ук!етк, Атепсап Сйет1са1 8оае1у (1975).
- 4 016948
Применения
Агенты, связывающиеся с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, показаны в качестве полезных агентов при лечении и/или профилактике различных заболеваний и состояний, в частности психических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, в которые вовлечена дисфункция холинергической системы, и состояний нарушения памяти и/или когнитивных нарушений, включая, например, шизофрению, тревогу, манию, депрессию, маниакальную депрессию, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, когнитивные расстройства (такие как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, нарушение памяти, утрата памяти, когнитивный дефицит, дефицит внимания, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью), и в других применениях, таких как лечение никотиновой зависимости, включая отказ от курения, лечение боли (т.е. применение для обезболивания), обеспечение нейропротекции и лечение нарушения суточного ритма. См., например, νθ 97/30998; νθ 99/03850; νθ 00/42044; νθ 01/36417; Но11абау е! а1., 1. Меб. Скет., 40:26, 4169-94 (1997); 8сктк1 е! а1., Аппиа1 Веройз Меб. Скет., Скар!ег 5, 41-51 (2000); 8!еуепз е! а1., Рзускоркагтасо1оду (1998), 136:320-27; 8ку11е е! а1., Мо1еси1аг РзусЫа!ту (2002), 7, р. 525-535.
Таким образом, в соответствии с изобретением предложен способ лечения пациента, в особенности человека, страдающего любым психическим заболеванием, нейродегенеративным заболеванием, в которое вовлечена дисфункция холинергической системы, и/или состоянием нарушения памяти и/или когнитивных нарушений, включая, например, шизофрению, тревогу, манию, депрессию, маниакальную депрессию, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и/или когнитивные расстройства (такие как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, нарушение памяти, утрата памяти, когнитивный дефицит, дефицит внимания, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью), включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Нейродегенеративные расстройства, лечение которых включено в способы по настоящему изобретению, включают лечение и/или профилактику болезни Альцгеймера, болезни Пика (Рпеб1апб, Оешепба (1993), 192-203; Ргос!ег, Эетеп1 6епа1т Содп Б|зогб. (1999), 80-4; 8раткз, Агск №ита1. (1991), 796-9; М1хикатг Ас!а №итора1ко1. (1989), 52-6; Напзеп, Ат 1. Ра!ко1. (1988), 507-18), болезни диффузных телец Леви, прогрессирующего супрануклеарного паралича (8!ее1-В1скатбзоп зупбготе, см. Vк^!екоизе, 1. №ига1 Тгапзт 8ирр1. (1987), 24:175-82; Vк^!екоизе, Агск №ита1. (1988), 45(7):722-4; Vк^!екоизе, Аккешет Όίδ Аззос О18огб. 1995; 9 8ирр1 2:3-5; νήπιο, Вгаш. 2005 Рек; 128 (Р! 2):239-49), мультисистемной дегенерации (синдрома Шая-Дрейджера), заболеваний моторных нейронов, включая боковой амиотрофический склероз (Ыакат17о, Вюскет Вюркуз Вез Соттип. (2005), 330(4), 1285-9; Мезз1, РЕВ8 Бей. (1997), 411(1):32-8; Мокаттаб1, Мизс1е Ыегуе. (2002), Ос!; 26(4):539-45; Нападаз1, Вгаш Вез Содп Втат Вез. (2002), 14(2):234-44; Сгоскетоге, Ыеигоскет 1п!. (2005), 46(5):357-68), дегенеративных атаксий, кортикальной базальной дегенерации, комплекса острова Гуам БАС (боковой амиотрофический склероз)болезнь Паркинсона-деменция, подострого склерозирующего панэнцефалита, болезни Гентингтона (Капаха\\'а. 1. Ыеига1 8ск (1985), 151-65; Мапуат, 1. №ита1. (1990), 281-4; Балде, 1. №ита1. (1992), 103-4; Уе!!ег, 1. Ыеитоскет. (2003), 1054-63; Бе Тоттазо, Моу Б1зогб. (2004), 1516-8; 8ткк, Нит Мо1 Оепе!. (2006), 3119-31; Сико, №иго1оду. (2006), 1268-71), болезни Паркинсона, синуклеинопатий, первичной прогрессирующей афазии, стриатонигральной дегенерации, болезни Мачадо-Джозефа/спинальноцеребеллярной атаксии 3 типа, оливопонтоцеребеллярных дегенерации, синдрома Жилль де ла Туретта, бульбулярного, псевдобульбарного паралича, атрофии мышц спины, спинобульбарной мышечной атрофии (болезни Кеннеди), первичного бокового склероза, семейной спастической параплегии, болезни ВерднигаГоффманна, болезни Кугельберга-Веландер, болезни Тея-Сакса, болезни Сандгоффа, семейной спастической болезни, болезни Вольфарта-Кугельберга-Веландера, спастического парапареза, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, прионовых заболеваний (такие как болезнь КрейтцфельдаЯкоба, болезни Герстмана-Страуслера-Шейнкера, Куру и фатальной семейной бессонницы), и нейродегенеративных расстройств, возникающих в результате ишемии или инфаркта головного мозга, включая эмболическую окклюзию и тромботическую окклюзию, а также внутричерепного кровотечения любого типа (включая эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное и внутримозговое, но не ограничивающегося ими), и внутричерепных и внутрипозвоночных поражений (включая контузию, прободение, смещение, сдавливание и разрыв, но не ограничивающихся ими), но не ограничиваются ими.
Дополнительно агонисты рецептора α7 пАСк, такие как соединения по настоящему изобретению, могут быть использованы для лечения возрастной деменции и других деменций и состояний с утратой памяти, включая возрастную утрату памяти, старение, сосудистую деменцию, диффузное заболевание белого вещества (болезни Бинсвангера), деменции эндокринной или метаболической природы, деменции в результате травмы головы и диффузного повреждения головного мозга, деменции боксеров, деменции, связанной с алкоголизмом (синдрома Корсакова) и деменции лобной доли. См., например, νθ 99/62505, Тот1то!о Бетеп1 Оейа!г Содп Б1зогб. (2005), 282-8; Токд1 - 1. Ыеига1 Тгапзт. (1996), 1211-20; Сазатепй, №игозс1епсе (1993), 465-71, Коре1тап, Вг 1. Рзуск1а!гу (1995), 154-73; Соскгапе, А1соко1 А1соко1. (2005), 151-4).
- 5 016948
Известно, что амилоидный белок-предшественник (АРР) и его производные Αβ пептиды, например Αβ1-42 и другие фрагменты, вовлечены в патологию болезни Альцгеймера. Пептиды Ав 1-42 не только вовлечены в нейротоксичность, но также, как известно, ингибируют холинергическую медиаторную функцию. Кроме того, определили, что Ав пептиды связываются с рецепторами α7 пАС'11. Воспалительный рефлекс представляет собой ответ вегетативной нервной системы на воспалительный сигнал. После восприятия воспалительного стимула вегетативная нервная система отвечает через блуждающий нерв путем высвобождения ацетилхолина и активирования никотиновых α7 рецепторов на макрофагах. Эти макрофаги, в свою очередь, высвобождают цитокины. Дисфункции в этом пути связаны с воспалительными заболеваниями у людей, включая ревматоидный артрит, сахарный диабет и сепсис. Макрофаги экспрессируют никотиновый α7 рецептор, и вероятно именно этот рецептор опосредует холинергический противовоспалительный ответ. См., например, Схига. С.1. е! а1., 1. 1п1етп. Меб. (2005), 257(2), 156-66; Уаид, Н. е! а1. Иа!иге (2003), 421:384-388; бе 1оиде ΒτίΐίδΗ 1оитпа1 οί Рйагтасо1оду (2007), 151, 915-929. Акросомная реакция сперматозоида млекопитающих представляет собой экзоцитоз, важный при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом. Как было показано, активация α7 пАС'11 на клетках сперматозоидов является важной для акросомной реакции (8ои, 1.-Н. Апб Ме1хек 8. Вю1. Вергобис!. 68:1348-1353, 2003). Кроме того, никотиновые рецепторы играют роль в ответе тела на всасывание алкоголя. Поэтому агонисты α7 пАСН рецепторов, такие как соединения, предложенные здесь, полезны при лечении таких нарушений, заболеваний и состояний.
Например, агонисты подтипов рецептора α7 пАСН также могут быть использованы при лечении никотиновой зависимости, включая отказ от курения, лечение боли и лечение нарушений суточного ритма, ожирения, сахарного диабета, половых и репродуктивных расстройств (например, преждевременной эякуляции или вагинальной сухости, см. и8 6448276), наркотической зависимости (8о11иак, 1оигиа1 οί ИеитокОеисе (2007), 27(21), 5615-5620) и воспаления (Уаид Н., е! а1. (2003), Иа!иге 421:384-388).
Множество недавних наблюдений указывает на потенциальный нейропротективный эффект никотина при множестве моделей нейродегенерации у животных и в культивируемых клетках, включающих эксцитотоксические инсульты (Ргеибегдак!, М.А., е! а1. Меб. 8ск Мош!. (2001), 7, 1153-1160; Сатбо, В., е! а1. (2001), 1. Иеигосйет. 76, 1395-1403; 8етЬа, 1., е! а1. (1996), Вгаш Век. 735, 335-338; 8Ытойата, 8., е! а1. (1996), Аии. Ν.Υ. Асаб. 8с1. 777, 356-361; Ака1ке, А., е! а1. (1994), Вгаш Век. 644, 181-187), пищевую депривацию ^атакййа, Н., Иакатига, 8. (1996), ИеигоксгЬе!!. 213, 145-147), ишемию (8Ытойата, 8. (1998), Вгаш Век. 779, 359-363), травму (8осс1, Ό.Ι., Агеибакй, С.У. (1996), Мо1. Сйет. Иеигора!йо1. 27, 285-305), опосредованную Ав смерть нейронов (Вик!еб, 1.М., е! а1. (2000), Вейау.Вташ Век. 113, 121-129; К1йага, Т., е! а1. (1997), Аии. Иеиго1. 42, 159-163; КШата, Т., е! а1. (2001), 1. Вю1. Сйет. 276, 13541-13546) и опосредованную агрегацией белков нейрональную дегенерацию (Ке1!ои, М.С. е! а1. (2000), Вгаш Соди 43, 274-282). Во многих случаях, когда никотин демонстрирует нейропротективное действие, имеет место прямое вовлечение рецепторов, включающих подтип α7 (8Ытойата, 8. е! а1. (1998), Вгаш Век. 779, 359363; К1йага, Т., е! а1. (2001), 1. Вю1. Сйет. 276, 13541-13546; Ке1!ои, М.С., е! а1. (2000), Вгаш Соди 43, 274282; Кет, У.В. (2000), Вейау. Вгаш Век. 113, 169-181; Па_)ак-Ва11абог, Р.А., е! а1. (2000), №игорйаттасо1оду 39, 2799-2807; 8!гаН1еибогГ, 1.С., е! а1. (2001), Вгаш Век. 901, 71-78), что предполагает, что активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, содержащих подтип α7, может представлять собой инструмент, опосредующий нейропротективные эффекты никотина. Доступные данные предполагают, что α7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор представляет собой подходящую молекулярную мишень для разработки агонистических/положительных модуляторов, активных в качестве нейропротективных молекул. Действительно, агонисты α7 никотинового рецептора идентифицированы и оцениваются в качестве образцов для разработки нейропротективных лекарств (1оииа1а, В.В., е! а1. (2002), ЫГе 8ск 70, 15431554; ВеисйепГ, М., е! а1. (2000), Еиг. 1. Рйагтасо1. 409, 45-55; Пои^Иу-Во^Вк, Э.Ь., е! а1. (1996), Вгаш Век. 719, 36-44; Меуег, Е.М., е! а1. (1998), 1. Рйагтасо1. Ехр.Тйег. 284, 1026-1032; 8!еуеик, Т.В., е! а1. (2003), 1. Иеитокаеисе 23, 10093-10099). Описанные здесь соединения могут быть использованы для лечения таких заболеваний.
В соответствии с изобретением предложен способ лечения пациента, в особенности человека, страдающего от возрастной деменции и других деменций и состояний, сопровождающихся утратой памяти, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение включает способы лечения пациентов, страдающих от нарушения памяти вследствие, например, умеренного когнитивного нарушения ввиду старения, болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба, депрессии, старения, травмы головы, инсульта, гипоксии ЦНС (центральной нервной системы), старения головного мозга, мультиинфарктной деменции и других неврологических состояний, а также Ηΐν (вирус иммунодефицита человека) и сердечно-сосудистых заболеваний, включающие введение эффективного количества соединения формулы (I).
В соответствии с воплощением изобретения предложен способ лечения и/или профилактики деменции у пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для ингибирования связывания амилоидного бета
- 6 016948 пептида (предпочтительно, Αβ1-42) с рецепторами ηΛΟΊι. предпочтительно рецепторами α7 ηΛΟΊι. наиболее предпочтительно человеческими рецепторами α7 ηΛΟΊι (а также способ лечения и/или профилактики других клинических проявлений болезни Альцгеймера. которые включают когнитивный и речевой дефициты. апраксии. депрессию. бредовые идеи и другие нейропсихические симптомы и показатели. и аномалии движений и походки. но не ограничиваются ими).
В настоящем изобретении также предложены способы лечения других амилоидозов. например врожденной ангиопатии головного мозга. ненейропатического врожденного амилоидоза. синдрома Дауна. макроглобулинемии. вторичной семейной средиземноморской лихорадки. синдром Макла-Уэлса. множественной миеломы. панкреатического и сердечного амилоидоза. хронической гемодиализной антропатии и амилоидоза финского типа и типа Айова.
Дополнительно никотиновые рецептор играют роль в ответе организма на прием алкоголя. Таким образом. агонисты рецепторов α7 ηΛΟΊι могут быть использованы при лечении алкогольной абстиненции и при противоинтоксикационной терапии. Таким образом. в соответствии с воплощением по изобретению предложен способ лечения пациента с алкогольной абстиненцией. или оказания пациенту противоинтоксикационной терапии. включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Агонисты подтипов рецептора α7 ηΛΟΙι также могут быть использованы для нейропротекции против нарушения. ассоциированного с инсультом и ишемией. и вызванной глутаматом эксайтотоксичностью. Таким образом. в соответствии с воплощением по изобретению предложен способ лечения пациента. обеспечивающий нейропротекцию против повреждения. ассоциированного с инсультами и ишемией. и вызванной глутаматом эксайтотоксичностью. включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Агонисты подтипов рецептора α7 ηΛΟΙι также могут быть использованы при лечении никотиновой зависимости. включая отказ от курения. лечении боли и лечении смены суточного ритма. ожирения. сахарного диабета. половых и репродуктивных расстройств (например. преждевременной эякуляции или вагинальной сухости. см. И8 6448276). злоупотребления лекарственными средствами (8о11иа8. Ίοι.ιγπ;·ι1 οί ΝοιιϊΌδοίοηοο (2007). 27(21). 5615-5620) и воспаления. Таким образом. в соответствии с воплощением изобретения предложен способ лечения пациента. страдающего от никотиновой зависимости. боли. нарушений смены суточного ритма. ожирения и/или сахарного диабета. или способ стимулирования отказа от курения у пациента. включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Воспалительный рефлекс представляет собой ответ вегетативной нервной системы на воспалительный сигнал. После восприятия воспалительного стимула вегетативная нервная система реагирует через блуждающий нерв путем высвобождения ацетилхолина и активации никотиновых α7 рецепторов на макрофагах. Эти макрофаги. в свою очередь. высвобождают цитокины. Дисфункции этого пути связаны с воспалительными заболеваниями у людей. включая ревматоидный артрит. сахарный диабет и сепсис. Макрофаги экспрессируют никотиновый α7 рецептор и вероятно именно этот рецептор опосредует холинергический противовоспалительный ответ. Таким образом. соединения. обладающие аффинностью в отношении рецептора α7 ηΛΟΙι на макрофагах. могут быть полезны при воспалительных заболеваниях у людей. включая ревматоидный артрит. сахарный диабет и сепсис. См.. например Охига. Ο.Ί. с1 а1.. Ί. 1и1ет. Меб. (2005). 257(2). 156-66. Α;·ιη§. Н. е1 а1. №1игс (2003). 421:384-388; бе Ίοη^β ΒτίίίδΡ 1оита1 οί Рйагтасо1оду (2007). 151. 915-929.
Таким образом. в соответствии с воплощением изобретения предложен способ лечения пациента (например. млекопитающего. такого как человек). страдающего воспалительным заболеванием. таким как ревматоидный артрит. сахарный диабет или сепсис. но не ограничиваясь ими. включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Акросомальная реакция сперматозоидов млекопитающих представляет собой процесс экзоцитоза. важный для оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами. Показано. что активация α7 ηΑΟΊιΡ на сперматозоиде является важной для акросомальной реакции (8оп. Ί.-Н. апб Мс1/е1. 8. Вю1. РергобисЕ 68:13481353. 2003). Следовательно. селективные агенты α7 полезны при лечении репродуктивных расстройств.
Дополнительно. ввиду своей аффинности в отношении рецепторов α7 ηΑΟΊι. меченые производные соединений формулы (I) (например. производные. меченые Си или Р18) могут быть использованы при нейровизуализации рецепторов. например. в головном мозге. Таким образом. путем применения таких меченых агентов может быть осуществлена ш νί\Ό визуализация рецепторов с использованием. например. визуализации путем РЕТ (позитронно-эмиссионной томографии).
Состояние нарушения памяти проявляется путем нарушения способности к восприятию новой информации и/или неспособностью воспроизводить ранее воспринятую информацию. Нарушение памяти представляет первичный симптом деменции и также может представлять собой симптом. ассоциированный с такими заболеваниями. как болезнь Альцгеймера. шизофрения. болезнь Паркинсона. болезнь Гентингтона. болезни Пика. болезнь Крейтцфельда-Якоба. ШУ. сердечно-сосудистое заболевание и травма головы. а также возрастное когнитивное расстройство.
- 7 016948
Таким образом, в соответствии с воплощением изобретения предложен способ лечения пациента, страдающего, например, от умеренного когнитивного нарушения (МС1), сосудистой деменции (УаИ), возрастного когнитивного ухудшения (АЛСИ), амнезии, ассоциированной с открытой операцией на сердце, остановкой сердца и/или общей анестезией, дефицитов памяти ввиду раннего воздействия анестезирующих агентов, депривации сна, вызванной когнитивным нарушением, синдрома хронической усталости, нарколепсии, деменции, связанной со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), связанного с эпилепсией когнитивного нарушения, синдрома Дауна, деменции, связанной с алкоголизмом (синдром Корсакова), вызванных лекарственными средствами/веществами нарушений памяти, деменции боксеров (синдрома боксеров) и деменции у животных (например, у собак, кошек, лошадей и т.д.), включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Доза соединений для применения в терапии может варьировать в зависимости, например, от пути введения, природы и тяжести заболевания. Как правило, приемлемое фармакологическое действие у людей может быть получено с суточными дозами, находящимися в диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг.
В некоторых воплощениях по настоящему изобретению одно или более чем одно соединение формулы (I) вводят в комбинации с одним или более чем одним другим фармацевтически активным агентом. Используемая здесь фраза в комбинации относится к агентам, которые одновременно вводят субъекту. Понятно, что два или более чем два агента рассматривают как водимые в комбинации, когда субъект одновременно подвергается воздействию обоих (или более чем двух) агентов. Каждый из двух или более чем двух агентов может быть введен в соответствии с различными схемами приема; не требуется, чтобы индивидуальные дозы различных агентов вводили одновременно или в одной и той же композиции. Скорее, до тех пор, пока оба (или более чем два) агента остаются в организме субъекта, их рассматривают как вводимые в комбинации.
Например, соединения формулы (I) в описанных здесь формах могут быть введены в комбинации с одним или более чем одним другим модулятором α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Альтернативно или дополнительно, соединения формулы (I) в описанных здесь формах могут быть введены в комбинации с одним или более чем одним другим антипсихотическим агентом, болеутоляющим средством, противовоспалительным или другим фармацевтически активным агентом.
Эффективные количества широкого диапазона других фармацевтически активных агентов хорошо известны специалистам в данной области техники. Тем не менее, в компетенции специалиста в данной области техники определить оптимальный эффективный диапазон значений других фармацевтически активных агентов. Соединение формулы (I) и другие фармацевтически активные агенты могут действовать аддитивно или, в некоторых воплощениях, синергетически. В некоторых воплощениях по изобретению, когда животному вводят еще один фармацевтически активный агент, эффективное количество соединения формулы (I) является меньшим, чем было бы его эффективное количество, если бы другой фармацевтически активный агент не вводили. В этом случае, не желая быть связанными теорией, полагают, что соединение формулы (I) и другой фармацевтически активный агент действуют синергетически. В некоторых случаях, пациента, нуждающегося в лечении, лечат одним или более чем одним другим фармацевтически активным агентом. В некоторых случаях, пациента, нуждающегося в лечении, лечат по меньшей мере двумя другими фармацевтически активными агентами.
В некоторых воплощениях другой фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из одного или более чем одного антидепрессанта, противотревожного средства, антипсихотического агента или усилителя когнитивных функций. Примеры классов антидепрессантов, которые могут быть использованы в комбинации с активными соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88К1), антагонисты рецептора ΝΚ-1, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (К1МА), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (8ΝΚ1), антагонисты кортиколиберина (СВР), антагонисты α-адренорецептора и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают трициклические соединения на основе третичного амина и трициклические соединения на основе вторичного амина. Подходящие трициклические соединения на основе третичного амина и трициклические соединения на основе вторичного амина включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Подходящие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина включают флуоксетин, цитолопрам, эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилципромин. Подходящие обратимые ингибиторы моноаминоксидазы включают моклобемид. Подходящие ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина для применения по настоящему изобретению включают венлафаксин, нефазодон, милнаципран и дулоксетин. Подходящие антагонисты СВР включают соединения, описанные в Международных заявках на патенты νθ 94/13643, \νϋ 94/13644, νθ 94/13661, νθ 94/13676 и νθ 94/13677. Подходящие атипичные антидепрессанты включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин. Подходящие антагонисты рецептора ΝΚ-1 включают упомянутые в Международной заявке на патент νθ 01/77100.
- 8 016948
Противотревожные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями формулы (I), включают без ограничения объема изобретения бензодиазепины и агонисты или антагонисты серотонина 1А (5-НТ1А), в особенности частичные агонисты 5-НТ1А, и антагонисты кортиколиберина (СКЕ). Примеры подходящих бензодиазепинов включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Примеры подходящих агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ1А включают буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон.
Антипсихотические агенты, которые применяют в комбинации с соединениями формулы (I), включают без ограничения объема изобретения алифатический фетиазин, пиперазин фенотиазин, бутирофенон, замещенный бензамид и тиоксантин. Дополнительные примеры таких лекарств включают без ограничения объема изобретения галоперидол, оланзапин, клозапин, рисперидон, пимозид, арипипразол и зипразидон. В некоторых случаях лекарство представляет собой антиконвульсант, например фенобарбитал, фенитоин, примидон или карбамазепин.
Усилители когнитивных функций, которые используют в комбинации с соединениями формулы (I), включают без ограничения объема изобретения лекарства, которые модулируют уровни нейромедиаторов (например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы или холинэстеразы, агонисты холинергического рецептора или антагонисты серотонинового рецептора), лекарства, которые модулируют уровень растворимого Ав, образование амилоидной фибрилы или массу амилоидных бляшек (например, ингибиторы γсекретазы, ингибиторы β-секретазы, препараты для терапия антителами и разрушающие ферменты), и лекарства, которые защищают нейрональную интеграцию (например, антиоксиданты, киназные ингибиторы, каспазные ингибиторы и гормоны). Другие типичные лекарства-кандидаты, которые вводят одновременно с соединениями по изобретению, включают ингибиторы холинэстеразы (например, такрин (ΟΘΟΝΕΧ®). донепезил (АК1СЕРТ®), ривастигмин (ΕΧΕΕΟΝ®), галантамин (КЕМБ№УБ®), метрифонат, физостигмин и Нирегаие А), Ν-метил-Э-аспартатные (ΝΜΌΑ) антагонисты и агонисты (например, декстрометорфан, мемантин, дизоцилпина малеат (МК-801), ксенон, ремацемид, элипродил, амантадин, Ό-циклосерин, фелбамат, ифенпродил, СР-101606 (РПхег), делуцемин и соединения, описанные в патентах США № 6821985 и 6635270), ампакины (например, циклотиазид, анирацетам, СХ-516 (Атра1ех®), СХ-717, СХ-516, СХ-614 и СХ-691 (Сойех Рйагтасеийсак, 1пс. [гуте, СА), 7-хлор-3-метил-3-4-дигидро2Н-1,2,4-бензотиадиазина δ,δ-диокси (см. ΖίνΚονίο е! а1., 1995, 1. Рйагтаео1. Ехр. Тйегар., 272:300-309; Тйотркои е! а1., 1995, Ргос. №111. Асаб. 8сБ И8А, 92:7667-7671), 3-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил-6-хлор3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (Уатаба, е! а1., 1993, 1. №иго8с. 13:3904-3915); 7-фтор-3-метил-5-этил-1,2,4-бензотиадиазин-8,8-диоксид; и соединения, описанные в патенте США № 6620808 и Международных заявках на патент АО 94/02475, АО 96/38414, АО 97/36907, АО 99/51240 и АО 99/42456), модуляторы комплекса бензодиазепин (ВΖ^)/СΑВΑ рецептор (например, прогабид, генгабин, залеплон и соединения, описанные в патентах США № 5538956, 5260331 и 5422355); серотониновые антагонисты (например, модуляторы 5-НТ рецептора, антагонисты или агонисты 5НТ1А (включая, без ограничения объема изобретения, лекозотан и соединения, описанные в патентах США № 6465482, 6127357, 6469007 и 6586436, и в публикации РСТ № АО 97/03982) и антагонисты 5-НТ6 (включая, без ограничения объема изобретения, соединения, описанные в патентах США № 6727236, 6825212, 6995176 и 7041695)); никотиновые соединения (например, ниацин); мускариновые соединения (например, ксаномелин, СОП-0102, цевимелин, талсаклидин, оксибутин, толтеродин, пропиверин, тропсиум хлорид и дарифенацин); ингибиторы моноаминоксидазы В типа (МАО В) (например, разагилин, селегилин, депренил, лазабемид, сафинамид, клоргилин, паргилин, №(2-аминоэтил)-4-хлорбензамида гидрохлорид, и №(2-аминоэтил)-5-(3-фторфенил)-4-тиазолкарбоксамида гидрохлорид); ингибиторы фосфодиэстеразы (РОЕ) IV (например, рофлумиласт, арофиллин, циломиласт, ролипрам, КО-20-1724, теофиллин, денбуфиллин, АШЕЬО, КОЕБИМШАЗТ, СЭР-840 (три-арилэтан) СР80633 (пиримидон), КР 73401 (Кйоие-Рои1еис Когег), денбуфиллин (8тййК1те Веесйат), арофиллин (А1тйа11), СР-77,059 (РПхег), пирид[2,3б]пиридазин-5-оны (8уи1ех), ЕР-685479 (Вауег), Т-440 (ТаиаЬе 8е1уаки), и 8ΟΖ-!80-844 Щоуайщ)); С белки; модуляторы каналов; иммунотерапевтические соединения (например, соединения, описанные в публикациях заявок на патенты США № υδ 2005/0197356 и υδ 2005/0197379); антиамилоидные агенты или агенты, снижающие уровень амилоида (например, бапинеузумаб и соединения, описанные в патенте США № 6878742 или публикациях заявок на патент США № υδ 2005/0282825 или υδ 2005/0282826); статины и модуляторы рецептора, активируемого пероксисомальными пролифераторами (РРАК) (например, гемфиброзил (БОРГО®), фенофибрат (ТШСОК®), розиглитазона малеат (ΑVΑNЭ^®), пиоглитазон (Ас1), розиглитазон (Ауаиб1а™), клофибрат и безафибрат); ингибиторы цистеинилпротеазы; ингибитор рецептора конечного продукта усиленного гликозилирования (КАСЕ) (например, аминогуанидин, пиридоксамин карнозин, феназиндиамин, ОРВ-9195 и тенилсетам); прямые или непрямые нейротрофические агенты (например, СегеЬго1у81и®, пирацетам, оксирацетам, АЕТ-082 (Ет1йеи, 2000, Агс11. №иго1. 57:454)); ингибиторы бета-секретазы (ВАСЕ), α-секретаза, иммунофилины, ингибиторы каспазы-3, ингибиторы 8гс киназы, активаторы тканевого активатора плазминогена (ТРА), АМРА (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) модуляторы, агонисты М4, ингибиторы ΕΝΚ3, агонисты БХК, антагонисты Н3 и антагонисты ангиотензина IV. Другие усилители
- 9 016948 когнитивных функций включают, без ограничения объема изобретения, ацетил-1-карнитин, цитихолин, гуперзин, ΌΜΆΕ (диметиламиноэтанол), экстракт Васора топпеш, экстракт шалфея, Ь-альфа глицерил фосфорил холин, С1пко Ы1оЬа и экстракт С1пко Ы1оЬа, винпоцетин, ΌΗΆ, ноотропы, включая фенилтропин, пикатропин (от Стеайуе Сотроипбк, ЬЬС, 8со11 Сйу, МО), безипирдин, линопирдин, сибопирдин, эстроген и эстрогеновые соединения, идебенон, Т-588 (Тоуата Сйетюа1, 1арап), и ЕК960 (Еирката Рйаттасеибса1 Со. Ыб.). Соединения, описанные в патентах США № 5219857, 4904658, 4624954 и 4665183, также полезны в качестве усилителей когнитивных функций, как здесь описано. Усилители когнитивных функций, которые действуют через один или более чем один из вышеприведенных механизмов, также находятся в объеме изобретения.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I) и усилитель когнитивных функций действуют аддитивно, а в некоторых воплощениях - синергетически. В некоторых воплощениях, когда усилитель когнитивных функций и соединение формулы (I) по изобретению вводят животному одновременно, эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по изобретению меньше, чем было бы его эффективное количество, если бы усилитель когнитивных функций не вводили. В некоторых воплощениях, когда усилитель когнитивных функций и соединение формулы (I) вводят животному одновременно, эффективное количество усилителя когнитивных функций меньше, чем было бы его эффективное количество, если бы соединение или фармацевтически приемлемую соль по изобретению не вводили. В некоторых воплощениях усилитель когнитивных функций и соединение формулы (I) по изобретению вводят одновременно животному в дозах меньших, чем были бы их эффективные количества, если бы они не вводились одновременно. В этих случаях, не желая быть связанными теорией, полагают, что соединение формулы (I) и усилитель когнитивных функций действуют синергетически.
В некоторых воплощениях другой фармацевтически активный агент представляет собой агент, полезный для лечения болезни Альцгеймера или состояния, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, такого как деменция. Примеры агентов, полезных для лечения болезни Альцгеймера, включают без ограничения объема изобретения донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин и такрин.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I) вводят вместе с еще одним фармацевтически активным агентом по одному или в композиции.
В некоторых воплощениях может быть введена композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (I) и эффективное количество другого фармацевтически активного агента в той же самой композиции.
В еще одном воплощении одновременно может быть введена композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I), и отдельная композиция, содержащая эффективное количество другого фармацевтически активного агента. В еще одном воплощении эффективное количество соединения формулы (I) вводят до или после введения эффективного количества другого фармацевтически активного агента. В этом воплощении соединение формулы (I) вводят, пока другой фармацевтически активный агент проявляет свое терапевтическое действие, или другой фармацевтически активный агент вводят, пока соединение формулы (I) проявляет свое профилактическое или терапевтическое действие.
Таким образом, в некоторых воплощениях в изобретении предложена композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых воплощениях композиция дополнительно содержит второй фармацевтически активный агент.
В еще одном воплощении композиция дополнительно содержит фармацевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного другого антидепрессанта, противотревожного агента, антипсихотического агента или усилителя когнитивных функций. Антидепрессанты, противотревожные агенты, антипсихотические агенты и усилители когнитивных функций, подходящие для применения в композиции, включают приведенные выше антидепрессанты, противотревожные агенты, антипсихотические агенты и усилители когнитивных функций.
В еще одном воплощении фармацевтически приемлемый носитель подходит для перорального введения, и композиция содержит лекарственную форму для перорального введения.
В некоторых воплощениях одно или более чем одно соединение формулы (I) вводят в комбинации с антидепрессантом, антипсихотическим средством и/или антиконвульсантом.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I) вводят в комбинации с одним или более чем одним селективным ингибитором обратного захвата серотонина (88Ш) (например, флуоксетином, циталопрамом, эсциталопрама оксалатом, флувоксамина малеатом, пароксетином или сертралином), трициклическими антидепрессантами (например, дезипрамином, амитриптилином, амоксипином, кломипрамином, доксепином, имипрамином, нертриптилином, протриптилином, тримипрамином, дотиепином, бутриптилином, иприндолом или лофепрамином), соединениями аминокетонового класса (например, бупропионом); в некоторых воплощениях соединение формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором моноаминоксидазы (МАО!) (например, фенелзином, изокарбоксазидом или транилципромином), ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (8ΝΚΙ) (например, венлафаксином, нефазодоном, милнаципраном, дулоксетином), ингибитором обратного захвата норэпинефрина (ΝΚ1) (например, ребоксетином), частичным агонистом 5-НТ1А (например, буспироном), антагонистом рецептора 5-НТ2А
- 10 016948 (например, нефазодоном), типичным антипсихотическим средством или атипичным антипсихическим средством. Примеры таких антипсихотических средств включают алифатический фетиазин, пиперазина фенотиазин, бутирофенон, замещенный бензамид и тиоксантин. Дополнительные примеры таких лекарств включают галоперидол, оланзапин, клозапин, рисперидон, пимозид, арипипразол и зипразидон. В некоторых случаях лекарство представляет собой антиконвульсант, например фенобарбитал, фенитоин, примидон или карбамазепин. В некоторых случаях соединение формулы (I) вводят в комбинации по меньшей мере с двумя лекарствами, представляющими собой антидепрессанты, антипсихотические средства, антиконвульсанты или их комбинацию.
Фармацевтические композиции
В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более чем одно соединение формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами. Фармацевтические композиции могут находиться в форме твердых, полутвердых или жидких препаратов, предпочтительно в форме растворов, суспензий, порошков, гранул, таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, аэрозолей или систем контролируемой доставки. Композиции могут быть введены множеством путей, включая пероральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, ректальный и интраназальный путь, и предпочтительно приготовлены в виде стандартной лекарственной формы, каждая доза которой содержит от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от предпочтительно 1 до 600 мг активного ингредиента. Соединения по изобретению могут находиться в форме свободных оснований или в виде солей присоединения кислоты, предпочтительно соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Изобретение также включает выделенные изомеры и диастереоизомеры соединений I или их смеси (например, рацемические смеси). Принципы и способы приготовления фармацевтических композиций описаны, например, в Кетшд1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1еисе, Маск РиЬ1щЫид Сотраиу, Еайои (РА).
При введении животному одного или более чем одного соединения формулы (I) в любой желаемой форме (например, форме соли, кристаллической форме и т.д.) соединение может быть введено самостоятельно или в виде компонента фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемый носитель или разбавитель. Такая фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена с использованием стандартных способов, например, смешивания соединения(ий) и физиологически приемлемого носителя, эксципиента или разбавителя. Смешивание может быть осуществлено с использованием способов, хорошо известных для смешивания соединения формулы (I) и физиологически приемлемого носителя, эксципиента или разбавителя.
Предложенные фармацевтические композиции (т.е. включающие одно или более чем одно соединение формулы (I)) в подходящей форме могут быть введены перорально. Альтернативно или дополнительно предложенные фармацевтические композиции могут быть введены при помощи любого другого удобного пути, например парентерально (например, подкожно, внутривенно и т.д., путем инфузии или болюсной инъекции и т.д.), путем абсорбции через эпителиальные или кожно-слизистые поверхности (например, ротовой полости, прямой кишки, влагалища и слизистой оболочки кишечника и т.д.) и т.д. Введение может быть системным или локальным. Могут быть использованы различные известные системы доставки, включая, например, инкапсуляцию в липосомах, микрочастицах, микрокапсулах и капсулах.
Способы введения включают внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, пероральный, подъязычный, интрацеребральный, интравагинальный, трансдермальный, ректальный путь, путем ингаляции или местно, в частности в уши, нос, глаза, или на кожу, но не ограничиваются ими. В некоторых случаях введение приводит в результате к высвобождению соединения (и/или одного или более чем одного его метаболита) в кровоток. Способ введения может быть оставлен на усмотрение лечащего врача.
В некоторых воплощениях предложенные фармацевтические композиции вводят перорально; в некоторых воплощениях предложенные фармацевтические композиции вводят внутривенно.
В некоторых воплощениях может быть желательно вводить предложенные фармацевтические композиции локально. Последнее может быть осуществлено, например, путем локальной инфузии при хирургическом вмешательстве, местного применения, например в сочетании с повязкой на рану после хирургического вмешательства, путем инъекции, при помощи катетера, при помощи суппозитория или клизмы, или при помощи имплантата, где указанный имплантат представляет собой пористый, непористый или желатинообразный материал, включая мембраны, такие как сиаластовые мембраны, или волокна.
В некоторых воплощениях может быть желательно вводить соединение формулы (I) в центральную нервную систему, систему кровообращения или желудочно-кишечный тракт при помощи любого подходящего пути, включая внутрижелудочковую, внутриоболочечную инъекцию, параспинальную инъекцию, эпидуральную инъекцию, клизму и путем инъекции рядом с периферическим нервом. Внутрижелудочковая инъекция может быть осуществлена при помощи внутрижелудочкового катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя.
Также может быть использовано легочное введение, например, путем применения ингалятора или
- 11 016948 небулайзера и препарат с распыляемым агентом или путем перфузии в фторуглеродном или синтетическом легочном сурфактанте. В некоторых воплощениях соединение формулы (I) может быть приготовлено в виде суппозитория с традиционными связующими веществами и эксципиентами, такими как триглицериды.
В некоторых воплощениях одно или более чем одно соединение формулы (I) может быть доставлено в везикуле, в частности липосоме (см. Ьапдет, Баепсе 249:1527-1533, 1990 и Тгеа! е! а1., Ь1розотез ίη (Не Тйетару оГ Шесбоиз П1зеазе апб Сапсег 317-327 и 353-365, 1989).
В некоторых воплощениях одно или более чем одно соединение формулы (I) может быть доставлено в системе с контролируемым высвобождением или системе с длительным высвобождением (см., например, Сообзоп, в Меб1са1 Аррйса!юпз оГ Соп1го11еб Ве1еазе, уо1. 2, р. 115-138, 1984). Могут быть использованы другие системы с контролируемым или длительным высвобождением, обсуждаемые в обзоре Ьапдет, Бс1епсе 249:1527-1533, 1990. В некоторых воплощениях может быть использован насос (Ьапдет, Бс1епсе 249:1527-1533, 1990; БеГ!оп, СВС Стй. ВеГ. Вютеб. Епд. 14:201, 1987; Вис11\\'а1б е! а1., Битдету 88:507, 1980; и Баибек е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 321:574, 1989). В еще одном воплощении могут быть использованы полимерные вещества (см. Мебка1 Аррйсайопз оГ Соп1го11еб Ве1еазе (Ьапдет апб \М1зе ебз., 1974); Соп!го11еб Эгид ВюауайаЬбйу, Эгид Ргобис! Без1дп апб РегГогтапсе (Бто1еп апб Ва11 ебз., 1984); Вапдег апб Рерраз, 1. Масгото1. Бск Веу. Масгото1. Сйет. 2:61, 1983; Ьеуу е! а1., Баепсе 228:190, 1935; Бигтд е! а1., Апп. №ига1. 25:351, 1989; и Но\тагб е! а1., 1. №игозигд. 71:105, 1989).
Как указано выше, предложенные фармацевтические композиции возможно могут включать подходящее количество физиологически приемлемого эксципиента. Примеры физиологически приемлемых эксципиентов могут представлять собой жидкости, такие как вода и масла, включая вазелин, животное, растительное или синтетическое масло, такое как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Например, полезные физиологически приемлемые эксципиенты могут представлять собой физиологический раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевину и т.п. Альтернативно или дополнительно могут быть использованы вспомогательные агенты, стабилизаторы, загустители, смазывающие вещества и красители.
В некоторых воплощениях используют физиологически приемлемый эксципиент, который является стерильным при введении животному. Такие физиологически приемлемые эксципиенты желательно являются стабильными в условиях приготовления и хранения и типично должны быть защищены от контаминирующего действия микроорганизмов. Вода представляет собой особенно полезный эксципиент при внутривенном введении соединения формулы (I). Также могут быть использованы физиологические растворы и водные декстрозные и глицериновые растворы в качестве жидких эксципиентов, в частности, для инъецируемых растворов. Подходящие физиологически приемлемые эксципиенты также включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, хлорид натрия, высушенное обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. Предложенные фармацевтические композиции, если желательно, также могут содержать незначительные количества увлажнителей, или эмульгаторов, или рН забуферивающих агентов.
Жидкие носители могут быть использованы при изготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Соединение формулы (I) может быть растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жир. Такой жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, включая солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осмотические регуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (в частности, содержащую вышеприведенные добавки, например производные целлюлозы, включая раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может представлять собой масляный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используют в форме стерильной жидкой композиции для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может представлять собой галогенированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый пропеллент.
Предложенные фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, лепешек, капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, препаратов с длительным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любой другой формы, подходящей для применения. В некоторых воплощениях предложены фармацевтические композиции в форме капсулы. Другие примеры подходящих физиологически приемлемых эксципиентов описаны в Ветшд!оп'з Рйаттасеибса1 Баепсез 1447-1676 (А1Гопзо В. Сеппаго, еб., 19111 еб. 1995).
В некоторых воплощениях соединение формулы (I) (в подходящей форме) приготовлено в соответствии со стандартными способами в виде композиции, адаптированной для перорального введения людям. Композиции для пероральной доставки могут находиться в форме, например, таблеток, лепешек, трансбуккальных форм, пастилок, водных или масляных суспензий или растворов, гранул, порошков,
- 12 016948 эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Перорально вводимые композиции могут содержать один или более чем один агент, например подсластитель, такой как фруктоза, аспартам или сахарин; корригенты, такие как мята перечная, масло грушанки или вишни; красители; консерванты, с получением фармацевтически приятного препарата. В порошках носитель может представлять собой тонкоизмельченное твердое вещество, представляющее собой смесь с тонкоизмельченным соединением или фармацевтически приемлемой солью соединения. В таблетках соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения смешивали с носителем, обладающим необходимыми свойствами для прессования в подходящих пропорциях, и прессовали до желаемой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать до приблизительно 99% соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения.
Капсулы могут содержать смеси одного или более чем одного соединения формулы (I) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы (такие как кристаллические и микрокристаллические целлюлозы), мука, желатины, смолы и т. д.
Таблетируемые препараты могут быть приготовлены при помощи способов обычного прессования, влажного гранулирования или безводного гранулирования и с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей, связующих агентов, смазывающих веществ, разрыхлителей, поверхностных модификаторов (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующих агентов или стабилизаторов (включая стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, вторичный кислый фосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, легкоплавкие воски и ионообменные смолы, но не ограничивающихся ими). Поверхностные модификаторы включают неионные и анионные поверхностные модификаторы. Типичные примеры поверхностных модификаторов включают полоксамер 188, бензалкония хлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующие воски, сорбитановые эфиры, коллоидный диоксид кремния, ортофосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин, но не ограничиваются ими.
Кроме того, когда фармацевтические композиции предложены в форме таблетки или пилюли, они могут быть покрыты оболочкой для замедления разрыхления и абсорбции в желудочно-кишечный тракт, таким образом, обеспечивая длительное действие в течение более продолжительного периода. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное выталкивающее соединение, также подходят для перорально вводимых композиций. В этих последних платформах жидкость из среды, окружающей капсулу, может поглощаться выталкивающим соединением, которое набухает для выталкивания агента или композиции агента через оболочку. Эти платформы доставки могут обеспечивать, по существу, профиль доставки нулевого порядка в противоположность профилям с пиками для препаратов с немедленным высвобождением. Также может быть использовано вещество с задержкой по времени, такое как глицерина моностеарат или глицерина стеарат. Композиции для перорального введения могут включать стандартные эксципиенты, такие как маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу и карбонат магния. В некоторых воплощениях эксципиенты имеют фармацевтическое качество.
В некоторых воплощениях одно или более чем одно соединение формулы (I) (в подходящей форме) может быть приготовлено для внутривенного введения. Типично, композиции для внутривенного введения содержат стерильный изотонический водный буфер. При необходимости композиции также могут включать солюбилизатор. Композиции для внутривенного введения возможно могут включать местный анестетик, такой как лигнокаин, для уменьшения боли в сайте инъекции. Как правило, ингредиенты проставляются отдельно или смешанные вместе в стандартной лекарственной форме, например в виде безводного лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично запаянном контейнере, таком как ампула или саше с указанием количества активного агента. Когда соединение формулы (I) должно быть введено путем инфузии, оно может дозироваться, например, при помощи инфузионного флакона, содержащего стерильную воду фармацевтического качества или физиологический раствор. Когда соединение формулы (I) вводят путем инъекции, может быть предложена ампула со стерильной водой для инъекции или физиологическим раствором, таким образом, что ингредиенты могут быть смешаны перед введением.
В некоторых воплощениях одно или более чем одно соединения формулы (I) (в подходящей форме) может быть введено трансдермально путем использования трансдермального пластыря. Трансдермальные введения включают введения через поверхность организма и внутренние поверхности протоков, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такие введения могут быть осуществлены в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (например, ректальных или вагинальных).
Трансдермальное введение может быть осуществлено путем применения трансдермального пластыря, содержащего одно или более чем одно соединение формулы (I) (в подходящей форме) и носитель,
- 13 016948 который является инертным в отношении соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения, является не токсичным для кожи, и дает возможность для доставки агента для системной абсорбции в кровоток через кожу. Носитель может принимать любое количество форм, таких как кремы или масла, пасты, гели или окклюзионные устройства. Кремы или масла могут представлять собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Также могут быть подходящими пасты, состоящие из абсорбируемых порошков, диспергированных в нефтяных углеводах или гидрофильных нефтяных углеводах, содержащих активный ингредиент. Множество окклюзионных устройств может быть использовано для высвобождения соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения в кровоток, таких как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий соединение формулы (I) с носителем или без него, или матрикс, содержащий активный ингредиент.
Одно или более чем одно соединение формулы (I) (в подходящей форме) может быть введено ректально или вагинально в форме обычного суппозитория. Препараты суппозиториев могут быть приготовлены из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением восков для изменения температуры плавления суппозитория или без них, и глицерин. Также могут быть использованы водорастворимые основания суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли, с различной молекулярной массой.
Одно или более чем одно соединение формулы (I) (в подходящей форме) может быть введено при помощи средств с контролируемым высвобождением или длительным высвобождением или при помощи устройств доставки, которые известны специалистам в данной области техники. Такие лекарственные формы могут быть использованы с получением контролируемого или длительного высвобождения одного или более чем одного активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных оболочек, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации с получением желаемого профиля высвобождения в различных пропорциях. Подходящие препараты с контролируемым или длительным высвобождением, известные специалистам в данной области техники, включающие описанные здесь, легко могут быть выбраны для применения с активными ингредиентами по изобретению. Таким образом, изобретение охватывает единичные стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гелевые капсулы и таблетки в форме капсулы, адаптированные для контролируемого или длительного высвобождения, но не ограничивающиеся ими.
В некоторых воплощениях композиция с контролируемым или длительным высвобождением содержит минимальное количество соединения формулы (I) для лечения или профилактики одного или более чем одного расстройства, заболевания или состояния, ассоциирующегося с активностью α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Преимущества композиций с контролируемым или длительным высвобождением включают увеличенную активность лекарства, уменьшенную частоту введения доз, и улучшенное соблюдение схемы лечения пациента-животного, которого лечат. Дополнительно композиции с контролируемым или длительным высвобождением благоприятно могут влиять на момент начало действия или другие характеристики, такие как уровни соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения в крови, и, таким образом, могут уменьшать частоту неблагоприятных побочных действий.
Композиции с контролируемым или длительным высвобождением исходно могут высвобождать количество одного или более чем одного соединения формулы (I), которое быстро обеспечивает желаемое терапевтическое или профилактическое действие, и постепенно и непрерывно высвобождает другие количества соединения для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического действия в течение длительного периода времени. Для поддержания постоянного уровня соединения в организме соединение может быть высвобождено из лекарственной формы со скоростью, которая позволит компенсировать количество соединения, которое метаболизирует и выводится из организма. Контролируемое или длительное высвобождение активного ингредиента может быть стимулировано различными условиями, включающими изменения рН, изменения температуры, концентрации или доступности ферментов, концентрации или доступности воды, или другими физиологическими состояниями или соединениями, но не ограничивающимися ими.
В некоторых воплощениях предложены фармацевтические композиции, доставляющие количество соединения формулы (I), эффективное для лечения одного или более чем одного расстройства, заболевания или состояния, ассоциированного с активностью (или неактивностью) α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. В соответствии с настоящим изобретением анализы ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο могут быть осуществлены для того, чтобы способствовать идентификации оптимальных диапазонов доз. Точная используемая доза также может зависеть от пути введения, состояния, серьезности состояния, которое лечат, а также различных физических факторов, относящихся к индивиду, которого лечат, и может быть определена в соответствии с решением лечащего врача. Эквивалентные дозы могут быть введены в течение различных периодов времени, включая приблизительно каждые 2 ч, приблизительно каждые 6 ч, приблизительно каждые 8 ч, приблизительно каждые 12 ч, приблизительно каждые 24 ч, приблизительно каждые 36 ч, приблизительно каждые 48 ч, приблизительно каждые 72 ч, приблизительно каждую неделю, приблизительно каждые две недели, приблизительно каждые три недели, приблизительно каждый
- 14 016948 месяц и приблизительно каждые два месяца, но не ограничивающихся ими. Количество и частота доз, соответствующих завершенному курсу терапии, определяется в соответствии с решением лечащего врача. Описанные здесь эффективные дозы типично относятся к общим вводимым количествам; то есть если вводят более чем одно соединение формулы (I), эффективные дозы соответствуют общему вводимому количеству.
Эффективное количество соединения формулы (I) для описанного здесь применения типично находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 600 мг/кг массы организма в сутки, в некоторых воплощениях, от приблизительно 1 до приблизительно 600 мг/кг массы организма в сутки, в еще одном воплощении от приблизительно 10 до приблизительно 400 мг/кг массы организма в сутки,в еще одном воплощении от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг/кг массы организма в сутки,в еще одном воплощении от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/кг массы организма в сутки,в еще одном воплощении от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг массы организма в сутки, в еще одном воплощении от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы организма в сутки, в еще одном воплощении от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг массы организма в сутки и в еще одном воплощении от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг массы организма в сутки.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции предложены в стандартной лекарственной форме, например в виде таблетки, капсулы, порошка, раствора, суспензии, эмульсии, гранулы или суппозитория. В такой форме композиция разделена на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного ингредиента; стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованные композиции, например упакованные порошки, виалы, ампулы, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Стандартная лекарственная форма сама может представлять собой, например, капсулу или таблетку или может представлять собой подходящее количество любых таких композиций в упакованной форме. Такая стандартная лекарственная форма может содержать, например, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг, и может быть введена в виде однократной дозы или двух или боле чем двух дробных доз. Вариации дозы возникают в зависимости от видов, массы и состояния пациента, которого лечат, и индивидуального ответа пациента на лекарственное средство.
В некоторых воплощениях стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг; в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг; в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг; в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг; в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг; в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг; в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг; и в еще одном воплощении стандартная лекарственная форма составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг.
Соединение формулы (I) может быть проанализировано ίη νίΐτο или ίη νίνο в отношении желаемой терапевтической или профилактической активности перед использованием у людей. Системы моделей животных могут быть использованы для демонстрации безопасности и эффективности.
Синтез и получение
Соединения формулы (I) или их предшественники могут быть получены при помощи множества путей синтеза, среди которых пути, проиллюстрированные на схемах 1-5 ниже.
Схема 1
В соответствии со схемой 1 ω-галогеноалканоилхлорид 1 (далее в качестве примера которого приведен ω-бромалканоилхлорид) вступает во взаимодействие с подходящим гетероциклическим амином 2 в растворителе, таком как, например, дихлорметан, диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, этилацетат и т. п., или их смеси, но не ограничивающемся ими, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, основание Хюнига (диизопропилэтиламин) или неорганического основания, такого как, например, карбонат калия, но не ограничивающегося ими, с получением сочетающего амидного продукта 3, который может быть выделен или не выделен, и очищен. Амид 3 затем приводят во взаимодействие в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид или диметилацетамид, но не ограничивающемся ими, с амином X, который может быть использован в избытке или не в избытке, в присутствии дополнительного основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, или его отсутствии, с получением объекта изобретения соединения формулы (I).
- 15 016948
Схема 2
В соответствии со схемой 2 ω-галогеноалкановая кислота подходящим образом активирована с использованием агента, такого как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол, но не ограничивающегося им, в растворителе, таком как, например, дихлорметан, диметилформамид или их смеси, и приведена во взаимодействие с подходящим гетероциклическим амином с получением промежуточного соединения амида ω-галогеноалкановой кислоты 3, которое может быть выделено и очищено или не выделено и не очищено. Амид 3 затем приводят во взаимодействие в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид или диметилацетамид, но не ограничивающемся ими, с амином X, который может быть использован в избытке или не в избытке, в присутствии дополнительного основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, или его отсуствии, с получением объекта изобретения соединения формулы (I).
Схема 3
В соответствии со схемой 3 ω-аминоалкановая кислота подходящим образом активирована с использованием агента, такого как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол, но не ограничивающегося им, в растворителе, таком как, например, дихлорметан, диметилформамид или их смеси, и приведена во взаимодействие с подходящим гетероциклическим амином с получением объекта изобретения соединения формулы (I).
Схема 4
В соответствии со схемой 4 ω-аминоалкановая кислота 5 подходящим образом активирована с использованием агента, такого как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол, но не ограничивающегося им, в растворителе, таком как, например, дихлорметан, диметилформамид или их смеси, и приведена во взаимодействие с подходящим бромгетероциклическим амином с получением бромгетероариламидов формулы 7, которые затем дополнительно приводят во взаимодействие в условиях перекрестного связывания, например условиях Сузуки, с получением объекта изобретения соединения формулы (I).
Схема 5 демонстрирует один возможный путь синтеза кислот 5 с замещенной цепью, представляющих собой предшественники соединений формулы (I).
Схема 5
1}основание
2) а.'л=дигалогвноалкан ''Ό 7 ----ΑΙ.Κ
толуол θ киляче ι ι II обрати.
МеОН, Н;5ОД (—холодильн.
А1К ~
АЬК _
В соответствии со схемой 5 диэфир алкилзамещенной малоновой кислоты обрабатывают основани ем, таким как, например, гидрид натрия, но не ограничивающемся им, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, и приводят во взаимодействие с α,ω-дигалогеноалканом. Получающийся таким образом диэфир двузамещенной малоновой кислоты гидролизуют и подвергают монодекарбоксилированию путем обработки сильной кислотой, такой как, например, бромисто-водородная кислота. Затем осуществляют этерификацию, например, путем обработки метанолом и каталитическим количеством кислоты. Замещение ω-галогена может быть осуществлено путем нагревания подходящего амина в растворителе, таком как толуол, но не ограничивающемся им. Наконец, гидролиз эфирной функциональной группы водным основанием позволяет получить промежуточные соединения формулы 5, которые могут быть активированы, как описано, с получением соединения формулы (I).
Соединения формулы (I), их оптические изомеры или диастереоизомеры могут быть очищены или
- 16 016948 выделены в соответствии с хорошо известными способами, включая хроматографию с хиральной матрицей и фракционную кристаллизацию, но не ограничивающимися ими.
Примеры
Экспериментальные способы - Синтез соединений.
Общая информация.
Если не указано иное, все спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали с использованием спектрометра Уапап Мегсигу Р1ик 400 МГц, оборудованного зондом РЕС АТВ ВгоабЬапб.
Анализы ВЭЖХ-МС осуществляли при помощи разделительного модуля Жа1егк 2795, оборудованного Жа1егк М1сготак8 ΖΟ (ионизация РЭ) и Жа1егк РЭА 2996, с использованием колонки Жа1егк ХТегга МС С18 3,5 мкм 2,1x50 мм.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Жа1егк 2767 с бинарным насосом СтаФеп! Мо6и1е Жа1егк 2525 и сопряженной с Жа1егк Мкготакк ΖΟ (Е8) или Жакгк 2487 ΌΑΌ, с использованием колонки 8ире1со П1ксоуегу Н8 С18 5,0 мкм 10x21,2 мм.
Градиенты получали с использованием 0,1% муравьиной кислоты/воды и 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрила с градиентом от 5/95 до 95/5 и временем разделения, указанным в примерах.
Всю колоночную хроматографию осуществляли в соответствии со следующим способом 81111, С.; 1. Отд. Сйет. 43, 2923 (1978). Все анализы ТСХ осуществляли на силикагеле (Мегск 60 Е254), и пятна визуализировали при помощи УФ (ультрафиолета) при 254 нм и КМпО4 или нингидринового окрашивания.
Когда указан матричный синтез, нагревание осуществляли в системе ВисЫ 8упсоге®.
Все микроволновые реакции осуществляли в печи СЕМ Э|8соуег.
Сокращения, используемые в экспериментальных способах:
АсОЕ1 - этилацетат;
ДХМ - дихлорметан;
ЭСЕ - 1,2-дихлорэтан;
ЭМЕА - Ν,Ν-диметилэтиламин;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЭАМ - Ν,Ν-диметилацетамид;
8СХ - сильный катионный обмен;
ТЕА - триэтиламин;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. Общий синтез 3-амино-5-арил/гетероарил пиразола.
3-Амино-5-арил/гетероарил пиразолы, используемые в примерах, имеются в продаже или их синте- зируют с использованием путей, представленных на нижеприведенной схеме
Общий способ синтеза арил/гетероарил β-кетонитрила (А1)
X сн-см Аг ? МаОН, толуол*
Арил или гетероарил метилкарбоксилат имеются в продаже или были синтезированы в соответст вии со следующим стандартным способом: арил или гетероарил карбоновую кислоту (32 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и добавляли серную кислоту (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз. Органическую фазу сушили и выпаривали при пониженном давлении, неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
К раствору арил или гетероарил метилкарбоксилата (6,5 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) в атмосфере Ν2 осторожно добавляли №1Н (50-60% дисперсия в минеральном масле, 624 мг, 13 ммоль). Смесь нагревали при 80°С и затем по каплям добавляли безводный ί.Ή3,ί.'Ν (1,6 мл, 30,8 ммоль). Реакционную
- 17 016948
смесь нагревали в течение 18 ч и, как правило, продукт осаждался из реакционной смеси в виде Να соли.
Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и образующееся твердое вещество фильтровали и затем растворяли в воде. Раствор затем подкисляли 2н. раствором НС1 и при рН 2-6 (в зависимости от кольцевых заместителей в арил/гетероарильной системе) продукт осаждался и его отфильтровывали. Если осаждение не происходило, продукт экстрагировали ДХМ.
После обработки продукты, как правило, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Общий выход составлял от 40 до 80%.
Общий способ синтеза арил/гетероарил β-кетонитрила (путь А1бис):
СНзСЫ или РСН2СЦ
---------- Аг
Вии, толуол СМ
Метиловые эфиры арил- или гетероарилкарбоновой кислоты имеются в продаже или их синтезируют в соответствии со стандартным способом, как описано в общем способе А1.
К раствору безводного алканнитрила в толуоле (1 ммоль/мл, 5 экв.), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,6н., 3,5 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 20 мин и затем добавляли раствор арил или гетероарил метилкарбоксилата в толуоле (0,75 ммоль/мл, 1 экв.) и реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры. После завершения взаимодействия после приблизительно 20 мин смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2н. НС1 до рН 2. Органическую фазу отделяли, сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который, как правило, использовали без дополнительной очистки.
Общий способ синтеза арил аминопиразола (путь А2):
Н.К
К раствору β-кетонитрила (7,5 ммоль) в абсолютном ΕΐΟΗ (15 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,44 мл, 9,0 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и промывали водой.
Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки δίθ2 или путем осаждения из Εΐ2Θ.
Выходы, как правило, составляют от 65 до 90%.
Превращение гидроксиарил- или гидроксигетероарилкарбоновой кислоты в метиловый эфир.
Общий способ.
4-Гидроксибензойную кислоту (как правило, 24,0 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли серную кислоту (1 мл/г субстрата). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным NаΗСΟз до основного рН. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении и продукт использовали без дополнительной очистки. Выходы составляли от 80 до 90%.
Превращение метилового эфира гидроксиарил- или гидроксигетероарилкарбоновой кислоты в метиловый эфир Р2СНО-арил- или гетероарилкарбоновой кислоты.
Общий способ.
В атмосфере Ν2 метиловый или этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.) и натрия хлордифторацетат (1,2 экв.) растворяли в ДМФ (20-25 мл) в двухгорлой круглодонной колбе; добавляли карбонат калия (1,2 экв.) и смесь нагревали при 125°С до полного превращения исходного вещества, обнаруживаемого при помощи ЖХ-МС. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ; органическую фазу сушили и удаляли при пониженном давлении, неочищенное вещество очищали через колонку δί с получением продукта (выходы от 20 до 70%).
В следующей табл. 1 приведены выходы и аналитические данные, полученные при получении серий метиловых эфиров Р2СНО-арил- или Р2СНО-гетероарилкарбоновой кислоты, полученных в соответствии с описанными выше общими способами.
- 18 016948
Таблица 1
Исходное вещество Метиловый эфир -ОН Метиловый эфир -ОСНЕ2
З-Фтор-4гидроксибензойная кислота С8Н7РО3 Выход = 85% 1НЯМР (ДМСО-86) δ 3.78 (ЗН, 8),7.00-7.05 (1Н, т), 7.60-7.65 (2Н, т) С9Н7Р3О3 Выход = 66% 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 3.78 (ЗН, 8), 6.24(1 Н.т), 7.61 (1Н, т), 7.64 (1Н. т), 10.89 (1Н, Ьв)
2,6-Дифтор-4гидроксибензойная кислота СзНдР70з Выход = 85% 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 3.79 (8, ЗН, 8), 6.53 (2Н, 6, Л=10.8 Гц), 11.13 (1Η,ε) С9Н&Р4О3 Выход = 34% 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 3.86 (ЗН, з), 7.18-7.24 (2Н, т), 7.42 (1Н, 1, 1=72.4 Гц).
3,5-Дихлор-4гидроксибензойная кислота Имеется в продаже СоНдСкР-,Ο, Выход = 74% 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 3.31 (ЗН, з), 7.22 (1Н, 1,1=71.6 Гц), 8.05 (2Н, з).
З-Хлор-4гидроксибензойная кислота Имеется в продаже СэН7С1Р20з Выход = 85% 1НЯМР (ДМСО-66) δ 3.85 (ЗН, з), 7.39 (1 Η, 1,1=72.4 Гц), 7,50 (1Н.1, 1=8.4 Гц), 7.827.89 (2Н, Ш).
4-Гидрокси-Зметоксибензойная Имеется в продаже С10Н10Е2О4 Выход = 85% 1Н ЯМР (ДМСО-66) 3.84 (ЗН,
кислота з), 3.87 (ЗН, 8); 7.22 (1Н, ί, 1=73.6 Гц), 7.29 (1Н, 6,1=8.4 Гц), 7.57-7.60 (2Н, т).
4-Г идроксй-2метил-бензойная кислота СэНюОз Выход = 95% 1Н ЯМР (ДМСО-66) 2.43 (ЗН, Ьгз), 3.72 (ЗН, 8); 6.61-6.64 (2Н, т);7.71- 7.73 (1Н, т), 10.10 (1Н, 8). С10Н10Р2О3 Выход = 85% 1Н ЯМР (ДМСО-66) 2.52 (ЗН, Ьгз), 3.80 (ЗН. 8); 7.07-7.13 (2Н, т); 7.34 (1Н, (, 1=73.6 Гц). 7.89(1 Н, 6,1=8.8 Гц).
3-Имидазо [1,2-а] пиридин-6-ил-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали, начиная с метилового эфира имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты в соответствии с общим способом А1.
Выход 39%.
С10Н7Ы3О
Масса (вычисленная) [185]; (найденная) [М+Н+]=186; [М-Н]=184.
ЖХ В!=0,23, 100% (3 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 4.72 (2Н, к), 7.61-7.65 (2Н, т), 7.70 (1Н, т), 8.07 (1Н, к), 9.40 (к, 1Н).
5-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-1Н-пиразол-3 -иламин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общим способом А2, начиная с 3-имидазо [1,2-а]пиридин-6-ил-3-оксопропионитрила.
Выход: 84%.
СюНдЩ
Масса (вычисленная) [199]; (найденная) [М+1]=200.
ЖХ/МС (5 мин способ, ВТ=0,21 мин).
!Н-ЯМР (1Н, 400 МГц, МеОН-б4): 3,34 (к, 2Н), 5,90 (Ьг к, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,63 (Ьгк, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 8,73 (к, 1Н).
Синтез хлорциннамонитрила (путь В1).
О 9'
СИ
РОС13 (2 экв. относительно арил/гетероарил ацетофенона) по каплям добавляли к 4 мол. экв. безводного ДМФ, охлажденного до 0°С, с такой скоростью, что температура не превышала 10°С. Затем по кап- 19 016948 лям добавляли ацетофенон (1 экв.) и реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры.
Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 30' и затем добавляли 0,4 ммоль гидроксиламина гидрохлорида. Реакционную смесь затем нагревали до 50°С, после чего нагревание прекращали и порциями добавляли дополнительно 4 экв. гидроксиламина гидрохлорида (с такой скоростью, что температура никогда не превышала 120°С). Реакционную смесь затем перемешивали до тех пор, пока температура смеси спонтанно не уменьшалась до 25°С. Затем добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез ариламинопиразола (путь В2).
К раствору хлорциннамонитрила (0,5 ммоль/мл, 1 экв.) в абсолютном ЕЮН добавляли 2 экв. гидразина моногидрата, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с Е12О. давая возможность для выделения указанного в заголовке соединения, которое, как правило, использовали без дополнительной очистки.
5-(2-Трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) 3-Оксо-3 -(2-трифторметилфенил)пропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 2-трифторметилбензойной кислоты (3,1 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенное вещество осаждали из НС1 с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (2,8 г, выход: 94%).
!Н-ЯМР (СОзОО): 4.90 (2Н, Ьг 8); 7.52-7.86 (4Н, т).
б) 5-(2-Трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенное вещество очищали при помощи колонки δί (элюент: ДХМ) и сушили с получением указанного в заголовке продукта (0,6 г, выход 20%).
Μ8?3Ν3
5-(2,6-Диметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) 3-(2,6-Диметилфенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) с кипячением смеси с обратным холодильником в течение ночи и затем в течение 2 ч при 110°С. Неочищенный продукт экстрагировали ДХМ и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2,2 г, выход: 76%).
СцН^О
б) 5-(2,6-Диметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенное вещество очищали при помощи колонки δί (элюент: ДХМ) и промывали водой, экстрагировали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (0,25 г, выход 10%).
С11Н13^ !Н-ЯМР (СО3ОП): 2.09-2.23 (6Н, т); 7.04-7.12 (2Н, т); 7.18-7.26 (2Н, т). 5-(2-Хлор-4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) 3-(2-Хлор-4-фторфенил)-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 2-хлор-4-фторбензойной кислоты (0,7 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенный продукт экстрагировали ДХМ и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,4 г, выход: 60%).
сщс^о
б) 5-(2-Хлор-4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенное вещество растворяли в ДХМ, промывали насыщ. NаНСО3, экстрагировали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (0,12 г, выход 26%).
СЩСШ^ !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 7.03-7.53 (4Н, т).
5-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) 3-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 5-трет-бутилтиофен-2-карбоновой кислоты (3,0 г, 15,0 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенный продукт экстрагировали ДХМ и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2,7 г, выход: 86%).
- 20 016948
СПН^08
б) 5-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенное вещество промывали водой и осаждали с получением указанного в заголовке продукта (2.7 г. выход 91%).
С11Н15^8
Масса (вычисленная) [221]; (найденная) [М+Н+]=222.
ЖХ В1=2.53 мин. 94% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 1.26-1.29 (9Н. т); 4.87 (2Н. Ьг 8); 5.47 (1Н. Ьг 8); 6.66-6.79 (1Н. т); 6.97-7.02 (1Н. т).
5-(3-Хлор-2-метилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 2-этилбензойной кислоты.
2-Этилбензойную кислоту (3.0 г. 17.6 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли серную кислоту (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным №2С03 до основного рН. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении и продукт (3.1 г. выход 96%) использовали без дополнительной очистки.
С9Н9С102
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 2.48 (3Н. Ьг8); 3.82 (3Н. 8); 7.31 (1Н. ΐ. 1=7.6 Гц); 7.63-7.67 (2Н. т).
б) 3-(3-Хлор-2-метилфенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 3-хлор-2-метилбензойной кислоты (3.1 г. 16.8 ммоль. 1.0 экв.). Неочищенный продукт осаждали из воды и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2.4 г. выход: 74%).
СюЩСШО
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 2.31 (3Н. Ьг 8); 4.64 (2Н. Ьг 8); 7.27-7.36 (2Н. т); 7.54-7.77 (1Н. т).
в) 5-(3-Хлор-2-метилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали через колонку 8102 (20 г) с элюцией градиентом от 100% ЕЮЛе до ЕЮЛс-МеОН 80:20. Получали указанный в заголовке продукт (1.3 г. выход 50%).
С10НюСМ3
Масса (вычисленная) [207]; (найденная) [М+Н+]=208.
ЖХ В1=1.96 мин. 85% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (СБС13): 2.41 (3Н. 8); 5.74 (1Н. 8); 7.16 (1Н. ΐ. 1=8.0 Гц); 7.20-7.26 (1Н. т); 7.38-7.40 (1Н. т).
5-(2-Этилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 2-этилбензойной кислоты.
2-Этилбензойную кислоту (3.0 г. 20.0 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным №ьС03 до основного рН. Органическую фазу сушили и выпаривали при пониженном давлении и продукт (2.9 г. выход 88%) использовали без дополнительной очистки.
С10Н12О2
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 1.12 (3Н. ΐ. 1=7.2 Гц); 2.86 (2Н. д. 1=7.2 Гц); 3.81 (3Н. 8); 7.27-7.34 (2Н. т); 7.467.51 (1Н. т); 7.73-7.75 (1Н. т).
б) 3-(2-Этилфенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 2-этилбензойной кислоты (2.9 г. 17.6 ммоль. 1.0 экв.). Неочищенный продукт экстрагировали ДХМ в виде желтого масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2.8 г. выход: 92%).
ΉΉ1Ή0
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 1.10-1.18 (3Н. т); 2.78 (2Н. д. 1=7.2 Гц); 4.67 (1Н. 8); 7.23-7.53 (3Н. т); 7.737.78 (1Н. т).
в) 5-(2-Этилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 8102 (20 г) с элюцией градиентом от 100% ЕЮЛс до ЕЮЛсМеОН 80:20. Получали указанный в заголовке продукт (1.2 г. выход 40%).
С11Н13^
Масса (вычисленная) [187]; (найденная) [М+Н+]=188.
ЖХ Вΐ=1.58 мин. 90% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (СОС13): 1.15 (3Н. ΐ. 1=7.6 Гц); 2.71 (2Н. д. 1=7.6 Гц); 5.72 (1Н. 8); 7.20-7.26 (1Н. т); 7.297.35 (3Н. т).
- 21 016948
5-(4-Метоксифенил)-4-метил-2Н-пиразол-3-иламин.
а) 3-(4-Метоксифенил)-2-метил-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 4-метоксибензойной кислоты (3,0 мл, 18,0 ммоль, 1,0 экв.), ΝπΗ (1,4 г, 36,0 ммоль, 2,0 экв.) и пропионитрила (6,1 мл, 84,9 ммоль, 4,7 экв.). Неочищенное вещество очищали при помощи колонки 8ί (элюент гексан/этилацетат) с получением 2,1 г указанного в заголовке продукта (выход: 62%).
С11Н1^О2
б) 5-(4-Метоксифенил)-4-метил-2Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт промывали подщелаченной водой, сушили и указанный в заголовке продукт (1,8 г, выход 80%) использовали без дополнительной очистки.
СПН13^О
Масса (вычисленная) [203]; (найденная) [М+Н+]=204.
ЖХ К1=1,34 мин, 91% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (СБС13): 2.03 (3Н, 8); 3.84 (3Н, 8); 6.96-6.98 (2Н, т); 7.37-7.39 (2Н, т).
4- Метил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) 2-Метил-3 -оксо-3 -(4-трифторметилфенил)пропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира 4-трифторметилбензойной кислоты (3,0 г, 14,7 ммоль, 1,0 экв.), NаΗ (1,2 г, 29,4 ммоль, 2,0 экв.) и пропионитрила (4,9 мл, 69,4 ммоль, 4,7 экв.). Неочищенный продукт экстрагировали ДХМ и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (3,2 г, выход: 96%).
СцНДО
б) 4-Метил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт промывали подщелаченной водой и сушили и указанный в заголовке продукт (2,8 г, выход 84%) использовали без дополнительной очистки.
СпНюЕ^
Масса (вычисленная) [241]; (найденная) [М+Н+]=242.
ЖХ К1=2,34 мин, 92% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (СБС13): 2.05 (3Н, 8); 7.56 (2Н, б, 1=8.4 Гц); 7.64 (2Н, б, 1=8.4 Гц).
5- (4-Циклопропилметокси-2-метилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 4-гидрокси-2-метилбензойной кислоты.
4-Гидрокси-2-метилбензойную кислоту (4,8 г, 32,0 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным NаΗСО3 до основного рН. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении и продукт (5,0 г, выход 95%) использовали без дополнительной очистки.
С9Н10О3
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 2.43 (3Н, 8); 3.72 (3Н, 8); 6.62-6.64 (2Н, т); 7.71-7.73 (1Н, т); 10.10 (1Н, 8).
б) Метиловый эфир 4-циклопропилметокси-2-метилбензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл), добавляли NаI (0,45 г, 3,0 ммоль, 0,5 экв.) и К2СО3 (1,66 г, 12,0 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0,53 мл, 5,4 ммоль, 0,9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли №ЮН 10% и неочищенное вещество экстрагировали ДХМ и сушили. Выделяли 0,42 г указанного в заголовке продукта (выход 32%) и использовали без дополнительной очистки.
С13Н16О3
Ή-ЯМР (СБС13): 0.23-0.34 (2Н, т); 0.52-0.64 (2Н, т); 1.15-1.24 (1Н, т); 2.52 (3Н, 8); 3.75 (2Н, б, 1=7.2 Гц); 3.77 (3Н, 8); 6.64-6.66 (1Н, т); 7.83-7.85 (2Н, т).
в) 3-(4-Циклопропилметокси-2-метилфенил)-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола из метилового эфира
4-циклопропилметокси-2-метилбензойной кислоты (путь А1бис). 0,54 г указанного в заголовке продукта экстрагировали из воды и сушили (выход 69%) и использовали непосредственно на следующей стадии.
С!4Н^О2
г) 5-(4-Циклопропилметокси-2-метилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 с элюцией градиентом от 100% ЕЮАс до ЕЮАс-МеОН 90:10. Получали указанный в заголовке продукт (206 мг, выход 36%).
С14Н17№,О
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0.29-0.36 (2Н, т); 0.54-0.63 (2Н, т); 1.18-1.28 (1Н, т); 2.33 (3Н, 8); 3.81 (2Н, б,
- 22 016948
1=7.2 Гц); 5.67 (1Н, б); 6.74-6.80 (2Н, т); 7.25 (1Н, б, 1=8.8 Гц).
5-(3-Хлор-4-циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 3-хлор-4-циклопропилметоксибензойной кислоты.
Метиловый эфир 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты (1,1 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл), добавляли Ыа! (0,45 г, 3,0 ммоль, 0,5 экв.) и К2СО3 (1,66 г, 12,0 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0,53 мл, 5,4 ммоль, 0,9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли 10%ЫаОН и неочищенное вещество экстрагировали ДХМ и сушили. Указанный в заголовке продукт (0,88 г, выход 32%) выделяли и использовали без дополнительной очистки.
С12Н13С1О3
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): 0.33-0.37 (2Н, т); 0.55-0.60 (2Н, т); 1.25-1.27 (1Н, т); 3.80 (3Н, б); 3.99 (2Н, б, 1=7.2 Гц); 7.21 (1Н, б, 1=8.8 Гц); 7.85-7.91 (2Н, т).
б) 3-(3-Хлор-4-циклопропилметоксифенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом из метилового эфира 3-хлор-4циклопропилметоксибензойной кислоты (путь А1бис). 0,74 г указанного в заголовке продукта экстрагировали из воды и сушили (выход 81%) и использовали непосредственно на следующей стадии.
С13Н12С1ЫО2
в) 5-(3-Хлор-4-циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §Ю2 (элюция градиентом от 100% ЕЮАс до ЕЮАс-МеОН 90:10). Получали 521 мг указанного в заголовке продукта (выход 67%).
С13Н14С1Ы3О
Масса (вычисленная) [263]; (найденная) [М+Н+]=264.
ЖХ К1=2,51 мин, 90% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0.25-0.29 (2Н, т); 0.52-0.55 (2Н, т); 1.10-1.18 (1Н, т); 3.81 (2Н, б, 1=6.8 Гц); 5.74 (1Н, б); 6.95-6.99 (1Н, т); 7.24-7.30 (2Н, т).
5-(4-Циклопропилметокси-2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 4-гидрокси-2-трифторметилбензойной кислоты.
4- Гидрокси-2-трифторметилбензойную кислоту (5,0 г, 24,0 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным ЫаНСО3. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении и продукт использовали без дополнительной очистки.
С9Н7?3О3
б) Метиловый эфир 4-циклопропилметокси-2-трифторметилбензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-гидрокси-2-трифторметилбензойной кислоты (1,1 г, 4,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл), добавляли NаI (0,5 экв.) и К2СО3 (1,04 г, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0,42 мл, 4,3 ммоль, 0,9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли 10% ЫаОН и его экстрагировали ДХМ и сушили. Указанный в заголовке продукт (1,21 г, выход 92%) выделяли и использовали без дополнительной очистки.
С13Н13?3О3
в) 3-(4-Циклопропилметокси-2-трифторметилфенил)-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом (путь А1бис). Смесь подкисляли 1 М НС1 и органическую фазу отделяли и сушили с получением 1,2 г указанного в заголовке продукта (выход 94%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
С14Н12Е3ХО2
Масса (вычисленная) [283]; (найденная) [М+Н+]=284.
ЖХ К1=3,86 мин, 98% (10 мин способ).
г) 5-(4-Циклопропилметокси-2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §Ю2 (элюция градиентом от этилацетат-циклогексан 1:1 до этилацетат-МеОН 90:10). Получали 650 мг указанного в заголовке продукта (выход 52%).
СыНыВДО
Масса (вычисленная) [297]; (найденная) [М+Н+]=298.
ЖХ К1=2,78 мин, 59% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (СОС13): 0.32-0.44 (2Н, т); 0.64-0.62 (2Н, т); 1.22-1.37 (1Н, т); 3.80-3.92 (2Н, т); 5.78 (1Н, б); 7.04-7.07 (1Н, т); 7.24-7.26 (1Н, т); 7.38-7.40 (1Н, т).
5- (4-Циклопропилметокси-2,3-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 4-гидрокси-2,3-дифторбензойной кислоты.
4-Гидрокси-2,3-дифторбензойную кислоту (2,0 г, 11,5 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и добав
- 23 016948 ляли каталитическое количество серной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным Ν;·ιΗΟΌ3. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении и продукт использовали без дополнительной очистки.
С8Н6Р2О3
б) Метиловый эфир 4-циклопропилметокси-2.3-дифторбензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-гидрокси-2.3-дифторбензойной кислоты (0.9 г. 4.8 ммоль. 1.0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл). добавляли №! (0.5 экв.) и К2СО3 (1.03 г. 2.0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0.42 мл. 0.9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. добавляли 10% №1ОН и экстрагировали ДХМ и сушили. Указанный в заголовке продукт (0.97 г. выход 84%) отделяли и использовали без дополнительной очистки.
С12Н12Р2О3
в) 3-(4-Циклопропилметокси-2.3-дифторфенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом (путь А1бис). Смесь подкисляли 1 М НС1 и органическую фазу отделяли и сушили с получением 0.79 г указанного в заголовке продукта (выход 79%). который использовали непосредственно на следующей стадии.
С13НпР2да2
Масса (вычисленная) [251]; (найденная) [М+Н+]=252.
ЖХ К1=3.53 мин. 82% (10 мин способ).
г) 5-(4-Циклопропилметокси-2.3-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (элюция градиентом от ЕЮАс-циклогексан 1:1 до ЕЮАс:МеОН 90:10). Получали 810 мг указанного в заголовке продукта (выход 97%).
С13Н13Р2^О
Масса (вычисленная) [265]; (найденная) [М+Н+]=266.
ЖХ К1=2.59 мин. 75% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (СБС13): 032-0.47 (2Н. т); 0.64-0.75 (2Н. т); 1.19-1.38 (1Н. т); 3.67-4.15 (4Н. т); 5.95 (1Н. 8); 6.74-6.88 (1Н. т); 7.17-7.26 (1Н. т).
5-(3.5-Дихлор-4-циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 3.5-дихлор-4-циклопропилметоксибензойной кислоты.
Этиловый эфир 3.5-дихлор-4-гидроксибензойной кислоты (1.0 г. 4.5 ммоль. 1.0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл). добавляли №1! (0.5 экв.) и К2СО3 (0.98 г. 9.0 ммоль. 2.0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0.39 мл. 4.1 ммоль. 0.9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. добавляли 10% №1ОН и экстрагировали ДХМ и сушили. Указанного в заголовке продукта (0.98 г. выход 79%) отделяли и использовали без дополнительной очистки.
С12Н12С12О3
б) 3-(3.5-Дихлор-4-циклопропилметоксифенил)-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом (путь А1бис). Смесь подкисляли 1 М НС1 и органическую фазу отделяли и сушили с получением 0.91 г указанного в заголовке продукта (выход 90%). который использовали непосредственно на следующей стадии.
СвНвСШО
Масса (вычисленная) [283]; (найденная) [М+Н+]=284.
ЖХ К1=4.06 мин. 99% (10 мин способ).
в) 5-(3.5-Дихлор-4-циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (элюция градиентом от ЕЮАс-циклогексан 1:1 до этилацетат:МеОН 90:10). Получали 750 мг указанного в заголовке продукта (выход 79%).
С13Н13С12N3О
Масса (вычисленная) [297]; (найденная) [М+Н+]=298.
ЖХ К1=3.23 мин. 93% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (СОС13): 0.23-0.46 (2Н. т); 0.64-0.74 (2Н. т); 1.30-1.48 (1Н. т); 3.60-4.04 (4Н. т); 5.86 (1Н. 8); 7.48 (2Н. 8).
5-(4-Циклопропилметокси-3-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 4-циклопропилметокси-3-метоксибензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (1.0 г. 5.5 ммоль. 1.0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл). добавляли №1! (0.5 экв.) и К2СО3 (1.0 г. 2.0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0.53 мл. 0.9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. добавляли 10% №ОН и экстрагировали ДХМ и сушили. Указанного в заголовке продукта (1.21 г. выход 93%) выделяли и использовали без дополнительной очистки.
- 24 016948 С13Н16О4
б) 3-(4-Циклопропилметокси-3-метоксифенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом (путь А1бис). Смесь подкисляли 1 М НС1 и органическую фазу отделяли и сушили с получением 1,24 г указанного в заголовке продукта (выход 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
СЩ^Оз
Масса (вычисленная) [245]; (найденная) [М+Н+]=246.
ЖХ Я1=3,03 мин, 100% (10 мин способ).
в) 5-(4-Циклопропилметокси-3-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (элюция градиентом от Е1ОАс-циклогексан 1:1 до этилацетат:МеОН 90:10). Получали 220 мг указанного в заголовке продукта (выход 50%).
^^14^+17^Ν3^°2
Масса (вычисленная) [259]; (найденная) [М+Н+]=260.
ЖХ Я1=1,86 мин, 93% (10 мин способ).
'Н-ЯМР (СБС13): 0.27-0.43 (2Н, т); 0.56-0.72 (2Н, т); 1.23-1.40 (1Н, т); 348 (2Н, т); 3.87 (3Н, 8); 3.98 (2Н, Ьг 8); 5.82 (1Н, 8); 6.85-6.89 (1Н, т); 7.05-7.10 (2Н, т).
трет-Бутиловый эфир 3-амино-5-(3-фторфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
3-Амино-5-(3-фторфенил)пиразол (5,0 г, 28,0 ммоль, 1,0 экв.) и 4,5 М КОН (50 мл, 226 ммоль, 8 экв.) растворяли в ДХМ (200 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,5 г, 30,0 ммоль, 1,1 экв.); смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения, обнаруживаемого при помощи анализа путем ЖХ-МС. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом и выпаривали; неочищенное вещество кристаллизовалось с МеОН с получением 7,4 г указанного в заголовке продукта (выход 95%).
^^N302 'Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.57 (9Н, 8), 5.80 (1Н, 8), 6.43 (2Н, Ьг 8), 7.16-7.21 (1Н, т), 7.41-7.47 (1Н, т); 7.50-7.54 (1Н, т); 7.58-7.60 (1Н, т).
трет-Бутиловый эфир 3-амино-5-орто-толилпиразол-1-карбоновой кислоты.
3-Амино-5-орто-толилпиразол (0,5 г, 2,89 ммоль, 1,0 экв.) и КОН 4,5 М (5,1 мл, 23,1 ммоль, 8,0 экв.) растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,66 г, 3,0 ммоль, 1,1 экв.); смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения, обнаруживаемого при помощи анализа путем ЖХ-МС. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом и выпаривали с получением 0,6 г указанного в заголовке продукта (выход 76%).
С15Н19^О2
Масса (вычисленная) [273]; (найденная) [М+Н+]=274.
ЖХ Я1=2,34 мин, 96% (5 мин способ).
трет-Бутиловый эфир 3-амино-5-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
3-Амино-5-(4-трифторметилфенил)пиразол (2,0 г, 8,8 ммоль, 1,0 экв.) и 4,5 М КОН (15,7 мл, 70,5 ммоль, 8,0 экв.) растворяли в ДХМ (70 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,02 г, 9,2 ммоль, 1,1 экв.); смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения, обнаруживаемого при помощи анализа путем ЖХ-МС. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом и выпаривали; неочищенное вещество кристаллизовалось с СН3С№ с получением 1,9 г указанного в заголовке продукта (выход 69%).
С15Н16Г3^О2
Масса (вычисленная) [327]; (найденная) [М+Н+]=328.
ЖХ Я1=2,59 мин, 100% (5 мин способ).
'Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.57 (9Н, 8), 5.83 (1Н, 8), 6.46 (2Н, 8), 7.74 (2Н, 6, 1=8.4 Гц), 7.95 (2Н, 6, 1=8.8 Гц).
5-Пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Оксопиридин-2-илацетонитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1) из метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты (3,0 г, 21,9 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенное вещество осаждали из НС1 с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (2,2 г, выход: 69%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
СН№О
б) 5-Пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт растворяли в Е1ОАс, промывали NаНСО3, сушили и упаривали. ЯМР анализ продемонстрировал, что основная порция смеси неочищенного вещества все еще остается в открытой форме: смесь затем растворяли в СН3СООН и нагревали при 80°С в течение ночи для того, чтобы дать возможность для закрывания кольца открытой формы. Продукт затем выделяли в виде ацилированной формы, которую деацилировали при перемешивании с 6н. НС1 при 60°С в течение ночи с получением указанного в
- 25 016948 заголовке продукта (0,816 г, выход 60%).
08¾¾ ’Н-ЯМР (ДМСО-66): 4.81 (2Н, Ьк), 5.92 (1Н, к), 7.21-7.24 (1Н, т), 7.76 (2Н, 6), 8.51 (1Н, 6), 11.96 (1Н, Ьк).
5-(3-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
а) Метиловый эфир 3-дифторметоксибензойной кислоты.
Дифторметоксибензойную кислоту (2,0 г, 10,6 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МеОН (15 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным ЫаНСОз до основного рН. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении и указанный в заголовке продукт использовали без дополнительной очистки (1,9 г, выход 90%).
С9Н8Е2О3 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 3.86 (3Н, к), 7.33 (1Н, ΐ, 1=73.6 Гц), 7.46-7.50 (1Н, т), 7.59 (1Н, ΐ, 1=8.0 Гц), 7.67 (1Н, з); 7.82 (1Н, 6, 1=7.6 Гц).
б) 3-(3-Дифторметоксифенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1 бис) из метилового эфира 3-дифторметоксибензойной кислоты (1,5 г, 7,4 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенное вещество осаждали путем добавления водного НС1 с получением продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Οσ^ΕιΝΟι
в) 5-(3-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки δί с элюцией градиентом от 100% ЕЮАс до ЕЮАс-МеОН 90:10. Получали 1,45 г указанного в заголовке продукта (выход 87%).
СюН9Г2^О !Н-ЯМР (ДМСО-66): 4.89 (2Н, Ьг к), 5.75 (1Н, к), 7.02 (1Н, 6), 7.25 (1Н, ΐ, 1=74.0 Гц), 7.36-7.42 (2Н, т), 7.48-7.50 (1Н, 6), 11.76 (1Н, Ьг к).
5-Пиразоло [1,5-а] пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3 -иламин.
а) 3-Оксо-3 -пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпропионитрил.
К раствору безводного ацетонитрила в толуоле (0,66 мл, 13 ммоль, 5 экв.), охлажденном до -78°С, в атмосфере азота по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (5,2 мл, 13 ммоль, 5 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 20 мин и затем добавляли раствор метилового эфира пиразоло [1,5-а] пиридин-3-карбоновой кислоты (0,46 г, 2,6 ммоль, 1 экв.), полученный в соответствии с приведенным способом (Ап6сгкоп с1 а1. Лоигпа1 οί НйсгосусНс СНстЩгу 1981, 18, 1149-1152) в толуоле и реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры. После завершения взаимодействия после приблизительно 20 мин смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2н. НС1 до рН 2. Органическую фазу отделяли, сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
СюН7^О
б) 5-Пиразоло [1,5-а] пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3 -иламин.
К раствору 3-оксо-3-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпропионитрила (0,66 г, 3,6 ммоль) в абсолютном ЕЮН (25 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,44 мл, 9,0 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и промывали водой.
Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки §Ю2 (градиент от ДХМ до ДХМ:МеОН 95:5-85:15) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 41% (0,29 г, 1,48 ммоль).
СюН^ !Н-ЯМР (ДМСО-бб): 8.68 (к, 1Н); 8.21 (к, 1Н); 7.92 (к, 1Н); 7.28 (к, 1Н); 6.90 (к, 1Н); 5.75(8, 1Н); 5.10 (з, 2Н).
Масса (вычисленная) [199]; (найденная) [М+Н+]=200.
ЖХ К1=0,86 мин, 92% (5 мин способ).
В следующей табл. 2 продемонстрированы аналитические данные, полученные для серий аминопиразолов, синтезированных в соответствии со способами А1/А2, изложенными в общем разделе.
- 26 016948
Таблица 2
Название % выход а МФ ММ Найденная масса Чистота в соот-и сЖХ жх Способ ЖХ (мин) ЯМР
МеОО3.92 (ЗН, з); 6.04 (1Н, з);
5-(2-Метокси-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 79 ΟΐοΗιιΝίΟ 189,22 190 96 1,08 5 6.96-7.00 (1Н, П1); 7.07-7.09 (1Н, ш); 7.28-7.32 (1Н, т); 7.57-7.59 (1Н,т)
5-Хинолин-6-ил-2Н- пиразол-3-иламин 63 СцНюИд 210,24 211 100 0,45 5 МеОО 6.08 (1Н, з); 7,52-7.55 (1Н, пл); 8.02-8.08 (2Н, т); 8.18 (1Н,$); 8.35-8.37 (1Н, т); 8.79-8.81 (1Н, т)
1Н ЯМР (ДМСО-66,400 МГц) 6
5-(3-Бром-4-метокси- 3.84(3,1Н), 6.29(3,1Н), 7.11(6,
фенил)-2Н-пиразол-3- 61 СтоНтоВгИзО 268,11 - - - 1Н, 3=8.6 Гц), 7.59(66,1Н, 3=2.0
иламин Гц, ΰ=8.6 Гц), 7.83(6,1Н,>2.0 Гц), 12.50(3,1Н).
5-Пиридин-3-ил-2Н- пиразол-3-иламин 27 СаНЛ 160,18 161 100 0,22 5 ДМСО 5.9 (2Н, з, шир.); 7.45-7.47 (2Н, т); 8.08-8.1 (1Н, т), 8.45 (1Н, пл, шир.), 8,84 (1Н, 5)
5-(6-(Тетрагидро-пиран-2ипокси)-пиридин-3-ил]-2Нпиразол-3-иламин 99 СцНЛОг 260,3 260,2 94 1,93 10 1Н ЯМР (ДМСО-66,400 МГц) δ 1.67(т,6Н), 3.53 (т,1Н), 5.45 (т, 1Н), 5.65 (Ьз, 1Н), 6.99 (6,2Н, Ц=8.8 Гц), 7.53 (6,2Н, >8.8 Гц).
5-(2-Фтор-4трифторметил-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 44 СюНЛИз 245,18 - - 1Н ЯМР (СБОз, 400 МГц) δ 6.10 (8,1Н),7.42 (ΰ, 1Н, Ь=12.6Гц), 7.45(6,1Н, ΰ=7.7 Гц), 7.73 (66,1Н, >7.7 Гц)
5-(3-Фтор-4трифтарметил-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 67 СиНгЕ^з 245,18 - - - - 1НЯМР(СОС1з,400МГц)б5.96 (з, 1Н), 7.40(6,1Н, 3=11.4 Гц), 7.44(6,1Н, >7.8 Гц), 7.62(6,1Н, 3=7.8 Гц).
5-(2-Метил-3- трифторметил-фенил)-2Нлиразол-3-иламин 42 СпНюЕзИз 241,22 - - - 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ 2.45 (з, 1Н), 5.75 (з, 1Н), 7,30 (66,1Н, 3=7.7 Гц), 7.49(6,1Н, >7.7 Гц), 7.66 (6,1Н, 3=7.7 Гц).
5-(4-Хлор-3трифторметил-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 44 С-,оН-,С1РзНз 261,64 - - 1Н ЯМР (СЦС1з, 400 МГц) δ 5.93 (з,1Н), 7.50 (6,1Н, 3=8.34 Гц), 7.66(66,1Н, 3=8.34 Гц, 3=2.0 Гц), 7.88(6,1Н, 3=2.0 Гц).
- 27 016948
5-(3-Фтор-фенил)-2Н- пиразол-3-иламин 33 С»НбРМ:| 177,18 178 69% 1,13 5 -
5-{2-Дифтор-метоксифенил)-2Н-пиразол-3иламин 76 СюНэЕаМзО 225,20 - - - - ДМСО 4.82 (2Н,Ьв), 5.79 (1Н, а), 7.00-7.37 (4Н, т), 7.79 (1Н,0), 11.74(1Н, Ьз)
5-(3-Дифтор-метоксифенил)-2Н-пиразол-3иламин 87 СюНдГ^зО 225,20 - - - - ДМСО 4.89 (2Н,Ьз), 5.75 (1Н,з), 7.02 (1Н, 0),7,25 (1Н, 1,4 = 74.0), 7.36-7.42 (2Н, т), 7.48-7.50 (1Н, 0), 11.76 (1Н, Ьз)
5-(2-Т рифтор-метоксифенил)-2Н-пиразол-3иламин 57 ΟιοΗβΕ^Ν^Ο 243,19 - - ССС1з 4.45 (2Н, Ьз), 5.86 (1Н,з), 7.10 (1Н, 0), 7.32 (2Н, 1), 7.41 (1Н, Ф
5-(3-Трифтор-метоксифенил)-2Н-пиразол-3иламин 59 СюНзРзИзО 243,19 - - - - СОС1з 3.71 (2Н, Ьз), 5.96 {1Н,ф, 7.24-7.30 (ЗН, т), 7.55 (1Н, 06)
5-(4-Т рифтар-метоксифенил)-2Н-лиразол-3иламин - 74 СюНвРЖ 243,19 - - - - ДМСО 4.90 (2Н,Ьз), 5.72 (1Н,з), 7.32 (2Н, 6, 4 = 8), 7.73 (2Н, 0,4 = 8.4), 11.74 (1Н,Ьз)
5-(2,4-Дифтор-фенил)-2Нпиразоп-3-ипамин 53 СэНтЕзИз 195,17 - - - - ДМСО 4.97 (2Н, Ьз), 5.67 (1Н,з), 7.17 (2Н,ф, 7.82 (1Н,Ьз), 11.74 (1Н, Ьз)
5-(4-Дифтор-метакси-3фтор-фенил)-2Н-пиразол3-иламин 35 СюНвЕзМаО 243,19 244 98% 1,56 5 СОС13 3.64 (2Н, Ьз), 5.82 (1Н, з), 6.50 (1Н, и - 73.2), 7.20-7.27 (2Н, т), 7.30 (1Н, 00,4 = 11.2, 9 = 2.0)
5-(4-Дифтор-метокси-2,6- дифтор-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 14 СмН/РчКЬО 261,18 262 92% 1,56 5 ДМСО 4.88 (2Н, Ьз), 5.61 (1Н,з), 7.11 (2Н,ф 1 = 8), 7.35 (1Н, М = 73.2), 11.76 (1Н, Ьз)
5-(3,5-Дихлор-4дифторметокси-фенил)2Н-пиразол-3-иламин 66 СиНтСкЕгИзО 294,09 294 86% 1,99 5 С0С1з 3.63 (2Н, Ьз), 5.82 (1Н, з), 6.53 (1НД 4 = 60.0), 7.54 (2Н,8)
5-(3-Хлор-4дифторметокси-фенил)2Н-пиразол-3-иламин 90 СтНвС1Е2НзО 259,64 260 97% 1,69 5 СОС!з 4.02 (2Н, Ьз), 5.83 (1Н, з), КАК ин (, Ί = 81.2), 7.20 (1Н, 6,4 =8.0), 7.38 (1Н, 06, Д = 8.4, ΰ = 2.0), 7.58 (1Н, 6,4 = 2.0)
5-(4-Дифтор-метокси-3метохси-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 78 СцНпЕгЫзОг 255,23 256 100% 1,46 5 СОС1з3.51 (2Н, Ьз), 3.86 (ЗН, δ), 5.83 (1Н,з), 6.50(1 Н,и = 74.8), 7.02 (1Н, 00,4 = 8.4,4 = 2.0), 7.07 (1Н, 0,4 =2.0), 7.13 (1Н, 0,4 = 8.4)
5-(4-Дифтор-метокси-2метил-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 48 СлНцР2№0 239,23 240 95% 1,43 5 ДМСО 2.38 (ЗН, з), 4.72 (2Н, Ьз), 5.53 (1Н, з), 7.00 (1Н, 00, 4 = 8.4, 4 = 2.4), 7.05 (1Н, 8), 7.21 (1Н, 1,4 =74.0), 7.42 (1Н, 0,4 = 8.4), 11.56
- 28 016948
(1Н,з)
5-(5-Метип-пиридин-3-ил)- 2Н-пиразол-3-иламин 60 СаНЛ 174,21 175,21 100 0,23 5 МеСО 2.39 (ЗН, в); 5.96 (1Н, 8); 7.92-7.95 (1Н,т); 7.30-7.33 (ЗН, т); 8.63-8.65 (1Н,т)
5-(2-Метил-хинолин-6-ил)- 2Н-пиразол-3-иламин 81 СиНсЫд 224,27 225,27 100 0,23- 0,42 5 МеО0272 (ЗН, 8); 6.09 (1Н, 8); 7.43-7.45 (1Н,т); 7.94-7.97 (1Н, т); 8.00-8.07 (1Н,т); 8.13-8.15 (1Н, т); 8.24-8.27 (1Н, т)
5-(6-Метокси-нафтапин-2- ип)-2Н-пиразол-3-иламин 83 СцНйИзО 239,28 240,28 88 1,49 5 ΜθΟϋ 3.91 (ЗН, 8): 6.01 (1Н, в); 7.12-7.17 (1Н, т); 7.21-7.25 (1Н, т); 7.67-7.81 (ЗН, т); 8.03-8.05 (1Н, т)
5-(2-Метокси-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 60 СюНцНзО 189,22 190 100 1,07 10
5-(4-Трифтор-метилфенил)-2Н-пиразол-3иламин 43 СюНзНзМз 227,19 228,19 98 1,64 5 ΜβΟϋ 5.91 (1Н, 5); 7.57-7.63 (2Н, т); 7.38-7.58 (1Н, т); 7.99-8.03 (1Н, т)
5-Пиридин-4-ил-2Н- пиразол-3-иламин 28 С&НвМ4 160,18 161,18 100 0,21 5
5-(2-Фтор-фенил)-2Н- пиразол-3-тамин 45 СдНдРМз 177,18 178 100 1,06 5 Ή-ЯМР (ДМСО-66): 4.83 (2Н, Ьз); 5.75 (1Н, з); 7.14-7.45 (2Н,т); 7.65-7.88 (1Н, т)
5-(5-Хлор-2-метил-фенил)- 2Н-пиразол-3-иламин 72 СюНюС1Мз 207,66 - - - - Ή-ЯМР (с<1с13): 2.36 (ЗН, з); 3.73 (2Н, Ье); 5.78(1Н,5);7.19(1Н,Ь5); 7.22-7.23 (1Н, т); 7.34-7.35 (1Н, т)
5-(2-Метил-3трифторметип-фенил)-2Нпиразол-3-иламин 33 СцНцР’.Мз 241,22 - - - - ’Н-ЯМР (с0с13): 2.45 (ЗН, $); 3.72 (2Н, Ьз); 5.76 (1Н, 8); 7.28-7.34 (1Н,т); 7.46-7.51 (1Н, т); 7.64-7.68 (1Н,т)
5-(4-Фтор-2-метил-фенил)- 2Н-пиразол-3-иламин 61 010Η10Ε№ 191,21 - - - - 1Н-ЯМР (с&13): 2.38 (ЗН, 5); 3.72 (2Н,Ьз); 5.75 (1Н, 8); 6.89-7.08 (2Н,т); 7.28-7.36 (1Н, т)
5-(2,4-Диметал-фенил)- 2Н-пиразол-3-иламин 66 Ο1Η13Ν3 187,25 - - - - 1Н-ЯМР (сйс13): 2.35 (ЗН, 8); 2.37 (ЗН, 5); 3.67 (2Н, Ьб); 5.77 (1Н, 8); 7.02-7.10 (2Н,т); 7.23-7.25 (1Н, т)
5-(4-Хлор-2-метил-фенил)- 2Н-пиразол-3-иламин 62 ΟιοΗιοΟΙΝ3 187,25 - - - - Ή-ЯМР (сбей): 2.36 (ЗН, а); 5.74 (1Н, 8); 7.17-7.20 (1Н,т); 7.24-7.26 (2Н, т).
5-(4-Фтор-3- трифторметил-фенил)-2Н- 33 СюНтЗДз 245,18 - - - - 1НЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ 5.84 (з, 1Н), 7.19 (т,1Н), 7.67 (т,1Н),
- 29 016948
пиразол-3-иламин 7.75 (т, 1Н).
5-(4-Дифтор- метоксифенил )-1Н-пираэол-3иламин 46 СюНэЕгИзО 225,2 226 100% 1,34 5 ДМСО 4.82 (2Н, Ьз), 5.71 (1Н,з), 7.15 (2Н, <1, Л = 8.4), 7.22 (1Н, 1,1 = 74.0), 7.67 (2Н, 4,1 = 8.8) 11.58 (1Н,Ь$)
5-(1 -Этил-1 Н-индол-5-ил)- 2Н-пиразол-3-иламин 82 ΟβΗμΝί 226,28 227 87 1,3 5
5-(1-Этил-1Н-индол-6-ил)- 2Н-пиразол-3-иламин 53 СпНиИд 226,28 227 90 1,35 5
5-(2-Метил-хинолин-6-ил)- 2Н-пиразол-3-иламин 56 С1зНиН4 224,27 225 90 0,21 3 Ή-ЯМР (ДМСО-46): 2.62 {ЗН, з);4.89 (2Н, Ьз); 5.85 (1Н, з); 7.35- 7.40 (1Н,т); 7.83-7.89 (1Н, т); 7.85-7.87 (1Н,т); 8.11 (1Н, Ьз); 8.18-8.21 (1Н, т)
5-Хинолин-3-ил-2Н- лиразол-3-иламин 84 С12Н10М1 210,24 211 100 83 3 Ή-ЯМР (ДМСО-46): 5.03 (2Н, Ьз); 5.92 (1Н, з); 7.52-7.61 (1Н, т); 7.66-7.64 (1Н, т); 7.92-7.99 (2Н, т); 8.50 (1Н, з); 9.25 (1Н,з)
5-Хинолин-6-ил-2Н- пиразол-3-иламин 85 Ο^ΗιοΝί 210,24 211 90 0,21 5 Ή-ЯМР (ДМСО-46): 4.94 (2Н, Ьз); 5.88 (1Н,з); 7.44-7.54 (1Н, т); 7.93-8.01 (1Н,т); 8.08-8.15 (1Н, т); 8.16-8.20 (1Н, т); 8.30-8.35 (1Н,т); 8.80-8.84 (1Н,т).
5-(2-Метил-5трифторметил-фенил)-2Нпиразол-З-иламин 41 СиНюРзИз 241,22 - - - - 1Н ЯМР (С0С1з, 400 МГц) 5 5.81 (з, 1Н), 7.37(4,1Н, 1=8.0 Гц). 7.51 (<Й,1Н, 1=8.0 Гц, 1=1.6 Гц), 7.61 (4,1Н, 1=1.6 Гц).
5-(2-Метил-6трифторметил-пирцдин-Зил)-1 Н-пиразол-З-иламин 36 СюНзРзИд 242,21 242,9 95 1,89 5
5-(6-Т рифтор-метилпирццин-3-ил)-1Нпиразол-3-иламин 40 228,18 228 95 1,37 5 1Н ЯМР (ДМСО-46,400 МГц) δ 5.13(8,1Н), 7.85(4,1Н, 1=7.9 Гц), 8.25 (44,1Н, 1=7.7 Гц, 1=1.63 Гц), 9.03(4,1Н, 1=1.63 Гц), 11.89 (з, 1Н).
Общий способ синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ω-бромалкановой кислоты
Раствор ω-бромалканоил хлорида (15,7 ммоль, 1 экв.) в безводном БМА (35 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в Ν2; в течение 30 мин добавляли раствор 5-арил/гетероарил-1Н-пиразол-3-иламина (15,7 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (15,7 ммоль, 1 экв.) в безводном БМА (15 мл). Через 2 ч при -10°С обнаруживали, что взаимодействие в общем завершено, что контролировали при помощи ЖХМС (также обнаружено ацилирование по пиразольному кольцу). Реакцию затем гасили путем добавления Н2О (прибл. 50 мл); густой белый осадок, образовывающийся после добавления воды, отделяли путем фильтрования. Промывка Е!2О (3x10 мл), как правило, эффективно удаляла побочный продукт ацилиро вания по пиразольному кольцу.
- 30 016948
Общий способ синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты
[5-Арил-1Н-пиразол-3-ил]амид ω-бромалкановой кислоты (0,6 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФ (4 мл), добавляли йодид натрия (0,6 ммоль, 1,0 экв.) с последующим добавлением вторичного амина (1,5 ммоль, 2,5 экв.) и диизопропилэтиламина (0,6 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь затем перемешивали под Ν2 при 50°С в течение 18 ч.
После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ-МС) растворитель удаляли при пониженном давлении и получающийся в результате маслянистый остаток растворяли в ДХМ (20 мл), промывали насыщ. Иа2СО3 (2x20 мл) и насыщ. ИаС1 (2x20 мл); органический слой сушили над Иа28О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанные в заголовке соединения очищали при помощи колонки диоксида кремния или препаративной ВЭЖХ.
Общий способ однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты: ацилирование-нуклеофильное замещение
К раствору ω-бромалканоила хлорида (0,94 ммоль, 1 экв.) в ОМА (1 мл), охлажденного до 0°С, добавляли раствор 3-амино-5-арил/гетероарилпиразола (0,94 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (1,88 ммоль, 2 экв.) в ОМА (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем добавляли вторичный амин (2,35 ммоль, 2,5 экв.) и №11 (0,94ммоль, 1 экв.). Для производных 3-углеродной цепи взаимодействие, как правило, завершалось после 2 ч при комнатной температуре. Для производных
4-углеродной цепи реакционные смеси, как правило, нагревали при 60°С в течение 24-48 ч. После полного превращения бром-промежуточного соединения (контролируемого при помощи ЖХ-МС), растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным водным раствором Иа2СО3. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенные продукты перекристаллизовывали из СН3СИ или очищали при помощи колонки 81О2 (градиент от 100%ДХМ до 2н. раствора ДХМ-ИН3МеОН 8:2) или при помощи препаративной ВЭЖХ (стандартные кислотные условия).
Общий способ синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты аминокислотным путем η η’νίΛ-*
О х О Маон Ν-ν Ζ н ~
НС) 0 СО1 О η - 1,2, 3
Общий способ синтеза ω-аминоэфира (путь С1).
К раствору амина X (65 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли этил ω-бромалканоат (26 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое присутствующее твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением ωаминоэфира, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общий способ синтеза ω-аминокислоты (путь С2).
К суспензии неочищенного этил-ω-аминоалканоата с предшествующей стадии (приблизительно 25 ммоль) в 15 мл воды добавляли ИаОН (1,4 г, 25 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры, раствор подкисляли при 0°С при помощи 6н. НС1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е!ОН и хлоридом натрия, осадок которого отфильтровывали. Упаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить ω-аминокислоту в виде белого твердого вещества или в виде бесцветного масла.
4-(2-Метилпиперидин-1-ил)масляная кислота.
а) Этиловый эфир 4-(2-метилпиперидин-1-ил)масляной кислоты.
Указанный в заголовке продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминоэфира (путь С1). После фильтрования избытка 2-метилпиперидина органическую фазу концентрировали при
- 31 016948 пониженном давлении с получением 4,6 г аминоэфира (выход 99%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С12Н^О2 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 0.94 (3Н, 6, 1=6.0 Гц); 1.11-1.19 (4Н, т); 1.31-1.40 (1Н, т); 1.46-1.62 (5Н, т); 1.97-2.02 (1Н, т); 2.12-2.28 (5Н, т); 2.52-2.59 (1Н, т); 2.68-2.73 (1Н, т); 4.02 (2Н, д, 1=7.2 Гц).
б) 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)масляная кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Выпаривание воды при пониженном давлении позволило получить 4,1 г указанного в заголовке соединения (выход 99%).
СюН19^2 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.01 (3Н, 6, 1=6.4 Гц); 1.19-1.27 (2Н, т); 1.40-1.49 (2Н, т); 1.54-1.61 (4Н, т); 2.10-2.13 (2Н, т); 2.18-2.25 (1Н, т); 2.28-2.35 (1Н, т); 2.42-2.48 (1Н, т); 2.62-2.69 (1Н, т); 2.69-2.84 (1Н, т).
4-(2-Метилпирролидин-1-ил)масляная кислота.
а) Этиловый эфир 4-(2-метилпирролидин-1-ил)масляной кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминоэфира (путь С1). После фильтрования избытка 2-метилпирролидина органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 4,1 г аминоэфира в виде масла (выход 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С11Н2ЩО2 !Н-ЯМР (СБС13): 1.09-1.11 (3Н, т); 1.23 (3Н, !, 1=6.8 Гц); 1.41-1.48 (2Н, т); 1.63-1.95 (6Н, т); 2.10-
2.14 (2Н, т); 2.78-2.81 (1Н, т); 3.17-3.21 (2Н, т); 4.10 (2Н, д, 1=7.2 Гц).
б) 4-(2-Метилпирролидин-1-ил)масляная кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Выпаривание воды при пониженном давлении и кристаллизация из ацетона позволило получить 1,4 г указанного в заголовке соединения (выход 49%).
С9Н17^2 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.31 (3Н, 6, 1=6.4 Гц); 1.51-1.60 (1Н, т); 1.81-1.91 (4Н, т); 2.03-2.17 (1Н, т); 2.24-2.37 (2Н, т); 2.82-2.95 (1Н, т); 2.97-3.02 (1Н, т); 3.19-3.32 (2Н, т); 3.49-3.57 (1Н, т); 10.06 (1Н, Ьгк).
4-((8)-2-Метилпиперидин-1-ил)масляная кислота.
а) Этиловый эфир 4-((8)-(2-метилпиперидин-1-ил)масляной кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминоэфира (путь С1). После фильтрования избытка (8)-2-метилпиперидина органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 2,4 г аминоэфира (выход 92%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С12Н23^2 !Н-ЯМР (СБС13): 0.93 (3Н, 6, 1=6.0 Гц); 1.10-1.21 (5Н, т); 1.31-1.39 (1Н, т); 1.44-1.64 (5Н, т); 1.972.03 (1Н, т); 2.11-2.25 (4Н, т); 2.53-2.59 (1Н, т); 2.68-2.72 (1Н, т); 4.01 (2Н, д, 1=6.8 Гц).
б) 4-((8)-2-Метилпиперидин-1-ил)масляная кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Выпаривание воды при пониженном давлении позволило получить 1,9 г указанного в заголовке соединения (выход 85%).
СюН19^2 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.22 (3Н, 6, 1=6.4 Гц); 1.40-1.43 (1Н, т); 1.50-1.70 (4Н, т); 1.76-1.83 (3Н, т); 2.26-2.33 (2Н, т); 2.80-2.89 (2Н, т); 2.95-3.00 (1Н, т); 3.11-3.19 (2Н, т).
4-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)масляная кислота.
а) Этиловый эфир 4-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)масляной кислоты.
Гидрохлорид (К)-2-метилпирролидина (1,0 г, 8,2 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в 2-бутаноне (25 мл) и добавляли карбонат калия (2,2 г, 15,7 ммоль, 2,1 экв.). Добавляли этил-4-бромбутират (1,07 мл, 7,5 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
СПН21№2 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 0.95 (3Н, 6, 1=6.0 Гц); 1.15 (3Н, !, 1=7.2 Гц); 1.20-1.27 (1Н, т); 1.56-1.64 (4Н, т); 1.77-1.86 (1Н, т); 1.91-1.99 (2Н, т); 2.15-2.22 (1Н, т); 2.25-2.30 (2Н, т); 2.62-2.69 (1Н, т); 2.97-3.01 (1Н, т); 4.01 (2Н, д, 1=7.2 Гц).
б) 4-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)масляная кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Выпаривание воды при пониженном давлении позволило получить 1,4 г указанного в заголовке соединения (вы- 32 016948 ход 88%) в виде его соли гидрохлорида.
С9Н17^2 !Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НС1): 1.34 (3Н, б, 1=6.4 Гц); 1.56-1.61 (1Н, т); 1.83-1.92 (3Н, т); 2.11-2.14 (1Н, т); 2.31-2.39 (2Н, т); 2.81-2.90 (1Н, т); 2.95-3.04 (1Н, т); 3.19-3.44 (3Н, т); 3.51-3.58 (1Н, т); 10.20 (1Н, Ьг8); 12.29 (1Н, Ьг 8).
2-Метил-4-(пирролидин-1-ил)-2-масляная кислота.
а) 4-Бром-2-метилбутирил бромид.
2-Метилбутиролактон (50 ммоль, 5,0 г) и трибромид фосфора (41 ммоль, 3,7 мл) нагревали при 140°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь переносили в перегонный аппарат Кугельроха и перегоняли при пониженном давлении (40 мм Нд, Т=128°С) с получением 6,21 г (выход: 51%) 4-бром-2метилбутирил бромида в виде прозрачного масла.
С5Н8ВГ2О !Н-ЯМР (СБС13): 3.45 (2 Н, 1, 1=6.8 Гц); 3.22-3.18 (1Н, т); 2.42-2.36 (1Н, т); 1.99-1.94 (1 Н, т); 1.32 (3 Н, б, 1=7.2 Гц).
б) Метиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты.
Раствор 4-бром-2-метилбутирил бромида (6,2 г, 43,0 ммоль, 1,0 экв.) в СНС13 (10 мл) охлаждали при 0°С. Медленно добавляли МеОН (10 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в СНС13 и промывали водой и рассолом. Органический слой собирали и сушили над №28О4. Выпаривание растворителя позволило получить метиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты в виде густого масла (4,3 г, выход 51%).
С<5Н11ВгО2 !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.19 (3Н, б, 1=7.2 Гц); 1.94-1.89 (2Н, т); 2.29-2.23 (2Н, т); 3.43-3.40 (1Н, т); 3.69 (3Н, 8).
в) 2-Метил-4-(пирролидин-1-ил)-2-масляная кислота.
Пирролидин (5,4 мл, 66 ммоль) растворяли в толуоле (40 мл). Добавляли метиловый эфир 4-бром-2метилмасляной кислоты (4,3 г, 22,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Удаление растворителя и избытка амина при пониженном давлении позволило получить метиловый эфир 2-метил-4-(пирролидин-1-ил)масляной кислоты в виде густого масла. Неочищенный продукт разбавляли МеОН (3 мл) и добавляли 1 М водн. раствор №ЮН (22 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч.
После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и воды. Добавляли 6н. НС1 для достижения рН 4,5; затем добавляли Е1ОН к осадку №С1. После фильтрования растворитель упаривали при пониженном давлении (поддерживая водяную баню при комнатной температуре для того, чтобы избежать этерификации) с получением 4-пирролидин-2-метилмасляной кислоты в виде желтого масла (3,58 г, выход 90%).
СэН^О2
Масса (вычисленная) [199]; (найденная) [М+Н+]=200.
ЖХ Р1=1,12 мин; 90% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): 2.79 (4Н, т); 2.73 (2Н, т); 2.37 (1Н, т); 1.84 (2Н, т); 1.81-1.75 (3Н, Ьг т); 1.57 (1Н, т); 1.5 (3Н, б, 1=7.2 Гц).
2-Метил-4-пиперидин-1-илмасляная кислота.
Пиперидин (1,1 мл, 20,0 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в толуоле (15 мл). Добавляли метиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты (1,3 г, 6,6 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаление растворителя и избытка амина при пониженном давлении позволило получить метиловый эфир 4-пирролидин-2-метилмасляной кислоты в виде густого масла. Неочищенный продукт разбавляли МеОН (2 мл) и добавляли 1 М водн. раствор №ЮН (14 мл, 7,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и воды. Добавляли 6н. НС1 для достижения рН 4,5; затем Е1ОН добавляли к осадку №С1. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении (баня при комнатной температуре для того, чтобы избежать этерификации) с получением 4пирролидин-2-метилмасляной кислоты в виде желтого масла (0,9 г, выход 66%).
Сцй;^
Масса (вычисленная) [171]; (найденная) [М+Н+]=172.
ЖХ Р1=0,22 мин; 90% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (СБС13): 3.66 (т, 1Н); 3.59 (т, 1Н); 3.53 (т, 2Н); 3.45 (т, 2Н); 2.93 (т, 1Н); 1.62-1.51 (Ьг т, 8Н); 1.10 (б, 3Н, 1=7.2).
5-[1,4]-Оксазепан-4-илмасляная кислота.
Гомоморфолин (1,0 г, 7,3 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли метиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты (0,9 г, 6,1 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаление растворителя и избытка амина при
- 33 016948 пониженном давлении позволило получить метиловый эфир в виде масла. Неочищенный продукт разбавляли Н2О (10 мл) и МеОН (2 мл) и добавляли 1 М водн. раствор №ЮН (0,3 г, 7,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и воды. Добавляли 6н. НС1 для достижения рН 4; затем добавляли Е1ОН для осаждения №С1. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении при комнатной температуре с получением 4-пирролидин-2-метилмасляной кислоты в виде желтого масла (0,9 г, выход 66%).
С9Н17^3 !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 3.73 (т, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.16-3.11 (т, 2Н); 2.93 (т, 2Н); 2.28 (т, 2Н); 2.23 (т, 2Н); 1.96 (т, 2Н); 1.79 (т, 2Н).
4-Пирролидин-1-илмасляная кислота.
а) Этиловый эфир 4-пирролидин-1-илмасляной кислоты.
К раствору пирролидина (8,42 мл, 102 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (30 мл) добавляли этил-4бромбутират (3,8 мл, 26 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, присутствующее белое твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕьО. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
б) Гидрохлорид 4-пирролидин-1-илмасляной кислоты.
Этиловый эфир 4-пирролидин-1-илмасляной кислоты (приблизительно 25 ммоль) суспендировали в 100 мл 10%№аОН и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и промывали АсОЕ!. Водный слой отделяли путем экстракции и подкисляли при 0°С при помощи 37% НС1 до рН 4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е1ОН и хлоридом натрия, осадок которого отфильтровывали. Неочищенное вещество обрабатывали ЕьО и фильтровали; выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить 2,5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с общим выходом 61% после стадий (а) и (б).
С«Н15Ш2
Масса (вычисленная) [157]; (найденная) [М+Н+]=158.
ЖХ К!=0,21 мин, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 для НС1 соль): 1.80-1.93 (6Н, т); 2.31 (2Н, !, 1=14.8); 3.03-3.11 (2Н, т); 3.18-3.32 (4Н, т, шир.).
4-Морфолин-4-илмасляная кислота.
а) Этиловый эфир 4-морфолин-4-илмасляной кислоты.
К раствору морфолина (8,96 мл, 102 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (30 мл) добавляли этил-4бромбутират (3,8 мл, 26 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры; присутствующее белое твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕьО. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
б) 4-Морфолин-4-илмасляная кислота.
Этиловый эфир 4-морфолин-4-илмасляной кислоты (приблизительно 25 ммоль) суспендировали в 100 мл 10% №ЮН и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и промывали АсОЕ!. Водный слой отделяли путем экстракции и подкисляли при 0°С при помощи 37% НС1 до рН 4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е1ОН и хлоридом натрия, осадок которого отфильтровывали. Неочищенное вещество обрабатывали ацетоном и фильтровали; упаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить 3,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с общим выходом 72% после стадий (а) и (б).
СН^Оэ
Масса (вычисленная) [173]; (найденная) [М+Н+]=174.
ЖХ К!=0,30 мин, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НС1): 1.86-1.95 (2Н, т); 2.29-2.34 (2Н, т); 2.94-3.08 (4Н, т); 3.34-3.38 (2Н, т); 3.74-3.83 (2Н, т); 3.88-3.91 (2Н, т); 11.24 (1Н, 8).
Общий способ амидного сочетания.
К суспензии ω-аминокислоты (7,93 ммоль) в 12,2-дихлорэтане (20 мл), добавляли Ν,Νкарбонилдиимидазол (1,2 г, 7,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (когда вся аминокислота активировалась, как правило, наблюдали полное растворение суспензии). Затем добавляли 3-амино-5-арил/гетероарилпиразол (5,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 ч. После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ-МС), если наблюдали образование двух изомеров, смесь нагревали при 50°С до обнаружения превращения менее стабильного изомера в указанное в заголовке соединение (контролируемого при помощи ЖХ-МС). Раство
- 34 016948 ритель промывали насыщ. раствором №ьС03. экстрагировали и удаляли при пониженном давлении. Неочищенные продукты перекристаллизовывали из СН3СN или очищали при помощи колонки 8102 или при помощи препаративной ВЭЖХ.
4- (4-Трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-иламин.
а) №[4-(4-Трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]ацетамид.
Ацетилгуанидин (2. г. 25.7 ммоль. 3.0 экв.) растворяли в безводном ДМФ (40 мл) и добавляли 2бром-1-(4-трифторметоксифенил)этанон (2.4 г. 8.6 ммоль. 1.0 экв.); смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. ДМФ удаляли при пониженном давлении. остаток промывали водой. фильтровали и сушили над сульфатом натрия; после кристаллизации из МеОН выделяли 0.7 г указанного в заголовке соединения (выход 30%).
МюЕ^^
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 2.14 (3Н. 8); 7.37-7.40 (3Н. гл); 7.88-7.91 (2Н. т); 11.33 (1Н. 8); 11.78 (1Н. Ьг8).
б) 4-(4-Трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-иламин.
№[4-(4-Трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]ацетамид (0.7 г. 2.6 ммоль. 1.0 экв.) растворяли в воде (18 мл) и метаноле (18 мл) и добавляли 20 капель серной кислоты. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. затем смесь сушили; остаток разбавляли водой. рН доводили до 8 при помощи 2н. №10Н. продукт экстрагировали ДХМ и концентрировали при пониженном давлении с получением 0.6 г указанного в заголовке соединения (выход 98%).
СюН8Е^30
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 5.73 (2Н. Ьг 8); 7.10 (1Н. 8); 7.26 (2Н. а. 1=8.0 Гц); 7.67-7.69 (2Н. т).
Пример 1.
[5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]амид 5-азепан-1 -илпентановой кислоты.
5- (4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламин (0.089 г. 0.45 ммоль) растворяли в ОСЕ:ДМФ 4:1 (2.5 мл) и добавляли 5-бромвалерил хлорид (0.057 мл. 0.43 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0.078 мл. 0.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли азепан (0.152 мл. 1.35 ммоль) вместе с дополнительным количеством диизопропилэтиламина (0.078 мл. 0.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ-МС) растворитель удаляли при пониженном давлении и получающийся в результате маслянистый остаток растворяли в ДХМ (20 мл). промывали насыщ. №ьС03 (2x20 мл) и насыщ. №С1 (2x20 мл); органический слой сушили над №2804.
Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ (стандартные кислотные условия) позволяет получить 0.046 г указанного в заголовке соединения в виде соли формиата (0.11 ммоль. выход 25%).
С21Н3^402 Масса (вычисленная) [370.50]; (найденная) [М+Н+]=371.
ЖХ В^^. 96% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-а6): 1.79-1.71 (6Н. т); 1.89 (6Н. т); 3.17 (2Н. ΐ); 3.34 (2Н. т); 3.82 (3Н. 8); 6.7 (1Н. 8); 6.98 (2Н. а); 7.58 (2Н. а); 8.26 (1Н. НС00Н. 8); 10.21 (1Н. 8).
Пример 2.
[5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентановой кислоты.
[5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-бром-пентановой кислоты (0.106 г. 0.6 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). добавляли йодид натрия (0.045 г. 0.6 ммоль) с последующим добавлением 4метилпиперидина (0.054 мл. 1.5 ммоль) и диизопропилэтиламина (0.052 мл. 0.6 ммоль. 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N при 50°С в течение 18 ч.
После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ-МС) растворитель удаляли при пониженном давлении и получающийся в результате маслянистый остаток растворяли в ДХМ (20 мл). промывали насыщ. №ьС03 (2x20 мл) и насыщ. №1С1 (2x20 мл); органический слой сушили над №ь804.
Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ (стандартные кислотные условия) позволяет получить 0.057 г указанного в заголовке соединения в виде соли формиата (0.14 ммоль. выход 45%).
С21Н30^02
Масса (вычисленная) [370.50]; (найденная) [М+Н+]=371.26.
ЖХ В^^. 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-а6): 0.84 (3Н. а. 1=6.23 Гц); 1.13-1.07 (2Н. т); 1.33-1.27 (4Н. т); 1.45 (1Н. т); 1.50(2Н. т); 1.96 (2Н. т); 2.26 (2Н. т); 2.35 (2Н. т); 2.88 (2Н. т); 3.14 (3Н. 8); 6.71 (1Н. 8); 6.96 (2Н. а); 7.6 (2Н. а); 8.17 (1Н. 8. НС00Н); 10.13 (1Н. 8).
Пример 3.
(5-Тиофен-2-ил-1Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(4-ацетил-[1.4] диазепан-1 -ил)пентановой кислоты.
Бромвалерилхлорид (1.62 мл. 12.12 ммоль) растворяли в ΌΜΆ (50 мл). К нему порциями при 0°С добавляли раствор 5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (2 г. 12.12 ммоль) и ОГЕЛ (2.1 мл 12.12 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. После в общей сложности 3 ч к смеси добавляли Р8-трисамин (1 г. приблизительно 4 ммоль/г) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем добавляли №ацетилгомопиперазин (4.3 г.
- 35 016948
30,3 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение еще 60 ч. После выпаривания ΌΜΑ при пониженном давлении добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Водный слой подщелачивали твердым ЫаОН и экстрагировали этилацетатом при рН 10 и затем вновь при рН 11. Все органические фазы собирали, сушили и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния с элюцией градиентом этилацетат/метанол 9:1 до этилацетат/метанол 8:2 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла (800 мг, 17%).
С19Н27Ы5О2§
Масса (вычисленная) [389,52]; (найденная) [М+Н+]=390,11.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.52 (2Н, т); 1.77 (2Н, т); 1.82 (2Н, т); 2.13+2.09 (3Н, б); 2.44 (2Н, т); 2.56 (2Н, т); 2.62 (1Н, т); 2.76-2.70 (3Н, т); 3.51 (2Н, т); 3.61 (1Н, т); 3.64 (1Н, т); 6.48 (1Н, б); 6.56 (1Н, б); 7.05-7.02 (2Н, т); 6.9-7.26 (2Н, т); 8.94 (1Н, б); 9.53 (1Н, б).
Указанное в заголовке соединение превращали в его соль гидрохлорид путем добавления раствора НС1 (1,05 мл, 2н.) в диэтиловом эфире к (5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)амиду 5-(4-ацетил- [1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты (80,0 мг, 2,05 ммоль), суспендированному в МеОН (10 мл). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка (750 мг, 86%).
Пример 4.
[5 -(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил] амид 5-(4-ацетил-[ 1,4] диазепан-1-ил)пентановой кислоты.
а) Первый подход.
а1) [5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-бром-пентановой кислоты.
Раствор 5-бромвалерилхлорида (2,1 мл 15,7 ммоль, 1 экв.) в безводном ΌΜΑ (35 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2; в течение 30 мин добавляли раствор 5-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-иламина (3,0 г, 15,7 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (2,74 мл, 15,7 ммоль, 1 экв.) в безводном ΌΜΑ (15 мл). После 2 ч при -10°С ЖХ-МС демонстрировала завершенность реакции, которую гасили путем добавления Н2О (прибл. 50 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали Е12О с получением 4,68 [5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида г 5-бром-пентановой кислоты в виде белого порошка (13,3 ммоль, выход 85%).
Т.пл.=149,5-151,5°С.
С13Н18ВгЫ3О2
Масса (вычисленная) [352,23]; (найденная) [М+Н+]=352,09/354,10.
ЖХ Βΐ=2,07, 95% (5 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1.69-1.63 (2Н, т); 1.81-1.75 (2Н, т); 2.29 (2Н, 1); 3.52 (2Н, 1); 3.75 (3Н, б); 6.75 (1Н, Ьб); 6.96 (2Н, б); 7.6 (2Н, б); 10.28 (1Н, б); 12.57 (1Н, б).
а2) [5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты.
К 750 мг (1,96 ммоль) [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амиду 5-бром-пентановой кислоты в 7 мл ΌΜΑ добавляли Ν-ацетилдиазепин (278 мг, 1,96 ммоль) и ΝΕ (240 мг, 1,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. После полного превращения (контролируемого при помощи ЖХ-МС) смесь разбавляли 20 мл ДХМ и промывали водой. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали при помощи колонки §1О2 (10 г) с элюцией градиентом от ДХМ до ДХМ-МеОН 90:10. Указанное в заголовке соединение (380 мг) выделяли чистым (выход 46%).
С22Н31Ы3О3
Масса (вычисленная) [413]; (найденная) [М+Н+]=414.
ЖХ К1=1,91, 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1.53-1.75 (4Н, т), 1.90-2.15 (5Н, т), 2.28-2.42 (2Н, т), 2.90-3.26 (3Н, т), 3.34-3.58 (3Н, т), 3.71-3.88 (7Н, т).
б) Второй подход.
б1) [5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид (соль моногидрохлорид) 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан1-ил)пентановой кислоты.
К раствору 5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламина (12 г, 62,8 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (10,96 мл, 62,8 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) при -10°С медленно (приблизительно 40 мин) добавляли раствор 5-бромвалерилхлорида (8,4 мл 62,8 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при -10-0°С в течение 8 ч. Йодид натрия (9,44 г, 62,8 ммоль) добавляли при 0°С и с последующим добавлением Ν-ацетилгомопиперазина (8,24 мл, 62,8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (10,96 мл, 62,8 ммоль) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 50°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде (500 мл) и насыщенном водном бикарбонате натрия (500 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме с получением 25,8 г (99%) 5-(4ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-Н-(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамида в виде густого светло
- 36 016948 желтого масла (неочищенного).
Затем к раствору неочищенного вещества 5-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-№(5-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-ил)пентанамида (в виде свободного основания) в метиленхлориде (270 мл) при комнатной температуре медленно добавляли хлорид водорода (65 мл, 1 М в этиловом эфире). Получающейся в результате суспензии давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением 33 г в виде желтой пены соли моногидрохлорида. Пену растворяли в растворителях (330 мл, ацетонитрил:метанол=33:1) при 60-70°С и добавляли кристаллическую затравку. Смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Получающийся в результате осадок фильтровали и сушили с получением 20,5 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде белой кристаллической соли моногидрохлорида.
МС [М-Н]- т/ζ 412.3; Т.пл.=132-133°С.
в) Третий подход.
в 1) 3-(4-Метоксифенил)-3-оксопропаннитрил.
Раствор метил-пара-анизата в ацетонитрил охлаждали до -10°С. По каплям в течение минимум 3 ч добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1 М в ТГФ). Смесь удерживали при -10-0°С до завершения взаимодействия. Реакционную смесь гасили водой и рН доводили до 3-4 при помощи конц. НС1. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Продукт выделяли путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумной печи. Выход составил 73%.
в2) 5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -амин.
Суспензию 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропаннитрила в этаноле нагревали до 60°С. Гидрат гидразина по каплям добавляли в течение минимум 30 мин при 60°С. Получающийся в результате раствор удерживали при 60°С до завершения взаимодействия, как правило, 15-18 ч. Реакционную смесь гасили водой. Этанол удаляли путем отгонки до приблизительно 5 объемов. Продукт выделяли путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумной печи. Выход составил 88-95%.
в3) 5-Бром-№(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)пентанамид.
Раствор 5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-амина и диизопропилэтиламина в 10 объемах смеси 9:1 ацетонитрил:ДМФ охлаждали до -10°С. 5-Бромвалерилхлорид по каплям добавляли в течение минимум 3 ч при -10°С. Получающийся в результате раствор удерживали при -10°С до завершения взаимодействия, как правило, 2 ч. Реакционную смеси гасили водой. Продукт выделяли путем фильтрования, промывали водой, ТВМЕ и сушили путем аспирации. Влажный осадок продукта на фильтре очищали путем ресуспендирования в ТВМЕ при 35°С в течение минимум 2 ч. Выход составил 70-80%.
в4) 5-(4-Ацетил-1,4-диазепан-1 -ил)-№(5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)пентанамид.
Бромпиразол смешивали с К2СО3 и КГ в 10 объемах ацетон при комнатной температуре и добавляли Ν-ацетилгомопиперазин в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали до завершения взаимодействия. Смесь фильтровали, удаляли неорганические вещества, промывали ацетоном и отгоняли до 2 объемов. Свободное основание экстрагировали в метил ТГФ/ЕЮН и промывали Ν;·ιΟΊ и NаΗСО3. Растворитель заменяли на ЕЮН. определяли ионную силу раствора и к смеси ацетона, этанола и воды добавляли 0,93 экв. НС1, основанной на имеющемся в наличии свободном основании. Тщательный контроль рН позволил получить кристаллический продукт с общим выходом 70% и желаемой формой 1.
г) Четвертый подход.
г1) 5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламин.
Промежуточное соединение 5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламин имеется в продаже от 81дтаА1пс11 (И8А), но может быть получено с использованием следующего общего способа.
Арил-в-кетонитрильный синтез.
К раствору ароматического сложного эфира (6,5 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) в атмосфере Ν2 осторожно добавляли NаΗ (50-60% дисперсия в минеральном масле, 624 мг, 13 ммоль). Смесь нагревали при 80°С и затем по каплям добавляли безводный СΗ3СN (1,6 мл 30,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч и общий продукт осаждался из реакционной смеси в виде соли. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и образующееся твердое вещество фильтровали и затем растворяли в воде. Раствор подкисляли 2н. раствором НС1, после достижения рН 2-4 продукт осаждался и его отфильтровывали. Если осаждение не происходило, продукт экстрагировали ДХМ. После водной обработки продукты, как правило, достаточно чистые, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход выделенного продукта, как правило, составлял 40-80%.
Ариламинопиразольный синтез.
К раствору β-кетонитрила (7,5 ммоль) в абсолютном ЕЮН (15 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,44 мл, 9,0 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл ДХМ и промывали водой. Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки 8Ю2, или путем осаждения из ЕьО. Например, 2-метоксипроизводное очищали при помощи хроматографии на
- 37 016948
81О2 с элюцией градиентом ДХМ/МеОН (от 100% ДХМ до 90/10 ДХМ/МеОН); 3-метокси производное растирали с Е12О. Выходы, как правило, составляли 65-90%.
2) [5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-бром-пентановой кислоты.
Раствор 5-бромвалерилхлорида (2,1 мл 15,7 ммоль) в безводном диметилацетамиде (ΌΜΑ) (35 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2; в течение 30 мин добавляли раствор 5-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламина (3,0 г, 15,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,74 мл, 15,7 ммоль) в безводном ΌΜΑ (15 мл). После 2 ч при -10°С ЖХ/МС демонстрировала завершенность взаимодействия (также обнаружено ацилирование по пиразольному кольцу). Взаимодействие гасили путем добавления Н2О (прибл. 50 мл) и густой белый осадок, образующийся после добавления воды, выделяли путем фильтрования. Когда реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры перед гашением, предполагаемая замена Вг на С1 вызывала проблемы с реакционноспособностью на последующих стадиях. Промывка ЕьО (3x10 мл) эффективно удаляла побочный продукт (ацилирование по пиразольному кольцу). 4,68 г указанного в заголовке соединения получали в виде белого порошка (13,3 ммоль, выход 85%). Т.пл.= 149,5-151,5°С.
г3) [5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты.
[5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-бром-пентановой кислоты (1,5 г, 4,26 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл) и добавляли йодид натрия (0,64 г, 4,26 ммоль) с последующим добвлением Νацетилгомопиперазина (0,56 мл, 4,26 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,74 мл, 4,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 50°С в течение 18 ч. После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ/МС) растворитель удаляли при пониженном давлении и получающийся в результате маслянистый остаток растворяли в ДХМ (20 мл), промывали насыщ. №ьС'О3 (2x20 мл) и насыщ. №1С1 (2x20 мл) и сушили над №28О4. После удаления растворителя получали 1,7 г неочищенного продукта в виде густого масла. Продукт очищали путем хроматографии на 81О2 (10 г флэш-картридж 8I II от КТ) с использованием ДХМ и ДХМ:МеОН 9:1 с получением 0,92 г чистого продукта и 0,52 г менее чистого продукта. Вторую очистку фракций, содержащих примеси, с использованием 5 г картриджа 81О2, осуществляли с использованием того же самого элюента. В общем, получали 1,09 г [5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты (2,64 ммоль, выход 62%) в виде густого светло-желтого масла.
МС (ИРЭ+): 414.26 (М+Н)+.
г4) Гидрохлорид [5-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1ил)пентановой кислоты.
[5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид.
5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты (1,05 г, 2,54 ммоль) растворяли в минимальном количестве ДХМ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли НС1 (2,0 М в Е12О, 1,4 мл 2,89 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до завершения осаждения соли (приблизительно 10 мин). Твердое вещество фильтровали, несколько раз промывали ЕьО и сушили в осушителе с получением 1,09 г соли гидрохлорида (2,42 ммоль, выход 95%). Температуру плавления не определяли ввиду чрезвычайной гигроскопичности образца.
МС (ИРЭ+): 414.26 (М+Н)+.
д) Пятый подход.
д1) 5-(4-Ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-№[5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пентанамид.
В цилиндрический реактор объемом 3 л с рубашкой, оборудованный устройством для продувки азотом, встряхивателем, конденсатором/дефлегматором и контроллером температуры, добавляли [5-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-бром-пентановой кислоты (0,15 кг, 0,426 моль), карбонат калия (0,059 кг, 0,426 моль), йодид калия (0,071 кг, 0,426 моль) и ацетон (1,18 кг, 1,5 л) (при 20°С) с образованием белой смеси. Смесь перемешивали (235 об/мин) при 25-30°С в течение минимум 15 мин. В реактор через воронку для добавления добавляли Ν-ацетилгомопиперазин (0,062 кг, 0,057 л, 0,434 моль) в течение минимум 45 мин, поддерживая температуру в диапазоне 25-30°С. Воронку для добавления ополаскивали 0,05 л ацетона. Оставалась белая смесь. Смесь перемешивали (235 об/мин) в диапазоне 25-30°С в течение минимум 16 ч с образованием белой/желтой смеси. За ходом взаимодействия следили при помощи ВЭЖХ и считали завершенным после того, как оставалось не более 2% исходного вещества (бромпиразола) и не более 2% йодопиразола.
Содержимое реактора охлаждали до 5-15°С в течение минимум 15 мин при встряхивании (295 об/мин) с образованием белой/желтой смеси, которую перемешивали в течение минимум 1 ч. Для удаления неорганических веществ смесь затем фильтровали на воронке Бюхнера с фильтровальной бумагой с использованием вакуума в течение 1,5 мин. Осадок дважды промывали ацетоном (в общем 0,24 кг, 0,30 л) при 5-15°С. Промывки объединяли с маточным раствором после предыдущей фильтрации и использовали для ополаскивания реактора. Фильтрат концентрировали до объема приблизительно 0,45 л с получением прозрачного раствора.
- 38 016948 д2) Водная обработка.
В реактор. содержащий материал со стадии 1. при 25°С добавляли 1.5 л свежеприготовленного гомогенного раствора метил-ТГФ (1.22 кг. 1.42 л) и этанола (0.059 кг. 0.075 л) с образованием мутного раствора. К нему при 25°С добавляли 0.45 л 5% раствора хлорида натрия (0.022 кг) в воде (0.43 л). Получающуюся в результате смесь нагревали при перемешивании до 30-35°С в течение минимум 15 мин с образованием прозрачного двухфазного раствора. Встряхивание прекращали для того. чтобы дать возможность слоям отстояться. продукт находился в верхнем слое. Слои разделяли. удерживая какую-либо эмульсию в верхнем органическом слое. Органический слой сохраняли. Гомогенный 5% раствор бикарбоната натрия (0.03 кг) в воде (0.57 л) при 25°С использовали для промывания органического слоя. перемешивали в течение минимум 5 мин при 10-15°С. Встряхивание прекращали для того. чтобы дать возможность слоям отстояться. продукт находился в верхнем слое. Слои разделяли. удерживая какую-либо эмульсию в верхнем органическом слое. Органический слой сохраняли и концентрировали до объема 0.35 л с образованием мутного раствора. Через смесь пропускали этанол для удаления остаточной воды.
д3) 5-(4-Ацетил-[1.4]диазепан-1-ил)-№[5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пентанамид НС1.
В реактор. содержащий вещество со стадии 2. добавляли 0.47 кг (0.60 л) ацетона. Получающуюся в результате смесь нагревали при перемешивании до 25-30°С в течение минимум 10 мин с образованием мутного раствора. Содержимое реактора осветляли через слой полипропилена в колбу для отсасывания объемом 2 л с известной массой с использованием вакуума. поддерживая содержимое реактора при 2530°С. Отсасывание продолжали до прекращения фильтрации. Реактор и фильтрующий слой промывали ацетоном (0.05 л) при 20-25°С. Фильтраты из отсасывающей колбы переносили в реактор и промывали с использованием ацетона (0.05 л). Готовили раствор 5% НС1 (0.042 кг. 0.036 л) в ацетоне (0.174 л) и спиртовой раствор (0.0174 л этанол:ацетон (91:9) об./об.) и перемешивали до гомогенного состояния при 10°С. В реактор добавляли 0.05 л воды с образованием прозрачного раствора. Одну треть 5% раствора НС1 (0.076 л) добавляли в реактор в течение минимум 20 мин. поддерживая температуру в диапазоне 2025°С. Вторую треть 5% раствора НС1 (0.076 л) затем добавляли в реактор в течение минимум 20 мин. поддерживая температуру в диапазоне 20-25°С. Содержимое реактора затравливали 75 мг 5-(4-ацетил- [1.4]диазепан-1-ил)-№[5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пентанамид НС1 (например. формой 1) с последующим добавлением последней трети 5% раствора НС1 (0.076 л) в течение минимум 20 мин. поддерживая температуру в диапазоне 20-25°С. Затем в реактор добавляли еще 0.08 экв. 5% раствора НС1 (0.023 л) в течение минимум 30 мин. поддерживая температуру в диапазоне 20-25°С. Осуществляли разумный контроль рН для достижения желаемого диапазона рН 5.2-5.8.
Смесь перемешивали при 20-25°С в течение минимум 1 ч с образованием разжиженной суспензии. Ацетон (0.6 л) добавляли в течение минимум 60 мин. поддерживая температуру в диапазоне 20-25°С. Смесь перемешивали при 20-25°С в течение минимум 60 мин. Ацетон (1.5 л) добавляли в реактор в течение минимум 3 ч. поддерживая температуру в диапазоне 20-25°С. с образованием густой суспензии. Смесь затем перемешивали при 20-25°С в течение минимум 12 ч. Считали. что кристаллизация завершена. когда в концентрированном растворе оставалось не более 20% продукта.
Смесь затем фильтровали через воронку Бюхнера (полипропиленовый слой) с использованием вакуума. Раствор воды (0.009 л). ацетона (0.23 л) и 0.06 л спирта (этанол:ацетон (91:9) об./об.) перемешивали до гомогенного состояния (в общем 20% этанол. 3% воды. 77% ацетона). Этот раствор использовали для двухкратного промывания осадка на фильтре (0.15 л х 2). Раствор воды (0.009 л). ацетона (0.171 л) и 0.12 л спирта (этанол: ацетон (91:9) об./об.) перемешивали до гомогенного состояния (в общем 40% этанола. 3% воды. 57% ацетона). Этот раствор использовали для промывания осадка на фильтре (0.30 л). Влажный осадок на фильтре подвергали осушению в атмосфере азота с использованием вакуума и оставляли на 30 мин после прекращения сушки. Чистоту продукта проверяли при помощи ВЭЖХ и дополнительную промывку осуществляли. если общее количество примесей не превышает 2%. Продукт сушили в вакуумной печи с выпуском азота при 38-45°С. поддерживая вакуум на уровне 20 торр (2666 Па) в течение минимум 12 ч до тех пор. пока не достигали потерю при сушке менее 1%. После сушки получали 0.119 кг указанного в заголовке соединения с выходом 62% (67% при делении на аликвоты удаляли в процессе; 60% при коррекции ионной силы или чистоты). Температура плавления=185°С; кристаллическая форма=форма 1; размер частиц=Э90 <89.4 мкм. Ό50 <19.2 мкм.
е) Соль гидрохлорид [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амида 5-(4-ацетил-[1.4]диазепан-1ил)пентановой кислоты.
Настоящий пример описывает получение соли гидрохлорида [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3ил]амида 5-(4-ацетил-[1.4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты. Соль соляной кислоты образует легко усваиваемую твердую форму. Действительно. по меньшей мере четыре различные кристаллические формы (т.е. полиморфы) обнаружены для формы соли соляной кислоты (см. далее).
- 39 016948
Используемый противоион Полученное твердое вещество Начало плавления Гигроскопичность
Соляная кислота Кристаллическое твердое вещество 185°С 165°С 125°С 125°С три пика: приблизительно 100 приблизительно 180; и приблизительно 200°С Не До некоторой степени Да ? Да
Данные дифференциальной сканирующей калориметрии собирали для каждой твердой формы с использованием ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) (приборы ТА, модель 01000) при следующих параметрах: продувание газом 50 мл/мин (Ν2); сканирующий диапазон от 40 до 200°С, скорость сканирования 10°С/мин. Данные термогравиметрического анализа собирали с использованием прибора ТГА (термогравиметрического анализа) (Мсй1сг То1с6о, модель ТГА/δΌΊΆ 851 е) при следующих параметрах: продувка газом 40 мл/мин (Ν2); диапазон сканирования от 30 до 250°С, скорость сканирования 10°С/мин. Данные рентгеновского анализа получали с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра (Вгиксг-ахк, модель Ό8 а6уапсс) при следующих параметрах: напряжение 40 кВ, сила тока 40,0 мА, диапазон сканирования (26) от 5 до 30°, шаг сканирования 0,01°, общее время сканирования 33 мин, детектор УАКТЕС, и антирассеивающая щель 1 мм. Фиг. 1-7 демонстрируют характеристические данные форм соли гидрохлорида.
Соль гидрохлорид представляла собой полиморфные усваиваемые кристаллические формы, демонстрирующие эндотермы ДСК при 119°С (форма III), 127°С (форма IV), 167°С (форма II) и 186°С (форма I). Другая форма, потенциально этанольный сольват, демонстрирующая множественные эндотермы, соответствующие 1) десольватации приблизительно при 100°С, 2) форме I приблизительно при 183°С и 3) возможно еще одному полиморфу приблизительно при 200°С. Нижеприведенная таблица для кристаллической формы иллюстрирует некоторые характеристики обнаруженных кристаллических форм соли гидрохлорида.
Таблица для кристаллической формы
Кристал* лическая форма 1 Кристаллическая форма II Кристаллическая форма 111 Кристаллическая форма IV Кристаллическая форма V
Моногидрохлорид (8% НС1)
Плавление: 180-186°С Плавление: 165’С Плавление: 125°С Плавление: 125°С Три пика: П риблизительно 100°С Приблизительно 180°С Приблизительно 200°С
Негигроскопическая (смотри Фиг. 4) До некоторой степени гигроскопическая (5% воды при ОВ (относительной влажности) 50%; смотри Фиг. 10) Г игроскопическая (10% воды при ОВ 50%; смотри Фиг. 11) Не тестировали Гигроскопическая (7% при ОВ 50%; смотри Фиг. 12)
Из различных обнаруженных форм гидрохлоридов только форма I (186°С) является относительно негигроскопичной, приобретая только приблизительно 0,5% влаги при уравновешивании при ОВ меньше чем 70% или равной ей. При 70-100% ОВ форма I приобретает приблизительно 12% влаги, но теряет ее без значительного гистерезиса при уменьшении ОВ. Свидетельств о гидрате гидрохлорида не обнаружено.
Более высокие степени соли гидрохлорида образовывались в зависимости от количества соляной кислоты, присутствующей в растворе во время реакционной кристаллизации. Превращение более высокой степени соли гидрохлорида в соль моногидрохлорид может быть осуществлено путем доведения рН раствора до приблизительно рН 4-5. Тем не менее, дополнительная корректировка может привести в результате к образованию неорганической соли. В некоторых воплощениях получаются формы соли моногидрохлорида с гидрохлоридным эквивалентом и рН суспензии меньше 0,95 экв. (например 0,93) и рН 5 соответственно (см., например, фиг. 8-11).
г) Характеристика некоторых кристаллических форм соли гидрохлорида.
В настоящем примере описана характеристика двух неожиданно негигроскопичных кристаллических форм (формы I и II, как описано выше) соли гидрохлорида [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3- 40 016948 ил]амида 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты
Обе формы относительно растворимы в воде. Температура плавления формы I составляет 185°С (плюс или минус 2°С); температура плавления формы II составляет 166°С (плюс или минус 2°С).
Форма I приобретает влагу при относительной влажности (ОВ) приблизительно 50% и в конечном итоге абсорбирует до приблизительно 2% воды (90% ОВ) и теряет воду при уменьшении ОВ (<50%). Форма I также демонстрирует характеристические рентгеновские пики при 2Θ 15,3° и 21,9°, плюс или минус приблизительно 0,3° в зависимости от используемого аппарата и способа измерения.
Форма II приобретает влагу при относительной влажности (ОВ) приблизительно 50% и в конечном итоге абсорбирует до 7% воды (90% ОВ) и удерживает 2% при низкой ОВ (0%). Фрма II также демонстрирует характерные рентгеновские пики при 2Θ 20,2° и 24,9°, плюс или минус приблизительно 0,3° в зависимости от используемого инструмента и способа измерения. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии собирали для каждой твердой формы с использованием ДСК (инструменты ТА, модель 01000) при следующих параметрах: продувка газом 50 мл/мин (Ν2); диапазон сканирования от 40 до 200°С, скорость сканирования 10°С/мин.
Данные термогравиметрического анализа собирали с использованием приборов ТГА (Мей1ег То1ебо, модель ТГА/δΌΤΑ 851е) при следующих параметрах: продувка газом 40 мл/мин (Ν2); диапазон сканирования от 30 до 250°С, скорость сканирования 10°С/мин.
Рентгеновские данные получали с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра (Вгикегахк, модель Ό8 абуаисе), имеющего следующие параметры: напряжение 40 кВ, сила тока 40,0 мА, диапазон сканирования (20) от 3,7 до 30°, шаг сканирования 0,01°, общее время сканирования 33 мин, детектор УАКТЕС и антирассеивающая щель 1 мм.
Динамическую сорбцию паров (ДСП) осуществляли при 26°С.
Результаты температурных исследований на кристаллических формах I и II представлены на фиг. 12-19.
з) Получение кристаллической формы I соли гидрохлорида [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3ил]амида 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты.
Настоящий пример описывает получение кристаллической формы I соли гидрохлорида [5-(4метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амида 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты.
Первый способ.
611,7 мг формы свободного основания [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амида 5-(4-ацетил- [1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты растворяли в 1,97 мл ацетона при 35°С. Раствор 5% НС1 в смеси ацетон-вода готовили путем разбавления 37,5% водн. НС1 с использованием ацетона. Медленно добавляли 0,6 мл 5% НС1. Медленно добавляли 1,2 мл ЕЮН А8ЭО (100:10 этанол:метанол). Раствор становился мутным в течение нескольких минут; перемешивание осуществляли в течение приблизительно 5 мин. Медленно добавляли 0,25 мл 5% НС1. Через 5 мин медленно добавляли 0,25 мл 5% НС1. Через 5 мин медленно добавляли 0,087 мл 5% НС1. Смесь нагревали до приблизительно 40-50°С. Смесь оставляли при комнатной температуре при перемешивании в течение ночи. Кристаллы фильтровали и промывали 2 мл ацетона и сушили при 45°С в течение приблизительно 7 ч. Выделяли 505 мг твердого вещества.
Второй способ.
377 мг формы свободного основания [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амида 5-(4-ацетил- [1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты растворяли в 1,2 мл ацетона при 35°С. Добавляли 0,754 мл этанол А8ЭО (100:10 этанол:метанол). Раствор 5% НС1 в смеси ацетон-вода получали путем разбавления 37,5% водн. НС1 с использованием ацетона. Медленно добавляли 0,18 мл разведенного раствора НС1. Добавляли затравку кристаллической формы I соли гидрохлорида [5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3ил]амида 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты. Медленно добавляли 0,18 мл разведенного раствора НС1. Приблизительно через 2 мин медленно добавляли 0,18 мл разведенного раствора НС1, приблизительно через 2 мин медленно добавляли еще 0,18 мл разведенного раствора НС1. Смесь нагревали до приблизительно 40-50°С и затем оставляли при комнатной температуре при перемешивании в течение ночи. Кристаллы фильтровали, промывали 1,5 мл ацетона и сушили при 45°С в течение приблизительно 6 ч.
Пример 5.
[5-(3-Бром-фенил)-2Н-пиразол-3 -ил] амид 5-пиперидин-1 -илпентановой кислоты.
а) 3-(3 -Бром-фенил)-3 -хлор-акрилонитрил.
К 30,9 мл безводного ДМФ (400 ммоль), охлажденного до 0°С, по каплям добавляли 18,3 мл РОС13 (200 ммоль), таким образом, что температура всегда поддерживалась ниже 10°С. К смеси по каплям добавляли 19,9 г (100 ммоль) 1-(3-бромфенил)этанона и реакционной смеси давали возможность достичь
- 41 016948 комнатной температуры.
После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, затем добавляли 2,7 г (40 ммоль) гидроксиламина гидрохлорида и реакционную смесь нагревали до 50°С. Нагревание затем прекращали и порциями добавляли еще 27 г (400 ммоль) гидроксиламина гидрохлорида (таким образом, что температура не превышала 120°С).
После последнего добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться до тех пор, пока температура смеси самопроизвольно не уменьшалась до 25°С. Затем добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
СН,ВгС1\ !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 7.03 (8, 1Н), 7.44-7.54 т, 1Н), 7.72-7.84 (т, 2Н), 8.00 (Ьг8, 1Н).
Выход 68%.
б) 5-(3 -Бром-фенил)-2Н-пиразол-3 -иламин.
К раствору 3-(3-бром-фенил)-3-хлор-акрилонитрила (10 ммоль) в абсолютном Е1ОН (20 мл) добавляли гидразина моногидрат (1 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с Е!2О, давая возможность для выделения 1,8 г указанного в заголовке соединения в виде чистого продукта (выход 54%).
СН8Вг\; 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): 4.58, 5.03 (1Н, 2 таутомерных пика), 5.64, 5.84 (1Н, 2 таутомерных пика), 7.28 (1Н, 8), 7.35 (1Н, 8), 7.53-7.65 (1Н, т), 7.77 (1Н, 8), 11.56, 11.97 (1Н, 2 таутомерных пика).
в) [5-(3-Бром-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
К раствору 5-бром-валерилхлорида (500 мкл, 3,74 ммоль) в 5 мл ЭМА, охлажденного до 0°С, добавляли раствор 5-(3-бром-фенил)-2Н-пиразол-3-иламина (890 мг, 3,74 ммоль) в 3 мл ЭМА и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляли 5 мл и продукт экстрагировали 20 мл ДХМ. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый продукт, влажный из-за ЭМА, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, допуская 100% выход.
К раствору [5-(3-бром-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]амида 5-бром-пентановой кислоты (приблизительно 3,74 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляли №2СО3 (1,23 г, 7,48 ммоль), пиперидин (738 мкл, 7,48 ммоль) и №б (561 мг, 3,74 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. После завершения взаимодействия растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NаΗСΟз. Органическую фазу сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи колонки 81О2 (10 г) с элюцией градиентом от 100% ДХМ до ДХМ-ХНз (2н. раствор МеОН) 95:5 с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 79%).
С19Н25Вг^О
Масса (вычисленная) [405]; (найденная) [М+Н+]=405-407.
ЖХ К!=2,48, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 1.24-1.70 (10Н, т), 2.06-2.41 (6Н, т), 3.15-3.17 (2Н, т), 6.96 (1Н, 8), 7.29-7.45 (1Н, т), 7.46-7.57 (1Н, т), 7.63-7.83 (1Н, т), 7.94 (1Н, 8), 10.43 (1Н, 8), 12.89 (1Н, 8).
Пример 6.
[5-(1Н-Индол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
а) Метиловый эфир 1-триизопропилсиланил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
К раствору 1 г метилиндол-5-карбоксилата (5,7 ммоль) в 10 мл безводного ДМФ добавляли 273 мг NаΗ (дисперсия 50-60% в минеральном масле, 5,7 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли триизопропилхлорсилан (1,06 г, 5,7 ммоль), и после 1 ч ЖХ-МС продемонстрировала полное превращение исходного вещества в указанный в заголовке продукт. Смесь разбавляли 30 мл ДХМ и промывали насыщенным №ьСО3. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи колонки 81О2 с элюцией н-гексаном. Получали указанное в заголовке соединение (500 мг, выход 26%).
С19Н2<^О281
Масса (вычисленная) [331]; (найденная) [М+Н+]=332.
ЖХ К!=3,39, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): 1.06 (б, 18Н, 1=7.52), 1.75 (квинт, 3Н, 1=7.52), 6.75 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 8.25 (8, 1Н).
б) 3-Оксо-3 -(1-триизопропилсиланил-1Н-индол-5 -ил)пропионитрил.
К раствору 393 мкл безводного СΗ3СN (7,5 ммоль) в 6 мл безводного толуола, охлажденного до -78°С, по каплям добавляли 5,35 мл бутиллития в растворе гексана (1,6н.). Смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 20 мин и затем добавляли раствор 500 мг метилового эфира 1триизопропилсиланил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (1,5 ммоль) в 2 мл безводного толуола и реакци
- 42 016948 онной смеси давали возможность достичь комнатной температуры. После завершения взаимодействия через приблизительно 20 мин смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2н. НС1 до рН 2. Органическую фазу отделяли, сушили над Иа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 490 мг указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (выход=96%).
С'20Н28И2О81
Масса (вычисленная) [340]; (найденная) [М+Н+]=341; [М-Н+]=339.
ЖХ В!=3,10, 89% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.06 (18Н, б, 1=7.52), 1.76 (3Н, квинт, 1=7.52), 4.76 (1Н, б), 7.78-7.81 (1Н, т), 7.48-7.52 (1Н, т), 7.60-7.73 (2Н, т), 8.25 (к, 1Н).
в) 5-(1Н-Индол-5-ил)-2Н-пиразол-3-иламин.
К раствору 3-оксо-3-(1-триизопропилсиланил-1Н-индол-5-ил)пропионитрила (490 мг, 1,44 ммоль) в 15 мл абсолютного Е!ОН добавляли 720 мкл гидразина моногидрата (14,4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. ЖХ-МС продемонстрировала полное превращение в аминопиразол и также удаление защиты с силила. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колонки 81О2 (элюент градиентом от 100% ДХМ до ДХМ:МеОН 9:1) с получением указанных в заголовке соединений (120 мг, выход: 41%).
С11Н10И4
Масса (вычисленная) [198]; (найденная) [М+Н+]=199.
ЖХ В!=0,84, 100% (3 мин способ).
г) [5-(1Н-Индол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
К раствору 5-бромвалерилхлорида (80 мкл, 0,60 ммоль) в ОМА (1 мл), охлажденному при 0°С, добавляли раствор 5-(1Н-индол-5-ил)-2Н-пиразол-3-иламина (120 мг, 0,60 ммоль) и диизопропилэтиламина (104 мкл, 1,20 ммоль) в ОМА (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли пиперидин (119 мкл, 1,20 ммоль) и Νηΐ (90 мг, 0,60 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч, когда ЖХ-МС продемонстрировала полное превращение бромного промежуточного соединения, и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным водным раствором Иа2СО3. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 22%.
С21Н27И3О
Масса (вычисленная) [365]; (найденная) [М+Н+]=366.
ЖХ В!=1,49, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): 1.47-1.91 (10Н, т), 2.44-2.56 (2Н, т), 2.80-3.01(2Н, т), 3.07-3.17 (2Н, т), 3.40-3.60 (2Н, т), 6.48-6.51 (1Н, т), 6.76 (1Н, к), 7.26-7.30 (1Н, т), 7.40-7.44 (2Н, т), 7.86 (1Н, к), 8.28 (1Н, к, НСООН).
Пример 7.
(5-Пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1 -ил)пентановой кислоты.
а) 3-Оксо-3 -пиридин-3 -илпропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): 9.07 (1Н, б), 8.81 (2Н, бб), 8.26 (1Н, б!), 7.59 (1Н, бб), 4.79 (2Н, к).
б) 5-Пиридин-3 -ил-2Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2).
Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 81О2 (5 г) с элюцией градиентом от 100% ДХМ до ДХМ-ИН3 (2н. раствор МеОН) 95:5. Получали указанного в заголовке продукта (371 мг, выход 68%).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): 8.82 (1Н, б), 8.41 (1Н, бб), 7.98 (1Н, б!), 7.37 (1Н, бб), 5.82 (2Н, к).
в) (5-Пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)пентановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза ω-аминоалкановой кислоты (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов. Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 81О2 (5 г) с элюцией градиентом от 100% ДХМ до ДХМ-ИН3 (2н. раствор МеОН) 95:5.
Неочищенное вещество дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 772 мг чистого продукта (выход 25%).
С20Н28^О2
Масса (вычисленная) [384]; (найденная) [М+Н+]=385.
ЖХ В!=1,91, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): 8.89 (1Н, б), 8.49 (1Н, бб), 8.12 (1Н, б), 7.48 (1Н, бб), 6.81 (1Н, шир.), 3.60 (1Н, т), 3.55 (3Н, т), 2.72 (3Н, т), 2.63 (1Н, т), 2.55 (2Н, т), 2.43 (2Н, т), 2.07 (3Н, к), 1.90 (1Н, т), 1.80 (1Н, т), 1.70 (т, 2Н), 1.57 (2Н, т).
- 43 016948
Пример 8.
[5-(4-Метоксифенил)-4-метил-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
а) 3-(4-Метоксифенил)-2-метил-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1).
Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 81О2 (10 г) с элюцией градиентом от 100% гексан до гексан-АсОЕ! 7:3. с получением 1,43 г чистого продукта (выход 31%).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): 7.97 (2Н, 6), 6.98 (1Н, 6), 4.31 (1Н, д, 1=7.3 Гц), 3.89 (3Н, к), 1.63 (3Н, 6, 1=7.3 Гц).
б) 5-(4-Метоксифенил)-4-метил-2Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2).
Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 81О2 (10 г) с элюцией градиентом от 100% ДХМ до ДХМ-МеОН 8:2. Получали 1,0 г чистого продукта (выход 65%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7.37 (2Н, 6), 6.97 (2Н, 6), 3.84 (3Н, к), 2.03 (3Н, к).
в) [5-(4-Метоксифенил)-4-метил-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты.
Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 81О2 (2 г) с элюцией градиентом от 100% ДХМ до ДХМ-МН3 (2н. раствор МеОН) 95:5.
Полученное неочищенное соединение затем вновь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 54 мг чистого продукта (выход 7%).
С21Н30ЩО2
Масса (вычисленная) [370]; (найденная) [М+Н+]=371.
ЖХ К1=1,61, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 9.57 (1Н, к), 8.12 (1Н, к), 7.47 (2Н, 6), 7.02 (2Н, 6), 3.78 (3Н, к), 2.41 (4Н, шир.), 2.37 (2Н, т), 2.29 (2Н, !), 1.91 (3Н, к), 1.57 (2Н, т), 1.50 (6Н, т), 1.38 (2Н, т).
Пример 9.
(5-Фуран-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты.
Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (выход 15%).
С|-Н2-|Н-|О2
Масса (вычисленная) [316]; (найденная) [М+Н+]=317.
ЖХ К1=1,53, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): 8.48 (1Н, к), 7.56 (1Н, к), 6.70 (1Н, к), 6.66 (1Н, к), 6.52 (1Н, т), 5.49 (1Н, к), 4.88 (1Н, к), 3.10 (2Н, т), 2.48 (2Н, т), 1.77 (10, т).
Пример 10.
№[5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
а) Этиловый эфир 4-пиперидин-1-илмасляной кислоты.
К раствору пиперидина (5,4 г, 65 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли этил-4-бромбутират (3,8 мл, 26 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и присутствующее белое твердое вещество (пиперидиний бромид) отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С11Н2ЩО2
Масса (вычисленная) [199]; (найденная) [М+Н+]=200.
ЖХ К1=0,2, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): 1.22-1.25 (3Н, т), 1.46-1.47 (2Н, т), 1.57-1.63 (4Н, т), 1.78-1.84 (2Н, т), 2.30-2.35 (4Н, т), 2.42 (4Н, т, шир.), 4.08-4.14 (2Н, т).
б) 4-Пиперидин-1-илмасляная кислота.
К суспензии неочищенного этилового эфира 4-пиперидин-1-илмасляной кислоты с предшествующей стадии (приблизительно 25 ммоль) в 15 мл воды добавляли №1ОН (1,4 г, 25 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры, раствор подкисляли при 0°С при помощи 6н. НС1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е1ОН и хлоридом натрия, осадок которого отфильтровывали. Упаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить 2,8 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с общим выходом 58% после стадий (а) и (б).
С9Н17^2
Масса (вычисленная) [171]; (найденная) [М+Н+]=172.
ЖХ К1=0,23, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 1.44-1.51 (2Н, т); 1.64-1.80 (6Н, т); 2.22-2.25 (2Н, т); 2.75-2.78 (2Н,
- 44 016948
т. шир.); 2.91-2.94 (2Н. т. шир.); 3.30-3.40 (2Н. т).
в) №[5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
К суспензии 4-пиперидин-1-илмасляной кислоты (1.32 г. 7.93 ммоль) в 12.2-дихлорэтане (20 мл) добавляли Ν.Ν'-карбонилдиимидазол (1.2 г. 7.4 ммоль). и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (когда вся аминокислота активировалась. как правило. обнаруживали полное растворение суспензии). Затем добавляли 3-амино-5-(4-метоксифенил)пиразол (1 г. 5.29 ммоль). и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 ч. После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ-МС) обнаруживали образование двух изомеров. и смесь нагревали при 50°С до обнаружения превращения менее стабильного изомера в указанное в заголовке соединение (контролируемого при помощи ЖХ-МС). Растворитель промывали насыщ. раствором №ьСО3. экстрагировали и удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество кристаллизовалось из ацетонитрила с получением 1.2 г указанного в заголовке соединения (выход: 70%).
С19Н26N4О2
Масса (вычисленная) [342]; (найденная) [М+Н+]=343.
ЖХ К1=1.54. 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): 1.34-1.40 (1Н. т); 1.52-1.55 (1Н. т); 1.62-1.75 (6Н. т); 1.94-1.98 (2Н. т); 2.37-2.40 (2Н. т); 2.81-2.88 (2Н. т); 2.97-3.03 (2Н. т); 3.39-3.42 (2Н. т); 3.77 (3Н. 8); 6.77 (1Н. 8); 6.98 (2Н. б. 1=8.8 Гц); 7.61 (2Н. б. 1=8.8 Гц); 10.47 (1Н. 8). 12.66 (1Н. 8).
Пример 11.
№[5-(3-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-морфолин-4-илбутирамид.
а) 3-(3-Метоксифенил)-3-оксопропионитрил.
К раствору имеющегося в продаже этилового эфира 3-метоксибензойной кислоты (3.2 г. 18 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) в атмосфере Ν2 осторожно добавляли №1Н (50-60% дисперсия в минеральном масле. 1.44 г. 36 ммоль). Смесь нагревали при 90°С и по каплям добавляли безводный СН3С№ (4.45 мл. 85.2 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч и продукт осаждался из реакционной смеси в виде №1 соли. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и образующееся твердое вещество фильтровали и промывали простым эфиром. затем его перерастворяли в воде и раствор подкисляли 2н. раствором НС1 до рН 3 после обнаружения осаждения указанного в заголовке соединения. Фильтрование твердого вещества из водного раствора позволило получить 1.57 г указанного в заголовке продукта (выход 50%).
ΟΙΙΝΌ;
Масса (вычисленная) [175]; (найденная) [М+Н+]=176.
ЖХ К1=1.69. 94% (5 мин способ).
б) 5-(3 -Метоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
К раствору 3-(3-метоксифенил)-3-оксопропионитрила (8.96 ммоль) в абсолютном ЕЮН (20 мл) добавляли гидразина моногидрат (0.52 мл. 15 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Неочищенное вещество обрабатывали простым эфиром и фильтровали с получением 1.4 г указанного в заголовке продукта (выход 83%).
СюНц^О
Масса (вычисленная) [189]; (найденная) [М+Н+]=190.
ЖХ К1=1.13. 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц. МеОН-б4): 3.82 (3Н. 8); 5.93 (1Н. 8); 6.86-6.88 (1Н. т); 7.19-7.31 (3Н. т).
в) №[5-(3-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-морфолин-4-илбутирамид.
Раствор 4-бромбутирилхлорида хлорида (0.104 мл. 0.9 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2; добавляли 5-(3-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин (170 мг. 0.9 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.315 мл. 1.8 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл). После полного превращения в промежуточное соединение 4-бром-№[5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]бутирамид (контролируемого при помощи ЖХ-МС) добавляли морфолин (0.079 мл. 0.9 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и промывали насыщ. раствором №ьСО3. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (градиент от ацетонитрила 100% до МеС№МеОН. ΝΉ3 90/10). Фракции. содержащие указанное в заголовке соединение. собирали с получением 17 мг (выход 5.5%).
С18Н24^О3
Масса (вычисленная) [344]; (найденная) [М+Н+]=345.
ЖХ К1=1.36. 95% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц. МеОН-б4): 1.77-1.85 (2Н. т); 2.34-2.40 (8Н. т); 3.59-3.62 (4Н. т); 3.76 (3Н. 8);
6.79-6.85 (2Н. т); 7.15-7.29 (3Н. т).
- 45 016948
Пример 12.
4-Азепан-1 -ил-И-[5-(3 -метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]бутирамид.
Раствор 4-бромбутирилхлорида (0,104 мл, 0,9 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2; добавляли 5-(3-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин (170 мг, 0,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,315 мл, 1,8 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл). После полного превращения в ωбромамидное промежуточное соединение (контролируемого при помощи ЖХ-МС) 0,101 мл азепина добавляли к раствору и смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 16 ч.
Остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным раствором №ьСО3. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи колонки 81О2 (градиент от ацетонитрил 100% до ΜеСN/ΜеОН, ΝΉ3 90/10). Фракции, содержащие указанный в заголовке продукт, собирали и дальнейшую очистку при помощи препаративной ВЭЖХ осществляли с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде его соли формиата (выход 5,5%).
С20Н28^О2
Масса (вычисленная) [356]; (найденная) [М+Н+]=357.
ЖХ К1=1,71, 99% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΜеОН-б4): 1.65-1.68 (4Н, т); 1.80-1.90 (4Н, т); 1.97-2.04 (2Н, т); 2.49-2.52 (2Н, т); 3.12-3.16 (2Н, т); 3.24-3.30 (4Н, т, шир.); 3.75 (3Н, б); 6.76 (1Н, б); 6.82-6.85 (1Н, т); 6.13-6.15 (2Н, т); 6.23-6.27 (1Н, т); 8.37 (1Н, б, формиат).
Пример 13.
4-Азепан-1-ил-И-[5-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]бутирамид.
Получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты. Начиная с имеющегося в продаже 5-(4-фторфенил)-2Нпиразол-3-иламина и в соответствии со способом выделяли 25 мг указанного в заголовке соединения в виде его соли формиата после очистки при помощи препаративной ВЭЖХ (выход 7%).
СЛЩОЕ
Масса (вычисленная) [344]; (найденная) [М+Н+]=345.
ЖХ К1=1,69, 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): 1.66-1.69 (4Н, т); 1.80-1.90 (4Н, т, шир.); 1.97-2.05 (2Н, т); 2.52-2.54 (2Н, т); 3.12-3.18 (2Н, т); 3.25-3.30 (4Н, т, шир.); 6.67 (1Н, б, шир.); 7.08-7.12 (2Н, т); 7.59-7.63 (2Н, т); 8.43 (1Н, б, формиат).
Пример 14.
№[5-(6-Метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
а) 3-(6-Метилпиридин-3-ил)-3-оксопропионитрил.
Оксопропионитрил синтезировали в соответствии с общим способом для 3-оксопропионитрилов (путь А1).
ОЕХО
Масса (вычисленная) [160]; (найденная) [М+Н+]=161.
ЖХ К1=0,63, 100% (5 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2.55 (3Н, б); 4.65 (2Н, б); 7.43-7.45 (т, 1); 8.13-8.16 (1Н, т); 8.94-8.95 (1Н, т).
б) 5-(6-Метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-иламин.
Аминопиразол синтезировали в соответствии собщим способом, описанным в пути А2.
СНю^
Масса (вычисленная) [174]; (найденная) [М+Н+]=175.
ЖХ К1=0,23, 100% (5 мин способ).
в) N-[5-(6-Метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
Получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты с получением 19 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения в виде его соли формиата после очистки при помощи препаративной ВЭЖХ.
С18Н25N5О
Масса (вычисленная) [327]; (найденная) [М+Н+]=328.
ЖХ К1=0,33, 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): 1.40-1.90 (6Н, т); 2.30-2.54 (5Н, т); 3.05-3.09 (4Н, т); 3.20-3.24 (2Н, т); 6.72 (1Н, б, шир.); 7.30 (1Н, б, 1=8.0 Гц); 7.92-7.94 (1Н, т); 8.35 (1Н, б, формиат); 8.67 (1Н, б).
Пример 15.
№[5-(5-Метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
а) 3-(5-Метилпиридин-3-ил)-3-оксопропионитрил.
Оксопропионитрил синтезировали в соответствии с общим способом для 3-оксопропионитрилов (путь А1).
С.ШХО
Масса (вычисленная) [160]; (найденная) [М+Н+]=161.
- 46 016948
ЖХ Я1=0,63, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): 2.55 (3Н, 8); 4.65 (2Н, 8); 7.43-7.45 (т, 1Н); 8.13-8.16 (1Н, т); 8.948.95 (1Н, т).
б) 5-(5-Метилпиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -иламин.
Аминопиразол синтезировали в соответствии с общим способом, описанным в пути А2.
С9НюЩ
Масса (вычисленная) [174]; (найденная) [М+Н+]=175.
ЖХ Я1=0,23, 100% (5 мин способ).
в) Ν-[5-(5 -Метилпиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
Получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза ω-аминоалкановой кислоты (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде его соли формиата (выход 7,4%) после очистки путем препаративной ВЭЖХ.
С18Н25^О
Масса (вычисленная) [327]; (найденная) [М+Н+]=328.
ЖХ Я1=0,33, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): 1.52-1.70 (2Н, т, шир.); 1.72-1.84 (4Н, т, шир.); 1.98-2.06 (2Н, т); 2.45 (3Н, 8); 2.48-2.54 (2Н, т); 3.04-3.10 (4Н, т); 3.20-3.24 (2Н, т, шир.); 6.74 (1Н, 8, шир.); 7.88 (1Н, 8); 7.28 (1Н, 8); 8.37 (1Н, 8, формиат); 8.67 (1Н, 8).
Пример 16.
4-(4-Ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-№[5-(6-метоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]бутирамид.
а) Метиловый эфир 6-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты.
К раствору 6-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты (1,01 г, 5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли каталитическое количество серной кислоты. Смесь затем нагревали при 80°С в течение 8 ч. После завершения взаимодействия (контролируемого при помощи ЖХ/МС) раствор медленно охлаждали и обнаруживали осаждение продукта. Фильтрование белого твердого вещества позволило получить 1,01 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
С13Н12О3
Масса (вычисленная) [216]; (найденная) [М+Н+]=217.
ЖХ Я1=2,43, 100% (5 мин способ).
б) 3-(6-Метоксинафталин-2-ил)-3-оксопропионитрил.
К раствору метилового эфира 6-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,7 ммоль) в безводном толуоле (8 мл) добавляли №1Н (0,55 мг, 9,4 ммоль), и смесь нагревали при 90°С. К горячему раствору по каплям добавляли ацетонитрил (1,2 мл). Реакционную смесь затем нагревали в течение 18 ч, и продукт осаждался из реакционной смеси в виде его литиевой соли.
Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, и образующееся твердое вещество сначала фильтровали и промывали простым эфиром, затем его растворяли в воде, и раствор подкисляли 2н. НС1 до рН 3, после чего обнаруживали осаждение указанного в заголовке соединения. Фильтрование твердого вещества из водного раствора позволило получить 1,1 г указанного в заголовке соединения (выход 100%).
С13Н12О3
Масса (вычисленная) [225]; (найденная) [М+Н+]=226.
ЖХ Я1=2,13, 90% (5 мин способ).
в) 5-(6-Метоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-иламин.
К раствору 3-(6-метоксинафталин-2-ил)-3-оксопропионитрила (1,1 г, 4,8 ммоль) в абсолютном ЕЮН (10 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,96 мл, 19,2 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество обрабатывали простым эфиром и фильтровали с получением 0,95 г указанного в заголовке соединения (выход 83%).
С14Н13ЩО
Масса (вычисленная) [239]; (найденная) [М+Н+]=240.
ЖХ Я1=1,49, 90% (5 мин способ).
г) 4-(4-Ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-№[5-(6-метоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]бутирамид.
В соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ω-бромалкановой кислоты и общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты очистка при помощи препаративной ВЭЖХ позволила получить 15 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде его соли формиата.
С25Н31ЩО3
Масса (вычисленная) [449]; (найденная) [М+Н+]=450.
ЖХ Я1=1,91, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): 1.88-2.0 (4Н, т); 2.06 (3Н, 8); 2.48-2.52 (2Н, т); 2.94-3.02 (2Н, т);
- 47 016948
3.08-3.18 (4Н, т); 3.52-3.58 (2Н, т); 3.64-3.72 (2Н, т); 3.82 (3Н, 8); 6.78-6.82 (1Н, т); 7.04-7.10 (1Н, т); 7.16-7.18 (1Н, т); 7.62-7.78 (3Н, т); 7.98-8.02 (1Н, т); 8.28 (1Н, 8, формиат).
Пример 17.
[5-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-3 -ил] амид 5-пиперидин-1 -илпентановой кислоты.
а) 3-(3 -Фторфенил)-3 -оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с модификацией общего пути А1. К раствору метил-3фторбензоата (3 г, 18 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) в атмосфере Ν2 осторожно добавляли NаΗ (5060% дисперсия в минеральном масле, 1,44 г, 36 ммоль).
Смесь нагревали при 90°С и затем по каплям добавляли безводный СΗзСN (4,45 мл, 85,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч и продукт осаждался из реакционной смеси в виде его натриевой соли. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и образующееся твердое вещество фильтровали, затем перерастворяли в воде и раствор подкисляли 2н. НС1 до рН 5-6, после чего обнаруживали осаждение. Фильтрование твердого вещества из водного раствора позволило получить 2,12 г указанного в заголовке соединения (выход 72%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
б) 5-(3 -Фторфенил)-1Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с легкой модификацией пути А2. К раствору 3-(3-фторфенил)-3оксопропионитрила (1,92 г, 11,77 ммоль) в абсолютном Е1ОН (32 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,685 мл, 14,12 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество обрабатывали простым эфиром и фильтровали с выделением 1,71 г указанного в заголовке соединения (выход 82%).
(ιειά';
Масса (вычисленная) [177]; (найденная) [М+Н+]=190.
ЖХ К1=1,13, 69% (5 мин способ).
в) [5-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-пиперидин-1-илпентановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты. Раствор 5-бромвалерилхлорида (0,125 мл, 0,94 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2; добавляли 5-(3-фторфенил)-2Нпиразол-3-иламин (177 мг, 0,94 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,324 мл, 1,88 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл).
Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли пиперидин (0,232 мл, 2,35 ммоль) и ΝΕ (141 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С до тех пор, пока анализ при помощи ЖХ-МС не продемонстрировал полное превращение бромного промежуточного соединения, после чего реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и промывали насыщ. раствором №2СО3. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (градиент от 100% ДХМ до ДХМ-ХН3 2н. МеОН раствор 8:2) с последующей препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие указанный в заголовке продукт, собирали с получением 15 мг (выход 4,4%) в виде его соли формиата.
С19Н25Е^О
Масса (вычисленная) [344]; (найденная) [М+Н+]=345.
ЖХ Ш=1,64, 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1.37-1.58 (10Н, т); 2.27-2.31 (2Н, т); 2.35-2.44 (6Н, т); 6.85 (1Н, 8);
7.14 (1Н, 1, 1=8.6 Гц); 7.45 (1Н, т), 7.53-7.55 (2Н, т); 8.21 (1Н, 8, формиат); 10.47 (1Н, 8).
Пример 18.
(5-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-азепан-1-илпентановой кислоты.
3-Оксо -3 -пиридин-4-илпропионитрил.
Продукт получали в соответствии с модификацией пути А1. К раствору 3 г (22 ммоль) метилового эфира изоникотиновой кислоты в безводном толуоле (30 мл) в атмосфере Ν2 осторожно добавляли NаΗ (50-60% дисперсия в минеральном масле, 1,75 г, 44 ммоль).
Смесь нагревали при 90°С и затем по каплям добавляли безводный СΗ3СN (5,39 мл, 103 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч и продукт осаждался из реакционной смеси в виде натриевой соли. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и образующееся в результате твердое вещество фильтровали, затем его растворяли в воде и раствор подкисляли 6н. раствором НС1 до рН 5-6 и продукт экстрагировали ДХМ. рН водный фазы вновь доводили до 4-5 и еще одна экстракция ДХМ позволила получить дополнительный продукт.
Органические фазы объединяли, сушили и выпаривали. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии. Выход неочищенного продукта: 58%.
б) 5-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с модификацией пути А2. К раствору 3-оксо-3-пиридин-4илпропионитрила (1,86 г, 12,74 ммоль) в абсолютном Е1ОН (35 мл) добавляли гидразина моногидрат
- 48 016948 (0,74 мл, 15,29 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Получающийся неочищенный продукт промывали простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (выход: 39%).
С8Н8К4
Масса (вычисленная) [160]; (найденная) [М+Н+]=161.
ЖХ К1=0,23, 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 5.02 (2Н, к); 5.85 (1Н, к); 7.59 (2Н, 6, 1=6 Гц); 8.50 (2Н, 6, 1=6 Гц); 11.93 (1Н, к).
в) (5-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-азепан-1-илпентановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты. Раствор 5-бромвалерилхлорида (0,125 мл, 0,94 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2. Добавляли 5-пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-иламин (151 мг, 0,94 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,324 мл, 1,88 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли азепан (0,265 мл, 2,35 ммоль) и NаI (0,94 ммоль, 1 экв.).
Реакционную смесь нагревали при 60°С до тех пор, пока анализ при помощи ЖХ-МС не продемонстрировал полное превращение бромосодержащего промежуточного соединения, после чего реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным раствором №2СО3. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (градиент от 100% ДХМ до ДХМ-КН3 2н. МеОН раствор 8:2); фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали (30 мг, выход 8,8%).
С^Н^^О
Масса (вычисленная) [341]; (найденная) [М+Н+]=342.
ЖХ К1=0,23, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 1.58-1.75 (12Н, т); 2.34-2.37 (2Н, ΐ, 1=6.6 Гц); 3.05-3.09 (4Н, т); 3.31 (2Н, т); 7.09 (1Н, к); 7.68 (2Н, 6, 1=4.8 Гц); 8.59 (2Н, 6, 1=4 Гц); 9.14 (1Н, к); 10.52 (1Н, к); 13.17 (1Н, к).
Пример 19.
[5-(4-Метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]амид 6-(4-ацетил-[1,4] диазепан-1-ил)гексановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты. Раствор 5-бромгексаноилхлорида (0,144 мл, 0,94 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл) охлаждали до -10°С (баня лед/вода) в атмосфере Ν2; добавляли 5-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-иламин (178 мг, 0,94 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,324 мл, 1,88 ммоль) в безводном ΌΜΑ (1 мл).
Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли 1[1,4]диазепан-1-илэтанон (0,310 мл, 2,35 ммоль) и NаI (0,94 ммоль, 1 экв.).
Реакционную смесь нагревали при 60°С до тех пор, пока анализ при помощи ЖХ-МС не продемонстрировал полное превращение бромсодержащего промежуточного соединения, после чего реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным раствором №ьСО3.
Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и половину неочищенного вещества очищали при помощи колонки §1О2 (градиент от 100% ДХМ до ДХМ-КН3 2н. МеОН раствор 8:2). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали (35 мг).
С23Н33^О3
Масса (вычисленная) [427]; (найденная) [М+Н+]=428.
ЖХ Κΐ=1,61, 96% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 1.24-1.29 (2Н, т); 1.36-1.44 (2Н, т); 1.54-1.58 (2Н, т); 1.62-1.76 (2Н, т); 1. 94-1.96 (3Н, т); 2.25-2.28 (2Н, т); 2.35-2.41 (2Н, т); 2.51-2.54 (2Н, т); 2.60-2.62 (1Н, т); 3.38-3.44 (5Н, т); 3.77 (3Н, к); 6.73 (1Н, к); 6.98 (2Н, 6, 1=8.8 Гц); 7.61 (2Н, 6, 1=8.8 Гц); 10.32 (1Н, к).
Пример 20.
К-[5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-2-метил-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
а) Метиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты.
4-Бром-2-метилмасляную кислоту (2,16 г, 1 экв., полученный в соответствии со способом, описанным в I. Ат.С11ст.8ос. 1990, 112, 2755) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли несколько капель конц. Н2§О4. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения взаимодействия, контролируемого при помощи ЖХ-МС, МеОН удаляли при пониженном давлении, маслянистый остаток разбавляли водой, рН доводили до 9 при помощи 10% №ОН и продукт экстрагировали ЕьО (2x20 мл) и сушили над №ь8О4. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (1,29 г, выход 55%) после удаления растворителя.
С<5Н11ВгО2
- 49 016948
Ή-ЯМР (400 МГц. СЦС13): 1.19 (3Н. а); 1.94-1.89 (2Н. т); 2.29-2.23 (2Н. т); 3.43-3.40 (1Н. т); 3.69 (3Н. 8).
б) 2-Метил-4-пиперидин-1-илмасляная кислота. НС1.
Метил-4-бром-2-метилмасляную кислоту (1.29 г. 1 экв.) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли пиперидин (1.07 мл. 3 экв.); реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. После завершения взаимодействия. контролируемого при помощи ЖХ-МС. толуол удаляли при пониженном давлении. и неочищенный сложный эфир растворяли в 1 М №10Н (14 мл. 1.1 экв.) и МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч; после завершения гидролиза реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 4 при помощи 6н. НС1. ЕЮН добавляли для того. чтобы способствовать осаждению №С1. Органическую фазу фильтровали и ЕЮН удаляли при пониженном давлении. Получающееся в результате масло обрабатывали 2 М НС1 в Еь0 с получением 2-метил-4-пиперидин-1-илмасляной кислоты. НС1 (0.96 г. выход 66%).
С10Н19Х~02
Масса (вычисленная) [185.27]; (найденная) [М+Н+]=186.27.
ЖХ Вΐ=0.23. 95% (5 мин способ).
в) №[5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-2-метил-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
2-Метил-4-пиперидин-1-илмасляную кислоту НС1 (0.45 г. 1.2 экв.) суспендировали в 1.2-ЭСЕ (15 мл) и добавляли триэтиламин (0.29 мл. 1.2 экв.). Одной порцией добавляли 1.1'-карбонилдиимидазол (0.303 г. 1.1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин (0.325 г. 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. После завершения реакции. контролируемого при помощи ЖХ-МС. растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный амид очищали при помощи колоночной хроматографии (НаБЬ^ 10 г; СН3С№Ме0Н 9:1. СН3С№2н. ХН3 Ме0Н 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде густого бесцветного масла (0.120 г. 0.33 ммоль).
С20Н28N4О2
Масса (вычисленная) [356.48]; (найденная) [М+Н+]=357.25.
ЖХ В^^. 97% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-а6): 1.18 (3Н. а): 1.35-1.31 (2Н. т); 1.46-1.41 (4Н. т); 1.77-1.72 (1Н. т); 2.19-2.16 (2Н. т); 2.27-2.23 (4Н. т); 2.61-2.58 (2Н. т); 3.76 (3Н. 8); 6.76 (1Н. 8); 6.92 (2Н. а); 7.61 (2Н. а); 10.33 (1Н. 8).
Пример 21.
№[4-(4-Метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
К суспензии 4-пиперидин-1-илмасляной кислоты (200 мг. 1.17 ммоль. 1.0 экв.) в 1.2-дихлорэтане (2 мл) добавляли НИ-карбонилдиимидазол (179.9 мг. 1.11 ммоль. 0.95 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до полной активации аминокислоты и растворения суспензии. Добавляли 4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-иламин (полученный в соответствии со способом. приведенным в ЮС 1994. 59. 24. 7299; 110.5 г. 0.58 ммоль. 0.50 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при 50°С. Медленное превращение контролировали при помощи ЖХ-МС. Добавляли еще одну аликвоиту активированной кислоты (4-пиперидин-1-илмасляной кислоты. 200 мг и карбонилдиимидазол. 179.9 мг в 2 мл 1.2-дихлорэтана) и реакционную смесь перемешивали в течение еще двух суток при 50°С.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением смеси 9:1 продукта и непрореагировавшего 4-(4-метоксифенил)-1Нимидазол-2-иламина. Неочищенное вещество очищали путем обработки изоцианатной смолой и при помощи колонки 8СХ с получением 78.0 мг (выход: 39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
С19Н26Х~402
Масса (вычисленная) [342]; (найденная) [М+Н+]=343.
ЖХ Вΐ=1.00 (и фронт растворителя). 99% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО): 1.30-1.36 (2Н. т); 1.43-1.49 (4Н. т); 1.67-1.75 (2Н. т); 2.22-2.34 (8Н. т);
3.73 (3Н. 8. ОСН3); 6.87 (2Н. а. 1=8.8 Гц); 7.10 (1Н. 8); 7.60 (2Н. а. 1=8.8 Гц); 11.26 (1Н. 8. N№0). 11.52 (1Н. 8. ЫН).
13С-ЯМР (400 МГц. ДМСО): 21.54 (1С); 23.63 (1С); 24.92 (2С); 33.24 (1С); 53.6 (1С. -ОСН3); 55.02 (2С); 57.46 (1С); 113.88 (2С); 125.18 (2С). 141.13 (1С); 157.67 (1С); 162.33 (2С); 163.66 (1С); 171.15 (1С. СО).
Пример 22.
№(4-Метил-5-о-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пирролидин-1-илбутирамид.
а) 2-Метил-3 -оксо-3 -о-толилпропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1). Смесь метил-2-метилбензоата (3.0 мл 20.0 ммоль. 1.0 экв.) и NаН (1.6 г. 40.0 ммоль. 2.0 экв.) в безводном толуоле (20 мл) нагревали при 80°С и затем по каплям добавляли пропионитрил (6.7 мл. 94.4 ммоль. 4.7 экв.); реакционную смесь нагревали в течение 18 ч. Неочищенный продукт растворяли в воде и экстрагировали
- 50 016948
ДХМ, его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (3,04 г, выход: 88%).
СПНПКО !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.82 (3Н, 8); 2.26 (3Н, 8); 2.48-2.49 (1Н, т); 7.10-7.42 (4Н, т).
б) 4-Метил-5-о-толил-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 (20 г) с элюцией градиентом от 100% этилацетата (ЕЮАс) до ЕЮАс-МеОН 80:20. Получали указанный в заголовке продукт (1,2 г, выход 37%).
С11Н13К3
Масса (вычисленная) [187]; (найденная) [М+Н+]=188.
ЖХ К1=1,33 мин, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.68 (3Н, 8); 2.17 (3Н, 8); 4.36 (2Н, Ьг 8); 7.14 (1Н, б, 1=7.2 Гц); 7.20-7.26 (3Н, т); 11.24 (1Н, Ьг 8).
в) К-(4-Метил-5-о-толил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-пирролидин-1-илбутирамид.
К суспензии 4-пирролидин-1-илмасляной кислоты (118,0 мг, 0,8 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (113,0 мг, 0,7 ммоль, 1,4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (87 мкл, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч до полного растворения суспензии. Добавляли 4-метил-5-о-толил-2Н-пиразол-3-иламин (93,5 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем при 50°С в течение 1 суток до обнаружения превращения ацилированного по азоту изомера с менее стабильным кольцом в указанное в заголовке соединение (контролируемого при помощи ЖХ-МС). Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенное вещество очищали при помощи колонки §Ю2 с получением 44,0 мг указанного в заголовке соединения (выход: 27%).
САДО
Масса (вычисленная) [326]; (найденная) [М+Н+]=327, [М+2/2]=164.
ЖХ Р1=1,56 мин, 95% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (СО3ОО): 1.83 (3Н, 8); 2.07-2.11 (6Н, т); 2.22 (3Н, 8); 2.62 (2Н, 1, 1=7.2 Гц); 3.27-3.39 (6Н, т); 7.22-7.28 (2Н, т); 7.32-7.34 (2Н, т).
Пример 23.
N-[5-(4-Циклопропилмеτокси-3-фτорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-пирролидин-1-илбуτирамид.
а) Метиловый эфир 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты.
3-Фтор-4-гидроксибензойную кислоту (5 г, 32,0 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество растворяли в ДХМ и промывали насыщенным NаНСО3 до основного рН. Органическую фазу сушили и выпаривали при пониженном давлении и остаток использовали без дополнительной очистки (выход 85%).
С8Н7РО3 !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 3.78 (3Н, 8); 7.00-7.02 (1Н, т); 7.61-7.64 (2Н, т); 10.89 (1, Ьг 8).
б) Метиловый эфир 4-циклопропилметокси-3-фторбензойной кислоты.
Метиловый эфир 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (1,02 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетоне (14 мл), добавляли NаI (0,45 г, 3,0 ммоль, 0,5 экв.) и К2СО3 (1,66 г, 12,0 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (0,53 мл, 5,4 ммоль, 0,9 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли 10% №1ОН и ее экстрагировали ДХМ и сушили.
Выделяли 0,91 г указанного в заголовке продукта (выход 69%) и использовали без дополнительной очистки.
С12Н13?О3 !Н-ЯМР (ДМСО-бе): 0.34-0.37 (2Н, т); 0.57-0.62 (2Н, т); 1.22-1.26 (1Н, т); 3.82 (3Н, 8); 3.99 (2Н, б, 1=6.8 Гц); 7.26 (1Н, 1, 1=8.4 Гц); 7.67-7.77 (2Н, т).
в) 3-(4-Циклопропилметокси-3-фторфенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола из метилового эфира
4-циклопропилметокси-3-фторбензойной кислоты (путь А1бис). 0,84 г указанного в заголовке продукта экстрагировали из воды и сушили над сульфатом натрия (выход 88%) и использовали непосредственно на следующей стадии.
С13Н12™О2
г) 5-(4-Циклопропилметокси-3-фторфенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §Ю2 с элюцией градиентом от 100% этилацетата до Е1ОАсМеОН 90:10. Получали указанного в заголовке продукта (576 мг, выход 65%).
С13Н14т>О
Масса (вычисленная) [247]; (найденная) [М+Н+]=248.
- 51 016948
ЖХ К1=2,19 мин, 99% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (СО3ОП): 0.33-0.38 (2Н, т); 0.59-0.65 (2Н, т); 1.22-1.31 (1Н, т); 2.90-3.92 (2Н, т); 7.02-7.20 (2Н, т); 7.34-7.40 (2Н, т).
д) №[5-(4-Циклопропилметокси-3 -фторфенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пирролидин-1 -илбутирамид.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с 5-(4-циклопропилметокси-3фторфенил)-2Н-пиразол-3-иламина (123,5 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.). 130 мг указанного в заголовке соединения выделяли в виде его соли формиата после очистки путем препаративной ВЭЖХ (выход 67%).
С21Н27ЩО2Е
Масса (вычисленная) [386]; (найденная) [М+Н+]=387.
ЖХ К1=2,01 мин, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-66 соли НСООН): 0.32-0.36 (2Н, т); 0.56-0.61 (2Н, т); 1.21-1.28 (1Н, т); 1.73-1.84 (5Н, т); 2.36 (2Н, !, 1=7.2 Гц); 2.67-2.77 (6Н, т); 3.92 (3Н, 6, 1=7.2 Гц); 6.79 (1Н, к); 7.18 (1Н, !, 1=8.8 Гц); 7.45-7.47 (1Н, т); 7.55-7.59 (1Н, т); 8.19 (1Н, к); 10.49 (1Н, к).
Пример 24.
Ν-[4-(4-Дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-пирролидин-1 -илбутирамид.
а) №[4-(4-Дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]ацетамид.
Ацетилгуанидин (2,6 г, 25,7 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в безводном ДМФ (40 мл) и добавляли 2бром-1-(4-дифторметоксифенил)этанон (2,3 г, 8,5 ммоль, 1,0 экв.); смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 суток. ДМФ сушили; остаток промывали водой, фильтровали и сушили. Неочищенное вещество кристаллизовалось из метанола с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения (выход: 53%).
С12Н11?2^О2 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 3.40 (3Н, Ьг к); 7.10-7.47 (4Н, т); 7.82 (2Н, 6, 1=8.4 Гц); 11.32 (1Н, к); 11.73 (1Н, Ьг к).
б) 4-(4-Дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-иламин.
№[4-(4-Дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]ацетамид (1,2 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в воде (30 мл) и метаноле (30 мл) и добавляли 30 капель серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток, затем смесь сушили; остаток разбавляли водой, рН доводили до 8 при помощи 2н. №1ОН. продукт экстрагировали ДХМ и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения (выход: 99%).
СюН^ЩО !Н-ЯМР (ДМСО-66): 5.59 (2Н, Ьг к); 6.98-7.35 (4Н, т); 7.60-7.62 (2Н, т).
в) №[4-(4-Дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илбутирамид.
К суспензии 4-пирролидин-1-илмасляной кислоты (386 мг, 2,0 ммоль, 4,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (300 мг, 1,8 ммоль, 3,7 экв.) и Ν,Ν-диизопропила этиламин (87 мкл, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до полной активации аминокислоты и растворения суспензии.
Добавляли 4-(4-дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-иламин (112,5 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.); реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре, затем в течение еще 2 суток при 50°С (медленное превращение не завершалось, и его контролировали при помощи ЖХ-МС).
Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 80 мг (выход: 44%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
С18Н22ЩО2р2
Масса (вычисленная) [364]; (найденная) [М+Н+]=365, [М/2]=183.
ЖХ К1=1,18 мин, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.74-1.84 (6Н, т); 2.38 (2Н, !, 1=7.6 Гц); 2.70-2.79 (6Н, т); 6.99-7.37 (4Н, т); 7.71 (2Н, 6, 1=8.8 Гц); 8.23 (1Н, Ьг к).
Пример 25.
№[5-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-цис-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)бутирамид.
а) Этиловый эфир 4-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)масляной кислоты.
К раствору цис-2,6-диметилпиперидина (6,9 мл 51,3 ммоль, 2,5 экв.) в толуоле (25 мл) добавляли этил-4-бромбутират (2,9 мл 20,5 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и присутствующее белое твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Неочищенное вещество разбавляли 1н. НС1 (8 мл, 1 экв.), затем промывали Е!ОАс, обрабатывали 1н. №ОН (16 мл, 2 экв.) и экстрагировали этилацетатом. Получающийся указанного в заголовке продукта (1,51 г, выход 32%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С13Н25^2 !Н-ЯМР (СО3ОП): 0.99 (6Н, 6, 1=6.0 Гц); 1.07-1.21 (6Н, т); 1.45-1.58 (5Н, т); 2.20 (2Н, !, 1=6.8 Гц); 2.30-2.35 (2Н, т); 2.53-2.57 (2Н, т); 4.02 (2Н, д, 1=7.2 Гц).
- 52 016948
б) 4-(2,6-Диметилпиперидин-1-ил)масляная кислота.
К суспензии этилового эфира 4-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)масляной кислоты (1,5 г, 6,7 ммоль) в воде (5 мл) и МеОН (1 мл) добавляли ЫаОН (266 мг, 6,7 ммоль, 1,0 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры, рН доводили до 4 при 0°С при помощи 2н. НС1 и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е!ОН и осаждающийся хлорид натрия отфильтровывали. Упаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить 950 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 51%).
С11Н21ЫО2 'Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1.28-1.34 (6Н, т); 1.46-1.74 (5Н, т); 1.81-1.91 (4Н, т); 2.36-2.40 (2Н, т); 3.20-3.27 (3Н, т).
в) Ы-[5-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1ил)бутирамид.
Получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты, начиная с имеющегося в продаже 5-(5-хлор-2-метоксифенил)2Н-пиразол-3-иламина (111,8 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и 4-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)масляной кислоты (149,0 мг, 0,8 ммоль, 1,5 экв.).
В соответствии с общим способом выдляли 80 мг указанного в заголовке соединения в виде его соли формиата после очистки при помощи препаративной ВЭЖХ (выход 40%).
С21Н29Ы4О2С1
Масса (вычисленная) [404]; (найденная) [М+Н+]=405.
ЖХ В!=2,03 мин, 100% (10 мин способ).
'Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 1.12 (6Н, б, 1=6.4 Гц); 1.27-1.32 (3Н, т); 1.57-1.59 (3Н, т); 1.68-
1.74 (2Н, т); 2.27-2.31 (2Н, т); 2.72-2.82 (4Н, т); 3.87 (3Н, к); 6.92 (1Н, к); 7.14 (1Н, б, 1=9.2 Гц); 7.33-7.36 (1Н, т); 7.70 (1Н, б, 1=2.8 Гц); 8.26 (1Н, к); 10.48 (1Н, Ьгк).
Пример 26.
Ы-[5-(4-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)бутирамид.
а) Этиловый эфир 4-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)масляной кислоты (8)-2-метилпирролидина гидрохлорид (0,8 г, 6,6 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в 2-бутаноне (20 мл) и добавляли карбонат калия (1,7 г, 12,6 ммоль, 2,1 экв.). Добавляли этил-4-бромбутират (0,86 мл, 6,0 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое присутствующее твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,20 г указанного в заголовке соединения (выход 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С11Н21ЫО2 'Н-ЯМР (ДМСО-б6): 0.95 (3Н, б, 1=6.0 Гц); 1.13-1.17 (3Н, т); 1.20-1.28 (1Н, т); 1.59-1.64 (4Н, т); 1.77-1.86 (1Н, т); 1.90-2.00 (2Н, т); 2.10-2.23 (1Н, т); 2.25-2.31 (2Н, т); 2.62-2.66 (1Н, т); 2.96-2.99 (1Н, т); 3.98-4.03 (2Н, т).
б) 4-((8)-2-Метилпирролидин-1-ил)масляная кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Упаривание воды при пониженном давлении позволило получить 1,1 г указанного в заголовке соединения (выход 76%) в виде его соли гидрохлорида.
С9Н17ЫО2 'Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НС1): 1.22-1.27 (3Н, т); 1.62-1.64 (1Н, т); 2.03-2.09 (6Н, т); 2.19-2.28 (1Н, т); 2.47-2.58 (1Н, т); 2.86-2.92 (1Н, т); 3.15-3.40 (1Н, т); 3.69-3.75 (2Н, т); 7.25 (1Н, к).
в) Ы-[5-(4-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)бутирамид.
Получали в соответствии с общим способом однореакторного синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5арил)амидов ω-аминоалкановой кислоты, начиная с 5-(4-дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламина (112,5 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и 4-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)масляной кислоты (155,0 мг, 0,8 ммоль, 1,5 экв.) 120 мг указанного в заголовке соединения выделяли в виде его соли формиата после очистки при помощи препаративной ВЭЖХ (выход 69%).
С19Н24Ы4О2Р2
Масса (вычисленная) [378]; (найденная) [М+Н+]=379.
ЖХ В!=1,64 мин, 98% (10 мин способ).
'Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 1.04 (3Н, б, 1=6.0 Гц); 1.30-1.37 (1Н, т); 1.65-1.89 (5Н, т); 2.162.26 (2Н, т); 2.28-2.40 (2Н, т); 2.80-2.82 (1Н, т); 3.12-3.17 (2Н, т); 6.79 (1Н, к); 7.07-7.44 (3Н, т); 7.73-
7.75 (2Н, т); 8.18 (1Н, к); 10.44 (1Н, Ьг к).
- 53 016948
Пример 27.
Ν-[5-(1 Н-Индол-3-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
а) 3-(1Н-Индол-3-ил)-3-оксопропионитрил.
В колбе цианоуксусную кислоту (5,0 г, 58,8 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в уксусном ангидриде (50 мл) и нагревали при 50°С. Добавляли индол (5,8 г, 50,0 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 мин. Белый осадок осаждался из раствора; реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Получающееся твердое вещество (620,0 мг, выход 85%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С118\О !Н-ЯМР (ДМСО-бб): 4.48 (2Н, к); 7.21-7.24 (2Н, т); 7.48-7.50 (1Н, т); 8.12-8.14 (1Н, т); 8.37 (1Н, б, 1=3.2 Гц); 12.17 (1Н, к).
б) 5-(1Н-Индол-3-ил)-2Н-пиразол-3-иламин.
К раствору 3-(1Н-индол-3-ил)-3-оксопропионитрила (6,4 г, 34,7 ммоль, 1,0 экв.) в абсолютном Е!ОН (40 мл) добавляли моногидрат гидразина (5,0 мл 104,1 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры; твердое вещество фильтровали и промывали Е!2О/Е!ОАс 10/1 с получением 3,0 г указанного в заголовке продукта (выход 74%).
С11Н10И4
Масса (вычисленная) [198]; (найденная) [М+Н+]=199.
ЖХ В!=0.98 мин, 90% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 4.57 (2Н, Ьк); 5.70 (1Н, к); 7.00-7.19 (2Н, т); 7.33-7.46 (1Н, т); 7.59 (1Н, к); 7.69-7.90 (1Н, Ьк); 11.11-11.36 (1Н, Ьк); 11.37-11.77 (1Н, Ьк).
в) Ν-|5-(1 Н-Индол-3 -ил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
К суспензии 4-пиперидин-1-илмасляной кислоты (621,0 мг, 3,0 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (453,0 мг, 2,8 ммоль, 1,4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 5-(1Н-индол-3-ил)-2Н-пиразол-3-иламин (400,0 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане (6 мл); реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток, затем 1 сутки при 70°С для того, чтобы дать возможность для полной миграции ацильной группы из кольца азота в экзоциклический азот. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и смесь промывали насыщенным ^гСОз, упаривали при пониженном давлении; неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 320,0 мг (выход: 41%) указанного в заголовке соединения в виде соли формиата.
С2οН25N5О
Масса (вычисленная) [351]; (найденная) [М+Н+]=352.
ЖХ В!=1,42 мин, 95% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 1.37-1.39 (2Н, т); 1.50-1.54 (4Н, т); 1.72-1.80 (2Н, т); 2.30-2.34 (2Н, т); 2.40-2.48 (6Н, т); 6.78 (1 Н, к); 7.08-7.17 (2Н, т); 7.43 (1Н, б, 1=7.6 Гц); 7.71 (1Н, б, 1=2.8 Гц);
7.76 (1Н, б, 1=7.6 Гц); 8.19 (1Н, к); 10.39 (1Н, к); 11.39 (1Н, к).
Пример 28.
№[5-(4-Изопропоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
а) Метиловый эфир 4-изопропоксибензойной кислоты.
3,0 г 4-изопропоксибензойной кислоты (16,7 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты; смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель затем выпаривали и остаток растворяли в ДХМ и промывали 10% №ОН.
Органическую фазу сушили и упаривали с получением 2,2 г указанного в заголовке продукта (выход 67%).
С11Н14О3 !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.25 (6Н, б, 1=6.4 Гц); 3.77 (3Н, к); 4.67-4.70 (1Н, т); 6.96-6.98 (2Н, т); 7.847.87 (2Н, т).
б) 3-(4-Изопропоксифенил)-3-оксопропионитрил.
К раствору метилового эфира 4-изопропоксибензойной кислоты (2,2 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляли №Н (50-60% дисперсия в минеральном масле, 1,1 г, 22,4 ммоль, 2,0 экв.). Смесь нагревали при 80°С и затем по каплям добавляли безводный ΘΕ^Ν (2,8 мл 56,0 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч, затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и подкисляли 2н. НС1. Органическую фазу отделяли и получали 2,0 г неочищенного вещества и использовали для кристаллизации без дополнительной очистки.
С11Н14О3
в) 5-(4-Изопропоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали из 3-(4-изопропоксифенил)-3-оксопропионитрила в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду (10 мл) и указанного в заголовке продукта (1,0 г, выход 94%) осаждали в виде желтого твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 54 016948
С|2Н|3№,О
Масса (вычисленная) [217]; (найденная) [М+Н+]=218.
ЖХ К!=1,36 мин, 95% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.24 (6Н, б, 1=6.0 Гц); 4.57-4.69 (3Н, Ьг т); 5.64 (1Н, 8); 6.89 (2Н, б, 1=8.8 Гц); 7.51 (2Н, б, 1=8.8 Гц).
г) №[5-(4-Изопропоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с 5-(4-изопропоксифенил)-2Н-пиразол-3иламина (86,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ; указанного в заголовке продукта (56,0 мг, выход 38%) получали в виде соли формиата.
С21Н3Ж
Масса (вычисленная) [370]; (найденная) [М+Н+]=371, [М+2/2]=165.
ЖХ К!=1,91 мин, 96% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 1.25 (6Н, б, 1=6 Гц); 1.33-1.41 (2Н, т); 1.48-1.53 (4Н, т); 1.71-
1.77 (2Н, т); 2.29 (2Н, !, 1=7.2 Гц); 2.35 (2Н, !, 1=7.2 Гц); 2.42-2.47 (4Н, т); 4.60-4.66 (1Н, т); 6.71 (1Н, 8); 6.94 (2Н, б, 1=8.8 Гц); 7.58 (2Н, б, 1=8.8 Гц); 8.17 (1Н, 8); 10.38 (1Н, 8).
Пример 29.
№|5-(1-Этил-1 Н-индол-3 -ил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пирролидин-1 -илбутирамид.
а) Метиловый эфир 1-этил-1Н-индол-3-карбоновой кислот.
К суспензии NаΗ (50-60% дисперсия в минеральном масле, 548,0 мг, 11,4 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли метиловый эфир 1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) и через 20 мин также этилйодид (507,0 мкл, 6,3 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли воду (10 мл). Добавляли АсОЕ! и органическую фазу собирали и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали при помощи колонки §1О2 (10 г) с элюцией градиентом от 100% циклогексана до циклогексан-Е!ОАс 80:20. Получали указанного в заголовке продукта (860 мг, выход 74%).
С12Н^О2 !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1.36 (3Н, !, 1=7.2 Гц); 3.77 (3Н, 8); 4.26 (2Н, ф 1=7.2 Гц); 7.16-7.27 (2Н, т); 7.557.59 (1Н, т); 7.97-7.99 (1Н, т); 8.15 (1Н, 8).
б) 3-(1 -Этил-1Н-индол-3 -ил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А1 бис) из метилового эфира 1-этил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (860,0 мг, 4,2 ммоль, 1,0 экв.). Получали 820,0 мг указанного в заголовке продукта (выход 91%) и использовали непосредственно на следующей стадии.
С^Н^О
в) 5-(1-Этил-1Н-индол-3 -ил)-2Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2), начиная с 3(1-этил-1Н-индол-3-ил)-3-оксопропионитрила (820 мг, 3,87 ммоль, 1,0 экв.). Растворитель удаляли при пониженном давлении; твердый остаток промывали Е1ОН с получением указанного в заголовке продукта (612 мг, выход 70%).
^^13^Н14^^4
Масса (вычисленная) [226]; (найденная) [М+Н+]=227.
ЖХ К!=1,30 мин, 69% (5 мин способ).
г) №[5-(1-Этил-1Н-индол-3 -ил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пирролидин-1 -илбутирамид.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с 5-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-2Н-пиразол3-иламина (99,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и 4-пирролидин-1-илмасляной кислоты (118 мг, 0,75 ммоль). Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ; указанного в заголовке продукта (77,0 мг, выход 42%) получали в виде соли формиата.
С21Н27^О
Масса (вычисленная) [365]; (найденная) [М+Н+]=366.
ЖХ К!=1,83 мин, 99% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 1.38 (3Н, !, 1=7.2 Гц); 1.71-1.81 (6Н, т); 2.34 (2Н, ! 1=7.2 Гц); 2.59-2.65 (6Н, т); 4.23 (2Н, ф 1=7.2 Гц); 6.76 (1Н, 8); 7.11-7.22 (2Н, т); 7.53 (1Н, б, 1=8.4 Гц); 7.75-7.79 (2Н, т); 8.19 (1Н, Ьг8); 10.40 (1Н, 8).
Пример 30.
№[5-(4-Циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидин-1 -илбутирамид.
а) Метиловый эфир 4-циклопропилметоксибензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты (2,0 г, 13,1 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в ацетоне (20 мл), добавляли ΝιΙ (0,97 г, 6,5 ммоль, 0,5 экв.) и К2СО3 (3,0 г, 21,8 ммоль, 2,0 экв.), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли (бромметил)циклопропан (1,1 мл, 10,3 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Рас
- 55 016948 творитель концентрировали при пониженном давлении. добавляли 10% №ОН и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над №28О4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Указанный в заголовке продукт (1.23 г. выход 79%) отделяли и использовали без дополнительной очистки.
С12Н14О3
Масса (вычисленная) [206]; (найденная) [М+Н+]=207.
ЖХ К1=2.38 мин. 86% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): 0.33-0.34 (2Н. т); 0.57-0.59 (2Н. т); 1.21-1.25 (1Н. т); 3.81 (3Н. 8); 3.89 (2Н. б. 1=6.8 Гц); 7.02 (2Н. б. 1=8.8 Гц); 7.88 (2Н. б. 1=8.8 Гц).
б) 5-(4-Циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3 -иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом (путь А1бис) из метилового эфира 4циклопропилметоксибензойной кислоты (1.17 г. 5.9 ммоль. 1.0 экв.). Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры. образующееся твердое вещество фильтровали и растворяли в Н2О. Раствор подкисляли до рН 4 и образующееся твердое вещество фильтровали с получением 1.2 г 3-(4-циклопропилметоксифенил)-3-оксопропионитрила. который использовали непосредственно на следующей стадии.
5-(4-Циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Реакционную смесь концентрировали и остаток осаждали водой. получали 500 мг указанного в заголовке продукта (выход 37%) и его использовали непосредственно на следующей стадии.
СВН15^О
в) №[5-(4-Циклопропилметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-пиперидин-1-илбутирамид.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь. начиная с 5-(4-циклопропилметоксифенил)-2Нпиразол-3-иламина (152.9 мг. 0.7 ммоль. 1.0 экв.) и 4-пиперидин-1-илмасляной кислоты (168 мг. 1.0 ммоль. 1.5 экв.). Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Получали 72.0 мг указанного в заголовке продукта (выход 28%) в виде соли формиата.
С22Н30N4О2
Масса (вычисленная) [382]; (найденная) [М+Н+]=383.
ЖХ К1=1.99 мин. 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 0.33-0.34 (2Н. т); 0.55-0.59 (2Н. т); 1.19-1.25 (1Н. т); 1.38-1.40 (2Н. т); 1.49-1.54 (4Н. т); 1.70-1.77 (2Н. т); 2.28-2.41 (8Н. т); 3.84 (2Н. б. 1=6.8 Гц); 6.74 (1Н. 8); 6.97 (2Н. б. 1=8.8 Гц); 7.60 (2Н. б. 1=8.8 Гц); 8.19 (1Н. 8); 10.40 (1Н. 8).
Пример 31.
4-Азепан-1-ил-№[5-(4-дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]бутирамид.
а) Этиловый эфир 4-азепан-1-илмасляной кислоты.
К раствору азепана (10.2 мл. 102.0 ммоль. 4.0 экв.) в толуоле (30 мл) добавляли этил 4-бромбутират (3.8 мл 26.0 ммоль. 1.0 экв.) и реакционную смеси кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и присутствующее твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением аминоэфира. который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С12Н^О2
б) 4-Азепан-1-илмасляная кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Упаривание воды при пониженном давлении позволило получить 3.8 г указанного в заголовке соединения (выход 80%) в виде его соли гидрохлорида.
С1()Н1<ЦО2
Масса (вычисленная) [185]; (найденная) [М+Н+]=186.
ЖХ К1=0.26 мин. 100% (5 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе соли НС1): 1.53-1.66 (4Н. т); 1.77-1.91 (6Н. т); 2.30 (2Н. 1. 1=7.2 Гц); 2.98-3.09 (4Н. т); 3.27-3.30 (2Н. т); 10.42 (1Н. Ьг 8).
в) Метиловый эфир 4-дифторметоксибензойной кислоты.
В потоке Ν2 1.3 г метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты (8.3 ммоль. 1.0 экв.) и 1.5 г натрия хлордифторацетата (10.0 ммоль. 1.2 экв.) растворяли в ДМФ (25 мл) в двухгорлой круглодонной колбе; добавляли карбонат калия (1.4 г. 10.0 ммоль. 1.2 экв.) и смесь нагревали при 125°С в течение 3.5 ч. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ; органические фазы сушили и упаривали. неочищенное вещество очищали при помощи колонки 81 (элюент: циклогексан/Е1ОАс 80/20) с получением 0.77 г продукта (выход 46%). который использовали непосредственно на следующей стадии.
С9Н8Р2О3
г) 3 -(4-Дифторметоксифенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола из 872.0 мг (4.3 ммоль.
- 56 016948
1,0 экв.) метилового эфира 4-дифторметоксибензойной кислоты (путь А1бис). 818,5 мг указанного в заголовке продукта (выход 90%) использовали непосредственно на следующей стадии.
СюН7Е2^2
д) 5-(4-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки §1О2 с элюцией градиентом от 100% ЕЮАс до ЕЮАс-МеОН 80:20. Получали указанного в заголовке продукта (826 мг, выход 59%).
СюН9Е2^О
Масса (вычисленная) [225]; (найденная) [М+Н+]=226.
ЖХ К1=1,34 мин, 100% (5 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 4.82 (2Н, Ьг 8), 5.71 (1Н, 8), 7.15 (2Н, б, 1=8.4 Гц), 7.22 (1Н, 1, 1=74.0 Гц), 7.67 (2Н, б, 1=8.8 Гц); 11.58 (1Н, Ьг 8).
е) 4-Азепан-1-ил-№[5-(4-дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]бутирамид.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с 5-(4-дифторметоксифенил)-2Н-пиразол3-иламина (149,0 мг, 0,7 ммоль, 1,0 экв.). 90,0 мг указанного в заголовке соединения выделяли в виде его соли формиата после очистки при помощи препаративной ВЭЖХ (выход 35%).
С20Н26?2^О2
Масса (вычисленная) [392]; (найденная) [М+Н+]=393, [М+2/2]=197.
ЖХ К1=2,26 мин, 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 соли НСООН): 1.51-1.60 (8Н, т); 1.72-1.76 (2Н, т); 2.31 (2Н, 1, 1=7.6 Гц); 2.56 (2Н, 1, 1=7.2 Гц); 2.69 (4Н, 1, 1=5.2 Гц); 6.80 (1Н, 8); 7.08-7.45 (3Н, т); 7.73-7.76 (2Н, т); 8.21 (1Н, 8); 10.50 (1Н, Ьг 8).
Пример 32.
(5-о-Толил-2Н-пиразол-3-ил)амид транс(±)-2-пиперидин-1-илметилциклопропанкарбоновой кислоты.
а) Этиловый эфир транс-(±)-2-пиперидин-1-илметилциклопропанкарбоновой кислоты.
В атмосфере Ν2 этил-2-формил-1-циклопропанкарбоксилат (3,0 г, 21,1 ммоль, 1,2 экв.) и пиперидин (1,5 г, 17,6 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (45 мл); после 2 ч при комнатной температуре смесь охлаждали при 0°С и по каплям добавляли натрия триацетоксиборгидрид (5,6 г, 26,4 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем органическую фазу промывали водн. №ЮН и водой с получением 3,3 г указанного в заголовке продукта (выход 89%).
С12Н2^О2
Ή-ЯМР (СОС13): 0.70-0.75 (1Н, т); 1.20-1.38 (4Н, т); 1.39-1.43 (3Н, т); 1.53-1.61 (5Н, т); 2.22-2.27 (1Н, т); 2.34-2.43 (5Н, т); 4.08-4.17 (2Н, т).
б) Транс-(±)-2-пиперидин-1-илметилциклопропанкарбоновая кислота.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза ω-аминокислоты (путь С2). Упаривание воды при пониженном давлении и растирание с диэтиловым эфиром позволило получить 1,3 г указанного в заголовке соединения (выход 33%) в виде соли хлоридрата.
СюН1^О2
Масса (вычисленная) [183]; (найденная) [М+Н+]=184.
ЖХ К1=0,19 мин (5 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 соли НС1): 0.96-1.01 (1Н, т), 1.06-1.11 (1Н, т), 1.27-1.41 (1Н, т), 1.62-1.85 (7Н, т), 2.82-3.06 (4Н, т), 3.36-3.37 (2Н, т), 10.88 (1Н, Ь8), 12.38 (1Н, Ь8).
в) (5-о-Толил-2Н-пиразол-3-ил)амид транс-(±)-2-пиперидин-1-илметилциклопропанкарбоновой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с имеющегося в продаже 5-о-толил-2Нпиразол-3-иламина (152,0 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенный продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ и колонки §Ю2 с элюцией градиентом от 100% СН3С№ до СН3С№2н. ЯН3 в МеОН 80:20. Получали указанный в заголовке продукт (18 мг, выход 6%).
С20Н26^О
Масса (вычисленная) [338]; (найденная) [М+Н+]=339, [М+2/2]=170.
ЖХ К1=1,71 мин, 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 0.62 (1Н, Ьг 8); 0.94-0.97 (1Н, т); 1.27-1.37 (3Н, т); 1.44-1.49 (4Н, т); 1.65-1.68 (1Н, т); 2.08-2.13 (1Н, т); 2.30-2.35 (8Н, т); 6.62 (1Н, 8); 7.24-7.27 (3Н, т); 7.38 (1Н, б, 1=6.0 Гц); 10.64 (1Н, 8); 12.45 (1Н, 8).
Пример 33.
[5-(2-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид транс-(±)-2-пиперидин-1-илметилциклопропанкарбоновой кислоты.
а) Метиловый эфир 2-дифторметоксибензойной кислоты.
- 57 016948
2,0 г 2-дифторметоксибензойной кислоты (10,6 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МеОН (15 мл) и добавляли каталитическое количество серной кислоты; смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель затем выпаривали и остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным №НСО3. Органическую фазу сушили и упаривали с получением 1,9 г указанного в заголовке продукта (выход 87%).
СНТ2О3 !Н-ЯМР (ДМСО-66): 3.82 (3Н, к); 6.99-7.40 (2Н, т); 7.31 (1Н, 6, 1=8.4 Гц); 7.63-7.67 (1Н, т); 7.827.84 (1Н, т).
б) 3-(2-Дифторметоксифенил)-3-оксопропионитрил.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола из 1,5 г (7,4 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 2-дифторметоксибензойной кислоты (путь А1бис). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
СюНЕ^О,
в) 5-(2-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-иламин.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза аминопиразола (путь А2). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 8Ю2 с элюцией градиентом от 100% ЕЮАс до ЕЮАс-МеОН 90:10. Получали указанный в заголовке продукт (1,3 г, выход 76%).
СюН9Е2К3О !Н-ЯМР (ДМСО-66): 4.82 (2Н, Ьк), 5.79 (1Н, к), 7.00-7.37 (4Н, т), 7.79 (1Н, 6), 11.74 (1Н, Ьк).
г) [5-(2-Дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид транс-(±)-2-пиперидин-1илметилциклопропанкарбоновой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с транс-(±)-2-пиперидин-1илметилциклопропанкарбоновой кислоты (99,1 мг, 0,6 ммоль, 1,3 экв.) и 5-(2-дифторметоксифенил)-2Нпиразол-3-иламина (125,7 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки 8Ю2 с элюцией градиентом от 100% ДХМ до ДХМ-КН3 в 2н. МеОН 80:20. Получали указанный в заголовке продукт (39,9 мг, выход 23%).
С20Н2.-|Е2М-|О2
Масса (вычисленная) [390]; (найденная) [М+Н+]=391.
ЖХ К1=1,68 мин, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-66): 0.62-0.65 (1Н, т); 0.96-1.00 (1Н, т); 1.21-1.69 (7Н, Ьг т); 2.13 (1Н, Ьг к); 2.302.49 (3Н, т); 3.29-3.31 (3Н, т); 6.91-7.42 (5Н, т); 7.72 (1Н, 6, 1=7.2 Гц); 10.67 (1Н, к); 12.68 (1Н, к).
Пример 34.
№[5-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-2-метил-4-пирролидин-1 -илбутирамид.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амидов ωаминоалкановой кислоты через аминокислотный путь, начиная с 5-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3иламина (58,0 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) и 2-метил-4-пирролидин-1-илмасляной кислоты (77,0 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.). После очистки при помощи преп. ВЭЖХ выделяли 21,1 мг указанного в заголовке соединения в виде соли формиата (выход 18%).
С18Н23СШ4О
Масса (вычисленная) [346]; (найденная) [М+Н+]=347, [М+2/2]=174.
ЖХ К1=1,84 мин, 100% (10 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-66 соли НСООН): 1.07 (3Н, 6, 1=6.8 Гц); 1.47-1.52 (1Н, т); 1.64-1.67 (4Н, т); 1.741.79 (1Н, т); 2.38-2.58 (4Н, т); 3.79 (3Н, к); 6.87-6.90 (1Н, т); 7.25-7.27 (2Н, т); 7.33 (1Н, ΐ, 1=8.4 Гц); 10.42 (1Н, Ьг к).
Пример 35.
[5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-метилпентановой кислоты.
а) трет-Бутиловый эфир 5-амино-3-(4-метоксифенил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
Ди-трет-бутилдикарбонат (605,0 мг, 2,8 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (3 мл) добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 5-амино-3-(4-метоксифенил)пиразола (500,0 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.), ДХМ (20 мл) и 4,5 М водного раствора КОН (4,7 мл 21,1 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Органический слой собирали и промывали раствором воды/рассола 1/1. Выпаривание растворителя позволило получить неочищенный продукт, очищенный при помощи колонки 8Ю2 (элюция ДХМ), с получением указанного в заголовке продукта (720 мг, выход 94%).
С15Н19К3О3
Масса (вычисленная) [289]; (найденная) [М+Н+]=290.
ЖХ К1=1,43 мин, 100% (3 мин способ).
!Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.58 (9Н, к); 3.78 (3Н, к); 5.69 (1Н, к); 6.36 (2Н, к); 6.96 (2Н, Ьг 6, 1=8.8 Гц); 7.68 (2Н, Ьг 6, 1=8.8 Гц).
- 58 016948
б) Диметиловый эфир 2-(3-бром-пропил)-2-метилмалоновой кислоты.
60% №1Н в минеральном масле (1,63 г, 40,8 ммоль, 1,3 экв.) трижды промывали гексаном и затем сушили. После добавления безводного (30 мл) суспензию охлаждали до 0°С. Медленно и осторожно добавляли диметилметилмалонат (4,7 г, 32,3 ммоль, 1,0 экв.) и обнаружили выделение газа. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем одной порцией добавляли 1,3-дибромпропан (24 г, 119,0 ммоль, 3,7 экв.). Смеси давали возможность достичь комнатной температуры и затем перемешивали в течение еще 16 ч. Добавляли 1 М раствор №1ОН. неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом; органические слои собирали и сушили, полученное масло очищали при помощи колонки §1О2 (элюция: циклогексан с последующим ΕίΘΑφ. Получали указанного в заголовке продукта (6,6 г, выход 76%).
С9Н15ВГО4
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1.32 (3Н, б); 1.67-1.72 (2Н, т); 1.861-1.90 (2Н, т); 3.51 (2Н, ΐ, 1=6.4 Гц); 3.64 (6Н, б).
в) 5-Бром-2-метилпентановая кислота.
Водн. 48% НВг (10 мл, 88,4 ммоль) добавляли при комнатной температуре к диметиловому эфиру 2-(3-бром-пропил)-2-метилмалоновой кислоты (1,80 г, 6,74 ммоль) и смесь перемешивали и нагревали при 120°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли раствор №1ОН для достижения рН 3 и продукт экстрагировали с использованием смеси ДХМ:МеОН 95:5. Полученное неочищенное вещество (0,81 г, выход 62%) было достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.
С<5Н11ВгО2
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1.05 (3Н, б, 1=7.2 Гц); 1.41-1.50 (1Н, т); 1.61-1.70 (2Н, т); 1.75-1.83 (2Н, т); 2.31-2.40 (1Н, т); 3.52 (2Н, бб, 1=6.8 Гц, 6.4 Гц).
г) трет-Бутиловый эфир 5-(5-бром-2-метилпентаноиламино)-3-(4-метоксифенил)пиразол-1карбоновой кислоты.
Оксалилхлорид (250,0 мкл, 3,0 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре медленно добавляли к раствору 5-бром-2-метилпентановой кислоты (390,0 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. Выпаривание растворителя и избытка оксалилхлорида позволило получить остаток, который растворяли в ДХМ (1 мл) и по каплям добавляли к раствору третбутилового эфира 5-амино-3-(4-метоксифенил)пиразол-1-карбоновой кислоты (656,0 мг, 2,3 ммоль,
1,15 экв.) и триэтиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и органический слой собирали и сушили. Неочищенное вещество очищали при помощи колонки §1О2 (элюция циклогексан-ДХМ от 10:0 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (237,0 мг, выход 25%).
С1КВг\;О4
Масса (вычисленная) [466]; (найденная) [М+Н+]=467.
ЖХ К1=1,83 мин, 92% (3 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1.14 (3Н, б, 1=6.8 Гц); 1.62 (9Н, б); 1.72-1.86 (4Н, т); 2.63-2.70 (1Н, т); 3.55 (2Н, бб, 1=6.8 Гц, 6.4 Гц); 3.78 (3Н, б); 7.01 (2Н, Ьг б, 1=8.8 Гц); 7.07 (1Н, б); 7.79 (2Н, Ьг б, 1=8.8 Гц); 10.09 (1Н, б).
д) трет-Бутиловый эфир 5-[5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-метилпентаноиламино]-3-(4метоксифенил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-(5-бром-2-метилпентаноиламино)-3-(4-метоксифенил)пиразол-1карбоновой кислоты (280,0 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (3 мл). Добавляли триэтиламин (80 мкл, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) и 1-[1,4]-диазепан-1-илэтанон (158 мкл, 170,0 мг, 1,2 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем при 50°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и органический слой отделяли и собирали. Выпаривание растворителя позволило получить неочищенный продукт, очищенный с использованием колонки §1О2 (элюция ДХМ, ДХМ:МеОН от 99:1 до 96:4), с получением указанного в заголовке продукта (181,3 мг, выход 54%).
Масса (вычисленная) [527]; (найденная) [М+Н+]=528.
ЖХ К1=1,63 мин, 100% (5 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1.13 (3Н, б, 1=6.4 Гц); 1.33-1.50 (4Н, т); 1.62 (9Н, б); 1.65-1.81 (2Н, т); 1.96 (3Н, б); 2.34-2.44 (1Н, т); 2.52-2.67 (3Н, т); 2.98-3.13 (3Н, т); 3.40-3.46 (4Н, т); 3.80 (3Н, б); 7.01 (2Н, Ьг б, 1=8.8 Гц); 7.06 (1Н, б); 7.79 (2Н, Ьг б, 1=8.8Гц; 10.07 (1Н, б).
е) [5-(4-Метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-метилпентановой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5 - [5 -(4-ацетил-[1,4] диазепан-1 -ил)-2-метилпентаноиламино]-3-(4метоксифенил)пиразол-1-карбоновой кислоты (181,0 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (3 мл) и при комнатной температуре добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (0,16 мл, 0,64 ммоль, 1,9 экв.). После еще 3 ч добавляли 1,9 экв. НС1 и смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и органический слой собирали и сушили. Выпаривание растворителя позволило получить указанный в заголовке продукт (120 мг; выход 82%).
- 59 016948
С23Н33ЩО3
Масса (вычисленная) [427]; (найденная) [М+Н+]=428.
ЖХ Я1=1,58 мин, 100% (10 мин способ).
'Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.05 (3Н, 6, 1=6.4 Гц); 1.26-1.40 (3Н, т); 1.50-1.57 (1Н, т); 1.62-1.68 (1Н, т); 1.70-1.76 (1Н, т); 1.96 (3Н, 8); 2.36-2.42 (2Н, т); 2.53-2.50 (2Н, т); 2.59-2.62 (1Н, т); 3.31-3.34 (2Н, т); 3.37-3.47 (4Н, т); 3.78 (3Н, 8); 6.80 (1Н, 8); 7.00 (2Н, Ьг6, 1=8.8 Гц); 7.63 (2Н, Ьг6, 1=8.8 Гц); 10.30 (1Н, 8);
12.6 (1Н, 8).
Пример 36.
[5-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-метилпентановой кислоты.
а) трет-Бутиловый эфир 5-амино-3-(4-хлор-фенил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
К раствору 5-амино-3-(4-хлор-фенил)пиразола (2,8 г, 14,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (30 мл) последовательно добавляли гидроксид калия (27 мл 4,5 М раствора) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16,0 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения, обнаруживаемого при помощи анализа ЖХ-МС. Органический слой отделяли путем экстракции из воды и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество промывали МеОН и фильтровали с получением
3.6 г белого твердого вещества (выход 85%).
С14Н16СШ3О2 'Н-ЯМР (ДМСО-66): 1.68 (9Н, Ьг 8); 5.34 (2Н, Ьг 8); 7.25-7.27 (1Н, т); 7.35 (2Н, 6, 1=8.4 Гц); 7.74 (2Н, 6, 1=8.4 Гц).
б) трет-Бутиловый эфир 5-(5-бром-2-метилпентаноиламино)-3-(4-хлор-фенил)пиразол-1карбоновой кислоты.
К раствору 5-бром-2-метилпентановой кислоты (1,79 г, 9,2 ммоль, 1 экв.) в безводном ДХМ (8 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (1,0 мл 12,0 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После выпаривания растворителя и избытка оксалилхлорида остаток растворяли в безводном ДХМ (8 мл) и по каплям при 0°С добавляли раствор трет-бутиловый эфира 5-амино-3(4-хлор-фенил)пиразол-1-карбоновой кислоты (2,7 г, 9,2 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,7 мл, 12 ммоль, 1,3 экв.). Смеси давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего добавляли еще 0,5 экв. активированной 5-бром-2метилпентановой кислоты. Добавляли 1 М НС1; неочищенное вещество экстрагировали ДХМ и очищали при помощи колонки 81О2 (элюент ДХМ) с получением 3,3 г (выход 97%) указанного в заголовке продукта.
С20Н25ВГСШ3О3
Масса (вычисленная) [370]; (найденная) [М+Н+]=370/372.
ЖХ Я1=2,33, 95% (5 мин способ).
в) [5-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-метилпентановой кислоты.
1-[1,4]Диазепан-1-илэтанон (1,4 мл 10,8 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 5-(5-бром-2-метилпентаноиламино)-3-(4-хлор-фенил)пиразол-1-карбоновой кислоты (3,3 г, 9,0 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,25 мл, 9,0 ммоль, 1,0 экв.) в 2-бутаноне (15 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. После удаления растворителя добавляли ДХМ (5 мл) и ТФУ (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ДХМ и ТФУ упаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество обрабатывали раствором насыщенного №2СО3 и экстрагировали Е1ОАс. Неочищенное вещество очищали при помощи колонки 81О2 (элюция градиентом от 100% ДХМ до ДХМАН3 в 2н. МеОН 92:8).
Выделяли 1,7 г (выход 44%) указанного в заголовке продукта.
С22Н30СШ5О2
Масса (вычисленная) [431]; (найденная) [М+Н+]=432.
ЖХ Я1=1,80 мин, 90% (10 мин способ).
'Н-ЯМР (СБС13): 1.14-1.21 (3Н, 6, 1=6.58 Гц); 1.36-1.53 (1Н, т); 1.53-2.0 (6Н, т); 2.1 (3Н, 8); 2.483.07 (6Н, т); 3.39-3.77 (4Н, т); 6.93 (1Н, 8); 7.49 (2Н, 6, 1=8.0 Гц); 7.71 (2Н, 6, 1=8.0 Гц); 10.40 (1Н, 8); 12.87 (1Н, 8).
Пример 37.
[5-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 4-пирролидин-1-илпентановой кислоты.
а) Метиловый эфир 4-пирролидин-1-илпентановой кислоты.
Пирролидин (3 мл, 36 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в ДХМ (50 мл) и добавляли метиллевулинат (4 мл, 30 ммоль, 1,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли №1(ОАс)3ВН (7,6 г, 36,0 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли рассол, неочищенное вещество экстрагировали ДХМ и сушили. Получали 2,0 г указанного в заголовке продукта (выход 34%).
СюЩ^ 'Н-ЯМР (СПС13): 1.04 (3Н, 6, 1=6.4 Гц); 1.67-1.90 (6Н, т); 2.26-2.43 (3Н, т); 2.51-2.54 (4Н, т); 3.64
- 60 016948 (3Н. 8).
б) 4-Пирролидин-1-илпентановая кислота.
К суспензии метилового эфира 4-пирролидин-1-илпентановой кислоты (2.0 г. 10.0 ммоль) в воде (20 мл) добавляли №10Н (0.8 г. 20.0 ммоль. 2.0 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционной смеси затем давали возможность охладиться до комнатной температуры. рН доводили до 3 при помощи 37% НС1 и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ЕЮН. осаждающийся хлорид натрия отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1.7 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 99%).
СН^02
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 1.22 (3Н. а. 1=6.4 Гц); 1.64-1.74 (1Н. т); 1.81-1.96 (4Н. т); 1.97-2.07 (1Н. т); 2.23-2.30 (1Н. т); 2.36-2.44 (1Н. т); 2.97-3.02 (2Н. т); 3.20-3.26 (1Н. т); 3.35-3.46 (2Н. т); 10.80 (1Н. 8).
в) [5-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 4-пирролидин-1-илпентановой кислоты.
Продукт получали в соответствии с общим способом синтеза (1Н-пиразол-3-ил-5-арил)амида ωаминоалкановой кислоты при помощи аминокислотного пути. начиная с 5-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3иламина (97.0 мг. 0.5 ммоль. 1.0 экв.) и 4-пирролидин-1-илпентановой кислоты (128.0 мг. 0.7 ммоль. 1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. затем 8 ч при 50°С для того. чтобы дать возможность для полного образования экзоциклического ацилированного по азоту изомера. После очистки при помощи препаративной ВЭЖХ выделяли 150.3 мг указанного в заголовке соединения в виде соли формиата (выход 87%).
С18Н23СШ40
Масса (вычисленная) [346]; (найденная) [М+Н+]=347.
ЖХ Вΐ=1.69 мин. 100% (10 мин способ).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6 на соли формиате): 1.11 (3Н. а. 1=6.4 Гц); 1.63-1.80 (5Н. т); 1.90-1.99 (1Н. 8); 2.29-2.42 (2Н. т); 2.80-2.86 (5Н. т); 6.82 (1Н. 8); 7.46-7.49 (2Н. т); 7.70-7.73 (2Н. т); 8.19 (1Н. 8); 10.55 (1Н. Ьг8).
Табл. 3 демонстрирует выбор синтезированных соединений. полученных в соответствии со способом. указанным в последнем столбце таблицы и подробно обсуждаемым в экспериментальных способах с синтезом примеров 1-37. Когда указано. что соединение представляет собой соль НС1. соль получают путем растворения свободного основания в метаноле и добавления 1 экв. 1 М НС1 в простом эфире с последующим выпариванием растворителей. Когда указано. что соединение представляет собой соль НСООН (муравьиной кислоты). соединение очищают при помощи препаративной ВЭЖХ.
Таблица 3
Примеры 38-372
Прим. Структура Соль Формула исходного соединения ММ исх. соед, Найден* ная масса Чистота в соотв. сЖХ% ЖХЙ ЖХ СПО* соб (мин) Способ синтеза
38 νΥν Η N н СгоНзвИдОг 356,46 357 100 1,64 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
39 /.Ή Η НСООН С21Н2вМбО2С1 417,93 418 100 1,74 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
40 Ο ΗΝ-Ν/^Ν ΟίβΗίίΝδΟ 327,43 328,15 99 0,23 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
41 Ο ΗΝ-Ν СХ НСООН СиНгдНдОг 316,41 317,18 99 Фронт растворителя 1,53 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
42 НСООН 0^27^03 373,46 374,22 99 Двойной пик 0,28 1,34 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов
43 Ο ΗΗ-Ν Ο. НСООН СиНгбМОг 330,43 331,24 99 1,77 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
44 0 “'ν/Λ НСООН 344,44 345,22 99 Передний пик 1,96 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
- 61 016948
45 0 ΗΝ-Ν УО й λ'Р НСООН ΟϊΐΗζθΕΝδΟ? 401,49 402,23 99 1,74 10 однореакторный синтез ω-ам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
46 0 ΗΗΆ о—ν^' НСООН ΟζοΗζ/ΗΝίΟ 358,46 359,2 99 2,06 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
47 Η ГА 4Βί ΟΐΒ^δΝήΟΒΓ 405,33 405 100 1,98 10 однореакторный синтез ш-амино-алкановсй кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов
48 Η Η Ν'Κ1 Οι-<~ο >=\ Μ 0 / НСООН СиэНжИдОз 358.43 359 100 1,46 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пи₽азол-3ил-5-арил)-амидов
49 Вг Ο О У ο /-^'Ν'^-^'Ш'ч ν \ η Η НСООН СгчНгзИзОгВг 462,38 462 100 1,9 10 Путь В1/В2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (Ш-пиразол-Зил-5-арил)-амидов
50 Вг (Λ 0. Γ ' Νζ'-ζ'Δν·'\Ν Γ\Δ Η Я НСООН СгчН^МбОгВг 462,38 462 100 1,94 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
51 0 λντ н ' СгзИзз^Оз 427,55 428,31 99 1,48 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
52 0 ΗΝ-ΤΙ 384,53 385,28 99 1.74 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов
53 А* л Х+ и н н СивНабМзО 327,42 328 95 0,21 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакгорный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
54 С1 М н н СтаНиМОС! 360,88 361 100 1,88 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (Ш-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
55 Г ,__/ Е О о а О н н СгоНгзИдОЕз 394,43 395 100 2,09 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакгорный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
56 0 _,°-ι н СгоНжМдОд 386 387 100 0,24 и 1,40 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
- 62 016948
57 о— о Ά ΆΝΑ/ н /-Π Ά-0 НСООН 02ΐΗ2θΝ4θ3 384 385 100 0,23 и 1,58 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
58 уо 0 ΗΝ-Ν --^''^0^4/ Н ζ=Ο ~Αα° НСООН СгзНзМОа 441 442 100 1,41 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
59 СА 0 ΗΝ'Ν Η -ΛΑ С^зНзоИ^з 398 399 100 1,44 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов
60 о— 0 ΗΝ'%хАмА/ Η С1 ο СшНаСЖО 360 361 98 1,81 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов
61 0 /''Ν' 0 ΗΝ*1 Η С1 Αά НСООН θ2ΐΗ2βΟΙΝδθ2 417 418 100 1,64 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)*амидов
62 СА 0 НЫ'М Η 01 НС00Н СгоНг/ОМдО 374 375 100 1,74 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов
63 0 ΗΝ-Ν Η \ 0 СгоНяМ^Ог 356 357 95 1,63 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арип)-амидов
64 \ О о АЛАА ГАЭ м НСООН СггНлНэОз 413 414 97 1,46 10 однореакторный синтез ω-амино-алканоаой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
65 \ о ΗΝ-Ν О СгЛЩОг 370 371 99 1,78 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
66 а О ΗΝ-Ν /=\ Α и НСООН С^НгзОШОг 362 363 100 1,51 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
67 к. с О ΗΝ-Ν Ο,^ΟΙΝΛ 360 361 99 1,64 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов
68 С1 О ΗΝ-Ν /у'/САА ΕΌ н НСООН 02ιΗ280ΙΝ5Ο2 417 418 100 1,48 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пираэол-3ил-5-арил)-амидов
69 С1 О ΗΝ-Ν О н СгоНгтСЖО 374 375 97 1,78 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
70 о αΪ } Н Н СгиАвИбОг 384,47 385 100 0,19 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
- 63 016948
71 Η \ 0 Ε НСООН СзЖзвМбОгЕ 401,47 402 100 1.51 10 однореакторный синтез ω-амино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
72 н-уй _ ΧζΖ θ^Ο Ρ НСООН СаН^ОЕ 358,45 359 100 1.81 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пираэол-3ил-5-арил)-амидов
73 Ν-УЙ 0^<г-мЭ НСООН СаНгМОС! 374,90 375 100 2,03 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
74 Η Μ-Νν Η Ν „ СГ 0>_νΑΌγ 0 Е Е НСООН С22Н28^5О2рЗ 451,48 452 100 1,96 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
75 Η м-Ν Η 4 +-Ν ,сГ^о Ε Ε НСООН С^НаМОЕз 408,46 409 100 2,21 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
76 ο— ο Ο Λ НСООН СгоНгз^Ог 356,46 357 100 1,81 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
77 \ о н н НСООН С21НзоМд02 370,48 371 99 1,73 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов
78 ζ ,,-Й Н НСООН СгоЬЫ^дОг 356,46 357 100 1,69 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов
79 о СзгН^БбОз 413,51 414 100 1,58 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты {1Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов
80 НСООН С21Н3ЛО2 370,48 371 100 1,84 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты {1Н-пиразоп-3ип-5-арил}-амидов
81 ХЛ.,8,..7 Х5--/У. Н СггНзоМбОгЕ 415,50 416 100 1,58 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
82 о нпН1 /=\ / н СЛГЬОз 344,40 345 97 1,38 однореакторный синтез ω-ам и но-а лкано вой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
- 64 016948
83 Η Ν \--Ν ΟιβΗ^ΝδΟ 327,42 313 90 0,23 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакгорный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
84 Η м-Ν Η Ν V-Η С^НггИбО 341,45 342 100 0,23 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; однореакторный синтез ω-ам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
85 ο— /4 о «Ц 00-А-Х СгоНгэМ^Ог 371,49 372,3 97 0,68 10’ однореакторный синтез ω-амино-ал кановой кислоты (1Н-пираэол-3ил-5-арил)-амидов
86 АаД/ХН <7 н г НСООН СгзНзоЫбОг 422 423 100 1,36 10 однореакгорный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
87 ΗΝ0 0 °7νΟ η V НСООН СззНзйМбОг 422 423 95 1,54 10 однореакторный синтез ω-ам инснал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-ария)-амидов
88 ΗΝΧ /? Г-С Η Ν Μ Η НСООН 02ΐΗ27Ν&0 365 366 100 1,68 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
89 0—γΜΝ о С^НгзИбО 313 314 100 0,53 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
90 0-7 Οΐ9Η2βΝ4θ2 342 343 100 1,59 10 однореакгорный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
91 0^0¾ Ъ-г НСООН С^НгзРМдО 330 331 100 1,56 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
92 о СнНгзИйО 313 314 100 0,22 и 0,32 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
93 0—уМ О С1ЭН?Ж 330 331 100 1,54 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
- 65 016948
94 Ν Η Ο-ΥΤίΑ О СиНгзИбО 313 314 100 0,22 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
95 Η Η . .Ν-_Ν ° Ол Ν=^ С21Н25^5О 363 364 100 1,33 10 однореакторный синтез ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
96 0 11? / 3 θι6Η22Ν4οε 318 319 100 1,33 10 однореакторный синтез ω-амино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов (комнатная температура)
97 Η 0 Ν'Ν\Ζ=\ СгоНгбИбО 366 367 95 0:27 10 Общий двухстадийный способ (синтез ш-бромалкановой кислоты (1Нпиразол-З-ил-5-арил)амвдов с последующим синтезом ω-амино- алкановой кислоты (1Нпиразол-З-ил-5-арил)амидов
98 Η 0 Ν-Ν Ζ=τ с19нло 352 353 95 0:25 10 Общий двухстадийный способ (синтез ω-бромалкановой кислоты (1Нпиразол-З-ил-5-арил)амидов с последующим синтезом ω-амино- алкановой кислоты (1Нпиразол-З-ил-5-арил)-
амидов
99 / а^/х+Ъ Η нсоон С/НакОг 328,4 329 100 1,48 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
100 / 0 Ο^| 0 ΗΝ-4_\=^ Η НСООН СиНаИдОз 344,4 345 99 1,36 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (Ш-пиразол-Зил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
101 /~~Ί 0 ΗΝ'Κ <Χ^ανα>-£) Η НСООН Οι7Η2ιΝ4ΟΡ 316,4 317 100 1,43 10 Общий способ синтеза ω-ам ино-ал кановой кислоты (Ш-пиразол-Зил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
102 9% 0 ΗΝ-Ч ζ==/Ρ Η нсоон Οι?Η2ιΝ4Ο2Ρ 332,4 333 100 1,31 10 Общий способ синтеза ω-амино-алканоеой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
103 /—ι ο ΗΝ'Ν Η 'Д нсоон Οι8Η2ιΝ4ΟΕ3 366,4 367 100 1,89 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 66 016948
104 0 ΗΝ-Ν /=л Η Ε НСООН СиНиМдОгРз 382,4 383 100 1.81 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразоп-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
105 <-! ο ην-ν^Α Αν-^^Α·νΑ/~\_/-ο Η λ НСООН СизНзб^О^С! 376,9 377 100 1.73 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
106 0 ΗΝ-Ν Η ~<Γ^ НСООН Οΐ9Η25Ν4θ2Ϊ~ 360,4 361 100 1,66 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
107 —Α· ,./</'/}~Ο Η \ Ε НСООН Οΐ94 25 Ν4θ2Ρ 360,4 361 100 1,56 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
108 γ> ο ην-ν/=\ / и^иАЯг° “ Ο НСООН СгзНгаЫдОг 392,5 393 100 2,06 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
109 /''η 0 ΗΝ'4 /=Α ΑΝ^^ΝζΜ-Λ_Αα 4 ζ\ НСООН Όΐ8·Η22Ν400ΐ2 381,3 382 100 1,96 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов через аминокислотный
путь
110 А-у НСООН СйНгбЩО 326,4 327 100 1,6 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
111 !—о нн-Ч/==\ н \ х С1 НСООН С^гзИдОгС! 362,9 363 100 1,71 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов через аминокислотный путь
112 Л ? τΌ=\ н \ Е НСООН С.аНзтЕ 346,4 347 100 1,58 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
113 н У НСООН С^Нгз^ОгР 346,4 347 100 1,49 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
114 .—0 НМ-4/¾ м ' НСООН СаНм^О? 378,5 379 100 1,96 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 67 016948
115 /—1 Ο ΗΝ”Ν Η С1 НСООН сунлось 367,3 367 100 1,89 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
Ό~ С1
ι—. 0 ΗΝ-Ν Общий способ синтеза ω-амино-алкановой
116 Ό НСООН СюНгдИдО 312,4 313 100 1,49 10 кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
Н через аминокислотный путь
Общий способ синтеза
С1 ω-амино-ал каповой
117 Ο''·| 0 ΗΝ-Η X/- 0 \ НСООН ОвНгзМОзС! 378,9 379 100 1,58 10 кислоты (1Н-пиразол-3цл-5-а рил)-ам и дов
через аминокислотный
путь
Общий способ синтеза
ω-амино-ап кановой
118 ο'·-, 0 ΗΝ'1! -ρ НСООН С-^НгзИдОзЕ 362,4 363 100 1,48 10 кислоты (1Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов
Η через аминокислотный
путь
Общий способ синтеза
119 Ο'Λ 0 ΗΝ'1! Η Λ~λ -ο \ СщНаШР 362,4 363 100 1.39 10 ω-амино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3 ил-5-арил)-амидов
Ρ через аминокислотный
путь
120 οΆ ο ΗΝ'Η №.Ν..ζ·-№-Ν·Α Τλ 0 \ НСООН СггНаЩОз 394,5 395 100 1,86 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3-
ο ил-5-арил)-амидов
через аминокислотный
путь
Общий способ синтеза
С1 ω-амино-алкановой
121 о№ 0 ΗΝ-Ν. Η о'У ο ™·Λ Ήν^ΑνΛΉ Ό -С1 НСООН Сцнзомдогсь 383,3 383 100 1,78 10 кислоты (1Н-лиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь Общий способ синтеза ω-амино-алкановой
122 V? НСООН 0ΐίΗ24Ν402 328,4 329 99 1,39 10 кислоты (Ш-пиразол-Зип-5-арил^-амидов через аминокислотный путь Общий способ синтеза ω-амино-алкановой
Η 0 МИД \ .Ν, Ζ-. Λ У./
123 V/ НСООН 368 369 100 2,33 10 кислоты (1Н-пираэол-3-
-χ_χ- ~^ζ ил-5-арил)-амидов
через аминокислотный путь
Общий способ синтеза
Ο 0 ™Λ С1 ш-амино-алкановой
124 НСООН 376 377 100 1,89 10 кислоты (1Н-пиразоп-3ил*5-арил)-амидов
-ο через аминокислотный путь
ο ? τ> Общий способ синтеза ω-амино-алкановой
125 НСООН 312 313 95 1,48 10 кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов
через аминокислотный путь
- 68 016948
126 С1 /η О ΗΝ-Ν н -4 НСООН 362 363 100 1,83 10 Общий способ синтеза ω-амино-ал каповой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
127 я НСООН 298 299 1,34 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
128 /А 0 “Ά/Α Н -<А НСООН СгоНгтМЮзЕ 374,45 375,45 99 1,81 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
129 / о ™Ά/=\ Η \ Ρ НСООН СэдНгг^ОгЕ 374,45 375,45 97 1,73 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
130 /X ο ην-ν/Α αν^Α^ναα\Α°\ Η НСООН СгдНзо^Ог 406,52 407,52 98 2,13 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
131 ο ? τνΧ Η НСООН Οΐ^ΐΝΐΟΟΙί 395,33 396,33 99 2,06 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный
путь
132 О 8 ΗίΌ=\ Н НСООН СгоНгзИ-Ю 340,46 341,46 96 1,73 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
133 Αν'«'~Ά'ΝΑ/ γ/~/ Η ' Ν СгЯзоИдОг 370,49 371,49 99 2,18 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
134 ъ О'У 0 ΗΝ-Ν Η \ 01 НСООН С^НгзИдОзС! 378,85 379,85 99 1,71 10 Общий способ синтеза ω-а м и но-алкановой кислоты {1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
135 Η НСООН СдНггИдОг 314,38 315,38 99 Двойной пик 0,24 1,28 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
136 ΟΑΑ Η НСООН СгзНздМдО 382,54 383,54 99 2,45 10 Общий способ синтеза ω-амино-ал кановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 69 016948
137 / о /Λ 0 ην-ν >=. Η \ С1 НСООН θ2ϋΗ?-Ν4θ2€Ι 390,91 391,91 99 2,08 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3' ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
138 />) ο ην-ν^. μμ-Α/Αα Η НСООН ΟίθΗ^θΝήΟ 326,44 327,44 99 1,69 10 Общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5*арил)-амидов через аминокислотный путь
139 Οα^ \^ΟΗ ΗΝ^Α^ Γ НСООН СгзНгб^Оа 392,49 393,197 100 2,04 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5~арил)-амидов через аминокислотный путь
140 0- ό 1 А °Α НСООН СроНзз^кОз 372,46 373,187 100 1,48 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3нл-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
141 θ' ό О'-Аи » θ2θΗ2&Ν4θ2 356,46 357,179 100 1,66 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (Щ-пиразоп-З* ил-5-арил)-амидов через аминокислотный
путь
142 Ο ΗΝ' ~ г-—>. 4. А ОН 0 Γ Ν Ν +ν> Η СгтНгэИйОз 399,49 400 98 1,01 10 Путь А1/А2 для 5-[6(тетрагидро-пиран-2илокси)-пирццин-3-ил]2Н-пиразол-3-иламин; общий способ синтеза ω-амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь; Удаление защиты ТНР во время очистки соединения
143 α Μ° «-Ν > й ηΑ НСООН СиНг^ИдОг 328,41 329,258, 165 100 1,48 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино- алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-ар ил (-амидов через аминокислотный путь
144 ο 9 и Μ ν-ν ον— НСООН С-.йНгаЬкОз 344,41 345,173, 258 99 1,36 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-ар ил (-амидов через аминокислотный путь
- 70 016948
145 О № Η Μ Μ-Ν ХХу НСООН Οι7Η2ιΝ4ΟΡ 316,37 317,246, 159 100 1,43 10 Путь Α1/Α2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
146 ο —Ν Χί·. Ν—<\ Л н НСООН Οι7Η2ιΝ4Ο2Ρ 332,37 333,246, 167 100 1,31 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ин амино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
147 α XX κ_αη ρ ρ на ΟιβΗίΐΝ^Ρί 366,38 367 100 1,89 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил )-амидов через аминокислотный путь
148 Ο ν-Ν Χχ й XI Ρ ρ НСООН ΟίβΗ^ιΝίΟ^^ 382,38 383, 296, 192 100 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амвдов через аминокислотный путь
149 О1·^ νϋΗ нГЛ Хгу ί НСООН 376,88 377,292, 189 100 1,73 10 ПутьА1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
150 Χ-Ν XX НСООН ΟίθΗίδΝίΟϊΕ 360.43 361,181 100 1,66 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил}-амидов через аминокислотный путь
151 Оа \>аОн ΓΝ-ν ηνΆλ Ч'Х' <Х р НСООН СзэНгаИдОгЕ 360,43 361,276, 181 100 1.56 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза сдам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
152 \ о X о НСООН СгзНгвИдОг 392,49 393,308, 197 100 2,06 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил>амидов через аминокислотный путь
- 71 016948
153 Οή Γ ν~ν С|^хбЛС| НСООН Οΐ^Η^ΝίΟΟ^ 381,30 381,191 100 1.96 10 Путь Α1/Α2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
154 Ο-λ \^°Η Γ,ν'μ НСООН С^НгеМлО 326,44 327,242, 164 100 1,59 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза ωамино- алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
155 α -^ в ο С1 ί НСООН С18Н23Н4О2С1 362,85 363,292, 182 100 1,71 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил'5~арил)*амидов через аминокислотный путь
156 α ' Я Κ-Ν . ηΛΛΙ Ε НСООН С^аНгзМлОгР 346,40 347,276, 174 100 1,58 10 Путь А1/А2 для аминолираэола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
157 /-Ι 0 ,·-Χ Н \ С^НгзМдОгР 346,40 347,174 100 1,54 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5'Эрил)-амидов через аминокислотный путь
158 а (У? НСООН СггНкИдОг 378,47 379, 308, 190 100 1,94 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
159 0 N е, С1 НСООН СцНаоМдОСЬ 367,27 367,296, 184 100 1,89 10 Путь А1(А2дпя аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
160 а а , НСООН 312,41 313,157 99 2,38 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 72 016948
161 О - Ν '—\,9 н М ,Ν-н N -4 11 χ-ίΑ. 0 I нсоон СиНгзНдОзС! 378,85 379,291, 190 100 1,58 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н’Пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
162 о ^М° А н г нсоон СиНгзМдОзР 362,40 363, 276, 182 100 1,48 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразоЛ’3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
163 0 '—\ ί1 н Μ Ν-ν N-4 II о. [0 Е ί СчвНгз^ОзР 362,40 363, 276, 182 100 1,39 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты ОН-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
164 О 4—\ /? н Μ Ν-Ν нАЛ^, нсоон СггНгбИдОэ 394,47 395, 308, 198 100 1,86 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алка новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
165 О н Λ-Λί С| С1 нсоон Οΐ7Η2θΝ4θ2θΐ2 383,27 383,192 100 1,78 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
166 о М Дм ( нсоон СдвНгдИдОг 328,41 329 98 1,38 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
167 Г-7 ι нмА\у^=л о^-^А/дА-с, Н — нсоон С^НгзНдОгС! 362,85 363,182 100 1,66 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алхановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
168 г0 Г нн'х_/д и д 0- нсоон ΟιοΗΐίΝ^Οι 358,43 359,258 100 1,43 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил )-амидов через аминокислотный путь
- 73 016948
169 ,-νΟ Ο=< Ν-Ν Ν—<χ II ” Хгу 0 I НСООН СтзН^бИдОзЕ 376,43 377,276 100 1,41 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
170 γΌ° γ ΗΝ-Ν С1 η С/ό НСООН СюНгб^ОэС! 392,88 393, 292 100 1.64 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамиио-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидое через аминокислотный путь
171 ΗΝ Η Ν-Χ Γ,Ν к /1 С1Т) С1 НС00Н СиНггЫзОгСк 397,30 397 100 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амияо-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
172 0 ΗΝ Η Ν'Χ ϋ» V '°Λ НСООН СчаНгэМдОзЕ 376,43 377, 276 100 1,58 10 Путь А1УА2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
173 О, Η \ С^НгсЫдОз 358,43 359,258 100 1,43 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
174 у—X Ρ Γ ο ΗΝ-Νγ /=Ц Й Э> НСООН СгоНгг^ОгГ 374,45 375,188 98 1,81 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза шамино-алканоеой кислоты (1Н-пиразол-Эил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
175 / 0 ΗΝ-4/=ξ Ρ НСООН Ο^οΗΰζΝύΟ^ 374,45 375,188 97 1,73 10 Путь А1/А2 для аминопираэола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)=амидов через аминокислотный путь
176 Γ'Ί ? ΤΥ-τν Η нсоон СгдНзоМвОг 406,52 407,204 98 2,13 10 Путь А1/А2для аминопираэола; общий способ синтеза ωам ино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 74 016948
177 С1 / '''ι 0 ΗΝ'4^=\ <Л./ДИА1АС| Η НСООН θι9Η24Ν4οα2 365,33 395 100 2,06 10 Путь Α1/Α2 для аминопиразола; общий способ синтеза ииамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
178 /4 0 нн-и\=\ \—·ΝχχχχΑΝΑ/ Η НСООН СгоНгв^О 340,46 341 96 1,74 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
179 ΰ ΗΝ’ιν_/==\ / Η ' θ2ΐΗ3θΝ4θ2 370,49 371 98 2,18 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов через аминокислотный путь
180 / Ό 0 Ηί^Η)==\ Η V С1 НСООН СтвНгз^ОзС! 378,85 379 100 1,71 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
181 0® 0 ΗΝ-4, /=, н НСООН 314,38 315,158 100 1,26 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
182 О и ТУ-ГЧ-У η ’ НСООН СгзНм^О 382,54 383 100 2,43 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
183 / 0 ΥΊ 0 ΗΝ'ν?=\ Μ-αχΑ ν Η ν С1 НСООН СйН^ОгС! 390,91 391 100 2,08 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
184 (Ο 0 ΗΝ'4_/=\ Η НСООН С^НгеМдО 326,44 327 98 1,69 10 Путь А1/А2 для аминопиразола: общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 75 016948
185 О и НСООН СггНзгМдО 368,52 369,185 100 2,33 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
186 м С| X 0 ΗΝ-Ν N НСООН Οΐ9Η25Ν4ΟζΟ! 376,88 377,189 100 1,89 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω* амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
187 н НСООН ΟιβΗ24Ν4θ 312,41 313,157 95 1,48 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)- амидов через аминокислотный путь
188 С1 р ? ίί-Г/ '--Ν·.'-'--,·-^·Ν-;;/)Ρ н _0 НСООН СтвИазГиОгС! 362,85 363,182 100 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωаминоалкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)- амидов через аминокислотный путь
189 р 5 Т>рр н НСООН СцНггЬЦО 298,38 299,150 97 1,44 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
190 0, ρ-αχ н \=/ N 0 Н НСООН СэдНгбМбО 351,45 352,177, 267 95 1,46 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
191 Ор О 0 Н й й НСООН СгоНгбИбО 351,45 352,177, 267 93 1,49 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
192 ΗΝΡ\ [(^1 НСООН СгоНгвИйО 351,45 352,177, 267 98 1,61 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 76 016948
193 α Ч-ГН11 Η СгоНгв^Ог 356,46 357,158 100 1,81 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
194 ο οΆ^-ν'-0 Η СгоНаЩОз 372,46 373,166 100 1,69 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино· алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
195 ρ/ ο Сидл Η Η НСООН СггНзгМдОг 384,52 385,172 100 2,08 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
196 ^4ύΊ1\ ОХГиНЛО Η СггНагМдОз 384,52 385,172 100 2,06 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип}-амидов через аминокислотный путь
197 А о 0·^ΛΝν Η Η НСООН С^НгдИеО 352,43 353 95 0,23 10 Путь Α1.Α2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
198 г\ Ν-γ н ν—α тг Ο=< 'м-Ν НСООН СгоНгеМеО 366,46 367,184 95 0,23 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
199 α Η 02ΐΗ2&Ν4θ2 368,47 369,158 98 1,34 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза о амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
200 Г ? н1'СН Η СИтНггМдО 298,38 299,150 99 1,73 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 77 016948
201 н о Ν/-0ΗΗ нсоон СээНгдИеО 352,43 353,177 98 1,36 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωаминоал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
202 С 0- Н нсоон СиНжкОг 342,44 343,172 97 1,59 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислом (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
203 О >= X Аь/Л Хо 0 й нсоон йзНиМдОгР 360,43 361,181 95 1,66 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза шамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
204 0 о/ о<кмА+0/ н 0 нсоон СиЖНЮгЕ 360,43 361,181 100 1.76 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
205 нсоон СгэНгзИдОг 392,49 393,197 100 2,09 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
206 Ο^-γ-ΗΝ,Ν0/ нсоон ΟβΗζβΝχΟ 326,44 327,165 95 1,59 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза и> амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
207 С1 нсоон ΟιζΗζιΝίΟΟΙ 332,83 333,167 100 1,71 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
208 ο ν~ν Η Η нсоон СпНгМОС! 332,83 333,167 100 1,54 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол*3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 78 016948
209 ν-' Ο Ν-Μ 4—у Η Ν НСООН Οι-Η2ιΝ4ΟΟΙ 332,83 333,167 100 1.71 10 Путь Α1/Α2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты {1 Н-пиразол-3ил-б-аригО-амидов через аминокислотный путь
210 α~Ύ”Ό-Ο Η 14 Οι?Η2ιΝ4ΟΕ 316,37 317,159 100 1,49 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
211 СиНгМОг 328,41 329,165 96 1,44 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
212 ГЯ ο ν-ν СиНгдИ.Ог 328,41 329,165 97 1,41 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
213 0 Ν-ΚΙ 4— Η Ν НСООН Υ1Η30Ν4Ο 354,49 355,178 100 2,23 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
214 НСООН СиНгзЫтОС! 346,85 347,174 100 1,79 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алканоаой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
215 НСООН ΟιβΗ23Ν4θΟΙ 346,85 347,174 100 1,81 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ω* амино-алкано вой кислоты (1Н-пиразол*3ил-5-арил}-амидов через аминокислотный путь
216 0 НСООН СггИзоИчОг 382,50 383 100 1,99 10 Путь Α1ΖΑ2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов через аминокислотный путь
- 79 016948
217 ,—ο ην-ν Η Уе Ε НСООН С-юНзгИдОг^г 364,39 365,183 100 2,04 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
218 0 ΗΝ-Ν, /=. Αν·^Α/ΑΑ£>-ο Η )— ρ Ε НСООН СнНгЛОЛ 378,42 379,190 100 2,74 10 Путь А1/А2для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-аммдов через аминокислотный путь
219 Η η НСООН СдеНгзМдОС) 346,85 347,174 100 1,84 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
220 Ε Ε РдЗ Ο^ΛΝΙ$ Η η СтзНгзИдОРз 380,41 381,198 100 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты(1Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
221 Ε -€5 Η Η НСООН СцНгзйдОР 330,40 331,166 98 1,61 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ыамино-апка новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
222 οι Ал/ Η Η СцНгзЫдОС! 346,85 347,174 100 1,88 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
223 уЛу-С! Ο 2 Α Η Η НСООН СтеНаЫдОС! 360,68 361,181 100 1,93 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
224 Е Е Ε Ον Λ НСООН СгоНзьМдОЕз 394,43 395,198 100 2.11 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωаминоал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 80 016948
225 С1 н н НСООН СкНгьМдОС! 360,88 361 100 2,01 10 Путь Α1/Α2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
226 ίΧν-Οΐ Η Η НСООН СгоНгг^ОС! 374,91 375,188 100 2,13 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пираэол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
227 Ε Ε Ο—ΛΧ Η Η 02ιΗ27Ν4ΟΕ3 408,46 409, 205 100 2,26 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидое через аминокислотный путь
228 ΛΑ 9 “Хй НС1 Сг^зоИдО 354,49 355,176 100 2,03 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
229 С1 А Охи? н н НС1 02οΗ27Ν400Ι 374,91 375,188 100 2,13 10 ПутьА1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил'5-арил)-амидов через аминокислотный путь
230 /~Ί οι А хА/ \\ Хс1 ст ν XX н НСООН С^НггМдОСЬ 381,30 382,191 100 2,03 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидоа через аминокислотный путь
231 г Хе 0 о ? н НСООН 364,39 364 100 1,59 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амвдов через аминокислотный путь
232 Е О~< х/Хт Гп А р н НСООН С^НггИдОгРг 364,39 364,182 100 1,71 10 Путь А1/А2для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 81 016948
233 Ρ Ρ Αρ ο А ? ΤκΑ -ν-..,-.,+·ν А/А__/ Η НСООН С^На^дОгЕз 382,38 382 100 1,84 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты 0Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
234 Ρ Α 0 0 ΗΝ-Ν. )=а Η НСООН СдэНгдИдОгГз 378,42 378,169 100 1.74 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза иь амино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
235 Ρ . 0-Α ρη ο ε η / НСООН С^Нг^^ОгЕг 378,42 378 100 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопираэола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
236 Ρ Ε 0 Η НСООН С^НгзИдОгГз 396,41 396 100 1,98 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амино-алкановой кислоты (1 Н'Пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
237 1 Η Ν ° ° <2 Α Ρ НСООН СзоНгбИдОгЕг 392,44 393,197 100 1,94 10 ПутьАНА2 для аминопираэола; общий способ синтеза ωамино- алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)’амидов через аминокислотный путь
238 Ρ ο-(-γ ι—, 0 ΗΝ-Ч /А Ε Ο^λναΚ) Η НСООН СадНаЫдОгЕз 382,38 382,191 100 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
239 1—ι Ο Ν-Ν /=α Ρ НСООН С^НйМдОзЕз 382,38 382. 191 100 2,03 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3мл-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
240 Ο'^'ΆΤ αα^α НС1 Οι7ΗμΝ4ΟΡ2 334,36 335, 167 97 1,4 10 Путь А1/А2 для аминопираэола; общий способ синтеза ω· амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· мл-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 82 016948
241 Ε ο-Αρ 9 ρ НСООН С^НгзИлОгЕз 396,41 396,198 100 2,09 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
242 НСООН С^НгзИдОгЕз 396,41 396,198 100 2,14 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
243 Ο^Α.αΜ>- НСООН СиаНггИдОЕг 348,39 348 100 1,64 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пираэол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
244 Η “Η. Ο ο НСООН СиНаИкОС! 346,85 347 100 1,59 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωам ино-ал кановой кислоты {1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
245 (>·^Ή'Ννν-Ο V-7 Ο ν-ν Аг Ε НСООН СиаНЬМОЕз 366,38 367 100 1,63 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
246 СГЭГгур Ε НСООН СиэНгзМдОЕз 380,41 381 100 1,74 10 Путь А1/А2дпя аминопиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
247 С~ТтФ НСООН Οΐ9Η26Ν4θ 326,44 327,164 96 1,61 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
248 σ~>'“ρΉ> Η С8 НСООН СрНаЩОРО 350,82 351,176 95 1,59 10 ПутьА1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 83 016948
249 ' о ν-ν е' Л НСООН С^НгаМ+ОЗ 360,52 361,181 95 2,14 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-армл)-амидов через аминокислотный путь
250 Г /А Ο..-ζΛ/ί и Н НСООН Οΐ9Η25Ν4ΟΡ 344,43 345 96 1,74 10 Путь А1/А2 для аминопиразола: общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
251 -О Он^Л л Н Н НСООН СмНзз^дО 340,46 341 100 1,86 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты(1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-ампдов через аминокислотный путь
252 С| <ΑΝ'^Α'ΝΎνχ5 V-1 О Ν-Ν — Οι8Η23Ν4ΟΌΙ 346,85 347,174 100 1,88 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза игами но-алкановой кислоты {1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
253 Η Ν С19Н261М4О 326,44 327,164 98 1,78 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
254 Ск ЛЗ н н НС1 С19НЙМ4ОС1 360,88 361,181 100 1,98 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
255 н н СзоН^аКиО 340,46 341,171 100 1,81 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
256 н н СгоНгзМдО 340,46 341,171 100 1,63 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидое через аминокислотный путь
- 84 016948
257 0 (5 Η н С2оН2з№Ог 356,46 357,179 100 1,58 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино- алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
258 г у-р Ον^^Χν Η Η СзоНгбМОГз 394,43 395,198 100 2,08 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алканоеой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
259 ο Η Η СгоНзоИдОЗ 374,54 395,198 100 2,28 10 Путь ΜΙΑ2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
260 С^НзбИдОг 342,44 343,172 100 1,46 10 Путь Α1ΖΑ2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
261 С^НгзМ^ОРз 380,41 381,191 100 1,98 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза шам ино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
262 Η Ν С19Н26М4О 326,44 327,164 100 1,69 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
263 ΝγΝ ° Ύ/ СгоНзеМдО 338,45 339,170 100 1,71 10 Путь А1/А2 для аминопиразола: общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
264 0 Ч Ν-Ν НСООН СгоНгзМэО 349,43 350,175 100 0,81 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 85 016948
265 Η НСООН С-^НздИдОг 328,41 329,165 95 0,71 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
266 НСООН СжНгвМдО 340,46 341 100 1,74 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωаммно-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
267 Α''^νγ-сН Ο ο Ν'ν ρ НСООН СгоНгбИдОЕз 394,43 395 100 2,11 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω~ амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
268 Λ^^νΥνΟ-Α Μ 0 ν-ν НСООН СгоНгвИдОз 356,46 357 100 1,69 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амино-апкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
269 о о и-н — НСООН С^гбИдОР 344,43 345 100 1,71 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
270 Μ 0 'Η / нсоон СаоНиЙдОгРз 410,43 411 98 2,14 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза щамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
271 и о ν-ν ма НСООН СгоНг/МдОС! 374,91 375 100 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
272 о Ν-Ν — НСООН €ι9Η25Ν400Ι 360,88 361 100 1,98 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 86 016948
273 Ε А 1 н А Μ 0 ν-ν ' НСООН СгоНаб^ОгЕз 392,44 393 100 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
274 I н Α НСООН СгоНгтМОгС! 390,91 391 100 2,03 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3’ ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
275 ? Λ-\ ο ΗΝ'Ν /=( С»^алК}-о и η Α НСООН ΟΐβΗ2ΐΝ4θ2ΐ“3 382,38 383 98 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
276 Ε ι--. 0 ΗΝ-Ν )=\ Μ Ρ Ε НСООН С^НгоМдОгЕд 400,37 401 100 1,78 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
277 СА 0 ΗΝ'*ν н С1 С1 Е НСООН СивНэоМдОгЕгСЬ 433,28 433 100 2.28 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
278 СА 0 ΗΝ-Ν ^А С1 Е НСООН СиНиМзОзЕзС! 398,83 399 98 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал на новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
279 /—ι 0 ΗΝ-Ц н о- ^А Г НСООН С^НздИдОзЕг 394,42 395 98 1,81 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
280 /—, 0 ΗΝ-Η Ον^ανλΑ н Ф>А Е НСООН СтдНгдИдСЫС 378,42 379 98 1,84 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза о амино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 87 016948
281 Ρ 0 ΗΝ-\ /=< Η нсоон С^НгзИзОгНз 396,41 397 100 1,93 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкано вой кислоты (1Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
282 С1 Ο 0 ΗΝ-Ν χ=< Η αρ НСООН С^НгэМдОаЕгСЬ 447,31 447 97 2,36 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
283 0 ΗΝ-Ν. Ζ=\ Μ С1 Ε НСООН С^НгзИдОгЕгС! 412,86 413 98 2,09 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3* ип-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
284 О^ЛДХ-у, Η НСООН СгоНгеМдОзЕг 408,44 409 100 1,89 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω* амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
285 0 ΗΝ'1! /=\ нсоон СгоНаеМдОгГг 392,44 393 100 1,96 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
286 нсоон СаН^дОгЕ 374,45 375 100 1,74 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шами но -алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
287 НСООН СгзНз/ЮдОг 396,53 397,199 100 2,14 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
288 нсоон СаНзоЫдОг 382,50 383 98 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω* амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 88 016948
289 нсоон 02ΐΗ2ϊΝ4θ20Ι 402,92 403 95 2,19 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шам ино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
290 О'ЭгрХ нсоон СгзНзгЩОг 396,53 397 98 2,16 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шам ино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
291 нсоон СггНгэ^ОгЕ 400,49 401 98 2,11 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
292 (П*р<^4 нсоон СзгИгэИдОзС! 416,94 417 95 2,26 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алканоеой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
293 „Ν Η Ν Χ-Ν )-Χ °Μ ( X ° Ο Ο^Ηζβ^ΟΑ 451,39 451 96 2,53 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω· амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-а₽ил)-амидов через аминокислотный путь
294 Ν'ΧΚ ΐΧ 7=ο 0 ( X °' Ο СгзНзгЩОз 412,53 413 98 1,96 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωаминоал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
295 ΟΧΎ-Χχ Η Ε Ε нсоон ΟιβΗ2ιΝ4θ2Ε3 382,38 383,192 98 1,66 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
296 ОХГ0КХ- Η Ε нсоон С^НгдИдОгЕг 378,42 379,190 97 1,24 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
- 89 016948
297 оХр НСООН С-^НззМдОгЕз 396,41 397,199 100 1.78 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алка новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
298 0 ΗΝΧ\ /=л [ Η СэзНззИбОз 427,54 428 98 1,58 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
299 г р Ν-РЙ г-У \_!Г 7=0 Р ι р° о НСООН СггИиИдОгЕз 436,47 437 100 2,29 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амцдов через аминокислотный путь
300 н ,Ν Н Ν >-Ν г V/ νο Ά ) <г V Сг^жМдОгЕг 404,45 405 100 2,13 10 ПутьА1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
301 с0 <г С1 н -Ν ί СгтНгеНдОгСЬ 437,36 437 98 2,43 10 Путь А1/А2 ДЛЯ аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
н -А н -Ν 7=0 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω-
302 с у СггНзоГЬОз 398,50 399 98 1,84 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3·
/-О 0— Ν-Ύ ил-5-арил)-амидов
<г X через аминокислотный путь
н Λ Путь А1/А2 для
Е Г -Ν аминопиразола; общий
Ε-Ϋ способ синтеза ω-
303 у у СгзНгзНдОУ 450,50 451 100 2,34 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3·
<г о ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
Λ Путь А1/А2 для
-Ν аминопиразола; общий
Е ί---Ό способ синтеза ω-
304 λ у 418,48 419 100 2,23 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3·
А’ о ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 90 016948
305 0 ΗΝ ο } | Η 4 /=_ Ζ~ΥΑ~α СггНзоНбОгС! 431,96 432 98 1,83 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза он амино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
Путь А1/А2 для аминопиразола; общий
1 Η способ синтеза ω-
306 Αν—/γγ к А. 0 Ν-м Ο НСООН СгШКдО 354,49 355 100 1,84 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3-
Η Ν ил-5-арил)-амидов через аминокислотный
путь
Путь А1/А2 для
Ρ аминопиразола; общий
οΧ способ синтеза ω-
307 Д—γκν>- 7 Ρ Ο НСООН Сг^гвИЛЕг 406,47 407 100 1,99 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3-
Ζ\ 0 ν-ν ил-5-арил)-амидов
через аминокислотный путь
Путь А1/А2 для аминопиразола; общий
1 Η ρ способ синтеза ш-
308 ι ΓΑίΎ> ΆΑ НСООН Ο2ιΗ2?Ν4ΟΕ3 408,46 409 100 2,19 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3-
ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
309 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω-
НСООН θ2ΐΗ30Ν4θ2 370,49 371 97 1.74 10 амино-алкановой кислоты (Ш-пиразол-З-
- Η и ил-5-арил)-амидов через аминокислотный
путь Путь А1/А2 для аминопиразола; общий
Ρ способ синтеза ω-
310 ΓΑ'-χυΑ> Ак ο Д-Ν ο СгоН^ОЕ 358,45 359 100 1,78 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный
— путь Путь А1/А2 для аминопиразола; общий
0 ΗΝ-Ν /=, способ синтеза ω-
311 СгзНзЛОз 427,54 428 98 1,64 10 амино-алкановой
Α<Α Τ Η -ο кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
Путь А1/А2 для аминопиразола; общий
1 н С способ синтеза ω-
312 Αν—γ^ Μ 0 ν-ν Ь-с| НСООН СЛИдОСЬ 395,33 395 100 2,13 10 амино-алкановой кислоты (1Н-пиразоп-3ип-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 91 016948
313 νΑ 0 Ν~Ν Η Ν НСООН Οΐ9Η2βΝ4θ 326,44 327,164 97 1,59 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алка новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
314 Γ δΆτΑ” НСООН С^НаЬиОгЕ 360,43 361,181 100 1,63 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
315 Η Η НСООН С^НгзИдОЕз 380,41 381 100 1,98 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза шамино-алхановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
316 / \ Η ν \-Α 0 Ν-ν 4—\ Η Ν С1 НСООН С^НаьМдОгС! 376,88 377 100 1,89 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
317 δ~~·ГУжО-х Η Ν НСООН С19Н:6ГШ 342,44 343,172 100 1,56 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-ап кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
318 Ε ό'ΤχΥ Η Ν НСООН СтаНазИдОР 330,40 331,166 100 1,56 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (Ш-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
319 ό’^Ατ^ΤχΟ'θΕ^ ΑΑ 0 Ν-μ 4— Γ Η Ν Ρ НСООН С-оНгз^ОгЕз 396,41 397 100 2,03 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амцдов через аминокислотный путь
320 δΆχ/Α Η Ν С1 НСООН с^На^оа 360,88 361 100 1,91 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 92 016948
321 АА о ν-ν н НСООН С^НжМдОЕ 344,43 345 100 1,69 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал каноеой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
322 0 Ν-ν Η Ν НСООН ΟιβΗ^ΝαΟΟΙ 346,85 347,174 100 1,78 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-ал каноеой кислоты(1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
323 Ε О'/ \ Η У Ε Λ—ΖύΤ-Ο ΑΑ 0 ην НСООН С-юНмИдОгЕг 378,42 379 100 1,78 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-ал кановой кислоты (1 Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
324 Γ /Т 9 ΤυΥλ / Η Ε г НСООН ΟίδΗ^οΝΐΟΕί 384,37 385 99 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидое через аминокислотный путь
325 г/ 9 6 Н Ρ Р НСООН 384,37 385 99 2,09 10 Путь Α1/Α2 для аминопиразола, общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
326 Е 0 χ=/ΕΕ Η НСООН Οΐ8Η2οΝ4θΕ3θΙ 400,83 401 99 2,21 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
327 Ε ο ην~ν. /.«./..У/АЧут Η НСООН €ιΰΗ2θΝ4θΕ4 384,37 385 99 2,01 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
328 Ε 0η 0 ην~ν 00ρΕ Η / НСООН С^НгзИдОЕз 38041 381 99 1,99 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкано вой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил}-амидов через аминокислотный путь
- 93 016948
329 _ н г, Ο ί? ’ΓΝ,_/Ξ=\ ρ η Ρ ρ НСООН СюНггИдОРд 398,40 399 99 2,11 10 Путь А1/А2 для аминопиразола, общий способ синтеза ω· амино-алкановой кислоты {1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
330 |'''·-| 0 Ν-Ν /=/ ρ Η Ρ ρ нсоон (лдНггЫдОЕд 398,40 399 99 2,19 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
331 Ε ,-, η Χ-ρ 0 Ν'Μ\ 00 -.,.η,,,,Λ.00/-α Η нсоон ΟίθΗζίΝίΟΕβΟΙ 414,85 415 95 2,31 10 Путь А1/А2 для аминопираэола; общий способ синтеза ωамино-ап кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
332 Ε _ η Χ-ρ 00 0 Ν'Ν ^=0 Ρ Η нсоон СщН/оМдОЕд 398,40 399 99 2,04 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алка новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
333 Ρ , Η Χ~ρ 00 ο Ν-4 /=( Ρ Η / нсоон СгоНгбИдОЕз 394,43 395 99 2,08 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
334 000 НС1 СгоНгвМдОг 356,46 357, 179 98 1,62 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алка новой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
335 г++-,--%0Н Ο 0 ν-ν4-^ ρ ρ НС1 СидНэзМдОРз 380,41 381 100 2 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амцдов через аминокислотный путь
336 0'^ΎΚ00ΪΗρ ,,,-- 0 Ν-Ν -' + нсоон СгоНгбЫдОРз 394,43 395 100 1,94 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алканоеой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 94 016948
337 = н СА Π^'/Αα0 А 0 Й-Ν НСООН СнНглЬкОСЬ 395,33 395 100 2 10 ПутьА1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
338 АА5 А 0 Д-н НСООН ΟίθΗζδΝ-ιΟΕ 344,43 345 95 1,62 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
339 О'^агйааО°х ] о ν-ν н НСООН С^Н&ьиОг 342,44 343 93 1,45 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
340 νΑ о Ία /-С к Η Ν р НСООН С^НгбМдОэР 360,43 361 100 1,49 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-лиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
341 \А о Ν-Ν у-' н С1 НСООН СЛзИдОС! 346,85 347 юо 1,45 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωаминоалкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
342 СА_ \' 0 Ν-Ν Ах Н НСООН <3ΐβΗ22Ν4.Ο€ΐ2 381,30 381 100 1.8 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-а рил (-амидов через аминокислотный путь
343 А 0 Η Ν НСООН СиНзз^ОРз 380,41 381 100 1,9 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразоП’3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
344 Ό 0 Ν-н Η р НСООН СтаНазМдОЕ 330,40 331 100 1.4 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-апкановой кислоты (1Н-пиразоЛ’3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 95 016948
345 о Й-Т^Ч НСООН €ΐ9Η2δΝ4θ2Ε 360,43 361 100 1,59 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
346 аА^ГУСК- Η Ν г НСООН Ο9Η24Ν4Ο2Ε2 378,42 379 100 1,65 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
347 <% 0 Ν-\ /=\ Γ С»^ ху-ЧТу. НСООН Οΐ9Η24Ν5θΓ3 395,42 396 98 1,62 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил ^амидов через аминокислотный путь
348 О^ЛлСУ Η Ν ЕЕ НСООН СчвНггМэОЕз 381,40 382 100 1,57 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза шамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
349 V—1 0 Ν-ν λр Η Ν НСООН С^НгзМдОЕз 380,41 381 100 1,84 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
350 = Н 0 йм НСООН СцзНгг^ОСЬ 381,30 381 98 1,84 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
351 Р НСООН (УНаМдОЕ 330,40 331 98 1,45 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
352 '—1 О Ν-м л н Ν С1 НСООН Οι9Η25Ν4θΟΙ 360,88 361 98 1,75 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арип)-амидов через аминокислотный путь
- 96 016948
353 λ' 0 Ν-м ζ Η Ν Ε нсоон СиэНгдИдОгРг 378,42 379 98 1,7 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
354 Α·^ύκύ>ΟΑ '—' 0 Ν-м ρ Г Η Ν нсоон СнНгзИчОЕз 380,41 381 100 1,93 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил {-амидов через аминокислотный путь
355 1 Η ск Л^гЧ^4>'с' V7 ο ν-ν ^-7 Η Ν нсоон СиНЛОСк 381,30 381 100 1,95 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω* амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
356 1 Η / ώ^η-Ό 0 φΝ нсоон С^НгзИдОР 330,40 331 100 1,47 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
357 ο Ν.Ν А , НСООН ΟίθΗ&ΝφΟΟΙ 360,88 361 100 1,88 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино- ал кановой кислоты (Ш-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
358 Α 9 А Α - Αν нсоон С21Н27№0 365,47 366 96 1,82 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразоп-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
359 α θ ΗΝ'Ν ~,ιΓ А^ЛмААПЭ НСООН 02ΐΗ27Νδ0 365,47 366 100 1,88 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ыамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
360 ο ?τνΑΡ Η ) НСООН 022Η29Ν&0 379,50 380,190 100 1,95 10 Путь А1/А2 для аминопиразопа; общий способ синтеза ωамино-ап кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 97 016948
361 Ο ίι τΆύ — НСООН СгзНгдИбО 379,50 380 98 1,92 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3· ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
362 О о нм-ν н НСООН СггНгэМбО 379,50 380 99 1,98 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ап кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
363 л° О 9 / Α,·ν.,.--.,,Α „-ЧЛуу-т) Н Р г НСООН СгчНз&МэОгЕз 437,46 438 99 1,83 10 Путь А1/А2для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
364 0 НМ'У/1!/' СгчНгбМйО 363,46 364,182 90 0,2 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза и> амино-ап кановой кислоты (1Н-пиразол-3ип-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
365 СгоНгз^О 349,43 350,175 95 1,25 10 ПутьА1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
366 0^8*+О· СаНгтИьО 377,48 378,189 95 0,98 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
367 о ην'ΑΛλΖ)1 С21Η25Ν5Ο 363,46 364,182 95 1,35 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1 Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
368 У'!' о нн-Ну/гг/у, н СггНггМйО 377,48 378,189 95 1,07 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ω* амино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидов через аминокислотный путь
- 98 016948
369 н Е НСООН СцНЛОБ 352,35 353 99 1,8 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
370 Α ί ТУу=Ч НСООН ΟιγΗίβΝίΟ 313,40 314,157 99 0,15 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза щамино-алкано вой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
371 /—1 О н \ СиНгзИбО 313,40 314,157 95 0,22 10 Путь А1/А2 для аминопиразола; общий способ синтеза ωамино-алкановой кислоты(1Н-пиразол-3ил-5-арил (-амидов через аминокислотный путь
372 ΛΊ 9 ТУ-/Л р 1 и \ р р НСООН С,5Н24М5ОЬ 395,42 396 96 5,27 10 Путь А1/А2 для аминолиразола; общий способ синтеза ωамино-ал кановой кислоты (1Н-пиразол-3ил-5-арил)-амидое через аминокислотный путь
Биологическая активность
Клонирование α7 никотинового ацетилхолинового рецептора и получение клеточных линий, стабильно экспрессирующих рекомбинантный α7 иАСЬК.
Полноразмерные кДНК, кодирующие α7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор, клонировали из библиотеки кДНК головного мозга крысы с использованием стандартных способов молекулярной биологии. Крысиные клетки СН4С1 затем трансфицировали крысиным рецептором, клонировали и анализировали в отношении функциональной экспрессии никотинового рецептора α7 с использованием анализа ЕЫРК для измерения изменений внутриклеточных концентраций кальция. Клеточные клоны, демонстрирующие самые высокие опосредованные кальцием флуоресцентные сигналы после применения агониста (никотина), далее субклонировали и затем окрашивали при помощи меченого техасовым красным αбунгаротоксина (ВдТХ) для анализы уровня и гомогенности экспрессии α7 никотинового ацетилхолинового рецептора с использованием конфокальной микроскопии. Три клеточные линии затем культивировали и одну из них характеризовали фармакологически (см. табл. 4 ниже) перед ее последующим применением для скрининга соединений.
Таблица 4 Фармакологическая характеристика клеток СН4С1, стабильно экспрессирующих α7 иАСЬК, с использованием функционального анализа ЕЫРК
Соединение ЕС50 (средняя эффективная концентрация) [мкМ]
Ацетилхолин 3,05 ±0,08 (п=4)
Холин 24,22 ± 8,30 (п=2)
Цитизин 1,21 ± 0,13 (п=5)
ϋΜΡΡ (1,1-диметил-4фенилпиперазиний йодид) 0,98 ± 0,47 (п=6)
Эпибатидин 0,0 12± 0,002 (п=7)
Никотин 1,03 ±0,26 (п=22)
Разработка функционального анализа ЕЫРК для первичного скрининга.
Робастный функциональный анализ ЕЫРК (Ζ'=0,68) с использованием стабильной рекомбинантной клеточной линии СН4С1 разрабатывали для скрининга α7 никотинового ацетилхолинового рецептора. Система ЕЫРК дает возможность для измерения изменений концентрации Са2+ в живых клетках в реальном времени с использованием Са2+ чувствительного флуоресцентного красителя (такого как Е1ио4). Этот прибор дает возможность для скрининга агонистов и антагонистов в отношении клеток СН4С1, стабильно экспрессирующих каналы α7 иАСЬК.
Культура клеток.
Использовали клетки СН4С1, стабильно трансфицируемые крысиным α7 иАСЬК (см. выше). Эти клетки обладают плохой адгезией и поэтому осуществляли предварительную обработку колб и планше
- 99 016948 тов поли-Э-лизином. Клетки выращивали в 150 см2 Т-колбах, заполненных 30 мл среды при 37°С и 5% СО2.
Анализ данных.
Значения ЕС50 и Κ'Υ, (средней ингибирующей концентрации) вычисляли с использованием программного пакета ШВ8 ХЫ114.1, использующего сигмоидное уравнение концентрация-ответ (вариабельный наклон):
У=Нижнее плато+((Верхнее плато-Нижнее плато)/(1+((ЕС50/Х)ЛНаклон холма))).
Проверка данных анализа.
Функциональный анализ РЫРК подтверждали с агонистами α7 ηΑСЬК никотином, цитизином, ΌΜΡΡ, эпибатидином, холином и ацетилхолином. Кривые зависимости ответа от концентрации строили в диапазоне концентраций от 0,001 до 30 мкМ. Полученные в результате значения ЕС50 приведены в табл. 4 и полученный порядок ранжирования агонистов согласуется с опубликованными данными (Ошк е! а1., 1997, Μο1. Ркагтасо1., 51, 499-506).
Анализ дополнительно подтверждали при помощи специфического α7 πΑΟΊιΡ антагониста ΜΌΑ (метилликаконитина), который использовали в диапазоне концентраций от 1 мкМ до 0,01 нМ вместе с конкурирующей концентрацией никотина 10 мкМ. Вычисленная величина К'Ч, составила 1,31±0,43 нМ в девяти независимых экспериментах.
Разработка функциональных анализов РЫРК для тестирования селективности.
Функциональные анализы РЫРК разрабатывали для тестирования избирательности соединений в отношении рецепторов α1 (мышечного) и α3 (ганглионарного) ηΑΟι и структурно родственного рецептора 5-НТ3. Для определения активности в отношении рецепторов α1, нативно экспрессирующихся в происходящей из рабдомиосаркомы линии клеток ТЕ 671, использовали анализ с применением красителей, чувствительных к мембранному потенциалу, тогда как избирательность в отношении α3 определяли при помощи анализов мониторинга кальция с использованием нативной клеточной линии 8Н-8У5У. Для тестирования избирательности в отношении рецептора 5-НТ3 сконструировали рекомбинантную клеточную линию, экспрессирующую человеческий рецептор 5-НТ3А, в клетках НЕК 293 и использовали анализ РЫРК с мониторингом кальция.
Скрининг соединений.
Соединения тестировали с использованием функционального первичного скрининга при помощи анализа РЫРК с использованием стабильной рекомбинантной линии клеток СН4С|, экспрессирующей α7 πΑΟΊιΚ Идентифицированные ответы дополнительно подтверждали путем построения кривых зависимости ответа от концентрации. Обнаружили, что эффективность соединений примеров 1-372, измеренная в функциональном скрининге путем анализа РЫРК, находится в диапазоне от 10 нМ до 10 мкМ, причем большинство демонстрирует эффективность в диапазоне от 100 нМ до 5 мкМ.
Также продемонстрировано, что соединения являются селективными в отношении рецепторов α1 πΑΟΊιΚ α3 ιιΑΓΙιΡ и 5-НТ3.

Claims (17)

1. Соединение формулы (I) п .
<К')Р—Υ ---Т й к—(У)т (>9 (I), где Т представляет собой (С3-С5)алкан-а,<л-диил, возможно содержащий группу оксо и возможно замещенный одним или более чем одним галогеном; гидроксигруппами; группами (С1-С5)алкил, (С1С5)алкокси, фтор(С1-С5)алкил, гидрокси(С1-С5)алкил, (С1-С5)алкилиден, фтор(С1-С5)алкилиден; группами (С3-С6)циклоалкан-1,1-диил, окса(С3-С6)циклоалкан-1,1-диил; группами (С3-С6)циклоалкан-1,2-диил, окса(С3-С6)циклоалкан-1,2-диил, где связи 1,2-диильного радикала образуют кольцо, конденсированное с Т цепью; при условии, что когда Т содержит группу оксо, тогда она не представляет собой часть амидной связи;
ζ представляет собой СН2, Ν или О;
с.| и с.|' независимо друг от друга представляют собой целые числа от 1 до 4 при условии, что сумма И+И' не больше 6;
р равен 0, 1 или 2;
К' независимо друг от друга для р, равного 2, выбран из группы, состоящей из групп линейный (С1С6)алкил, разветвленный или циклический (С3-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацил;
О представляет собой группу формулы
- 100 016948
Я представляет собой (С1-С3)алкил;
_) равен 0 или 1;
Я представляет собой 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 12 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
т равен 0, 1, 2 или 3;
Υ независимо друг от друга представляет собой, когда т больше 1, галоген; гидрокси; меркапто; циано; нитро; амино; линейный (С1-С6)алкил, разветвленный или циклический (С3-С6)алкил, тригалоген(С1-С6)алкил, ди- или тригалоген(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкилкарбонил; (С3С6)циклоалкил(С1-С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкил; линейный, разветвленный или циклический (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил; или, когда т равно 2, два заместителя Υ вместе с атомами группы Я, к которой они присоединены, могут образовывать -О-СН2-СН2-О-;
его соли, оптические изомеры, диастереоизомеры и рацемические смеси.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
Т представляет собой бутан-1,4-диил, возможно замещенный одним или более чем одним (С1С3)алкилом, галогеном;
ζ представляет собой Ν или О;
Я' независимо друг от друга для р, равного 2, выбран из группы, состоящей из групп линейный (С1С6)алкил, разветвленный или циклический (С3-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацил;
О представляет собой ' р, д, д', Я, ф Я, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
3. Соединение по п.2, где
Т представляет собой бутан-1,4-диил;
ζ представляет собой Ν или О;
Я' выбран из группы, состоящей из линейного (С1-С6)алкила, разветвленного или циклического (С3С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацила;
р равен 0 или 1;
О представляет собой у
.) равен 0;
Я представляет собой 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 12 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
д, д', Я, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
4. Соединение по п.3, где
Т представляет собой бутан-1,4-диил;
ζ представляет собой Ν;
р равен 1;
Я' представляет собой (С1-С6)ацил;
О представляет собой Ά_ί/
.) равен 0;
Я представляет собой фенил; пиридил; тиенил; индолил;
т равен 0, 1 или 2;
Υ независимо друг от друга, когда т больше 1, представляет собой галоген; гидрокси; линейный (С1-С6)алкил; разветвленный или циклический (С3-С6)алкил; тригалогено(С1-С6)алкил; ди- или тригалогено(С1-С6)алкокси; (С1-С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкил;
д, д' являются такими, как определено для формулы (I).
5. Соединения по п.4, где О-В представляет собой В
6. Соединение формулы (I) по п.1, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил, возможно замещенный (С1-С3)алкилом, галогеном; ζ представляет собой СН2, Ν, О;
О представляет собой группу формулы
Я', р, д, д', Я, ф Я, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
7. Соединение по п.6, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил, возможно замещенный (С1-С3)алкилом, галогеном;
- 101 016948 ζ представляет собой СН2;
О представляет собой
с.| и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
В' выбран из группы, состоящей из линейного (С1-С6)алкила, разветвленного или циклического (С3С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацила;
.) равен 0;
В, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
8. Соединение по п.7, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил;
ζ представляет собой СН2;
с.| и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
В' выбран из группы, состоящей из линейного (С1-С6)алкила, разветвленного или циклического (С3С6)алкила;
О представляет собой
.) равен 0;
В представляет собой фенил, пиридил, нафтил;
т равен 1 или 2;
Υ независимо друг от друга, когда т больше 1, представляет собой галоген; гидрокси; линейный (С1-С6)алкил; разветвленный или циклический (С3-С6)алкил; тригалогено(С1-С6)алкил; ди- или тригалогено(С1 -С6)алкокси; (С1 -С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1 -С6)алкоксил.
9. Соединения по п.8, где О-В представляет собой Я
10. Соединение по п.6, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил, возможно замещенный (С1-С3)алкилом, галогеном;
ζ представляет собой СН2;
О представляет собой д и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
В' выбран из группы, состоящей из линейного (С1-С6)алкила, разветвленного или циклического (С3С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)ацила;
.) равен 0;
В, Υ и т являются такими, как определено для формулы (I).
11. Соединение по п.10, где
Т представляет собой пропан-1,3-диил;
ζ представляет собой СН2;
д и д' независимо друг от друга равны 1 или 2;
р равен 0 или 1;
В' выбран из группы, состоящей из линейного (С1-С6)алкила, разветвленного или циклического (С3С6)алкила;
о представляет собой
.) равен 0;
В представляет собой фенил, пиридил, нафтил;
т равен 1 или 2;
Υ независимо друг от друга, когда т больше 1, представляет собой галоген; гидрокси; линейный (С1-С6)алкил; разветвленный или циклический (С3-С6)алкил; тригалогено(С1-С6)алкил; ди- или тригалогено(С1 -С6)алкокси; (С1 -С6)алкокси; (С3-С6)циклоалкил(С1 -С6)алкоксил.
12. Соединение по п.11, где О-В представляет собой
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
14. Применение соединений по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для
- 102 016948 лечения неврологических, нейродегенеративных, психиатрических, когнитивных, иммунологических, воспалительных, метаболических, аддиктивных, ноцицептивных и половых расстройств.
15. Применение по п.14 для лечения старческой деменции, расстройств дефицита внимания, болезни Альцгеймера и шизофрении.
16. Способ профилактики или лечения заболеваний, состояний или дисфункций, в которые вовлечен α7 пАСЬЯ (никотиновый ацетилхолиновый рецептор), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.
17. Способ по п.16 для профилактики или лечения старческой деменции, расстройств дефицита внимания, болезни Альцгеймера и шизофрении.
EA200900831A 2007-01-16 2008-01-16 Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов EA016948B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88062907P 2007-01-16 2007-01-16
PCT/IB2008/000090 WO2008087529A1 (en) 2007-01-16 2008-01-16 Nicotinic acetylcholine receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900831A1 EA200900831A1 (ru) 2010-02-26
EA016948B1 true EA016948B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=39345157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900831A EA016948B1 (ru) 2007-01-16 2008-01-16 Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8163729B2 (ru)
EP (1) EP2118067B1 (ru)
JP (1) JP2010515770A (ru)
KR (1) KR20090116707A (ru)
CN (1) CN101679287B (ru)
AR (1) AR064921A1 (ru)
AU (1) AU2008206759B2 (ru)
BR (1) BRPI0806665A2 (ru)
CA (1) CA2675676A1 (ru)
CL (1) CL2008000119A1 (ru)
CO (1) CO6351782A2 (ru)
CR (1) CR10930A (ru)
EA (1) EA016948B1 (ru)
EC (1) ECSP099490A (ru)
HK (1) HK1142335A1 (ru)
IL (1) IL199889A0 (ru)
MX (1) MX2009007615A (ru)
NZ (1) NZ578411A (ru)
PA (1) PA8766201A1 (ru)
SA (1) SA08290018B1 (ru)
SV (1) SV2009003334A (ru)
TW (1) TW200901974A (ru)
UA (1) UA98317C2 (ru)
WO (1) WO2008087529A1 (ru)
ZA (1) ZA200904943B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2009091831A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compound forms and uses thereof
WO2009091813A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20090264648A1 (en) * 2008-01-14 2009-10-22 Wyeth Synthesis of pyrazoles
TW201004941A (en) * 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
DK2328619T3 (en) 2008-08-22 2017-03-13 Baxalta GmbH POLYMER BENZYL CARBONATE DERIVATES
US8865719B2 (en) * 2009-03-09 2014-10-21 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and GABAA receptors
CN102573842A (zh) * 2009-07-23 2012-07-11 诺瓦提斯公司 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
CN103619171B (zh) * 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CA2813451A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Dignity Health Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
US20150259344A1 (en) * 2012-10-02 2015-09-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazole derivative
CN105254564A (zh) * 2015-10-31 2016-01-20 丁玉琴 一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN105646358B (zh) * 2016-03-01 2018-03-09 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种3‑氨基‑5‑(4‑甲氧苯基)吡唑的合成方法
CN112480079B (zh) * 2017-11-08 2022-03-11 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
JP7130588B2 (ja) 2018-04-04 2022-09-05 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
CN113925606B (zh) * 2021-10-25 2023-07-07 四川大学华西医院 一种神经调控导航定位方法、装置和神经调控治疗系统

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008133A2 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
WO2007098826A2 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167263B (ru) 1973-02-12 1975-09-27
DE2527677A1 (de) * 1975-06-21 1977-01-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -benzimidazolen
US4665183A (en) * 1985-12-20 1987-05-12 American Home Products Corp. Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
US4624954A (en) * 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
US5219857A (en) * 1986-10-16 1993-06-15 American Cyanamid Company Method of treating cognitive and related neural behavioral problems
US4904658A (en) * 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
FR2655988B1 (fr) 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE911774A1 (en) 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9125615D0 (en) 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
CA2126976A1 (en) 1991-12-31 1993-07-08 Hisashi Takasugi Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
JPH0616638A (ja) 1992-03-30 1994-01-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物およびその医薬用途
DE69331761T2 (de) 1992-07-24 2002-09-12 Univ California Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen
RU2130453C1 (ru) 1992-12-17 1999-05-20 Пфайзер Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
EP0674641B1 (en) 1992-12-17 1999-03-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
CA2150483C (en) 1992-12-17 1999-09-14 Pfizer Limited Pyrazoles and pyrazolopyrimidines
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DE69521745T2 (de) 1994-01-14 2002-05-23 Azwell Inc Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat
JP3319651B2 (ja) * 1994-04-26 2002-09-03 富士写真フイルム株式会社 感光性転写シート
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
US6288091B1 (en) * 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
CZ363298A3 (cs) 1996-05-11 1999-06-16 Smithkline Beecham P. L. C. Tetrahydroizochinolinové deriváty jako modulátory receptorů dopaminu D3
GB9708694D0 (en) 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
ATE252575T1 (de) * 1997-07-25 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CA2320354A1 (en) 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
NZ525108A (en) 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
US6124278A (en) 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
DE69913520T2 (de) 1998-06-01 2004-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6313126B1 (en) * 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6677333B1 (en) * 1999-01-26 2004-01-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2H-phthalazin-1-one derivatives and drug containing its derivatives as active ingredient
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
JP2003513064A (ja) 1999-11-05 2003-04-08 ユニバーシティ カレッジ ロンドン 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US7091227B2 (en) * 2000-02-07 2006-08-15 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzothiazole derivatives
EP1268421B1 (en) 2000-03-31 2009-05-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indoles as histamine h3-receptor antagonists
ATE361297T1 (de) 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
HUP0300413A2 (hu) 2000-04-10 2003-06-28 Pfizer Products Inc. Amidcsoportot viselő benzolgyűrűs csoporttal helyettesített piperidint tartalmazó és rokonszerkezetű vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6448276B1 (en) * 2000-05-17 2002-09-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating vaginal dryness with nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2004516237A (ja) 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
JP2002030073A (ja) 2000-07-19 2002-01-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ４−（３−（４−モルホリノブチリルアミノ）フェニル）−２ｈ−フタラジン−１−オン・メタンスルホン酸塩・１水和物およびその製造方法。
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
US7109199B2 (en) 2000-09-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
IL156268A0 (en) 2000-12-13 2004-01-04 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
UA73619C2 (en) 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
IL157363A0 (en) 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
WO2002066446A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
HUP0103986A2 (hu) 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0103987A3 (en) 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
KR100579813B1 (ko) 2001-10-16 2006-05-12 주식회사 에스티씨나라 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물
CN100348587C (zh) 2002-02-19 2007-11-14 小野药品工业株式会社 稠合哒嗪衍生物化合物和含这些化合物作为活性成份的药物
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
UA77814C2 (en) 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
GB0216233D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US7183411B2 (en) * 2002-07-12 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7176198B2 (en) 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
TWI334868B (en) * 2003-06-03 2010-12-21 Nippon Kayaku Kk [1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof
DK1648904T3 (da) * 2003-07-31 2007-10-22 Wyeth Corp N-sulfonylheterocyclopyrrolalkylaminforbindelser som 5-hydroxytryptamin-6-ligander
US7572914B2 (en) 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
DE602005015682D1 (de) 2004-02-04 2009-09-10 Neurosearch As Dimere azacyclische verbindungen und deren verwendung
EP1720886A1 (en) * 2004-03-02 2006-11-15 Wyeth Macrolides and methods for producing same
US20050197356A1 (en) 2004-03-02 2005-09-08 Wyeth Non-immunosuppressive immunophilin ligands as neuroprotective and/or neuroregenerative agents
JP2008503460A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのジフェニルイミダゾピリミジンおよびイミダゾールアミン
TW200602045A (en) * 2004-06-16 2006-01-16 Wyeth Corp Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase
US20060063930A1 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Agoston Gregory E Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2008531596A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なベンゾイソチアゾール
EP1949102A2 (en) * 2005-11-15 2008-07-30 Inverness Medical Switzerland GmbH Assays
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009091813A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2009091831A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compound forms and uses thereof
US20090264648A1 (en) * 2008-01-14 2009-10-22 Wyeth Synthesis of pyrazoles
TW201004941A (en) * 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016360A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016343A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
US20100016598A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008133A2 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
WO2007098826A2 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US8163729B2 (en) 2012-04-24
EP2118067B1 (en) 2013-05-08
NZ578411A (en) 2011-06-30
UA98317C2 (ru) 2012-05-10
CA2675676A1 (en) 2008-07-24
CL2008000119A1 (es) 2008-05-16
TW200901974A (en) 2009-01-16
PA8766201A1 (es) 2008-11-19
KR20090116707A (ko) 2009-11-11
AU2008206759B2 (en) 2013-09-05
AU2008206759A1 (en) 2008-07-24
HK1142335A1 (en) 2010-12-03
CN101679287B (zh) 2013-03-27
CO6351782A2 (es) 2011-12-20
JP2010515770A (ja) 2010-05-13
WO2008087529A1 (en) 2008-07-24
CN101679287A (zh) 2010-03-24
AR064921A1 (es) 2009-05-06
IL199889A0 (en) 2010-04-15
CR10930A (es) 2013-02-12
SV2009003334A (es) 2010-08-09
ECSP099490A (es) 2009-09-29
ZA200904943B (en) 2010-09-29
BRPI0806665A2 (pt) 2011-09-06
EA200900831A1 (ru) 2010-02-26
MX2009007615A (es) 2009-07-27
SA08290018B1 (ar) 2013-01-17
EP2118067A1 (en) 2009-11-18
US20100029606A1 (en) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016948B1 (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
JP2011528372A (ja) α７ニコチン性アセチルコリンレセプターインヒビター
DE60017115T2 (de) Amid-derivate und deren medizinische verwendung
TWI386403B (zh) 用於治療肥胖及其它中樞神經系統（ｃｎｓ）病症之吡唑化物
CN102459158B (zh) 新的酰胺和脒衍生物和其用途
JP5203449B2 (ja) 二重ｎｋ１／ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
AU2012324803A1 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
WO2007052843A1 (ja) 複素環アミド化合物およびその用途
JP4075064B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
JP2004503549A (ja) 生体等配電子性ベンズアミド誘導体およびそのアポｂ−１００分泌阻害剤としての使用
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
EP4192828A1 (en) Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
WO2022060812A1 (en) Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
US5399565A (en) Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof
JP2018531253A (ja) トリアゾール誘導体
CA2878435C (en) Benzisoxazole modulators of neurogenesis
KR20120097288A (ko) Τ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 1,4-다이아제판 피라졸 화합물
ZA200403189B (en) 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU