DE69331761T2 - Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen - Google Patents

Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen

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Description

    ANERKENNTNIS
  • Die Erfindung wurde mit Unterstützung der Regierung der Vereinigten Staaten unter der Bewilligungsnummer AFOSR 89-0383, vergeben von dem Air Force Office of Scientific Research, gemacht. Die Regierung der Vereinigten Staaten hat bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
    • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die z. B. geeignet sind zur Prävention von zerebraler Insuffizienz, zur Verbesserung der Funktion von Rezeptoren in Synapsen in solchen Hirnnetzwerken, die für Verhalten höherer Ordnung oder ähnliches verantwortlich sind. Nach einem speziellen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung der hier angegebenen Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Synaptische Erregungsströme an vielen (vermutlich den meisten) Stellen in dem Endhirn (Cortex, limbisches System, Striatum, etwa 90% des menschlichen Gehirns) und Kleinhirn treten auf, wenn der Transmitter Glutamat freigesetzt wird durch Einwirkung von Axonen auf das, was üblicherweise als α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol- 4-propionsäure- (AMPA), oder AMPA/Quisqualat-Rezeptoren bezeichnet wird. Arzneimittel, die diese Rezeptorströme verstärken, erleichtern die Kommunikation in den Hirnnetzwerken, die für die die Wahrnehmung betreffende motorische Integration und Verhalten höherer Ordnung verantwortlich sind. Es ist aus der Literatur [s. Arai und Lych in Brain Research, im Druck] auch bekannt, daß derartige Arzneimittel die Bildung einer Langzeit-Potenzierung fördern, eine physiologische Wirkung, von der allgemein angenommen wird, daß sie das Gedächtnis kodiert.
  • Z. B. haben Ito et al., J. Physiol. Bd. 424: 533-543 (1990) festgestellt, daß Aniracetam, N-Anisoyl-2-pyrrolidinon, die durch AMPA-Rezeptoren vermittelten Ströme verstärkt, ohne die Ströme zu beeinflussen, die von anderen Kassen von Rezeptoren erzeugt werden Ungünstigerweise ist das Arzneimittel jedoch nur in hohen Konzentrationen (ca. 1,0 mM) wirksam, die direkt in das Gehirn appliziert werden. Die geringe Wirksamkeit, begrenzte Löslichkeit und der periphere Metabolismus von Aniracetam begrenzen seine Eignung als experimentelles Werkzeug und seinen potentiellen Wert als Therapeutikum. Es besteht daher Bedarf an der Entwicklung und Synthese von neuen Arzneimitteln, die wirksamer, besser löslich sind und weniger leicht metabolisiert werden als Aniracetam. Derartige Verbindungen würden neue Werkzeuge liefern zur Manipulation der Eigenschaften des AMPA-Rezeptors und würden einen großen Schritt auf ein Arzneimittel hin bedeuten, das die AMPA-Rezeptorenfunktion im Gehirn nach peripher Verabreichung verbessern könnte.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurden neue Verbindungen gefunden, die einige Male wirksamer sind als Aniracetam bei der Verstärkung der synaptischen Responses (d. h. sie erzeugen stärkere Wirkungen als Aniracetam bei geringeren Konzentrationen). Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Stärke der Langzeit-Potenzierung und verstärken die synaptischen Responses im Gehirn nach peripherer Verabreichung. Erfindungsgemäße Verbindungen können z. B. verwendet werden, um von dem AM- PA-Rezeptor abhängiges Verhalten zu erleichtern, als Therapeutika bei Zuständen, bei denen die Anzahl von Rezeptoren oder Synapsen, die sie ausnutzen in der Anzahl verringert sind und ähnliches.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Fig. 2 zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung I (1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, auch als N-(3,4-Ethylendioxy)benzoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin bezeichnet) die Amplitude und die Dauer (gemessen als Halbbreite) von synaptischen Responses auf dem Gebiet CA1 in in vitro Schnitten, die aus Ratten- Hippocampus präpariert worden sind, erhöht. Es ist bekannt, daß diese Responses durch AMPA-Rezeptoren vermittelt werden [Muller et al., Science, Bd. 242: 1694-1697 (1938)]. Es ist zu bemerken, daß die erfindungsgemäße Verbindung I bei 750 uM eine wesentlich stärkere Wirkung hat als Aniracetam bei der doppelten Konzentration (1500 uM). Es ist auch zu bemerken, daß die Wirkungen schnell nach der Infusion eintreten (waagerechter Strich) und sich nach Auswaschen umkehren.
  • Fig. 2 vergleicht die Wirkungen von drei erfindungsgemäßen Veroindungen, d. h. der erfindungsgemäßen Verbindung I (d. h. 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin), der erfindungsgemäßen Verbindung II (d. h. 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin, alternativ auch als N-(3,4-Methylendioxy-benzoyl)piperidin bezeichnet) und der erfindungsgemäßen Verbindung III (d. h. 1-(1,3-Benzodioxolan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, alternativ auch als N-(3,4-Methylendioxy-benzoyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin bezeichnet), mit Aniracetam über einen Bereich von Dosierungen bei zwei Messungen der Responsstärke. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als Aniracetam, z 8 führt die erfindungsgemäße Verbindung I bei 750 uM zu einer neunmal stärkeren Zunahme des Responsbereiches als Aniracetam.
  • Fig. 3 zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung I die Stärke der Langzeit- Potenzierung (induziert nach einem physiologischen Standard-Induktions-Paradigma) gegenüber derjenigen in Abwesenheit der Verbindung erhöht.
  • Fig. 4 zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung I die Abnahmegeschwindigkeit der synaptischen Responses (ein Maß für die Dauer der Respons), die in dem Hippocampus-Feld CA1 von intakten Ratten nach peripherer Verabreichung der Verbindung verlangsamt. Daten für acht Ratten, denen die erfindungsgemäße Verbindung I intraperitoneal injiziert wurde, wurden mit Ergebnissen von sieben Ratten verglichen, denen nur der Träger injiziert worden war.
  • Fig. 5 zeigt die Verteilung, gemessen durch PET-Scannen von ¹¹C-markierter erfindungsgemäßer Verbindung II in einem geeigneten Träger in einer Ratte von 200 g nach i.p Injektion. Es wurde beobachtet, daß die Aufnahme durch das Gehirn in 5 bis 10 Minuten ein Plateau erreichte, das etwa ein Viertel desjenigen in der Leber, zwei Drittel desjenigen im Herzen betrug und etwa gleich war demjenigen im Kopf, ausschließlich der Schädelhöhle.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Abgabe von Glutamat an Synapsen an vielen Stellen in dem Vorderhirn von Säugetierer stimuliert zwei Klassen von postsynaptischen Rezeptoren, die üblicherweise als AMPA/Quisqualat- und N-Methyl-D-asparaginsäure- (NMDA)-Rezeptoren bezeichnet werden. Der erste von ihnen vermittelt einen spannungs-unabhängigen schnellen postsynaptischen Erregungsstrom (excitatory postsynaptic current) (der schnelle epsc), während der NMDA-Rezeptor einen spannungsabhängigen langsamen Erregungsstrom erzeugt. Untersuchungen, die an Schnitten von Hippocampus oder Cortex durchgeführt wurden, zeigen, daß der durch den AMPA-Rezeptor vermittelte schnelle epsc bei den meisten glutaminergen Synapsen unter den meisten Umständen die bei weitem dominante Komponente ist. AMPA-Rezeptoren sind nicht gleichmäßig über das Gehirn verteilt sondern statt dessen weitgehend auf das Endhirn und Kleinhirn beschränkt. Sie finden sich in hohen Konzentrationen in den oberflächlichen Schichten des Neocortex in jeder der synaptischen Hauptzonen des Hippocampus und in dem Striatum-Komplex [s. z.B. Monaghan et al. in Brain Research 324: 160-164 (1984)]. Untersuchungen an Tieren und Menschen zeigen, daß diese Strukturen komplexe die Wahrnehmung betreffende motorische Prozesse organisieren und Substrate für Verhalten höherer Ordnung liefern. So vermittelten AMPA-Rezeptoren die Transmission in solchen Hirnnetzwerken, die für kognitive Aktivitäten verantwortlich sind.
  • Aus den oben angegebenen Gründen könnten Arzneimittel, die die Funktion des AMPA-Rezeptors verstärken, deutliche Vorteile für die intellektuelle Leistungsfähigkeit haben. Derartige Arzneimittel sollten auch die Gedachtniskodierung erleichtern. Experimentelle Untersuchungen [s. z.B. Arai und Lych, Brain Research, im Druck] weisen darauf hin, daß eine Vergrößerung der von AMPA-Rezeptoren vermittelten synaptischen Respons(es) die Induktion der Langzeit-Potenzierung (LTP) verstärkt. LTP ist eine stabile Zunahme der Stärke von synaptischen Kontakten, die wiederholter physiologischer Aktivität der Art folgen, von der bekannt ist, daß sie während des Lernens im Gehirn auftritt.
  • Es liegt eine beträchtliche Menge an Hinweisen vor, die zeigen, daß LTP das Substrat des Gedächtnisses ist, z.B. stören Verbindungen, die LTP blockieren, die Gedächtnisbildung bei Tieren, und bestimmte Arzneimittel, die die Lernfähigkeit bei Menschen zerstören, antagonisieren die Stabilisierung von LTP [s. z.B del Cerro und Lych, Neuroscience, 49: 1-6 (1992)]. Vor kurzem entdeckten Ito et al. (1990) a.a.O. einen möglichen Prototyp einer Verbindung, die selektiv (die Wirkung des) AMPA-Rezeptors erleichtert. Diese Autoren haben festgestellt, daß das nootrope Arzneimittel Aniracetam (N-Anisoyl-2-pyrrolidinon) Ströme verstärkt, die durch AMPA-Rezeptoren im Gehirn vermittelt werden, exprimiert in Xenopus Oocyten, ohne die Responses durch γ-Aminobuttersäure- (GABA), Kainsaure- (KA) oder NMDA-Rezeptoren zu beeinflussen. Es wurde auch gezeigt, daß die Infusion von Aniracetam in Schnitte von Hippocampus die Größe von schnellen synaptischen Potentialen wesentlich erhöht, ohne die restlichen Membran-Eigenschaften zu verändern. Es wurde seitdem bestätigt, daß Aniracetam die synaptischen Responses an verschiedenen Stellen im Hippocampus verstärkt und daß es keine Wirkungen auf die durch NMDA-Rezeptoren vermittelten Potentiale ausübt [s. z.B. Staubli et al. in Psychobiology 18: 377-381 (1990) und Xiao et al., in Hippocampus, 1: 373-380 (1991)]. Es hat sich auch gezeigt, daß Aniracetam zu einem außerordentlich schnellen Einsetzen und Ausschwemmen führt und wiederholt angewandt werden kann, ohne anscheinend anhaltende Wirkungen: das sind wertvolle Merkmale für auf das Verhalten wirkende Arzneimittel.
  • Ohne an irgendeine spezielle Theorie der Wirkung gebunden werden zu wollen, wird derzeit angenommen, daß es wahrscheinlich ist, daß die Hauptwirkung von Aniracetam darin besteht, die ungewöhnlich hohe Geschwindigkeit, mit der AMPA-Rezeptoren desensibilisiert werden, zu verringern. Die Verbindung verlängert auch stark die synaptischen Responses. Das wäre zu erwarten, wenn sie die mittlere Öffnungszeit von AMPA-Rezeptor-Kanälen durch Rückgang der Desensibilisierung erhöhen würde. Tatsächlich hat es sich gezeigt, daß Aniracetam die Öffnungszeit von AMPA-Rezeptor- Responses verlängert und ihr Desensibilisierung in Membran-Abschnitten blockiert, die in der Kultur von Hippocampus-Neuronen erregt werden; die Stärke der Wirkung korrespondiert eng mit der Zunahme der Dauer der synaptischen Responses (aufgezeichnet in Kultur oder in Schnitten) die durch das Arzneimittel erzeugt werden [Tang et al., Science, 254: 288-290 (1991)]. kann auch andere Veränderungen von Rezeptor-Eigenschaften hervorrufen; es führt zu einer geringen aber zuverlässigen Abnahme der Bindung von Agonisten (aber nicht Antagonisten) an den Rezeptor [Xiao et al.. 1991, a.a.O.] und kann auch die Leitfähigkeit des Rezeptor-Kannals leicht erhöhen [Tang et al. a.a.O.].
  • Aniracetam wird als ein nootropes Arzneimittel klassifiziert. Es wird angegeben, daß Nootropica "kognitive Verstärker" sind [s. Fröstl und Maitre, Pharmazopsychiatry, Bd. 22 : 54-100 (Suppl.) (1989)] aber ihre Wirksamkeit in dieser Beziehung ist sehr kontrovers. Verschiedene Nootropica wurden in Schnitten untersucht [s. z.B. Olpe et al., Life Sci. Bd. 31 : 1947-1953 (1982); Olpe et al., Europ. J. Pharmacol. Bd. 80: 415-419 (1982), Xiao et al., 1991 a.a.O.] und nur Aniracetam und sein nahes Verwandtes (R)-1- p-Anisoyl-3-hydroxy-2-pyrrolidinon (AHP) erleichtern die AMPA-Rezeptor vermittelten Responses. Was die Nootropica daher auch immer für Wirkungen haben können, sind sie nicht durch eine Erleichterung des schnellen epsc vermittelt. Es ist auch der Fall, daß die periphere Verabreichung von Aniracetam die Hirnrezeptoren wahrscheinlich nicht beeinflußt. Das Arzneimittel wirkt nur bei hohen Konzentrationen (ca. 1,0 mM) und etwa 80 vor ihm werden nach peripherer Verabreichung bei Menschen in Anisoyl- GABA umgewandelt [Guenzi und Zanetti, J. Chromatogr., Bd. 530: 397-406 (1990)]. Es hat sich gezeigt, daß der Metabolit Anisoyl-GABA, keine Aniracetam-artigen Wirkungen besitzt.
  • Die Umwandlung von Aniracetam in Anisoyl-GABA umfaßt ein Aufbrechen des Pyrrolidinon-Ringes zwischen dem Stickstoff und der benachbarten Carbonylgruppe, wie unten gezeigt:
  • Um die Stabilitätsprobleme bei Aniracetam zu überwinden, und bei Bemühungen, Verbindungen mit verbesserter physiologischer Aktivität zu entwickeln, wurde eine Anzahl von Verbindungen mit solchen verbesserten Eigenschaften entwickelt.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Struktur:
  • worin
  • ausgewählt ist aus
  • -Y- ausgewählt ist aus
  • wobei y 3, 4 oder 5 ist;
  • und -(CR&sub2;)x- und -CxR(2x-2)-, wobei x 4, 5 oder 6 ist;
  • -R Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist:
  • jedes -M- unabhängig ausgewählt ist aus:
  • -C(H)- und
  • -C(Z)-, wobei Z ausgewählt ist aus -R und -OR;
  • wobei M gegebenenfalls über eine Verbindungseinheit, ausgewählt aus -CnH2n-, -CnH(2n-1)-, -O- und -NR-, wobei n 0 oder 1 ist, an Y gebunden sein kann jedes -Y'- unabhängig ausgewählt ist aus.
  • -O-,
  • -NR- und
  • -N=; und
  • -Z'- ausgewählt ist aus:
  • -(CR&sub2;)z-, wobei z 1, 2 oder 3 ist, und
  • -Cz'R(2z'-1)= , wobei z' 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'- -N= ist, oder
  • -C&sub2;R&sub2;, wenn beide -Y'- -N= oder beide -Y'- -O- sind;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • wenn jedes -M- C(H)- ist, jedes Y' -O- ist und Z'(-CR&sub2;)z- ist, wobei R H ist, Y nicht -(CH&sub2;)&sub4; oder -(CH&sub2;)&sub5;- ist; und
  • wenn J
  • ist, jedes M -C(H)- ist, jedes Y' -O- ist und Z' -CH&sub2;- ist, Y nicht -(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;)H-(CH&sub2;)&sub2;- ist; und
  • wenn J
  • ist, jedes M -C(H)- ist, ein Y' -NH- und das andere Y' -N= ist und -Z'- =C(CH&sub3;)- ist, Y nicht -(CH&sub2;)&sub5; ist.
  • Bei einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist -Y- ausgewählt aus:
  • -(CH&sub2;)x-, wobei x 4 oder 5 ist, oder
  • -CxH(2x-2)-, wobei x 4 oder 5 ist, oder
  • wobei y 3 oder 4 ist.
  • Bei einer anderen derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Z' ausgewählt aus -CR&sub2;-, CR&sub2;-CH&sub2;-, -CR= oder -CR=CH-, wobei jedes R unabhängig H oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, ist.
  • Bei einer weiteren derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist
  • Bei noch einer weiteren derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegender Erfindung ist jedes Y' -O-, und Z' ist -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-. Dieses Substitutionsmuster ist besonders bevorzugt wenn -Y- ausgewählt ist aus einer der bevorzugten oben angegebenen Gruppen.
  • Ein spezielles Beispiel für eine derzeit bevorzugte Verbindung ist 1-(1,4- Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (hier als erfindungsgemäße Verbindung I bezeichnet), wie unten angegeben.
  • Ein anderes Beispiel für eine derzeit bevorzugte Verbindung ist 1-(1,3- benzodioxolol-5-ylcarbonyl)-piperidin (hier als erfindungsgemäße Verbindung II bezeichnet), wie unten angegeben.
  • Von einer Variante der erfindungsgemäßen Verbindungen I und II, bei der der stickstoffhaltige Heterocyclus durch einen Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-Ring ersetzt ist, wird angenommen, daß sie besonders metabolisch stabil ist und sie kann wie folgt hergestellt werden:
  • Die oben angegebene Verbindung wird hier als erfindungsgemäße Verbindung IV bezeichnet. EC&sub5;&sub0;-Daten für diese und eine Anzahl anderer hier beschriebener Verbindungen wurden bestimmt und sind in den Beispielen angegeben. Weitere bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung umfassen die erfindungsgemäße Verbindung V (d. h. (R,S)-'-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin) die erfindungsgemäße Verbindung XIV (d. h. 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)-piperidin), die erfindungsgemäße Verbindung XV (d. h. N-(4-Dimethylamino)benzoyl-1,2,36-tetrahydropyridin u. ä.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen. Ein solches Verfahren umfaßt:
  • (a) Zusammenbringen eines Benzoesäure-Derivats unter Bedingungen, die geeigrnet sind, seine Carboxylgruppe zur Bildung seiner Amid-Form zu aktivieren. Das wird erreicht z. B. durch Aktivieren der Säure mit Carbonyl-diimidazol, durch Bildung des entsprechenden Benzoylchlorid-Derivats u. ä. Das zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen verwendete Benzoesäure-Derivat hat typischerweise die Struktur:
  • wobei -M-, -Y'- und -Z'- wie oben definiert sind;
  • (b) Zusammenbringen des in Stufe (a) gebildeten aktivierten Benzoesäure- Derivats mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Struktur:
  • wobei Y wie oben definiert ist, wobei das Zusammenbringen unter Bedingungen durchgeführt wird, die geeignet sind, die gewünschten Imide oder Amide (d. h. Aniracetam- artige Verbindungen) zu bilden
  • Bedingungen, die geeignet sind, um die Carboxylgruppe der Benzoesäure zu aktivieren (d. h. zur Bildung eines Amids davon) können von einem Fachmann leicht bestimmt werden. Z. B. kann die Benzoesäure zusammengebracht werden mit Carbonyldiimidazol (s. z. B. Paul und Anderson in J. Am. Chem. Soc. 82 : 4596 (1960)), einem Chlorierungimittel (wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) o. ä., unter Bedingungen, die geeignet sind, um eine aktivierte Säure zu bilden, wie das entsprechende Benzoylchlorid-Derivat. S. z. B. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, Inc. 1968.
  • Geeignete Reaktionsbedingungen, die angewandt werden, um die Kondensation der Stufe (b) durchzuführen, sind dem Fachmann bekannt. Der Fachmann erkennt auch, daß generell darauf geachtet werden muß, solche Reaktionen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
  • Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt:
  • (a) Zusammenbringen eines Benzoesäure-Derivats (wie oben beschrieben) mit mindestens zwei Äquivalent einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, anschließer des Zusammenbringen des erhaltenen ionisierten Benzoesäure-Derivats mit Pivaloylchlorid oder einem reaktionsfähige Carbonsäureanhydrid unter Bedingungen, die geeignet sind, ein gemischtes Anhydrid, enthaltend die Benzoesäure, zu bilden, und
  • (b) Zusammenbringen des in Stufe (a) gebildeten gemischten Anhydrids mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung (wie oben beschrieben), wobei das Zusammenbringen unter Bedingungen durchgeführt wird, die geeignet sind, die gewünschten Imide oder Amide (d. h. Aniracetam-artige Verbindungen) zu bilden
  • Geeignete Basen, die zur Verwendung bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen tertiäre Amin-Basen, wie Triethylamin u. a. Geeignete Lösungsmittel, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen inerte Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;, alkoholfreies CHCl&sub3; u. ä. Reaktionsfähige Carbonsäureanhydride, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen Trifluoressigsaure-anhydrid, Trichloressigsäure-anhydrid u. ä.
  • Geeignete Reaktionsbedingungen, die angewandt werden, um die oben beschriebene Reaktion durchzuführen, sind dem Fachmann bekannt. Der Fachmann erkennt auch, daß generell darauf geachtet werden muß, solche Reaktionen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
  • Noch ein anderes geeignetes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt:
  • (a) Zusammenbringen von 3,4-(Alkylendihetero)-benzaldehyd mit Ammoniak unter Bedingungen, die zur Bildung eines Imim-Derivats davon geeignet sind,
  • (b) Zusammenbringen des in Stufe (a) gebildeten Imins mit:
  • unter Bedingungen, die geeignet sind zur Bildung eines Benzyloxycarbony-(BOC) Imins,
  • (c) Zusammenbringen des Produkts aus Stufe (b) mit einem einfachen konjugierten Dien, wie Butadien, unter Reaktionsbedingungen für eine Cycloaddition, und
  • (d) Zusammenbringen des Reaktionsprodukts aus Stufe (c) mit einer Lewis- Säure unter Bedingungen, die geeignet sind, damit eine Friedel-Crafts-Reaktion eintritt.
  • 3,4-(Alkylendihetero)benzaldehyde, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen 3,4-(Methylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Ethylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Propylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Ethylidendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Propylendithio)benzaldehyd, 3,4-(Ethylidenthioxy)benzaldehyd, 4-Benzimidazolcarboxaldehyd, 4-Chinoxalincarboxaldehyd u. ä.
  • Einfache konjugierte Diene, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen Butadien, 1,3-Pentadien, Isopren u. a.
  • Lewis-Säuren, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, sind bekannt und umfassen AlCl&sub3;, ZnCl&sub2; u. ä. S. z. B. March, a.a.O.
  • Noch ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt:
  • (a) Zusammenbringen von 2,3-Dihydroxynaphthalin mit 1,2-Dibromethan in Gegenwart von Base unter Bedingungen, die geeignet sind zur Bildung eines Ethylen dioxy-Derivats von Naphthalin,
  • (b) Zusammenbringen des in Stufe (a) gebildeten Ethylendioxy-Derivats von Naphthalin mit einem geeigneten Oxidationsmittel unter Bedingungen, die geeignet sind, um 4,5-Ethylendioxyphthaldsäureanhydrid zu bilden,
  • (c) Zusammenbringen des Produktes aus Stufe (b) mit wasserfreiem Ammoniak unter Bedingungen, die geeignet sind zur Bildung eines Imins, das dann mit einem geeigneten Cerbonyl-Aktivierungsmittel (z.B. einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid) unter Cyclisierungsbedingungen, die geeignet sind, ein Acylimin zu bilden, behandelt wird, und
  • (d) Zusammenbringen des Produktes aus Stufe (c) mit einem einfachen konjugierten Dien unter Bedingungen, die geeignet sind, damit eine Cycloaddition eintritt.
  • Geeignete Oxidationsmittel, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen. Kaliumpermanganat u. ä. Oxidationsbedingungen, die geeignet sind, um 4,5-Ethylendioxyphthaldsäureanhydrid zu bilden, sind z. B. in Organic Synthesis, Sammelband 2, S. 523 (1943) beschrieben.
  • Die Behandlung von 4,5-Ethylendioxyphthaldsäureanhydrid mit wasserfreiem Ammoniak führt zunächst zur Bildung eines Imins, das dann mit einem geeigneten Carbonyl-Aktivierungsmittel behandelt wird unter geeigneten Reaktionsbedingungen, die die Cyclisierung des Imin-Zwischenproduktes zur Bildung eines Acylimins begünstigen.
  • Geeignete Reaktionsbedingungen, die angewandt werden, um die oben beschriebenen Reaktionen durchzuführen, sind dem Fachmann bekannt. Der Fachmann erkennt auch, daß generell darauf geachtet werden muß, solche Reaktionen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Verbindung zur Verwendung bei Methoden zur Verstärkung der durch AMPA-Rezeptoren vermittelten sympathischen Responses. Die Verbindung hat die Struktur:
  • worin
  • ausgewählt ist aus
  • -Y- ausgewählt ist aus
  • wobei y 3, 4 oder 5 ist
  • und -(CR&sub2;)x- und -CxR(2x-2)-, wobei x 4, 5 oder 6 ist;
  • -R Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
  • jedes -M- unabhängig ausgewählt ist aus:
  • -C(H)- und
  • -C(Z)-, wobei Z ausgewählt ist aus -R und -OR;
  • wobei M gegebenenfalls über eine Verbindungseinheit, ausgewählt aus -CnH2n-,
  • -CnH(2n-1)-, -O- und -NR-, wobei n 0 oder 1 ist, an Y gebunden sein kann jedes -Y'- unabhängig ausgewählt ist aus:
  • -O-,
  • -NR- und
  • -N=; und
  • -Z'- ausgewählt ist aus:
  • -(CR&sub2;)z-, wobei z 1, 2 oder 3 ist, und
  • -Cz'R(2z'-1)= , wobei z' 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'- -N= ist, oder
  • -C&sub2;R&sub2;, wenn beide -Y'- -N= oder beide -Y- -O- sind.
  • Von erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt, daß sie bei der Erhöhung der AMPA Rezeptorfunktion in Schnitten von Hippocampus wesentlich wirksamer sind als Aniracetam. Z. B. wird gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung I die Induktion der maximalen Langzeit-Potenzierung in vitro erleichtert und umgekehrt die synaptische Respons in dem Hippocampus nach peripherer (d. h. intraperitonealer) Injektion an anästhesierte Ratten verlängert.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen können in eine Vielfalt von Zubereitungen (z. B. Kapseln, Tabletten, Sirups, Zäpfchen, injizierbare Zubereitungen usw.) zur Verabreichung an ein Lebewesen eingebaut werden Ähnlich können verschiedene Arten der Verabreichung (z. B. oral, rektal, parenteral, intraperitoneal usw.) angewandt werden. Die angewandten Dosen können in weitem Bereich variieren und können von einem Fachmann leicht bestimmt werden. Typischerweise werden Mengen im Milligramm- bis Grammbereich angewandt. Lebewesen, die für eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen, umfassen Menschen, Haustiere, Labortiere u. ä.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. für Forschungszwecke zur Untersuchung der biophysikalischen und biochemischen Eigenschaften des AMPA- Rezeptors und der Folge der selektiven Verstärkung der Anregungsübertragung auf die Arbeit des neuronalen Kreislaufs verwendet werden. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen zentrale Synapsen erreichen, ermöglichen sie die Untersuchung der Wirkungen der Verstärkung von AMPA-Rezeptor-Strömen auf das Verhalten.
  • Metabolisch stabile Varianten von Aniracetam haben viele mögliche Anwendungen beim Menschen. Z. B. könnte eine Erhöhung der Stärke von Erregungssynapsen den Verlust von Synapsen oder Rezeptoren, der mit dem Altern und Gehirnerkrankungen (z. B. Alzheimer) verbunden ist, kompensieren. Eine Verstärkung von AMPA- Rezeptoren könnte zu einer schnelleren Verarbeitung durch multisynaptische Kreisläufe führen, die sich in höheren Hirnregionen finden, und so zu einer Erhöhung der die Wahrnehmung betreffenden, motorischen und intellektuellen Fähigkeiten führen. Als ein anderes Beispiel ist zu erwarten daß metabolisch stabile Varianten von Aniracetam als Gedächtnisverstärker wirksam sind, da stärkere AMPA-Rezeptor vermittelte Responses synaptische Veränderungen der Art erleichtern, von der angenommen wird, daß sie das Gedächtnis kodieren.
  • Weitere Anwendungen, die für die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, umfassen die Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Personen mit sensorisch-motorischen Problemen, abhängig von dem Hirnnetzwerk unter Ausnutzung von AMPA-Rezeptoren; die Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Personen mit verringerten Erkennungsfähigkeiten, abhängig von dem Hirnnetzwerk unter Ausnutzung von AMPA-Rezeptoren, die Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Personen mit Gedächtnismängeln usw.
  • Folglich können erfindungsgemäße Verbindungen in geeigneten Zubereitungen verwendet werden zur Verringerung der Zeitspanne, die erforderlich ist, um eine kognitive, motorische oder die Wahrnehmung betreffende Aufgabe zu lernen. Alternativ können erfindungsgemäße Verbindungen in geeigneten Zubereitungen verwendet werden zur Erhöhung der Zeitspanne, über die kognitive, motorische oder die Wahrnehmung betreffende Aufgaben behalten werden. Als weitere Alternative können erfindungsgemäße Verbindungen in geeigneten Zubereitungen verwendet werden zur Verringerung der Quantität und/oder Schwere von Fehlern beim Erinnern einer kognitiven, motorischen oder die Wahrnehmung betreffenden Aufgabe. Eine solche Behandlung kann zu besonderen Vorteilen führen bei Personen, die an Verletzungen des zentralen Nervensystems leiden oder die eine Krankheit des zentralen Nervensystems durchgemacht haben, insbesondere eine Verletzung oder Krankheit, die die Anzahl von AMPA- Rezeptoren in dem zentralen Nervensystem beeinflußt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden der betroffenen Person verabreicht und anschließend wird die Person einer kognitiven, motorischen oder die Wahrnehmung betreffenden Aufgabe gegenübergestellt.
  • Die Erfindung wird nun mehr im Detail unter Bezug auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
    • BEISPIELE Beispiel I Herstellung von (R,S)-1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin (V)
  • Die Synthese von 2-Methyl-1,3-benzodioxol wird nach dem Verfahren von Nichols und Kostuba (J. Med. Chem. 22 1264 (1979)) durchgeführt. Eine Lösung von 10,3 g (76 mmol) 2-Methyl-1,3-benzodioxol und 21 ml Essigsäureanhydrid wird mit 3,5 ml BF&sub3;-Etherat 24 h bei 0ºC und drei Tage bei -20ºC behandelt. Die Reaktionslösung wird in 250 ml 1 M Na&sub2;CO&sub3; gegossen und mit Ether extrahiert. Der Ether wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung und Destillation unter vermindertem Druck ergibt das Keton 5-Acetyl-2-methyl-1,3-benzodioxol.
  • Das oben beschriebene Keton wird durch Lösen in wäßrigem Dioxan/NaOH und Behandeln mit Br&sub2; und Iodoform-Reagens (KI/I&sub2; in wäßrigem NaOH) zu der Säure oxidiert Überschüssiges Halogen wird mit Na&sub2;SO&sub3; zerstört und die wäßrige Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; und dann mit Ether extrahiert. Beim Ansäuren der wäßrigen Lösung mit konz. HCl erhält man 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonsäure, die aus CHCl&sub3;/CCl&sub4;- Petrolether auskristallisiert werden kann. ¹H NMR δ 1,71 (d, 3, J = 5 Hz), 6,36 (q, 1, J = 5 Hz), 6,81 (d, 1, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 1, J = 1,6 Hz) und 7,71 ppm (dd, 1, J = 1,6, 8,2 Hz).
  • Die oben beschriebene Säure wird an Piperidin gekoppelt, indem die Säure zunächst mit einem geeigneten Reagens aktiviert wird. Speziell wird die Säure in CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und mit 1 Äquivalent Carbonyl-diimidazol (CDI) gerührt. Nach 30 min wird ein 10%iger Überschuß Piperidin zugegeben. Nach vollständiger Reaktion (üblicherweise weniger als 1 h) wird die Lösung mit wäßriger HCl, Wasser und wäßrigem NaHCO&sub3; extrahiert. Die organische Lösung wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und CH&sub2;Cl&sub2; unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristallisation des erhaltenen Öls nach bekannten Verfahren ergibt (R,S)-1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin (V) als weißen Feststoff. ¹H NMR δ 1,5-1,7 (br m, 6), 1,68 (d, 3, J = 5,0 Hz), 6,29 (q, 1, J = 4,9 Hz), 6,75 (d, 1, J = 7,9 Hz), 6,84 (d, 1, J = 0,93 Hz) und 6,88 (dd, 1, J = 8,0, 1,0 Hz).
    • Beispiel II Alternative Synthese von (R,S)-1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin (V)
  • Katechol (11,0 g, 0,100 mol) wird in 50 ml Ether gelöst und 29 g frisch hergestelltes Dioxan-dibromid (Ynovskaya, Terent'ev und Belsn'kii, J. Gen. Chem. Bd. 22: 1594 (1952)) wird langsam als Lösung in 50 ml Ether zugegeben. Die organische Lösung wird mit Wasser (dreimal) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 4-Brom-katechol als rotbraunes Öl. ¹H NMR δ 5,52 (s, 1), 5,70 (s, 1), 6,74 (d, 1, J = 8,74 Hz), 6,92 (dd, 1, J = 8,3, 2,3 Hz) und 7,01 ppm (d, 1, J = 2,6 Hz).
  • 4-Brom-katechol (18,9 g, 0,100 mol) wird in 200 ml trockenem Toluol gelöst und 20 ml Vinylacetat werden auf einmal zugegeben und anschließend 0,20 g Quecksilberoxid und 0,4 ml BF&sub3;-Ehterat. Nach 10 h langem Stehen wird die Lösung mit 0,5 M NeOH extrahiert, bis die wäßrige Schicht stark basisch ist (pH > 12). Die organische Lösung wird über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen. Das Entfernen des Toluols unter vermindertem Druck und Behandeln des erhaltenen Öls mil: Siliciumdioxid in Petrolether (niedrig siedend) ergibt 18 g (R,S)-5-Brom-2- methyl-1,3-benzodioxol als gelbes Öl. ¹H NMR δ 1,67 (d, 1, J = 4,78 Hz), 6,27 (q, 1 J = 4,72 Hz), 6,63 (d, 1, J = 8,11 Hz) und 6,88-6,93 ppm (m, 2).
  • Die Umwandlung des aromatischen Brom-Derivats in die substituierte Benzoesäure wird nach der bekannten Grignard-Reaktion (oder einer anderen bekannten Methode)statt. Speziell wird das Brom-Derivat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit Magnesium zusammengebracht. Das erhaltene Grignard-Reagens wird mit gasförmigem Kohlendioxid behandelt. Die Reaktionslösung wird mit wäßriger HCl abgeschreckt und die entstandene Säure in Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit wäßrigem Bicarbonat extrahiert und die Bicarbonat-Lösung wird dann mit Ether oder einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel gewaschen. Die Bicarbonat-Lösung wird mit konz. HCl neutralisiert unter Bildung von 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonsäure, die aus CHCl&sub3;/CCl&sub4;/Petrolether, wie oben angegeben, auskristallisiert werden kann. Die Säure wird dann wie oben beschrieben an Piperidin gekoppelt unter Bildung des gewünschten Produktes.
    • Beispiel III Synthese von 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin(I)
  • 4-Benzodioxan-6-carbonsäure (auch bekannt als 3,4-Ethylendioxybenzoesäure) wird synthetisiert durch Oxidieren des im Handel erhältlichen 3,4-Ethylendioxybenzaldehyds mit Kaliumpermanganat, wie in Org. Syn. 2: 538 (1943) angegeben.
  • 1,4-Benzodioxan-6-carbonsäure (3,0 g, 16,7 mmol) wurde in 40 ml Dichlornethan suspendiert. Die Säure löste sich nach Zugabe von 3,7 g (2,2 Äquivalent) Triethylamin. Die Zugabe von 2,0 g Pivaloylchlorid verlief exotherm und ergab einen dichten Niederschlag. Das Gemisch wurde etwa 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden langsam 1,52 g 1,2,3,6-Tetrahydropyridin zugegeben.
  • Das Produkt wurde gereinigt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit einem gleichen Volumen Diethylether und anschließendes Extrahieren mit 1.) 1 M HCl, 2.) wäßrigem Natriumbicarbonat und 3.) wäßrigem Natriumcarbonat. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer erhielt man 4,07 g eines blaßgelben viskosen Öls. Die Elektronenstoß-Masssenspektroskopie (EIMS) zeigte das Stammion bei einem m/z-Wert von 245 und einen Basenpeak bei 163 für das Acylium-Ion. Die kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie (NMR) bei 500 MHz zeigte Resonanzen bei 6,97 (1H, d, J = 1,81), 6,93 (1H, dd, J = 8,23, 1,86), 6,87 (1H, d, J = 8,23), 5,5-5,9 (2H, m), 4,27 (4H, s), 3,4-4,3 (4H, m) und 2,2 ppm (2H, br s), bezogen auf TMS.
    • Beispiel IV Alternative Synthese von 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (I)
  • Die Synthese wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie für die erfindungsgemäße Verbindung VIII beschrieben unter Ersatz von 3-Pyrrolin durch 1,2,3,6-Tetrahydropyridin. EIMS m/z = 245 (Stamm), 163 (Base), 35 und 107. ¹H NMR δ 2,2 (br s, 2), 4,3 (m, 4), 4,27 (s, 4), 5,5-5,9 (m, 2), 6,87 (d, 1, J = 8,23), 6,93 (dd, 1, J = 8,23, 1,86 Hz) und, 6,97 ppm (d, 1, J = 1,81). ¹³C NMR δ 64,27 und 64,44 (-OCH&sub2;CH&sub2;O-) und 170,07 ppm (Carbonyl).
    • Beispiel V Herstellung 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (III)
  • Das Amid-Produkt wird hergestellt nach dem Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung V angewandt wurde, wobei Carbonyl-diimidazol verwendet wird, um Piperonylsäure zu aktivieren oder Piperonylchlorid (erhältlich von Aldrich) kann mit 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin entweder in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmitlel oder ohne Lösungsmittel zusammengebracht werden. In jedem Falle wird die Isolierung des Produktes auf die gleiche Weise durchgeführt, wie bei der erfindungsgemäßen Verbindung V unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung III als weißer Feststoff. EIMS m/z = 231 (Stamm), 149 (Base) und 121. ¹H NMR δ 2,21 (br s,2), 3,4-4,3 (br m, 4), 5,87 (m, 2), 6,00 (s, 2), 6,83 (d, 1, J = 7,84) und 6,92-6,96 (dd und d, 2). ¹³C NMR δ 101,3 (-OCH&sub2;O-) und 169,9 ppm (Carbonyl).
    • Beispiel VI Herstellung von 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-hexamethylenimin (VII)
  • Das Amid-Produkt wird hergestellt nach dem gleichen Verfahren hergestellt, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung V angewandt wurde, wobei Carbonyl-dimidazol verwendet wird, um Piperonylsäure zu aktivieren oder Piperonylchlorid kann mit Hexamethylenimin in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel zusammengebracht werden. In jedem Falle wird die Isolierung des Produktes auf die gleiche Weise durchgeführt, wie bei der erfindungsgemäßen Verbindung V, unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung VII als farbloses Öl. ¹H NMR δ 1,6 (br m, 6), 1 83 (br m, 2), 3,4 (br m, 2), 3,63 (br m, 2), 5,98 (s, 2) und 6,78-6,9 (m, 3).
    • Beispiel VII Herstellung von 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-3-pyrrolin (VIII)
  • 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd wird nach dem Verfahren von Shriner und Kleiderer in Organic Syntheses, Sammelband 2: 538 (1943) zu der entsprechenden Säure oxidiert. Das Koppeln der Säure mit 3-Pyrrolin wird unter Anwendung des gleichen Verfahrens durchgeführt, wie es zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung V angewandt wurde, bei dem Carbonyl-diimidazol verwendet wurde, um die Carbonsäure zu aktivieren, oder einem anderen bekannten Verfahrens, wie z. B. Aktivierung durch Umsetzen des Triethylammonium-Salzes mit Trimethylacetylchlorid. Das Produkt wird aus CCl&sub4;/Et&sub2;O/Hexanen auskristallisiert. EIMS m/z = 245 (Stamm), 163 (Base), 135 und 107. ¹H NMR δ 4,25-4,30 (m, 6), 4,43 (br, 2), 5,75 (m, 1), 5,85 (m, 1), 6,88 (d, 1, J = 8,42 Hz), 7,06 (dd, 1, J = 8,38, 2,03 Hz) und 7,09 (d, 1, J = 2,05 Hz).
    • Beispiel VIII Herstellung von 1-(1,3-Benzoxazol-6-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (IX)
  • 3-Amino-4-hydroxy-benzoesäure (1,0 g, 6,5 mmol) wird in 3 ml Diethoxymethylacetat suspendiert und 5 min zum Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit Ether verdünnt und 1,02 g 1,3-Benzoxazol-6-ylcarbonsäure werden abfiltriert. EIMS m/z = 133 (Stamm), 146 (Base) und 118.
  • Das Koppeln von 1,3-Benzoxazol-6-ylcarbonsäure mit 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin wird auf die gleiche Weise wie für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung V angegeben, durchgeführt durch Aktivieren mit Carbonyl-diimidazol oder durch Aktivieren mit einem anderen bekannten Reagens, wie Oxalylchlorid. Das Produkt kann nach den gleichen Verfahren, wie sie zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindung V beschrieben sind, isoliert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt werden. EIMS m/z = 228 (Stamm), 146 (Base) und 118. ¹H NMR δ 2,2 (br, 2), 3,4-4,3 (br m, 4), 5,7-5,95 (br m, 2), 7,52 (dd 1, J = 8,39, 1,49 Hz), 7,64 (d, 1, J = 8,41 Hz), 7,87 (d, 1, J = 1,32 Hz) und 8,16 ppm (s, 1).
    • Beispiel IX Herstellung von 1-(1,3-Benzoxazol-6-ylcarbonyl)-piperidin (X)
  • Das Amid wird hergestellt durch Koppeln von 1,3-Benzoxazol-6-carbonsäure mit Piperidin durch Aktivieren der Säure mit Carbonyl-diimidazol wie für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung V angegeben. Das Verdünnen der Reaktionslösung mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; führt zum Ausfallen des Produktes. Die Reinigung wird durch Chromatographie über Silicagel erreicht. EIMS m/z = 230 (Stamm), 229, 146 (Base) und 118. ¹H NMR δ 1,55 (br m, 4), 1,70 (br, 2), 3,4 (br, 2), 3,75 (br, 2), 7,48 (dd 1, J = 8,29, 1,22 Hz), 7,62 (d, 1, J = 8,44 Hz), 7,84 (d, 1, J = 1,00 Hz) und 8,15 ppm (s, 1 ).
    • Beispiel X Herstellung von 1-(1,3-Benzoxazol-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (XI)
  • 4-Amino-3-hydroxy-benzoesäure wird durch Behandeln mit Diethoxymethylacetat in 1,3-Etenzoxazol-5-carbonsäure umgewandelt, wie für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung IX beschrieben. EIMS m/z = 163 (Stamm), 146 (Base), 118, 90 und 63. Das. Koppeln der Säure mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin wird auf die gleiche Weise wie für die Herstellung der isomeren erfindungsgemäßen Verbindung IX angegeben, durchgeführt. ¹H NMR δ 2,1-2,4 (br, 4), 3,4-4,3 (br m, 4), 5,5-5,95 (br m, 2), 7,45 (dd, 1, J = 8,17, 1,4, Hz), 7,70 (d, 1, J = 0,96 Hz), 7,83 (d, 1, J = 8,16 Hz) und 8,18 ppm (s, 1).
    • Beispiel XI Herstellung von 1-(1,3-Benzimdazol-5-ylcarbonyl)-piperidin (XII)
  • 5-Benzimidazol-carbonsäure wird durch Aktivieren der Säure mit Carbonyl- diimidazol in CH&sub2;Cl&sub2; plus 10 Vol.% Dimethylformamid an 1,2,3,6-Tetrahydropyridin gekoppelt. Die Reinigung wird durch Chromatographie über Silicagel erreicht. FABMS m/z 455 (Stamm-Dimer + 1), 228 (Stamm + 1) und 145.
    • Beispiel XII Herstellung von 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (XIII)
  • 3,4-Diamino-benzoesäure (2,0 g, 13 mmol) wird in 50 ml abs. Ethanol dispergiert. Zu der schokoladenbraunen Aufschlämmung werden 2,5 g (15 mmol) Glyoxal (40% in Wasser) zugegeben, das in 10 ml Ethanol gelöst ist. Das Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die hell-sandbraune 6-Chinoxalin-carbonsäure wird abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. EIMS m/z = 174 (Base), 157, 147, 129 und 120.
  • 6-Chinoxalin-carbonsäure (320 mg, 1,8 mmol) wird in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Unter Rühren der Suspension werden 2 Äquivalent Triethylamin zugegeben und anschließend 0,22 ml (1,8 mmol) Trimethylacetylchlorid. Nach 15 min werden 164 ul (1,8 mmol) 1,2,3,6-Tetrahydropyridin zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 20 ml Diethylether verdünnt und mit 10 ml Wasser und anschließend mit 10 ml 10% NaCO&sub3; gewaschen. Die organische Lösung wird über Na&sub2;SO&sub4;/K&sub2;CO&sub3; getrocknet und zu einem rotbraunen Öl eingeengt. Das Reinigen durch Chromatographie über Silicagel (eluiert mit CCl&sub4;/CHCl&sub3; 1 : 1) ergibt ein blaßgelbes Öl, das sich gegebenenfalls verfestigt. Der Feststoff wird mit Hexan in Schichten aufgetrennt und durch mechanisches Zerstoßen fein dispergiert unter Bildung des blaßgelben XIII. EIMS m/z = 239 (Stamm), 157 (Base) und 129. ¹H NMR δ 2,22 und 2,34 (br, 2), 3,54, 3,94. 397 und 4,29 (br, 4), 5,5-6,0 (br, 2), 7,85 (dd 1, J = 8,7, 1,3 Hz), 8,15 (d, 1, J = 1,6 Hz), 6,18 (br d, 1, J = 8,5 Hz) und 8,90 ppm (s, 1).
    • Beispiel XIII Herstellung von 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)-piperidin (XIV)
  • Das Koppeln der 6-Chinoxalin-carbonsäure mit Piperidin wird auf ähnliche Weise durchgeführt, wie sie zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung XIII angewandt wurde, oder nach irgendeinem anderen bekannten Verfahren zur Aktivierung von aromatischen Carbonsäuren, wie z. B. Aktivierung durch Carbonyl-diimidazol. ¹H NMR δ 1,56 und 1,73 (br, 6), 3,40 (br s, 2), 3,79 (br s, 2), 7,82 (dd, 1, J = 8,8, 1,9 Hz), 8,13 (d, 1. J = 1,6 Hz), 8,17 (d, 1, J = 8,6 Hz) und 8,9 ppm (m, 2).
    • Beispiel XIV Physiologische in-vitro Untersuchungen
  • Die physiologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro an Schnitten von Ratten Hippocampus wie folgt untersucht werden. Erregungs- Responses (Feld EPSP) werden in Hippocampus-Schnitten gemessen, die in einer Aufzeichnungskammer gehalten werden, die kontinuierlich mit künstlicher Cerebrospinal- Flüssigkeit (ACSF) perfundiert wird. Während des 15 Minuten Intervalls, das durch den waagerechter Strich in Fig. 1 angegeben ist, wird das Perfusions-Medium geändert in ein solches, das entweder 1,5 mM Aniracetam (linkes Bild) oder 750 uM der erfindungsgemäßen Verbindung I (rechtes Bild) enthält. Responses, die entweder unmittelbar vor (1) und am Ende der Perfusion mit dem Arzneimittel (2) gesammelt wurden, sind als übereinander liegende Punkte in Fig. 1 (Eichstriche: horizontal 10 Millisekunden, vertikal 0,5 mV) angegeben. Die y-Achse der Hauptgrafik zeigt die Fläche der Respons vor, während und nach der Arzneimittel-Perfusion, angegeben als Prozent des Grundwertes; und jeder Datenpunkt stellt eine einzelne Respons dar.
  • Um diese Tests durchzuführen, wurde der Hippocampus von anästhesierten 2 Monate alten Sprague-Dawley Ratten entnommen und in-vitro Schnitte (400 um dick) wurden hergestellt und in einer Grenzschicht-Kammer bei 35ºC unter Anwendung üblicher Verfahren gehalten [s. z. B. Dunwiddie und Lynch, J. Physiol. Bd. 276 : 353-367 (197 8)]. Die Kammer wurde konstant mit 0,5 ml/min mit ACSF enthaltend (in mM): NaCl 124, KCl 3, KH&sub2;PO&sub4; 1,25, MgSO&sub4; 2,5, CaCl&sub2; 3,4, NaHCO&sub3; 26, Glucose 10 und L-Ascorbat 2, durchspült. Eine bipolare stimulierende Nichrome-Elektrode wurde in die verzweigte Schicht (stratum radiatum) des Hippocampus Unterfeld CA1 nahe dem Rand des Unterfelds CA3 eingeführt
  • Strompulse (0,1 ms) durch die stimulierende Elektrode aktivieren eine Population der Schaffer Kommissur-Fasern (SC), die aus Neuronen in der Untergruppe CA3 entspringen und in Synapsen auf den Verzweigungen von CA1 Neuronen enden. Die Aktivierung dieser Synapsen führt dazu, daß sie den Transmitter Glutamat freisetzen. Glutamat bindet an die postsynaptischen AMPA-Rezeptoren, die dann vorübergehend einen assoziierten Ionenkanal öffnen und es ermöglichen, daß ein Natrium-Strom in die postsynaptische Zelle eindringt. Dieser Strom führt zu einer Spannung in dem extrazellulären Raum (dem Feld erregendes postsynaptisches Potential = excitatory postsynaptic Potential oder Feld "EPSP") die durch eine Aufzeichnungselektrode mit hoher Impedanz, die sich in der Mitte des stratum radiatum von CA1 befindet, aufgezeichnet wird.
  • Für die in Fig. 1 zusammengefaßten Versuche wurde die Intensität des Stimulierungs-Stroms so eingestellt, daß sie halb-maximale EPSP (typischerweise etwa 15-2,0 mV) ergab. Gepaarte Stimulierungs-Pulse wurden alle 40 Sekunden verabreicht mit einem Intervall zwischen den Pulsen von 200 ms (s. unten). Die Feld-EFSP der zweiten Respons wurden digitalisiert und analysiert, um die Amplitude, Halbwertsbreite und Responsfläche zu bestimmen Wenn die Responses 15-30 Minuten stabil waren (Grundlinie), wurden Testverbindungen zu den Perfusionsleitungen während eines Zeitraums von etwa 15 Minuten zugegeben. Die Perfusion wurde dann wieder in normales ACSF geändert.
  • Die Stimulierung durch gepaarte Pulse wurde angewandt, da die Stimulierung der SC-Fasern teilweise die Interneuronen aktiviert, die ein postsynaptisches Hemmpotential (inhibitory postsynaptic Potential) (IPSP) in Pyramidenzellen von CA1 erzeugen. Dieses nach vorn gerichtete IPSP setzt typischerweise ein, nachdem das EPSP seinen Höhepunkt erreicht. Es beschleunigt die Repolarisation und verkürzt die Rückgangs-Phase des EPSP und könnte so teilweise die Wirkungen der Testverbindungen maskieren. Eines der relevanten Merkmale des gesteuerten IPSP besteht darin, daß es einige Hundert Millisekunden nach einem Stimulierungs-Puls nicht reaktiviert werden kann. Dieses Phänomen kann vorteilhafter Weise angewandt werden, um IPSP zu eliminieren durch Abgabe von gepaarten Pulsen, die durch 200 Millisekunden voneinander getrennt sind, und unter Ausnutzung der zweiten ("sensibilisierten") Respons zur Datenanalyse.
  • Von dem in dem Feld CA1 nach Stimulierung von CA3 Axonen aufgezeichneten Feld EPSP ist bekannt, daß es durch AMPA-Rezeptoren vermittelt wird: Die Rezeptoren sind in den Synapsen vorhanden [Kessler et al., Brain Res. Bd. 560: 337-341 (1991)] und Arzneimittel, die selektiv die Rezeptor-Selektivität blockieren, blockieren das Feld EPSF [Muller et al., Science, a.a.O] Aniracetam erhöht die mittlere Öffnungszeit des AMPA-Rezeptor-Kanals und erhöht, wie daher zu erwarten, die Amplitude des synaptischen Stroms und verlängert seine Dauer [Tang et al., Science, a.a.O.]. Diese Wirkungen spiegeln sich in dem Feld EPSP, wie in der Literatur angegeben [s. z. B. Staubli et al., Psychobiology, a.a.O., Xiao et al., Hippocampus a.a.O., Staubli et al., Hippocampus Bd. 2: 49-58 (1992)]. Das gleiche ist in den übereinander liegenden EPSP Spuren der Fig. 1 zu sehen (linkes Bild), die vor (1) und unmittelbar nach (2) der Infusion von 1,5 mM Aniracetam gesammelt wurden. Das Arzneimittel verbesserte die Amplitude der Respons und verlängerte die Dauer der Respons. Die zuletzt genannte Wirkung ist verantwortlich für den größten Teil der Zunahme der Fläche (Netto Strom) der Respons, die in der Hauptgrafik als Funktion der Zeit vor, während und nach der Arzneimittel- Infusion aufgetragen ist. Bei diesen Tests zeigt Aniracetam, wie in der Literatur angegeben, ein schnelles Einsetzen (der Wirkung) nach der Infusion und kehrt sich nach dem Ausspülen rasch um.
  • In den rechten Bild der Fig. 1 ist ein typischer Versuch mit der erfindungsgemäßen Verbindung I angegeben, die in einer Menge von 750 uM (d. h. der halben Konzentration von Aniracetam) verwendet wurde. Die erfindungsgemäße Verbindung führte zu den gleichen qualitativen Wirkungen wie Aniracetam, wie bei den Feld EPSP gezeigt, die unmittelbar vor und unmittelbar nach der 15 Minuten langen Infusion gesammelt wurden. Wie aus einer Untersuchung der Daten der Fig. 1 hervorgeht, war die Stärke der Wirkungen viel größer, obwohl die angewandte Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung nur 50% derjenigen von Aniracetam betrug. Das Gleiche ist aus der Hauptgrafik (Fig. 1, rechtes Bild) zu ersehen, die die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I auf die Fläche der Feld EPSP als Funktion der Zeit zeigt. Die erfindungsgemäße Verbindung ist ähnlich wie Aniracetam indem sie ein schnelles Einsetzen der Wirkung zeigt, die beim Ausspülen vollständig reversibel ist. Ein Vergleich der beiden Bilder der Fig. 1 zeigt, das Ausmaß, in dem 750 uM der erfindungsgemäßen Verbindung I wirksamer waren als 1,5 mM Aniracetam.
    • Beispiel XV Erzeugung von dosisabhängigen Kurven und abgeleiteten EC&sub5;&sub0;-Werten für erfindungsgemäße Verbindungen und Aniracetam
  • Die erfindungsgemäßen Verbindung I (1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin), II (1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin, III (1-(1,3-Benzodioxol- 5-ylcarbony)-1,2,3,6-tetrahydropyridin) und Aniracetam wurden in dem physiologischen Testsystem untersucht, das für die Bildung der in Fig. 1 angegebenen Daten angewandt wurde. Das linke Bild der Fig. 2 zeigt die Wirkung jeder Testverbindung auf die Fläche Amplitude, während das rechte Bild die Wirkung jeder Testverbindung auf die Fläche der synaptischen Responses zeigt. Jeder Punkt ist das Mittel von 2-10 unabhängigen Bestimmungen. Die Regressionslinien wurden berechnet unter der Annahme einer hyperbolischen Sättigungsfunktion.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen führten bei beiden Messungen zu dosisabhängigen Zunahmen (d. h. der maximalen Amplitude und der Responsfläche) und waren wirksam bei so niedrigen Konzentrationen wie 100 uM. Die erfindungsgemäße Verbindung I erhöhte bei dieser Dosis die Fläche der Feld EPSP um 46 ±16% (Mittel und S.D. von 4 Versuchen) Wie bei einer Untersuchung der Fig. 2 leicht ersichtlich, wer jede der drei erfindungsgemäßen Verbindungen bei allen untersuchten Dosen deutlich wirksamer als Aniracetam. Z. B. ergab die erfindungsgemäße Verbindung I (untersucht in Dosen im Bereich von 750 uM bis 1,5 mM) eine 6-9 mal stärkere Wirkung auf die Responsfläche als Aniracetam bei den gleichen Konzentrationen.
  • Die prozentuale Zunahme der Amplitude der Feld EPSP wurde für eine Vielfalt von erfindungsgemäßen Verbindungen und Aniracetam wie oben beschrieben bestimmt und angewandt, um die 10 g Dosis/Respons-Kurven zu bilden, um die EC&sub5;&sub0;-Werte für jede Verbindung zu bestimmen. EC&sub5;&sub0;-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Wenn maximale Responses aufgrund der begrenzten Löslichkeit einiger Verbindungen nicht erhalten werden konnten, wurde eine maximale Respons, entsprechend einer Zu nahme von 35% angenommen. Die in der Tabelle angegebenen Variablen beziehen sich auf die folgende allgemeine Struktur:
  • Die Verbindungen I, III-V und VII-XIV wurden wie oben angegeben hergestellt.
  • Die Verbindung II (1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin) und Verbindung VI (1-(1,3- Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-pyrrolidin) sind bekannte Verbindungen (Chem. Abstracts, Bd. 88, Nr. 23 (1978) 169713 n)
    • Beispiel XVI Förderung der Langzeit-Potenzierung durch erfindungsgemäße Verbindungen
  • Die Langzeit-Potenzierung (LTP, eine stabile Zunahme der EPSP Größe von einzelnen Responses nach kurzen Zeiten von Hochfrequenz-Stimulierung) wurde in dem CA1 Feld von Hippocampus-Schnitten in Abwesenheit (s Fig. 3, punktierte Balken. N = 6) und in Gegenwart von 1,5 mM der erfindungsgemäßen Verbindung I (s. Fig. 3, schraffierte Balken, N = 5) ausgelöst. Im letzteren Fall wurde die Stärke der Potenzierung nach dem Auswaschen der Testverbindung und Vergleichen der Größe der Respons mit derjenigen vor der Infusion der Testverbindung bestimmt. Die in Fig. 3 angegebenen Daten zeigen die prozentuale Zunahme der EPSP Amplitude (Mittel und S.D.) bei 40, 60 und 90 Minuten nach der LTP Induktion.
  • Für diese Untersuchungen wurden die Feld EPSP in Schnitten von Hippocampus durch einzelne Stimulierungs-Pulse hervorgerufen und durch extrazelluläre Elektroden aufgezeichnet, wie in Beispiel II beschrieben. Nachdem Responses alle 40 Sekunden während 20-30 Minuten gesammelt worden waren, um eine Grundlinie zu er halten, wurde mit 10 kurzen Pulsstößen, die an die CA3 Axone abgegeben wurden, LTP Induziert; jeder Stoß bestand aus vier Pulsen, die durch 10 Millisekunden voneinander getrennt waren; das Intervall zwischen den Stößen betrug 200 Millisekunden. Dieses Muster der Axon-Stimulierung ahmt einen Entladungsrhytmus nach, der in dem Hippocampus von Tieren beobachtet wurde, die mit Lernen beschäftigt waren, und wird als das "Theta-Stoß-Stimulierungs-Paradigma" bezeichnet [s. z. B. Larson und Lynch in Science Bd. 232 : 985-988 (1986)]. Dann wurden Untersuchungen mit einzelnen Pulsen (einer alle 40 Sekunden) während weiteren 60-90 Minuten durchgeführt, um die Stärke einer stabilen Potenzierung in der EPSP Amplitude zu bestimmen. Wie in Fig. 3 gezeigt, erhöhte die zwei Sekunden lange Periode der Stoß-Stimulierung (d. h. 10 durch 200 Millisekunden getrennte Stöße) die Größe der Feld EPSP in Kontroll-Schnitten (punktierte Balken) um etwa 25%. Die Zunahme der EPSP Größe war während der Aufzeichnungsdauer (90 min bei den in Fig. 3 gezeigten Versuchen) stabil. Entsprechende Versuche bei Ratten mit permanent implantierten Elektroden haben gezeigt, daß die Zunahme der Größe der EPSP so lange anhält, wie stabile Aufzeichnungen gemacht werden können, typischerweise in der Größenordnung von Wochen [s. Staubli und Lynch in Brain Research 435: 227-234 (1987)1. Dieses Phänomen wird in der Literatur als Langzeit-Potenzierung (LTP) bezeichnet.
  • Um die Wirkung der Testverbindung auf die Induktion von LTP zu bestimmen, wurden 1,5 mM der erfindungsgemäßen Verbindung I 15 min vor der Anwendung der Theta-Stoß-Stimulierung infundiert. Die Testverbindung wurde dann ausgewaschen bis die Halbwertbreite (die sich durch die Testverbindung verändert, aber nicht durch LTP) wieder ihren Wert vor der Behandlung erreicht hatte. Die Amplitude der Feld EPSP wurde dann mit derjenigen vor der Infusion der Testverbindung und der Stoß- Stimulierung verglichen, um die Stärke von LTP zu bestimmen. Die schraffierten Balken in Fig. 3 fassen die Ergebnisse (Mittel und S.D.) von fünf Versuchen zusammen. Wie aus einer Untersuchung der Fig. 3 hervorgeht, war der Grad der stabilen Langzeit- Potenzierung, der durch eine Stoß-Stimulierung in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindung I erzeugt wurde, nahezu doppelt so groß, wie derjenige der durch die gleiche Stimulierung in Abwesenheit des Arzneimittels induziert wurde (p < 0,02).
  • Es gibt viele Beweise dafür, daß die Langzeit-Potenzierung mit der Gedächtniskodierung zusammenhängt. Daher ergeben die in Fig. 3 zusammengefaßten Daten Gründe für die Voraussage, daß die erfindungsgemäße Verbindung I bei intakten Tieren als Gedächtnisverstärker wirksam ist.
    • Beispiel XVII Wirkung der intraperitoneal verabreichten Verbindung I auf monosynaptische EPSP Responses im Ratten-Hippocampus
  • Stimulierungs- und Aufzeichnungs-Elektroden wurden in den Hippocampus von anästhesierten Ratten eingeführt, um die gleichen synaptischen Responses hervorzurufen und zu überwachen, wie in den in Beispiel XV beschriebenen Untersuchungen an Schnitten. Fig. 4 zeigt die Größe der normalisierten Zeitkonstante für den Rückgang der Respons (Mittel ± S.E.M.) vor und nach einer einzigen intraperitonealen Injektion (Pfeil) der erfindungsgemäßen Verbindung I (Kreise, n = 8) oder von Cyclodextrin/Salzlösung (Rhomben, n = 7). Die Zeitkonstante für den Rückgang der EPSP ist ein Maß für die Dauer der Respons.
  • Bei diesen Versuchen wurden männliche Sprague-Dawley Ratten mit Urethan (1,7 g/kg) anästhesiert und die Körpertemperatur wurde mit Hilfe einer Wärmelampe auf 3700 gehalten. Eine Stimulierungs-Elektrode (zwei verdrehte Drähte aus korrosionsbeständigem Stahl, Durchmesser 150 um, mit Teflon isoliert) wurde stereotaxikal in die Bahn des kollateralen Schaffer Durchgangs (SC) von CA3 nach CA1 des Hippoccampus (Koordinaten bezogen auf den Scheitel: 3,5 mm P., 3,5 mm L. und 3,0-3,7 mm V) eingeführt Eine Aufzeichnungs-Elektrode (korrosionsbeständiger Stahl, Durchmesser 150 um, mit Teflon isoliert) wurde in das ipsilaterale CA1 Feld (Koordinaten bezogen auf den Scheitel: 3,8 mm P., 2,9 mm L. und 2,2-2,8 mm V) 100-200 um ventral zu dem elektrophysiologisch identifizierten CA1 stratum pyrimidale (d. h. in das stratum radiale) eingeführt.
  • Negative Feldpotentiale, die verzweigte EPSP widerspiegeln, die durch SC Stimulierung (0,1 ms Pulse, 10-100 pA) mit gepaarten Pulsen (Intervall zwischen den Pulsen 200 ms. s. die Beispiel XV beschriebene Arbeitsweise) hervorgerufen worden waren, wurden 500-fach verstärkt und per Computer in Intervallen von 20 s während des ganzen Versuchs digitalisiert Die Testverbindung (120-180 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung I in 20% (Gew./Vol.) 2-Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin in 50% Salzlösung) oder Träger (1,5-2,1 g/kg) wurde i.p. injiziert. Für alle Tiere, die für die in Fig. 4 gezeigte Analyse verwendet wurden, wurden 10-60 min vor und 60-180 min nach der Injektion stabile synaptische Responses erhalten. Der zeitliche Verlauf der Zeitkonstante für den Rückgang wurde aufgetragen, da die Verlängerung von EPSP die hervorstechendste Wirkung der Verbindung I in Hippocampus Schnitten war. Die Zeitkonstanten für den Rückgang wurden bestimmt durch einzelne exponentielle Punkte in der Rückgangsphase der synaptischen Responses und angegeben als Prozent des Werte der in der Kontrollphase vor der Injektion erhalten worden war.
  • Wie aus einer Untersuchung der Fig. 4 hervorgeht, führte die Testverbindung zu einer schnellen Zunahme der Dauer der synaptischen Respons und diese Wirkung kehrte sich innerhalb von 60-120 Minuten nach der Injektion um. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 war etwas stärker für die zweite (sensibilisierte) Respons der gepaarten Stimulierung. Die Wirkung auf die Dauer der Respons ist typisch für diese Gruppe von Verbindungen (vgl. Responses 1 und 2 in dem rechten Bild der Fig. 1) Andere Manipulationen, die an den Schnitten durchgeführt wurden, um synaptische Responses zu modulieren, hatten im allgemeinen nur eine geringe Wirkung auf die Zeitkonstante für den Rückgang [s. z. B. Xiao et al., (1991) a.a.O.] Diese Ergebnisse zeigen, daß ausreichend große Mengen der Testverbindung die Blut/Hirn-Schranke passieren, um die Funktion des AMPA-Rezeptors in situ zu verbessern, und daß die Testverbindung die Respons in im wesentlichen der gleichen Weise beeinflußt, wie geringe Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung I, die direkt auf Hippocampus Schnitte aufgebracht worden sind. Das fortlaufende Hippocampus Elektroenzephalogramm wurde bei diesen Versuchen kontinuierlich überwacht und in keinem Falle führten Injektionen der erfindungsgemäßen Verbindung I zu elektrographisch (nachweisbaren) Anfällen.
    • Beispiel XVIII Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung II nach intraperitonealer Injektion
  • Um wirksam zu sein, müssen nootrope Arzneimittel oder ihre aktiven Metaboliten die Blut/Hirn-Schranke passieren oder direkt durch die Blut/Hirn-Schranke hindurch eingeführt werden. Um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen, die Blut/Hirn-Schranke zu passieren, wurde die erfindungsgemäße Verbindung II mit Kohlenstoff-11 markiert.
  • Die radioaktiv markierte Verbindung II (s. die oben angegebene Tabelle) wird nach dem folgenden Schema synthetisiert (bei dem die in Klammern angegebenen Zahlen die Menge des verwendeten Reagens in Millimol angeben)
  • wobei Ar Aryl (wie Methylendioxybenzol) ist, Im Imidazol bedeutet (so ist ImHCl Imidazol-hydrochlorid) und R einen Alkyl- oder Alkylen-Rest bedeutet (so daß R&sub2;NH z. B. Piperidin ist). ¹¹C-markiertes CO&sub2; wird hergestellt durch Cyclotron-Bestrahlung und wird anschließerd in dem oben angegebenen Sythese-Schema verwendet. Die Zeit für die vollständige Synthese beträgt etwa 22 min (dem 2-fachen der Halbwertzeit von Kohlenstoff-11). Nach dem Reinigen von [¹¹C]II über C&sub1;&sub8; Sep Pak, wurden 260 uCi verdünnt mit 20 mg nicht-radioaktivem II als Träger in 1 ml Lösung von 23% Propylenglykol und 10% Ethanol in physiologisch gepufferter Salzlösung, um die Dosis von 100 mg/kg zu simulieren, die bei Verhaltens-Untersuchungen angewandt wurde. Die endgültigen 1 ml Lösung wurden an eine 200 g Ratte unter Halothan Anästhesie (1,4-1,7% in Sauerstoff) durch intraperitoneale (i.p.) Injektion verabreicht.
  • Die biologische Verteilung des Radiotracers in dem Körper der Ratte wurde durch eine Positron Kamera (Scanditronix PC2048-15B) überwacht und die Zeit/- Aktivitäts-Kurven wurden unter Anwendung eines Vax 3500 (Digital Equipment Corporation) erzeugt und sind in Fig. 5 angegeben. Es wurden vier Bereiche von Interesse ausgewählt: a) Leber, obere Kurve ( ); b) Herz, zweite Kurve von oben ( ); c) "weiches" oder Muskelgewebe, dritte Kurve von oben nach 30 min ( ); d) Gehirn, untere Kurve ( ).
  • Die in Fig. 5 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Aufnahme in der Leber etwa 30 mir nach der Injektion einen Höhepunkt hatte, die Aufnahme im Herzen etwa 5 min nach der Injektion einen Höhepunkt hatte und die Aufnahme im weichen Gewebe etwa 17 mir nach der Injektion einen Höhepunkt hatte. Die Gehalte in dar Leber nahmen innerhalb der ersten 5 min nach dem Höhepunkt deutlich ab und dann nach und nach. Die Gehalte in den anderen drei Geweben nahmen nach dem Höhepunkt sehr gleichmäßig ab.
  • Es ist nicht überraschend, daß die Leber die maximale Aufnahme zeigte, gefolgt vorn dem Herzen. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, daß die Aufnahme im Gehirn nahezu ebenso stark war, wie diejenige im Herzen, und so stark wie ein Viertel derjenigen h der Leber. Das zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung II frei durch die Blut/Hirn-Schranke hindurchgeht.
  • Ferner erfolgte das Eintreten der erfindungsgemäßen Verbindung II in das Zielgewebe verhältnismäßig schnell und sie blieb in dem Gehirn über einen längeren Zeitraum. Diese Eigenschaften zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen kurz bevor sie benötigt werden, verabreicht werden können und daß eine häufige wiederholte Verabreichung nicht erforderlich zu sein braucht.

Claims (17)

1. Verbindung mit der Struktur:
worin:
gewählt ist aus:
-Y- gewählt ist aus:
, worin y 3, 4 oder 5 ist; und
-(CR&sub2;)x- und - CxR(2x-2)-, worin x 4, 5 oder 6 ist;
-R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist;
jedes -M- unabhängig gewählt ist aus:
-C(H)- und
-C(Z)-, worin Z gewählt ist aus -R und -OR;
worin M wahlweise all Y durch eine Verbindungseinheit gebunden sein kann, gewählt aus:
-CnH2n-, -CnH(2n-1)-, -O- und NR-, worin n 0 oder 1 ist;
jedes -Y'- unabhängig gewählt ist aus:
-O-,
-NR- und
-N=; und
-Z'- gewählt ist aus:
-(CR&sub2;)z, worin z 1, 2 oder 3 ist, und
-Cz'R(2z'-1)=, worin z' 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'-
-N= ist, oder
-C&sub2;R&sub2;-, wenn beide -Y'- -N= sind oder beide -Y'- -O- sind;
mit der Maßgabe, dass:
wenn jedes M -C(H)- ist, jedes Y' -O - ist und Z' -(CR&sub2;)&sub2;- ist, worin R H ist, Y nicht -(CH&sub2;)&sub4; - oder -(CH&sub2;)&sub5;- ist; und
wenn J
ist, jedes M -C(H)- ist, jedes Y' -O- ist und Z' -CH&sub2;- ist, Y nicht -(CH&sub2;)&sub2;- C(CH&sub3;)H-(CH&sub2;)&sub2;- ist; und
wenn J
ist, jedes M -C(H)- ist, ein Y' -NH- ist und das andere Y' -N= ist und -Z'- =C(CH&sub3;)- ist, Y nicht -(CH&sub2;)&sub5;- ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin -Y-
ist und y aus 3 oder 4 gewählt ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei jedes Y' -O- ist und Z' -CH&sub2;- ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y - CxR(2x-2)- ist und x 4 oder 5 ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z' gewählt ist aus -CR&sub2;-, -CR&sub2;-CH&sub2;, -CR-, und -CR=CH-, worin jedes R unabhängig voneinander H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend:
(a) das Aktivieren der Carboxygruppe eines Benzocsäurederivats in einer Weise, die für die Bildung eines Amids daraus geeignet ist, wobei das Benzocsäurederivat die Struktur:
besitzt, worin -M-, -Y'- und Z' wie obenstehend definiert sind; und
(b) Kontaktieren des aktivierten Benzocsäurederivats, das in Schritt (a) hergestellt wurde, mit einer Stickstoff-haltigen heterocyclischen Verbindung der Struktur:
worin Y wie obenstehend definiert ist, wobei das Kontaktieren unter Bedingungen durchgeführt wird, die geeignet sind, um die gewünschten Imide oder Amide zu bilden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Carboxygruppe des Benzoesäurederivats für die Bildung eines Amids daraus durch Kontaktieren mit Carbonyldiimidazol aktiviert wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, umfassend:
(a) das Kontaktieren eines Benzoesäuredederivats zwei Äquivalenten einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, das anschließende Kontaktieren des resultierenden ionisierten Benzoesäurederivats mit Pivaloylchlorid oder einem reaktiven Carbonsäureanhydrid unter Bedingungen, die geeignet sind, um ein das Benzocsäurederivat erhaltendes gemischtes Anhydrid zu erzeugen, wobei das Benzocsäurederivat die folgende Struktur besitzt:
worin -M-, -Y'- und Z' wie obenstehend definiert sind; und
(b) das Kontaktieren des in Schritt (a) hergestellten gemischten Anhydrids mit einer Stickstoff-haltigen heterocyclischen Verbindung der Struktur:
worin Y wie obenstehend definiert ist, wobei das Kontaktieren unter Bedingungen durchgeführt wird, die geeignet sind, um die gewünschten Imide oder Amide zu erzeugen.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Ansprüche 1 bis 5, umfassend:
(a) das Kontaktieren von 3,4-(Methylendihetero)-benzaldehyd mit Ammoniak unter Bedingungen, die zur Bildung eines Iminderivats davon geeignet sind,
(b) das Kontaktieren des in Schritt (a) erzeugten Imins mit:
unter Bedingungen, die zur Bildung eines Benzyloxycarbonylimins geeignet sind,
(c) das Kontaktieren des Produkt von Schritt (b) mit einem einfachen konjugierten Dien unter Cycloadditions-Reaktionsbedingungen;
und
(d) das Kontaktieren des Reaktionsprodukts von Schritt (c) mit einer Lewis-Säure unter Bedingungen, die für das Auftreten einer Friedel-Crafts-Acylierung geeignet sind.
10. Verfahren nach Anspruch 9, weiterhin umfassend das Trennen der in der Friedel-Crafts- Reaktion erzeugten Enantiomere.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Ansprüche 1 bis 5, umfassend:
(a) das Kontaktieren von 2,3-Dihydroxynaphthalin mit 1,2-Dibromethan in Gegenwart einer Base unter Bedingungen, die geeignet sind, um ein Ethylendioxyderivat von Naphthalin zu bilden;
(b) das Kontaktieren des Ethylendioxyderivats des in Schritt (a) gebildeten Naphthalins mit einem geeigneten Oxidationsmittel unter Bedingungen, die zur Erzeugung von 4,5- Ethylendioxyphthaldehydsäure geeignet sind;
(c) das Kontaktieren des Produkts von Schritt (b) mit wasserfreiem Ammoniak unter Bedingungen, die zur Bildung eines Imins geeignet sind, welches im Anschluss mit einem geeigneten Carbonyl-aktivierenden Mittel unter Cyclisierungsbedingungen behandelt wird, die für die Bildung eines Acylimins geeignet sind; und
(d) das Kontaktieren des Produkts von Schritt (c) mit einem einfachen konjugierten Dien unter Bedingungen, die geeignet sind für das Auftreten der Cycloaddition.
12. Formulierung, welche für die Verstärkung bzw. Verbesserung von durch AMPA- Rezeptoren vermittelten synaptischen Responses nützlich ist, wobei die Formulierung das Folgende umfasst:
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
13. Verbindung zur Verwendung einem Verfahren zur Verstärkung einer durch AMPA- Rezeptoren vermittelten synaptischen Response bei einer Person, wobei die Verbindung die folgende Struktur besitzt:
worin:
gewählt ist aus:
-Y- gewählt ist aus:
, worin y 3, 4 oder 5 ist; und
-(CR&sub2;)x- und -CxR(2x-2)-, worin x 4, 5 oder 6 ist;
-R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist;
jedes -M- unabhängig gewählt ist aus:
-C(H)- und
-C(Z)-, worin Z gewählt ist aus -R und -OR;
worin M wahlweise an Y durch eine Verbindungseinheit gebunden sein kann, gewählt aus:
-CnH2n-, -CnH(2n-1)-, -O- und NR-, worin n 0 oder 1 ist;
jedes -Y'- unabhängig gewählt ist aus:
-O-,
-NR- und
-N=; und
-Z'- gewählt ist aus:
-(CR&sub2;)z, worin z 1, 2 oder 3 ist, und
-Cz'R(2z'-1)=, worin z' 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'-
-N= ist, oder
-C&sub2;R&sub2;-, wenn beide -Y'- -N= sind oder beide -Y'- -O- sind;
14. Verbindung nach Anspruch 13 zur Verwendung in einem Verfahren, in welchem die Leistungsfähigkeit der Person bei senorisch-motorischen Problemen oder kognitiven Aufgaben, die von den AMPA-Rezeptoren nutzenden Hirnnetzwerken abhängen, verbessert wird, wobei die Intensität der Gedächtniskodierung durch die Person verbessert wird oder wobei die Hirnfunktion bei Personen mit einem Mangel bezüglich der Anzahl der Erregungssynapsen oder der Anzahl der AMPA-Rezeptoren verbessert wird.
15. Verbindung mit der in Anspruch 13 definierten Struktur zur Verwendung in einem Verfahren zur Verringerung der Zeitspanne, die eine Person benötigt, um eine kognitive, motorische oder die Wahrnehmung betreffende Aufgabe zu lernen, oder um die Zeitspanne Zu erhöhen, in der die Person kognitive, motorische oder die Wahrnehmung betreffende Aufgaben behält, oder zur Verringerung der Quantität und/oder Schwere von Fehlern durch eine Person beim Erinnern einer kognitiven, motorischen oder die Wahrnehmung betreffenden Aufgabe.
16. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 13 definiert, für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Zeitspanne, die eine Person benötigt, um eine kognitive, motorische oder die Wahrnehmung betreffende Aufgabe zu lernen, oder um die Zeit zu erhöhen, in der die Person kognitive, motorische oder die Wahrnehmung betreffende Aufgaben behält, oder zur Verringerung der Quantität und/oder Schwere von Fehlern durch eine Person beim Erinnern einer kognitiven, motorischen oder die Wahrnehmung betreffenden Aufgabe.
17. Anwendung eines Medikaments, welches die Funktion des AMPA-Rezeptors verbessert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Funktion des Rezeptors, um die geistige Leistungsfähigkeit oder die Gedächtniskodierung zu verbessern.
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