DE69333299T2 - Arzneimittel die den durch AMPA Rezeptoren vermittelten synaptischen Response erhöhen - Google Patents

Arzneimittel die den durch AMPA Rezeptoren vermittelten synaptischen Response erhöhen Download PDF

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Description

  • Anerkennung
  • Diese Erfindung wurde angefertigt mit Unterstützung durch die Regierung der Vereinigten Staaten unter der Bewilligungs-Nr. AFOSR 89-0383, erteilt durch die 'Air Force Office of Scientific Research'. Die Regierung der Vereinigten Staaten besitzt gewisse Rechte an der Erfindung in den Vereinigten Staaten.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, welche die Rezeptor-Funktion in Synapsen in denjenigen Gehirnnetzwerken verbessern, welche z. B. für Verhaltensweisen von höherer Ordnung verantwortlich sind, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention von Gehirninsuffizienz.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Exzitatorische synaptische Ströme an vielen (wahrscheinlich den meisten) Stellen im Telencephalon (Cortex, limbisches System, Striatum; etwa 90% des menschlichen Gehirns) und im Kleinhirn treten auf, wenn der Transmitter Glutamat von Input-Axons auf das freigesetzt wird, was üblicherweise als die α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure(AMPA)- oder AMPA/Quisqualat-Rezeptoren bezeichnet wird. Arzneistoffe, welche diese Rezeptorströme verstärken, werden die Kommunikation in Gehirnnetzwerken erleichtern, welche für die Wahrnehmungs-Bewegungs-Integration und Verhaltensmuster von höherer Ordnung verantwortlich sind. Aus der Literatur [siehe Arai und Lynch in Brain Research, im Druck] ist es ebenfalls bekannt, daß solche Arzneistoffe die Ausbildung einer langfristigen Potenzierung fördern werden, ein physiologischer Effekt, von dem weithin angenommen wird, für das Gedächtnis zu codieren.
  • Zum Beispiel stellten Ito et al., J. Physiol., Band 424: 533–543 (1990) fest, daß Aniracetam, N-Anisoyl-2-pyrrolidinon, die AMPA-Rezeptor-vemittelten Ströme verstärkt, ohne Ströme zu beeinflussen, welche von anderen Klassen von Rezeptoren erzeugt werden. Unglücklicherweise ist die Arznei jedoch nur bei hohen Konzentrationen (~1,0 mM), welche direkt an das Gehirn gegeben werden, wirksam. Die geringe Wirksamkeit, begrenzte Löslichkeit und der periphere Metabolismus von Aniracetam schränken dessen Nützlichkeit als ein experimentelles Werkzeug und seinen potentiellen Wert als ein therapeutisches Mittel ein. Es besteht deswegen ein Bedarf für den Entwurf und die Synthese von neuen Arzneistoffen, welche wirksamer und löslicher sind und weniger leicht verstoffwechselt werden als Aniracetam. Derartige Verbindungen würden neue Werkzeuge für die Manipulierung der Eigenschaften des AM-PA-Rezeptors vorsehen und wären ein größerer Schritt in Richtung auf eine Arznei, welche die AMPA-Rezeptor-Funktion im Gehirn nach peripherer Verabreichung verbessern könnte.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Wir haben neue Verbindungen gefunden, welche mehrfach wirksamer als Aniracetam bei der Verbesserung von synaptischen Antworten sind (d. h. sie erzeugen größere Effekte als Aniracetam bei geringeren Konzentrationen). Die Verbindungen erhöhen die Stärke der langfristigen Potenzierung und erhöhen synaptische Antworten im Gehirn im Anschluß an eine periphere Verabreichung. Diese Verbindungen können beispielsweise zur Erleichterung von Verhaltensweisen, welche vom AMPA-Rezeptor abhängig sind, als Therapeutika in Zuständen eingesetzt werden, in welchen Rezeptoren oder Synapsen, welche diese verwenden, zahlenmäßig verringert sind, und dergleichen.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Die 1 zeigt, daß die Verbindung I (1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; alternativerweise bezeichnet als N-(3,4-Ethylendioxy)benzoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin), die Amplitude und Dauer (gemessen als Halbbreite) von synaptischen Antworten im Feld CA1 in vitro in aus Ratten-Hippocampus hergestellten Scheibchen erhöht. Diese Antworten werden bekannterweise durch AMPA-Rezeptoren vermittelt [Muller et al., Science, Band 242: 1694–1697 (1988)]. Man bemerke, daß die Verbindung I bei 750 μM einen viel größeren Effekt aufweist als dies bei Aniracetam bei der zweifachen Konzentration (1500 μM) der Fall ist. Man bemerke ebenfalls, daß die Effekte rasch nach Infusion (horizontaler Strich) auftreten und sich nach dem Auswaschen umkehren.
  • Die 2 vergleicht die Effekte von drei Verbindungen, welche gemäß der Erfindung nützlich sind, d. h. der Verbindung I der Erfindung (d. h. 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin), der Verbindung II der Erfindung (d. h. 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin); alternativerweise bezeichnet als (N-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-piperidin, und der Verbindung III der Erfindung (d. h. 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; alternativerweise bezeichnet als N-(3,4-Methylendioxybenzoyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin), mit Aniracetam über einen Bereich von Dosierungen hinweg auf zwei Antwortgrößen-Messungen. Die Verbindungen der Erfindung sind ersichtlicherweise wirksamer als Aniracetam; bei 750 μM z. B. erzeugt die Verbindung I der Erfindung eine neunfach größere Erhöhung der Antwortfläche als dies bei Aniracetam der Fall ist.
  • Die 3 zeigt, daß die Verbindung I der Erfindung die Größe der langfristigen Potenzierung (induziert durch ein standardmäßiges physiologisches Induktions-Paradigma) gegenüber derjenigen erhöht, welche in Abwesenheit der Verbindung erhalten wird.
  • Die 4 zeigt, daß die Verbindung I der Erfindung die Abklingrate von synaptischen Antworten (ein Maß der Antwortdauer), aufgezeichnet im hippocampalen Feld CA1 von unversehrten Ratten im Anschluß an eine periphere Verabreichung der Verbindung, verlangsamt. Daten für acht Ratten, welche eine intraperitoneale Injektion der Verbindung I der Erfindung erhielten, werden mit Ergebnissen aus sieben Ratten verglichen, welche eine Injektion mit dem Träger-Vehikel erhielten.
  • Die 5 zeigt die Verteilung, gemessen durch PET-Abtastung der 11C-markierten Verbindung II der Erfindung in einem passenden Träger in einer 200-Gramm-Ratte nach einer ip Injektion. Die Gehirnaufnahme erreicht beobachteterweise ein Plateau in 5–10 Minuten bei einer Verteilung, welche sich auf ungefähr ein Viertel derjenigen der Leber, zwei Drittel derjenigen des Herzens und ungefähr das gleiche wie derjenigen des Kopfs mit Ausnahme der Schädelhöhle, beläuft.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Freisetzung von Glutamat an Synapsen an vielen Stellen im Säuger-Vorderhirn stimuliert zwei Klassen postsynaptischer Rezeptoren, welche üblicherweise als AMPA/Quisqualat- und N-Methyl-D-asparaginsäure(NMDA)-Rezeptoren bezeichnet werden. Der erste von diesen vermittelt einen spannungsunabhängigen schnellen exzitatorischen post-synaptischen Strom (den schnellen EPSC, excitatory post-synaptic current), wohingegen der NMDA-Rezeptor einen spannungsabhängigen langsamen exzitatorischen Strom erzeugt. Untersuchungen, welche in Scheibchen von Hippocampus oder Cortex durchgeführt wurden, zeigen, daß der AM-PA-Rezeptor-vermittelte rasche EPSC bei weitem die dominante Komponente an den meisten glutaminergen Synapsen unter den meisten Umständen ist. AMPA-Rezeptoren sind nicht gleichmäßig über das Gehirn hinweg verteilt, sondern sind anstelledessen in großem Maße auf das Telencephalon und das Kleinhirn begrenzt. Sie werden in hohen Konzentrationen in den Oberflächenschichten des Neocortex, in jeder der größeren synaptischen Zonen des Hippo campus und im Striatal-Komplex gefunden [siehe zum Beispiel Monaghan et al., in Brain Research 324: 160–164 (1984)]. Untersuchungen in Tieren und Menschen zeigen, daß diese Strukturen komplexe Wahrnehmungs-Bewegungs-Abläufe organisieren und die Substrate für Verhaltensmuster von höherer Ordnung vorsehen. Somit vermitteln AMPA-Rezeptoren die Transmission in jenen Gehirnnetzwerken, welche für eine Vielzahl von kognitiven Aktivitäten des Wirtes verantwortlich sind.
  • Aus den obenstehend dargelegten Gründen könnten Arzneistoffe, welche die Funktion des AMPA-Rezeptors verbessern bzw. verstärken, signifikante Vorteile für die intellektuelle Leistungsfähigkeit besitzen. Solche Arzneistoffe sollten auch die Gedächtnis-Codierung erleichtern. Experimentelle Untersuchungen [siehe beispielsweise Arai und Lynch, Brain Research, im Druck] zeigen, daß eine Erhöhung der Größe von AMPA-Rezeptor-vermittelten synaptischen Antworten) die Induktion der langfristigen Potenzierung (LTP) verstärkt. LTP ist eine stabile Erhöhung der Stärke von synaptischen Kontakten, welche einer repetitiven physiologischen Aktivität eines Typs folgt, der bekanntermaßen im Gehirn während des Lernens auftritt.
  • Es besteht eine beträchtliche Menge an Beweisen, welche zeigt, daß LTP das Substrat des Gedächtnisses ist; zum Beispiel stören Verbindungen, welche LTP blockieren, die Gedächtnisbildung in Tieren, und bestimmte Arzneistoffe, welche das Lernen in Menschen unterbrechen, wirken der Stabilisierung von LTP entgegen [siehe zum Beispiel del Cerro und Lynch, Neuroscience 49: 1–6 (1992)]. Kürzlich fanden Ito et al. (1990), siehe oben, einen möglichen Prototyp für eine Verbindung, welche selektiv den AMPA-Rezeptor fördern. Diese Autoren stellten fest, daß die nootropische Arznei Aniracetam (N-Anisoyl-2-pyrrolidinon) Ströme verstärkt, welche von Hirn-AMPA-Rezeptoren vermittelt werden, exprimiert in Xenopus-Eizellen, ohne Antworten durch Rezeptoren für γ-Aminobuttersäure (GABA), Kaininsäure (KA) oder NMDA zu beeinflussen. Die Infusion von Aniracetam in Hippocampus-Scheiben erhöhte gezeigtermaßen ebenfalls wesentlich die Größe von schnellen synaptischen Potentialen, ohne die Ruhe-Membraneigenschaften zu ändern. Es ist seitdem bestätigt worden, daß Aniracetam synaptische Antworten an mehreren Stellen im Hippocampus verstärkt, und daß es keine Effekte auf NMDA-Rezeptor-vermittelte Potentiale aufweist [siehe zum Beispiel Staubli et al., in Psychobiology 18: 377–381 (1990), und Xiao et al., in Hippocampus 1: 373– 380 (1991)]. Es ist ebenfalls festgestellt worden, daß Aniracetam eine(n) äußerst rasche(n) Wirkungseintritt und Auswaschung aufweist und wiederholt ohne offensichtliche andauernde Effekte angewandt werden kann; dies sind wertvolle Merkmale für auf das Verhalten relevante Arzneistoffe.
  • Ohne daß gewünscht wird, durch irgendeine besondere Wirkungs-Theorie gebunden zu sein, wird derzeitig angenommen, daß es wahrscheinlich ist, daß der Haupteffekt von Aniracetam darin besteht, die ungewöhnlich schnelle Geschwindigkeit, mit welcher AMPA-Rezeptoren unempfindlich werden, zu verlangsamen. Die Verbindung verlängert auch in großem Maße synaptische Antworten. Dies würde erwartet werden, wenn sie die mittlere Öffnungszeit von AMPA-Rezeptorkanälen durch Verzögern der Desensitivierung erhöht. Tatsächlich ist festgestellt worden, daß Aniracetam die Öffnungszeit von AMPA-Rezeptorantworten verlängert und ihre Desensitivierung in Membran-Flecken, welche aus hippocampalen Neuronen herausgeschnitten wurden, in Kultur blockiert; die Größe des Effektes entspricht nah der Erhöhung der Dauer von synaptischen Antworten (aufgezeichnet in Kultur oder Scheibchen), welche von der Arznei erzeugt wird [Tang et al., Science 254: 288–290 (1991)]. Aniracetam kann auch andere Änderungen in den Rezeptoreigenschaften erzeugen; es verursacht eine kleine aber zuverlässige Verringerung in der Bindung von Agonisten (aber nicht Antagonisten) an den Rezeptor [Xiao et al., 1991, siehe oben] und kann auch die Leitfähigkeit des Rezeptorkanals geringfügig erhöhen [Tang et al. siehe oben].
  • Aniracetam wird als eine nootropische Arznei klassifiziert. Nootropika sind vorgeschlagenermaßen "kognitive Verstärker" [siehe Fröstl und Maitre, Pharmacopsychiatry Band 22: 54– 100 (Supplement) (1989)], aber ihre Wirksamkeit in dieser Hinsicht ist stark kontrovers. Mehrere Nootropika sind in Scheibchen getestet worden [siehe beispielsweise Olpe et al., Life Sci., Band 31: 1947–1953 (1982); Olpe et al., Europ. J. Pharmacol. Band 80: 415–419 (1982); Xiao et al., 1991, siehe oben], und nur Aniracetam und sein naher Verwandter (R)-1-p-Anisoyl-3-hydroxy-2-pyrrolidinon (AHP) erleichtern AMPA-Rezeptor-vermittelte Antworten. Daher werden beliebige Effekte, welche die nootropischen Mittel besitzen könnten, nicht durch Erleichterung des schnellen EPSC vermittelt. Es ist des Weiteren der Fall, daß eine periphere Verabreichung von Aniracetam die Gehirnrezeptoren wahrscheinlich nicht beeinflußt. Die Arznei wirkt nur bei hohen Konzentrationen (~1,0 mM), und etwa 80% davon werden im Anschluß an periphere Verabreichung in Menschen zu Anisoyl-GABA umgewandelt [Guenzi und Zanetti, J. Chromatogr., Bd. 530: 397–406 (1990)]. Der Metabolit, Anisoyl-GABA, besitzt festgestelltermaßen keine Aniracetam-ähnlichen Effekte.
  • Die Umwandlung von Aniracetam in Anisoyl-GABA beinhaltet einen Bruch im Pyrrolidinon-Ring zwischen dem Stickstoff und der benachbarten Carbonylgruppe, wie nachstehend veranschaulicht:
  • Figure 00060001
  • Um die Stabilitätsprobleme mit Aniracetam zu überwinden und im Bestreben, Verbindungen mit verbesserter physiologischer Aktivität vorzusehen, haben wird eine Reihe von Verbindungen mit derartig verbesserten Eigenschaften entwickelt.
  • Die vorliegende Erfindung kann Verbindungen verwenden, welche die Struktur:
    Figure 00060002
    aufweisen, worin:
    -Y- gewählt wird aus:
    Figure 00060003
    worin y 3, 4 oder 5 ist; oder
    Figure 00060004
    wenn -J- gewählt wird aus:
    Figure 00060005
    oder
    -(CR2)x-, worin x 4, 5 oder 6 ist,
    -CxR(2x-2)-, wenn -J-
    Figure 00070001
    ist;
    -R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist;
    jedes -M- unabhängig gewählt wird aus:
    -C(H)-, oder
    -C(Z)-, worin Z gewählt wird aus:
    -R oder
    -OR;
    worin M gegebenenfalls verknüpft sein kann an Y durch eine Verknüpfungseinheit, gewählt aus -Cn' H2n'-, -Cn'H(2n'-1)-, -O- oder -NR-, worin n' 0 oder 1 ist;
    jedes -Y'- unabhängig gewählt wird aus:
    -O-,
    -NR- oder
    -N=; und
    -Z'- gewählt wird aus:
    -(CR2)z-, worin z 1, 2 oder 3 ist, oder
    -Cz'R(2z'-1)-, worin z' 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'- für -N= steht, oder
    -C2R2-, wenn beide -Y'- -N= sind, oder beide -Y'- -O- sind;
    mit der Maßgabe, daß wenn jedes M für -C(H)- steht, jedes Y' -O- ist, und Z' -CH2- ist, dann Y nicht -(CH2)4,5- ist; oder
    Figure 00070002
    worin:
    -Y-,
    Figure 00070003
    und -M- wie obenstehend definiert sind, oder
    Figure 00080001
    worin:
    -Y-,
    Figure 00080002
    und -M- wie obenstehend definiert sind.
  • In einer vorliegend bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird -Y- gewählt aus:
    -(CH2)x-, worin x 4 oder 5 ist,
    -CxH(2x-2)-, worin x 4 oder 5 ist, oder
    Figure 00080003
    worin y 3 oder 4 ist.
  • In einer anderen vorliegend bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird Z' gewählt aus -CR2-, -CR2-CH2-, -CR= oder -CR=CH-, worin jedes R unabhängig H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, wie obenstehend definiert.
  • In noch einer weiteren vorliegend bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht
    Figure 00080004
  • In noch einer weiteren vorliegend bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes Y' -O-, und Z' ist -CH2- oder -CH2-CH2-. Dieses Muster der Substitution wird besonders bevorzugt, wenn -Y- aus einer der obenstehend dargestellten bevorzugten Gruppen gewählt wird.
  • Wenn der aromatische Ring nicht ferner mit einem kondensierten heterocyclischen Ring substituiert ist, ist der bevorzugte Substituent -NR2 (d. h., falls der Ring einen Para-Substituenten trägt) -NH(CH3) oder -N(CH3)2, wohingegen der bevorzugte Substituent -OR (d. h. falls der Ring einen Meta-Substituenten trägt) -OCH3 ist.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden,
    Figure 00090001
    worin
    Figure 00090002
    steht, Y' O, N oder NR' ist, Y'', falls vorhanden, O, N oder NR' ist, R' H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist, a = 3, 4, 5 oder 6, b = eine gerade Zahl zwischen 6–12, inklusive, abhängig von dem Wert von "a", c = 1 oder 2, d = 0, 1 oder 3, oder die Kombination von Y' und CcHd-R' ein Dialkylaminoderivat davon erzeugt (worin eine Dialkylaminogruppe den heterocyclischen Ring ersetzt, welcher an den Kern-Aromatenring kondensiert ist).
  • Ein spezifisches Beispiel einer vorliegend bevorzugten Verbindung ist 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (hierin bezeichnet als Verbindung I der Erfindung), was nachstehend gezeigt wird:
  • Figure 00090003
  • Ein anderes Beispiel einer vorliegend bevorzugten Verbindung ist (1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin) (hierin bezeichnet als Verbindung II der Erfindung), welche nachstehend gezeigt wird:
  • Figure 00100001
  • Eine Variante der Verbindungen I und II der Erfindung, in welchen der stickstoffhaltige Heterocyclus durch einen Cyclopentanon- oder Cyclohexanonring ersetzt ist, ist erwartetermaßen besonders metabolisch stabil und kann wie folgend synthetisiert werden:
  • Figure 00100002
  • Die obenstehende Verbindung wird hierin als Verbindung IV der Erfindung bezeichnet. Die EC50-Daten für diese und eine Reihe von weiteren Verbindungen, welche hierin beschrieben werden, sind bestimmt worden und werden in den Beispielen präsentiert. Zusätzliche bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen die Verbindung V der Erfindung (d. h. (R,S)-1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin), die Verbindung XIV der Erfindung (d. h. 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)-piperidin), die Verbindung XV der Erfindung (d. h. N-(4-Dimethylamino)benzoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin), und dergleichen ein.
  • Wir haben hierin Verfahren für die Herstellung der obenstehend beschriebenen Verbindungen vorgesehen. Ein derartiges Verfahren umfaßt:
    • (a) Das Kontaktieren eines Benzoesäurederivates unter Bedingungen, geeignet zur Aktivierung von dessen Carboxygruppe, für die Bildung eines Amides daraus. Dies wird beispielsweise bewerkstelligt durch Aktivieren der Säure mit Carbonyldiimidazol, durch Herstellen des entsprechenden Benzoylchloridderivats und dergleichen. Das für die Herstellung der obenstehend beschriebenen Verbindungen verwendete Benzoesäurederivat besitzt typischerweise die Struktur:
      Figure 00110001
      worin -M-, -Y'- und Z' wie obenstehend definiert sind; oder
      Figure 00110002
      worin -M- und -R wie obenstehend definiert sind; oder
      Figure 00120001
      worin -Y-, -M- und -A' wie obenstehend definiert sind; und
    • (b) Das Kontaktieren des in Schritt (a) hergestellten, aktivierten Benzoesäurederivates mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Struktur:
      Figure 00120002
      worin Y wie obenstehend definiert ist, wobei das Kontaktieren unter Bedingungen durchgeführt wird, die geeignet zur Herstellung der gewünschten Imide oder Amide (d. h. Aniracetam-ähnliche Verbindungen) sind.
  • Bedingungen, welche für die Aktivierung der Carboxygruppe der Benzoesäure (d. h. für die Bildung eines Amides davon) geeignet sind, können vom Fachmann leicht bestimmt werden. Zum Beispiel kann die Benzoesäure mit Carbonyldiimidazol (siehe zum Beispiel Paul und Anderson in J. Am. Chem. Soc. 82: 4596 (1960)), einem Chlorierungsmittel (wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) oder dergleichen unter Bedingungen kontaktiert werden, welche geeignet sind, um eine aktivierte Säure zu erzeugen, wie das entsprechende Benzoylchloridderivat; siehe zum Beispiel March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, Inc. 1968.
  • Geeignete Reaktionsbedingungen, welche zur Ausführung der Schritt(b)-Kondensation angewandt werden, sind dem Fachmann gut bekannt. Der Fachmann erkennt auch, daß im allgemeinen darauf geachtet wird, derartige Reaktionen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen auszuführen.
  • Ein anderes Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen umfaßt:
    • (a) Kontaktieren eines Benzoesäurederivates (wie obenstehend beschrieben) mit mindestens zwei Äquivalenten einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, danach Kontaktieren des resultierenden ionisierten Benzoesäurederivates mit Pivaloylchlorid oder einem reaktiven Carbonsäureanhydrid unter Bedingungen, geeignet zur Herstellung eines gemischten Anhydrids, enthaltend die Benzoesäure; und
    • (b) Kontaktieren des in Schritt (a) hergestellten gemischten Anhydrids mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung (wie obenstehend beschrieben), wobei das Kontaktieren unter Bedingungen durchgeführt wird, welche geeignet sind, um die gewünschten Imide oder Amide herzustellen (d. h. Aniracetam-ähnliche Verbindungen).
  • Geeignete Basen, welche zur Verwendung in dieser Ausführungsform in Betracht gezogen werden, schließen tertiäre Aminbasen, wie Triethylamin, und dergleichen ein. Geeignete Lösungsmittel, welche zur Verwendung in der Ausführung hiervon in Betracht gezogen werden, schließen inerte Lösungsmittel, wie CH2Cl2, alkoholfreies CHCl3 und dergleichen ein. Reaktive Carbonsäureanhydride, welche zur Ausführung hiervon in Betracht gezogen werden, schließen Trifluoressigsäureanhydrid, Trichloressigsäureanhydrid und dergleichen ein.
  • Geeignete Reaktionsbedingungen, welche angewandt werden, um die obenstehend beschriebene Reaktion durchzuführen, sind dem Fachmann gut bekannt. Der Fachmann erkennt auch, daß im allgemeinen darauf geachtet wird, derartige Reaktionen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
  • Noch ein weiteres geeignetes Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen umfaßt:
    • (a) Kontaktieren von 3,4-(Alkylendihetero)-benzaldehyd mit Ammoniak unter Bedingungen, welche geeignet sind, um ein Iminderivat davon zu bilden,
    • (b) Kontaktieren des in Schritt (a) hergestellten Imins mit:
      Figure 00130001
      unter Bedingungen, geeignet zur Bildung eines Benzyloxycarbonyl(BOC)-Imins,
    • (c) Kontaktieren des Produktes von Schritt (b) mit einem einfachen konjugierten Dien, wie Butadien, unter Cycloadditions-Reaktionsbedingungen; und
    • (d) Kontaktieren des Reaktionsproduktes aus Schritt (c) mit einer Lewis-Säure unter Bedingungen, welche für das Stattfinden einer Friedel-Crafts-Acylierung geeignet sind.
  • 3,4-(Alkylendihetero)benzaldehyde, welche zur Verwendung in der Ausführung hiervon in Betracht gezogen werden, schließen 3,4-(Methylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Ethylendioxy)-benzaldehyd, 3,4-(Propylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Ethylidendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Propylendithio)benzaldehyd, 3,4-(Ethylidenthioxy)benzaldehyd, 4-Benzimidazolcarboxaldehyd, 4-Chinoxalincarboxaldehyd und dergleichen ein.
  • Einfache konjugierte Diene, welche zur Verwendung in der Ausführung hiervon in Betracht gezogen werden, schließen Butadien, 1,3-Pentadien, Isopren und dergleichen ein.
  • Lewis-Säuren, welche zur Verwendung in der Ausführung hiervon in Betracht gezogen werden, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und schließen AlCl3, ZnCl2 und dergleichen ein; siehe zum Beispiel March, siehe oben.
  • Noch ein anderes geeignetes Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen umfaßt:
    • (a) Kontaktieren von 2,3-Dihydroxynaphthalin mit 1,2-Dibromethan in Gegenwart von Base unter Bedingungen, geeignet zur Erzeugung eines Ethylendioxyderivates von Naphthalin,
    • (b) Kontaktieren des in Schritt (a) erzeugten Ethylendioxyderivates von Naphthalin mit einem geeigneten Oxidationsmittel unter Bedingungen, geeignet zur Herstellung von 4,5-Ethylendioxyphthaldehydsäure,
    • (c) Kontaktieren des Produktes von Schritt (b) mit wasserfreiem Ammoniak unter Bedingungen, geeignet zur Bildung eines Imins, welches dann mit einem geeigneten Carbonylaktivierenden Mittel (z. B. einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid) unter Cyclisierungsbedingungen behandelt wird, geeignet zur Bildung eines Acylimins, und
    • (d) Kontaktieren des Produktes von Schritt (c) mit einem einfachen konjugierten Dien unter Bedingungen, welche für das Stattfinden einer Cycloaddition geeignet sind.
  • Geeignete Oxidierungsmittel, welche zur Verwendung in der Ausführung hiervon in Betracht gezogen werden, schließen Kaliumpermanganat und dergleichen ein. Oxidierungsbedingungen, geeignet zur Herstellung von 4,5-Ethylendioxyphthaldehydsäure, werden zum Beispiel in Organic Synthesis, Sammelband 2, auf Seite 523 (1943) beschrieben.
  • Die Behandlung von 4,5-Ethylendioxyphthaldehydsäure mit wasserfreiem Ammoniak bildet anfänglich ein Imin, welches dann mit einem geeigneten Carbonyl-aktivierenden Mittel behandelt wird, welches, unter passenden Reaktionsbedingungen, die Cyclisierung des Zwischenstufen-Imins zur Herstellung eines Acylimins fördert.
  • Geeignete Reaktionsbedingungen, angewandt zur Ausführung der obenstehend beschriebenen Reaktionen sind dem Fachmann gut bekannt. Der Fachmann erkennt auch, daß allgemein darauf geachtet wird, derartige Reaktionen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen auszuführen.
  • Wir stellen nun Verfahren zur Verbesserung von synaptischen Antworten, welche von AM-PA-Rezeptoren vermittelt werden, bereit. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung an ein Subjekt, welche die Struktur:
    Figure 00150001
    aufweist, worin:
    -Y- gewählt wird aus:
    Figure 00150002
    worin y 3, 4 oder 5 ist; oder
    Figure 00150003
    wenn -J- gewählt wird aus:
    Figure 00150004
    oder
    -(CR2)x-, worin x 4, 5 oder 6 ist,
    -CxR(2x-2)-, wenn -J:
    Figure 00150005
    ist;
    -R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist;
    jedes -M- unabhängig gewählt wird aus:
    -C(H)-, oder
    -C(Z)-, worin Z gewählt wird aus:
    -R oder
    -OR;
    worin M wahlfrei verknüpft sein kann an Y durch eine Verknüpfungseinheit, gewählt aus -Cn'H2n'-, -Cn'H(2n'-1)-,-O- oder -NR-, worin n' 0 oder 1 ist;
    jedes -Y'- unabhängig gewählt wird aus:
    -O-,
    -NR- oder
    -N=; und
    -Z'- gewählt wird aus:
    -(CR2)z-, worin z 1, 2 oder 3 ist, oder
    -Cz'R(2z'-1)-, worin z' 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'- für -N= steht, oder
    -C2R2-, wenn beide -Y'- -N= sind, oder beide -Y'- für -O- stehen oder
    Figure 00160001
    worin:
    -Y- und -M- wie obenstehend definiert sind, oder
    Figure 00160002
    worin:
    -Y- und -M- wie obenstehend definiert sind.
  • Von Verbindungen, welche in der Erfindung nützlich sind, wird in den Beispielen, welche folgen, gezeigt, daß sie wesentlich wirksamer als Aniracetam bei der Erhöhung der AMPA-Rezeptorfunktion in Hippocampus-Scheibchen sind. Zum Beispiel wird von der Verbindung I der Erfindung gezeigt, daß sie die Induktion einer maximalen langfristigen Potenzierung in vitro erleichtert und synaptische Antworten im Hippocampus im Anschluß an periphere (d. h. intraperitoneale) Injektionen in betäubten Ratten reversibel verlängert.
  • Die obenstehend beschriebenen Verbindungen können in eine Vielzahl von Formulierungen (z. B. Kapsel, Tablette, Sirup, Suppositorium, injizierbare Form etc.) für die Verabreichung an ein Subjekt eingebracht werden. In ähnlicher Weise können verschiedene Arten der Zuführung (d. h. oral, rektal, parenteral, intraperitoneal etc.) angewandt werden. Die verwendeten Dosisspiegel können in breitem Maße variieren und können vom Fachmann leicht bestimmt werden. Typischerweise werden Mengen in den Milligramm- bis zu Gramm-Quantitäten verwendet. Für die Behandlung mit den Verbindungen der Erfindung in Betracht gezogene Subjekte schließen Menschen, domestizierte Tiere, Labortiere und dergleichen ein.
  • Diese Verbindungen können zum Beispiel als ein Forschungswerkzeug für die Untersuchung der biophysikalischen und biochemischen Eigenschaften des AMPA-Rezeptors und der Konsequenzen der selektiven Verstärkung der exzitatorischen Transmission auf die Wirkungsweise von neuronalen Schaltkreisen eingesetzt werden. Da diese Verbindungen zentrale Synapsen erreichen, werden sie das Testen der verhaltensmäßigen Effekte der Verstärkung von AMPA-Rezeptorströmen zulassen.
  • Metabolisch stabile Varianten von Aniracetam besitzen viele potentielle Anwendungen in Menschen. Zum Beispiel könnte die Erhöhung der Stärke von exzitatorischen Synapsen Verluste an Synapsen oder Rezeptoren ausgleichen, welche mit dem Altern und einer Gehirnkrankheit (z. B. Alzheimer) assoziiert sind. Die Verstärkung von AMPA-Rezeptoren könnte eine raschere Verarbeitung durch multisynaptische Schaltkreise verursachen, welche in höheren Gehirn-Regionen gefunden werden, und somit eine Erhöhung im Wahrnehmungs-Bewegungs- und intellektuellen Leistungsvermögen hervorrufen. Als ein anderes Beispiel erwartet man, zumal eine Erhöhung von AMPA-Rezeptor-vermittelten Antworten synaptische Änderungen des Typs, der angenommenermaßen das Gedächtnis codiert, erleichtert, dass metabolisch stabile Varianten von Aniracetam als Gedächtnisverstärker funktional sind.
  • Zusätzliche, für diese Verbindungen in Betracht gezogene, Anwendungen schließen die Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Subjekten mit sensorisch-motorischen Problemen, welche von AMPA-Rezeptoren verwendenden Gehirnnetzwerken abhängig sind; die Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Subjekten, welche hinsichtlich kognitiver Aufgaben, abhängig von Gehirnnetzwerken, welche AMPA-Rezeptoren verwenden, gestört sind; die Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Subjekten mit Gedächtnisschwächen; und dergleichen ein.
  • Folglich können diese Verbindungen, in geeigneten Formulierungen, zur Verringerung des Zeitraums eingesetzt werden, der benötigt wird, um eine kognitive, motorische oder wahrnehmungsmäßige Aufgabe zu erlernen. Alternativ dazu können diese Verbindungen, in geeigneten Formulierungen, zur Erhöhung der Zeit verwendet werden, während der kognitive, motorische oder wahrnehmungsmäßige Aufgaben beibehalten werden. Als eine weitere Alternative können diese Verbindungen, in geeigneten Formulierungen, zur Verringerung der Menge und/oder Schwere von Fehlern verwendet werden, welche bei der Erinnerung bzw. Wiederabrufung einer kognitiven, motorischen oder wahrnehmungsmäßigen Aufgabe begangen werden. Eine solche Behandlung kann sich als besonders vorteilhaft in Individuen erweisen, welche eine Verletzung am Nervensystem erlitten haben, oder welche eine Krankheit des Nervensystems erduldet haben, speziell eine Verletzung oder Krankheit, welche die Anzahl von AMPA-Rezeptoren im Nervensystem beeinflußt. Diese Verbindungen werden an das betroffene Individuum verabreicht, und danach wird dem Individuum eine kognitive, motorische oder wahrnehmungsmäßige Aufgabe präsentiert.
  • Die Erfindung wird nun in größerer Ausführlichkeit unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele beschrieben.
  • Beispiele
  • Beispiel I
  • Herstellung von (R,S)-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin (V)
  • Die Synthese von 2-Methyl-1,3-benzodioxol wird durch die Verfahrensweise von Nichols und Kostuba (J. Med. Chem. 22: 1264 (1979)) durchgeführt. Eine Lösung von 10,3 g (76 mmol) 2-Methyl-1,3-benzodioxol und 21 ml Essigsäureanhydrid wird mit 3,5 ml BF3-Etherat bei 0°C während 24 Stunden und bei –20°C während drei Tagen behandelt. Die Reaktionslösung wird in 250 ml 1 M Na2CO3 gegossen und mit Ether extrahiert. Der Ether wird über Na2SO4 getrocknet und dann unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung und Destillation unter verringertem Druck ergibt das Keton, 5-Acetyl-2-methyl-1,3-benzodioxol.
  • Das obenstehend beschriebene Keton wird durch Lösen in wäßrigem Dioxan/NaOH und Behandlung mit Br2 und Indoform-Reagenz (KI/I2 in wäßrigem NaOH) oxidiert. Überschüssiges Halogen wird mit Na2SO3 zerstört, und die wäßrige Lösung wird mit CH2Cl2, danach Ether, extrahiert. Eine Ansäuerung der wäßrigen Lösung mit konzentrierter HCl ergibt 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonsäure, welche aus CHCl3/CCl4/Petroleumether kristallisiert werden kann. 1H-NMR δ 1,71 (d, 3, J = 5 Hz), 6,36 (q, 1, J = 5 Hz), 6,81 (d, 1, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 1, J = 1,6 Hz) und 7,71 ppm (dd, 1, J = 1,6, 8,2 Hz).
  • Die obenstehend beschriebene Säure wird an Piperidin gekoppelt, indem zuerst die Säure mit einem geeigneten Reagenz aktiviert wird. Spezifisch wird die Säure in CH2Cl2 suspendiert und mit einem Äquivalent Carbonyldiimidazol (CDI) gerührt. Nach 30 Minuten wird 10% überschüssiges Piperidin zugesetzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist (üblicherweise we niger als 1 Stunde), wird die Lösung mit wäßrigem HCl, Wasser und wäßrigem NaHCO3 extrahiert. Die organische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet, und CH2Cl2 wird unter verringertem Druck entfernt. Die Kristallisierung des resultierenden Öls durch im Fachgebiet bekannte Verfahren ergibt (R,S)-1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin (V) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR δ 1,5–1,7 (br m, 6), 1,68 (d, 3, J = 5,0 Hz), 6,29 (q, 1, J = 4,9 Hz), 6,75 (d, 1, J = 7,9 Hz), 6,84 (d, 1, J = 0,93 Hz) und 6,88 (dd, 1, J = 8,0, 1,0 Hz).
  • Beispiel II
  • Alternative Synthese von (R,S)-1-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin (V)
  • Catechol (11,0 g; 0,100 Mol) wird in 50 ml Ether gelöst, und 29 g frisch hergestelltes Dioxandibromid (Yanovskaya, Terent'ev und Belsn'kii), J. Gen. Chem., Bd. 22: 1594 (1952)), wird langsam als eine Lösung in 50 ml Ether zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser (3 mal) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, wodurch 4-Bromcatechol als ein rotbraunes Öl erhalten wird. 1H-NMR δ 5,52 (s, 1), 5,70 (s, 1), 6,74 (d, 1, J = 8,74 Hz), 6,92 (dd, 1, J = 8,3, 2,3 Hz) und 7,01 ppm (d, 1, J = 2,6 Hz).
  • 4-Bromcatechol (18,9 g, 0,100 Mol) wird in 200 ml trockenem Toluol gelöst, und 20 ml Vinylacetat werden auf einmal zugesetzt, gefolgt von 0,20 g Quecksilberoxid und 0,4 ml BF3-Etherat. Nach Stehenlassen während 10 Stunden wird die Lösung mit 0,5 M NaOH extrahiert, bis die wäßrige Schicht stark basisch ist (pH > 12). Die organische Lösung wird über K2CO3 getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen. Die Entfernung des Toluols unter verringertem Druck und Behandlung des resultierenden Öls mit Silicagel in Petroleumether (niedrigsiedend) ergibt 18 g (R,S)-5-Brom-2-methyl-1,3-benzodioxol als ein gelbes Öl; 1H-NMR δ 1,67 (d, 1, J = 4,78 Hz), 6,27 (q, 1, J = 4,72 Hz), 6,63 (d, 1, J = 8,11 Hz) und 6,88– 6,93 ppm (m, 2).
  • Die Umwandlung des bromaromatischen Derivats in die substituierte Benzoesäure wird durch die gut-bekannte Grignard-Reaktion (oder ein anderes geeignetes Verfahren, welches auf dem Fachgebiet bekannt ist) bewirkt. Spezifisch gesagt, wird das Bromderivat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit Magnesium vereinigt. Das resultierende Grignard-Reagenz wird mit gasförmigem Kohlendioxid behandelt. Die Reaktionslösung wird mit wäßrigem HCl abgeschreckt, und die Produkt-Säure wird in Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit wäßrigem Bicarbonat extrahiert, und die Bicarbonatlösung wird dann mit Ether oder einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel gewaschen. Die Bicarbonatlösung wird mit konzentrierter HCl neutralisiert, wodurch 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbonsäure erhalten wird, welche aus CHCl3/CCl4/Petroleumether kristallisiert werden kann, wie obenstehend beschrieben. Die Säure wird dann an Piperidin gekoppelt, wie obenstehend beschrieben, um das gewünschte Produkt herzustellen.
  • Beispiel III
  • Synthese von 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (I)
  • 1,4-Benzodioxan-6-carbonsäure (auch bekannt als 3,4-Ethylendioxybenzoesäure) wurde durch die Oxidation von im Handel erhältlichen 3,4-Ethylendioxybenzaldehyd mit Kaliumpermanganat synthetisiert, wie beschrieben in Org. Syn. 2: 538 (1943).
  • 1,4-Benzodioxan-6-carbonsäure (3,0 g; 16,7 mmol) wurde in 40 ml Dichlormethan suspendiert. Die Säure löste sich nach Zugabe von 3,7 g (2,2 Äquivalenten) Triethylamin auf. Die Zugabe von 2,0 g Pivaloylchlorid war exotherm und erzeugte ein dichtes Präzipitat. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang gerührt, und dann wurden 1,52 g 1,2,3,6-Tetrahydropyridin langsam zugesetzt.
  • Das Produkt wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit einem gleichen Volumen an Diethylether, gefolgt von sequentiellen Extraktionen mit 1) 1 M HCl, 2) wäßrigem Natriumbicarbonat und 3) wäßrigem Natriumcarbonat, gereinigt. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer ergab 4,07 g eines blaß-gelben viskosen Öls. Die Elektronen-Impakt-Massenspektroskopie (EIMS) zeigte das Stammform-Ion bei einem m/z-Wert von 245 und einen Basis-Peak bei 163 für das Acylium-Ion. Eine Kernmagnetresonanz-Spektroskopie (NMR) bei 500 MHz enthüllte Resonanzen bei 6,97 (1 H, d, J = 1,81); 6,93 (1 H, dd, J = 8,23, 1,86); 6,87 (1 H, d, J = 8,23); 5,5–5,9 (2 H, m); 4,27 (4 H, s); 3,4–4,3 (4 H, m); und 2,2 ppm (2 H, br s), relativ zu TMS.
  • Beispiel IV
  • Alternative Synthese von 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (I)
  • Die Synthese wird auf die gleiche Weise, wie für die Herstellung der Verbindung VIII der Erfindung beschrieben bei Substitution von 1,2,3,6-Tetrahydropyridin für 3-Pyrrolin durchgeführt. EIMS m/z = 245 (Stammform), 163 (Base), 35 und 107. 1H-NMR δ 2,2 (br s, 2), 3,4– 4,3 (m, 4), 4,27 (s, 4), 5,5–5,9 (m, 2), 6,87 (d, 1, J = 8,23 Hz), 6,93 (dd, 1, J = 8,23, 1,86 Hz) und 6,97 ppm (d, 1, 1,81 Hz). 13C NMR δ 64,27 und 64,44 (-OCH2CH2O-) und 170,07 ppm (Carbonyl).
  • Beispiel V
  • Herstellung von 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (III)
  • Das Produkt-Amid wird durch das für die Herstellung der Verbindung V der Erfindung angewandte Verfahren hergestellt, welches Carbonyldiimidazol verwendet, um Piperonylsäure zu aktivieren, oder Piperonyloylchlorid (erhältlich von Aldrich) kann mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin entweder in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel vereinigt werden. In jedem der beiden Fälle wird die Produktisolierung auf die gleiche Weise durchgeführt, wie für die Verbindung V der Erfindung, wodurch die Verbindung III der Erfindung als ein weißer Feststoff erhalten wird. EIMS m/z = 231 (Stammform), 149 (Base) und 121. 1H-NMR δ 2,21 (br s, 2), 3,4–4,3 (br m, 4), 5,87 (m, 2), 6,00 (s, 2), 6,83 (d, 1, J = 7,84 Hz) und 6,92–6,96 (dd und d, 2). 13C NMR δ 101,3 (-OCH2O-) und 169,9 ppm (Carbonyl).
  • Beispiel VI
  • Herstellung von 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-hexamethylenimin (VII)
  • Das Produkt-Amid wird durch das gleiche Verfahren, wie für die Herstellung der Verbindung V der Erfindung angewandt, hergestellt, welches Carbonyldiimidazol verwendet, um Piperonylsäure zu aktivieren, oder Piperonyloylchlorid kann mit Hexamethylenimin in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel vereinigt werden. In jedem der beiden Fälle wird die Produktisolierung auf die gleiche Weise durchgeführt, wie für die Verbindung V der Erfindung, wodurch die Verbindung VII der Erfindung als ein farbloses Öl erhalten wird. 1H-NMR δ 1,6 (br m, 6), 1,83 (br m, 2), 3,4 (br m, 2), 3,63 (br m, 2), 5,98 (s, 2) und 6,78–6,9 (m, 3).
  • Beispiel VII
  • Herstellung von 1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-3-pyrrolin (VIII)
  • 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd wird durch die Verfahrensweise von Shriner und Kleiderer in Organic Syntheses, Sammelbd. 2: 538 (1943), zu der entsprechenden Säure oxidiert. Die Kopplung der Säure mit 3-Pyrrolin wird unter Anwendung des gleichen Verfahrens durchgeführt, wie angewandt für die Herstellung der Verbindung V der Erfindung, welches Carbonyldiimidazol einsetzt, um die Carbonsäure zu aktivieren, oder jedwedes anderen im Fachgebiet bekannten Verfahrens, wie zum Beispiel Aktivierung durch die Reaktion des Triethylammoniumsalzes mit Trimethylacetylchlorid. Das Produkt wird aus CCl4/Et2O/Hexanen kristallisiert. EMIS m/z = 231 (Stammform), 163 (Base), 135 und 107. 1H-NMR δ 4,25–4,30 (m, 6), 4,43 (br, 2), 5,75 (m, 1), 5,85 (m, 1), 6,88 (d, 1, J = 8,42 Hz), 7,06 (dd, 1, J = 8,38, 2,03 Hz) und 7,09 (d, 1, J = 2,05 Hz).
  • Beispiel VIII
  • Herstellung von 1-(1,3-Benzoxazol-6-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (IX)
  • 3-Amino-4-hydroxybenzoesäure (1,0 g; 6,5 mmol) wird in 3 ml Diethoxymethylacetat suspendiert und 45 Minuten lang bis zum Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wird mit Ether verdünnt, und 1,02 g 1,3-Benzoxazol-6-carbonsäure werden durch Filtration aufgesammelt. EMIS m/z = 163 (Stammform), 146 (Base) und 118.
  • Die Kopplung von 1,3-Benzoxazol-6-carbonsäure mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie beschrieben für die Herstellung der Verbindung V der Erfindung, durch Aktivierung mit Carbonyldiimidazol oder durch Aktivierung mit anderen geeigneten Reagenzien, wie Oxalylchlorid. Das Produkt kann durch dieselben Verfahren isoliert werden, wie beschrieben für die Isolierung der Verbindung V der Erfindung, und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt werden. EIMS m/z = 228 (Stammform), 146, (Base) und 118. 1H-NMR δ 2,2 (br, 2), 3,4–4,3 (br m, 4), 5,7–5,95 (br m, 2), 7,52 (dd, 1, J = 8,39, 1,49 Hz), 7,64 (d, 1, J = 8,41 Hz), 7,87 (d, 1, J = 1,32 Hz) und 8,16 ppm (s, 1).
  • Beispiel IX
  • Herstellung von 1-(1,3-Benzoxazol-6-ylcarbonyl)-piperidin (X)
  • Das Amid wird hergestellt durch Kopplung von 1,3-Benzoxazol-6-carbonsäure mit Piperidin durch Aktivierung der Säure mit Carbonyldiimidazol, wie beschrieben für die Herstellung der Verbindung V der Erfindung. Eine Verdünnung der Reaktionslösung mit mehr CH2Cl2 verursacht, dass das Produkt ausfällt. Eine Reinigung wird durch Chromatographie auf Silica-Gel erzielt. EMIS m/z = 230 (Stammform), 229, 146 (Base) und 118. 1H-NMR δ 1,55 (br m, 4), 1,70 (br, 2), 3,4 (br, 2), 3,75 (br, 2), 7,48 (dd, 1, J = 8,29, 1,22 Hz), 7,62 (d, 1, J = 8,44 Hz), 7,84 (d, 1, J = 1,00 Hz) und 8,15 ppm (s, 1).
  • Beispiel X
  • Herstellung von 1-(1,3-Benzoxazol-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (XI)
  • 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure wird in 1,3-Benzoxazol-5-carbonsäure umgewandelt durch Behandeln mit Diethoxymethylacetat, wie beschrieben für die Herstellung der Verbindung IX der Erfindung. EMIS m/z = 163 (Stammform), 146 (Base), 118, 90 und 63. Die Kopplung der Säure mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie beschrieben für die Herstellung der isomeren Verbindung IX der Erfindung. 1H-NMR δ 2,1–2,4 (br, 4), 3,4–4,3 (br m, 4), 5,5–5,95 (br m, 2), 7,45 (dd, 1, J = 8,17, 1,41 Hz), 7,70 (d, 1, J = 0,96 Hz), 7,83 (d, 1, J = 8,16 Hz) und 8,18 ppm (s, 1).
  • Beispiel XI
  • Herstellung von 1-(1,3-Benzimidazol-5-ylcarbonyl)-piperidin (XII)
  • 5-Benzimidazolcarbonsäure wird an 1,2,3,6-Tetrahydropyridin durch Aktivierung der Säure mit Carbonyldiimidazol in CH2Cl2 plus 10% (v/v) Dimethylformamid gekoppelt. Eine Reinigung wird durch Chromatographie auf Silicagel erreicht. FABMS m/z 455 (Stamm-Dimer +1), 228 (Stammform +1) und 145.
  • Beispiel XII
  • Herstellung von 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (XIII)
  • 3,4-Diaminobenzoesäure (2,0 g; 13 mmol) wird in 50 ml absolutem Ethanol dispergiert. Zu der schokoladenbraunen Aufschlämmung werden 2,2 g (15 mmol) Glyoxal (40% in Wasser) zugesetzt, welches in 10 ml Ethanol aufgelöst worden ist. Die Mischung wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die hell-sandbraune 6-Chinoxalincarbonsäure wird durch Filtration abgesammelt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. EMIS m/z = 174 (Base), 157, 147, 129 und 120.
  • 6-Chinoxalincarbonsäure (320 mg; 1,8 mmol) wird in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei Rühren der Suspension werden 2 Äquivalente Triethylamin zugesetzt, gefolgt von 0,22 ml (1,8 mmol) Trimethylacetylchlorid. Nach 15 Minuten werden 164 μl (1,8 mmol) 1,2,3,6-Tetrahydropyridin zugesetzt, und die Lösung wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 20 ml Diethylether verdünnt und mit 10 ml Wasser, gefolgt von 10 ml 10% NaCO3, gewaschen. Die organische Lösung wird über Na2SO4/K2CO3 getrocknet und zu einem rotbraunen Öl konzentriert. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (eluiert mit CCl4/CHCl3 1 : 1) ergibt ein blaßgelbes Öl, das sich schließlich verfestigt. Der Feststoff wird mit Hexan überschichtet und durch mechanisches Zerkleinern feinverteilt, wodurch das blaßgelbe XIII erhalten wird. EMIS m/z = 239 (Stammform), 157 (Base) und 129. 1H-NMR δ 2,22 und 2,34 (br, 2), 3,54, 3,94, 3,97 und 4,29 (br, 4), 5,5–6,0 (br, 2), 7,85 (dd, 1, J = 8,7, 1,3 Hz), 8,15 (d, 1, J = 1,6 Hz), 8,18 (br d, 1, J = 8,5 Hz) und 8,90 ppm (s, 1).
  • Beispiel XIII
  • Herstellung von 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)-piperidin (XIV)
  • Die Kopplung von 6-Chinoxalincarbonsäure an Piperidin wird auf eine ähnliche Weise bewerkstelligt, zu derjenigen, welche für die Herstellung der Verbindung XIII der Erfindung angewandt wurde, oder durch jedwedes andere im Fachgebiet bekannte Verfahren für die Aktivierung von aromatischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Aktivierung durch Carbonyldiimidazol. 1H-NMR δ 1,56 und 1,73 (br, 6), 3,40 (br s, 2), 3,79 (br s, 2), 7,82 (dd, 1, J = 8,8, 1,9 Hz), 8,13 (d, 1, J = 1,6 Hz), 8,17 (d, 1, 8,6 Hz) und 8,9 ppm (m, 2).
  • Beispiel XIV
  • Physiologische Tests in vitro
  • Die physiologischen Effekte dieser Verbindungen können in vitro mit Scheibchen von Ratten-Hippocampus wie folgend getestet werden. Exzitatorische Antworten (Feld-EPSPs) werden in Hippocampus-Scheibchen gemessen, welche in einer Aufzeichnungskammer gehalten werden, die kontinuierlich mit künstlichem Cerebrospinalfluid (ACSF) perfundiert wird. Während des 15 minütigen Intervalls, angezeigt durch den horizontalen Strich in der 1, wird das Perfusionsmedium zu einem solchen umgeschaltet, welches entweder 1,5 mM Aniracetam (linke Tafel) oder 750 μM der Verbindung I der Erfindung (rechte Tafel) enthält. Antworten, welche unmittelbar vor (1) und am Ende der Arznei-Perfusion (2) aufgefangen wurden, sind als übereinandergelegte Einfügungen in der 1 gezeigt (Kalibrations-Striche: horizontal 10 Millisekunden, vertikal 0,5 mV). Die y-Achse der Haupt-Graphik zeigt die Fläche der Antwort vor, während und nach Arznei-Perfusion, ausgedrückt als Prozentsatz des Grundlinienwertes; und jeder Datenpunkt repräsentiert eine Einzelantwort.
  • Um diese Tests durchzuführen, wurde der Hippocampus aus betäubten, zwei Monate alten Sprague-Dawley-Ratten entfernt, und in vitro-Scheibchen (400 Mikrometer dick) wurden hergestellt und in einer Grenzflächen-Kammer bei 35°C gehalten, wobei herkömmliche Techniken angewandt wurden [siehe zum Beispiel Dunwiddie und Lynch, J. Physiol., Band 276: 353– 367 (1978)]. Die Kammer wurde konstant mit ACSF bei 0,5 ml/min perfundiert, welches enthielt (in mM): NaCl 124, KCl 3, KH2PO4 1,25, MgSO4 2,5, CaCl2 3,4, NaHCO3 26, Glucose 10 und L-Ascorbat 2. Eine bipolare Nichrom-Stimulationselektrode wurde in die dendritische Schicht (Stratum radiatum) des hippocampalen Unterfeldes CA1, nahe zur Grenze des Unterfeldes CA3, positioniert.
  • Strompulse (0,1 msec) durch die stimulierende Elektrode aktivieren eine Population der Schaffer-Commissural(SC)-Fasern, welche von Neuronen in der Unterabteilung CA3 entspringen und in Synapsen auf den Dendriten von CA1-Neuronen enden. Die Aktivierung dieser Synapsen veranlaßt diese, den Transmitter Glutamat freizusetzen. Glutamat bindet an die postsynaptischen AMPA-Rezeptoren, welche dann vorübergehend einen assoziierten Ionenkanal öffnen und gestatten, daß ein Natriumstrom in die postsynaptische Zelle eintritt. Dieser Strom führt zu einer Spannung im extrazellulären Raum (das Feld-Exzitatorische-PostSynaptische Potential oder Feld-"EPSP"), welches durch eine Hochimpedanz-Aufzeichnungs-Elektrode, die in der Mitte des Stratum radiatum von CA1 positioniert ist, aufgezeichnet wird.
  • Für die in der 1 zusammengefaßten Experimente wurde die Intensität des Stimulationsstroms eingestellt, um halbmaximale EPSPs (typischerweise etwa 1,5–2,0 mV) zu erzeugen. Gepaarte Stimulationspulse wurden alle 40 Sekunden mit einem Zwischen-Puls-Intervall von 200 msec gegeben (siehe nachstehend). Die Feld-EPSPs der zweiten Antwort wurden digitalisiert und analysiert, um Amplitude, Halbwertsbreite und Antwortfläche zu bestimmen. Wenn die Antworten während 15–30 Minuten stabil waren (Grundlinie), wurden Testverbindungen während einer Dauer von etwa 15 Minuten in die Perfusionsleitungen zugesetzt. Die Perfusion wurde dann zurück zu regulärem ACSF geändert.
  • Gepaarte-Puls-Stimulation wurde angewandt, da eine Stimulation der SC-Fasern, zum Teil, Interneuronen aktiviert, welche ein inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP) in den pyramidalen Zellen von CA1 erzeugen. Dieses 'feed-forward'- bzw. Vorwärtsregelungs-IPSP setzt typischerweise ein, nachdem das EPSP seinen Gipfel erreicht. Es beschleunigt die Repolarisation und verkürzt die Abklingphase des EPSP, und könnte daher teilweise die Effekte der Testverbindungen maskieren. Eines der relevanten Merkmale des 'feed-forward'-IPSP besteht darin, daß es mehrere hundert Millisekunden lang im Anschluß an einen Stimulationspuls nicht reaktiviert werden kann. Dieses Phänomen kann vorteilhaft genutzt werden, um das IPSP durch Abgeben von gepaarten Pulsen, getrennt durch 200 Millisekunden, und unter Verwendung der zweiten ("geprimten") Antwort für die Datenanalyse zu eliminieren.
  • Das in dem Feld CA1 nach Stimulation von CA3-Axons aufgezeichnete Feld-EPSP wird bekanntermaßen von AMPA-Rezeptoren vermittelt: Die Rezeptoren sind in den Synapsen vorhanden [Kessler et al., Brian Res., Band 560: 337–341 (1991)], und Arzneistoffe, welche den Rezeptor selektiv blockieren, blockieren selektiv das Feld-EPSP [Muller et al., Science, siehe oben]. Aniracetam erhöht die mittlere Öffnungszeit des AMPA-Rezeptorkanals, und erhöht, wie daraus erwartet, die Amplitude des synaptischen Stroms und verlängert seine Dauer [Tang et al., Science, siehe oben]. Diese Effekte werden in dem Feld-EPSP widergespiegelt, wie in der Literatur berichtet wird [siehe zum Beispiel Staubli et al., Psychobiology, siehe oben; Xiao et al., Hippocampus, siehe oben; Staubli et al., Hippocampus, Band 2: 49–58 (1992)]. Das gleiche kann in den überlagerten EPSP-Spuren von 1 (linke Tafel) gesehen werden, welche vor (1) und unmittelbar nach (2) der Infusion von 1,5 mM Aniracetam erfaßt wurden. Die Arznei erhöhte die Amplitude der Antwort und verlängerte die Dauer der Antwort. Der letztgenannte Effekt ist für den Großteil der Zunahme der Fläche (Netto-Strom) der Antwort verantwortlich, welche in der Hauptgraphik als eine Funktion der Zeit vor, während und nach der Arznei-Infusion aufgetragen ist. In diesen Tests, wie in der veröffentlichten Literatur, besitzt Aniracetam einen raschen Wirkungseintritt im Anschluß an die Infusion und zeigt eine rasche Umkehrung nach dem Auswaschen.
  • Die rechte Tafel von 1 faßt ein typisches Experiment zusammen, bei welchem die Verbindung I der Erfindung bei 750 μM (d. h. der Hälfte der Konzentration von Aniracetam) verwendet wurde. Die Verbindung der Erfindung erzeugte dieselben qualitativen Effekte wie Aniracetam, wie gezeigt in Feld-EPSPs, welche unmittelbar vor und unmittelbar nach einer 15 minütigen Infusion aufgefangen wurden. Wie bei einer Betrachtung der Daten in der 1 ersichtlich ist, war die Größenordnung der Effekte viel größer, selbst obwohl die Konzentration der verwendeten Verbindung der Erfindung sich auf lediglich 50% von derjenigen von Aniracetam belief. Dasselbe kann in der Haupt-Graphik (1, rechte Tafel) ersehen werden, welche die Effekte der Verbindung I der Erfindung auf die Fläche der Feld-EPSPs als eine Funktion der Zeit zeigt. Die Verbindung der Erfindung ist dahingehend ähnlich zu Aniracetam, daß sie einen raschen Wirkungseintritt bewirkte und nach Auswaschen vollständig umkehrbar war. Ein Vergleich der zwei Tafeln in der 1 veranschaulicht das Ausmaß, zu welchem 750 μM der Verbindung I der Erfindung wirksamer waren als 1,5 mM Aniracetam.
  • Beispiel XV
  • Erzeugung von Dosis/Antwort-Kurven und abgeleitete EC50-Werte für Verbindungen der Erfindung und Aniracetam
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen I ((1-(1,4-Benzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin), II (1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-piperidin), III (1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin) und Aniracetam wurden in dem physiologischen Testsystem geassayt, welches für die Erzeugung der in 1 präsentierten Daten beschrieben wurde. Die linke Tafel von 2 zeigt den Effekt jeder Testverbindung auf die Amplitude, während die rechte Tafel den Effekt jeder Testverbindung auf die Fläche der synaptischen Antworten zeigt. Jeder Punkt ist der Mittelwert von 2–10 unabhängigen Bestimmungen. Die Regressionskurven wurden unter Annahme einer standardmäßigen hyperbolischen Sättigungsfunktion berechnet.
  • Die in der Erfindung nützlichen Verbindungen erzeugten dosisabhängige Erhöhungen in beiden Messungen (d. h. in der Maximumamplitude und der Antwortfläche) und waren bei so niedrigen Konzentrationen wie 100 μM wirksam. Die Verbindung I der Erfindung verstärkte bei dieser Dosis die Fläche des Feld-EPSP um 46 ± 16% (Mittelwert und Standardabweichung von 4 Experimenten). Wie bei Betrachtung von 2 leicht ersichtlich, war jede der drei Verbindungen, welche in der Erfindung nützlich sind, signifikant wirksamer als Aniracetam bei allen getesteten Dosierungen. Zum Beispiel erzeugte die Verbindung I der Erfindung (getestet bei Dosierungen im Bereich von 750 μM bis 1,5 mM) eine 6–9 mal größere Wirkung auf die Antwortfläche, als Aniracetam dies bei den gleichen Konzentrationen tat.
  • Die prozentuale Erhöhung der Feld-EPSP-Amplitude wurde für eine Vielzahl von in der Erfindung nützlichen Verbindungen und Aniracetam bestimmt, wie obenstehend beschrieben, und zur Aufstellung von log-Dosis/Antwort-Kurven verwendet, um EC50-Werte für jede Verbindung abzuschätzen. Die EC50-Werte werden in der folgenden Tabelle präsentiert. Wo Maximalantworten aufgrund der eingeschränkten Löslichkeit mancher der Verbindungen nicht erhalten werden konnten, wurde eine Maximalantwort, entsprechend einem Zuwachs von 85%, angenommen. Die in der Tabelle dargestellten Variablen beziehen sich auf die folgende generische Struktur:
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Beispiel XVI
  • Förderung der lanfristigen Potenzierung durch die in der Erfindung nützlichen Verbindungen
  • Eine langfristige Potenzierung (LTP; eine stabile Erhöhung der EPSP-Größe von Einzelantworten nach kurzen Perioden der Hochfrequenz-Stimulierung) wurde in dem CA1-Feld von Hippocampus-Scheibchen in Abwesenheit (siehe 3, gepunktete Balken, N = 6) und in Gegenwart von 1,5 mM der Verbindung I der Erfindung (siehe 3, schraffierte Balken, N = 5) hervorgerufen. Im letztgenannten Falle wurde das Ausmaß der Potenzierung nach Auswaschen der Testverbindung und Vergleichen der Antwortgröße mit derjenigen vor der Testverbindungs-Infusion bestimmt. Die in der 3 präsentierten Daten zeigen die prozentuale Erhöhung in der EPSP-Amplitude (Mittelwert und Standardabweichung) 40, 60 und 90 Minuten nach LTP-Induktion.
  • Für diese Untersuchungen wurden Feld-EPSPs in Hippocampus-Scheibchen durch einzelne Stimulationspulse hervorgerufen und durch extrazelluläre Elektroden aufgezeichnet, wie beschrieben in Beispiel II. Nach Erfassen von Antworten alle 40 Sekunden während 20–30 Minuten, um eine Grundlinie zu etablieren, wurde die LTP mit zehn kurzen Schauern bzw. 'Bursts' von Pulsen induziert, welche an die CA3-Axons abgegeben wurden; jeder Burst bestand aus vier Pulsen, getrennt durch 10 Millisekunden; das Intervall zwischen den Bursts belief sich auf 200 Millisekunden. Dieses Muster der Axonstimulation ahmt einen Entladungsrhythmus nach, der im Hippocampus von Tieren, welche mit Lernen beschäftigt sind, beobachtet wird, und wird als das "Theta-Burst-Stimulations-Paradigma" bezeichnet [siehe zum Beispiel Larson und Lynch in Science, Band 232: 985–988 (1986)]. Dann wird das Testen mit einzelnen Pulsen (einer alle 40 Sekunden) während weiteren 60–90 Minuten ausgeführt, um das Ausmaß der stabilen Potenzierung in der EPSP-Amplitude zu bestimmen. Wie in der 3 gezeigt, erhöhte die zwei Sekunden lange Periode der Burst-Stimulation (d. h. 10 Bursts, getrennt durch 200 Millisekunden) die Größe der Feld-EPSPs in Kontrollscheibchen (gepunktete Balken) um etwa 25%. Die Erhöhung in der EPSP-Größe war während der Dauer der Aufzeichnung (90 Minuten in den in 3 gezeigten Experimenten) stabil. Äquivalente Experimente in Ratten mit chronisch implantierten Elektroden haben gezeigt, daß die Erhöhung der EPSP-Größe solange andauert, wie stabile Aufzeichnungen aufrecht erhalten werden können, typischerweise in der Größenordnung von Wochen [siehe Staubli und Lynch, in Brain Research 435: 227–234 (1987)]. Dieses Phänomen wird in der Literatur als langfristige Potenzierung (long-term potentiation, LTP) bezeichnet.
  • Um den Effekt der Testverbindung auf die Induktion der LTP zu bestimmen, wurden 1,5 mM der Verbindung I der Erfindung 15 Minuten lang vor der Anwendung der Theta-Burst-Stimulation infundiert. Die Testverbindung wurde dann ausgewaschen, bis die EPSP-Halbbreite (welche durch die Testverbindung, jedoch nicht durch LTP, verändert wurde) auf ihren Vor-Behandlungs-Spiegel zurückgekehrt war. Die Amplitude der Feld-EPSPs wurde dann mit derjenigen verglichen, welche vor Infusion der Testverbindung und Burst-Stimulation beobachtet wurde, um das Ausmaß der LTP zu bestimmen. Die schraffierten Bal-ken in der 3 fassen die Ergebnisse (Mittelwert und Standardabweichung) von fünf Experimenten zusammen. Wie bei Betrachtung von 3 offensichtlich ist, war der Grad der stabilen langfristigen Potenzierung, erzeugt durch Burst-Stimulation, welche in Gegenwart der Verbindung I der Erfindung angewandt wurde, fast zweimal so groß wie jener, der durch dieselbe Stimulation, verabreicht in Abwesenheit der Arznei, induziert wurde (p < 0,02).
  • Es bestehen viele Beweise, welche die langfristige Potenzierung mit der Gedächtnis-Codierung in Verbindung bringen. Deshalb geben die in der 3 zusammengefaßten Daten Grund zur Vorhersage, daß die Verbindung I der Erfindung als ein Gedächtnisverstärker in unversehrten Tieren effektiv sein wird.
  • Beispiel XVII
  • Effekt von intraperitoneal injizierter Verbindung I der Erfindung auf monosynaptische EPSP-Antworten im Ratten-Hippocamus
  • Stimulations- und Aufzeichnungs-Elektroden wurden so in den Hippocampus von betäubten Ratten eingebracht, daß die gleichen synaptischen Antworten aktiviert und überwacht werden, wie in den Scheibchen-Untersuchungen, welche im Beispiel XV beschrieben wurden. Die 4 zeigt die Größe der normierten Abklingzeitkonstante der Antwort (Mittelwert ± Standardabweichung) vor und nach einer einzelnen intraperitonealen Injektion (Pfeil) der Verbindung I der Erfindung (Kreise, n = 8) oder des Cyclodextrin/Kochsalzlösung-Vehikels (Rauten, n = 7). Die Zeitkonstante für das Abklingen des EPSP ist ein Maß für die Dauer der Antwort.
  • In diesen Experimenten wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit Urethan (1,7 g/kg) betäubt, und die Körpertemperatur wurde unter Verwendung einer Heizlampe bei 37°C gehalten. Eine Stimulationselektrode (zwei verdrillte Drähte aus nicht-rostendem Stahl, 150 μm Durchmesser, isoliert mit Teflon) wurden stereotaktisch in den Bahnverlauf der Schaffer-Collateral(SC)-Bahn von CA3 zu CA1 des Hippocampus eingebracht (Koordinaten, relativ zu Bregma: 3,5 mm P., 3,5 mm L. und 3,0–3,7 mm V.). Eine Aufzeichnungselektrode (nichtrostender Stahl, 150 μm Durchmesser, isoliert mit Teflon) wurde in das ipsilaterale CA1-Feld (Koordinaten, relativ zu Bregma: 3,8 mm P., 2,9 mm L. und 2,2–28 mm V.) 100–200 μm ventral zu dem elektrophysiologisch identifizierten CA1-Stratum pyramidale (d. h. in das Stratum radiatum) eingebracht.
  • Negative Feldpotentiale, welche dendritische EPSPs widerspiegelten, hervorgerufen durch SC-Stimulierung (0,1-ms-Pulse, 10–100 μA) mit gepaarten Pulsen (Zwischenpuls-Intervall von 200 msec; siehe Methodik, beschrieben im Beispiel XV), wurden 500 fach verstärkt und mittels eines Computers bei 20-Sekunden-Intervallen während jedes gesamten Experiments digitalisiert. Injektionen von Testverbindung (120–180 mg/kg der Verbindung I der Erfindung in 20% w/v 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in 50% Kochsalzlösungs-Vehikel) oder Vehikel (1,5–2,1 g/kg) erfolgten i. p. Stabile synaptische Antworten während 10–60 Minuten vor und 60–180 Minuten nach der Injektion wurden in allen Tieren erhalten, welche für die in der 4 gezeigte Analyse verwendet wurden. Der zeitliche Verlauf der Abklingzeitkonstante wurde aufgetragen, da die Verlängerung des EPSP der herausragendste Effekt der Verbindung I der Erfindung in hippocampalen Scheibchen war. Die Abklingzeitkonstanten wurden durch einzelne exponentielle Anpassungen an die Abklingphase der synaptischen Antwort bestimmt und als ein Prozentgehalt des Wertes ausgedrückt, welcher während der Vor-Injektions-Kontrollperiode erhalten wurde.
  • Wie aus einer Betrachtung der 4 offensichtlich ist, erzeugte die Testverbindung eine rasche Erhöhung der Dauer der synaptischen Antwort, und dieser Effekt kehrte sich innerhalb von 60–120 Minuten nach der Injektion um. Der Effekt der Verbindung I der Erfindung war für die zweite (geprimte) Antwort der gepaarten Stimulation etwas größer. Der Effekt auf die Antwortdauer ist typisch für diese Gruppe von Verbindungen (vgl. Antworten 1 und 2 in der rechten Tafel von 1). Andere Manipulationen, welche in Scheibchen verwendet worden sind, um synaptische Antworten im allgemeinen zu modulieren, hatten einen geringen Effekt auf die Abklingzeitkonstante [siehe zum Beispiel Xiao et al. (1991), siehe oben]. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß ausreichende Mengen der Testverbindung die Bluthirnschranke überqueren, um die AMPA-Rezeptor-Funktion in situ zu steigern, und daß die Testverbindung die Antwort auf sehr ähnliche Weise beeinflußt, wie niedrige Dosierungen der Verbindung I der Erfindung, welche direkt auf Hippocampus-Scheibchen angewandt werden. Das mitlaufende hippocampale Elektroenzephalogramm wurde in diesen Experimenten fortwährend verfolgt, und in keinem Fall verursachten Injektionen der Verbindung I der Erfindung elektrographische Anfälle.
  • Beispiel XVIII
  • Verteilung der Verbindung II der Erfindung nach intraperitonealer Injektion
  • Um wirksam zu sein, müssen nootrope Arzneistoffe oder ihre aktiven Metabolite die Bluthirnschranke passieren oder direkt durch die Bluthirnschranke eingeführt werden. Um das Vermögen von Verbindungen der Erfindung, die Bluthirnschranke zu überqueren, zu testen, wurde die Verbindung II der Erfindung mit Kohlenstoff-11 markiert.
  • Radioaktiv markierte Verbindung II der Erfindung (siehe die obenstehende Tabelle) wird durch das folgende Schema synthetisiert (worin die Zahlen in Klammern sich auf die Menge des verwendeten Reagenz, in Millimol, beziehen):
    Figure 00320001
    worin Ar Aryl ist (wie Methylendioxybenzol), Im Imidazol ist (somit ist ImHCl Imidazolhydrochlorid) und R ein Alkyl- oder Alkylenrest ist (so daß R2NH zum Beispiel Piperidin ist). 11C-markiertes CO2 wird durch Cyclotron-Bestrahlung hergestellt und anschließend in dem obenstehend beschriebenen synthetischen Schema verwendet. Die Zeit zur Vervollständigung der Synthese beträgt etwa 22 Minuten (2 mal die Halbwertszeit von Kohlenstoff-11). Nach Reinigung von [11C]II auf C18-Sep Pak wurden 260 μCi mit 20 mg nicht-radioaktivem II als Träger in einer 1-ml-Lösung von 23% Propylenglycol und 10% Ethanol in physiologisch gepufferter Kochsalzlösung verdünnt, um die Dosierung von 100 mg/kg zu simulieren, welche in Verhaltensuntersuchungen verwendet wurde. Die letztendlichen 1 ml Lösung wurden an eine 200 g-Ratte unter Halothan-Betäubung (1,4–1,7% in Sauerstoff) durch intraperitoneale (i. p.) Injektion verabreicht.
  • Die biologische Verteilung des Radiotracers im Körper der Ratte wurde durch eine Positron-Kamera (Scanditronix PC2048-15B) verfolgt, und die Zeit-Aktivitäts-Kurven wurden unter Verwendung eines Vax 3500 (Digital Equipment Corporation) aufgestellt und in der 5 gezeigt. Es wurden vier Regionen von Interesse ausgewählt: a) Leber, obere Kurve (☐); b) Herz, zweite Kurve von oben (♦); c) "weiches" oder Muskel-Gewebe, dritte Kurve von oben bei 30 min (♢); d) Gehirn, untere Kurve (☐).
  • Die in der 5 präsentierten Ergebnisse zeigen, daß die Aufnahme in die Leber einen Gipfel etwa 3 Minuten nach der Injektion erreichte, die Aufnahme in Herz und Gehirn einen Gipfel etwa 5 Minuten nach Injektion erreichten, und die Aufnahme in weiche Geweben einen Gipfel etwa 17 Minuten nach der Injektion erreichte. Die Spiegel in der Leber sanken während der ersten 5 Minuten nach dem Gipfel deutlich und danach gradueller. Die Spiegel in den anderen drei Geweben nahmen nach dem Gipfel sehr graduell ab.
  • Nicht überraschend zeigte die Leber die Maximalaufnahme, gefolgt von Herz. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, daß die Aufnahme im Gehirn nahezu so effektiv wie die Aufnahme im Herz war und soviel wie ein Viertel von derjenigen der Leber betrug. Dies zeigt, daß die Verbindung II der Erfindung frei durch die Bluthirnschranke passiert.
  • Ferner erfolgte der Eintritt der Verbindung II der Erfindung in ihr Zielgewebe relativ schnell, und sie blieb während einer verlängerten Dauer im Gehirn. Diese Eigenschaften weisen darauf hin, daß diese Verbindungen, kurz bevor sie benötigt werden, verabreicht werden können, und daß eine häufige Wiederverabreichung nicht notwendig sein muß.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Arznei, die die Funktion des AMPA-Rezeptors im Gehirn eines Menschen nach peripherer Verabreichung verbessert, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verbesserung der Funktion dieses Rezeptors durch Bindung an die AMPA-Rezeptoren, um die Rezeptorantwort auf synaptische Aktivität zu steigern und um dadurch die geistige Leistung oder die Gedächtniscodierung zu verbessern.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Arzneimittel dazu dient, die Zeit zu verkürzen, die ein Subjekt benötigt, um eine kognitive, motorische oder Wahrnehmungs-Aufgabe zu erlernen.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Arzneimittel dazu dient, die Zeit zu verlängern, während der ein Subjekt kognitive, motorische oder Wahrnehmungs-Aufgaben im Gedächtnis behält.
  4. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel dazu dient, die Menge und/oder Schwere der Fehler zu erniedrigen, die ein Subjekt beim Abrufen einer kognitiven, motorischen oder Wahrnehmungs-Aufgabe macht.
  5. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Arznei, die die Funktion des AMPA-Rezeptors verbessert, die Formel (A) aufweist:
    Figure 00340001
    worin
    Figure 00350001
    ausgewählt wird aus:
    Figure 00350002
    -Y- ausgewählt wird aus
    Figure 00350003
    worin y = 3, 4 oder 5 ist; und
    Figure 00350004
    worin x = 4, 5 oder 6 ist; -R Wasserstoff oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist; worin jedes -M- unabhängig voneinander ausgewählt wird aus: -C(H)- und -C(Z)-, worin Z aus -R und -OR ausgewählt wird; worin M gegebenenfalls über ein Verbindungsstück an Y gebunden ist, welches aus -C2H2n-, -CnH(2n-1)-, -O- oder -NR- ausgewählt wird, worin n 0 oder 1 ist; worin jedes -Y'- unabhängig voneinander ausgewählt wird aus: -O-, -NR- oder -N=; und worin -Z'- ausgewählt wird aus: -(CR2)z, worin z = 1, 2 oder 3 ist, und -Cz'R(2z'-1)-, worin z' = 1 oder 2 ist, wenn ein -Y'- gleich -N= ist oder -C2R2-, wenn beide -Y'- gleich -N= oder beide -Y'- gleich -O- sind.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin -Y ist und y aus 3 oder 4 ausgewählt wird.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 5 oder 6, worin jedes Y' -O- darstellt und Z' gleich -CH2- ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin Y gleich -(CxR(2x-2))- und x gleich 4 oder 5 ist.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin Z' aus -CR2-, -CR2-CH2-, -CR= und -CR=CH- ausgewählt wird, worin jedes R unabhängig voneinander N oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin
    Figure 00360001
    ist, -Y- gleich -C2H4-CH=CH-CH2- ist, jedes M -C(H)- ist, jedes Y' -N= ist, und Z' gleich -C2H2- ist.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin
    Figure 00360002
    ist, -Y- gleich C5H10- ist, jedes M -C(H)- ist, jedes Y' -N= ist, und Z' gleich -C2H2- ist.
  12. Eine Verbindung der Formel
    Figure 00370001
    worin Y gleich -C2H4-CH=CH-CH2- ist, jedes M -C(H)- ist, jedes Y' -N= ist, und Z' gleich -C2H2- ist.
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