DE69823803T2 - Benzofurazan derivate zur modelierung der ampa-rezeptor-aktivität - Google Patents

Benzofurazan derivate zur modelierung der ampa-rezeptor-aktivität Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Vorbeugung und Behandlung zerebraler Insuffizienz, was die Verstärkung von Rezeptorfunktionen in Synapsen in Gehirnnetzwerken, die für Verhaltensweisen höherer Ordnung verantwortlich sind, umfasst. Diese Gehirnnetzwerke sind an kognitiven Fähigkeiten beteiligt, die bei einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses betroffen sind, wie sie bei einer Vielzahl von Demenzen und bei Imbalanzen der neuronalen Aktivität zwischen verschiedenen Gehirnregionen, wie es bei Erkrankungen wie Schizophrenie angenommen wird, beobachtet wird. In einem speziellen Aspekt, bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, die zur Behandlung solcher Zustände nützlich sind und auf Methoden zur Verwendung dieser Verbindungen für solche Behandlung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Ausschüttung von Glutamat in Synapsen an vielen Orten im Säugervorderhirn stimuliert zwei Klassen von postsynaptischen Rezeptoren. Diese Klassen werden gewöhnlich als AMPA/Quisqualat- und N-Methyl-D-asparaginsäure(NMDA)-Rezeptoren bezeichnet. AMPA/Quisqualat-Rezeptoren vermitteln einen spannungsunabhängigen schnellen exzitatorischen postsynaptischen Strom (der schnelle EPSC), während NMDA-Rezeptoren einen spannungsabhängigen langsamen exzitatorischen Strom erzeugen. Untersuchungen, die an Hippocampus- oder Cortex-Schnitten durchgeführt wurden, zeigen an, dass der AMPA-Rezeptorvermittelte schnelle EPSC gewöhnlich bei weitem die dominante Komponente in den meisten glutamatergen Synapsen ist.
  • AMPA-Rezeptoren sind nicht gleichmäßig im Gehirn verteilt, sondern sind im großen und ganzen eher auf das Telencephalon und Cerebellum beschränkt. Wie von Monaghan et al. in Brain Research 324: 160–164 (1984) berichtet, finden sich diese Rezeptoren in hohen Konzentrationen in den Oberflächenschichten des Neocortex, in jeder der hauptsynaptischen Zonen des Hippocampus und in dem Striärkomplex. Untersuchungen an Tieren und Menschen deuten darauf hin, dass diese Strukturen komplexe wahrnehmungs-motorische Prozesse Steuern und die Substrate für Verhaltensweisen höherer Ordnung bereitstellen. Daher vermitteln AMPA-Rezeptoren die Übertragung in den Gehirnnetzwerken, die für eine Vielzahl kognitiver Aktivitäten verantwortlich sind.
  • Aus diesen Gründen könnten Arzneimittel, die die Funktion von AMPA-Rezeptoren verstärken, bedeutende Vorteile für die intellektuelle Leistung besitzen. Solche Arzneimittel sollten auch die Gedächtniscodierung fördern. Experimentelle Untersuchungen, wie die, von denen Arai und Lynch, Brain Research 598: 173–184 (1992) berichten, zeigen an, dass eine Vergrößerung der Größe von AMPA-Rezeptor-vermittelte(r/n) synaptische(r/n) Antwort(en), die Induktion von Langzeitverstärkung (LTP) verstärkt. LTP ist ein stabiles Wachsen der Stärke der synaptischen Kontakte, das auf wiederholte physiologische Aktivität einer Art, von der bekannt ist, dass sie im Gehirn während des Lernens stattfindet, folgt.
  • Verbindungen, die die Funktion der AMPA-Form von Glutamat-Rezeptoren verstärken, fördern die Induktion von LTP und den Erwerb von erlernten Aufgaben, wie sie anhand einer Zahl von Paradigmen gemessen wurden. Siehe zum Beispiel Granger et al., Synapse 15: 326–329 (1993); Staubli et al., PNAS 91: 777–781 (1994); Arai et al., Brain Res. 638: 343–346 (1994); Staubli et al., PNAS 91: 11158–11162 (1994); Shors et al., Neurosci. Let. 186: 153–156 (1995); Larson et al., J. Neurosci. 15: 8023–8030 (1995); Granger et al., Synapse 22: 332–337 (1996); Arai et al., JPET 278: 627–638 (1996); Lynch et al., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13–19 (1996); und Lynch und Rogers, PCT Veröffentlichungsnr. No. WO 94/02475. Es gibt eine beträchtliche Menge an Beweismaterial, die zeigt, das LTP das Gedächtnissubstrat ist. Zum Beispiel greifen Verbindungen, die die LTP blockieren, in die Gedächtnisbildung bei Tieren ein und bestimmte Arzneimittel, die das Lernen bei Menschen stören, antagonisieren die Stabilisierung der LTP, wie von del Cerro und Lynch, Neuroscience 49: 1–6 (1992) berichtet wird.
  • Ein möglicher Prototyp einer Verbindung, die selektiv den AMPA-Rezeptor fördert, wurde von Ito et al., J. Physiol. 424: 533–543 (1990) beschrieben. Diese Autoren ermittelten, dass das nootropische Arzneimittel Aniracetam (N-Anisoyl-2-pyrrolidinon) von Gehirn-AMPA-Rezeptoren, die in Xenopus Oocyten exprimiert werden, vermittelte Ströme vergrößert, ohne die Antworten von γ-Aminobuttersäure (GABA)-, Kaininsäure (KA)-, oder NMDA-Rezeptoren zu beeinflussen. Eine Infusion von Aniracetam in Hippocampus-Schnitte zeigte auch eine Vergrößerung der Größe von schnellen synaptischen Potentialen, ohne die Ruhemembran-Eigenschaften zu verändern. Es ist mittlerweile bestätigt worden, dass Aniracetam die synaptischen Antworten an mehreren Orten im Hippocampus verstärkt und dass es auf NMDA-Rezeptor-vermittelte Potentiale keine Wirkung hat. Siehe zum Beispiel Staubli et al., Psychobiology 18: 377–381 (1990) und Xiao et al., Hippocampus 1: 373–380 (1991).
  • Es wurde ermittelt, dass Aniracetam ein schnelles Anfluten und Abfluten besitzt und wiederholt ohne offensichtliche andauernde Wirkungen appliziert werden kann, was erwünschte Merkmale für verhaltensrelevante Arzneimittel sind. Aniracetam weist jedoch mehrere Nachteile auf. Es ist unwahrscheinlich, dass die periphere Verabreichung von Aniracetam Gehirnrezeptoren beeinflusst. Das Arzneimittel wirkt nur bei hohen Konzentrationen (ungefähr 1,0 mM) und nach einer peripheren Verabreichung bei Menschen werden etwa 80% des Arz neimittels zu Anisoyl-GABA umgewandelt (Guenzi und Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397–406 (1990)). Es wurde ermittelt, das der Metabolit, Anisoyl-GABA eine geringere Aktivität als Aniracetam besitzt.
  • Eine Klasse von den AMPA-Rezeptor verstärkenden Verbindungen, die nicht die geringe Wirksamkeit und innewohnenden Instabilitätseigenschaften von Aniracetam aufweist, ist beschrieben worden (Lynch und Rogers, PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/02475). Diese Verbindungen, die als "AMPAKINES"TM bezeichnet werden, sind substituierte Benzamide, die zum Beispiel 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)piperidin umfassen. Sie sind chemisch stabiler als Aniracetam und zeigen eine verbesserte biologische Verfügbarkeit, wie anhand von Experimenten, die mit Positron Emission Tomography (PET) durchgeführt wurden, geurteilt wird, (siehe zum Beispiel Staubli et al., in PNAS 91: 11158–11162 (1994)).
  • Bei einer anderen Klasse von Ampakinen – Benzoxazinen – wurde vor kurzem entdeckt, dass sie eine sehr hohe Aktivität in in-vitro- und in in-vivo-Modellen zur Bestimmung der Wahrscheinlichkeit einer Wahrnehmungsverstärkung zu erzeugen, besitzen wie es in der PCT Veröffentlichung Nr. WO 97/36907, "Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response" von Rogers und Lynch beschrieben ist. Einige, aber nicht alle, dieser Verbindungen zeigen in einem Rattemodell für die Menschen-Krankheit Schizophrenie-Aktivität (Larson et al., Brain Res. 728: 353–356 (1996)).
  • Es wurde ermittelt, dass bestimmte substituierte Benzofurazan- und Benzothiadiazol-Verbindungen signifikant und überraschend stärker wirksam in dem Tiermodell von Schizophrenie sind als die zuvor berichteten Verbindungen und auch zur Wahrnehmungsverstärkung wirksam sind. Diese Verbindungen werden hier offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfasst in einem Aspekt Verbindungen, wie sie in Sektion II der folgenden detaillierten Beschreibung dargestellt und beschrieben sind. Die Verbindungen sind zur Vergrößerung von AMPA-Rezeptor-vermittelten Antworten wirksam und sind daher für eine Vielzahl von Zwecken nützlich. Diese umfassen die Förderung des Erlernens von Verhaltensweisen, die von AMPA-Rezeptoren abhängig sind, die Behandlung von Zuständen, bei denen AMPA-Rezeptoren oder Synapsen, die diese Rezeptoren verwenden, in ihrer Zahl oder Wirksamkeit verringert sind und die Verstärkung exzitatorischer synaptischer Aktivität, um eine Imbalanz zwischen Gehirnsubregionen wiederherzustellen. Dadurch stellt die Erfindung eine Methode zur Behandlung eines Säugersubjekts, das an einem hypoglutamatergen Zustand oder an einem Mangel der Zahl oder der Stärke der exzitatorischen Synapsen oder der Zahl der AMPA-Rezeptoren leidet, so dass das Gedächtnis oder andere kognitive Funktionen beeinträchtigt sind, bereit. Solche Zustände können auch kortikale/striäre Imbalanzen auslösen, die zu Schizophrenie oder schizophreniformem Verhalten führen.
  • Entsprechend der Methode wird das Subjekt mit einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie in der folgenden Sektion II der detaillierten Beschreibung dargestellt und beschrieben, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger behandelt. Wie im Folgenden dargestellt wird, sind die Verbindungen gegenüber den zuvor beschriebene Verbindungen bedeutend stärker wirksam in ihrer Vergrößerung der AMPA-Rezeptor-Funktion in Hippocampus-Schnitten von Ratten, in Tiermodellen von Schizophrenie und Depression, und in ihrer kognitiven Leistungsverstärkung, wie die Leistung in einem achtarmigen Radiallabyrinth.
  • Diese und andere Aufgaben und Merkmale der Erfindung werden in größerem Umfang offensichtlich werden, wenn die folgende detaillierte Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den begleitenden Abbildungen gelesen wird.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 zeigt eine Methode, eine bevorzugte Verbindung der Erfindung herzustellen;
  • Die 2A–2D zeigen Methoden, tetracyclische Verbindungen, die eine Ausführungsform der Erfindung bilden herzustellen; und
  • 3 stellt eine Auswahl von Verbindungen, die zur Ausübung der Methode der Erfindung nützlich sind, dar.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • I. Definitionen
  • Die folgenden Begriffe besitzen die folgenden Bedeutungen, es sei denn, es ist anderweitig angegeben.
  • "Alkyl" bezeichnet einen vollständig gesättigten einwertigten Rest, der Kohlenstoff und Wasserstoff enthält und der cyclisch, verzweigt oder eine gerade Kette sein kann. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Butyl, n-Heptyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylethyl und Cyclohexyl.
  • "Aryl" bezeichnet einen substituierten oder nichtsubstituierten einwertigen aromatischen Rest, der einen einzigen Ring (z. B. Benzol) oder mehrere kondensierte Ringe (z. B. Naphthyl) besitzt. Andere Beispiele umfassen heterocyclische aromatische Ringsysteme, die ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome in dem Ring aufweisen, wie Imidazol, Furyl, Pyrrol, Pyridyl und Indol.
  • Der Begriff "wirksame Menge" bezeichnet die Menge einer ausgewählten Verbindung der Formel I, die nötig ist, um die glutamaterge synaptische Antwort durch Vergrößerung der AMPA-Rezeptoraktivität zu vergrößern. Die genaue erforderliche Menge verändert sich in Abhängigkeit von der speziell ausgewählten Verbindung, dem Alter und Gewicht des Subjekts, dem Verabreichungsweg usw., kann jedoch leicht in Routineexperimenten bestimmt werden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger" bezeichnet einen Träger oder ein Streckmittel, der nicht inakzeptabel toxisch für das Subjekt, dem er verabreicht wird, ist. Pharmazeutisch akzeptable Streckmittel werden ausführlich von E. W. Martin in "Remington's Pharmaceutical Sciences" beschrieben.
  • II. Den AMPA-Rezeptor verstärkende Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich in einem Aspekt auf Verbindungen, die den AMPA-Rezeptor verstärkende Eigenschaften besitzen. Diese sind Verbindungen, die die folgende Struktur I besitzen:
    Figure 00070001
    worin:
    R1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
    R2 und R3 unabhängig voneinander aus der aus -CR= und -CX= bestehenden Gruppe ausgewählt sind
    M =CR4- bedeutet, wobei R4 und R8 unabhängig voneinander R bedeuten oder zusammen eine einzige verbindende Einheit, die M mit dem Ringeckpunkt 2' verbindet, bilden, wobei die verbindende Einheit aus der aus einer Einfachbindung, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR- und -N= bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und
    R5 und R7 unabhängig voneinander aus der aus -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
    R6 aus der aus -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    wobei
    X und X' unabhängig voneinander aus -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO2R oder -CONRR' ausgewählt sind, wobei zwei Gruppen R oder R' an einer individuellen Gruppe X oder an getrennten Gruppen X zusammen einen Ring bilden können;
    R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) verzweigtem oder nicht verzweigtem C1-C7-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, die unsubstituiert sein können oder mit einer oder mehreren Funktionalitäten substituiert sein können, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind, und wobei zwei derartige Alkylgruppen an einem einzigen Kohlenstoff oder an benachbarten Kohlenstoffen zusammen einen Ring bilden können, und (iii) Aryl, das unsubstituiert sein kann oder substituiert sein kann mit einer oder mehreren Funktionalitäten, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind;
    m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten; und
    n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeutet; und
    y unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet.
  • Bevorzugte Teilmengen der Verbindungen, die von Formel I umfasst werden, umfassen die, bei denen p 0 bedeutet, die, bei denen R2 und R3 -CR= und M =CR4 bedeuten, insbesondere wenn R4 Wasserstoff bedeutet, und die, bei denen R1 Sauerstoff be deutet. Eine besonders bevorzugte Teilmenge ist eine, in der alle obigen Qualifizierungen zutreffen und in der noch bevorzugter R5 und R7 -(CRR')n- bedeuten und R6 -(CRR')m- bedeutet; d. h. bestimmte 5-Carboxamidobenzofurazanderivate, die verschieden große gesättigte heterocyclische Ringe, die an die Carbonylgruppe gebunden sind, enthalten. Bevorzugte Verbindungen dieser Teilmenge sind die, in denen R und R' aus (i) Wasserstoff oder (ii) Alkyl, wie oben definiert, ausgewählt sind. Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Gruppe ist 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)piperidin, die hier als Verbindung 2 festgelegt ist. Bevorzugt ist auch die korrespondierende Verbindung, in der R1 Schwefel bedeutet; d. h. 1-(Benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylcarbonyl)piperidin, die hier als Verbindung 1 festgelegt wurde. Andere Beispiele, die unterschiedlich große Ringe besitzen (wobei n 1 ist und m 0 bzw. 2 ist) umfassen 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)pyrrolidin (11) und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)hexamethylenimin (14).
  • Eine zweite bevorzugte Teilmenge der Verbindungen der Formel I ist die, in der p 0 bedeutet, R4 und R8 beide Wasserstoff bedeuten, R6 -(CRR')m- bedeutet, R7 -(CRR')n- bedeutet und R5 -CR=CX- oder -CR=CR'-, d. h. der heterocyclische Ring umfasst eine Doppelbindung, bedeutet. Eine weitere bevorzugte Klasse dieser zweiten Teilmenge ist die, in der m 0 ist. Besonders bevorzugte Beispiele dieser Klasse sind die Verbindungen, bei denen R1 Sauerstoff bedeutet, n 1 ist und R und R' Wasserstoff bedeuten, d. h. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, hier als Verbindung 3 festgelegt, und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin, hier als Verbindung 6 festgelegt. Ein weiteres Beispiel, das einen 5-gliedringen Ring (m und n sind beide 0) besitzt, ist 1-Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-pyrrolin (12).
  • Eine dritte bevorzugte Teilmenge der Formel I umfasst die Verbindungen, bei denen p 0 ist, R1 Sauerstoff bedeutet, R4 und R8 beide Wasserstoff bedeuten und R5 und R7 -(CRR')n- be deuten und R6 -C(O)-, -CRX-, CXX'-, -O- oder -S- bedeutet. Eine weitere bevorzugte Klasse dieser dritten Teilmenge ist die, in der R6 -CRX- oder -CXX'- bedeutet, in der R und X jeweils aus den oben definierten Gruppen ausgewählt sind, und n 1 ist. Zwei besonders bevorzugte Beispiele dieser Klasse sind 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-cyanopiperidin (Verbindung 8) und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-hydroxypiperidin (Verbindung 9). Auch bevorzugt sind die, bei denen X Fluor bedeutet und R und R' Wasserstoff bedeuten; d. h. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-fluorpiperidin und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4',4'-difluorpiperidin, die hier als Verbindungen 4 bzw. 5 festgelegt sind. Andere Beispiele umfassen die entsprechenden 4-Methylpiperidin- und 4-Methoxypiperidinderivate (13 bzw. 17).
  • Wenn ein beliebiger Rest von R5, R6 und R7 CXX' bedeutet, können zwei Gruppen X- und X' an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an angrenzenden Kohlenstoffatomen wie oben angemerkt, einen Ring bilden. Ein Beispiel ist 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (15).
  • Eine weitere bevorzugte Klasse dieser dritten Teilmenge ist die, in der n 1 ist, R und R' Wasserstoff bedeuten und R6 Sauerstoff oder Schwefelsäure bedeutet. Diese Klasse umfasst Morpholino- und Thiomorpholinoamide von Benzofurazan, d. h. N-(Benzofurazan-5-yl-carbonyl)morpholin (7) und N-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)thiomorpholin (10). In Verbindung 16, die aus 4-Pyridinon abgeleitet wird, bedeutet R6 -C(O)-.
  • Eine vierte bevorzugte Teilmenge der Verbindungen der Formel I ist die, in der M =CR4- bedeutet, wobei R4 und R8 zusammen eine einzige verbindende Einheit, die M mit dem Ringeckpunkt 2' verbindet, bilden. Diese verbindende Einheit wird aus der Gruppe, die aus einer Einzelbindung, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S-, -NR- und -N= besteht, ausgewählt. Bevorzugte Verbindungen dieser vierten Teilmenge umfassen die, bei denen p 0 ist, die, bei denen R1 Sauerstoff bedeutet und die, bei denen R2 und R3 -CR= bedeuten, wobei R wie im Vorhergehenden definiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die, bei denen alle obigen Qualifikationen zutreffen; d. h, bestimmte tetracyclische Benzofurazanamide, wie die die in 2 dargestellt werden. Eine bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen umfasst die, bei denen die verbindende Einheit aus -CRR'-, -O-, -S- und -N= ausgewählt ist. Zweckmäßigerweise bedeuten R5 und R7 -(CRR')n- und R6 bedeutet -(CRR')m-. Vorzugsweise ist in diesem Fall n 1 und m 0 oder 1, wobei ein 5-gliedriger bzw. 6-gliedriger heterocyclischer Ring als der äußerste rechte kondensierte Ring entsteht. Von den bevorzugten verbindenden Einheiten sind -CRR'-, Sauerstoff, Schwefel und -N=, Sauerstoff und Imino (-N=) besonders bevorzugt, wobei Sauerstoff am meisten bevorzugt wird.
  • III. Herstellung der Erfindungsverbindungen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf verschiedenste Weise unter Verwendung herkömmlicher chemischer Syntheseverfahren hergestellt werden. Methoden zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden:
  • Verbindungen der Erfindung, bei denen R4 und R8 keine verbindende Einheit bilden, werden in geeigneter Weise wie in 1 gezeigt, durch Aktivierung der Carboxylgruppe einer entsprechend substituierten Benzoesäure oder alternativ einer Nicotin-, Pyrazin-, Pyridizincarbon- oder Pyrimidincarbonsäure mit Carbonyldiimidazol oder einer anderen Aktivierungsgruppe, z. B. Thionylchlorid in einem wasserfreien Lösemittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, hergestellt. Ein cyclisches Amin wird dann mit der aktivierten Carboxylgruppe reagieren gelassen. Das cyclische Amin umfasst vorzugsweise in Übereinstimmung mit den bevorzugten Strukturen, die oben beschrieben sind, ein optional substituiertes Piperidinderivat. Der Ring kann auch ungesättigt sein oder ein Sauer stoff- oder Schwefelringatom umfassen und größere oder kleinere Ringgrößen werden auch berücksichtigt. Eine große Auswahl solcher Amine ist gewerblich erhältlich; alternativ können sie unter Verwendung gut etablierter Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Die Beispiele 1–20 beschreiben die Herstellung von repräsentativen Verbindungen der Erfindung, die hier als Verbindungen 1 bis 18 festgelegt wurden, entsprechend den oben beschriebenen Methoden.
  • Verbindungen der Erfindung, bei denen R4 und R8 eine verbindende Einheit bilden, können entsprechend den Methoden, wie die die in 2A–2D dargestellt werden, zubereitet werden. Obwohl die dargestellten Herstellungen einen Benzofurazanring einsetzen, können ähnliche Methoden verwendet werden, um andere Verbindungen der Erfindung, z. B. die korrespondierenden Benzothiadiazole und andere Stickstoff enthaltende heteroaromatische Systeme, herzustellen.
  • Wie es in 2A dargestellt wird, wird die Aktivierung der Carboxylgruppe einer entsprechend substituierten Salicylsäure mit Carbonyldiimidazol in einem wasserfreien Lösemittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder ähnlichem, von der Addition eines geeigneten Aminoalkylacetals gefolgt. Das entstandene Amidacetals wird mit einer starken Säure, wie einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in einem Lösemittel geringer Basizität, wie Dichlormethan, behandelt, um eine Abspaltung des Acetals und eine Cyclisierung zu einem tetracyclischen substituierten Benzoxazin, wie dargestellt, zu bewirken, wobei die durch R4 und R8 gebildete verbindende Einheit Sauerstoff ist. Eine alternative Herstellungsmethode, die in 2B dargestellt wird, setzt das aktivierte Salicylat mit einem cyclischen Imin, wie 1-Pyrrolin oder 2,3,4,5-Tetrahydropyridin, um.
  • 2C zeigt die Reaktion eines entsprechend substituierten Anthranilatesters mit einem cyclischen Halogenimin, wie einem 2-Chlor- oder 2-Bromimidat, wobei eine tetracyclische Verbindung, bei der die durch R4 und R8 gebildete verbindende Einheit eine Iminogruppe ist, entsteht. Diese Gruppe kann anschließend z. B. durch katalytische Hydrierung reduziert werden, wobei eine verbindende Aminoeinheit entsteht.
  • 2D zeigt die Reaktion eines geeignet substituierten Homophthalsäureanhydrids mit einem cyclischen Imin, wie 1-Pyrrolin oder 2,3,4,5-Tetrahydropyridin, gefolgt von einer Decarboxylierung, wobei eine tetracyclische Verbindung, in der die durch R4 und R8 gebildete verbindende Einheit eine -CH2- oder -CRR'-Gruppe ist, entsteht. (siehe zum Beispiel Cushman et al., J. Org. Chem. 45: 5067–5073 (1980) und Smith et al., J. Heterocyclic Chem. 28: 1813–1815 (1991))
  • IV. Behandlungsmethode
  • Entsprechend eines weiteren Aspekts der Erfindung sind die Erfindungszusammensetzungen zur Behandlung von Schizophrenie oder schizophreniformem Verhalten bei einem Säugersubjekt oder zur Behandlung einer Beeinträchtigung des Gedächtnis oder anderer kognitiver Funktionen nutzbar. Solche Krankheiten sind für einen hypoglutamatergen Zustand oder Mängel in der Zahl oder Stärke von exzitatorischen Synapsen oder in der Zahl der AMPA-Rezeptoren symptomatisch. Da die Behandlung eines Subjekts mit den Erfindungszusammensetzungen die AMPA-Rezeptoraktivität verstärkt, kann eine solche Behandlung auch zur Förderung des Erlernens von Verhaltensweisen, die von AMPA-Rezeptoren abhängig sind, verwendet werden. Die Behandlungsmethode umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, die die folgende Formel besitzt:
    Figure 00140001
    worin
    R1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
    R2 und R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe, die aus -CR= und -CX= besteht, ausgewählt sind;
    M =CR4- bedeutet, worin R4 und R8 unabhängig voneinander R bedeuten oder zusammen eine einzige verbindende Einheit, die M mit dem Ringeckpunkt 2' verbindet, bilden, wobei die verbindende Einheit aus der Gruppe, die aus einer Einzelbindung, -CRR'-, -CR=CR'-, C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR- und -N= besteht, ausgewählt ist;
    R5 und R7 unabhängig voneinander aus der aus -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und R6 aus der aus -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    wobei
    X und X' unabhängig voneinander aus -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO2R oder -CONRR' ausgewählt sind, wobei zwei Gruppen von R oder R' an einer individuellen X-Gruppe oder an zwei benachbarten X-Gruppen gemeinsam einen Ring bilden können; und
    R und R' unabhängig voneinander aus (i) Wasserstoff, (ii) verzweigtem oder nicht verzweigtem C1-C7-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Funktionalitäten substituiert sein können, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind, und wobei zwei derartige Alkylgruppen an einem einzigen Kohlenstoff oder an benachbarten Kohlenstoffen zusammen einen Ring bilden können, und (iii) Aryl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Funktionalitäten, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind, substituiert sein kann, ausgewählt sind;
    m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten; und
    n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeutet; und y unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an das Subjekt.
  • Von den Verbindungen, die entsprechend der Methode verabreicht werden, umfassen bevorzugte Gruppen, die in Sektion II oben beschriebenen, Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, die als Verbindungen 1 bis 9 festgelegt sind, wobei die Verbindungen 2, 7, 8 und 9 am meisten bevorzugt werden.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen, die in übereinstimmung mit der Methode verabreicht werden, wirksamer als zuvor beschriebene Verbindungen hinsichtlich der Verstärkung von AMPA-Rezeptor-Aktivität sind, wie es in den in-vitro- und in-vivo-Tests, die im Folgenden beschrieben werden, gezeigt wurde.
  • V. Biologische Aktivität
  • A. Verstärkung der AMPA-Rezeptor-Funktion
  • Durch AMPA-Rezeptoren vermittelte synaptische Antworten werden entsprechend der Methode der Erfindung unter Verwendung der Verbindungen, die hier beschrieben sind, vergrößert. Es wird in den folgenden Beispielen dargestellt, dass diese Verbindungen im Wesentlichen wirksamer als zuvor beschriebene Verbindungen hinsichtlich der Vergrößerung einer AMPA-Rezeptor-Funktion in Hippocampus-Schnitten von Ratten sind.
  • Dieser in-vitro-Test wird wie folgt und in Beispiel 21 im Folgenden beschrieben.
  • Das Feld-EPSP (exzitatorisches postsynaptisches Potential), das in Feld CA1 nach der Stimulierung von CA3-Axonen aufgezeichnet wurde, wird bekanntermaßen durch AMPA-Rezeptoren, die in den Synapsen vorhanden sind, vermittelt (Kessler et al., Brain Res. 560: 337–341 (1991)). Arzneimittel, die selektiv den Rezeptor blockieren, blockieren selektiv das Feld-EPSP (Muller et al., Science, supra). Aniracetam, von dem gezeigt wurde, dass es die mittlere Öffnungszeit des AMPA-Rezeptorkanals vergrößert, vergrößert die Amplitude des synaptischen Stroms und verlängert dessen Dauer (Tang et al., Science, supra). Diese Wirkungett werden in dem Feld-EPSP widergespiegelt (siehe zum Beispiel Staubli et al., Psychobiology, supra; Xiao et al., Hippocampus, supra; Staubli et al., Hippocampus 2: 4958 (1992)). Ähnliche Ergebnisse wurden für die vor kurzem offenbarten stabilen Benzamidanaloga von Aniracetam berichtet (Lynch and Rogers, PCT Veröffentlichungsnr. WO 94/02475).
  • Um die in Tabelle 1 gezeigten Daten zu erhalten, wurde eine bipolare stimulierende Nichromelektrode in der Dendritenschicht (Stratum Radiatum) des Hippocampus-Unterbezirks CA1 in der Nähe der Grenze von Unterbezirk CA3, wie in Beispiel 21 beschrieben, positioniert. Strompulse (0,1 ms) über die Stimulierungselektrode aktivieren eine Population von Schaffer-Commissur(SC)-Fasern, die aus Neuronen der Untereinheit CA3 hervorkommen und als Synapsen an Dendriten von CA1-Neuronen enden. Die Aktivierung dieser Synapsen bewirkt, dass sie den Transmitter Glutamat freisetzen. Glutamat bindet an die postsynaptischen AMPA-Rezeptoren, die dann vorübergehend einen assoziierten Ionenkanal öffnen und einen Natriumstrom in die postsynaptische Zelle eintreten lassen. Dieser Strom ergibt eine Spannung in dem Extrazellularraum (das Feld-EPSP), die durch eine Messelektrode mit hoher Im pendanz, die in der Mitte des Stratum Radiatum von CA1 positioniert ist, aufgezeichnet wird.
  • Die Intensität des Stimulierungsstroms wurde so eingestellt, um halbmaximale EPSPs hervorzurufen (typischerweise etwa 1,5–2,0 mV). Gepaarte Stimulierungspulse wurden alle 40 s mit einem Zwischenpulsintervall von 200 ms abgegeben, wie es weiter in Beispiel 21 beschrieben wird.
  • Hippocampus-Schnitte wurden in einer Aufzeichnungskammer, die kontinuierlich mit künstlicher Cerebrospinalflüssigkeit (ACSF) perfundiert wurde, gehalten. Während Intervallen von 15–30 min wurde das Perfusionsmedium zu einem, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthält, umgeschaltet. Direkt vor und am Ende der Arzneimittelperfusion gesammelte Antworten wurden aufeinandergelegt, um den prozentualen Zuwachs der EPSP-Amplitude zu berechnen.
  • Die Erfindungsverbindungen 1–9, wie sie in 3 und Tabelle 1 im Folgenden dargestellt sind, und die Bezugsverbindung CX516 (1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)piperidin), die in PCT Veröffentlichung Nr. WO 94/02475 offenbart ist, wurden in dem zuvor beschriebenen physiologischen Testsystem getestet. Die erste Datenspalte von Tabelle 1 zeigt die Schätzung der Konzentration jeder Testverbindung, die erforderlich wäre, um die Amplitude des Feld-EPSP auf einen Wert von 10 über dem Basislinienniveau zu vergrößern.
    Figure 00170001
    Tabelle I
    Figure 00180001
    • NT
    = nicht getestet;
    ND
    = nicht bestimmt.
  • Wie es die Daten in Tabelle 1 zeigen, erzeugten die vorliegenden Verbindungen eine dosisabhängige Vergrößerung der Amplitude des EPSP und sie waren bei Konzentrationen von nur 3 μM wirksam. Der Hauptteil der getesteten Verbindungen war darin, die AMPA-Rezeptorfunktion zu vergrößern, bis zu einem Faktor von etwa 50 gleich oder stärker wirksam als die Bezugsverbindung CX516. Die Verbindungen 2, 4 und 6–9 waren besonders wirksam.
  • Untersuchungen, die die Wirkungen von AMPA-Modulatoren auf monosynaptische (wie hier berichtet) und polysynaptische Antworten verglichen, zeigten, dass eine 10%ige Vergrößerung der Amplitude des monosynaptischen Feld-EPSP auf eine Vergrößerung von 300% bei einer trisynaptischen Antwort verstärkt wurde (Servio et al., Neuroscience 74: 1025–1035 (1996)). Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Konzentration des Modulators, der diese Antworten hervorrief, im Plasma in verhaltensrelevanten Dosierungen vorlag (Granger et al., Synapse, supra). Daher ist es wahrscheinlich, dass eine 10%ige Vergrößerung der Amplitude des monosynaptischen Feld-EPSP, wie es in der Tabelle berichtet wird, eine verhaltensrelevante Plasmakonzentration darstellt.
  • B. Verhaltenstest
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch in relevanten Tiermodellen einer Erkrankung wie Schizophrenie und Depression und in Modellen kognitiver Leistung, wie die Leistung in einem achtarmigen Radiallabyrinth, wirksam.
  • Die zweite Datenspalte in Tabelle 1 zeigt die minimale wirksame Dosis (MEDs) für die Wirksamkeit in dem Methamphetamin/Rattenmodell, das sich zum Feststellen der Wirksamkeit neuroleptischer Arzneimitteln zur Behandlung von Schizophrenie als nützlich erwiesen hat (Larson et al., Brain Res., supra). Die aufgezeichnete Dosis ist die, die die Hyperaktivität und/oder die Stereotypie-Aktivität, die durch die akute Verabreichung von 2 mg/kg Methamphetamin an Ratten, wie es in Beispiel 22 beschrieben wird ausgelöst wird, reduziert.
  • Alle getesteten Verbindungen waren insofern signifikant wirksamer als die Bezugsverbindung, wie es in der Tabelle dargestellt wird, als eine 10-fache oder größere Verringerung der Dosis eine gleichwertige Wirkung erzeugte. Die Verbindung 2 war bei einer 100-fachen Verringerung der Dosis gleich wirksam.
  • Die dritte Datenspalte zeigt die MED für die Wirksamkeit, die Leistung in der achtarmigen Radiallabyrinthaufgabe, die die die Verbesserung des Gedächtnis und der Wahrnehmung (MED) testet zu verbessern. Diese Aufgabe wurde zuvor beschrieben (Staubli et al., PNAS 91: 777–781 (1994) und Lynch und Rogers, PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/02475)). Nochmals waren alle getesteten Verbindungen (2 und 7–9) mehrfach stärker wirksam als CX516 in diesem Test.
  • Die vierte Spalte in der Tabelle zeigt die MED, die eine statistisch signifikante Verbesserung im Verhalten in einem Tiermodell für Depression erzeugt (MEDD), wie es von Malatynska and Kostowski, Pol. J. Pharmacol. 40, 357–364 (1984) beschrieben wird. Verbindungen 2 und 9 wurden getestet und waren wieder viel stärker wirksam (ungefähr 500fach) als die Bezugsverbindung.
  • VI. Verabreichung, Dosierungen und Formulierungen
  • Wie oben bemerkt, vergrößern die Verbindungen und Methoden der Erfindung AMPA-Rezeptor vermittelte Antworten und sind zur Behandlung von hypoglutamatergen Zuständen nutzbar. Sie sind auch zur Behandlung von Zuständen, wie Beeinträchtigung des Gedächtnisses oder anderer kognitiver Funktionen, die sich aus einen Mangel der Zahl oder Stärke von exzitatorischen Synapsen oder der Zahl von AMPA-Rezeptoren herleiten, nutzbar. Sie können auch bei der Behandlung von Schizophre nie oder schizophreniformem Verhalten, die sich aus einer kortikalen/striär Imbalanz ergeben, und bei der Förderung des Lernens von Verhaltensweisen, die von AMPA-Rezeptoren abhängig sind, verwendet werden.
  • Im Allgemeinen werden Dosierungen und Verabreichungswege der Verbindung entsprechend der Größe und dem Zustand des Subjekts, entsprechend der pharmazeutischen Standardpraxis, bestimmt. Eingesetzte Dosierungsmengen können sich stark unterscheiden und von einem Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet leicht bestimmt werden. Typischerweise werden Mengen in Milligramm- bis Grammmengen eingesetzt. Die Zusammensetzung kann einem Subjekt auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. oral, transdermal, perineural, oder parenteral, d. h. durch intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion. Subjekte, die zur Behandlung entsprechend der Methode der Erfindung in Betracht gezogen werden, umfassen Menschen, Heimtiere, Labortiere und ähnliches.
  • Formulierungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, können die Form von festen, halbfesten, gefriergetrocknetem Pulver oder flüssigen Dosierungsformen annehmen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, prolongierte-Freilassung-Formulierungen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Suppositorien, Cremes, Salben, Lotionen, Aerosole oder ähnliches, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die für eine einfache Verabreichung von präzisen Dosierungen geeignet sind.
  • Die Zusammensetzungen umfassen typischerweise einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und können zusätzlich andere medizinische Mittel, Träger, Adjuvantien und ähnliches umfassen. Vorzugsweise besteht die Zusammensetzung zu etwa 0,5 bis 75 Gew.-% aus einer Verbindung oder aus Verbindungen der Erfindung, wobei der verbleibende Rest aus geeigneten pharmazeutischen Streckmitteln besteht. Zur oralen Verabreichung umfassen solche Streckmittel pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Lactose, Stärke, Magne siumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und ähnlichem. Falls gewünscht, kann die Zusammensetzung auch geringe Mengen nichttoxischer Zusatzsubstanzen, wie Feuchthaltemittel, Emulgatoren oder Puffermittel enthalten.
  • Flüssige Zusammensetzungen können durch Lösen oder Dispergieren der Verbindungen (etwa 0,5 bis etwa 20%) und optional pharmazeutischer Zusatzstoffe in einem Träger, wie z. B. wässrige Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung, Glycerin oder Ethanol, hergestellt werden, um eine Lösung oder eine Suspension zu bilden. Zur Verwendung als orale flüssige Zubereitung kann die Zusammensetzung als eine Lösung, Suspension, Emulsion oder ein Sirup hergestellt werden, die entweder in flüssiger Form oder in einer getrockneten Form, die zur Hydratisierung in Wasser oder normaler Kochsalzlösung geeignet ist, bereitgestellt wird.
  • Wenn die Zusammensetzung in der Form von festen Zubereitungen zur oralen Verabreichung eingesetzt wird, können die Zubereitungen Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln oder ähnliches sein. In einer Tablettenformulierung wird die Zusammensetzung typischerweise mit Zusätzen, z. B. einem Streckmittel, wie einem Saccharid oder einer Celluloszubereitung, einem Bindemittel, wie einer Stärkepaste oder Methylcellulose, einem Füllstoff, einem Disintegrator und anderen Zusätzen, die typischerweise bei der Herstellung von medizinischen Zubereitungen verwendet werden, formuliert.
  • Eine injizierbare Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung wird typischerweise die Verbindung in einer geeigneten i. v.-Lösung wie einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung, enthalten. Die Zusammensetzung kann auch als eine Suspension in einem Lipid oder Phospholipid, in einer liposomalen Suspension oder in einer wässrigen Emulsion formuliert werden.
  • Methoden zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder sind für den Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet offensichtlich; siehe z. B. "Remington's Pharmaceutical Sciences" (17. Auflage, Mack Pub. Co, 1985). Die zu verabreichende Zusammensetzung wird eine Menge der ausgewählten Verbindung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge, um vergrößerte AMPA-Rezeptorströme bei einem Subjekt zu bewirken, enthalten.
  • Beispiele
  • Falls nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in °C angegeben. Alle 1H-NMR-Spektren wurden in Deuterochloroform als Lösemittel unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard erhalten. Infrarot(IR)-Spektren wurden als Dünnfilme auf einem Fresnel-Kristall in einem FTIR der Reihe ATI Mattson Gemini aufgezeichnet.
  • Zu beachten: Die Destillation von jeder der folgenden Verbindungen sollte unter Verwendung extremer Vorsicht durchgeführt werden. Die Gefahr der Freisetzung von gasförmigen Zersetzungsprodukten wird durch einen vergrößerten Reaktionsumfang verschlimmert. Eine alternative Reinigungsmethode unter Verwendung von Aktivkohle wird in Beispiel 2, Methode B, im Folgenden beschrieben.
  • Beispiel 1: 1-(Benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylcarbonyl)piperidin (1)
  • Trimethylaluminium (2 M in Toluol; 3,0 ml, 6,0 mmol) wurde in 30 ml Dichlormethan verdünnt, dem Piperidin (0,55 g, 6,5 mmol) und Methyl-benzo-2,1,3-thiadiazol-5-carboxylat (1,16 g, 6,00 mmol) hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und auf die Hälfte des Volumens durch Rotationsverdampfung eingeengt. Trockenes Toluol (25 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde 1 Stunde lang auf 80°C erhitzt. Zusätzliches Piperidin (etwa 0,2 g) wurde hinzugegeben und die Temperatur wurde 1 Stunde lang auf 100°C erhöht. Die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt, und dann mit 10%iger Citronensäure und Salzsäure gequencht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 10%iger Citronensäure, gesättigtem Natriumhydrogenphosphat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf Siliciumdioxid eingeengt und das Produkt wurde mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Reinigung durch Destillation in einem Kugelrohr bei 180°C und 0,5 mmHg ergab 1-(Benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylcarbonyl)piperidin, 1, (1,29 g, 87%) als blassgelbes Öl.
    IR: 2920, 2855, 1633, 1478, 1439, 1280, 1223, 1001, 816 und 748 cm–1. 1H-NMR (500 MHz): δ 8, 06 (1H, d, J = 9,1 Hz); 8,02 (1H, s); 7,63 (1H, t, J = 9,0 und 1,5 Hz); 3,77 (2H, br s); 3,40 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); und 1,57 ppm (2H, br s).
  • Beispiel 2: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)piperidin (2)
  • Methode A
  • Benzofurazan-5-ylcarbonsäure (2,0 g, 12,2 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Carbonyldiimidazol (2,0 g, 12,3 mmol) wurde hinzugegeben, was ein Auflösung unter Gasentwicklung bewirkte. Die entstandene gelbe Lösung wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf folgend Piperidin (1,2 g, 14,1 mmol) hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann auf Siliciumdioxid eingeengt. Das Produkt wurde mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) eluiert und durch Destillation in einem Kugelrohr bei 155 bis 170°C und 0,5 mmHg gereinigt. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)piperidin, 2 (2,78 g, 99%) ein ursprünglich blassgelbes Öl, kristallisierte beim Abkühlen.
    Fp 88,5–90,5°C, IR: 2938, 2857, 1630, 1519, 1439, 1266, 1223, 996, 881, 816, und 740 cm–1, 1H-NMR (500 MHz): δ 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,84 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J = 9,4 und 1,4 Hz); 3,74 (2H, br s); 3,39 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); und 1,57 ppm (2H, br s).
  • Methode B
  • Ein 5-l-Kolben wurde mit Ethylacetat (2,3 l) und Carbonyldiimidazol (500,0 g, 2,48 mol) beschickt, dem 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (402,5 g, 2,48 mol) portionsweise über 1 Stunde hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde zusätzliche 1½ Stunden gerührt. Piperidin (222,2 g, 2,60 mol) wurden tropfenweise über 2 Stunden hinzugegeben und die entstandene Lösung wurde zusätzliche 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander 2-mal mit 6 N HCl-Lösung (600 ml), 2-mal mit gesättigter NaHCO3 (250 ml) und schließlich mit gesättigter NaCl (250 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 646 g (97%) 4-Chlor-3-nitrobenzoyl-piperidin als ein gelber kristalliner Feststoff mit Fp = 76–78°C entstand.
    IR: 1633, 1535 und 1440 cm–1. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1 und 1,5 Hz), 3,70 (2H, br s), 3,35 (2H, br s), 1,70 (4H, br s) und 1,56 ppm (2H, br s).
  • 4-Chlor-3-nitro-benzoylpiperidin (539,2 g, 2,00 mol) wurde in 3,93 l Ethylenglykol in einem 5-l-Kolben unter Rühren und Erhitzen auf 50°C gelöst. Dieser Lösung wurde Natriumazid (137,0 g, 2,10 mol) portionsweise über 40 min hinzugegeben. Als die Zugabe vollständig war, wurde die Temperatur während 2,5 Stunden auf 120°C erhöht und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gehalten. Die Lösung wurde sich auf 50°C abkühlen gelassen, und dann wurde zusätzliches Natriumazid (65,3 g, 1,00 mol) über 5 min hinzugegeben. Die Temperatur wurde während 2,5 Stunden auf 120°C erhöht und bei dieser Tempera tur 4,5 Stunden, bis die Gasentwicklung beendet war, gehalten. Die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und dann wurde das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat (1,5 l jeweils) verteilt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 300 ml Wasser, 2-mal mit gesättigter NaCl (200 ml) gewaschen und zuletzt über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die gefilterte Lösung wurde eingedampft, wobei sich 345,5 g von rohem 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)piperidin ergaben.
  • Rohes 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)piperidin (22 g) wurde in 200 ml Ethylacetat unter Rühren gelöst. Aktivkohle (11,0 g) wurde der Lösung hinzugegeben und die entstandene Suspension wurde unter Rückflusskühlung erhitzt, auf 60°C abkühlen gelassen und letztendlich mit Hilfe von Celite® filtriert. Die abfiltrierte Kohle wurde in 200 ml Ethylacetat resuspendiert, es wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und nochmals mit Hilfe von Celite® filtriert. Der Filterkuchen wurde 2-mal mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen und das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei sich 19,0 g orangenes Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, ergaben. Das entfärbte Produkt wurde mit 20 ml eiskaltem Ethanol gewaschen, wobei sich 13,1 g blasse gelbe Kristalle (2) mit Fp = 91,0–93,0°C ergaben.
  • Beispiel 3: 1-(Benzofuroxan-5-ylcarbonyl)piperidin
  • Benzofuroxan-5-carbonsäure (1 g, 5,6 mmol) wurde unter Rühren in 15 ml Dichlormethan, dem Carbonyldiimidazol (0,90 g, 5,6 mmol) hinzugegeben wurde, suspendiert. Es entwickelte sich Gas und die entstandene Lösung wurde 40 min lang gerührt, zu welchem Zeitpunkt Piperidin (0,5 g, 5,9 mmol) unter Rühren hinzugegeben wurde. Die Reaktionslösung wurde auf Siliciumdioxid eingeengt und das Produkt wurde mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Rekristallisation aus 2-Propanol/Hexan (1 : 10) ergab 1-(Benzofuroxan-5-ylcarbonyl)piperidin (0,94 g, 69%) als einen gelben Feststoff mit Fp 94,5–96,5°C.
    IR: 2938, 2855, 1620, 1612, 1528, 1487, 1435, 1257, 1233, 1018, 1000, 852, 811 und 747 cm–1. 1H-NMR (500 MHz): δ 7,10–7,80 (3H, br s); 3,72 (2H br s); 3,39 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); und 1,54 ppm (2H, br s).
  • Beispiel 4: Herstellung von 4-Fluorpiperidin und 1,2,3,6-Tetrahydropyridin
  • N-Trifluoracetyl-4-hydroxpiperidin (7,92 g, 40 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan suspendiert und auf –78°C gekühlt. Diethylaminoschwefeltrifluorid (6,8 g, 42 mmol) wurde hinzugegeben und die Suspension wurde sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 125 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, was eine kräftige Blasenbildung ergab. Die Dichlormethanlösung wurde dann durch Wachen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gefolgt durch die Behandlung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und das entstandene orangefarbene Öl wurde mit einer 7,5 M KOH-Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und der Ether durch atmosphärische Destillation entfernt. Die Amine wurden bei 95°C destilliert, wobei sich 0,7 g farbloses Öl ergab, welches aus einem Gemisch aus 4-Fluorpiperidin/1,2,3,6-Tetrahydropyridin bestand.
    IR: 3317, 3293, 2968, 2955, 2943, 2929, 1451, 1427, 1418, 1377, 1279 und 1023 cm–1.
  • Beispiel 5: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3) und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-fluorpiperidin (4)
  • Benzofurazan-5-carbonsäure (0,75 g, 4,6 mmol) wurde in 15 ml Dichlormethan suspendiert. Carbonyldiimidazol (0,75 g, 4,6 mmol) wurde dieser Suspension hinzugegeben, was bewirkte, dass das Reaktionsgemisch gelb wurde, während sich Gas entwickelte. Die Lösung wurde 30 min lang gerührt, zu welchem Zeitpunkt ein Gemisch aus 4-Fluorpiperidin und 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (0,7 g, etwa 7 mmol), das wie in Beispiel beschrieben hergestellt wurde, hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, zu welchem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch auf Siliciumdioxid eingeengt wurde und die Produkte mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurden. Drei Komponenten wurden mit einer Ausbeute von 100 mg, 200 mg und 300 mg isoliert. Die zweite eluierte Verbindung verfestigte sich beim Stehenlassen und wurde als 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3, durch NMR identifiziert. Fp 68,5–70°C. IR: 1630, 1516, 1438, 1245, 1009, 881, 816, 741 und 629 cm–1. 1H-NMR (500 MHz): δ 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 9,0 Hz); 5,57–5,95 (2H, m); 4,23 (1H, br s); 3,90–3,97 (2H, m); 3,53 (1H, br s); 2,33 (1H, br s); und 2,22 ppm (1H br, s).
  • Die dritte eluierte Komponente wurde aus Ethylacetat/Hexan (1 : 10) umkristallisiert, wobei sich 200 mg weiße Kristalle mit Fp 124–125,5°C ergaben und wurde als 1-(Benzofuroxan-5-ylcarbonyl)-4'-fluorpiperidin, 4, durch NMR identifiziert.
    IR 1633, 1439, 1274, 1231, 1034, 923, 881, und 742 cm–1. 1H-NMR (500 MHz): δ 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz); 4,9–5,1 (1H, m); 4,0–4,2 (1H, br s); 3,5–3,7 (2H, m); 3,4–3,5 (1H, br s); 1,7–2,1 ppm (4H, m).
  • Beispiel 6: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3)
  • Alternative Methode
  • Ein direkterer Weg zur Herstellung von 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3) wurde auch auf ähnliche Weise zu Beispiel 2, Methode A, im Vorhergehenden, durchgeführt, wobei mit reinem Tetrahydropyridin begonnen wird. Rohes Produkt (94% Ausbeute) wurde durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat; 1 : 3) gereinigt, was eine Ausbeute von 74% blasser gelber Kristalle mit Fp 82–83,5°C ergab; vermutlich ein anderes Kristallisomorph als das im Vorhergehenden erhaltene.
  • Beispiel 7: Herstellung von 4,4-Difluorpiperidin/1,2,3,6-Tetrahydro-4-fluorpiperidin
  • N-Trifluoracetyl-4-piperidon (10 g, 52 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Dieser Suspension wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (9,1 g, 56,5 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion schritt zuerst langsam voran, aber brachte das Gemisch innerhalb weniger Minuten zu einem sprudelnden Kochen. Kühlen wurde angewendet, um die Reaktion zu mäßigen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit 125 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, woraufhin kräftige Blasenbildung beobachtet wurde. Das Dichlormethan wurde dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gefolgt von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und das entstandene orangefarbene Öl wurde eine Stunde bei Raumtemperatur mit einer 7,5 M KOH-Lösung gerührt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert und die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ether wurde durch atmosphärische Destillation entfernt und das Produkt wurde bei 105–125°C destilliert, wobei sich 4,5 g blasses gelbes Öl, das aus einem Gemisch aus 4,4-Difluorpiperidin/1,2,3,6-Tetrahydro-4-fluorpiperidin bestand, ergab. IR: 2960, 1357, 1265, 1146, 1117, 987, 952, 814 und 792 cm–1.
  • Beispiel 8: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4,4-difluorpiperidin (5) und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin (6)
  • Benzofurazan-5-carbonsäure (0,75 g, 4,6 mmol) wurde in 15 ml Dichlormethan mit Carbonyldiimidazol wie im vorhergehenden Beispiel 4 aktiviert. Ein Gemisch aus 4,4-Difluorpiperidin und 1,2,3,6-Tetrahydro-4-fluorpyridin (0,7 g), das wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt wurde, wurde der Lösung hinzugegeben, die 2 Stunden lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Siliciumdioxid eingeengt und das Produkt wurde mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) eluiert, wobei sich 2 Komponenten ergaben. Die erste eluierte Komponente wurde aus Ethylacetat/Hexan (1 : 5) umkristallisiert, wobei sich 480 mg eines Feststoffs mit Fp 148–149°C ergaben, und als 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4,4'-difluorpiperidin, 5, identifiziert.
    IR 1642, 1440, 1365, 1266, 1123, 1086, 936, 822, 817, 737, 607 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 8,8 und 1,1 Hz); 3,8– 4,1 (2H, br s); 3,5–3,7 (2H, br s); und 1,9–2,2 ppm (4H, br d).
  • Die zweite eluierte Komponente wurde aus Ethylacetat/Hexan (1 : 10) umkristallisiert, wobei sich 180 mg Feststoff mit Fp 102–105°C ergaben, und als 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin, 6, identifiziert.
    IR: 1639, 1436, 1361, 1241, 1146, 1007, 828, 817, 742, 605 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, s), 7,46 (1H, d, J 9,0 Hz); 5,1–5,4 (1H, m); 4,3 (1H, br s); 4,0 (2H, br s); 3,65 (1H, br s) und 2,30–2,55 ppm (2H, br d).
  • Beispiel 9: 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)morpholin (7)
  • 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)morpholin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben, unter Verwendung von Morpholin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 65% als ein blasser kristalliner Feststoff mit Fp = 148–150°C erhalten.
    IR 1638, 1522, 1439, 1276, 1108, 1003 und 614 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,2 Hz) und 3,50–3,90 ppm (8H, m).
  • Beispiel 10: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-cyanopiperidin (8)
  • Methode A
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-carboxamidopiperidin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) unter Verwendung von 4-Cyanopiperidin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 74% mit einem Fp = 190–192°C nach einer Reinigung durch Silicagelchromatographie mit Ethylacetat/Methanol (95 : 5) erhalten.
    IR: 1675, 1611, 1431, 1261 und 1226 cm–1; 1H-NMR (200 MHz): δ 7,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,1 Hz) 5,30–5,50 (2H, m), 4,60–4,70 (1H, m), 3,75–3,85 (1H, m), 2,90–3,25 (2H, m), 2,40–2,50 (1H, m) und 1,60–2, 10 ppm (4H, m).
  • Methode B
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-carboxamidopiperidin (2,50 g, 9,11 mmol) wurde in CHCl3 (90 ml) gelöst und mit Thionylchlorid (1,65 g, 13,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang unter Rückflusskühlung erhitzt, zu welchem Zeitpunkt die Lösung trübe erschien. Zusätzliches Thionylchlorid (1,52 g, 12,8 mmol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 1,5 Stunden erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde auf Silicagel eingeengt und mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die entstandene Verbindung wurde mit Aktivkohle in Ethylacetat entfärbt, wobei sich 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-cyanopiperidin (0,570 g, 24%) (51% auf der Basis des wie dergewonnenen Ausgangsmaterials) als ein Öl, welches beim Stehenlassen als blasser Feststoff kristallisierte, mit Fp = 104–107°C ergab.
    IR: 2240, 1735, 1633, 1435, 1271 und 1236 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, dd, J = 9,0 und 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, 1,7 und 0,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,1 und 1,6 Hz), 3,60–4,0 (4H, m), 2,95–3,05 (1H, m) und 1,80–2,15 ppm (4H, m).
  • Beispiel 11: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-hydroxypiperidin (9)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-hydroxypiperidin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben, unter Verwendung von 4-Hydroxypiperidin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 45 mit Fp = 132–136°C, auf eine Reinigung durch Silicagelchromatographie mit Ethylacetat folgend, erhalten.
    IR: 1614 und 1446 cm–1; 1H-NMR (200 MHz): δ 7,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2 und 1,3 Hz), 4,0–4,25 (2H, m), 3,1–4,0 (3H, m), 1,8–2,1 (2H, m) und 1,5–1,8 ppm (3H, m). 13C-NMR (125 MHz): δ 33,6, 34,5, 39,3, 44,6, 66,5, 114,6, 117,5, 130,6, 139,1, 148,5, 148,6 und 167,5 ppm.
  • Beispiel 12: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-thiomorpholin (10)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-thiomorpholin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von Thiomorpholin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 58% als ein blasser kristalliner Feststoff mit Fp = 144–146°C erhalten.
    IR 2912, 1632, 1557, 1434, 1292, 1231, 1208, 957, 941, 880, 825, 741 und 616 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,06 (2H, br s), 3,73 (2H, br s), 2,78 (2H, br s) und 2,62 ppm (2H, br s).
  • Beispiel 13: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)pyrrolidin (11)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)pyrrolidin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 61% als ein blasser kristalliner Feststoff mit Fp = 97,8–99,3°C erhalten.
    IR 2957, 2878, 1632, 1619, 1514, 1471, 1432, 1194, 1009, 882, 822, 786 und 742 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,01 (2H, q, J = 6,6 Hz) und 1,96 ppm (2H, t, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 14: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)3-pyrrolin (12)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)3-pyrrolin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von 3-Pyrrolin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 65% als ein blasser kristalliner Feststoff mit Fp = 117–118°C erhalten.
    IR 3072, 2862, 1633, 1609, 1562, 1535, 1512, 1471, 1460, 1432, 1408, 1360, 1304, 1192, 1156, 1012, 882, 834, 822, 769, 744, 695, 684 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 8,00 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,97 (1H, m), 5,80 (1H, m), 4,50 (2H, s) und 4,30 ppm (2H, s).
  • Beispiel 15: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-methylpiperidin (13)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-methylpiperidin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von 4-Methylpiperidin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 67 mit Fp = 86–87°C erhalten.
    IR 1633, 1441 und 1239 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,50–4,70 (1H, m), 3,65–3,80 (1H, m), 3,05–3,15 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 1,75–1,85 (1H, m), 1,60–1,75 (2H, m), 1,20–1,30 (1H, m), 1,05–1,20 (1H, m) und 1,00 ppm (3H, d, J = 6 Hz).
  • Beispiel 16: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-hexamethylenimin (14)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-hexamethylenimin wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von Hexamethylenimin anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 67% mit Fp = 86–87°C einer Reinigung mit Silicagelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) folgend erhalten.
    IR 1631, 1428, 1273 und 743 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,91, (1H, dd, J = 8,6, 0,6 Hz), 7,82 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2, 0,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 3,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 3,9 Hz), 1,88 (2H, t, J = 3,9 Hz) und 1,60–1,70 ppm (6H, m).
  • Beispiel 17: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (15)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (das Ethylenketal von 4-Pyridon) anstelle von Piperidin hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 54% mit Fp = 88–90°C erhalten.
    IR 1638, 1440, 1268, 1120, 1081 und 742 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 1,6, 0,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 9,2, 1,2 Hz), 4,00 (4H, s), 3,80–3,95 (2H, br s), 2,45–2,65 (2H, br s), 1,75–1,90 (2H, br s) und 1,65–1,75 ppm (2H, br s).
  • Beispiel 18: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-piperidon (16)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-piperidon wurde wie im Vorhergehenden in Beispiel 2 (Methode A) beschrieben unter Verwendung von 4-Piperidon anstelle von Piperidon hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 30% mit Fp = 136–139°C erhalten.
    IR 1715, 1637, 1433, 1270 und 1238 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, dd, J = 9,6, 1,0 Hz), 7,94 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,70–4,20 (4H, s) und 2,30–2,80 ppm (4H, br s).
  • Beispiel 19: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-methoxypiperidin (17)
  • 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-hydroxypiperidin (840 mg, 3,40 mmol) wurde in Dimethylformamid (12 ml) gelöst und mit 60% Natriumhydrid (150 mg, 3,75 mmol) 30 min lang behandelt. Methyliodid (650 mg, 4,54 mmol) wurde hinzugegeben und nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch weiter mit den gleichen Mengen an Natriumhydrid und Methyliodid wie im Vorhergehenden behandelt und 16 Stunden lang stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Entfärbung mit Aktivkohle in Ethanol gereinigt, zweimal auf Silicagel durch Elution mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert und letztendlich bei 125–140°C im Kugelrohr destilliert, wobei sich 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-methoxypiperidin (269 mg, 30%) als blasses gelbes Öl ergab.
    IR: 1639, 1440, 1274, 1101 und 1089 cm–1. 1H-NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, dm, J = 9,2 Hz), 7,85 (1H, t, J = 1,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 9,2 und 1,2 Hz), 3,90–4,05 (1H, m), 3,55–3,72 (2H, m), 3,53 (1H, sept, J = 3,5 Hz), 3,38 (3H, s), 3,20–3,35 (1H, m), 1,90–2,02 (1H, m), 1,65–1,85 (2H, m) und –1,65 ppm (1H, m).
  • Beispiel 20: 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)decadeuteropiperidin (18)
  • Benzofurazan-5-ylcarbonsäure (0,9070 g, 5,526 mmol) wurde in 15 ml Methylenchlorid suspendiert. Dieser Lösung wurde Carbonyldiimidazol (0,9027 g, 5,567 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dunkel, während sich Gas entwickelte. Die Lösung wurde 30 min lang gerührt, zu welchem Zeitpunkt Piperidin-d11 (0, 5125 g, 5, 437 mmol) hinzugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Silicagel eingeengt und mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) eluiert, wobei sich 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)decadeuteropiperidin (911,1 mg, 69%) als blasser kristalliner Feststoff mit Fp = 88–89°C ergab.
    IR: 2213, 2113, 1624, 1517, 1416, 1233, 1103, 970, 930, 897, 881, 872, 772, 740 und 605 cm–1; 1H-NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,84 (1H, s) und 7,44 ppm (1H, dd, J = 9,4 und 1,4 Hz).
  • Beispiel 21: in-vitro-physiologisches-Testen
  • Die physiologischen Wirkungen der Erfindungsverbindungen wurden in vitro an Hippocampus-Schnitten von Ratten entsprechend dem folgenden Verfahren getestet. Exzitatorische Antworten (Feld-EPSPs) wurden in Hippocampus-Schnitten, die in einer Aufzeichnungskammer, die ständig mit künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit (ACSF) perfundiert wurde, gehalten wurden, gemessen. Während eines 15–30minütigen Intervalls wurde das Perfusionsmedium zu einem, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, umgeschaltet. Antworten, die direkt vor und am Ende der Arzneimittelperfusion gesammelt wurden, wurden aufeinandergelegt, um die prozentuale Vergrößerung der EPSP-Amplitude zu berechnen.
  • Um diese Tests durchzuführen, wurde der Hippocampus von anästhesierten zwei Monate alten Sprague-Dawley-Ratten entfernt und es wurden in-vitro-Schnitte (400 Mikrometer dick) zubereitet und in einer Grenzschichtkammer bei 35°C unter Verwendung herkömmlicher Verfahren [siehe z. B. Dunwiddie und Lynch, J. Physiol. 276: 353–367 (1978)] gehalten. Die Kammer wurde ständig mit 0,5 ml/min mit ACSF, die (in mM) NaCl 124, KCl 3, KH2PO4 1,25, MgSO4 2,5, CaCl2 3,4, NaHCO3 26, Glucose 10 und L-Ascorbat 2 enthielt, perfundiert. Eine bipolare stimulierende Nichromelektrode wurde in der Dendritenschicht (Stratum Radiatum) des Hippocampus-Subbezirks CA1 in der Nähe der Grenze zu Subbezirk CA3 positioniert.
  • Strompulse (0,1 ms) durch die stimulierende Elektrode aktivieren eine Population von Schaffer-Kommissur(SC)-Fasern, die aus den Neuronen in dem Subbezirk CA3 hervorgehen und in Synapsen an den Dendriten von CA1-Neuronen enden. Die Aktivierung dieser Synapsen bewirkt, dass diese den Transmitter Glutamat freisetzen. Glutamat bindet an die postsynaptischen AMPA-Rezeptoren, die dann übergangsweise einen assoziierten Ionenkanal öffnen und einen Natriumstrom in die postsynaptische Zelle eintreten lassen. Dieser Strom ergibt eine Spannung in dem Extrazellularraum (das Feld-EPSP), das durch eine Messelektrode hoher Impedanz, die in der Mitte des Stratum Radiatum von CA1 positioniert ist, gemessen wird.
  • Für die in der Tabelle zusammengefassten Experimente wurde die Intensität des Stimulierungsstroms so angepasst, dass halbmaximale EPSPs (typischerweise etwa 1,5–2,0 mV) erzeugt wurden. Gepaarte Stimulierungspulse wurden alle 40 s mit einem Zwischenpulsintervall von 200 ms (siehe im Folgenden) abgegeben. Die Feld-EPSPs der zweiten Antwort wurden digitalisiert und analysiert, um die Amplitude zu bestimmen. Falls die Antworten 15–30 min lang stabil waren (Grundlinie), wurden Testverbindungen den Perfusionsleitungen über einen Zeitraum von etwa 15 min hinzugegeben. Die Perfusion wurde dann auf gewöhnliches ACSF zurückgetauscht.
  • Gepaarte Pulsstimulierung wurde verwendet, da die Stimulierung der SC-Fasern teilweise Interneurone aktiviert, die ein inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP) in den Pyramidenzellen von CA1 erzeugen. Dieses Feed-Forward-IPSP setzt typischerweise ein, nachdem das EPSP seinen Spitzenwert erreicht hat. Es beschleunigt die Repolarisation und verkürzt die Abfallphase des EPSP und könnte daher teilweise die Wirkungen der Testverbindungen überdecken. Eines der relevanten Merkmale des Feed-Forward-IPSP ist, dass es einige 100 ms lang nach einem Stimulationspuls nicht reaktiviert werden kann. Dieses Phänomen kann vorteilhaft eingesetzt werden, um das IPSP zu eliminieren, indem gepaarte Pulse, die durch 200 ms getrennt sind, abgegeben werden und die zweite ("vorbereitete") Antwort zur Datenanalyse verwendet wird.
  • Die erste Datenspalte von Tabelle 1 zeigt die geschätzte Konzentration jeder Testverbindung, die benötigt werden würde, die Amplitude des Feld-EPSP auf einen Wert von 10% über dem Grundlinienniveau zu vergrößern. Die Werte wurden in den meisten Fällen durch Interpolation, andere jedoch durch Extrapolation von bestimmten Werten geschätzt.
  • Beispiel 22: Verhaltenstests
  • Die zweite Datenspalte in Tabelle 1 zeigt die minimale wirksame Dosis (MEDs) der Aktivität in einem Methamphetamin/Rattenmodell, zur Feststellung der wahrscheinlichen Wirksamkeit von neuroleptischen Arzneimitteln zur Behandlung von Schizophrenie (Larson et al., Brain Res., supra). Die aufgezeichnete Dosis ist die, die die Hyperaktivität und/oder die Stereotypie-Aktivität, die durch die akute Verabreichung von 2 mg/kg Methamphetamin an Sprague-Dawley-Ratten, die 2–4 Monate alt waren, ausgelöst wurden, verringert. Die Aktivität wurde 90 min lang unter Verwendung von zwei Reihen mehrfacher gepaarter Infrarotdiodendetektoren so überwacht, dass die untere Reihe Fortbewegung feststellte, und die obere Reihe aufrichtendes Verhalten feststellte. Die Daten wurden in einem PC gesammelt und zur späteren Analyse gespeichert.

Claims (31)

  1. Verbindung der Struktur:
    Figure 00400001
    worin: R1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet R2 und R3 unabhängig voneinander aus der aus -CR= und -CX= bestehenden Gruppe ausgewählt sind; M =CR4- bedeutet, wobei R4 und R8 unabhängig voneinander R bedeuten oder zusammen eine einzige verbindende Einheit, die M mit dem Ringeckpunkt 2' verbindet, bilden, wobei die verbindende Einheit aus der aus einer Einfachbindung, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR- und -N= bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und R5 und R7 unabhängig voneinander aus der aus -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R6 aus der aus -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei X und X' unabhängig voneinander aus -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO2R oder -CONRR' ausgewählt sind, wobei zwei Gruppen R oder R' an einer individuellen Gruppe X oder an zwei benachbarten Gruppen X zusammen einen Ring bilden können; und R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) verzweigtem oder nicht verzweigtem C1-C7-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, die unsubstituiert sein können oder mit einer oder mehreren Funktionalitäten substituiert sein können, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind, und wobei zwei derartige Alkylgruppen an einem einzigen Kohlenstoff oder an benachbarten Kohlenstoffen zusammen einen Ring bilden können, und (iii) Aryl, das unsubstituiert sein kann oder substituiert sein kann mit einer oder mehreren Funktionalitäten, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind; m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten; und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeutet; und y unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet; wobei "Alkoxy" einen Alkylether bezeichnet und "Alkylthio" einen Alkylthioether bezeichnet, wobei das "Alkyl" 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst; "Aryl" einen einwertigen aromatischen Rest mit einem einzigen Ring oder mehreren kondensierten Ringen einschließlich von heterocyclischen aromatischen Ringsystemen mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring bezeichnet; und "Aryloxy" einen Arylether bezeichnet.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) verzweigtem oder nicht verzeigtem C1-C7-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, die unsubstituiert sein können oder mit einer oder mehreren Funktionalitäten substituiert sein können, die aus Halogen, Nitro, Alkoxy, Hydroxy, Alkylthio, Amino, Keto, Aldehyd, Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamid ausgewählt sind, und wobei zwei derartige Alkylgruppen an einem einzigen Kohlenstoff oder an benachbarten Kohlenstoffen zusammen einen Ring bilden können.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R2 und R3 -CR- bedeuten und M =CR4- bedeutet.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin p 0 bedeutet, R1 Sauerstoff bedeutet und R4 und R8 Wasserstoff bedeuten.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R5 und R7 -(CRR')n bedeuten und R6 -(CRR')m- bedeutet.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R und R' Wasserstoff bedeuten und m = n = 1, wobei die Verbindung 1-(Benzofurazan-5-yl-carbonyl)piperidin ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin p 0 bedeutet, R1 Schwefel bedeutet, R4, R8, R und R' Wasserstoff bedeuten und m = n = 1, wobei die Verbindung 1-(Benzo-2,1,3-thiadiazol-5-yl-carbonyl)piperidin ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R5 -CR=CX- bedeutet, R6 -(CRR')m- bedeutet, R7 -(CRR')n- bedeutet und m 0 ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R und R' Wasserstoff bedeuten.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin X Fluor bedeutet und n 1 bedeutet, wobei die Verbindung 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-fluor-1,2,3,6-tetrahydropyridin ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R5 -CR=CR'- bedeutet, R6 -(CRR')m- bedeutet, R7 -(CRR')n- bedeutet und m 0 bedeutet.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R und R' Wasserstoff sind.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin n 1 bedeutet, wobei die Verbindung 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R5 und R7 -(CRR')n- bedeuten und R6 -C(O)-, -CRX-, CXX'-, -O- oder -S- bedeutet.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R6 -CXX'- bedeutet, R und R' Wasserstoff bedeuten, n 1 bedeutet und X Fluor bedeutet, wobei die Verbindung 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4',4'-difluorpiperidin ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R6 -CRX'- bedeutet, R und R' Wasserstoff bedeuten und n 1 bedeutet.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei die Verbindung aus 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-fluorpiperidin, 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-cyanopiperidin und 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-hydroxypiperidin ausgewählt ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R6 -O-, -S- oder -C(O)- bedeutet, n 1 bedeutet und R und R' Wasserstoff bedeuten, wobei die Verbindung aus 4-(Benzofurazan-5-yl-carbonyl)morpholin, 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)thiomorpholin und 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-piperidon ausgewählt ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M =CR4- bedeutet, wobei R4 und R8 zusammen eine einzige verbindende Einheit, die M mit dem Ringeckpunkt 2' verbindet, bilden, wobei die verbindende Einheit eine Einfachbindung, -CRR'-, CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR- oder -N= ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin R2 und R3 -CR= bedeuten.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin p 0 bedeutet, R1 Sauerstoff bedeutet, R5 und R7 -(CRR')n- bedeuten und R6 -(CRR')m- bedeutet.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, worin n = 1.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 21, worin die verbindende Einheit -CRR'-, -O-, -S- oder -N= ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 23, worin die verbindende Einheit -O- ist.
  25. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger bei der Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung der AMPA-Rezeptorfunktion in einem Säugersubjekt.
  26. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei die Verstärkung zur Linderung einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses oder anderer kognitiver Funktionen wie sie durch einen hypoglutamatergen Zustand oder einen Mangel hinsichtlich der Zahl oder Stärke exzitatorischer Synapsen oder der Zahl von AMPA-Rezeptoren verursacht werden, wirksam ist.
  27. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei die Verstärkung zur Behandlung von Schizophrenie oder schizoiden Verhalten aufgrund eines kortikalen/striatalen Ungleichgewichts, wie es durch einen hypoglutamatergen Zustand oder einen Mangel hinsichtlich der Zahl oder Stärke exzitatorischer Synapsen oder der Zahl von AMPA-Rezeptoren verursacht wird, wirksam ist.
  28. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei die Verstärkung zur Erleichterung des Lernens von Verhaltensweisen, das vom Funktionieren des AMPA-Rezeptors abhängig ist, wirksam ist.
  29. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei die Verbindung eine solche gemäß einem der Ansprüche 2 bis 18 ist.
  30. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 26, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: A. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)piperidin, B. 1-(Benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylcarbonyl)piperidin, C. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-fluor-1,2,3,6-tetra-hydropyridin, D. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-fluorpiperidin, E. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4',4'-difluorpiperidin, F. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-cyanopiperidin, G. 1-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4'-hydroxypiperidin, H. 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)morpholin, I. 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)thiomorpholin und J. 4-(Benzofurazan-5-ylcarbonyl)-4-piperidon.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
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