JP2010501597A - 正のアロステリックampa受容体モジュレーターを用いて呼吸抑制を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年8月31日に出願された、米国仮特許出願番号60/824,245の利益を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、疾患または薬剤の結果としての対象における呼吸抑制(RD)を低減または阻害する方法を対象とする。さらに、鎮痛または鎮剤反応を逆転させずに薬剤誘発呼吸抑制を逆転させる方法が提供される。さらに、呼吸を抑制することなく対象にオピエート、オピオイドまたはバルビツレートの鎮痛、麻酔または鎮静を誘導するための方法および医薬組成物が提供される。
呼吸リズム生成ネットワークの神経化学的制御、ならびに呼吸筋の活性パターンを決定する前運動および運動ニューロン回路の理解に向けた医学的研究による協調努力がある。実験研究から得られる洞察は、種々の医学的状態における呼吸抑制を軽減するための薬理学的介入の開発に重要である。これに関し、腹外側延髄内の特定領域であるプレベッツィンガー複合体(preBotC)が、律動吸気ドライブの生成に重要な役割を果たすとして研究焦点の主要領域となっている(非特許文献1で概説)。
本発明の一態様では、呼吸抑制を有する対象における呼吸抑制を低減または阻害するための方法であって、呼吸抑制を低減または阻害するのに十分である量の正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターを対象に投与するステップを含む方法が提供される。本発明の一実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象はヒトである。
I.定義
本明細書では語句「呼吸抑制」または「低換気」とは、減少した呼吸頻度ならびに脳および脊髄運動ニューロンに対する吸気ドライブを特徴とする種々の状態を指す。具体的には、呼吸抑制とは、呼吸リズム生成活性に関連した延髄神経ネットワークが血中PCO2の蓄積レベル(またはPO2の減少レベル)に反応せず、続いて肺の筋肉組織を制御する運動ニューロンの刺激不足になる状態を指す。
本発明は、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターをこれを必要とする対象に投与して、対象における呼吸抑制を低減または阻害する方法および組成物に関する。具体的には、本発明は、CX546、CX614、および4−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)モルホリンなどの正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターが、脳における呼吸ドライブおよびリズム生成を増強し、これにより呼吸抑制に対抗するという驚くべき発見に一部基づく。
1.呼吸抑制の原因
本発明の方法および組成物は、呼吸抑制を有する対象に関する。本明細書に開示された方法および組成物で治療することができる呼吸抑制の原因は、多様であり、薬剤の過量摂取、中枢性呼吸抑制剤の医薬的使用、および外傷を含む医学的状態を含む。
本明細書で開示されるような方法および組成物を用いて治療することができる呼吸抑制の例示的原因が、上記に記載される。いくつかの実施形態では、当業者は、直接観察により呼吸抑制を有する対象を認識できよう。呼吸抑制の症状には、緩徐なまたは浅い呼吸数を特徴とする、呼吸低下を含めることができる。臨床的に有意な呼吸低下は、空気流量の50%以上の減少を特徴とし、および10秒間以上にわたる血中O2レベルの3%以上の不飽和化を伴う。いくつかの実施形態では、呼吸抑制を有する対象は、皮膚表面近くの血管における脱酸素化ヘモグロビンの存在による皮膚の青みがかった色である、チアノーゼの徴候を示すであろう。チアノーゼは、動脈血の酸素飽和度が85%を下回る場合に起きる。
1.呼吸ネットワークに対する正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターの作用の特異性
正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、アロステリックに作用してAMPA受容体電流を正に調節する化合物である。正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、神経活性化を直接刺激して作用するのではなく、AMPA型グルタミン酸受容体を含有するニューロンにおける神経活性化および神経伝達を「上方調節」(アロステリック調節)して作用する。正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、グルタミン酸結合部位以外の部位でAMPA受容体に結合するが、結合自体が該受容体を介するイオンフラックスを惹起することはない。しかし、グルタミン酸分子が、AMPA受容体に結合した正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターを有するAMPA受容体に結合する場合、続いて生じるイオンフラックスは、AMPA受容体に結合している正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター非存在下で生じるよりも長期間となる。故に、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター存在下では、シナプス後ニューロンは、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターに結合されないシナプス後ニューロンよりもはるかに低いグルタミン酸濃度で活性化される。
本発明は、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター化合物の有効量の投与が、これを必要とする対象における呼吸抑制を低減または軽減できるという驚くべき発見に一部基づく。正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、共通の機能特性を共有する構造的に異なる化合物の大きなクラスである。具体的には、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、AMPA受容体のアロステリックなモジュレーターである。正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、神経活性化を直接刺激して作用するのではなく、AMPA型グルタミン酸受容体を含有するニューロンにおける神経活性化および神経伝達を「上方調節」(アロステリック調節)して作用する。正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターは、グルタミン酸結合部位以外の部位でAMPA受容体に結合するが、結合自体が該受容体を介するイオンフラックスを惹起することはない。しかし、グルタミン酸分子が、AMPA受容体に結合した正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターを有するAMPA受容体に結合する場合、続いて起こるイオンフラックスは、AMPA受容体に結合している正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター非存在下で生じるよりも長期間となる。故に、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター存在下では、シナプス後ニューロンは、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターに結合されないシナプス後ニューロンよりもはるかに低いグルタミン酸濃度で活性化される。これは、当業者に知られ、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター化合物を同定するためのスクリーニング方法において以下に例示する標準的な電気生理学的方法を用いて測定することができる。
本発明による使用に適した化合物は、特に興奮性シナプス応答を増幅して、AMPA受容体の天然の刺激因子の活性を増幅または正に調節するものである。上記に開示の通り、多種多様な構造的に異なる化合物が、本発明の実施では有用であり、本発明による使用に適した別の化合物の同定は、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターに共有された共通の機能特性に基づき日常的に行われる。本発明による使用に適した別の化合物を同定するためのスクリーニング方法は、候補化合物がAMPA受容体の正のアロステリックモジュレーターであるか否かを測定するための種々の承認された試験を含む。1次アッセイは、ラット海馬スライスなどのin vitro脳スライス、またはin vivoでのラット海馬における全細胞パッチクランピング、切除パッチクランピング、および興奮性シナプス後電位(EPSP)の増大を用いたグルタミン酸またはAMPA誘導電流の測定である。
いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸抑制を有する対象を治療する単位投与形態で、少なくとも1つの正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターの有効量を投与するのに適した医薬組成物の使用方法を提供する。さらに他の実施形態では、組成物は、鎮痛剤、麻酔剤、または鎮静剤により生じる呼吸抑制を低減または軽減するのに十分な量で、少なくとも1つの正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターに加えて鎮痛剤、麻酔剤、または鎮静剤を含むことができる。他の実施形態では、組成物はさらに医薬的担体を含む。
本発明は、本発明の実施で使用される種々の手法および化合物の投与経路を企図する。本発明による使用に適した非限定例の投与経路には、経口、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、または腸が含まれる。筋肉内、皮下、延髄内、髄腔内、静脈内、動脈内、腹腔内、鼻内、眼内、および特に直接心室内注射を含む非経口送達が企図される。実際、本発明は、任意の特定の投与経路に限定されるものではない。
in vitroでの正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター活性の試験モデル
この例は、対照条件下で種々のin vitroモデルを用いて呼吸関連活性パターンに対する正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター作用を詳述する。具体的には、これらの実験は、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター(例えば、CX546、CX614、および4−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)モルホリン)が、E18−POラットにおけるin vitroでの呼吸リズム頻度を著しく高め、脳幹−脊髄および延髄スライス標本の両方で年長の新生児における抑制されたリズムを回復したことを示した。
胎児および新生児の脳幹−脊髄標本は、特徴が十分に明らかになっており、呼吸関連活性の複雑で、協調的なパターンを生成することが示されている。Smith J.C.ら(1990年)およびGreer, J.J.ら(1992年)参照。頚神経腹側根および舌下神経延髄根からの記録は、末梢化学受容器および延髄上構造の影響を混乱させることなく、呼吸リズム生成ネットワークの薬理およびこの呼吸ドライブを呼吸運動系の主な出力成分へ伝達する経路に関する情報を提供する。
延髄スライス標本は、脳幹−脊髄標本の派生物である。Smith J.C.ら(1991年)参照。延髄スライス標本は、呼吸リズムの生成に必要な腹外側延髄内のニューロン集団であるpreBotCの最小成分を含有する。延髄スライスは、吸気運動放電が記録される吻側腹外側呼吸群、舌下神経核およびXII脳神経細根のかなりの部分も含有する。
次の一連の実験では、μ−オピオイド受容体アゴニストDAMGOによりもたらされた呼吸頻度および振幅の抑制に対処する、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター化合物CX546、CX614および4−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)モルホリンの能力を調べた。図3Aおよび図3Bは、P1脳幹−脊髄および 延髄スライス(9mM[K+]0に浸漬した)標本により生成された律動呼吸放電の記録を示す。DAMGO(800nM)は、両標本における呼吸頻度および振幅を著しく抑制した。DAMGO誘導抑制は、この後のCX546(200μM)の投与により軽減した。集団データを、図3CおよびDに提供する。CX546単独の投与が、9mM[K+]0に浸漬した延髄スライス標本により生成された呼吸頻度または運動神経放電振幅の対照値を有意に変えることはなかった。同様の結果は、preBotC(図6)またはXII運動ニューロン核(図7)へのCX614(200μM)または4−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)モルホリン(1mM)の局所注射が、新生ラット延髄スライス標本における呼吸リズムのDAMGO誘導抑制を軽減した後で得られた。
律動的に活動する、ラット脳幹−脊髄および延髄スライス標本は、新生児期を超えて生存することはできない。しかし、中枢性呼吸制御およびこの薬理は、in situで鼓動する心臓−脳幹標本を用いて年長のげっ歯類の削減された標本において調べることができる(Paton, J.F.(1996年)参照)。これらの標本は、増加する横隔バースト(phrenic burst)を含む正常な(in vivo様の)呼吸運動パターンを生成する。これらはまた、全体に酸素化され、均一の脳組織pHを有する。Wilson, R.J.ら(2001年)Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.281巻:R528〜538頁参照。図4Aは、P24ラットのin situ標本から記録された横隔神経放電の代表例を示す。灌流液へのフェンタニル(4nM)の投与は、呼吸頻度および横隔バースト振幅の有意な減少をもたらした。これは、この後のCX546(50μM)の投与により相殺された。集団データを図4Bに示す。該モデルの詳細な方法は、他で提供されており、ここでは簡単に詳述するのみである。Paton, J.F.、(1996年)J. Neurosci. Meth.65巻:63〜68頁;Day, T.A.ら(2003年)Auton. Neurosci.106巻:50頁参照。簡単には、若齢SDラット(3〜4週齢の間、80〜120g)をイソフルランで麻酔し、氷冷酸素化灌流液に浸し、除脳し、および横隔膜およびカニューレを挿入した下行大動脈の尾側を切断した(<8分)。胴体および脳幹を次いで記録チャンバーに移し、ここで下行大動脈に二重管カニューレ(1本は灌流液を送達、2本目は血圧をモニターする)を挿入し、動脈圧を発生させ60mmHgに維持するのに十分な流量で(95%O2/5%CO2で泡立てた)生理食塩水により灌流した。灌流が始まり動脈圧が安定したら、灌流液を加熱して32℃まで動物を徐々に温めた。標本を次いで1時間(切開開始から)安定させ、この間、吸気活性(頻度およびバースト振幅)をモニターするため左横隔神経を切開した。1時間の安定期後、ベースライン呼吸出力を記録し、種々の薬剤(例えば、フェンタニルおよびCX546)を灌流液に直接添加した。灌流したin situ標本における呼吸リズムを、2つの白金フック電極上に置いた横隔神経からモニターした。シグナルを増幅し、整流し、低域濾過し、アナログ−デジタル変換器(Digidata 1200、Molecular Devices社、ユニオンシティ、CA)およびデータ収集ソフトウェア(Axoscope、Molecular Devices社)を用いてコンピュータに記録した。
in vivo動物モデル
新生ラットおよび成齢ラットからの以下に記載されたin vivo実験は、in vitroおよびin situで観察された正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター作用が、インタクトな動物においても生じることを示した。
この例は、無麻酔新生ラット(P0〜P2)および成齢ラットにより生成された呼吸パターンを調べた。呼吸の頻度および深度の全身プレチスモグラフ測定を、どちらかの性別の非拘束SDラットから行った。呼吸に伴う圧力変化を、生後(P)0〜P1ラットには27mlチャンバー、成齢ラット(150〜200gm)には2200mlチャンバーのどちらか、圧力変換器(モデルDP 103、Validyne社、ノースリッジ、CA)およびシグナルコンディショナ(CD−15、Validyne社)を用いて測定した。新生児では、巣の温度に近い32℃で周囲温度を維持するため、プレチスモグラフを保育器(モデルC−86、Isolette社、ウォーミンスター、PA)内に包含した。Abel, R.A.ら(1998年)Dev. Psychobiol.32巻2号:91〜99頁参照。
CX546のi.p.投与が、in vivoでのフェンタニル誘導鎮痛に影響するかどうかを測定するため、温痛覚試験を用いた。温痛覚は、以前に報告された方法の改変により測定した。Hargreaves, K.ら(1988年)Pain 32巻:77〜88頁参照。簡単には、非拘束ラットをプラスチックチャンバーに入れ(14×16×22cm)、試験前に10分間順応させた。足底試験装置(Ugo Basile社、コメーリオ、VA、イタリア)は、チャンバー床の20mm下、後肢の真下に位置する可動赤外線加熱源(OSRAM社、8V 50Wハロゲンランプ)で構成された。熱設定は、新生ラットおよび成齢ラットでそれぞれ30および50(メーカー設定)とした。機器は、熱への曝露開始からの足の逃避潜時を、0.1秒までの精度で検出した。ラットが痛みを感じて足を引っ込めた場合、機器は、逃避潜時を直近の0.1秒まで自動的に検出した。逃避潜時を、各薬剤の投与前、投与中、および投与後に記録した。逃避反応が、熱刺激開始20秒以内で観察されなかった場合、熱刺激を自動的に中止した。
上記実験で見られるような正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター作用は、CX546に特有ではないことを示すため、オピエート誘導呼吸抑制に対するCX614および4−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)モルホリンの作用を、全身プレチスモグラフィーによりin vivoでSDラットにおいて調べた。呼吸の頻度および深度の全身プレチスモグラフ測定は、非拘束SDラットから行った。呼吸に伴う圧力変化を、P17ラット(およそ35g)について300mlチャンバー、圧力変換器(モデルDP 103、Validyne Engineering社、ノースリッジ、CA)、およびシグナルコンディショナ(CD−15、Validyne Engineering社)により測定した。呼吸を、μ−オピオイド受容体アゴニストフェンタニル(130μg/kg)のi.p.投与により抑制した。図11および12に示した通り、フェンタニルは、投与数分以内で呼吸頻度および振幅を有意に減少させた(波形左の数はフェンタニル注射後の分を指す)。呼吸抑制は、1時間でも依然として明白であった。この後の、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター化合物なしでのビヒクルHPCD溶液のi.p.注射は、オピエート媒介呼吸リズム抑制に何ら影響しなかった(図11、右の波形参照)。注目すべきは、ビヒクル注射によるフェンタニル誘導呼吸抑制の時間経過は、いずれの介入もしない実験で以前に観察されたのと同じであることである。
正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターによる呼吸抑制を有する患者の治療
この例は、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターによる呼吸抑制を有する患者の治療を詳述する。治療過程における第1のステップは、当業者による呼吸抑制の診断である。これは、皮膚が青みがかった色をしている患者、および浅い低呼吸で明らかなような著しい呼吸消失または低換気を視診して達成され得る。
Claims (12)
- 対象における呼吸抑制を低減または阻害するための方法であって、呼吸抑制を低減または阻害するのに十分な治療有効量の正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターを、呼吸抑制を有する対象に投与するステップを含む方法。
- 前記呼吸抑制が、アルコール、オピエート、オピオイド、またはバルビツレートでの治療により生じる、請求項1に記載の方法。
- 前記呼吸抑制が薬剤の過量摂取により生じる、請求項1に記載の方法。
- 前記呼吸抑制が、中枢性睡眠時無呼吸、脳卒中誘発性中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、パーキンソン病により生じる睡眠時無呼吸、先天性低換気症候群、乳幼児突然死症候群、レット症候群、チェーンストークス呼吸、オンディーヌの呪い、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、プラダーウィリー症候群、脊髄損傷、外傷性脳損傷、および溺水から成る群から選択される医学的状態を有する対象により生じる、請求項1に記載の方法。
- 前記呼吸抑制が中枢性呼吸抑制剤の使用により生じる、請求項1に記載の方法。
- 対象における呼吸抑制を同時に低減または阻害しながら、対象に鎮痛、麻酔または鎮静を誘導するための方法であって、
該対象に鎮痛、麻酔または鎮静を誘導するのに十分な治療有効量の中枢性呼吸抑制剤を該対象に投与するステップと、
中枢性呼吸抑制剤により生じる呼吸抑制を低減または阻害するのに十分な治療有効量の正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターを同時に投与するステップと
を含む方法。 - 前記中枢性呼吸抑制剤が、アルコール、オピエート、オピオイド、およびバルビツレートから成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 対象における呼吸抑制を同時に低減または阻害しながら、対象に鎮痛、麻酔または鎮静を誘導するための医薬組成物であって、中枢性呼吸抑制剤、正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター、および医薬的に適切な担体を組み合わせて含む医薬組成物。
- 前記正のアロステリックAMPA受容体モジュレーターが、CX546、CX614、1−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン、および4−(ベンゾフラザン−5−イルカルボニル)モルホリンから成る群から選択される、請求項1、6、または8に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1、6、または8に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項10に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒト以外の霊長類、畜牛、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウスおよびラットから成る群から選択される、請求項10に記載の方法。
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