NO318935B1

NO318935B1 - Benzofuranforbindelser som forbedrer AMPA-reseptoraktivitet

Info

Publication number: NO318935B1
Application number: NO19993768A
Authority: NO
Inventors: Gary A Rogers; Christopher M Marrs
Original assignee: Univ California
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2005-05-30
Also published as: JP2001512459A; DE69823803T2; US6110935A; DE69823803D1; DE69834590D1; CA2279319A1; EP0960105B1; ES2221152T3; GB2325225A; US20020055508A1; BR9807333A; DK1428534T3; NO993768D0; HUP0002303A3; ATE326221T1; AU737802C; AU6159998A; ID22342A; EP0960105A1; US6313115B1

Description

Området for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser ifølge krav 1 og fremstilling av farmasøytiske preparater derfra til anvendelse for forebyggelse og behandling av ce-rebral insuffisiens, inklusive forbedring av reseptorfunksjonen i synapser i hjernenettverk som er ansvarlige for høyere ordens adferd. Disse hjernenettverk er involvert i kognitive evner som er relatert til hukommelsessvikt, slik som observert i et utvalg typer demens og i ubalanse i nevromal aktivitet mellom forskjellige hjerneregioner, lik det som er foreslått i forstyrrelser slik som schizofreni.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Frigjøringen av glutamat ved synapser på mange steder i pattedyrhjerner stimulerer to klasser av postsynaptiske reseptorer. Disse klasser blir vanligvis betegnet som AMPA/kviskvalat- og N-methyl-D-asparginsyre (NMDA)-reseptorer. AMPA/kvivkalat-reseptorer formidler en spenningsuavhengig hurtig eksitatorisk post-synaptisk strøm

(excitatory ppst-synaptic current) (den hurtige EPSC), mens NMDA-reseptorer gene-rerer en spenningsavhengig, hurtig eksitatorisk strøm. Studier som er utført på skiver av hippocampus eller hjernebark indikerer at den AMPA-reseptorformindlede hurtige EPSC generelt er den langt dominerende komponent ved de fleste glutamergiske synapser.

AMPA-reseptorer er ikke jevnt fordelt i hjernen men er derimot stort sett begrenset til telencefalon og cerebellum. Disse reseptorer finnes i høye konsentrasjoner i de over-flatiske lag av neocortex, i hver av de større synaptiske soner av hippocampus, og i det striale kompleks, som rapportert av Monaghan et al i Brain Research 324:160-164 (1984). Studier i dyr og mennesker indikerer at disse strukturer organi-serer komplekse persepsjons-motoriske prosesser og frembringer substratene for høyere ordens adferder. Således formidler AMPA-reseptorer overføring i de hjernenettverk som er ansvarlige for et stort antall kognitive aktiviteter.

P.g.a. disse årsaker, kunne virkestoffer som forbedrer fungeringen av AMPA-reseptorer medføre signifikante fordeler for intellektuell ytelse. Slike virkestoffer burde også lette minnekodingen. Eksperimentelle studier, i likhet med de som er rapportert av Arai og Lynch, Brain Research 598:173-184 (1992), indikerer at øking av størrelsen på AMPA-reseptor-formidlet eller formidlede synaptisk(e) respons(er) forbedrer induksjonen av langtids potensiering (LTP). LTP er en stabil økning i styrken av synaptiske kontakter som følger gjentagende fysiologisk aktivitet av en type som er kjent å opptre i hjernen under læring.

Forbindelse som forbedrer fungeringen av AMPA-formen av glutamatreseptorer letter induksjonen av LTP og tilegnelsen av lærte oppgaver, som målt ved et antall para-digmer. Se eksempelvis Granger et al., Synapse 15:326-329 (1993); Staubli et al., PNAS 91:777-781 (1994); Arai et al., Brain Res. 638:343-346 (1994); Staubli et al., PNAS 91:11158-11162 (1994); Snors et al., Neurosci. Let. 186:153-156 (1995); Larson et al., J. Neurosci. 15:8023-8030 (1995); Granger et al., Synapse 22:332-337

(1996); Arai et al., JPET 278:627-638 (1996); Lynch et al., Internat. Clin. Psycho-pharm. 11:13-19 (1996); og Lynch og Rogers, PCT Publ. Nr. WO 94/02475. Det fore-ligger en betydelig mengde materiale som viser at LTP er substratet for hukommel-sen. Eksempelvis vil forbindelser som blokkerer LTP interferere med minnedannel-sen i dyr, og visse virkestoffer som skader læring i mennesker går i mot stabilisering-en av LTP, som rapportert av del Cerro og Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1992).

En mulig prototype for en forbindelse som selektivt letter AMPA-reseptoren har vært beskrevet av Ito et al., J. Physiol. 424:533-543 (1990). Disse forfatter fant at det no-otropiske virkestoff aniracetam (N-anisoyl-2-pyrrolidinon) øker de strømmer som formidles av hjernes AMPA-reseptorer som uttrykt i Xenopus oocytter uten å påvirke responser ved gamma-aminosmørsyre (GABA), kainsyre (KA), eller NMDA-reseptorer. Infusjonen av aniracetam inn i skiver av hippocampus ble også vist å øke stør-relsen av de hurtige synaptiske spenninger uten å endre hvilende membranegenska-per. Det har senere vært bekreftet at aniracetam forbedrer synaptiske responser på flere punkter i hippocampus, og at det ikke har noen effekt på NMDA-reseptorer formidlede spenninger. Se eksempelvis Staubli et al., Psychobiology 18:377-381 (1990) og Xiao et al., Hippocampus 1:373-380 (1991).

Aniracetam har vært funnet å virke og kunne vaskes ut hurtig, og kan tilføres gjentat-te ganger uten noen åpenbare varige virkninger, noe som er ønskelige trekk for ad-ferdsrelaterte virkestoffer. Aniracetam fremviser imidlertid flere ulemper. Den perifere administrering av aniracetam vil trolig ikke influere hjernereseptorer. Virkestoffet fun-gerer utelukkende ved høye konsentrasjoner (ca. 1,0 med mer), og ca. 80 % av virkestoffet konverteres til anisoyl-GABA etter perifer administrering i mennesker (Guenzi og Zanetti, J. Chromatogr. 530:397-406 (1990)). Metabolitten, anisoyl-GABA, har vært funnet å ha mindre aktivitet enn aniracetam.

En klasse AMPA-reseptofrorbedrende forbindelser som ikke fremviser den lave spenning og aniracetams trekk av iboende ustabilitet har vært beskrevet (Lynch og Rogers, PCT Publ.nr. WO 94/02475). Disse forbindelser, betegnet som "AMPAKINER" ™, er substituerte benzamider som eksempelvis inkluderer 1-(1,3-benzodi-oksol-5-ylkarbonyl)piperidin. De er kjemisk mer stabile enn aniracetam og fremviser forbedret biotilgjengelighet som bedømt ved eksperimenter som er utført ved posi-tron-eminsjonstomografi (PET) (se eksempelvis Staubli et al., PNAS 91:11158-11162

(1994).

En annen klasse ampakiner, benzoksaziner, har nylig vært oppdaget å ha meget høy aktivitet i in vitro og in vivo modeller for å fastsette sansynligheten for å frembringe kunnskapsforbedring, som beskrevet i PCT publ. Nr. WO 97/36907, "Benzoksazines for Enchancing Synaptic Response", av Rogers og Lynch. Noen, men ikke alle, disse forbindelser fremviser aktivitet i en rottemodel for fen menneskelige sykdom schizofreni (Larson et al., Brian Res. 728:353-356 (1996)).

Visse substituerte benzofurazan- og benzotiadiazol-forbindelser har vært funnet å være signifikant og overraskende mer potente i dyremodellen for schizofreni enn de tidligere rapporterte forbindelser, og er dessuten effektive i kunnskapsforbedring. Disse forbindelser er beskrevet heri.

Den foreliggende oppfinnelse inkluderer, i et aspekt, forbindelser som vist og beskrevet i del II underoverskriften detaljert beskrivelse. Forbindelsene er effektive i å forbedre AMPA-reseptorformidlede responser og er således egnet til et utvalg formål. Disse inkluderer å lette innlæringen av adferder som avhenger av AMPA-reseptorer, behandling av tilstander hvori AMPA-reseptorer, eller synapser som benytter disse reseptorer, er redusert i antall eller effektivitet, og å forbedre eksisatorisk synaptisk aktivitet med sikte på å helbrede en ubalanse mellom hjernens delregioner. Derved frembringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til behandling av et pattedyrsubjekt som lider av en hypoglutamatergisk tilstand, eller av en defekt i antallet eller styrken av eksitatoriske synapser, eller i antallet AMPA-reseptorer, slik at hukommelse eller andre kunnskapsfunksjoner er svekket. Slike tilstander kan også for-årsake en kortikal/striatal ubalanse, som fører til schizofreni eller schizofreniform adferd.

Ifølge fremgangsmåten behandles subjektet med en virksom mengde av en forbindelse som vist og beskrevet i del II av detaljert beskrivelse, som følger, i en farma-søytisk akseptabel bærer. Som demonstrert i det følgende, er forbindelsene signifikant mer potente enn tidligere beskrevne forbindelser idet å øke AMPA-reseptorfunksjon i skiver av rotters hippocampus, i dyremodeller av schizofreni og depresjon, og i å forbedre kunnskaps-ytelse (kognitiv ytelse), slik som ytelse i en åttearmet radial labyrint.

Disse og andre mål og trekk ved oppfinnelsen vil fult ut komme frem når den følgen-de detaljerte beskrivelse ledes i samband med de medfølgende tegninger.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser en fremgangsmåte til fremstilling av en foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen. Figurene 2A til 2D viser fremgangsmåter til å fremstille tetrasykluske forbindelser. Figur 3 viser et utvalg forbindelser som er egnet ved praktisering av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

I. Definisjoner.

Termene i det følgende har følgende betydninger om ikke annet er indikert.

"Alkyl" viser til et fult mettet monovalent radikalt som inneholder karbon og hydrogen, og som kan være cyklisk, forgrenet eller en rett kjede. Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, n-butyl, n-heptyl, isopropyl, 2-metylpropyl, cyklopropyl, cyklo-propylmetyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentyletyl, og cykloheksyl.

"Aryl" viser til et substituert eller usubstituert monovalent aromatisk radikal med en enkelt ring (eksempelvis benzen) eller multiple kondenserte ringer (eksempelvis naf-tyl). Andre eksempler inkluderer heterocykliske aromatiske ringsystemer med et eller flere nitrogen-, oksygen-, eller svovel-atomer i ringen, slik som imidazol, furyl, pyrrol, pyridyl og indol.

Termen "virksom mengde" viser til den mengde utvalgt forbindelse av formel I som er nødvendig for å forbedre glutamatergiske synaptiske responser ved å øke AMPA-re-septoraktiviteten. Den nøyaktige menge som kreve vil variere avhengig av den be-stemte valgte forbindelse, subjektets alder og vekt, administreirngsruten, osv., men kan med letthet bestemmes ved rutinemessig eksperimentering.

Termen "farmasøytisk akseptabel bærer" viser til en bærer eller eksipiens som ikke er uakseptabelt giftig for det subjekt til hvilket den administreres. Farmasøytisk ak-septable eksipienser er fyldig beskrevet av E.W. Martin i "Remington's Pharmaceutical Sciences".

II. AMPA- reseptor forbedrende forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med AMPA-reseptor forbedrende egenskaper.

Forbindelsene i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at de har formelen

(I):

Hvor:

R<1> er oksygen eller svovel; hvor

R<2> er CH; hvor

R<3> er CH, C-halogen eller C-CrC6-alkyl; hvor

M er CH; hvor

R<5> er CH2 eller en binding; hvor

R<6> utvelges fra den gruppe som består av-C(O)-, -O", CH, CH2, CHal, CHal2, CHOH, CHCN, CH-O-d-Ce alkyl eller CH-Ci-C6-alkyl, hvor Hal betyr halogen; hvor

R<7> er CH-, CH2 eller -CH2-CH2-, hvor

betyr en enkelt- eller dobbeltbinding

Ytteligere utførelser av oppfinnelsen er angitt i underkravene 2-21.

Foretrukne delsett av de forbindelser som omfattes av formel I inkluderer de hvori R<3 >er -CR= og M er =CH, og de hvori R<1> er oksygen. Et særskilt foretrukket delsett er et hvori alle de ovenstående kvalifikasjoner hjelper er visse 5-karboksamid-benzofurazan derivater som inneholder mettede hetrosykliske ringer av ulik størrelse som er forbundet med karbonylgruppen. En særskilt foretrukken forbindelse av denne gruppe er 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin, som heri er betegnet som forbindelse 2. Den tilsvarende forbindelse hvori R<1> er svovel foretrekkes også; d.v.s. 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin, som heri er betegnet forbindelse 1. Andre eksempler med ringer av ulik størrelse inkluderer

1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)pyrrolidin (11) og

1 -(benzofurazan-5-ylkarbonyl)heksametyleneimin (14).

Et annet foretrukket delsett av forbindelsene av formel I er det hvori den hetrosykliske ring inkluderer en dobbeltbinding. Særskilt foretrukne eksempler fra denne klasse er di forbindelser hvor R<1> er oksygen, d.v.s. 1-(benzofurazan-5-ylkar-bonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, som heri er betegnet forbindelse 3, og 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluoropyridin, som heri er betegnet forbindelse 6. Et ytterligere eksempel, med en 5-leddet ring er 1 -(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-pyrroline (12).

Et tredje foretrukket delsett av formel I inkluderer de forbindelser hvori R<1> er oksygen, og R<6> er -C(O)-, eller -O-. To særskilt foretrukne eksempler på av dette tredje delsett er 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4' -cyanopiperidin {forbindelse 8) og 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-hydroksypiperidin (forbindelse 9). Også foretrukket er 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-fluoropiperidin og

1-(benzofurazan-5_ylkarbonyl)-4\ 4-difluoropiperidin, hvilket heri er betegnet som hhv. forbindelse 4 og 5. Andre eksempler inkluderer de tilsvarende 4-metylpiperidin-og 4-metoksypiperidin derivater (hhv. 13 og 17).

En annen foretrukken klasse av dette tredje delsett er den hvori R6 er oksygen eller svovel. Denne klasse inkluderer morfolino - og tiomorfolino-amider av benzofurazan, d.v.s. N-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)morfolin (7) og N-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)tiomorfolin (10). I forbindelse 16, som stammer fra 4-pyridinon, er R6 - C{0)-.

III. Fremstilling av subiektpreparatene.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres på et utvalg må-ter, ved anvendelser av konvensjonelle teknikker innen syntetisk kjemi. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer følgende.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles bekvemt, som vist i figur 1, ved å arkivere karbonylgruppen på en passende substituert benzosyre, eller alternativt en nikotin-, pyrazin-, pyridizin- karboksylisk eller pyrimidin-karboksylsyre, med karbonyldiimidazol eller en annen aktiverende gruppen, eksempelvis tionylklorid, i et vannfritt løsnings-middel slik som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran eller etylacetat. Et cyklisk amin omsettet deretter med den aktiverte karboksylgruppen. Det cykliske amin inkluderer fortrinnsvis, i samsvar med de foretrukne strukturer som er beskrevet i det foregående, et valgfritt substituert piperidin derivat. Ringen kan også inkludere umet-ting eller et oksygen- eller svovel-ringatom, og større eller mindre ringstørrelser tas også med i betrakning. Et større utvalg av slike aminer er konvensjonelt tilgjengelige; alternativt kan de fremstilles ved anvendelse av veletablerte syntetiske metoder. Eksemplene 1-20 beskriver fremstilling av representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen, hvilket heri er betegnet som forbindelse 1 til 18, i samsvar med de fremgangsmåter som er beskrevet i det foregående. Andre forbindelser hvori det er dan-net en sammenkjedende enhet kan fremstilles ifølge metoder i likhet med de som er vist i figurene 2A til 2D. Seiv om de illustrerte prepareringer benyter en benzofurazan-kjerne, kan liknende metoder benyttes for å fremstille andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, eksempelvis de tilsvarende benzotiadiazoler og andre nitrogenholdige hetroaromatiske systemer.

Som vist i figur 2A, følges aktivering av karbonylgruppen på en egnet substituert sali-cylsyre med karbonyldiimidazol, i et vannfritt løsningsmiddel slik som diklormetan,

kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat eller liknende, av tilsats av en egnet aminoalky-lacetal. Det resulterende amid-acetal behandles med en sterk syre, slik som en alkyl-eller aryl-sulfonsyre, eller trifluoreddiksyre i et løsingsmiddel av lav basisitet, slik som deklormetan, for å bevirke kløvning av acetalet og ringdannelse til et tetracyklisk substituert benzoksazin, som vist, hvori den sammenkjedende enhet som dannes av R<4 >og R<8> er oksygen. I en alternativ metode for fremstilling, som er vist i figur 2B, reage-rer det aktiverte salicylat med et cyklisk imin, slik som 1-pyrrolin eller 2,3,4,5-tetrahydropyridin. Figur 2C viser reaksjonen mellom en egnet substituert antranilatester med et cyklisk haloimin, slik som 2-klor- eller 2-bromimidat, for å gi en tetracyklisk forbindelse hvori den sammenkjedende enhet som dannes av R4 og R<8> er en iminogruppe. Denne gruppe kan deretter reduseres eksempelvis ved katalytisk hydrogenering, for å gi en aminosammenkjedende enhet. Figur 2D viser reaksjonen mellom et egnet substituert homoftalsyre anhydrid med et cyklisk imin, slik som 1-pyrrolin eller 2,3,4,5-tetrahydropyridin, fulgt av dekarboksyle-ring, for å gi en tetracyklisk forbindelse hvori den sammenkjedende enhet som dannes av R4 og R<8> er en -CH2- eller -CRR'-gruppe. (Se eksempelvis Cushman et al., J. Org. Chem. 45:5067-5073 (1980), og Smith et al., J. Heterocyklisk Chem. 28:1813-1815(1991).

IV. Fremgangsmåte for behandling.

Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, er subjektpreparatene egnet til behandling av schizofreni eller schizofreniform adferd i et pattedyrsubjekt, eller for behandling av svekkelse i hukommelse eller andre kognitive funksjoner. Slike sykdommer er symptomatiske for en hypoglutamatergisk tilstand, eller for mangler i antallet eller styrken av eksitatoriske synapser, eller i antallet AMPA-reseptorer. Fordi behandlingen av et subjekt med subjektpreparatene forbedrer AMPA-reseptor aktivitet, kan slik behandling også benyttes for å lette innlæringen av adferder som avhenger av AMPA-reseptorer. Fremgangsmåten til behandling omfatter administrering til et subjekt, i en farmasøytisk akseptabel bærer, av en virksom mengde av en forbindelse med formelen I:

Hvor:

R<1> er oksygen eller svovel; hvor

R<2> er CH; hvor

R<3> er CH, C-halogen eller C-Ci-C6-alkyl; hvor

M er CH; hvor

R<5> er CH2 eller en binding; hvor

R<6> utvelges fra den gruppe som består av -C(O)-, -O", CH, CH2, CHal, CHal2, CHOH, CHCN, CH-O-d-Ce alkyl eller CH-d-Ce-alkyl, hvor Hal betyr halogen; hvor

R<7> er -CH-, -CH2 eller -CH2-CH2-, hvor

........... betyr en enkelt- eller dobbeltbinding

Av de forbindelser som administreres ifølge fremgangsmåten, inkluderer foretrukne grupper de som er beskrevet i del II, i det foregående. Særskilt foretrukket er de forbindelser som er betegnet som forbindelsene 1 til 9, idet forbindelsene 2, 7, 8 og 9 er de mest foretrukne.

Forbindelsene administreres i samsvar med den fremgangsmåte som har vært funnet å være mer effektiv enn tidligere beskrevne forbindelser i det å forbedre AMPA-reseptor aktivitet, som vist i de in vitro og in vivo tester som er beskrevet i det følgen-de.

V. Biologisk aktivitet.

A. Forbedring av AMPA- reseptor funksjon

Synaptiske responser som formidles av AMPA-reseptorer økes i samsvar med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ved anvendelse av de forbindelser som er beskrevet heri. Disse forbindelser er, i de eksempler som følger, vist å være vesentlig mer potente enn tidligere beskrevne forbindelser idet å øke AMPA-reseptor funksjonen i snitt av rottes hippocampus. Denne in vitro assey er beskrevet som følger, og i eksempel 21 nedenfor.

EPSP-felter (eksitorisk ppst-synaptisk spenning) som er registrert i felt CA1 etter stimulering av CA3 aksoner er kjent å være formidlet av AMPA-reseptorer, hvilke fore-ligger i synapsene (Kessler et al., Brain Res. 560:337-341 (1991)). Virkestoffer som selektivt blokkerer reseptoren blokkerer selektivt EPSP-feltet (Muller et al., Science, supra). Aniracetam, som har vært vist å øke den gjennomsnittlige åpne tid for resep-torkanalen til AMPA øker amplituden for den synaptiske strøm of forlenger dennes varighet (Tang et al., Science, supra). Disse effekter gjengis som speilbilde i EPSP-feltet (se eksempelvis Staubli et al., Psychobiology, supra; Xiao et al., Hippocampus, supra; Stabl i et al., Hippocampus 2:4958 (1992)). Liknende resultater har vært rapportert for de tidligere beskrevne stabile benzamid analoger til aniracetam (Lynch og Rogers, PCT publ. No. WO 94/02475).

For å oppnå de data som er vist i tabell I, ble en bipolar simulerende nikrom-elektrode plassert i det dendritiske lag (stratum radiatum) til det hippocampale delfelt CA1 nær inntil grensen for delfelt CA3, som beskrevet i eksempel 21. Strømpulser (0,1 ms) gjennom den stimulerende elektrode aktiverer en populasjon av Schaffer-kommissurale (SC) fibre, som oppstår fra nevroner i underavdelingen CA3 og terminerer i synapser på CA1 nevroners dendritter. Aktivering på disse synapser får dem til å fri-gjøre transmitter-glutamat. Glutamat bindes til de post-synaptiske AMPA-reseptorer som deretter forbigående åpner en tilknyttet ionekanal og tillater en natriumstrøm å ankomme den post-synaptiske celle. Denne strøm resulterer i en spenning i det ekst-ra cellulære rom (EPSP-feltet), hvilket registreres ved hjelp av en høyimpedans-registrerende elektrode som er plassert midt i stratum radiatum tilhørende CA1.

Intensiteten av den stimulerende strøm ble justert til frembringelse av halvveis maksimale EPSP-er (typisk ca. 1,5 - 2,0 mV). Parede stimuleringspulser ble gitt hvert 40 sekund med et mellompuls-intervall på 200 ms., som beskrevet videre i eksempel 21.

Hippocampale snitt ble oppbevart i et registreringskammer som ble kontinuerlig gjen-nomstrømmet med kunstig cerebrospinalvæske (ACSF). I løpet av 15 - 30 minutters intervaller, ble gjennomstrømningsmediet skiftet til et som inneholdt forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Responser som ble innsamlet umiddelbart før og ved avslutningen av virkestoff-gjennomstrømningen ble lagt ovenpå hverandre med sikte på å beregne den prosentuelle økning i EPSP-antituden.

Forbindelsene 1-9, som vist i figurene 3 og tabell 1 i det følgende, og referansefor-bindelse CX516 (l-(quinoxalin-6-ylkarbonyl)piperidin), beskrevet i PCT publ. Nr. WO 94/02475, ble assayert i det foregående beskrevne fysiologiske testsystem. Den første datakolonne i tabell 1 viser estimatet for konsentrasjonen av hver testforbin-delse som ville være påkrevet for å øke amplituden på feltet EPSE til en verdi 10 % over basislinje-nivået.

Slik data i tabell 1 viser, frembrakte de foreliggende oppfinnelser en doseavhengig økning i antituden for EPSP og var virksomme ved konsentrasjoner så lave som 3 |iM. Majoriteten av de testede forbindelser var like effektive eller mer effektive, opp til en faktor på ca. 50, enn referanseforbindelsen, CX516, idet å øke AMPA-reseptor funksjonen. Forbinelsene 2,4 og 6 - 9 var særskilt effektive.

Studier som sammenlikner effektene av AMPA-modulatorer på monosynaptiske (som rapportert her) og polysynaptiske responser viste at en 10 % økning i amplituden for det monosynaptiske felt EPSP ble forsterket til en økning på 300 % på en trisynaptisk respons (Servio et al., Neuroscience 74:1025-1035 (1996)). Dessuten ble den kon-sentrasjon av modulatoren som frembrakte disse responser vist å foreligge i plasma fra adferdsmessig relevante doser (Granger et al., Synapse, supra). Således tende-rer en 10 % økning av amplituden på det monosynaptiske felt EPSP, som rapportert i

tabellen, til å representere en adferdsmessig relevant plasmakonsentrasjon.

B. Adferdsmessig testing

Forbindelsen i følge oppfinnelsen er også virksomme i relevante dyremodeller av sykdom, slik som schizofreni og depresjon, og i modeller for kognitiv ytelse, slik som ytelse i en åttearmers radial labyrint.

Den andre datakolonne i tabell 1 viser den minimale virksomme dose (MEDs) (Minimum Effective Dose) for effektivitet i metamfetamin/rottemodellen, som har vist seg nyttig for å fastsette effektiviteten av nevroleptiske virkestoffer for behandling av schizofreni (Larson et al., Brain Res., supra). Den registrerte dose er den som registrerte hyperaktiviteten og/eller den stereotypiske aktivitet som ble indusert ved akutt administrering av 2 mg/kg metamfetamin i rotter, som beskrevet i eksempel 22.

Alle de testede forbindelser var signifikant mer effektive enn referanseforbindelsen, slik det er vist i tabellen, idet at en tifoldig eller større reduksjon i dose frembrakte en ekvivalent effekt. Forbindelse 2 var like stor grad effektiv ved en hundrefoldig reduksjon i dose.

Den tredje datakolonne viser MED (minste virksomme dose) med hensyn til effektivitet i å forbedre ytelse i den åttearmede radiale labyrintoppgave, som tester med hensyn til forbedret hukommelse og kunnskap (MEDc). Denne oppgave har vært beskrevet tidligerer (Staubli et al., PNAS 91:777-781 (1994)) og Lynch og Rogers, PCT publ. Nr. WO 94/02475). Igjen var alle de testede forbindelser (2 og 7 - 9) flere ganger mer potente enn CX516 i denne test.

Den fjerde kolonne i tabellen viser den MED som frembringer en statistisk signifikant forbedring i adferd i en dyremodell for depresjon (MEDd), som beskrevet av Mala-tynska og Kostowski, Pol.J.Pharmacol. 40:357-364 (1984). Forbindelsene 2 og 9 ble testet og var igjen meget mer potente (ca. 500 ganger) enn referanseforbindelsen.

VI. Administrering, doser og formulering.

Som bemerket i det foregående, øker forbindelsene og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen AMPA-reseptor formidlede responser, og er egnet til behandling av hypo-glutamergiske tilstander. De er også egnet til behandling av tilstander slik som svek-king av hukommelse eller andre kognitive funksjoner, som frembringes av en mangel i antallet eller styrken av eksitoriske synapser, eller i antallet AMPA-reseptorer. Det kan også benyttes i behandlingen av schizofreni eller schizofreniform adferd som kommer av en kortikal/striatal ubalanse, og i å lette innlæring av adferder som avhenger av AMPA-reseptorer.

Generelt vil doseringer og ruter for administrering av forbindelsen bli bestemt ved hjelp av subjektets størrelse og tilstand, i samsvar med vanlig farmasøytisk praksis. De dosenivåer som benyttes kan variere sterkt og kan med letthet bestemmes av fagfolk. Typisk sett benyttes mengder i kvantiteter på fra milligram opp til gram. Preparatet kan administreres til et subjekt ved forskjellige ruter, eksempelvis oralt, trans-dermalt, perinevralt eller parenteralt, d.v.s. ved intravenøs, subcutan, intraperitonial eller intramuskulær injeksjon. Subjektet som tas i betraktning for behandling ifølge fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen inkluderer mennesker, domestiserte dyr, laboratoriedyr og liknende.

Formuleringer som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan ta form av faste, halvfaste, frysetørrede pulver-, eller flytende doserings-former, slik som eksempelvis

tabletter, kapsler, pulvere, sustained-release formulations, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, suppositorier, kremer, salver, lotions, aerosoler eller liknende, fortrinnsvis i form av enhetsdoser som er egnet tii enkel administrering av nøyaktige doser.

Preparatene inkluderer typisk en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipiens og kan dessuten inkludere annen medisinsk agens, bærere, adjuvantia og liknende. Fortrinnsvis vil preparatet være ca. 0,5 til 75 vekt-% av en forbindelse eller forbindelser ifølge oppfinnelsen, mens det gjenværende består av egnede farmasøytiske eksipienser. For oral administrering inkluderer slike eksipienser farmasøytiske kvaliteter av mannitol. laktose, stivelse, magnesium stearat, natrium sakkarin, talkum, cellulo-se, glukose, gelatin, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Om ønsket kan preparatet også inneholde mindre mengder ugiftige hjelpestoffer slik som fuktemidler, emulgeringsmidler eller buffere.

Flytende preparater kan fremstilles ved å oppløse eller å dispergere forbindelsene (ca. 0,5 % til ca. 20 %) og valgfrie farmasøytiske adjuvantia, i en bærer, slik som eksempelvis vandig salin, vandig dekstrose, glycerol eller etanol, for å danne en løs-ning eller suspensjon. Til anvendelse i oralt flytende preparat, kan preparatet fremstilles i form av en løsning, suspensjon, emulsjon eller sirup, som leveres enten i flytende form eller en tørket form som er egnet for hydrering i vann eller normalt salin.

Når preparatet benyttes i form av faste preparater for oral administrering, kan preparatene være tabletter, granuller, pulvere, kapsler eller liknende. I en tablettformule-ring, formuleres preparatet typisk med additiver, eksempelvis en eksipiens slik som et sakkarid- eller cellulosepreparat, et bindemiddel slik som stivelsespasta eller me-tylcellulose, et fyllstoff, en disintegrator, og andre additiver som typisk benyttes i fremstillingen av medisinske preparater.

Et injiserbart preparat for parenteral administrering vil typisk inneholde forbindelsen i en egnet i.v. løsning, slik som en steril fysiologisk saltløsning. Preparatet kan også formuleres som en suspensjon i et lipid elerfosforlipid, i en liposomal suspensjon, eller i en vandig emulsjon.

Fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjent eller vil være innly-sende for fagfolk; se eksempelvis "Remington's Pharmaceutical Sciences" (17<1*1> ut-gave, Mack Pub. Co. 1985). Preparatene som skal administreres vil inneholde en mengde av den valgte forbindelse i en farmasøytisk virksom mengde for effektiv øking av AMPA-reseptorstrømmer i et subjekt.

EKSEMPLER

De følgende eksempler illustrerer men er ikke på noen måte ment å skulle begrense oppfinnelsen.

Om ikke annet er nevnt, er alle temperaturer angitt i °C. Alle <1>H NMR spektra ble tilveiebrakt i deuterokloroform som løsningsmiddel ved anvendelse av tetrametylsilan som intern norm. Infrarøde (IR) spektra ble registrert som tynne filmer i en Fresnel-krystall i en ATI Mattson Gemini serie FTIR.

Kommentar: Destilleringen av noen av de følgende forbindelser bør utføres ved anvendelse av den ytterste forsiktighet. Faren for frigjøring av gassformede dekompo-neringsprodukter skjerpes ved økt skala for reaksjonen. En alternativ rensingsmeto-de, som drar nytte av aktivt kull, er beskrevet i eksempel 2, metode B i det følgende.

EKSEMPEL 1:1-( Benzo- 2. 1. 3- thiadiazol- 5- vlkarbonvl) piperidin ( 11 Trimetylaluminium (2M i toluene; 3,0 ml, 6,0 mol) ble fortynnet i 30 ml diklormetan med piperidin (0,55 g, 6,5 mmol) og metyl benzo-2,1,3-thiadiazol-5-karboksylat (1,16 g, 6,00 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer og konsentrert til halve volumet ved rotasjonsinndamping. Tørr toulen (25 ml) ble tilsatt og reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 80 °C i en time. Ytterligere piperidin (ca. 0,2 g) ble tilsatt og temperaturen ble økt til 100 °C i en time. Løsningen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur og omrørt over natten, og på dette tidspunkt ble den kvalt med 10 % sitronsyre og saltsyre. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og trinnvis vasket med 10 % sitronsyre, mettet natriumhydrogenfosfat og mettet natriumklorid, og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert på silika og produkt ble eluert med hexan/etylacetat (3:1). Rensing ved destilasjon i et kugelrohr ved 180 °C og 0,5 med mer Hg da 1-{benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin, 1 (1,29 g, 87 %) i form av en blekgul olje. IR: 2920, 2855, 1633,1478, 1439,1280,1223,1001, 816, og 748 cm1.1H NMR (500 MHz): 5 8,06 (1H, d, J = 9,1 Hz); 8,02 (1 H,s); 7,63 (1H, t, J =9,0 og 1,5 Hz); 3,77 (2H, br s); 3.40 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); og 1,57 ppm (2H, br s).

EKSEMPEL 2:1- fBenzofurazan- 5- vlkarbonvhpiperidin ( 2)

Metode A:

Benzofurazan-5-karboksylsyre (2,0 g, 12,2 mmol) ble suspendert i 10 ml diklormetan. Karbonyl diimidazol (2,0 g, 12,3 mmol) ble tilsatt, noe som forårsaket oppløsning med gassutvikling. Den resulterende gule løsning ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur, hvoretter piperidin (1,2 g, 14,1 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt over natten og deretter konsentrert på silika. Produktet ble eluert med hexan/etylacetat (2:1) og renset ved destilasjon i et kugelrohr ved 155 -170 °C og 0,5 med mer Hg. 1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin, 2 (2,78 g, 99 %), innlednings-vis en blek gul olje, krystalliserte ved avkjøling. Smeltepunkt 88,5-90,5 °C. IR: 2938, 2857, 1630, 1519, 1439, 1266, 1223, 996, 881, 816 og 740 cm'<1>. <*>H NMR (500 MHz): 6 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,84 (1H, s); 7,44 (1H,dd, J = 9,4 og 1,4 Hz); 3,74 (2H, br s); 3,39 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); og 1,57 ppm (2H, br s).

Metode B:

En 5 liters kolbe ble tilført etylacetat (2,3 I) og karbonyl-diimidazol (500,0 g, 2,48 mol) til hvilket 4-klor-3-nitrobenzosyre (402,5 g, 2,48 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av en time. Løsningen ble omrørt i ytterligere 1,5 time. Piperidin (222,2 g, 2,60 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av to timer, og den resulterende løsning ble omrørt i ytterligere fire timer. Reaksjonsbehandlingen ble vasket trinnvis, to ganger med 6N HCI-løsning (600 ml), to ganger med mettet NaHC03 (250 ml), og endelig med mettet NaCI (250 ml). Den organiske løsning ble tørket over vannfri Na2S04 og filtrert, og løsningsmid-delet ble fjernet in vacuo for å gi 646 g (97 %) 4-klor-3-nitrobenzoyl-piperidin i form av et gult krystallinsk fast stoff med smeltepunkt = 76-78 °C. IR: 1633,1535 og 1440 cm'<1>.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3); 5 7,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (1H, d. J = 8,1 Hz); 7,56 (1H, dd, J = 8,1 og 1,5 Hz), 3,7 (2H, br s), 3,35 (2H, br s), 1,70 (4H, br s) og 1,56 ppm (2H, brs).

4-klor-3-nitro-benzoylpiperidin (539,2 g, 2,00 mol) ble oppløst i 2,93 I etylenglykol i en 5 liters kolbe med omrøring og oppvarming til 50 °C. Til denne løsning ble natrium azid (137,0 g, 2,10 mol) tilsatt porsjonsvis i løpet av 40 minutter. Når tilsatsen var fullstendig, ble temperaturen øket til 120°C i løpet av 2,5 timer og holdt på denne temperatur i 3 timer. Løsningen ble tillatt å avkjøles til 50°C, og på dette tidsrom ble

ytterligere natrium azid (65,3 g, 1,00 mol) tilsatt i løpet av fem minutter. Temperaturen ble øket til 120°C i løpet av 2,5 timer og holdt ved denne temperatur i 4,5 timer inntil gassutviklingen hadde stoppet. Løsningen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur, og på dette tidspunkt ble blandingen oppdelt mellom vann og etylacetat (1,51 hver). Den vandig fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (300 ml). De kombi-nerte organiske faser ble vasket med 30 ml vann, to ganger med mettet NaCI (200 ml), og endelig tørket over vannfri Na2S04. Den filtrerte løsning ble inn-dampetfor å gi 345,5 g ubearbeidet 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin.

Ubearbeidet 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin (22 g) ble oppløst i 200 ml etylacetat under omrøring. Aktivt kull (11,0 g) ble tilsatt til løsningen og den resulterende suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling, tillatt å avkjøles til 60°C, og endelig filtrert med hjelp av Celite®. Det tiltrerte kull ble resuspendert i 200 ml etylacetat, oppvarmet til tilbakeløpskjøling og igjen filtrert ved hjelp av Celite®. Filterkaken ble vasket to ganger med etylacetat (50 ml) og filtratet ble konsentrert på en rotasjon-sinndamper for å gi 19,0 g oransje olje, som størknet ved henstand. Det avfargede produkt ble vasket med 20 ml iskald etanol for å gi 13,1 g blekgule krystaller (2) med smeltepunkt = 91.0-<g>S.O^C.

EKSEMPEL 3: 1-( Benzofuroksan- 5- vlkarbonvlotiperidin

Benzofuroksan-5-karboksylsyre (1 g, 5,6 mmol) ble suspendert med omrøring i 15 ml diklormetan til hvilket var tilsatt karbonyl diimidazol (0,90 g, 5,6 mmol). Gass ble utviklet og den resulterende løsning ble omrørt i 40 minutter og på dette tidsrom ble piperidin (0,5 g, 5,9 mmol) tilsatt under omrøring. Reaksjonsløsningen ble konsentrert på silika og produktet ble eluert med hexan/etylacetat (3:1). Omkrystallisering fra 2-propanol/hexan (1:10) ga 1-{benzofuroksan-5-ylkarbonyl)piperidin (0,94 g, 69 %) i form av et gult fast stoff med smeltepunkt 94,5-96,5°C. IR: 2938, 2855,1620,1612, 1528, 1487,1435, 1257,1233,1018, 1000, 852, 811 og 747 cm"<1>. <*>H NMR

(500 MHz): 6 7,10-7,80 (3H, br s); 3,72 (2H br s); 3,39 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); og 1,54 ppm (2H,br s).

EKSEMPEL 4: Fremstilling av 4- fluorpiperdin og 1. 2. 3. 6- tetrahvdropyridin

N-trifluoracetyl-4-hydroksypiperidin (7,92 g, 40 mmol) ble suspendert i 10 mldiklorme-tan og avkjølt til -78°C. Dietylaminosvoveltrifluorid 86,8 g, 42 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble tilsatt og oppvarmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 125 ml diklormetan og vasket med mettet med vasket natrium bikarbonatløsning, noe som resulterte i kraftig bobling. Diklormetan-løsningen ble deretter tørket ved vasking med mettet natriumkloridløsning fult av behandling med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble fjernet in vacuo og den resulterende oransje olje ble omrørt med en 7,5 M KOH-løsning i en time ved romtemperatur. Produktet ble ekstrahert over i eter og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og eteren ble fjernet ved atmosfærisk destillasjon. Aminene ble destillert ved 95°C for å gi 0,7 g fargeløs olje, som besto av en blanding av 4-fluorpiperidin/1,2,3,6-tetrahydropyridin. IR: 3317, 3293, 2968, 2955, 2943, 2929, 1451,1427,1418, 1377,1279 og 1023 cm"<1>.

EKSEMPEL 5: 1- fBenzofurazan- 5- vlkarbonvn- 1. 2. 3. 6- tetrahvdropvridin ( 3) oa 1 -( Benzofurazan- 5- vlkarbonvh- 4- fluorpiperidin ( 4)

Benzofurazan-5-karboksysyre (0,75 g, 4,6 mmol) ble suspendert i 15 ml diklormetan. Karbonyl-diimidazol (0,75 g, 4,6 mmol) ble tilsatt til denne suspensjon, noe som fikk reaksjonsblandingen til å bli gul mens det ble utviklet gass. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, og så ble en blanding av 4-fluorpiperidin og 1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,7 g, ca. 7 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 4, tilsatt. Løsningen ble omrørt i to timer ved romtemperatur, og på dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen konsentrert på silika og produkter ble eluert med hexan/etylacetat (3:1). Tre komponenter ble isolert i 100 mg, 200 mg og 300 mg utbytter. Den andre eluerte forbindelse størknet under henstand og ble identifisert som

1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3 ved NMR. M.p. 68,5-70°C. IR: 1630, 1516,1438, 1245, 1009, 881, 816, 741 og 629 cm"<1>.<1>H NMR (500 MHz): 5 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 9,0 Hz); 5,57-5,95 (2H, m); 4,23 (1H, br s); 3,90-3,97 (2H, m); 3,53 (1H, br s); 2,33 (1H, br s); og 2,22 ppm (1H, brs).

Den tredje eluerte forbindelse ble omkrystallisert fra etylacetat/hexan (1:10) for å gi 200 mg hvite krystaller med smeltepunkt 124 -125,5°C og ble identifisert som 1-(benzofuroksan-5-ylkarbonyl)-4fluorpiperidin, 4 ved NMR. IR: 1633,1439, 1274, 1231, 1034, 923, 881 og 742 cm"<1.1>H NMR (500 MHz): 8 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz); 4,9-5,1 (1H, m); 4,0-4,2 (1H, br s); 3,5-3,7 (2H, m); 3,4-3,5 (1H, br s); 1,7-2,1 ppm (4H,m).

EKSEMPEL 6:1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvn- 1. 2. 3. 6- tetrahvdropvridin ( 3V Alternativ metode

En mer direkte rute for syntese av 1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3) ble også benyttet på en liknende måte som i eksempel 2, metode A, i det foregående, med utgangspunkt i tetrahydropyridin. Ubearbeidet produkt (94 % utbytte) ble renset ved silikagel-kromatografi (hexan/etylactet; 1:3), noe som frembrakte et 74 % utbytte av blekgule krystaller med smeltepunkt 82 - 83,5°C; trolig en forskjellig krystall-isomorf fra den som fremkom i det foregående.

EKSEMPEL 7: Fremstillin<g> av4. 4- difluorpiperidin/ 1. 2. 3. 6- tetrahvdro. 4. fluorpiDeridin N-trifluoracetyl-4-piperidon (10 g, 52 mmol) ble suspendert i 10 ml diklormetan. Til denne løsning ble det tilsatt dietylaminosvoveltrifluorid (9,1 g, 56,6 mmol). Reaksjonen fremskred langsomt i begynnelsen men brakte blandingen til voldsom koking innen noen få minutter. Det ble benyttet avkjøling for å moderere reaksjonen. Blandingen ble omrørt over natten, fortynnet med 125 ml diklormetan og vasket med mettet natrium bikarbonatløsning, hvoretter kraftig bobling ble observert. Deklormetanet ble deretter tørket med mettet natriumkloridløsning fulgt av vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo og den resulterende oransje olje ble omrørt med en 7,5 M KOH-løsning i en time ved romtemperatur. Produktet ble ekstrahert over i eter, og løsningen ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Eteren ble fjernet ved atmosfærisk destillasjon, og produktet ble distillert ved 105-125°C for å gi 4,5 g blek gul olje, som besto av en blanding av 4,4-difluorpiperidin/1,2,3,6-tetrahydro-4-fluor-piperidin. IR: 2960,1357, 1265,1146,1117, 987, 952, 814 og 792 cm'1.

EKSEMPEL 8:1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvn- 4- difluorpiperidin ( 5 ) oa EKSEMPEL 5: 1- fBenzofurazan- 5- vlkarbonvn- 1. 2. 3. 6- tetrahvdro- 4- fluorpvridin ( 6)

Benzofurazan-5-karboksylsyre (0,75 g, 4,6 mmol) ble aktivert i 15 ml diklormetan med karbonyl-diimidazol som ovenfor i eksempel 4. En blanding av 4,4-difluorpiperidin og 1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin (0,7 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 7, ble tilsatt til løsningen, som ble omrørt i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert på silika og produktet ble eluert med hexan/etylacetat (3:1) noe som gav to komponenter. Den første eluerte komponent ble omkrystallisert fra etylacetat/hexan (1:5) noe som gav 480 ml fast stoff med smeltepunkt 148-149°C og ble identifisert som l-fbenzofurazan-S-ylkarbonylJ^.^-difluorpiperidin, 5. IR: 1642, 1440,1365, 1266, 1123, 1086, 936, 822, 817, 737, 607 cm-<1>. <1>H NMR (500 MHz): 5 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz); 7,90 (1H, s); 7,45 (1H, t, J = 8,8 og 1,1 Hz); 3,8-4,1 (2H, br s); 3,5-3,7 (2H, brs); og 1,9-2,2 ppm (4H, brd).

Den andre eluerte komponent ble omkrystallisert fra etylacetat/hexan (1:10) noe som gav 180 ml fast stoff med smeltepunkt 102-105°C og ble identifisert som 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin, 6. IR: 1639,1436, 1361, 1241, 1146, 1007, 828, 817, 742, 605 cm<1>.<1>H NMR (500 MHz): 8 7,94 (1H,d, J = 9,0 Hz); 7,90 (1H, s); 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz); 5,1-5,4 (1H, m); 4,3 (1H, br s); 4,0 (2H, br s); 3,65 (1H, br s); og 2,30-2,55 ppm (2H, br d).

EKSEMPEL 9: 4-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvnmorfolin ( 7)

4-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)morfolin ble fremstilt som beskrevet i det foregående eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av morfofin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 65 % utbytte i form av et blekt krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt = 148-150°C. IR: 1638,1522,1439,1276,1108, 1003 og 614 cnr<1>.<1>H NMR (500 MHz): 5 7,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), og 3,50-3,90 ppm (8H, m).

EKSEMPEL 10: 1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvl)- 4- cvanopiperidin ( 8)

Metode A.

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-karboksamidpiperidin ble fremstilt som ovenfor i eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av 4-cyanopiperidin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 74 % utbytte med smeltepunkt = 190-192°C etter rensing ved silikagel-kromatografi med etylacetat/metanol (95:5). IR: 1675,1611,1431,

1261, og 1226 cm"<1>.<1>H NMR (200 MHz): 8 7,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,30-5,50 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 2,90-3,25 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), og 1,60-2,10 ppm (4H, m).

Metode B.

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-karboksamidpiperidin (2,50 g, 9,11 mmol) ble opp-løst i CHCI3 (90 ml) og behandlet med tionylklorid (1,65 g, 13,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter, hvoretter løsningen fremsto som turbid. Ytterligere tionylklorid (1,52 g, 12,8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 1,5 timer. Etter at løsningen var avkjølt til romtemperatur, ble den fortynnet med CH2CI2, vasket med NaHCC>3, og tørket over Na2S04. Produktet ble konsentrert på silikagel og eluert med hexan/etylacetat (1.1). Den resulterende forbindelse forble avfarget med kull i etylacetat for å gi 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-cyanopiperidin (0,570 g, 24 %) (51 % på basis av gjenvunnet utgangs-materiale) i form av en olje, som ved henstand krystalliserte i form av et blekt fast stoff med smeltepunkt = 104-107°C. IR: 2240, 1735, 1633,1435, 1271, og 1236 cm" <1>.<1>H NMR (500 MHz): 5 7,96 (1H, dd, J = 9,0 og 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, 1,7 og 0,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,1 og 1,6 Hz), 3,60-4,0 (4H, m), 2,95-3,05 (1H, m), og 1,80-2,15 ppm (4H, m).

EKSEMPEL 11: 1- fBenzofurazan- 5- ylkarbonvl)- 4- hvdroksvpiperidin ( 9) 1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-hydroksypiperidin ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av 4-hydroksypiperidin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 45 % utbytte med smeltepunkt = 132-136°C etter rensing ved silikagel-kromatografi med etylacetat. IR: 1614 og 1446 cm"<1>.<1>H NMR (200 MHz): 8 7,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2 og 1,3 Hz), 4,0-4,25 (2H, m), 3,1-4,0 (3H, m), 1,8-2,1 (2H, m), and 1,5-1,8 ppm (3H, m). 13C NMR (125 MHz): 8 33,6,34,5,39,3,44,6,66,5, 114,6, 117,5, 130,6, 139,1, 148,5,148,6, og 167,5 ppm.

EKSEMPEL 12:1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvlHiomorfolin ( 10) 1-(Benzofura2an-5-ylkarbonyl)tiomorfin ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (Metode A), ved anvendelse av tiomorfolin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 58 % utbytte i form av blekt krystallinsk fast stoff med smeltepunkt = 144-146°C. IR: 2912, 1632, 1557, 1434, 1292, 1231, 1208, 957, 941, 880, 825, 741, og 616 cm'<1>.<1>H NMR (500 MHz): 5 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,06 (2H, br s), 3,73 (2H, br s), 2,78 (2H, br s), og 2,62 ppm (2H, br s).

EKSEMPEL 13:1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvl) pvrrolidin ( 11)

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)pyrrolidin ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (Metode A), ved anvendelse av pyrrolidin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 61 % utbytte i form av blekt krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 97,8-99,3°C. IR: 2957, 2878, 1632, 1619, 1514,1471, 1432, 1194, 1009, 882, 822, 786, og 742 cm"<1>. <*>H NMR (500 MHz): 5 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,01 (2H, q, J = 6,6 Hz), og 1,96 ppm (2H, t, J = 6,5 Hz).

EKSEMPEL 14: 1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvl)- 3- pvrrolin ( 12)

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-3-pyrrolin ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (Metode A), ved anvendelse av 3-pyrrolin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 65 % utbytte i form av blekt krystallinsk faststoff med smeltepunkt = 117-118°C. IR: 3072. 2862,1633,1609, 1562, 1535, 1512,1471, 1460,1432,1408, 1360, 1304, 1192, 1156, 1012, 882, 834, 822, 769, 744, 695, og 684 cm"1.1H NMR (500 MHz); 5 8,00 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,97 (1H, m), 5,80 (1H, m), 4,50 (2H, s), og 4,30 ppm (2H, s).

EKSEMPEL 15:1-( Benzofurazan- 5- vlkaroonvl)- 4- metvlpiperidin ( 13) l-tBenzofurazan-e-ylkarbonylH-metylpiperidin Dle fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av 4-metylpiperidin i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 67 % utbytte med smeltepunkt = 86-87°C. IR: 1633,1441 og 1239 crrT1.1H NMR (500 MHz): 5 7,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,50-4,70 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,05-3.15 (1H, m), 2,80-2,90

(1H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,20-1,30 (1H, m), 1,05-1,20 (1H, m), og 1,00 ppm (3H, d, J = 6 Hz).

EKSEMPEL 16: 1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvl) hexametvleneimin f 14)

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)hexametyleneimin ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av hexametyleneimin i stedet for piperidin. . Produktet ble tilveiebrakt i 67 % utbytte med et smeltepunkt = 86-87°C etter rensing ved silicagel kromatografi med hexan/etylacetat (1:1). IR: 1631,1428,1273, og 743 cm'<1>. <1>H NMR (500 MHz): 8 7,91 (1H, dd, J = 8,6, 0,6 Hz), 7,82 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2, 0,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 3,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 3,9 Hz), 1,88 (2H, t, J = 3,9 Hz), og 1,60-1,70 ppm (6H, m).

EKSEMPEL 17:1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,4-dioksa-8- azaspiro [4,5] dekan(15)

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,4-dioksa-8-azaspiro [4,5] dekan ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av 1,4-dioksa-8-azaspiro [4,5] dekan (etylene-ketal et av4-pyridon) i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 54 % utbytte med smeltepunkt = 88-90°C. IR: 1638,1440,1268, 1120,1081, og 742 cm<1>.<1>H NMR (500 MHz): 8 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 1,6, 0,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 9,2, 1,2 Hz), 4,00 (4H, s), 3,80-3,95 (2H, br s), 2,45-2,65 (2H, br s), 1,75-1,90 (2H, br s), og 1,65-1,75 ppm (2H, br s).

EKSEMPEL 18: 1-( Benzofurazan- 5- vlkarbonvl)- 4- piperidon ( 16) 1-(Benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2 (metode A), ved anvendelse av 4-piperidon i stedet for piperidin. Produktet ble tilveiebrakt i 30 % utbytte med smeltepunkt = 136-139°C. IR: 1715,1637,1433, 1270, og 1238 cm'<1>.<1>H NMR (500 MHz): 8 7,96 (1H, dd, J = 9,6,1,0 Hz), 7,94 (1H s), 7,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,70-4,20 (4H, s), og 2,30-2,80 ppm (4H, br s).

EKSEMPEL 19:1-( Benzofurazan- 5- vlkaoronvl)- 4- metoksvpiperidin f 17)

1-(Benzofurazan-5-ylkarbonylH_hydroksypiperidin (840 mg, 3,40 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (12 ml) og ble behandlet med 60 % natrium hydroksid (150 ml, 3,75 mmol) i 30 minutter. Metyl iodid (650 mg, 4,54 mmol) ble tilsatt, og etter 3 timer ved

romtemperatur, ble reaksjonsblandingen ytterligere behandlet med det samme mengder natrium hydroksid og metyliodid som i det foregående og tillatt å stå i 16 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann og produktet ble ekstrahert over i etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vann og mettet med natriumklorid og tørket over MgS04. Det ubearbeidede produkt ble renset ved avfarging med kull i etanol, to ganger kromatografert på silikagel ved eluering av hexan/etylacetat (2:1), og endelig ved kugelrohr-destillasjon ved 125-140°Cforå gi 1-(benzofurasan-5-ylkarbonyl)-4-metoksypiperidin (269 mg, 30 %) i form av en blekgul olje. IR: 1639, 1440, 1274,1101, og 1089 cirf<1>.<1>H NMR (500 MHz): 8 7,91 (1H, dm, J = 9,2, Hz), 7,85 (1H, t, J = 1,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 9,2 og 1,2 Hz), 3,90-4,05 (1H, m), 3,55-3,72 (2H, m), 3,53 (1H, sept, J = 3,5 Hz), 3,38 (3H, s), 3,20-3,35 (1H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), og -1,65 ppm (1H, m).

EKSEMPEL 20:1- fBenzofurazan- 5- vlkarbonvl) dekadeuteropiperidin ( 18) Benzofurazan-5-karboksylsyre (0,9070 g, 5,526 mmol) ble suspendert i 15 ml metyo-lenklorid. Til denne løsning ble det tilsatt karbonyl diimidazol (0,9027 g, 5,567 mmol). Reaksjonsblandingen ble mørkere idet det ble utviklet gass. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, og på dette tidspunkt ble piperidin-d<11> (0,5125 g, 5,437 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved romtemperatur, konsentrert på silikagel, og eluert med hexan/etylacetat (2:1) for å gi 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)dekadeutero-piperidin (911,1 mg, 69 %) i form av et blekt krystallinsk faststoff med smeltepunkt = 88-89°C. IR: 2213, 2113,1624,1517, 1416,1233, 1103, 970, 930, 897, 881, 872, 772, 740, og 605 cm<1>.<1>H NMR (500 MHz); 8 7,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,84 (1H, s), og 7,44 ppm (1H, dd, J = 9,4 og 1,4 Hz).

EKSEMPEL 21: In Vitro fysiologisk testing

De fysiologiske effekter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble testet in vitro med skiver av rottes hippocampus i samsvar med den følgende prosedyre. Eksitatoriske responser (EPSP-feltet) ble målt i hippocampale skiver, som ble oppbevart i et registreringskammer som kontinuerlig ble gjennomstrømmet med kunstig cerebrospinalvæske (ACSF). I løpet av et 15 - 30 minutters interval, ble gjennomstrømningsmedi-et (perfesjonsmediet) skiftet ut med et som inneholdt forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Responser som ble oppsamlet straks før og ved avslutningen av virkestoff-gjennomstrømningen ble lagt ovenpå hverandre med sikte på å beregne den prosentuelle økning i EPSP-amplitude.

For å gjennomføre disse tester, ble hippocampus fjernet fra bedøvede, to måneder gamle Sprague-Dawley rotter og in vitro skiver (400 rr\\ i tykke) ble fremstilt og oppbevart i et grensesnittkammer ved 35°C ved anvendelse av vanlige teknikker [se eksempelvis Dunwiddie og Lynch, J. Physio. 276:353-367 (1978)]. Kammeret ble kons-tant gjennomstrømmet ved 0,5 ml/minutt med ACSF som inneholdt (i mM): NaC1124, KCI 3, KH2P04 1,25, MgS04 2,5, CaCI2 3,4, NaHC03 26, glukose 10 og L-askorbat 2. En bipolar nikrom stimulerende elektrode ble posisjonert i det dendritiske lag (stratum radiatum) av det hippocampale delfelt CA1 nær grensen til delfelt CA3.

Strømpulser (0,1 ms) gjennom den stimulerende elektrode aktiverer en populasjon av de Schaffer-kommissurale (SC) fibre som oppstår fra nevroner i underavdelingen CA3 og terminerer i synapser på den dendrittene til CA1 nevroner. Aktivering av disse synapser får dem til å frigi transmitter-glutamatet. Glutamat bindes til de postsynaptiske AMPA-reseptorer som deretter forbigående åpner en tilknyttet ionekanal og tillater en natriumstrøm å komme inn i den postsynaptiske celle. Denne strøm resulterer i en spenning i det ekstracellulære rom (EPSP-feltet) som registreres ved hjelp av en høy impedans registrerende elektrode som er posisjonert midt i stratum radiatum tilhørende CA1.

For de eksperimenter som er oppsummert i tabellen, ble intensiteten av den stimulerende strøm justert til frembringelse av halvveis maksimale EPSP-er (typisk ca. 1,5 - 2 mV). Parede stimuleringspulser ble gitt hvert 40 s med et interpuls-interval på 200 ms (se nedenform). Felt EPSP-er fra den andre respons ble digitalisert og analysert til bestemmelse av ampituden. Dersom responsene var stabile i 15 - 30 minutter (basislinjen), ble testforbindelser tilsatt til gjennomstrømningsledningene i en periode på ca. 15 minutter. Gjennomstrømningen ble deretter forandre tilbake til vanlig

ACSF.

Stimulering med paret puls ble benyttet siden stimulering av SC-fibrene delvis aktiverer internevroner som generer en postsynaptisk spenning (IPSP) i de pyramidale cel-ler tilhørende CA1. Denne fremovermatende IPSP setter typisk inn etter at EPSP når sin topp. Den akselererer repolariseringen og forkorte dempingsfasen for EPSP, og kunne således delvis maskere effekten av testforbindelsene. Et av de relevante trekk med den fremovermatende IPSP er at den ikke kan reaktiveres i løpet at flere hundre millisekunder etter en stimuleirngspuls. Dette fenomen kan dras nytte av for å elimi-nere IPSP ved å levere parede pulser separert med 200 millisekunder og ved anvendelse av den andre ("primede") respons for dataanalyse.

Den første datakolonne fra tabell I viser estimatet for konsentrasjonen av hver test-forbindelse som ville være nødvendig for å øke ampituden av EPSP-feltet til en verdi på 10 % over basislinjenivået. I de fleste tilfeller ble verdier estimert ved interpolering, men for andre ved ekstrapolering fra verdier som var bestemt.

EKSEMPEL 22: Adferdstestinq

Den andre datakolonne i tabell I viser minimum en virksom dose (MEDg) for aktivitet i en metamfetamin/rottemodell for fastsetting av sannsynlig effektivitet av nevroleptiske virkestoffer for behandling av schizofreni (Larson ete al., Brain Res., supra). Den registrerte dose er den som reduserte hyperaktiviteten og/eller den steriotypiske aktivitet som var indusert ved akutt administrering av 2 gm/kg metamfetamin og i Sprague-Dawley rotter av 2-4 måneders alder. Aktivitet ble overvåket i 90 minutter ved anvendelse av to rader av multiple, parede infrarøde deodedetektorer slik at den nedre rad påviste bevegelse og den øvre rad påviste sittende adferd. Data ble oppsamlet av og lagret i en PC med syntyl i en senere analyse.

Claims

1. Forbindelser karakterisert ved strukturen: Hvor: R<1> er oksygen eller svovel; hvor R<2>erCH; hvor R<3> er CH, -C-halogen eller -C-Ci-C6-alkyl; hvor M er CH; hvor R5 er CH2 eller en binding; hvor R<6> utvelges fra den gruppe som består av -C(O)-, O', CH, CH2, -CHal, -CHal2) - CHOH, -CHCN, -CH-O-d-Ce alkyl eller -CH-Ci-C6-alkyl, hvor Hal betyr halogen; hvor R7 er CH-, CH2 eller-CH2-CH2-, hvor betyr en enkelt- eller dobbeltbinding

2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<5> og R<7 >er CH2-

3. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R1 er O.

4. Forbindelse i samsvar med krav 3, karakterisert ved at R5 og R<7 >er CH2-

5. Forbindelse i samsvar med krav 3, karakterisert ved at R5 og R<7 >er CH2 og R<6> er-C(O), -CHal2, -CHOH, -CHCN, eller -CH-0-Ci-C6-alkyl.

6. Forbindelse i samsvar med krav 5, karakterisert ved at R<6> er CF2-, idet forbindelsen er 1 (benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4\4'-difluoropiperidin.

7. Forbindelse i samsvar med krav 5, karakterisert ved at R6 er-CHCN eller -CHOH-, idet forbindelsen utvelges fra 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4"-cyanopiperidin og 1-(benzofurazan-5-ylkarbonylH'-hydroksypiperidin.

8. Forbindelse i samsvar med krav 5, karakterisert ved at R<6> er eller -C(O), idet forbindelsene utvelges fra og 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon.

9. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 8, i en farma-søytisk akseptabel bærer, til fremstilling av et legemiddel som forbedrer AMPA-reseptorfunksjonen i et pattedyrsubjekt.

10. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med kravene 1 til 8, i en farmasøytisk akseptabel bærer, til fremstilling av et legemiddel som minsker svekkelse av hukommelse eller andre kognitive funksjoner, slik som forårsakes av en hypoglutamergisk tilstand eller ved mangel på antall eller styrke av eksitatoriske synapser eller i antallet AMPA-reseptorer.

11. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med kravene 1 til 8, i en farmasøytisk akseptabel bærer, til fremstilling av et legemiddel som er virksomt i å behandle schizofreni eller schizofreniform adferd som kommer av en kortikal/striatal ubalanse, i likhet med den som forårsakes av en hypoglutamergisk tilstand eller ved mangel i antallet eller styrken av eksitatoriske synapser eller i antallet AMPA-reseptorer.

12. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 9, hvori legemidlet er virksomt i å lette innlæring av adferder som avhenger av AMPA-reseptorfunksjon.

13. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 9, hvori forbindelsen er i samsvar med et av kravene 2 til 8.

14. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 10, hvori forbindelsen utvelges fra den gruppe som består av: a. 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4',4,-difluorpiperidin, b. 1 -(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-cyanopiperidin, c. 1 -(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-hydroksypiperidin, d. 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon.

15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et av kravene 1-8, i en farmasøytisk akseptabel bærer.

16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det forbedrer AMPA-reseptorfunksjonen i et pattedyrsubjekt.

17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det minsker svekkelse av hukommelse eller andre kognitive funksjoner, slik som forårsakes av en hypoglutamergisk tilstand eller ved mangel på antall eller styrke av eksitatoriske synapser eller i antallet AMPA-reseptorer.

18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det er virksomt i å behandle schizofreni eller schizofreniform adferd som kommer av en kor-tikal/striatal ubalanse, i likhet med den som forårsakes av en hypoglutamergisk tilstand eller ved mangel i antallet eller styrken av eksitatoriske synapser eller i antallet AMPA-reseptorer.

19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det er virksomt i å lette innlæring av adferder som avhenger av AMPA-reseptorfunksjon.

20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at forbindelsen er i samsvar med et av kravene 2 til 18.

21. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at forbindelsen utvelges fra den gruppe som består av: a. l-tbenzofurazan-S-ylkarbonylJ^^-difluorpiperidin, b. 1 -(benzofurazan-S-ylkarbonylJ^-cyanopiperidin, c. 1 -(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-hydroksypiperidin, d. 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon.