CZ279599A3 - Benzofuranové sloučeniny zvyšující účinnost AMPA receptoru - Google Patents

Benzofuranové sloučeniny zvyšující účinnost AMPA receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ279599A3
CZ279599A3 CZ19992795A CZ279599A CZ279599A3 CZ 279599 A3 CZ279599 A3 CZ 279599A3 CZ 19992795 A CZ19992795 A CZ 19992795A CZ 279599 A CZ279599 A CZ 279599A CZ 279599 A3 CZ279599 A3 CZ 279599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
ylcarbonyl
benzofurazan
group
crr
Prior art date
Application number
CZ19992795A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299765B6 (cs
Inventor
Gary A. Rogers
Christopher M. Marrs
Original Assignee
The Regents Of University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Regents Of University Of California filed Critical The Regents Of University Of California
Publication of CZ279599A3 publication Critical patent/CZ279599A3/cs
Publication of CZ299765B6 publication Critical patent/CZ299765B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká prevence a léčení cerebrální insuficience, zahrnující zvýšení funkce receptoru při synapsích v mozkových sítích odpovědných za projevy vyšší nervové činnosti. Tyto mozkové sítě jsou zahrnuty v kognitivních schopnostech, které se mohou projevit poruchami paměti, vyskytujícími se u různých demencí a v poruchách rovnováhy aktivity neuronů v různých oblastech mozku, které se předpokládají u chorob jako je schizofrenie.Specifický aspekt vynálezu se týká sloučenin vhodných pro léčení těchto stavů a způsobů použití uvedených sloučenin pro tuto léčbu.
Dosavadní stav techniky
Uvolňování glutaminu při synapsích je stimulováno na mnoha místech předního mozku savců dvěma skupinami postsynaptických receptoru. Tyto dvě skupiny jsou obvykle označovány jako AMPA/quisqualatové receptory a receptory kyseliny
N-methyl-D-aspartové (NMDA). AMPA quisqualatové receptory zprostředkovávají postsynaptický rychlý excitační proud nezávislý na napětí (rychlý EPSC), zatímco receptory NMDA generují pomalý excitační proud, závislý na napětí. Ze studii provedených na řezech hippokampu nebo kortexu vyplývá, že rychlý EPSC zprostředkovaný AMPA receptorem je dominantní složkou velké většiny glutamatergních synapsí.
AMPA receptory nejsou v celém mozku rovnoměrně rozmístěny, ale jsou převážně lokalizovány na telencefalon a mozeček. Tyto receptory se nacházejí ve vysokých koncentracích v povrchových vrstvách neokortexu, v každé z hlavních synaptických zón • » • · hippokampu a v komplexu žíhaného tělesa mozku, jak je uvedeno v práci Monaghana a sp., Brain Research, 324:160-164 (1984). Studie na zvířatech a lidech ukazují, že tyto struktury tvoří komplex perceptuálně-motorických procesů a poskytují základy pro pro projevy vyšší nervové činnosti. Receptory AMPA jsou tedy zprostředkovalé přenosu v mozkových sítích účastnících se kognitivních aktivit hostitele.
Z uvedených důvodů by proto léčiva podporující funkci AMPAreceptorů mohla být významně prospěšná pro rozumové schopnosti. Takováto léčiva by také měla podporovat paměťové schopnosti. Experimentální studie, jako jsou studie uvedené v práci autorů Arai a Lynch, Brain Research 598:173-184 (1992) prokazují, že zvýšení velikosti synaptické odezvy (odezev) zprostředkované AMPA-receptorem zvyšuje indukci dlouhodobé potenciace (LTP). LTP je stabilní zvýšení pevnosti synaptických kontaktů které se vytváří opakovanou fyziologickou aktivitou, typu o kterém je známé, že se v mozku tvoří během učení.
Sloučeniny, které podporují funkci AMPA formy receptorů glutamatu, usnadňují indukci LTP a osvojení si úloh určených k naučení při hodnocení ve formě počtu těchto úloh. Viz například Granger a sp., 15:326-329 (1993; Staubli a sp., PNAS 91:777-781 (1994); Arai a sp., Brain Res. 638:343-346 (1994); Staubli a sp., PNAS 91:11158-11162 (1994); Shoers a sp., Neurosci.Let. 186:153156 (1995); Larson a sp., J.Neurosci. 15:8023-8030 (1995);
Granger a sp., Synapse 22:332-337 (1996); Arai a sp., JPET 278:627-638 (1996); Lynch a sp., Internát.Clin.Psychopharm. 11:13-19 (1996); a Lynch a Rogers, PCT Publ.č.WO 94/02475. Existují závažné důkazy prokazující, že LTP tvoří základ paměti. Jak je například uvedeno v práci Cerro a Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1992), sloučeniny které blokují LTP interferují s tvorbou paměti zvířat, a určitá léčiva, která porušují schopnost učení • 9 • 9
lidí antagonizují stabilizaci LTP.
Možný prototyp sloučeniny, která selektivně podporuje receptor AMPA je popsán v práci Ito a sp.z J.Physiol. 424:533-543 (1990). Uvedení autoři zjistili, že nootropní léčivo, aniracetam (N-anisoyl-2-pyrrolidinon), zvyšuje proudy zprostředkované mozkovými receptory AMPA u Xenopus oocytes aniž by toto léčivo ovlivňovalo odezvy receptorů kyseliny gama-aminobutyrové (GABA) , kyseliny kainové (KA) nebo NMDA. Při infuzi aniracetamu do řezů hippokampu bylo prokázáno, že dochází ke zvýšení velikosti rychlých synaptických potenciálů bez změn zbývajících vlastností membrány. Bylo tedy potvrzeno, že aniracetam zvyšuje synaptické odezvy na několika místech hippokampu a že nemá žádný účinek na potenciály zprostředkované NMDA receptorem. Viz například Staubli a sp., Psychobiology 18:377-381 (1990) a Xiao a sp., Hippocampus 1:373-380 (1991).
U aniracetamu bylo zjištěno, že má rychlý nástup účinku a dochází i k jeho rychlému vylučování, a může být aplikován opakovaně bez zjevných přetrvávajících účinků, což jsou pro léčiva ovlivňující chování žádoucí rysy. Nicméně aniracetam má několik nevýhod. Periferní podání aniracetamu pravděpodobně neovlivňuje mozkové receptory. Toto léčivo je účinné pouze ve vysokých koncentracích (asi 1,0 mM) a asi 80 % léčiva po periferním podání lidem přechází na anisoyl-GABA (Guenzi a Zanetti, J.Chromatogr. 530:397-406 (1990)). Jak bylo zjištěno, tento metabolit, anisoyl-GABA, je méně účinný než aniracetam.
Dále byla popsána třída sloučenin podporujících AMPAreceptor, které nemají vlastní nestabilitu jako aniracetam (Lynch a Rogers, PCT Publ.č.WO/02475). Tyto sloučeniny označované jak AMPAKINY™ jsou substitované benzamidy, a zahrnují například 1(1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)piperidin. Chemicky jsou • ·· ·
• · · · · · • * + Λ · · ····*·
U 4 · •ΐ· · ·* stabilnější než aniracetam a podle pokusů provedených pozitronovou emisní tomografií (PET) vykazují zlepšenou biologickou dostupnost (viz například Staubli a sp., PNAS 91:11158-11162 (1994)).
Další třída Ampakinů, benzoxaziny, která byla objevena v nedávné době, vykazuje vysokou aktivitu na in vitro i in vivo modelech při hodnocení pravděpodobnosti jejich podpůrných účinků na kognitivní schopnosti, jak je uvedeno v PCT Publ.č.WO 97/36907 Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response autorů Rogerse a Lynche. Některé z těchto sloučenin, ale ne všechny, mají aktivní účinky na modelu lidské schizofrenie na krysách (Larson a sp., Brain Res. 728:353-356 (1996)).
Určité substituované benzofurazanové sloučeniny a benzothiadiazolové sloučeniny se projevily při pokusech na zvířecím modelu schizofrenie překvapivě a významně více účinné než sloučeniny dosud publikované, a tyto sloučeniny jsou rovněž účinné při zlepšování kognitivních schopností. Předložený vynález se týká těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu, vynález zahrnuje sloučeniny znázorněné a popsané v sekci II následujícího Podrobného popisu vynálezu. Uvedené sloučeniny účinně zvyšují odezvy zprostředkované AMPA receptorem a jsou proto vhodné pro různé účely. Mezi jejich použití patří podpora schopností učit se, závislých na receptorech AMPA, léčení stavů při kterých došlo ke snížení počtu nebo účinnosti AMPA receptorů nebo synapsí využívajících těchto receptorů, a podpora excitační synaptické aktivity k obnově nerovnováhy mezi suboblastmi mozku. Vynález tedy také poskytuje způsob léčení subjektu patřícího mezi savce, ·· • · • · • · * ♦···♦·· • ····£· * ··· ftft · · · • »· « *« «* trpícího hypoglutamatergním stavem nebo deficiencí počtu nebo intenzity excitačních synapsí, nebo počtu AMPA receptorů, kde tyto stavy se projevují zhoršenou pamětí nebo zhoršením dalších kognitivních funkcí. Tyto stavy mohou také vyvolat kortikálně/striatální porušení rovnováhy vedoucí ke schizofrenii nebo ke schizofrennímu chování.
Podle výše uvedeného způsobu se léčený subjekt léčí účinným množstvím sloučeniny znázorněné a popsané v následující sekci II Podrobného popisu vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jak je znázorněno níže, tyto sloučeniny jsou významně účinnější než dosud známé sloučeniny v testu hodnotícím zvýšení funkce AMPA receptorů na řezech krysího hippokampu, v modelech schizofrenie a deprese na zvířatech a při zlepšení kognitivní výkonnosti například při pokusu v osmikřídlém bludišti.
Tyto a další cíle a rysy vynálezu jsou dále zcela objasněny pomocí podrobného popisu vynálezu ve spojení s připojenými nákresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněn způsob přípravy výhodné sloučeniny podle vynálezu;
na obrázcích 2A-2D jsou znázorněny způsoby přípravy tetra cyklinových sloučenin, které tvoří jedno provedení vynálezu; a obrázek 3 představuje výběr sloučenin vhodných pro provedení způsobu podle vynálezu.
Podrobný popis vynálezu • » «» • · «· * * · · · 4 · » » ·«· · · · · 4 · ·» » « ····«· 4 4 · 4 4 4 · · · 4 · • 4 · · * · * ··· 4 ·4 ·· 4* »·
I. Definice
Pokud není uvedeno jinak, mají níže uvedené výrazy následující významy.
Alkyl znamená nasycený monovalentní radikál obsahující atomy uhlíku a vodíku, který jehož řetězec může být cyklický, rozvětvený nebo přímý. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, butyl, heptyl, isopropyl, 2-methylpropyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentylethyl, a cyklohexyl.
Aryl znamená substituovaný nebo nesubstituovaný monovalentní aromatický radikál obsahující jednoduchý kruh (například benzen) nebo vícenásobně kondenzované kruhy (například naftyl). Další příklady zahrnují heterocyklické aromatické kruhové systémy obsahující v kruhu jeden nebo více atomů ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru, jako jsou imidazol, furyl, pyrrol, pyridyl a indol.
Výraz účinné množství znamená množství zvolené sloučeniny vzorce I,které je zapotřebí ke zvýšení glutamatergní synaptické odezvy zvýšením aktivity receptoru AMPA. Přesné množství se bude řídit v závislosti na konkrétní zvolené sloučenině, věku a hmotnosti léčeného subjektu, způsobu podání, a lze ho docela dobře stanovit rutinním pokusem.
Výraz farmaceuticky přijatelný nosič znamená nosič nebo přísadu, které nejsou nepřijatelně toxické pro subjekt kterému jsou podávány. Farmaceuticky přijatelné přísady jsou podrobně popsány v práci E.W.Martina Remington's Pharmaceutical Sciences.
« · · · • · » · • · ·
Ί
II. Sloučeniny podporující receptor AMPA
I··
Λ « • * · ·
Jeden aspekt vynálezu představuje sloučeniny s účinky podporujícími receptor AMPA. Jsou to sloučeniny mající obecný strukturní vzorec I uvedený níže:
ve kterém ?'
Ní
R1 \
N'
R5
R1 znamená kyslík nebo síru;
R2 a R3 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující -N=, -CR=, a -CX=;
M znamená =N- nebo =CR4-, kde R4 a R8 znamenají nezávisle R, nebo tvoří jednu spojovací skupinu, spojující M s vrcholem kruhu 2', kde tato spojovací skupina je vybrána ze skupiny zahrnující jednoduchou vazbu, CRR'-, -CR=CR'-, -C(0)-, -0-, -S(0)y-, -NR-, a -N=; a
R5 a R7 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující -(CRR')n-, -C(0)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -Sa -0-, a
R6 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -(CRR')m-, -C(0)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, a -0-;
kde
X a X' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -Br, -Cl, -F, -CN, -N02, -OR, -SR, -NRR', -C(0)R,
CO2R, a -CONRR', kde dvě R nebo R' skupiny na jednotlivých nebo oddělených X skupinách mohou vzájemně tvořit kruh;
R a R' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci_6 rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, alkoxy, hydroxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny, a kde dvě takovéto alkylové skupiny na jednom uhlíku nebo na sousedních uhlících mohou společně tvořit kruh, a (iii) aryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, alkoxy, hydroxy, aryloxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny;
map nezávisle znamenají 0 nebo 1; a n a y nezávisle znamenají 0, 1, nebo 2.
Výhodné podskupiny sloučenin zahrnutých obecným vzorcem I jsou podskupiny, ve kterých p znamená 0, podskupiny ve kterých R2 a R3 znamená -CR= a M=CR4, a zvláště kde R4 znamená vodík, a ty, ve kterých R1 znamená kyslík. Zvláště výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny které splňují všechny uvedené požadavky, a ještě výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R7 znamenají -(CRR')n- a R6 znamená -(CRR')m~; t.j. určité deriváty
5-karboxamidobenzofurazanu obsahující nasycené heterocyklické kruhy různé velikosti připojené ke karbonylové skupině. Výhodné sloučeniny této podskupiny jsou sloučeniny, ve kterých R a R' jsou zvoleny ze skupiny zahrnující (i) vodík nebo (ii) alkylovou skupinu definovanou výše. Zvláště výhodnou sloučeninou této • 4
4
skupiny je 1-(benzofurazan-5ylkarbonyl)piperidin, označovaná v tomto textu jako sloučenina 2. Výhodná je také odpovídající sloučenina ve které R1 znamená síru; t.j. 1-(benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin, označovaná v tomto textu jako sloučenina 1. Další příklady s různě formovanými kruhy (kde n znamená lam znamená 0 nebo 2) zahrnují 1-(benzofurazan-5ylkarbonyl)pyrrolidin (11) a 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)hexamethylenimin (14).
Druhá výhodná podskupina sloučenin vzorce I zahrnuje sloučeniny ve kterých p znamená 0, R4 a R8 oba znamenají vodík, R6 znamená -(CRR')m-, R7 znamená -(CRR')n~, a R5 znamená -CR=CX- nebo -CR=CR'-, t.j. kde heterocyklický kruh obsahuje dvojnou vazbu. Další výhodnou třídu této druhé podskupiny tvoří sloučeniny, ve kterých m znamená 0. Zvláště výhodné příklady této třídy sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých R1 znamená kyslík, n znamená 1, a R a R' znamenají vodík, t.j.
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin označovaný v tomto textu jako sloučenina 3 a l-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin, označovaný v tomto textu jako sloučenina 6. Dalším příkladem, kde sloučenina má 5-členný kruh (man oba znamenají nulu), je
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-pyrrolin (12).
Třetí výhodná podskupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, ve kterých p znamená 0, R1 znamená kyslík,
R4 a R8 oba znamenají vodík, R5 a R7 znamenají -(CRR)n-, a R6 znamená -C(O)-, -CRX-, CXX'-, -0-, nebo -S-. Další výhodná třída této třetí podskupiny zahrnuje sloučeniny, ve kterých R6 znamená -CRX- nebo -CXX'-, kde R a X jsou zvoleny ze skupin uvedených výše a n znamená 1. Dva zvláště výhodné příklady této třídy jsou 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-kyanpiperidin (sloučenina 8) a 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-hydroxypiperidin (sloučenina 9) .
..· .... ....
Výhodné jsou také ty sloučeniny, ve kterých X znamená fluor a R a R' oba znamenají vodík; t.j. 1- (benzofurazan-5ylkarbonyl)—4'fluorpiperidin a 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4', 4'-difluorpiperidin označované zde jako sloučenina 4 a 5. Další příklady zahrnují odpovídající 4-methylpiperidinové a
4- methoxypiperidinové deriváty (13 a 17).
Jestliže kterýkoli z R5, R6 a R7 znamená CXX', mohou dvě skupiny X a X' na stejném nebo na sousedících atomech uhlíku tvořit kruh jak je uvedeno výše. Příklad takové sloučeniny je 1- (benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan (15) .
Další výhodná třída této třetí podskupiny zahrnuje sloučeniny, ve kterých n znamená 1, R a R' znamenají vodík, a R6 znamená kyslík nebo síru. Tato třída zahrnuje morfolinové a thiomorfolinové amidy benzofuranu, t.j. N-(benzofurazan5- ylkarbonyl)morfolin (7) a N- (benzofurazan-5-ylkarbonyl)thiomorfolin (10). Ve sloučenině 16, odvozené od 4-piridinonu, R6 znamená -C(O)-.
Čtvrtá výhodná podskupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, ve kterých M znamená =CR4-, kde R4 a R8 společně tvoří jednu spojovací skupinu spojující M s vrcholem kruhu 2'. Tato spojovací skupina znamená skupinu vybranou se skupiny zahrnující jednoduchou vazbu, -CRR'-, -CR=CR', -C(O)-, -(O)-, -S-, -NR-, a -N=. Výhodné sloučeniny této čtvrté podskupiny zahrnují sloučeniny, ve kterých p znamená 0, sloučeniny ve kterých R1 znamená kyslík, a sloučeniny ve kterých R2 a R3 znamenají -CR=, kde R má význam uvedený výše. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, které splňují všechny výše uvedené požadavky; t.j. určité tetracyklické benzofurazanové amidy, jako jsou sloučeniny znázorněné na obr.2. Výhodná skupina těchto sloučenin zahrnuje sloučeniny, ve kterých spojovací skupina je « ···· * · « ··· * »·· »· · « » « · * · · n -·..... ·* ” vybrána ze skupiny zahrnující -CRR'-, -0-, -S-, a -N=. Výhodně R5 a R7 znamenají -(CRR')n- a R6 znamená -(CRR')m-. Ještě výhodněji, v případě že n znamená lam znamená 0 nebo 1, je vzniklý 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh kruhem kondenzovaným na pravé krajní straně. Z výhodných spojovacích skupin zahrnujících -CRR'-, kyslík, síru, a -N=, jsou zvláště výhodné kyslík a iminoskupina (-N=), přičemž nejvýhodnější je kyslík.
III. Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit různými způsoby s použitím obvyklých chemických syntetických postupů. Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnují následující.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R4 a R8 netvoří spojovací skupinu lze vhodně připravit způsobem znázorněným na obr.l, aktivací karboxylové skupiny příslušně substituované kyseliny benzoové, nebo alternativně kyseliny nikotinové, pirazinové, pyridizinkarboxylové nebo pyrimidinkarboxylové pomocí karbonyldiimidu nebo jiného aktivačního prostředku, například thionylchloridu, v bezvodém rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran nebo ethylacetat. S aktivovanou karboxylovou skupinou se pak nechá zreagovat cyklický amin. Tento cyklický amin výhodně znamená v souladu s výhodnými strukturami uvedenými výše, případně substituovaný derivát piperidinu.
Uvedený kruh může také obsahovat určitou nenasycenost nebo atom kyslíku nebo síry v kruhu, a rovněž velikost kruhu může být větší nebo menší. Obchodně jsou tyto aminy dostupné ve velkém výběru; alternativně je lze připravit obvyklými a zavedenými způsoby syntézy.
V příkladech 1-20 jsou popsány přípravy reprezentativních sloučenin podle vynálezu označených v této přihlášce jako • A A AAAA < » » A » ♦·♦·«· A · AA A 4 · · AAA • A · ’ * · <
... . ., «. .. ..
sloučeniny 1 až 18 způsoby popsanými výše.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R4 a R8 tvoři spojovací skupinu, lze připravit způsoby znázorněnými na obr. 2A2D. Ačkoliv v uvedených způsobech přípravy je znázorněno benzofurazanové jádro, obdobné způsoby lze použít i pro další sloučeniny podle vynálezu, například pro odpovídající benzothiadiazoly a další dusík-obsahující heteroaromatické systémy.
Jak je znázorněno na obr. 2A, po aktivaci karboxylové skupiny příslušně substituované kyseliny salicylové karbonyldiimidazolem v bezvodém rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, ethylacetát nebo podobně, následuje přídavek vhodného aminoalkylacetalu. Vzniklý amidacetal se zpracuje se silnou kyselinou jako je alkyl- nebo arylsulfonová kyselina, nebo kyselina trifluoroctová v rozpouštědle o nízké bazicitě jako je dichlormethan, tak aby došlo ke štěpení acetalu a cyklizaci na tetracyklický substituovaný benzoxazin jak je znázorněno, ve kterém spojovací skupina vytvořená z R4 a R8 je kyslík. V alternativním způsobu přípravy znázorněném na obr. 2B, reaguje aktivovaný salicylat s cyklickým aminem, jakým je 1-pyrrolin nebo 2,3,4,5-tetrahydropyridin.
Na obr.2C je znázorněna reakce vhodně substituovaného anthranilatového esteru s cyklickým halogeniminem, jako je 2chlor- nebo 2-bromimidat, za tvorby tetracyklické sloučeniny, ve které spojovací skupina vytvořená z R4 a R5 je iminová skupina. Tuto skupinu lze následně redukovat například katalytickou hydrogenací a získat tak spojovací aminoskupinu.
Na obr.2D je znázorněna reakce vhodně substituovaného
9999 9 9
9 99 9
999 999 • · « 9 9 9 homoftalanhydridu s cyklickým iminem jako je 1-pyrrolin nebo 2,3,4,5-tetrahydropyridin, kdy po následné dekarboxylaci se získá tetracyklická sloučenina, ve které spojovací skupina vzniklá z R4 a z R8 je skupina -CH2- nebo -CRR'- (viz například Cushman a sp., J.Org.Chem. 45:5067-5073 (1980) a Smith a sp., J.Heterocyclic Chem. 28:1813-1815 (1991)).
IV. Způsob léčení
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou kompozice podle vynálezu vhodné k léčení schizofrenie nebo schizofrenního chování savců, nebo k léčení zhoršování paměti nebo jiných kognitivních funkcí. Tyto choroby jsou příznačné pro hypoglutamatergní stav, nebo z důvodů deficience počtu nebo intenzity excitačních synapsí, nebo počtu receptorů AMPA. Protože léčení daného subjektu kompozicemi podle vynálezu podporuje aktivitu receptorů AMPA, lze tuto léčbu rovněž použít k usnadnění procesů učení závislých na receptorech AMPA. Způsob léčení podle vynálezu zahrnuje podání účinného množství sloučeniny následujícího obecného vzorce v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem danému subjektu:
ve kterém
R1 znamená kyslík nebo síru;
R2 a R3 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující -N=, -CR=, a -CX=;
M znamená =N- nebo =CR4-, kde R4 a R8 znamenají nezávislé
Μ · · *9 · 9 * · 9**9
9« · 9 · · * » · * • 9 * 9 9 * 9 ··· * 9 · 9 *99
9 9 « 9<
* ·· «· V » «· substituenty R, nebo tvoří jednu spojovací skupinu, spojující M s vrcholem kruhu 2', kde tato spojovací skupina je vybrána ze skupiny zahrnující jednoduchou vazbu, CRR'-, -CR=CR'~, -C(0)-, -0, -S(0)y-, -NR-, a -N=; a
R5 a R7 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující -(CRR')n-, -C(0)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S, a -0-, a
R6 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -(CRR')m-, -C(0)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, a -0-;
kde
X a X' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -Br, -Cl, -F, -CN, -N02, -0R, -SR, -NRR', -C(O)R, C02R, a -CONRR', kde dvě R nebo R' skupiny na jednotlivé skupině X nebo na dvou sousedních X skupinách mohou vzájemně tvořit kruh; a
R a R' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci_6 rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, aikoxy, hydroxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny, a kde dvě takovéto alkylové skupiny na jednom uhlíku nebo na sousedních uhlících mohou společně tvořit kruh, a (iii) aryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, aikoxy, hydroxy, aryloxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny;
v • · ·· • · • · ·
map nezávisle znamenají O nebo 1; a n a y nezávisle znamenají 0, 1, nebo 2.
Ze sloučenin podávaných způsobem podle vynálezu výhodné jsou sloučeniny zahrnuté ve skupinách uvedených v sekci II výše. Zvláště výhodné jsou sloučeniny označené jako sloučenina 1 až 9, nejvýhodnější jsou sloučeniny 2, 7, 8, 9.
Jak je uvedeno níže v popise testů in vitro a in vivo, prokázalo se, že sloučeniny podáváné způsobem podle vynálezu jsou účinnější pro zvýšení aktivity receptoru AMPA než sloučeniny dříve popsané.
V. Biologická aktivita
A. Podpora funkce receptoru AMPA
Způsob podle vynálezu s použitím sloučenin podle vynálezu vede ke zvýšení synaptických odezev zprostředkovaných AMPA receptory. V příkladech které následují je znázorněno, že uvedené sloučeniny jsou podstatně více účinné pro zvýšení funkce receptoru AMPA na řezech krysího hippokampu než sloučeniny dosud popsané. Toto in vitro stanovení je popsané v následujícím textu a v příkladu 21 uvedeném níže.
Je známé, že EPSP pole (excitační postsynaptický potenciál) změřený v oblasti CA1 po stimulaci CA3 axonů je zprostředkovaný receptory AMPA přítomnými v synapsích (Kessler a sp., Brain Res. 560:337-341 (1991)). Léčiva která selektivně blokují receptor také selektivně blokují EPSP pole (Muller a sp., Science, viz výše). Aniracetam, u kterého bylo prokázáno že zvyšuje střední dobu otevření kanálu receptoru AMPA, také zvyšuje amplitudu •AAAA· A··· • A A AAAA A A » A * A A A ♦ · · AAAA
A AAAA A A A ·** A AA· AAA AAAAA A ·
AAA A ·♦ AA ·· AA synaptického proudu a prodlužuje jeho trvání (Tang a sp.,
Science, viz výše). Tyto účinky se odrážejí v EPSP pole (viz například Staubli a sp., Psychobiology, viz výše; Xiao a sp., Hippocampus, viz výše; Staubli a sp., Hippocampus 2:4958 (1992)). Podobné výsledky již byly publikovány pro dříve objevené stabilní analogy aniracetamu (Lynch a Rogers, PCT publ.č. WO 94/02475).
V tabulce I jsou uvedeny výsledky získané pomocí bipolární nichromové stimulační elektrody umístěné do dendritické vrstvy (stratům radiatum) suboblasti hippokampu CA1 v blízkosti hranice se suboblasti CA3 jak je popsáno v příkladu 21. Proudové pulzy (0,1 msec) zaváděné na stimulační elektrodu aktivují populaci Shaffer-komisurálních vláken, vznikajících z neuronů v subdivizi CA3 a končících v synapsích dendritů neuronů v CA1. Aktivace těchto synapsí způsobí, že uvolní přenašeč glutamat. Glutamat se váže na postsynaptické AMPA receptory, které pak otevřou související iontový kanál a umožní vstup proudu sodíku do postsynaptické buňky. Důsledkem tohoto proudu je napětí v extracelulárním prostoru (EPSP pole), které lze zaznamenat vysokoimpedanční registrační elektrodou umístěnou uprostřed stratům radiatum CA1.
Intenzita stimulačního proudu se upraví tak, aby bylo dosaženo poloviny maximálního EPSP (obvykle asi 1,5-2,0 mV). Pak se způsobem popsaným v příkladu 21 aplikují každých 40 s párové stimulační pulzy s intervalem mezi pulzy 200 ms.
Řezy hippokampu se v pokusné kyvetě kontinuálně promývají umělou cerebrospinální tekutinou (ACSF) . Během 15-30 minutových intervalů se perfusní médium změní na médium obsahují různé koncentrace testovaných sloučenin. Odezvy získané bezprostředně před perfuzí léčivem a na konci perfuze léčivem se • 9 9*
9999 #999
9 0 9 9 9 0 999
9*09 90 9 9·0 9 ··· 999
0 9 9 9 9
99 99 99 99 vzájemně překryjí tak, aby bylo možné vyhodnotit procentuální zvýšení amplitudy ECSP.
Výše popsaným fyziologickým testem byly hodnoceny sloučeniny podle vynálezu 1-9 znázorněné na obr.3 a v tabulce I uvedené níže, a referenční sloučenina CX516 (l-(chinoxalin-6ylkarbonyl)piperidin) podle PCT Publ.č.WO 94/02475. První sloupec s výsledky znázorňuje odhad koncentrace každé z testovaných sloučenin, která je nutná ke zvýšení amplitudy EPSP o hodnotu 10 % nad základní linii.
O
slouč. # Ra rb Rc Amp1 (μΜ) MEDS 2 (mg/kg) MEDC 3 (mg/kg) MEDD 4 (mg/kg)
CX516 CHCH ch2 ch2 50 10 15 5
1 S ch2 ch2 <100 NT NT NT
2 0 ch2 ch2 3 0,1 0,1 0, 01
3 0 CH CH 100 NT NT NT
4 0 CH2 CHF 30 1 NT NT
5 0 ch2 CF2 50 1 NT NT
6 0 CH CF 30 NT NT NT
7 0 ch2 0 3 ND 0,1 NT
8 0 ch2 CHCN 1 ND 0,1 NT
9 0 ch2 CHOH 20 ND 0,1 0,01
1 Koncentrace sloučeniny, která vyvolá zvýšení amplitudy EPSP pole CA1 v řezu krysího hippokampu o 10 %.
2 Minimální účinná dávka, která poskytuje statisticky významné zlepšení chování na modelu schizofrenie na zvířatech.
změněný list • · ·· ·· ·· ·· • ftft · * · · · · · · • · · · · · · · · · ft • ···· ftft · ··· ♦ ··· ··« • ftftft* ftft • · · · ftft · · ftft ftft 3 Minimální účinná dávka, která poskytuje statisticky významné zlepšení chování z hlediska zvýšení kognitivních/ paměťových schopností v osmikřídlém radiálním bludišti.
4 Minimální účinná dávka, která poskytuje statisticky významné zlepšení chování na modelu deprese na zvířatech.
NT = nezkoušeno
ND = nestanoveno změněný list • 0
0000
000 000 0 0 ·
• 0 0 0 0 000 0 00 00 00 00
Jak je zřejmé z údajů uvedených v tabulce I, hodnocené sloučeniny poskytují zvýšení amplitudy EPSP a jsou účinné již při tak nízkých koncentracích jako je koncentrace 3 μΜ. Většina hodnocených sloučenin je pro zvýšení funkce AMPA receptoru stejně nebo více účinná než sloučenina referenční, CX516, číselně až padesátinásobně. Zvláště účinné jsou sloučeniny 2, 4 a 6-9.
Ve studiích, ve kterých byly porovnány účinky AMPA modulátorů na monosynaptické (podobně jako v této studii) a polysynaptické odezvy bylo prokázáno, že 10% zvýšení amplitudy monosynaptického EPSP pole se zesílilo na 300% zvýšení trisynaptické odezvy (Servio a sp., Neuroscience 74:1025-1035 (1996)). Kromě toho bylo zjištěno, že koncentrace modulátoru které vyvolávájí tyto odezvy, odpovídají koncentracím v plasmě které již ovlivňují chování (Granger a sp., Synapse, viz výše). Zvýšení amplitudy monosympatického EPSP pole o 10 %, uvedené v tabulce I, pravděpodobně odpovídá koncentraci v plasmě, která je relevantní pro ovlivňování chování.
B. Testování vlivu na chování
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné v modelech příslušných chorob na zvířatech, jako na modelu schizofrenie a deprese, a v modelech hodnotících kognitivní schopnosti, jako hodnocení kognitivních schopností v 8-křídlém radiálním bludišti.
Ve druhém sloupci výsledků v tabulce I jsou uvedeny minimální účinné dávky (MEDS) účinné na metamfetamin/krysím modelu, který je pokládán za vhodný pro hodnocení účinnosti neuroleptik pro léčení schizofrenie (Larson a sp., Brain Res., viz výše). Dávka uvedená v tabulce je dávka, která redukuje hyperaktivitu a/nebo stereotypickou aktivitu indukovanou akutním podáním 2 mg/kg metamfetaminu kryse, jak je dále popsáno v
Φ· ·· «φ ·Φ • · · φ φ «φ φ • · φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φφ příkladu 22.
Jak vyplývá z tabulky , všechny testované sloučeniny se ukázaly být účinnější než referenční sloučenina, kdy pro ekvivalentní výsledek mohlo být použito desetinásobné nebo vícenásobné snížení dávky. Sloučenina 2 byla stejně efektivní při stonásobném snížení dávky.
V třetím sloupci údajů jsou uvedeny MED účinné pro zlepšení výsledku provedení úlohy v osmikřídlém radiálním bludišti, která se používá pro hodnocení zlepšení paměti a poznávání (MEDC) . Tato úloha je známá z literatury (Staubli a sp., PNAS 91:777-781 (1994) a Lynch a Rogers, PCT Publ. č. WO 94/02475)). Opět, i v tomto testu, se všechny testované sloučeniny (2 a 7-9) ukázaly být několikrát více účinné než sloučenina CX516.
Ve čtvrtém sloupci výsledků v uvedené tabulce, jsou uvedeny MED poskytující statisticky významné zlepšení chování při hodnocení modelu deprese na zvířatech (MEDD) , kdy test byl proveden způsobem popsaným v práci Malatynska a Kostowski,
Pol.J.Pharmacol. 40, 357-364 (1984). Byly hodnoceny sloučeniny 2 a 9, které se opět ukázaly být mnohem účinnější (asi 500krát) než referenční sloučenina.
VI. Podávání, dávkování a lékové formy
Jak je uvedeno výše, sloučeniny a způsob podle vynálezu zvyšují odezvy zprostředkované AMPA-receptorem a jsou vhodné pro léčení hypoglutamatergních stavů. Jsou rovněž vhodné léčení takových stavů, jako zhoršení paměti nebo jiných kognitivních funkcí vyvolaných deficiencí počtu nebo intenzity excitačních synapsí, nebo deficiencí počtu AMPA receptorů. Také je lze použít pro léčení schizofrenie nebo schizofrenního chování, které • * ·· ·· »· »· ' ·* « · · · · ··«» ··« «··· «··· « ·*«· · > · ··« · ··· ··« • · · · · · · ·*· « ·· ·· ·« ·« vyplývají z kortikálně/striatální nerovnováhy, pro usnadnění procesu učení závislého na receptorech AMPA.
Obecně se dávky a způsob podání určí na základě velikosti a stavu léčeného subjektu, na základě standardní farmaceutické praxe. Velikosti dávek se pohybují v širokém rozmezí a pracovníci v oboru je snadno stanoví. Obvykle se podávají dávky v miligramovém až gramovém množství. Uvedené kompozice lze podávat různými způsoby, například orálně, transdermálně, perineurálně nebo parenterálně, t.j. intravenósní, subkutánní, intraperitoneální nebo intramuskulární injekcí. Léčení způsobem podle vynálezu se předpokládá u skupiny subjektů zahrnujících lidi, domestikovaná zvířata, laboratorní zvířata a podobně.
Přípravky obsahující sloučeniny podle vynálezu mohou mít pevnou formu, polopevnou formu, formu lyofilizovaných prášků, nebo mohou být v tekutých dávkových formách, jako jsou například tablety, tobolky, prášky, přípravky s řízeným uvolňováním, suspenze, emulze, čípky, krémy, masti, omývadla, aerosoly nebo podobně, výhodně jsou v jednodávkových formách vhodných pro jednoduché podání přesných dávek.
Uvedené kompozice obvykle obsahují obvyklý farmaceutický nosič nebo přísadu, a navíc mohou obsahovat další léčivou látku, nosiče, pomocné látky a podobně. Výhodně tato kompozice obsahuje asi 0,5 % až 75 % hmotnostních sloučenin podle vynálezu, přičemž zbytek obsahuje farmaceuticky přijatelné přísady. Pro orální podání mezi tyto přísady patří mannitol, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, sacharinat sodný, talek, celulosa, glukosa, želatina, sacharosa, uhličitan hořečnatý, a podobně. Je-li to žádoucí, uvedená kompozice může rovněž obsahovat menší množství netoxických pomocných látek jako jsou smáčecí prostředky, emulgátory nebo pufry.
• 4 ···« · • 4 «4
4 4 4 4 4 4 4 • •44 · 4 · 4
4 4444 444 444
4« 44
44 4 4 44
Tekuté kompozice lze připravit rozpuštěním nebo dispergací uvedených sloučenin (asi 0,5 % až asi 20 %) a případně farmaceuticky přijatelné pomocné látky v nosiči, jako je například vodný solný roztok, vodný roztok dextrosy, glycerol, ethanol, a získat tak roztok nebo suspenzi.
Kompozice pro tekuté přípravky určené k orálnímu použití lze zpracovat jako roztok, suspenzi, emulzi, nebo sirup tyto přípravky mohou být v tekuté formě nebo v suché formě určené k hydrataci vodou nebo fyziologickým solným roztokem.
Kompozice pro pevné přípravky určené k orálnímu použití lze zpracovat do formy tablet, granulí, prášků, tobolek nebo podobně. Pro přípravu tablet kompozice obvykle obsahuje aditiva například například zpracovaný sacharid nebo celulosu, pojivo jako je škrobová pasta nebo celulosa, plnivo, prostředek ovlivňující rozpadavost, nebo další aditiva obvykle používaná při výrobě léčivých přípravků.
Injekční kompozice pro parenterální podání obvykle obsahují uvedenou sloučeninu ve vhodné roztoku pro i.v. podání, jako je sterilní fyziologický solný roztok. Tato kompozice může rovněž být tvořit suspenzi v lipidu nebo ve fosfolipidu, liposomální suspenzi, nebo to může být vodná emulze.
Způsoby přípravy takovýchto dávkových forem jsou pracovníkům v oborů známé nebo jim budou zřejmé z literárních údajů; viz například Remington's Pharmaceutical Sciences (17.vydání, Mack Pub.Co, 1985). Uvedená kompozice určená k podávání bude obsahovat takové množství zvolené sloučeniny, které je farmaceuticky účinné pro zvýšení proudů zprostředkovaných AMPA receptorem subjektu.
999
9
9 9
99*9 Λ 9
9 t 9 9 9
9
999 9
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady vynález dále objasňují, ale žádným způsobem vynález neomezují.
Pokud není uvedeno jinak všechny hodnoty teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia. Všechny 4Η NMR spektra byla získána v deuterochloroformu jako rozpouštědle s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Infračervená spektra (IR) byla zaznamenána ve formě tenkých filmů na Fresnelově krystalu na sériovém přístroji FTIR, ATI Mattson Gemini.
Poznámka: destilace kterékoli z následujících sloučenin by měla být provedena s maximální opatrností. Nebezpečí uvolnění plynných rozkladných produktů se zvyšuje se zvyšujícím se rozsahem provedení reakce. Alternativní způsob přečištění, s použitím aktivního uhlí, je popsán v příkladu 2, způsobu B, uvedeném níže.
Příklad 1
1-(benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin (1)
Do 30 ml dichlormethanu se vnese trimethylaluminium (2M v toluenu; 3,0 ml, 6,9 mmol) a přidá se methyl-benzo-2,1,3-thiadiazol-5-karboxylat (1,16 g, 6,00 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a pak se zahustí na poloviční objem na rotačním vakuovém odpařováku. Přidá se suchý toluen (25 ml) a reakční roztok se zahřívá 1 hodinu při 80 °C. Přidá se další piperidin (asi 0,2 g), a teplota se zvýší na 1 hodinu na 100 °C. Roztok se vychladnout na teplotu místnosti a míchá se přes noc, načež se reakce ukončí přídavkem 10% kyseliny citrónové a kyseliny chlorovodíkové. Pak se roztok zředí ethylacetátem a postupně se promývá 10% kyselinou citrónovou,
·· ft ·· ·· ·· ··' • · · · ft··· • ftft · · ·· · • · · ftftft · ftftft ··· • ftftft ftft • ·· ftft · · ftft • · ···· nasyceným hydrogenfosforečnanem sodným a nasyceným chloridem sodným a potom se vysuší bezvodým síranem sodným. Tento roztok se zahustí na oxidu křemičitém a produkt se eluuje směsí hexan/ethylacetat (3:1). Přečištěním destilací v aparatuře kugelrohr” při 180 °C a 0,5 mm Hg se získá 1-(benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin, 1 (1,29 g, 87 %) ve formě světle žlutého oleje. IR: 2920, 2855,1633, 1478, 1439, 1280,
1223, 1001, 816, a 748 cm'1. XH NMR (500 Mhz): δ 8,06 (1H, d,
J=9,1 Hz); 8,02 (1H, s); 7,63 (1H, t, J=9,0 a 1,5 Hz); 3,77 (2H, br s); 3,40 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); a 1,57 ppm (2H, br s).
Příklad 2
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin (2)
Způsob A:
Kyselina benzofurazan-5-karboxylová (2,0 g, 12,2 mmol) se suspenduje v 10 ml dichlormethanu. Přidá se karbonyldiimidazol (2,0 g, 12,3 mmol) který vyvolá rozpouštění a vývoj plynu.
Vzniklý žlutý roztok se míchá 40 minut při teplotě místnosti a potom se přidá piperidin (1,2 g, 14,1 mmol). Roztok se míchá přes noc a pak se zahustí na oxidu křemičitém. Produkt se eluuje směsí hexan/ethylacetat (2:1) a přečistí se v aparatuře kugelrohr při 155-170 °C a 0,5 mm Hg. 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin, 2 (2,78 g, 99 %) se získá nejprve ve formě světle žlutého oleje, který při ochlazení krystalizuje. T.t. 88,5-90,5 °C. IR: 2938, 2857, 1630, 1519, 1439, 1266, 1223, 996, 881, 816, a 740 cm-1. XH NMR (500 Mhz): δ 7,90 (1H, d, J=9,7 Hz); 7,84 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,4 a 1,4 Hz); 3,74 (2H, br s);
3,39 (2H, br s); 1,72 (4H, br s); a 1,57 ppm (2H, br s).
Způsob B:
Do baňky o objemu 5 1 se vnese ethylacetat (2,3 1) a ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · · · ·· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · • · · ·· ·· ·· karbonyldiimidazol (500,0 g, 2,48 mol) a ke směsi se po částech a během 1 hodiny přidá kyselina 4-chlor-3-nitrobenzoová (402,5 g,
2,48 mol). Tento roztok se míchá další 1,5 hodiny. Pak se během 2 hodin přidá po kapkách piperidin (222,2 g, 2,60 mol) a získaný roztok se míchá další 4 hodiny. Potom se reakční směs postupně promyje dvakrát 6 N roztokem HC1 (600 ml), dvakrát nasyceným NaHCO3 (250 ml) a nakonec nasyceným NaCl (250 ml). Organický roztok se vysuší bezvodým Na2SO4 a zfiltruje se, a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 646 g (97 %) 4-chlor-3-nitrobenzoyl-piperidinu ve formě žluté krystalické pevné látky o t.t. 76-78 °C. IR: 1633, 1535, a 1440 cm’1. A NMR (500 Mhz,
CDC13) : δ 7,92 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,l Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,1 a 1,5 Hz), 3,70 (2H, br s) , 3,35 (2H, br s) , 1,70 (4H, br s) , a 1,56 ppm (2H, br s) .
4-chlor-3-nitro-benzoylpiperidin (539,2 g, 2,00 mol) se rozpustí v baňce objemu 5 1 za míchání a zahřívání při teplotě 50 °C v 2,93 1 ethylenglykolu. K tomuto roztoku se přidá po částech a během 40 minut azid sodný (137,0 g, 2,10 mol). Po ukončeném přidávání se teplota zvýší v průběhu 2,5 hodiny na 120 °C a udržuje se při této teplotě 3 hodiny. Pak se roztok nechá vychladnout na 50 °C a během 5 minut se přidá další podíl azidu sodného (65,3 g, 1,00 mol). Pak se v průběhu 2,5 hodiny teplota zvýší na 120 °C a směs se udržuje při této teplotě 4,5 hodiny až se zastaví uvolňování plynu. Pak se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (každý podíl má objem 1,5 1). Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem (300 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody, dvakrát nasyceným NaCl (200 ml) a nakonec se vysuší bezvodým Na2SO4. Zfiltrovaný roztok se odpaří a získá se 345,5 g surového 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidinu.
Surový 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin (22 g) se
rozpustí za míchání v 200 ml ethylacetatu. K roztoku se přidá aktivní uhlí (11,0 g), získaná suspenze se ohřeje na teplotu zpětného toku, potom se nechá vychladnout na 60 °C, a nakonec se zfiltruje přes CeliteR. Odfiltrované aktivní uhlí se resuspenduje v 200 ml ethylacetatu, směs se ohřeje na teplotu zpětného toku a opět se zfiltruje přes CeliteR. Filtrační koláč se dvakrát promyje ethylacetatem (50 ml) a zahuštěním filtrátu na rotačním vakuovém odpařováku se získá 19,0 g oranžového oleje, který stáním tuhne. Odbarvený produkt se promyje 20 ml ledově chladného ethanolu a získá se 13,1 g světle žlutých krystalů (2) o t.t. 91,0-93,0 °C.
Příklad 3
1-(benzofuroxan-5-ylkarbonyl)piperidin
Kyselina benzofuroxan-5-karboxylová (1 g, 5,6 mmol) se suspenduje za míchání v 15 ml dichlormethanu ke kterému se přidá karbonyldiimidazol (0,90 g, 5,6 mmol). Dojde k uvolňování plynu, získaný roztok se míchá 40 minut načež se za míchání přidá piperidin (0,5 g, 5,9 mmol). Pak se reakční roztok zahustí na oxidu křemičitém a produkt se eluuje směsí hexan/ethylacetat (3:1). Rekrystalizací ze směsi 2-propanol/hexan (1:10) se získá 1-(benzofuroxan-5-ylkarbonyl)piperidin (0,94 g, 69 %) ve formě žluté pevné látky o t.t. 94,5-96,5 °C. IR: 2938, 2855, 1620,
1612, 1528, 1487, 1435, 1257, 1233, 1018, 1000, 852, 811, a 747 cm'1. ΧΗ NMR (500 Mhz): δ 7,10-7,80 (3H, br s) ; 3,72 (2H, br s) ; 3,39 (2H, br s) ; 1,72 (4H, br s) ; a 1,54 ppm (2H, br s) .
Příklad 4
Příprava 4-fluorpiperidinu a 1,2,3,6-tetrahydropyridinu
N-trifluoracetyl-4-hydroxypiperidin (7,92 g, 40 mmol) se suspenduje v 10 ml dichlormethanu a ochladí se na -78 °C. Pak se • Β
Β • · · · · · · ΒΒΒΒ
ΒΒΒ Β ΒΒ Β Β ΒΒ Β
Β ΒΒΒΒ Ο Β Β ΒΒΒ Β ··· ΒΒΒ
0-7 ΒΒΒΒΒ Β Β / ΒΒΒ Β ·β ΒΒ ΒΒ ΒΒ přidá diethylaminofluorid sírový (6,8 g, 42 mmol) a suspenze se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak zředí 125 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, což je provázeno intenzivním vývojem bublinek. Pak se dichlormethanový roztok vysuší promytím s nasyceným roztokem chloridu sodného a s následným zpracováním s bezvodým síranem horečnatým. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získaný oranžový olej se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti se 7,5 M roztokem KOH. Produkt se extrahuje do etheru s následným vysušením bezvodým síranem horečnatým. Roztok se potom zfiltruje a ether se odstraní destilací za atmosferického tlaku.
Aminy destilují při 95 °C a získá se tak 0,7 g bezbarvého oleje, který obsahuje 4-fluorpiperidin/1,2,3,6-tetrahydropyridin.
IR: 3317, 3293, 2968, 2955, 2943, 2929, 1451, 1427, 1418, 1377,
1279, a 1023 cm-1.
Příklad 5
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin (3) a
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-fluorpiperidin (4)
Kyselina benzofurazan-5-karboxylová (0,75 g, 4,6 mmol) se suspenduje v 15 ml dichlormethanu. K suspenzi se přidá karbonyldiimidazol (0,75 g, 4,6 mmol), což vyvolá zežloutnutí reakční směsi a vývoj plynu. Roztok se 30 minut míchá a pak se přidá směs 4-fluorpiperidinu a 1,2,3, 6-tetrahydropyridinu (0,7 g, asi 7 mmol) připravená způsobem popsaným v příkladu 4. Tento roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs zahustí na oxidu křemičitém a produkty se eluují směsí hexan/ethylacetat (3:1). Vyizolují se tři složky ve výtěžcích 100 mg, 200 mg a 300 mg. Sloučenina eluující se jako druhá v pořadí stáním tuhne a byla identifikována NMR jako
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3. T.t.
68,5-70 °C. IR: 1630, 1516, 1438, 1245, 1009, 881, 816, 741, a
629 crtf‘. NMR (500 Mhz): 6 7, 92 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,88 (1H, s); 7,47 (1H, d, J=9,0 Hz); 5, 57-5, 95 (2H, m) ; 4,23 (1H, br s) ; 3, 90-3, 97 (2H, m) ; 3,53 (1H, br s) ; 2,33 (1H, br s) ; a 2,22 ppm (1H, br s).
Třetí eluovaná složka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetat/hexan (1:10) ve formě bílých krystalů s výtěžkem 200 mg, o t.t. 124-125, 5 °C, a byla identifikována metodou NMR jako 1- (benzofuroxan-5-ylkarbonyl) -4'-fluorpiperidin 4. IR: 1633,
1439, 1274, 1231, 1034, 923, 881, a 742 cm-1. TH NMR (500 Mhz): δ 7,93 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,87 (1H, s) ; 7,44 (1H, d, J=9, 0 Hz); 4,9-5,1 (1H, m) ; 4,0-4,2 (1H, br s) ; 3,5-3,7 (2H, m) ; 3,4-3,5 (1H, br s) ; 1,7-2,1 ppm (4H, m) .
Příklad 6
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3) Alternativní způsob:
Přímočařejší způsob syntézy 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (3) je možné provést způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2, způsobu A uvedenému výše, s použitím čistého tetrahydropyridinu jako výchozí složky. Surový produkt (94% výtěžek) se přečistí chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetat, 1:3), čímž se získá 74% výtěžek světle žlutých krystalů o t.t. 82-83,5 °C, pravděpodobně v jiné isomorfní krystalické formě než při použití výše uvedeného způsobu.
Příklad 7
Příprava 4,4-difluorpiperidinu/l,2, 3, 6-tetrahydro-4-fluorpiperidinu
N-trifluoracetyl-4-piperidon (10 g, 52 mmol) se suspenduje v • · · ♦ ml dichlormethanu. K této suspenzi se přidá diethylaminofluorid sírový (9,1 g, 56,5 mmol). Reakce probíhá na počátku pomalu, ale během několika minut se směs uvede do vířivého varu. Ke zpomalení reakce se se směs chladí. Pak se směs míchá přes noc, zředí se 125 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného^ při kterém je patrná intenzivní tvorba bublinek. Pak se dichlormethan vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a potom bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný oranžový olej se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti se 7,5 M roztokem KOH. Produkt se extrahuje do etheru a roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Ether se odstraní destilací při atmosferickém tlaku, produkt destiluje při 105-125 °C a získá se tak 4,5 g světle žlutého oleje obsahujícího směs 4,4difluorpiperidinu/1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpiperidinu. IR: 2960, 1357, 1265, 1146, 1117, 987, 952, 814, a 792 cm'1.
Příklad 8
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4,4-difluorpiperidin (5) a
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin (6)
Kyselina benzofurazan-5-karboxylová (0,75 g, 4,6 mmol) v 15 ml dichlormethanu se aktivuje karbonyldiimidazolem způsobem uvedeným výše v příkladu 4. K roztoku se přidá směs 4,4difluorpiperidinu a 1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridinu (0,7 g) připravená způsobem popsaným v příkladu 7 a roztok se míchá 2 hodiny. Reakční směs se pak zahustí na oxidu křemičitém a produkt se eluuje směsí hexan/ethylacetat (3:1), kde elucí se získají dvě složky. První eluovaná složka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetat/hexan (1:5) a získá se 480 mg pevné látky o t.t. 148149 °C, která byla identifikovaná jako 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl) -4,4'-difluorpiperidin 5. IR: 1642, 1440, 1365, * ·
1266, 1123, 1086, 936, 822, 817, 737, 607 cm“1. !Η NMR (500 Mhz) : δ 7,96 (1H, d, J=9,5 Hz); 7,90 (1H, s) ; 7,45 (1H, t, J=8,8 a 1,1 Hz); 3,8-4,1 (2H, br s) ; 3,5-3,7 (2H, br s) ; a 1,9-2,2 ppm (4H, br d) .
Druhá eluovaná složka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetat/hexan (1:10) se ziskem 180 mg pevné látky o t.t. 102105 °C, a byla identifikována jako l-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fluorpyridin 6. IR 1639, 1436, 1361, 1241, 1146, 1007, 828, 817, 742, 605 cm’1. 'H NMR (500 Mhz) : δ 7,94 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,90 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz); 5,1-5,4 (1H, m) ; 4,3 (1H, br s); 4,0 (2H, br s) ; 3,65 (1H, br s) ; a 2,30-2, 55 ppm (2H, br d) .
Příklad 9
4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)morfolin (7)
4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)morfolin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím morfolinu místo piperidinu. Produkt se připraví v 65% výtěžku ve formě světlé krystalické pevné látky o t.t. 148-150 °C. IR: 1638, 1522, 1439, 1276, 1108, 1003, a 614 cm1. 4Η NMR (500 Mhz): δ 7,94 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=9,2 Hz), a 3,50-3,90 ppm (8H, m) .
Příklad 10
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-kyanpiperidin (8)
Způsob A
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-karboxamidopiperidin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím 4-kyanpiperidinu místo piperidinu. Produkt se připraví po přečištění chromatografií na silikagelu pomocí směsi
• · • · · · * • A
ethylacetat/methanol (95:5) v 74% výtěžku s t.t. 190-192 °C. IR: 1675, 1611, 1431, 1261, a 1266 cm’1. NMR (200 Mhz): δ 7,93 (1H, d, J=9,l Hz), 5, 30-5, 50 (2H, m) , 4,60-4, 70 (1H, m) , 3,75-3,85 (1H, m), 2, 90-3,25 (2H, m) , 2, 40-2,50 (1H, m) a 1,60-2,10 ppm (4H, m) .
Způsob B:
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-karboxamidopiperidin (2, 50 g, 9,11 mmol) se rozpustí v CHC13 (90 ml) a zpracuje se s thionylchloridem (1,65 g, 13,8 mmol). Reakční směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku, přičemž se roztok zakalí. Přidá se další podíl thionylchloridu (1,52 g, 12,8 mmol) a reakční směs se zahřívá další 1,5 hodiny. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se roztok zředí CH2C12, promyje se nasyceným NaHCO3 a vysuší se Na2SO4. Produkt se zahustí na silikagelu a eluuje se směsí hexan/ethylacetat (1:1). Získaná sloučenina se odbarví aktivním uhlím v ethylacetátu za výtěžku l-(benzofurazan-5-karbonyl)-4-kyanpiperidinu (0,570 g, 24 %) (51 % vzhledem k výchozí složce) ve formě oleje, který stáním krystalizuje na světlou pevnou látku o t.t. 104-107 °C. IR: 2240,
1735, 1633, 1435, 1271, a 1236 cm 1 . NMR (500 Mhz): δ 7,96 (1H,
dd, J=9,0 a 1,2 Hz) , 7, 88 (1H, dd, 1,7 a 0,7 Hz), 7,44 (1H, dd,
J=9,1 a 1,6 Hz), 3,60-4,0 (4H, m), 2, 95-3, 05 (1H, m) , a 1,80-2,15
ppm (4H, m).
Příklad 11
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-hydroxypiperidin (9)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-hydroxypiperidin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím 4hydroxypiperidinu místo piperidinu. Produkt se připraví po přečištění chromatografií na silikagelu pomocí ethylacetátu v • ·· ··· *·
45% výtěžku s t.t. 132-136 °C. IR: 1614, a 1446 cm'
-i
H NMR (200
Mhz): δ 7,95 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,86 (1H, s) , 7,44 (1H, dd,
J=9,2 a 1,3 Hz), 4,0-4,25 (2H, m) , 3,1-4,0 (3H, m) , 1,8-2,1 (2H, m) , a 1,5-1,8 ppm (3H, m) . 13C NMR (125 Mhz) : δ 33, 6, 34,5, 39, 3, 44, 6, 66, 5, 114, 6, 117, 5, 130, 6, 139, 1, 148, 5, a 167,5 ppm.
Příklad 12
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)thiomorfolin (10)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)thiomorfolin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím thiomorfolinu místo piperidinu. Produkt se získá v 58% výtěžku ve formě světlé, krystalické pevné látky s t.t. 144-146 °C. IR:
2912, 1632, 1557, 1434, 1292, 1231, 1208, 957, 941, 880, 825,
741, a 616 cm’1. Έ NMR (500 Mhz): δ 7,94 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,06 (2H, br s), 3,73 (2H, br s, ) , 2,78 (2H, br s), a 2,62 ppm (2H, br s) .
Příklad 13
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)pyrrolidin (11)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)pyrrolidin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím pyrrolidinu místo piperidinu. Produkt se získá v 61% výtěžku ve formě světlé, krystalické pevné látky s t.t. 97,8-99,3 °C. IR: 2957, 2878,
1632, 1619, 1514, 1471, 1432, 1194, 1009, 882, 822, 786, a 742
cm'1. 2Η NMR (500 Mhz): δ 7, 96 (1H, s) , 7,91 (1H, d, J= =9,0 Hz) ,
7,58 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,69 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 3, 50 (2H, t,
J=6,5 Hz), 2 ,01 (2H, q, J=6, 6 Hz) , a 1,96 ppm (2H, t, J=6 , 5 Hz
Příklad 14
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-3-pyrrolin (12)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-3-pyrrolin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím 3pyrrolinu místo piperidinu. Produkt se získá v 65% výtěžku ve formě světlé, krystalické pevné látky s t.t. 117-118 °C. IR: 3072, 2862, 1633, 1609, 1562, 1535, 1512, 1471, 1460, 1432, 1408, 1360, 1304, 1192, 1156, 1012, 882, 834, 822, 769, 744, 695, 684 cm-1. XH NMR (500 Mhz): δ 8,00 (1H, s) , 7,93 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,58 (1H, d, J=9,3 Hz), 5,97 (1H, m) , 5,80 (1H, m) , 4,50 (2H, s), a 4,30 ppm (2H, s) .
Příklad 15
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-methylpiperidin (13)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-methylpiperidin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím 4-methylpiperidinu místo piperidinu. Produkt se získá v 67% výtěžku o t.t. 86-87 °C. IR: 1633, 1441, a 742 cm-1. Ή NMR (500 Mhz): δ 7,92 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,90 (1H, s) , 7,44 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,50-4, 70 (1H, m) , 3, 65-3, 80 (1H, m) , 3,05-3,15 (1H, m) ,
2, 80-2, 90 (1H, m) , 1,75-1, 85 (1H, m) , 1, 60-1,75 (2H, m) , 1,201,30 (1H, m) , 1,05-1,20 (1H, m) , a 1,00 ppm (3H, d, J=6 Hz).
Příklad 16:
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)hexamethylenimin (14)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)hexamethylenimin se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím hexamethyleniminu místo piperidinu. Produkt se po přečištění chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexan/ethylacetat (1:1) získá v 67% výtěžku s t.t. 86-87 °C. IR: 1631, 1428, 1273, a 743 cm-1. XH NMR (500 Mhz): δ 7,91 (1H, dd, J=8,6, 0,6 Hz), 7,82 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J=9,2, 0,8 Hz), 3,72 (2H, t, J=3, 9 Hz), 3,43 (2H, t, J=3,9 Hz), 1,88 (2H, t, J=3,9 Hz), a 1, 60-1, 70 ppm
Q Λ φφ φφ φφ ·· φφφφ φφφ· φ φφ φ φ φφ · φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ · φφ φφ φφ ·· (6Η, m) .
Příklad 17:
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan (15)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1, 4-dioxa-8-azaspiro[4, 5]dekan se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4, Sjdekanu (ethylketalu 4-pyridonu) místo piperidinu. Produkt se získá v 54% výtěžku o t.t. 88-90 °C.
IR: 1638, 1440, 1268, 1120, 1081, a 742 cm'1. X NMR (500 Mhz) : δ 7,91 (IH, dd, J=9,0, 1,0 Hz), 7,87 (IH, dd, J=l,6, 0,9 Hz), 7,45 (IH, dd, J=9,2, 1,2 Hz), 4,00 (4H, s), 3,80-3,95 (2H, br s),
2,45-2, 65 (2H, br s) , 1,75-1, 90 (2H, br s) , a 1, 65-1,75 ppm (2H, br s) .
Příklad 18
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon (16)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 2 (způsob A) s použitím 4-piperidonu místo piperidinu. Produkt se získá v 30% výtěžku o t.t. 136-139 °C. IR: 1715, 1637, 1433, a 1238 cm1. X NMR (500 Mhz): δ 7,96 (IH, dd, J=9,6, 1,0 Hz), 7,94 (IH, s) , 7,49 (IH, d,
J=9,6 Hz), 3,70-4,20 (4H, s), a 2,30-2,80 ppm (4H, br s) .
Příklad 19
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-methoxypiperidin (17)
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-hydroxypiperidin (840 mg,
3,40 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (12 ml) a zpracuje se s 60% hydridem sodným (150 mg, 3,75 mmol), který se nechá působit 30 minut. Pak se přidá methyljodid (650 mg, 4,54 mmol) a po třech hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje se toto stejnými podíly hydridu sodného a methyljodidu jak je uvedeno výše a ponechá se 16 hodin. Reakční roztok se pak zředí vodou a produkt se extrahuje do ethylacetatu. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným chloridem sodným a vysuší se MgSO4. Surový produkt se přečistí odbarvením na aktivním uhlí v ethanolu, dvakrát se chromatografuje přes silikagel s použitím směsi hexan/ethylacetat (2:1) jako elučního prostředku a nakonec se kugelrohr destilací při 125-140 °C získá 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-methoxypiperidin (269 mg, 30 %) jako světle žlutý olej. IR: 1639, 1440, 1274, 1101, a 1089 cm-1. 4Η NMR (500 Mhz): δ 7,91 (1H, dm, J=9,2 Hz), 7,85 (1H, t, J=l,l Hz), 7,43 (1H, dd, J=9,2 a 1,2 Hz), 3, 90-4, 05 (1H, m) , 3, 55-3,72 (2H, m) , 3,53 (1H, sept, J=3,5Hz), 3,38 (3H, s) , 3,20-3,35 (1H, m) , 1, 90-2, 02 (1H, m) , 1,65-1, 85 (2H, m) , a -1,65 ppm (1H, m) .
Příklad 20
1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)dekadeuteropiperidin (18)
Kyselina benzofurazan-5-karboxylová (0,9070 g, 5,526 mmol) se suspenduje v 15 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá karbonyldiimidazol (0,9027 g, 5,567 mmol). Jakmile se začne uvolňovat plyn, reakční směs ztmavne. Tento roztok se míchá 30 minut, načež se přidá piperidin-d11 (0,5125 g, 5,437 mmol). Pak se reakční směs míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, zahustí se na silikagelu a elucí pomocí směsi hexan/ethylacetat (2:1) se získá 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)dekadeuteropiperidin (911,1 mg, 69 %) ve formě světlé, krystalické pevné látky o t.t. 88-89 °C. IR: 2213, 2113, 1624, 1517, 1416, 1233, 1103, 970, 930, 897, 881, 872, 772, 740, a 605 cm-1. ’-Η NMR (500 Mhz) : δ 7,91 (1H, d, J=9,8Hz), 7,84 (1H, s) a 7,44 ppm (1H, dd, J=9,4 a 1,4 Hz).
Příklad 21 ♦ 0 • # ♦ • · · • 999
9
999 9 ·9
9 9 9
9 9 9
9 9 99
9 9
99
9
9 9 9
9 9 9
999 99 9
9
99
9
Fyziologické testování in vitro
Fyziologické účinky sloučenin podle vynálezu byly testovány na řezech krysího hippokampu níže popsaným způsobem. V řezech hippokampu byly měřeny excitační odezvy (EPSP pole), přičemž tyto řezy byly v měřící kyvetě kontinuálně promývány umělou cerebrospinální tekutinou (ACSF) . Během intervalu 15-30 minut bylo perfusní médium měněno médiem obsahujícím proměnné koncentrace zkoušené sloučeniny. Odezvy získané bezprostředně před perfuzí tímto médiem a na konci perfuze léčivem se vzájemně superponují pro výpočet procentuálního zvýšení amplitudy EPSP.
K provedení těchto testů byl použit následující postup: anestezovaným krysám Sprague-Dawley o stáří 2 měsíců se vyjme hippokampus a připraví se in vitro řezy (o tlouštce 400 mikrometrů), které se uchovávají při 35 °C v kontaktní kyvetě za použití obvyklých způsobů [viz například Dunwiddie a Lynch, J.Physiol.276: 353-367 (1978)]. Kyveta se promývá konstantní rychlostí 0,5 ml/min ACSF který obsahuje (v mM):NaCl 124, KC1 3, KH2PO4 1,25, MgSO4 2,5, CaCl2 3,4, NaHCO3 26, glukosa 10 a Laskorbat 2. Do dendritické vrstvy (stratům radiatum) podoblasti CA1 hippokampu na hranici s podoblastí CA3 se umístí bipolární nichromová stimulační elektroda.
Střídavé proudové pulzy (0,1 msec) zaváděné na stimulační elektrodu aktivují populaci Shaffer-komisurálních vláken (SC) vznikajících z neuronů v subdivizi CA3 a končících v synapsích dendritů neuronů v CA1. Aktivace těchto synapsí způsobí, že uvolní přenašeč glutamat. Glutamat se váže na postsynaptické AMPA receptory, které pak přechodně otevřou související iontový kanál a umožní vstup proudu sodíku do postsynaptické buňky. Důsledkem tohoto proudu je napětí v extracelulárním prostoru (EPSP pole), které lze zaznamenat vysokoimpedanční registrační elektrodou • 4 • 4 ·· • 4 4 4 • 4 4 · • · 4·4 4
• 4 4 4
444 444 umístěnou uprostřed stratům radiatum CA1.
Pro pokusy, jejichž výsledky jsou uvedeny v tabulce, byla intenzita stimulačního proudu upravena tak, aby bylo dosaženo poloviny maximálního EPSP (obvykle asi 1,5-2,0 mV). Pak byly aplikovány každých 40 sekund párové stimulační pulzy s intervalem mezi pulzy 200 ms (viz níže). EPSP pole druhé odezvy pak byla digitalizována a byla vyhodnocena amplituda. V případě, kdy odezvy byly stabilní po dobu 15-30 minut (základní linie) byly do promývacího roztoku přidávány na dobu asi 15 minut testované sloučeniny. Pak byl perfuzní roztok opět změněn na původní ACSF.
Stimulace párovými pulzy byla použita vzhledem k tomu, že stimulace SC vláken zčásti aktivuje interneurony, které generují inhibiční postsynaptický potenciál (IPSP) v pyramidálních buňkách CA1. Tento předem vybuzený IPSP se obvykle vytváří po dosažení maximálního EPSP. Urychluje repolarizaci a zkracuje sestupnou fázi EPSP a tak by mohl částečně maskovat účinky testovaných sloučenin. Jedním z významných rysů uvedeného předem buzeného IPSP je, že nemůže být reaktivován několik set milisekund po stimulačním pulzu. Tento jev lze využít k výhodné eliminaci IPSP aplikací párových pulzů, oddělených 200 milisekundovou prodlevou a k vyhodnocení výsledků použít druhou (primární) odezvu.
V prvním sloupci výsledků v tabulce I je uveden odhad koncentrace každé z testovaných sloučenin, která je potřebná ke zvýšení amplitudy EPSP pole o hodnotu 10 % nad základní linii. Hodnoty byly stanoveny ve většině případů interpolací, v ostatních případech extrapolací ze zjištěných hodnot.
Příklad 22
Testování chování
Ve druhém sloupci výsledků v tabulce I jsou uvedeny minimální účinné dávky (MEDS) aktivní na metamfetamin/krysím modelu vhodném pro hodnocení pravděpodobné účinnosti neuroleptických léčiv pro léčení schizofrenie (Larson a sp., Brain Res, viz výše). Zaznamenaná dávka je dávka, která redukuje hyperaktivitu a/nebo stereotypickou aktivitu indukovanou akutním podáním 2 mg/kg metamfetaminu krysám Sprague-Dawley starým 2-4 měsíce. Aktivita krys byla sledována po dobu 90 minut s použitím dvou řad vícenásobných párových infračervených diodových detektorů, z nichž spodní řada detekovala pohyb a horní řada detekovala pohybové chování ve svislém směru. Výsledky byly shromážděny a uchovány v osobním počítači pro následné vyhodnocení.
Přestože vynález je popsán pomocí specifických způsobů a provedení, je třeba si uvědomit, že jsou možné další různé další modifikace aniž by došlo k odchýlení od podstaty vynálezu.
• « · · » ·· * · ··
PATENTOVÉ

Claims (30)

1. Sloučenina obecného strukturního
NÁROKY rzorce:
ve kterém
R1 znamená kyslík nebo síru;
R2 a R3 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující -N=, -CR=, a -CX=;
M znamená =N- nebo =CR4-, kde R4 a R8 znamenají nezávisle R, nebo tvoří jednu spojovací skupinu, spojující M s vrcholem kruhu 2', kde tato spojovací skupina je vybrána ze skupiny zahrnující jednoduchou vazbu, CRR'-, -CR=CR'-, -C(0)-, -0-, -S(0)y-, -NR-, a -N=; a
R5 a R7 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující -(CRR')n-, -C(0)~, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S, a -0-, a
R6 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -(CRR')m-, -C(0)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, a -0-;
kde změněný list • · · · • · · · ·· · · · · • · • · 0 ·
X a X' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -Br, -Cl, -F, -CN, -N02, -OR, -SR, -NRR', ~C(O)R, CO2R, a -CONRR', kde dvě R nebo R' skupiny na jednotlivé skupině X nebo na sousedních skupinách X mohou vzájemně tvořit kruh; a
R a R' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci-6 rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl nebo Ci -Cgcykloalkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, alkoxy, hydroxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny, a kde dvě takovéto alkylové skupiny na jednom uhlíku nebo na sousedních uhlících mohou společně tvořit kruh, a (iii) aryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, alkoxy, hydroxy, aryloxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny;
map nezávisle znamenají 0 nebo 1; a n a y nezávisle znamenají 0, 1, nebo 2, kde alkoxy znamená alkylether a alkylthio znamená alkylthioether, kde alkyl obsahuje jeden až sedm atomů uhlíku; aryl znamená substituovaný nebo nesubstituovaný monovalentní aromatický radikál mající jeden kruh nebo více kondenzovaných kruhů, a zahrnuje heterocyklické aromatické kruhové systémy s jedním nebo více atomy v kruhu zahrnujícími dusík, kyslík nebo síru, jako jsou skupiny zahrnující fenyi, naftyl, imidazol, furyl, pyrrol*, pyridyl, a indol; a aryloxy znamená arylether.
Změněný list • · ·· '··--· ·· • · · · « · · • · · · · · * • ··· » ··· ··· • · · · • · ·· »· · ·
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R a R' nezávisle znamenají (i) vodík a (ii) rozvětvenou nebo nerozvětvenou Ci-C6alkylovou nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, která může byt nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitro, aikoxy, hydroxy, alkylthio, amino, keto, aldehyd, karboxylovou kyselinu, ester karboxylové kyseliny, a amid karboxylové kyseliny, a kde dvě takovéto alkylové skupiny na jednom uhlíku nebo na sousedních uhlících mohou společně tvořit kruh.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 a R3 znamenají -CR- a M znamená =CR4-.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které p znamená 0, R1 znamená kyslík, a R4 a R8 znamenají vodík.
5. Sloučenina podle nároku 4 ve které R5 a R7 znamenají -(CRR')na R6 znamená -(CRR')m-.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R a R' znamenají vodík a m=n=l, kde uvedená sloučenina je 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin.
7. Sloučenina podle nároku 3, ve které p znamená 0, R1 znamená síru, R4, R8, R a R' znamenají vodík, a m=n=l, kde uvedená sloučenina je 1-(benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin.
8. Sloučenina podle nároku 4, ve které R5 znamená -CR=CX-, R6 znamená -(CRR')m-, R7 znamená -(CRR')n-, a m znamená 0.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R a R' znamenají vodík.
změněný list • · ·· • · · · « · • · · · · · • · ···· ··· • · · * « · · · · ·
10. Sloučenina podle nároku 9, ve které X znamená fluor a n znamená 1, kde uvedená sloučenina je 1-(benzofurazan-5-yl-karbonyl)-4-fluor-l,2,3,6-tetrahydropyridin.
11. Sloučenina podle nároku 4, ve které R5 znamená -CR=CR'-, R6 znamená -(CRR')m, R7 znamená -(CRR')n, a m znamená 0.
12. Sloučenina podle nároku 11, ve které R a R' znamenají vodík.
13. Sloučenina podle nároku 12, ve které n znamená 1, kde uvedená sloučenina je 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
14. Sloučenina podle nároku 4, ve které R3 a R7 znamenají
-(CRR') η-, a R6 znamená -C(0)-, -CRX-, CXX'-, -0-, nebo -S-.
15. Sloučenina podle nároku 14, ve které R6 znamená -CXX'-, R a R' znamenají vodík, n znamená 1, a X znamená fluor,· kde uvedená sloučenina je 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4', 4'-difluorpiperidin.
16. Sloučenina podle nároku 14, ve které R6 znamená -CRX'-, R a R' znamenají vodík, a n znamená 1.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-fluorpiperidin, 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4'-kyanpiperidin, a
1- (benzofurazan-5-ylkarbonyl) -4'-hydroxypiperidin.
18. Sloučenina podle nároku 14, ve které R6 znamená -0-, -S-, nebo -C(0)-, n znamená 1, a R a R' znamenají vodík, kde uvedená • · • » · · · · • · · · · · • · · · · » · · · · • · » ♦ · · · ·· skupina je vybraná ze skupiny zahrnující 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)morfolin, 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)thiomorfolin, a 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon.
19. Sloučenina podle nároku 1, ve které M=CR4, kde R4 a R8 společně tvoří jednu spojovací skupinu vázající M k vrcholu kruhu 2', a kde tato spojovací skupina znamená jednoduchou vazbu, -CRR'-, -CR=CR'-, —C(0)—, -0-, -S-, -NR-, nebo -N=.
20. Sloučenina podle nároku 19, ve které R2 a R3 znamenají -CR=.
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které p znamená 0, R1 znamená kyslík, R5 a R7 znamenají -(CRR')n-, a R6 znamená -(CRR')m-.
22. Sloučenina podle nároku 21, ve které n=l.
23. Sloučenina podle nároku 21, ve které spojovací skupina znamená -CRR'-, -0-, -S-, nebo -N=.
24. Sloučenina podle nároku 23, ve které spojovací skupiny znamená -0-.
25. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 24 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem pro zvýšení funkce receptoru AMPA u savců.
26. Použití sloučeniny podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že uvedené zvýšení funkce je účinné pro zmírnění zhoršování paměti nebo jiných kognitivních funkcí vyvolané hypoglutamatergním stavem nebo deficiencí počtu nebo velikosti excitačních synapsí nebo počtu receptorů AMPA.
27. Použití sloučeniny podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že uvedené zvýšení funkce je účinné pro léčení schizofrenie nebo schizofrenního chování, které vyplývají z • · · ·· kortikálně/striatální nerovnováhy, vyvolané například hypoglutamatergním stavem nebo deficiencí počtu nebo velikosti excitačních synapsí receptoru AMPA.
28. Použití sloučeniny podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že uvedené zvýšení funkce je účinné pro usnadnění procesu učení závislého na funkci receptoru AMPA.
29. Použití sloučeniny podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že uvedenou sloučeninou je sloučenina podle některého z nároků 2-18.
30. Použití sloučeniny podle nároku 26, vyznačující s e t í m , že uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnuj ící:
a. 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)piperidin,
b. 1-(benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylkarbonyl)piperidin,
c. 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-fluor-l,2,3,6tetrahydro-pyridin,
d. 1-(benzofurazan-5-ylkarbonyl) -4'-fluorpiperidin,
e. 1- (benzofurazan-5-ylkarbonyl) -4', 4'-dif luorpiperidin,
f. 1- (benzofurazan-5-ylkarbonyl) -4'-kyanpiperidin,
g. 1- (benzofurazan-5-ylkarbonyl) -4'-hydroxypiperidin,
h. 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)morfolin,
i. 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)thiomorfolin,
j. 4-(benzofurazan-5-ylkarbonyl)-4-piperidon.
CZ0279599A 1997-02-13 1998-02-13 Benzofurazanová sloucenina, její použití a farmaceutická kompozice ji obsahující CZ299765B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/800,108 US6110935A (en) 1997-02-13 1997-02-13 Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ279599A3 true CZ279599A3 (cs) 2000-01-12
CZ299765B6 CZ299765B6 (cs) 2008-11-19

Family

ID=25177504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0279599A CZ299765B6 (cs) 1997-02-13 1998-02-13 Benzofurazanová sloucenina, její použití a farmaceutická kompozice ji obsahující

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6110935A (cs)
EP (2) EP1428534B1 (cs)
JP (1) JP4446023B2 (cs)
KR (1) KR100544295B1 (cs)
CN (1) CN1085206C (cs)
AT (2) ATE266649T1 (cs)
AU (1) AU737802C (cs)
BR (1) BR9807333B1 (cs)
CA (1) CA2279319C (cs)
CZ (1) CZ299765B6 (cs)
DE (2) DE69823803T2 (cs)
DK (2) DK0960105T3 (cs)
ES (2) ES2221152T3 (cs)
GB (1) GB2325225B (cs)
HU (1) HUP0002303A3 (cs)
ID (1) ID22342A (cs)
IL (1) IL131200A (cs)
NO (1) NO318935B1 (cs)
NZ (1) NZ336980A (cs)
PL (1) PL199135B1 (cs)
PT (2) PT960105E (cs)
RU (1) RU2189984C2 (cs)
TR (1) TR199901941T2 (cs)
WO (1) WO1998035950A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN188837B (cs) 1998-05-22 2002-11-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd
AU2002366756A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Alangudi Sankaranarayanan Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents
EA200501117A1 (ru) * 2003-01-13 2006-02-24 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Способ лечения снижения когнитивной способности вследствие лишения сна и стресса
CN100434428C (zh) * 2003-05-23 2008-11-19 巴斯利尔药物股份公司 呋咱并苯并咪唑类化合物
JP2007519733A (ja) * 2004-01-26 2007-07-19 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド アンパカインにより誘導されるシナプス応答促通のコリンエステラーゼ阻害剤による増強方法
MX2009002180A (es) 2006-08-31 2009-06-05 Univ Alberta Metodo de inhibicion de la depresion respiratoria mediante el uso de moduladores alostericos positivos del receptor ampa.
PL2144506T3 (pl) * 2007-01-03 2012-04-30 Servier Lab 3-podstawiony-[1,2,3]-benzotriazynon jako związek do wzmacniania odpowiedzi glutaminianergicznych
EA200900937A1 (ru) * 2007-01-03 2009-12-30 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Соединения 3-замещенного-[1,2,3]бензотриазинона для усиления глутаматергических синаптических ответов
KR101599661B1 (ko) 2007-05-17 2016-03-03 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 글루타메이트에 의한 시냅스 반응을 향상시키기 위한 이치환된 아미드 화합물
US8119632B2 (en) 2007-08-10 2012-02-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
BRPI0823262A2 (pt) 2007-08-10 2013-09-24 Cortex Pharma Inc mÉtodo de tratamento de depressço respiratària e uso de um composto na fabricaÇço de um medicamento para o tratamento de depressço respiratària
US8071914B2 (en) * 2007-12-26 2011-12-06 Noboru Oshima Heating apparatus
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
CA2751285A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Eveleth, Gary S. Lynch) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20110257186A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Staubli Ursula V Compositions and methods for treating visual disorders
AU2012225784B2 (en) 2011-03-04 2016-03-17 The Regents Of The University Of California Locally released growth factors to mediate motor recovery after stroke
CN102633731B (zh) * 2012-03-13 2014-04-30 四川大学华西医院 6-喹喔啉甲酸酰胺化合物、制备方法和应用
KR101421032B1 (ko) * 2012-12-28 2014-07-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
AU2014277952A1 (en) 2013-06-13 2016-01-28 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN107286114B (zh) 2016-04-13 2020-08-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Ampa受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
FR2499991A1 (fr) * 1981-02-19 1982-08-20 Sandoz Sa Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
NZ255097A (en) * 1992-07-24 2001-04-27 Univ California Heterocyclic derivatives (such as 1-(1,4-bgenzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine) and medicaments that enhance synaptic responses
DK0709384T3 (da) * 1994-10-31 1999-08-23 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US5985871A (en) 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response

Also Published As

Publication number Publication date
US6110935A (en) 2000-08-29
KR20000071082A (ko) 2000-11-25
BR9807333B1 (pt) 2011-10-18
EP0960105B1 (en) 2004-05-12
NO993768D0 (no) 1999-08-04
GB2325225A8 (en) 1999-02-17
BR9807333A (pt) 2000-04-18
EP1428534A1 (en) 2004-06-16
DK1428534T3 (da) 2006-06-12
NO318935B1 (no) 2005-05-30
IL131200A (en) 2005-06-19
PL199135B1 (pl) 2008-08-29
CA2279319C (en) 2008-08-05
US6730677B2 (en) 2004-05-04
ATE326221T1 (de) 2006-06-15
DE69834590T2 (de) 2007-04-26
PT1428534E (pt) 2006-07-31
CN1247534A (zh) 2000-03-15
ES2264078T3 (es) 2006-12-16
CA2279319A1 (en) 1998-08-20
ES2221152T3 (es) 2004-12-16
DE69823803D1 (de) 2004-06-17
AU737802C (en) 2005-05-12
TR199901941T2 (xx) 1999-12-21
US20020055508A1 (en) 2002-05-09
PT960105E (pt) 2004-09-30
ATE266649T1 (de) 2004-05-15
GB9809221D0 (cs) 1998-07-01
HUP0002303A2 (hu) 2001-04-28
ID22342A (id) 1999-09-30
DE69823803T2 (de) 2005-04-14
GB2325225B (en) 1999-03-03
CN1085206C (zh) 2002-05-22
EP1428534B1 (en) 2006-05-17
HUP0002303A3 (en) 2002-09-30
JP4446023B2 (ja) 2010-04-07
IL131200A0 (en) 2001-01-28
DE69834590D1 (de) 2006-06-22
RU2189984C2 (ru) 2002-09-27
GB2325225A (en) 1998-11-18
US6313115B1 (en) 2001-11-06
AU6159998A (en) 1998-09-08
CZ299765B6 (cs) 2008-11-19
JP2001512459A (ja) 2001-08-21
EP0960105A1 (en) 1999-12-01
PL335058A1 (en) 2000-03-27
AU737802B2 (en) 2001-08-30
WO1998035950A1 (en) 1998-08-20
DK0960105T3 (da) 2004-08-30
KR100544295B1 (ko) 2006-01-23
NO993768L (no) 1999-09-23
NZ336980A (en) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279599A3 (cs) Benzofuranové sloučeniny zvyšující účinnost AMPA receptoru
JP5651681B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体５介在障害の治療のための化合物、およびその使用方法
US5736543A (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
JP5139446B2 (ja) グルタミン酸作動性シナプス応答を増強する３−置換−［１，２，３］−ベンゾトリアジノン化合物
WO1997036907A9 (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
JP2010540436A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するための３−置換１，２，３−トリアジン−４−オン及び３−置換１，３−ピリミジン−オン
EP2114158B1 (en) 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP4620349B2 (ja) グルタメートシナプシス応答向上のためのカルボニルベンゾキサジン化合物
US20120122861A1 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20020055498A1 (en) Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
MXPA99007361A (en) Benzofurazan compounds which enhance ampa receptor activity
JP2012516845A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二環式アミド誘導体
KR101197754B1 (ko) 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 ３­치환된­〔１，２，３〕­벤조트리아지논 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120213