KR20000071082A - 에이엠피에이 수용체 활성을 증가시키는 벤조퓨란 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 AMPA 수용체 활성을 증가시키는 하기 식(I)의 벤조퓨란 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 AMPA 수용체와 연관된 행동의 인지를 촉진하므로 치료용으로 유용하고, 이들 수용체를 이용하는 수용체 또는 시냅스에서의 기억 손상 등을 감소시킨다. 이 화합물들은 또한 정신분열증 또는 조발성 치매 행동의 치료에 있어서, 뇌 하부조직 사이의 불균형을 회복시키기 위하여 자극적인 시냅스 활성을 증가시키는 데 사용된다.

Description

에이엠피에이 수용체 활성을 증가시키는 벤조퓨란 화합물{Benzofuran Compounds Which Enhance AMPA Receptor Activity}
포유 동물 전뇌의 여러 부위의 시냅스에서의 글루타민산염의 방출은 두 부류의 후시냅스 수용체를 자극한다. 이들 부류는 일반적으로 AMPA 수용체 및 NMDA수용체로 불리워진다. AMPA 수용체는 전압과 독립적인 빠른 자극성 후시냅스 전류(빠른 EPSC)와 독립적인 전압을 전달하는 반면, NMDA 수용체는 전압에 의존하는 느린 자극성 전류를 생성한다. 피질 또는 뇌의 해마상 융기 조각에서 수행된 연구에 의하면, 빠른 EPSC를 전달하는 AMPA 수용체는 일반적으로 대부분의 글루타민산염을 방출하는 시냅스에서 두드러지는 성분이다.
AMPA 수용체는 뇌를 따라 골고루 분포되어 있지 않고 대뇌와 소뇌에 많이 제한되어 있다. 이 수용체는 신피질의 표피층, 뇌의 해마상 융기의 주 시냅스 영역 및 지질 복합체에서 높은 농도로 발견된다(Monaghan, Brain research 324:160-164(1984)). AMPA 수용체 동물 및 인간에 관한 연구에서 이들 구조가 복잡한 인지 과정을 배열하고 고차원 행동의 기질을 제공하는 것으로 나타났다. 따라서, AMPA 수용체는 인지 활동을 담당하는 이들 뇌 신경망에서의 전달을 매개한다.
이러한 이유로, AMPA 수용체의 기능을 향상시키는 약제는 지적 수행에 매우 유익하다. 연구결과(Brain research 598:173-184(1992), AMPA 수용체에 매개된 시냅스 반응의 크기를 증가시키면 장기 상승작용(LTP)의 유도가 증강된다는 것이 밝혀졌다. LTP는 학습 중에 뇌에서 발생하는 걸로 알려진 형태의 반복적인 정신활동에 따르는 시냅스 접촉 강도의 안정적인 증가이다.
AMPA 형태의 글루타민산 염 수용체의 기능을 향상시키는 화합물은 LTP의 유도 및 인지활동을 촉진하게 된다. 참조, Synapse 15:326-329(1993); PNAS 91:777-781(1994); Brain research 638:343-346(1994); PNAS 91:11158-11162(1994); Neurosci. Let. 186:153-156(1995); J. Neurosci. 15:8023-8030(1995); Synapse 22:332-337(1996); JPET 278:627-638(1996); Intrnat. Clin. Psychopharm. 11:13-19(1996); PCT 공개공보 WO 94/02475. LTP가 기억 기질이라는 구체적인 증거가 있다. 예를 들어, LTP를 억제하는 화합물은 동물에서 기억형성을 간섭하고, 인간의 인지를 저해하는 몇몇 약제는 LTP의 안정화를 방해한다고 Neuroscience. 49:1-6(1992)에 보고되어 있다.
AMPA 수용체를 선택적으로 이용하는 화합물의 원형이 J. Phsiol. 424:533-543(1990)에 기술되어 있다. 아니라세탐(N-아니졸일-2-피롤리디논)은 감마아미노부티릭산(GABA), 카인산(KA) 또는 NMDA 수용체에 의한 반응에 영향 없이, 두꺼비 난모세포에서 발현된 뇌 AMPA 수용체에 의해 전달된 전류를 증가시킨다. 아니라세탐과 뇌의 해마상 융기 조각의 융합체 또한 다른 뇌부위에 관계없이 빠른 시냅스 전위 크기의 증가를 나타내었다. 아니라세탐은 뇌의 해마상 융기의 몇 부위에서 시냅스 반응을 향상시키고 NMDA 수용체가 전달하는 전위에는 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 참조 : Psycobiology 18:377-381(1990) 및 Hippocampus 1:373-380(1991).
아니라세탐은 빠른 개시와 유실로 지속적인 효과 없이 반복적으로 적용할 수 있으며, 이것은 정신신경제제에 바람직한 면이다. 그러나, 아니라세탐은 몇가지 단점이 있다. 아니라세탐의 말초신경계 투여는 뇌 수용체에 영향을 주지 않는다. 또, 약제는 고농도(약 1.0mM)에서만 작용하고, 약제의 80%는 인간의 말초신경계 투여시 아니졸일-GABA로 전환된다(J. Chromatogr. 530:397-406(1990). 아니졸일-GABA는 아니라세탐보다 덜 효과적이다.
우수한 효능을 가지고 아니라세탐의 불안정한 특성과 같은 단점을 나타내지 않는 AMPA 수용체 증강 화합물이 PCT 공개공보 WO 94/02475에 게시되어 있다. 암파칸즈라고 명명된 이 화합물은 치환된 벤즈아미드로서, 예를 들어 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일카르보닐)피페리딘이다. 이 화합물은 아니라세탐보다 안정하고 양전자 방사 단층촬영(PET, 참조 : PNAS 91:11158-11162(1994))에 의해 수행된 실험에서 향상된 생체활성을 나타내었다.
최근에 매우 높은 생체 밖 및 생체 내 활성을 가진 다른 류의 암파킨, 벤즈옥사진이 최근에 PCT 공개공보 WO 97/36907"시냅스 반응을 증강시키는 벤즈옥사진"에 게시되었다. 이들 화합물 다는 아니지만 그 중 몇몇은 인간의 질병, 정신분열증을 위한 쥐 실험에서 활성을 나타내었다(Brain research 728:353-356).
본 발명의 발명자는 이전의 화합물들보다 정신분열증의 동물 모델에서 놀라운 효능을 나타내고 인식증강에도 효과적인 치환된 벤조퓨란 및 벤조티아졸 화합물을 발견하였다.
본 발명은, 고차원 행동을 담당하는 뇌 신경망에서 시냅스의 수용체 기능을 향상시키는 것을 포함하는, 뇌기능 이상의 예방 및 치료에 관한 것이다. 이들 뇌 신경망은 정신분열과 같은 이상에서 발견되는, 다른 뇌 영역 사이의 신경 활동의 불균형 및, 다양한 치매에서 관찰되는 관련된 인식능력과 관련이 있다. 특히, 본 발명은 그러한 상태에 유용한 화합물, 및 그러한 처치를 위한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 바람직한 화합물의 제조방법을 나타내는 도면;
도 2A-2D는 본 발명의 일례를 형성하는 테트라사이클릭 화합물을 제조하는 방법을 나타내는 도면; 이고
도 3은 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 화합물의 선별을 나타내는 도면.
본 발명은, 하기에서 설명하는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 AMPA 수용체에 매개된 반응을 향상시키는데 효과적이이므로 여러 가지 목적에 유용하다. 이들은 AMPA 수용체에 의존하는 행동의 인지를 촉진하고, AMPA 수용체 또는 이들 수용체를 이용하는 시냅스가 숫자적으로 도는 효능면에서 감퇴되는 증상을 치료하며, 뇌 하부구역 사이의 불균형을 회복시키기 위한 자극적 시냅스 활성을 증강시킨다. 따라서, 본 발명은 글루타민산염 과잉 증상, 또는 자극성 시냅스의 숫자 또는 강도 결핍, 또는 AMPA 수용체의 숫자 부족으로 기억이나 인식 기능이 손상되어 고통받는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러한 증상은 또한 피질/지질 불균형을 일으키고 정신분열증 또는 치매 행동을 유발한다.
본 발명의 방법에 따라, 환자는 하기에서 설명되는 약제학적으로 수용가능한 담체 중의 유효량의 화합물로 처치된다. 하기에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 동물 모델의 정신분열증 및 우울증에서 쥐의 뇌 융기 조각에서 AMPA 수용체를 증강시키고, 8-갈래 방사 미로 찾기와 같은 인식 기능을 향상시킨다.
I. 정의
"알킬"은 탄소 및 수소를 포함하는 완전히 포화된 일가 라디칼로, 고리, 분지쇄 또는 직쇄이다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-부틸, n-헵틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,사이클로펜틸에틸 및 사이클로헥실이 있다.
"아릴"은 단일 고리(예, 벤젠) 또는 다수의 축합된 고리(예, 나프틸)를 갖는 치환 또는 비치환된 일가의 방향족 라디칼이다. 고리에 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 헤테로고리의 방향족 고리 시스템도 포함되며, 예를 들어 이미다졸, 퓨릴, 피리딜, 및 인돌이 있다.
"유효량"은 AMPA 수용체 활성을 증강시키는 것에 의해 글루타민산염 시냅스 반응을 향상시키는데 필요한 식(I)의 선택된 화합물의 양이다. 필요량은 선택되는 특정 화합물, 환자의 나이 및 체중, 투여 경로에 달라지며, 일반적인 실험에 의해 쉽게 결정된다.
"약제학적으로 수용가능한 담체"는 투여되는 환자에게 독성이 없는 담체 또는 부형제를 말한다. 약제학적으로 수용가능한 부형제는 "Remington's Pharmaceutical Science"에 게시되어 있다.
II. AMPA 수용체 증강 화합물
본 발명은 AMPA 수용체를 강화하는 성질을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 하기 화학식(I)의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1은 산소 또는 황;
R2및 R3는 -N=,-CR=, 및 CX로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
M은 =N-,=CR4-, 여기서 R4및 R8는 각각 R이거나, 함께 M을 2'고리에 연결하는 연결 단위를 형성하고, 그 연결 단위는 단일결합, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR-, 및 -N=로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5및 R7는 -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
R6는 -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서
X 및 X'는 -Br,-Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, SR, -NRR', -C(O)R,-CO2R, 또는 -CONRR'이고, 각 X 그룹 또는 두 인접 X그룹에서 두 그룹 R 또는 R'는 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'는 (i) 수소, (ii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 단일 탄소 또는 인접 탄소들 상의 이 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있음, 및 iii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
m 및 p는 각각 0 또는 1이고;
n 및 y는 각각 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는, p는 0, R2및 R3는 -CR=이고 M은 R4가 수소인 =CR4-이고 R1은 산소이다. 특히 바람직한 것은 그 가운데서도 R5및 R7는 -(CRR')n-이고, R6는 -(CRR')m-인 것, 즉 카르보닐 그룹에 연결된 다른 크기의 포화 헤테로고리를 포함하는 5-카르복스아미도 벤조퓨란 유도체이다. 이 가운데 바람직한 화합물은 R 및 R'가 (i) 수소 또는 (ii) 상기에서 정의된 알킬인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 여기서 화합물 2로 명명되는 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)피페리딘이다. R1은 황인 화합물로서 바람직한 것은 여기서 화합물 1로 명명되는 1-(벤조-2,2,3-티아디아졸-5-일카르보닐)피페리딘이다. 크기가 다른 고리로 된 다른 예(각각 n이 1이고 m은 0 또는 2)로는 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)피롤리딘(11) 및 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)헥사메틸렌디아민(14)가 있다.
화학식 (I)의 화합물의 두 번째 바람직한 예는 p는 0, R4및 R8는 수소이고, R5는 -CR=CX- 또는 -CR=CR-인 것, 즉 이중결합을 포함하는 헤테로 고리이다. 이 두번째 예의 바람직한 부류는 m은 0인 것이다. 특히 바람직한 예는 R1은 산소, n은 1, R 및 R'가 수소인 것으로, 화합물 3으로 명명되는 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 화합물 6으로 명명되는 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로피리딘이다. 5원환(m,n이 모두 0)을 갖는 다른 예로는 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-피롤린(12)가 있다.
화학식 (I)의 화합물의 세 번째 바람직한 예는 R5및 R7는 -(CRR')n-이고, R6는 -C(O)-, -CRX-, -CXX'-, -S- 또는 -O-인 것이다. 더욱 바람직한 것은 R6가 CRX- 또는 -CXX'-이고 n이 1인 것이다. 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-시아노피페리딘(화합물 8) 및 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-히드록시피페리딘(화합물 9)이다. 다른 예로는 상응하는 4-메틸피페리딘 및 4-메톡시피페리딘 유도체(각각 13 및 17)가 있다.
R5, R6및 R7중 어느 하나가 CXX'인 경우, 같은 탄소원자 또는 인접한 탄소원자 상의 X 및 X'는 고리를 형성할 수 있다. 예로는 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-1,4-디옥사-8-아자스피롤[4.5]데칸(15)가 있다.
이 세 번째 예의 다른 바람직한 부류는 n은 1, R 및 R'는 수소, R6는 -S- 또는 -O-인 것이다. 이 부류는 벤조퓨란의 모르폴리노 및 티오모르폴리노 아미드, 즉 N-(벤조퓨란-5-일카르보닐)모르폴린(7), 및 N-(벤조퓨란-5-일카르보닐)티오모르폴린(10)이다. 4-피리돈으로부터 유도된 화합물 16에서, R6는 -C(O)-이다.
화학식 (I)의 화합물의 네 번째 바람직한 예는 M은 =CR4-, 여기서 R4및 R8는 함께 M을 2'고리에 연결하는 연결 단위를 형성하고, 그 연결 단위는 단일결합, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR-, 또는 -N=인 화합물이다. 이 네번 째 예의 바람직한 화합물은 R2및 R3는 -CR=, p는 0, R1은 산소인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 도 2에 도시된 바와 같은 테트라사이클릭 벤조퓨란 아미드이다. 이들 화합물의 바람직한 그룹은 -CRR'-, -O-, -S-, 또는 -N=인 연결단위를 포함한다. 바람직하게 R5및 R7는 -(CRR')n-이고, R6는 -(CRR')m-이다. 이 경우 보다 바람직한 것은 n=1이고 m은 0 또는 1로서, 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하는 것이다.
바람직한 연결단위 -CRR'-, -O-, -S-, 및 -N= 중에서, 산소 및 -N= 가 특히 바람직하고, 산소가 가장 바람직하다.
III. 대상 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 종래의 화합 합성 기술을 이용하여 여러가지 방법으로 합성된다. 본 발명의 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
R4및 R8가 연결단위를 형성하지 않는 본 발명의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이, 적절하게 치환된 벤조산, 또는 니코틴, 피라지노, 피리디진 카르복실 또는 피리미딘 카르복실산의 카르복실 그룹을 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 또는 에틸아세테이트와 같은 무수 용매 중의 카르보닐이미다졸 또는 다른 활성 그룹, 예를 들어, 염화티오닐, 로 활성화시키는 일반적인 방법으로 제조된다. 다음으로, 고리 아민을 활성화된 카르복실 그룹과 반응시킨다. 고리 아민은 바람직하게, 상기의 바람직한 구조에 따라, 임의의 치환된 피페리딘 유도체를 포함한다. 고리는 또한 불포화 또는 산소 또는 황 고리 원자를 포함할 수 있고, 링 크기는 더 크거나 작아질 수 있다. 그러한 아민은 상용아민 가운데 광범위하게 선택할 수 있고, 공지 방법에 의해 합성할 수 있다.
실시예 1-20은 상기 방법에 의해 제조된 화합물 1-18로 명명된 본 발명의 화합물의 제조방법이다.
R4및 R8가 연결단위를 형성하는 본 발명의 화합물은 도 2A-2D에 도시된 본 발명의 제조방법에 의해 제조된다. 이 방법은 벤조퓨란 핵을 사용하여 설명되었으나, 유사한 방법을 본 발명의 다른 화합물, 예를 들어 상응하는 벤조티아졸 및 다른 질소-함유 헤테로방향족에 적용할 수 있다.
도 2A에 도시한 바와 같이, 적당하게 치환된 살리실산의 카르복실 그룹을 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 또는 에틸아세테이트와 같은 무수 용매 중의 카르보닐이미다졸로 활성화시키고 적당한 모노알킬아세탈을 부가한다. 생성되는 아미드 아세탈을 디클로로메탄과 같은 낮은 염기성 용매중에서 알킬 또는 아릴 술폰산, 또는 트리플로오로아세트산과 같은 강산으로 처리하여, 아세탈을 분해하여 R4및 R8에 의해 형성된 연결단위가 산소인 테트라사이클릭의 치환된 벤즈옥시진으로 고리화시킨다. 도 2B에 도시된 다른 방법에서는, 활성화된 살리실산염을 1-피롤린 또는 2,3,4,5-테트라히드로피리딘과 같은 고리 이민과 반응시킨다.
도 2C는 적당하게 치환된 안트라닐산 에스테르를 2-클로로 또는 2-브로모이미데이트와 같은 할로이민과 반응시켜 R4및 R8에 의해 형성된 연결단위가 이미노 그룹인 테트라사이클릭 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 이 그룹은 다시, 예를 들어 촉매 수소화 등에 의해 환원되어 아미노 연결 단위를 생성한다.
도 2D는 적당하게 치환된 호모프탈산 무수물을 1-피롤린 또는 2,3,4,5-테트라히드로피리딘과 같은 고리 이민과 반응시키고 탈카르복실화하여 R4및 R8에 의해 형성된 연결단위가 -CH2- 또는 -CRR'- 그룹인 테트라사이클릭 화합물을 제조하는 방법을 도시한다.
IV. 처치 방법
본 발명에 따라, 포유동물의 정신분열증 또는 치매 행동의 치료 또는 기억 또는 다른 인식기능의 손상을 치료하기 위한 조성물이 제공된다. 그러한 질환은 글루타민산 과잉 증상, 또는 자극 시냅스의 숫자나 강도 결핍 또는 AMPA 수용체의 숫자 결핍으로 인한 것이다. 본 발명의 조성물은 AMPA 수용체의 활성으로 증강시키므로, AMPA 수용체에 의존하는 인지행동을 향상시키는데 사용할 수 있다. 처치 방법은 하기 일반식 (1)의 화합물의 유효량을 약제학적으로 수용가능한 담체 중에서 환자에게 투여하는 것으로 구성된다.
상기 식에서,
R1은 산소 또는 황;
R2및 R3는 -N=,-CR=, 및 CX로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
M은 =N-,=CR4-, 여기서 R4및 R8는 각각 R이거나, 함께 M을 2'고리에 연결하는 연결 단위를 형성하고, 그 연결 단위는 단일결합, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR-, 및 -N=로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5및 R7는 -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
R6는 -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서
X 및 X'는 -Br,-Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, SR, -NRR', -C(O)R,-CO2R, 또는 -CONRR'이고, 각 X 그룹 또는 두 인접 X그룹에서 두 그룹 R 또는 R'는 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'는 (i) 수소, (ii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 단일 탄소 또는 인접 탄소들 상의 이 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있음, 및 iii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
m 및 p는 각각 0 또는 1이고;
n 및 y는 각각 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물 가운데 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예에서 1 내지 9로 명명되는 화합물들이고, 특히 2,7,8, 및 9번 화합물이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 투여된 화합물은 종래의 AMPA 수용체의 활성을 증강시키는 화합물에 비해 하기 시험에서 알 수 있는 바와 같이, 생체 밖 및 생체 내 활성이 모두 우수하다.
V. 생물학적 활성
A. AMPA 수용체 기능 증강
AMPA 수용체에 의해 매개된 시냅스 반응은 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에 의해 증강된다. 이들 화합물은, 하기 실시예에서 입증되는 바와 같이, 쥐의 뇌 융기 조각에서 AMPA 수용체의 기능을. 상기 공지의 화합물들보다 더 증강시킨다.
CA3 축색돌기의 자극 후 CA1 필드에서 기록된 필드 EPSP(자극 후-시냅스 전위)는 AMPA 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있고, 이것은 시냅스에 존재한다(Brain research 560:337-341). 수용체를 선택적으로 막는 약제는 필드 EPSP를 선택적으로 막는다. AMPA 수용체 채널의 평균 개방 시간을 증가시키는 것으로 알려진 아니라세탐은 시냅스 전류의 진폭을 증가시키고 그 기간을 연장시킨다(Hippocampus 2:4958(1992)). 비슷한한 결과가 아니라세탐의 안정한 벤즈아미드 유사체에서도 얻어진다(PCT 공개공보 WO 94/02475).
표 1의 데이타를 얻기 위해, 실시에 21에 기재된 바와 같이, 양극성 니크롬 자극 전극을 뇌 융기의 하부필드 CA3에 인접한 CA1의 수상돌기 층에 두었다. 자극 전극을 통한 전류 펄스(0.1msc)는 샤퍼-교런섬유들을 활성화시키고, 이것은 하부구역 CA3의 뉴런으로부터 생겨서 CA1 뉴런의 수상돌기 상의 시냅스에서 종료한다. 이들 시냅스의 활성화는 글루타민산염 전달체를 방출하게한다. 글루타민산염은 후-시냅스 AMPA 수용체에 결합되어 관련된 이온 채널을 열고 나트륨 전류를 후-시냅스 세포로 들어가게 한다. 이 전류는 세포 밖 공간에서 전압을 생성하여(필드 EPSP), CA1의 수상돌기 가운데 위치한 높은 임피던스 기록 전극에 의해 기록된다.
자극 전류의 강도는 최대 EPSP의 반(일반적으로 약 1.5-2.0mV)로 조절된다. 실시예 21과 같이, 200msc의 펄스간 간격으로 매 40초마다 쌍으로 된 자극 펄스가 주어졌다.
기록 챔버에 보관된 융기 조각을 계속하여 인공 뇌척수액(ASCF)으로 환류시켰다. 15-30분의 간격동안, 환류 매질을 다양한 농도의 화합물을 함유하는 것에 연결하였다. 약제 환류의 직전, 및 마지막에서 수집된 반응을 부과하여 EPSP 진폭에서 상승 %를 계산하였다.
도 3, 및 하기 표 1에 나타낸 본 발명의 화합물 1-9 및 PCT 공개공보 WO 94/02475호에 게시된 참고 화합물 CX 516(1-퀸옥살린-6-일카르보닐)피페리딘) 화합물에 대해 상기 방법으로 생물학적 시험을 시행하였다. 표 1의 첫번째 칸은 기초 레벨에서 10%이상의 필드 EPSP 진폭 상승을 나타내는 화합물의 농도 측정치이다.
표 1
화합물# R1 R2 R3 AMP1(μM) MEDS 2(㎎/㎏) MEDC 3(㎎/㎏) MEDD 4(㎎/㎏)
CX516 CHCH CH2 CH2 50 10 15 5
1 S CH2 CH2 < 100 NT NT NT
2 O CH2 CH2 3 0.1 0.1 0.01
3 O CH CH 100 NT NT NT
4 O CH2 CHF 30 1 NT NT
5 O CH2 CF2 50 1 NT NT
6 O CH CF 30 NT NT NT
7 O CH2 O 3 ND 0.1 NT
8 O CH2 CHCN 1 ND 0.1 NT
9 O CH2 CHOH 20 ND 0.1 0.01
1 쥐의 뇌 융기 조각에의 필드 CA1에서 10%이상의 필드 EPSP 진폭 상승을 나타내는 화합물의 농도.
2 정신분열증의 동물 모델에서 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량
3 인지/기억 증강을 위한 여덟 갈래 미로 찾기 작업에서의 행동에 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량
4 우울증의 동물 모델에서 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량
NT=시험하지 않음 ; ND=측정하지 않음
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 투여량에 따라 ESPS의 증가를 나타내고 3μM 농도에서 유효하였다. 시험된 화합물의 대부분은 AMPA 수용체의 기능 향상에서 참고 화합물과 같거나 최대 50배의 효능을 나타냈으며 화합물 2,4, 및 6-9 가 특히 효과적이었다.
단일시냅스 및 다중시냅스 반응에서 AMPA 조절제의 효능을 비교한 연구에서 단일시냅스에서의 진폭의 10% 상승은 삼중시냅스에서는 300%로 증폭되었다(Neuroscience 74 : 10250-1035(1996)). 또한, 단일 시냅스의 필드 ESPS의 진폭의 10% 증가는, 표에 게시된 바와 같이, 행동과 연관된 플라즈마 농도이다. B. 행동학적 시험
본 발명의 화합물은 정신분열증, 우울증과 같은 질병의 동물 모델 및, 여덟 갈래 미로 찾기와 같은 인지 수행에 효과적이다.
표 1의 두 번째 데이타는 정신분열증의 동물 모델에서 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량(MEDs)를 나타낸 것이다. 실시예 22에 기술된 바와 같이, 쥐에 2mg/kg의 투여량으로 과잉행동 및/도는 이중성격적 행동이 감소되었다.
시험된 화합물은 모두 참고 화합물보다 10배 이상 감소된 투여량으로 동일한 효과를 나타내었다.
세번 째 칸의 데이타는 인지/기억 증강을 위한 여덟 갈래 미로 찾기 작업에서의 행동에 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량을 나타낸다. 이 작업은 PNAS 91:777-781(1994) 및 PCT 공개공보 WO 94/02475에 기재된 방법대로 행하여졌다. 이 시험에서 본 발명의 모든 화합물은 참고 화합물보다 7배 이상의 효능이 있었다.
네 번 째 칸의 데이타는, J. Pharmacol. 40:357-365(19894)에 기재된 방법으로 시험한 경우, 우울증의 동물 모델에서 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량을 나타낸다. 시험된 화합물 2 및 9는 참고 화합물보다 약 500배의 효능을 나타내었다.
VI. 투여, 용량, 및 제제
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 AMPA 수용체-매개된 반응을 향상시키고, 글루타민산염 과잉 증상의 치료에 유용하다. 이들은 또한 기억 또는 다른 인지 기능의 손상과 같은, 자극 시냅스의 숫자 도는 강도, 또는 AMPA 수용체의 숫자의 결핍으로 인해 생기는 증상의 치료에 유용하다. 이들은 또한 피질/지질의 불균형에서 생기는 정신분열증 또는 치매행동의 치료와 AMPA 수용체에 의존하는 행동의 인지를 용이하게 하는데 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여경로는 약학적 시행기준에 따라 환자의 체중이나 증상에 따라 결정된다. 투여량은 매우 다양하게 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, mg에서 g 단위의 양이 사용된다. 본 발명의 조성물은 여러 경로, 예를 들어, 경구, 피하, 정맥, 또는 근육 주사 등으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 처치는 인간을 포함하는 여러 동물에 행해질 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 고체, 반고체, 분말 또는 액체 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 로션, 에어로졸 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로, 공지의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게, 조성물은 0.5 내지 75중량%의 본 발명의 화합물을 포함하고 나머지는 부형제이다. 경구 투여를 위해, 그러한 부형제는 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아린산 마그네슘, 소듐 사카린, 셀루로즈, 글루코즈, 젤라틴, 슈크로즈, 검, 탄산 마그네슘등이다. 필요하다면, 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제, 유화제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
액체 조성물은 화합물(0.5 내지 20%) 및 임의의 보조제를 담체, 예를 들어 식염수, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤, 또는 에탄올, 에 용해 또는 분산시켜 용액이나 현탁액으로 제조한다. 경구용 액체 제제를 위해, 조성물은 용약, 현탁액, 유화액 또는 시럽으로 제조될 수 있고, 액체 형태로 공급되거나 물이나 식염수에 녹이기 적당한 건조된 형태로 공급될 수 있다.
조성물을 경구용 고체 제제로 사용할 때, 제제는 정제, 과립, 분말, 캡슐등일 수 있다. 정제에서, 조성물은 일반적으로 첨가제, 예를 들어, 사카라이드나 셀룰로즈와 같은 부형제, 전분 페이스트나 메틸 셀룰로즈와 같은 결합제, 충전제, 및 다른 제약 첨가제를 포함할 수 있다.
주사용 조성물은 일반적으로 멸균 생리 식염수 용액과 같은 작당한 용액 형태로 제조된다. 조성물은 또한 지질 또는 인지질 현탁액, 리포좀 현탁액, 또는 수성 유화액으로 제조될 수도 있다.
그러한 제형의 제조는 공지의 방법, 예를 들어 "Remington's Pharmaceutical Science(17판, 1985)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 투여되는 조성물은 환자에서 AMPA 수용체 전류를 증강시키기에 유효한 양의 양의 화합물을 포함한다.
실시예
하기의 실시예를 사용하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것에 불과하며, 특허청구범위에 기술된 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는 한 온도는 모두 섭씨온도이다. 모든1H 스펙트라는 테트라메틸실란을 내부 표준물질로, 클로로포름을 용매로 하여 얻어졌다. 적외선(IR) 스펙트라는 ATI Mattson Geminal 계열의 FTIR에서 Fresnel결정 상의 얇은 필름으로 기록하였다.
주의 : 하기 화합물의 증류는 극도의 주의를 요함. 가스상의 분해물의 방출 위험은 반응 스케일이 클수록 가속화됨. 활성탄을 사용한 다른 정제 방법이 하기 실시예 2의 방법 B에 기재되어 있음.
실시예 1: 1-(벤조-2,1,3-티아디아졸-5-일카르보닐)피페리딘(1)
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M; 3.0㎖,6.0mmol)을 30㎖ 디클로로메탄으로 희석시켜 피페리딘(0.55g, 6.5mmol) 및 메틸 벤조-2.1.3-티아디아졸-5-카르복실레이트(1.16g, 6.00mmol)를 부가하였다. 실온에서 2시간동안 반응물을 교반하고 회전증발기를 이용하여 부피가 절반이 되도록 농축시켰다. 건조 톨루엔(25㎖)를 부가하고 반응 용액을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 다시 피페리딘(약 0.2g)을 부가하고 100℃에서 1시간 가열하였다. 실온으로 냉각하고 밤새 교반하여, 10% 구연산과 염산으로 급냉시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 구연산, 포화 수소인산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 순서대로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켰다. 180℃, 0.5mmHg로 증류하는 방법으로 정제하여 엷은 노란색 오일 형태의 1-(벤조-2,1,3-티아디아졸-5-일카르보닐)피페리딘(1)(1.29g,87%)를 얻었다.
IR: 2920,2855,1633,1478,1439,1280,1223,1001,816, and 748 cm-1.1H NMR(500 MHz):δ8.06(1H,d,J=9.1 Hz);8.02(1H,s);7.63(1H,t,J=9.0 and 1.5 Hz);3.77(2H,br s);3.40(2H, br s);1.72(4H, br s);and 1.57 ppm(2H, br s).
실시예 2: 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)피페리딘(2)
벤조퓨라잔-5-카르복실산(2.0g, 12.2mmol)를 10㎖ 디클로로메탄으로 현탁시켰다. 카르보닐이미다졸(2.0g, 12.3mmol)을 부가하고 가스를 배출시키면서 용해시켰다. 생성된 노란 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고 피페리딘(1.2g,14.1mmol )을 부가하였다. 용액을 밤새 교반하여, 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켰다. 155-170℃, 0.5mmHg로 증류하는 방법으로 정제하여 엷은 노란색 오일 형태의 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)피페리딘(2)(2.78g,99%)를 얻었다.
M.p. 88.5-90.5℃.IR:2938,2857,1630,1519,1439,1266,1223,996,881,816, and 740cm-1.1H NMR(500 MHz):δ 7.90(1H,d,J=9.7 Hz);7.84(1H,s);7.44(1H,dd,J=9.4 and 1.4 Hz);3.74(2H, br s);3.39(2H, br s);1.72(4H, br s); and 1.57 ppm(2H, br s).
방법 B :
5ℓ 플라스크에 에틸 아세테이트(2.3ℓ)와 카르보닐이미다졸(500g, 2.48mol)을 채우고 4-클로로-3-니트로벤조산(402.5g, 2.48mol)을 1시간에 걸쳐 나누어 부가하였다. 용액을 1.5시간동안 교반하고 피페리딘(222.2g,2.60mol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 4시간 더 교반하고 반응 생성물을 6N HCl용액(600㎖)으로 2번, 포화 NaHCO3(250㎖)로 두번, 마지막으로 포화 NaCl(250㎖)로 두번 세척하였다. 유기용액을 무수 Na2SO4로 건조하여 여과하고 용매를 진공으로 제거하여 646g의 4-클로로-3-니트로벤조일-피페리딘을 노란 결정성 고체로 얻었다.
m.p. = 76-78℃. IR: 1633, 1535, and 1440cm-1.1H NMR(500 MHz,CDC13):δ7.92(1H,d,J=1.5 Hz), 7.60(1H,d,J=8.1 Hz), 7.56(1H,dd,J=8.1 and 1.5 Hz),3.70(2H,br s),3.35(2H,br s),1.70(4H, br s),and 1.56 ppm(2H, br s).
5ℓ 플라스크에서, 4-클로로-3-니트로벤조일-피페리딘(539.2g,2.00mol)을 2.93ℓ의 에틸렌글리콜에 교반하여 녹이고 50℃로 가열하였다. 용액에 소듐 아지드(137.0g, 2.10mol)을 40분에 걸쳐 나누어 부가하였다. 부가가 끝난 후 2.5시간동안 온도를 120℃까지 올리고 이 온도를 3시간 유지하였다. 용액을 50℃로 냉각하고 다시 소듐 아지드(65.3g, 1.00mol)을 5분에 걸쳐 부가하였다. 부가가 끝난 후 2.5시간동안 온도를 120℃까지 올리고 이 온도를 가스 배출이 없어질 때까지 4.5시간 유지하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 물과 에틸아세테이트 혼합물(각각 1.5부ℓ)로 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트(300㎖)로 세번 추출하고 모아진 유기층을 30㎖ 물로 세척하고, NaCl(200㎖)로 두번 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조하여 여과하고 용액을 증발시켜 345.5g의 조 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-피페리딘을 얻었다.
조 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-피페리딘(22g)을 200㎖ 에틸아세테이트에 교반하면서 용해시켰다. 활성탄(11.0g)을 용액에 부가하여 생성 현탁액을 환류시키면서 가열하여 60℃로 냉각시켰다. 셀라이트를 부가하여 여과하고, 여과된 활성탄을 200㎖ 에틸아세테이트에 재현탁시시켜 다시 환류시키면서 가열하고 셀라이트를 부가하여 여과하였다. 여과 케이크를 에틸아세테이트(50㎖)로 두번 세척하고 여과용액을 회전 증발기에서 농축시켜 19.0g의 오렌지색 오일을 얻어 방치하여 고체화하였다. 탈색된 생성물을 20㎖ 얼음 냉각된 에탄올로 세척하여 13.1g의 엷은 노란색 결정(2)를 얻었다. m.p=91.0-93.0℃
실시예 3: 1-(벤조퓨록산-5-일카르보닐)피페리딘
벤조퓨록산-5-카르복실산(1.0g, 5.6mmol)를 15㎖ 디클로로메탄으로 현탁시켰다. 카르보닐이미다졸(0.90g, 5.6mmol)을 부가하고 가스를 배출시키면서 용해시켰다. 생성된 노란 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고 피페리딘(0.5g,5.9mmol )을 교반하면서 부가하였다. 반응 용액을 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켰다. 2-프로판올/헥산으로 재결정하여 노란색 고체의 1-(벤조퓨록산-5-일카르보닐)피페리딘(0.94g,69%)를 얻었다.
m.p.94.5-96.5℃.IR:2938,2855,1620,1612,1528,1487,1435,1257,1233,1018,1000,852,811, and 747 cm-1.1H NMR(500 MHz): δ 7.10-7.80(3H, br s); 3.72(2H br s); 3.39(2H, br s); 1.72(4H, br s); and 1.54 ppm (2H, br s).
실시예 4: 4-플루오로피페리딘 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 제조
N-트리플루오로아세틸-4-히드록시피페리딘(7.92g, 40mmol)를 10㎖ 디클로로메탄으로 현탁시키고 -78℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드 (6.8g, 42mmol)을 부가하고 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 125㎖ 디클로로메탄로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였더니 격렬하게 기포가 발생하였다. 디클로로메탄 용액을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 처리하여 건조시켰다. 용매를 진공으로 제거하고 생사성된 오렌지색 오일을 7.5M KOH용액에 넣어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 에테르로 추출하고 무수 무수 황산 마그네슘으로 처리하여 건조시켰다. 용액을 여과하고 증류시켜 에테르를 제거하였다. 아민을 95℃에서 증류하여 0.7g의 무색오일을 얻었고, 4-플루오로피페리딘/1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 혼합물이었다.
IR: 3317,3293,2968,2955,2943,2929,1451,1427,1418,1377,1279,1023cm-1
실시예 5: 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3) 및 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-플루오로피페리딘(4)
벤조퓨라잔-5-카르복실산(0.75g, 4.6mmol)를 15㎖ 디클로로메탄으로 현탁시켰다. 카르보닐이미다졸(0.75g, 4.6mmol)을 부가하고 가스를 배출시키면서 용해시켰다. 생성된 노란 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 실시예 4에서 제조된 4-플루오로피페리딘/1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 혼합물(0.7g,약 7mmol )을 부가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켰다. 100mg, 200mg, 300mg의 세 분획으로 분리되었다. 두번째 성분을 방치하여 고체화시켰더니 NMR에 의해 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3)으로 동정되었다.
M.p.68.5-70℃.IR: 1630,1516,1438,1245,1009,881,816,741, and 629 cm-1.1H NMR(500 MHz): δ 7.92(1H,d,J=9.0 Hz),7.88(1H,s), 7.47(1H,d,J=9.0 Hz);5.57-5.95(2H,m);4.23(1H, br s);3.90-3.97(2H, m);3.53(1H, br s);2.33(1H, br s);and 2.22ppm(1H, br s).
세번 째 용리성분을 헥산/에틸 아세테이트(1:10)로 재결정하여 융점 124-125.5℃의 흰색 고체 200mg을 얻었고 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-플루오로피페리딘(4)로 동정되었다.
IR:1633,1439,1274,1231,1034,923,881, and 742 cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.93(1H,d,J=9.0 Hz);7.87(1H,s); 7.44(1H,d,J=9.0 Hz);4.9-5.1(1H, m); 4.0-4.2(1H, br s); 3.5-3.7(2H, m)3.4-3.5 (1H, br s); 1.7-2.1 ppm(4H,m).
실시예 6: 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3)
다른 방법
1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 보다 직접적인 합성을 순수 테트라히드로피리딘으로 시작하여 실시예 2와 비슷한 방법으로 수행하였다. 조 생성물(94% 수율)을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트,1:3)으로 정제하여 융점 82-83.5℃의 엷은 노란색 결정을 얻었고 상기에서 얻어진 것과는 다른 결정 형태를 가졌다.
실시예 7: 4,4-디플루오로피페리딘 및 1,2,3,6-테트라히드로-4-플루오로피페리딘의 제조
N-트리플루오로아세틸-4-피페리돈(10g, 52mmol)를 10㎖ 디클로로메탄으로 현탁시켰다. 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드 (9.1g, 56.5mmol)을 부가하였다. 반응은 처음에는 천천히 진행되었으나 수분내에 격렬하게 진행되었다. 반응을 온건하게 진행시키기 위해 냉각하였으며, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 125㎖ 디클로로메탄로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였더니 격렬하게 기포가 발생하였다. 디클로로메탄 용액을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 처리하여 건조시켰다. 용매를 진공으로 제거하고 생사성된 오렌지색 오일을 7.5M KOH용액에 넣어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 에테르로 추출하고 무수 무수 황산 마그네슘으로 처리하여 건조시켰다. 용액을 여과하고 증류시켜 에테르를 제거하였다. 생성물을 105-125℃에서 증류하여 4.5g의 엷은 노란색 오일을 얻었고, 4,4-디플루오로피페리딘/1,2,3,6-테트라히드로-4-플루오로피리딘 의 혼합물이었다.
IR:2960,1357,1265,1146,1117,987,952,814,792cm-1
실시예 8:1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-)-4,4-디플루오로피페리딘(5) 및
1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로로-4-플루오로피리딘(6)
벤조퓨라잔-5-카르복실산(0.75g, 4.6mmol)를 15㎖ 디클로로메탄으로 현탁시키고 실시예 4와 같이 카르보닐이미다졸(0.75g, 4.6mmol)을 부가하였다. 실시예 7에서 제조된 4,4-디플루오로피페리딘/1,2,3,6-테트라히드로-4-플루오로피리딘의 혼합물(0.7g)을 부가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 두 성분을 얻었다. 첫번 째 성분을 헥산/에틸 아세테이트(1:5)로 재결정하여 융점 148-149℃의 고체 480mg을 얻었으며, 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘(5)으로 동정되었다.
IR:1642,1440,1365,1266,1123,1086,936,822,817,737,607cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.96(1H,d,J=9.5 Hz);7.90(1H,s);7.45(1H,t,J=8.8 and 1.1 Hz); 3.8-4.1 (2H, br s);3.5-3.7(2H, br s); and 1.9-2.2 ppm(4H, br d).
두번 째 용리성분을 헥산/에틸 아세테이트(1:10)로 재결정하여 융점 102-1-5℃의 고체 180mg을 얻었고 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-플루오로피리딘(6)로 동정되었다.
IR: 1639,1436,1361,1241,1146,1007,828,817,742,605cm-1.1H NMR(500 MHz): δ7.94(1H,d,J=9.0 Hz);7.90(1H,s);7.46(1H,d,J=9.0 Hz);5.1-5.4(1H,m);4.3(1H, br s); 4.0(2H, br s);3.65(1H, br s);2.30-2.55ppm(2H, br d).
실시예 9: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)모르폴린(7)
피페리딘 대신 모르폴린을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)모르폴린을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 결정성 고체를 65% 수율로 얻었다.
m.p.=148-150℃.IR:1638,1522,1439,1276,1108,1003,614cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.94(1H,d,J=9.2 Hz),7.88(1H,s),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),3.50-3.90ppm(8H,m).
실시예 10: 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-시아노피페리딘(8)
방법 A
피페리딘 대신 4-시아노피페리딘을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-시아노피페리딘을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 재결정하여 융점 190-192℃의 고체를 74% 수율로 얻었다.
IR:1675,1611,1431,1261,1226cm-1.1H NMR(200 MHz):δ7.93(1H,d,J=9.2 Hz),7.88(1H,s),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),5.30-5.50(2H,m),4.60-4.70(1H,m),3.75-3.85(1H,m),2.90-3.25(2H,m),2.40-2.50(1H,m),1.60-2.10ppm(4H,m).
방법 B
1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-카르복스이미도피페리딘(2.50g,9.11mmol)을 CHCl3(90㎖)에 용해시키고 염화티오닐(1.65g, 13.8mmol)로 처리하였다. 반응혼합물을 30분간 환류시키고 염화티오닐(1.52g, 12.8mmol)을 부가하여 1.5시간 더 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 생성물을 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켰다. 생성 화합물을 에틸 아세테이트 중의 활성탄으로 탈색시켜 오일로서 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-시아노피페리딘(0.507g, 24%)(회수된 출발물질을 기초로 51%)을 얻고 방치하여 결정화시켜 엷은 고체를 얻었다.
m.p.=104-107℃.IR:2240,1735,1633,1435,1271,1236cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.96(1H,dd,J=9.0 and 1.2 Hz),7.88(1H,dd,1.7 and 0.7 Hz), 7.44(1H,dd,J=9.1 and 1.6 Hz),3.60-4.0(4H,m),2.95-3.05(1H,m),and 1.80-2.15ppm(4H,m).
실시예 11: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-히드록시피페리딘(9)
피페리딘 대신 4-히드록시피페리딘을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐) -4-히드록시피페리딘을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 132-136℃의 고체를 45% 수율로 얻었다.
IR:1614 and 1446cm-1.1H NMR(200 MHz):δ7.95(1H,d,J-9.3 Hz),7.86(1H,s),7.44(1H,dd,J=9.2 and 1.3 Hz),4.0-4.25(2H,m),3.1-4.0(3H,m),1.8-2.1(2H,m),and 1.5-1.8ppm(3H,m).13C NMR(125 MHz):δ33.6,34.5,39.3,44.6,66.5,114.6,117.5,130.6,139.1,148.5,148.6, and 167.5ppm.
실시예 12: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)티오모르폴린(10)
피페리딘 대신 티오모르폴린을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)티오모르폴린을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 결정성 고체를 58% 수율로 얻었다.
m.p.=144-146℃.IR:2912,1632,1557,1434,1292,1231,1208,957,941,880,825,741,and 616cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.94(1H,d,J=9.6Hz),7.86(1H,s),7.41(1H,d,J=9.2 Hz),4.06(2H, br s),3.73(2H, br s),2.78(2H, br s), and 2.62ppm(2H, br s).
실시예 13: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)피롤리딘(11)
피페리딘 대신 피롤리딘을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)피롤리딘을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 결정성 고체를 61% 수율로 얻었다.
m.p.=97.8-99.3℃.IR:2957,2878,1632,1619,1514,1471,1432,1194,1009,882,822,786, and 742cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.96(1H,s),7.91(1H,d,J=9.0 Hz),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),3.69(2H,t,J=6.6 Hz),3.50(2H,t,J=6.5 Hz),2.01(2H,q,J=6.6 Hz), and 1.96 ppm(2H,t,J=6.5 Hz).
실시예 14: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-3-피롤린(12)
피페리딘 대신 3-피롤린을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-3-피롤린을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 결정성 고체를 65% 수율로 얻었다.
m.p.=117-118℃.IR:3072,2862,1633,1609,1562,1535,1512,1471,1460,1432,1408,1360,1304,1192,1156,1012,882,834,822,769,744,695,684 cm-1.1H NMR(500 MHz):δ8.00(1H,s),7.93(1H,d,J=9.7Hz),7.58(1H,d,J=9.3Hz),5.97(1H,m),5.80(1H,m),4.50(2H,s),and 4.30ppm(2H,s).
실시예 15: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-메틸피페리딘(13)
피페리딘 대신 4-메틸피페리딘을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-메틸피페리딘을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 결정성 고체를 67% 수율로 얻었다.
m.p.=86-87℃.IR:1633,1441,and 1239cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.92(1H,d,J=9.5 Hz),7.90(1H,s),7.44(1H,d,J=9.0 Hz),4.50-4.70(1H,m),3.65-3.80(1H,m),3.05-3.15(1H,m),2.80-2.90(1H,m),1.75-1.85(1H,m),1.60-1.75(2H,m),1.20-1.30(1H,m)1.0
5-1.20(1H,m),and 1.00ppm(3H,d,J=6 Hz).
실시예 16: 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)헥사메틸렌아민(14)
피페리딘 대신 헥사메틸렌아민을 사용하여 1-(벤조퓨라잔 -5-일카르보닐)헥사메틸렌아민을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 정제하여 융점 86-87℃의 고체를 67% 수율로 얻었다.
IR: 1631,1428,1273,and 743cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.91(1H,dd,J=8.6,0.6 Hz),7.82(1H,s),7.44(1H,dd,J=9.2,0.8 Hz),3.72(2H,t,J=3.9 Hz),3.43(2H,t,J=3.9 Hz),1.88(2H,t,J=3.9 Hz),and 1.60-1.70ppm(6H,m).
실시예 17: 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (15)
피페리딘 대신 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸을 사용하여 1-(벤조퓨라잔 -5-일카르보닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 생성물을 54% 수율로 얻었다.
m.p.=88-90℃.IR:1638,1440,1268,1120,1081,and 742 cm-1.1H NMR(500 MHz): δ7.91(1H,dd,J=9.0,1.0 Hz),7.87(1H,dd,J=1.6,0.9 Hz),7.45(1H,dd,J=9.2,1.2 Hz),4.00(4H,s),3.80-3.95(2H, br s),2.45-2.65(2H, br s),1.75-1.90(2H, br s),and 1.65-1.75 ppm(2H, br s).
실시예 18: 4-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-피페리돈(16)
피페리딘 대신 4-피페리돈을 사용하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-피페리돈을 상기 실시예 2의 방법 A로 제조하였다. 생성물을 30% 수율로 얻었다.
m.p.=136-139℃.IR:1715,1637,1433,1270,and 1238 cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.96(1H,dd,J=9.6,1.0 Hz),7.94(1H,s),7.49(1H,d,J=9.6 Hz),3.70-4.20(4H,s),and 2.30-2.80 ppm(4H, br s).
실시예 19: 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-메톡시피페리딘(17)
1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)-4-히드록시피페리딘(840mg, 3.40mmol)를 12㎖ 디메틸포름아미드로 현탁시키고 60% 수소화나트륨(150mg, 3.75mmol)으로 30분간 처리하였다. 요오드화메틸(650mg,4.54mmol)을 부가하고 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 동일한 양의 수소화나트륨 및 요오드화메틸로 처리하고 16시간 방치하였다. 반응 용액을 물로 희석하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기용액을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올 중의 활성탄으로 정제하고 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 두번 크로마토그래피하고 125-140℃에서 증류하여 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐) -4-메톡시피페리딘(269mg,30%)를 노란색 오일로 얻었다.
IR:1639,1440,1274,1101,and 1089cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.91(1H,dm,J=9.2 Hz),7.85(1H,t,J=1.1 Hz),7.43(1H,dd,J=9.2 and 1.2 Hz),3.90-4.05(1H,m),3.55-3.72(2H,m),3.53(1H,sept,J=3.5 Hz),3.38(3H,s),3.20-3.35(1H,m),1.90-2.02(1H,m),1.65-1.85(2H,m),and -1.65 ppm(1H,m).
실시예 20:1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)데카듀테로피페리딘(18)
벤조퓨라잔-5-카르복실산(0.9070g, 5.526mmol)를 15㎖ 염화메틸렌에 현탁시키고 이 용액에 카르보닐이미다졸(0.9027g, 5.567mmol)을 부가하였다. 가스가 방출되면서 반응 혼합물이 짙은 색으로 변했다. 30분간 교반하고 피페리딘-d11(0.5125g, 5.347mmol)을 부가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 실리카 상에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시켜 1-(벤조퓨라잔-5-일카르보닐)데카듀테로피페리딘(911.1mg, 69%)을 엷은 결정성 고체로 얻었다.
m.p.=88-89℃.IR:2213,2113,1624,1517,1416,1233,1103,970,930,897,881,872,772,740,and 605cm-1.1H NMR(500 MHz):δ7.91(1H,d,J=9.8 Hz),7.84(1H,s),and 7.44ppm(1H,dd,J=9.4 and 1.4 Hz).
실시예 21: 생체 밖 생리학적 시험
본 발명의 화합물의 생리학적 효능을 하기 과정에 따라 쥐의 뇌 융기 조각을 가지고 시험관에서 행하였다. 융기 조각에서의 자극 반응(필드EPSPs)을 측정하였고, 인공 뇌척수액과 연속적으로 환류되는 기록 챔버내에 유지하였다. 15-10분간의 간격동안, 환류 매질을 다양한 농도의 화합물을 함유하는 것에 연결하였다. 약제 환류의 직전, 및 마지막에서 수집된 반응을 부과하여 EPSP 진폭에서 상승 %를 게산하였다.
이 시험을 수행하기 위해, 2개월된 생쥐에서 뇌 융기를 제거하고 400마이크로미터 두께로 시편을 준비하여 35℃ 챔버에 보관하였다[참조 : J. Phsiol. 276:353-367]. 챔버를 NaCl 124mM, KCl 3mM, KH2PO41.25mM, MgSO42.5mM, CaCl23.4 V, NaHCO326mM, 글루코즈 10mM 및 L-아스코르빈산염 2mM을 함유하는 ACSF로 0.5mM/분으로 일정하게 환류시켰다. 양극성 니크롬 자극 전극을 뇌 융기의 하부필드 CA3에 인접한 CA1의 수지층에 두었다.
자극 전극을 통한 전류 펄스(0.1msc)는 샤퍼-교런섬유들을 활성화시키고, 이것은 하부구역 CA3의 뉴런으로부터 생겨서 CA1 뉴런의 수상돌기 상의 시냅스에서 종료한다. 이들 시냅스의 활성화는 글루타민상염 전달체를 방출하게한다. 글루타민산염은 후-시냅스 AMPA 수용체에 결합되어 관련된 이온 채널을 열고 나트륨 전류를 후-시냅스 세포로 들어가게 한다. 이 전류는 세포 밖 공간에서 전압을 생성하여(필드 EPSP), CA1의 수상돌기 가운데 위치한 높은 임피던스 기록 전극에 의해 기록된다.
표에 기재된 실험을 위해, 자극 전류의 강도는 최대 EPSP의 반(일반적으로 약 1.5-2.0mV)로 조절된다. 200msc의 펄스간 간격으로 매 40초마다 쌍으로 된 자극 펄스가 주어졌다. 두번 째 반응의 필드 EPSP를 디지털화하여 분석하여 진폭을 측정하였다. 반응이 15-30분간 안정되면, 시험 화합물을 15분동안 환류관에 부가하였다. 환류를 다시 정규 ACSF로 바꾸었다.
SC 섬유의 자극후 사용된 쌍으로 된-펄스 자극은, 부분적으로, CA1의 피라미드형 섬유에서 후시냅스 저해 전위(IPSP)를 생성시키는 내부 신경을 활성화시킨다.
EPSP가 피크에 이른 후 앞의 IPSP가 정착된다. 이것은 재분극화를 가속시키고 EPSP의 붕괴상을 단축시켜, 부분적으로 시험화합물의 효과를 저해할 수 있다. 이 IPSP의 단점은 자극 펄스를 따라 수백 밀리초동안 제활성화할 수 없다는 것이다. 이 현상은 200밀리초로 분리된 쌍으로 된 펄스를 공급하고 데이타 분석을 위해 두번 째 반응을 사용하는 것에 의해 IPSP를 제거하는 장점으로 이용된다.
표 1의 첫번째 칸의 데이타는 기초 레벨에서 10%이상의 필드 EPSP 진폭 상승을 나타내는 화합물의 농도 측정치이다. 시험된 화합물의 대부분은 AMPA 수용체의 기능 향상에서 참고 화합물과 같거나 보다 우수한 나타냈다.
실시예 22: 행동학적 시험
표 1의 두 번째 데이타는 정신분열증의 동물 모델에서 지속적으로 현저한 개선을 나타내는 최소 유효량(MEDs)를 나타낸 것이다. 2-4개월된 쥐에 2mg/kg의 투여량으로 과잉행동 및/도는 이중성격적 행동이 감소되었다. 아랫 열은 운동을 검출하고 윗열은 퇴행 행동을 검출하는 다수의 두열, 쌍으로된 적외선 다이오드 검출기를 사용하여 90분간 관찰라였다. 데이타를 수집하여 컵퓨터에 보관하여 분석하였다.
본 발명은 특정 방법 및 예에 대하여 기술되어 있으나, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형이 가능하다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 산소 또는 황;
    R2및 R3는 -N=,-CR=, 및 CX로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
    M은 =N-,=CR4-, 여기서 R4및 R8는 각각 R이거나, 함께 M을 2'고리에 연결하는 연결 단위를 형성하고, 그 연결 단위는 단일결합, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR-, 및 -N=로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5및 R7는 -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
    R6는 -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    여기에서
    X 및 X'는 -Br,-Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, SR, -NRR', -C(O)R,-CO2R, 또는 -CONRR'이고, 각 X 그룹 또는 두 인접 X그룹에서 두 그룹 R 또는 R'는 고리를 형성할 수 있고;
    R 및 R'는 (i) 수소, (ii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 단일 탄소 또는 인접 탄소들 상의 이 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있음, 및 iii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되고;
    m 및 p는 각각 0 또는 1이고;
    n 및 y는 각각 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R 및 R'는 (i) 수소 및 (ii) 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케토, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 단일 탄소 또는 인접 탄소들 상의 이 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있음, 로 구성된 그룹으로부터 각각 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2및 R3는 -CR=이고 M은 =CR4-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, p는 0이고, R1은 산소, R4및 R8은 수소인 것 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R5및 R7는 -(CRR')n-이고, R6는 -(CRR')m-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R 및 R'는 수소이고, m=n=1, 상기 화합물이 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, p는 0, R1은 황, R4, R8, R 및 R'는 수소이고, m=n=1, 상기 화합물이 1-(벤조-2,1,3-티아디아졸-5-일카르보닐)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, R5는 -CR=CX-, R6는 -(CRR')m-, R7는 -(CRR')n-, m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R 및 R'는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, X는 불소, n은 1, 상기 화합물은 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서, R5는 -CR=CX-, R6는 -(CRR')m-, R7는 -(CRR')n-, m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R 및 R'는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, n은 1, 상기 화합물은 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 4 항에 있어서, R5및 R7는 -(CRR')n-이고, R6는 -C(O)-, -CRX-, -CXX'-, -S- 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R6는 -CXX'-이고, R 및 R'는 수소이고 n은 1, X는 불소, 상기 화합물은 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4,4'-디플루오로피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R6는 -CXX'-이고, R 및 R'는 수소이고 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 화합물은 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-플루오로피페리딘, 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-시아노피페리딘, 및 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-히드록시피페리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, R6는 -C(O)-, -S- 또는 -O-, n은 1, R 및 R'는 수소, 상기 화합물은 4-(벤조퓨란-5-일카르보닐)모르폴린, 4-(벤조퓨란-5-일카르보닐)티오모르폴린, 및 4-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4-피페리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, M은 =CR4-, 여기서 R4및 R8는 함께 M을 2’고리에 연결하는 연결 단위를 형성하고, 그 연결 단위는 단일결합, -CRR’-, -CR=CR’-, -C(O)-, -O-, -S(O)y-, -NR-, 또는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R2및 R3는 -CR=인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, p는 0, R1은 산소, R8및 R7는 -(CRR')n- 이고, R6는 -(CRR')m-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, n=1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서, 연결단위는 -CRR'-, -O-, -S-, 또는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 연결단위는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 상기 제 1 항 내지 제 24 항의 화합물의, 약제학적으로 담체 중에서, 동물의 AMPA 수용체 기능 향상제로서의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 향상제는 AMPA 수용체의 수 또는 자극적 시냅스의 수 또는 강도의 결여 또는 글루타민산염 과잉에 의해 생기는, 기억 손상 또는 다른 지적기능의 손상을 경감시키는 데 효과가 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 향상제는 AMPA 수용체의 수 또는 자극적 시냅스의 수 또는 강도의 결여 또는 글루타민산염 과잉에 의해 생기는, 피질/지질 불균형에의해 야기되는 정신분열증 또는 치매 행동에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 25 항에 있어서, 상기 향상제는 AMPA 수용체의 작용에 의존하는 행동의 인지를 하게 하는데 효과가 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 25 항에 있어서, 상기 화합물은 제 2 항 내지 제 18항 중의 어느 한 항의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제 26 항에 있어서, 상기 화합물이 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)피페리딘, 1-(벤조-2,1,3-티아디아졸-5-일카르보닐)피페리딘, 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4-플루오로-1,2,3,6,-테트라히드로피리딘,1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-플루오로피페리딘, 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4,4'-디플루오로피페리딘, 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-시아노피페리딘, 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-히드록시피페리딘, 및 1-(벤조 1-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4'-시아노피페리딘, 및 4- (벤조퓨란-5-일카르보닐)모르폴린, 4-(벤조퓨란-5-일카르보닐)티오모르폴린, 및 4-(벤조퓨란-5-일카르보닐)-4-피페리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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