ES2560095T3 - Amidas bicíclicas para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto mejorador de los receptores de AMPA de acuerdo con la fórmula A:**Fórmula** en la que: W es oxígeno X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -N o -CR, en la que: R es H, -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR1, -SR1, -NR12, -alquilo C1-C6 ramificado o no-ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, en la que: R1 es H, -alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 p es 1, 2, 3, 4, 5 R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, un halógeno, -CN, -NO2, -OR1, -SR1, -NR12, CF3, OH, C>=O, un -alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, un -alquenilo C2-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, un -alquinilo C2-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, un -cicloalquilo C3-C7 que puede estar sin sustituir o sustituido, un arilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un heterociclo que puede estar sin sustituir o sustituido, un carboxialquilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un carboxiarilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un carboxiheteroarilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un sulfonilalquilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un sulfonilarilo que puede estar sin sustituir o sustituido o un sulfonilheteroarilo que puede estar sin sustituir o sustituido, E y F se seleccionan cada uno independientemente entre CH2m, CR2R3, A, CH2A, CR2>=CR3 o están ausentes, con la condición de que E y F no estén los dos ausentes; G es CR2R3, A, CH2A, CR2>=CR3, CH2C>=O, CH2CR2R3, o está ausente, A es O, S, SO, SO2, C>=O o CR2R3; o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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compuesto estable, pero en ciertos casos también puede referirse a los estereoisómeros y/o los isómeros ópticos (incluyendo los compuestos enantiopuros, los compuestos enantioméricamente enriquecidos y las mezclas racémicas) de los compuestos desvelados.
5 La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I seleccionado que se usa en el contexto de su uso pretendido para efectuar un resultado pretendido, por ejemplo, para mejorar la respuesta sináptica glutamatérgica mediante el aumento de la actividad de los receptores de AMPA. La cantidad precisa utilizada variará dependiendo del compuesto particular seleccionado y de su uso pretendido, de la edad y el peso del sujeto, de la vía de administración, etc., pero puede determinarse fácilmente mediante experimentación sistemática. En el caso del tratamiento de una afección o patología, una cantidad eficaz es la cantidad que se utiliza para tratar eficazmente la afección o patología particular.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o excipiente que no es inaceptablemente tóxico para el sujeto al que se le administra. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se
15 describen en detalle por E. W. Martin, en "Remington's Pharmaceutical Sciences". Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto de amina, tal como las incluidas en la presente invención, es una sal de amonio que tiene como contraión un anión inorgánico tal como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfito, nitrato, nitrito, fosfato y similares, o un anión orgánico tal como acetato, malonato, piruvato, propionato, fumarato, cinamato, tosilato y similares.
El término "paciente" o "sujeto" se usa en toda la memoria para describir un animal, generalmente un animal mamífero, incluyendo un ser humano, al que se proporciona el tratamiento o uso con los compuestos o composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento o uso con/o de las afecciones o patologías que son específicas de un animal específico (especialmente, por ejemplo, un sujeto o paciente humano), el término
25 paciente o sujeto se refiere a ese animal en particular.
La expresión "problemas sensitivomotores" se usa para describir un problema que surge en un paciente o sujeto por la incapacidad para integrar la información externa derivada de los cinco sentidos conocidos de manera que se dirijan las respuestas físicas apropiadas que implican movimiento y acción.
La expresión "tarea cognitiva" o "función cognitiva" se usa para describir un esfuerzo o un proceso de un paciente o sujeto que implica pensamiento o conocimiento. Las diversas funciones de las cortezas de asociación de los lóbulos parietal, temporal y frontal, que representan aproximadamente el 75% de todo el tejido cerebral humano, son responsables de gran parte del procesamiento de la información que ocurre entre la entrada sensorial y la salida
35 motora. Las diversas funciones de las cortezas de asociación se denominan a menudo capacidad cognitiva, lo que significa, literalmente, el proceso por el cual llegamos a conocer el mundo. Hacer caso selectivamente de un estímulo particular, reconocer e identificar estas características de estímulos relevantes y planificar y experimentar la respuesta son algunos de las capacidades o los procesos mediados por el cerebro humano que están relacionados con la capacidad cognitiva.
La expresión "red cerebral" se usa para describir diferentes regiones anatómicas del cerebro que se comunican entre sí a través de la actividad sináptica de las células neuronales.
La expresión "receptor de AMPA" se refiere a un agregado de proteínas que se encuentra en algunas membranas, 45 que permite a los iones positivos cruzar la membrana en respuesta a la unión de glutamato o de AMPA (ácido DL-αamino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), pero no de NMDA.
La expresión "sinapsis excitatoria" se usa para describir una unión célula-célula en la que la liberación de un mensajero químico por una célula causa la despolarización de la membrana externa de la otra célula. Una sinapsis excitatoria describe una neurona postsináptica que tiene un potencial de inversión que es más positivo que el potencial umbral y, en consecuencia, en una sinapsis de este tipo, un neurotransmisor aumenta la probabilidad de que se obtenga como resultado un potencial postsináptico excitatorio (una neurona se excitará produciendo un potencial de acción). Los potenciales de inversión y los potenciales de umbral determinan la excitación y la inhibición postsinápticas. Si el potencial de inversión para un potencial postsináptico ("PPS") es más positivo que el umbral de
55 potencial de acción, el efecto de un transmisor es excitatorio y produce un potencial postsináptico excitatorio ("PPSE") y el disparo de un potencial de acción por la neurona. Si el potencial de inversión para un potencial postsináptico es más negativo que el umbral de potencial de acción, el transmisor es inhibitorio y puede generar potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI), reduciendo así la probabilidad de que una sinapsis dispare un potencial de acción. La regla general para la acción postsináptica es: si el potencial de inversión es más positivo que el umbral, da como resultado excitación; la inhibición se produce si el potencial de inversión es más negativo que el umbral. Véase, por ejemplo, el Capítulo 7 de NEUROSCIENCE, editado por Dale Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 1997.
La expresión "tarea motora" se usa para describir un esfuerzo realizado por un paciente o sujeto que implica 65 movimiento o acción.
7
imagen6
respiración se apaga no existe esfuerzo respiratorio ni respiración. La persona se despierta de su sueño mediante un reflejo de respiración automática, por lo que puede acabar consiguiendo dormir muy poco. La apnea obstructiva del sueño se caracteriza por pausas repetitivas en la respiración durante el sueño debido a la obstrucción y/o colapso de la vía aérea superior y está seguida de un despertar para respirar. El esfuerzo respiratorio continúa
5 durante los episodios de apnea.
El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado metabólicamente lábil que es farmacológicamente inactivo en la forma parental, pero que se metaboliza rápidamente en el plasma humano
o animal en una forma farmacológicamente activa. Los ejemplos de profármacos como se usan en el presente
10 documento incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, derivados de éster de restos que contienen hidroxilo, dichos ésteres incluyen, pero no se limitan a, los formados a partir de aminoácidos naturales o no naturales sustituidos o sin sustituir.
II. Compuestos de la presente invención
15 La presente invención se refiere a compuestos que tienen la propiedad de mejorar la función de los receptores de AMPA. Estos incluyen los compuestos que tienen la estructura A, a continuación:
imagen7
20 en la que:
W es oxígeno, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -N o -CR,
25 en la que:
R es H, -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR1, -SR1, -NR12, -alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido,
30 en la que:
R1 es H, -alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, n = 0-5 (de manera que están presentes de 0 a 5 grupos metileno) m = 0-5 (de manera que están presentes de 0 a 5 grupos metileno)
35 p = 1-5 (de manera que están presentes de 1 a 5 grupos metileno) R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, un halógeno (preferentemente F), -CN, -NO2, -OR1, -SR1, -NR12, CF3, OH, C=O, un –alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, un -alquenilo C2-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, un –alquinilo C2-C6 ramificado o no ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido, un –cicloalquilo C3-C7 que puede
40 estar sin sustituir o sustituido, un arilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un heterociclo que puede estar sin sustituir o sustituido, un carboxialquilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un carboxiarilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un carboxiheteroarilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un sulfonilalquilo que puede estar sin sustituir o sustituido, un sulfonilarilo que puede estar sin sustituir o sustituido o un sulfonilheteroarilo que puede estar sin sustituir o sustituido,
45 E y F se seleccionan cada uno independientemente entre CH2m, CR2R3, A, CH2A, CR2=CR3 o están ausentes, con la condición de que E y F no estén los dos ausentes; G es CR2R3, A, CH2A, CR2=CR3, CH2C=O, CH2CR2R3, o está ausente, A es O, S, SO, SO2, C=O o CR2R3;
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de los mismos.
50 La presente invención se refiere, en otro aspecto, a compuestos que tienen la propiedad de mejorar la función de los receptores de AMPA. Estos incluyen compuestos que tienen la estructura I, a continuación:
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diclorometano. Se prepara cloruro de ácido quinoxalina-6-carboxílico por condensación de ácido 3,4diaminobenzoico disponible en el mercado con glioxal seguida de calentamiento a reflujo con cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de DMF en tolueno usando procedimientos convencionales. La reacción del cloruro de ácido quinoxalina-6-carboxílico con aminas bicíclicas proporcionó las amidas bicíclicas de quinoxalina deseadas (7). Los azabiciclos alternativos como se representan por las estructuras II-IV se hacen de una manera similar usando el azabiciclo apropiado para acoplarlo con el cloruro de ácido carboxílico 4.
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10 IV. Tratamiento
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un uso del compuesto reivindicado en la fabricación de un medicamento para tratar un sujeto mamífero que padece una afección hipoglutamatérgica, o deficiencias en el número o la fuerza de las sinapsis excitatorias o en el número de receptores de AMPA. En un sujeto de este tipo, 15 puede alterarse la memoria u otras funciones cognitivas, o puede producirse un desequilibrio cortical/estriatal, conduciendo a la pérdida de memoria, la demencia, la depresión, los trastornos de la atención, la disfunción sexual, los trastornos del movimiento, la esquizofrenia o el comportamiento esquizofreniforme. Los trastornos de la memoria y los trastornos del aprendizaje, que son tratables de acuerdo con la presente invención incluyen los trastornos que son resultado del envejecimiento, el traumatismo, el ictus y los trastornos neurodegenerativos. Los ejemplos de
20 trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, los asociados con estados inducidos por drogas, los agentes neurotóxicos, la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento. Estas afecciones se reconocen y se diagnostican fácilmente por los expertos habituales en la materia y se tratan mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención.
25 En otro aspecto, la invención proporciona un uso del compuesto reivindicado en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento para reducir o inhibir la depresión respiratoria en un sujeto que tiene dicha afección. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un uso del compuesto reivindicado en la fabricación de un medicamento para reducir o inhibir la depresión respiratoria mediante la administración al sujeto de una cantidad de un compuesto de la invención en combinación con un opiáceo; los ejemplos de dichos opiáceos incluyen, pero no se
30 limitan a, alfentanilo y fentanilo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un uso del compuesto reivindicado en la fabricación de un medicamento para reducir o inhibir los trastornos del sueño relacionados con la respiración o la apnea del sueño en un sujeto que tiene apnea del sueño.
35 En un aspecto adicional de la invención, la invención se refiere al uso del siguiente compuesto en la fabricación de un medicamento:
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Claims (1)

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