ES2285103T3 - N-biarilamidas aza-biciclicas con afinidad por el receptor nicotinico de acetilcolina alfa7. - Google Patents
N-biarilamidas aza-biciclicas con afinidad por el receptor nicotinico de acetilcolina alfa7. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) en la que R1 representa un resto 1-aza-biciclo[m.n.p]alquilo con 7 a 11 átomos en el anillo, en el que m y n significan independientemente 2 ó 3, p significa 1, 2 ó 3 y el resto bicicloalquilo está sustituido dado el caso con alquilo (C1-C6), A representa un enlace, metileno, etileno o propileno, E representa heteroarilo o bencenodiilo divalente de 5 a 6 miembros, estando heteroarilo y bencenodiilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo (C1-C6), R2 representa heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, estando heteroarilo y fenilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, heterociclilo de 5 a 6 miembros, -CO-NR4R5, -CO-OR6, -NR7R8, -NR9-CO-R10, -COR13, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, o alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquiltio (C1-C6) dado el caso sustituidos con hidroxilo, amino, -NH-CO-R11, -O-CO-NHR14, halógeno o ciano, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 y R14 significan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo o bencilo, y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
N-biarilamidas
aza-bicíclicas, con afinidad por el receptor
nicotínico de acetilcolina \alpha7.
La invención se refiere a nuevas
N-biarilamidas bicíclicas, a un procedimiento para
su preparación, así como a su uso para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y
para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la
capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR) forman una gran familia de canales iónicos que son activados
por el mensajero endógeno acetilcolina (Galzi y Changeux,
Neuropharmacol. 1995, 34,
563-582). Un nAChR se compone de cinco subunidades
que pueden ser distintas (determinadas combinaciones de las
subunidades \alpha1-9 y
\beta1-4, \gamma, \delta, \varepsilon) o
idénticas (\alpha7-9). Esto conduce a la
generación de una diversidad de subtipos que muestran una
distribución diferente en la musculatura, el sistema nervioso y
otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev. Physiol.,
1995, 57, 521-546). La activación del
nAChR provoca la entrada de cationes en la célula y la estimulación
de las células nerviosas o musculares. La activación selectiva de
ciertos subtipos de nAChR limita esta estimulación a los tipos
celulares que poseen el subtipo correspondiente y puede evitar así
efectos secundarios no deseados, como, por ejemplo, la estimulación
de nAChR en la musculatura. Los experimentos clínicos con nicotina
y los experimentos en diferentes modelos animales indican un papel
de los receptores nicotínicos centrales de acetilcolina en procesos
de aprendizaje y de memoria (por ejemplo, Rezvani y Levin, Biol.
Psychiatry 2001, 49, 258-267). El
subtipo alfa7 de los receptores nicotínicos de acetilcolina
(\alpha7-nAChR) presenta una concentración
especialmente alta en las regiones cerebrales importantes para el
aprendizaje y la memoria, tales como el hipocampo y la corteza
cerebral (Séguéla y col., J. Neurosci. 1993,
13, 596-604). El
\alpha7-nAChR posee una permeabilidad
especialmente alta para los iones calcio, aumenta la
neurotransmisión glutamatérgica, influye en el crecimiento de los
axones y modula de este modo la plasticidad neuronal (Broide y
Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20,
1-16).
Se han descrito determinadas anilidas de ácido
quinuclidinacarboxílico como antiarrítmicos y anestésicos locales
(véanse, por ejemplo, los documentos FR1.566.045, GB1578421 y
Oppenheimer y col., Life Sci. 1991, 48,
977-985).
El documento WO 01/60821 da a conocer amidas de
ácido biarilcarboxílico con afinidad por el
\alpha7-nAChR para el tratamiento de trastornos
del aprendizaje y de la percepción.
En el documento US 5998429 se dan a conocer
otros compuestos con la misma actividad.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa un resto 1-aza-biciclo[m.n.p]alquilo con 7 a 11 átomos en el anillo,
- \quad
- en el que m y n significan independientemente 2 ó 3,
- \quad
- p significa 1, 2 ó 3 y
- \quad
- el resto bicicloalquilo está sustituido dado el caso con alquilo (C_{1}-C_{6}),
- A
- representa un enlace, metileno, etileno o propileno,
- E
- representa heteroarilo o bencenodiilo divalente de 5 a 6 miembros, estando heteroarilo y bencenodiilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, estando heteroarilo y fenilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, heterociclilo de 5 a 6 miembros, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, -COR^{13}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituidos con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11}, -O-CO-NHR^{14}, halógeno o ciano,
- \quad
- en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
Dependiendo de su estructura, los compuestos de
acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diaestereómeros). La invención se refiere tanto a los
enantiómeros o diaestereómeros como a sus mezclas correspondientes.
A partir de estas mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros se
pueden aislar de manera conocida los componentes estereoisoméricos
homogéneos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sus sales, solvatos o
solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el marco de la
invención las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de
acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de adición
de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos
o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
No obstante, también son de mencionar como sales
las sales con bases habituales, como, por ejemplo, sales de metales
alcalinos (por ejemplo sales de sodio o de potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o de magnesio)
o sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas, como,
por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,
procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
N-metilpiperidina.
Con solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de los compuestos que en estado sólido
o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de
disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en
los que la coordinación se efectúa con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes presentan en general el siguiente significado:
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) y
(C_{1}-C_{4}) representa un resto alcoxi de
cadena lineal o ramificado con 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono
respectivamente. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificado con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de
carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente:
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquilo (C_{1}-C_{6}) y
(C_{1}-C_{4}) representa un resto alquilo
de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono
respectivamente. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o
ramificado con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de
carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente:
Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alquiltio
(C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltio
de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 4,
con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Son de mencionar
a modo de ejemplo y preferentemente: metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio,
n-pentiltio y n-hexiltio.
El resto
1-aza-biciclo[m.n.p]alquilo
con 7 a 11 átomos en el anillo es preferentemente por ejemplo:
1-Aza-biciclo[3.2.1]octilo
(isotropano),
1-aza-biciclo[3.3.1]nonilo
(isogranatano),
1-aza-biciclo[2.2.2]octilo
(quinuclidina).
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente
flúor y cloro.
Heteroarilo de 5 a 6 miembros representa
un resto aromático con 5 a 6 átomos en el anillo y hasta 4,
preferentemente hasta 2 heteroátomos de la serie S, O y/o N. El
resto heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono
o un heteroátomo. Son de mencionar a modo de ejemplo y
preferentemente: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, piridilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Heteroarilo divalente de 5 a 6 miembros
representa un resto aromático divalente con 5 a 6 átomos en el
anillo y hasta 4, preferentemente hasta 2 heteroátomos de la serie
S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido a través de un
átomo de carbono o un heteroátomo. Son de mencionar a modo de
ejemplo y preferentemente: tiofenodiilo, furanodiilo, pirroldiilo,
tiazoldiilo, oxazoldiilo, imidazoldiilo, piridinadiilo,
pirimidinadiilo y piridazinadiilo.
Heterociclilo de 5 a 6 miembros
representa un resto heterocíclico con 5 a 6 átomos en el anillo y
hasta 3, preferentemente 2 heteroátomos y/o heterogrupos de la
serie N, O, S, SO, SO_{2}, prefiriéndose N y O. Los restos
heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se
prefieren los restos heterociclilo saturados. Los restos
heterociclilo pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o
un heteroátomo. Ejemplos no limitantes incluyen pirrolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo,
piperazinilo, tiopiranilo, morfoli-
nilo.
nilo.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo
con la invención están dado el caso sustituidos, los restos
pueden estar sustituidos una o varias veces de forma igual o
diferente, salvo que se especifique otra cosa. Se prefiere una
sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o diferentes.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa un enlace o metileno,
- E
- representa bencenodiilo que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo,
- R^{2}
- representa tienilo o fenilo en los que los anillos están sustituidos dado el caso con hasta 2 restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, morfolinilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{9}-CO-R^{10} y -CO-R^{13},
- \quad
- en los que alquilo (C_{1}-C_{4}) está sustituido dado el caso con hidroxi, halógeno y -O-CO-NHR^{14},
- \quad
- y en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de fórmula general
(I) en la que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- A
- representa un enlace o metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- A
- representa un enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- E
- representa bencenodiilo que dado el caso está sustituido con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- E
- representa bencenodiilo.
\newpage
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- R^{2}
- representa tienilo o fenilo en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroximetilo y alcoxi (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- R^{2}
- representa hidroximetilfenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- R^{3}
- representa hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- R^{3}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente las combinaciones
de dos o varios de los intervalos preferidos antes mencionados.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula general (I) en la que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa un enlace,
- E
- representa bencenodiilo que dado el caso está sustituido con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo,
- R^{2}
- representa tienilo o fenilo en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroximetilo y alcoxi (C_{1}-C_{4})
y
- R^{3}
- representa hidrógeno.
La invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque
[A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula
general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y A tienen los significados antes
indicados y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado, como, por ejemplo, cloro o pentafluorofenoxi,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III),R^{3}-NH-E-R^{2}
en la
que
R^{2}, R^{3} y E tienen los significados
antes indicados,
- \quad
- en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un agente de condensación y dado el caso en presencia de una base,
o
[B] se hacen reaccionar en primer lugar
compuestos de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula
general (IV)
(IV),R^{3}-NH-E-Y
en la
que
R^{3} y E tienen los significados antes
indicados e
- Y
- representa un grupo saliente adecuado, como, por ejemplo, triflato o halógeno, preferentemente bromo o yodo,
- \quad
- dado el caso en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un agente de condensación y dado el caso en presencia de una base, para dar los compuestos de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{3}, A, E e Y tienen los
significados antes indicados,
- \quad
- y éstos se hacen reaccionar después en una reacción de acoplamiento con compuestos de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- tiene los significados antes indicados y
- R^{12}
- representa hidrógeno o metilo, o ambos restos forman juntos un puente CH_{2}CH_{2} o C(CH_{3})_{2}-C(CH_{3})_{2},
- \quad
- en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador adecuado y en presencia de una base, y los compuestos resultantes de fórmula (I) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Cuando X es un grupo saliente se prefieren
cloro, mesiloxi e isobutiloxicarboniloxi, especialmente cloro.
Los disolventes inertes para las etapas de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I) y (II) + (IV)
\rightarrow (V) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano,
tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o
tricloroetileno, éteres tales como dietiléter,
metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter
de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos tales como
benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de
etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina. Se prefieren la
dimetilformamida, el tetrahidrofurano, el cloruro de metileno o el
cloroformo.
Los agentes de condensación para las etapas de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I) y (II) + (IV)
\rightarrow (V) son, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida), o compuestos carbonílicos tales
como carbonildiimidazol, o compuestos de
1,2-oxazolio tales como 3-sulfato
de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metilisoxazolio,
o compuestos acilamino tales como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo
o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP) o mezclas de ellos.
Dado el caso puede ser ventajoso usar estos
agentes de condensación en presencia de un conucleófilo auxiliar,
como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Se prefiere especialmente HATU o la combinación
de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en
dimetilformamida.
Las bases para las etapas de procedimiento (II)
+ (III) \rightarrow (I) y (II) + (IV) \rightarrow (V) son, por
ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o
hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas tales como
trialquilaminas, por ejemplo trietilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Las etapas de procedimiento (II) + (III)
\rightarrow (I) y (II) + (IV) \rightarrow (V) se realizan
preferentemente en un intervalo de temperaturas de temperatura
ambiente a 50ºC y a presión normal.
Los disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (V) + (VI) \rightarrow (I) son, por ejemplo,
dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano,
hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, u otros
disolventes tales como nitrobenceno, dimetilformamida,
dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona. Se prefieren disolventes tales
como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido o 1,2-dimetoxietano.
Los catalizadores adecuados para la etapa de
procedimiento (V) + (VI) \rightarrow (I) son, por ejemplo, los
catalizadores de paladio habituales para los acoplamientos de
Suzuki, se prefieren por ejemplo
diclorobis(trifenilfosfina)paladio,
tetraquistrifenilfosfina-paladio, acetato de
paladio(II) o cloruro de
bis-(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
(véanse, por ejemplo, A. Suzuki, Acc. Chem. Res.
1982, 15, 178 en adelante; Miyaura y col., J. Am. Chem.
Soc. 1989, 11,
314).
314).
Las bases adecuadas para la etapa de
procedimiento (V) + (VI) \rightarrow (I) son, por ejemplo, acetato
potásico, los carbonatos de cesio, potásico o sódico, hidróxido de
bario, terc-butilato potásico, fluoruro de cesio o fosfato
potásico. Se prefiere el carbonato de cesio o el carbonato
sódico.
La etapa de procedimiento (V) + (VI)
\rightarrow (I) se realiza preferentemente en un intervalo de
temperaturas de temperatura ambiente a 130ºC y a presión
normal.
Los compuestos de las fórmulas generales (II) y
(VI) son conocidos o se pueden sintetizar a partir de los eductos
correspondientes según procedimientos conocidos [para los compuestos
de fórmula general (II) véanse, por ejemplo: Kato y col., Chem.
Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357; Orlek y
col., J. Med. Chem. 1991, 34,
2726-2735; Plate y col., Bioorg. Med. Chem.
2000, 8, 449-454; para los compuestos de
fórmula general (VI): D.S. Matteson, en: Stereodirected
Synthesis with Organoboranes, ed. K. Hafner, C.W. Rees, B.M.
Trost, J.-M. Lehn, P. v. Ragué Schleyer,
Springer-Verlag, Heidelberg 1995; H.C. Brown, G.W.
Kramer, A.B. Levy, M.M. Midland, Organic Synthesis via
Boranes, Wiley, Nueva York 1975; A. Pelter, K. Smith, H.C.
Brown, Borane Reagents, Academic Press, Londres 1988].
Los compuestos de las fórmulas generales (III) y
(IV) también son conocidos o se pueden sintetizar a partir de los
eductos correspondientes según procedimientos conocidos (véase, por
ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky y
col., ed. Elsevier, 1996). Así, por ejemplo, se pueden hacer
reaccionar derivados del ácido benzoico por transposición
(degradación de Curtius) de las azidas de ácido carboxílico
correspondientes para dar los derivados de anilina correspondientes
de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis (véase, por
ejemplo, S. Deprets, G. Kirsch, Eur. J. Org. Chem.
2000, 7, 1353 en adelante):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
síntesis
\newpage
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención son adecuados para el uso como medicamentos para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos
y/o animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no
previsible.
Se caracterizan por ser ligandos, en particular
por ser agonistas en el \alpha7-nAChR.
Por sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en
combinación con otros medicamentos, para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos cognitivos, en particular de la enfermedad
de Alzheimer. Por su efecto selectivo como agonistas en el
\alpha7-nAChR, los compuestos de acuerdo con la
invención son especialmente adecuados para mejorar la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la
capacidad de memoria, especialmente después de trastornos cognitivos
como los que aparecen, por ejemplo, en
situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo
leve, trastornos de aprendizaje y de memoria asociados a la edad,
pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular,
traumatismo craneoencefálico, ataque de apoplejía, demencia que
aparece como consecuencia de ataques de apoplejía (demencia tras
accidente cerebrovascular), traumatismo craneoencefálico
postraumático, trastornos generales de concentración, trastornos de
concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la enfermedad
de Alzheimer, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con
degeneración de los lóbulos frontales incluido el síndrome de Pick,
la enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia
con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica
(ALS), la corea de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración
talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia
por VIH, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de
Korsakoff.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar, solos o en combinación con otros principios activos,
para la prevención y el tratamiento de las consecuencias de
enfermedades neurodegenerativas. Como ejemplos no limitantes de
enfermedades neurodegenerativas son de mencionar la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar, solos o en combinación con otros medicamentos, para la
profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una
clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions
of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2ª ed.,
Meskey y Begduk, editores; IASP-Press, Seattle,
1994), en particular para el tratamiento de dolores inducidos por
cáncer y de dolores neuropáticos crónicos, como, por ejemplo, en el
caso de la neuropatía diabética, la neuralgia postherpética,
lesiones nerviosas periféricas, dolor central (por ejemplo como
consecuencia de una isquemia cerebral) y neuralgia del trigémino, y
de otros dolores crónicos como, por ejemplo, lumbago, dolor de
espalda (dolor en la parte baja de la espalda) o dolores
reumáticos. Estas sustancias también son adecuadas para el
tratamiento de dolores agudos primarios de cualquier génesis y de
estados de dolor secundarios resultantes de éstos, así como para el
tratamiento de estados de dolor anteriormente agudos que se han
tornado crónicos.
El efecto in vitro de los compuestos de
acuerdo con la invención se puede demostrar con los siguientes
ensayos:
El ensayo de unión de
[^{3}H]-metil-licaconitina es una
modificación del procedimiento descrito por Davies y col.
(Neuropharmacol. 1999, 38,
679-690).
En un homogeneizador de vidrio se homogeneiza a
600 rpm tejido cerebral de rata (hipocampo o cerebro completo) en
tampón de homogeneización (10% p/v) [sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM,
fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, 0,01% (p/v) de
NaN_{3}, pH 7,4, 4ºC]. El homogeneizado se centrifuga (1.000 x g,
4ºC, 10 min), y se recoge el sobrenadante. El sedimento se vuelve a
suspender (20% p/v) y a centrifugar (1.000 x g, 4ºC, 10 min). Los
dos sobrenadantes de reúnen y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30
min). Este sedimento se denomina frac-
ción P2.
ción P2.
El sedimento P2 se lava dos veces con tampón de
unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g,
4ºC, 30 min).
Las membranas P2 se resuspenden en tampón de
unión y se incuban durante 2,5 h a 21ºC en un volumen de 250 \mul
(cantidad de proteínas de membrana 0,1 a 0,5 mg) en presencia de
[^{3}H]-metil-licaconitina 1 a 5
nM, 0,1% (p/v) de ASB (albúmina de suero bovina) y diferentes
concentraciones de la sustancia de ensayo. La unión inespecífica se
determina por incubación en presencia de
\alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100
\muM o MLA (metil-licaconitina)
10 \muM.
10 \muM.
La incubación se termina por adición de 4 ml de
PBS (Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl 150 mM,
pH 7,4, 4ºC) y filtración a través de filtros de fibra de vidrio,
tipo A/E (Gelman Sciences), remojados previamente durante 3 h en
0,3% (v/v) de polietilenimina (PEI). Los filtros se lavan dos veces
con 4 ml de PBS (4ºC) y se determina la radiactividad unida por
centelleo. Todos los ensayos se realizan por triplicado. A partir
del valor CI_{50} de los compuestos (concentración de la sustancia
de ensayo a la que se desplaza el 50% del ligando unido al
receptor), la constante de disociación K_{D} y la concentración L
de [^{3}H]-metil-licaconitina se
halla la constante de disociación K_{i} de la sustancia de ensayo
(K_{i} = CI_{50}/(1 + L/K_{D})).
En lugar de
[^{3}H]-metil-licaconitina también
se pueden usar otros radioligandos selectivos de
\alpha7-nAChR, como, por ejemplo,
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina,
o radioligandos de nAChR no selectivos junto con inhibidores de
otros nAChR.
La Tabla A refleja los datos de actividad in
vitro representativos para los compuestos de acuerdo con la
inven-
ción:
ción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La adecuación de los compuestos de acuerdo con
la invención para el tratamiento de trastornos cognitivos se puede
demostrar en los siguientes modelos animales:
El ensayo de reconocimiento de objetos es un
ensayo de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) para
distinguir entre objetos conocidos y desconocidos.
El ensayo se realiza como se describió (Blokland
y col., NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav.
Brain Res. 1988, 31, 47-59;
Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992,
109, 321-330; Prickaerts y col., Eur. J.
Pharmacol. 1997, 337,
125-136).
En un primer ciclo se confronta una rata con dos
objetos idénticos en un área de observación relativamente grande y
por lo demás vacía. La rata examinará detenidamente los dos objetos,
es decir, los olfateará y tocará. En un segundo ciclo y después de
un tiempo de espera de 24 h, la rata se vuelve a colocar en el área
de observación. Uno de los objetos conocidos está sustituido ahora
por un objeto nuevo desconocido. Si la rata reconoce el objeto
conocido, examinará sobre todo el objeto desconocido. Después de 24
horas, sin embargo, la rata normalmente ha olvidado qué objeto
examinó ya en el primer ciclo y, por lo tanto, inspeccionará los dos
objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia
con un efecto que mejora el aprendizaje y la memoria hará que la
rata reconozca como algo conocido el objeto que vio ya 24 horas
antes en el primer ciclo. Examinará el objeto nuevo y desconocido
más exhaustivamente que el que ya conoce. Esta capacidad de memoria
se expresa mediante un índice de discriminación. Un índice de
discriminación de cero significa que la rata dedica el mismo tiempo
a los dos objetos, el antiguo y el nuevo; es decir, que no ha
reconocido el objeto antiguo y reacciona frente a ambos objetos
como si fueran nuevos y desconocidos. Un índice de discriminación
mayor que cero significa que la rata inspecciona el objeto nuevo
durante más tiempo que el antiguo; es decir, que la rata ha
reconocido el objeto antiguo.
El ensayo de reconocimiento social es un ensayo
para comprobar el efecto de mejora que ejercen las sustancias de
ensayo sobre el aprendizaje o la memoria.
30 minutos antes de comenzar con el ensayo se
colocan ratas adultas, mantenidas en grupos, individualmente en
jaulas de ensayo. Cuatro minutos antes de comenzar con el ensayo se
traslada el animal de ensayo a una caja de observación. Después de
este periodo de adaptación se coloca un animal juvenil junto al
animal de ensayo y se mide durante 2 minutos el tiempo total que el
animal adulto investiga al joven (ensayo 1). Se miden todos los
comportamientos dirigidos claramente al animal joven, es decir, la
inspección anogenital, la persecución y el cuidado del pelaje, en
los que el animal adulto mantiene una distancia máxima de 1 cm con
el animal joven. Después se saca el animal joven, y el adulto se
deja en su jaula de ensayo (después de 24 horas de retención el
animal se vuelve a colocar en su jaula original). El animal de
experimentación se trata con la sustancia antes o después del
primer ensayo. La sustancia influye, en función del momento en que
se administra la sustancia, o bien en el aprendizaje o bien en la
memorización de la información adquirida acerca del animal joven.
Después de un periodo de tiempo predeterminado (retención) se repite
el ensayo (ensayo 2). Cuanto mayor es la diferencia entre los
tiempos de investigación hallados en los ensayos 1 y 2, tanto mejor
recuerda el animal adulto al animal joven.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención son adecuados para el uso como medicamentos para
seres humanos y animales.
La presente invención también incluye
preparaciones farmacéuticas que, además de coadyuvantes y vehículos
inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, contienen uno o
varios compuestos de fórmula general (I) o que se componen de uno o
varios compuestos de fórmula (I), así como procedimientos para la
elaboración de estas preparaciones.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar
presentes en estas preparaciones en una concentración de 0,1 a 99,5%
en peso, preferentemente de 0,5 a 95% en peso de la mezcla
total.
Además de los compuestos de fórmula (I), las
preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios
activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
se pueden elaborar de manera habitual según procedimientos
conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o vehículos.
Los nuevos principios activos se pueden
incorporar de manera conocida en las formulaciones habituales, tales
como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles,
jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o
disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. El
compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso
en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la
mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el
margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, por
dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos
usando dado el caso emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar
dado el caso disolventes orgánicos como codisolventes, por ejemplo
en el caso de usar agua como diluyente.
La administración se lleva a cabo de manera
habitual, preferentemente por vía oral, transdérmica o parenteral,
en especial por vía perlingual o intravenosa. No obstante, también
se puede efectuar por inhalación a través de la boca o la nariz,
por ejemplo con la ayuda de un atomizador, o por vía tópica a través
de la piel.
En general, para lograr unos resultados
eficaces, ha resultado ventajoso administrar cantidades de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, con preferencia de
aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal en el caso de la
administración oral.
Aún así puede ser necesario desviarse dado el
caso de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso
corporal y/o del tipo de vía de administración, del comportamiento
individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del
momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en
algunos casos puede ser suficiente una cantidad inferior a la dosis
mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de
sobrepasar el límite superior mencionado. En caso de administrar
cantidades mayores, puede ser recomendable distribuirlas en varias
dosis individuales a lo largo del día.
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- del teórico (rendimiento)
- EDC
- N'-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
- equiv.
- equivalente(s)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
- EM-CL
- espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- PdCl_{2} (dppf)
- cloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
- TA
- temperatura ambiente
- Tr
- Tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; columna:
Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: Agua + 0,1%
de ácido fórmico, eluyente B: Acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico;
gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 5,0 min 10% B \rightarrow
6,0 min 10% B; temperatura: 50ºC; flujo: 1,0 ml/min; detección UV:
210 nm.
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120
ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l
de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
100% A \rightarrow 0,2 min 100% A \rightarrow 2,9 min 30%
A\rightarrow 3,1 min 10% A \rightarrow 4,5 min 10% A; horno:
55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400
nm.
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: Acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% B \rightarrow 0,5 min 2% B \rightarrow 4,5
min 90% B \rightarrow 6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min;
temperatura: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Instrumento de EM: Micromass TOF (LCT);
instrumento de HPLC: Conexión de 2 columnas, Waters 2690; columna:
YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0
\mum; eluyente A: Agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B:
Acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% A
\rightarrow 0,2 min 95% A \rightarrow 1,8 min 25% A
\rightarrow 1,9 min 10% A \rightarrow 3,2 min 10% A; flujo: 3,0
ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm.
Se hierven durante 2 h a reflujo 500 mg (2,61
mmoles) de clorhidrato del ácido
3-quinuclidinacarboxílico (Orlek y col., J. Med.
Chem. 1991, 34, 2726) junto con 1,9 ml (26,09
mmoles) de cloruro de tionilo. El cloruro de tionilo se elimina de
la mezcla de reacción a presión reducida. Se añaden dos veces 20 ml,
respectivamente, de tolueno y se concentra hasta la sequedad. El
producto así obtenido sigue reaccionando sin más purificación.
Se suspenden 100 g (0,62 moles) de clorhidrato
de quinuclidin-3-ona en 2 l de
metanol. Se añade lentamente gota a gota a 0ºC una solución de 33,4
g (0,62 moles) de metilato sódico en 250 ml de metanol. Se agita
durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado generado se
filtra con succión y el filtrado se concentra al vacío. El residuo
se reparte entre cloroformo y agua y se extrae con cloroformo. Las
fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se
concentran al vacío. Se obtienen 58,8 g (75,9% d. t.) del compuesto
del título.
EM (DCI): m/z = 126 (M+H)^{+},
143 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,30 (m, 2H), 3,19-2,86 (m,
4H), 2,46 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Se suspenden 25,3 g (0,63 moles) de hidruro
sódico (en forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en 480 ml
de dimetilformamida. Tras añadir gota a gota una solución de 104,8 g
(0,58 moles) de éster trimetílico del ácido fosfonoacético en 480
ml de dimetilformamida se sigue agitando a temperatura ambiente
hasta que finalice el desprendimiento de hidrógeno. En un plazo de
40 minutos se añade gota a gota una solución de 36 g (0,29 moles)
de quinuclidin-3-ona en 480 ml de
dimetilformamida y a continuación se sigue agitando durante 16 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y
el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo y se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante
sulfato sódico y se concentran al vacío. El residuo se purifica por
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol/amoniaco = 95:5:0,5). El material concentrado
de nuevo se disuelve en un poco de diclorometano y se le añade HCl
etérico. El precipitado generado se filtra con succión y se lava con
dietiléter. Tras el secado a 35ºC se obtienen 19,53 g (31,2% d. t.)
del compuesto del título en forma de cristales blancos. HPLC
(Kromasil RP-18, 60 x 2,1 mm; eluyente A: H_{2}O +
5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-4,5 min 98% A \rightarrow 90% B,
4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temp.: 30ºC;
detección UV a 210 nm): Tr = 2,40 min.
EM (DCI): m/z = 182 (M+H)^{+},
199 (M+NH_{4})^{+}, 363 (2M+H)^{+}
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,56 (s ancho, 1H), 5,97
(m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,84 (m, 1H),
2,13-1,92 (m, 2H), 1,91-1,69 (m,
2H); RMN-^{13}C (125 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 165,72, 155,95, 113,08,
53,55, 51,28, 45,29, 30,14, 22,41.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 13,5 g (62 mmoles) de
(2Z)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iliden-etanoato
de metilo en 200 ml de metanol y se añade bajo argón 1 g de paladio
sobre carbón activado (al 10%). La mezcla de reacción se agita
durante 16 h a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de
hidrógeno (presión normal). Se filtra a través de tierra de
diatomeas y se lava con metanol. Se añaden al filtrado 50 ml de
ácido clorhídrico 1 N, se concentra al vacío y se seca al alto
vacío. El residuo se calienta a reflujo durante 5 h en 100 ml de
ácido clorhídrico al 32%. Se concentra al vacío, se codestila dos
veces con tolueno y se seca al alto vacío. Se obtienen 11,8 g del
producto con una pureza del 89% (77% d. t.).
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A
\rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75
ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm); Tr = 0,80 min.
EM (DCI): m/z = 170 (M+H)^{+},
339 (2M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 12,32 (s ancho, 1H), 10,61
(s ancho, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H),
2,67-2,22 (m, 4H), 2,01-1,55 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 900 mg (5,24 mmoles) de
4-bromoanilina y 1,85 g (14,28 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina en aproximadamente 10 ml
de DMF seca se añade a 0ºC 1,00 g (4,76 mmoles) de clorhidrato del
cloruro del ácido 3-quinuclidinacarboxílico. Se
sigue agitando durante la noche a temperatura ambiente. Tras la
purificación mediante HPLC preparativa se cromatografía de nuevo en
gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/trietilamina
80:20:2). El producto se disuelve en metanol y se añade HCl 1 N en
metanol. Finalmente se elimina el disolvente. Se obtienen 0,63 g
(31% d. t.) del compuesto del título. El material en bruto se usa
directamente en la síntesis
siguiente.
siguiente.
EM-CL (procedimiento A): Tr =
2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 309 (M+H)^{+} (base
libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (2,43 mmoles) de ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético
en 10 ml de diclorometano. Se añaden a 0ºC 1,79 g (9,72 mmoles) de
pentafluorofenol y 699 mg (3,65 mmoles) de clorhidrato de
N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida.
Tras agitar durante 14 h a temperatura ambiente se concentra al
vacío, el residuo se disuelve en 8 ml de dimetilformamida, se
añaden 627 mg (3,65 mmoles) de p-bromoanilina y se
agita de nuevo durante 14 h a temperatura ambiente. Se añaden
lentamente 10 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10% y 10
ml de acetato de etilo. El precipitado generado se filtra con
succión y el filtrado se extrae tres veces con acetato de etilo.
Tras secarlo mediante sulfato sódico se genera durante la
concentración un sedimento que se recoge por filtración. El sólido
se suspende en dioxano, se añade HCl 4 M en dioxano y se agita
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Al volver a filtrar el
sólido con succión se obtienen 621 mg (71% d. t.) del compuesto del
título en forma de cristales blancos.
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B:
Acetonitrilo; gradiente = 0-4,5 min 98% A
\rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75
ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm): Tr = 3,80 min.
EM (ESIpos): m/z = 323 (M+H)^{+}
(base libre)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,33 (s, 1H), 9,78 (s
ancho, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H),
7,52-7,44 (m, 2H), 3,53-3,05 (m),
2,90 (dd, 1H), 2,71-2,35 (m),
2,00-1,60 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 500 mg (2,34 mmoles) de clorhidrato
del ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilacético
en 10 ml de diclorometano y se enfrían a 0ºC. Se añaden 1,79 g
(9,72 mmoles) de pentafluorofenol y 699,0 mg (3,65 mmoles) de EDC y
se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras concentrarlo
al vacío se añaden al residuo 8 ml de DMF y 627,3 mg (3,56 mmoles)
de 3-bromoanilina y se deja agitando durante otra
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con
10 ml de una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y 10 ml
de acetato de etilo. Tras filtrar el sedimento generado con succión
y tras lavarlo con acetato de etilo se separa el filtrado bifásico
y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se
concentran. La mezcla en bruto se purifica por HPLC preparativa.
Las fracciones de producto se concentran, se suspenden en una mezcla
5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 M y se vuelven a concentrar.
Tras el secado al alto vacío se obtienen 600 mg (57,3% d. t.) del
compuesto del título, el cual se usa en las etapas siguientes sin
más purificación.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,8 min.
EM-CL (procedimiento C):
m/z = 351 (M+H)^{+} (base libre), Tr = 1,4 min.
\newpage
Se disponen bajo refrigeración con hielo 20,4 g
(163 mmoles) de quinuclidin-3-ona y
41,37 g (211,87 mmoles) de metilisocianuro de
4-toluenosulfonilo en 435 ml de
1,2-dimetoxietano y 16 ml de etanol seco. Se añaden
lentamente 45,72 g (407,45 mmoles) de terc-butilato potásico
de manera que la temperatura aumente como máximo a 10ºC. A
continuación se calienta durante 2,5 h a 40ºC. El sólido generado se
elimina por filtración a TA. El filtrado se concentra y se
cromatografía mediante óxido de aluminio neutro (eluyente: primero
diclorometano, luego acetato de etilo \rightarrow acetato de
etilo/metanol 50:1). Se obtienen 22,9 g (103% d. t.) del producto en
forma ligeramente impura.
La separación del racemato del ejemplo 8A en los
enantiómeros se lleva a cabo mediante HPLC en fase quiral [columna:
Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm; eluyente: 5% de agua, 87% de
acetonitrilo, 8% de acetonitrilo con 2% de dietilamina; flujo: 10
ml/min; volumen de inyección: 0,3 ml; detección UV: 220 nm]. A
partir de 20 g de
1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonitrilo
racémico se obtienen 8,3 g (83% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (columna: Chiralpak AD 250 mm x 4,6 mm, 10 \mum; eluyente: 5%
de agua, 95% de acetonitrilo con 2% de dietilamina; temperatura:
30ºC; flujo: 1,0 ml/min): Tr = 5,24 min.
A partir de 20 g de
1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonitrilo
racémico se obtienen según el procedimiento descrito en el ejemplo
9A 8,7 g (87% d. t.) del compuesto del título. HPLC (columna:
Chiralpak AD 250 mm x 4,6 mm, 10 \mum; eluyente: 5% de agua, 95%
de acetonitrilo con 2% de dietilamina; temperatura: 30ºC; flujo: 1,0
ml/min): Tr = 6,19 min.
Se calientan durante 4 h a reflujo 7,60 g (55,80
mmoles) de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonitrilo
junto con 80 ml de ácido clorhídrico concentrado. El disolvente se
elimina a presión reducida y el agua residual se elimina mediante
varias destilaciones con tolueno. Se obtienen 12,7 g de producto en
bruto que todavía contiene sales inorgánicas y que se hace
reaccionar posteriormente sin más purificación.
Se calientan durante 4 h a reflujo 7,50 g (55,07
mmoles) de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonitrilo
junto con 78 ml de ácido clorhídrico concentrado. El disolvente se
elimina a presión reducida y el agua residual se elimina mediante
varias destilaciones con tolueno. Se obtienen 12,9 g de producto en
bruto que todavía contiene sales inorgánicas y que se hace
reaccionar posteriormente sin más purificación.
Se calientan a reflujo durante 1 h 6,6 g
(aproximadamente 34,4 mmoles) de ácido
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico
junto con 106 ml de cloruro de tionilo. El exceso de cloruro de
tionilo se elimina a presión reducida y los restos se eliminan por
destilación azeotrópica junto con tolueno. El cloruro de ácido en
bruto así obtenido se agita durante 72 h a TA junto con 5,73 g
(33,32 mmoles) de 4-bromoanilina y 23,21 ml (133,27
mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 30 ml de
DMF. El disolvente se elimina a presión reducida. El producto en
bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60 (eluyente:
Diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol/trietilamina
70:30:2). El disolvente se elimina a presión reducida. Finalmente se
eliminan los últimos restos de disolvente al alto vacío. Se aíslan
2,9 g (28% d. t.) del compuesto del título con una pureza del
76%.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,84 min.
Se calientan a reflujo durante 1 h 9,17 g
(aproximadamente 47,8 mmoles) de ácido
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico
junto con 160 ml de cloruro de tionilo. El exceso de cloruro de
tionilo se elimina a presión reducida y los restos se eliminan por
destilación azeotrópica junto con tolueno. El cloruro de ácido en
bruto así obtenido se agita durante 72 h a TA junto con 8,19 g
(47,60 mmoles) de 4-bromoanilina y 24,6 ml (190,4
mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 59 ml de
DMF. El disolvente se elimina a presión reducida. El producto en
bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60 (eluyente:
Diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol/trietilamina
70:30:2). El disolvente se elimina a presión reducida. Finalmente
se eliminan los últimos restos de disolvente al alto vacío. Se
obtienen 5,5 g (37% d. t.) del compuesto del título. La
configuración absoluta se asignó mediante el análisis de la
estructura cristalina de monocristales.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,06 (s, 1H),
7,70-7,40 (m, 4H), 3,30-3,10 (m,
1H), 2,94-2,45 (m, 6H), 2,15-2,04
(m, 1H), 1,73-1,45 (m, 3H),
1,45-1,15 (m, 1H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,84 min.
EM (ESIpos): m/s = 309
(M+H)^{+}.
Se calientan durante 60 h a 90ºC 1,0 equiv. del
ejemplo 5A, 1,2 equiv. del ácido borónico correspondiente, 0,1
equiv. de cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 2,2 equiv. de carbonato de cesio en
1,2-dimetoxietano. La purificación se lleva a cabo
cromatográficamente por HPLC preparativa. El producto purificado se
disuelve en metanol y se añade un exceso de HCl 1 N en metanol. El
disolvente se elimina al vacío y el clorhidrato se seca al alto
vacío.
Se calientan durante 14 h a 80ºC 1,0 equiv. del
ejemplo 6A, 1,0 equiv. del ácido borónico correspondiente, 0,05
equiv. de cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 3,0 equiv. de una solución de carbonato sódico 2 M en
dimetilformamida. Después de la filtración a través de tierra de
diatomeas se lleva a cabo la purificación cromatográfica de los
productos por HPLC preparativa. El producto purificado se disuelve
en metanol y se añade HCl 4 M en dioxano. El disolvente se elimina
al vacío y el clorhidrato se seca al alto vacío.
Se hacen reaccionar conforme al protocolo de
trabajo general 90 mg (0,26 mmoles) de clorhidrato de
N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
40 mg (0,31 mmoles) de ácido 2-tiofenilborónico,
190 mg (0,57 mmoles) de carbonato de cesio y 20 mg (0,03 mmoles) de
cloruro de
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
en 1 ml de 1,2-dimetoxietano. Se obtienen 14,1 mg
(15% d. t.) del compuesto del título.
EM-CL (procedimiento A): Tr =
2,80 min, EM (ESIpos): m/z = 313 (M+H)^{+} (base
libre).
Se hacen reaccionar conforme al protocolo de
trabajo general 90 mg (0,26 mmoles) de clorhidrato de
N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
50 mg (0,31 mmoles) de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico,
190 mg (0,57 mmoles) de carbonato de cesio y 20 mg (0,03 mmoles) de
cloruro de
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
en 1 ml de 1,2-dimetoxietano. Se obtienen 5,9 mg
(6% d. t.) del compuesto del título.
EM-CL (procedimiento A): Tr =
2,40 min, EM (ESIpos): m/z = 337 (M+H)^{+} (base
libre).
Se hacen reaccionar conforme al protocolo de
trabajo general 90 mg (0,26 mmoles) de clorhidrato de
N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
40 mg (0,31 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico,
190 mg (0,57 mmoles) de carbonato de cesio y 20 mg (0,03 mmoles) de
cloruro de
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
en 1 ml de 1,2-dimetoxietano. Se obtienen 17,6 mg
(19% d. t.) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,38 (s ancho, 1H), 9,83
(s ancho, 1H), 7,76-7,57 (m, 6H),
7,33-7,20 (m, 2H), 3,70-3,10 (m,
8H), 2,00-1,65 (m, 4H).
EM-CL (procedimiento B): Tr =
2,88 min, EM (ESIpos): m/z = 325 (M+H)^{+} (base
libre).
Se hacen reaccionar conforme al protocolo de
trabajo general 90 mg (0,26 mmoles) de clorhidrato de
N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
50 mg (0,31 mmoles) de ácido 4-(metilsulfanil)fenilborónico,
190 mg (0,57 mmoles) de carbonato de cesio y 20 mg (0,03 mmoles) de
cloruro de
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
en 1 ml de 1,2-dimetoxietano. Se obtienen 21,6 mg
(21% d. t.) del compuesto del título.
EM-CL (procedimiento B): Tr =
3,01 min, EM (ESIpos): m/z = 353 (M+H)^{+} (base
libre).
Se hacen reaccionar conforme al protocolo
general 60 mg (0,17 mmoles) de clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4-bromofenil)acetamida,
23,3 mg (0,17 mmoles) de ácido
4-fluorofenilborónico, 0,17 ml de una solución de
carbonato sódico 2 M y 6,1 mg (0,01 mmoles) de cloruro de
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
en 1 ml de dimetilformamida. Se obtienen 32 mg (51% d. t.) del
compuesto del título.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,27 (s, 1H), 9,81 (s,
1H), 7,75-7,56 (m, 6H), 7,27 (m, 2H),
3,55-3,30 (m), 3,21 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H),
2,76-2,40 (m), 2,05-1,61 (m,
5H).
EM (ESIpos): m/z = 339 (M+H)^{+}
(base libre).
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B:
Acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A
\rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75
ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm): Tr = 4,20 min.
Se hacen reaccionar conforme al protocolo
general 60 mg (0,17 mmoles) de clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4-bromofenil)acetamida,
25,4 mg (0,17 mmoles) de ácido
4-metoxifenilborónico, 0,17 ml de una solución de
carbonato sódico 2 M y 6,1 mg (0,01 mmoles) de cloruro de
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
en 1 ml de dimetilformamida. Se obtienen 34 mg (50% d. t.) del
compuesto del título. EM (ESIpos): m/z = 351
(M+H)^{+} (base libre).
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B:
Acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A
\rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75
ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm): Tr = 4,10 min.
A una solución de 75 mg (0,16 mmoles) de
clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(3-bromofenil)acetamida
en 1 ml de DMF se añaden 22,1 mg (0,16 mmoles) de ácido
4-fluorofenilborónico, 0,17 ml (0,34 mmoles) de una
solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 5,8 mg (0,01 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II).
La mezcla de reacción se agita durante la noche a 80ºC. Se vuelven
a añadir 22,1 mg (0,16 mmoles) de ácido
4-fluorofenilborónico, 23,2 mg (0,03 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 0,48 ml (0,48 mmoles) de sosa cáustica 1 M. A continuación se
calienta durante otras 12 h a 80ºC. Una vez finalizada la reacción,
se enfría, se filtra a través de gel de sílice y a continuación se
purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se
concentran, se suspenden en metanol, se añade HCl 4 M en dioxano y
se vuelve a concentrar. Después del secado al alto vacío se obtienen
49,6 mg (83,4% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 4,2 min.
EM (DCI): m/z = 339 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 120 mg (0,33 mmoles) de
clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4-bromofenil)acetamida
en 2 ml de DMF se añaden 61,3 mg (0,37 mmoles) de ácido
3-nitrofenilborónico, 0,5 ml (1,0 mmoles) de una
solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 12,2 mg (0,02 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II).
La mezcla de reacción se agita durante 14 h a 80ºC, se enfría, se
filtra a través de gel de sílice y a continuación se purifica
mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran,
se suspenden en una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 M y
se vuelven a concentrar. Después del secado al alto vacío se
obtienen 13 mg (9,7% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 4,1 min.
EM (DCI): m/z = 366 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 75 mg (0,16 mmoles) de
clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(3-bromofenil)acetamida
en 1 ml de DMF se añaden 24,0 mg (0,16 mmoles) de ácido
4-(hidroximetil)fenilborónico, 0,17 ml (0,34 mmoles) de una
solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 5,8 mg (0,01 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II).
La mezcla de reacción se agita durante 14 h a 80ºC. Se añaden otros
24,0 mg (0,16 mmoles) de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico,
23,2 mg (0,03 mmoles) de cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 0,48 ml (0,48 mmoles) de sosa cáustica 1 M. A continuación se
calienta durante otras 12 h a 80ºC. Una vez finalizada la reacción,
se enfría, se filtra a través de gel de sílice y a continuación se
purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se
concentran, se suspenden en metanol, se añade HCl 4 M en dioxano y
se vuelve a concentrar. Después del secado al alto vacío se
obtienen 25,9 mg (39,8% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,7 min.
EM (DCI): m/z = 351 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg (0,28 mmoles) de
clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4-bromofenil)acetamida
en 1,5 ml de DMF se añaden 59,7 mg (0,28 mmoles) de ácido
4-(bromometil)fenilborónico, 0,17 ml (0,34 mmoles) de una
solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 10,7 mg (0,01 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II).
La mezcla de reacción se agita durante 14 h a 80ºC, se enfría, se
filtra a través de gel de sílice y a continuación se purifica
mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran,
se suspenden en metanol, se añade HCl 4 M en dioxano y se vuelve a
concentrar. Después del secado al alto vacío se obtienen 20 mg (16%
d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 4,6 min.
EM (ESIpos): m/z = 413 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 150 mg (0,32 mmoles) de
clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(3-bromofenil)acetamida
en 2 ml de DMF se añaden 48,1 mg (0,32 mmoles) de ácido
2-(hidroximetil)fenilborónico, 0,95 ml (0,95 mmoles) de sosa
cáustica 1 M y 51,7 mg (0,06 mmoles) de cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II).
La mezcla de reacción se agita durante 18 h a 80ºC. Se vuelven a
añadir las mismas cantidades de ácido
2-(hidroximetil)fenilborónico, cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y sosa cáustica y se calientan otras 24 h a 80ºC. La mezcla de
reacción se enfría, se filtra a través de gel de sílice y a
continuación se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones
de producto se concentran, se suspenden en metanol, se añade HCl 4 M
en dioxano y se vuelven a concentrar. Después del secado al alto
vacío se obtienen 86,5 mg (64,1% d. t.) del compuesto del
título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 4,3 min.
EM-CL (procedimiento D):
m/z = 351 (M+H)^{+} (base libre), Tr = 2,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 80 mg (0,22 mmoles) de
clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4-bromofenil)acetamida
en 1,5 ml de DMF se añaden 43,8 mg (0,24 mmoles) de ácido
3-(acetamido)fenilborónico, 0,33 ml (0,66 mmoles) de una
solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 8,1 mg (0,01 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II).
La mezcla de reacción se agita durante 14 h a 80ºC, se enfría, se
filtra a través de gel de sílice y a continuación se purifica
mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran,
se suspenden en metanol, se añade HCl 4 M en dioxano y se vuelven a
concentrar. Después del secado al alto vacío se obtienen 23 mg (20%
d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,6 min.
EM (ESIpos): m/z = 378 (M+H)^{+}
(base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta durante 42 h a entre 80 y 85ºC una
mezcla de 90 mg (0,58 mmoles) de ácido
2-(hidroximetil)fenilborónico, 120 mg (0,39 mmoles) de
(3R)-N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
1,16 ml (1,16 mmoles) de sosa cáustica 1 N, 30 mg (0,04 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 1 ml de DMF. El disolvente se elimina a presión reducida. El
producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60
(eluyente: Diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol/amoniaco 80:20:2). Se obtienen 56 mg (39% d.
t.) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,06 (s, 1H), 8,29 (s,
1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,40-7,12 (m, 4H),
4,41 (s, 2H), 3,41-3,22 (m, 1H),
3,03-2,70 (m, 6H), 2,22-2,15 (m,
1H), 1,77-1,58 (m, 3H), 1,52-1,38
(m, 1H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,69 min.
EM-CL (procedimiento B): Tr =
2,47 min, EM (ESIpos): m/z = 337 (M+H)^{+}.
Se calienta durante 42 h a entre 80 y 85ºC una
mezcla de 90 mg (0,58 mmoles) de ácido
4-(hidroximetil)fenilborónico, 120 mg (0,39 mmoles) de
(3R)-N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
1,16 ml (1,16 mmoles) de sosa cáustica 1 N, 30 mg (0,04 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 1 ml de DMF. El disolvente se elimina a presión reducida. El
producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60
(eluyente: Diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol/amoniaco 80:20:2). Sigue una purificación
fina mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y
se añade un exceso de HCl en éter dietílico. El disolvente se
extrae a presión reducida y los últimos restos de disolvente se
eliminan al alto vacío. Se obtienen 68 mg (47% d. t.) del compuesto
del título.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,45 (s, 1H), 10,25 (s,
1H), 7,73-7,52 (m, 6H), 7,40-7,32
(m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,63-3,52 (m,
1H), 3,42-3,00 (m, 7H), 1,98-1,88
(m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,54 min.
EM (ESIpos): m/z = 337
(M+H)^{+}.
Se calienta durante 42 h a entre 80 y 85ºC una
mezcla de 90 mg (0,58 mmoles) de ácido
4-(hidroximetil)fenilborónico, 120 mg (0,39 mmoles) de
(3S)-N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
1,16 ml (1,16 mmoles) de sosa cáustica 1 N, 30 mg (0,04 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 1 ml de DMF. El disolvente se elimina a presión reducida. El
producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60
(eluyente: Diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol/amoniaco 80:20:2). Sigue una purificación
fina mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y
se añade un exceso de HCl en éter dietílico. El disolvente se
extrae a presión reducida y los últimos restos de disolvente se
eliminan al alto vacío. Se obtienen 37 mg (26% d. t.) del compuesto
del título.
Los datos analíticos coinciden con los del
enantiómero R (ejemplo 14).
Se calienta durante 40 h a entre 80 y 85ºC una
mezcla de 120 mg (0,58 mmoles) de ácido
4-morfolinofenilborónico, 120 mg (0,39 mmoles) de
(3R)-N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
1,16 ml (1,16 mmoles) de sosa cáustica 1 N, 30 mg (0,04 mmoles) de
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y 1 ml de DMF. El disolvente se elimina a presión reducida. El
producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60
(eluyente: Diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol/amoniaco 80:20:2). El disolvente se extrae a
presión reducida y los últimos restos de disolvente se eliminan al
alto vacío. Se obtienen 100 mg (66% d. t.) del compuesto del
título.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,11 (s, 1H), 8,22 (s,
1H), 7,67-7,45 (m, 6H), 6,97 (m, 2H), 3,75 (m, 4H),
3,45-3,37 (m, 1H), 3,15-2,75 (m,
7H), 2,77 (m, 4H), 1,80-1,62 (m, 3H),
1,58-1,48 (m, 1H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,42 min.
EM (DCI /NH_{3}): m/z = 392
(M+H)^{+}.
Se disuelven 118 mg (0,47) de
bis(pinacolato) de diboro, 193 mg (1,4 mmoles) de carbonato
potásico y
(4-bromo-2-metoxifenil)metanol
en 1 ml de DMF. Se hace pasar argón durante 15 minutos a través de
la mezcla de reacción, a continuación se añaden 14,2 mg (0,02
mmoles) de PdCl_{2}(dppf) y se calienta durante la noche a
85ºC. A continuación se añaden 120 mg (0,39 mmoles) de
(3R)-N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
1,94 ml de sosa cáustica 1 N y otros 14,2 mg (0,02 mmoles) de
PdCl_{2}(dppf). Se calienta durante la noche a 85ºC. El
disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se
purifica por cromatografía en gel de sílice 60 (eluyente:
Diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol/amoniaco 60:40:2).
El disolvente se extrae a presión reducida y los últimos restos de
disolvente se eliminan al alto vacío. Se obtienen 5 mg (4% d. t.)
del compuesto del título.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,38 (s, 1H),
7,80-7,10 (m, 7H), 5,03 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,85
(s, 3H), 3,70-2,95 (m, 8H),
2,01-1,63 (m, 4H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,64 min.
EM (ESIpos): m/z = 367
(M+H)^{+}.
Se disuelven 679 mg (3,91 mmoles) de cloruro de
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carbonilo,
846 mg (3,73 mmoles) de éster metílico del ácido
4'-amino-1,1'-bifenil-4-carboxílico,
963 mg (7,45 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y
227 mg (1,86 mmoles) de
4-N,N-dimetilaminopiridina en 5 ml
de THF y se agitan durante la noche a TA y después de nuevo durante
la noche a 50ºC. La mezcla de reacción se suspende en diclorometano
y agua y la fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. El
producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice 60
(eluyente: Diclorometano/trietilamina 100:1 \rightarrow
diclorometano/metanol/trietilamina 50:50:1). El disolvente se
elimina a presión reducida. El producto se suspende en sosa cáustica
1 N y se extrae un total de tres veces con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente
se elimina a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos
restos de disolvente al alto vacío. Se obtienen 50 mg (4% d. t.)
del compuesto del título.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,00 (s, 1H),
8,05-7,63 (m, 8H), 3,85 (s, 3H),
3,40-2,65 (m, 8H), 1,70-1,25 (m,
4H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 4,11 min.
EM (ESIpos): m/z = 365
(M+H)^{+}.
Se suspenden 100 mg (0,27 mmoles) de éster
metílico del ácido
4'-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4-carboxílico
en 2 ml de metanol. Se añaden 200 mg (3,54 mmoles) de hidróxido de
potasio y unas gotas de agua. Se calienta durante la noche a
reflujo. El disolvente se elimina a presión reducida. Se añade al
residuo ácido clorhídrico 1 N, durante lo cual precipita el
producto. Éste se recoge por filtración y se lava con un poco de
agua. Se obtienen 60 mg (57% d. t.) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,50 (s, 1H), 9,95 (s,
1H), 8,05-7,63 (m, 8H), 3,70-3,05
(m, 8H), 2,05-1,65 (m, 4H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,56 min.
EM (ESIpos): m/z = 351
(M+H)^{+}.
A 5,75 ml (8,05 mmoles) de bromuro de
metilmagnesio (solución 1,6 M en THF/tolueno 1:1) se añaden a 0ºC
bajo argón 230 mg (0,63 mmoles) de éster metílico del ácido
4'-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4-carboxílico
suspendidos en 1 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante
la noche a TA. Se añade sosa cáustica 1 N bajo refrigeración con
hielo y se extrae cinco veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio. El
producto en bruto se purifica en gel de sílice 60 (eluyente:
diclorometano/metanol/amoniaco 90:10:1 \rightarrow 80:20:1). El
disolvente se elimina a presión reducida. Se obtienen 193 mg (81% d.
t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,82 min.
EM (ESIpos): m/z =365
(M+H)^{+}.
Se calientan durante 3 h a reflujo 60 mg (0,16
mmoles) de clorhidrato del ácido
4'-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4-carboxílico
y 2 ml (27,4 mmoles) de cloruro de tionilo. El exceso de cloruro de
tionilo se elimina por destilación. El cloruro de ácido en bruto
así preparado se dispone en 1 ml de THF y se agita con 3,1 ml (1,55
mmoles) de amoniaco (solución 0,5 M en dioxano) durante tres días a
TA. El disolvente se elimina a presión reducida y el producto en
bruto se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 11 mg (18%
d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,30 min.
EM (ESIpos): m/z =350
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 492 mg (1,62) de
bis(pinacolato) de diboro, 804 mg (5,82 mmoles) de carbonato
potásico seco y 398 mg (1,94 mmoles) de
(4-bromo-2-fluorofenil)metanol
en 4,2 ml de DMF. Se hace pasar argón durante 15 minutos a través
de la mezcla de reacción, a continuación se añaden 59 mg (0,08
mmoles) de PdCl_{2}(dppf) y se calienta durante la noche a
85ºC. A continuación se añaden 500 mg (1,62 mmoles) de
(3R)-N-(4-bromofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida,
8,1 ml de sosa cáustica 1 N y otros 59 mg (0,02 mmoles) de
PdCl_{2}(dppf). Se calienta durante la noche a 85ºC. El
disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se
purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 21 mg (3% d. t.)
del compuesto del título.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 8,52 (s, 1H), 7,70-7,25 (m,
7H), 4,51 (s, 2H), 3,92-3,75 (m, 1H),
3,50-3,10 (m, 6H), 2,58-2,46 (m,
1H), 2,21-1,94 (m, 3H), 1,93-1,76
(m, 1H).
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,66 min.
EM (ESIpos): m/z =355
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 35 mg (0,10 mmoles) de
(3R)-N-[4'-(hidroximetil)-1,1'-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida
en 1 ml de una mezcla 1:1 de THF/DMF. Se añaden 12 mg (0,21 mmoles)
de isocianato de metilo y se agitan durante la noche a 60ºC. El
disolvente se elimina a presión reducida y el producto en bruto se
purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 20 mg (49% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,80 min.
EM (ESIpos): m/z =394
(M+H)^{+}.
Se disuelven 35 mg (0,10 mmoles) de
(3R)-N-[4'-(hidroximetil)-1,1'-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida
en 1 ml de una mezcla 1:1 de THF/DMF. Se añaden 17 mg (0,21 mmoles)
de isocianato de isopropilo y se agitan durante la noche a 60ºC. El
disolvente se elimina a presión reducida y el producto en bruto se
purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 23 mg (52% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 4,13 min.
EM (ESIpos): m/z =422
(M+H)^{+}.
Se disuelven 35 mg (0,10 mmoles) de
(3R)-N-[4'-(hidroximetil)-1,1'-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxiamida
en 1 ml de una mezcla 1:1 de THF/DMF. Se añaden 17 mg (0,21 mmoles)
de isocianato de etilo y se agitan durante la noche a 60ºC. El
disolvente se elimina a presión reducida y el producto en bruto se
purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 24 mg (55% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento E): Tr = 3,97 min.
EM (ESIpos): m/z =408
(M+H)^{+}.
Se calientan durante la noche a 80ºC 32,3 mg
(0,1 mmol) de clorhidrato de
2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4-bromofenil)acetamida,
0,1 mmol del ácido borónico correspondiente, 21,2 mg (0,2 mmoles)
de carbonato sódico y 3,7 mg (0,01 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en 0,5 ml
de dioxano y 0,1 ml de agua. Se diluye con DMSO, se filtra y se
purifica mediante HPLC preparativa. Se añade ácido clorhídrico 2 N a
las fracciones de producto y se concentran al vacío.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa un resto 1-aza-biciclo[m.n.p]alquilo con 7 a 11 átomos en el anillo,
- \quad
- en el que m y n significan independientemente 2 ó 3,
- \quad
- p significa 1, 2 ó 3 y
- \quad
- el resto bicicloalquilo está sustituido dado el caso con alquilo (C_{1}-C_{6}),
- A
- representa un enlace, metileno, etileno o propileno,
- E
- representa heteroarilo o bencenodiilo divalente de 5 a 6 miembros, estando heteroarilo y bencenodiilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, estando heteroarilo y fenilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, heterociclilo de 5 a 6 miembros, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, -COR^{13}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituidos con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11}, -O-CO-NHR^{14}, halógeno o ciano,
- \quad
- en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- R^{1}
- representa un resto 1-aza-biciclo[m.n.p]alquilo con 7 a 11 átomos en el anillo,
- \quad
- en el que m y n significan independientemente 2 ó 3,
- \quad
- p significa 1, 2 ó 3 y
- \quad
- el resto bicicloalquilo está sustituido dado el caso con alquilo (C_{1}-C_{6}),
- A
- representa un enlace, metileno, etileno o propileno,
- E
- representa heteroarilo o bencenodiilo divalente de 5 a 6 miembros, estando heteroarilo y bencenodiilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, estando heteroarilo y fenilo dado el caso sustituidos con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituidos con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11} o ciano,
- \quad
- en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo
y A, E, R^{2} y R^{3} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicaciones 1, 2 ó
3, en los que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa un enlace o metileno,
- E
- representa bencenodiilo que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo,
- R^{2}
- representa tienilo o fenilo en los que los anillos están sustituidos dado el caso con hasta 2 restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, morfolinilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{9}-CO-R^{10} y -CO-R^{13},
- \quad
- en los que alquilo (C_{1}-C_{4}) está sustituido dado el caso con hidroxi, halógeno y -O-CO-NHR^{14},
- \quad
- y en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según las reivindicaciones 1, 2, 3
ó 4, en los que
- R^{1}
- representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa un enlace,
- E
- representa bencenodiilo que dado el caso está sustituido con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo,
- R^{2}
- representa tienilo o fenilo en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroximetilo y alcoxi (C_{1}-C_{4})
y
- R^{3}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado
porque
[A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula
general (II)
en la
que
R^{1} y A tienen los significados indicados en
la reivindicación 1 y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado, como, por ejemplo, cloro o pentafluorofenoxi,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III),R^{3}-NH-E-R^{2}
en la
que
R^{2}, R^{3} y E tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
o
[B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula
general (V)
en la
que
- Y
- representa un grupo saliente adecuado, como, por ejemplo, triflato o halógeno, preferentemente bromo o yodo, y
R^{1}, R^{3}, A y E tienen los
significados indicados en la reivindicación
1,
con compuestos de fórmula general (VI)
en la
que
- R^{2}
- tiene los significados antes indicados y
- R^{12}
- representa hidrógeno o metilo, o ambos restos forman juntos un puente CH_{2}CH_{2} o C(CH_{3})_{2}-C(CH_{3})_{2},
- \quad
- en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador adecuado y en presencia de una base, y los compuestos resultantes de fórmula (I) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
8. Medicamento que contiene al menos uno de los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente tolerable y
esencialmente no tóxico.
9. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad
de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
10. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
11. Medicamento según la reivindicación 8 para
el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
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