JP2005524675A - α7ニコチン性アセチルコリン受容体に対して親和性を有する1−アザビシクロN−ビアリールアミド - Google Patents
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Abstract
Description
WO01/60821は、学習および認知障害の処置のための、α7 nAChEに親和性を有するビアリールカルボキサミドを記載している。
R1は、7から11個の環原子を有する1−アザビシクロ[m.n.p]アルキルラジカル(mおよびnは、互いに独立して2または3である)であり、
ここで、pは、1、2、または3であり、
そして、ビシクロアルキルラジカルは、(C1−C6)−アルキルで必要に応じて置換され、
Aは、結合、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、
Eは、二価の5から6員のヘテロアリールまたはベンゼンジイル(ヘテロアリールおよびベンゼンジイルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および(C1−C6)−アルキルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
R2は、5から6員のヘテロアリールまたはフェニル(ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、5から6員のヘテロシクリル、−CO−R4R5、−CO−OR6、−NR7R8、−NR9−CO−R10、−COR13、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、必要に応じてヒドロキシル−、アミノ−、−NH−CO−R11−、−O−CO−NHR14−、ハロゲン−、またはシアノ−置換された(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、および(C1−C6)−アルキルチオの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
ここで、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、およびR14は、互いに独立して水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
そして、
R3は、水素または(C1−C6)−アルキルである]の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、その塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物の形であってもよい。
本発明の目的上好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。
(C 1 −C 6 )−および(C 1 −C 4 )−アルコキシは、それぞれ1から6個、および1から4個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルコキシラジカルを意味する。1から4個、特に好ましくは1から3個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルコキシラジカルが好ましい。例として、そして好ましくは、次のものが言及される:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、およびn−ヘキソキシ。
[式中、
R1は、1−アザビシクロ[2.2.2]3−イルであり、
Aは、結合またはメチレンであり、
Eは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されているベンゼンジイルであり、
R2は、チエニルまたはフェニル(環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、モルホリニル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、−CO−NR4R5、−CO−OR6、−NR9−CO−R10、および−CO−R13の群から選択される最大2個のラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、および−O−CO−NHR14で必要に応じて置換されており、
R4、R5、R6、R9、R10、R13、およびR14は、互いに独立して、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
R3は、水素である]の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が与えられる。
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチルのものである。
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルのものである。
Aが、結合またはメチレンのものである。
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Aが結合のものである。
Eが、ベンゼンジイル(フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択される1から3個のラジカルで、必要に応じて置換されている)のものである。
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Eがベンゼンジイルのものである。
R2が、チエニルまたはフェニル(ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシメチル、および(C1−C4)−アルコキシの群から選択される1から3個のラジカルで、必要に応じて置換されている)のものである。
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
R2が、ヒドロキシメチルフェニルのものである。
R3が、水素またはメチルのものである。
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
R3が、水素のものである。
上記の好ましい範囲のうち2以上の組合せが、さらに、特に好ましい。
[式中、
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルであり、
Aが、結合であり、
Eが、ベンゼンジイル(フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択される1から3個のラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
R2が、チエニルまたはフェニル(環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシメチル、および(C1−C4)−アルコキシの群から選択される1から3個のラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
そして、
R3が、水素である]の化合物である。
[A]一般式(II)
(式中、R1およびAは上記の意味を有し、そして
Xは、ヒドロキシ、または例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシの様な適当な脱離基である)の化合物を、
一般式(III)
(式中、R2、R3、およびEは、上記の意味を有する)の化合物と、
不活性溶媒中、必要に応じて縮合剤の存在下、そして必要に応じて塩基の存在下で反応させるか、
あるいは、
[B]一般式(II)の化合物を、一般式(IV)
(式中、R3およびEは、上記の意味を有し、そして
Yは、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素の様な適当な脱離基である)の化合物と、
必要に応じて不活性溶媒中、必要に応じて縮合剤の存在下、および塩基の存在下でまず反応させ、一般式(V)
(式中、R1、R3、A、E、およびYは、上記の意味を有する)の化合物を生成させ、
そして、続いて、
一般式(VI)
(式中、R2は、上記の意味を有し、そして
R12は、水素またはメチルであるか、または2個のラジカルが一体となって、CH2CH2またはC(CH3)2−C(CH3)2架橋を形成する)の化合物とのカップリング反応によって、不活性溶媒中、適当な触媒の存在下、および塩基の存在下で反応させ、そして生成した式(I)の化合物を、必要に応じて適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸と反応させて、溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物を生成させることで、特徴付けられる。
合成スキーム
それらは、α7 nAChRのリガンド、特にアゴニストとして注目に値する。
1.ラット脳膜と結合する[3H]−メチルリカコニチンの阻害による、α7 nAChRに対する試験物質の親和性の測定
該[3H]−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies等(Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690)により記載された方法の変法である。
2.対象認識試験
社会認識試験は、試験物質の学習力または記憶力改善効果を調べるための試験である。
群れで収容された成体ラットが、試験の開始30分前に、試験ケージに単独で入れられる。該試験の開始4分前、該試験動物は観察箱に入れられる。この適応時間の後、若年動物が該試験動物と共に入れられ、そして該成体動物が若年動物を観察する全時間が、2分間測定される(トライ1)。明らかに若年動物に向けられた行為の全て、すなわち、肛門性器の確認(anogenital inspection)、追跡(pursuit)、および身づくろいが、成体動物が若年動物から1cmにとどまったままである間、測定される。続いて、該若年動物が取り出され、そして成体動物は試験ケージにそのままにされる(24時間そのままにされ、該動物はそのホームケージに戻される)。該試験動物は、最初の試験の前または後に、物質で処置される。処置のタイミングに依存して、若年動物についての情報の学習力または記憶が、該物質により影響され得る。一定期間(記憶)後、該試験が繰り返される(トライ2)。トライ1および2で測定された観察時間の差が大きくなるほど、該成体動物が若年動物をよく覚えていたことを意味している。
本発明は、また、不活性な非毒性の医薬的に適当な添加剤および担体と共に、1以上の一般式(I)の化合物を含有するか、または1以上の一般式(I)の化合物からなる医薬製剤、および該製剤を製造する方法も含む。
式(I)の化合物と共に、本医薬製剤は、他の医薬上有効な成分を含有してもよい。
上記医薬製剤は、例えば、添加剤または単体を用いる常法に従って、既知の方法により製造され得る。
機器:Waters Alliance 2790 LC;カラム;Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;溶出剤A:水+0.1% ギ酸、溶出剤B:アセトニトリル+0.1% ギ酸;勾配:0.0分、5% B→5.0分、10% B→6.0分、10% B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm。
機器:HPLCAgilentシリーズ1100を伴ったMicromass Platform LCZ;カラム:Grom-SIL120 ODS-4 HE、50mm×2.0mm、3μm;溶出剤A:水1L+50% ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1L+50% ギ酸1ml;勾配:0.0分、100% A→0.2分、100%A→2.9分、30% A→3.1分、10% A→4.5分、10% A;オーブン温度:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208〜400nm。
機器:DAD検出器を伴ったHP 1100;カラム;Kromasil RP-18、60mm×2mm、3.5μm;溶出剤A:水1L中HClO45ml、溶出剤B:アセトニトリル;勾配:0分、2% B→0.5分、2% B→4.5分、90% B→6.5分、90% B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm。
MS機器:Micromass TOF (LCT);HPLC機器:2−カラム切替え、Waters 2690;過ルム:YMC−ODS−AQ、50mm×4.6mm、3.0μm;溶出剤A:水+0.1% ギ酸、溶出剤B:アセトニトリル+0.1% ギ酸;勾配:0.0分、100% A→0.2分、95% A→1.8分、25% A→1.9分、10% A→3.2分、10% A;流速:3.0ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
実施例1A
3−キヌクリジンカルボニルクロリド塩酸塩
キヌクリジン−3−オン
MS (DCI): m/z = 126 (M+H)+, 143 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 3.30 (m, 2H), 3.19-2.86 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.99 (m, 4H).
メチル(2Z)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イリデンエタン酸塩酸塩
MS (DCI): m/z = 182 (M+H)+, 199 (M+NH4)+, 363 (2M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ= 11.56 (broad s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.91-1.69 (m, 2H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6):δ= 165.72, 155.95, 113.08, 53.55, 51.28, 45.29, 30.14, 22.41.
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル酢酸塩酸塩
MS (DCI): m/z = 170 (M+H)+, 339 (2M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 12.32 (broad s, 1H), 10.61 (broad s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.76 (dd, 1H), 2.67-2.22 (m, 4H), 2.01-1.55 (m, 4H).
N−(4−ブロモフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法A):Rt=2.33分;MS(ESIpos):m/z=309(M+H)+(遊離塩基)。
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4−ブロモフェニル)アセトアミド塩酸塩
HPLC(Kromasil RP-18、60×2.1mm;溶出剤A:H2O+HClO4/L5ml、溶出剤B:アセトニトリル;勾配=0〜4.5分、98% A→90% B、4.5〜6.5分、90% B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;210nmでのUV検出):Rt=3.80分
MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+(遊離塩基)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.33 (s, 1H), 9.78 (broad s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 3.53-3.05 (m), 2.90 (dd, 1H), 2.71-2.35 (m), 2.00-1.60 (m, 5H).
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(3−ブロモフェニル)アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=3.8分
LC−MS(方法C):m/z=351(M+H)+(遊離塩基)、Rt=1.4分。
rac−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニトリル
S−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニトリル
HPLC(カラム:Chiralpak AD 250mm×4.6mm、10μm;溶出剤:2% ジエチルアミンを有する5% 水、95% アセトニトリル;温度:30℃;流速:1.0ml/分):Rt=5.24分
R−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボニトリル
HPLC(カラム:Chiralpak AD 250mm×4.6mm、10μm;溶出剤:2% ジエチルアミンを有する5% 水、95% アセトニトリル;温度:30℃;流速:1.0ml/分):Rt=6.19分
S−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
R−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
(3S)−N−(4−ブロモフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
HPLC(方法E):Rt=3.84分
(3R)−N−(4−ブロモフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.06 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.94-2.45 (m, 6H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.73-1.45 (m, 3H), 1.45-1.15 (m, 1H).
HPLC(方法E):Rt=3.84分
MS(ESIpos): m/z = 309 (M+H)+.
例示的な実施化物1〜4を合成するための一般的方法:
実施例5A1.0当量、適当なボロン酸1.2当量、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物0.1当量、および炭酸セシウム2.2当量を、1,2−ジメトキシエタン中で90℃にて60時間加熱する。精製を製造的HPLCクロマトグラフィーで行う。該精製した生成物をエタノール中に溶解し、過剰のメタノール中1N HClと混合する。溶媒を真空下で除去し、塩酸塩を高真空下で乾燥させる。
実施例6A1.0当量、適当なボロン酸1.0当量、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物0.05当量、および2M 炭酸ナトリウム溶液3.0当量を、ジメチルホルムアミド中80℃にて14時間加熱する。珪藻土を通して濾過し、続いて製造的HPLCクロマトグラフィーで生成物を精製する。精製した生成物をメタノール中に溶解し、ジオキサン中4M HClと混合する。溶媒を真空下で除去し、塩酸塩を高真空下で乾燥させる。
N−[4−(2−チエニル)フェニル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法A):Rt=2.80分、MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)+(遊離塩基)
N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法A):Rt=2.40分、MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+(遊離塩基)
N−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.38 (broad s, 1H), 9.83 (broad s, 1H), 7.76 7.57 (m, 6H), 7.33-7.20 (m, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.00-1.65 (m, 4H).
LC−MS(方法B):Rt=2.88分、MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+(遊離塩基)
N−(4’−メチルスルファニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法B):Rt=3.01分、MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+(遊離塩基)
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトアミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.27 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 6H), 7.27 (m, 2H), 3.55-3.30 (m), 3.21 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 2.76-2.40 (m), 2.05-1.61 (m, 5H).
MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+(遊離塩基)
HPLC(Kromasil RP-18、60×2.1mm;溶出剤A:H2O+HClO4/L5ml、溶出剤B:アセトニトリル;勾配:0〜4.5分、98% A→90% B、4.5〜6.5分、90% B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;210nmのUV検出):Rt=4.20分
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトアミド塩酸塩
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+(遊離塩基)
HPLC(Kromasil RP-18、60×2.1mm;溶出剤A;H2O+HClO4/L5ml、溶出剤B:アセトニトリル;勾配:0〜4.5分、98% A→90% B、4.5〜6.5分、90% B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;210nnmでのUV検出):Rt=4.10分
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=4.2分
MS (DCI): m/z = 339 (M+H)+(遊離塩基).
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(3’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=4.1分
MS(DCI):m/z=366(M+H)+(遊離塩基)
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=3.7分
MS(DCI):m/z=351(M+H)+(遊離塩基)
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4’−(ブロモメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=4.6分
MS(ESIpos): m/z = 413 (M+H)+(遊離塩基)
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[2’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=4.3分
LC−MS(方法D): m/z = 351 (M+H)+(遊離塩基)、Rt=2.6分
N−[3’−(アセチルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アセトアミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=3.6分
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+(遊離塩基).
(3R)−N−[2’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 10.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.12 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.41-3.22 (m, 1H), 3.03-2.70 (m, 6H), 2.22 2.15 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H).
HPLC(方法E):Rt=3.69分
LC−MS(方法B):Rt=2.47分、MS(ESIpos): m/z = 337 (M+H)+.
(3R)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 10.45 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.73-7.52 (m, 6H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.42-3.00 (m, 7H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).
HPLC(方法E):Rt=3.54分
MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+.
(3S)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
分析データは、R光学異性体についてのもの(実施例14)と一致する。
(3R)−N−[4’−(4−モルホリニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 10.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67-7.45 (m, 6H), 6.97 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.15-2.75 (m, 7H), 2.77 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 1H).
HPLC(方法E):Rt=3.42分
MS (DCI / NH3): m/z = 392 (M+H)+.
(3R)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−3’−(メトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.38 (s, 1H), 7.80-7.10 (m, 7H), 5.03 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70-2.95 (m, 8H), 2.01-1.63 (m, 4H).
HPLC(方法E):Rt=3.64分
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.
メチル4’−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 10.00 (s, 1H), 8.05-7.63 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 3.40-2.65 (m, 8H), 1.70-1.25 (m, 4H).
HPLC(方法E):Rt=4.11分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.
4’−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.50 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.05-7.63 (m, 8H), 3.70-3.05 (m, 8H), 2.05-1.65 (m, 4H).
HPLC(方法E):Rt=3.56分
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+.
(3R)−N−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
HPLC(方法E):Rt=3.82分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.
(3R)−N−[4’−(アミノカルボニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法E):Rt=3.30分
MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+.
(3R)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ= 8.52 (s, 1H), 7.70-7.25 (m, 7H), 4.51 (s, 2H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 3H), 1.93-1.76 (m, 1H).
HPLC(方法E):Rt=3.66分
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+.
(4’−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルメチルカルバメート
HPLC(方法E):Rt=3.80分
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+.
(4’−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルイソプロピルカルバメート
HPLC(方法E):Rt=4.13分
MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+.
{4’−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルエチルカルバメート
HPLC(方法E):Rt=3.97分
MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+.
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4−ブロモフェニル)アセトアミド塩酸塩32.3mg(0.1mmol)、適当なボロン酸0.1mmol、炭酸ナトリウム21.2mg(0.2mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)3.7mg(0.01mmol)を、ジオキサン0.5mlおよび水0.1ml中で、80℃にて一晩加熱する。該混合物をDMSOで希釈し、濾過し、製造的HPLCにより精製する。生成物分画を2N 塩酸と混合し、真空下で濃縮する。
Claims (12)
- 式(I)
[式中、
R1は、7から11個の環原子を有する1−アザビシクロ[m.n.p]アルキルラジカルであり、
ここで、mおよびnは、互いに独立して2または3であり、
pは、1、2、または3であり、
そして、ビシクロアルキルラジカルが、(C1−C6)−アルキルで必要に応じて置換されており、
Aは、結合、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、
Eは、二価の5から6員のヘテロアリールまたはベンゼンジイル(ヘテロアリールおよびベンゼンジイルが、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および(C1−C6)−アルキルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
R2は、5から6員のヘテロアリールまたはフェニル(ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、5から6員のヘテロシクリル、−CO−NR4R5、−CO−OR6、−NR7R8、−NR9−CO−R10、−COR13、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、必要に応じてヒドロキシル−、アミノ−、−NH−CO−R11−、−O−CO−NHR14−、ハロゲン−、またはシアノ−で置換された(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、および(C1−C6)−アルキルチオの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
ここで、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、およびR14は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
そして、
R3は、水素または(C1−C6)−アルキルである]の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。 - R1が、7から11個の環原子を有する1−アザビシクロ[m.n.p]アルキルラジカルであり、
ここで、mおよびnは、互いに独立して2または3であり、
pは、1、2、または3であり、
そして、ビシクロアルキルラジカルは、(C1−C6)−アルキルで必要に応じて置換されており、
Aが、結合、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、
Eが、二価の5から6員のヘテロアリールまたはベンゼンジイル(ヘテロアリールおよびベンゼンジイルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および(C1−C6)−アルキルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
R2が、5から6員のヘテロアリールまたはフェニル(ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、ホルミル、−CO−NR4R5、−CO−OR6、−NR7R8、−NR9−CO−R10、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、必要に応じてヒドロキシル−、アミノ−、−NH−CO−R11−、またはシアノ−で置換された(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、および(C1−C6)−アルキルチオの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
ここで、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
そして
R3が、水素または(C1−C6)−アルキルである、
請求項1に記載の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。 - R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルであり、
そしてA、E、R2、およびR3が、請求項1で記載した意味を有する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルであり、
Aが、結合またはメチレンであり、
Eが、ベンゼンジイル(フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
R2が、チエニルまたはフェニル(環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、モルホリニル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、−CO−NR4R5、−CO−OR6、−NR9−CO−R10、および−CO−R13の群から選択される、最大2個のラジカルで必要に応じて置換されている)であり、
ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、および−O−CO−NHR14で必要に応じて置換されており、
R4、R5、R6、R9、R10、R13、およびR14は、互いに独立して、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
R3が水素である、
請求項1、2、または3に記載の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。 - R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルであり、
Aが、結合であり、
Eが、ベンゼンジイル(フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択される1から3個のラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
R2が、チエニルまたはフェニル(環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシメチル、および(C1−C4)−アルコキシの群から選択される1から3個のラジカルで、必要に応じて置換されている)であり、
そして
R3が、水素である、請求項1、2、3、または4に記載の化合物。 - 請求項1から5に記載の化合物を製造する方法であって、
[A]一般式(II)
(式中、R1およびAは、請求項1に記載の意味を有し、そして
Xは、ヒドロキシまたは例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシの様な適当な脱離基である)の化合物を、
一般式(III)
(式中、R2、R3、およびEは、請求項1に記載の意味を有する)の化合物と反応させるか、
あるいは、
[B]一般式(V)
(式中、Yは、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素の様な適当な脱離基であり、そして
R1、R3、A、およびEは、請求項1に記載の意味を有する)の化合物を、
一般式(VI)
(式中、R2は、上記の意味を有し、そして、
R12は、水素またはメチルであるか、あるいは当該2個のラジカルが一体となって、CH2CH2、またはC(CH3)2−C(CH3)2架橋を形成する)の化合物と、
不活性溶媒中、適当な触媒の存在下および適当な塩基の存在下で反応させ、そして生成した式(I)の化合物を、必要に応じて適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸で、溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物に転換することを特徴とする、方法。 - 疾病の処置および/または予防のための、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの医薬的に許容される本質的に非毒性の担体または添加剤と混合された、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物のうち少なくとも1つを含む医薬。
- 認知力、集中力、学習力、および/または記憶力を改善するための医薬を製造するための、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 認知力、集中力、学習力、および/または記憶力の障害の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つを、その有効量で投与することによる、ヒトおよび動物の認知力、集中力、学習力、および/または記憶力の障害の処置および/または予防方法。
- 認知力、集中力、学習力、および/または記憶力の障害の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
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