JP2015527406A - グルコシルセラミド合成酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、1、2または3であり;
mは、0または1であり;
pは、0または1であり;
tは、0、1または2であり;
yは、1または2であり;
zは、0、1または2であり;
Eは、S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NORまたはNSO2Rであり;
X2は、O、−NH、−CH2−、SO2、NH−SO2;CH(C1〜C6)アルキルまたは−NR2であり;
X3は、直接結合、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;
X4は、直接結合、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5であり;
X5は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシ、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−であり、ここでR7は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシであり;さらにX5が、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−と定義される場合、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;および
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R1は、H、CN、(C1〜C6)アルキルカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれ独立に、−H、(C1〜C6)アルキル(場合により、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリールおよびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり、または場合により、X2が−NR2であり、X3が−NR3である場合、R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリールおよびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複素環式環を形成することができ;
R4およびR5は、独立に、H、(C1〜C6)アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環もしくはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;
R6は、−H、ハロゲン、−CN、(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ;(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜4個のハロまたは(C1〜C6)アルキルによって置換される)であり;
A1は、(C2〜C6)アルキニル;(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(場合により、ハロ、1〜3個のハロによって場合により置換される(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、ニトロ、CN、−OH、1〜3個のハロによって場合により置換される(C1〜C6)アルキルオキシ;(C1〜C6)アルコキシカルボニルおよび(C1〜C6)アルキルカルボニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり;
A2は、H、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[場合により、ハロ、(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]であり;
ただし、pが0である場合;X2はNH−SO2であり、X3はNHであり;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2はNHであり;EはOであり;X3はNHであり;A2はHであり、X5は直接結合である場合;A1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がOであり;EがOであり;X3がNHであり;A1が(C6〜C12)アリールであり、X5が直接結合であり;A2がHであり、R4がHである場合、R5はシクロヘキシルではなく;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がNHであり;EがOであり;X3がCH2であり;R4およびR5が、共に水素であり;A2がHであり、X5が直接結合である場合;A1は非置換フェニルではなく;
ただし、X3が、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;X4が、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5である場合、A2は、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]でなくてはならない]について言及する。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[2−(2,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[1−(4’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4イル)シクロプロピル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキセタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ペンタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2H−インダゾール−6−イル]プロパン−2イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−(3−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]尿素;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N’−[1−(4’−フルオロビフェニル−4イル)シクロプロピル]エタンジアミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(1−{4[(4,4ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルバメート;
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−3−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−{2−[4’−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]プロパン−2−イル}−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
2−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−N−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]アセトアミド;
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)ブタンアミド;
N−[2−(ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
N−[2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]プロパン−2−イル}尿素;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]カルバメート;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]尿素;
N−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−4−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−3−イル)尿素;および
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(5−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−5−イル)尿素。
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]である、式Iの化合物に関する。
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]である、式Iの化合物に関する。
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;および
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、式Iの化合物に関する。
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、式Iの化合物に関する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、結果として生じる任意の実質的に望ましくない生物学的作用(複数可)なしに投与することができる本発明で開示の化合物、または該化合物が含有され得る医薬組成物の任意の他の成分との、結果として生じる任意の有害な相互作用(複数可)なしに投与することができる本発明で開示の化合物の、薬学的に許容される酸付加塩または薬学的に許容される塩基付加塩のいずれかを意味する。
ACNは、アセトニトリルを指す。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを指す。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを指す。
EtOAcは、酢酸エチルを指す。
EtOHは、エタノールを指す。
ヒューニッヒ塩基は、ジイソプロピルエチルアミン(「DIPEA」)を指す。
MeOHは、メタノールを指す。
NaOHは、水酸化ナトリウムを指す。
THFは、テトラヒドロフランを指す。
TFAは、トリフルオロ酢酸を指す。
nは、1、2または3であり;
mは、0または1であり;
pは、0または1であり;
tは、0、1または2であり;
yは、1または2であり;
zは、0、1または2であり;
Eは、S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NORまたはNSO2Rであり;
X2は、O、−NH、−CH2−、SO2、NH−SO2;CH(C1〜C6)アルキルまたは−NR2であり;
X3は、直接結合、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;
X4は、直接結合、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5であり;
X5は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシ、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−であり、ここでR7は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシであり;さらにX5が、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−と定義される場合、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;および
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R1は、H、CN、(C1〜C6)アルキルカルボニル、または(C1〜C6)アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれ独立に、−H、(C1〜C6)アルキル(場合により、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリールおよびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり、または場合により、X2が−NR2であり、X3が−NR3である場合、R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリールおよびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される非芳香族複素環を形成することができ;
R4およびR5は、独立に、H、(C1〜C6)アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環もしくはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;
R6は、−H、ハロゲン、−CN、(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ;(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜4個のハロまたは(C1〜C6)アルキルによって置換される)であり;
A1は、(C2〜C6)アルキニル;(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[場合により、ハロ、(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、ニトロ、CN、−OH、(C1〜C6)アルキルオキシ(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C1〜C6)アルコキシカルボニルおよび(C1〜C6)アルキルカルボニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]であり;
A2は、H、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[場合により、ハロ、(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]であり;
ただし、pが0である場合;X2はNH−SO2であり、X3はNHであり;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がNHであり;EがOであり;X3がNHであり;A2がHであり、X5が直接結合である場合;A1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がOであり;EがOであり;X3がNHであり;A1が(C6〜C12)アリールであり、X5が直接結合であり;A2がHであり、R4がHである場合、R5はシクロヘキシルではなく;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がNHであり;EがOであり;X3がCH2であり;R4およびR5が、共に水素であり;A2がHであり、X5が直接結合である場合;A1は非置換フェニルではなく;
ただし、X3が、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;X4が、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5である場合、A2は、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]でなくてはならない}について言及する。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[2−(2,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[1−(4’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4イル)シクロプロピル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキセタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ペンタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2H−インダゾール−6−イル]プロパン−2 イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−(3−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]尿素;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N’−[1−(4’−フルオロビフェニル−4イル)シクロプロピル]エタンジアミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(1−{4[(4,4ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルバメート;
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−3−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−{2−[4’−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]プロパン−2−イル}−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
2−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−N−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]アセトアミド;
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)ブタンアミド;
N−[2−(ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
N−[2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]プロパン−2−イル}尿素;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]カルバメート;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]尿素;
N−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−4−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−3−イル)尿素;および
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(5−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−5−イル)尿素
からなる群から選択される式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
グルコシルセラミド合成酵素活性の阻害は、1つまたはそれ以上のアッセイによって測定することができる。第1のアッセイは、ミクロソームアッセイであり、このアッセイでは、セラミドからグルコシルセラミドへの変換をHPLCによって直接測定する。ミクロソームは、ミクロソームアッセイにおけるグルコシルセラミド合成酵素活性の供給源である。第2のアッセイは、細胞に基づく表現型アッセイであり、このアッセイでは、抗体によって媒介される免疫蛍光によって下流脂質GM3の細胞表面における発現をモニタする。特定のプロトコルを以下に提示する。
A375ヒト黒色腫細胞からのミクロソームの製造:
ミクロソームを、A375ヒト黒色腫細胞から単離した。800〜1000万個の細胞を、トリプシン処理によって収集し、氷冷PBSで洗浄した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷溶解バッファーに再懸濁させた。細胞溶菌液を、プローブ超音波処理器を使用して、氷上で超音波処理した。超音波処理の後、細胞溶菌液を、4℃で10分間、10,000gで遠心分離することによって残骸から分離した。上清を、4℃で1時間、100,000gでさらに遠心分離することによって除去し、透明にした。次に、ペレットを溶解バッファーに再懸濁させ、等分し、−80℃で保存した後に使用した。
グルコシルセラミド合成酵素阻害を決定するために、Kmの2倍の基質(蛍光性セラミドおよびUDP−グルコース、それぞれ3μMおよび4μM)およびミクロソーム(1:50希釈)を1:1で組み合わせ、プレートシェーカー上で、暗室内で室温において1時間インキュベートした。100μMのC8セラミド150μlを50%イソプロパノール水溶液に添加することによって反応を停止させ、最終的なミックス10μlをHPLC(蛍光検出器を用いる)で分析した。移動相を、81%メタノール、19%水中1%ギ酸において流速0.5mL/分で実施した。蛍光を、λex=470nmおよびλem=530nmで検出した。これらの条件下で、NBD C6 GluCerは、約1.7分の保持時間を有していた。NBD C6 Cerは、約2.1分後にカラムから溶出する。両方のピークおよびベースラインを互いに分離し、HPLCソフトウェアによって自動的に積分した。生成物への基質の変換率(%)を、阻害剤検査のための読取り値として使用した。
化合物を媒体で希釈し、384ウェルプレート中DMSOに蒔いた。B16およびC32細胞を、1ウェル当たりそれぞれ細胞20,000個/mlおよび細胞62,500個の/mlの密度でアッセイした。各滴定曲線は10のポイントを含有しており、それらを各試験実施で2重にアッセイした。プレートを、37℃、5%CO2で48時間インキュベートし、次にTBSで1回洗浄した。抗GM3抗体を各ウェルに添加し、次にプレートを室温でさらに1時間インキュベートした。その後、プレートを2回洗浄し、標識二次抗体と共にさらに1時間インキュベートした。最後のインキュベーションの後、プレートを2回洗浄し、λex=D640/20nmおよびλem=657nmにおける蛍光を蛍光リーダーで検出した。GM3の蛍光が決定された後、細胞生存率を、ATPliteアッセイ(Perkin Elmer)を使用して製造者の指示に従って評価した。
これらのアッセイにおける特定の例示化合物の個々のアッセイの結果を、表1に提示する。ミクロソームアッセイの結果を、グルコシルセラミド合成酵素活性の50%阻害を引き起こす化合物の濃度を表す「GCSのIC50」と表す。細胞に基づくアッセイ(2種類の異なる細胞系、すなわちB16マウス黒色腫またはC32ヒト黒色腫細胞で実施した)の結果を、それぞれB16アッセイおよびC32アッセイについて「GM3 B16のIC50」または「GM3 C32のIC50」と表す。これらの値は、細胞表面上のGM3発現の50%阻害を引き起こす化合物の濃度を表す。
Nek8jck変異にホモ接合性のマウスは、多発性嚢胞腎疾患を発症する(「jckマウス」)。組織学的検査によって、異型接合性の親からの数匹の3日齢の新生仔の腎臓に、立方上皮細胞に覆われた小型単離嚢胞があり、15日齢の新生仔には、扁平上皮に覆われた嚢胞があったことが明らかになる。疾患は進行性であるが、腎臓触診では少なくとも4〜5週齢まで明らかにならない。ホモ接合体は、一般に、死亡直前まで活動的なままであり、通常は、20〜25週齢で死亡する。ホモ接合体の雌性は繁殖性であるが、同腹仔を常に世話するわけではない。ホモ接合体の雄性は繁殖性であるが、15週齢後に繁殖性の低下が報告されている。肝臓、脾臓または膵臓に、組織学的異常は見出されない。(Atalaら、1993年)。
本発明のタイプの化合物を使用する基質阻害(すなわち「基質低減療法」または「SRT」)が、貯蔵物質であるグロボトリアオシルセラミド(Gb3)およびリゾグロボトリアオシルセラミド(lyso−Gb3)の蓄積を低減し得るかどうかを評価するための研究を設計することができる。ファブリーマウスモデルを使用して、ファブリーマウスの血漿、腎臓および尿におけるGb3およびlyso−Gb3の両方のレベルの低減における、GCS阻害剤化合物を用いる基質低減療法(SRT)について評価することができる。近年、尿中lyso−Gb3が、ファブリー病に臨床的に関連する確実なバイオマーカーとなり得ることが提案されている(Aertsら、PNAS USA 105:2812〜2817頁(2008年);およびAuray−Blaisら、Clin Chim Acta 411:1906〜1914頁(2010年))。lyso−Gb3の代謝源は知られていないが、おそらくは、Gb3の脱アシル化、またはグルコシルスフィンゴシンからのタンパク質同化物質の合成のいずれかによって導出され得る。
LSDの治療のために、いくつかの手法が使用され、または購入されるが、その大部分は、疾患管理にのみ使用するための酵素補充療法に集中している。LSDを治療するために、承認されている数々の酵素補充療法が市販されている(例えば、ポンペ病のためのMyozyme(登録商標)、ムコ多糖症I型のためのAldurazyme(登録商標)、ゴーシェ病のためのCerezyme(登録商標)およびファブリ病のためのFabrazyme(登録商標))。さらに、本発明者らは、LSDの管理にのみ使用するためのいくつかの小分子を同定した。本明細書に記載の本発明の治療方法は、以下に詳説する通り、様々なリソソーム蓄積症の管理に従事する医師に治療選択肢を提供する。
前述の通り、ゴーシェ病は、酵素グルコセレブロシダーゼ(ベータ−D−グルコシル−N−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、EC3.2.1.45)の欠損およびグルコセレブロシド(グルコシルセラミド)の蓄積によって引き起こされる。ゴーシェ病の治療のための本発明の併用療法の酵素補充療法成分のために、満足な投薬レジメンおよび治療に関する他の有用な情報を記載しているいくつかの参考文献が利用可能である(Morales、1996、Gaucher’s Disease:A Review、The Annals of Pharmacotherapy 30、381〜388頁;Rosenthalら、1995、Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease:Skeletal Responses to Macrophage−targeted Glucocerebrosidase、Pediatrics 96、629〜637頁;Bartonら、1991、Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency−−Macrophage−targeted Glucocerebrosidase for Gaucher’s Disease、New England Journal of Medicine 324、1464〜1470頁;Grabowskiら、1995、Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease:Comparative Efficacy of Mannose−terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources、Annals of Internal Medicine 122、33〜39頁;Pastoresら、1993、Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1:Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months、Blood 82、408〜416頁);およびWeinrebら、Am.J.Med.;113(2):112〜9頁(2002)参照。
既に記載の通り、ファブリ病は、リソソーム酵素アルファ−ガラクトシダーゼAの欠損によって引き起こされる。この酵素の欠陥は、アルファ−ガラクトシル末端部分を有するスフィンゴ糖脂質、主にグロボトリアオシルセラミド(GL3またはGb3)の全身沈着をもたらし、それほどではないにしてもガラビオシルセラミドおよび血液型Bのスフィンゴ糖脂質の全身沈着をもたらす。
前述の通り、ニーマン−ピックB病は、リソソーム酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼの活性の低下、および膜脂質、主にスフィンゴミエリンの蓄積によって引き起こされる。送達すべき補充用の酸性スフィンゴミエリナーゼの有効な投薬量は、1日おきから週1回、2週間に1回、または2カ月ごとに1回の頻度で体重1kg当たり約0.01mg〜約10mgの範囲であってよい。他の実施形態では、有効な投薬量は、約0.03mg/kg〜約1mg/kg;約0.03mg/kg〜約0.1mg/kg;および/または約0.3mg/kg〜約0.6mg/kgの範囲であってよい。特定の一実施形態では、患者には、以下:0.1mg/kg;0.3mg/kg;0.6mg/kg;および1.0mg/kgの逐次的用量の漸増用量レジメンで、酸性スフィンゴミエリナーゼが投与され、ただし酸性スフィンゴミエリナーゼの各用量は、少なくとも2回投与され、各用量は、2週間の間隔で投与され、患者は、毒性副作用についてモニタされた後に、次のレベルまで用量を増大される(米国特許出願第2011/0052559号参照)。
ハーラー、シャイエおよびハーラー−シャイエ病は、MPS Iとしても公知であり、アルファ−イズロニダーゼの不活化、ならびにデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の蓄積によって引き起こされる。MPS I疾患の進行をモニタするのに、いくつかのアッセイが利用可能である。例えば、アルファ−イズロニダーゼ酵素活性は、末梢血から得られた組織生検被験物または培養細胞においてモニタすることができる。さらに、MPS Iおよび他のムコ多糖症の疾患進行の好都合な尺度は、グリコサミノグリカンであるデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の尿中排出である(Neufeldら、1995、同文献参照)。特定の一実施形態では、アルファ−イズロニダーゼ酵素は、静脈内注入として週1回、体重1kg当たり0.58mgの投薬量で投与される。
ハンター病(別名MPS II)は、イズロン酸スルファターゼの不活化、ならびにデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の蓄積によって引き起こされる。ハンター病は、臨床的には重症から穏やかな形態を呈する。2週間ごとに1.5mg/kgから毎週50mg/kgまでの治療用酵素の投薬レジメンが好ましい。
モルキオ症候群(別名MPS IV)は、2種類の酵素のいずれかが不活化することに起因して、ケラタン硫酸が蓄積することから生じる。MPS IVAでは、不活化酵素は、ガラクトサミン−6−スルファターゼであり、MPS IVBでは、不活化酵素は、ベータ−ガラクトシダーゼである。2週間ごとに1.5mg/kgから毎週50mg/kgまでの治療用酵素の投薬レジメンが好ましい。
マロトー−ラミー症候群(別名MPS VI)は、ガラクトサミン(alactosamine)−4−スルファターゼ(アリールスルファターゼB)の不活化およびデルマタン硫酸の蓄積によって引き起こされる。2週間ごとに1.5mg/kgから毎週50mg/kgまでの投薬レジメンが、ERTによって提供される有効な治療用酵素の好ましい範囲である。最適には、用いられる投薬量は、週10mg/kg以下である。MPS VI疾患の進行のための好ましい代理マーカーは、プロテオグリカンレベルである。
ポンペ病は、酸性アルファ−グルコシダーゼ酵素の不活化およびグリコーゲンの蓄積によって引き起こされる。酸性アルファ−グルコシダーゼ遺伝子は、ヒトの第17染色体に位置し、GAAと指定されている。最初に、H.G.Hersが、この疾患の研究に基づいて先天的リソソーム病の概念を提唱し、この疾患をII型グリコーゲン蓄積症(GSD II)と呼んだが、現在は酸性マルターゼ欠損(AMD)とも呼ばれる(Hers、1965、Gastroenterology 48、625頁参照)。特定の一実施形態では、GAAは、静脈内注入として2週間ごとに体重1kg当たり20mgの投薬量で投与される。
以下の節により、本発明の併用療法の酵素補充療法成分に利用可能な特定の開示および代替の実施形態を記載する。一般に、本発明の併用療法の酵素補充療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定される。ゴーシェ病をグルコセレブロシダーゼで治療するための投薬レジメンのいくつかの例は、先に提示されている。任意のLSDを治療するために、本発明の併用療法の任意の所与のERT成分に合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、公的に利用可能な情報から、例えばそれぞれ特定のLSDに関する節に引用した特定の参考文献を再検討するなどにより、当業者に明らかとなろう。ERTは、静脈内注入によって患者に投与することができる。脳室内および/または髄腔内注入を使用して(例えば、静脈内注入に加えて)、CNS徴候を有するリソソーム蓄積症と診断された患者にERTを投与することができる。
先天性−先天性嚢胞性異形成;
遺伝性−常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患(ARPKD)、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患(ADPKD)、複合ネフロン癆−髄質性嚢胞性腎疾患(NMCD);
後天性−単純嚢胞、後天性嚢胞性疾患;
全身疾患に関連する嚢胞−フォンヒッペル−リンダウ症候群(VHLS)、結節性硬化症(TS)および
悪性腫瘍−腎細胞癌(RCC)。
多発性嚢胞腎疾患(PKD)は、腎臓に流体充填嚢胞が形成されるいくつかの状態を説明するものである。嚢胞は、一般に、糸球体から尿を運ぶ尿細管の弱い部分で発症する。嚢胞の増殖は、健康な腎組織に取って代わる。腎臓は、嚢胞を収容するように拡大し、9kg(20ポンド)もの重量になる場合がある。遺伝性形態および非遺伝性形態の両方の、PKDの多くの形態がある。
本明細書の一実施形態では、複数の嚢胞性疾患を治療、回復または予防する方法を提供する。嚢胞性疾患には、後天性腎嚢胞性疾患(ARCD)、透析関連嚢胞性疾患、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患(ADPKD)、常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患(ARPKD)、先天性多嚢胞腎(CMK)、多嚢胞性異形性腎、末期腎疾患(ESRD)、海綿腎(MSK)、複合ネフロン癆−髄質性嚢胞性腎疾患(NMCD)、複合ネフロン癆−尿毒症性髄質性嚢胞性疾患、若年性ネフロン癆、髄質性嚢胞性疾患、腎細胞癌(RCC)、結節性硬化症(TS)、フォンヒッペル−リンダウ症候群(VHLS)などの腎臓嚢胞性疾患が含まれるが、それらに限定されない。本明細書の一実施形態では、多発性嚢胞腎疾患を治療、回復または予防する方法を提供する。
また以下の節により、本発明の併用療法の小分子療法成分に利用可能な特定の開示および代替の実施形態を記載する。本発明の併用療法の小分子療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定され、治療を受ける特定の蓄積症および特定の罹患した個体の臨床状態に応じて、相当著しく変わると予測される。任意の蓄積症を治療するために、本発明の任意の併用療法の所与のSMT成分に合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、当業者に周知である。投薬レジメンのガイダンスは、この主題により当技術分野で周知の多くの参考文献のいずれかから得ることができる。さらなるガイダンスは、中でも本明細書に引用した特定の参考文献を再検討することによって得ることができる。
撹拌した第一級アミン成分(1当量)のクロロホルム溶液(濃度約0.1M)に、4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1当量)を添加した。混合物を1時間撹拌した後、第二級アミン成分(1当量)を添加し、終夜加熱還流させた。次に、反応物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製した。
撹拌したトリホスゲン(0.7当量)のトルエン溶液(約0.7M)に、第一級アミン成分(1当量)のクロロホルム溶液(約0.5M)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をクロロホルム(約0.3M)に溶解し、冷却した(0℃)。撹拌しながら、第二級アミン成分(1.1当量)およびトリエチルアミン(2当量)を順に添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCまたはC18−逆相シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
撹拌し、冷却した(0℃)第二級アミン成分(1当量)およびトリエチルアミン(4当量)の塩化メチレン溶液(約0.2M)に、クロロギ酸メチル(3当量)を添加した。反応物を室温に温め、6時間撹拌した。次に、反応溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製メチルカルバメートを、精製なしに次の工程で使用した。この中間体(1当量)のトルエン溶液(約0.2M)に、活性化4Å分子ふるい、アルコール成分(1.4当量)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;0.25当量)を順に添加した。反応物を終夜加熱還流させ、濾過し、濃縮した。残留物を、C18−逆相シリカによりフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
撹拌したカルボン酸成分(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(約0.1M)に、アミン成分(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1当量)を添加した。撹拌を終夜継続し、次に反応溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。
撹拌したカルボン酸成分(1.1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(約0.25M)に、アミン成分(1当量)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.1当量)を添加した。混合物を冷却し(0℃)、トリエチルアミン(2.2当量)で滴下処理した。反応物を室温に温め、終夜撹拌し、次に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア溶出液を使用して精製した。
撹拌したハロゲン化アリール成分(1当量)の5:1(v/v)ジオキサン/水溶液(約0.15M)または5:1(v/v)N,N−ジメチルホルムアミド溶液(約0.15M)に、アリールボロネートまたはアリールボロン酸成分(1〜1.5当量)、炭酸ナトリウム(2〜3当量)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.05当量)を添加した。混合物を終夜加熱し(90℃)、次にセライトプラグを介して濾過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、混合濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
撹拌したt−ブトキシカルボニルアミノで保護された出発物質のジクロロメタン溶液(約0.15M)に、トリフルオロ酢酸(20〜50当量)を添加した。TLCモニタリングによって反応の完了が示されるまで(一般に30〜120分)、反応物を室温で撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して生成物を得、それを精製なしに使用し、または場合によりシリカによりフラッシュクロマトグラフィー処理することができた。
撹拌したカルボン酸成分(1当量)のテトラヒドロフラン溶液(約0.1M)に、トリエチルアミン(2当量)を添加した。反応物を冷却し(0℃)、クロロギ酸イソブチル(1.5当量)で処理した。0℃で1時間経過した後、ナトリウムアジド(2当量)の水溶液(約1M)を添加し、反応物を室温に温めた。終夜撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製アシルアジドを、トルエンと同時蒸発させることによってさらに乾燥させ、次にトルエン(約0.1M)に溶解した。撹拌した溶液を、2〜2.5時間還流させ、冷却し、アミン成分(1〜1.5当量)またはアルコール成分(1.25〜2当量)のいずれかで処理した。反応物を、終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルまたはクロロホルムのいずれかに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール(極性が低い方のカルバメート)またはクロロホルム/メタノール/アンモニア(極性が高い方のカルバメートおよび尿素)溶媒勾配を使用して精製した。
撹拌したカルボン酸成分(1当量)のトルエン溶液(約0.25M)に、トリエチルアミン(2.5当量)およびジフェニルホスホリルアジド(1.25当量)を添加した。混合物を30分間加熱還流させ、次に室温に冷却した。アミンまたはアルコール成分(1.2〜1.5当量)を添加し、反応物をさらに3〜18時間(尿素については短時間で済み、カルバメートについては長時間かかる)加熱還流させた。その後、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた粗製生成物を、逆相シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、水/アセトニトリル勾配を使用して精製した。
撹拌したベンジルアミン成分(1当量)のトルエン溶液(約0.2M)に、1.9Mホスゲンのトルエン(4当量)溶液を添加した。反応物を4時間加熱還流させ、次に濃縮した。尿素を標的とする場合には、粗製イソシアネートをクロロホルム(約0.2M)に溶解し、第二級アミン成分で処理し、終夜室温で撹拌した。カルバメートを標的とする場合には、粗製イソシアネートをトルエン(約0.2M)に溶解し、アルコール成分で処理し、終夜加熱還流させた。次に、尿素またはカルバメート反応溶液を濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムに分離した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール(極性が低い方のカルバメート)またはクロロホルム/メタノール/アンモニア(極性が高い方のカルバメートおよび尿素)溶媒勾配を使用して精製した。
中間体1
3−メチルキヌクリジン−3−アミン
十分に撹拌した3.0Mメチルリチウムのジエチルエーテル(67.0mL、201mmol)溶液を、追加のジエチルエーテル(150mL)で希釈し、−78℃に冷却し、キヌクリジン−3−オン(12.5g、100mmol)のジエチルエーテル(100mL)溶液で滴下処理した。得られた溶液を、−78℃で1時間維持し、次に室温に温めた。終夜撹拌した後、反応物を再冷却し(0℃)、水(60mL)で滴下処理した。混合物を濃縮し、得られた残留物を、中性酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール勾配(0〜20%メタノール)を使用して精製して、3−メチルキヌクリジン−3−オール(10.0g、71%)を淡黄色固体として得た。撹拌したアセトニトリル(250mL)に、0℃で濃硫酸(100mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を、3−メチルキヌクリジン−3−オール(9.10g、64.5mmol)のアセトニトリル(250mL)中混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で60時間撹拌し、冷却し(0℃)、次に水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした(約pH10)。混合物を5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合有機層を濃縮し、残留物を2N塩酸で希釈した。5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで洗浄した後、水層を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)アセトアミドを淡黄色油として得た(9.50g、82%)。先のアセトアミド中間体(9.50g、52.0mmol)の濃塩酸(100mL)溶液を、3日間還流させた。氷浴で冷却した後、反応物を十分な水酸化ナトリウム水溶液で処理して、pHを約1にした。混合物を5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで洗浄した。次に、水層を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を淡黄色の半固体として得た(5.00g、69%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)d 2.72〜2.39(m,6H)、2.01〜1.96(m,1H)、1.67〜1.61(m,1H)、1.43〜1.36(m,2H)、1.23〜1.17(m,1H)、1.09(s,3H)ppm。13C NMR(125MHz,DMSO−d6)d 65.3、48.3、46.6、46.4、34.2、30.0、24.8、22.8ppm。
中間体2
3−エチルキヌクリジン−3−アミン
冷却し(0℃)、十分に撹拌した0.5Mエチルリチウムのベンゼン/シクロヘキサン(100mL、50mmol)溶液を、テトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、キヌクリジン−3−オン(3.13g、25.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液で約5分間かけて滴下処理した。2時間後、冷却浴を除去し、反応物を終夜撹拌した。反応物を、水(10mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物をシリカ上で濃縮し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア溶出液を使用して精製して、3−エチルキヌクリジン−3−オールを蝋状の琥珀色の固体として得た(2.43g、63%)。撹拌し、冷却した(0℃)この生成物(2.31g、14.9mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、約20分間かけて濃硫酸(40mL)を滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、ゆっくり室温に温めた。次に、反応物をクラッシュアイス上に注いだ。撹拌しながら、濃水酸化アンモニウム(約110mL)をゆっくり添加した(最終約pH10)。溶液を4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出し、混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して精製して、N−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)アセトアミドを蝋状の琥珀色の固体として得た(2.16g、74%)。この生成物(5.48g、28.0mmol)の、水(60mL)および濃塩酸(60mL)混合物中溶液を、3日間加熱還流させた。その後、溶液を濃縮して、標題化合物のジヒドロクロリドを得、それを精製なしに淡褐色の固体として使用した(4.75g、75%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.65〜3.55(m,2H)、3.52〜3.27(m,4H)、2.51〜2.45(m,1H)、2.27〜2.00(m,6H)、1.06(t,J=7.5Hz,3H)ppm。遊離塩基の遊離が必要な反応では、等モル量のトリエチルアミンを、ジヒドロクロリド塩と共に添加した。あるいは、生成物は、ジヒドロクロリド塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出することによって、遊離塩基として単離することができた。乾燥させた後(Na2SO4)、混合抽出物を濃縮して、生成物を薄い琥珀色の油として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.94〜2.84(m,1H)、2.83〜2.55(m,5H)、2.05〜1.94(m,1H)、1.83〜1.73(m,1H)、1.73〜1.60(m,2H)、0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。
中間体3
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オール
撹拌し、冷却した(0℃)2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン(43.9mL、87.9mmol)溶液を、3−キヌクリジノン(10.0g、79.9mmol)のTHF(80mL)溶液で滴下処理した。メタノール(44mL)を添加し、反応物を終夜撹拌し、室温に温めた。次に、反応物を酢酸(1.0mL)で処理した。数分経過した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)を添加し、各層を分離した。有機層を、さらなる酢酸エチル抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた黄色油を、中性アルミナによるフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン/メタノール溶出液を使用して精製して、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オンを白色固体として得た(6.80g、61%)。撹拌し、冷却した(0℃)この生成物(6.80g、48.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.85g、48.8mmol)を少しずつ添加した。激しい水素ガスの放出が停止した後、反応物を室温に温め、次に1時間加熱還流させた。次に、溶液を冷却し(0℃)、水(1.8mL)、10%水酸化ナトリウム溶液(1.8mL)、および再び水(5.5mL)を連続的に滴下添加することによってクエンチした。無色沈殿物を、セライトを介して濾過によって除去し、それを次にテトラヒドロフランで洗浄した。混合濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(5.60g、81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.90〜3.86(m,1H)、3.09〜3.03(m,1H)、2.96〜2.91(dd,J=9.2、6.8Hz,1H)、2.86〜2.75(m,3H)、2.71〜2.64(m,1H)、2.34〜2.27(br s,1H)、1.98〜1.86(m,3H)、1.71〜1.59(m,3H)、1.51〜1.35(m,1H)ppm。
中間体4
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−アミン
撹拌した1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オン(製造C)(10.0g、71.8mmol)のイソプロパノール(50mL)溶液に、酢酸ナトリウム(11.80g、143.7mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(5.50g、79.1mmol)を添加した。混合物を3時間加熱還流させ、次に室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮して、オキシム中間体を得、それを次の工程で精製なしに白色固体として使用した(11.00g、99%)。撹拌したこの生成物(11.0g、71.3mmol)のn−プロパノール(120mL)溶液を、還流温度まで加熱した。ナトリウム金属(16.5g、718mmol)を30分間かけて少しずつ添加した。還流を終夜継続し、次に反応物を室温に冷却し、ブライン(20mL)で処理した。混合物をn−プロパノール(2×50mL)で抽出し、混合有機層を濃縮した。残留物をクロロホルムで希釈し、残りの固体を濾別した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を淡黄色の半固体として得た(6.70g、74%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 3.17〜3.13(m,1H)、3.10〜3.07(m,1H)、3.05〜3.01(m,1H)、2.91〜2.88(m,3H)、2.77〜2.70(m,1H)、1.92〜1.87(m,1H)、1.83〜1.80(m,1H)、1.71〜1.68(m,3H)、1.59〜1.48(m,2H)、1.33(br s,2H)ppm。
中間体5
4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−アミン
標題化合物を、製造Aでキヌクリジン−3−オンを3−メチルキヌクリジン−3−アミンに変換するのに使用したものと同じ手順によって、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オン(製造C)から製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.84〜2.65(m,6H)、2.01〜1.97(m,1H)、1.69〜1.24(m,8H)、1.09(s,3H)ppm。
中間体6
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
撹拌した1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(1.00g、7.13mmol)の1,4−ジオキサン(7.2mL)溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム[2.0M/THF](4.1mL、8.2mmol)を添加した。次に、反応混合物を6時間加熱還流させた。室温に冷却した後、反応物を、水(200μL)、15%を連続的に添加することによってクエンチした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後それを酢酸エチルで洗浄した。混合濾液を濃縮して、標題化合物を淡褐色の固体として得(0.82g、90%)、それを精製なしに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.28〜3.25(m,1H)、2.99〜2.95(m,8H)、1.86〜1.80(m,3H)、1.69〜1.64(m,2H)ppm。
中間体7
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オール
撹拌し、冷却した(0℃)エチル2−ヒドロキシアセテート(20.0g、19.0mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(7.01g、19.0mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%、7.60g、19.0mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル(32.3g、19.0mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、室温に温めた。次に、混合物を冷却し(0℃)、塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル2−(ベンジルオキシ)アセテートを黄色油として得た(14.7g、57%)。撹拌し、冷却した(0℃)この生成物(13.6g、70.0mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、ジメチルメチルホスホネート(11.3g、91.1mmol)を添加した後、2.0Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン(74.0mL、148mmol)溶液を添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した後、十分な5.0M塩酸水溶液でクエンチして、pHを約4にした。次に、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、ジメチル(3−(ベンジルオキシ)−2−オキソプロピル)ホスホネートを淡黄色油として得た(10.1g、54%)。撹拌し、冷却した(0℃)この中間体(9.89g、36.4mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%;1.60g、40.0mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、tert−ブチル4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシレート(5.79g、29.1mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル4−(3−(ベンジルオキシ)−2−オキソプロピリデン)ピペリジン−1−カルボキシレートを淡黄色油として得た(6.50g、52%)。この物質(6.50g、18.8mmol)、10%Pd/C(1.00g)および酢酸エチル(50mL)をParr瓶に入れ、室温で5時間水素化した。混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、tert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレートを黄色油として得た(4.80g、99%)。撹拌したこの生成物(4.80g、18.7mmol)の塩化メチレン(8mL)溶液に、四臭化炭素(12.4g、37.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(9.80g、37.4mmol)を添加した。3時間後、反応物を濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル4−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体として得た(3.30g、56%)。撹拌し、冷却した(0℃)この生成物(3.30g、10.3mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(12.0mL、145mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、濃縮して、粗製1−ブロモ−3−(ピペリジン−4−イル)アセトントリフルオロアセテートを得、それを次の工程で精製なしに使用した。撹拌した還流状態のジイソプロピルエチルアミン(20mL)のアセトニトリル(800mL)溶液に、粗製中間体のアセトニトリル(150mL)溶液を、4時間かけて(シリンジポンプ)滴下添加した。還流を終夜継続し、次に混合物を濃縮した。得られた残留物を、炭酸カリウム水溶液と9:1(v/v)クロロホルム/メタノールに分離した。有機層を、同じ溶媒混合物を使用して第2の抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、95/4.5/0.5(v/v)クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム溶出液を使用して精製して、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オンを褐色固体として得た(770mg、54%)。撹拌し、冷却した(0℃)この中間体(770mg、5.54mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(211mg、5.54mmol)を少しずつ添加した。激しい水素ガスの放出が停止した後、反応混合物を室温に温め、次に1時間加熱還流させた。溶液を0℃に冷却し、水(0.2mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)および再び水(0.6mL)を連続的に滴下添加することによってクエンチした。無色沈殿物を、セライトを介して濾過によって除去し、それをその後テトラヒドロフランで洗浄した。混合濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(770mg、99%)。
中間体8
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−アミン
標題化合物を、製造Dで1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オンを1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−アミンに変換するのに使用したものと同じ手順によって、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(製造G)から製造した。
中間体9、10
4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−アミンの鏡像異性体
ラセミN−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)アセトアミド(製造E)を、Thar SFC Prep 80機器および以下の分離条件:CHIRALCEL OZ−Hカラム(30×250mm、粒径5μm)と二酸化炭素/アセトニトリル/イソプロパノール/ジエチルアミン(55/30/15/0.2)移動相および流速60g/分を使用して、その成分である鏡像異性体に分解した。鏡像異性体は、6.34分および9.55分に溶出した。製造Aに記載のアセトアミド加水分解条件を使用して、初期に溶出した異性体を脱アセチル化して、中間体9を生成し、後期に溶出した異性体を脱アセチル化して、中間体10を生成した。鏡像異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
中間体11、12
3−メチルキヌクリジン−3−アミンの鏡像異性体
ラセミN−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)アセトアミド(製造A)を、Thar SFC Prep 80機器および以下の分離条件:CHIRALCEL OZ−Hカラム(30×250mm、粒径5μm)と二酸化炭素/イソプロパノール/ジエチルアミン(50/50/0.1)移動相および流速60g/分を使用して、その成分である鏡像異性体に分解した。鏡像異性体は、3.12分および8.17分に溶出した。製造Aに記載のアセトアミド加水分解条件を使用して、初期に溶出した異性体を脱アセチル化して、中間体11を生成し、後期に溶出した異性体を脱アセチル化して、中間体12を生成した。次に、中間体12を(S)−(+)−2−フェニルプロピオン酸にアミドカップリングさせて(一般手順D)、(2S)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)−2−フェニルプロパンアミドの単一鏡像異性体を生成した。この化合物の結晶が生成され、それをX線結晶学的技法によって処理すると、アミドは(2’R,3S)−立体配置であることが明らかになった。したがって、中間体11は(S)−3−メチルキヌクリジン−3−アミンであり、中間体12は(R)−3−メチルキヌクリジン−3−アミンであることが決定付けられた。
中間体13、14
3−エチルキヌクリジン−3−アミンの鏡像異性体
ラセミN−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)アセトアミド(製造B)を、Thar SFC Prep 80機器および以下の分離条件:CHIRALCEL OZ−Hカラム(30×250mm、粒径5μm)と二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン(60/40/0.2)移動相および流速80g/分を使用して、その成分である鏡像異性体に分解した。鏡像異性体は、3.31分および4.70分に溶出した。製造Aに記載のアセトアミド加水分解条件を使用して、初期に溶出した異性体を脱アセチル化して、中間体13を生成し、後期に溶出した異性体を脱アセチル化して、中間体14を生成した。鏡像異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
中間体15、16
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オールの鏡像異性体
撹拌したラセミ1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オール(製造C;23.0g、16.3mmol)の無水酢酸(100mL)溶液を、1時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イルアセテートを得た。この物質を、Thar SFC Prep 80機器および以下の分離条件:CHIRALCEL OZ−Hカラム(30×250mm、粒径5μm)、ジエチルアミン(55/30/15/0.2)移動相および流速60g/分を使用して、その成分である鏡像異性体に分解した。鏡像異性体は、3.39分(収集量10.5g)および6.54分(収集量11.3g)に溶出した。後期に溶出したアセテート鏡像異性体(11.0g、60.0mmol)を、2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。撹拌した混合物を50℃で1時間加熱した後、冷却し、5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、中間体16を淡黄色固体として得た(8.00g、94%)。初期に溶出したアセテート異性体を、同じ方式で脱保護して、中間体15を得た。鏡像異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
中間体17
3−プロピルキヌクリジン−3−アミンジヒドロクロリド
撹拌し、冷却した(−78℃)2.0Mプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル(100mL、200mmol)溶液を、テトラヒドロフラン(150mL)で希釈し、キヌクリジン−3−オン(13.45g、107.5mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液で約20分間かけて滴下処理した。冷却浴をゆっくり室温に温め、混合物を終夜撹拌した。次に、反応物を30分間加熱還流し、冷却し(0℃)、水(60mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、塩化アンモニウム水溶液(250mL)で希釈し、4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して、3−プロピルキヌクリジン−3−オールを白色固体として得た(5.57g、31%)。撹拌し、冷却した(0℃)この生成物(5.55g、32.8mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、濃硫酸(40mL)を15分間かけて滴下添加した。冷却浴をゆっくり室温に温め、混合物を終夜撹拌した。次に、反応物をクラッシュアイス上に注いだ。得られた氷スラリーを撹拌し、濃縮水酸化アンモニウム溶液(100mL)でゆっくり処理した。氷が完全に溶融した後、混合物を4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して、N−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)アセトアミドを淡い琥珀色のガム状物質として得た(6.94g、100%)。この生成物(6.94g、32.8mmol)の水(90mL)および濃塩酸(90mL)混合物中溶液を、4日間加熱還流させた。その後、溶液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得(6.44g、81%)、それを精製なしに使用した。遊離塩基の遊離が必要な反応では、等モル量のトリエチルアミンを、ジヒドロクロリド塩と共に添加した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.27(br s,1H)、8.91(br s,3H)、3.52〜3.30(m,2H)、3.28〜3.06(m,4H)、2.35〜2.24(m,1H)、2.24〜2.08(m,1H)、1.97〜1.71(m,5H)、1.48〜1.21(m,2H)、0.89(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料(reaction input)1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンおよび中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=7.5Hz,2H)、7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.41(t,J=7.5Hz,2H)、7.27(t,J=7.5Hz,1H)、7.05(d,J=8.5Hz,2H)、5.99(s,1H)、3.44(t,J=5.0Hz,4H)、3.15(t,J=5.0Hz,4H)、2.96〜2.93(m,1H)、2.67〜2.57(m,5H)、2.12〜2.11(m,1H)、1.75〜1.64(m,2H)、1.41〜1.23(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、150.2、140.7、132.9、128.7、127.9、126.6、126.6、116.4、63.5、52.7、50.8、48.9、46.6、43.9、31.3、25.3、23.3、22.6ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.99分;(M+H+)405.3。
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンおよびキヌクリジン−3−アミンを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57〜7.52(m,4H)、7.41(t,J=8.0Hz,2H)、7.29(t,J=7.5Hz,1H)、7.00(d,J=8.5Hz,2H)、4.61(s,1H)、3.88(m,1H)、3.57(t,J=5.0Hz,4H)、3.41〜3.36(m,1H)、3.26(t,J=5.0Hz,4H)、2.90〜2.80(m,4H)、2.53〜2.50(m,1H)、1.95〜1.94(m,1H)、1.74〜1.66(m,3H)、1.49(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.4、150.2、140.7、133.0、128.7、127.9、126.6、126.5、116.5、56.6、48.9、47.9、47.4、46.7、43.7、26.1、25.9、20.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.44分;(M+H+)391.2。
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンおよび中間体4を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56〜7.52(m,4H)、7.41(t,J=8.0Hz,2H)、7.29(t,J=8.0Hz,1H)、7.00〜6.98(d,J=9.0Hz,2H)、4.50(d,J=7.0Hz,1H)、4.01〜3.96(m,1H)、3.55(t,J=5.0Hz,4H)、3.25(t,J=5.0Hz,4H)、3.19〜2.76(m,6H)、2.05〜1.57(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8、150.2、140.7、133.0、128.7、128.7、127.9、126.6、116.5、56.1、53.0、49.0、48.9、44.3、43.7、34.8、32.0、26.6、22.4ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.45分;(M+H+)405.2。
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンおよび中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56〜7.52(m,4H)、7.41(t,J=7.5Hz,2H)、7.29(t,J=7.5Hz,1H)、7.00〜6.98(d,J=8.5Hz,2H)、4.40(s,1H)、3.54〜3.26(m,4H)、3.25〜3.02(m,4H)、3.00〜2.81(m,6H)、2.39〜2.37(m,1H)、2.17(m,1H)、1.96〜1.51(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、150.2、140.7、132.9、128.7、127.9、126.6、126.6、116.4、59.1、53.2、48.9、47.6、46.4、43.9、39.8、36.5、25.8、24.5、24.2ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.29分;(M+H+)419.2。
(4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジン−1−イル)(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メタノン
一般手順B、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンおよび中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57〜7.52(m,4H)、7.40(t,J=8.0Hz,2H)、7.28(t,J=7.2Hz,1H)、7.01〜6.98(d,J=8.8Hz,2H)、4.12〜4.11(m,1H)、3.52(t,J=6.0Hz,2H)、3.38〜3.36(m,4H)、3.25〜3.23(m,4H)、3.07〜2.96(m,6H)、2.07〜2.00(m,2H)、1.80〜1.72(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.7、150.5、140.8、132.8、128.7、127.8、126.5、116.4、56.5、49.2、49.0、47.2、46.4、45.7、27.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.26分;(M+H+)391.2。
キヌクリジン−3−イル4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンおよびキヌクリジン−3−オールを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.58〜7.54(m,4H)、7.43(t,J=7.5Hz,2H)、7.31(t,J=7.5Hz,1H)、7.02(d,J=8.0Hz,2H)、4.81(m,1H)、3.68(t,J=4.5Hz,4H)、3.31〜3.24(m,5H)、2.95〜2.78(m,5H)、2.11〜2.10(m,1H)、1.87〜1.46(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 155.0、150.4、140.7、133.1、128.7、127.8、126.6、126.5、116.7、72.1、55.7、49.2、47.4、46.4、43.6、25.5、24.5、19.7ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.32分;(M+H+)392.2。
4−フェニル−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−フェニルピペラジンおよびキヌクリジン−3−アミンを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31〜7.28(m,2H)、6.95〜6.89(m,3H)、4.74〜4.72(m,1H)、3.91〜3.89(m,1H)、3.56(t,J=5.0Hz,4H)、3.38〜3.37(m,1H)、3.21(t,J=5.0Hz,4H)、2.87〜2.82(m,4H)、2.60〜2.59(m,1H)、1.97〜1.96(m,1H)、1.72〜1.25(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.4、151.0、129.2、120.3、116.5、56.4、49.1、47.8、47.4、46.6、43.8、26.1、25.7、20.1ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.04分;(M+H+)315.1。
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−フェニルピペラジンおよび中間体4を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31〜7.28(m,2H)、6.95〜6.90(m,3H)、4.58(d,J=7.0Hz,1H)、4.04〜3.99(m,1H)、3.55〜3.53(m,4H)、3.28〜3.19(m,5H)、3.11〜3.05(m,1H)、2.99〜2.96(m,3H)、2.87〜2.81(m,1H)、2.09〜1.59(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8、151.0、129.、120.3、116.4、56.0、53.0、49.1、49.0、44.4、43.7、34.8、31.9、26.5、22.2ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.60分;(M+H+)329.3。
N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)−4−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−フェニルピペラジンおよび中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.30〜7.27(m,2H)、6.94〜6.88(m,3H)、4.41(s,1H)、3.51(t,J=5.0Hz,4H)、3.19(t,J=5.0Hz,4H)、3.01〜2.92(m,2H)、2.84〜2.79(m,4H)、2.07〜2.06(m,1H)、1.86〜1.78(m,2H)、1.56〜1.44(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 157.1、151.0、129.2、120.3、116.4、63.5、52.6、49.1、46.5、46.4、43.9、31.3、25.3、23.3、22.6ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間1.63分;(M+H+)329.3。
N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−フェニルピペラジンおよび中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31〜7.26(m,2H)、6.95〜6.89(m,3H)、4.42(s,1H)、3.54〜3.51(m,4H)、3.22〜3.20(m,4H)、3.07〜2.96(m,4H)、2.90〜2.84(m,2H)、2.42〜2.40(m,1H)、1.97〜1.92(m,1H)、1.88〜1.82(m,2H)、1.73〜1.50(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、151.0、129.2、120.3、116.4、59.0、53.1、49.1、47.6、46.3、44.0、39.5、36.5、25.7、24.2、24.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.63分;(M+H+)343.3。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン
一般手順B、ならびに出発材料1−フェニルピペラジンおよび中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.25(t,J=8.0Hz,2H)、6.92(d,J=8.0Hz,2H)、6.86(t,J=7.5Hz,1H)、4.09(m,1H)、3.48(t,J=5.5Hz,2H)、3.30〜3.32(m,4H)、3.18〜3.17(m,4H)、3.03〜2.96(m,6H)、2.01(m,2H)、1.75〜1.71(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.7、151.2、129.1、120.1、116.3、56.4、49.1、47.2、46.3、45.6、27.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.70分;(M+H+)315.3。
キヌクリジン−3−イル4−フェニルピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−フェニルピペラジンおよびキヌクリジン−3−オールを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31〜7.28(m,2H)、6.96〜6.90(m,3H)、4.79〜4.78(m,1H)、3.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.28〜3.25(m,1H)、3.17(m,4H)、2.93〜2.74(m,5H)、2.08〜2.07(m,1H)、1.85〜1.44(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 155.0、151.2、129.2、120.5、116.7、72.1、55.8、49.4、47.4、46.5、43.7、25.5、24.5、19.7ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.11分;(M+H+)316.1。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよびキヌクリジン−3−アミンを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=7.5Hz,2H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.37(dd,J=8.5、1.0Hz,2H)、7.14〜7.13(m,2H)、6.95〜6.93(m,1H)、4.62(d,J=6.0Hz,1H)、3.89〜3.88(m,1H)、3.58(m,J=5.5Hz,4H)、3.42〜3.38(m,1H)、3.28(t,J=5.5Hz,4H)、2.89〜2.81(m,4H)、2.53〜2.50(m,1H)、1.96〜1.94(m,1H)1.70〜1.48(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.4、151.4、142.5、141.6、129.6、128.7、127.3、127.2、119.4、115.5、115.4、56.8、49.2、47.9、47.5、46.7、43.8、26.1、26.0、20.3ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.27分;(M+H+)391.3。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体4を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59〜7.57(d,J=8.5Hz,2H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.36(t,J=8.0Hz,2H)、7.14〜7.13(m,2H)、6.94〜6.92(m,1H)、4.57〜4.55(d,J=7.0Hz,1H)、4.01〜3.98(m,1H)、3.56(t,J=5.0Hz,4H)、3.27(t,J=5.0Hz,4H)、3.20〜3.17(m,1H)、3.07〜3.04(m,1H)、2.97〜2.78(m,4H)、2.11〜1.58(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8、151.4、142.5、141.6、129.6、128.7、127.3、127.2、119.4、115.5、115.4、56.、53.0、49.2、49.0、44.4、43.7、34.7、31.9、26.4、22.2ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間1.27分;(M+H+)405.2。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59〜7.58(dd,J=7.5、1.5Hz,2H)、7.44(t,J=7.5Hz,2H)、7.36(t,J=7.5Hz,2H)、7.14〜7.12(m,2H)、6.94(m,1H)、4.44(s,1H)、3.55(t,J=5.0Hz,4H)、3.27(t,J=5.0Hz,4H)、3.00〜2.83(m,6H)、2.08(m,1H)、1.85〜1.83(m,2H)、1.57〜1.45(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、151.4、142.5、141.6、129.6、128.7、127.3、127.3、119.4、115.4、115.3、63.5、52.6、49.2、46.5、46.5、43.9、31.3、25.3、23.3、22.6ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.97分;(M+H+)405.3。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.35(m,6H)、7.14〜7.13(m,2H)、6.94〜6.93(m,1H)、4.41(s,1H)、3.56〜3.54(m,4H)、3.29〜3.27(m,4H)、3.02〜2.85(m,6H)、2.42〜2.40(m,1H)、1.98〜1.53(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、151.4、142.4、141.6、129.6、128.7、127.3、127.2、119.3、115.4、115.3、55.0、53.2、49.2、47.5、46.3、44.0、39.7、36.5、25.7、24.4、24.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間1.29分;(M+H+)419.2。
(4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−イル)(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メタノン
一般手順B、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(m,2H)、7.46〜7.43(m,2H)、7.36(t,J=8.0Hz,2H)、7.15〜7.12(m,2H)、6.95〜6.93(m,1H)、4.14〜4.13(m,1H)、3.54〜3.52(m,2H)、3.53(t,J=5.0Hz,4H)、3.27(t,J=5.0Hz,4H)、3.09〜3.01(m,6H)、2.06〜2.04(m,2H)、1.80〜1.76(m,2H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 163.7、155.5、151.6、142.4、141.6、129.5、128.7、128.5、127.3、119.3、115.4、56.4、50.8、49.3、49.1、47.3、46.4、45.6、27.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:2.01分;(M+H+)391.3。
キヌクリジン−3−イル4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよびキヌクリジン−3−オールを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=7.0Hz,2H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.38〜7.35(m,2H)、7.15〜7.14(m,2H)、6.95〜6.93(m,1H)、4.80〜4.78(m,1H)、3.68(t,J=5.5Hz,4H)、3.28〜3.24(m,5H)、2.92〜2.75(m,5H)、2.08〜2.08(m,1H)、1.85〜1.44(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 155.0、151.6、142.4、141.5、129.6、128.7、127.3、127.2、119.6、115.8、115.7、72.1、55.8、49.5、47.4、46.4、43.8、43.6、25.5、24.5、19.7ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.33分;(M+H+)392.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59〜7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.36(t,J=7.5Hz,2H)、7.15〜7.13(m,2H)、6.95〜6.93(m,1H)、4.96(m,1H)、3.68〜3.66(m,4H)、3.23〜2.86(m,10H)、2.17〜1.55(m,7H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 154.8、151.6、142.4、141.5、129.6、128.7、127.3、127.2、119.5、115.7、115.6、79.0、51.6、49.5、47.8、45.2、43.7、33.4、30.4、24.5、22.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間1.16分;(M+H+)406.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体7を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(t,J=7.5Hz,2H)、7.37(t,J=8.0Hz,2H)、7.15(m,2H)、6.95(dd,J=9.0Hz,1.5Hz,1H)、5.15(m,1H)、3.67(m,4H)、3.50(m,1H)、3.24〜2.83(m,9H)、2.35(m,1H)、2.13(m,1H)、1.80〜1.72(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.9、151.6、142.4、141.6、129.6、128.7、127.3、127.2、119.5、115.8、115.6、72.1、61.2、49.5、48.5、45.4、43.7、39.1、28.9、26.9、24.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間1.40分;(M+H+)406.2。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンおよび中間体2を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59〜7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.45(d,J=7.5Hz,2H)、7.37〜7.35(m,2H)、7.14〜7.12(m,2H)、6.94〜6.92(m,1H)、4.43(s,1H)、3.56〜3.56(m,4H)、3.29〜3.27(m,4H)、3.06〜2.79(m,6H)、2.19〜2.10(m,2H)、1.92〜1.74(m,3H)、1.55〜1.46(m,2H)、0.82(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8、151.4、142.4、141.6、129.6、128.7、127.3、127.2、119.4、115.4、115.3、63.2、55.1、50.5、49.3、46.9、46.7、44.0、28.4、28.1、22.9、22.5、8.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間1.51分;(M+H+)419.3。
4−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順F、ならびに出発材料1−(3−ブロモフェニル)ピペラジンおよび4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジンを製造した。この化合物を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H)、8.94(s,2H)、7.44(t,J=7.5Hz,1H)、7.10〜7.02(m,3H)、4.43(s,1H)、3.58〜3.56(m,4H)、3.31〜3.29(m,4H)、3.06〜2.85(m,6H)、2.42(m,1H)、1.95〜1.57(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 157.5、156.9、154.9、151.7、135.4、134.7、130.3、118.7、116.6、114.6、59.1、53.2、48.8、47.5、46.3、43.9、39.7、36.5、25.7、24.4、24.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.01分;(M+H+)421.3。
N−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−4−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン(実施例22に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.54〜7.52(m,2H)、7.35〜7.33(m,1H)、7.14〜7.06(m,4H)、6.93〜6.91(d,J=8.0Hz,1H)、4.39(s,1H)、3.55(m,4H)、3.28〜3.26(m,4H)、2.99〜2.83(m,6H)、2.18〜2.08(m,2H)、1.89〜1.73(m,3H)、1.52〜1.46(m,2H)、0.81(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 163.5、161.4、156.9、151.4、141.4、137.1、129.6、128.8、128.7、119.1、115.7、115.6、115.4、115.4、63.2、55.2、49.2、46.9、46.7、44.0、28.4、23.1、23.0、22.6、8.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.54分;(M+H+)437.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル4−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン(実施例22に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55〜7.52(m,2H)、7.35(t,J=8.5Hz,1H)、7.14〜7.07(m,4H)、6.94〜6.92(m,1H)、4.96(m,1H)、3.67(t,J=5.0Hz,4H)、3.23〜2.80(m,10H)、2.16〜1.53(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.5(d,J=245.0Hz)、154.8、151.6、141.4、137.6(d,J=2.5Hz)、129.6、128.7(d,J=8.4Hz)、119.3、115.5(d,J=21.9Hz)、79.1、51.8、49.5、47.9、45.3、43.7、33.5、30.6、24.7、22.2ppm。純度:>95%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.27分;(M+H+)424.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル4−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
一般手順C、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン(実施例22に記載の通り製造した)および中間体7を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57〜7.47(m,6H)、7.13(t,J=8.5Hz,2H)、5.11(br s,1H)、5.00(m,1H)、3.43〜2.75(m,6H)、2.35〜2.05(m,2H)、1.71〜1.56(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.4、161.4、138.5、136.9、128.6、128.5、127.0、125.3、115.6、115.5、70.5、61.0、55.0、48.9、44.9、38.9、29.5、29.2、26.4、23.9ppm。純度:>93%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.42分;(M+H+)397.2。
N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(3−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順F、ならびに出発材料2−クロロピリミジンおよびt−ブチル4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用して、t−ブチル4−(3−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを製造した。N−t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、2−(3−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンを得た。順に、この生成物を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82〜8.81(d,J=4.5Hz,2H)、8.07〜8.06(d,J=2.0Hz,1H)、8.00〜7.98(d,J=7.5Hz,1H)、7.42(t,J=7.5Hz,1H)、7.20(t,J=4.5Hz,1H)、7.08〜7.06(m,1H)、4.40(s,1H)、3.56〜3.54(m,4H)、3.33〜3.31(m,4H)、3.00〜2.86(m,6H)、2.39(m,1H)、1.97〜1.54(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.8、157.2、156.9、151.3、138.5、129.5、120.1、119.1、118.8、115.8、59.0、53.3、49.1、47.6、46.4、44.0、39.8、36.5、25.7、24.5、24.3ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.30分;(M+H+)421.3。
N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順F、ならびに出発材料5−ブロモピリミジンおよびt−ブチル4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用して、t−ブチル4−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを製造した。t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、5−(3−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンを得た。順に、この生成物を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H)、8.93(s,2H)、7.39(t,J=8.0Hz,1H)、7.07〜7.02(m,3H)、5.41(s,1H)、3.83〜3.81(m,2H)、3.01〜2.81(m,8H)、2.39〜2.24(m,2H)、1.96〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0、157.4、154.9、152.1、135.2、134.9、130.2、118.0、116.9、114.8、59.5、53.1、49.1、49.1、47.6、46.1、43.8、39.2、36.1、28.9、28.6、25.1、24.2、24.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:0.90分;(M+H+)420.2。
4−(3−イソプロピルフェニル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
一般手順F、ならびに出発材料1−(3−ブロモフェニル)ピペラジンおよび4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロランを使用して、1−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)ピペラジンを製造した。撹拌したこの化合物(0.500g、2.50mmol)および10%パラジウム炭素(0.100g)の酢酸エチル(50mL)中懸濁液を、真空と窒素パージの間に数回循環させた。最後の排出の後、反応物に水素ガスを再充填した。混合物を終夜撹拌し、次にセライトを介して濾過した。濾液を、セライトの酢酸エチルすすぎ液と混合し、濃縮して、1−(3−イソプロピルフェニル)ピペラジンを黄色油として得た(0.360g、72%)。この化合物を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.13(t,J=8.0Hz,1H)、6.73〜6.66(m,3H)、4.36(s,1H)、3.46〜3.42(m,4H)、3.41〜3.10(m,4H)、2.97〜2.75(m,7H)、2.31〜2.30(m,1H)、1.87〜1.72(m,3H)、1.63〜1.42(m,6H)、1.18〜1.16(d,J=7.0Hz,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、151.1、150.1、129.1、118.6、115.0、113.8、59.0、53.3、49.4、47.6、46.3、44.1、39.8、36.5、34.5、25.8、24.5、24.2、24.1ppm。純度:100%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.88分;(M+H+)385.4。
4−(3−シクロヘキシルフェニル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロランを2−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例28に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.20(t,J=8.0Hz,1H)、6.79〜6.73(m,3H)、4.40(s,1H)、3.53〜3.47(m,4H)、3.19〜3.18(m,4H)、3.06〜2.83(m,6H)、2.48〜2.39(m,2H)、1.95〜1.23(m,19H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、151.0、149.3、129.1、119.0、115.4、113.9、59.0、53.3、49.4、47.6、46.3、45.0、44.1、39.7、36.5、34.5、26.9、26.2、25.8、24.4、24.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.57分;(M+H+)425.4。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
撹拌した3−ブロモビフェニル(0.70g、3.00mmol)のトルエン(10mL)溶液に、t−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.720g、3.60mmol)、カリウムt−ブトキシド(0.504g、4.50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.090g、98.3mmol)およびトリ−t−ブチルホスフィン(0.018g、89.0mmol)を添加した。混合物を90℃で5時間加熱した。この時点で反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、t−ブチル4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.750g、71%)を褐色油として得た。t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−メチルピペラジンを得た。順に、この中間体を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.34(m,6H)、7.12〜7.11(m,2H)、6.92〜6.90(m,1H)、4.40〜4.39(d,J=6.5Hz,1H)、4.19〜4.14(m,1H)、3.87〜3.33(m,4H)、3.09〜2.88(m,8H)、2.46〜2.43(m,1H)、1.99〜1.55(m,9H)、1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.7、156.7、151.9、142.5、141.6、129.5、128.7、127.3、127.2、119.1、115.4、115.4、115.3、115.3、59.0、54.3、54.3、53.2、53.3、49.1、49.1、47.9、47.8、47.7、47.7、46.1、46.0、39.8、39.5、39.1、39.0、36.7、36.4、25.9、25.8、25.4、24.3、24.3、24.1、24.0、15.8、15.7ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.29分;(M+H+)433.3。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
t−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをt−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、実施例30に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.37〜7.34(m,2H)、7.12〜7.11(m,2H)、6.91〜6.90(m,1H)、4.39〜4.37(d,J=9.0Hz,1H)、3.93〜2.85(m,13H)、2.41(m,1H)、1.98〜1.55(m,9H)、1.12〜1.11(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 156.8、150.2、142.4、141.6、129.6、128.7、127.3、127.3、119.0、119.0、116.0、116.0、115.9、115.8、59.0、59.0、53.3、53.2、51.9、51.8、49.1、49.0、47.7、47.7、46.2、44.1、44.1、44.0、43.8、39.8、39.6、36.6、36.5、25.9、25.8、24.4、24.3、24.1、24.1、13.7、13.6ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.47分;(M+H+)433.4。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
t−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをt−ブチル3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、実施例30に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59〜7.57(d,J=7.5Hz,2H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.37〜7.33(m,4H)、7.11〜7.09(m,1H)、4.54(s,1H)、3.59〜2.97(m,12H)、2.58(m,1H)、2.01〜1.55(m,9H)、1.12(s,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8、149.1、141.3、141.1、128.7、128.5、127.3、127.1、126.3、126.1、123.5、58.8、56.5、55.1、53.0、48.0、46.9、45.7、44.9、38.2、36.1、26.0、23.2、22.8、22.1、22.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.00分;(M+H+)447.3。
1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌したエチルピペリジン−4−カルボキシレート(1.60g、10.0mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、3−ブロモフェニルボロン酸(4.10g、20.4mmol)、トリエチルアミン(5.00g、49.4mmol)、酢酸銅(II)(2.70g、1.49mmol)および4Å分子ふるい(2.00g)を添加した。曝気しておいた混合物を、室温で24時間撹拌した。次に、反応物を塩化メチレンで希釈し、セライトプラグを介して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(0.930g、30%)。一般手順Fおよびボロン酸成分である4−フルオロフェニルボロン酸(0.420g、3.00mmol)を使用して、この中間体(0.642g、2.00mmol)を鈴木カップリングさせて、エチル1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黒色油として得た(0.589g、90%)。撹拌したこの化合物(0.589g、1.80mmol)の1:1(v/v)メタノール/水溶液を、固体水酸化ナトリウム(0.360g、9.00mmol)で処理した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.520g、96%)。一般手順Dおよび中間体1を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.033g、24%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.54〜7.52(m,2H)、7.32(t,J=8.0Hz,1H)、7.13〜6.92(m,5H)、5.55(s,1H)、3.81〜3.79(m,2H)、3.01〜2.78(m,8H)、2.25〜2.20(m,2H)、1.97〜1.77(m,6H)、1.59〜1.51(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.3、163.4、161.4、151.9、141.3、137.9、137.9、129.5、128.8、128.7、118.6、115.5、115.4、115.4、63.3、52.9、49.5、46.6、46.4、43.7、30.2、29.0、28.8、24.4、22.9、22.4ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間1.10分;(M+H+)422.2。
1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
一般手順A、ならびに出発材料、1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例33に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53〜7.51(m,2H)、7.31(t,J=8.0Hz,1H)、7.12〜7.02(m,3H)、7.02〜7.00(d,J=7.5Hz,1H)、6.93〜6.91(m,1H)、5.48(s,1H)、3.80〜3.78(m,2H)、3.05〜2.76(m,8H)、2.40(m,1H)、2.24〜2.20(m,1H)、1.95〜1.50(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2、163.4、161.4、151.9、141.3、137.9、137.9、129.5、128.8、128.7、118.6、115.6、115.5、115.5、115.4、59.4、531、49.5、49.5、47.7、46.0、44.0、39.0、36.0、29.1、28.9、25.2、24.1、24.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.97分;(M+H+)436.4。
1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸をフェニルボロン酸と交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59〜7.58(d,J=7.0Hz,2H)、7.44(t,J=7.0Hz,2H)、7.36〜7.31(m,2H)、7.14(s,1H)、7.09〜7.07(d,J=7.5Hz,1H)、6.95〜6.93(m,1H)、5.85(br s,1H)、3.82〜3.79(m,2H)、3.21〜3.18(m,1H)、3.03〜2.79(m,7H)、2.34〜2.29(m,2H)、1.96〜1.82(m,6H)、1.65〜1.47(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.4、151.9、142.3、141.8、129.4、128.6、127.2、127.2、118.7、115.6、115.6、63.2、52.9、49.5、46.6、46.5、43.7、30.2、29.0、24.4、22.9、22.4ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.08分;(M+H+)404.2。
1−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸をフェニルボロン酸と交換し、中間体1を中間体5と交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(t,J=7.6Hz,2H)、7.37〜7.32(m,2H)、7.15(s,1H)、7.10〜7.08(d,J=7.2Hz,1H)、6.96〜6.94(d,J=8.0Hz,1H)、5.46(s,1H)、3.83〜3.80(m,2H)、3.08〜2.78(m,8H)、2.41(m,1H)、2.24〜2.21(m,1H)、2.01〜1.52(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.2、151.9、142.3、141.8、129.4、128.6、127.2、127.2、118.8、115.7、115.6、59.4、53.1、49.6、49.5、47.7、46.1、44.0、39.1、36.1、29.1、289、25.1、24.2、24.1ppm。純度:>95%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.38分;(M+H+)418.3。
1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸をフェニルボロン酸と交換し、3−ブロモフェニルボロン酸を4−ブロモフェニルボロン酸と交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57〜7.51(m,4H)、7.41(t,J=7.5Hz,2H)、7.29(t,J=7.5Hz,1H)、7.02〜7.00(d,J=8.5Hz,2H)、5.75(br s,1H)、3.81〜3.79(m,2H)、3.14〜2.78(m,8H)、2.29〜2.25(m,2H)、1.99〜1.80(m,6H)、1.63〜1.50(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.5、150.7、140.9、132.1、128.7、127.7、126.5、126.4、116.6、62.7、52.8、49.2、46.6、46.3、43.6、29.9、28.9、28.8、24.3、22.6、22.2ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間1.97分;(M+H+)404.4。
1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸をフェニルボロン酸と交換し、3−ブロモフェニルボロン酸を4−ブロモフェニルボロン酸と交換し、中間体1を中間体5と交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.56(m,4H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.35(t,J=7.5Hz,1H)、7.30〜7.29(d,J=8.0Hz,2H)、4.43(s,1H)、4.10〜4.05(m,2H)、3.08〜2.85(m,8H)、2.76〜2.71(m,1H)、2.44〜2.42(m,1H)、1.97〜1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、144.6、140.9、139.4、128.7、127.3、127.1、127.0、58.9、53.2、47.7、46.2、45.0、44.9、42.3、39.7、36.5、33.1、33.1、25.9、24.4、24.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.99分;(M+H+)418.4。
N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−1−(3−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌したエチル1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(実施例33に記載の通り製造した;0.800g、2.68mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.817g、3.22mmol)、酢酸カリウム(0.790g、8.04mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.060g、73.5mmol)を添加した。混合物を90℃で終夜加熱した。冷却した後、反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色固体として得た(0.84g、91%)。一般手順Fおよびハロゲン化アリール成分である2−クロロピリミジン(0.137g、1.20mmol)を使用して、この中間体(0.430g、1.20mmol)を鈴木カップリングさせて、エチル1−(3−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシレートを無色油として得た(0.200g、54%)。撹拌したこの生成物(0.200g、0.642mmol)の1:1メタノール/水(4mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.128g、3.20mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(3−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.150g、82%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として得た(0.060g、27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80〜8.79(d,J=4.5Hz,2H)、8.06(s,1H)、7.94〜7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(t,J=8.0Hz,1H)、7.18(t,J=5.0Hz,1H)、7.09〜7.07(dd,J=8.0Hzおよび2.0Hz,1H)、5.49(s,1H)、3.87〜3.85(m,2H)、3.05〜2.79(m,8H)、2.41〜2.23(m,2H)、1.98〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.3、164.9、157.1、151.8、138.3、129.3、119.6、119.2、119.0、116.0、59.3、53.0、49.5、49.4、47.6、46.0、44.0、38.9、36.0、29.1、28.9、25.1、24.9、23.9ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.23分;(M+H+)420.3。
N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−1−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2−クロロピリミジンを5−ブロモピリミジンと交換し、実施例39に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H)、8.93(s,2H)、7.39(t,J=8.0Hz,1H)、7.07〜7.02(m,3H)、5.41(s,1H)、3.83〜3.81(m,2H)、3.01〜2.81(m,8H)、2.39〜2.24(m,2H)、1.96〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0、157.4、154.9、152.1、135.2、134.9、130.2、118.0、116.9、114.8、59.5、53.1、49.1、49.1、47.6、46.1、43.8、39.2、36.1、28.9、28.6、25.1、24.2、24.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:0.90分;(M+H+)420.2。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,4−ジクロロピリミジン(3.00g、20.1mmol)のトルエン(25mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(2.82g、20.1mmol)、炭酸カリウム(8.32g、60.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.630g、0.545mmol)および1:1(v/v)エタノール/水(36mL)を添加した。混合物を55℃で12時間加熱し、次に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンを黄色固体として得た(2.50g、61%)。撹拌したこの化合物(1.27g、6.09mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(0.959g、6.10mmol)および炭酸セシウム(2.10g、6.44mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間加熱し、次に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(1.60g、80%)。撹拌したこの中間体(1.60g、4.80mmol)の1:1(v/v)メタノール/水(20mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.968g、24.2mmol)を添加した。2時間後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(1.40g、97%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.118g、27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H)、8.07〜8.04(m,2H)、7.15(t,J=9.0Hz,2H)、6.89(d,J=10.0Hz,1H)、5.38(s,1H)、4.97〜4.95(m,2H)、3.02〜2.83(m,8H)、2.39〜2.37(m,2H)、1.96〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.1、165.3、163.3、163.2、161.7、158.4、133.8、129.0、128.9、115.7、115.5、105.2、59.4、53.1、47.6、46.1、44.6、43.5、39.3、36.1、28.9、28.7、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.44分;(M+H+)438.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(単一鏡像異性体A)
一般手順D、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例41に記載の通り製造した)および中間体9を使用して、標題化合物を、未知の絶対立体化学の単一鏡像異性体として生成した。NMRデータは、実施例41の生成物のNMRデータと一致した。純度:96.9%、97.2%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.78分;(M+H+)438.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(単一鏡像異性体B)
一般手順D、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例41に記載の通り製造した)および中間体10を使用して、標題化合物を、未知の絶対立体化学の単一鏡像異性体として生成した。NMRデータは、実施例41の生成物のNMRデータと一致した。純度:100%、99.4%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.78分;(M+H+)438.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
一般手順D、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例41に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=4.5Hz,1H)、8.07〜8.04(m,2H)、7.16(t,J=8.5Hz,2H)、6.89(d,J=5.0Hz,1H)、5.57(s,1H)、4.97〜4.94(m,2H)、3.04〜2.84(m,8H)、2.40〜2.21(m,2H)、1.97〜1.51(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.3、165.3、163.3、163.2、161.7、158.4、133.8、129.0、128.9、115.7、115.5、105.2、63.2、52.9、46.6、46.4、44.3、43.5、30.2、28.8、28.7、24.3、22.9、22.4ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.27分;(M+H+)424.2。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
一般手順E、ならびに出発材料1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例41に記載の通り製造した)およびキヌクリジン−3−アミンを使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.43(d,J=5.0Hz,1H)、8.26〜8.13(m,2H)、7.86(d,J=7.1Hz,2H)、7.38〜7.29(m,2H)、7.17(d,J=5.1Hz,1H)、4.89〜4.72(m,2H)、3.75〜3.62(m,1H)、3.09〜2.87(m,3H)、2.85〜2.72(m,1H)、2.72〜2.36(m,5H)、1.84〜1.64(m,4H)、1.64〜1.40(m,4H)、1.35〜1.19(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 174.1、163.7(d,J=248.3Hz)、162.1、161.3、158.9、133.4(d,J=2.9Hz)、129.1(d,J=8.7Hz)、115.6(d,J=21.7Hz)、105.0、54.4、46.9、46.3、45.9、43.1、43.1、42.1、28.4、28.1、25.6、25.6、19.8ppm。純度:95.2%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.73分;(M+H+)410.3。
1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,6−ジクロロピラジン(5.00g、33.6mmol)の1,4−ジオキサン(150mL)溶液に、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(5.54g、35.2mmol)およびトリエチルアミン(5.2mL、37mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(6−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(8.50g、94%)。撹拌したこの化合物(1.00g、3.71mmol)の10:1(v/v)1,4−ジオキサン/水(11mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(0.622g、4.44mmol)、炭酸ナトリウム(0.785g、7.41mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.136g、0.185mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させた。冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(1.20g、98%)。撹拌したこの生成物の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/メタノール/水溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.730g、18.3mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を黄色固体として得た(0.600g、54%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.100g、34%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H)、8.07(s,1H)、7.98〜7.95(m,2H)、7.13(t,J=8.0Hz,2H)、5.54(s,1H)、4.50〜4.47(m,2H)、3.05〜2.83(m,8H)、2.38〜2.34(m,2H)、1.96〜1.48(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.9、164.6、162.7、153.9、148.3、133.2、129.0、128.6、115.7、115.6、59.5、53.1、47.6、46.0、44.2、44.1、44.0、39.0、36.0、28.5、28.2、25.1、24.1、24.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.23分;(M+H+)438.0。
1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(単一鏡像異性体A)
一般手順D、ならびに出発材料1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例46に記載の通り製造した)および中間体9を使用して、標題化合物を、未知の絶対立体化学の単一鏡像異性体として生成した。NMRデータは、実施例46の生成物のNMRデータと一致した。純度:100%、98.6%(214&254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)438.4。
1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(単一鏡像異性体B)
一般手順D、ならびに出発材料1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例46に記載の通り製造した)および中間体10を使用して、標題化合物を、未知の絶対立体化学の単一鏡像異性体として生成した。NMRデータは、実施例46の生成物のNMRデータと一致した。純度:100%、100%(214&254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)438.4。
1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
一般手順E、ならびに出発材料1−(6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例46に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を淡褐色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.41(s,1H)、8.29(m,1H)、8.16〜8.08(m,2H)、7.47(br s,1H)、7.36〜7.28(m,2H)、4.54〜4.41(m,2H)、3.02〜2.85(m,3H)、2.73〜2.41(m,6H)、2.16〜2.08(m,1H)、1.84〜1.51(m,6H)、1.45〜1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 173.9、162.9(d,J=246.8Hz)、153.6、146.9、133.1(d,J=2.9Hz)、129.8、128.6(d,J=8.7Hz)、128.3、115.6(d,J=21.6Hz)、62.1、51.8、46.2、45.9、43.8、43.7、42.1、29.1、27.9、27.7、24.2、22.7、22.3ppm。純度:100%、97.7%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.77分;(M+H+)424.2。
1−(4−(4−フルオロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,6−ジクロロピラジンを2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジンと交換し、実施例46に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H)、8.43〜8.40(m,2H)、7.12(t,J=8.5Hz,2H)、5.43(s,1H)、5.02〜4.88(m,2H)、3.04〜2.82(m,8H)、2.40〜2.36(m,2H)、1.95〜1.48(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.6、169.6、166.4、166.1、164.4、163.7、132.5、132.4、130.8、130.7、115.5、115.3、59.5、53.0、47.5、46.1、44.0、42.8、42.6、39.1、36.0、28.8、28.6、25.0、24.2、24.1ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.20分;(M+H+)439.0。
1−(2−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,4−ジクロロピリミジン(2.00g、13.4mmol)のメタノール(30mL)溶液に、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(1.73g、12.1mmol)およびトリエチルアミン(1.49g、14.8mmol)を添加した。混合物を65℃で終夜加熱した。冷却した後、反応物を濾過して固体を除去し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(2.50g、69%)。撹拌したこの生成物のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)および水(8mL)混合物中溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(0.780g、5.60mmol)、炭酸ナトリウム(2.37g、22.4mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.204g、0.279mmol)を添加した。混合物を90℃で6時間加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン/メタノール溶出液を使用して精製して、エチル1−(2−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(0.500g、27%)。撹拌したこの中間体の1:1(v/v)メタノール/水(20mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.303g、7.58mmol)を添加した。3時間後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(2−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.430g、94%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.096g、22%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H)、8.07〜8.04(m,2H)、7.15(t,J=9.0Hz,2H)、6.89(d,J=10.0Hz,1H)、5.38(s,1H)、4.97〜4.95(m,2H)、3.02〜2.83(m,8H)、2.39〜2.37(m,2H)、1.96〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、165.3、163.3、163.2、161.7、158.4、133.8、129.0、128.9、115.7、115.5、105.2、59.4、53.1、47.6、46.1、44.6、43.5、39.3、36.1、28.9、28.7、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.44分;(M+H+)438.3。
4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
撹拌したtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.05g、3.40mmol)の5:1(v/v)1,4−ジオキサン/水(30mL)溶液に、3−ブロモビフェニル(0.660g、2.80mmol)、炭酸カリウム(1.16g、8.39mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.102g、0.139mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜加熱した。冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、中性アルミナによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを淡黄色油として得た(0.900g、64%)。撹拌したこの化合物(0.900g、2.50mmol)および10%パラジウム炭素(50%水;0.180g)の酢酸エチル(30mL)中懸濁液を、真空と窒素の間に数回循環させた。最後の排出の後、反応物に水素ガスを再充填した。混合物を終夜撹拌し、次にセライトを介して濾過した。濾液を、セライトの酢酸エチルすすぎ液と混合し、濃縮して、tert−ブチル4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを黄色油として得た(0.898g、90%)。撹拌したこの生成物(0.898g、2.66mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、塩化メチレンで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペリジンを淡黄色油として得た(0.569g、90%)。この化合物を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.47〜7.35(m,6H)、7.21〜7.20(d,J=7.5Hz,1H)、4.45(s,1H)、4.11〜4.05(m,2H)、3.06〜2.98(m,4H)、2.94〜2.88(m,4H)、2.76〜1.75(m,1H)、2.45(m,1H)、1.96〜1.87(m,5H)、1.78〜1.55(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.1、146.0、141.5、141.2、129.0、128.7、127.3、127.2、125.7、125.7、125.3、58.8、53.1、47.7、46.0、45.0、45.0、42.7、39.0、36.3、33.2、25.9、23.9、23.6ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.99分;(M+H+)418.4。
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
4−ブロモビフェニルを3−ブロモビフェニルと交換し、実施例52に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.56(m,4H)、7.45(t,J=7.5Hz,2H)、7.35(t,J=7.5Hz,1H)、7.30〜7.289(d,J=8.0Hz,2H)、4.43(s,1H)、4.10〜4.05(m,2H)、3.08〜2.85(m,8H)、2.76〜2.71(m,1H)、2.44〜2.42(m,1H)、1.97〜1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0、144.6、140.9、139.4、128.7、127.3、127.1、127.0、58.9、53.2、47.7、46.2、45.0、44.9、42.3、39.7、36.5、33.1、33.1、25.9、24.4、24.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.99分;(M+H+)418.4。
1−(5−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.5Hz,1H)、8.14〜8.11(m,2H)、7.20〜7.16(m,2H)、5.41(br s,1H)、4.84〜4.81(m,2H)、3.02〜2.78(m,8H)、2.38〜2.33(m,1H)、2.18〜2.16(m,1H)、1.95〜1.92(m,2H)、1.80〜1.70(m,4H)、1.56〜1.46(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2、165.1、163.1、158.3、158.2、150.5、150.2、150.1、148.5、146.8、146.6、131.12、131.05、131.0、130.3、130.25、130.23、130.21、115.6、115.4、63.4、52.9、46.6、46.4、44.14、44.09、30.3、28.7、28.6、24.4、23.1、22.5ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.50分;(M+H+)442.2。
1−(5−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.0Hz,1H)、8.14〜8.11(m,2H)、7.18(t,J=8.5Hz,2H)、5.36(s,1H)、4.85〜4.82(m,2H)、3.04〜2.83(m,8H)、2.39〜2.34(m,2H)、1.96〜1.92(m,3H)、1.82〜1.53(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0、165.1、163.1、158.27、158.25、150.5、150.23、150.16、148.5、146.8、146.6、131.1、131.04、130.99、130.3、130.25、130.23、130.20、115.6、115.4、59.5、53.1、47.6、46.1、44.4、44.12、44.09、39.3、36.1、28.8、28.5、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.52分;(M+H+)456.2。
1−(5−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=4.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,2H)、7.03(dd,J=7.0Hzおよび2.0Hz,2H)、5.37(s,1H)、4.85〜4.82(m,2H)、4.21(t,J=4.5Hz,2H)、3.80(t,J=4.5Hz,2H)、3.49(s,3H)、3.06〜2.83(m,8H)、2.38〜2.31(m,2H)、1.95〜1.92(m,3H)、1.77〜1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、160.7、158.3、150.9、150.8、150.7、148.5、146.3、146.1、130.6、130.5、126.8、114.5、70.9、67.3、59.4、59.2、53.1、47.6、46.1、44.5、44.2、44.1、39.3、36.1、28.9、28.6、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.33分;(M+H+)512.3。
1−(5−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.53(dd,J=8.8Hzおよび1.6Hz,2H)、7.02(dd,J=7.2Hzおよび2.0Hz,2H)、6.68(d,J=5.2Hz,1H)、5.61(br s,1H)、4.30〜4.17(m,4H)、3.80〜3.78(m,2H)、3.48(s,3H)、3.07〜2.83(m,8H)、2.32〜2.18(m,2H)、1.94〜1.50(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.3、159.3、156.7、152.2、137.8、137.6、135.5、135.3、130.0、126.8、114.7、107.4、70.9、67.4、63.0、59.2、52.9、46.6、46.4、46.0、43.9、30.9、30.1、28.5、28.4、24.3、22.8、22.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.27分;(M+H+)497.3。
1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=3.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.3Hz,2H)、7.46(d,J=8.3Hz,2H)、5.49(s,1H)、4.87〜4.77(m,2H)、4.64(s,2H)、3.67〜3.62(m,2H)、3.62〜3.57(m,2H)、3.41(s,3H)、3.10〜2.80(m,8H)、2.44〜2.30(m,2H)、1.97〜1.45(m,13H)ppm。純度:99.1%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.89分;(M+H+)526.4。
1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=3.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.3Hz,2H)、7.46(d,J=8.3Hz,2H)、5.43(s,1H)、4.86〜4.78(m,2H)、4.64(s,2H)、3.67〜3.62(m,2H)、3.62〜3.57(m,2H)、3.41(s,3H)、3.00〜2.88(m,4H)、2.88〜2.71(m,4H)、2.38〜2.28(m,1H)、2.16〜2.11(m,1H)、1.96〜1.86(m,2H)、1.82〜1.66(m,2H)、1.57〜1.38(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)512.4。
1−(5−フルオロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=3.5Hz,1H)、8.09(d,J=7.5Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,2H)、5.44(s,1H)、4.86〜4.83(m,2H)、4.55(s,2H)、3.44(s,3H)、3.09〜2.83(m,8H)、2.42〜2.18(m,2H)、1.98〜1.93(m,3H)、1.83〜1.51(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.1、158.4、151.2、151.1、150.9、148.4、146.7、146.4、140.9、133.5、133.4、129.0、127.5、74.2、59.4、58.2、53.1、47.7、46.0、44.5、44.1、39.0、36.0、30.9、28.8、28.6、25.1、24.1、23.9ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.40分;(M+H+)482.2。
1−(5−フルオロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=3.5Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=8.5Hz,2H)、5.58(br s,1H)、4.86〜4.83(m,2H)、4.55(s,2H)、3.44(s,3H)、3.01〜2.84(m,8H)、2.40〜2.22(m,2H)、1.94〜1.92(m,2H)、1.80〜1.48(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.3、158.3、151.2、151.1、150.9、148.4、146.7、146.4、140.9、133.4、129.0、128.9、127.5、74.2、63.2、58.2、52.9、46.6、46.4、44.2、44.1、30.9、30.1、28.7、28.6、24.3、22.9、22.4ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.38分;(M+H+)468.3。
1−(5−フルオロ−4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=3.8Hz,1H)、8.06(d,J=9.0Hz,2H)、6.97(d,J=9.0Hz,2H)、5.65(s,1H)、4.85〜4.75(m,2H)、4.12(t,J=6.3Hz,2H)、3.57(t,J=6.3Hz,2H)、3.36(s,3H)、3.18〜2.89(m,8H)、2.52〜2.46(m,1H)、2.45〜2.35(m,1H)、2.12〜2.01(m,2H)、2.01〜1.53(m,10H)、1.47(s,3H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.96分;(M+H+)526.3。
1−(5−フルオロ−4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=3.8Hz,1H)、8.07(d,J=8.9Hz,2H)、6.98(d,J=8.9Hz,2H)、5.38(s,1H)、4.85〜4.77(m,2H)、4.13(t,J=6.3Hz,2H)、3.57(t,J=6.3Hz,2H)、3.36(s,3H)、3.00〜2.88(m,4H)、2.88〜2.71(m,4H)、2.37〜2.27(m,1H)、2.16〜2.04(m,3H)、1.96〜1.86(m,2H)、1.82〜1.65(m,4H)、1.56〜1.38(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.95分;(M+H+)512.3。
1−(4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を3,4−ジフルオロフェニルボロン酸と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.0Hz,1H)、7.94〜7.93(m,1H)、7.78〜7.77(m,1H)、7.27〜7.24(m,1H)、6.87(d,J=5.0Hz,1H)、5.44(br,1H)、4.96〜4.93(m,2H)、3.06〜2.87(m,8H)、2.41〜2.39(m,2H)、1.97〜1.52(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、162.1、161.7、158.9、152.9、152.8、151.6、151.5、150.9、150.8、149.7、149.6、134.9、123.2、123.1、117.4、117.3、117.1、116.2、116.0、105.0、59.4、53.0、47.6、46.0、44.5、43.7、43.5、39.0、36.0、28.9、28.7、25.1、24.1、23.9ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.23分;(M+H+)456.2。
1−(4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を3,5−ジフルオロフェニルボロン酸と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=5.5Hz,1H)、7.60〜7.57(m,2H)、6.95〜6.90(m,1H)、6.87(d,J=5.5Hz,1H)、5.49(s,1H)、4.96〜4.93(m,2H)、3.06〜2.87(m,8H)、2.44〜2.37(m,2H)、1.99〜1.93(m,3H)、1.94〜1.52(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、164.3、164.2、162.3、162.2、161.8、161.7、158.9、141.3、141.2、109.9、109.7、105.7、105.5、105.3、59.4、53.0、47.6、46.0、44.4、43.5、39.0、36.0、28.9、28.6、25.1、24.1、23.9ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間2.00分;(M+H+)456.3。
1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33〜8.32(d,J=5.0Hz,1H)、8.02(d,J=9.0Hz,2H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.88(d,J=5.0Hz,1H)、5.37(s,1H)、4.98〜4.95(m,2H)、4.20(t,J=5.0Hz,2H)、3.79(t,J=5.0Hz,2H)、3.48(s,3H)、3.01〜2.83(m,8H)、2.38〜2.36(m,2H)、1.96〜1.93(m,3H)、1.78〜1.50(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、163.8、161.8、160.8、158.0、130.3、128.4、114.6、104.9、70.9、67.4、59.4、59.2、53.1、47.6、46.1、44.7、43.5、39.3、36.1、28.9、28.7、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.13分;(M+H+)494.3。
1−(4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、6.89(d,J=5.0Hz,1H)、5.38(s,1H)、4.99〜4.96(m,2H)、4.14(t,J=6.0Hz,2H)、3.60(t,J=5.0Hz,2H)、3.39(s,3H)、3.02〜2.83(m,8H)、2.39〜2.36(m,2H)、2.11〜2.08(m,2H)、1.98〜1.52(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、163.9、161.8、161.0、158.0、130.1、128.5、114.5、104.9、69.1、65.0、59.4、58.7、53.1、47.6、46.1、44.7、43.5、39.2、36.1、29.6、29.0、28.8、25.1、24.3、24.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.28分;(M+H+)508.3。
1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、中間体1を中間体5と交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.5Hz,2H)、7.31(t,J=8.0Hz,1H)、7.12(t,J=2.0Hz,1H)、7.05(d,J=7.5Hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.92(dd,J=8.0Hzおよび2.0Hz,1H)、5.38(s,1H)、4.20〜4.17(m,2H)、3.81〜3.79(m,4H)、3.49(s,3H)、3.01〜2.79(m,8H)、2.40(m,1H)、2.25〜2.20(m,1H)、1.97〜1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2、158.3、151.9、141.8、134.5、129.4、128.2、118.5、115.3、115.1、114.8、71.1、67.4、59.4、59.2、53.1、49.6、49.5、47.6、46.1、44.1、39.2、36.1、29.1、28.9、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.19分;(M+H+)492.3。
1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、中間体1を中間体5と交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(d,J=5.5Hz,1H)、5.46(s,1H)、4.99〜4.96(m,2H)、4.66(s,2H)、3.66〜3.60(m,4H)、3.43(s,3H)、3.05〜2.84(m,8H)、2.42〜2.37(m,2H)、1.97〜1.95(m,3H)、1.94〜1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2、164.1、161.8、158.3、140.7、137.1、127.9、127.1、105.5、72.9、72.0、69.4、59.4、59.1、53.1、47.7、46.0、44.6、43.5、38.9、36.0、31.0、29.0、28.7、25.1、24.0、23.9ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.29分;(M+H+)508.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(t,J=7.6Hz,2H)、7.37〜7.32(m,2H)、7.15(s,1H)、7.10〜7.08(d,J=7.2Hz,1H)、6.96〜6.94(d,J=8.0Hz,1H)、5.46(s,1H)、3.83〜3.80(m,2H)、3.08〜2.78(m,8H)、2.41(m,1H)、2.24〜2.21(m,1H)、2.01〜1.52(m,13H)ppm。純度:>95%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.38分;(M+H+)418.3。
1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=8.0Hz,2H)、6.94(d,J=5.0Hz,1H)、5.39(s,1H)、4.99〜4.96(m,2H)、4.54(s,2H)、3.43(s,3H)、3.02〜2.85(m,8H)、2.39〜2.37(m,2H)、1.96〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、164.1、161.8、158.3、140.7、137.1、127.7、127.0、105.5、74.2、59.4、58.2、53.1、47.6、46.1、44.6、43.5、39.2、36.1、29.0、28.7、25.1、24.2、24.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.82分;(M+H+)464.4。
1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.04(d,J=9.0Hz,2H)、7.02(d,J=9.0Hz,2H)、6.89(d,J=5.5Hz,1H)、5.36(s,1H)、4.98〜4.95(m,2H)、4.86〜4.74(dt,J=48Hzおよび4.0Hz,1H)、4.33〜4.26(dt,J=27Hzおよび4.0Hz,1H)、3.03〜2.83(m,8H)、2.39〜2.36(m,2H)、1.97〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、163.7、161.8、160.4、158.1、130.8、128.5、114.6、104.9、82.5、81.1、67.2、67.1、59.4、53.1、47.6、46.1、44.7、43.5、39.3、36.1、29.0、28.7、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.47分;(M+H+)482.2。
1−(4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、中間体5をキヌクリジン−3−アミンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、6.89(d,J=5.0Hz,1H)、6.14(br s,1H)、4.99(d,J=13.0Hz,2H)、4.16(t,J=6.5Hz,2H)、4.07(m,1H)、3.61(t,J=6.0Hz,2H)、3.40〜3.37(m,4H)、3.08〜2.71(m,7H)、2.50〜2.46(m,1H)、2.11〜1.56(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.8、163.8、161.7、161.1、158.0、130.0、128.4、114.5、104.8、69.1、64.9、58.7、55.3、47.3、46.6、46.0、43.8、43.5、30.9、29.6、28.9、28.6、25.4、25.1、19.7ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.26分;(M+H+)480.3。
1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36〜8.34(d,J=5.2Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.0Hz,2H)、6.92(d,J=5.2Hz,1H)、5.45(s,1H)、4.95(d,J=13.2Hz,2H)、4.52(s,2H)、3.41(s,3H)、3.00〜2.76(m,8H)、2.40〜2.35(m,1H)、2.15〜2.13(m,1H)、1.95〜1.47(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.3、164.1、161.8、158.3、140.7、137.1、127.8、127.1、105.5、74.3、63.4、58.2、52.9、46.6、46.4、44.4、43.5、30.3、28.8、28.7、24.4、23.1、22.5ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.25分;(M+H+)450.3。
1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(d,J=5.5Hz,1H)、5.46(s,1H)、4.99〜4.96(m,2H)、4.66(s,2H)、3.66〜3.60(m,4H)、3.43(s,3H)、3.05〜2.84(m,8H)、2.42〜2.37(m,2H)、1.97〜1.95(m,3H)、1.94〜1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2、164.1、161.8、158.3、140.7、137.1、127.9、127.1、105.5、72.9、72.0、69.4、59.4、59.1、53.1、47.7、46.0、44.6、43.5、38.9、36.0、31.0、29.0、28.7、25.1、24.0、23.9ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.29分;(M+H+)508.3。
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.6Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,2H)、7.42(d,J=8.0Hz,2H)、6.94(d,J=5.6Hz,1H)、6.35(m,1H)、4.89〜4.85(m,2H)、4.51(s,2H)、3.40(s,3H)、3.31〜3.25(m,2H)、3.04〜2.83(m,6H)、2.34〜2.21(m,4H)、1.95〜1.61(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.1、170.9、164.1、161.7、158.3、140.7、140.0、127.8、127.1、105.8、96.2(d,J=185.6Hz)、74.2、59.3、58.2、53.1、47.6、46.0、39.2、39.0、36.2、32.2、32.0、31.7、25.0、24.3、24.1ppm。純度:>97% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.37分;(M+H+)482.2。
4−フルオロ−1−(4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.98(d,J=9.2Hz,2H)、6.91(d,J=5.2Hz,1H)、6.39(d,J=6.4Hz,1H)、4.89〜4.85(m,2H)、4.13(t,J=6.4Hz,2H)、3.59(t,J=6.4Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.01〜3.26(m,2H)、3.05〜2.82(m,6H)、2.31〜2.05(m,6H)、1.86〜1.51(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4、171.2、163.9、161.7、161.1、158.0、130.0、128.5、114.5、105.2、97.1、69.1、64.9、63.0、58.7、52.7、46.5、46.4、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、30.1、29.6、24.2、22.8、22.3ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.54分;(M+H+)512.3。
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.6Hz,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(d,J=8.2Hz,2H)、6.34(d,J=7.2Hz,1H)、4.75〜4.72(m,2H)、4.65(s,2H)、3.66〜3.58(m,4H)、3.41(s,3H)、3.31〜3.24(m,2H)、3.05〜2.85(m,6H)、2.35〜2.17(m,3H)、1.96〜1.50(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.1、170.9、158.2、151.3、146.8、140.9、133.3、129.0、127.6、97.0、72.8、72.0、69.5、59.3、59.1、53.0、47.6、46.0、39.9、38.8、36.2、35.1、31.8、31.7、25.0、24.2、24.0ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.57分;(M+H+)544.3。
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(単一鏡像異性体A)
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、中間体5を中間体9と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.5Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、6.34(d,J=7.3Hz,1H)、4.78〜4.70(m,2H)、4.65(s,2H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.62〜3.57(m,2H)、3.41(s,3H)、3.33〜3.22(m,2H)、3.09〜2.78(m,6H)、2.36〜2.10(m,3H)、2.00〜1.70(m,6H)、1.67〜1.46(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.92分;(M+H+)544.5。
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(単一鏡像異性体B)
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、中間体5を中間体10と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.5Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、6.34(d,J=7.3Hz,1H)、4.78〜4.70(m,2H)、4.65(s,2H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.62〜3.57(m,2H)、3.41(s,3H)、3.33〜3.22(m,2H)、3.09〜2.78(m,6H)、2.36〜2.10(m,3H)、2.00〜1.70(m,6H)、1.67〜1.46(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.92分;(M+H+)544.5。
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(d,J=8.0Hz,2H)、6.98(d,J=4.5Hz,1H)、6.44(d,J=7.0Hz,1H)、4.90(d,J=13.5Hz,2H)、4.55(s,2H)、3.44(s,3H)、3.31(t,J=13.0Hz,,2H)、3.08〜2.88(m,6H)、2.34〜2.20(m,5H)、1.91〜1.53(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.4、171.3、164.2、161.7、158.4、140.7、137.0、127.8、127.1、105.9、96.9、95.4、74.2、62.6、58.2、52.7、46.4、46.2、39.3、32.1、31.9、31.8、31.0、30.1、24.2、22.6、22.0ppm。純度:>97% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.50分;(M+H+)468.3。
(S)−4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体11と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.5Hz,2H)、7.45(d,J=8.5Hz,2H)、6.97(d,J=5.5Hz,1H)、6.40(d,J=6.5Hz,1H)、4.90〜4.87(m,2H)、4.54(s,2H)、3.43(s,3H)、3.34〜3.28(m,2H)、3.02〜2.82(m,6H)、2.34〜2.20(m,5H)、1.91〜1.51(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3、171.2、164.2、161.7、158.3、140.7、137.0、127.8、127.1、105.9、96.9、95.4、74.2、63.2、58.2、52.8、46.6、46.4、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、30.1、24.2、23.0、22.4ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.38分;(M+H+)468.2。
4−フルオロ−1−(4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.98(d,J=8.4Hz,2H)、6.91(d,J=5.2Hz,1H)、6.36(d,J=7.6Hz,1H)、4.89〜4.86(m,2H)、4.13(t,J=6.4Hz,2H)、3.59(t,J=6.4Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.32〜3.26(m,2H)、3.05〜2.91(m,6H)、2.41〜1.59(m,16H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3、171.1、163.9、161.7、161.1、158.0、129.9、128.5、114.5、105.2、97.2、69.1、64.9、59.2、58.7、52.8、47.5、45.9、39.3、38.2、36.0、32.2、32.0、31.9、31.7、29.6、25.0、23.6、23.4、23.3ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.57分;(M+H+)526.4。
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、6.97(d,J=5.0Hz,1H)、6.39(d,J=7.5Hz,1H)、4.89(d,J=13.0Hz,2H)、4.66(s,2H)、3.67〜3.60(m,4H)、3.43(s,3H)、3.30(t,J=12.0Hz,2H)、2.97〜2.83(m,6H)、2.35〜2.19(m,3H)、1.91〜1.51(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3、171.2、164.2、161.7、158.4、140.7、137.0、127.9、127.1、105.9、96.9、95.4、72.9、72.0、69.4、63.2、59.1、52.8、46.5、46.4、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、31.0、30.1、24.2、23.0、22.4ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.34分;(M+H+)512.3。
(S)−4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体11と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、6.96(d,J=5.5Hz,1H)、6.41(d,J=7.0Hz,1H)、4.88(m,2H)、4.65(s,2H)、3.67〜3.59(m,4H)、3.42(s,3H)、3.33〜3.27(m,2H)、3.03〜2.81(m,6H)、2.33〜2.20(m,4H)、1.92〜1.85(m,3H)、1.59〜1.49(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4、171.2、164.2、161.7、158.3、140.8、137.0、127.8、127.1、105.9、96.9、95.4、72.9、72.0、69.4、63.1、59.1、52.8、46.5、46.4、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、30.1、24.2、22.9、22.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.34分;(M+H+)512.3。
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.0Hz,1H)、8.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.02(d,J=9.0Hz,2H)、6.92(d,J=5.5Hz,1H)、6.58(d,J=6.5Hz,1H)、4.89〜4.86(m,2H)、4.21(t,J=5.0Hz,2H)、3.81(t,J=5.0Hz,2H)、3.49(s,3H)、3.35〜3.27(m,2H)、3.07〜2.98(m,6H)、2.38〜2.20(m,3H)、1.94〜1.56(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.7、171.5、163.9、161.7、160.8、158.1、130.2、128.5、114.6、105.3、96.9、95.4、70.9、67.3、61.4、59.3、54.8、52.5、46.2、45.9、39.2、32.1、31.9、31.8、31.7、30.9、29.8、24.2、24.1、21.8、21.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.32分;(M+H+)497.9。
(S)−4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体11と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=4.5Hz,1H)、8.02(dd,J=11.0Hzおよび2.5Hz,2H)、7.02(dd,J=11.0Hzおよび2.5Hz,2H)、6.91(d,J=5.5Hz,1H)、6.38(d,J=7.0Hz,1H)、4.89〜4.86(m,2H)、4.20(t,J=5.0Hz,2H)、3.80(t,J=5.0Hz,2H)、3.48(s,3H)、3.32〜3.26(m,2H)、2.95〜2.74(m,6H)、2.33〜2.18(m,3H)、1.92〜1.75(m,4H)、1.58〜1.43(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3、171.2、163.9、161.7、160.8、158.1、130.3、128.5、114.6、105.2、96.9、95.4、70.9、67.3、63.3、59.2、52.8、46.5、46.4、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、30.1、24.2、23.0、22.4ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.35分;(M+H+)498.2。
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5をキヌクリジン−3−アミンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=4.5Hz,1H)、8.05(d,J=9.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.5Hz,2H)、6.93(d,J=5.5Hz,1H)、6.85(m,1H)、4.91〜4.76(m,4H)、4.32〜4.06(dt,J=19.5Hzおよび4.5Hz,2H)、4.07〜4.06(m,1H)、3.47〜3.30(m,3H)、3.12〜2.80(m,5H)、2.32〜1.62(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.9、171.7、163.8、161.6、160.4、158.2、130.7、128.6、114.6、105.2、96.8、82.5、81.1、67.2、67.0、55.1、47.1、46.5、45.8、39.2、32.2、32.1、31.9、25.4、24.9、19.5ppm。純度:>95% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.31分;(M+H+)472.0。
(S)−4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を(S)−キヌクリジン−3−アミンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(dd,J=7.0Hzおよび2.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.5Hz,2H)、6.93(d,J=5.0Hz,1H)、6.65(t,J=6.5Hz,1H)、4.91〜4.86(m,3H)、4.77(t,J=4.0Hz,1H)、4.34〜4.26(m,2H)、4.00(m,1H)、3.45〜3.34(m,1H)、3.35〜3.30(m,2H)、2.89〜2.83(m,4H)、2.61〜2.58(m,1H)、2.35〜2.20(m,2H)、2.00〜1.87(m,3H)、1.75〜1.70(m,3H)、1.58〜1.55(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.8、171.6、163.8、161.6、160.4、158.2、130.6、128.6、114.6、105.2、97.1、95.2、82.7、81.0、67.2、67.0、55.7、47.3、46.6、46.0、39.2、32.2、32.1、32.0、31.9、25.5、25.4、19.8ppm。純度:>95% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.35分;(M+H+)472.2。
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.5Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(d,J=5.0Hz,1H)、6.67(d,J=7.5Hz,1H)、4.90〜4.87(m,2H)、4.66(s,2H)、3.67〜3.61(m,4H)、3.43(s,3H)、3.33〜3.27(m,2H)、3.04〜2.87(m,6H)、2.38〜2.24(m,3H)、1.89〜1.52(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.1、171.0、164.2、161.7、158.4、140.7、137.0、127.9、127.1、124.8、105.9、96.9、95.5、72.9、72.0、69.4、59.3、59.1、53.0、47.5、46.0、39.3、38.9、36.2、32.2、32.0、31.9、31.7、31.0、25.0、24.2、24.0ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.36分;(M+H+)526.3。
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=9.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.5Hz,2H)、6.93(d,J=5.0Hz,1H)、6.38(d,J=7.0Hz,1H)、4.90〜4.76(m,4H)、4.34〜4.27(m,2H)、3.33〜3.27(m,2H)、3.11〜2.88(m,6H)、2.40〜2.21(m,3H)、2.04〜1.53(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2、171.1、163.8、161.7、160.4、158.2、130.7、128.6、114.6、105.3、97.0、95.5、82.5、81.1、67.2、67.1、59.2、52.8、47.5、45.9、39.3、38.4、36.1、32.2、32.0、31.9、31.7、25.0、23.8、23.6ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.33分;(M+H+)500.0。
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=3.5Hz,1H)、8.10(d,J=9.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.0Hz,2H)、6.37(d,J=7.5Hz,1H)、4.75(m,2H)、4.21(t,J=4.5Hz,2H)、3.80(t,J=4.5Hz,2H)、3.49(s,3H)、3.31〜3.26(m,2H)、3.10〜2.91(m,6H)、2.41〜2.22(m,3H)、2.01〜1.53(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.4、171.2、160.8、158.1、151.0、150.9、150.7、148.7、146.4、146.2、130.6、130.5、126.7、114.5、96.8、95.3、70.9、67.3、63.7、59.3、59.1、52.2、47.1、45.4、39.9、37.3、35.7、32.0、31.8、31.7、31.5、25.0、22.8、22.6ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.44分;(M+H+)530.2。
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.2Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.02(d,J=8.4Hz,2H)、6.92(d,J=5.6Hz,1H)、6.41(d,J=6.8Hz,1H)、4.88〜4.74(m,4H)、4.35〜4.26(m,2H)、3.31〜3.29(m,2H)、3.00〜2.85(m,6H)、2.41〜2.19(m,3H)、1.96〜1.52(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4、171.2、163.8、161.7、160.4、158.1、130.7、128.6、114.6、105.3、97.1、95.2、82.6、80.9、67.3、67.1、63.0、52.8、46.5、46.3、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、30.9、30.1、24.2、22.8、22.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.32分;(M+H+)486.0。
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.0Hz,1H)、8.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.02(d,J=9.0Hz,2H)、6.92(d,J=5.5Hz,1H)、6.37(d,J=7.0Hz,1H)、4.88(m,2H)、4.21(t,J=4.5Hz,2H)、3.81(t,J=4.5Hz,2H)、3.49(s,3H)、3.32〜3.27(m,2H)、3.09〜2.89(m,6H)、2.40〜2.21(m,3H)、2.01〜1.53(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.2、171.0、163.9、161.7、160.8、158.1、130.3、128.5、114.6、105.2、97.2、95.3、70.9、67.3、59.3、53.0、47.5、46.0、39.3、38.7、36.2、32.2、32.0、31.9、31.7、25.0、24.1、23.8ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.33分;(M+H+)512.0。
4−フルオロ−1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.2Hz,1H)、8.07〜7.96(m,2H)、7.14(t,J=8.7Hz,2H)、6.89(d,J=5.2Hz,1H)、6.35(d,J=7.2Hz,1H)、4.92〜4.76(m,2H)、3.36〜3.19(m,2H)、3.10〜2.73(m,6H)、2.38〜2.12(m,3H)、2.02〜1.68(m,6H)、1.67〜1.40(m,5H)ppm。純度:99.7%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)456.5。
4−フルオロ−1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.1Hz,1H)、8.07〜7.97(m,2H)、7.18〜7.06(m,2H)、6.89(d,J=5.1Hz,1H)、6.37(d,J=6.9Hz,1H)、4.93〜4.75(m,2H)、3.37〜3.18(m,2H)、2.99〜2.67(m,6H)、2.37〜2.09(m,3H)、1.95〜1.67(m,4H)、1.60〜1.34(m,5H)ppm。純度:99.7%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.92分;(M+H+)442.5。
1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチル4−ピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.1Hz,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,2H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、6.92(d,J=5.1Hz,1H)、5.48(s,1H)、4.52(s,2H)、4.27〜4.16(m,2H)、3.75〜3.64(m,2H)、3.41(s,3H)、3.09〜2.74(m,6H)、2.44〜2.32(m,1H)、2.11〜2.01(m,2H)、2.00〜1.89(m,1H)、1.87〜1.45(m,10H)、1.27(s,3H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)478.4。
1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチル4−ピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36〜8.35(d,J=5.2Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(d,J=8.0Hz,2H)、6.92(d,J=4.8Hz,1H)、5.50(s,1H)、4.64(s,2H)、4.23〜4.19(m,2H)、3.72〜3.58(m,6H)、3.41(s,3H)、3.08〜2.84(m,6H)、2.42(m,1H)、2.07〜1.50(m,13H)、1.27(s,3H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 175.9、164.0、161.8、158.3、140.7、137.0、127.8、127.0、105.4、72.9、72.0、69.4、59.3、59.1、53.2、47.8、45.9、41.9、40.9、39.2、36.2、34.9、25.8、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>95% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.35分;(M+H+)522.3。
1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチル4−ピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=4.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(d,J=8.5Hz,2H)、6.93(d,J=5.5Hz,1H)、5.62(s,1H)、4.66(s,2H)、4.26〜4.23(m,2H)、3.71〜3.60(m,6H)、3.43(s,3H)、3.04〜2.82(m,6H)、2.20(m,1H)、2.10〜2.07(m,2H)、1.82〜1.49(m,9H)、1.29(s,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 176.0、164.0、161.8、158.3、140.7、137.1、127.8、127.1、105.4、72.9、72.0、69.4、63.2、59.1、52.8、48.8、46.6、46.5、41.8、41.0、34.9、30.6、25.8、24.2、23.0、22.6ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.33分;(M+H+)508.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,4−ジクロロピリミジン(3.00g、20.1mmol)のトルエン(25mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(2.82g、20.1mmol)、炭酸カリウム(8.32g、60.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.630g、0.545mmol)および1:1(v/v)エタノール/水(36mL)を添加した。混合物を55℃で12時間加熱し、次に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンを黄色固体として得た(2.50g、61%)。撹拌したこの化合物(1.04g、5.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸(0.910g、5.00mmol)および炭酸セシウム(3.43g、10.5mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸を黄色固体として得た(1.02g、64%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.071g、39%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H)、8.07〜8.04(m,2H)、7.15(t,J=8.5Hz,2H)、6.89(d,J=5.0Hz,1H)、6.74(s,1H)、4.82(d,J=12.5Hz,2H)、3.99(br s,1H)、3.34〜3.30(m,2H)、3.01〜2.84(m,6H)、2.39(m,1H)、2.17〜2.14(m,2H)、1.95〜1.49(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 175.3、165.3、163.3、163.2、161.7、158.4、133.8、129.0、128.9、115.7、115.5、105.2、73.5、59.0、53.0、47.8、45.8、39.5、38.7、36.1、34.3、34.1、25.1、24.1、23.9ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.52分;(M+H+)454.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,4−ジクロロピリミジン(3.00g、20.1mmol)のトルエン(25mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(2.82g、20.1mmol)、炭酸カリウム(8.32g、60.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.630g、0.545mmol)および1:1(v/v)エタノール/水(36mL)を添加した。混合物を55℃で12時間加熱し、次に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンを黄色固体として得た(2.50g、61%)。撹拌し、冷却したこの化合物(0.317g、1.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;0.120g、3.00mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.187mL、3.00mmol)を添加し、次にゆっくり室温に温め、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分離した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、メチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メトキシピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(0.210g、61%)。撹拌したこの化合物(0.165g、0.500mmol)のメタノール(3mL)および水(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.100g、2.50mmol)を添加した。終夜撹拌した後、溶液を2.0M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メトキシピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.157g、95%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.061g、44%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.5Hz,1H)、8.07〜8.05(m,2H)、7.16(t,J=8.5Hz,2H)、6.90(d,J=5.5Hz,1H)、6.46(s,1H)、4.70〜4.67(m,2H)、3.36〜3.29(m,5H)、3.08〜2.87(m,6H)、2.39(m,1H)、2.13〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 173.5、165.6、163.2、163.1、161.8、158.4、133.9、133.8、129.0、128.9、115.7、115.5、105.2、79.3、59.0、53.1、51.7、47.6、46.1、39.6、38.8、36.4、31.4、30.4、25.0、24.1、24.0ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.38分;(M+H+)468.3。
4−メトキシ−1−(4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例100に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.5Hz,2H)、6.99(d,J=9.0Hz,2H)、6.89(d,J=5.0Hz,1H)、6.46(s,1H)、4.69(s,2H)、4.14(t,J=6.5Hz,2H)、3.60(t,J=6.0Hz,2H)、3.39〜3.31(m,8H)、3.12〜2.91(m,6H)、2.43(m,1H)、2.12〜1.52(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.7、163.9、161.8、161.0、158.0、130.1、128.5、114.5、104.9、79.4、69.1、64.9、58.9、58.8、53.0、51.8、47.6、46.0、39.6、38.3、36.2、31.5、30.4、29.6、25.0、23.7、23.6ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.36分;(M+H+)538.3。
1−(5−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、実施例100に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=4.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.5Hz,2H)、7.03(d,J=8.5Hz,2H)、6.45(s,1H)、4.87〜4.75(dt,J=47.5Hzおよび4.0Hz,2H)、4.58〜4.56(m,2H)、4.33〜4.27(dt,J=27.5Hzおよび4.0Hz,2H)、3.34(s,3H)、3.31〜3.27(m,2H)、3.03〜2.87(m,6H)、2.37(m,1H)、2.09〜1.50(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.5、160.3、158.3、150.8、150.7、150.5、148.5、146.4、146.2、130.7、130.6、127.3、127.2、114.4、82.5、81.1、79.2、67.2、67.0、59.0、53.2、51.7、47.6、46.1、40.2、39.0、36.4、31.3、30.3、25.0、24.3、24.1ppm。純度:>97% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.49分;(M+H+)530.3。
1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例100に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=5.0Hz,1H)、8.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.01(d,J=9.0Hz,2H)、6.88(d,J=4.5Hz,1H)、6.44(s,1H)、4.85〜4.73(dt,J=47.5Hzおよび4.0Hz,2H)、4.68〜4.66(m,2H)、4.32〜4.24(dt,J=27.5Hzおよび4.0Hz,2H)、 3.33〜3.27(m,5H)、3.07〜2.84(m,6H)、2.37(s,1H)、2.12〜1.49(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.6、163.7、161.8、160.4、158.1、130.8、128.6、114.6、105.0、82.5、81.2、79.4、67.2、67.1、59.0、53.2、51.8、47.6、46.1、39.6、38.8、36.4、31.5、30.4、25.0、24.1、24.0ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.35分;(M+H+)512.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジンと交換し、実施例41に概説した反応順序の第1の2つの工程を使用して、中間体であるエチル1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを生成した。撹拌し、冷却した(−70℃)この化合物(2.20g、6.13mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、4.0M三臭化ホウ素のジクロロメタン(6.13mL、24.5mmol)溶液を添加した。反応物を−70℃で1時間撹拌し、0℃に温め、次にさらに2時間撹拌した。メタノールを添加してクエンチした後、反応混合物を水とジクロロメタンに分離した。水相をジクロロメタンで再度抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを褐色油として得た(1.50g、71%)。撹拌したこの化合物(0.900g、2.61mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.725g、5.22mmol)および炭酸セシウム(2.55g、7.83mmol)を添加した。反応物を60℃で4時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを褐色油として得た(0.550g、52%)。撹拌したこのエステル(0.550g、1.36mmol)の1:1:1テトラヒドロフラン/水/メタノール(9mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.273g、6.82mmol)を添加した。3時間後、反応物を濃縮し、残留物を水に溶解した。溶液を、1.0N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH3)、次に酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を淡黄色固体として得た(0.450g、88%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を淡黄色固体として生成した(0.090g、44%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22〜8.19(m,3H)、7.15〜7.11(m,2H)、5.37(s,1H)、4.82(d,J=13.5Hz,2H)、4.03(t,J=4.5Hz,2H)、3.66(t,J=5.0Hz,2H)、3.41(s,3H)、3.07〜2.81(m,8H)、2.38〜2.30(m,2H)、1.97〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2、164.7、162.7、157.7、154.1、148.0、143.2、132.2、131.6、131.5、115.1、114.9、71.1、71.0、59.4、59.1、53.1、47.6、46.1、44.6、44.1、39.3、36.1、28.9、28.6、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.55分;(M+H+)512.3。
1−(4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4,6−トリクロロピリミジンと交換し、実施例41に概説した反応順序の第1の工程を使用して、中間体である2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)ピリミジンを生成した。撹拌したこの化合物(0.800g、3.30mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、炭酸セシウム(3.23g、9.90mmol)を添加した。懸濁液を0℃で30分間撹拌した後、2−メトキシエタノール(0.201g、2.64mmol)を2〜3分間かけて滴下添加した。混合物をゆっくり室温に温め、さらに2時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)ピリミジンを無色油として得た(0.470g、51%)。撹拌したこの化合物(0.300g、1.06mmol)のエタノール(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.081mL、1.06mmol)およびエチルピペリジン−4−カルボキシレート(0.200g、1.28mmol)を添加した。反応物を終夜80℃で加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを無色油として得た(0.400g、94%)。撹拌したこの中間体(0.400g、0.990mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(1mL)および水(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.199g、4.96mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、溶液を、1.0N塩酸で酸性にした(約pH3)。得られた懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.320g、86%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.100g、49%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.02〜7.98(m,2H)、7.15〜7.11(m,2H)、6.44(s,1H)、5.37(s,1H)、4.95(d,J=12.5Hz,2H)、4.52(t,J=4.5Hz,2H)、3.77(t,J=4.5Hz,2H)、3.47(s,3H)、3.07〜2.94(m,6H)、2.88〜2.84(m,2H)、2.40〜2.33(m,2H)、1.95〜1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、170.6、165.0、164.2、163.1、161.4、134.2、134.1、128.8、115.5、115.3、92.0、70.8、64.8、59.4、59.1、53.1、47.7、46.1、44.7、43.6、39.2、36.1、30.9、28.9、28.7、25.1、24.3、24.1ppm。純度:>97% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.40分;(M+H+)512.4。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.76g、10.0mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(2.36g、15.0mmol)および炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を添加した。反応物を終夜60℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−ブロモピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを無色油として得た(2.40g、76%)。撹拌したこの化合物の10:1の1,4−ジオキサン/水(20mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(0.536g、3.83mmol)、炭酸カリウム(1.10g、7.98mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.117g、0.160mmol)を添加した。反応物を終夜95℃で加熱した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(1.00g、95%)。実施例41に記載の最後の2つの工程を使用し、この中間体を使用して標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H)、7.60〜7.55(m,2H)、7.18〜7.14(m,2H)、6.80〜6.78(m,2H)、5.37(s,1H)、4.45〜4.42(m,2H)、3.07〜2.80(m,8H)、2.39〜2.30(m,2H)、1.98〜1.50(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0、164.1、162.2、159.9、149.1、148.4、135.7、128.7、115.9、115.7、111.7、105.1、59.5、53.1、47.6、46.1、45.2、44.4、39.2、36.1、28.7、28.4、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.04分;(M+H+)437.2。
1−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した3,5−ジブロモピリジン(0.500g、2.11mmol)、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(1.60g、10.2mmol)および炭酸セシウム(0.729g、2.24mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃において1時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(0.078g、12%)。実施例106に記載の最後の3つの工程を使用し、この中間体を使用して標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.55〜7.52(m,2H)、7.30(s,1H)、7.16(t,J=8.5Hz,2H)、5.43(s,1H)、3.85〜3.82(m,2H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.40〜2.23(m,2H)、1.99〜1.54(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.8、163.8、161.8、146.9、139.0、137.6、135.8、134.5、128.9、121.1、116.0、115.8、59.5、53.1、48.6、47.6、46.1、43.7、39.2、36.1、28.8、28.5、25.1、24.3、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.19分;(M+H+)437.3。
1−(2−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,4−ジクロロピリジン(4.00g、27.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)および水(25mL)混合物中溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(3.78g、27.0mmol)、重炭酸ナトリウム(2.27g、27.03mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.948g、1.35mmol)を添加した。反応物を終夜80℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンを無色固体として得た(2.21g、39%)。この中間体(2.18g、10.5mmol)を、封止マイクロ波反応容器内で、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(3.30g、21.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25mmol)およびアセトニトリル(12mL)と混合した。撹拌しながら、混合物をマイクロ波反応器内で180℃において5時間加熱した。次に、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(2−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを薄い琥珀色の油として得た(2.88g、84%)。実施例41に記載の最後の2つの工程を使用し、この中間体を使用して標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=6.0Hz,1H)、8.15〜8.09(m,2H)、7.42(s,1H)、7.33〜7.22(m,3H)、6.79(dd,J=6.0、2.5Hz,1H)、4.15〜4.05(m,2H)、3.03〜2.69(m,8H)、2.55〜2.43(m,1H)、2.34〜2.27(m,1H)、1.82〜1.44(m,9H)、1.41〜1.27(m,4H)ppm。純度:95%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.46分;(M+H+)437.4。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−メチル−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
一般手順D、ならびに出発材料1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例41に記載の通り製造した)およびN−メチルキヌクリジン−3−アミンを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H)、8.08〜8.05(m,2H)、7.17(t,J=8.5Hz,2H)、6.90(d,J=5.0Hz,1H)、4.99〜4.96(m,2H)、4.58〜4.54(m,1H)、3.33〜2.83(m,12H)、2.08〜1.55(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 175.6、165.3、163.3、163.2、161.8、158.4、133.9、129.0、128.9、115.7、115.5、105.2、51.1、47.5、46.8、43.5、28.4、21.8ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.24分;(M+H+)424.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート
撹拌したエチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(実施例41に記載の通り製造した;0.200g、0.607mmol)および中間体3(0.094g、0.666mmol)のトルエン(10mL)溶液に、水素化ナトリウムの鉱物油中60%分散液(0.097g、2.43mmol)および4Å分子ふるいを添加した。混合物を二晩加熱還流させた後、固体を濾別し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を黄色油として得た(0.066g、27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.09〜8.05(m,2H)、7.17(t,J=8.5Hz,2H)、6.90(d,J=5.0Hz,1H)、5.05〜5.00(m,1H)、4.83〜4.80(m,2H)、3.22〜2.85(m,8H)、2.66〜2.59(m,1H)、2.06〜1.56(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0、165.3、163.3、163.2、161.7、158.4、133.8、129.0、128.9、115.7、115.5、105.1、78.1、51.8、47.9、45.2、43.2、41.8、33.4、30.3、28.0、24.9、22.3ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.47分;(M+H+)425.2。
1−(5−フルオロ−4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをメチルアゼチジン−3−カルボキシレート塩酸塩と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=4.5Hz,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、5.55(s,1H)、4.33〜4.30(m,4H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、3.59(t,J=6.0Hz,2H)、3.39〜3.36(m,4H)、3.07〜2.99(m,4H)、2.89〜2.86(m,2H)、2.43(s,1H)、2.12〜2.07(m,2H)、1.99〜1.54(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5、161.1、160.0、151.5、151.4、149.5、146.4、146.2、130.7、130.6、126.1、114.4、69.1、64.9、59.9、58.8、53.3、53.0、47.2、46.4、39.0、36.1、35.2、30.9、29.5、24.9、24.0ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.41分;(M+H+)498.3。
1−(5−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド
エチルピペリジン−4−カルボキシレートをメチルアゼチジン−3−カルボキシレート塩酸塩と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.0Hz,1H)、8.12〜8.09(m,2H)、7.17〜7.13(m,2H)、5.42(s,1H)、4.32〜4.27(m,4H)、3.36〜3.33(m,1H)、3.01〜2.80(m,6H)、2.38(m,1H)、1.97〜1.52(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3、165.3、163.3、160.0、159.9、151.4、150.7、149.4、146.9、146.7、131.2、131.1、129.9、129.8、115.7、115.5、59.9、53.2、53.0、47.1、46.5、39.2、36.2、35.1、24.8、24.2、24.1ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.34分;(M+H+)428.2。
1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド
エチルピペリジン−4−カルボキシレートをメチルアゼチジン−3−カルボキシレートと交換し、実施例41に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H)、8.06〜8.03(m,2H)、7.14(t,J=8.5Hz,2H)、6.96(d,J=4.5Hz,1H)、5.44(s,1H)、4.35〜4.33(m,4H)、3.38〜3.35(m,1H)、3.00〜2.81(m,6H)、2.38(m,1H)、1.97〜1.52(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2、163.5、163.4、163.2、158.4、133.5、129.1、115.8、115.6、106.3、60.0、53.0、52.9、52.8、47.2、46.5、39.2、36.2、35.4、24.9、24.2、24.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.26分;(M+H+)410.2。
1−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド
エチルピペリジン−4−カルボキシレートをメチルアゼチジン−3−カルボキシレートと交換し、実施例33に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55〜7.52(m,2H)、7.30(t,J=8.0Hz,1H)、7.12(t,J=8.5Hz,2H)、6.96(d,J=7.5Hz,1H)、6.63(s,1H)、6.50(d,J=8.0Hz,1H)、5.75(s,1H)、4.12〜4.02(m,4H)、3.39〜3.35(m,1H)、3.03〜2.84(m,6H)、2.40(s,1H)、1.98〜1.55(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.6、163.4、161.4、151.9、141.2、137.7、129.4、128.8、128.7、117.2、115.5、115.4、110.8、110.4、59.8、55.1、55.0、53.1、47.3、46.4、39.1、36.3、36.2、24.9、24.2ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.42分;(M+H+)408.3。
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した4−フルオロフェノール(0.448g、4.00mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.493g、4.40mmol)を添加した。30分後、2,4−ジクロロピリミジン(0.596g、4.00mmol)を添加し、反応物をさらに6時間撹拌した。この時点で反応物を濾過して、懸濁した固体を除去し、濾液を濃縮して、粗製2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジンを白色固体として得た(0.827g、92%)。精製なしに使用するのに十分清浄なこの中間体(0.548g、2.40mmol)を、エタノール(10mL)においてエチルピペリジン−4−カルボキシレート(0.452g、2.88mmol)およびトリエチルアミン(1.0mL、7.2mL)と混合した。撹拌した混合物を終夜80℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを淡黄色油として得た(0.639g、76%)。撹拌したこの中間体(0.330g、0.960mmol)の1:1(v/v)メタノール/水(4mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.192g、4.80mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH3)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.288g、95%)。一般手順Dおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を白色固体として生成した(0.019g、7%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=5.5Hz,1H)、7.12〜7.05(m,4H,)、5.99(d,J=5.5Hz,1H)、5.28(s,1H)、4.62〜4.60(m,2H)、3.01〜2.80(m,8H)、2.34〜2.26(m,2H)、1.91〜1.47(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.9、169.9、161.5、160.9、159.5、158.9、148.5、123.2、116.1、115.9、95.5、59.5、53.2、47.6、46.2、44.5、43.4、39.4、36.1、28.8、28.5、25.1、24.4、24.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.32分;(M+H+)454.3。
4−フルオロ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=5.5Hz,1H)、7.15〜7.02(m,4H)、6.31(d,J=7.3Hz,1H)、6.03(d,J=5.5Hz,2H)、4.62〜4.41(m,2H)、3.22〜2.76(m,8H)、2.36〜2.28(m,1H)、2.26〜2.02(m,2H)、2.00〜1.89(m,1H)、1.87〜1.67(m,5H)、1.67〜1.42(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)472.4。
4−フルオロ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロトリアジンと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H)、7.20〜7.03(m,4H)、6.32(d,J=7.1Hz,1H)、4.85〜4.72(m,1H)、4.60〜4.47(m,1H)、3.34〜3.11(m,2H)、3.10〜2.74(m,6H)、2.37〜2.05(m,3H)、2.02〜1.43(m,11H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.74分;(M+H+)473.5。
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェノールを4−(2−メトキシエトキシ)フェノールと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=3.0Hz,1H)、7.11〜7.08(m,2H)、6.96〜6.93(m,2H)、6.32(d,J=7.0Hz,1H)、4.34〜4.32(m,2H)、4.14(t,J=4.5Hz,2H)、3.79(t,J=4.5Hz,2H)、3.49(s,3H)、3.09〜2.75(m,8H)、2.18〜2.02(m,3H)、1.87〜1.27(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.2、171.0、157.8、157.7、156.8、156.1、145.6、144.7、144.5、140.8、138.3、122.5、114.9、96.7、94.8、71.0、67.6、63.2、59.3、52.8、46.5、46.3、39.6、31.7、31.6、31.5、31.4、30.1、24.1、23.0、22.4ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.44分;(M+H+)532.2。
1−(4−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェノールを4−シアノフェノールと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=6.5Hz,1H)、7.71(d,J=8.5Hz,2H)、7.29(d,J=8.0Hz,2H)、6.35(d,J=6.5Hz,1H)、6.17(d,J=6.0Hz,1H)、4.52〜4.46(m,2H)、3.14〜3.12(m,2H)、2.93〜2.77(m,6H)、2.18〜2.02(m,3H)、1.79〜1.47(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.1、168.8、161.1、160.1、156.2、133.5、122.7、118.5、108.7、96.5、63.2、52.9、46.5、46.4、39.2、31.9、31.8、31.7、31.6、30.1、24.1、23.0、22.4ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.39分;(M+H+)465.2。
1−(4−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェノールを4−シアノフェノールと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートと交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=5.0Hz,1H)、7.70(d,J=9.0Hz,2H)、7.29(d,J=8.5Hz,2H)、6.33(d,J=7.5Hz,1H)、6.16(d,J=5.5Hz,1H)、4.47(m,2H)、3.15〜2.82(m,8H)、2.34〜2.31(m,1H)、2.17〜1.49(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.9、170.7、168.8、161.1、160.1、156.2、133.5、122.7、118.5、108.7、96.8、96.4、94.9、59.4、53.0、47.5、45.9、39.2、38.8、36.2、32.0、31.7、31.5、24.9、24.2、24.0ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.43分;(M+H+)478.9。
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=2.5Hz,1H)、7.17〜7.07(m,4H)、5.36(s,1H)、4.41(d,J=13.0Hz,2H)、2.90〜2.74(m,8H)、2.27〜2.13(m,2H)、1.79〜1.71(m,3H)、1.64〜1.42(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0、160.9、160.0、157.3、157.3、156.9、147.8、145.0、144.9、140.3、138.3、123.2、123.1、115.9、115.7、63.4、52.9、46.6、46.4、44.0、43.8、30.3、28.4、28.3、24.4、23.0、22.5ppm。純度:>97% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.40分;(M+H+)458.0。
1−(5−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−シアノピリミジンと交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例115に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H)、7.15〜7.08(m,4H)、6.34(d,J=6.5Hz,1H)、4.80(d,J=12.5Hz,1H)、4.18(d,J=12.0Hz,1H)、3.25(t,J=12.5Hz,1H)、3.07(t,J=12.5Hz,1H)、2.94〜2.79(m,6H)、2.18〜1.72(m,7H)、1.58〜1.49(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.6、170.4、169.0、163.3、161.4、160.5、159.0、147.3、123.3、123.2、116.1、115.8、115.0、96.1、94.3、83.3、63.0、52.9、46.5、46.3、39.5、39.3、32.1、32.0、31.9、31.8、31.7、30.1、24.1、22.9、22.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.89分;(M+H+)483.1。
4−フルオロ−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−1−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌し、冷却した(0℃)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.12g、11.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、水素化ナトリウムの鉱物油中60%分散液(660mg、16.5mmol)を添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した後、2,4−ジクロロピリミジン(1.98g、13.2mmol)を一度に添加した。次に、反応物をゆっくり室温に温め、終夜撹拌した。その後、反応を水(約80mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジンを淡黄色油として得た(1.13g、53%)。2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンを本発明の中間体と交換し、実施例41の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=6.0Hz,1H)、6.35(d,J=7.5Hz,1H)、6.00(d,J=5.5Hz,1H)、5.25〜5.20(m,1H)、4.68〜4.65(m,2H)、4.00〜3.96(m,2H)、3.63〜3.59(m,2H)、3.25〜3.20(m,2H)、3.00〜2.81(m,6H)、2.40〜2.39(m,1H)、2.25〜2.14(m,2H)、2.07〜1.51(m,15H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.1、170.9、168.8、161.3、158.2、97.4、97.0、95.2、69.6、65.3、59.3、52.8、47.5、45.9、39.3、38.4、36.1、32.0、31.8、31.7、31.6、25.0、23.9、23.6ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.13分;(M+H+)462.0。
4−フルオロ−1−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
テトラヒドロ−4−ピラノールを4−フルオロベンジルアルコールと交換し、実施例123に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=5.6Hz,1H)、7.42〜7.34(m,2H)、7.09〜7.01(m,2H)、6.33(d,J=7.4Hz,1H)、6.03(d,J=5.6Hz,1H)、5.29(s,2H)、4.73〜4.63(m,2H)、3.28〜3.16(m,2H)、3.09〜2.78(m,6H)、2.37〜2.30(m,1H)、2.30〜2.08(m,2H)、2.01〜1.90(m,1H)、1.89〜1.69(m,5H)、1.67〜1.45(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.75分;(M+H+)486.3。
4−フルオロ−1−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
テトラヒドロ−4−ピラノールを4−フルオロベンジルアルコールと交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例123に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=5.6Hz,1H)、7.42〜7.35(m,2H)、7.09〜7.01(m,2H)、6.34(d,J=6.8Hz,1H)、6.03(d,J=5.6Hz,1H)、5.29(s,2H)、4.73〜4.63(m,2H)、3.27〜3.17(m,2H)、2.93(s,2H)、3.09〜2.78(m,4H)、2.30〜2.07(m,3H)、1.89〜1.68(m,4H)、1.59〜1.40(m,5H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.73分;(M+H+)472.3。
4−フルオロ−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,6−ジクロロピラジン(4.44g、29.8mmol)および4−フルオロフェノール(3.00g、26.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(6.01g、53.6)を約5分間かけて少しずつ添加した。反応物を90℃で終夜加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)ピラジンを白色固体として得た(5.70g、95%)。撹拌したこの生成物(0.850g、3.78mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート(0.960g、4.54mmol)および炭酸セシウム(2.46g、7.55mmol)を添加した。混合物を60℃で終夜加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色固体として得た(0.190g、14%)。撹拌したこの中間体(0.300g、0.826mmol)の2:1:1メタノール/テトラヒドロフラン/水(8mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.165g、4.13mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH3)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−フルオロ−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を黄色固体として得た(0.176g、64%)。エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを本発明の中間体と交換し、実施例41の最後の2つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H)、7.58(s,1H)、7.14〜7.07(m,4H)、6.32(d,J=7.0Hz,1H)、4.12(d,J=13.5Hz,2H)、3.19(t,J=11.0Hz,2H)、3.17〜2.83(m,6H)、2.35(m,1H)、2.24〜1.97(m,3H)、1.85〜1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.7、170.5、160.6、158.7、158.3、152.6、149.2、123.5、122.8、122.7、120.5、116.1、115.9、96.3、94.8、59.4、53.0、47.5、46.0、40.1、38.8、36.2、31.6、31.4、31.2、24.9、24.2、24.0ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.36分;(M+H+)472.0。
4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌し、冷却した(0℃)水素化ナトリウムの鉱物油中60%分散液(1.30g、32.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中懸濁液に、4−フルオロフェノール(2.00g、17.8mmol)を添加した。0℃において1時間経過した後、3,5−ジブロモピリジン(4.00g、16.9mmol)を添加した。混合物を90℃で終夜加熱し、次に水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、3−ブロモ−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジンを淡黄色油として得た(0.660g、13%)。撹拌したこの中間体(600mg、2.24mmol)およびエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(0.566g、2.68mmol)のトルエン(15mL)中混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.204g、0.223mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.278g、0.446mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.860g、4.48mmol)を添加した。反応物を90℃で終夜加熱し、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、それを2.0N塩酸(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(触媒によるアミノ化反応/後処理の過程で加水分解された、期待したエステル生成物)を白色固体として得た(420mg、57%)。一般手順Eおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を褐色固体として生成した(0.031g、16%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=2.0Hz,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、7.10〜7.02(m,4H)、6.82〜6.81(m,1H)、6.34(d,J=7.5Hz,1H)、3.64〜3.62(m,2H)、3.16〜2.82(m,8H)、2.40〜2.32(m,3H)、1.99〜1.52(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8、170.6、160.0、158.1、154.6、152.2、147.5、133.4、131.0、120.5、120.4、116.6、116.4、112.1、95.8、94.3、59.4、53.1、47.5、46.0、44.1、38.9、36.3、31.8、31.6、31.5、31.4、25.0、24.3、24.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.22分;(M+H+)471.3。
4−フルオロ−1−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(1.00g、6.71mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.50mL、14.4mmol)およびエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(1.14g、5.37mmol)を添加した。反応物を55℃で1時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートを無色油として得た(1.40g、72%)。撹拌し、冷却した(0℃)(4−フルオロフェニル)メタノール(0.131g、1.04mmol)の無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液に、水素化ナトリウムの鉱物油中60%分散液(0.046g、1.15mmol)を添加した。同じ温度で1時間経過した後、工程1の生成物(0.300g、1.04mmol)を一度に添加した。次に、反応物を室温で2時間撹拌した後、水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗製生成物を得、それをC−18シリカによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(0.120g、30%)を無色油として得た。エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを本発明の中間体と交換し、実施例41の最後の2つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H)、7.45〜7.42(m,2H)、7.07(t,J=8.5Hz,2H)、6.35(d,J=6.5Hz,1H)、5.37(s,2H)、4.81〜4.73(m,2H)、3.30〜2.94(m,8H)、2.47(m,1H)、2.24〜2.03(m,6H)、1.87〜1.53(m,7H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.5、170.0、167.5、165.2、131.8、130.2、130.1、129.5、115.5、115.3、68.1、59.3、52.5、47.3、45.9、39.0、38.5、37.6、35.8、32.1、24.9、23.1、22.9ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.36分;(M+H+)487.2。
4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2−クロロピリミジン−5−オール(1.50g、11.6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(3.30g、23.2mmol)、酢酸銅(II)(2.49g、13.9mmol)およびトリエチルアミン(8.0mL、57mmol)を添加した。混合物を曝気し、終夜撹拌した。次に、懸濁液を、セライトパッドを介して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジンを淡黄色固体として得た(0.400g、17%)。2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンをこの中間体と交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,2H)、7.09〜6.99(m,4H)、4.70〜4.66(m,2H)、3.33〜3.16(m,3H)、2.90〜2.83(m,5H)、2.30〜2.01(m,3H)、1.92〜1.89(m,4H)、1.70〜1.50(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ 172.4、172.2、159.8、158.5、157.4、154.4、150.0、143.3、118.2、118.1、116.1、115.8、95.7、93.8、60.7、52.8、45.6、45.5、39.6、31.5、31.4、31.3、31.2、29.3、23.0、21.8、21.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.39分;(M+H+)458.0。
1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンを2−クロロ−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン(実施例129に記載の通り製造した)と交換し、実施例41の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(s,2H)、7.02〜6.98(m,2H)、6.91〜6.88(m,2H)、5.44(s,1H)、4.76〜4.73(m,2H)、3.06〜2.84(m,8H)、2.41〜2.34(m,2H)、1.95〜1.49(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1、159.4、158.8、157.5、154.3、150.3、142.6、118.0、117.9、116.4、116.2、59.4、53.1、47.6、46.1、44.4、44.0、39.2、36.1、31.0、28.8、28.5、25.1、24.2、24.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.38分;(M+H+)454.2。
4−フルオロ−1−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロフェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、実施例129の第1の工程を使用して、2−クロロ−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ)ピリミジンを製造した。2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンをこの中間体と交換し、エチルピペリジン−4−カルボキシレートをエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩と交換し、中間体5を中間体1と交換し、実施例41の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(s,2H)、6.91(m,4H)、6.38(d,J=7.0Hz,1H)、4.67(d,J=13.5Hz,1H)、4.11(t,J=5.0Hz,2H)、3.76(t,J=4.5Hz,2H)、3.48(s,3H)、3.25(t,J=13.5Hz,2H)、3.01〜2.83(m,6H)、2.31〜2.20(m,3H)、1.87〜1.80(m,5H)、1.61〜1.52(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3、171.1、158.4、154.7、151.9、149.8、143.6、118.2、115.8、96.9、95.0、71.1、67.8、63.1、59.2、52.8、46.5、46.4、39.8、31.9、31.8、31.7、31.6、30.1、24.2、23.0、22.3ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.39分;(M+H+)514.0。
4−フルオロ−1−(5−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した5−ブロモ−2−クロロピリミジン(2.00g、10.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(2.63g、12.4mmol)および炭酸セシウム(3.37g、10.3mmol)を添加した。懸濁液を終夜50℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(2.93g、85%)。撹拌したこの中間体(2.89g、8.70mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(32mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.65g、10.4mmol)、酢酸カリウム(4.27g、43.5mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(318mg、435μmol)を添加した。混合物を終夜90℃で加熱し、次に冷却し、濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに溶解し、分解していない乳濁液を得た。セライトプラグを介して混合物を吸引濾過した後、有機層を分離し、水でさらに数回洗浄した。次に、溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、エチル4−フルオロ−1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを暗褐色の固体として得た(3.32g、101%)。粗製生成物を、精製なしに次の工程で使用した。撹拌したボロネート(3.31g、8.73mmol)の1:1テトラヒドロフラン/水(80mL)溶液に、過ホウ酸塩ナトリウム一水和物(2.21g、21.0mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液(約100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、混合抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/クロロホルム溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを灰緑色の固体として得た(1.64g、70%)。撹拌したこの中間体(0.828g、3.07mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(0.639g、3.38mmol)および炭酸セシウム(2.00g、6.15mmol)を添加した。混合物を終夜40℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄した。次に、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(5−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(0.909g、78%)。撹拌したこのエステル(880mg、2.33mmol)の1:1:1テトラヒドロフラン/エタノール/水(21mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.294g、7.01mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残留物を水に溶解した。得られた懸濁液を、1.0NのHCl水溶液(7.0mL)で処理し、次にクロロホルムで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−フルオロ−1−(5−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.736g、90%)。一般手順Eおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を黄色固体として生成した(0.395g、81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,2H)、7.42〜7.33(m,2H)、7.11〜7.03(m,2H)、6.33(d,J=7.2Hz,1H)、4.98(s,2H)、4.63〜4.53(m,2H)、3.25〜3.15(m,2H)、3.08〜2.90(m,4H)、2.89〜2.78(m,2H)、2.36〜2.30(m,1H)、2.30〜2.09(m,1H)、2.00〜1.89(m,1H)、1.88〜1.68(m,5H)、1.67〜1.44(m,5H)ppm。純度:>99.9% UPLCMS(214nmおよび254nm);保持時間0.73分;(M+H+)472.3。
4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した2,5−ジブロモピラジン(0.500g、2.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート(0.444g、2.10mmol)および炭酸セシウム(1.37g、4.20mmol)を添加した。混合物を終夜60℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートを黄色固体として得た(0.330g、47%)。この中間体(0.400g、1.20mmol)を、封止マイクロ波反応容器内で、4−フルオロフェノール(0.175g、1.56mmol)、酸化銅(0.052g、0.363mmol)、イミダゾール−4−カルボン酸(0.081g、0.723mmol)、炭酸セシウム(1.17g、3.59mmol)およびアセトニトリル(12mL)と混合した。撹拌した混合物を、マイクロ波反応器内で120℃において6時間加熱した。次に、反応物を冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを黄色油として得た(0.120g、28%)。撹拌したこの中間体(0.120g、0.330mmol)の1:1(v/v)メタノール/水(4mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.066g、1.65mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸を添加することによって酸性にし(約pH3)、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(0.090g、81%)。一般手順Eおよび中間体5を使用して、このカルボン酸をアミドカップリングさせて、標題化合物を黄色固体として生成した(0.019g、36%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=1.0Hz,1H)、7.76(d,J=1.5Hz,1H)、7.07〜7.06(m,4H)、6.37(d,J=6.5Hz,1H)、4.17〜4.15(m,2H)、3.27〜3.20(m,2H)、2.88〜2.83(m,6H)、2.37〜2.20(m,3H)、1.90〜1.52(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 158.0、152.6、152.0、151.1、148.0、131.9、126.6、121.2、121.1、116.3、116.1、96.4、94.6、63.1、52.9、46.5、46.4、41.2、31.5、31.4、31.3、31.2、30.1、24.2、22.9、22.3ppm。純度:>98% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.41分;(M+H+)458.2。
4−フルオロ−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピリダジン−3−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した3,6−ジクロロピリダジン(0.400g、2.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート(0.567g、2.68mmol)および炭酸セシウム(2.62g、8.04mmol)を添加した。混合物を終夜60℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(0.400g、52%)。この中間体(0.400g、1.39mmol)を、封止マイクロ波反応容器内で、4−フルオロフェノール(0.203g、1.81mmol)、ヨウ化銅(0.026g、0.137mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.029g、0.281mmol)、炭酸カリウム(0.576g、4.17mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン(8mL)と混合した。撹拌した混合物を、マイクロ波反応器内で160℃において6時間加熱した。次に、反応物を冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(0.120g、24%)。エチル4−フルオロ−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを本発明の中間体と交換し、実施例133の最後の2つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.17〜7.05(m,6H)、6.36(d,J=7.5Hz,1H)、4.21〜4.18(m,2H)、3.31〜3.26(m,2H)、3.10〜3.03(m,4H)、2.94〜2.90(m,2H)、2.41〜2.22(m,3H)、1.99〜1.51(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.0、170.8、160.5、160.4、158.6、157.7、149.9、122.4、119.7、118.5、116.2、116.0、96.4、94.9、59.3、52.7、47.4、45.9、41.6、38.1、36.0、31.6、31.5、31.4、31.2、31.2、25.0、23.5、23.3ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.84分;(M+H+)472.2。
4−フルオロ−1−(4−((4−フルオロフェノキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(0.600g、4.14mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、塩化チオニル(0.488g、4.14mmol)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次に濃縮して、2−クロロ−4−(クロロメチル)ピリミジンを黄色油として得た(0.500g、74%)。撹拌したこの中間体(0.500g、3.07mmol)および4−フルオロフェノール(0.378g、3.37mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸カリウム(0.847g、6.14mmol)を添加した。反応物を1.5時間加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−((4−フルオロフェノキシ)メチル)ピリミジンを白色固体として得た(0.300g、41%)。撹拌したこの化合物(0.490g、2.06mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(0.480g、2.26mmol)および炭酸カリウム(0.569g、4.12mmol)を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(4−((4−フルオロフェノキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを白色固体として得た(0.400g、53%)。エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを本発明の中間体と交換し、実施例41の最後の2つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=4.8Hz,1H)、7.01〜6.97(m,2H)、6.90〜6.87(m,2H)、6.69(d,J=4.8Hz,1H)、6.38(d,J=6.8Hz,1H)、4.93(s,2H)、4.75(d,J=12.8Hz,2H)、3.26〜3.20(m,2H)、3.00〜2.80(m,6H)、2.32〜2.12(m,3H)、1.88〜1.77(m,4H )、1.59〜1.50(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3、171.1、166.7、161.1、158.6、158.4、156.3、154.3、154.3、116.0、115.8、115.7、115.6、106.5、96.9、95.1、70.3、63.0、52.8、46.5、46.3、39.1、32.0、31.9、31.8、31.7、30.1、24.2、22.9、22.3ppm。純度:>95% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.42分;(M+H+)472.2。
4−フルオロ−1−(5−(4−フルオロベンジル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
撹拌した4−ヒドロキシベンズアルデヒド(6.00g、49.1mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、炭酸セシウム(40.0g、123mmol)および1−クロロ−2−メトキシエタン(6.90g、73.7mmol)を添加した。溶液を終夜加熱還流させ、次に水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを淡黄色油として得た(6.00g、67%)。撹拌したこの化合物(2.70g、15.0mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)溶液に、4−メチルベンゼンスルホヒドラジド(2.79g、15.0mmol)を添加した。溶液を90℃で1時間加熱し、次に濃縮して、粗製N’−(4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン)−4−メチルベンゼンスルホヒドラジドを黄色固体として得た(5.22g、99%)。この物質を、精製なしに次の工程で使用した。撹拌したヒドラゾン(5.22g、15.0mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)溶液に、炭酸カリウム(6.20g、44.9mmol)および2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸(2.37g、15.0mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間加熱し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−5−(4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)ピリミジンを淡黄色油として得た(0.700g、17%)。撹拌したこの中間体(0.700g、2.52mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(0.453g、2.59mmol)および炭酸セシウム(2.46g、7.55mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜加熱し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール溶出液を使用して精製して、エチル4−フルオロ−1−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを淡黄色固体として得た(0.667g、74%)。エチル1−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを本発明の中間体と交換し、実施例41の最後の2つの工程を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,2H)、7.08(d,J=8.8Hz,2H)、6.87(d,J=8.8Hz,2H)、6.37(d,J=7.2Hz,1H)、4.70〜4.66(m,2H)、4.11(t,J=4.4Hz,2H)、3.76〜3.74(m,4H)、3.46(s,3H)、3.26〜3.19(m,2H)、2.96〜2.79(m,6H)、2.28〜2.15(m,3H)、1.87〜1.77(m,4H)、1.58〜1.50(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3、171.1、160.5、157.9、157.4、132.4、129.5、122.4、114.8、97.0、95.1、71.0、67.3、63.0、59.2、52.8、46.5、46.3、39.3、34.7、31.9、31.8、31.7、31.6、30.1、24.2、22.9、22.3ppm。純度:>93% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.36分;(M+H+)512.3。
(3R)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド(単一鏡像異性体B)
撹拌した2,4−ジクロロピリミジン(3.00g、20.1mmol)のトルエン(25mL)溶液に、フェニルボロン酸(2.47g、20.3mmol)、炭酸カリウム(8.40g、60.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.26g、1.02mmol)および1:1(v/v)エタノール/水(36mL)を添加した。混合物を終夜55℃で加熱し、次に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−クロロ−4−フェニルピリミジンを黄色固体として得た(3.20g、83%)。撹拌したこの中間体(1.10g、5.77mmol)のブチロニトリル(20mL)溶液に、(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.31g、11.5mmol)および炭酸カリウム(2.07g、15.0mmol)を添加した。混合物を48時間加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール/ジクロロメタン溶出液を使用して精製して、(R)−tert−ブチル3−メチル−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを琥珀色の固体として得た(1.72g、84%)。t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、(R)−2−(2−メチルピペラジン−1−イル)−4−フェニルピリミジンを得た。順に、中間体を、一般手順Aを使用して中間体10と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.46(d,J=5.1Hz,1H)、8.18〜8.10(m,2H)、7.57〜7.48(m,3H)、7.22(d,J=5.1Hz,1H)、5.72(s,1H)、4.93〜4.82(m,1H)、4.54〜4.42(m,1H)、4.13〜4.02(m,1H)、3.94〜3.84(m,1H)、3.27〜3.06(m,2H)、2.98〜2.64(m,7H)、2.43〜2.33(m,1H)、1.83〜1.63(m,4H)、1.57〜1.24(m,5H)、1.16(d,J=6.6Hz,3H)ppm。純度:99.7%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)435.5。
(3R)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド(単一鏡像異性体A)
中間体10を中間体9と交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.46(d,J=5.2Hz,1H)、8.19〜8.09(m,2H)、7.58〜7.47(m,3H)、7.22(d,J=5.2Hz,1H)、5.70(s,1H)、4.91〜4.80(m,1H)、4.54〜4.42(m,1H)、4.07〜3.88(m,2H)、3.27〜3.14(m,1H)、3.14〜3.04(m,1H)、3.00〜2.67(m,7H)、2.40〜2.31(m,1H)、1.87〜1.64(m,4H)、1.57〜1.43(m,1H)、1.42〜1.26(m,4H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)ppm。純度:99.4%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)435.5。
(3S)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド(単一鏡像異性体B)
(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.46(d,J=5.2Hz,1H)、8.18〜8.09(m,2H)、7.57〜7.47(m,3H)、7.22(d,J=5.2Hz,1H)、5.70(s,1H)、4.91〜4.80(m,1H)、4.53〜4.42(m,1H)、4.05〜3.87(m,2H)、3.26〜3.14(m,1H)、3.09(dd,J=13.4、3.8Hz,1H)、2.99〜2.67(m,7H)、2.40〜2.31(m,1H)、1.87〜1.63(m,4H)、1.56〜1.43(m,1H)、1.42〜1.26(m,4H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)435.5。
(3S)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド(単一鏡像異性体A)
(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、中間体10を中間体9と交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.46(d,J=5.2Hz,1H)、8.18〜8.10(m,2H)、7.56〜7.48(m,3H)、7.22(d,J=5.2Hz,1H)、5.73(s,1H)、4.93〜4.81(m,1H)、4.54〜4.43(m,1H)、4.12〜4.02(m,1H)、3.94〜3.84(m,1H)、3.26〜3.07(m,1H)、3.00〜2.69(m,7H)、2.43〜2.35(m,1H)、1.84〜1.64(m,4H)、1.57〜1.44(m,1H)、1.43〜1.26(m,4H)、1.16(d,J=6.5Hz,3H)ppm。純度:99.6%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)435.5。
3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをラセミtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、中間体10を中間体5と交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=5.5Hz,1H)、8.08〜8.06(m,2H)、7.50〜7.49(m,3H)、7.00(d,J=5.5Hz,1H)、5.06〜4.98(m,1H)、4.66〜4.58(m,1H)、4.37〜4.35(m,1H)、4.00〜3.89(m,1H)、3.78〜3.66(m,1H)、3.50〜3.37(m,2H)、3.116〜3.01(m,5H)、2.85〜2.82(m,2H)、2.47〜2.39(m,1H)、2.00〜1.96(m,3H)、1.75〜1.52(m,6H)、1.31(d,J=6.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.3、161.4、158.3、157.2、137.5、130.5、128.7、127.0、105.9、59.0、53.24、53.21、47.9、47.7、47.6、47.4、47.2、46.22、46.18、43.9、43.6、39.8、39.6、38.4、36.7、36.5、25.9、25.8、24.44、24.42、24.2、24.1、15.2、15.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.32分;(M+H+)435.3。
3−エチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル3−エチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、中間体10を中間体5と交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(t,J=7.6Hz,2H)、7.37〜7.32(m,2H)、7.15(s,1H)、7.10〜7.08(d,J=7.2Hz,1H)、6.96〜6.94(d,J=8.0Hz,1H)、5.46(s,1H)、3.83〜3.80(m,2H)、3.08〜2.78(m,8H)、2.41(m,1H)、2.24〜2.21(m,1H)、2.01〜1.52(m,13H)ppm。純度:97.7%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.89分;(M+H+)449.5。
3−エチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをラセミtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、中間体10を中間体5と交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=3.5Hz,1H)、8.12〜8.09(m,2H)、7.53〜7.50(m,3H)、4.91〜4.87(m,1H)、4.53〜4.48(m,1H)、4.36〜4.34(m,1H)、4.00〜3.90(m,1H)、3.75〜3.66(m,1H)、3.45〜3.35(m,2H)、3.15〜2.84(m,7H)、2.44〜2.39(m,1H)、1.99〜1.85(m,3H)、1.74〜1.52(m,6H)、1.29(dd,J=6.5Hzおよび2.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.8、157.1、151.5、151.4、150.9、148.9、146.8、146.6、134.0、130.6、128.9、128.5、59.0、53.3、47.9、47.7、47.6、46.3、46.2、43.8、43.6、39.9、39.7、38.9、36.7、36.5、25.9、25.8、24.5、24.3、24.2、15.0、14.9ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.37分;(M+H+)453.3。
3−(メトキシメチル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2−クロロ−4−フェニルピリミジン(実施例137に記載の通り製造した;0.332g、1.74mmol)、tert−ブチル3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.400g、1.74mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.61mL、3.49mmol)およびアセトニトリル(8mL)を、封止マイクロ波反応バイアルに入れた。混合物を、撹拌しながらマイクロ波反応器内で140℃において36時間加熱した。次に、反応物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分離した。有機層を第2の酢酸エチル抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール溶出液を使用して精製して、tert−ブチル3−(メトキシメチル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートをガラス状の淡い琥珀色の固体として得た(0.397g、60%)。t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、2−(2−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)−4−フェニルピリミジンを得た。順に、中間体を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.47(d,J=5.1Hz,1H)、8.18〜8.09(m,2H)、7.57〜7.47(m,3H)、7.24(d,J=5.1Hz,1H)、5.65(s,0.5H)、5.61(s,0.5H)、4.99〜4.84(m,1H)、4.58〜4.42(m,1H)、4.13〜3.93(m,2H)、3.56〜3.35(m,2H)、3.29(s,1.5H)、3.28(s,1.5H)、3.25〜3.03(m,2H)、3.01〜2.65(m,7H)、2.37〜2.28(m,1H)、1.86〜1.61(m,4H)、1.55〜1.21(m,5H)ppm。純度:99.4%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)465.4。
4−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2−クロロ−4−フェニルピリミジンを2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジンと交換し、(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをラセミtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、中間体10を中間体5と交換し、実施例137の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H)、8.06〜8.03(m,2H)、7.15(t,J=8.5Hz,2H)、6.92(d,J=5.5Hz,1H)、4.99〜4.96(m,1H)、4.60〜4.56(m,1H)、4.34(d,J=6.0Hz,1H)、3.98〜3.88(m,1H)、3.73〜3.64(m,1H)、3.45〜3.34(m,2H)、3.13〜2.84(m,7H)、2.40〜2.37(m,1H)、1.96〜1.53(m,9H)、1.29(dd,J=7.0Hzおよび2.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 165.4、163.4、163.2、161.3、158.4、157.2、133.7、139.0、128.9、115.7、115.6、105.5、59.1、53.3、47.9、47.7、47.6、47.4、47.2、46.3、43.9、43.6、40.0、39.8、38.4、36.8、36.6、25.9、25.8、24.5、24.3、24.2、15.3. 15.1ppm。純度:>97% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.37分;(M+H+)453.3。
4−(4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
フェニルボロン酸を(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸と交換し、2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをラセミtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、中間体10を中間体5と交換し、実施例137に概説したものと同じ反応順を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=3.8Hz,1H)、8.09(d,J=8.9Hz,2H)、7.02(d,J=8.9Hz,2H)、4.91〜4.81(m,1H)、4.50〜4.36(m,2H)、4.22〜4.16(m,2H)、4.01〜3.87(m,1H)、3.82〜3.63(m,3H)、3.47(s,3H)、3.43〜3.30(m,2H)、3.14〜2.80(m,7H)、2.47〜2.38(m,1H)、1.99〜1.78(m,3H)、1.78〜1.48(m,6H)、1.26(d,J=2.2Hz,1.5H)、1.25(d,J=2.2Hz,1.5H)ppm。純度:98.7%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.91分;(M+H+)527.5。
cis−3,5−ジメチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
撹拌した2−クロロ−4−フェニルピリミジン(実施例137に記載の通り製造した;0.190g、0.999mmol)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンおよびtert−ブチルcis−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの混合物を、140℃で48時間加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチルcis−3,5−ジメチル−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体として得た(0.094g、26%)。撹拌し、冷却した(0℃)この中間体(0.185g、0.500mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。この時点で、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(溶液を塩基性にするのに十分な)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(cis−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−4−フェニルピリミジンを黄色油として得た(0.136g、100%)。一般手順Aおよび中間体5を使用して、この中間体を使用して標題化合物を白色固体として生成した(0.068g、31%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.0Hz,1H)、8.09〜8.06(m,2H)、7.51〜7.49(m,3H)、7.01(d,J=5.5Hz,1H)、4.98〜4.96(m,2H)、4.44(s,1H)、3.97(d,J=12.0Hz,1H)、3.78(d,J=12.0Hz,1H)、3.28〜2.90(m,8H)、2.48(m,1H)、1.98〜1.57(m,9H)、1.38(t,J=7.5Hz,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.2、160.8、158.3、157.2、137.7、130.5、128.7、126.9、105.7、59.0、53.3、48.8、48.2、48.0、46.4、46.3、46.0、39.6、36.6、26.0、24.3、24.0、19.4ppm。純度:>95% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.99分;(M+H+)449.4。
4−(5−フルオロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−3−イソプロピル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2,4−ジクロロピリミジンを2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと交換し、フェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例137の第1の工程を使用して、2−クロロ−5−フルオロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジンを製造した。撹拌したこの中間体(0.400g、1.58mol)のトルエン(8mL)溶液に、tert−ブチル3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(0.434g、1.90mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.081g、0.158mmol)、トリメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド(0.101g、0.316mmol)および50%水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL、4.73mmol)を添加した。混合物を終夜100℃で加熱し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、部分的に精製されたtert−ブチル4−(5−フルオロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートを淡黄色油として得た(0.500g)。この物質をジクロロメタン(5mL)に溶解し、撹拌し、トリフルオロ酢酸(3.0mL)で処理した。3時間後、反応物を濃縮し、残留物を、C18シリカによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸溶出液を使用して精製した。5−フルオロ−2−(2−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジンを淡黄色油として得た(2つの工程で0.200g、36%)。一般手順Aおよび中間体5を使用して、この中間体を使用して標題化合物を白色固体として得た(0.105g、63%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.5Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,2H)、4.75〜4.72(m,1H)、4.59〜4.55(m,3H)、4.33〜4.31(m,1H)、3.94〜3.86(m,2H)、3.45(s,3H)、3.28〜3.19(m,2H)、3.07〜2.85(m,7H)、2.43〜2.40(m,1H)、2.26〜2.19(m,1H)、1.94〜1.50(m,9H)、1.13(t,J=7.5Hz,3H)、0.87(d,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 158.4、157.0、151.1、151.0、150.4、148.4、146.7、146.4、140.9、133.4、129.0、128.9、127.5、74.2、59.0、58.3、57.5、57.3、53.2、47.8、47.6、46.4、46.1、44.0、43.9、43.5、43.3、39.9、39.7、39.1、36.7、36.4、27.1、27.0、25.9、25.7、24.4、24.1、20.4、20.2、19.1、19.0ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.54分;(M+H+)525.3。
4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド
フェニルボロン酸を2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと交換し、実施例137の第1の工程を使用して、2−クロロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジンを製造した。撹拌したこの中間体(880mg、3.75mmol)のトルエン(30mL)溶液に、tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.10g、4.33mmol)、炭酸セシウム(6.11g、18.75mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(700mg、1.12mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.168g、0.748mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、冷却し、水(約100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを無色ガム状物質として得た(0.179g、11%)。t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、4−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジンを得た。順に、この中間体を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=5.2、1.4Hz,1H)、8.02(d,J=7.8Hz,2H)、7.45(d,J=7.8Hz,2H)、7.27(s,1H)、7.09(dd,J=5.2、1.4Hz,1H)、5.72〜5.58(m,1H)、4.93〜4.79(m,1H)、4.53(s,1H)、4.43〜4.36(m,1H)、4.26〜4.18(m,0.5H)、4.16〜4.08(m,0.5H)、4.05〜3.89(m,1H)、3.59〜3.40(m,5H)、3.15〜2.75(m,7H)、2.44〜2.35(m,1H)、1.98〜1.41(m,9H)ppm。純度:>99.9%(214および254nm)UPLCMS;保持時間:0.90分;(M+H+)533.3。
3−(ジフルオロメチル)−4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
tert−ブチル3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル3−(ジフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、実施例148の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.476(d,J=8.0Hz,2H)、7.09(d,J=5.0Hz,1H)、6.17(t,J=56Hz,1H)、5.14〜5.10(m,1H)、4.79(m,1H)、4.55(s,2H)、4.41〜4.39(m,1H)、4.05〜3.95(m,2H)、3.58〜3.45(m,5H)、3.18〜2.84(m,7H)、2.41〜2.38(m,1H)、1.95〜1.50(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.3、161.5、158.4、156.4、141.2、136.4、132.1、131.9、128.5、128.4、114.7(td,J=246Hzおよび7.4Hz)、107.0、74.2、59.1、58.3、53.2、52.9、52.6、52.4、52.1、47.7、47.5、46.3、46.1、43.4、43.2、39.7、39.6、39.5、39.4、36.7、36.5、30.9、25.8、25.6、24.4、24.0ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.29分;(M+H+)515.3。
3−イソプロピル−4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
撹拌し、冷却した(0℃)2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(0.800g、5.33mmol)および炭酸カリウム(1.47g、10.7mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液に、tert−ブチル3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(1.22mg、5.33mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を30分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に終夜室温で撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残留物を、中性アルミナによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル4−(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体として得た(1.10g、60%)。撹拌したこの中間体(0.450g、1.32mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、2−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.391g、1.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.119g、0.130mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.124g、0.260mmol)および炭酸セシウム(1.08g、3.31mmol)を添加した。混合物を終夜140℃で16時間加熱し、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール溶出液を使用して精製して、tert−ブチル3−イソプロピル−4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体として得た(200mg、35%)。撹拌し、冷却した(0℃)この中間体(200mg、0.470mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。反応物を0℃でさらに3時間撹拌した後、2.0N炭酸カリウム水溶液(混合物を塩基性にするのに十分な)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(2−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1,3,5−トリアジンを白色固体として得た(150mg、粗製)。一般手順Aおよび中間体5を使用し、この中間体を使用して標題化合物を淡黄色固体として生成した(0.040g、15%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=3.0Hz,1H)、8.41〜8.37(m,2H)、7.47〜7.45(m,2H)、4.99(m,0.5H)、4.80(m,1H)、4.63(m,0.5H)、4.56(s,2H)、4.35(d,J=12.5Hz,1H)、4.08〜3.89(m,2H)、3.44(s,3H)、3.19〜2.84(m,9H)、2.42〜2.40(m,1H)、2.24(m,1H)、1.98〜1.56(m,9H)、1.19〜1.13(m,3H)、0.89〜0.85(m,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.5、170.2、166.2、166.0、164.5、156.8、142.5、135.6、135.5、128.6、128.5、127.5、74.2、59.2、59.1、58.3、56.8、56.7、56.6、53.1、47.6、47.5、46.4、46.2、44.5、44.1、44.0、43.6、43.5、43.4、43.3、39.8、39.6、38.6、38.4、36.6、36.4、27.0、26.6、26.5、25.8、25.6、24.3、24.0、20.5、20.4、20.3、20.2、19.0、18.7ppm。純度:>95% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.90分;(M+H+)508.3。
(3R)−4−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2−クロロ−5−フルオロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジンを2−クロロ−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン(実施例129に記載の通り製造した)と交換し、tert−ブチル3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートを(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、実施例148の最後の3つの工程を使用して、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(s,2H)、7.02〜6.99(m,2H)、6.92〜6.89(m,2H)、4.85〜4.73(m,1H)、4.45〜4.32(m,2H)、3.97〜3.88(m,1H)、3.73〜3.62(m,1H)、3.37〜3.32(m,2H)、3.10〜2.79(m,7H)、2.43〜2.38(m,1H)、1.99〜1.48(m,9H)、1.25〜1.23(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ 160.2、159.3、158.5、158.4、157.8、155.7、152.0、143.5、119.4、119.3、117.8、117.6、59.6、54.4、54.3、49.4、49.0、48.7、48.5、48.4、48.2、46.8、46.5、44.7、44.4、39.9、39.8、37.1、36.9、27.3、27.1、25.8、25.7、25.4、25.3、15.5、15.4ppm。純度:>96% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.37分;(M+H+)469.2。
3−エチニル−4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
撹拌した2−クロロ−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン(実施例149に記載の通り製造した;0.936g、4.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.73g、8.00mmol)を添加した。反応物を90℃で5日間加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体として得た(1.066g、65%)。撹拌したこの中間体(0.543g、1.32mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(1.10g、3.93mmol)を添加した。反応物を80℃で3時間加熱し、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、tert−ブチル3−エチニル−4−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを黄色油として得た(0.480g、89%)。t−ブトキシカルボニル保護基を、一般手順Gを使用してこの化合物から除去して、2−(2−エチニルピペラジン−1−イル)−4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジンを得た。順に、この中間体を、一般手順Aを使用して中間体5と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=5.5Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、7.10(d,J=5.0Hz,1H)、5.78(s,1H)、4.67〜4.50(m,4H)、4.29〜3.99(m,2H)、3.44(s,3H)、3.42〜3.30(m,2H)、3.09〜2.84(m,7H)、2.47〜2.41(m,1H)、2.23〜2.22(m,1H)、1.99〜1.55(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.3、161.3、158.5、156.8、156.7、141.1、136.5、127.8、127.2、107.2、81.2、81.1、74.2、71.8、71.7、59.1、59.0、53.3、53.2、48.9、48.5、47.9、47.8、46.2、46.1、44.0、39.7、39.6、36.7、36.6、25.8、24.4、24.1ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.35分;(M+H+)489.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル3−メチル−4−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをラセミtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートと交換し、実施例137の第1の3つの工程を使用して、2−(2−メチルピペラジン−1−イル)−4−フェニルピリミジンを製造した。順に、中間体を、一般手順Cを使用して中間体3と反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.07〜8.04(m,2H)、7.49〜7.47(m,3H)、6.99(d,J=5.5Hz,1H)、5.08(m,1H)、4.98(m,1H)、4.67(m,1H)、4.25〜4.02(m,2H)、3.30〜2.82(m,9H)、2.36〜1.57(m,7H)、1.26(d,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.3、161.5、158.4、155.4、137.6、130.5、128.7、126.9、105.9、79.2. 79.1、51.8、48.3、48.0、47.9、47.6、46.6、46.3、45.4、45.3、43.8、43.6、38.2、33.5、30.8、30.7、24.8、22.4、22.3、14.5、14.2ppm。純度:>99% LCMS(214nmおよび254nm);保持時間1.48分;(M+H+)422.2。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートおよび4−(2−メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を使用して、エチル2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートをオフホワイト色の固体として製造した。撹拌したこの化合物(3.01g、8.78mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(45mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.47g、61.4mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸(65mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(2.75g、100%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を無色のガラス状固体として生成した(23%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62〜7.29(m,7H)、7.01(d,J=8.9Hz,2H)、4.47〜4.37(m,1H)、4.17〜4.08(m,2H)、3.72〜3.62(m,2H)、3.32(s,3H)、3.09〜2.25(m,6H)、2.05〜1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、154.5、146.7、137.4、132.5、127.5、125.7、125.2、114.8、70.4、70.0、66.9、58.2、55.4、54.2、46.9、45.9、29.4、25.3、24.2、19.2ppm。純度:100%、99.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)439.0。
(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例1に記載の通り製造した)および(S)−キヌクリジン−3−オールを使用して、標題化合物を無色のガラス状固体として製造した。NMRデータは、実施例1のNMRデータと一致した。純度:100%、100%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)439.5。
(R)−1−(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例155に記載の通り製造した)および中間体12を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.57(d,J=8.8Hz,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.15(s,1H)、5.76(s,1H)、4.15〜4.08(m,2H)、3.74〜3.64(m,2H)、3.32(s,3H)、2.74〜2.44(m,6H)、1.93〜1.85(m,1H)、1.85〜1.73(m,1H)、1.67〜1.56(m,1H)、1.53(d,J=11.9Hz,6H)、1.42〜1.31(m,1H)、1.29(s,2H)、1.29〜1.20(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、156.9、147.8、137.2、132.5、127.5、125.6、125.3、114.8、70.4、66.9、63.6、58.2、53.8、50.7、46.2、46.1、30.4、30.3、29.9、25.1、23.0、22.3ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.97分;(M+H+)452.4。
(S)−1−(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例155に記載の通り製造した)および中間体11を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。NMRデータは、実施例3のNMRデータと一致した。純度:100%、99.9%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.97分;(M+H+)452.4。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例155に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.5Hz,2H)、7.39(d,J=8.5Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.18(s,1H)、5.73(s,1H)、4.32〜3.96(m,2H)、3.87〜3.63(m,2H)、3.32(s,3H)、2.75〜2.45(m,6H)、1.93〜1.58(m,4H)、1.53(d,J=16.2Hz,7H)、1.42〜1.13(m,2H)、0.75(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、156.8、147.8、137.2、132.5、127.5、125.6、125.3、114.8、70.4、66.9、62.9、58.1、53.7、53.2、46.5、46.3、30.4、29.8、27.8、27.7、22.6、22.3、8.0ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.00分;(M+H+)466.4。
1−(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例155に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.5Hz,2H)、7.39(d,J=8.5Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.22(br s,1H)、5.72(br s,1H)、4.20〜4.07(m,2H)、3.85〜3.60(m,2H)、3.32(s,3H)、2.93〜2.66(m,6H)、2.11〜2.05(m,1H)、1.83〜1.36(m,10H)、1.33〜1.19(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、156.8、147.8、137.2、132.5、127.5、125.6、125.3、114.8、70.4、66.9、58.2、57.2、53.7、52.8、48.1、45.0、36.2、30.4、29.8、26.2、24.4、23.9ppm。純度:100%、99.0%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.98分;(M+H+)466.4。
N−(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例155に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.12(s,1H)、4.19(s,1H)、4.12(dd,J=5.4、3.8Hz,2H)、3.75〜3.62(m,2H)、3.48(t,J=5.6Hz,2H)、3.32(s,3H)、2.96〜2.70(m,6H)、1.93〜1.83(m,2H)、1.68〜1.40(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.8、155.4、148.1、136.9、132.7、127.5、125.5、125.2、114.8、70.4、66.9、58.1、57.5、54.5、46.6、46.0、41.4、30.2、27.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)438.5。
1−(1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(キヌクリジン−3−イル)尿素
エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートと交換し、実施例155に概説した反応順序を使用して、1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−アミンを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.5Hz,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.68(br s,1H)、5.99(br s,1H)、4.15〜4.09(m,2H)、3.75〜3.63(m,2H)、3.61〜3.50(m,1H)、3.32(s,3H)、3.06(dd,J=13.6、9.5Hz,1H)、2.73〜2.54(m,4H)、2.35〜2.22(m,1H)、1.71〜1.40(m,4H)、1.36〜1.24(m,1H)、1.21〜1.08(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、157.5、143.4、136.9、132.4、127.5、125.7、125.0、114.8、70.4、66.9、58.2、56.1、46.9、46.3、46.1、33.9、26.1、25.6、19.8、18.6ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)436.3。
1−(1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例162に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.63(s,1H)、5.61(s,1H)、4.17〜4.06(m,2H)、3.80〜3.61(m,2H)、3.32(s,3H)、2.82〜2.52(m,6H)、1.99〜1.82(m,1H)、1.78〜1.54(m,2H)、1.46〜1.30(m,4H)、1.29〜1.19(m,1H)、1.19〜1.11(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、157.3、143.5、136.9、132.4、127.5、125.7、124.8、114.8、70.4、66.9、63.4、58.2、50.9、46.2、46.0、33.8、30.4、25.0、23.0、22.3、18.8ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)450.4。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例162に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.19(d,J=8.3Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.65(s,1H)、5.57(s,1H)、4.17〜4.03(m,2H)、3.77〜3.61(m,2H)、3.32(s,3H)、2.77〜2.51(m,6H)、1.97〜1.83(m,2H)、1.78〜1.49(m,3H)、1.43〜1.30(m,1H)、1.30〜1.20(m,1H)、1.20〜1.04(m,4H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、157.1、143.4、136.9、132.4、127.5、125.7、124.7、114.8、70.4、66.9、62.8、58.2、53.4、46.4、46.3、33.8、27.8、27.7、22.6、22.3、18.9、7.9ppm。純度:99.9%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.89分;(M+H+)464.4。
1−(1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例162に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55(d,J=8.6Hz,2H)、7.50(d,J=8.2Hz,2H)、7.20(d,J=8.1Hz,2H)、7.00(d,J=8.6Hz,2H)、6.70(s,1H)、5.56(s,1H)、4.20〜4.05(m,2H)、3.72〜3.62(m,2H)、3.32(s,3H)、2.94〜2.54(m,6H)、2.18〜2.06(m,1H)、1.83〜1.57(m,3H)、1.57〜1.00(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、157.2、143.5、136.9、132.4、127.5、125.7、124.8、114.8、70.4、66.9、58.2、57.4、52.7、47.9、45.0、39.1、36.4、33.8、26.1、24.4、24.0、18.9、18.7ppm。純度:100%、99.3%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)464.4。
キヌクリジン−3−イル(1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例162に記載の通り製造した)およびキヌクリジン−3−オールを使用して、標題化合物をガラス状の紫色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02(br s,1H)、7.60〜7.46(m,4H)、7.29〜7.13(m,2H)、7.01(d,J=8.7Hz,2H)、4.58〜4.46(m,1H)、4.17〜4.07(m,2H)、3.72〜3.61(m,2H)、3.32(s,3H)、3.13〜2.89(m,1H)、2.83〜2.24(m,5H)、1.84〜1.01(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、156.0、142.4、137.1、132.4、127.5、125.8、125.1、114.8、70.4、70.4、66.9、58.1、55.5、46.9、46.0、34.3、25.3、24.2、19.2、18.1ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)437.0。
キヌクリジン−3−イル(2−(3’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
4−(2−メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を3−(2−メトキシエトキシ)フェニルボロン酸と交換し、実施例155に概説した反応順序を使用して、2−(3’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をガラス状の無色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63〜7.31(m,6H)、7.24〜7.10(m,2H)、6.92(dd,J=8.2、1.9Hz,1H)、4.51〜4.34(m,1H)、4.21〜4.08(m,2H)、3.72〜3.64(m,2H)、3.32(s,3H)、3.09〜2.26(m,5H)、2.04〜1.22(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.9、154.6、147.6、141.5、137.6、129.9、126.3、125.2、118.9、113.2、112.5、70.4、70.0、66.9、58.2、55.4、54.2、46.9、45.9、29.4、25.3、24.2、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.91分;(M+H+)439.4。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(3’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(3’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例167に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物をガラス状の琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58(d,J=8.5Hz,2H)、7.53〜7.31(m,4H)、7.24〜7.12(m,2H)、6.92(dd,J=8.2、1.8Hz,1H)、4.65〜4.55(m,1H)、4.26〜4.08(m,2H)、3.83〜3.60(m,2H)、3.32(s,3H)、3.00〜2.45(m,6H)、1.97〜1.34(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.9、154.2、147.7、141.5、137.6、129.9、126.3、125.2、118.9、113.2、112.5、77.1、70.4、66.8、58.2、54.1、51.4、47.7、44.6、33.5、30.6、29.6、24.7、22.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.92分;(M+H+)453.4。
N−(2−(3’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(3’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例167に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55(d,J=8.5Hz,2H)、7.44〜7.28(m,3H)、7.25〜7.09(m,2H)、6.14(br s,1H)、4.22〜4.12(m,3H)、3.70〜3.65(m,2H)、3.52〜3.45(m,2H)、3.32(s,3H)、2.95〜2.75(m,6H)、1.93〜1.82(m,2H)、1.64〜1.52(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.9、155.4、149.0、141.7、137.1、129.9、126.1、125.2、118.9、113.1、112.5、70.4、66.8、58.2、57.5、54.5、46.6、46.0、41.5、30.2、27.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)438.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、実施例155に概説した反応順序を使用して、2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を黄色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62〜7.20(m,7H)、7.03(d,J=8.7Hz,2H)、4.48〜4.35(m,2H)、4.18〜4.08(m,2H)、3.72〜3.62(m,2H)、3.32(s,3H)、3.10〜2.19(m,6H)、2.10〜1.10(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、154.6、148.8、139.5、133.1、128.5、127.7、123.8、123.2、122.7、114.8、70.4、69.9、67.0、58.2、55.3、54.5、47.0、45.9、29.4、25.3、24.2、19.2ppm。純度:97.4%、94.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)439.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例170に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を黄褐色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60〜7.19(m,7H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、4.66〜4.55(m,1H)、4.17〜4.09(m,2H)、3.72〜3.63(m,2H)、3.32(s,3H)、3.02〜2.40(m,5H)、1.98〜1.30(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、154.3、148.9、139.4、133.1、128.5、127.7、123.8、123.2、122.7、114.8、77.0、70.4、67.0、58.2、54.5、51.4、47.6、44.7、30.6、29.9、24.7、22.1、18.6ppm。純度:97.0%、93.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.89分;(M+H+)453.3。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した4−ヨードフェノール(10.05g、45.68mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、炭酸カリウム(6.95g、50.2mmol)および1−クロロ−3−メトキシプロパン(6.4mL、57.1mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、1−ヨード−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼンを無色油として得た(4.39g、33%)。この中間体およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを生成した。撹拌したこの化合物(0.693g、1.94mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(10mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.326g、7.77mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を水に溶解し、1N塩酸(10mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を蝋状のオフホワイト色の固体として得た(0.630g、99%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をガラス状の無色固体として生成した(62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.61〜7.29(m,7H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、4.47〜4.36(m,1H)、4.05(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.10〜2.25(m,6H)、2.04〜1.74(m,4H)、1.65〜1.23(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、154.5、146.7、137.4、132.4、127.5、125.7、125.2、114.8、69.9、68.5、64.6、57.9、55.4、54.2、46.9、46.0、29.4、29.0、25.2、24.1、19.2ppm。純度:97.7%、98.2%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.96分;(M+H+)453.5。
1−(2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例172に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.17(br s,1H)、5.79(br s,1H)、4.05(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、2.74〜2.51(m,6H)、2.01〜1.74(m,4H)、1.68〜1.45(m,7H)、1.44〜1.21(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、156.9、147.7、137.2、132.4、127.5、125.6、125.3、114.8、68.5、64.6、63.4、57.9、53.8、50.7、46.1、46.0、30.3、29.9、29.0、25.1、22.8、22.2ppm。純度:98.0%、98.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.94分;(M+H+)466.5。
N−(2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例172に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.11(s,1H)、4.22〜4.16(m,1H)、4.05(t,J=6.4Hz,2H)、3.52〜3.44(m,6H)、3.26(s,3H)、2.96〜2.73(m,6H)、2.01〜1.81(m,4H)、1.65〜1.48(d,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、155.4、148.1、136.9、132.6、127.5、125.5、125.2、114.8、68.5、64.6、57.9、57.5、54.5、46.6、46.0、41.5、30.2、29.0、27.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)452.5。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートと交換し、実施例18に概説した反応順序を使用して、1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をガラス状の無色固体として生成した。1H NMR(7:3回転異性体混合物)(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01(br s,0.7H)、7.77(br s,0.3H)、7.59〜7.47(m,4H)、7.28〜7.16(m,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、4.57〜4.47(m,1H)、4.05(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(t,J=6.4Hz,2H)、3.25(s,3H)、3.18〜2.89(m,1H)、2.81〜2.25(m,6H)、2.00〜1.03(m,7H)ppm。13C NMR(主回転異性体)(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、156.0、142.4、137.2、132.3、127.5、125.8、125.1、114.8、70.4、68.5、64.6、57.9、55.4、46.9、45.9、34.3、28.9、25.3、24.2、19.2、18.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.91分;(M+H+)451.6。
1−(1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例175に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、6.63(br s,1H)、5.62(br s,1H)、4.05(t,J=6.3Hz,2H)、3.48(t,J=6.3Hz,2H)、3.25(s,3H)、2.77〜2.52(m,6H)、2.00〜1.88(m,3H)、1.76〜1.55(m,2H)、1.43〜1.07(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、157.3、143.5、136.9、132.3、127.4、125.7、124.8、114.8、68.5、64.6、63.4、57.9、50.9、46.2、46.0、33.8、30.4、29.0、25.0、22.9、22.3、18.8ppm。純度:97.6%、98.2%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)464.6。
1−(1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例175に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55(d,J=8.6Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.20(d,J=8.3Hz,2H)、6.99(d,J=8.6Hz,2H)、6.69(br s,1H)、5.56(br s,1H)、4.05(t,J=6.3Hz,2H)、3.48(t,J=6.3Hz,2H)、3.25(s,3H)、2.87〜2.52(m,6H)、2.16〜2.09(m,1H)、2.0〜1.91(m,2H)、1.80〜1.60(m,3H)、1.55〜1.88(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、157.2、143.4、136.9、132.3、127.5、125.7、124.8、114.8、68.5、64.6、57.9、57.4、52.8、47.8、45.0、36.3、33.9、29.0、26.1、24.4、23.9、18.9、18.7ppm。純度:98.0%、98.3%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)478.6。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(3−メトキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例175に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物をガラス状の無色固体として製造した。1H NMR(3:1回転異性体混合物)(400MHz,DMSO−d6)δ 7.96(br s,0.75H)、7.71(br s,0.25H)、7.27〜7.15(m,2H)、6.99(d,J=8.4Hz,1H)、4.75〜4.68(m,1H)、4.05(t,J=6.3Hz,2H)、3.48(t,J=6.3Hz,2H)、3.25(s,3H)、3.00〜2.58(m,6H)、2.01〜1.39(m,9H)、1.20〜1.08(m,4H)ppm。13C NMR(主回転異性体)(100MHz,DMSO−d6)δ 158.0、155.6、142.4、137.2、132.3、127.5、125.8、125.2、114.8、77.4、68.5、64.6、57.9、51.4、47.7、44.5、34.3、33.5、30.5、28.9、24.6、22.0、18.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.92分;(M+H+)465.6。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートおよび1−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)ピラゾールを使用して、エチル2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを黄色油として製造した。撹拌したこの化合物(3.09g、8.16mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(40mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.37g、57.1mmol)を添加した。混合物を6日間静置し、次に濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水層を1N塩酸(57mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルと研和して、2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を黄褐色固体として得た(1.18g、41%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79(d,J=2.1Hz,1H)、7.62〜7.27(m,8H)、6.98(d,J=8.7Hz,2H)、6.25(t,J=2.1Hz,1H)、4.51(t,J=5.3Hz,2H)、4.46〜4.31(m,3H)、3.10〜2.20(m,6H)、2.14〜1.11(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.5、154.5、146.8、138.8、137.3、132.8、130.5、127.6、125.7、125.2、115.0、105.1、70.0、66.6、55.4、54.2、50.6、46.9、45.9、29.4、25.2、24.2、19.2ppm。純度:100%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.00分;(M+H+)475.4。
1−(2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例179に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79(dd,J=2.2、0.5Hz,1H)、7.55(d,J=8.9Hz,2H)、7.50(d,J=8.6Hz,2H)、7.38(d,J=8.5Hz,2H)、6.98(d,J=8.9Hz,2H)、6.25(t,J=2.2Hz,1H)、6.15(s,1H)、5.76(s,1H)、4.51(t,J=5.3Hz,2H)、4.37(t,J=5.3Hz,2H)、2.71〜2.46(m,6H)、1.91〜1.84(m,1H)、1.84〜1.72(m,1H)、1.65〜1.45(m,7H)、1.43〜1.19(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.5、156.9、147.8、138.8、137.1、132.8、130.5、127.5、125.6、125.3、115.0、105.1、66.6、63.5、53.8、50.7、50.6、46.2、46.1、30.4、30.3、29.9、25.1、23.0、22.3ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.99分;(M+H+)488.4。
1−(2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例179に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79(dd,J=2.2、0.5Hz,1H)、7.58〜7.33(m,6H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、6.25(t,J=2.2Hz,1H)、6.21(s,1H)、5.72(br s,1H)、4.51(t,J=5.3Hz,2H)、4.37(t,J=5.3Hz,2H)、2.91〜2.58(m,6H)、2.11〜2.01(s,1H)、1.83〜1.14(m,15H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.5、156.8、147.9、138.8、137.1、132.9、130.5、127.6、125.6、125.3、115.0、105.1、66.6、57.2、53.7、52.8、50.6、48.1、45.0、36.2、30.4、29.7、26.2、24.5、24.0ppm。純度:100%、98.8%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.99分;(M+H+)502.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌し、冷却した(0℃)2−(4−ブロモフェノキシ)エタノール(10.60g、48.8mmol)およびトリエチルアミン(10.2mL、73.2mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(5.7mL、73.2mmol)を滴下添加した。混合物を室温に温め、次に終夜撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗製2−(4−ブロモフェノキシ)エチルメタンスルホネートを黄色固体として得た。撹拌したこの物質のジメチルスルホキシド(50mL)溶液に、ナトリウムアジド(3.81g、58.6mmol)を添加した。混合物を3日間静置し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次に濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、1−(2−アジドエトキシ)−4−ブロモベンゼンを無色油として得た(全体で8.66g、73%)。この中間体(2.24g、9.25mmol)を、エチニルトリメチルシラン(6.4mL、46mmol)、硫酸銅(II)五水和物(0.232g、0.929mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.735g、3.71mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)および水(3mL)と混合した。混合物をマイクロ波反応器(110℃)内で撹拌しながら90分間加熱した。反応物を、セライトプラグを介して濾過し、それをその後酢酸エチルで洗浄した。混合濾液を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、1−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび1−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾールの混合物(約70/30比)を得た。この物質をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン(3.1mL)溶液で処理した。反応物を終夜撹拌し、濃縮し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、清浄な1−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾールを白色固体として得た(全体で1.81g、73%)。この生成物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを生成した。撹拌したこの化合物(1.83g、4.83mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(20mL)溶液に、水酸化リチウム(0.809g、33.8mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、1N塩酸(33mL)で処理した。次に、混合物を5:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルと研和して、2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(1.16g、69%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H)、7.75(d,J=0.8Hz,1H)、7.63〜7.26(m,7H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、4.81(t,J=5.1Hz,2H)、4.49〜4.35(m,3H)、3.31(s,3H)、3.10〜2.19(m,6H)、2.10〜1.12(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.3、154.5、146.8、137.3、133.3、133.0、127.6、125.8、125.3、125.2、115.0、69.9、66.3、55.4、54.2、48.8、46.9、45.9、29.4、25.3、24.2、19.2.ppm。純度:100%、98.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.97分;(M+H+)476.4。
1−(2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例182に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H)、7.75(d,J=0.8Hz,1H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.5Hz,2H)、7.38(d,J=8.5Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.16(br s,1H)、5.77(br s,1H)、4.80(t,J=5.1Hz,2H)、4.45(t,J=5.2Hz,2H)、2.72〜2.47(m,6H)、1.91〜1.73(m,2H)、1.66〜1.44(m,7H)、1.43〜1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.3、156.9、147.9、137.0、133.3、133.0、127.6、125.6、125.3、115.0、66.3、63.5、53.8、50.7、48.8、46.2、46.0、30.4、30.3、29.9、25.1、22.9、22.2ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.95分;(M+H+)489.4。
1−(2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例182に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.21(d,J=0.8Hz,1H)、7.75(d,J=0.7Hz,1H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.39(d,J=8.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.19(br s,1H)、5.73(br s,1H)、4.81(t,J=5.1Hz,2H)、4.45(t,J=5.1Hz,2H)、2.83〜2.42(m,6H)、1.91〜1.41(m,11H)、1.41〜1.20(m,2H)、0.74(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.3、156.8、147.9、137.1、133.3、133.0、127.6、125.6、125.3、115.0、66.3、62.8、53.7、53.2、48.8、46.4、46.3、30.4、29.8、27.8、27.7、22.6、22.3、8.0ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.99分;(M+H+)503.4。
1−(2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例182に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H)、7.75(d,J=0.9Hz,1H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.39(d,J=8.5Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.23(br s,1H)、5.74(br s,1H)、4.80(t,J=5.1Hz,2H)、4.45(t,J=5.2Hz,2H)、2.90〜2.61(m,6H)、2.11〜2.03(s,1H)、1.83〜1.35(m,11H)、1.33〜1.16(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.3、156.8、147.9、137.1、133.3、133.1、127.6、125.6、125.4、125.3、115.0、66.3、57.2、53.7、52.8、48.8、48.1、45.0、36.2、30.4、29.8、26.2、24.5、24.0ppm。純度:100%、99.9 %(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.96分;(M+H+)503.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
3−(4−ブロモフェノキシ)プロパン−1−オールを2−(4−ブロモフェノキシ)エタノールと交換し、実施例182に概説した反応順序を使用して、2−(4’−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をガラス状の無色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.17(s,1H)、7.73(s,1H)、7.64〜7.24(m,7H)、6.99(d,J=8.7Hz,2H)、4.57(t,J=7.0Hz,2H)、4.48〜4.32(m,1H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、3.12〜2.19(m,8H)、2.08〜1.13(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.8、137.4、133.2、132.6、127.6、125.7、125.2、124.8、114.9、70.0、64.5、55.4、54.2、46.9、46.3、45.9、29.5、29.4、25.2、24.2、19.2ppm。純度:98.5%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.81分;(M+H+)490.5。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例186に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を薄い黄色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.17(s,1H)、7.74(s,1H)、7.64〜7.26(m,7H)、6.99(d,J=8.6Hz,2H)、4.67〜4.50(m,3H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、3.03〜2.18(m,8H)、2.00〜1.28(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.8、154.2、146.8、137.4、133.2、132.6、127.6、125.7、125.2、124.8、114.9、77.1、64.5、54.1、51.5、47.7、46.3、44.6、33.5、30.6、29.6、29.5、24.7、22.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)504.5。
N−(2−(4’−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例186に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.17(d,J=0.9Hz,1H)、7.73(d,J=0.9Hz,1H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.36(d,J=8.5Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、6.11(s,1H)、4.57(t,J=7.0Hz,2H)、4.22〜4.16(m,1H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、3.48(t,J=5.6Hz,2H)、3.02〜2.71(m,6H)、2.30(五重線,J=6.5Hz,2H)、1.94〜1.82(m,2H)、1.64〜1.50(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.7、155.4、148.1、136.8、133.2、132.8、127.5、125.5、125.2、124.8、114.9、64.5、57.5、54.5、46.6、46.3、46.0、41.4、30.2、29.5、27.0ppm。純度:97.4%、99.3%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.75分;(M+H+)489.5。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(3−シアノプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した4−ブロモフェノール(17.1g、98.8mmol)のアセトニトリル(150mL)溶液に、1−ブロモブチルニトリル(12.3mL、124mmol)および炭酸カリウム(15.0g、109mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、4−(4−ブロモフェノキシ)ブタンニトリルを白色固体として得た(20.8g、88%)。撹拌したこの生成物のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.60g、18.1mmol)、酢酸カリウム(7.41g、75.5mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)複合体(0.616g、1.04mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ブタンニトリルを白色固体として得た(3.43g、79%)。この生成物およびキヌクリジン−3−イル(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)カルバメート(一般手順Hを使用して、キヌクリジン−3−オールおよび2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−アミンを反応させることによって製造した)を、一般手順Fに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67〜7.26(m,7H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、4.50〜4.33(m,1H)、4.08(t,J=6.0Hz,2H)、3.14〜2.18(m,8H)、2.04(五重線,J=6.7Hz,2H)、1.94〜1.70(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.7、154.5、146.8、137.4、132.7、127.6、125.7、125.2、120.2、114.9、70.0、65.8、55.4、54.2、46.9、45.9、29.4、25.3、24.7、24.2、19.2、13.4ppm。純度:100%、98.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)448.6。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(シアノメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料キヌクリジン−3−イル(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)カルバメート(一般手順Hを使用して、キヌクリジン−3−オールおよび2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−アミンを反応させることによって製造した)および4−(シアノメトキシ)フェニルボロン酸を使用して、標題化合物を薄い琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.65(d,J=8.2Hz,2H)、7.60〜7.31(m,5H)、7.15(d,J=8.9Hz,2H)、5.21(s,2H)、4.53〜4.30(m,1H)、3.18〜2.19(m,6H)、2.05〜1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 155.8、154.6、147.2、137.2、134.4、127.8、126.0、125.3、116.7、115.3、70.0、55.4、54.2、53.5、46.9、45.9、29.4、25.2、24.2、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)420.3。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した4−ブロモフェノール(3.61g、20.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;0.917g、22.9mmol)を添加した。30分後、3−(クロロメチル)−3−メチルオキセタンを添加した。反応物を80℃にして終夜加熱し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、3−((4−ブロモフェノキシ)メチル)−3−メチルオキセタンを無色油として得た(4.64g、87%)。この生成物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−メチル−2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエートを生成した。撹拌したこの化合物(1.37g、3.72mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(20mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.780g、18.6mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、1N塩酸(20mL)で処理した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−メチル−2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(1.20g、95%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.64〜7.29(m,7H)、7.06(d,J=8.9Hz,2H)、4.51(d,J=5.7Hz,2H)、4.46〜4.35(m,1H)、4.32(d,J=5.8Hz,2H)、4.09(s,2H)、3.15〜2.35(m,6H)、2.06〜1.21(s,14H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.3、154.6、146.6、137.4、132.6、127.5、125.7、125.2、115.0、78.6、72.6、70.0、55.4、54.2、46.9、45.9、39.0、29.4、25.3、24.2、21.0、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.93分;(M+H+)465.4。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例191に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を薄い琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58(d,J=8.4Hz,2H)、7.53(d,J=8.5Hz,2H)、7.47(br s,1H)、7.37(d,J=8.1Hz,2H)、7.06(d,J=8.8Hz,2H)、4.66〜4.54(m,1H)、4.51(d,J=5.7Hz,2H)、4.32(d,J=5.8Hz,2H)、4.09(s,2H)、3.09〜2.55(m,6H)、1.98〜1.28(m,16H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.3、154.1、146.8、137.3、132.7、127.5、125.7、125.2、115.0、78.6、77.1、72.6、54.1、51.4、47.7、44.6、39.0、33.5、30.6、29.6、24.7、22.2、21.0 pm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.94分;(M+H+)479.4。
N−(2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例191に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を薄い琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58(d,J=8.7Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.05(d,J=8.7Hz,2H)、6.12(s,1H)、4.51(d,J=5.7Hz,2H)、4.32(d,J=5.8Hz,2H)、4.23〜4.15(m,1H)、4.08(s,2H)、3.49(t,J=5.5Hz,2H)、3.01〜2.60(m,6H)、1.94〜1.80(m,2H)、1.66〜1.47(m,8H)、1.38(s,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.2、155.4、148.1、136.8、132.8、127.5、125.5、125.2、115.0、78.6、72.6、57.5、54.5、46.6、46.0、41.5、39.0、30.2、27.0、21.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)464.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した2−(オキセタン−3−イル)エタノール(4.07g、39.9mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に、トリエチルアミン(5.8mL、41.6mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(8.36g、43.8mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、次に0.2N塩酸および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−(オキセタン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネートを無色油として得た(全体で6.65g、65%)。撹拌したこの生成物(3.00g、11.7mmol)のアセトン(45mL)溶液に、4−ブロモフェノール(1.69g、9.77mmol)および炭酸カリウム(1.69g、12.2mmol)を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、冷却し、濾過した。濾液をシリカ上で濃縮し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して処理して、3−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)オキセタンを白色固体として得た(2.43g、97%)。この生成物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−メチル−2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエートを生成した。撹拌したこの化合物(1.32g、3.58mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(25mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.752g、17.9mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応物を4時間加熱還流させた。この時点で混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次に1N塩酸(20mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−メチル−2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(1.18g、97%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を薄い琥珀色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63〜7.28(m,7H)、6.97(d,J=8.9Hz,2H)、4.67(dd,J=7.9、5.9Hz,2H)、4.47〜4.32(m,3H)、3.97(t,J=6.3Hz,2H)、3.21〜3.07(m,1H)、3.07〜2.18(m,6H)、2.15〜1.12(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、154.5、146.7、137.4、132.4、127.5、125.7、125.2、114.8、76.2、70.0、65.9、55.4、54.2、46.9、45.9、32.6、32.4、29.4、25.3、24.2、19.2ppm。純度:100%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.93分;(M+H+)465。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例194に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を薄い琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.61〜7.26(m,7H)、6.97(d,J=8.7Hz,2H)、4.67(dd,J=7.9、5.9Hz,2H)、4.64〜4.56(m,1H)、4.37(t,J=6.1Hz,2H)、3.98(t,J=6.2Hz,2H)、3.21〜3.07(m,1H)、3.03〜2.33(m,6H)、2.13〜2.03(m,2H)、2.00〜1.31(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、154.2、146.8、137.4、132.4、127.5、125.7、125.2、114.8、77.1、76.2、65.9、54.1、51.5、47.7、44.6、33.5、32.5、32.4、30.6、29.6、24.7、22.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.94分;(M+H+)479。
N−(2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例194に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を黄褐色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55(d,J=8.7Hz,2H)、7.48(d,J=8.2Hz,2H)、7.36(d,J=8.2Hz,2H)、6.97(d,J=8.7Hz,2H)、6.12(s,1H)、4.67(dd,J=7.8、5.9Hz,2H)、4.36(t,J=6.1Hz,2H)、4.24〜4.14(m,1H)、3.97(t,J=6.1Hz,2H)、3.56〜3.40(m,2H)、3.21〜3.06(m,1H)、2.98〜2.71(m,6H)、2.14〜2.02(m,2H)、1.95〜1.81(m,2H)、1.66〜1.50(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.8、155.4、148.1、136.9、132.6、127.5、125.5、125.2、114.8、76.2、65.8、57.5、54.5、46.6、46.0、41.4、32.6、32.4、30.2、27.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)464。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した2−メトキシエタノール(2.60mL、32.9mmol)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;1.50g、36.2mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、4−ブロモベンジルブロミド(8.64g、34.6mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた黄色油を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、1−ブロモ−4−((2−メトキシエトキシ)メチル)ベンゼンを無色油として得た(6.43g、80%)。この生成物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを生成した。撹拌したこの化合物(0.759g、2.13mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(25mL)溶液に、水酸化リチウム(0.255g、10.6mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を濃縮し、残留物を水に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次に1N塩酸(20mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(0.657g、93%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を軟質の薄いベージュ色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.68〜7.52(m,5H)、7.48〜7.34(m,4H)、4.52(s,1H)、4.46〜4.37(m,1H)、3.63〜3.53(m,2H)、3.53〜3.48(m,2H)、3.27(s,3H)、3.08〜2.29(m,6H)、2.03〜1.20(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.4、147.4、139.1、137.5、132.4、128.1、126.3、126.2、125.3、71.7、71.3、69.2、69.0、58.1、54.9、54.2、46.7、45.7、29.4、25.0、23.3、18.7ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.91分;(M+H+)453.5。
1−(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例197に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63(d,J=8.2Hz,2H)、7.57(d,J=8.5Hz,2H)、7.40(dd,J=10.3、8.4Hz,4H)、6.17(s,1H)、5.77(s,1H)、4.52(s,2H)、3.61〜3.55(m,2H)、3.53〜2.48(m,2H)、3.27(s,3H)、2.71〜2.48(m,6H)、1.91〜1.85(m,1H)、1.84〜1.73(m,1H)、1.66〜1.46(m,7H)、1.43〜1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、148.5、139.2、137.4、137.2、128.0、126.3、126.0、125.4、71.7、71.3、69.0、63.5、58.1、53.8、50.7、46.2、46.1、30.4、30.3、29.9、25.1、23.0、22.3ppm。純度:100%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.89分;(M+H+)466.6。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例197に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=8.5Hz,2H)、7.42(d,J=8.5Hz,2H)、7.39(d,J=8.2Hz,2H)、6.20(s,1H)、5.73(s,1H)、4.52(s,2H)、3.64〜3.55(m,2H)、3.55〜3.45(m,2H)、3.27(s,3H)、2.78〜2.52(m,6H)、1.90〜1.71(m,3H)、1.71〜1.45(m,8H)、1.39〜1.21(m,2H)、0.75(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、148.5、139.2、137.4、137.3、128.0、126.3、126.0、125.4、71.7、71.3、69.0、62.9、58.1、53.8、53.2、46.5、46.3、30.4、29.8、27.8、27.7、22.6、22.3、8.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)480.6。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例197に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を軟質の琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.0Hz,2H)、7.57(d,J=8.4Hz,2H)、7.49(br s,1H)、7.45〜7.35(m,4H)、4.65〜4.56(m,1H)、4.52(s,2H)、3.61〜3.55(m,2H)、3.53〜3.47(m,2H)、3.27(s,3H)、2.99〜2.45(m,6H)、1.96〜1.34(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.2、139.1、137.5、137.4、128.0、126.3、126.1、125.3、77.1、71.7、71.3、69.0、58.1、54.1、51.4、47.6、44.6、33.5、30.6、29.6、24.7、22.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)467.6。
1−(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例197に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物をガラス状の無色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.6Hz,2H)、7.39(d,J=8.0Hz,2H)、6.24(br s,1H)、5.74(br s,1H)、4.52(s,2H)、3.65〜3.55(m,2H)、3.55〜3.47(m,2H)、3.27(s,3H)、2.93〜2.62(m,6H)、2.12〜2.04(m,1H)、1.84〜1.35(m,11H)、1.35〜1.17(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、148.6、139.2、137.4、137.3、128.0、126.3、126.0、125.4、71.7、71.3、69.0、58.1、57.2、53.7、52.8、48.1、45.0、36.2、30.4、29.8、26.2、24.4、23.9ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)480.6。
N−(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例197に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.39(d,J=8.3Hz,4H)、6.14(s,1H)、4.52(s,2H)、4.22〜4.16(m,1H)、3.65〜3.54(m,2H)、3.54〜3.44(m,4H)、3.27(s,3H)、3.00〜2.67(m,6H)、1.94〜1.82(m,2H)、1.65〜1.50(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 155.4、148.9、139.3、137.3、136.9、128.0、126.3、125.9、125.3、71.7、71.3、69.0、58.1、57.5、54.5、46.6、46.0、41.4、30.2、27.0ppm。純度:90.8%、91.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.80分;(M+H+)452.5。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−プロパノエートをエチル1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−シクロプロパンカルボキシレートと交換し、実施例197に概説した反応順序を使用して、1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をガラス状の無色固体として生成した。1H NMR(7:3回転異性体混合物)(400MHz,DMSO−d6)δ 8.03(br s,0.7H)、7.79(br s,0.3H)、7.68〜7.49(m,4H)、7.39(d,J=8.0Hz,2H)、7.34〜7.15(m,2H)、7.32〜7.08(m,2H)、4.52(br s,3H)、3.62〜3.54(m,2H)、3.54〜3.45(m,2H)、3.26(s,3H)、3.14〜2.87(m,1H)、2.83〜2.24(m,6H)、1.95〜1.00(m,9H)ppm。13C NMR 主回転異性体(100MHz,DMSO−d6)δ 157.9、154.5、146.8、137.4、132.5、127.5、125.7、125.2、114.8、70.4、69.9、66.9、58.1、55.4、54.2、46.9、45.9、29.4、25.3、24.2、19.2ppm。純度:100%、99.0%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)451.6。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物をガラス状の無色固体として製造した。1H NMR(7:3回転異性体混合物)(400MHz,DMSO−d6)δ 7.97(br s,0.7H)、7.72(br s,0.3H)、7.62(d,J=8.3Hz,2H)、7.57(d,J=8.2Hz,2H)、7.39(d,J=8.3Hz,2H)、7.30〜7.18(m,2H)、4.75〜4.67(m,1H)、4.52(s,2H)、3.64〜3.54(m,2H)、3.54〜3.43(m,2H)、3.26(s,3H)、3.02〜2.55(m,6H)、1.99〜1.37(m,7H)、1.25〜1.09(m,4H)ppm。13C NMR(主回転異性体)(100MHz,DMSO−d6)δ 155.7、143.3、139.0、137.4、137.2、128.0、126.3、126.2、125.2、77.5、71.7、71.3、69.0、58.1、51.4、47.7、44.5、34.3、33.5、30.6、24.7、22.2、18.1ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.84分;(M+H+)465.5。
1−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H)、7.56(d,J=8.5Hz,2H)、7.38(d,J=8.3Hz,2H)、7.21(d,J=8.4Hz,2H)、6.64(br s,1H)、5.63(br s,1H)、4.51(s,2H)、3.66〜3.54(m,2H)、3.54〜3.45(m,2H)、3.26(s,3H)、2.80〜2.53(m,6H)、1.95〜1.89(m,1H)、1.76〜1.56(m,2H)、1.44〜1.08(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.3、144.3、139.0、137.4、136.9、128.0、126.2、126.1、124.8、71.7、71.3、68.9、63.4、58.1、50.9、46.2、46.0、33.9、30.4、25.0、22.9、22.3、19.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.80分;(M+H+)464.6。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=8.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.2Hz,2H)、7.22(d,J=8.4Hz,2H)、6.66(br s,1H)、5.58(br s,1H)、4.51(s,2H)、3.66〜3.54(m,2H)、3.54〜3.46(m,2H)、3.26(s,3H)、2.83〜2.53(m,6H)、1.97〜1.84(m,2H)、1.77〜1.50(m,3H)、1.40〜1.05(m,6H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.1、144.3、139.0、137.4、136.9、128.0、126.2、126.1、124.8、71.7、71.3、68.9、62.8、58.1、53.5、46.4、46.2、33.9、27.8、27.7、22.6、22.2、19.0、7.9ppm。純度:100%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)478.6。
1−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物をガラス状の無色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H)、7.56(d,J=8.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.3Hz,2H)、7.23(d,J=8.3Hz,2H)、6.70(br s,1H)、5.57(br s,1H)、4.51(s,2H)、3.62〜3.55(m,2H)、3.55〜3.44(m,2H)、3.26(s,3H)、2.95〜2.56(m,6H)、2.17〜2.08(m,1H)、1.81〜1.60(m,3H)、1.55〜1.38(m,2H)、1.38〜1.07(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.2、144.5、139.0、137.4、137.0、128.0、126.2、126.1、124.9、71.7、71.3、68.9、58.1、57.4、52.8、47.9、45.1、39.2、36.4、33.9、26.1、24.4、24.0、19.0、18.8ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)478.6(M+1)。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素(単一鏡像異性体A)
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体13を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。NMRデータは、実施例52のNMRデータと一致した。純度:100%、100%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.84分;(M+H+)478.4。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素(単一鏡像異性体B)
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体14を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。NMRデータは、実施例52のNMRデータと一致した。純度:100%、99.7%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.84分;(M+H+)478.4。
(S)−1−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体11を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。NMRデータは、実施例51のNMRデータと一致した。純度:100%、99.4%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)464.4。
(R)−1−(1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((2−メトキシエトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例203に記載の通り製造した)および中間体12を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。NMRデータは、実施例51のNMRデータと一致した。純度:100%、100%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)464.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−シクロプロパンカルボキシレートおよび1−ブロモ−4−(3−メトキシプロピル)ベンゼンを使用して、エチル1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボキシレートを薄い黄色油として製造した。撹拌したこの化合物(1.99g、5.88mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(30mL)溶液に、水酸化リチウム(0.704g、29.4mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水層を1N塩酸(30mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(1.53g、84%)。この中間体および中間体3を、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(7:3回転異性体混合物)(400MHz,DMSO−d6)δ 7.96(br s,0.75H)、7.72(br s,0.25H)、7.54(d,J=8.2Hz,4H)、7.26(d,J=8.1Hz,2H)、7.20(d,J=8.2Hz,2H)、4.76〜4.67(m,1H)、3.34(t,J=6.4Hz,3H)、3.24(s,3H)、3.00〜2.56(m,8H)、1.99〜1.39(m,9H)、1.27〜1.08(m,4H)ppm。13C NMR(主回転異性体)(100MHz,DMSO−d6)δ 155.6、143.0、140.8、137.4、128.8、126.3、126.1、125.2、77.5、71.1、57.8、51.4、47.7、44.5、34.3、33.5、31.3、30.7、30.5、24.6、22.1、18.1ppm。純度:97.5%、98.0%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.95分;(M+H+)449.5。
1−(1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例212に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.54(dd,J=8.2、2.5Hz,4H)、7.26(d,J=8.0Hz,2H)、7.22(d,J=8.2Hz,2H)、6.71(br s,1H)、5.57(br s,1H)、3.33(t,J=6.4Hz,3H)、3.24(s,3H)、2.89〜2.48(m,8H)、2.18〜2.08(m,1H)、1.88〜1.58(m,5H)、1.56〜1.04(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.2、144.0、140.7、137.4、137.2、128.8、126.3、126.0、124.8、71.1、57.8、57.4、52.8、47.9、45.0、39.2、36.4、33.9、31.3、30.8、26.1、24.5、24.1、19.0、18.8ppm。純度:100%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.90分;(M+H+)462.6。
1−(1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例212に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.54(dd,J=8.4、2.2Hz,4H)、7.26(d,J=8.2Hz,2H)、7.20(d,J=8.4Hz,2H)、6.64(br s,1H)、5.63(br s,1H)、3.34(t,J=6.4Hz,3H)、3.24(s,3H)、2.77〜2.52(m,8H)、1.95〜1.89(m,1H)、1.86〜1.76(m,2H)、1.76〜1.56(m,2H)、1.44〜1.08(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.3、144.0、140.7、137.4、137.1、128.8、126.3、126.0、124.8、71.1、63.4、57.8、50.9、46.2、46.0、33.9、31.3、30.8、30.4、25.0、22.9、22.2、18.9ppm。純度:LCMS 100%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.91分;(M+H+)448.6。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例212に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58〜7.50(m,4H)、7.26(d,J=8.2Hz,2H)、7.21(d,J=8.4Hz,2H)、6.66(br s,1H)、5.58(br s,1H)、3.34(t,J=6.4Hz,3H)、3.24(s,3H)、2.72〜2.52(m,8H)、1.98〜1.49(m,7H)、1.41〜1.07(m,6H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.1、144.0、140.7、137.4、137.1、128.8、126.3、126.0、124.7、71.1、62.8、57.8、53.4、46.4、46.2、33.8、31.3、30.8、27.8、27.7、22.6、22.2、18.9、7.9ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.95分;(M+H+)462.6。
キヌクリジン−3−イル(1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
撹拌した3−ピリジンメタノール(2.00g、18.3mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%分散液;0.806g、20.2mmol)を添加した。2時間後、4−ブロモベンジルブロミド(4.80g、19.2mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次に、反応物を濃縮し、水と酢酸エチルに分離した。有機層を第2の酢酸エチル抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、3−(((4−ブロモベンジル)オキシ)メチル)ピリジンを琥珀色の油として得た(3.67g、72%)。この生成物およびエチル1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−シクロプロパンカルボキシレートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボキシレートを生成した。撹拌したこの化合物(1.81g、4.67mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(30mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.980g、23.4mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物を水に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次に1N塩酸(23.4mL)で処理した。混合物を4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸をベージュ色の固体として得た(1.68g、100%)。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.59(br s,1H)、8.54〜8.49(m,1H)、8.05(br s,1H)、7.84〜7.74(m,1H)、7.68〜7.52(m,4H)、7.48〜7.35(m,3H)、7.34〜7.17(m,2H)、4.64〜4.47(m,5H)、3.14〜2.89(m,1H)、2.82〜2.24(m,5H)、1.94〜1.67(m,2H)、1.65〜1.04(m,7H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.0、148.9、148.8、143.3、139.2、137.2、137.1、135.4、133.8、128.2、126.4、126.3、125.2、123.5、71.4、70.4、69.0、55.5、46.9、46.0、34.3、25.3、24.3、19.3、18.2ppm。純度:100%、100%(210nmおよび254nm)UPLCMS;保持時間:0.65分;(M+H+)484。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例216に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を薄い琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.62〜8.56(m,1H)、8.54〜8.49(m,1H)、7.82〜7.75(m,1H)、7.64(d,J=8.1Hz,2H)、7.57(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.1Hz,2H)、7.39(dd,J=7.8、4.8Hz,1H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H)、4.59(br s,4H)、2.80〜2.50(m,6H)、1.98〜1.84(m,2H)、1.79〜1.48(m,3H)、1.41〜1.07(m,6H)、0.74(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.1、148.9、148.8、139.2、137.0、136.9、135.4、133.8、128.2、126.3、126.1、124.8、123.5、71.4、69.0、62.8、53.5、46.4、46.3、33.9、27.8、27.7、22.3、19.0、8.0ppm。純度:100%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.66分;(M+H+)511。
1−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例216に記載の通り製造した)および中間体17を使用して、標題化合物を薄い琥珀色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H)、8.52(dd,J=4.8、1.6Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.63(d,J=8.2Hz,2H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、7.41〜7.37(m,1H)、7.22(d,J=8.4Hz,2H)、6.67(br s,1H)、5.61(br s,1H)、4.59(s,4H)、2.81〜2.70(m,1H)、2.70〜2.51(m,5H)、1.95〜1.78(m,2H)、1.77〜1.49(m,3H)、1.41〜1.06(m,8H)、0.87(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.2、148.8、148.8、139.2、137.1、136.9、135.4、133.8、128.2、126.1、124.8、123.5、71.4、69.0、63.1、53.4、46.4、46.3、37.8、33.9、28.2、22.7、22.3、19.0、18.9、16.7、14.5ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.70分;(M+H+)525。
キヌクリジン−3−イル(1−(4’−((ピリミジン−5−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
3−ピリジンメタノールを5−ピリミジンメタノールと交換し、実施例216に概説した反応順序を使用して、1−(4’−((ピリミジン−5−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸を製造した。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイトの固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.14(s,1H)、8.82(s,2H)、8.05(br s,1H)、7.64(d,J=8.1Hz,2H)、7.58(d,J=7.9Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、7.33〜7.17(m,2H)、4.63(s,2H)、4.62(s,2H)、4.58〜4.48(m,1H)、3.15〜2.89(m,1H)、2.81〜2.25(m,5H)、1.95〜1.02(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.7、156.2、156.0、143.3、139.2、137.1、136.9、131.8、128.2、126.4、126.3、125.2、71.7、70.4、66.8、55.5、46.9、46.0、34.3、25.3、24.2、19.2、18.2ppm。純度:100%、99.3%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.78分;(M+H+)485。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(1−(4’−((ピリミジン−5−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((ピリミジン−5−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例219に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.14(s,1H)、8.82(s,2H)、7.64(d,J=8.2Hz,2H)、7.57(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H)、6.68(br s,1H)、5.60(br s,1H)、6.63(s,2H)、4.62(s,2H)、2.79〜2.51(m,6H)、1.97〜1.84(m,2H)、1.78〜1.50(m,3H)、1.41〜1.07(m,6H)、0.74(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.7、157.1、156.2、144.3、139.2、136.9、136.8、131.8、128.2、126.4、126.1、124.8、71.7、66.8、62.8、53.5、46.4、46.2、33.9、27.8、27.7、22.6、22.2、19.0ppm。純度:100%、98.7%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.78分;(M+H+)512。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(1−(4’−((ピリミジン−5−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料1−(4’−((ピリミジン−5−イルメトキシ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例219に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.14(s,1H)、8.82(s,2H)、7.99(br s,1H)、7.64(d,J=8.2Hz,2H)、7.58(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(d,J=8.2Hz,2H)、7.31〜7.17(m,2H)、4.77〜4.68(m,1H)、4.63(s,2H)、4.62(s,2H)、3.00〜2.55(m,6H)、2.00〜1.35(m,7H)、1.17(br s,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 157.7、156.2、155.7、143.3、139.2、137.1、136.9、131.8、128.2、126.4、126.2、125.2、77.5、71.7、66.8、51.4、47.7、44.5、34.4、33.5、30.6、24.7、22.2、18.2ppm。純度:100%、99.2%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)499。
1−(2−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
エチル1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−シクロプロパンカルボキシレートをエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−プロパノエートと交換し、実施例212に概説した反応順序を使用して、2−(4’−(3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この化合物および中間体1を、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63〜7.47(m,4H)、7.41(d,J=8.5Hz,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,2H)、6.18(br s,1H)、5.79(br s,1H)、3.34(t,J=6.4Hz,2H)、3.24(s,3H)、2.74〜2.52(m,8H)、1.91〜1.74(m,4H)、1.67〜1.47(m,7H)、1.44〜1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、148.2、140.7、137.6、137.5、128.8、126.4、125.9、125.3、71.2、63.4、57.8、53.8、50.7、46.1、46.0、31.3、30.8、30.3、29.9、25.1、22.9、22.2ppm。純度:99.9%、98.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.97分;(M+H+)450.5。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートおよび4−ホルミルフェニルボロン酸を使用して、エチル2−(4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを薄い琥珀色の固体として製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、キヌクリジン−3−イル(2−(4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートを泡沫状の黄色固体として生成した。撹拌したこの物質(0.755g、1.92mmol)の2:1(v/v)テトラヒドロフラン/エタノール(15mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.073g、1.93mmol)を添加した。45分後、反応物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア溶出液を使用して、標題化合物を白色固体として得た(0.323g、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.66〜7.29(m,9H)、5.18(t,J=5.7Hz,1H)、4.53(d,J=5.7Hz,2H)、4.46〜4.37(m,1H)、3.11〜2.19(m,6H)、2.11〜1.10(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.7、147.3、141.5、138.4、137.7、127.0、126.2、126.1、125.3、70.0、62.6、55.4、54.2、46.9、45.9、29.4、25.3、24.2、19.2ppm。純度:97.5%、99.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.73分;(M+H+)395。
1−(2−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順F、ならびに出発材料1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−4−ブロモベンゼンおよびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを使用して、エチル2−(4’−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを無色ガム状物質として製造した。撹拌したこの化合物(1.34g、3.33mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(18mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.698g、16.6mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルに分離した。得られた乳濁液を、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(5×50mL)を用いて繰り返し抽出した。毎回、水層の透明部分を除去した。次に、混合水層を1.0N塩酸(80mL)で処理し、得られた白色固体の懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(1.20g、96%)。この化合物および中間体17を、一般手順Hに従って反応させて、1−(2−(4’−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素を泡沫状の無色固体として生成した。撹拌したこの物質(0.435g、0.806mmol)のメタノール溶液に、1.0N塩酸(1mL)および10%パラジウム炭素(50%水;0.087g)を添加した。混合物を、真空と窒素パージの間に数回循環させ、最後の排出の後、水素を再充填した。1.25時間後、反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して、精製された標題化合物を泡沫状の無色固体として得た(0.296g、82%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56〜7.47(m,4H)、7.44〜7.37(m,2H)、7.33〜7.26(m,2H)、6.19(s,1H)、5.74(s,1H)、4.65(br s,1H)、3.63(t,J=7.0Hz,2H)、2.79〜2.46(m,8H)、1.89〜1.82(m,1H)、1.82〜1.68(m,2H)、1.67〜1.42(m,8H)、1.40〜1.14(m,4H)、0.86(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、148.3、138.5、137.8、137.5、129.4、126.2、125.9、125.3、63.1、62.1、53.7、53.1、46.4、46.3、38.6、37.8、30.6、29.6、28.2、22.6、22.2、16.7、14.5ppm。純度:100%、99.0%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)450。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
中間体17を中間体2と交換し、実施例224に概説した反応順序を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62〜7.36(m,6H)、7.34〜7.21(m,2H)、6.22(br s,1H)、5.78(br s,1H)、4.66(br s,1H)、3.63(t,J=7.0Hz,2H)、2.83〜2.43(m,8H)、1.93〜1.18(m,13H)、0.75(t,J=7.4Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、148.2、138.5、137.7、137.5、129.4、126.2、125.9、125.3、62.7、62.1、53.8、53.2、46.4、46.2、38.6、30.4、29.8、27.7、22.4、22.1、8.0ppm。純度:100%、98.0%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)436。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
中間体17をキヌクリジン−3−オールと交換し、実施例224に概説した反応順序を使用して、標題化合物を無色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.85〜7.63(m,1H)、7.63〜7.19(m,8H)、4.78〜4.62(m,2H)、3.71〜2.78(m,8H)、2.76(t,J=6.8Hz,2H)、2.26〜1.96(m,2H)、1.96〜1.40(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 153.8、146.8、138.7、137.9、137.6、129.4、126.3、126.1、125.3、66.2、62.1、54.4、52.8、45.4、44.5、38.6、29.5、29.2、24.0、19.9、16.6ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.75分;(M+H+)409。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した1−ブロモ−4−(ブタ−3−イン−1−イル)ベンゼン(1.73g、8.27mmol)のtert−ブタノール(76mL)および水(24mL)混合物中溶液に、ベンジルアジド(1.14g、9.13mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム(0.164g、0.828mmol)および硫酸銅(II)五水和物(0.103g、0.413mmol)を添加した。2日後、さらなるベンジルアジドを添加し(0.25mL、2.00mmol)、反応物さらに一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して、1−ベンジル−4−(4−ブロモフェネチル)−1H−1,2,3−トリアゾールを白色固体として得た(1.17g、41%)。この化合物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4’−(2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを白色固体として生成した。撹拌したこの化合物(1.22g、2.69mmol)の2:3:3(v/v/v)水/テトラヒドロフラン/エタノール(32mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.564g、13.4mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を濃縮し、残留物を水に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次に1N塩酸(13.4mL)で処理した。得られた乳状懸濁液を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−(2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(1.16g、100%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートを泡沫状の無色固体として生成した。撹拌したこの中間体(0.450g、0.819mmol)のメタノール(20mL)溶液に、1.0N塩酸(1mL)および10%パラジウム炭素(50%水;0.225g)を添加した。混合物を、真空と窒素パージの間に数回循環させ、最後の排出の後、水素を再充填した。7時間後、反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して精製して、標題化合物を泡沫状の無色固体として得た(0.332g、88%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63〜7.25(m,10H)、4.48〜4.35(m,1H)、3.09〜2.19(m,10H)、2.10〜1.02(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.5、147.2、144.0、140.1、137.7、137.6、129.3、128.9、126.4、126.1、125.3、70.0、55.4、54.2、46.9、45.9、34.2、29.4、26.0、25.3、24.2、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)460。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
キヌクリジン−3−オールを中間体3と交換し、実施例227に概説した反応順序を使用して、標題化合物を無色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.69(br s,1H)、7.59(s,1H)、7.55(d,J=8.4Hz,4H)、7.48(br s,1H)、7.39(d,J=8.1Hz,2H)、7.30(d,J=8.3Hz,2H)、4.65〜4.55(m,1H)、3.04〜2.42(m,10H)、2.01〜1.31(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.2、147.3、144.1、140.1、137.8、137.6、129.3、128.9、126.4、126.0、125.3、77.0、54.1、51.4、47.7、44.6、34.2、33.4、30.5、26.0、24.5、22.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)474。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートおよび4−(4−モルホリノメチル)フェニルボロン酸を使用して、エチル2−メチル−2−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエートを琥珀色の油として製造した。撹拌したこの化合物(2.86g、7.79mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(40mL)溶液に、水酸化リチウム(1.31g、54.5mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(56mL)で処理し、4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和して、2−メチル−2−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸を黄褐色固体として得た(2.50g、95%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67〜7.26(m,9H)、4.50〜4.34(m,1H)、3.58(t,J=4.6Hz,4H)、3.49(s,2H)、3.10〜2.22(m,8H)、2.07〜1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.6、147.4、138.7、137.6、136.8、129.4、126.3、126.1、125.3、70.0、66.2、62.1、55.4、54.2、53.2、46.9、46.0、29.4、25.2、24.2、19.2ppm。純度:96.5%、98.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.50分;((M+H+)/2)232.9。
N−(2−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例229に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を無色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59(d,J=8.1Hz,2H)、7.54(d,J=8.3Hz,2H)、7.44〜7.32(m,4H)、6.16(br s,1H)、4.24〜4.16(m,1H)、3.62〜3.54(m,2H)、3.54〜3.43(m,4H)、3.00〜2.72(m,6H)、2.44〜2.29(m,4H)、1.95〜1.82(m,2H)、1.66〜1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 155.4、148.7、138.9、137.0、136.7、129.4、126.3、125.9、125.3、66.2、62.1、57.4、54.6、53.2、46.5、45.9、41.2、30.2、26.8ppm。純度:97.2%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.44分;((M+1)/2)232.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートおよび4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−モルホリンを使用して、エチル2−メチル−2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエートを白色固体として製造した。撹拌したこの化合物(3.32g、9.39mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(50mL)溶液に、水酸化リチウム(1.57g、65.6mmol)を添加した。3時間加熱還流させた後、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸で約pH5の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を濾過して固体を除去し、濃縮して、2−メチル−2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸を得た(2.62g、86%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56〜7.40(m,6H)、6.96(d,J=8.8Hz,2H)、5.19(br s,1H)、4.70〜4.54(m,1H)、3.92〜3.83(m,4H)、3.27〜2.41(m,10H)、2.09〜1.28(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 155.2、151.0、147.1、138.3、131.3、127.6、126.1、125.9、116.0、70.6、66.8、56.0、54.7、48.9、46.6、30.1、30.0、25.9、24.8、19.8ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.02分;(M+H+)450.4。
1−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例231に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57〜7.40(m,6H)、6.96(d,J=8.8Hz,2H)、5.19(br s,1H)、4.71〜4.53(m,1H)、3.93〜3.82(m,4H)、3.27〜2.11(m,10H)、2.09〜1.25(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、150.2、147.4、137.4、130.7、126.9、125.3、115.3、66.1、63.6、53.8、50.7、48.3、46.2、46.1、30.4、30.3、29.9、25.1、23.0、22.3ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;463.1(M+1)。
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例231に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58〜7.44(m,4H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.01(d,J=8.6Hz,2H)、6.21(br s,1H)、5.72(br s,1H)、3.85〜3.63(m,4H)、3.23〜3.02(m,4H)、2.94〜2.63(m,6H)、2.12〜2.03(m,1H)、1.84〜1.35(m,11H)、1.35〜1.17(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、150.2、147.5、137.4、130.7、126.9、125.3、125.3、115.3、66.1、57.2、53.7、52.8、48.3、48.1、45.0、36.2、30.4、29.8、26.2、24.5、24.0ppm。純度:100%、98.8%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)477.1。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例231に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を泡沫状の無色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.52(d,J=8.9Hz,2H)、7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.38(d,J=8.5Hz,2H)、7.01(d,J=8.9Hz,2H)、6.17(br s,1H)、5.71(br s,1H)、3.80〜3.69(m,4H)、3.20〜3.08(m,4H)、2.84〜2.53(m,6H)、1.92〜1.41(m,11H)、1.41〜1.19(m,2H)、0.74(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、150.2、147.4、137.4、130.7、126.9、125.3、115.3、66.1、62.9、53.7、53.2、48.3、46.5、46.3、30.4、29.8、27.8、27.7、22.6、22.3、8.0ppm。純度:100%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.03分;(M+H+)477.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートおよび4−ブロモフェニルメチルスルホンを使用して、エチル2−メチル−2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエートを、白色固体として製造した。撹拌したこの化合物(1.03g、2.97mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(18mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.624g、14.9mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応物を3時間加熱還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(20mL)で処理し、4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−メチル−2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(0.954g、100%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02〜7.96(m,2H)、7.96〜7.87(m,2H)、7.73〜7.42(m,5H)、4.56〜4.46(m,1H)、3.30〜3.10(m,1H)、3.25(s,3H)、3.00〜2.52(m,5H)、2.03〜1.80(m,2H)、1.76〜1.33(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.3、148.7、144.9、139.4、136.0、127.6、127.3、126.8、125.6、68.8、54.6、54.3、46.5、45.5、43.6、29.3、24.8、22.8、18.4ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.74分;(M+H+)443。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例235に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01〜7.96(m,2H)、7.96〜7.90(m,2H)、7.70〜7.63(m,2H)、7.52〜7.45(m,2H)、6.30(br s,1H)、5.86(br s,1H)、3.25(s,3H)、2.80〜2.52(m,6H)、1.93〜1.74(m,3H)、1.71〜1.44(m,8H)、1.43〜1.25(m,2H)、0.76(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、150.0、145.0、139.3、135.7、127.6、127.3、126.6、125.6、62.5、53.8、53.2、46.3、46.1、43.6、30.4、29.8、27.7、27.7、22.3、22.0、8.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.76分;(M+H+)470。
1−(2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例235に記載の通り製造した)および中間体17を使用して、標題化合物をオフホワイト色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02〜7.96(m,2H)、7.95〜7.88(m,2H)、7.68〜7.61(m,2H)、7.51〜7.44(m,2H)、6.24(br s,1H)、5.76(br s,1H)、3.25(s,3H)、2.73〜2.45(m,6H)、1.89〜1.83(m,1H)、1.83〜1.68(m,2H)、1.68〜1.45(m,2H)、1.41〜1.14(m,4H)、0.86(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、150.0、145.0、139.3、135.7、127.6、127.3、126.6、125.6、63.1、53.8、53.2、46.5、46.3、43.6、37.8、30.6、29.6、28.2、22.7、22.3、16.7、14.6ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.81分;(M+H+)484。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートおよび1−ブロモ−4−((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンゼンを使用して、エチル2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを琥珀色のガム状物質として製造した。撹拌したこの化合物(1.93g、4.99mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(36mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.05g、25.0mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応物を2時間加熱還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(27mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(1.81g、100%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01〜7.85(m,4H)、7.71(d,J=8.1Hz,2H)、7.65〜7.33(m,3H)、4.49〜4.36(m,1H)、3.29(d,J=7.1Hz,2H)、3.11〜2.24(m,6H)、2.10〜1.15(m,11H)、0.97〜0.78(m,1H)、0.53〜0.41(m,2H)、0.20〜0.08(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.5、148.9、144.9、137.9、135.9、128.6、127.1、126.8、125.5、70.1、59.4、55.4、54.2、46.9、45.9、29.3、25.2、24.1、19.2、4.6、3.8ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)483。
1−(2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例238に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.99〜7.89(m,4H)、7.68(d,J=8.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、6.26(s,1H)、5.79(s,1H)、3.29(d,J=7.1Hz,2H)、2.74〜2.48(m,6H)、1.92〜1.73(m,3H)、1.71〜1.47(m,8H)、1.41〜1.21(m,2H)、0.93〜0.81(m,1H)、0.76(t,J=7.3Hz,3H)、0.51〜0.42(m,2H)、0.18〜0.10(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、150.1、144.9、137.8、135.6、128.6、127.1、126.6、125.6、62.7、59.4、53.8、53.2、46.4、46.2、30.4、27.8、27.7、22.5、22.2、8.0、4.6、3.8ppm。純度:100%、98.8%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)510。
1−(2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例238に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98〜7.90(m,4H)、7.69(d,J=8.5Hz,2H)、7.48(d,J=8.2Hz,2H)、6.24(s,1H)、5.82(s,1H)、3.29(d,J=7.1Hz,2H)、2.74〜2.51(m,6H)、1.92〜1.74(m,2H)、1.67〜1.47(m,7H)、1.44〜1.20(m,5H)、0.93〜0.82(m,1H)、0.51〜0.42(m,2H)、0.18〜0.10(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、150.0、144.9、137.8、135.6、128.6、127.1、126.6、125.6、63.4、59.4、53.9、50.7、46.1、46.0、30.4、30.3、29.9、25.1、22.9、22.2、4.6、3.8ppm。純度:100%、98.7%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.84分;(M+H+)496。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例238に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物をベージュ色の固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00〜7.87(m,4H)、7.70(d,J=8.1Hz,2H)、7.53(br s,1H)、7.46(d,J=7.9Hz,2H)、4.65〜4.56(m,1H)、3.29(d,J=7.1Hz,2H)、3.01〜2.41(m,6H)、1.99〜1.31(m,13H)、0.94〜0.80(m,1H)、0.51〜0.41(m,2H)、0.17〜0.10(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.2、149.0、144.9、137.8、135.9、128.6、127.1、126.7、125.6、77.1、59.3、54.2、47.7、44.6、40.1、33.5、30.6、29.5、24.7、22.1、4.6、3.8ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)497。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−((3−メトキシプロピル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順F、ならびに出発材料エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートおよび1−ブロモ−4−((3−メトキシプロピル)スルホニル)ベンゼンを使用して、エチル2−(4’−((3−メトキシプロピル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを黄色油として製造した。撹拌したこの化合物(1.43g、3.54mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(20mL)溶液に、水酸化リチウム(0.302g、12.6mmol)を添加した。50℃で終夜撹拌した後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(20mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−((3−メトキシプロピル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(1.12g、84%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01〜7.85(m,4H)、7.77(m,5H)、4.50〜4.36(m,1H)、3.42〜3.25(m,4H)、3.17(s,3H)、3.11〜2.25(m,6H)、2.11〜1.70(m,4H)、1.70〜1.16(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.5、148.9、145.1、137.4、135.9、128.3、127.4、126.8、125.6、69.9、69.4、57.8、55.3、54.2、52.0、46.9、45.9、29.3、25.2、24.1、22.8、19.1ppm。純度:LCMS 99.9%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.81分;(M+H+)501.5。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−((3−メトキシプロピル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例242に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.07〜7.81(m,4H)、7.68(d,J=8.5Hz,2H)、7.49(d,J=8.5Hz,2H)、6.27(s,1H)、5.81(s,1H)、3.43〜3.24(m,4H)、3.17(s,3H)、2.83〜2.54(m,6H)、1.92〜1.74(m,5H)、1.71〜1.47(m,8H)、1.42〜1.24(m,2H)、0.76(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、150.1、145.1、137.3、135.6、128.3、127.3、126.6、125.6、69.4、62.6、57.8、53.8、53.2、52.1、46.4、46.2、30.4、29.8、27.7、27.7、22.8、22.4、22.1、8.0ppm。純度:99.9%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.83分;(M+H+)528.6。
1−(2−(4’−((3−メトキシプロピル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例242に記載の通り製造した)および中間体17を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.12〜7.86(m,4H)、7.66(d,J=8.1Hz,2H)、7.48(d,J=8.3Hz,2H)、6.53(br s,1H)、6.33(br s,1H)、3.40〜3.27(m,4H)、3.17(s,3H)、3.10〜2.66(m,6H)、2.03〜1.90(m,2H)、1.90〜1.36(m,13H)、1.32〜1.13(m,2H)、0.87(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、150.0、145.2、137.3、135.6、128.4、127.3、126.6、125.6、69.4、60.6、57.8、53.9、52.8、52.0、45.7、45.4、37.5、30.8、29.3、27.4、22.8、20.6、20.3、16.5、14.4ppm。純度:99.9%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)542.6。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した4−ブロモチオフェノール(6.36g、33.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;1.48g、37.0mmol)を添加した。40分後、1−クロロ−3,3−ジメチルブタン(5.6mL、40.3mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、(4−ブロモフェニル)(3,3−ジメチルブチル)スルファンを無色油として得た(8.71g、95%)。撹拌したこの化合物(8.69g、31.8mmol)の塩化メチレン(130mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(77%;14.97g、66.80mmol)を20分間かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を、終夜室温で撹拌し、次に0.5N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−ブロモ−4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)ベンゼンを得、それを精製なしに白色固体として使用した(9.82g、100%)。この化合物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを生成した。撹拌したこの中間体(2.17g、5.21mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(36mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.09g、26.0mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応物を2.5時間加熱還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(30mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(1.94g、96%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00(m,4H)、7.71(d,J=8.3Hz,2H)、7.63〜7.39(m,3H)、4.46〜4.39(m,1H)、3.33〜3.24(m,2H)、3.10〜2.31(m,6H)、2.05〜1.72(m,2H)、1.67〜1.24(m,11H)、0.84(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.5、149.0、144.9、137.6、135.9、128.3、127.3、126.8、125.6、70.0、55.4、54.2、51.5、46.9、45.9、35.3、29.8、29.3、28.7、25.3、24.2、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.02分;(M+H+)513。
1−(2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例245に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00〜7.91(m,4H)、7.69(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、6.23(s,1H)、5.81(s,1H)、3.32〜3.24(m,2H)、2.72〜2.52(m,6H)、1.91〜1.74(m,2H)、1.43〜1.44(m,9H)、1.43〜1.22(m,5H)、0.84(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、150.1、145.0、137.5、135.6、128.3、127.2、126.6、125.6、63.5、53.9、51.5、50.7、46.2、46.0、35.3、30.4、30.3、29.9、29.8、28.7、25.1、22.9、22.3ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.00分;(M+H+)526。
1−(2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例245に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00〜7.90(m,4H)、7.68(d,J=8.5Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,2H)、6.25(s,1H)、5.78(s,1H)、3.33〜3.24(m,2H)、2.75〜2.50(m,6H)、1.92〜1.73(m,3H)、1.71〜1.42(m,10H)、1.42〜1.20(m,2H)、0.84(s,9H)、0.76(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、150.1、145.0、137.5、135.6、128.3、127.2、126.6、125.6、62.8、53.8、53.2、51.5、46.4、46.2、35.3、30.4、29.8、29.8、28.7、27.8、27.7、22.5、22.2、8.0ppm。純度:100%、98.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.03分;(M+H+)540。
1−(2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例245に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.99〜7.90(m,4H)、7.68(d,J=8.4Hz,2H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、6.31(s,1H)、5.79(s,1H)、3.33〜3.23(m,2H)、2.93〜2.65(m,6H)、2.12〜2.05(m,1H)、1.85〜1.35(m,13H)、1.34〜1.19(m,4H)、0.85(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、150.1、145.0、137.5、135.6、128.3、127.4、126.6、125.7、57.2、53.8、52.7、51.5、48.0、45.0、39.1、36.2、35.3、30.4、29.8、29.7、28.7、26.2、24.3、23.8ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:1.01分;(M+H+)540。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌し、冷却した(0℃)(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メタノール(3.65g、31.4mmol)およびトリエチルアミン(5.5mL、39.5mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(2.7mL、34.7mmol)を滴下添加した。2時間後、反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、水層の塩化メチレン逆抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネートを、薄い琥珀色の油として得(6.15g、100%)、精製なしに使用した。撹拌した4−ブロモチオフェノール(4.98g、26.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;1.21g、31.6mmol)を添加した。1時間後、メシレート中間体のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた淡い琥珀色の油を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、(4−ブロモフェニル)((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファンを無色油として得た(6.98g、92%)。撹拌したこの物質(6.97g、24.3mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(77%;11.42g、50.96mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を、終夜室温で撹拌し、次に0.5N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−ブロモ−4−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)ベンゼンを得、それを精製なしに白色固体として使用した(9.82g、100%)。この化合物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパノエートを生成した。撹拌したこの中間体(3.54g、9.11mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(60mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.34g、31.9mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(40mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(3.21g、88%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02〜7.85(m,4H)、7.71(d,J=8.0Hz,2H)、7.65〜7.38(m,3H)、4.50〜4.36(m,1H)、3.40(s,2H)、3.18(s,2H)、3.13(s,3H)、3.13〜2.24(m,6H)、2.09〜1.20(m,11H)、0.53〜0.37(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.5、149.0、145.0、138.7、135.8、128.4、127.2、126.8、125.6、75.3、69.9、58.8、57.8、55.3、54.2、46.9、45.9、29.3、25.2、24.1、19.1、15.8、9.5ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)527。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例249に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98〜7.90(m,4H)、7.68(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、6.25(s,1H)、5.77(s,1H)、3.39(s,2H)、3.18(s,2H)、3.13(s,3H)、2.73〜2.47(m,6H)、1.92〜1.72(m,3H)、1.71〜1.46(m,8H)、1.41〜1.20(m,2H)、0.76(t,J=7.2Hz,3H)、0.51〜0.39(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、150.1、145.0、138.7、135.5、128.4、127.2、126.6、125.6、75.3、62.8、58.9、57.8、53.8、53.3、46.5、46.3、30.4、29.8、27.8、27.7、22.6、22.3、15.8、9.5、8.0ppm。純度:97.6%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)554。
1−(2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順H、ならびに出発材料2−(4’−(((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例249に記載の通り製造した)および中間体17を使用して、標題化合物を白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98〜7.89(m,4H)、7.66(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、6.24(s,1H)、5.76(s,1H)、3.39(s,2H)、3.17(s,2H)、3.13(s,3H)、2.74〜2.46(m,6H)、1.90〜1.83(m,1H)、1.83〜1.68(m,2H)、1.68〜1.43(m,8H)、1.40〜1.13(m,4H)、0.85(t,J=7.1Hz,3H)、0.52〜0.38(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、150.1、145.1、138.7、135.6、128.4、127.2、126.6、125.6、75.3、63.1、58.9、57.8、53.8、53.2、46.4、46.3、37.8、30.6、29.6、28.2、22.7、22.3、16.7、15.8、14.5、9.5ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.90分;(M+H+)568。
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した4−ブロモ安息香酸(6.00g、29.8mmol)の塩化メチレン(80mL)溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.30g、32.9mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(7.70g、63.0mmol)およびメチルアミン塩酸塩(2.23g、33.0mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次に1.0N塩酸で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、4−ブロモ−N−メチルベンズアミドを白色固体として得た(5.80g、90%)。撹拌したこの化合物(4.00g、18.9mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.9g、46.8mmol)、酢酸カリウム(5.50g、56.1mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(0.410g、0.560mmol)を添加した。混合物を終夜90℃で加熱し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを白色固体として得た(4.50g、91%)。この化合物およびエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−メチル−2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエートをオフホワイト色の固体として生成した。撹拌したこの中間体(1.00g、3.07mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(8mL)および水(3mL)混合物中溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.640g、16.0mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応物を濃縮し、水に溶解した。溶液を1N塩酸で酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−メチル−2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸を白色固体として得た(0.950g、100%)。この化合物を精製なしに使用し、一般手順Iに従ってキヌクリジン−3−オールと反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.47(q,J=4.5Hz,1H)、7.91(d,J=8.5Hz,2H)、7.74(d,J=6.5Hz,2H)、7.67〜7.65(d,J=8.5Hz,2H)、7.60(s,1H)、7.44(d,J=6.5Hz,2H)、4.43(m,1H)、3.76(m,1H)、2.81〜2.63(m,7H)、2.47〜2.36(m,1H)、1.85(m,2H)、1.56〜1.34(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CD3OD)δ 170.4、156.9、149.1、145.3、139.2、134.1、128.8、127.9、126.7、71.4、56.1、55.9、48.0、47.0、30.0、29.9、27.0、26.5、24.6、20.0ppm。純度:100%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.72分;(M+H+)422.3。
N−メチル−4’−(2−(3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例252に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.47(q,J=4.5Hz,1H)、7.90(d,J=9.0Hz,2H)、7.74(d,J=9.0Hz,2H)、7.64(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=9.0Hz,2H)、6.20(s,1H)、5.79(s,1H)、2.80(d,J=4.5Hz,3H)、2.67〜2.52(m,6H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.61〜1.25(m,12H)ppm。13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ 166.3、156.9、149.2、142.4、136.5、133.0、127.7、126.3、126.2、125.4、63.5、53.8、50.7、46.2、46.1、30.4、29.9、26.3、25.1、223.0、22.3ppm。純度:>95%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.32分;(M+H+)435.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例252に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83〜7.81(d,J=8.5Hz,2H)、7.64〜7.62(d,J=8.5Hz,2H)、7.58〜7.56(d,J=8.0Hz,2H)、750〜7.48(d,J=8.0Hz,2H)、6.22(s,1H)、5.15(s,1H)、4.78〜4.77(m,1H)、3.16〜2.62(m,9H)、2.07〜1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 168.0、154.2、147.0、143.7、138.2、133.2、127.4、127.1、127.0、125.4、78.1、55.0、51.6、48.0、46.3、33.6、30.4、29.6、26.9、26.4、24.6、22.0ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.70分;(M+H+)436.3。
N−メチル−4’−(2−(3−(4−メチル−1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例252に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.48〜8.47(q,J=4.5Hz,1H)、7.91〜7.90(d,J=8.5Hz,2H)、7.75〜7.73(d,J=8.5Hz,2H)、7.64〜7.62(d,J=8.5Hz,2H)、7.46〜7.44(d,J=9.0Hz,2H)、6.26(s,1H)、5.75(s,1H)、2.87〜2.69(m,9H)、2.07(m,1H)、1.79〜1.25(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 168.0、156.8、146.3、143.2、139.2、133.5、127.7、127.3、127.1、126.2、58.7、54.6、52.6、48.3、45.2、39.5、36.5、31.2、29.6、26.9、26.1、24.3、23.8ppm。純度:96.8%、95.1%(214nmおよび254nm)UPLCMS;保持時間:1.17分;(M+H+)449.3。
N−(2−(4’−(メチルカルバモイル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例252に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81〜7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.63〜7.62(d,J=8.0Hz,2H)、7.58〜7.55(d,J=8.0Hz,2H)、7.48〜7.46(d,J=8.5Hz,2H)、6.28〜6.27(q,J=5.0Hz,1H)、4.78(s,1H)、4.02(m,1H)、3.63(t,J=5.5Hz,2H)、3.14〜3.08(m,2H)、3.03〜2.98(m,7H)、2.07〜2.01(m,2H)、1.80〜1.70(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 168.1、155.6、148.1、143.9、137.9、133.1、127.3、127.1、127.0、125.3、57.6、55.3、48.1、46.2、41.3、30.2、27.4、26.9ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.13分;(M+H+)421.1。
キヌクリジン−3−イル2−(4’−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
メチルアミン塩酸塩をジメチルアミン塩酸塩と交換し、実施例252に概説した反応順序を使用して、2−(4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.0Hz,2H)、7.63(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(s,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=7.0Hz,2H)、4.42(m,1H)、3.00〜2.96(m,7H)、2.72〜2.55(m,3H)、2.46〜1.98(m,2H)、1.84〜1.75(m,2H)、1.56〜1.24(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5、154.5、146.6、142.0、138.6、135.0、127.7、127.1、126.9、125.4、71.0、55.5、55.1、47.3、46.4、39.7、35.4、29.3、25.3、24.5、19.4ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.79分;(M+H+)436.3。
N,N−ジメチル−4’−(2−(3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例257に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.59(m,6H)、7.50〜7.49(d,J=8.5Hz,2H)、4.88(br s,1H)、4.33(br s,1H)、3.14(s,3H)、3.04(s,3H)、2.73〜2.66(m,5H)、2.17(m,1H)、1.92〜1.64(m,8H)、1.45〜1.22(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.6、157.1、146.7、141.9、138.9、135.0、127.6、127.4、127.0、125.9、63.5、54.5、52.0、46.5、46.2、39.7、35.5、30.6、30.3、25.0、23.0、22.2ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.38分;(M+H+)449.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4’−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例257に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61〜7.59(d,J=8.0Hz,2H)、7.56〜7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.49〜7.47(m,4H)、5.20(s,1H)、4.78〜4.77(m,1H)、3.13〜2.72(m,12H)、2.28(m,1H)、2.05〜1.18(m,12H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5、154.3、146.8、142.1、138.5、135.0、127.7、127.1、126.8、125.4、78.1、55.0、51.7、48.3、45.0、39.6、35.4、33.7、31.0、30.7、29.7、24.9、22.3ppm。純度:100%(214および254nm)UPLC;保持時間:1.39分;(M+H+)450.3。
N−(2−(4’−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例257に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61〜7.60(d,J=8.5Hz,2H)、7.56〜7.55(d,J=8.5Hz,2H)、7.48〜7.46(m,4H)、4.78(s,1H)、4.04(m,1H)、3.64(t,J=6.0Hz,2H)、3.15〜2.99(m,12H)、2.08〜2.03(m,2H)、1.81〜1.73(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.6、155.6、147.9、142.2、138.1、134.8、127.6、127.1、126.9、125.3、57.6、55.3、48.0、46.2、41.3、39.7、35.4、30.2、27.4ppm。純度:100%(214および254nm)UPLC;保持時間:1.35分;(M+H+)435.4。
N,N−ジメチル−4’−(2−(3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例257に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62〜7.58(m,6H)、7.51〜7.49(d,J=8.4Hz ,2H)、4.74(s,1H)、4.07(s,1H)、3.14(s,3H)、3.05(s,3H)、2.91〜2.70(m,4H)、2.51〜2.28(m,2H)、2.17〜2.17(m,1H)、1.84〜1.50(m,10H)、1.47〜1.15(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.5、157.0、146.4、141.8、139.2、135.2、127.7、127.5、127.0、126.1、58.6、54.5、52.7、48.2、45.2、39.7、39.5、36.5、35.4、31.1、29.8、26.1、24.3、23.8ppm。純度:>95%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.35分;(M+H+)463.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4’−(ピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
メチルアミン塩酸塩をピペリジンと交換し、実施例252に概説した反応順序を使用して、2−メチル−2−(4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52〜7.51(d,J=7.5Hz,2H)、7.48〜7.47(d,J=8.0Hz,2H)、7.42〜7.37(m,4H)、5.26(s,1H)、4.55(m,1H)、3.65(m,2H)、3.33(m,2H)、3.09〜2.33(m,6H)、2.19〜1.77(m,2H)、1.63〜1.32(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2、154.6、146.6、141.9、138.6、135.1、127.4、127.1、126.9、125.4、71.0、55.6、55.0、48.9、47.4、46.4、43.2、29.7、26.6、25.6、25.4、24.6、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.11分;(M+H+)476.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4’−(ピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例262に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.56〜7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.49〜7.45(m,4H)、5.20(s,1H)、4.78(m,1H)、3.73(m,2H)、3.41(m,2H)、3.10〜2.49(m,7H)、2.05〜1.36(m,18H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2、154.2、146.7、141.9、138.6、135.1、127.4、127.1、127.0、125.4、78.2、55.0、51.6、48.9、48.2、44.9、43.2、33.6、30.6、29.6、26.6、25.7、24.6、22.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.34分;(M+H+)490.2。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−(ピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例262に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.50〜7.45(m,6H)、7.38〜7.37(d,J=7.5Hz,2H)、5.12(s,1H)、4.26(s,1H)、3.66〜4.34(m,4H)、2.61〜2.37(m,6H)、1.88〜1.10(m,19H)、0.59(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.2、155.7、145.4、140.7、138.1、134.2、126.5、126.4、126.0、125.0、62.1、53.8、53.4、45.6、29.7、29.2、27.1、27.0、23.6、21.8、21.4、7.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.13分;(M+H+)503.4。
キヌクリジン−3−イル2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
メチルアミン塩酸塩をモルホリンと交換し、実施例252に概説した反応順序を使用して、2−メチル−2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62〜7.60(d,J=7.5Hz,2H)、7.56〜7.54(d,J=8.5Hz,2H)、7.50〜7.46(m,4H)、5.29(s,1H)、4.63(m,1H)、3.73〜3.54(m,8H)、3.17〜2.53(m,6H)、2.28〜2.17(m,2H)、1.98〜1.40(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3、154.5、146.7、142.4、138.4、133.9、127.7、127.1、125.4、71.0、66.9、55.5、55.0、48.4、47.3、46.2、42.7、29.4、25.3、24.5、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.21分;(M+H+)478.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例265に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62〜7.61(d,J=8.0Hz,2H)、7.55〜7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.49〜7.47(m,4H)、5.20(s,1H)、4.78〜4.77(m,1H)、3.76〜3.54(m,8H)、3.09〜2.72(m,6H)、2.27〜1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3、154.3、146.9、142.5、138.4、133.9、127.7、127.1、126.9、125.4、78.3、66.9、55.0、51.7、48.2、44.9、42.5、33.7、30.6、29.5、28.7、24.8、22.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.22分;(M+H+)492.3。
1−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例265に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61〜7.53(m,6H)、7.48〜7.47(d,J=7.5Hz,2H)、5.14(s,1H)、4.42(s,1H)、3.77〜3.53(m,8H)、2.73〜2.43(m,6H)、1.86(m,1H)、1.64〜1.63(m,7H)、1.38〜1.18(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5、157.0、146.4、141.8、139.2、135.2、127.7、127.0、126.1、125.1、58.6、54.5、52.7、48.2、45.2、39.7、39.5、36.5、35.4、31.1、29.8、26.1、24.3、23.8ppm。純度:100%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.32分;(M+H+)491.3。
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例265に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.64〜7.60(m,6H)、7.49〜7.48(d,J=8.5Hz,2H)、4.76(s,1H)、4.07(s,1H)、3.75〜3.54(m,8H)、2.89〜2.70(m,4H)、2.47〜2.18(m,3H)、1.70〜1.63(m,8H)、1.54〜1.15(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2、156.9、146.2、142.0、139.3、134.2、127.8、127.6、127.2、126.2、66.9、58.7、54.6、52.5、48.3、45.0、39.3、36.4、31.4、29.5、26.1、24.0、23.7ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.34分;(M+H+)505.2。
N−(2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸(実施例265に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62〜7.61(d,J=8.0Hz,2H)、7.55〜7.54(d,J=8.5Hz,2H)、7.48〜7.46(m,4H)、4.77(s,1H)、4.04(m,1H)、3.74〜3.48(m,10H)、3.15〜3.09(m,2H)、3.04〜2.99(m,4H)、2.17〜3.03(m,2H)、1.78〜1.63(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.4、155.5、148.0、142.7、137.9、133.7、127.7、127.1、127.1、125.3、66.9、57.6、55.3、48.0、46.2、41.3、30.2、27.4ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.34分;(M+H+)477.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
メチルアミン塩酸塩を4,4−ジフルオロピペリジンと交換し、実施例252に概説した反応順序を使用して、2−(4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63〜7.61(d,J=8.5Hz,2H)、7.57〜7.55(d,J=8.5Hz,2H)、7.51〜7.47(m,4H)、5.21(s,1H)、4.63(m,1H)、3.86〜3.65(m,4H)、3.17〜2.67(m,5H)、2.17〜2.00(m,6H)、1.84〜1.36(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.5、154.5、146.8、142.7、138.4、133.8、127.5、127.2、127.1、125.4、121.6(t,J=241Hz)、71.0、55.6、55.1、47.4、46.3、34.4、29.5、25.4、24.5、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.47分;(M+H+)512.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例270に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63〜7.61(d,J=8.0Hz,2H)、7.56〜7.54(d,J=8.5Hz,2H)、7.50〜7.47(m,4H)、5.19(s,1H)、4.79〜4.77(m,1H)、3.84〜3.66(m,4H)、3.09〜2.72(m,6H)、2.41〜2.32(m,1H)、2.17〜1.54(m,16H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.,154.2、146.9、142.7、138.3、133.8、127.5、127.2、127.1、125.4、121.5(t,J=241Hz)、78.2、55.0、51.7、48.2、45.0、39.4、34.2、33.7、30.6、29.6、24.8、22.2ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.14分;(M+H+)526.3。
1−(2−(4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例270に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62〜7.57(m,6H)、7.49(d,J=8.0Hz,2H)、5.06(s,1H)、4.15(s,1H)、3.88〜3.42(m,4H)、2.71〜2.39(m,6H)、2.04〜1.57(m,14H)、1.37〜1.15(m,3H)、0.66(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.5、156.6、146.3、142.4、139.1、134.1、127.6、127.5、127.2、126.1、121.5(t,J=241Hz)、63.1、54.9、54.5、46.6、30.8、30.1、28.0、28.0、22.7、22.3、7.9ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.13分;(M+H+)539.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
メチルアミン塩酸塩を3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩と交換し、実施例252に概説した反応順序を使用して、2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.72〜7.71(d,J=8.0Hz,2H)、7.66〜7.64(d,J=8.0Hz,2H)、7.59〜7.51(m,4H)、5.21(s,1H)、4.64〜4.56(m,5H)、3.19〜2.27(m,6H)、2.12〜1.99(m,3H)、1.86〜1.41(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.6(t,J=3.0Hz)、154.5、147.9、147.2、144.2、138.1、130.6、128.5、127.2、125.5、115.4(t,J=272Hz)、71.0、55.6、55.0、47.3、46.4、29.6、29.5、25.4、24.5、19.5ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.29分;(M+H+)484.2。
1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例273に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.73〜7.71(d,J=8.5Hz,2H)、7.66〜7.65(d,J=8.0Hz,2H)、7.59〜7.57(d,J=8.0Hz,2H)、7.52〜7.50(d,J=8.0Hz,2H)、5.14(s,1H)、4.82〜4.78(m,1H)、4.59(t,J=12.0Hz,4H)、3.13〜2.76(m,6H)、2.08〜1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.6、154.2、147.2、144.3、138.0、130.6、128.5、127.1、125.5、115.4(t,J=340Hz)、78.1、55.0、51.6、48.1、44.9、33.6、30.4、29.6、24.6、22.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.46分;(M+H+)498.3。
1−(2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例273に記載の通り製造した)および中間体2を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.73〜7.61(m,8H)、4.89(s,1H)、4.58(t,J=12.0Hz,4H)、4.04(s,1H)、2.71〜2.18(m,6H)、1.97〜1.20(m,13H)、0.66(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.6(t,J=3.0Hz)、156.4、146.4、143.9、138.9、130.9、128.6、127.7、127.2、126.2、115.3(t,J=272Hz)、62.9、55.0、54.5、50.6、46.5、30.7、28.0、28.0、22.6、22.6、7.9ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.46分;(M+H+)511.3。
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)尿素
撹拌した3−ヒドロキシ安息香酸(8.28g、59.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.30g、32.9mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.0g、132mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.80g、66.0mmol)およびモルホリン(5.75g、66.0mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、(3−ヒドロキシフェニル)(モルホリノ)メタノンを白色固体として得た(5.80g、47%)。撹拌したこの化合物(5.00g、24.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエート(8.00g、31.1mmol)、炭酸セシウム(15.7g、48.2mmol)、ヨウ化銅(I)(1.40g、7.35mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩(2.10g、14.5mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル2−メチル−2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパノエートを粘性の無色油として得た(4.40g、46%)。撹拌したこの中間体(4.40g、11.5mmol)の1:1(v/v)メタノール/水(40mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(2.30g、57.5mmol)を添加した。6時間撹拌した後、反応物を濃縮し、水に溶解した。溶液を1N塩酸で酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−メチル−2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸を白色固体として得た(3.60g、85%)。この化合物を精製なしに使用し、一般手順Iに従って中間体5と反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39〜7.34(m,2H)、7.29〜7.23(m,2H)、7.13〜7.12(d,J=7.5Hz,1H)、7.06〜7.022(m,2H)、6.92〜6.90(m,1H)、4.78(s,1H)、4.17(s,1H)、3.76〜3.47(m,8H)、2.94〜2.44(m,6H)、2.18(m,1H)、1.71〜1.48(m,10H)、1.36〜1.21(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.5、157.3、157.0、156.7、149.4、137.0、130.3、130.1、121.7、120.7、119.8、117.6、117.3、116.7、66.8、58.7、54.7、52.8、48.2、45.3、42.6、39.5、36.5、31.0、29.7、26.0、24.4、23.9ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.78分;(M+H+)521.3。
1−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例276に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39〜7.34(m,2H)、7.28〜7.27(m,2H)、7.13〜7.12(d,J=7.5Hz,1H)、7.06〜7.02(m,2H)、6.92〜6.91(m,1H)、4.73(s,1H)、4.14(s,1H)、3.77〜3.46(m,8H)、2.75〜2.49(m,6H)、1.95〜1.60(m,8H)、1.42〜1.26(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.6、157.4、156.9、156.7、149.4、137.0、130.2、130.2、121.6、120.7、119.7、117.7、117.2、116.7、66.8、63.6、54.7、52.2、46.5、46.3、30.7、30.5、30.1、24.9、23.1、22.4ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.76分;(M+H+)507.3。
1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例276に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.35〜7.28(m,2H)、7.19〜7.04(m,5H)、6.87〜6.87(m,1H)、5.10(s,1H)、4.77(m,1H)、3.76〜3.45(m,8H)、3.09〜2.46(m,6H)、2.18〜1.31(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.6、157.7、156.3、154.1、149.7、137.0、130.0、129.7、121.4、120.4、119.5、117.3、117.0、116.4、78.0、66.8、55.0、51.5、48.0、44.9、42.5、33.4、30.3、30.2、29.3、29.4、24.6、21.9ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.40分;(M+H+)508.3。
キヌクリジン−3−イル2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例276に記載の通り製造した)およびキヌクリジン−3−オールを使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.37〜7.28(m,2H)、7.20〜7.03(m,5H)、6.86〜6.85(d,J=8.0Hz,1H)、5.19(s,1H)、4.61(m,1H)、3.75〜3.16(m,8H)、2.83〜2.37(m,6H)、1.95〜1.12(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.6、157.6、156.3、154.4、149.7、137.0、130.1、129.7、121.431、120.4、119.5、117.2、117.0、116.3、70.9、66.8、55.5、55.0、48.1、47.2、46.4、42.5、30.5、29.5、29.3、25.3、24.5、19.5ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.39分;(M+H+)494.2。
1−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)尿素
エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、3−ヒドロキシ安息香酸を4−ヒドロキシ安息香酸と交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−メチル−2−(4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.51〜7.49(d,J=9.0Hz,2H)、7.42〜7.40(d,J=9.0Hz,2H)、7.05〜7.00(m,4H)、4.82(s,1H)、4.21(s,1H)、3.72〜3.48(m,8H)、2.78〜2.51(m,6H)、1.86〜1.89(m,1H)、1.72〜1.65(m,1H)、1.64〜1.62(d,J=8.0Hz,6H)、1.49〜1.40(m,2H)、1.37(s,3H)、1.31〜1.25(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.0、158.7、156.9、155.2、142.4、129.8、129.2、127.0、119.5、118.2、66.8、63.4、54.4、52.1、46.5、46.2、30.7、30.4、24.9、22.9、22.2ppm。純度:>100% LCMS(214および254nm)LCMS;保持時間:1.73分;(M+H+)507.3。
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(2−(4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例280に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52〜7.51(d,J=8.0Hz,2H)、7.42〜7.41(d,J=7.5Hz,2H)、7.04〜7.01(m,4H)、4.90(s,1H)、4.29(s,1H)、3.72〜3.57(m,8H)、2.97〜2.56(m,6H)、2.23(m,1H)、1.75〜1.55(m,10H)、1.42〜1.24(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.0、158.7、156.951、155.2、142.7、129.8、129.2、127.0、119.4、118.3、66.8、58.4、54.4、52.8、48.4、45.2、39.0、36.3、31.0、30.0、26.1、24.0、23.5ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.72分;(M+H+)521.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例280に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.42〜7.38(m,4H)、7.03〜6.98(m,4H)、5.15(s,1H)、4.83(m,1H)、3.72〜3.49(m,8H)、3.12〜2.97(m,6H)、2.24〜1.68(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3、158.8、154.9、153.7、142.5、129.7、129.2、126.4、119.1、118.2、66.9、55.0、51.0、47.3、45.3、32.5、30.6、29.4、28.7、22.9、20.0ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.72分;(M+H+)508.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、3−ヒドロキシ安息香酸を4−ヒドロキシ安息香酸と交換し、モルホリンをジメチルアミン塩酸塩と交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.42〜7.37(m,4H)、6.99〜6.96(m,4H)、5.24(s,1H)、4.65〜4.62(m,1H)、3.17〜3.02(m,7H)、2.88〜2.61(m,5H)、1.99〜1.39(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2、158.5、154.9、154.5、142.6、130.8、129.1、126.3、119.1、117.9、70.8、55.5、54.9、47.3、46.3、39.7、35.5、29.6、25.3、24.4、19.4ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.89分;(M+H+)452.3。
N,N−ジメチル−4−(4−(2−(3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例283に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.5Hz,2H)、7.42(d,J=8.5Hz,2H)、7.02〜6.99(m,4H)、5.00(s,1H)、4.48(s,1H)、3.11〜3.04(m,6H)、2.78〜2.62(m,6H)、1.72(m,1H)、1.72〜1.68(m,1H)、1.62〜1.60(m,6H)、1.49〜1.46(m,2H)、1.38(s,3H)、1.32〜1.25(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2、158.4、157.0、155.3、142.4、130.9、129.1、127.0、119.4、118.1、63.1、54.4、52.0、46.5、46.2、39.8、35.5、30.6、30.6、30.4、24.9、22.8、22.1ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.22分;(M+H+)465.2。
N,N−ジメチル−4−(4−(2−(3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例283に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.43〜7.41(d,J=8.5Hz,2H)、7.38〜7.36(d,J=8.5Hz,2H)、6.97〜6.94(m,4H)、5.35(s,1H)、4.79(s,1H)、3.07〜2.68(m,12H)、2.21(m,1H)、1.68〜1.28(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2、158.5、157.1、155.1、143.0、130.7、129.03 126.9、119.243、118.078、58.253、54.305、52.771、48.292、45.203、39.738、38.770、36.243、35.5、30.8、30.2、26.1、23.9、23.3ppm。純度:>96% LCMS(214および254nm)LCMS;保持時間:1.23分;(M+H+)479.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例283に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.43〜7.38(m,4H)、7.02〜6.98(m,4H)、5.08(s,1H)、4.82〜4.78(m,1H)、3.11〜2.75(m,12H)、2.09〜1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2、158.5、154.9、154.1、142.7、130.8、129.1、126.4、119.0、118.1、77.9、54.8、51.6、48.1、45.0、39.7、35.5、33.5、30.3、29.6、24.5、21.9ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.73分;(M+H+)466.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
モルホリンをジメチルアミン塩酸塩と交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(t,J=8.0Hz,1H)、7.21(t,J=8.0Hz,1H)、7.18〜7.17(d,J=8.5Hz,1H)、7.13〜7.10(m,2H)、7.04〜7.00(m,2H)、6.86(m,1H)、5.20(s,1H)、4.62(m,1H)、3.16〜2.33(m,12H)、1.96〜1.36(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8、157.4、156.6、154.4、149.6、138.0、129.9、130.0、121.5、120.2、119.4、117.2、117.1、116.2、71.0、55.5、55.1、47.3、46.4、39.5、35.3、29.5、25.3、24.5、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.82分;(M+H+)452.3。
1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例287に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34〜7.28(m,2H)、7.18〜7.10(m,3H)、7.04〜7.02(m,2H)、6.87〜6.85(m,1H)、5.11(s,1H)、4.78〜4.75(m,1H)、3.09〜2.63(m,12H)、2.03〜1.18(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8、157.4、156.5、154.106、149.7、138.0、129.8、129.7、124.8、121.5、120.2、119.3、117.2、116.2、78.1、55.0、51.6、48.1、45.0、39.5、35.3、33.5、30.4、30.2、29.5、29.4、24.6、21.9ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間;1.39分;(M+H+)466.3。
N,N−ジメチル−3−(3−(2−(3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例287に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.38〜7.33(m,2H)、7.28〜7.21(m,2H)、7.15〜7.13(d,J=7.5Hz,1H)、7.04〜7.03(m,2H)、6.93〜6.91(m,1H)、4.82(br s,1H)、4.30(br s,1H)、3.10(s,3H)、2.99(s,3H)、2.72〜2.47(m,6H)、1.83〜1.60(m,8H)、1.46〜1.23(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8、157.2、157.0、156.8、149.5、138.0、130.2、130.0、121.6、120.6、119.6、117.6、117.1、116.5、63.4、54.7、52.1、46.5、46.3、39.5、35.3、30.7、30.5、30.0、24.9、23.0、22.2ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.83分;(M+H+)465.4。
N,N−ジメチル−4−(4−(2−(3−(4−メチル−1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例287に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.37〜7.31(m,2H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.21(t,J=2.0Hz,1H)、7.14〜7.12(d,J=7.5Hz,1H)、7.04〜7.01(m,2H)、6.91〜6.89(m,1H)、4.91(s,1H)、4.32(s,1H)、3.08(s,3H)、2.98(s,3H)、2.90〜2.74(m,4H)、2.59〜2.44(m,2H)、2.18〜2.17(m,1H)、1.69〜1.21(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8、157.1、157.1、156.8、149.5、138.0、130.2、130.0、121.7、120.6、119.6、117.5、117.2、116.5、58.6、54.7、52.8、48.1、45.3、39.5、39.4、36.4、35.3、30.8、29.8、26.0、24.3、23.8ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.77分;(M+H+)479.4。
キヌクリジン−3−イル2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、3−ヒドロキシ安息香酸を4−ヒドロキシ安息香酸と交換し、モルホリンをメチルアミン塩酸塩と交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−メチル−2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=9.0Hz,2H)、7.42(d,J=9.0Hz,2H)、7.02〜6.99(m,4H)、6.15(s,1H)、5.13(s,1H)、4.67〜4.64(m,1H)、3.19〜2.70(m,9H)、1.97〜1.38(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.6、160.2、154.6、154.4、142.8、129.1、128.8、126.4、119.3、117.8、71.0、55.5、54.9、47.2、46.3、30.9、29.6、26.8、25.3、24.4、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.75分;(M+H+)438.3。
1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例291に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75〜7.73(d,J=8.5Hz,2H)、7.41〜7.40(d,J=8.5Hz,2H)、7.00〜6.98(m,4H)、6.17(br s,1H)、5.09(s,1H)、4.81〜4.77(m,1H)、3.11〜2.73(m,9H)、2.10〜1.521(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.6、160.2、154.5、143.0、129.1、128.7、126.4、119.3、117.8、78.2、54.8、51.7、48.2、45.0、33.6、30.6、29.7、26.8、24.8、22.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.19分;(M+1)452.2。
N−メチル−4−(4−(2−(3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例291に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77〜7.75(d,J=8.5Hz,2H)、7.53〜7.51(d,J=8.5Hz,2H)、7.06〜7.00(m,4H)、6.15(br s,1H)、4.73(br s,1H)、4.12(br s,1H)、3.03〜3.02(d,J=5.0Hz,3H)、2.79〜2.52(m,6H)、1.86〜1.64(m,8H)、1.49〜1.22(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.5、159.9、156.8、155.3、142.1、129.4、128.8、127.2、119.7、118.0、63.6、54.5、52.2、46.5、46.3、30.8、30.7、30.3、26.9、24.9、23.0、22.3ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.18分;(M+1)451.2。
N−メチル−4−(4−(2−(3−(4−メチル−1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例291に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77〜7.75(d,J=8.0Hz,2H)、7.55〜7.53(d,J=9.0Hz,2H)、7.07〜7.05(d,J=8.5Hz,2H)、7.03〜7.01(d,J=9.0Hz,2H)、6.17(m,1H)、4.67(s,1H)、4.03(s,1H)、3.03〜3.02(d,J=4.5Hz,3H)、2.95〜2.83(m,4H)、2.58〜2.38(m,2H)、2.19(m,1H)、1.75〜1.51(m,10H)、1.42〜1.19(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.5、159.8、156.8、155.5、142.0、129.5、128.8、127.2、119.7、118.1、58.7、54.4、52.8、48.2、45.4、39.5、36.5、31.3、29.8、26.9、26.0、24.3、23.8ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.19分;(M+1)465.2。
2−(3−(3−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
モルホリンをメチルアミン塩酸塩と交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−メチル−2−(3−(3−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ 8.47(s,1H)、7.60〜7.59(d,J=7.5Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.47〜7.44(m,2H)、7.33(t,J=7.5Hz,1H)、7.15〜7.09(m,2H)、6.98〜6.83(m,2H)、4.40(m,1H)、2.98〜2.37(m,9H)、1.76〜1.24(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.9、157.8、156.2、154.6、149.1、136.6、129.9、121.8、121.2、120.6、117.7、116.4、115.7、115.5、71.0、55.3、47.2、46.4、29.7、26.8、25.3、24.4、19.4ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.20分;(M+H+)438.2。
N−メチル−3−(3−(2−(3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(3−(3−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例295に記載の通り製造した)および中間体1を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60〜7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(t,J=8.0Hz,1H)、7.36(t,J=8.0Hz,1H)、7.26〜7.13(m,5H)、6.90〜6.88(d,J=7.5Hz,1H)、4.78(br s,1H)、4.23(br s,1H)、2.95〜2.94(d,J=4.5Hz,3H)、2.69〜2.32(m,6H)、1.95(m,2H)、1.64(s,3H)、1.60(s,3H)、1.45〜1.41(m,2H)、1.33(s,3H)、1.24〜1.18(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.8、157.2、156.9、156.9、149.4、136.7、130.2、130.0、122.4、121.8、120.9、117.4、116.6、116.2、63.7、54.8、52.0、46.7、46.1、30.8、30.3、29.8、26.9、24.7、22.9、22.2ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.79分;(M+H+)451.3。
N−メチル−3−(3−(2−(3−(4−メチル−1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ウレイド)プロパン−2−イル)フェノキシ)ベンズアミド
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(3−(3−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例295に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.69〜7.67(m,2H)、7.44(t,J=8.0Hz,1H)、7.37〜7.33(m,2H)、7.24〜7.21(m,3H)、6.90〜6.88(dd,J=8.0および2.0Hz,1H)、4.82(s,1H)、4.31(s,1H)、2.91〜2.81(m,7H)、2.48〜2.18(m,2H)、1.76〜1.49(m,9H)、1.37〜1.22(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.7、157.2、156.9、156.6、149.3、136.5、130.3、130.2、122.9、122.0、120.5、117.0、117.0、115.7、58.4、54.8、52.8、49.0、44.7、39.3、36.4、32.1、28.7、27.0、26.4、24.5、23.8ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.74分;(M+H+)465.4。
1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(3−(3−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(3−(3−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例295に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55〜7.54(m,1H)、7.41〜7.35(m,2H)、7.19〜6.78(m,6H)、5.10(s,1H)、4.65(m,1H)、3.04〜2.70(m,9H)、1.96〜1.43(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.7、158.0、156.0、154.3、149.1、136.4、129.9、121.7、121.1、120.7、117.8、116.8、115.2、78.2、55.2、51.5、47.9、44.9、33.4、30.4、29.8、29.7、26.8、24.6、21.9ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.77分;(M+H+)452.3。
1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、3−ヒドロキシ安息香酸を4−ヒドロキシ安息香酸と交換し、モルホリンをピペリジンと交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−メチル−2−(4−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸を製造した。この化合物および中間体3を、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39〜7.37(m,4H)、7.00〜6.97(m,4H)、5.11(s,1H)、4.80〜4.76(m,1H)、3.70〜3.41(m,4H)、3.09〜2.72(m,6H)、2.16(m,1H)、2.04〜1.55(m,18H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.9、158.4、154.9、154.2、142.7、131.0、128.8、126.4、119.0、118.1、78.4、54.8、51.7、49.0、48.1、45.0、43.3、33.6、30.6、29.6、26.3、25.9、24.8、24.6、22.1ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.49分;(M+H+)506.3。
1−(4−メチル−1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(2−(4−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−メチル−2−(4−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン酸(実施例299に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48〜7.47(d,J=8.5Hz,2H)、7.39〜7.37(d,J=8.0Hz,2H)7.02〜6.99(m,4H)、4.94(s,1H)、4.29(s,1H)、3.69〜3.39(m,4H)、2.93〜2.43(m,6H)、2.17(m,1H)、1.70〜1.35(m,21H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.9、158.2、156.9、155.6、142.2、131.2、128.8、127.0、119.3、118.3、58.6、54.4、52.8、48.9、48.2、45.4、43.0、39.4、36.5、31.0、30.0、26.2、26.0、24.5、24.3、23.8ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.34分;(M+H+)519.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、3−ヒドロキシ安息香酸を4−ヒドロキシ安息香酸と交換し、モルホリンを4,4−ジフルオロピペリジンと交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−(4−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この化合物および中間体3を、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40〜7.38(m,4H)、7.02〜6.91(m,4H)、5.19(s,1H)、4.80〜4.78(m,1H)、3.84〜3.73(m,4H)、3.22〜2.75(m,6H)、2.17〜1.47(m,17H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2、159.1、154.6、153.9、142.8、129.5、129.0、126.4、121.5(t,J=241Hz)、119.2、118.1、78.0、54.9、51.2、47.7、45.1、34.4、33.0、29.5、23.7、20.9ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.92分;(M+H+)542.4。
1−(2−(4−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
一般手順I、ならびに出発材料2−(4−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例301に記載の通り製造した)および中間体5を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.49〜7.47(d,J=8.5Hz,2H)、7.40〜7.38(d,J=8.5Hz,2H)、7.01〜6.99(m,4H)、5.09(s,1H)、4.44(s,1H)、3.82〜3.71(m,4H)、2.95〜2.52(m,6H)、2.20〜1.97(m,5H)、1.74〜1.23(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2、158.9、156.9、155.2、142.6、129.7、129.0、127.1、121.4(t,J=241Hz)、119.5、118.3、58.5、54.4、52.8、48.3、45.2、39.1、36.4、34.2、31.0、30.0、26.1、24.1、23.6ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.84分;(M+H+)555.4。
1−(2−(4−(4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
エチル2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートをエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエートと交換し、3−ヒドロキシ安息香酸を4−ヒドロキシ安息香酸と交換し、モルホリンを3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩と交換し、実施例276に概説した反応順序を使用して、2−(4−(4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)フェノキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この化合物および中間体5を、一般手順Iに従って反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.66〜7.63(m,2H)、7.55〜7.53(d,J=9.0Hz,2H)、7.06〜7.01(m,4H)、4.56(t,J=12.0Hz,4H)、3.08〜2.76(m,5H)、2.31(m,1H)、1.79〜1.61(m,11H)、1.44〜1.27(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 187.9、170.2、160.4、156.7、154.9、130.1、127.2、126.6、119.9、117.9、115.3、71.6、58.4、54.4、52.9、48.6、45.0、36.2、31.1、30.0、26.1、23.0ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.30分;(M+H+)527.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
撹拌した2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−アミン(1.00g、4.67mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.10g、27.9mmol)およびトリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、tert−ブチル(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)カルバメートを淡黄色固体として得た(1.25g、85%)。撹拌し、冷却した(−78℃)この化合物(1.80g、5.75mmol)のテトラヒドロフラン(320mL)溶液に、1.6Mのn−ブチルリチウムのヘキサン(5.4mL、8.6mmol)溶液を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、二酸化炭素ガスを、反応物中に1.5時間かけてゆっくり発泡させた。次に、混合物を−10℃に温め、水を添加することによってクエンチし、酢酸エチルと水に分離した。水相を、1N塩酸を添加することによって酸性にし、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)安息香酸を白色固体として得た(1.20g、75%)。撹拌したこの中間体(1.20g、4.30mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.05g、6.44mmol)を添加し、1時間後、1−フェニルピペラジン(1.05g、6.44mmol)を添加した。反応物をさらに2時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、順に、クエン酸水溶液、水および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、tert−ブチル(2−(4−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメートを白色固体として得た(1.23g、68%)。撹拌したこの化合物(1.20g、2.84mmol)の塩化メチレン(8mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。2時間後、反応物を濃縮し、4N水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分離した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出物と混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノンを白色固体として得た(0.850g、93%)。撹拌したこの中間体(0.200g、0.618mmol)の水(3mL)および濃塩酸(0.3mL)中懸濁液に、トルエン(3mL)を添加した。混合物を冷却し(0℃)、同時にトリホスゲン(0.275g、0.928mmol)のトルエン(3mL)溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)で1時間かけて処理した。添加した後、反応物をさらに30分間撹拌し、その後上層のトルエン層を除去し、乾燥させた(Na2SO4)。同時に、撹拌したキヌクリジン−3−オール(0.200g、0.573mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;0.046g、1.15mmol)で処理した。この混合物を1時間撹拌し、次に粗製イソシアネートのトルエン溶液に添加した。反応物を終夜撹拌し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加することによってクエンチし、4:1(v/v)クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、逆相シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.110g、37%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48〜7.42(m,4H)、7.32〜7.28(m,2H)、6.96〜6.91(m,3H)、5.18(s,1H)、4.65〜4.63(m,1H)、3.94〜3.64(m,4H)、3.20〜2.71(m,9H)、2.32〜1.86(m,3H)、1.68〜1.42(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3、154.5、150.9、148.9、133.8、129.2、127.3、125.0、120.6、116.7、71.1、55.6、55.2、49.7、47.3、46.4、42.2、29.6、25.4、24.5、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.25分;(M+1)477.2。
N−(2−(4−(4−(メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
キヌクリジン−3−オールを中間体3と交換し、実施例304に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.47〜7.46(d,J=8.0Hz,2H)、7.43〜7.41(d,J=8.0Hz,2H)、7.32〜7.29(m,2H)、6.96〜6.91(m,3H)、5.11(s,1H)、4.80〜4.77(m,1H)、3.94〜3.65(m,4H)、3.25〜2.76(m,10H)、2.07〜1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.4、154.1、150.9、149.0、133.7、129.3、127.3、125.0、120.6、116.7、78.4、55.1、51.7、50.0、48.2、45.0、42.2、33.6、30.6、29.7、29.5、24.8、22.1ppm。純度:>98%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.25分;(M+H+)491.2。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−(4−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパン−2−イル)尿素
キヌクリジン−3−オールを中間体2と交換し、実施例304に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52〜7.50(d,J=8.0Hz,2H)、7.43〜7.42(d,J=8.5Hz,2H)、7.32〜7.29(m,2H)、6.96〜6.92(m,3H)、5.11(s,1H)、4.54(br s,1H)、3.94〜3.63(m,4H)、3.27〜3.13(m,4H)、2.77〜2.69(m,6H)、2.03〜1.80(m,3H)、1.69〜1.30(m,10H)、0.73(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2、156.6、150.8、149.4、133.9、129.3、127.4、125.6、120.7、116.8、62.9、54.7、49.7、47.7、46.7、46.6、42.2、30.5、28.1、22.6、22.3、8.0ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.16分;(M+H+)504.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
撹拌した5−ブロモピリジン−2−オール(3.00g、17.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、1−クロロ−2−メトキシエタン(2.45g、26.0mmol)および炭酸カリウム(4.80g、34.7mmol)を添加した。反応物を終夜90℃で8時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、5−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジンを淡黄色固体として得た(1.70g、43%)。この化合物およびエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートを生成した。撹拌したこの中間体(0.800g、2.43mmol)の1:1(v/v)水/メタノール(10mL)溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.300g、7.50mmol)を添加した。88℃で2時間加熱した後、反応物を濃縮し、水に溶解した。溶液を1N塩酸で酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸を黄色固体として得た(0.600g、78%)。この化合物を精製なしに使用し、一般手順Iに従ってキヌクリジン−3−オールと反応させて、標題化合物を黄色固体として生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63〜7.61(dd,J=9.0Hzおよび2.0Hz,1H)、7.57〜7.57(d,J=2.5Hz,1H)、7.47〜7.45(d,J=8.5Hz,2H)、7.39〜7.37(d,J=8.0Hz,2H)、6.66〜6.64(d,J=9.0Hz,1H)、5.20(s,1H)、4.64〜4.63(m,1H)、4.19(t,J=5.0Hz,1H)、3.71(t,J=5.0Hz,1H)、3.34(s,1H)、3.17〜2.62(m,6H)、2.18〜1.40(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 161.9、154.4、146.0、139.4、136.3、134.9、125.8、125.5、120.5、119.2、71.0、70.4、59.0、55.6、55.0、50.0、47.4、46.4、30.9、29.6、25.4、24.6、19.5ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.66分;(M+H+)440.3。
キヌクリジン−3−イル2−(4−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
撹拌した6−クロロピリジン−3−オール(3.00g、23.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、1−クロロ−2−メトキシエタン(3.30g、34.5mmol)、炭酸カリウム(6.40g、46.0mmol)およびヨウ化カリウム(0.200g、1.20mmol)を添加した。反応物を100℃で終夜加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリジンを黄色油として得た(3.80g、88%)。この化合物(0.570g、3.00mmol)、エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエート(1.10g、3.60mmol)、炭酸カリウム(1.20g、8.68mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.110g、0.150mmol)および5:1(v/v)1,4−ジオキサン/水(3mL)をマイクロ波反応容器に入れた。反応物を撹拌し、マイクロ波照射の下で2時間加熱した(130℃)。冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用して精製して、エチル2−(4−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートを黄色固体として得た(0.520g、52%)。撹拌したこの中間体(0.520g、1.58mmol)の水(3mL)、メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)混合物中溶液に、固体水酸化ナトリウム(0.253g、6.32mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、水に溶解した。溶液を1N塩酸で酸性にし(約pH6)、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(0.500g、100%)。この化合物を精製なしに使用し、一般手順Iに従ってキヌクリジン−3−オールと反応させて、標題化合物を黄色固体として生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33〜8.32(d,J=2.5Hz,1H)、7.82〜7.80(d,J=8.5Hz,2H)、7.57〜7.55(d,J=9.0Hz,1H)、7.41〜7.40(d,J=8.0Hz,2H)、7.22〜7.20(m,1H)、5.24(s,1H)、4.55(m,1H)、4.13(t,J=4.5Hz,2H)、3.71(t,J=4.5Hz,2H)、3.39(s,3H)、3.09〜1.97(m,7H)、1.90〜0.99(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.5、154.0、150.0、147.1、137.5、137.4、126.4、125.1、122.1、120.6、70.9、67.8、59.3、55.6、55.1、47.4、46.4、29.7、29.5、29.2、25.4、24.5、19.5ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.09分;(M+H+)440.2。
キヌクリジン−3−イル2−(3−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
エチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートをエチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートと交換し、実施例304に概説した反応順序を使用して、2−(3−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸を製造した。この化合物を、一般手順Iに従ってキヌクリジン−3−オールと反応させて、標題化合物を生成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41〜8.41(d,J=3.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.75〜7.74(d,J=11.5Hz,1H)、7.65〜7.63(d,J=9.0Hz,1H)、7.43〜7.39(m,2H)、7.31〜7.29(dd,J=9.0Hzおよび3.0Hz,1H)、5.20(s,1H)、4.62(s,1H)、4.21(t,J=4.5Hz,2H)、3.79(t,J=4.5Hz,2H)、3.48(s,3H)、3.17〜2.45(m,6H)、2.03〜0.99(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.1、150.4、148.3、147.5、139.2、137.5、128.7、124.8、123.0、122.2、121.0、70.9、67.8、59.3、55.6、55.4、47.4、46.4、46.3、29.5、29.3、25.4、24.6、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.89分;(M+H+)440.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(4−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(4−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例308に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40〜8.40(d,J=2.8Hz,1H)、7.89〜7.87(d,J=8.4Hz,2H)、7.64〜7.62(d,J=8.8Hz,1H)、7.48〜7.46(d,J=8.0Hz,2H)、7.30〜7.27(m,1H)、5.20(s,1H)、4.79〜4.76(m,1H)、4.20(t,J=4.4Hz,2H)、3.78(t,J=4.4Hz,2H)、3.46(s,3H)、3.07〜2.71(m,6H)、2.37(m,1H)、2.03〜1.52(m,12H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.3、154.0、150.1、147.2、137.5、137.4、126.3、125.2、122.2、120.6、78.2、70.9、67.8、59.3、55.0、51.7、48.2、45.1、33.6、30.6、29.4、24.8、22.2ppm。純度:>99% LCMS(214および254nm)LCMS;保持時間:1.10分;(M+H+)454.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(3−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順I、ならびに出発材料2−(3−(5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例309に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41〜8.41(d,J=3.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.75〜7.74(m,1H)、7.65〜7.63(d,J=8.5Hz,1H)、7.41〜7.40(m,2H)、7.31〜7.29(m,1H)、5.16(s,1H)、4.77(m,1H)、4.22(t,J=4.5Hz,2H)、3.80(t,J=4.5Hz,2H)、3.48(s,3H)、3.10〜2.62(m,6H)、2.16〜1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.3、154.1、150.4、147.6、146.5、139.1、137.5、128.7、124.774、123.056、122.156、120.914、77.938、70.896、67.819、59.309、55.355、51.605、50.7、48.1、45.1、33.5、30.4、29.4、24.6、22.0ppm。純度:>96%(214および254nm)LCMS;保持時間:0.94分;(M+H+)454.3。
キヌクリジン−3−イル(2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した3−メトキシ−1−プロパノール(5.0mL、52mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;3.14g、78.4mmol)を添加した。2時間後、3,6−ジクロロピリダジン(7.79g、52.3mmol)を添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、濃縮し、クロロホルムと水に分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、3−クロロ−6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジンを薄い黄色油として得た(8.05g、76%)。撹拌したこの化合物(1.77g、5.58mmol)、エチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエート(1.77g、5.58mmol)および炭酸カリウム(4.90g、35.5mmol)の4:1(v/v)N,N−ジメチルホルムアミド/水(75mL)中懸濁液を、その混合物に窒素を数分間発泡させることによって脱酸素した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.089g、0.127mmol)を添加し、反応物を100℃で6時間加熱した。この時点で反応物を濃縮し、酢酸エチルと水に分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートを無色油として得た(1.58g、87%)。撹拌したこの化合物(1.58g、4.41mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(30mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.925g、22.0mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(22mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸を無色固体として得た(1.41g、97%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を薄い黄褐色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.20〜7.99(m,2H)、7.91〜7.76(m,1H)、7.67〜7.34(m,3H)、7.30(d,J=9.2Hz,1H)、4.53(t,J=6.4Hz,2H)、4.47〜4.34(m,1H)、3.51(t,J=6.2Hz,2H)、3.27(s,3H)、3.11〜2.15(m,6H)、2.13〜1.10(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 163.9、154.8、154.6、149.0、135.6、128.6、127.8、125.8、124.0、122.8、117.6、70.0、68.5、64.1、57.9、55.3、54.5、46.9、45.9、29.4、28.6、25.2、24.2、19.2ppm。純度:97.8%、98.7%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.76分;(M+H+)455.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例312に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.10(d,J=9.3Hz,1H)、8.06(br s,1H)、7.98〜7.74(m,1H)、7.53(br s,1H)、7.46〜7.35(m,2H)、7.30(d,J=9.3Hz,1H)、4.64〜4.48(m,3H)、3.51(t,J=6.3Hz,2H)、3.27(s,3H)、3.01〜2.36(m,6H)、2.04(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.97〜1.28(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 163.9、154.8、154.3、149.0、135.6、128.5、127.7、125.8、124.0、122.8、117.6、77.1、68.5、64.1、57.9、54.4、51.4、47.7、44.6、33.4、30.6、29.6、28.6、24.7、22.2ppm。純度:>99.9%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.76分;(M+H+)469.4。
N−(2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(3−(6−(3−メトキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例312に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.09(d,J=9.3Hz,1H)、8.07〜8.03(m,1H)、7.82〜7.71(m,1H)、7.48〜7.34(m,2H)、7.29(d,J=9.3Hz,1H)、6.21(br s,1H)、4.53(t,J=6.5Hz,2H)、4.22〜4.14(m,1H)、3.61〜3.44(m,4H)、3.27(s,3H)、2.96〜2.67(m,6H)、2.04(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.95〜1.81(m,2H)、1.66〜1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 163.9、155.4、155.0、150.4、135.3、128.3、127.7、125.9、123.5、122.8、117.6、68.5、64.1、57.9、57.5、54.8、46.6、45.9、41.5、30.2、28.6、27.0ppm。純度:>99.9%、99.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.70分;(M+H+)454.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した3−メトキシ−1−プロパノール(3.2mL、34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;2.02g、50.6mmol)を添加した。30分後、2,5−ジクロロピラジン(5.03g、33.7mmol)を添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと水に分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、2−クロロ−5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジンを無色油として得た(4.47g、65%)。撹拌したこの化合物(1.00g、4.94mmol)、エチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエート(1.73g、5.43mmol)および炭酸カリウム(4.78g、34.6mmol)の4:1(v/v)N,N−ジメチルホルムアミド/水(75mL)中懸濁液を、その混合物に窒素を数分間発泡させることによって脱酸素した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.087g、0.124mmol)を添加し、反応物を100℃で6時間加熱した。この時点で反応物を濃縮し、酢酸エチルと水に分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートを無色油として得た(1.37g、77%)。撹拌したこの化合物(1.37g、3.81mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(25mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.800g、19.1mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(19mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸を無色固体として得た(1.20g、95%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を薄い琥珀色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.74(d,J=1.3Hz,1H)、8.36(br s,1H)、8.03(br s,1H)、7.86〜7.77(m,1H)、7.57(br s,1H)、7.49〜7.32(m,2H)、4.44〜4.35(m,3H)、3.49(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.06〜2.23(m,6H)、2.00(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.95〜1.19(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.9、154.6、149.1、144.4、137.5、135.5、134.2、128.5、125.2、123.3、122.3、70.1、68.5、63.5、57.9、55.4、54.5、46.9、45.9、29.5、28.6、25.2、24.2、19.2ppm。純度:>99.9%、98.7%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.84分;(M+H+)455.4。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例315に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.73(d,J=1.3Hz,1H)、8.40〜8.33(m,1H)、8.00(br s,1H)、7.85〜7.76(m,1H)、7.52(br s,1H)、7.46〜7.33(m,2H)、4.64〜4.53(s,1H)、4.40(t,J=6.5Hz,2H)、3.49(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.00〜2.33(m,6H)、2.00(五重線,J=6.5Hz,2H)、1.95〜1.26(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.8、154.2、149.0、144.5、137.5、135.5、134.2、128.5、125.2、123.3、122.4、77.1、68.5、63.5、57.9、54.4、51.4、47.9、44.7、33.5、30.6、29.7、29.5、28.6、24.7、22.2 ppm。純度:>99.9%、>99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)469.4。
N−(2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例315に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.72(d,J=1.4Hz,1H)、8.35(d,J=1.4Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.80〜7.74(m,1H)、7.37(d,J=4.8Hz,2H)、6.19(br s,1H)、4.39(t,J=6.5Hz,2H)、4.18(s,1H)、3.49(t,J=6.2Hz,4H)、3.26(s,3H)、3.04〜2.66(m,6H)、2.00(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.95〜1.82(m,2H)、1.66〜1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.8、155.4、150.4、144.7、137.4、135.3、134.1、128.3、125.2、122.9、122.4、68.5、63.5、57.9、57.6、54.8、46.7、45.9、41.5、30.2、28.6、27.0ppm。純度:95.4%、97.7%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.78分;(M+H+)454.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(3−(6−エトキシピリダジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
3−メトキシ−1−プロパノールをエタノールと交換し、実施例312に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.17〜8.02(m,2H)、7.87〜7.80(m,1H)、7.65〜7.34(m,3H)、7.28(d,J=9.3Hz,1H)、4.54(q,J=7.0Hz,2H)、4.45〜4.33(m,1H)、3.12〜2.18(m,6H)、2.05〜1.10(m,14H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 163.9、154.7、154.6、149.0、135.6、128.6、127.7、125.8、124.0、122.7、117.6、70.1、62.7、55.3、54.5、46.9、45.9、29.4、25.2、24.2、19.2、14.4ppm。純度:>99.9%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.78分;(M+H+)411.3。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(3−(6−エトキシピリダジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
3−メトキシ−1−プロパノールをエタノールと交換し、キヌクリジン−3−オールを中間体3と交換し、実施例312に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.10(d,J=9.3Hz,1H)、8.07(br s,1H)、7.86〜7.79(m,1H)、7.60〜7.37(m,3H)、7.28(d,J=9.3Hz,1H)、4.64〜4.55(m,1H)、4.54(q,J=7.0Hz,2H)、3.01〜2.34(m,6H)、1.98〜1.21(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 163.9、154.7、154.2、149.1、135.6、128.5、127.7、125.8、123.9、122.8、117.5、77.1、62.7、54.4、51.4、47.6、44.7、33.4、30.6、29.6、24.7、22.1、14.4ppm。純度:>99.9%、99.4%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)425.3。
キヌクリジン−3−イル(2−(4−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
エチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートをエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートと交換し、実施例315に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.74(d,J=1.2Hz,1H)、8.35(d,J=1.3Hz,1H)、7.93(d,J=7.9Hz,2H)、7.56(br s,1H)、7.45(d,J=7.5Hz,2H)、4.55〜4.30(m,3H)、3.49(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.08〜2.24(m,6H)、2.00(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.92〜1.19(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.8、154.5、148.9、144.2、137.3、134.2、133.7、125.5、125.2、70.0、68.5、63.4、57.9、55.4、54.3、46.9、45.9、29.3、28.6、25.2、24.2、19.2ppm。純度:>99.9%、>99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)455.4。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(4−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
エチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートをエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートと交換し、キヌクリジン−3−オールを中間体3と交換し、実施例315に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.74(d,J=1.2Hz,1H)、8.35(d,J=1.3Hz,1H)、7.92(d,J=8.4Hz,2H)、7.51(br s,1H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、4.65〜4.55(m,1H)、4.39(t,J=6.5Hz,2H)、3.49(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.01〜2.41(m,6H)、2.00(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.95〜1.30(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.8、154.2、148.9、144.2、137.3、134.2、133.6、125.4、125.3、77.1、68.5、63.4、57.9、54.2、51.4、47.7、44.6、33.4、30.6、29.5、28.6、24.7、22.2ppm。純度:98.8%、>99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)469.4。
N−(2−(4−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
エチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートをエチル2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートと交換し、キヌクリジン−3−オールを中間体6と交換し、実施例315に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.73(d,J=1.4Hz,1H)、8.35(d,J=1.4Hz,1H)、7.89(d,J=8.5Hz,2H)、7.42(d,J=8.5Hz,2H)、6.17(s,1H)、4.39(t,J=6.5Hz,2H)、4.22〜4.16(m,1H)、3.49(t,J=6.2Hz,4H)、3.26(s,3H)、3.09〜2.70(m,6H)、2.00(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.94〜1.82(m,2H)、1.65〜1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.7、155.4、150.3、144.4、137.2、134.2、133.1、125.3、125.2、68.5、63.4、57.9、57.5、54.6、46.6、46.0、41.5、30.1、28.6、27.0ppm。純度:>99.9%、>99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.80分;(M+H+)454.4。
キヌクリジン−3−イル(2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した2−クロロピリミジン−5−オール(5.04g、38.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(10.8mL、96.5mmol)および炭酸カリウム(12.26g、88.74mmol)を添加した。混合物を終夜60℃で加熱し、濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、2−クロロ−5−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジンを白色固体として得た(4.90g、63%)。この化合物およびエチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順Fに従って反応させて、エチル2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートを得た。撹拌したこの中間体(1.93g、5.38mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(36mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.13g、26.9mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1.0N塩酸(27mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸を無色固体として得た(1.49g、84%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.63(br s,2H)、8.36(br s,1H)、8.15〜8.09(m,1H)、7.61(br s,1H)、7.50〜7.37(m,2H)、4.44〜4.35(m,1H)、4.24(t,J=6.4Hz,2H)、3.50(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.07〜2.23(m,6H)、2.00(五重線,J=6.4Hz,2H)、1.93〜1.21(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.4、154.6、151.4、148.7、144.0、136.7、128.3、126.3、124.7、123.5、70.0、68.2、65.8、58.0、55.4、54.4、47.0、45.9、29.5、28.8、25.2、24.2、19.2ppm。純度:96.8%、97.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)455.4。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(3−(5−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例323に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.63(s,2H)、8.34(br s,1H)、8.15〜8.09(m,1H)、7.50(br s,1H)、7.46〜7.36(m,2H)、4.63〜4.53(m,1H)、4.24(t,J=6.4Hz,2H)、3.50(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、2.99〜2.32(m,6H)、2.01(五重線,J=6.6Hz,2H)、1.96〜1.29(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.5、154.2、151.4、148.7、144.0、136.7、128.2、126.3、124.6、123.6、77.1、68.2、65.8、58.0、54.3、51.5、47.7、44.6、33.4、30.6、29.7、29.4、28.8、24.7、22.2ppm。純度:96.8%、98.2%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.80分;(M+H+)469.4。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)尿素
撹拌した1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼン(2.09g、9.73mmol)のジイソプロピルアミン(10mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(0.185g、0.973mmol)およびtert−ブチル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート(2.14g、11.7mmol)を添加した。その混合物に窒素を数分間発泡させ、次にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.342g、0.487mmol)を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトプラグを介して濾過した。濾液の有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、tert−ブチル(4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメートを橙色油として得た(2.22g、72%)。撹拌したこの化合物(2.22g、6.99mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、4M塩化水素の1,4−ジオキサン(20mL)溶液を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、1N塩酸とジエチルエーテルに分離した。水層を、濃水酸化アンモニウムを添加することによって塩基性にし(約pH10)、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンを黄色油として得た(1.07g、70%)。この化合物および中間体2を、一般手順Jに従って反応させて、標題化合物を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.28〜7.16(m,4H)、5.99(br s,1H)、5.75(br s,1H)、3.52(t,J=6.7Hz,2H)、3.23(s,3H)、2.80(t,J=6.7Hz,2H)、2.77〜2.50(m,6H)、2.00〜1.86(m,2H)、1.86〜1.66(m,2H)、1.66〜1.47(m,7H)、1.44〜1.20(m,2H)、0.73(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、139.3、131.0、129.0、120.5、94.8、79.3、72.4、62.7、57.8、53.4、46.6、46.4、46.3、35.1、29.8、29.8、27.8、27.7、22.5、22.2、8.0ppm。純度:>99.9%、>99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)398.5。
1−(4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
一般手順J、ならびに出発材料4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(実施例325に記載の通り製造した)および中間体17を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.27〜7.16(m,4H)、5.95(br s,1H)、5.73(br s,1H)、3.51(t,J=6.8Hz,2H)、3.22(s,3H)、2.79(t,J=6.8Hz,2H)、2.76〜2.50(m,6H)、1.96〜1.91(m,1H)、1.91〜1.66(m,2H)、1.66〜1.46(m,7H)、1.43〜1.09(m,2H)、0.83(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、139.3、131.0、128.9、120.5、94.8、79.3、72.4、63.1、57.8、53.3、46.6、46.4、46.3、37.9、35.1、29.8、29.7、28.2、22.6、22.3、16.7、14.6ppm。純度:>99.9%、>99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.91分;(M+H+)412.6。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−(メトキシメチル)ベンゼンと交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.49〜7.15(m,4H)、5.99(br s,1H)、5.74(br s,1H)、4.40(s,2H)、3.28(s,3H)、2.84〜2.55(m,6H)、2.02〜1.85(m,2H)、1.85〜1.63(m,2H)、1.63〜1.46(m,7H)、1.45〜1.19(m,2H)、0.73(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、138.3、131.0、127.5、121.9、95.2、79.2、73.1、62.8、57.6、53.4、46.6、46.4、46.3、29.8、29.7、27.8、27.7、22.6、22.2、8.0ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)384.5。
1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−(メトキシメチル)ベンゼンと交換し、中間体2を中間体17と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.40〜7.19(m,4H)、5.96(br s,1H)、5.72(br s,1H)、4.40(s,2H)、3.28(s,3H)、2.80〜2.52(m,6H)、1.97〜1.92(m,1H)、1.92〜1.79(m,1H)、1.79〜1.64(m,2H)、1.64〜1.44(m,7H)、1.42〜1.31(m,1H)、1.31〜1.09(m,3H)、0.82(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、138.3、131.0、127.5、121.9、95.2、79.2、73.1、63.1、57.5、53.3、46.6、46.4、46.3、37.9、29.8、29.7、28.2、22.6、22.3、16.7、14.6ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)398.5。
キヌクリジン−3−イル(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゼンと交換し、中間体2をキヌクリジン−3−オールと交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.35(br s,1H)、7.26(d,J=8.8Hz,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,2H)、4.63〜4.51(s,1H)、4.13〜4.05(m,2H)、3.68〜3.60(m,2H)、3.30(s,3H)、3.13〜3.03(m,1H)、2.77〜2.41(m,5H)、1.92〜1.71(m,2H)、1.64〜1.40(m,8H)、1.36〜1.24(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.2、148.8、132.7、129.9、114.7、114.6、92.7、79.4、70.2、67.0、58.1、55.5、46.9、46.8、46.0、29.4、25.3、24.2、19.3ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.76分;(M+H+)387.5。
1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゼンと交換し、中間体2を中間体17と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.24(d,J=8.6Hz,2H)、6.91(d,J=8.6Hz,2H)、5.93(br s,1H)、5.71(br s,1H)、4.19〜3.97(m,2H)、3.80〜3.58(m,2H)、3.30(s,3H)、2.83〜2.50(m,6H)、1.99〜1.45(m,11H)、1.45〜1.07(m,4H)、0.83(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.2、156.8、132.6、114.9、114.6、93.7、79.2、70.3、67.0、63.0、58.1、53.3、46.6、46.4、46.3、37.8、29.9、29.8、28.2、22.6、22.2、16.7、14.6ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)478.6。
キヌクリジン−3−イル(4−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼンと交換し、中間体2をキヌクリジン−3−オールと交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.35(s,1H)、7.29〜7.18(m,2H)、6.95〜6.76(m,2H)、4.57(s,1H)、4.01(t,J=6.4Hz,2H)、3.45(t,J=6.3Hz,2H)、3.24(s,3H)、3.1〜2.99(m,1H)、2.76〜2.43(m,5H)、1.97〜1.72(m,4H)、1.63〜1.40(m,8H)、1.35〜1.25(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 158.3、158.3、132.7、132.6、114.6、114.6、92.7、79.4、68.4、64.7、57.9、55.5、46.9、46.8、45.9、29.5、28.8、25.3、24.2、19.3ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)401.5。
1−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)−3−(2−メチル−4−(4−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)フェニル)ブタ−3−イン−2−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを3−(((4−ブロモベンジル)オキシ)メチル)ピリジン(実施例215に記載の通り製造した)と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.72〜8.36(m,2H)、7.89〜7.65(m,1H)、7.59〜7.07(m,5H)、6.08(br s,1H)、5.89(br s,1H)、4.56(br s,4H)、2.94〜2.37(m,6H)、2.15〜1.12(m,13H)、0.74(br s,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.8、148.9、148.8、138.1、135.4、133.7、131.1、127.6、123.5、122.0、95.3、79.2、71.2、69.1、62.1、53.4、46.6、46.2、46.0、29.8、29.7、27.7、27.5、22.0、21.7、7.9ppm。純度:99.9%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.61分;((M+2H+)/2)231.4。
1−(2−メチル−4−(4−((ピリジン−3−イルメトキシ)メチル)フェニル)ブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−プロピルキヌクリジン−3−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを3−(((4−ブロモベンジル)オキシ)メチル)ピリジン(実施例215に記載の通り製造した)と交換し、中間体2を中間体17と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.79〜8.38(m,2H)、7.77(d,J=7.6Hz,1H)、7.53〜7.10(m,5H)、6.04(br s,1H)、5.84(br s,1H)、4.56(br s,4H)、2.94〜2.47(m,6H)、2.06〜1.00(m,15H)、0.83(t,J=7.1Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.9、148.9、148.8、138.1、135.4、133.6、131.1、127.5、123.5、122.0、95.3、79.2、71.2、69.1、62.7、53.2、46.6、46.3、46.2、37.8、29.8、29.7、28.1、22.3、22.0、16.6、14.5ppm。純度:99.9%、99.9%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.67分;(M+H+)475.5。
キヌクリジン−3−イル(4−(4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)フェニル)−
2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)ベンゼン(実施例245に記載の通り製造した)と交換し、中間体2をキヌクリジン−3−オールと交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H)、7.60(d,J=8.5Hz,2H)、7.51(br s,1H)、4.64〜4.57(m,1H)、3.30〜3.21(m,2H)、2.80〜2.50(m,5H)、1.95〜1.87(m,1H)、1.86〜1.74(m,1H)、1.65〜1.43(m,8H)、1.43〜1.27(m,3H)、0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.5、138.0、132.0、128.0、128.0、98.1、78.4、70.3、55.3、51.3、46.8、46.8、45.9、35.4、29.8、29.1、28.6、25.2、24.0、19.1ppm。純度:90.0%、99.6%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.95分;(M+1)461。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(4−(4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)ベンゼン(実施例245に記載の通り製造した)と交換し、中間体2を中間体3と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H)、7.60(d,J=8.5Hz,2H)、7.44(br s,1H)、4.80〜4.72(m,1H)、3.30〜3.22(m,2H)、2.98〜2.62(m,6H)、2.01〜1.50(m,12H)、1.47〜1.33(m,3H)、0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 154.2、138.0、132.0、128.0、128.0、98.2、78.4、77.6、51.4、51.3、47.7、46.7、44.6、35.5、33.4、30.6、29.8、29.2、28.6、24.6、22.1ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.96分;(M+1)475。
1−(4−(4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)ベンゼン(実施例245に記載の通り製造した)と交換し、中間体2を中間体5と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H)、7.57(d,J=8.5Hz,2H)、6.15(s,1H)、5.79(s,1H)、3.30〜3.20(m,2H)、2.90〜2.70(m,6H)、2.23〜2.17(m,1H)、1.88〜1.64(m,3H)、1.62〜1.42(m,8H)、1.42〜1.25(m,6H)、0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、137.8、131.9、128.3、128.0、99.5、78.1、57.3、52.7、51.3、48.0、46.4、44.9、38.9、36.2、35.4、29.8、29.7、29.5、28.6、26.1、24.1、23.7ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.94分;(M+1)488。
1−(4−(4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)ベンゼン(実施例245に記載の通り製造した)と交換し、中間体2を中間体1と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H)、7.58(d,J=8.5Hz,2H)、6.04(s,1H)、5.77(s,1H)、3.29〜3.21(m,2H)、2.75〜2.56(m,6H)、1.96〜1.91(m,1H)、1.81〜1.51(m,8H)、1.45〜1.33(m,7H)、0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、137.9、131.9、128.3、128.0、99.4、78.1、63.4、51.3、50.9、46.5、46.2、46.0、35.4、30.4、29.6、29.5、28.6、25.0、22.9、22.2ppm。純度:97.8%、99.2%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.93分;(M+1)474。
1−(4−(4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−エチルキヌクリジン−3−イル)尿素
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−((3,3−ジメチルブチル)スルホニル)ベンゼン(実施例245に記載の通り製造した)と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H)、7.57(d,J=8.5Hz,2H)、6.04(s,1H)、5.74(s,1H)、3.29〜3.21(m,2H)、2.76〜2.53(m,6H)、1.98〜1.87(m,2H)、1.80〜1.67(m,2H)、1.65〜1.49(m,7H)、1.42〜1.20(m,4H)、0.81(s,9H)、0.73(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、137.9、131.9、128.2、128.0、99.4、78.1、62.8、53.5、51.3、46.5、46.4、46.3、35.4、29.8、29.6、29.5、28.6、27.8、27.7、22.6、22.3、8.0ppm。純度:97.5%、98.3%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.96分;(M+1)488。
1−(4−(4−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)尿素
撹拌し、冷却した(0℃)水素化リチウムアルミニウム(1.81g、47.7mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中懸濁液に、エチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエート(11.25g、41.47mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を15分間かけて滴下添加した。反応物を撹拌し、1時間かけて冷却した後、酢酸エチル(約15mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。さらに30分経過した後、反応物を1N塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を1N塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オールを白色固体として得た(9.50g、100%)。撹拌した粗製アルコール(1.92g、8.38mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(17mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;0.402g、10.1mmol)を添加した。20分後、ヨードメタン(0.70mL、10.9mmol)をシリンジによって滴下添加した。反応物を終夜撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと水に分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、1−ブロモ−4−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンを無色油として得た(1.26g、62%)。1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンをこの中間体と交換し、中間体2を中間体1と交換し、実施例325に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.34(d,J=8.5Hz,2H)、7.25(d,J=8.5Hz,2H)、5.99(s,1H)、5.80(s,1H)、3.34(s,2H)、3.19(s,3H)、2.82〜2.57(m,6H)、1.96〜1.90(m,1H)、1.83〜1.73(m,1H)、1.71〜1.60(m,1H)、1.55(d,J=5.0Hz,1H)、1.47〜1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 156.7、147.6、130.7、126.2、120.2、94.7、81.6、79.3、63.2、58.6、50.8、46.6、46.1、45.9、38.8、30.4、29.8、29.8、25.8、25.0、22.7、22.1ppm。純度:100%、99.5%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.94分;(M+H+)412.5。
キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した4−メトキシチオベンズアミド(9.99g、59.7mmol)のエタノール(75mL)中懸濁液に、エチル4−クロロアセトアセテート(8.1mL、60mmol)を添加した。混合物を4時間加熱還流させた後、冷却し、追加のエチル4−クロロアセトアセテート(0.81mL、6.0mmol)を添加し、再び還流させた。さらに4時間加熱した後、反応物を濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分離した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル2−(2−(4−メトキシフェニル)チアゾール−4−イル)アセテートを薄い琥珀色の油として得た(14.51g、87%)。撹拌したこの化合物(14.48g、52.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;6.27g、157mmol)を15分間かけて少しずつ添加した。得られた赤色懸濁液を冷却し(0℃)、ヨードメタン(9.80mL、157mmol)で10分間かけて滴下処理した。冷却浴を除去し、反応物を4時間撹拌した後、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分離した。有機層を水でさらに2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル2−(2−(4−メトキシフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエートを薄い琥珀色の油として得た(14.12g、89%)。撹拌したこの中間体(14.12g、46.24mmol)の塩化メチレン(250mL)溶液に、三臭化ホウ素(11.0mL、116mmol)を5分間かけて滴下添加した。終夜撹拌した後、反応物を、メタノール(約20mL)をゆっくり添加することによってクエンチし、次に濃縮した。残留物をメタノール(250mL)および濃硫酸(7.0mL)に溶解した。撹拌した溶液を2時間加熱還流させ、濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分離した。有機層を水層の第2の酢酸エチル抽出物と混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、メチル2−(2−(4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエートを白色固体として得た(12.56g、98%)。撹拌した1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.66g、10.8mmol)のアセトン(30mL)溶液に、フェノール中間体(2.00g、7.21mmol)および炭酸カリウム(1.25g、9.04mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、メチル2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエートを淡い琥珀色のガム状物質として得た(2.47g、98%)。撹拌したこの化合物(2.45g、7.01mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(45mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.47g、35.0mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルに分離した。水層を1.0N塩酸(40mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(2.19g、93%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を軟質の淡い琥珀色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82(d,J=8.9Hz,2H)、7.36(br s,1H)、7.24(br s,1H)、7.03(d,J=8.9Hz,2H)、4.49〜4.41(m,1H)、4.07(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(t,J=6.4Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.09〜2.26(m,6H)、2.02〜1.91(m,2H)、1.91〜1.03(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 165.8、162.4、160.0、154.6、127.5、126.1、114.9、112.1、70.1、68.4、64.8、57.9、55.4、53.5、46.9、45.9、28.9、28.3、25.2、24.2、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)460。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例340に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.29(br s,1H)、7.21(s,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、4.68〜4.60(m,1H)、4.07(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(t,J=6.3Hz,2H)、3.26(s,3H)、3.00〜2.51(m,6H)、2.03〜1.30(m,15H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 165.7、163.0、160.0、154.3、127.5、126.2、114.9、112.1、77.1、68.4、64.8、57.9、53.4、51.4、47.7、44.7、33.4、30.6、28.9、28.3、24.7、22.1ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.88分;(M+H+)474。
N−(2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(2−(4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例340に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.19(s,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、6.08(s,1H)、4.16〜4.11(m,1H)、4.08(t,J=6.5Hz,2H)、3.54〜3.44(m,4H)、3.26(s,3H)、2.95〜2.74(m,6H)、2.01〜1.88(m,4H)、1.69〜1.53(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 165.4、164.2、160.0、155.6、127.4、126.2、114.9、111.6、68.4、64.8、57.9、57.5、54.0、46.9、45.9、41.3、28.9、28.8、26.9ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.82分;(M+H+)459。
キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
撹拌した2−ブロモエチルメチルエーテル(1.88g、13.5mmol)のアセトン溶液に、メチル2−(2−(4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエート(実施例185に記載の通り製造した;2.00g、7.21mmol)および炭酸カリウム(1.56g、11.3mmol)を添加した。終夜加熱還流させた後、混合物を追加の2−ブロモエチルメチルエーテル(1.88g、13.5mmol)および炭酸カリウム(1.56g、11.3mmol)で処理した。反応物を二晩加熱還流させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、メチル2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエートを白色固体として得た(2.71g、90%)。撹拌したこの化合物(2.71g、8.08mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(50mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.70g、40.5mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルに分離した。水層を1.0N塩酸(41mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(2.57g、99%)。この化合物およびキヌクリジン−3−オールを、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物を薄い琥珀色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(br s,1H)、7.24(br s,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、4.49〜4.41(m,1H)、4.19〜4.12(m,2H)、3.71〜3.65(m,2H)、3.32(s,3H)、3.11〜2.87(m,1H)、2.86〜2.19(m,5H)、1.92〜1.16(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 165.7、162.9、159.9、154.6、127.5、126.2、114.9、112.2、70.3、70.1、67.1、58.2、55.4、53.5、46.9、45.9、28.3、25.2、24.3、19.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.85分;(M+H+)446。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル(2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート
一般手順H、ならびに出発材料2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例343に記載の通り製造した)および中間体3を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.29(br s,1H)、7.21(br s,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、4.67〜4.60(m,1H)、4.18〜4.12(m,2H)、3.71〜3.65(m,2H)、3.32(s,3H)、3.00〜2.50(m,6H)、1.99〜1.25(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 165.7、163.0、159.9、154.3、127.5、126.2、114.9、112.1、77.1、70.3、67.1、58.2、53.4、51.4、47.6、44.7、33.4、30.6、28.3、24.7、22.1ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.86分;(M+H+)460。
N−(2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド
一般手順H、ならびに出発材料2−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸(実施例343に記載の通り製造した)および中間体6を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.20(s,1H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、6.09(s,1H)、4.20〜4.10(m,3H)、3.71〜3.65(m,2H)、3.54〜3.47(m,2H)、3.32(s,3H)、2.96〜2.73(m,6H)、2.00〜1.88(m,2H)、1.70〜1.53(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 165.4、164.2、159.9、155.6、127.4、126.3、114.9、111.7、70.3、67.1、58.2、57.5、54.0、46.9、45.9、41.2、28.8、26.8ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.79分;(M+H+)445。
キヌクリジン−3−イル2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート
一般手順F、ならびに出発材料5−ブロモピコリノニトリルおよび2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用して、5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリノニトリルを製造した。三塩化セリウム(8.05、21.6mmol)をフラスコに入れ、真空下で3時間加熱(170℃)することによって乾燥させた。固体をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、30分間激しく撹拌した。懸濁液を−78℃に冷却し、3.0Mメチルリチウムのジエチルエーテル(7.2mL、21.6mmol)溶液で滴下処理した。添加した後、反応物を−78℃で1時間撹拌し、その後先のアリールボレート(1.83g、7.20mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加した。混合物を−78℃で2時間維持し、次に室温に温めた。この時点で、反応物を、水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を添加することによってクエンチし、セライトプラグを介して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル溶出液を使用して精製して、2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−アミンを黄色固体として得た(0.800g、39%)。撹拌したこの中間体(0.500g、1.75mmol)の水(10mL)および濃塩酸(0.44mL)中懸濁液に、トルエン(10mL)を添加した。混合物を冷却し(0℃)、トリホスゲン(0.776g、2.62mmol)のトルエン(10mL)溶液および重炭酸ナトリウム(2.2g、26mmol)の水(20mL)溶液で1時間かけて同時に処理した。添加した後、反応物をさらに30分間撹拌し、その後上層のトルエン層を除去し、乾燥させた(Na2SO4)。同時に、撹拌したキヌクリジン−3−オール(0.445g、3.64mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液;0.154g、3.85mmol)で処理した。この混合物を5分間撹拌し、次に粗製イソシアネートのトルエン溶液に添加した。反応物を10分間撹拌し、ブライン(5mL)を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、逆相シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.100g、13%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.70〜8.70(d,J=2.0Hz,1H)、7.83〜7.81(m,1H)、7.49〜7.47(d,J=9.0Hz,2H)、7.45〜7.43(d,J=8.0Hz,1H)、7.03〜7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.63(br s,1H)、4.68〜4.66(m,1H)、4.16(t,J=5.0Hz,2H)、3.77(t,J=5.0Hz,2H)、3.45(s,3H)、3.19〜2.70(m,6H)、2.15〜1.89(m,2H)、1.76(s,6H)、1.73〜1.36(m,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.7、158.9、154.9、145.9、134.8、134.3、130.1、128.1、119.2、115.2、71.0、70.8、67.4、59.2、55.9、55.7、47.4、46.5、46.4、27.9、25.4、24.6、19.5ppm。純度:>99%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.32分;(M+H+)440.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート
キヌクリジン−3−オールを中間体3と交換し、実施例346に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H)、7.85〜7.83(m,1H)、7.50(d,J=8.5Hz,2H)、7.45(d,J=8.5Hz,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,2H)、6.54(s,1H)、4.85〜4.82(m,1H)、4.18(t,J=4.5Hz,2H)、3.79(t,J=4.5Hz,2H)、3.46(s,3H)、3.12〜2.76(m,6H)、2.35〜1.43(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.7、158.9、154.6、145.9、134.9、134.3、130.1、128.1、119.2、115.2、77.9、71.0、67.4、59.2、56.0、51.6、48.1、45.0、33.5、30.4、29.7、28.0、24.7、22.0ppm。純度:>97%(214および254nm)LCMS;保持時間:1.02分;(M+H+)454.2。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(単一鏡像異性体A)
一般手順F、ならびに出発材料メチル2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパノエート(Org.Lett.2005年、7(21)、4585〜4588頁)および4−(2−メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を使用して、メチル2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパノエートを製造した。撹拌したこの化合物(7.00g、21.3mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(135mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.68g、63.9mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルに分離した。水層を1.04N塩酸(61.4mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸をオフホワイト色の固体として得た(5.90g、88%)。この化合物および中間体15を、一般手順Hに従って反応させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.74(d,J=2.1Hz,1H)、7.96(dd,J=8.3、2.4Hz,1H)、7.63(d,J=8.3Hz,2H)、7.51(br s,1H)、7.44(d,J=8.3Hz,1H)、7.06(d,J=8.8Hz,2H)、4.69〜4.57(m,1H)、4.17〜4.11(m,2H)、3.71〜3.65(m,2H)、3.32(s,3H)、3.00〜242(m,6H)、1.98〜1.33(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 163.9、158.5、154.2、145.4、134.0、132.8、129.4、127.8、119.0、115.1、77.2、70.4、67.0、58.2、56.1、51.4、47.8、44.6、33.5、30.6、28.2、24.7、22.2ppm。純度:100%、100%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.65分;(M+H+)454.4。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル2−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(単一鏡像異性体B)
中間体15を中間体16と交換し、実施例348に概説した反応順序を使用して、標題化合物を製造した。NMRデータは、実施例348のNMRデータと一致した。純度:100%、99.4%(210&254nm)UPLCMS;保持時間:0.65分;(M+H+)454.4。
本発明の特定の化合物に関するグルコシルセラミド合成酵素活性の阻害を、1)セラミドからグルコシルセラミドへの変換をHPLCによって直接測定するミクロソームアッセイ、および2)抗体によって媒介される免疫蛍光によって下流脂質GM3の細胞表面における発現をモニタする、細胞に基づく第2の表現型アッセイを用いて測定した。細胞に基づくアッセイを、2種類の異なる細胞型、B16およびC32で実施した。細胞生存率も、細胞に基づく第2のアッセイで評価した。
多発性嚢胞腎疾患モデルにおけるグルコシルセラミド合成酵素阻害
Nek8jck変異にホモ接合性のマウスは、多発性嚢胞腎疾患を発症する(「jckマウス」)。組織学的検査によって、異型接合性の親からの数匹の3日齢の新生仔の腎臓に、立方上皮細胞に覆われた小型単離嚢胞があり、15日齢の新生仔には、扁平上皮に覆われた嚢胞があったことが明らかになる。疾患は進行性であるが、腎臓触診では少なくとも4〜5週齢まで明らかにならない。ホモ接合体は、一般に、死亡直前まで活動的なままであり、通常は、20から25週齢の間で死亡する。ホモ接合体の雌性は繁殖性であるが、同腹仔を常に世話するわけではない。ホモ接合体の雄性は繁殖性であるが、15週齢後に繁殖性の低下が報告されている。肝臓、脾臓または膵臓に、組織学的異常は見出されない。(Atalaら、1993年)。
Claims (295)
- 以下の構造式によって表される化合物、
nは、1、2または3であり;
mは、0または1であり;
pは、0または1であり;
tは、0、1または2であり;
yは、1または2であり;
zは、0、1または2であり;
Eは、S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NORまたはNSO2Rであり;
X1は、mが1である場合はCR1であり、またはmが0である場合はNであり;
X2は、O、−NH、−CH2−、SO2、NH−SO2;CH(C1〜C6)アルキルまたは−NR2であり;
X3は、直接結合、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;
X4は、直接結合、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5であり;
X5は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシ、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−であり、ここでR7は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシであり;さらにX5が、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−と定義される場合、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;および
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
Rは、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;
R1は、H、CN、(C1〜C6)アルキルカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれ独立に、−H、(C1〜C6)アルキル(場合により、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリールおよびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり、または場合により、X2が−NR2であり、X3が−NR3である場合、R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリールおよびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複素環式環を形成することができ;
R4およびR5は、独立に、H、(C1〜C6)アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環もしくはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;
R6は、−H、ハロゲン、−CN、(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ;(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜4個のハロまたは(C1〜C6)アルキルによって置換される)であり;
A1は、(C2〜C6)アルキニル;(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでA1は、場合により、ハロ、1〜3個のハロによって場合により置換される(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、ニトロ、CN、−OH、1〜3個のハロによって場合により置換される(C1〜C6)アルキルオキシ;(C1〜C6)アルコキシカルボニルおよび(C1〜C6)アルキルカルボニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され;
A2は、H、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでA2は、場合により、ハロ、(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;および
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され;
ただし、n+t+y+zの合計は、6以下であり;
ただし、pが0である場合;X2はNH−SO2であり、X3はNHであり;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2はNHであり;EはOであり;X3はNHであり;A2はHであり、X5は直接結合である場合;A1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がOであり;EがOであり;X3がNHであり;A1が(C6〜C12)アリールであり、X5が直接結合であり;A2がHであり、R4がHである場合、R5はシクロヘキシルではなく;
ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X2がNHであり;EがOであり;X3がCH2であり;R4およびR5が、共に水素であり;A2がHであり、X5が直接結合である場合;A1は非置換フェニルではなく;
ただし、X3が、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;X4が、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5である場合、A2は、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]でなくてはならない]。 - nが1であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが1であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが2であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが2であり;tが1であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが3であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが2であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが1であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが2であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが2であり;tが1であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが3であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが2であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが1であり;yが2であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが2であり;tが0であり;yが2であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり、X1がCR1である、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり、X1がNである、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がOであり、X3がNHである、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がNHであり、X3がNHである、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり、X3がNHである、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がNHであり、X3がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがSであり;X2がNHであり、X3がNHである、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり;EがOであり;X1がNHであり、X3がNHである、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がNHであり、X3がCO−NHである、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;pが0であり;X2がNH−SO2であり、X3がNHである、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ(C1〜C6)アルキルであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環もしくはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- X4がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立にメチルである、請求項26に記載の化合物。
- X4がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環を形成する、請求項26に記載の化合物。
- X4がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項28に記載の化合物。
- X4がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成する、請求項26に記載の化合物。
- A1が(C2〜C6)アルキニルまたは(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- A1が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A1がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、請求項32に記載の化合物。
- A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A1がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、オクタヒドロ−1H−インドリル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、アゼパン、1,4−ジアゼパン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンまたは6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンである、請求項34に記載の化合物。
- A1がベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A1が、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンまたは2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールである、請求項36に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- X5が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- X5がCR4R5である、請求項1に記載の化合物。
- X5がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それぞれメチルである、請求項40に記載の化合物。
- X5がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環を形成する、請求項40に記載の化合物。
- X5がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項42に記載の化合物。
- X5がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成する、請求項40に記載の化合物。
- A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2がピリジンである、請求項46に記載の化合物。
- A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A2がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニルまたはオクタヒドロ−1H−インドリルである、請求項48に記載の化合物。
- A2がベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A2が、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンまたは2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールである、請求項50に記載の化合物。
- R1が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここで、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C6〜C12)アリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C6〜C12)アリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCH2であり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSO2であり;X2がNHであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がNであり;mが0であり;EがOであり;X3がNHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C2〜C9)ヘテロアリールであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環またはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり;X3がCO−NHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立にメチルであり;R6が、水素またはメチルであり;A1が(C3〜C10)シクロアルキルであり;X5が、直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A1が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A2が(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ:
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[2−(2,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[1−(4’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4イル)シクロプロピル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキセタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ペンタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2H−インダゾール−6−イル]プロパン−2イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−(3−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]尿素;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N’−[1−(4’−フルオロビフェニル−4イル)シクロプロピル]エタンジアミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(1−{4[(4,4ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルバメート;
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−3−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−{2−[4’−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]プロパン−2−イル}−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
2−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−N−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]アセトアミド;
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)ブタンアミド;
N−[2−(ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
N−[2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]プロパン−2−イル}尿素;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]カルバメート;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]尿素;
N−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−4−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−3−イル)尿素;および
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(5−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−5−イル)尿素。 - グルコシルセラミド合成酵素(GCS)によって媒介される疾患もしくは障害、またはGCSが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与する工程を含む上記医薬組成物。
- グルコシルセラミド合成酵素(GCS)によって媒介される疾患もしくは障害、またはGCSが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与する工程を含む上記方法。
- 疾患または障害が、癌である、請求項249に記載の方法。
- 疾患または障害が、代謝障害である、請求項249に記載の方法。
- 疾患または障害が、神経障害性疾患である、請求項249に記載の方法。
- 神経障害性疾患が、アルツハイマー病である、請求項252に記載の方法。
- 神経障害性疾患が、パーキンソン病である、請求項252に記載の方法。
- 細胞におけるグルコシルセラミド合成酵素触媒活性の低減をインビトロで誘発するための方法であって、細胞を有効量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を含む上記方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法。
- リソソーム蓄積症が、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる、請求項256に記載の方法。
- リソソーム蓄積症が、ゴーシェ、ファブリ、GM1−ガングリオシドーシス、GM2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホフからなる群から選択される、請求項257に記載の方法。
- リソソーム蓄積症が、ファブリである、請求項258に記載の方法。
- 治療有効量のリソソーム酵素を対象に投与する工程をさらに含む、請求項256に記載の方法。
- リソソーム酵素が、グルコセレブロシダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼA、ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼBおよびGM1−ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項260に記載の方法。
- リソソーム酵素が、アルファ−ガラクトシダーゼAである、請求項260に記載の方法。
- 治療前に、対象が高レベルのリソソーム基質を有している、請求項260に記載の方法。
- 治療を受けた対象が、リソソーム酵素または化合物のいずれか単独による治療を受けた対象よりも、尿および血漿中のリソソーム基質の総量が低下する、請求項263に記載の方法。
- 基質が、グロボトリアオシルセラミドおよびリゾ−グロボトリアオシルセラミド、ならびにその組合せからなる群から選択される、請求項264に記載の方法。
- 化合物が、以下の構造式によって表され、
- リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のグルコシルセラミド合成酵素(GCS)活性を低減する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む上記方法。
- リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のGCSから導出された物質の蓄積を低減する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む上記方法。
- X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- X4が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- X3およびX4が、それぞれ独立に直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がOであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がNHであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;EがSであり;X2がNHであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり;EがOであり;X1がNHであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり;pが0であり;X2がNH−SO2であり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がOであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がNHであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがOであり;X2がCH2であり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;EがSであり;X2がNHであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが0であり;EがOであり;X1がNHであり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが0であり;X2がNH−SO2であり、X3が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- X5が、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C1〜C6)アルケニルまたは(C1〜C6)アルケニルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- X5が、−O−(C1〜C6)アルキル、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−であり、ここでR7は、直接結合、O、S、SO2、CR4R5;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、または(C1〜C6)アルケニルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- A2が、H、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル[場合により、ハロ、(C1〜C6)アルキル(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ(場合により、1〜3個のハロによって置換される);(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、または(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される]である、請求項1に記載の化合物。
- A2が、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、A2が、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;および
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);または(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 - X3が、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;X4が、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5であり;A2が、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、A2が、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−(ここで、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基(場合により、1〜3個のハロ基によって置換される)、(C1〜C6)アルキルスルホニル(場合により、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基によって置換される)を形成することができる);
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキル;
またはヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される);もしくは(C3〜C10)シクロアルコキシ(場合により、(C1〜C6)アルコキシによって置換される)からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換される(C1〜C6)アルキルオキシ
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 - A1がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- X5が直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- A2が、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシによって置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X1がCR1であり;mが1であり;pが1であり;Eが0であり;X2がOであり;X3がNHであり;R1がHであり;X4がCR4R5であり、ここでR4およびR5が、それぞれ独立にメチルであり;R6が水素であり;A1がフェニルであり;X5が直接結合、OまたはCR4R5であり、A2が(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシによって置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 次式の化合物
- A1が、ハロによって場合により置換されるピペリジンである、請求項1に記載の化合物。
- X5が、ハロによって場合により置換されるピリミジンである、請求項1に記載の化合物。
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