EA046304B1 - Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы - Google Patents
Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы Download PDFInfo
- Publication number
- EA046304B1 EA046304B1 EA202091568 EA046304B1 EA 046304 B1 EA046304 B1 EA 046304B1 EA 202091568 EA202091568 EA 202091568 EA 046304 B1 EA046304 B1 EA 046304B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- disease
- group
- alkoxy
- compound
- nmr
- Prior art date
Links
- 239000003892 ceramide glucosyltransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 356
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 141
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 63
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 47
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims description 19
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 17
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037310 Gaucher disease type 2 Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006515 AB Variant Tay-Sachs Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 claims description 5
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSEXHHMTIKLSTA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]phenyl]propan-2-yl]-3-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)urea Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1C1=CC=C(C(C)(C)NC(=O)NC2(C)C3CCN(CC3)C2)C=C1 BSEXHHMTIKLSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037311 Gaucher disease type 3 Diseases 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 293
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 172
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 138
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 131
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 127
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 116
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 112
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 105
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 92
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 89
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 60
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 38
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 38
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 38
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 35
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 description 34
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 28
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 28
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- LMOYJYURBYZOPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoropiperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(F)CCNCC1 LMOYJYURBYZOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 20
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- LUXOGZXYNLIHRM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyethoxymethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(COCCOC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LUXOGZXYNLIHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 11
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 10
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 10
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 10
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IILLBEOYOBSFBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(OCCCOC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IILLBEOYOBSFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYKXQFSQDGLWAB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methoxymethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 AYKXQFSQDGLWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002814 Autosomal Recessive Polycystic Kidney Diseases 0.000 description 8
- 208000017354 Autosomal recessive polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 8
- HHJTWTPUPVQKNA-JIAPQYILSA-N beta-D-glucosylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HHJTWTPUPVQKNA-JIAPQYILSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MDTQIOPAPPZGLA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 MDTQIOPAPPZGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PGTJNFYLEOZMQK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-fluoropiperidine Chemical compound CCN1CCC(F)CC1 PGTJNFYLEOZMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RJQFPXYMWQGKNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(OCCF)C=C1 RJQFPXYMWQGKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGTAWQNEBOGYLH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=N1 DGTAWQNEBOGYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 7
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ODKMFCPXFMQWHA-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 ODKMFCPXFMQWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OAKBDDKEEOAXNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 OAKBDDKEEOAXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000022330 Acquired cystic kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 6
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 6
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 6
- POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N beta-D-glucosyl-N-(tetracosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940125921 glucosylceramide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 6
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJCLMSVFVVKWJX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl n-[2-[3-(4-fluorophenyl)phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)NC(C)(C)C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 OJCLMSVFVVKWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 5
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 5
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 5
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GYKMGWMRYGUBCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GYKMGWMRYGUBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 description 5
- 201000002648 nephronophthisis Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- HCWCAEZRJRWHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 HCWCAEZRJRWHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDYZIUIFIXICFW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CN=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 YDYZIUIFIXICFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QLOVQJFVRRNQPK-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-one Chemical compound O=C1CCN2CCC1CC2 QLOVQJFVRRNQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 4
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 4
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 4
- 108010027520 N-Acetylgalactosamine-4-Sulfatase Proteins 0.000 description 4
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 4
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 4
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- IRHZQIJIMBFMKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoropiperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)CCNCC1 IRHZQIJIMBFMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000003408 sphingolipids Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRGNVOCPFLXGDQ-TWHXEDJUSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(e,2s,3r)-2-amino-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](N)[C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 GRGNVOCPFLXGDQ-TWHXEDJUSA-N 0.000 description 3
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHBONQZDOYFHIB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MHBONQZDOYFHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- VTTOIKSZQHBCFM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C VTTOIKSZQHBCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLFBGAXIQJPOEX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(C)(N)CN1CC2 PLFBGAXIQJPOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- YBSQGNFRWZKFMJ-UHFFFAOYSA-N Cerebroside B Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YBSQGNFRWZKFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 208000007209 Erythropoietic Porphyria Diseases 0.000 description 3
- 208000037326 Gaucher disease type 1 Diseases 0.000 description 3
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 3
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 description 3
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001109579 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 2 Proteins 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053927 Iduronate Sulfatase Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100029565 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100022737 NPC intracellular cholesterol transporter 2 Human genes 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 3
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 3
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229960003122 alglucerase Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 108010057052 chitotriosidase Proteins 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKSQRQGICJXUAJ-ZMGQZULKSA-N (3S,6R,7S,8R,9R)-3-amino-6,7,8,9,10-pentahydroxy-4,5-dioxodecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WKSQRQGICJXUAJ-ZMGQZULKSA-N 0.000 description 2
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYNABJKDZARLF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)piperazine Chemical compound BrC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 DOYNABJKDZARLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CILZKDWUJNJXHL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-[4-(3-methoxypropoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)OCCCOC CILZKDWUJNJXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNONNJDLQZLYJS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CN=CC(=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C GNONNJDLQZLYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USMDCCKFBJQYKA-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCN1CC2 USMDCCKFBJQYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHIGTKZGQEQDG-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-amine Chemical compound NC1CCN2CCC1CC2 MTHIGTKZGQEQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGQYLANFZQYWCF-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-ol Chemical compound OC1CCN2CCC1CC2 JGQYLANFZQYWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- IUYGATZBMGXISQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-fluorophenoxy)pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CN=C(Cl)N=C1 IUYGATZBMGXISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYSCXPVAKHVAAY-UHFFFAOYSA-N 3-Nonanol Chemical compound CCCCCCC(O)CC GYSCXPVAKHVAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEWKLMGEIQEKBG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2C(C)(O)CN1CC2 IEWKLMGEIQEKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQGNMDUQKAVVAT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-amine Chemical compound CC1(N)CCN2CCC1CC2 BQGNMDUQKAVVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100022146 Arylsulfatase A Human genes 0.000 description 2
- 102100022440 Battenin Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004201 Ceramidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000751 Ceramidases Proteins 0.000 description 2
- 108010036867 Cerebroside-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 102100034505 Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100034480 Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 2
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 2
- 102100037328 Chitotriosidase-1 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000901683 Homo sapiens Battenin Proteins 0.000 description 2
- 101000710208 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000710215 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000710213 Homo sapiens Protein CLN8 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034946 Juvenile nephronophthisis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027933 Mannosidase Deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 206010072927 Mucolipidosis type I Diseases 0.000 description 2
- 206010072928 Mucolipidosis type II Diseases 0.000 description 2
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 2
- 208000025915 Mucopolysaccharidosis type 6 Diseases 0.000 description 2
- 208000000149 Multiple Sulfatase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035032 Multiple sulfatase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- YTTRPBWEMMPYSW-HRRFRDKFSA-N N(4)-(beta-N-acetyl-D-glucosaminyl)-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O YTTRPBWEMMPYSW-HRRFRDKFSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100036143 Polycystin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146367 Polycystin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034479 Protein CLN8 Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- XTSBYNJIXSPUQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-bromophenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC(Br)=C1 XTSBYNJIXSPUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCMIZNNLAMJHHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(4-fluorophenyl)phenyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)OCC NCMIZNNLAMJHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003117 fluorescence-linked immunosorbent assay Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002298 globosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC1 WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCWTLBPYROHEF-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CNC1 UOCWTLBPYROHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 208000020460 mucolipidosis II alpha/beta Diseases 0.000 description 2
- 208000020468 mucolipidosis III alpha/beta Diseases 0.000 description 2
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 2
- 201000006033 mucosulfatidosis Diseases 0.000 description 2
- QQIXGHQIRDZOAT-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetamide Chemical compound C1CC2C(NC(=O)C)(C)CN1CC2 QQIXGHQIRDZOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 2
- 201000001228 nephronophthisis 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- IXUOEGRSQCCEHB-UHFFFAOYSA-N nonan-4-ol Chemical compound CCCCCC(O)CCC IXUOEGRSQCCEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000012247 phenotypical assay Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXLTMBMLWQOQG-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(Cl)=N1 POXLTMBMLWQOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCIHPTZKKWKKC-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=C(Cl)N=C1 YTCIHPTZKKWKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYCHGXRPYNMEK-CWQZNGJJSA-N (2s)-n-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-phenylpropanamide Chemical compound C1([C@@H](C(=O)NC2(C)C3CCN(CC3)C2)C)=CC=CC=C1 SJYCHGXRPYNMEK-CWQZNGJJSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2[C@@H](N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- VCIKVHACZDLJCT-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-3-one Chemical compound N1C(=O)CN2CCC1CC2 VCIKVHACZDLJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWVMSVTAWDTDK-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl-(4-phenylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC2)CCC2N1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 CFWVMSVTAWDTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCN2 XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPCHUSWJVHLTRR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-prop-1-en-2-ylphenyl)piperazine Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 CPCHUSWJVHLTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUGMCBUCXRCMG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propan-2-ylphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JSUGMCBUCXRCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWVFNGGJLYQKM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-pyrimidin-2-ylphenyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=CC(C=2N=CC=CN=2)=C1 IOWVFNGGJLYQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQUTHURQVDNKF-KEWYIRBNSA-N 1-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N ZUQUTHURQVDNKF-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENTUWVMMVFVSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)pyrimidin-4-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC(=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C IENTUWVMMVFVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDQFTVCDSOEEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)pyrimidin-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SQDQFTVCDSOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNSEDOKBIMKSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-difluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C UYNSEDOKBIMKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTYZLLIKUSCRK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,5-difluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)F)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C HMTYZLLIKUSCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHOPHSNIWKVBO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(OC2=NC(=NC=C2)N2CCC(CC2)C(=O)NC2(CCN3CCC2CC3)C)C=C1 ABHOPHSNIWKVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGDAJYDBZVNFR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=NC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 JQGDAJYDBZVNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTUUFCDFBATEP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C KTTUUFCDFBATEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYLKQPQVFCZNC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COCCOC1=CN=C(N2CCC(CC2)C(O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 MZYLKQPQVFCZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBFXYUKBSMSKB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C(OCCOC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=1N1CCC(C(O)=O)CC1 OSBFXYUKBSMSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUHPNKQFPKYQL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-4-hydroxy-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)(C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C)O ADUHPNKQFPKYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRYZRVHUCQLIG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(O)CCN1C1=NC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VYRYZRVHUCQLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOECGWYCIJMRER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-4-methoxypiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(OC)(C(O)=O)CCN1C1=NC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 MOECGWYCIJMRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOJCWYURCFAI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C RXWOJCWYURCFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCULPSDNOGMDX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)azetidine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CC(C1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C UVCULPSDNOGMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXSNVRVDSLXPG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=NC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 YXXSNVRVDSLXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLGOOSZSGUPGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FCCOC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C URLGOOSZSGUPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELMZHYNESSUTD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(2-methoxyethoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]-4-methyl-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound COCCOCC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)(C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C)C UELMZHYNESSUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYLDCSVIMHYCO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]-4-methyl-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound COCC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)(C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C)C FJYLDCSVIMHYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERQUZTXHGANMS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound COCC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C VERQUZTXHGANMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWMCUNJBKOEYIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)F TWMCUNJBKOEYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGHPTATWLYKIV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)azetidine-3-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CC(C1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)F NHGHPTATWLYKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGAUZAITMVNDW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)F BMGAUZAITMVNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMPSWCHXPAFIE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)OCCOC MEMPSWCHXPAFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRMBXYRBIZBIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)OCCOC KPRMBXYRBIZBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSJRYJNZXNBCN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-[4-(2-methoxyethoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)COCCOC BHSJRYJNZXNBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGWZGVANNJWCP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-[4-(3-methoxypropoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)OCCCOC FFGWZGVANNJWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVYHEGVUIHBQX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-4-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C)C2=CC=C(C=C2)COC LBVYHEGVUIHBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKSEGOVFATFPU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CN=CC(=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C FTKSEGOVFATFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCJYFRYPHTFDK-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 4-(3-phenylphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N(CC1)CCN1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 AVCJYFRYPHTFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIOBYTBYTQRMDK-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 4-(4-phenylphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AIOBYTBYTQRMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCPIXBLHGZOOH-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 4-phenylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NGCPIXBLHGZOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMOJYZTPOOIRL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NC(N2CCC(CC2)C(=O)OC2C3CCN(CC3)CC2)=N1 JUMOJYZTPOOIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJGCPIIPXGIHS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-piperidin-4-ylpropan-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.BrCC(=O)CC1CCNCC1 RUJGCPIIPXGIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZZRCDLDXRLMJ-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenylmethoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 KFZZRCDLDXRLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLFWYQWFPLRRS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(4-fluorophenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 QQLFWYQWFPLRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C(Br)C=N1 KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHDQSNAYMVQCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1h-triazine Chemical compound ClN1NC(Cl)=CC=N1 IPHDQSNAYMVQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYNFVMDKHNSLIE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperazin-1-ylphenyl)pyrimidine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC(C=2N=CC=CN=2)=C1 XYNFVMDKHNSLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZFUMVTUFOLRT-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCCCC1 QNZFUMVTUFOLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGAFNQZHMMICP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-fluorophenoxy)pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(Cl)=N1 PIGAFNQZHMMICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVCSCFJSKSQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)pyrimidine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Cl)=N1 HNHVCSCFJSKSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDLKLFGVNQFBB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(oxan-4-yloxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(OC2CCOCC2)=N1 QXDLKLFGVNQFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXHRSDTNKFMLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(4-fluorophenoxy)methyl]pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1=CC=NC(Cl)=N1 DQXHRSDTNKFMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXFESCPRLRZAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[4-(2-methoxyethoxy)phenoxy]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1OC1=CN=C(Cl)N=C1 YAXFESCPRLRZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRNCLUDSZEPDE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]methyl]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1CC1=CN=C(Cl)N=C1 JJRNCLUDSZEPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFKIWZRNMSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(4-fluorophenoxy)pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CN=CC(Cl)=N1 VGFKIWZRNMSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)N=C1 BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LQIPCSLRLAZMBI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(4-fluorophenoxy)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CN=CC(Br)=C1 LQIPCSLRLAZMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFYHVFICRYOGBQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(CC)(N)CN1CC2 ZFYHVFICRYOGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTOPDULCUVHGV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(3-phenylphenyl)piperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GKTOPDULCUVHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFVJPVKTWNMTK-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2C(CCC)(N)CN1CC2 AKFVJPVKTWNMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIELOICTEVEHDO-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2C(CCC)(O)CN1CC2 FIELOICTEVEHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQCSLVHAFGNDGO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 IQCSLVHAFGNDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGIGWPNXVNZRK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)phenol Chemical compound COCCOC1=CC=C(O)C=C1 NIGIGWPNXVNZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWUFHOMBJMHDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclohexylphenyl)-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1(CCCCC1)C=1C=C(C=CC1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C FHWUFHOMBJMHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKRGXAUXWDNPK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylphenyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RBKRGXAUXWDNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIYILWRZLCVHU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=N1 QQIYILWRZLCVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIUBISLWCKTKR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-(4-fluorophenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=NC(=N1)OC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C CRIUBISLWCKTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXDAEOUTPMOOJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-(4-fluorophenoxy)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)OC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C HTXDAEOUTPMOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITDVUCMQFNILO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C UITDVUCMQFNILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWTHTAZLPZUHPD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C NWTHTAZLPZUHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDUARBROOFPRZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[(4-fluorophenoxy)methyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)COC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C ZZDUARBROOFPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBLYIBJSGVGDX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)OCC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C JXBLYIBJSGVGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZCHXULTZGWSF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)OCC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C ZBZCHXULTZGWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSFTYNRYCBRIU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)OCCF)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C QJSFTYNRYCBRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLRZSSADMGVLE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-n-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CC2)CCC2C1(C)NC(=O)C(CC1)(F)CCN1C(N=1)=NC=CC=1C1=CC=C(OCCF)C=C1 KWLRZSSADMGVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAHPRBPCRWREJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)OCCOC)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C NMAHPRBPCRWREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNGOAZBZQNZSJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-n-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1C1=CC=NC(N2CCC(F)(CC2)C(=O)NC2(C)C3CCN(CC3)C2)=N1 RVNGOAZBZQNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOAFIXARKMZKP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[4-(3-methoxypropoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)OCCCOC)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C ZEOAFIXARKMZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMSLXMCZJHSJG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[4-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]-n-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1C1=CC=NC(N2CCC(F)(CC2)C(=O)NC2(C)C3CCN(CC3)C2)=N1 KMMSLXMCZJHSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPQKDUBEYRGFU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[5-(4-fluorophenoxy)pyrazin-2-yl]-N-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC=C(N=C1)OC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CN2CCC1CC2)C QRPQKDUBEYRGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKOBKRIQKMREI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[5-(4-fluorophenoxy)pyrazin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(F)CCN1C(N=C1)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OTKOBKRIQKMREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMGUWPDSYHMAE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[5-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(F)CCN1C1=CN=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JSMGUWPDSYHMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFOWSATOWYDBI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(F)CCN1C(N=C1)=NC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 YXFOWSATOWYDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJXQOGZCLFROW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[6-(4-fluorophenoxy)pyrazin-2-yl]-N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=NC(=CN=C1)OC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C YEJXQOGZCLFROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOAXYSMQBAAGH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-[6-(4-fluorophenoxy)pyrazin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(F)CCN1C1=CN=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 DDOAXYSMQBAAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCMWFNZFOHBOA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(F)CCNCC1 HCCMWFNZFOHBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKPSFIMIQSISK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(O)CCNCC1 FKKPSFIMIQSISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBLOCENUZFMEFB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-piperazin-1-ylphenyl)pyrimidine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC(C=2C=NC=NC=2)=C1 DBLOCENUZFMEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=C(Br)SN=1 XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100031317 Alpha-N-acetylgalactosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 208000029602 Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101710106740 Alpha-N-acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010068220 Aspartylglucosaminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101800003265 Beta-thromboglobulin Proteins 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020322 Gaucher disease type I Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 description 1
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 description 1
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101100029888 Homo sapiens PKD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033020 Homo sapiens Platelet glycoprotein VI Proteins 0.000 description 1
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000035343 Infantile neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019218 Mannose-6-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DEAPRBRWYWCBRA-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1CN2CCC1CC2 DEAPRBRWYWCBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPPGPAEHXROCV-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1-[4-[4-(3-methoxypropoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound COCCCOC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1CN2CCC1CC2 YGPPGPAEHXROCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMHDJUUQBYKCB-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-phenylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1CN2CCC1CC2)C2=CC=CC=C2 HNMHDJUUQBYKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHINTATHFLYHF-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(4-phenylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1CN2CCC1CC2)C2=CC=CC=C2 MQHINTATHFLYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPROJFGUKZQNDU-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-phenylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1CN2CCC1CC2 QPROJFGUKZQNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNKCMBRFWDWIV-UHFFFAOYSA-N N-(3-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[3-(4-fluorophenyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C)C1(CN2CCC1CC2)NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(C=CC2)C2=CC=C(C=C2)F RKNKCMBRFWDWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFWUPYZQUXYNM-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-4-(3-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)C=1C=C(C=CC1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CCN2CCC1CC2)C FFFWUPYZQUXYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 108010023320 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010006140 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000652829 Neosartorya fumigata (strain ATCC MYA-4609 / Af293 / CBS 101355 / FGSC A1100) Exo-alpha-sialidase Proteins 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000794 Niemann-Pick disease type A Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150056230 PKD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 102100038394 Platelet glycoprotein VI Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038423 Renal cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000013608 Salla disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017852 Saposin Human genes 0.000 description 1
- 108050007079 Saposin Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000000828 Sialic Acid Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010346 Sphingolipidoses Diseases 0.000 description 1
- 201000001307 Sphingolipidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102000005488 Thioesterase Human genes 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007824 Type A Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700001567 Type I Schindler Disease Proteins 0.000 description 1
- 102100038413 UDP-N-acetylglucosamine-dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminephosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024501 UDPacetylglucosamine-dolichyl-phosphate acetylglucosamine-1-phosphate transferase Proteins 0.000 description 1
- 208000026589 Wolman disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010056760 agalsidase beta Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940022705 aldurazyme Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010015684 alpha-N-Acetylgalactosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPDSWQPGOHXLKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 SPDSWQPGOHXLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPFFFQFNWJXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-pyrimidin-2-ylphenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC(C=2N=CC=CN=2)=C1 KZPFFFQFNWJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIKQMLYPHBPQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC(Br)=CC=N1 MCIKQMLYPHBPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXQWARCZYONAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C1=NC=NC(Cl)=N1 HPXQWARCZYONAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQKQHBVHSELGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-bromopyrazin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C1=CN=C(Br)C=N1 HQQKQHBVHSELGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZIJGBDNLFOLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-bromopyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CN=CC(Br)=C1 CEZIJGBDNLFOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCFWXROIMCRLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C1=NC=C(Br)C=N1 LBCFWXROIMCRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGLNRYNYXXYHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-chloropyrazin-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CN=CC(Cl)=N1 BFGLNRYNYXXYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITLXLYWXBSJMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)CCN(CC1)c1ccc(Cl)nn1 DITLXLYWXBSJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKNWKCKUFEKMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-fluorophenyl)pyridin-4-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 WOKNWKCKUFEKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKDIDFZBWBYQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-fluorophenyl)pyrimidin-4-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KGKDIDFZBWBYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVIRMYJGNMYDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 YYVIRMYJGNMYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRICKUBQFSICH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(CC1)c1ncc(OCCOC)c(n1)-c1ccc(F)cc1 KGRICKUBQFSICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMUCCJBBOBIGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC=C(O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KOMUCCJBBOBIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXTZLNUJUBCGNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(4-fluorophenyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=N1 LXTZLNUJUBCGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEQRXTWSFZQHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CN=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 PZEQRXTWSFZQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSWWKXTGAJPCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COCC1=CC=CC=C1 PHSWWKXTGAJPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCGGVIUTHHNDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C1=NC=C(O)C=N1 GVCGGVIUTHHNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHERVXUDPOQTLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1,3,5-triazin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)CCN(CC1)c1ncnc(OCc2ccc(F)cc2)n1 YHERVXUDPOQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHARHRCSJTNEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C1=NC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=N1 YAHARHRCSJTNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKKZLUFGVJHHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-[5-(4-fluorophenoxy)pyrazin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C(N=C1)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ORKKZLUFGVJHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSLRVVIYYLFHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C(N=C1)=NC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 VHSLRVVIYYLFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBQSHLIJBZOFV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-[6-(4-fluorophenoxy)pyrazin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C1=CN=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 OGBQSHLIJBZOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOBXRFJFFMBFGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-1-[6-(4-fluorophenoxy)pyridazin-3-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(F)CCN1C(N=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 FOBXRFJFFMBFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940014516 fabrazyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008977 glycoproteinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 108010089932 heparan sulfate sulfatase Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007785 kidney angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013187 longer-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000009242 medullary sponge kidney Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- FEYDOBFUBDVMAI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl]-4-methoxypiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(OC)CCN1C1=NC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 FEYDOBFUBDVMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006756 microglial proliferation Effects 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012253 mucopolysaccharidosis IVA Diseases 0.000 description 1
- 208000000690 mucopolysaccharidosis VI Diseases 0.000 description 1
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000012091 mucopolysaccharidosis type IVB Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- DXGMIVPGWLGGPE-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-fluoro-1-[4-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCF)=CC=C1C1=CC=NC(N2CCC(F)(CC2)C(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=N1 DXGMIVPGWLGGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFUMRUIAAKFDW-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-4-phenylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC2)CCC2C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 SOFUMRUIAAKFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKROGQUWSDERMU-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-phenylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(C)NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 GKROGQUWSDERMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGBJSCWXNTVRL-UHFFFAOYSA-N n-(3-propyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetamide Chemical compound C1CC2C(CCC)(NC(C)=O)CN1CC2 ZVGBJSCWXNTVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMDLRCJVMHHBD-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1(C)CCN2CCC1CC2 JAMDLRCJVMHHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000671 osmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150112863 pkd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 208000011985 sialidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004137 sphingolipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HWYQSHAHHMSETG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-4-(3-phenylphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)N1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC=CC=C1 HWYQSHAHHMSETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAIYWWWORXVEQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,3-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(C)(C)C1 LBAIYWWWORXVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVLCPOEMNWZEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxo-3-phenylmethoxypropylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 VMVLCPOEMNWZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDJXFFRMCPJRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromo-2-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(=O)CBr)CC1 XYDJXFFRMCPJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDHHIRKSJWERN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-phenylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PVDHHIRKSJWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWNOFHSRAMMOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-phenylphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BDWNOFHSRAMMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020002982 thioesterase Proteins 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области терапевтических средств против поликистозных болезней, рака и заболеваний обмена веществ. Конкретнее изобретение относится к ингибиторам глюкозилцерамидсинтазы (GCS), применимым для лечения таких заболеваний, как заболевания обмена веществ, включая лизосомные болезни накопления, или отдельно или в комбинации с ферментной заместительной терапией, для лечения нейропатической болезни, кистозной болезни или для лечения рака.
Обзор уровня техники
Глюкозилцерамид-синтаза (GCS) представляет собой основной фермент, который катализирует начальную стадию гликозилирования при биосинтезе гликосфинголипидов на основе глюкозилцерамида (GSL), а именно, путем основного переноса глюкозы из UDP-глюкозы (UDP-Gle) в церамид с образованием глюкозилцерамида (см. фиг. 1). GCS представляет собой трансмембранный интегральный белок типа III, локализованный в цис/медиальных цистернах Гольджи. Полагают, что гликосфинголипиды (GSL) являются интегральными для динамики многих событий в клеточной мембране, включая клеточные взаимодействия, передачу сигнала и транспорт. Показано (см. Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96(16), 9142-9147), что синтез структур GSL существенен для эмбрионального развития и для дифференцировки некоторых тканей. Церамид играет центральную роль в метаболизме сфинголипидов, и показано, что даун-регуляция активности GCS оказывает заметное действие на структуру сфинголипидов с уменьшенной экспрессией гликосфинголипидов. Сфинголипиды (SL) играют роль биомодуляторов в физиологических, а также патологических состояниях. В частности, оказывается, что сфинголипиды и их регулирующие ферменты играют некую роль в адаптивных реакциях на хроническую гипоксию в сердце новорожденной крысы (см. EI Alwanit et al., Prostaglandins & Other Lipid Mediators, 2005, 78(1-4), 249-263).
Ингибиторы GCS предложены для лечения ряда заболеваний (см., например, WO 2005068426). Такое лечение включает лечение болезней хранения гликолипидов (например, болезней Тея-Сакса, Сандхоффа, дефицита активатора GM2, ганглиозидоза GM1 и болезни Фабри), болезней, связанных с накоплением гликолипидов (например, болезни Гоше; ингибитор GCS миглустат (завеска) одобрен для лечения пациентов с болезнью Гоше типа 1, см. Treiber et al., Xenobiotica, 2007, 37(3), 298-314), болезней, которые вызывают гипертрофию или гиперплазию почки, такую как диабетическая нефропатия; болезней, которые вызывают гипергликемию или гиперинсулинемию; онкозаболеваний, при которых синтез гликолипидов является анормальным, инфекционных заболеваний, вызванных организмами, которые используют в качестве рецепторов поверхностные гликолипиды, инфекционных заболеваний, при которых синтез глюкозилцерамида является необходимым или важным, заболеваний, при которых происходит избыточный синтез гликолипидов (например, атеросклероза, поликистоза почек и гипертрофии почки), нейронных заболеваний, повреждения нейронов, воспалительных заболеваний или расстройств, связанных с рекрутментом и активацией макрофагов (например, ревматоидного артрита, болезни Крона, астмы и сепсиса) и сахарного диабета и ожирения (см. WO 2006053043).
В частности, показано, что сверхэкспрессия GCS вовлечена в множественную лекарственную устойчивость и разрушает вызываемый церамидом апоптоз. Например, Turzanski et al. (Experimental Hematology, 2005, 33(1), 62-72) показали, что церамид индуцирует апоптоз в клетках при остром миелоидном лейкозе (ALM), и что Р-гликопротеин (р-gp) придает устойчивость к вызываемому церамидом апоптозу, причем модуляция пути церамид-глюкозилцерамид делает заметный вклад в такую устойчивость в клетках TF-1. Таким образом, ингибиторы GCS могут применяться для лечения пролиферативных расстройств путем индукции апоптоза в подверженных заболеванию клетках.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения лизосомной болезни накопления у субъекта, где лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, состоящей из болезни Гоше, Фабри, GM1ганглиозидоза, недостаточности GM2-активатора, болезни Тея-Сакса или Сандхоффа, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующей структурной формулой
или его фармацевтически приемлемой соли, где n равен 1, 2;
m равен 0 или 1;
р равен 1;
t равен 0 или 1;
у равен 1;
- 1 046304 z равен 0 или 1;
Е представляет собой О;
X1 представляет собой CR1, когда m равен 1, или N, когда m равен 0;
X2 представляет собой О или -NH;
X3 представляет собой прямую связь или -NH;
X4 представляет собой прямую связь или CR4R5;
X5 представляет собой прямую связь или О;
R1 представляет собой Н или (C1-C6)алкил;
R4 и R5 выбирают независимо из (С1-С6)алкила или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоедиены, образуют спuро(C3-C10)циклоалкильный цикл;
R6 представляет собой -Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами галогена;
А1 представляет собой (С6-С12)арил, (С2-С9)гетероарил или (С2-С9)гетероциклоалкил, где А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена; (С1-С6)алкокси, -ОН;
А2 представляет собой (С6-С12)арил или (С2-С9)гетероарил, где А2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С2-С9)гетероциклоалкила;
R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;
(С1-С6)алкилсульфонила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкокси и (С3-С10)циклоалкила;
(C1 -С6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; и (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, (C1-C6) алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси;
при условии, что когда X3 представляет собой -NH, и X4 представляет собой CR4R5, тогда А2 должен быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С2-С9)гетероциклоалкила, R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкила или (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;
(С1-С6)алкилсульфонила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкокси и (С3-С10)циклоалкила;
(C1 -С6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси;
или (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, при условии, что соединение не представляет собой 1-{2-[4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4ил] пропан-2-ил} -3 -(3 -метил-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)мочевину, где в каждом случае, (С2-С9)гетероциклоалкил содержит от 3 до 10 кольцевых атома, где от 2 до 9 атомов кольца являются атомами углерода и оставшиеся кольцевые атомы выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и где в каждом случае (С2-С9)гетероарил содержит 5-10 атомов цикла, где 2-9 атомов цикла являются атомами углерода, а оставшиеся атомы цикла выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
В предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении n равен 1; t равен 0; у равен 1, и z равен 1.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении m равен 1; Е представляет собой О; X2 представляет собой О; и X3 представляет собой NH.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении X4 представляет собой CR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении R6
- 2 046304 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении R1 представляет собой водород или метил.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении X4 представляет собой прямую связь.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении А1 представляет собой (С2-С9)гетероарил, выбранный из изотиазола, фурана, оксазола, изоксазола, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, индола, бензотиазола, бензоизоксазола, бензопиразола, бензоимидазола, бензофурана и бензооксазола.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа в указанном выше соединении X5 представляет собой прямую связь.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Фабри.
В другом предпочтительном варианте предложенного способа лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше типа 2 или болезнь Гоше типа 3.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (I), которая определена выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения лизосомной болезни накопления у субъекта, где лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, состоящей из болезни Гоше, Фабри, GM1-ганглиозидоза, недостаточности GM2-активатора, болезни ТеяСакса или Сандхоффа. Предпочтительно, лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше или болезнь Фабри.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (I), которая определена выше, для лечения лизосомной болезни накопления у субъекта, где лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, состоящей из болезни Гоше, Фабри, GM1-ганглиозидоза, недостаточности GM2-активатора, болезни Тея-Сакса или Сандхоффа.
Предпочтительно, лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше или болезнь Фабри.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 1, 2;
m равен 1;
р равен 1;
t равен 0 или 1;
у равен 1;
z равен 0 или 1;
Е представляет собой О;
X1 представляет собой CR1;
X2 представляет собой О или -NH;
X3 представляет собой -NH;
X4 представляет собой прямую связь или CR4R5;
X5 представляет собой прямую связь или О;
R1 представляет собой Н или (С^С^алкил;
R4 и R5 выбирают независимо из (С1-С6)алкила или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоедиены, образуют спиро(С3-С10)циклоалкильный цикл;
R6 представляет собой -Н или (С1-С6)алкил;
А1 представляет собой (С6-С12)арил или (С2-С9)гетероарил, выбранный из изотиазола, фурана, оксазола, изоксазола, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, индола, бензотиазола, бензоизоксазола, бензопиразола, бензоимидазола, бензофурана и бензооксазола, где А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена;
(С1-С6)алкокси, -ОН;
А2 представляет собой (С6-С12)арил или (С2-С9)гетероарил, где А2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С3-С6)циклоалкила и (С2-С9)гетеро
- 3 046304 циклоалкила;
R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;
(C1-C6)алкилсульфонила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из (С'гСЗалкокси и (С3-С10)циклоалкила;
(С^С^алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; и (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, (С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила;
при условии, что когда X4 представляет собой CR4R5, тогда А2 должен быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С2-С9) гетероциклоалкила;
R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;
(С1-С6)алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкокси и (С3-С10)циклоалкила;
(C1 -С6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; и (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, (С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; а также при условии, что соединение не представляет собой 1-{2-[4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4ил] пропан-2-ил} -3 -(3 -метил-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)мочевину, где в каждом случае, (С2-С9)гетероциклоалкил содержит от 3 до 10 кольцевых атома, где от 2 до 9 атомов кольца являются атомами углерода и оставшиеся кольцевые атомы выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и где в каждом случае (С2-С9)гетероарил содержит 5-10 атомов цикла, где 2-9 атомов цикла являются атомами углерода, а оставшиеся атомы цикла выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
В предпочтительном варианте предложенного соединения n равен 1; t равен 0; у равен 1, и z равен 1.
В предпочтительном варианте предложенного соединения m равен 1; Е представляет собой О; X2 представляет собой О; и X3 представляет собой NH.
В предпочтительном варианте предложенного соединения X4 представляет собой CR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо представляет собой метил.
В предпочтительном варианте предложенного соединения R6 представляет собой Н.
В предпочтительном варианте предложенного соединения R1 представляет собой водород или метил.
В предпочтительном варианте предложенного соединения А2 представляет собой (С6-С12)арил.
В предпочтительном варианте предложенного соединения X4 представляет собой прямую связь.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению указанного соединения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению указанного соединения для приготовления лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредуемого глюкозилцерамид-синтазой (GCS), или заболевания или расстройства, в которое вовлекается GCS, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту эффективного количества указанного соединения, где заболевание или расстройство представляет собой рак, нарушение обмена веществ, нейропатическую болезнь.
В предпочтительном варианте применения нейропатическая болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (I), которая определена выше, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредуемого глюкозилцерамид-синтазой (GCS), или заболевания или расстройства, в которое вовлекается GCS, где заболевание или расстройство представляет собой рак, нарушение обмена веществ, нейропатическую болезнь.
В предпочтительно варианте нейропатическая болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (I),
- 4 046304 которая определена выше, для лечения заболевания или расстройства, опосредуемого глюкозилцерамидсинтазой (GCS), или заболевания или расстройства, в которое вовлекается GCS, где заболевание или расстройство представляет собой рак, нарушение обмена веществ, нейропатическую болезнь.
В предпочтительном варианте применения нейропатическая болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Определения.
Используемый в данном описании термин фармацевтически приемлемая соль обозначает или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или фармацевтически приемлемую соль присоединения основания раскрываемого в данной заявке соединения, которая может вводиться без какого(их)-либо последующего(их) существенного(ых) нежелательного(ых) биологического(их) действия(й) или последующего(их) вредного(ых) взаимодействия(й) с любым другим компонентом фармацевтической композиции, в которой она может содержаться.
Используемый в данном описании термин пролекарство обозначает фармакологическое производное исходной лекарственной молекулы, которое требует биотрансформации, или спонтанной или ферментативной, в организме для высвобождения активного лекарственного средства. Например, пролекарства являются различными вариантами или производными соединений формулы I, которые имеют группы, способные отщепляться в определенных условиях метаболизма, и которые после отщепления становятся соединениями формулы I. Затем такие пролекарства являются фармацевтически активными in vivo, когда они подвергаются сольволизу в физиологических условиях или подвергаются ферментативному разложению. Пролекарственные соединения в данном описании могут называться простыми, двойными, тройными и т.д., в зависимости от числа стадий биотрансформации, требуемых для высвобождения активного лекарственного средства в организме, и числа функциональных групп, присутствующих в форме предшественника. Формы пролекарства часто представляют преимущества растворимости, тканевой совместимости или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см. Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985, и Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Пролекарства, обычно известные в технике, включают хорошо известные производные кислот, такие как, например, эфиры, полученные взаимодействием исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, полученные взаимодействием соединения исходной кислоты с амином, основными группами, взаимодействующими с образованием ацилированных производных оснований, и т.д. Конечно, другие пролекарственные производные можно объединять с другими особенностями, раскрываемыми в данном описании, для усиления биодоступности. По существу, специалисты в данной области техники будут иметь в виду, что некоторые из раскрытых в данном случае соединений, имеющих свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно соединены через пептидные связи со свободными амино-, гидрокси-или карбоксильными группами раскрываемых в данном описании соединений. Аминокислотные остатки включают 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, имеющие карбонатную, карбаматную, амидную или алкилэфирную часть, ковалентно связанныую с любым из вышеуказанных заместителей, раскрытых в данном описании.
Используемый в данном описании термин (C1-C6)алкuл обозначает насыщенный линейный или разветвленный свободный радикал, состоящий, по существу, из 1-6 атомов углерода и соответствующего числа атомов водорода. Примеры (^-^алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т.д. Конечно, для специалистов будут вполне явными другие (^-^алкильные группы, определенные преимуществом настоящего раскрытия.
Используемый в данном описании термин (С3-С10)циклоалкил обозначает неароматический свободный радикал, образующий, по меньшей мере, один цикл, состоящий, по существу, из 3-10 атомов углерода и соответствующего числа атомов водорода. Как таковые, (С3-С10)циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Отдельные циклы таких полициклических циклоалкильных групп могут иметь различные связи, например, конденсированные, мостиковые, спиро и т.д., в дополнение к замещению ковалентной связи. Примеры (С3-C10)циклоалкuльных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октанил, октагидропенталенил, спиро[4.5]деканил, циклопропил, замещенный циклобутилом, циклобутил, замещенный циклопентилом, циклогексил, замещенный циклопропилом, и т.д. Конечно, для специалистов будут вполне явными другие (С3-Cl0)циклоалкuльные группы, определенные преимуществом настоящего раскрытия.
Используемый в данном описании термин (С2-С9)гетероциклоалкил обозначает неароматический свободный радикал с 3-10 атомами (т.е. атомами цикла), которые образуют, по меньшей мере, один цикл, при этом 2-9 атомов цикла являются атомами углерода, а оставшийся(иеся) атом(ы) цикла (т.е. гетероатом(ы) цикла) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Как таковые, (С2-С9)гетеро
- 5 046304 циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Отдельные циклы таких полициклических гетероциклоалкильных групп могут иметь различные связи, например, конденсированные, мостиковые, спиро и т.д., в дополнение к замещению ковалентной связи. Примеры (С2-С9)гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4.4]нонанил, 7-окса-1-азаспиро[4.4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил, октагидро-Ш-индолил и т.д. Как правило, (С2-С9)гетероциклоалкильная группа типично присоединяется к основной структуре через атом углерода или атом азота. Конечно, для специалистов будут вполне явными другие (С2-С9)гетероциклоалкильные группы, определенные преимуществом настоящего раскрытия.
Используемый в данном описании термин (С2-С9)гетероарил обозначает ароматический свободный радикал GCS. Как таковые, (С2-С9)гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Отдельные циклы таких полициклических гетероарильных групп могут иметь различные связи, например, конденсированные, мостиковые, спиро и т.д., в дополнение к замещению ковалентной связи. Примеры (С2-С9)гетероарильных групп включают фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил, бензо[Ъ]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил и т.д. Как правило, (С2-С9)гетероарильная группа типично присоединяется к основной структуре через атом углерода, однако специалисту в данной области техники будет понятно, когда некоторые другие атомы, например, гетероатомы цикла, могут присоединяться к основной структуре. Конечно, для специалистов будут вполне явными другие (С2-С9)гетероарильные группы, определенные преимуществом настоящего раскрытия.
Используемый в данном описании термин (С6-Сю)арил обозначает фенил или нафтил.
Используемый в данном описании термин галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.
Используемый в данном описании термин амино обозначает радикал, имеющий атом азота и 1-2 атома водорода. Как таковой, термин амино вообще относится к первичным и вторичным аминам. В связи с этим используемый в описании и прилагаемой формуле изобретения термин третичный амин представляется общей формулой RR'N-, при этом R и R' являются углеродными радикалами, которые могут или не могут быть идентичными. Тем не менее, термин амино вообще может использоваться в данном описании для описания первичного, вторичного или третичного амина, и специалист в данной области техники легко сможет установить идентификацию амина с учетом контекста, в котором данный термин используется в настоящем раскрытии.
Используемый в данном описании термин комбинированная терапия обозначает лечение пациента с помощью двух или более терапевтических платформ (например, ферментной заместительной терапии и терапии с помощью малых молекул) в программах периодически повторяющегося, чередующегося и/или одновременного лечения. Примеры программ лечения могут включать, но не ограниваются указанным: (1) ферментную заместительную терапию, затем терапию с помощью малых молекул; (2) терапию с помощью малых молекул, затем ферментную заместительную терапию; (3) ферментную заместительную терапию одновременно с терапией с помощью малых молекул и (4) любую комбинацию вариантов, упомянутых выше. Комбинированная терапия может предоставить при необходимости временное наложение терапевтических платформ, в зависимости от клинического хода данной болезни накопления у данного субъекта.
Используемый в данном описании термин ферментная заместительная терапия или ERT обозначает введение экзогенно полученного природного или рекомбинатного фермента пациенту, который в этом нуждается. В случае лизосомной болезни накопления, например, у пациента накапливаются опасные уровни сусбстрата (т.е. сохраняемого материала) в лизосомах из-за недостаточности или нарушения в ферменте, ответственном за метаболизацию субстрата, или из-за нехватки ферментного активатора, требуемого для собственной ферментной функции. Ферментная заместительная терапия предлагается пациенту для снижения уровней (т.е. уменьшения массы) накопленного субстрата в пораженных тканях. Табл. 1 предоставляет список лизосомных болезней накопления и идентифицирует нехватку соответст
- 6 046304 вующих ферментов и накопленный субстрат для каждого заболевания. Ферментные заместительные терапии для лечения лизосомных болезней накопления хорошо известны в медицине. В соответствии с комбинированной терапией по изобретению лизосомные ферменты, идентифицированные в табл. 1, могут использоваться для ферментной заместительной терапии для снижения уровней соответствующего субстрата у пациента с диагнозом соответствующей лизосомной болезни хранения.
Используемое в данном описании эффективное количество фермента или малой молекулы, когда они доставляются субъекту в комбинированной терапии по изобретению, является количеством, достаточным для улучшения клинического хода лизосомной болезни накопления, где клиническое улучшение измеряют с помощью любого из множества установленных параметров, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Аббревиатуры
ACN обозначает ацетонитрил.
ДМФА обозначает КН-диметилформамид.
ДМСО обозначает диметилсульфоксид.
EtOAc обозначает этилацетат.
EtOH обозначает этанол.
Основание Хунига обозначает диизопропилэтиламин (DIPEA).
МеОН обозначает метанол.
NaOH обозначает гидроксид натрия.
ТГФ обозначает тетрагидрофуран.
ТФК обозначает трифторуксусную кислоту.
Другие особенности и преимущества соединений, раскрытых в данном описании, будут очевидны из последующего подробного описани некоторых воплощений.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет путь метаболизма для возможного синтеза Gb3 и лизо-GbS. Документально подтвержденные пути синтеза показаны черными стрелками, а неподтвержденные документально (возможные) пути показаны серыми стрелками;
фиг. 2 представляет химическую структуру (Ъ)-хинуклидин-3-ил(2-(4-(4'-(2-метоксиэтокси)|1.1бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамата;
фиг. 3 представляет действие GCS ингибитора ^)-хинуклидин-3-ил(2-(4-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамата на мышиной модели поликистоза почек - мышах jck - при нескольких уровнях дозы.
Подробное описание
Хотя теперь будут описаны конкретные воплощения настоящего раскрытия с обращением к способам получения и схемам, следует иметь в виду, что такие воплощения являются только примерами и только пояснительными только небольшого числа многих возможных специфических воплощений, которые могут представлять применения принципов настоящего раскрытия. Различные изменения и модификации будут очевидны для специалистов в данной области техники, получивших преимущества настоящего раскрытия, и описываются как входящие в сущность и объем настоящего раскрытия, определенные далее в прилагаемой формуле изобретения.
Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют те значения, которые им обычно придает специалист в данной области техники, к которому имеет отношение данное раскрытие. Хотя на практике и при испытании можно использовать другие соединения или способы, теперь описываются некоторые предпочтительные способы в контексте следующих далее способов получения и схем.
- 7 046304
Способ получения А
Способ получения В
- 8 046304
Способ получения С
h2n X—Αι—х с-1 1 / НО2С 4 ‘ D-3 2 H?N Л D-1 | NC----А1----X С-4 1 NC-----А-,----Х5----А2 с-з h2n 5----А2 'V-----Ad----Х5----А2 R4 R5 С-2 Способ получения D ----х D-5 X, но2с /Т-х D-4 4 H2N * Л.' х D-2 Способ получения Е Н3СО2С----А1----X Е-2 1 НО Е-1 2 D-2 |
- 9 046304
Способ получения F
X---Xs--№ 1 ,χ--—а2 2''--^ ЕЮ^зХ^— НОзСХзХдАи— F-1 | X---X.S—χ· I1 EtO2CX3X4A5 X5— X· -x6—a2 —x<. a2 |
0 L ^-X3X4Ar G-1 i A | Способ получения G X3X4A1----X:..—X I’ ХзХдА^----X5--A2 G 3 ^'x 0 ----¾ Аз Q X3x4Aj Χδ A2 G-2 Схема 1 A-1 или A-2 1 H 'Т4Г' - “ II или H >ТДГ X5 A2 III |
- 10 046304
Схема 2
Схема 3
- 11 046304
Схема 4
А-1 и™ А-2
о
XI
В реакции 1 способа получения А соединение формулы А-7 превращают в соответствующее соединение формулы А-1, в котором X представляет собой ОН, путем восстановления А-7 восстановителем, предпочтительно, алюмогидридом лития, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение периода времени от 15 мин до примерно 2 ч, предпочтительно примерно 30 мин. С другой стороны, соединение формулы А-7 превращают в соответствующее соединение формулы А-1, в котором X представляет собой ОН, путем восстановления А-7 водородом при давлении приблизительно 1 атмосфера в присутствии катализатора, предпочтительно, оксида платины, и полярного растворителя, такого как метанол или этанол, в течение периода времени от 2 до 6 ч, предпочтительно 4 ч. С другой стороны, соединение формулы А-7 превращают в соответствующее соединение формулы А-1, в котором X представляет собой NH, путем восстановления А-7 гидрохлоридом гидроксиламина и ацетатом натрия в полярном растворителе, таком как этанол, метанол, изопропанол, предпочтительно изопропаноле. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50-80°C в течение периода времени от 2 до 7 ч, предпочтительно 3 ч. Затем соединение, образовавшееся как описано выше, превращают в соединение формулы А-1 с помощью восстановителя, предпочтительно, металлического натрия, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, метанол, пропанол, предпочтительно н-пропаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 5080°C, предпочтительно при температуре образования флегмы растворителя.
В реакции 2 способа получения А соединение формулы А-7 превращают в соответствующее соединение формулы А-5, в котором R1, n и z имеют значения, указанные выше, добавляя раствор R1магнийбромида в эфире к раствору А-7 в апротонном растворителе, таком как эфир, при температуре от примерно -60°C до примерно -90°C, предпочтительно примерно -78°C, в течение периода времени от примерно 1 ч до примерно 4 ч, предпочтительно примерно 2 ч. С другой стороны, соединение формулы А-7 можно ввести во взаимодействие с Ri-литием и получить соединение формулы А-5.
В реакции 3 способа получения А соединение формулы А-5 превращают в соответствующее соединение формулы А-4, в котором R1, n и z имеют значения, указанные выше, обрабатывая А-5 сильной кислотой, предпочтительно, серной кислотой, в присутствии ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В реакции 4 способа получения А соединение формулы А-4 превращают в соответствующее соединение формулы А-3, в котором R1, n и z имеют значения, указанные выше, обрабатывая А-4 кислотой, предпочтительно, хлороводородной кислотой. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение периода времени от 18 до 72 ч, предпочтительно 24 ч, и подщелачивают до рН=8 путем обработки неорганическим основанием в водном растворе, таким как гидроксид натрия.
В реакции 5 способа получения А соединение формулы А-7 превращают в соответствующее соединение формулы А-6, в котором R1, n и z имеют значения, указанные выше, путем взаимодействия А-7 с трифенилфосфонийилидом с образованием соответствующего алкена формулы А-6. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
В реакции 6 способа получения А соединение формулы А-6 превращают в соответствующее соединение формулы А-3, в котором R1, n и z имеют значения, указанные выше, восстанавливая А-6 водородом при давлении приблизительно 1 атмосфера в присутствии катализатора, предпочтительно, палладия на угле, и полярного растворителя, такого как метанол, этанол или этилацетат. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 2 ч до примерно 24 ч, предпочтительно, примерно 18 ч. Затем соединение, полученное таким образом, обрабатывают основанием, предпочтительно, гидроксидом лития, в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, метанол и вода, и получают соединение А-3. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В реакции 1 способа получения В соединение формулы В-2 превращают в соответствующее соединение формулы В-1, восстанавливая В-2 восстановителем, предпочтительно алюмогидридом лития, в
- 12 046304 апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°C до комнатной в течение периода времени от примерно 15 мин до примерно 2 ч, предпочтительно примерно 30 мин.
В реакции 1 способа получения С соединение С-4 превращают в соответствующее соединение формулы С-3, в котором X представляет собой бром или хлор, восстанавливая С-4 бороновой кислотой в присутствии катализатора, предпочтительно, дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П), и карбоната калия. Реакционную смесь облучают микроволнами в смеси диметоксиэтана и воды при температуре от примерно 130°C до примерно 170°C, предпочтительно, примерно 150°C, в течение периода времени от примерно 15 мин до примерно 1 ч, предпочтительно примерно 30 мин. С другой стороны, реакцию можно выполнять с использованием растворителя, такого как диоксан, при перемешивании в течение ночи при 100°C при обычном нагревании.
В реакции 2 способа получения С соединение С-3 превращают в соответствующее соединение формулы С-1, в котором f равен 1-8, и А1, Х5 и А2 имеют установленные выше значения, добавляя по каплям раствор этилмагнийбромида к смеси С-3 и изопропоксида титана в эфире. Реакционную смесь перемешивают при температуре от примерно -50°C до примерно -90°C, предпочтительно примерно -70°C. Полученную реакционную смесь нагревают до примерно 20°C примерно 30°C, предпочтительно примерно 25°C, и перемешивают еще в течение периода времени от примерно 30 мин до примерно 2 ч, предпочтительно примерно 1 ч. Затем к смеси добавляют по каплям диэтилэфират трифторида бора при температуре от примерно 20°C до примерно 30°C, предпочтительно примерно 25°C.
В реакции 3 способа получения С соединение С-3 превращают в соответствующее соединение формулы С-2, в котором А1, Х5 и А2 имеют установленные выше значения, сначала перемешивая суспензию хлорида церия(Ш) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 30 мин до примерно 2 ч, предпочтительно примерно 1 ч. Полученную суспензию охлаждают до температуры от примерно -60°C до примерно -90°C, предпочтительно примерно -78°C, и добавляют литийорганическое соединение, предпочтительно, метиллитий, в растворе в эфире. Полученный церийорганический комплекс оставляют на период времени от примерно 30 мин до примерно 2 ч, предпочтительно примерно 1 ч, для формирования, и затем добавляют С-3 в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Затем полученную реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение периода времени от примерно 16 ч до примерно 20 ч, предпочтительно примерно 18 ч.
В реакции 1 способа получения D соединение D-5, в котором R представляет собой CO2Et или CN, и X представляет собой бром или хлор, превращают в соответствующее соединение формулы D-3 путем взаимодействия D-5 с алкилдигалогенидом, таким как 1,2-дибромэтан. Затем соединение, полученное таким образом, обрабатывают неорганическим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид калия, в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, метанол, гликоль и вода, и получают соединение D-3, в котором f равен 1-8. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 25°C до 130°C. С другой стороны, для образования соответствующего соединения формулы D-3, в котором X представляет собой Х5-А2, D-5 необходимо сначала ввести во взаимодействие согласно процедуре, описанной выше в реакции 1 способа получения С.
В реакции 2 способа получения D соединение D-3 превращают в соответствующее соединение формулы D-1 путем взаимодействия D-3 с основанием, таким как дифенилфосфорилазид, в апротонном растворителе, таком как толуол. Реакционную смесь греют при температуре в интервале 80-110°C, предпочтительно, при 110°C, в течение 15 мин - 1 ч, предпочтительно 30 мин. Затем образовавшееся таким образом промежуточное соединение обрабатывают трет-бутиловым спиртом в течение ночи при 60110°C, предпочтительно при 90°C. Затем образовавшийся таким образом карбамат превращают в соответствующее соединение формулы D-1, в котором f равен 1-8, путем обработки в кислой среде с использованием предпочтительно трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре в течение периода времени 30 мин - 5 ч, предпочтительно, 2 ч.
В реакции 3 способа получения D соединение D-5, в котором R представляет собой CO2Et или CN, и X представляет собой бром или хлор, превращают в соответствующее соединение формулы D-4 путем взаимодействия D-5 с алкилгалогенидом, таким как MeI. Затем соединение, полученное таким образом, обрабатывают неорганическим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид калия, в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, метанол, гликоль и вода, и получают соединение D-4. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 25 до 130°C. С другой стороны, для образования соответствующего соединения формулы D-4, в котором X представляет собой Х5-А2, D-5 необходимо сначала ввести во взаимодействие согласно процедуре, описанной выше в реакции 1 способа получения С.
В реакции 4 способа получения D соединение D-4 превращают в соответствующее соединение формулы D-2 путем взаимодействия D-4 с основанием, таким как триэтиламин и дифенилфосфорилазид, в апротонном растворителе, таком как толуол. Реакционную смесь греют при температуре в интервале 80-110°C, предпочтительно, при 110°C, в течение 15 мин - 1 ч, предпочтительно 30 мин. Затем образовавшееся таким образом промежуточное соединение обрабатывают трет-бутиловым спиртом в течение
- 13 046304 ночи при 60-110°C, предпочтительно, при 90°C. Затем образовавшийся таким образом карбамат превращают в соответствующее соединение формулы D-1 путем обработки в кислой среде с использованием предпочтительно трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре в течение периода времени 30 мин - 5 ч, предпочтительно 2 ч.
В реакции 1 способа получения Е соединение формулы Е-2, в котором X представляет собой бромид или хлорид, превращают в соответствующее соединение формулы Е-1 путем взаимодействия Е-2 с метилмагнийбромидом в эфире при температуре от примерно -60°C до примерно -90°C, предпочтительно примерно -78°C, в течение периода времени от примерно 30 мин до примерно 3 ч, предпочтительно примерно 2 ч. С другой стороны, для образования соответствующего соединения формулы Е-1, в котором X представляет собой Х5-А2, Е-2 необходимо сначала ввести во взаимодействие согласно процедуре, обсуждаемой выше при реакции 1 способа получения С.
В реакции 2 способа получения Е соединение формулы Е-1 превращают в соответствующее соединение формулы D-2 путем обработки Е-1 сильной кислотой, предпочтительно серной кислотой, в присутствии хлорацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем образовавшееся таким образом соединение обрабатывают тиомочевиной в полярном протонном растворителе, таком как этанол, в течение ночи при 80°C с образованием соответствующего соединения формулы D-2. С другой стороны, Е-1 обрабатывают азидом натрия и трифторуксусной кислотой в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от -10°C до комнатной температуры, предпочтительно, при 0°C. Образовавшееся таким образом соединение восстанавливают в присутствии трифенилфосфина в растворе в терагидрофуране и воде с образованием соответствующего соединения формулы D-2. Реакционную смесь перемешивают при температуре в интервале 25-80°C, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 2 ч - 24 ч, предпочтительно 18 ч.
В реакции 1 способа получения F компонент арилборонат или арилбороновую кислоту, карбонат натрия и катализатор, такой как [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), добавляют к раствору компонента арилгалогенида в смеси 5:1 (об./об.) диоксан/вода (~0,15М) или 5:1 (об./об.) N,Nдиметилформамид. Образовавшуюся таким образом смесь греют при температуре от примерно 80°C до примерно 100°C, предпочтительно, при примерно 90°C, в течение периода времени от 8 ч до примерно 16 ч, предпочтительно примерно 14 ч.
В реакции 2 способа получения F образовавшееся таким образом соединение формулы Х-Х5-А2 превращают в соответствующее соединение формулы EtO2CX3X3X4A1-X5-A2 путем (1) сочетания, катализируемого переходным металлом, или (2) реакции нуклеофильного ароматического замещения между арилгалогенидом и амином.
В реакции 3 способа получения F образовавшееся таким образом соединение формулы Х-Х5-А2 превращают в соответствующее соединение формулы EtO2CX3X3X4A1-X5-X' путем (1) сочетания, катализируемого переходным металлом, или (2) реакции нуклеофильного ароматического замещения между арилгалогенидом и амином.
В реакции 4 способа получения F компонент арилборонат или арилбороновую кислоту, карбонат натрия и катализатор, такой как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), добавляют к раствору компонента арилгалогенида в смеси 5:1 (об./об.) диоксан/вода (~0,15М) или 5:1 (об./об.) N, Nдиметилформамид. Образовавшуюся таким образом смесь греют при температуре от примерно 80°C до примерно 100°C, предпочтительно, при примерно 90°C, в течение периода времени от 8 ч до примерно 16 ч, предпочтительно примерно 14 ч.
В реакции 5 способа получения F образовавшееся таким образом соединение формулы EtO2CX3X3X4A1-X5-A2 превращают в соответствующее соединение формулы F-1 реакцией гидролиза эфира.
В реакции 1 способа получения G соединение формулы ХЗХ4А1-Х5-Х превращают в соответствующее соединение формулы G-3, добавляя компонент арилборонат или арилбороновую кислоту, карбонат натрия и катализатор, такой как [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), к раствору компонента арилгалогенида в смеси 5:1 (об./об.) диоксан/вода (~0,15М) или 5:1 (об./об.) N,Nдиметилформамид. Образовавшуюся таким образом смесь греют при температуре от примерно 80°C до примерно 100°C, предпочтительно, при примерно 90°C, в течение периода времени от 8 ч до примерно 16 ч, предпочтительно примерно 14 ч.
В реакции 2 способа получения G соединение формулы G-3 превращают в соответствующее соединение формулы G-1, охлаждая (0°C) раствор компонента вторичного амина и триэтиламина в метиленхлориде и добавляя метилхлорформиат. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение периода времени от 4 ч до примерно 8 ч, предпочтительно примерно 6 ч. Затем реакционный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой, без очистки, метилкарбомат используют на следующей стадии. К раствору такого промежуточного соединения в толуоле добавляют, по порядку, активированные молекулярные сита 4А, спиртовый компонент и гидрид натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, фильтруют и концентрируют.
В реакции 2 способа получения G соединение формулы G-3 превращают в соответствующее соеди
- 14 046304 нение формулы G-2, добавляя тиофосген в толуоле к раствору аминного компонента в хлороформе. Реакционную смесь перемешивают в течение периода времени от примерно 1 ч до примерно 4 ч, предпочтительно 2 ч, и затем концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе и охлаждают (0°C). При перемешивании добавляют по порядку второй аминный компонент и триэтиламин (2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют.
В реакции 1 на схеме 1 соединения формулы А-1 или А-2 превращают в соответствующие соединения формулы II, в которых f равен 1-8, или III, соответственно, добавляя трифосген к суспензии С-1 или С-2 и триэтиламина в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 5 мин до примерно 20 мин, предпочтительно примерно 15 мин, и добавляют небольшое количество эфира. Образовавшуюся соль триэтиламмония отфильтровывают. Отдельно к суспензии А-1 или А-2, при этом X представляет собой ОН или NH, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, добавляют гидрид натрия при 0°C или при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 5 мин до примерно 20 мин, предпочтительно примерно 15 мин, и по каплям добавляют раствор в тетрагидрофуране/эфире полученного выше изоцианата. С другой стороны, соединения формулы II и III могут образоваться при взаимодействии соединений D3 или D4 с А-1 и А-2 в присутствии основания, такого как триэтиламин и дифенилфосфорилазид, в апротонном растворителе, таком как толуол, как описано в процедуре, обсуждаемой выше при реакции 4 способа получения D.
В реакции 1 на схеме 2 соединения формулы А-1, А-2 или В-1 превращают в соответствующие соединения формул IV, V, VI и VII, в которых f равен 1-8, соответственно, добавляя трифосген к суспензии С-1, С-2, D-1 или D-2 и триэтиламина в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 5 мин до примерно 20 мин, предпочтительно, примерно 15 мин, и добавляют небольшое количество эфира. Затем А-1 или А-2, в которых X представляет собой NH, добавляют к раствору полученного выше изоцианата, и реакционную смесь перемешивают при температуре в интервале 25-100°C, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение периода времени от примерно 2 до 24 ч, предпочтительно, примерно 18 ч.
В реакции 1 на схеме 3 соединение формулы А-3 превращают в соответствующие соединения формулы VIII, в которых f равен 1-8, и IX, соответственно, путем взаимодействия A3 с С-1, С-2, D-1 или D-2 через пептидное сочетание с использованием карбодиимидного агента сочетания, такого как 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид, и 1-гидроксибензотриазола или гексафторфосфата 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
В реакции 1 на схеме 4 соединение формулы А-2 превращают в соответствующее соединение формулы XI путем взаимодействия, через амидное сочетание, соединения формулы А-2 и соединения формулы F-1. Конкретно, к раствору компонента первичного амина в хлороформе добавляют 4диметиламинопиридин (0,1 эквивалента) и ди-трет-бутилдикарбонат. Смесь перемешивают в течение 1 ч, и затем добавляют компонент вторичный амин, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
В реакции 1 на схеме 4 соединение формулы А-2 с защитной трет-бутоксикарбонильной группой превращают в соответствующее соединение формулы XI путем взаимодействия, через реакцию конденсации, соединения формулы А-2 и соединения формулы G-3. Конкретно, к раствору компонента первичного амина в хлороформе (концентрация ~0,1М) добавляют 4-диметиламинопиридин и ди-третбутилдикарбонат. Смесь перемешивают в течение 1 ч, и затем добавляют компонент вторичный амин, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
В реакции 1 на схеме 4 соединение формулы А-1 превращают в соответствующее соединение формулы XI путем взаимодействия, через реакцию ацилирования, соединения формулы А-1 и соединения формулы G-1, охлаждая (0°C) раствор компонента вторичного амина и триэтиламина в метиленхлориде и добавляя метилхлорформиат. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение периода времени от примерно 4 ч до примерно 8 ч, предпочтительно, примерно 6 ч. Затем реакционный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой метилкарбамат, без очистки, используют на следующей стадии. К раствору такого промежуточного соединения в толуоле добавляют, по порядку, активированные молекулярные сита 4А, спиртовый компонент и гидрид натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, фильтруют и концентрируют.
В реакции 1 на схеме 4 соединение формулы А-2 превращают в соответствующее соединение формулы XI путем взаимодействия, через реакцию ацилирования, соединения формулы А-2 и соединения формулы G-2, добавляя тиофосген в толуоле к раствору аминного компонента в хлороформе. Реакционную смесь перемешивают в течение периода времени от примерно 1 ч до примерно 4 ч, предпочтительно, 2 ч, и затем концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе и охлаждают (0°C). При перемешивании добавляют по порядку компонент вторичный амин и триэтиламин (2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют.
- 15 046304
Хотя теперь будут описываться конкретные воплощения настоящего раскрытия с обращением к способам получения и схемам, следует представлять, что такие воплощения являются только примерами и только пояснительными только небольшого числа многих возможных конкретных воплощений, которые могут представлять применения принципов настоящего раскрытия. Различные изменения и модификации будут очевидны для специалистов в данной области техники, получивших преимущество настоящего раскрытия, и предполагается, соответствуют сущности и объему настоящего раскрытия, как установленные также в прилагаемой формуле изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данной описании, имеют такие значения, которые им обычно придаются специалистами в данной области техники, к которым относится данное раскрытие. Хотя на практике или при испытании могут использоваться другие соединения или методы, некоторые предпочтительные методы описываются теперь в контексте описанных далее способов получения и схем.
Все фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, гидраты и сольваты соединений, раскрытых в данном описании, также входят в объем настоящего раскрытия.
Раскрытые в данном описании соединения, которые являются основными по природе, обычно способны образовывать множество различных солей с различными неорганическими и/или органическими кислотами. Хотя такие соли обычно являются фармацевтически приемлемыми для введения животным и людям, на практике часто желательно сначала выделить соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю снова в свободное основание путем обработки щелочным реагентом и затем превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений можно легко получить с использованием обычных методов, например, путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водной растворяющей среде или в подходящем органическом растворителе, таком как, например, метанол и этанол. После осторожного выпаривания растворителя получают нужную твердую соль.
Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот основных соединений, являются кислотами, которые могут образовывать нетоксичные соли присоединения кислот, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Соединения, раскрытые в данном описании, которые являются кислотными по природе, например, содержат СООН или тетразольную группу, как правило, способны образовывать множество различных солей с различными неорганическими и/или органическими основаниями. Хотя такие соли обычно являются фармацевтически приемлемыми для введения животным и людям, на практике часто желательно сначала выделить соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю снова в свободную кислоту путем обработки кислотным реагентом и затем превратить свободную кислоту в фармацевтически приемлемую соль присоединения основания. Такие соли присоединения оснований кислотных соединений можно легко получить с использованием обычных методов, например, путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривая полученный раствор досуха, предпочтительно, при пониженном давлении. С другой стороны, их также можно получить путем смешивания растворов в низших спиртах кислотных соединений и алкоксида нужного щелочного металла, и затем упаривая полученный раствор досуха таким же способом, как прежде. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальный выход продукта реакции нужной твердой соли.
Основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований кислотных соединений, являются основаниями, которые могут образовывать нетоксичные соли присоединения оснований, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия), как катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые и другие водорастворимые соли присоединения аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин), низшего алканоламмония и других таких оснований из органических аминов.
В раскрытых в данном описании соединениях один или несколько атомов могут быть заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе с образованием меченого изотопами соединение. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения, раскрытые в данном описании, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 180,17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.
Меченные изотопами соединения, раскрытые в данном описании, могут применяться в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Меченные тритием (3Н) и углеродом14 (14С) соединения являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и обнаруже
- 16 046304 ния. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2Н), может придать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической устойчивости, например, повышенного времени полужизни in vivo, или пониженных требований по дозировке, и следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения, раскрытые в данном описании, включая их фармацевтически соли и пролекарства, можно получить любыми способами, известными в технике.
Раскрытые в данном описании соединения могут быть выделены в виде стереоизомеров (например, цис- и транс-изомеров) и всех оптических изомеров соединения (например, R- и S-энантиомеров), а также в виде рацемических, диастереомерных и других смесей таких изомеров.
Соединения, соли, пролекарства, гидраты и сольваты, раскрытые в данном описании, могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето- и енаминную форму и геометрические изомеры и их смеси. Таутомеры существуют в виде смесей совокупности таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть раскрыт один таутомер, в объем настоящего раскрытия входят все таутомеры.
Раскрытые в данном описании соединения могут быть выделены в виде атропизомеров. К атропизомерам относятся соединения, которые можно разделить на ротационно ограниченные изомеры.
Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой такой носитель, известный в технике, включая носители, описанные, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit., 1985). Фармацевтические композиции соединений, раскрытых в данном описании, можно получить обычными способами, известными в технике, включая, например, смешивание по меньшей мере одного раскрытого в данном описании соединения с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции, раскрытые в данном описании, можно применять для животного или человека. Так, соединение, раскрытое в данном описании, можно ввести в препарат в виде фармацевтической композиции для перорального, трансбуккального, парентерального (например, внутривенного, внтуримышечного или подкожного), местного, ректального или интраназального введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Соединения, раскрытые в данном описании, также можно ввести в препараты для пролонгированной доставки согласно методам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Примеры таких препаратов можно найти в патентах Соединенных Штатов Америки 3119742, 3492397, 3538214, 4060598 и 4173626.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму, например, таблетки или капсулы, полученных обычными способами, включающих фармацевтически приемлемый(е) эксципиент(ы), такие как связующее вещество (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнитель (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающее вещество (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегратор (например, картофелльный крахмал или натрийкрахмалгликолят) и/или смачивающее вещество (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие способами, известными в технике. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, раствора, сиропа или суспензии, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты можно получить обычными способами с добавлением фармацевтически приемлемой(ых) добавки(добавок), такой(их) как суспендирующее вещество (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза или гидрированные съедобные жиры); эмульгатор (например, лецитин или аравийская камедь); неводная среда (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и/или консервант (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или пастилок, полученных обычным способом.
Соединения, раскрытые в данном описании, могут быть введены в препараты для парентерального введения путем инъекции, включая использование обычных методов катеризации или инфузии.
Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать входящее в состав средство, такое как суспендирующее вещество, стабилизатор и/или диспергирующее вещество, известное специалистам в данной области техники. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления перед применением подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой.
Для местного введения соединение, раскрытое в данном описании, может входить в состав мази или крема.
Соединения, раскрытые в данном описании, могут быть введены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные для суппозиториев основы, такие как масло какао или другие глицериды.
- 17 046304
Для интраназального введения или введения ингаляцией, соединения, раскрытые в данном описании, могут быть доставлены обычно в форме раствора или суспензии из емкости с распылением насосом, которая сдавливается или накачивается пациентом, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае сжатого аэрозоля стандартная доза может быть определена путем предоставления клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения, раскрытого в данном описании. Капсулы и картриджи (изговленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошковую смесь соединения, раскрытого в данном описании, и подходящей основы порошка, такой как лактоза или крахмал.
Предполагаемая доза соединения, раскрытого в данном описании, для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения или предупреждения ТРО-родственного болезненного состояния составляет от примерно 0,1 мг до примерно 2000 мг. В некоторых воплощениях предполагаемая доза составляет от примерно 0,1 мг до примерно 200 мг активного ингредиента на стандартную дозу. Независимо от количества предполагаемой дозы введение соединения может происходить, например, 1-4 раза в день.
Аэрозольные препараты для лечения или предупреждения состояний, упомянутых выше, для среднего взрослого человека предпочтительно устанавливаются таким образом, что каждая отмеренная доза или пуфф аэрозоля содержит от примерно 20 мг до примерно 10000 мг, предпочтительно, от примерно 20 мг до примерно 1000 мг соединения, раскрытого в данном описании. Общая суточная доза аэрозоля будет находиться в интервале от примерно 100 мг до примерно 100 мг. В некоторых воплощениях общая суточная доза аэрозоля, как правило, будет находиться в интервале от примерно 100 мг до примерно 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, при подаче каждый раз 1, 2 или 3 доз.
Аэрозольные комбинированные препараты для лечения или предупреждения состояний, упомянутых выше, для среднего взрослого человека предпочтительно устанавливаются таким образом, что каждая отмеренная доза или пуфф аэрозоля содержит от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг комбинации, включающей соединение, раскрытое в данном описании. В некоторых воплощениях каждая отмеренная доза или пуфф аэрозоля содержит от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг комбинации, включающей соединение, раскрытое в данном описании. В некоторых воплощениях каждая отмеренная доза или пуфф аэрозоля содержит от примерно 1 мг до примерно 10 мг комбинации, включающей соединение, раскрытое в данном описании. Введение может осуществляться несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, при подаче каждый раз 1, 2 или 3 доз.
Фармацевтические композиции и способы лечения или предупрежедения, включающие введение пролекарств, по меньшей мере, одного соединения, раскрытого в данном описании, также входят в объем настоящего раскрытия.
Анализы на глюкозилцерамид-синтазу.
Ингибирование активности глюкозилцерамид-синтазы можно измерить с помощью одного или нескольких анализов. Первый анализ представляет собой микросомный анализ, который непосредственно измеряет конверсию церамида в глюкозилцерамид методом ВЭЖХ. Микросомы являются источником активности глюкозилцерамид-синтазы в микросомном анализе. Второй анализ является клеточным фенотипическим анализом, который контролирует экспрессию на клеточной поверхности липида GM3 даун-регуляции методом антителоопосредуемой иммунофлуоресценции. Конкретные протоколы приводятся ниже.
Микросомный анализ активности глюкозилцерамид-синтазы. Ферментный анализ с использованием микросом как источника активности глюкозилцерамид-синтазы. Флуоресцентный церамидный субстрат доставляют к мембрансвязанному ферменту в виде комплекса с альбумином. После реакции церамид и глюкозилцерамид разделяют и определяют количественно ВЭЖХ с обращенной фазой с детекцией флуоресценции. Ферментативную активность оценивают с использованием флуоресцентного меченного субстрата и микросом как источника активности глюкозилцерамид-синтазы. Получают комплекс CgNBD-церамид с альбумином для доставки к микросомам, которые выделены согласно процедуре, описанной ниже. Конечная концентрация CgNBD-церамида в исходной смеси 0,5 мМ; конечная концентрация BSA составляет 0,5 мМ.
Разделения и количественное определение субстрата и продукта (глюкозилцерамида) достигают ВЭЖХ с обращеной фазой с детекцией флуоресценции.
Процедура.
Получение микросом из клеток меланомы человека А375.
Микросомы выделяют из клеток меланомы человека А375. Восемь-десять миллионов клеток собирают трипсинизацией и промывают охлажденным на льду PBS. Клетки ресуспендируют в охлажденном на льду буфере для лизиса, содержащем ингибиторы протеаз. Клеточный лизат обрабатывают ультразвуком на льду с использованием зондового ультразвукового дезинтегратора. После обработки ультразву
- 18 046304 ком клеточный лизат отделяют от дебриса центрифугированием при 10000 g в течение 10 мин при 4°C. Супернатант удаляют и очищают дополнительным центрифугированием при 100000 g в течение 1 ч при 4°C. Затем осадок ресуспендируют в буфере для лизиса, делят на аликвоты и хранят при -80°C до использования.
Анализ на глюкозилцерамид-синтазу.
Для того чтобы определить ингибирование глюкозилцерамид-синтазы, субстраты в 2х их Km (флуоресцентный церамид и UDP-глюкоза, 3 мкМ и 4 мкМ, соответственно) и микросомы (разведение 1:50) объединяют 1:1 и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч в темноте на планшетном шейкере. Реакцию останавливают, добавляя 150 мкл 100 мкМ церамида С8 в 50% водн. изопропаноле; 10 мкл конечной смеси анализируют ВЭЖХ (с детектором флуоресценции). Осуществляют движение подвижной фазы 1% муравьиной кислоты в 81% метанола, 19% воды со скоростью потока 0,5 мл/мин. Флуоресценцию детектируют с /.„ = 470 нм и /.em = 530 нм. В таких условиях NBD C6 GluCer имеет время удерживания примерно 1,7 мин, NBD С6 Cer элюируется из колонки через примерно 2,1 мин. Оба пика отделяют друг от друга и базовой линии и интегрируют автоматически с помощью программы для ВЭЖХ. Процент конверсии субстрата в продукт используют для отсчета для проверки ингибиторов.
Твердофазный иммунофлуоресцентный анализ (FLISA) GM3. Это фенотипический анализ, при котором измеряют экспрессию GM3 в конъюгации с жизнеспособностью клеток В16 или С32 после обработки соединениями. Экспрессию GM3 на поверхности клеток определяют антителоопосредуемой флуоресценцией, и оценивают жизнеспособность в каждой клетке.
Процедура.
Соединения разводят в средах и вносят в 384-луночные планшеты в ДМСО. Клетки В16 и С32 анализируют при плотности 20000 клеток/мл, соответственно, на лунку. Каждая титрационная кривая содержит 10 точек, в которых анализ проводят дважды в каждом испытании. Планшеты инкубируют в течение 48 ч при 37°C, 5% СО2, и затем промывают один раз TBS. В каждую лунку добавляют антитела против GM3, и затем планшеты инкубируют еще в течение одного часа при комнатной температуре. Затем планшеты промывают дважды и инкубируют еще в течение часа с меченными вторичными антителами. После последней инкубации планшеты промывают дважды, и детектируют флуоресценцию на флуоресцентном планшет-ридере при /.„ = D640/20 нм и /.em = 657 нм. После определения флуоресценции GM3 оценивают жизнеспособность клеток с использованием анализа ATPlite (Perkin Elmer) согласно инструкциям изготовителя.
Результаты анализа.
Отдельные результаты анализов некоторых примеров соединений в таких анализах приводятся в табл. 1. Результаты микросомного анализа выражены как GCS IC50, что представляет концентрацию соединения, вызывающую 50% инигибирование активности глюкозилцерамид-синтазы. Результаты клеточных анализов (выполненных на двух различных клеточных системах, т.е., клетках меланомы мыши В16 или меланомы человека С32) выражены как GM3 В16 IC50 или GM3 С32 IC50 для анализа с В16 и анализа с С32, соответственно. Такие результаты представляет концентрацию соединения, вызывающую 50% инигибирование экспрессии GM3 на поверхности клеток.
Ингибирование глюкозилцерамид-синтазы на модели поликистоза почек.
Мыши, гомозиготные для мутации Nek8jck, обнаруживают поликистоз почек (мыши jck). Гистология показывает, что некоторые 3-дневные детеныши гетерозиготных родителей имеют небольшие отдельные кисты, очерченные кубовидными эпителиальными клетками, и 15-дневные детеныши имеют кисты, очерченные уплощенным эпителием. Заболевание прогрессирует, но не выявляется пальпацией почек до, по меньшей мере, 4-5 недельного возраста. Гомозиготы как правило остаются активными почти до самой смерти и обычно умирают в возрасте от 20 до 25 недель. Гомозиготные самки являются фертильными, но впоследствии не заботятся о своем приплоде; гомозиготные самцы являются фертильными, но сообщается, что фертильность снижается в возрасте после 15 недель. Не обнаружено гистологических анормальностей в печени, селезенке или поджелудочной железе (Atala et al., 1993).
Для того чтобы оценить действие ингибитора GCS на поликистоз, соединение, представляющее интерес, можно ввести в корм мыши jck в количестве одной или двух доз. Введение соединения можно начинать в любое время после рождения, например начинать введение при возрасте от 3 до 4 недель, и можно продолжать так долго, как это требуется. Действие соединения на фенотип заболевания можно оценить, измеряя массу тела, азот мочевины крови (BUN) и сывороточный GL1 во время фазы жизни. Дополнительное действие на массу почек/тела (K/BW), объем кисты, BUN, почечный GL1 и сывороточный GL1 можно измерить в конце жизни при окончании исследования.
Ингибирование глюкозилцерамид-синтазы на мышиной модели болезни Фабри.
Можно спланировать исследование для оценки того, можно ли ингибированием субстрата (т.е. терапией уменьшения субстрата или SRT) с использованием соединений по изобретению уменьшить накопление хранящегося материала глоботриаозилцерамида (Gb3) и лизоглоботриаозилцерамида (лизоGb3). Мышиную модель болезни Фабри можно использовать для оценки терапии уменьшения субстрата (SRT) с соединениями ингибиторами GCS при уменьшении уровней как Gb3, так и лизо-СЬЗ в плазме,
- 19 046304 почках и моче мышей Фабри. Недавно предположили, что лизо-СЬЗ в моче может представлять собой надежный биомаркер клинической релевантности для болезни Фабри (Aerts et al., PNAS USA, 105: 28122817 (2008); и Auray-Blais et al., Clin. Chem. Acta, 411: 1906-1914 (2010)). Метаболическое происхождение лизо-СЬЗ неизвестно и возможно это может быть или деацилирование Gb3 или анаболический синтез из глюкозилсфингозина.
На фиг. 1 черные стрелки показывают продемонстрированные пути, серые стрелки - предполагаемые пути. Известно, что ферментная заместительная терапия разрушает как Gb3, так и лизо-СЬЗ. Соответственно, SRT с использованием ингибитора GCS может быть наиболее эффективным при ограничении накопления лизо-СЬЗ, если лизо-СЬЗ генерируется преимущественно через деацилирование Gb3 GCS-зависимый путь. Такие эксперименты можно использовать для демонстрации того, что SRT с использованием ингибиторов GCS на мышиной модели болезни Фабри снижает как Gb3, так и лизо-СЬЗ. что является поддержкой для использования соединений по изобретению как жизнеспособных терапевтических опций для пациентов с болезней Фабри.
Экспериментальная часть.
Используют или следуют нескольким подходам для лечения LSD, большинство из которых сосредоточено на ферментной заместительной терапии для применения только при устранении заболевания. Многие одобренные ферментные заместительные терапии для лечения LSD коммерчески доступны (например, миозим® в случае болезни Помпе, альдуразим® в случае мукополисахаридоза I, церезим® в случае болезни Гоше и фабразим® в случае болезни Фабри). Кроме того, авторы изобретения идентифицировали ряд малых молекул для применения только при лечении LSD. Терапевтические методы по изобретению, описанные в данном описании, предлагают варианты лечения для практикующих врачей, обращенные к устранению различных лизосомных болезней накопления, что описано подробно ниже.
В некоторых аспектах изобретения соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения болезни обмена веществ, такого как лизосомная болезнь накопления (LSD), или одними или в виде комбинированной терапии с ферментной заместительной терапией. В других аспектах изобретения соединения по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования или уменьшения активности GCS у субъекта с диагнозом болезни обмена веществ, такой как LSD, или одни или в виде комбинированной терапии с ферментной заместительной терапией. В других аспектах изобретения соединения по настоящему изобретению можно использовать для уменьшения и/или ингибирования накопления хранящегося материала (например, лизосомного субстрата) у субъекта с диагнозом болезни обмена веществ, такой как LSD. В некоторых воплощениях вышеуказанных аспектов LSD представляет собой болезнь Гоше (типа 1, типа 2 или типа 3), Фабри, GMj-ганглиозидоз или GM2-ганглиозидоз (например, недостаточность активатора GM2, болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа). В табл. 1 приводится ряд LSD и идентифицируются соответствующие недостающие ферменты, которые можно использовать как ERT в вышеуказанных аспектах изобретения.
В других случаях может потребоваться SMT для пациента, состояние которого требует снижения субстратов в головном мозгу, и таким образом, его нельзя лечить системным введением ERT. В то время как прямое интрацереброваскулярное или интратекальное введение может уменьшить уровни субстрата в головном мозгу, системное введение ERT не воспринимается в случае LSD с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС) из-за ее неспособности перейти гематоэнцефалиеский барьер (ВВВ), и SMT может оказать благоприятное действие на пациентов с остаточной ферментативной активностью в ЦНС.
Согласно настоящему изобретению SMT предоставляют пациенту для лечения рака и/или болезни обмена веществ, такой как лизосомная болезнь накопления. SMT может включать одну или несколько малых молекул. SMT включает введение пациенту соединений по настоящему изобретению. В определенных воплощениях соединение представляет собой ^)-хинуклидин-3-ил(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4ил)пропан-2-ил)карбамат или хинуклидин-3-ил(2-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)пропан-2-ил)карбамат или их комбинации.
В некоторых воплощениях соединения по изобретению, такие как ^)-хинуклидин-3-ил(2-(2-(4фторфенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат и хинуклидин-3 -ил(2-(4'-фтор[1,1 '-бифенил] -3 -ил)пропан2-ил)карбамат, можно использовать для лечения практически любой болезни накопления, являющейся результатом нарушения пути гликосфинголипидов (например, болезни Гоше (типа 1, типа 2 или типа 3), Фабри, GMj-ганглиозидоза или GM2-ганглиозидоза (например, недостаточности активатора GM2, болезни Тея-Сакса и болезни Сандхоффа)). В особенно предпочтительном воплощении ^)-хинуклидин-3-ил(2-(2(4-фторфенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство используют для ингибирования и/или уменьшения накопления Gb3 и/или лизо-СЬЗ у пациента с болезнью Фабри или одни или в виде комбинированной терапии с ферментной заместительной терапией (см. примеры). В предпочтительном воплощении ферментная заместительная терапия включает введение альфа-галактозидазы А пациенту с болезнью Фабри. Действительно, ниже в примерах показано, что на мышиной модели болезни Фабри ингибитор GCS по изобретению эффективно уменьшает накопление Gb3 и лизо-СЬЗ. поддерживая таким образом его применение как жизнеспособный подход для лечения болезни Фабри. Более того, данные по комбинированной терапии in vivo, приведенные в примерах, ре
- 20 046304 шительно предполагают, что комбинированный терапевтический подход может быть как аддитивным, так и комплементарным.
В некоторых воплощениях соединения по изобретению, такие как ^)-хинуклидин-3-ил(2-(2-(4фторфенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат и хинуклидин-3-ил(2-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)пропан2-ил)карбамат, можно использовать для уменьшения уровня GluCer или GluSph в головном мозгу субъекта с диагнозом нейропатической болезни Гоше или одни или в комбинации с ERT (например, введением глюкоцереброзидазы).
Схемы лечения компонентом терапии с помощью малых молекул в комбинированной терапии по изобретению, как правило, определяются специалистом и, как ожидается, существенно изменяются в зависимости от определенной болезни накопления, от которой лечат, и клинического статуса определенного больного.
Общие принципы определения схемы лечения для данной SMT по изобретению для лечения любой болезни накопления хорошо известны специалистам в данной области техники. Руководство по схемам лечения можно получить из любого из многих хорошо известных литературных источников в области данной темы. Также руководство доступно, среди прочего, из обзора конкретных ссылок, цитированных в данном описании. В некоторых воплощениях такие дозировки могут колебаться от примерно 0,5 мг/кг до примерно 300 мг/кг, предпочтительно, от примерно 5 мг/кг до примерно 60 мг/кг (например, составляют 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мг/кг) при интраперитонеальном, пероральном или равноценном введении от одного до пяти раз в сутки. Такие дозировки могут колебаться от примерно 5 мг/кг до примерно 5 г/кг, предпочтительно, от примерно 10 мг/кг до примерно 1 г/кг при пероральном, интраперитонеальном или равноценном введении от одного до пяти раз в сутки. В одном воплощении дозы колеблются от примерно 10 мг/сутки до примерно 500 мг/сутки (например, составляют 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 мг/день, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300 мг/сутки). Особенно предпочтительная пероральная доза колеблется от примерно 50 мг до примерно 100 мг, при этом дозу вводят дважды в день. Особенно предпочтительный интервал пероральных доз для соединения по настоящему изобретению составляет от примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 600 мг/кг/сутки. В частности, интервал пероральных доз для соединения по настоящему изобретению составляет от примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 120, например 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90, 95, 100, 105, 110, 115 или 120 мг/кг/сутки.
В некоторых воплощениях изобретение относится к комбинированным терапиям SMT с использованием соединений по изобретению и терапии ERT для лечения лизосомных болезней накопления. Неполный список известных лизосомных болезней накопления, которые можно лечить согласно изобретению, приводится в табл. 1, включающей обычное название болезни, хранящийся материал и недостаток соответствующего фермента (адаптирован из табл. 38-4 из Kolodny et al., 1988, цит. выше).
Таблица 1
Лизосомные болезни накопления
Болезнь Накапливаемый материал Недостающий фермент
Сфинголипидозы
Гоше | Глюкоцереброзид, | Глюкоцереброзидаз |
глюкозилсфингозин | а | |
Ниманна-Пика | Сфингомиелин | Сфингомиелиназа |
Ниманна-Пика В | Сфингомиелин | Сфингомиелиназа |
Фарбера | Церамид | Церамидаза |
GM1-ганглиозидоз | GM1-ганглиозид, гликопротеин | 6м1-ганглиозид-р- галактозидаза |
6м2-ганглиозидоз GM; (болезнь | ^-ганглиозид, глобозид | Гексозаминидаза А и В |
Сандхоффа) | ||
Тея-Сакса | GM2-ганглиозид | Гексозаминидаза А |
Краббе | Галактозилцерамид | β- Галактоцереброзид аза |
Мукополисахаридозы | ||
Гурлер-Шейе (MPS I) | Дерматан-сульфат, гепарин-сульфат | oc-L-Идуронидаза |
Гунтера (MPS II) | Дерматан-сульфат, гепарин-сульфат | Идуронатсульфатаз а |
- 21 046304
Санфилиппо (MPS III)
Тип А | Гепаран-сульфат | Гепарин-N- |
сульфатаза | ||
Тип В | Гепаран-сульфат | N-Ацетил-ос- глюкозаминидаза |
Тип С | Гепаран-сульфат | Ацетил СоА:аглкозаминидацетил -трансфераза |
Тип D | Гепаран-сульфат | N-Ацетил-ос- глюкозамин-6сульфатаза |
Моркио (MPS IV) | ||
Тип А | Кератан-сульфат | Галактозамин-6сульфатаза |
Тип В | Кератан-сульфат | β-Галактозидаза |
Марото-Лами (MPS VI) | Дераматан-сульфат | Галактозамин-4сульфатаза (арилсульфатаза В) |
Слая (MPS VII) | Дераматан-сульфат, гепаран-сульфат | β-Глюкуронид а з а |
Мукосульфатидоз | Сульфатиды, мукополисахариды | Арилсульфатаза А, В и С, другие сульфатазы |
Муколипидозы | ||
Сиалидозы | Сиалолигосахариды, гликопротеины | а-Нейраминидаза |
Муколипидоз II | Сиалилолигосахариды, гликопротеины, гликолипиды | Высоко(активные) сывороточные, низко(активные) фибробластовые ферменты; Νацетилглюкозамин- |
1фосфаттрансфераза
- 22 046304
Муколипидоз III Гликопротеины, гликолипиды
Муколипидоз IV Гликолипиды, гликопротеины
Те же, что указаны выше Mcolnl transmпротеин
Другие болезни комплексного углеводного обмена
Фабри Шиндлера | Глоботриаозилцерамид (Gb3), лизо-СЬЗ О-связанные | α-Галактозидаза А OC-N- |
гликопептиды | Ацетилгалактозами нидаза | |
Помпе | Гликоген | а-Глюкозидаза |
Болезнь накопления сиаловой кислоты | Свободная сиаловая кислота | Неизвестен |
Фукозидоз | Фукогликолипиды, фукозилолигосахариды | а-Фукозидаза |
Маннозидоз | Маннозилолигосахариды | а-Маннозидаза |
Аспартилглюкозами нурия | Аспартилглюкозамин | Аспартилглюкозами н-амидаза |
Вольмана | Холестерилэфиры, триглицериды | Кислая липаза |
Нейрональные цероидлипофусцинозы (NCL)*
Детский NCL | Гранулярные осмофильные отложения, сапозины А и D тиоэстеразы | Пальмитоилпротеин -тиоэстераза (РРТ1) |
Поздняя детская | Криволинейные профили, | Трипептидилпротеа |
форма | субъединица АТФ-синтазы с | за 1 (ТРР1) |
Вариант Финниша | Фингерпринтовые/Прямоли нейные профили, субъединица АТФ-синтазы с | CLN5 |
Вариант | Фингерпринтовые/Прямоли нейные профили, субъединица АТФ-синтазы с | CLN6 |
Ювенильная форма | Фингерпринтовый профиль, субъединица АТФ-синтазы с | CLN3 |
Взрослая форма | Переменные | Неизвестен |
Северная | Прямолинейные профили, | CLN8 |
эпилепсия | субъединица АТФ-синтазы с | |
Турецкий вариант | Фингерпринтовые/Прямоли нейные профили составляющие неизвестны | Неизвестен |
Лизосомные болезни переноса и метаболизма холестерина
Ниманна-Пика, тип Неэтерифицированный NPC1 или NPC2
С холестерин * Davidson et al., The Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Clinical Features and Molecular Basis of Disease. In Barranger J.A. and Caberra-Salazar M.A. (Eds). Lisosomal Storage Disorders, 2007, pp. 371-388, Springer, New York, U.S.A.
- 23 046304
Любой способ, известный специалистам в данной области техники, можно использовать для контроля за состоянием заболевания и эффективностью комбинированной терапии по изобретению. Клинические контролируемые параметры состояния заболевания могут включать, но не ограничиваться перечисленным, объем органа (например, печени, селезенки), гемоглобин, число эритроцитов, гематокритное число, тромбоцитопению, кахексию (истощение) и уровни хитиназы в плазме (например, хитотриозидазы). Известно, что фермент семейства хитиназ хитотриозидаза продуцируется макрофагами на высоком уровне у субъектов с лизосомными болезнями накопления (см. Guo et al., 1995, J. Inherit. Metab. Dis. 18, 717-722; den Tandt et al, 1996, J. Inherit. Metab. Dis. 19, 344-350; Dodelson de Kremer et al, 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684; Czartoryska et al, 2000, Clin. Biochem. 33, 147-149; Czartoryska et al, 1998, Clin. Biochem. 31, 417-420; Mistry et al, 1997, Baillieres Clin. Haematol. 10, 817-838; Young et al, 1997, J. Inherit. Metab. Dis. 20, 595-602; Hollak et al, 1994, J. Clin. Invest. 93, 1288-1292).
Хитотриозидазу предпочтительно определяют в конъюгации с ангиотензинпревращающим ферментом и тартратнеустойчивой кислой фосфатазой для проверки реакции на лечение пациентов с болезнью Гоше.
Способы и композиции для введения в комбинированных терапиях по изобретению включают все способы и композиции, хорошо известные в технике (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980 и последующие годы, 16-е и последующие издания, редактор A. Oslo, Easton Pa.; Controlled Drug Delivery, 1987, 2nd rev., Joseph R. Robinson & Vincent H.L. Lee, eds., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880; Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons, ISBN: 047114288; пат. США № 6066626 и ссылки, указанные в нем; см. также ссылки, цитированные в разделах ниже).
Согласно изобретению предлагаются указанные далее общие подходы для комбинированной терапии при лечении лизосомных болезней накопления. Каждый общий подход включает комбинацию ферментной заместительной терапии с терапией с помощью малых молекул способом, согласующимся с оптимизацией клинического благоприятного действия, в то время как минимизируются недостатки, связанные с использованием каждой одной терапии.
В одном воплощении изобретения ферментную заместительную терапию (одну или в комбинации с терапией с помощью малых молекул) назначают для инициации лечения (т.е. для снижения объема у субъекта), и терапию с помощью малых молекул дают после фазы уменьшения объема для достижения и поддержания устойчивого длительного терапевтического действия без необходимости частых внутривенных инъекций ERT. Например, ферментную заместительную терапию можно вводить внутривенно (например, в течение одного-двух часов) один раз, понедельно один раз каждые две недели или один раз каждые два месяца, в течение нескольких недель или месяцев или долее (например, до тех пор, пока включенный индикаторный орган, такой как селезенка или печень, не покажет уменьшение в размере). Более того, фазу ERT начального лечения для уменьшения объема можно выполнять одну или в комбинации с терапией с помощью малых молекул. Терапевтический компонент малых молекул особенно предпочтителен, когда малые молекулы совместимы с пероральным введением, причем таким образом обеспечивается также уменьшение частого внутривенного вмешательства.
Чередование ERT и SMT или добавление SMT к ERT, что требуется, предоставляет стратегию одновременного получения преимущества эффективности и направления на слабость, связанных с каждой терапией, когда ее используют одну. Преимущество ERT, используют ли ее для уменьшения объема и/или для более длительного лечения, намного шире клинического опыта, доступного для информации для решений практикующего врача. Более того, субъекта можно эффективно контролировать ERT во время стадии уменьшения объема, например, титруя биохимические метаболиты в урине или других образцах организма или измеряя объем пораженного органа. Однако недостатком ERT является требуемая частота введения, типично включающего внутривенную инъекцию еженедельно или раз в две недели, изза постоянного повторного накопления субстрата. Применение терапии с помощью малых молекул для уменьшения количества или ингибирования накопления субстрата у пациента может, в свою очередь, снизить частоту введения ERT. Например, может быть предложена схема дозирования ферментной заместительной терапии раз в две недели ERT holiday (например, с использованием SMT), так что частые инъекции фермента не являются необходимой терапией. Кроме того, лечение лизосомной болезни накопления комбинированной терапией может предоставить комплементарные терапевтические подходы. Действительно, как показано в примерах ниже, комбинированная терапия SMT и ERT может предоставить существенные улучшения по сравнению с любой одной терапевтической платформой. Такие результаты предполагают, что комбинированная терапия с использованием SMT и ERT может быть как аддитивной, так и комплементарной. В одном воплощении ERT можно использовать как стратегию уменьшения объема (т.е. инициировать лечение) с последующим или одновременным добавлением SMT с использованием соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении пациента сначала лечат SMT с использованием соединения по настоящему изобретению с последующим или одновременным добавлением ERT. В других воплощениях SMT используют для ингибирования или уменьшения также накопления субстрата (или повторного накопления субстрата, если используют после уменьшения объема ERT) у пациента с лизосомной болезнью накопления и, необязательно, предоставляют ERT, как необходимую для уменьшения накопления любого другого субстрата. В одном воплощении данное изобрете
- 24 046304 ние относится к способу комбинированной терапии для лечения субъекта с диагнозом лизосомной болезни накопления, включающему чередование назначения ферментной заместительной терапии и терапии с помощью малых молекул. В другом воплощении данное изобретение относится к способу комбинированной терапии для лечения субъекта с диагнозом лизосомной болезни накопления, включающему одновременное введение ферментной заместительной терапии и терапии с помощью малых молекул. Будет понятно, что в различных комбинированных терапиях по изобретению введение терапии с помощью малых молекул может происходить до, одновременно или после введения ферментной заместительной терапии. Подобным образом, ведение ферментной заместительной терапии может происходить до, одновременно или после введения терапии с помощью малых молекул.
В любом воплощении изобретения лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, включающей болезни Гоше (типы 1, 2 и 3), Ниманна-Пика, Фарбера, GMi-ганглиозидоз, GM2-ганглиозидоз (например, недостаточность активатора GM2, болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа), болезни Краббе, ГурлерШейе (MPS I), Гунтера (MPS II), Санфилиппо (MPS III) типа А, Санфилиппо (MPS III) типа В, Санфилиппо (MPS III) типа С, Санфилиппо (MPS III) типа D, Моркио (MPS IV) типа А, Моркио (MPS IV) типа В, Марото-Лами (MPS VI), Слая (MPS VII), мукосульфатидоз, сиалидозы, муколипидоз II, муколипидоз III, муколипидоз IV, болезни Фабри, Шиндлера, Помпе, болезнь накопления сиаловой кислоты, фукозидоз, маннозидоз, аспартилглюкозаминурию, болезнь Вольмана и нейральные цероидлипофусцинозы.
Кроме того, ERT предоставляет эффективное количество, по меньшей мере, одного из следующих ферментов: глюкоцереброзидазы, сфингомиелиназы, церамидазы, GMj-ганглиозид-бета-галактозидазы, гексозаминидазы А, гексозаминидазы В, бета-галактоцереброзидазы, альфа-Ь-идуронидазы, идуронатсульфатазы, гепаран-Ы-сульфатазы, N-ацетил-альфа-глюкозаминидазы, ацетилСоА:альфа-глюкозаминидацетил-трансферазы, N-ацетил-альфа-глюкозамин-б-сульфатазы, галактозамин-6-сульфатазы, бета-галактозидазы, галактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В), бета-глюкуронидазы, арилсульфатазы А, арилсульфатазы С, альфа-нейраминидазы, Ы-ацетилглюкозамин-1-фосфат-трансферазы, альфагалактозидазы А, альфа-Ы-ацетилгалактозаминидазы, альфа-глюкозидазы, альфа-фукозидазы, альфаманнозидазы, аспартилглюкозаминамидазы, кислой липазы, пальмитоилпротеин-тиоэстеразы (CLN-1), PPT1, ТРР1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, NPC1 или NPC2.
В соответствии с изобретением SMT и/или ERT вызывает уменьшение, по меньшей мере, одного из следующих накопленных материалов: глюкоцереброзида, сфингомиелина, церамида, GM1-ганглиозида, GM2-ганглиозида, глобозида, галактозилцерамида, дерматан-сульфата, гепарана сульфата, кератансульфата, сульфатидов, мукополисахаридов, сиалилолигосахаридов, гликопротеинов, сиалилолигосахаридов, гликолипидов, глоботриаозилцерамида, О-связанных гликопептидов, гликогена, свободной сиаловой кислоты, фукогликолипидов, фукозилолигосахаридов, маннозилолигосахаридов, аспартилглюкозамина, эфиров холестерина, триглицеридов, гранулярных осмолитических отложений - сапозинов А и D, субъединицы АТФ-синтазы с, NPC1 или NPC2.
В некоторых воплощениях изобретения терапия с помощью малых молекул включает введение субъекту эффективного количества ^)-хинуклидин-3-ил(2-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)пропан-2ил)карбамата. В других воплощениях изобретения терапия с помощью малых молекул включает введение субъекту эффективного количества хинуклидин-3-ил(2-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)пропан-2ил)карбамата. В некоторых воплощениях, по меньшей мере, одно из соединений представляет собой соединение по настоящему изобретению. Ферментная заместительная терапия может провоцировать нежелательные иммунные реакции. Соответственно, вместе с компонентом комбинированной терапии по изобретению ферментной заместительной терапией можно использовать иммунодепребеппагоссанты. Такие средства также можно использовать с компонентом терапией с помощью малых молекул, но необходимость в интервенции в данном случае обычно менее вероятна. Любой иммунодепрессант, известный специалистам в данной области техники, можно использовать вместе с комбинированной терапией по изобретению. Такие иммунодепрессанты включают, но не ограничиваются перечисленным, циклоспорин, FK506, рапамицин, CTLA4-Ig и анти-TNF средства, такие как этанерцепт (см. Moder, 2000, Ann. Allergy Asthma Immunol. 84, 280-284; Nevins, 2000, Curr. Opin. Pediatr. 12, 146-150; Kurlberg et al, 2000, Scand. J. Immunol. 51, 224-230; Ideguchi et al, 2000, Neuroscience 95, 217-226; Potteret al, 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci. 875, 159-174; Slavik et al., 1999, Immunol. Res. 19, 1-24; Gaziev et al., 1999, Bone Marrow Transplant. 25, 689-696; Henry, 1999, Clin. Transplant. 13, 209-220; Gummert et al, 1999, J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1366-1380; Qi et al, 2000, Transplantation 69, 1275-1283). Антитела против рецептора IL-2 (альфасубъединицы) даклизумаб (например, зенапакс.ТМ.), которые показаны как эффективные у пациентов с пересадкой, также можно использовать в качестве иммунодепрессанта (см., например, Wiseman et al, 1999, Drugs 58, 1029-1042; Beniaminovitz et al, 2000, N. Engl J. Med. 342, 613-619; Ponticelli et al, 1999, Drugs R. D. 1, 55-60; Berard et al, 1999, Pharmacotherapy 19, 1127-1137; Eckhoff et al, 2000, Transplantation 69, 1867-1872; Ekberg et al, 2000, Transpl. Int. 13, 151-159). Другие иммунодепрессанты включают, но не ограничиваются перечисленным, антитела анти-CD2 (Branco et al., 1999, Transplantation, 68, 1588-1596; Przepiorka et al., 1998, Blood, 92, 4066-4071), анти-С42 (Marinova-Mutafchieva et al., 2000, Arthritis Reum., 43, 638-644; Fishwid et al., 1999, Clin. Immunol., 92, 138-152) и лиганд анти-CD40 (Hong et al., 2000, Semin. Nephrol., 20, 108-125; Chirmule et al., 2000, J. Virol., 74, 3345-3352; Ito et al., 2000, J. Immunol., 164, 1230- 25 046304
1235).
Любую комбинацию иммунодепрессантов, известных специалистам в данной области техники, можно использовать вместе с комбинированной терапией по изобретению. Одной из особенно применимых комбинаций иммунодепрессантов является такролимус (FK506) плюс сиролимус (рапамицин) плюс даклизумаб (антитела против альфа-субъединицы рецептора IL-2). Такая комбинация оказалась эффективной как альтернатива стероидам и циклоспорину, и когда конкретно нацелена на печень. Более того, недавно показано, что такая комбинация допускает возможность успешной трансплантации клеток панкреатических островков. См. Denise Grady, The New York Times, Saturday, May 27, 2000, pages A1 and A11. См. Также A.M. Shapiro et al., Jul. 27, 2000, Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosupressive Regimen, N. Engl. J. Med., 343, 230-238; Ryan et al., 2001, Diabetes, 50, 710-719. Плазмофорез любым способом, известным в технике, также можно использовать для удаления или очищения от антител, которые могут вырабатываться против различных компонентов комбинированной терапии.
Индикаторы иммунного статуса для применения с изобретением включают, но не ограничиваются перечисленным, антитела и любые цитокины, известные специалистам в данной области техники, например, интерлейкины, CSF и интерфероны (см. для общего представления Leonard et al., 2000, J. Allergy Clin. Immunol., 105, 877-888; Oberholzer et al., 2000, Crit. Care Med., 28 (4 Suppl.), N3-N12; Rubenstein et al., 1998, Cytokine Growth Factor Rev., 9, 175-181). Например, для определения иммунного статуса субъекта можно специфически проконтролировать антитела, иммунореактивные с замещающим ферментом. Из двух дюжин или таких известных интерлейкинов особенно предпочтительными индикаторами иммунного статуса являются ГЬ-1.альфа., IL-2, IL-4, IL-8 и IL-10. Среди колониестимулирующих факторов (CSF) особенно предпочтительными индикаторами иммунного статуса являются G-CSF, GM-CSF и MCSF. Среди интерферонов один или несколько из альфа-, бета- или гамма-интерферонов являются предпочтительными как индикаторы иммунного статуса.
В разделах, которые следуют далее, приводятся различные компоненты, которые можно использовать для восьми специфических лизосомных болезней накопления (т.е. болезней Гоше (включая типы 1,2 и 3), Фабри, Ниманна-Пика В, Гунтера, Моркио, Марото-Лами, Помпе и Гурлер-Шейе). В последующих разделах приводится другое возможное раскрытие компонентов ферментной заместительной терапии и терапии с помощью малых молекул комбинированной терапии по изобретению.
Болезнь Гоше.
Как отмечалось выше, болезнь Г оше вызывается недостатком фермента глюкоцереброзидазы (бетаD-глюкозил-N-ацилсфингозин-глюкогидролазы, ЕС 3.2.1.45) и накоплением глюкоцереброзида (глюкозилцерамида). Для компонента ферментной заместительной терапии комбинированной терапии по изобретению для лечения болезни Гоше доступен ряд ссылок, в которых указываются удовлетворительные схемы приема и другая полезная информация, касающаяся лечения (см. Morales, 1996, Gaucher's Disease: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30, 381-388; Rosenthal et al., 1995, Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637; Barton et al, 1991, Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency-Macrophage-targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470; Grabowski et al., 1995, Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease: Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of Internal Medicine 122, 33-39; Pastores et al, 1993, Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416); and Weinreb et al, Am. J. Med.;l 13(2):112-9 (2002).
В одном воплощении дается схема приема ERT от 2,5 единиц на килограмм (Е/кг) три раза в неделю до 60 Е/кг один раз каждые две недели, где фермент вводят внутривенной инфузией в течение 1-2 ч. Единица глюкоцереброзидазы определяется как количество фермента, которое катализирует гидролиз одного микромоля синтетического субстрата пара-нитрофенил-п-Э-глюкопиранозида в минуту при 37°C. В другом воплощении дается схема приема от 1 Е/кг три раза в неделю до 120 Е/кг один раз каждые две недели. В еще одном воплощении дается схема приема от 0,25 Е/кг ежедневно или три раза в неделю до 600 Е/кг один раз каждые две-шесть недель.
С 1991 доступна альглюцераза (цередаза®) от Genzyme Corporation. Альглюцераза является полученной из плаценты модифицированной формой глюкоцереброзидазы. В 1994 от Genzyme Corporation также доступной становится имиглюцераза (церезим®). Имиглюцераза представляет собой модифицированную форму глюкоцереброзидазы, полученную при экспрессии рекомбинантной ДНК в системе культивированных клеток млекопитающего (клеток яичника китайского хомячка). Имиглюцераза представляет собой мономерный гликопротеин из 497 аминокислот, содержащий 4 N-соединенных сайта гликозилирования. Имиглюцераза имеет преимущества теоретически неограниченного добавления и сниженной возможности биологического загрязнения относительно происходящей из плаценты альглюцеразы. Эти ферменты модифицируют в их сайтах гликозилирования для выявления маннозных остатков - маневр, который улучшает лизосомное нацеливание через манноза-6-фосфатный рецептор. Имиглюцераза отличается от плацентарной глюкоцереброзидазы на одну аминокислоту в позиции 495, где гистидин
- 26 046304 заменен на аргинин. Известно несколько эффективных схем приема таких продуктов (см. Morales, 1996, цит. выше; Rosenthal et al., 1995, цит. выше; Barton et al., 1991, цит. выше; Grabowski et al., 1995, цит. выше; Pastores et al., 1993, цит. выше). Например, клинически благоприятной схемой приема для субъектов с умеренным-тяжелым заболеванием является 60 Е/кг один раз каждые две недели. Специалистампрактикам для ознакомления с другими схемами приема и информацией о введении следует обращаться к сылкам, цитированным выше, и вкладышам в упаковках для таких продуктов. См. также пат. США № 5236838 и 5549892, Genzyme Corporation.
Как отмечалось выше, болезнь Гоше является результатом недостатка лизосомного фермента глюкоцереброзидазы (GC). При наиболее обычном фенотипе болезни Гоше (тип 1) патология ограничивается ретикулоэндотелиальной и костной системами, и отсутствуют нейропатические симптомы. См. Barranger, Glucosylceramide lipidosis: Gaucher disease. In Seriver CR BA, Sly WS, Valie D, editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill, pp. 3635-3668 (2001). При нейропатической болезни Гоше (nGD), подразделяемой на болезнь Гоше типа 2 и типа 3, недостаток глюкоцереброзидазы (GC) вызывает накопление в головном мозгу глюкозилцерамида (GluCer; GL-1) и глюкозилсфингозина (GluSph), ведущее к неврологическому ухудшению. Болезнь Гоше типа 2 характеризуется ранним началом, быстрым развитием, экстенсивной патологией во внутренних органах и центральной нервной системе и обычно смертью в возрасте 2 лет. Болезнь Гоше типа 3, также известная как подострая nGD, является промежуточным фенотипом с началом в различном возрасте и различными степенями тяжести и скоростями развития. Goker-Alpan et al., The Journal of Pediatrics, 143: 273-276 (2003). Недавно разработана мышиная К14 Inl/Inl модель болезни Гоше типа 2 (далее в данном описании мышь К14); эта мышиная модель близко рекапитулирует болезнь человека, показывая атаксию, пароксизмы, мышечную спастичность и уменьшенную среднюю продолжительность жизни в только 14 дней. Enquist et al., PNAS, 104: 17483-17488 (2007).
Как и пациенты с nGD, некоторые мышиные модели болезни имеют повышенные уровни GluCer и GluSph в головном мозгу из-за недостатка в активности GC. Liu et al., PNAS, 95: 2503-2508 (1998), и Nilsson, J. Neurochem., 39: 709-718 (1982). Мыши К14 отбражают нейропатический фенотип, который разделяет многие патологические особенности болезни Гоше типа 2, такие как нейродегенерация, астроглиоз, микроглиальная пролиферация и повышенные уровни GluCer и GluSph в специфических участках головного мозга. Enquist et al. (2007).
Клиническое ведение пациентов, пораженных nGD, требует усилий лечащих врачей как из-за тяжести болезни типа 2, так и из-за неспособности существующих терапий преодолеть гематоэнцефалический барьер (ВВВ). Современное лечение не-nGD полагается на внутривенную доставку рекомбинантной человеческой глюкоцереброзидазы (имиглюцеразы; церезима™) для замещения недостающего фермента или введения ингибиторов глюкозилцерамид-синтазы для ослабления продуцирования субстрата (GL-1). Однако такие лекарственные средства не преодолевают гематоэнцефалический барьер и, таким образом, благоприятного терапевтического действия для пациентов с nGD не ожидается. Существующие низкомолекулярные ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы невозможно направить на лечение нейропатических фенотипов nGD. Оценка соединения по настоящему изобретению хинуклидин-3-ил(2-(4'-фтор[1,1'бифенил]-3-ил)пропан-2-ил)карбамата (далее в данном описании Gz161) на К14 мышиной модели болезни Гоше типа 1 показывает, что действительно возможно уменьшить GluCer и GluSph в головном мозгу (см. примеры 122-125). Также уменьшается невропатология головного мозга и удлиняется продолжительность жизни такой модели. Кроме того, комбинированный подход с использованием как замещения фермента, так и уменьшения субстрата малыми молекулами может предоставить превосходную терапию для болезни Гоше типа 2.
Болезнь Фабри.
Как отмечалось ранее, болезнь Фабри вызывается недостатком лизосомного фермента альфагалактозидазы А. Ферментная недостаточность ведет к системному отложению гликосфинголипидов с концевыми альфа-галактозильными группами, преимущественно, глоботриаозилцерамида (GL3 или Gb3) и в меньшей степени галабиозилцерамида и гликосфинголипидов крови группы В.
Доступны некоторые анализы для контроля за развитием болезни и для определения, когда следует переключаться с одного терапевтического способа воздействия на другой. В одном воплощении можно использовать анализ для определения специфической активности альфа-галактозидазы А в образце ткани. В другом воплощении можно использовать анализ для определения накопления Gb3. В другом воплощении врач может анализировать осаждение гликосфинголипидных субстратов в жидкостях организма и в липосомах в клетках сосудистого эндотелия, перителия и гладких мышц кровеносных сосудов. Другие клинические проявления, которые могут быть применимыми индикаторами при ведении болезни, включают протеинурию или другие признаки почечного ухудшения, такие как эритроциты или липидные глобулы в урине, и повышенную скорость оседания эритроцитов. Болезнь также можно контролировать по анемии, пониженной концентрации железа в сыворотке, высокой концентрации бетатромбоглобулина и повышенному числу ретикулоцитов или агрегации тромбоцитов. Действительно, можно использовать любой подход для контроля развития заболевания, который известен специалистам в данной области техники (см. для общего представления Desnick R.J. et al., 1995, alpha-Galactosidase A
- 27 046304
Deficiency: Fabry Disease, In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Servier et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2741-2784).
Предпочтительным маркером замены при контроле при ведении болезни Фабри является боль. Другие предпочтительные методы включают измерение полного клиренса фермента и/или субстрата из образца жидкости организма или образца биопсии. Предпочтительная схема приема лекарств в случае ферментной заместительной терапии при болезни Фабри составляет 1-10 мг/кг, i.v., через день. Можно использовать схему приема от 0,1 до 100 мг/кг, i.v., при частоте от через день до одного раза в неделю или каждые две недели.
Болезнь Ниманна-Пика В.
Как отмечалось ранее, болезнь Ниманна-Пика В вызывается пониженной активностью лизосомного фермента кислой сфингомиелиназы и накоплением мембранного липида, главным образом, сфингомиелина. Эффективная дозировка замещающего фермента кислой сфингомиелиназы, которую доставляют, может колебаться от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела при частоте от через день до еженедельно, один раз каждые две недели или один раз каждые два месяца. В других воплощениях дозировка может колебаться от примерно 0,03 мг/кг до примерно 1 мг/кг; от примерно 0,03 мг/кг до примерно 0,1 мг/кг и от примерно 0,3 мг/кг до примерно 0,6 мг/кг. В отдельном воплощении пациенту вводят кислую сфингомиелиназу по схеме с увеличением дозы в следующих последовательных дозах: 0,1 мг/кг; 0,3 мг/кг; 0,6 мг/кг и 1,0 мг/кг, при этом каждую дозу кислой сфингомиелиназы вводят, по меньшей мере, дважды, и каждую дозу вводят с двухнедельными интервалами, и при этом пациента перед повышением дозы до следующего уровня проверяют на токсическое действие (см. публикацию заявки на патент США № 2011/0052559).
Болезнь Гурлер-Шейе (MPS I).
Болезнь Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе, также известная как MPS I, вызывается инактивацией альфаидуронидазы и накоплением дерматан-сульфата и гепаран-сульфата. Доступны некоторые анализы для контроля развития болезни MPS I. Например, ферментную активность альфа-идуронидазы можно контролировать в образцах биопсии тканей или культивированных клетках, полученных из периферической крови. Кроме того, удобной мерой развития заболевания при MPS I является выделение с мочой гликозаминоглюканов дерматан-сульфата и гепаран-сульфата (см. Neufeld et al., 1995, цит. выше). В отдельном воплощении фермент альфа-идуронидазу вводят один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в дозировке 0,58 мг/кг массы тела.
Болезнь Гунтера (MPS II).
Болезнь Гунтера (такж изв. как MPS II) вызывается инактивацией идуронат-сульфатазы и накоплением дерматан-сульфата и гепаран-сульфата. Болезнь Гунтера клинически представлена в тяжелой и умеренной формах. Предпочтительна схема приема терапевтического фермента от 1,5 мг/кг каждые две недели до 50 мг/кг каждую неделю.
Болезнь Моркио (MPS IV).
Синдром Моркио (такж изв. как MPS IV) является результатом накопления кератан-сульфата из-за инактивации любого из двух ферментов. При MPS IVA инактивированным ферментом является галактозамин-6-сульфатаза, и при MPS IVB инактивированным ферментом является бета-галактозидаза. Предпочтительна схема приема терапевтического фермента от 1,5 мг/кг каждые две недели до 50 мг/кг каждую неделю.
Болезнь Марото-Лами (MPS VI).
Синдром Марото-Лами (такж изв. как MPS VI) вызывается инактивацией галактозамин-4сульфатазы (арилсульфатазы В) и накоплением дерматан-сульфата. Предпочтительным интервалом приема терапевтического фермента, предлагаемого ERT, является схема приема от 1,5 мг/кг каждые две недели до 50 мг/кг каждую неделю. Необязательно используемая дозировка составляет менее или равна 10 мг/кг в неделю. Предпочтительным маркером замены в случае развития болезни MPS VI являются уровни протеогликана.
Болезнь Помпе.
Болезнь Помпе вызывается инактивацией фермента кислой альфа-глюкозидазы и накоплением гликогена. Ген кислой альфа-глюкозидазы размещается в хромосоме 17 человека и обозначается GAA. H.G. Hers первым предложил концепцию врожденного лизосомного заболевания, основываясь на своих исследованиях этой болезни, которую он отнес к болезни накопления гликогена типа II (GSD II), и которую теперь также называют недостаточностью кислой мальтазы (AMD) (см. Hers, 1965, Gastroenterology, 48, 625). В отдельном воплощении GAA вводят каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии в дозировке 20 мг/кг массы тела.
Доступны некоторые анализы для контроля за развитием болезни Помпе. Можно использовать любой анализ, известный специалистам в данной области техники. Например, это может быть анализ на интрализосомное накопление гранул гликогена, особенно, в миокарде, печени и волокнах скелетных мышц, полученных биопсией. Ферментную активность альфа-глюкозидазы также можно контролировать в образцах биопсии или культивированных клетках, полученных из периферической крови. Повышение в сыворотке креатинкиназы (СК) можно контролировать как показатель развития заболевания. Сыворо
- 28 046304 точная СК может повышаться до десяти раз у заболевающих младенцев и обычно повышается в меньшей степени у заболевающих взрослых людей. См. Hirschhorn R., 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid alpha-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Servier et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2443-2464).
Ферментная заместительная терапия.
Следующие разделы предоставляют конкретное раскрытие и альтернативные воплощения, приемлемые для компонента комбинированной терапии по изобретению ферментной заместительной терапии. Вообще схемы приема лекарственных средств в случае компонента комбинированной терапии по изобретению ферментной заместительной терапии, как правило, определяются практикующим врачом. Некоторые примеры схем приема для лечения болезни Г оше глюкоцереброзидазой приводятся выше. Общие принципы определения схемы приема для любого данного ERT компонента комбинированной терапии по изобретению для лечения LSD будут очевидны для специалиста в данной области техники из общедоступной информации, такой как, например, обзор конкретных ссылок, цитированных в разделах о каждой определенной LSD. Средства ERT можно вводить пациенту внутривенной инфузией. Можно использовать интрацеребровентрикулярную и/или интратекальную инфузию для введения ERT пациенту с диагнозом лизосомной болезни накопления, имеющей проявления со стороны ЦНС.
Любой способ, известный в технике, можно использовать для изготовления ферментов, используемых в компоненте комбинированной терапии по изобретению ферментной заместительной терапии. Многие такие способы известны и включают, но не ограничиваются указанным, технологию активации генов, разработанную Shire plc (см. патент США № 5968502 и 5272071).
Почечные кисты имеют место у одной трети населения старше 50 лет. Хотя большую часть представляют простые кисты, кистозная болезнь почек имеет множество этиологий. Обширные категории кистозной болезни включают следующие болезни:
врожденные - врожденную кистозную дисплазию;
генетические - аутосомно-рецессивный поликистоз почек (ARPKD), аутосомнодоминантный поликистоз почек (ADPKD), нефронофтизно-медуллярный комплексный поликистоз почек (NMCD);
приобретенные - простые кисты, приобретенную кистозную болезнь;
кисты, ассоциированные с системным заболеванием - синдром фон Гиппеля-Линдау (VHLS), туберозный склероз (TS); и злокачественные - почечно-клеточный рак (RCC).
Наиболее обычные более крупные кисты являются приобретенными кистами, простыми кистами и кистами с ADPKD. Более мелкие кисты ассоциируются с ARPKD, NMCD и медуллярной губчатой почкой (MSK). У взрослых почечные ангиомиолипомы и RCC также могут показывать кистозные повреждения.
Поликистоз почек (PKD).
Поликистоз почек (PKD) описывает некоторые состояния, при которых наполненные жидкостью кисты образуются в почках. Кисты обычно развиваются в слабых сегментах канальцев, которые несут урину из клубочков. Растущие кисты вытесняют здоровую ткань почек. Почки увеличиваются, чтобы приспособиться к кисте, которая может весить ~9 кг (20 фунтов). Существует несколько форм PKD - как наследственные формы, так и ненаследственные.
Аутосомнодоминантный PKD (ADPKD) является наиболее обычной наследственной формой. Симптомы ADPKD обычно развиваются в возрасте от 30 до 40, но они могут появиться и раньше, даже в дестве. Примерно в 90 процентах всех случаев PKD является аутосомнодоминантным PKD. ADPKD является результатом мутации в гене PKD1, который кодирует полицистин-1 (85% случаев) или гене PKD2, который кодирует полицистин-1 (15% случаев).
Аутосомно-рециссивный PKD (ARPKD) является редкой наследственной формой. Симптомы аутосомно-рециссивного PKD появляются в самые первые месяцы жизни, даже в матке.
Приобретенная кистозная болезнь почек (ACKD) развивается в связи с длительными проблемами с почками, особенно, у больных с почечной недостаточностью, которые длительное время находятся на диализе. Поэтому она имеет склонность появляться в более позднем возрасте. Она не является наследственной формой PKD.
Кистозные болезни почек включают, но не ограничиваются перечисленным, такие кистозные болезни почек, как приобретенная кистозная болезнь почек (ACKD), диализассоциированная кистозная болезнь, аутосомнодоминантный поликистоз почек (ADPKD), аутосомно-рециссивный поликистоз почек (ARPKD), врожденный поликистоз почек (СМК), поликистозная диспластическая почка, терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), медуллярная губчатая почка MSK, нефронофтизномедуллярный комплексный поликистоз почек (NMCD), нефронофтизно-уремическая медуллярная комплексная кистозная болезнь, ювенильный нефронофтиз, медуллярная кистозная болезнь, почечноклеточный рак (RCC), туберозный склероз (TS), синдром фон Гиппеля-Линдау (VHLS).
Когда PKD вызывает прекращение действия почек, что обычно случается через несколько лет, пациенту требуется диализ или пересадка почки. Примерно у половины пациентов с основным типом PKD болезнь прогрессирует до почечной недостаточности. PKD может вызвать кисты в печени и проблемы с
- 29 046304 другими органами, такими как сердце и кровеносные сосуды в головном мозгу. Такие осложнения отличают PKD от обычно безвредных простых кист, которые часто образуются в почках в более поздние годы жизни.
В Соединенных Штатах примерно 600000 человек, а во всем мире примерно 12,5 миллионов человек, имеют PKD, и он является ведущей причиной почечной недостаточности. Три фактора определяют классификацию кист: их причина (приобретенные, наследственные), их особенности (сложные, простые, множественные, отдельные) и их местоположение (наружная (кортикальная) или внутренняя (медуллярная) ткань почки).
В данное время PKD не излечивается. Лечение PKD включает лекарственные и хирургические методы для уменьшения боли, антибиотики для устранения инфекций, диализ для замены функций слабых почек и пересадку почки. Поэтому существует потребность в разработке более эффективных способов лечения PKD.
Заключение.
В одном воплощении в данном описании предлагаются способы лечения, облегчения или предупреждения поликистозов. Кистозные болезни включают, но не ограничиваются перечисленным, такие кистозные болезни почек, как приобретенная кистозная болезнь почек (ACKD), диализассоциированная кистозная болезнь, аутосомнодоминантный поликистоз почек (ADPKD), аутосомно-рециссивный поликистоз почек (ARPKD), врожденный поликистоз почек (СМК), поликистозная диспластическая почка, терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), медуллярная губчатая почка (MSK), нефронофтизно-медуллярный комплексный поликистоз почек (NMCD), нефронофтизно-уремическая медуллярная комплексная кистозная болезнь, ювенильный нефронофтиз, медуллярная кистозная болезнь, почечноклеточный рак (RCC), туберозный склероз (TS), синдром фон Гиппеля-Линдау (VHLS). В одном воплощении предлагаются способы лечения, облегчения или предупреждения поликистоза почек.
Терапия с помощью малых молекул.
В следующем разделе также представлены конкретные раскрытия и альтернативные воплощения, приемлемые для компонента комбинированной терапии по изобретению терапии с помощью малых молекул. Схемы приема лекарственных средств в случае компонента комбинированной терапии по изобретению терапии с помощью малых молекул, как правило, определяет лечащий врач, и ожидается, что они существенно изменяются в зависимости от определенной болезни накопления, от которой лечат, и клинического состояния определенного пораженного болезнью индивидуума. Общие принципы определения схем приема для данного компонента SMT любой комбинированной терапии по изобретению для лечения любой болезни накопления хорошо известны специалисту в данной области техники. Руководство по схемам приема можно получить из любого из многих хорошо известных литературных источников по данной теме. Также руководство доступно, среди прочего, из обзора конкретных ссылок, цитированных в данном описании.
Как правило, соединения по настоящему изобретению, такие как, например, (Ъ)-хинуклидин-3-ил(2(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат и хинуклидин-3 -ил(2-(4'-фтор[1,1 '-бифенил] -3 ил)пропан-2-ил)карбамат, можно использовать в комбинированных терапиях по изобретению для лечения фактически любой болезни накопления, являющейся результатом повреждения в метаболическом пути гликосфинголипидов (например, болезни Гоше, Фабри, GMj-ганглиозидоз и GM2-ганглиозидоз (например, недостаток активатора, болезни Тея-Сакса и Сандхоффа)). Подобным образом, в комбинированных терапиях по изобретению можно использовать аминогликозиды (например, гентамицин, G418) для индивидуума с любой болезнью накопления, имеющего раннюю мутацию стоп-кодона (т.е. несмысловую мутацию). Такие мутации особенно преобладают при синдроме Гурлера. Компонент комбинированной терапии по изобретению терапия с помощью малых молекул особенно предпочтителен, когда имеется проявление болезни накопления, от которой лечат, в центральной нервной системе (например, болезней Сандхоффа, Тея-Сакса, Ниманна-Пика типа А и Гоше типов 2 и 3), так как малые молекулы, как правило, могут с легкостью переходить через гематоэнцефалический барьер по сравнению с другими терапиями.
Предпочтительные дозировки ингибиторов субстрата, используемых в комбинированной терапии по изобретению, легко определяют специалисты в данной области техники. В некоторых воплощениях такие дозировки могут колебаться от примерно 0,5 мг/кг до примерно 300 мг/кг, предпочтительно, от примерно 5 мг/кг до примерно 60 мг/кг (например, составляют 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мг/кг) при интраперитонеальном, пероральном или равноценном введении от одного до пяти раз в день. Такие дозировки могут колебаться от примерно 5 мг/кг до примерно 5 г/кг, предпочтительно, от примерно 10 мг/кг до примерно 1 г/кг при пероральном, интраперитонеальном или равноценном введении от одного до пяти раз в сутки. В одном воплощении дозы колеблются от примерно 10 мг/сутки до примерно 500 мг/сутки (например, составляют 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300 мг/сутки). Особенно предпочтительная пероральная доза колеблется от примерно 50 мг до примерно 100 мг, при этом дозу вводят дважды в день. Особенно предпочтительный интервал пероральных доз для соединения по настоящему изобретению составляет от примерно 5 мг/кг/сутки до примерно 600 мг/кг/сутки. В частности, интервал пероральных
- 30 046304 доз для соединения по настоящему изобретению составляет от примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки, например 1 мг/кг/сутки, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг/кг/сутки.
Предпочтительна чередующаяся комбинация терапевтических платформ (т.е. ферментной заместительной терапии и терапии с помощью малых молекул). Однако субъектов можно лечить, когда при необходимости оба подхода перекрываются, что определяет лечащий врач. Примеры схем лечения могут включать, но не ограничиваются указанным, (1) SMT с последующей ERT; (2) ERT с последующей SMT; и (3) ERT и SMT, проводимые примерно в одно и то же время. Как отмечалось ранее, при необходимости также можно выполнять терапевтические платформы с перекрытием по времени, в зависимости от клинического хода данной болезни накопления у данного субъекта.
Интервалы при лечении для различных комбинированных терапий могут широко изменяться и вообще могут различаться для различных болезней накопления и различных индивидуумов, в зависимости от того, насколько агрессивно накапливаются хранящиеся продукты. Например, накопление хранящегося продукта при болезни Фабри может быть медленным по сравнению с быстрым накоплением хранящегося продукта при болезни Помпе. Титрование при определенной болезни накопления у определенного индивидуума выполняется специалистом в данной области техники путем контролирования клинических признаков развития заболевания и успехов лечения.
Различные макромолекулы, которые накапливаются при лизосомных болезнях накопления, распределяются неоднородно, но вместо этого оседают в некоторых предпочтительных анатомических участках в случае каждой болезни. Однако экзогенно привносимый фермент, как правило, принимается клетками ретикулоэндотелиальной системы и хранится в лизосомном компартменте, где он действует, гидролизуя накопленный субстрат. Кроме того, поглощение клетками терапевтического фермента может быть усилено некоторыми приемами, повышающими лизосомное нацеливание (см., например, патент США № 5549892, Fridman et al., переуступлен Genzyme Corporation, где описывается рекомбинантная глюкоцереброзидаза с улучшенной фармакокинетикой за счет преимущества ремоделированных олигосахаридных боковых цепей, узнавемых маннозными рецепторами клеточной поверхности, которые подвергаются эндоцитозу и переносятся в липосомы).
При некоторых способах лечения некоторые пораженные органы являются более хорошими мишенями, чем другие. При болезни Фабри, например, если ERT не достигает почек в достаточной мере для удовлетворительного клинического результата, для уменьшения уровней субстрата в почках можно использовать SMT. Как показано в примере 112 и на фиг. 6В, SMT эффективно уменьшает уровни Gb3 (т.е. субстрата, накапливаемого у больных болезнью Фабри) в моче в большей степени, чем ERT. Полагают, что почки являются главным источником Gb3 в моче. Напротив, фиг. 6В показывает, что ERT эффективно уменьшает уровни Gb3 в плазме в большей степени, чем SMT. Такие результаты показывают, что комбинированная терапия ERT и SMT обеспечивает комплементарную терапевтическую стратегию, которая имеет преимущество по эффективности и направлена на слабые места, связанные с каждой терапией, используемой отдельно. SMT также позволяет преодолевать ВВВ, обеспечивая сильнодействующий подход, когда объединяется с ERT, для лечения LSD с проявлениями в ЦНС, таких как болезнь НиманнаПика типа А и нейропатическая болезнь Гоше (nGD). Кроме того, уменьшение субстрата SMT, комбинированной с замещением фермента, направлено на проблему хранения в отдельных и различных местах в венах, что может усилить клинический результат.
Следует иметь в виду, что ссылка на совместное или одновременное введение средств двух или больше терапий не требует, чтобы их вводили в одно и то же время, а только что они действуют в организме субъекта в одно и то же время.
Общая процедура А. Получение тризамещенной мочевины через компонент первичный амин с Nбутоксикарбонильной группой
К раствору компонента первичного амина (1 эквивалент) в хлороформе (концентрация ~0,1 М) при перемешивании добавляют 4-диметиламинопиридин (0,1 эквивалента) и ди-трет-бутилдикарбонат (1 эквивалент). Смесь перемешивают в течение 1 ч, и затем добавляют компонент вторичный амин (1 эквивалент) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ.
Общая процедура В. Получение тетразамещенной мочевины с фосгеном.
К раствору трифосгена (0,7 эквивалента) в толуоле (~0,7 М) при перемешивании добавляют раствор первого аминного компонента (1 эквивалент) в хлороформе (~0,5 М). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе (~0,3 М), и раствор охлаждают (0°C). При перемешивании добавляют по порядку второй аминный компонент (1,1 эквивалентов) и триэтиламин (2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырое вещество очищают препаративной ВЭЖХ или флэшхроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния С18.
Общая процедура С. Получение тризамещенного карбамата через компонент амин с Nбутоксикарбонильной группой.
- 31 046304
К раствору компонента вторичного амина (1 эквивалент) и триэтиламина (4 эквивалента) в метиленхлориде (~0,2 М) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют метилхлорформиат (3 эквивалента). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч. Затем реакционный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой метилкарбамат используют без очистки на следующей стадии. К раствору этого промежуточного соединения (1 эквивалент) в толуоле (~0,2 М) добавляют по порядку активированные молекулярные сита 4А, спиртовый компонент (1,4 эквивалентов) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,25 эквивалента). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния С18.
Общая процедура D. Получение амида с использованием гидрохлорида №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида.
К раствору компонента карбоновой кислоты (1 эквивалент) в Ν,Ν-диметилформамиде (~0,1 М) при перемешивании добавляют аминный компонент (1,1 эквивалентов), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,2 эквивалента), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (1,1 эквивалентов) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,1 эквивалентов). Перемешивание продолжают в течение ночи, и затем реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ.
Общая процедура Е. Получение амида с использованием гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол1 -ил)-ККН'.Н'-тетраметилурония.
К раствору компонента карбоновой кислоты (1,1 эквивалентов) в Ν,Ν-диметилформамиде (~0,25 М) при перемешивании добавляют аминный компонент (1 эквивалент) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Н^,№-тетраметилурония (1,1 эквивалентов). Смесь охлаждают (0°C) и обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (2,2 эквивалента). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют, и сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента хлороформ/метанол/аммиак.
Общая процедура F. Биарильное сочетание с использованием условий по Судзуки.
К раствору компонента арилгалогенида (1 эквивалент) в смеси 5:1 (об./об.) диоксан/вода (~0,15 М) или 5:1 (об./об.) диоксан/^№диметилформамид (~0,15 М) при перемешивании добавляют компонент арилборонат или арилбороновую кислоту (1-1,5 эквивалента), карбонат натрия (2-3 эквивалента) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,05 эквивалентов). Смесь греют (90°C) в течение ночи и затем фильтруют через слой целита. Целит промывают этилацетатом, и объединный фильтрат промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния.
Общая процедура G. Удаление защиты из трет-бутоксикарбониламиногруппы трифторуксусной кислотой.
К раствору исходного материала с защищенной трет-бутоксикарбонилом аминогруппой в дихлорметане (~0,15 М) при перемешивании добавляют трифторуксусную кислоту (20-50 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока контроль ТСХ не покажет завершение реакции (как правило, 30-120 мин). Реакционную смесь концентрируют, и остаток растворяют в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют, и получают продукт, который можно использовать без очистки, или, необязательно, подвергнуть флэш-хроматографии на диоксиде кремния.
Общая процедура Н. Получение мочевины/карбамата с использованием изоцианата, полученного способом со смешанным ангидридом/перегруппировкой Курциуса.
К раствору компонента карбоновой кислоты (1 эквивалент) в тетрагидрофуране (~0,1 М) при перемешивании добавляют триэтиламин (2 эквивалента). Реакционную смесь охлаждают (0°C) и обрабатывают изобутилхлорформиатом (1,5 эквивалента). После выдержки 1 ч при 0°C добавляют раствор азида натрия (2 эквивалента) в воде (~1 М), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой ацилазид дополнительно сушат путем совместного упаривания с толуолом и затем растворяют в толуоле (~0,1 М). Раствор при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 2-2,5 ч, охлаждают и обрабатывают или аминным компонентом (1-1,5 эквивалента) или спиртовым компонентом (1,25-2 эквивалента). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют или в этилацетате или в хлороформе и промывают водным раствором карбоната натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием смесей растворителей хлороформ/метанол (менее полярные карбаматы) или хлороформ/метанол/аммиак (более полярные карбаматы) с градиентом.
Общая процедура I. Получение мочевины/карбамата с использованием изоцианата, полученного
- 32 046304 способом с дифенилфосфорилазидом/перегруппировкой Курциуса.
К раствору компонента карбоновой кислоты (1 эквивалент) в толуоле (~0,25 М) при перемешивании добавляют триэтиламин (2,5 эквивалента) и дифенилфосфорилазид (1,25 эквивалентов). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют аминный или спиртовый компонент (1,2-1,5 эквивалента), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 3-18 ч (меньше времени в случае мочевин, больше времени в случае карбаматов). По окончании указанного времени реакционную смесь концентрируют, и остаток обрабатывают этилацетатом и водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния с использованием градиента растворителей вода/ацетонитрил.
Общая процедура J. Получение мочевины/карбамата с использованием изоцианата, полученного с фосгеном.
К раствору компонента бензиламина (1 эквивалент) в толуоле (~0,2 М) при перемешивании добавляют 1,9 М раствор фосгена в толуоле (4 эквивалента). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрируют. В случае, когда целью является мочевина, сырой изоцианат растворяют в хлороформе (~0,2 М), обрабатывают компонентом вторичным амином и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В случае, когда целью является карбамат, сырой изоцианат растворяют в толуоле (~0,2 М), обрабатывают спиртовым компонентом и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционный раствор с мочевиной или карбаматом концентрируют, и остаток обрабатывают водным раствором карбоната натрия и хлороформом. Органический раствор сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием смесей растворителей хлороформ/метанол (менее полярные карбаматы) или хлороформ/метанол/аммиак (более полярные карбаматы) с градиентом.
Препаративный пример А.
Промежуточное соединение 1.
-Метилхинуклидин-3 -амин.
При тщательном перемешивании 3,0 М раствор метиллития в диэтиловом эфире (67,0 мл, 201 ммоль) разбавляют еще диэтиловым эфиром (150 мл), охлаждают до -78°C и обрабатывают, добавляя по каплям раствор хинуклидин-3-она (12,5 г, 100 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Полученный раствор выдерживают при -78°C в течение 1 ч и затем нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционный раствор снова охлаждают (0°C) и обрабатывают, добавляя по каплям воду (60 мл). Смесь концентрируют, полученный остаток очищают флэш-хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с использованием градиента смеси хлороформ/метанол (0-20% метанола) и получают 3-метилхинуклидин-3-ол (10,0 г, 71%) в виде светло-желтого твердого вещества. К ацетонитрилу (250 мл) при 0°C при перемешивании постепенно добавляют концентрированную серную кислоту (100 мл). Полученный раствор при 0°C добавляют по каплям к смеси 3-метилхинуклидин-3-ола (9,10 г, 64,5 ммоль) и ацетонитрила (250 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч, охлаждают (0°C) и затем подщелачивают (рН~10) водным раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол 5:1 (об./об.). Объединенные органические слои концентрируют и остаток разбавляют 2н. соляной кислотой, после промывки смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.), водный слой подщелачивают 2н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.). Объединенные органические слои промывают водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают №(3-метилхинуклидин-3-ил)ацетамид в виде светло-желтого масла (9,59 г, 82%). Раствор полученного выше промежуточного ацетамида (9,50 г, 52,0 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. После охлаждения на ледяной бане реакционную смесь обрабатывают водным раствором гидроксида натрия в количестве, достаточном для достижения рН~1. Смесь промывают смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.). Затем водный слой подщелачивают 2н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.). Объединенные экстракты промывают водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают названное в заголовке соединение в виде светло-желтого полутвердого вещества (5,00 г, 69%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-De) δ 2,72-2,39 (м, 6Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,671,61 (м, 1Н), 1,43-1,36 (м, 2Н), 1,23-1,17 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, DMSO-D6) δ 65,3, 48,3, 46,6, 46,4, 34,2, 30,0, 24,8, 22,8 м.д.
Препаративный пример В.
Промежуточное соединение 2.
-Этилхинуклидин-3 -амин.
Охлажденный (0°C) 0,5М раствор этиллития в смеси бензол/циклогексан (100 мл, 50 ммоль) при тщательном перемешивании разбавляют тетрагидрофураном (50 мл) и обрабатывают, добавляя по каплям в течение ~5 мин раствор хинуклидин-3-она (3,13 г, 25,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Через 2 ч охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят, добавляя постепенно воду (10 мл). Полученную смесь концентрируют на диоксиде кремния и очищают
- 33 046304 флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси хлороформ/метанол/аммиак и получают 3-хинуклидин-3-ол в виде воскообразного твердого вещества янтарного цвета (2,43 г, 63%). К раствору полученного продукта (2,31 г, 14,9 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по каплям в течение ~20 мин концентрированную серную кислоту (40 мл). Смесь перемешивают в течение ночи и постепенно нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливают в измельченный лед. При перемешивании постепенно добавляют концентрированный гидроксид аммония (~110 мл) (конечный рН~10). Раствор экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.) и объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют на диоксиде кремния. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией с использованием градиента смесей хлороформ/метанол/аммиак и получают №(3-этилхинуклидин-3-ил)ацетамид в виде воскообразного твердого вещества янтарного цвета (2,16 г, 74%). Раствор полученного продукта (5,48 г, 28,0 ммоль) в смеси воды (60 мл) и концентрированной соляной кислоты (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. По окончании указанного времени раствор концентрируют и получают дигидрохлорид названного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (4,75 г, 75%), которое используют без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,52-3,27 (м, 4Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,27-2,00 (м, 6Н), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H) м.д. В реакции, когда требуется освобождение свободного основания, к соли дигидрохлориду добавляют триэтиламин в эквимолярном количестве. С другой стороны, продукт можно выделить в виде свободного основания, растворяя дигидрохлорид в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируя смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.). После сушки (Na2SO4) объединенные экстракты концентрируют и получают продукт в виде бледно-янтарного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2,94-2,84 (м, 1Н), 2,83-2,55 (м, 5Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H) м.д.
Препаративный пример С.
Промежуточное соединение 3.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ол.
Охлажденный (0°C) 2,0М раствор триметилсилилдиазометана в гексане (43,9 мл, 87,9 ммоль) при перемешивании обрабатывают, добавляя по каплям раствор 3-хинуклидинона (10,0 г, 79,9 ммоль) в ТГФ (80 мл). Добавляют метанол (44 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь обрабатывают уксусной кислотой (1,0 мл). Через несколько мин добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (40 мл) и слои разделяют. Органический слой объединяют с другими этилацетатными экстрактами, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Полученное желтое масло очищают флэш-хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с использованием элюента смеси метиленхлорид/метанол и получают 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-он в виде белого твердого вещества (6,80 г, 61%). К раствору полученного продукта (6,80 г, 48,8 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по частям алюмогидрид лития (1,85 г, 48,8 ммоль). После прекращения бурного выделения газа водорода реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем раствор охлаждают (0°C) и гасят, последовательно добавляя по каплям воду (1,8 мл), 10% раствор гидроксида натрия (1,8 мл) и снова воду (5,5 мл). Бесцветное выпавшее в осадок вещество удаляют фильтрацией через целит, который затем промывают тетрагидрофураном. Объединенный фильтрат сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,60 г, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,90-3,86 (м, 1Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,96-2,91 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,86-2,75 (м, 3H), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,34-2,27 (шир.с, 1Н), 1,98-1,86 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,51-1,35 (м, 1Н) м.д.
Препаративный пример D.
Промежуточное соединение 4.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-амин.
К раствору 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-она (препаративный пример С) (10,0 г, 71,8 ммоль) в изопропаноле (50 мл) при перемешивании добавляют ацтет натрия (11,80 г, 143,7 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (5,50 г, 79,1 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют и получают промежуточный оксим в виде белого твердого вещества (11,00 г, 99%), которое используют на следующей стадии без очистки. Раствор полученного продукта (11,0 г, 71,3 ммоль) в н-пропаноле (120 мл) при перемешивании нагревают до температуры образования флегмы, добавляют по частям в течение 30 мин металлический натрий (16,5 г, 718 ммоль). Кипячение продолжают в течение ночи и затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают рассолом (20 мл). Смесь экстрагируют нпропанолом (2x50 мл) и объединенные органические слои концентрируют. Остаток разбавляют хлороформом и оставшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтра сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают названное в заголовке соединение в виде светло-желтого полутвердого вещества (6,70 г, 74%). 1H ЯМР (500 МГц, CDC'h) δ 3,17-3,13 (м, 1Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,91-2,88 (м, 3H), 2,772,70 (м, 1Н), 1,92-1,87 (м, 1Н), 1,83-1,80 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 3H), 1,59-1,48 (м, 2Н), 1,33 (шир.с, 2Н) м.д.
- 34 046304
Препаративный пример Е.
Промежуточное соединение 5.
4-Метил-1 -азабицикло [3.2.2] нонан-4-амин.
Названное в заголовке соединение получают из 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-она (препаративный пример С) такой же процедурой, которую используют для превращения хинуклидин-3-она в 3метилхинуклидин-3-амин в препаративном примере А. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,84-2,65 (м, 6Н), 2,01-1,97 (м, 1Н), 1,69-1,24 (м, 8Н), 1,09 (с, 3H) м.д.
Препаративный пример F.
Промежуточное соединение 6.
1,4-Диазабицикло [3.2.2] нонан.
К раствору 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она (1,00 г, 7,13 ммоль) в 1,4-диоксане (7,2 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют алюмогидрид лития [2,0 М/ТГФ] (4,1 мл, 8,2 ммоль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят, последовательно добавляя воду (200 мл), 15% водн.
Смесь фильтруют через целит, который затем промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрируют и получают названное в заголовке соединение в виде светло-коричневого вещества (0,82 г, 90%), которое используют без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,28-3,25 (м, 1Н), 2,99-2,95 (м, 8Н), 1,86-1,80 (м, 3H), 1,69-1,64 (м, 2Н) м.д.
Препаративный пример G.
Промежуточное соединение 7.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-3 -ол.
К раствору этил-2-гидроксиацетата (20,0 г, 19,0 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют иодид тетрабутиламмония (7,01 г, 19,0 ммоль) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 7,00 г, 19,0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и затем добавляют бензилбромид (32,3 г, 19,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и нагревают до комнатной температуры. Затем смесь охлаждают (0°C), гасят водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил 2-(бензилокси)ацетат в виде желтого масла (14,7 г, 57%). К раствору полученного продукта (13,6 г, 70,0 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют диметилметилфосфонат (11,3 г, 91,1 ммоль), а затем 2,0М раствор диизопропиламида лития в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол (74,0 мл, 148 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 ч и затем гасят 5,0М соляной кислотой в количестве, достаточном для приведения к рН~4. Затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают диметил(3-(бензилокси)-2-оксопропил)фосфонат в виде светло-желтого масла (10,1 г, 54%). К раствору полученного промежуточного соединения (9,89 г, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,60 г, 40,0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и затем добавляют по каплям раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5,79 г, 29,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 ч, затем гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-4-(3-(бензилокси)-2оксопропилиден)пиперидин-1-карбоксилат в виде светло-желтого масла (6,50 г, 52%). Полученный материал (6,50 г, 18,8 ммоль), 10% Pd/C (1,00 г) и этилацетат (50 мл) помещают в сосуд Парра и гидрируют в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит и концентрируют и получают трет-бутил-4-(3-(гидрокси-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат в виде желтого масла (4,80 г, 99%). К раствору полученного продукта (4,80 г, 18,7 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) при перемешивании добавляют тетрабромид углерода (12,4 г, 37,4 ммоль) и трифенилфосфин (9,80 г, 37,4 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрируют, остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-4-(3-бром-2-оксопропил) пиперидин1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (3,30 г, 56%). К раствору полученного продукта (3,30 г, 10,3 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют трифторуксусную кислоту (12,0 мл, 145 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и затем концентрируют и получают сырой трифторацетат 1-бром-3-(пиперидин-4-ил)ацетона, который используют на следующей стадии без очистки. К раствору диизопропилэтиламина (20 мл) в ацетонитриле (800 мл) при перемешивании при кипячении с обратным холодильником по каплям в течение 4 ч (шприц-насос) добавляют раствор неочищенного промежуточного соединения в ацетонитриле (150 мл). Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи и затем смесь концентрируют. Полученный остаток
- 35 046304 обрабатывают водным раствором карбоната калия и смесью хлороформ/метанол, 9:1 (об./об.). Органический слой объединяют со вторым экстрактом с использованием той же смеси растворителей, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси хлороформ/метанол/гидроксид аммония, 95/4,5/0,5 (об./об.) и получают 1азабицикло[3.2.2]нонан-3-он в виде коричневого твердого вещества (770 мг, 54%). К раствору полученного промежуточного соединения (770 мг, 5,54 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по частям алюмогидрид лития (211 мг, 5,54 ммоль). После прекращения бурного выделения газа водорода реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждают до 0°C и гасят, последовательно добавляя по капля воду (0,2 мл), 10% водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и снова воду (0,6 мл). Выпавшее в осадок бесцветное вещество удаляют фильтрацией через целит, который затем промывают тетрагидрофураном. Объединенный фильтрат сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (770 мг, 99%).
Препаративный пример Н.
Промежуточное соединение 8.
- Азабицикло [3.2.2]нонан-3 -амин.
Названное в заголовке соединение получают из 1-азабицикло[3.2.2]нонан-3-она (препаративный пример G) такой же процедурой, которую используют для превращения 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-она в 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-амин в препаративном примере D.
Препаративный пример I.
Промежуточные соединения 9, 10.
Энантиомеры 4-метил-1 -азабицикло [3.2.2] нонан-4 -амина.
Рацемический №(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)ацетамид (препаративный пример Е) расщепляют на составляющие его энантиомеры с использованием прибора Thar SFC Prep 80 и следующих условий разделения: колонка CHIRALCEL OZ-H (30x250 мм, размер частиц 5 мм) с подвижной фазой диоксид углерода/ацетонитрил/изопропанол/диэтиламин (55/30/15/0,2) и скоростью потока 60 г/мин. Энантиомеры элюируют в 6,34 и 9,55 мин. С использованием условий гидролиза ацетамида, описанных в препаративном примере А, элюируемый раньше изомер деацетилируют и получают промежуточное соединение 9 и деацетилируют изомер, элюируемый позднее и получают промежуточное соединение 10. Абсолютную стереохимию энантиомеров не определяют.
Препаративный пример J.
Промежуточные соединения 11, 12.
Энантиомеры 3 -метилхинуклидин-3 -амина.
Рацемический №(3-метилхинуклидин-3-ил)ацетамид (препаративный пример А) расщепляют на составляющие его энантиомеры с использованием прибора Thar SFC Prep 80 и следующих условий разделения: колонка CHIRALCEL IC-H (30x250 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой диоксид углерода/изопропанол/диэтиламин (50/50/0,1) и скоростью потока 60 г/мин. Энантиомеры элюируют в 3,12 и 8,17 мин. С использованием условий гидролиза ацетамида, описанных в препаративном примере А, элюируемый раньше изомер деацетилируют и получают промежуточное соединение 11 и деацетилируют изомер, элюируемый позднее и получают промежуточное соединение 12. Затем промежуточное соединение 12 вводят в амидное сочетание (общая процедура D) с ^)-(+)-2-фенилпропионовой кислотой и получают отдельный энантиомер (2S)-N-(3-метилхинуклидин-3-ил)-2-фенилпропанамид. Получают кристалл такого соединения и подвергают рентгенографии и обнаруживают, что амид находится в (2'R,3S)конфигурации. Таким образом, определяют, что промежуточное соединение 11 представляет собой (S)(3-метилхинуклидин-3-амин и промежуточное соединение 12 представляет собой (R)-(3метилхинуклидин-3-амин.
Препаративный пример K.
Промежуточные соединения 13, 14.
Энантиомеры 3 -этилхинуклидин-3 -амина.
Рацемический №(3-этилхинуклидин-3-ил)ацетамид (препаративный пример В) расщепляют на составляющие его энантиомеры с использованием прибора Thar SFC Prep 80 и следующих условий разделения: колонка CHIRALCEL IC-H (30x250 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой диоксид углерода/этанол/диэтиламин (60/40/0,2) и скоростью потока 80 г/мин. Энантиомеры элюируют в 3,31 и 4,70 мин. С использованием условий гидролиза ацетамида, описанных в препаративном примере А, элюируемый раньше изомер деацетилируют и получают промежуточное соединение 13 и деацетилируют изомер, элюируемый позднее и получают промежуточное соединение 14. Абсолютную стереохимию энантиомеров не определяют.
Препаративный пример L.
Промежуточные соединения 15, 16.
Энантиомеры 1 -азабицикло [3.2.2] нонан-4-ола.
Раствор рацемического 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ола (препаративный пример С; 23,0 г, 16,3
- 36 046304 ммоль) в уксусном ангидриде (100 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-илацетат. Полученный материал расщепляют на составляющие его энантиомеры с использованием прибора Thar SFC Prep 80 и следующих условий разделения: колонка CHIRALCEL OZ-H (30x250 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой (диоксид углерода/ацетонитрил/изопропанол/)диэтиламин (55/30/15/0,2) и скоростью потока 60 г/мин. Энантиомер ацетата, элюируемый позднее (11,0 г, 60,0 ммоль), растворяют в 2н. водном растворе гидроксида натрия. Смесь при перемешивании греют при 50°C в течение 1 ч, затем охлаждают и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают промежуточное соединение 16 в виде светло-желтого твердого вещества (8,00 г, 94%).
Из элюируемого раньше изомера ацетата удаляют защитную группу таким же способом и получают промежуточное соединение 15. Абсолютную стереохимию энантиомеров не определяют.
Препаративный пример М.
Промежуточное соединение 17.
Дигидрохлорид 3-пропилхинуклидин-3-амина.
При перемешивании и охлаждении (0°C) 2,0М раствор пропилмагнийхлорида в диэтиловом эфире (100 мл, 200 ммоль) разбавляют тетрагидрофураном (150 мл) и обрабатывают, добавляя по каплям в течение ~20 мин раствор хинуклидин-3-она (13,45 г, 107,5 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл). Охлаждающая баня дает возможность постепенного нагревания до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают (0°C) и гасят, добавляя постепенно воду (60 мл). Смесь концентрируют для удаления органического растворителя, разбавляют водным раствором хлорида аммония (250 мл) и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют на диоксиде кремния. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с использованием градиента смеси хлороформ/метанол/аммиак дает 3-пропилхинуклидин-3-ол в виде белого твердого вещества (5,57 г, 31%). К раствору полученного продукта (5,55 г, 32,8 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по каплям в течение 15 мин концентрированную серную кислоту (40 мл). Охлаждающая баня дает возможность постепенного нагревания до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в измельченный лед. Полученную взвесь со льдом перемешивают и постепенно добавляют концентрированный гидроксид аммония (100 мл). После того, как лед полностью расплавится, смесь экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют на диоксиде кремния. Флэшхроматография с использованием градиента смесей хлороформ/метанол/аммиак дает N-(3пропилхинуклидин-3-ил) ацетамид в виде смолы слабого янтарного цвета (6,94 г, 100%). Раствор полученного продукта (6,94 г, 32,8 ммоль) в смеси воды (90 мл) и концентрированной соляной кислоты (90 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 суток. По окончании указанного времени раствор концентрируют и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6,44 г, 81%), которое используют без очистки. В реакциях, когда требуется освобождение свободного основания, добавляют триэтиламин в эквимолярном количестве к соли дигидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 11,27 (шир.с, 1Н), 8,91 (шир.с, 3H), 3,52-3,30 (м, 2Н), 3,28-3,06 (м, 4Н), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, 1Н), 1,97-1,71 (м, 5Н), 1,48-1,21 (м, 2Н), 0,89 (т, J=7,1 Гц, 3H) м.д.
Пример 1.
4-([1,1 '-Бифенил] -4-ил)-И-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-4ил)пиперазина и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 3,44 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,15 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,96-2,93 (м, 1Н), 2,67-2,57 (м, 5Н), 2,12-2,11 (м, 1Н), 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,41-1,23 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC'h) 157,0, 150,2, 140,7, 132,9, 128,7, 127,9, 126,6, 126,6, 116,4, 63,5, 52,7, 50,8, 48,9, 46,6, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,99 мин; (М+Н+) 405,3.
Пример 2.
4-([1,1 '-Бифенил] -4-ил)-Ы-(хинуклидин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-4ил)пиперазина и хинуклидин-3-амина получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,52 (м, 4Н), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,61 (с, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,57 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,41-3,36 (м, 1Н), 3,26 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,90-2,80 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 1Н), 1,95-1,94 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, 3H), 1,49 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) 157,4, 150,2, 140,7, 133,0, 128,7, 127,9, 126,6, 126,5, 116,5, 56,6, 48,9, 47,9, 47,4, 46,7, 43,7, 26,1, 25,9, 20,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,44 мин; (М+Н+) 391,2.
- 37 046304
Пример 3.
4-([1.1'-Бифенил|-4-ил)^-(1-азабицикло[3.2.2|нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-4ил)пиперазина и промежуточного соединения 4 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 7,56-7,52 (м, 4Н), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,50 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,01-3,96 (м, 1Н), 3,55 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,25 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,19-2,76 (м, 6Н), 2,05-1,57 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) 156,8, 150,2, 140,7, 133,0, 128,7, 128,7, 127,9, 126,6, 116,5, 56,1, 53,0, 49,0, 48,9, 44,3, 43,7, 34,8, 32,0, 26,6, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,45 мин; (М+Н+) 405,2.
Пример 4.
4-([1,Г-Бифенил]-4-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-4ил)пиперазина и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56-7,52 (м, 4Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,54-3,26 (м, 4Н), 3,25-3,02 (м, 4Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,39-2,37 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,96-1,51 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) 157,0, 150,2, 140,7, 132,9, 128,7, 127,9, 126,6, 126,6, 116,4, 59,1, 53,2, 48,9, 47,6, 46,4, 43,9, 39,8, 36,5, 25,8, 24,5, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 419,2.
Пример 5.
4-([1,1 '-Бифенил] -4-ил)пиперазин-1 -ил)(1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)метанон.
С использованием общей процедуры В и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-4ил)пиперазина и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,52 (м, 4Н), 7,40 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,12-4,11 (м, 1Н), 3,52 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,38-3,36 (м, 4Н), 3,25-3,23 (м, 4Н), 3,07-2,96 (м, 6Н), 2,072,00 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 163,7, 150,5, 140,8, 132,8, 128,7, 127,8, 126,5, 116,4, 56,5, 49,2, 49,0, 47,2, 46,4, 45,7, 27,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,26 мин; (М+Н+) 391,2.
Пример 6.
Хинуклидин-3 -ил-4 -([1,1 '-бифенил] -4 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-4ил)пиперазина и хинуклидин-3-ола получают названное в заголовке соединение. 'H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7,58-7,54 (м, 4Н), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 3,68 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,31-3,24 (м, 5Н), 2,95-2,78 (м, 5Н), 2,11-2,10 (м, 1Н), 1,87-1,46 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 155,0, 150,4, 140,7, 133,1, 128,7, 127,8, 126,6, 126,5, 116,7, 72,1, 55,7, 49,2, 47,4, 46,4, 43,6, 25,5, 24,5, 19,7 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 392,2.
Пример 7.
4-Фенил-Ы-(хинуклидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-фенилпиперазина и хинуклидин-3-амина получают названное в заголовке соединение. 'H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,28 (м, 2Н), 6,95-6,89 (м, 3H), 4,74-4,72 (м, 1Н), 3,91-3,89 (м, 1Н), 3,56 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,38-3,37 (м, 1Н), 3,21 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,87-2,82 (м, 4Н), 2,60-2,59 (м, 1Н), 1,97-1,96 (м, 1Н), 1,72-1,25 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,4, 151,0, 129,2, 120,3, 116,5, 56,4, 49,1, 47,8, 47,4, 46,6, 43,8, 26,1, 25,7, 20,1 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,04 мин; (М+Н+) 315,1.
Пример 8.
№(1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-фенилпиперазина и промежуточного соединения 4 получают названное в заголовке соединение. 'H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,317,28 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, 3H), 4,58 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,04-3,99 (м, 1Н), 3,55-3,53 (м, 4Н), 3,28-3,19 (м, 5Н), 3,11-3,05 (м, 1Н), 2,99-2,96 (м, 3H), 2,87-2,81 (м, 1Н), 2,09-1,59 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 156,8, 151,0, 129,, 120,3, 116,4, 56,0, 53,0, 49,1, 49,0, 44,4, 43,7, 34,8, 31,9, 26,5, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,60 мин; (М+Н+) 329,3.
Пример 9.
N-(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)-4-фенилпиперазин-1 -карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-фенилпиперазина и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 'H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,307,27 (м, 2Н), 6,94-6,88 (м, 3H), 4,41 (с, 1Н), 3,51 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,19 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,84-2,79 (м, 4Н), 2,07-2,06 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,56-1,44 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 157,1, 151,0, 129,2, 120,3, 116,4, 63,5, 52,6, 49,1, 46,5, 46,4, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,63 мин; (М+Н+) 329,3.
Пример 10.
- 38 046304
Н-(4-Ме'тил-1-азабицик.то[3.2.2|нонан-4-ил)-4-(|)енилпиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-фенилпиперазина и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,317,26 (м, 2Н), 6,95-6,89 (м, 3H), 4,42 (с, 1Н), 3,54-3,51 (м, 4Н), 3,22-3,20 (м, 4Н), 3,07-2,96 (м, 4Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 1,97-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 2Н), 1,73-1,50 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 151,0, 129,2, 120,3, 116,4, 59,0, 53,1, 49,1, 47,6, 46,3, 44,0, 39,5, 36,5, 25,7, 24,2, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,63 мин; (М+Н+) 343,3.
Пример 11.
1,4-Диазабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил(4-фенилпиперазин-1 -ил)метанон.
С использованием общей процедуры В и введения во взаимодействие 1-фенилпиперазина и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 7,25 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,86 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,48 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,30-3,32 (м, 4Н), 3,18-3,17 (м, 4Н), 3,03-2,96 (м, 6Н), 2,01 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 163,7, 151,2, 129,1, 120,1, 116,3, 56,4, 49,1, 47,2, 46,3, 45,6, 27,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,70 мин; (М+Н+) 315,3.
Пример 12.
Хинуклидин-3 -ил-4 -фенилпиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-фенилпиперазина и хинуклидин-3-ола получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,28 (м, 2Н), 6,96-6,90 (м, 3H), 4,79-4,78 (м, 1Н), 3,66 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,28-3,25 (м, 1Н), 3,17 (м, 4Н), 2,93-2,74 (м, 5Н), 2,08-2,07 (м, 1Н), 1,85-1,44 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 155,0, 151,2, 129,2, 120,5, 116,7, 72,1, 55,8, 49,4, 47,4, 46,5, 43,7, 25,5, 24,5, 19,7 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,11 мин; (М+Н+) 316,1.
Пример 13.
4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-Ы-(хинуклидин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и хинуклидин-3-амина получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7,59 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,37 (дд, J=8,5, 1,0 Гц, 2Н), 7,14-7,13 (м, 2Н), 6,956,93 (м, 1Н), 4,62 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,89-3,88 (м, 1Н), 3,58 (м, J=5,5 Гц, 4Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,28 (т, J=5,5 Гц, 4Н), 2,89-2,81 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 1Н), 1,96-1,94 (м, 1Н) 1,70-1,48 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,4, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,4, 115,5, 115,4, 56,8, 49,2, 47,9, 47,5, 46,7, 43,8, 26,1, 26,0, 20,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,27 мин; (М+Н+) 391,3.
Пример 14.
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-Ы-(1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 4 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7,59-7,57 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,14-7,13 (м, 2Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,57-4,55 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,01-3,98 (м, 1Н), 3,56 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,27 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,20-3,17 (м, 1Н), 3,07-3,04 (м, 1Н), 2,97-2,78 (м, 4Н), 2,11-1,58 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 156,8, 151,4, 42,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,4, 115,5, 115,4, 56,, 53,0, 49,2, 49,0, 44,4, 43,7, 34,7, 31,9, 26,4, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,27 мин; (М+Н+) 405,2.
Пример 15.
4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-К-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,58 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,55 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,27 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,00-2,83 (м, 6Н), 2,08 (м, 1Н), 1,85-1,83 (м, 2Н), 1,57-1,45 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,3, 119,4, 115,4, 115,3, 63,5, 52,6, 49,2, 46,5, 46,5, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,97 мин; (М+Н+) 405,3.
Пример 16.
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7,60-7,35 (м, 6Н), 7,14-7,13 (м, 2Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,29-3,27 (м, 4Н), 3,02-2,85 (м, 6Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 1,98-1,53 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 151,4, 142,4, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 119,3, 115,4, 115,3, 55,0, 53,2, 49,2, 47,5, 46,3, 44,0, 39,7, 36,5, 25,7, 24,4, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 419,2.
Пример 17.
- 39 046304
4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -ил)(1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)метанон.
С использованием общей процедуры В и введения во взаимодействие 1-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 4,14-4,13 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 2Н), 3,53 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,27 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,09-3,01 (м, 6Н), 2,06-2,04 (м, 2Н), 1,80-1,76 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 163,7, 155,5, 151,6, 142,4, 141.6, 129,5, 128,7, 128,5, 127,3, 119,3, 115,4, 56,4, 50,8, 49,3, 49,1, 47,3, 46,4, 45,6, 27,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 2,01 мин; (М+Н+) 391,3.
Пример 18.
Хинуклидин-3 -ил-4 -([1,1 '-бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и хинуклидин-3-ола получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,15-7,14 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 3,68 (т, J=5,5 Гц, 4Н), 3,28-3,24 (м, 5Н), 2,92-2,75 (м, 5Н), 2,08-2,08 (м, 1Н), 1,851,44 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 155,0, 151,6, 142,4, 141,5, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,6, 115,8, 115,7, 72,1, 55,8, 49,5, 47,4, 46,4, 43,8, 43,6, 25,5, 24,5, 19,7 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,33 мин; (М+Н+) 392,2.
Пример 19.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил-4-( [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,68-3,66 (м, 4Н), 3,23-2,86 (м, 10H), 2,17-1,55 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 154,8, 151,6, 142,4, 141,5, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,5, 115,7, 115,6, 79,0, 51,6, 49,5, 47,8, 45,2, 43,7, 33,4, 30,4, 24,5, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,16 мин; (М+Н+) 406,2.
Пример 20.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-3 -ил-4-( [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-([1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 7 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,95 (дд, J=9,0 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,50 (м, 1Н), 3,24-2,83 (м, 9Н), 2,35 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 154,9, 151,6, 142,4, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,5, 115,8, 72,1, 61,2, 49,5, 48,5, 45,4, 43,7, 39,1, 28,9, 26,9, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,40 мин; (М+Н+) 406,2.
Пример 21.
4-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-К-(3 -этилхинуклидин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 3,56-3,56 (м, 4Н), 3,29-3,27 (м, 4Н), 3,06-2,79 (м, 6Н), 2,19-2,10 (м, 2Н), 1,92-1,74 (м, 3H), 1,55-1,46 (м, 2Н), 0,82 (т, J=7,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 156,8, 151,4, 142,4, 141,6, 129,6, 127,3, 127,2, 119,4, 115,4, 115,3, 63,2, 55,1, 50,5, 49,3, 46,9, 46,7, 44,0, 28,4, 28,1, 22,9, 22,5, 8,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,51 мин; (М+Н+) 419,3.
Пример 22.
4-(4'-Фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 1-(3-бромфенил)пиперазина и 4-фторфенилбороновой кислоты получают 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазин.
Данное соединение вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,22 (с, 1Н), 8,94 (с, 2Н), 7,44 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, 3H), 4,43 (с, 1Н), 3,58-3,56 (м, 4Н), 3,31-3,29 (м, 4Н), 3,06-2,85 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 1,95-1,57 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 157,5, 156,9, 154,9, 151,7, 135,4, 134,7, 130,3, 118,7, 116,6, 114,6, 59,1, 53,2, 48,8, 47,5, 46,3, 43,9, 39,7, 36,5, 25,7, 24,4, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,01 мин; (М+Н+) 421,3.
Пример 23.
N-(3-Этилхинуклидин-3 -ил)-4-(4'-фтор-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина (полученного так, как описано в примере 22) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,147,06 (м, 4Н), 6,93-6,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,55 (м, 4Н), 3,28-3,26 (м, 4Н), 2,99-2,83 (м, 6Н), 2,18
- 40 046304
2,08 (м, 2Н), 1,89-1,73 (м, 3H), 1,52-1,46 (м, 2Н), 0,81 (т, J=7,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 163,5, 161,4, 156,9, 151,4, 141,4, 137,1, 129,6, 128,8, 128,7, 119,1, 115,7, 115,6, 115,4, 115,4, 63,2, 55,2, 49,2, 46,9, 46,7, 44,0, 28,4, 23,1, 23,0, 22,6, 8,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,54 мин; (М+Н+) 437,3.
Пример 24.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил-4-(4'-фтор- [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина (полученного так, как описано в примере 22) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,35 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 4Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,67 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,23-2,80 (м, 10H), 2,16-1,53 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 162,5 (д, J=245,0 Гц), 154,8, 151,6, 141,4, 137,6 (д, J=2,5 Гц), 129,6, 128,7 (д, J=8,4 Гц), 119,3, 115,5 (д, J=21,9 Гц), 79,1, 51,8, 49,5, 47,9, 45,3, 43,7, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 и 254 нм); время удерживания 1,27 мин; (М+Н+) 424,2.
Пример 25.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-3 -ил-4-(4'-фтор- [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
С использованием общей процедуры С и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперазина (полученного так, как описано в примере 22) и промежуточного соединения 7 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,47 (м, 6Н), 7,13 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 5,11 (шир.с, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 3,43-2,75 (м, 6Н), 2,35-2,05 (м, 2Н), 1,71-1,56 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 163,4, 161,4, 138,5, 136,9, 128,6, 128,5, 127,0, 125,3, 115,6, 115,5, 70,5, 61,0, 55,0, 48,9, 44,9, 38,9, 29,5, 29,2, 26,4, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >93% (214 и 254 нм); время удерживания 1,42 мин; (М+Н+) 397,2.
Пример 26.
№(4-Метил-1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)-4-(3 -(пиримидин-2-ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксамид.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 2-хлорпиримидина и третбутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата получают трет-бутил-4-(3-(пиримидин-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат. Из полученного соединения удалают N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу с использованием общей процедуры G и получают 2-(3(пиперазин-1-ил)фенил)пиримидин. Этот продукт в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,82-8,81 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 8,07-8,06 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00-7,98 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 7,08-7,06 (м, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,33-3,31 (м, 4Н), 3,00-2,86 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 1,97-1,54 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 164,8, 157,2, 156,9, 151,3, 138,5, 129,5, 120,1, 119,1, 118,8, 115,8, 59,0, 53,3, 49,1, 47,6, 46,4, 44,0, 39,8, 36,5, 25,7, 24,5, 24,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,30 мин; (М+Н+) 421,3.
Пример 27.
№(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(3-(пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 5-бромпиримидина и третбутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата получают трет-бутил-4-(3-(пиримидин-5-ил) фенил) пиперазин-1-карбоксилат. Из полученного соединения удалают трет-бутоксикарбонильную защитную группу с использованием общей процедуры G и получают 5-(3(пиперазин-1-ил)фенил)пиримидин. Этот продукт в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,20 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (м, 3H), 5,41 (с, 1Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 8Н), 2,39-2,24 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,0, 157,4, 154,9, 152,1, 135,2, 134,9, 130,2, 118,0, 116,9, 114,8, 59,5, 53,1, 49,1, 49,1, 47,6, 46,1, 43,8, 39,2, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 0,90 мин; (М+Н+) 420,2.
Пример 28.
4-(3-Изопропилфенил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 1-(3-бромфенил)пиперазина и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана получают 1-(3-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперазин. Суспензию полученного соединения (0,500 г, 2,50 ммоль) и 10% палладия на угле (0,100 г) в этилацетате (30 мл) при перемешивании несколько раз откачивают и продувают азотом. После последнего откачивания реакционную смесь вновь наполняют газом водородом. Смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют через целит. Фильтрат объединяют с этилацетатом, которым промывали целит и концентрируют и получают 1-(3-изопропилфенил)пиперазин в виде желтого масла (0,360 г, 72%). Полученное соединение вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,13 (т, J=8,0
- 41 046304
Гц, 1Н), 6,73-6,66 (м, 3H), 4,36 (с, 1Н), 3,46-3,42 (м, 4Н), 3,41-3,10 (м, 4Н), 2,97-2,75 (м, 7Н), 2,31-2,30 (м, 1Н), 1,87-1,72 (м, 3H), 1,63-1,42 (м, 6Н), 1,18-1,16 (д, J=7,0 Гц, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 151,1, 150,1, 129,1, 118,6, 115,0, 113,8, 59,0, 53,3, 49,4, 47,6, 46,3, 44,1, 39,8, 36,5, 34,5, 25,8, 24,5, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС 100% (214 и 254 нм); время удерживания 1,88 мин; (М+Н+) 385,4.
Пример 29.
4-(3 -Циклогексилфенил)-№(4-метил-1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан на 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 28 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,20 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,79-6,73 (м, 3H), 4,40 (с, 1Н), 3,53-3,47 (м, 4Н), 3,19-3,18 (м, 4Н), 3,06-2,83 (м, 6Н), 2,482,39 (м, 2Н), 1,95-1,23 (м, 19Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 151,0, 149,3, 129,1, 119,0, 115,4, 113,9, 59,0, 53,3, 49,4, 47,6, 46,3, 45,0, 44,1, 39,7, 36,5, 34,5, 26,9, 26,2, 25,8, 24,4, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,57 мин; (М+Н+) 425,4.
Пример 30.
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-2-метил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К раствору 3-бромбифенила (0,70 г, 3,00 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании добавляют трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,720 г, 3,60 ммоль), трет-бутоксид калия (0,504 г, 4,50 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,090 г, 98,3 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (0,018 г, 89,0 ммоль). Смесь греют при 90°C в течение 5 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиперазин-1карбоксилат (0,750 г, 71%) в виде коричневого масла. Из полученного соединения удаляют третбутоксикарбонильную защитную группу с использованием общей процедуры G и получают 1-([1,1'бифенил]-3-ил)-3-метилпиперазин. Это промежуточное соединение в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,34 (м, 6Н), 7,12-7,11 (м, 2Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 4,40-4,39 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,19-4,14 (м, 1Н), 3,87-3,33 (м, 4Н), 3,09-2,88 (м, 8Н), 2,46-2,43 (м, 1Н), 1,991,55 (м, 9Н), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 156,7, 156,7, 151,9, 142,5, 141,6, 129,5, 128,7, 127,3, 127,2, 119,1, 115,4, 115,4, 115,3, 115,3, 59,0, 54,3, 54,3, 53,2, 53,3, 49,1, 49,1, 47,9, 47,8, 47,7, 47,7, 46,1, 46,0, 39,8, 39,5, 39,1, 39,0, 36,7, 36,4, 25,9, 25,8, 25,4, 24,3, 24,3, 24,1, 24,0, 15,8, 15,7 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 433,3.
Пример 31.
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-3-метил-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 30 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,12-7,11 (м, 2Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 4,39-4,37 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,93-2,85 (м, 13Н), 2,41 (м, 1Н), 1,98-1,55 (м, 9Н), 1,12-1,11 (м, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 156,8, 150,2, 142,4, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,3, 119,0, 119,0, 116,0, 116,0, 115,9, 115,8, 59,0, 59,0, 53,3, 53,2, 51,9, 51,8, 49,1, 49,0, 47,7, 47,7, 46,2, 44,1, 44,1, 44,0, 43,8, 39,8, 39,6, 36,6, 36,5, 25,9, 25,8, 24,4, 24,3, 24,1, 24,1, 13,7, 13,6 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,47 мин; (М+Н+) 433,3.
Пример 32.
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-3-метил-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1карбоксилат, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 30 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,57 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,59-2,97 (м, 12Н), 2,58 (м, 1Н), 2,01-1,55 (м, 9Н), 1,12 (с, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 156,8, 149,1, 141,3, 141,1, 128,7, 128,5, 127,3, 127,1, 126,3, 126,1, 123,5, 58,8, 56,5, 55,1, 53,0, 48,0, 46,9, 45,7, 44,9, 38,2, 36,1, 26,0, 23,2, 22,8, 22,1, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,00 мин; (М+Н+) 447,3.
Пример 33.
-(4'-Фтор-[1,1'-бифенил] -3 -ng)-N-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору этилпиперидин-4-карбоксилата (1,60 г, 10,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при перемешивании добавляют 3-бромфенилбороновую кислоту (4,10 г, 20,4 ммоль), триэтиламин (5,00 г, 49,4 ммоль), ацетат меди(П) (2,70 г, 1,49 ммоль) и молекулярные сита 4А (2,00 г). Смесь, которую оставляют на воздухе, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, остаток очищают
- 42 046304 флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(3-бромфенил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (0,930 г, 30%). С использованием общей процедуры F и компонента бороновой кислоты 4-фторфенилбороновой кислоты (0,420 г, 3,00 ммоль) полученное промежуточное соединение (0,642 г, 2,00 ммоль) подвергают сочетанию по Судзуки и получают этил-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде темного масла (0,589 г, 90%). Раствор полученного соединения (0,589 г, 1,80 ммоль) в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об.) при перемешивании обрабатывают твердым гидроксидом натрия (0,360 г, 9,00 ммоль).
После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде, подкисляют (рН~6), добавляя 1н соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,520 г, 96%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 1 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке твердое белое соединение (0,33 г, 24%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13-6,92 (м, 5Н), 5,55 (с, 1Н), 3,81-3,79 (м, 2Н), 3,01-2,78 (м, 8Н), 2,25-2,20 (м, 2Н), 1,97-1,77 (м, 6Н), 1,59-1,51 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,3, 163,4, 161,4, 151,9, 141,3, 137,9, 137,9, 129,5, 128,8, 128,7, 118,6, 115,5, 115,4, 115,4, 63,3, 52,9, 49,5, 46,6, 46,4, 43,7, 30,2, 29,0, 28,8, 24,4, 22,9, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,10 мин; (М+Н+) 422,2.
Пример 34.
1-(4'-Фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры А и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 33) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,02 (м, 3H), 7,02-7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,93-6,91 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,05-2,76 (м, 8Н), 2,40 (м, 1Н), 2,24-2,20 (м, 1Н), 1,95-1,50 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,2, 163,4, 161,4, 151,9, 141,3, 137,9, 137,9, 129,5, 128,8, 128,7, 118,6, 115,6, 115,5, 115,5, 115,4, 59,4, 53,1, 49,5, 49,5, 47,7, 46,0, 44,0, 39,0, 36,0, 29,1, 28,9, 25,2, 24,1, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,97 мин; (М+Н+) 436,4.
Пример 35.
1-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-№(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,58 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,09-7,07 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 5,85 (шир.с, 1Н), 3,82-3,79 (м, 2Н), 3,21-3,18 (м, 1Н), 3,032,79 (м, 7Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 6Н), 1,65-1,47 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,4, 151,9, 142,3, 141,8, 129,4, 127,2, 127,2, 118,7, 115,6, 115,6, 63,2, 52,9, 49,5, 46,6, 46,5, 43,7, 30,2, 29,0, 24,4, 22,9, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,08 мин; (М+Н+) 404,2.
Пример 36.
1-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту и промежуточное соединение 1 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,08 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,08-2,78 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,01-1,52 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,2, 151,9, 142,3, 141,8, 129,4, 128,6, 127,2, 127,2, 118,8, 115,7, 115,6, 59,4, 53,1, 49,6, 49,5, 47,7, 46,1, 44,0, 39,1, 36,1, 29,1, 289, 25,1, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 418,3.
Пример 37.
1-([1,1 '-Бифенил] -4-ил)-№(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту и 3-бромфенилбороновую кислоту на 4-бромфенилбороновую кислоту, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,577,51 (м, 4Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,02-7,00 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 3,813,79 (м, 2Н), 3,14-2,78 (м, 8Н), 2,29-2,25 (м, 2Н), 1,99-1,80 (м, 6Н), 1,63-1,50 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,5, 140,9, 132,1, 128,7, 127,7, 126,5, 126,4, 116,6, 62,7, 52,8, 49,2, 46,6, 46,3, 43,6, 29,9, 28,9, 28,8, 24,3, 22,6, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,97 мин; (М+Н+) 404,4.
Пример 38.
1-([1,Г-Бифенил]-4-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту, 3-бромфенилбороновую ки
- 43 046304 слоту на 4-бромфенилбороновую кислоту и промежуточное соединение 1 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,56 (м, 4Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 8Н), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,44-2,42 (м, 1Н), 1,97-1,53 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 144,6, 140,9, 139,4, 128,7, 127,3, 127,1, 127,0, 58,9, 53,2, 47,7, 46,2, 45,0, 44,9, 42,3, 39,7, 36,5, 33,1, 33,1, 25,9, 24,4, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,99 мин; (М+Н+) 418,4.
Пример 39.
№(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-1-(3-(пиримидин-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору этил-1-(3-бромфенил)пиперидин-4-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 33; 0,800 г, 2,68 ммоль) в диоксане (10 мл) при перемешивании добавляют бис(пинаколато)дибор (0,817 г, 3,22 ммоль), ацетат калия (0,790 г, 8,04 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,060 г, 73,5 ммоль). Смесь греют при 90°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,84 г, 91%). С использованием общей процедуры F и арилгалогенидного компонента 2хлорпиримидина (0,137 г, 1,20 ммоль) полученное промежуточное соединение (0,430 г, 1,20 ммоль) подвергают сочетанию по Судзуки и получают этил-1-(3-(пиримидин-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,200 г, 54%). К раствору полученного продукта (0,200 г, 0,642 ммоль) в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об.), при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,128 г, 3,20 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде, подкисляют (рН~6), добавляя 1н соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(3-(пиримидин2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,150 г, 82%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,060 г, 27%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,79 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,94-7,92 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,09-7,07 (дд, J=8,0 Гц и 2,0 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,87-3,85 (м, 2Н), 3,05-2,79 (м, 8Н), 2,41-2,23 (м, 2Н), 1,98-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,3, 164,9, 157,1, 151,8, 138,3, 129,3, 119,6, 119,2, 119,0, 116,0, 59,3, 53,0, 49,5, 49,4, 47,6, 46,0, 44,0, 38,9, 36,0, 29,1, 28,9, 25,1, 24,9, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,23 мин; (М+Н+) 420,3.
Пример 40.
№(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-1-(3-(пиримидин-5-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2-хлорпиримидин на 5-бромпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 39 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,20 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (м, 3H), 5,41 (с, 1Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 8Н), 2,39-2,24 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,0, 157,4, 154,9, 152,1, 135,2, 134,9, 130,2, 118,0, 116,9, 114,8, 59,5, 53,1, 49,1, 49,1, 47,6, 46,1, 43,8, 39,2, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 0,90 мин; (М+Н+) 420,2.
Пример 41.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (3,00 г, 20,1 ммоль) в толуоле (25 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (2,82 г, 20,1 ммоль), карбонат калия (8,32 г, 60,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,630 г, 0,545 ммоль) и смесь этанол/вода, 1:1 (об./об., 36 мл). Смесь греют при 55°C в течение 12 ч и затем концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин в виде желтого твердого вещества (2,50 г, 61%). К раствору полученного соединения (1,27 г, 6,09 ммоль) в ^№диметилформамиде (8 мл) при перемешивании добавляют этилпиперидин-4-карбоксилат (0,959 г, 6,10 ммоль) и карбонат цезия (2,10 г, 6,44 ммоль). Смесь греют при 100°C в течение 12 ч и затем концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (1,60 г, 80%). К раствору полученного промежуточного соединения (1,60 г, 4,80
- 44 046304 ммоль) в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об., 20 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,988 г, 24,2 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде, подкисляют (рН~6), добавляя 1н соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4'-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (1,40 г, 97%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,118 г, 27%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,15 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,97-4,95 (м, 2Н), 3,02-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,1, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,6, 43,5, 39,3, 36,1, 28,9, 28,7, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,44 мин; (М+Н+) 438,3.
Пример 42.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид (отдельный энантиомер А).
С использованием общей процедуры D и введения во взаимодействие 1- (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 41) и промежуточного соединения 9 получают названное в заголовке соединение в виде отдельного энантиомера неизвестной абсолютной стереохимией. Данные ЯМР соответствуют данным продукта примера 41. Чистота по UPЖХМС 96,9%, 97,2% (210 и 254 нм); время удерживания 0,78 мин; (М+Н+) 438,3.
Пример 43.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид (отдельный энантиомер В).
С использованием общей процедуры D и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 41) и промежуточного соединения 10 получают названное в заголовке соединение в виде отдельного энантиомера неизвестной абсолютной стереохимией. Данные ЯМР соответствуют данным продукта примера 41. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,4% (210 и 254 нм); время удерживания 0,78 мин; (М+Н+) 438,3.
Пример 44.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры D и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 41) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,30 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,16 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,97-4,94 (м, 2Н), 3,04-2,84 (м, 8Н), 2,40-2,21 (м, 2Н), 1,97-1,51 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,3, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 63,2, 52,9, 46,6, 46,4, 44,3, 43,5, 30,2, 28,8, 28,7, 24,3, 22,9, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,27 мин; (М+Н+) 424,2.
Пример 45.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(хинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Е и введения во взаимодействие 1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 41) и хинуклидин-3-амина получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,26-8,13 (м, 2Н), 7,86 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,17 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,89-4,72 (м, 2Н), 3,75-3,62 (м, 1Н), 3,09-2,87 (м, 3H), 2,85-2,72 (м, 1Н), 2,72-2,36 (м, 5Н), 1,84-1,64 (м, 4Н), 1,64-1,40 (м, 4Н), 1,35-1,19 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 174,1, 163,7 (д, J=248,3 Гц), 162,1, 161,3, 158,9, 133,4 (д, J=2,9 Гц), 129,1 (д, J=8,7 Гц), 115,6 (д, J=21,7 Гц), 105,0, 54,4, 46,9, 46,3, 45,9, 43,1, 43,1, 42,1, 28,4, 28,1, 25,6, 25,6, 19,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 95,2%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,73 мин; (М+Н+) 410,3.
Пример 46.
1-(6-(4-Фторфенил)пираЗин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,6-дихлорпиразина (5,00 г, 33,6 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) при перемешивании добавляют этилпиперидин-4-карбоксилат (5,54 г, 35,2 ммоль) и триэтиламин (5,2 мл, 37 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(6-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (8,50 г, 94%). К раствору полученного соединения (1,00 г, 3,71 ммоль) в смеси 1,4диоксан/вода, 10:1 (об./об., 11 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (0,622 г, 4,44 ммоль), карбонат натрия (0,785 г, 7,41 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,136 г, 0,185 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охла
- 45 046304 ждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(6-(4фторфенил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (1,20 г, 98%). К раствору полученного продукта в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,730 г, 18,3 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде, подкисляют (рН~6), добавляя 1н соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(6-(4-фторфенил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (0,600 г, 54%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,100 г, 34%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,13 (т, J=8,0 Гц. 2Н), 5,54 (с, 1Н), 4,50-4,47 (м, 2Н), 3,05-2,83 (м, 8Н), 2,38-2,34 (м, 2Н), 1,96-1,48 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 173,9, 164,6, 162,7, 153,9, 148,3, 133,2, 129,0, 128,6, 115,7, 115,6, 59,5, 53,1, 47,6, 46,0, 44,2, 44,1, 44,0, 39,0, 36,0, 28,5, 28,2, 25,1, 24,1, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,23 мин; (М+Н+) 438,0.
Пример 47.
1-(6-(4-Фторфенил)пиразин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер А).
С использованием общей процедуры D и введения во взаимодействие 1-(6-(4-фторфенил)пиразин2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 46) и промежуточного соединения 9 получают названное в заголовке соединение в виде отдельного энантиомера неизвестной абсолютной стереохимией. Данные ЯМР соответствуют данным продукта примера 46. Чистота по UPЖХМС 100%, 98,6% (214 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 438,4.
Пример 48.
1-(6-(4-Фторфенил)пиразин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид (отдельный энантиомер В).
С использованием общей процедуры D и введения во взаимодействие 1-(6-(4-фторфенил)пиразин2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 46) и промежуточного соединения 10 получают названное в заголовке соединение в виде отдельного энантиомера неизвестной абсолютной стереохимией. Данные ЯМР соответствуют данным продукта примера 46. Чистота по UPЖХМС 100%, 100% (214 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 438,4.
Пример 49.
1-(6-(4-Фторфенил)пиразин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Е и введения во взаимодействие 1-(6-(4-фторфенил)пиразин-2ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 46) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (с, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 8,16-8,08 (м, 2Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 3,02-2,85 (м, 3H), 2,73-2,41 (м, 6Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,84-1,51 (м, 6Н), 1,45-1,20 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 173,9, 162,9 (д, J=246,8 Гц), 153,6, 146,9, 133,1 (д, J=2,9 Гц), 129,8, 128,6 (д, J=8,7 Гц), 128,3, 115,6 (д, J=21,6 Гц), 62,1, 51,8, 46,2, 45,9, 43,8, 43,7, 42,1, 29,1, 27,9, 27,7, 24,2, 22,7, 22,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 97,7% (214 и 254 нм); время удерживания 0,77 мин; (М+Н+) 424,2.
Пример 50.
1-(4-(4-Фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 2,6-дихлорпиразин на 2,4-дихлор-1,3,5-триазин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 46 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1Н), 8,43-8,40 (м, 2Н), 7,12 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 5,02-4,88 (м, 2Н), 3,04-2,82 (м, 8Н), 2,40-2,36 (м, 2Н), 1,95-1,48 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 173,6, 169,6, 166,4, 166,1, 164,4, 163,7, 132,5, 132,4, 130,8, 130,7, 115,5, 115,3, 59,5, 53,0, 47,5, 46,1, 44,0, 42,8, 42,6, 39,1, 36,0, 28,8, 28,6, 25,0, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,20 мин; (М+Н+) 439,0.
Пример 51.
1-(2-(4-Фторфенил)пиримидин-4-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (2,00 г, 13,4 ммоль) в метаноле (30 мл) при перемешивании добавляют этилпиперидин-4-карбоксилат (1,73 г, 12,1 ммоль) и триэтиламин (1,49 г, 14,8 ммоль). Смесь греют при 65°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, освобождая от твердых веществ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с исполь
- 46 046304 зованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоксилат в виде желтого масла (2,50 г, 60%). К раствору полученного продукта в смеси N,Nдиметилформамида (15 мл) и воды (8 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (0,780 г, 5,60 ммоль), карбонат натрия (2,37 г, 22,4 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,204 г, 0,279 ммоль). Смесь греют при 90°C в течение 6 ч и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси метиленхлорид/метанол и получают этил-1-(2-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,500 г, 27%). К раствору полученного промежуточного соединения в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об./об., 20 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,303 г, 7,58 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде, подкисляют (рН~6), добавляя 1н соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(2-(4-фторфенил)пиримидин4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,430 г, 94%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,096 г, 22%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,15 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,97-4,95 (м, 2Н), 3,02-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,6, 43,5, 39,3, 36,1, 28,9, 28,7, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,44 мин; (М+Н+) 438,3.
Пример 52.
4-([1,Г-Бифенил]-3-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид.
К раствору трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (1,05 г, 3,40 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода, 5:1 (об./об., 30 мл) при перемешивании добавляют 3-бромбифенил (0,660 г, 2,80 ммоль), карбонат калия (1,16 г, 8,39 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,102 г, 0,139 ммоль). Смесь греют при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде светло-желтого масла (0,900 г, 64%). Суспензию полученного соединения (0,900 г, 2,50 ммоль) и 10% палладия на угле (50% в воде, 0,180 г) в этилацетате (30 мл) при перемешивании несколько раз по очереди откачивают и продувают азотом. После последнего откачивания реакционную смесь снова наполняют газом водородом. Смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют через целит, фильтрат объединяют с этилацетатом, промывают целит и концентрируют и получают трет-бутил-4-([1,1'-бифенил]-3-ил)пиперидин-1карбоксилат в виде желтого масла (0,898 г, 90%). К раствору полученного продукта (0,898 г, 2,66 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляют трифторуксусную кислоту (2,5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе карбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-([1,1'-бифенил]-3-ил)пиперидин в виде светло-желтого масла (0,569 г, 90%). Полученное соединение вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,47-7,35 (м, 6Н), 7,21-7,20 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,11-4,05 (м, 2Н), 3,06-2,98 (м, 4Н), 2,942,88 (м, 4Н), 2,76-1,75 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 5Н), 1,78-1,55 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,1, 146,0, 141,5, 141,2, 129,0, 128,7, 127,3, 127,2, 125,7, 125,7, 125,3, 58,8, 53,1, 47,7, 46,0, 45,0, 45,0, 42,7, 39,0, 36,3, 33,2, 25,9, 23,9, 23,6 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,99 мин; (М+Н+) 418,4.
Пример 53.
4-([1,Г-Бифенил]-4-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид.
Заменяя 3-бромбифенил на 4-бромбифенил, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 52 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,607,56 (м, 4Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,289 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 4,104,05 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 8Н), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,44-2,42 (м, 1Н), 1,97-1,53 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,0, 144,6, 140,9, 139,4, 128,7, 127,3, 127,1, 127,0, 58,9, 53,2, 47,7, 46,2, 45,0, 44,9, 42,3, 39,7, 36,5, 33,1, 33,1, 25,9, 24,4, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,99 мин; (М+Н+) 418,4.
Пример 54.
1-(5-Фтор-4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в при
- 47 046304 мере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,25 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,14-8,11 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 5,41 (шир.с, 1Н), 4,84-4,81 (м, 2Н), 3,02-2,78 (м, 8Н), 2,38-2,33 (м, 1Н), 2,18-2,16 (м, 1Н), 1,95-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,56-1,46 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,2, 165,1, 163,1, 158,3, 158,2, 150,5, 150,2, 150,1, 148,5, 146,8, 146,6, 131,12, 131,05, 131,0, 130,3, 130,25, 130,23, 130,21, 115,6, 115,4, 63,4, 52,9, 46,6, 46,4, 44,14, 44,09, 30,3, 28,7, 28,6, 24,4, 23,1, 22,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,50 мин; (М+Н+) 442,2.
Пример 55.
1-(5-Фтор-4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,25 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,14-8,11 (м, 2Н), 7,18 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,85-4,82 (м, 2Н), 3,04-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,34 (м, 2Н), 1,96-1,92 (м, 3H), 1,82-1,53 (м, 10H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,0, 165,1, 163,1, 158,27, 158,25, 150,5, 150,23, 150,16, 148,5, 146,8, 146,6, 131,1, 131,04, 130,99, 130,3, 130,25, 130,23, 130,20, 115,6, 115,4, 59,5, 53,1, 47,6, 46,1, 44,4, 44,12, 44,09, 39,3, 36,1, 28,8, 28,5, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,52 мин; (М+Н+) 456,2.
Пример 56.
1-(5-Фтор-4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновую кислоту, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,03 (дд, J=7,0 Гц и 2,0 Гц, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,85-4,82 (м, 2Н), 4,21 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3H), 3,06-2,83 (м, 8Н), 2,38-2,31 (м, 2Н), 1,95-1,92 (м, 3H), 1,77-1,51 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 160,7, 158,3, 150,9, 150,8, 150,7, 148,5, 146,3, 146,1, 130,6, 130,5, 126,8, 114,5, 70,9, 67,3, 59,4, 59,2, 53,1, 47,6, 46,1, 44,5, 44,2, 44,1, 39,3, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,33 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 57.
1-(5-Фтор-4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновую кислоту и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,8 Гц и 1,6 Гц, 2Н), 7,02 (дд, J=7,2 Гц и 2,0 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,61 (шир.с, 1Н), 4,30-4,17 (м, 4Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,48 (с, 3H), 3,07-2,83 (м, 8Н), 2,32-2,18 (м, 2Н), 1,94-1,50 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,3, 159,3, 156,7, 152,2, 137,8, 137,6, 135,5, 135,3, 130,0, 126,8, 114,7, 107,4, 70,9, 67,4, 63,0, 59,2, 52,9, 46,6, 46,4, 46,0, 43,9, 30,9, 30,1, 28,5, 28,4, 24,3, 22,8, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,27 мин; (М+Н+) 497,3.
Пример 58.
1-(5-Фтор-4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)пиперидин-4 -карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,87-4,77 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,10-2,80 (м, 8Н), 2,442,30 (м, 2Н), 1,97-1,45 (м, 13Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,1% (214 и 254 нм); время удерживания 0,89 мин; (М+Н+) 526,4.
Пример 59.
1-(5-Фтор-4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,00-2,88 (м, 4Н), 2,88-2,71 (м, 4Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 2Н), 1,57-1,38 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%
- 48 046304 (214 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 512,4.
Пример 60.
1-(5-Фтор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,26 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,864,83 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,44 (с, 3H), 3,09-2,83 (м, 8Н), 2,42-2,18 (м, 2Н), 1,98-1,93 (м, 3H), 1,83-1,51 (м, 10Н) м.д. 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,1, 158,4, 151,2, 151,1, 150,9, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,5, 133,4, 129,0, 127,5, 74,2, 59,4, 58,2, 53,1, 47,7, 46,0, 44,5, 44,1, 39,0, 36,0, 30,9, 28,8, 28,6, 25,1, 24,1, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,40 мин; (М+Н+) 482,2.
Пример 61.
1-(5-Фтор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,26 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,58 (шир.с, 1Н), 4,86-4,83 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,44 (с, 3H), 3,01-2,84 (м, 8Н), 2,40-2,22 (м, 2Н), 1,94-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,48 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,3, 158,3, 151,2, 151,1, 150,9, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,4, 129,0, 128,9, 127,5, 74,2, 63,2, 58,2, 52,9, 46,6, 46,4, 44,2, 44,1, 30,9, 30,1, 28,7, 28,6, 24,3, 22,9, 22,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 468,3.
Пример 62.
1-(5-Фтор-4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-фенилбороновую кислоту на 2(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 δ 8,17 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 4,854,75 (м, 2Н), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3H), 3,18-2,89 (м, 8Н), 2,52-2,46 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 2,01-1,53 (м, 10Н), 1,47 (с, 3H) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,96 мин; (М+Н+) 526,3.
Пример 63.
1-(5-Фтор-4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3H), 3,00-2,88 (м, 4Н), 2,88-2,71 (м, 4Н), 2,37-2,27 (м, 1Н), 2,16-2,04 (м, 3H), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,65 (м, 4Н), 1,56-1,38 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,95 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 64.
1-(4-(3,4-Дифторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 3,4-дифенилбороновую кислоту, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,78-7,77 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 6,87 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,44 (шир., 1Н), 4,96-4,93 (м, 2Н), 3,06-2,87 (м, 8Н), 2,41-2,39 (м, 2Н), 1,97-1,52 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 162,1, 161,7, 158,9, 152,9, 152,8, 151,6, 151,5, 150,9, 150,8, 149,7, 149,6, 134,9, 123,2, 123,1, 117,4, 117,3, 117,1, 116,2, 116,0, 105,0, 59,4, 53,0, 47,6, 46,0, 44,5, 43,7, 43,5, 39,0, 36,0, 28,9, 28,7, 25,1, 24,1, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,23 мин; (М+Н+) 456,2.
Пример 65.
1-(4-(3,5-Дифторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 3,5-дифенилбороновую кислоту, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение.
- 49 046304 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,87 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,96-4,93 (м, 2Н), 3,06-2,87 (м, 8Н), 2,44-2,37 (м, 2Н), 1,99-1,93 (м, 3H), 1,94-1,52 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 164,3, 164,2, 162,3, 162,2, 161,8, 161,7, 158,9, 141,3, 141,2, 109,9, 109,7, 105,7, 105,5, 105,3, 59,4, 53,0, 47,6, 46,0, 44,4, 43,5, 39,0, 36,0, 28,9, 28,6, 25,1, 24,1, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 2,00 мин; (М+Н+) 456,3.
Пример 66.
1-(4-(4-(2-Метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенилбороновую кислоту, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,32 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,98-4,95 (м, 2Н), 4,20 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3H), 3,01-2,83 (м, 8Н), 2,38-2,36 (м, 2Н), 1,96-1,93 (м, 3H), 1,78-1,50 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 163,8, 161,8, 160,8, 158,0, 130,3, 128,4, 114,6, 104,9, 70,9, 67,4, 59,4, 59,2, 53,1, 47,6, 46,1, 44,7, 43,5, 39,3, 36,1, 28,9, 28,7, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,13 мин; (М+Н+) 494,3.
Пример 67.
1-(4-(4-(3-Метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,14 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3H), 3,02-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,36 (м, 2Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,98-1,52 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 163,9, 161,8, 161,0, 158,0, 130,1, 128,5, 114,5, 104,9, 69,1, 65,0, 59,4, 58,7, 53,1, 47,6, 46,1, 44,7, 43,5, 39,2, 36,1, 29,6, 29,0, 28,8, 25,1, 24,3, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,28 мин; (М+Н+) 508,3.
Пример 68.
1-(4'-(2-Метоксиэтокси)[1,Г-бифенил]-3-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенилбороновую кислоту и промежуточное соединение 1 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,92 (дд, J=8,0 Гц и 2,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,81-3,79 (м, 4Н), 3,49 (с, 3H), 3,01-2,79 (м, 8Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25-2,20 (м, 1Н), 1,97-1,53 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,2, 158,3, 151,9, 141,8, 134,5, 129,4, 128,2, 118,5, 115,3, 115,1, 114,8, 71,1, 67,4, 59,4, 59,2, 53,1, 49,6, 49,5, 47,6, 46,1, 44,1, 39,2, 36,1, 29,1, 28,9, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,19 мин; (М+Н+) 492,3.
Пример 69.
-(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -3 -ил)-Ы-(4-метил-1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан и промежуточное соединение 1 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,66-3,60 (м, 4Н), 3,43 (с, 3H), 3,05-2,84 (м, 8Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 1,97-1,95 (м, 3H), 1,94-1,51 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,2, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,9, 127,1, 105,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, 46,0, 44,6, 43,5, 38,9, 36,0, 31,0, 29,0, 28,7, 25,1, 24,0, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 508,3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,08 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,08-2,78 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,01-1,52 (м, 13Н) м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 418,3.
Пример 70.
1-(4-(4-(Метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,43 (с,
- 50 046304
3H), 3,02-2,85 (м, 8Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,7, 127,0, 105,5, 74,2, 59,4, 58,2, 53,1, 47,6, 46,1, 44,6, 43,5, 39,2, 36,1, 29,0, 28,7, 25,1, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,82 мин; (М+Н+) 464,4.
Пример 71.
1-(4-(4-(2-Фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,98-4,95 (м, 2Н), 4,86-4,74 (дт, J=48 Гц и 4,0 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (дт, J=27 Гц и 4,0 Гц, 1Н), 3,03-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,36 (м, 2Н), 1,97-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,1, 163,7, 161,8, 160,4, 158,1, 130,8, 128,5, 114,6, 104,9, 82,5, 81,1, 67,2, 67,1, 59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,7, 43,5, 39,3, 36,1, 29,0, 28,7, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,47 мин; (М+Н+) 482,2.
Пример 72.
1-(4-(4-(3-Метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(хинуклидин-3-ил)пиперидин-4карбоксамид
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан и промежуточное соединение 5 на хинуклидин-3-амин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,14 (шир.с, 1Н), 4,99 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,61 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,40-3,37 (м, 4Н), 3,08-2,71 (м, 7Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 2,11-1,56 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,8, 163,8, 161,7, 161,1, 158,0, 130,0, 128,4, 114,5, 104,8, 69,1, 64,9, 58,7, 55,3, 47,3, 46,6, 46,0, 43,8, 43,5, 30,9, 29,6, 28,9, 28,6, 25,4, 25,1, 19,7 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,26 мин; (М+Н+) 480,3.
Пример 73.
1-(4-(4-(Метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,34 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,95 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,41(с, 3H), 3,00-2,76 (м, 8Н), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,15-2,13 (м, 1Н), 1,95-1,47 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 174,3, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,8, 127,1, 105,5, 74,3, 63,4, 58,2, 52,9, 46,6, 46,4, 44,4, 43,5, 30,3, 28,8, 28,7, 24,4, 23,1, 22,5 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,25 мин; (М+Н+) 450,3.
Пример 74.
1-(4-(4-((2-Метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,66-3,60 (м, 4Н), 3,43 (с, 3H), 3,05-2,84 (м, 8Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 1,97-1,95 (м, 3H), 1,94-1,51 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,2, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,9, 127,1, 105,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, 46,0, 44,6, 43,5, 38,9, 36,0, 31,0, 29,0, 28,7, 25,1, 24,0, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 508,3.
Пример 75.
4-Фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,40 (с, 3H), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,04-2,83 (м, 6Н), 2,34-2,21 (м, 4Н), 1,95-1,61 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,1, 170,9, 164,1, 161,7, 158,3, 140,7, 140,0, 127,8, 127,1, 105,8, 96,2 (д, J=185,6 Гц), 74,2, 59,3, 58,2, 53,1, 47,6, 46,0, 39,2, 39,0, 36,2, 32,2, 32,0, 31,7, 25,0, 24,3, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,37 мин; (М+Н+) 482,2.
- 51 046304
Пример 76.
4-Фтор-1 -(4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,33 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,13 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,38 (с, 3H), 3,01-3,26 (м, 2Н), 3,05-2,82 (м, 6Н), 2,31-2,05 (м, 6Н), 1,86-1,51 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,4, 171,2, 163,9, 161,7, 161,1, 158,0, 130,0, 128,5, 114,5, 105,2, 97,1, 69,1, 64,9, 63,0, 58,7, 52,7, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 29,6, 24,2, 22,8, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,54 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 77.
4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата и 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,24 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,75-4,72 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 3,41 (с, 3H), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,05-2,85 (м, 6Н), 2,352,17 (м, 3H), 1,96-1,50 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCI3) δ 171,1, 170,9, 158,2, 151,3, 146,8, 140,9, 133,3, 129,0, 127,6, 97,0, 72,8, 72,0, 69,5, 59,3, 59,1, 53,0, 47,6, 46,0, 39,9, 38,8, 36,2, 35,1, 31,8, 31,7, 25,0, 24,2, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,57 мин; (М+Н+) 544,3.
Пример 78.
4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер А).
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата, 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 9, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,78-4,70 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,33-3,22 (м, 2Н), 3,09-2,78 (м, 6Н), 2,36-2,10 (м, 3H), 2,00-1,70 (м, 6Н), 1,67-1,46 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,92 мин; (М+Н+) 544,5.
Пример 79.
4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер В).
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4карбоксилата, 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 10, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,78-4,70 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,33-3,22 (м, 2Н), 3,09-2,78 (м, 6Н), 2,36-2,10 (м, 3H), 2,00-1,70 (м, 6Н), 1,67-1,46 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,92 мин; (М+Н+) 544,5.
Пример 80.
4-Фтор-1 -(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,40 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,90 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,44 (с, 3H), 3,31 (т, J=13,0 Гц, 2Н), 3,08-2,88 (м, 6Н), 2,34-2,20 (м, 5Н), 1,91-1,53 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,4, 171,3, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,8, 127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 74,2, 62,6, 58,2, 52,7, 46,4, 46,2, 39,3, 32,1, 31,9, 31,8, 31,0, 30,1, 24,2, 22,6, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,50 мин; (М+Н+)
- 52 046304
468,3.
Пример 81.
(Ъ)-4-Фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 11, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,39 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,90-4,87 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,43 (с, 3H), 3,34-3,28 (м, 2Н), 3,02-2,82 (м, 6Н), 2,342,20 (м, 5Н), 1,91-1,51 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,3, 171,2, 164,2, 161,7, 158,3, 140,7, 137,0, 127,8, 127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 74,2, 63,2, 58,2, 52,8, 46,6, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 24,2, 23,0, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 468,2.
Пример 82.
4-Фтор-1-(4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-(торпиперидин-4карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,13 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,38 (с, 3H), 3,32-3,26 (м, 2Н), 3,05-2,91 (м, 6Н), 2,41-1,59 (м, 16Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDC13) δ 171,3, 171,1, 163,9, 161,7, 161,1, 158,0, 129,9, 128,5, 114,5, 105,2, 97,2, 69,1, 64,9, 59,2, 58,7, 52,8, 47,5, 45,9, 39,3, 38,2, 36,0, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 29,6, 25,0, 23,6, 23,4, 23,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,57 мин; (М+Н+) 526,4.
Пример 83.
4-Фтор-1 -(4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 111 ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,39 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,67-3,60 (м, 4Н), 3,43 (с, 3H), 3,30 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 2,97-2,83 (м, 6Н), 2,35-2,19 (м, 3H), 1,91-1,51 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 171,3, 171,2, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,9, 127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,2, 59,1, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 31,0, 30,1, 24,2, 23,0, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 84.
^)-4-Фтор-1-(4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(3-метилхинуклидин-3ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 11, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 111 ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,88 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,67-3,59 (м, 4Н), 3,42 (с, 3H), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,03-2,81 (м, 6Н), 2,33-2,20 (м, 4Н), 1,92-1,85 (м, 3H), 1,59-1,49 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDC13) δ 171,4, 171,2, 164,2, 161,7, 158,3, 140,8, 137,0, 127,8, 127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,1, 59,1, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 85.
4-Фтор-1-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси))фенил)бороновую кислоту, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,21 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,81 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3H), 3,35-3,27 (м, 2Н), 3,07-2,98 (м, 6Н), 2,38-2,20 (м, 3H), 1,94-1,56 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,7, 171,5, 163,9, 161,7, 160,8,
- 53 046304
158,1, 130,2, 128,5, 114,6, 105,3, 96,9, 95,4, 70,9, 67,3, 61,4, 59,3, 54,8, 52,5, 46,2, 45,9, 39,2, 32,1, 31,9, 31,8, 31,7, 30,9, 29,8, 24,2, 24,1, 21,8, 21,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 497,9.
Пример 86.
(Я)-4-Фтор-1-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси))фенил)бороновую кислоту, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 11, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=11,0 Гц & 2,5 Гц, 2Н), 7,02 (дд, J=11,0 Гц и 2,5 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,20 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3H), 3,32-3,26 (м, 2Н), 2,95-2,74 (м, 6Н), 2,33-2,18 (м, 3H), 1,92-1,75 (м, 4Н), 1,58-1,43 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,3, 171,2, 163,9, 161,7, 160,8, 158,1, 130,3, 128,5, 114,6, 105,2, 96,9, 95,4, 70,9, 67,3, 63,3, 59,2, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 24,2, 23,0, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,35 мин; (М+Н+) 498,2.
Пример 87.
4-Фтор-1-(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(хинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-(торпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на хинуклидин-3-амин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 4,91-4,76 (м, 4Н), 4,32-4,06 (дт, J=19,5 Гц и 4,5 Гц, 2Н), 4,07-4,06 (м, 1Н), 3,47-3,30 (м, 3H), 3,12-2,80 (м, 5Н), 2,32-1,62 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,9, 171,7, 163,8, 161,6, 160,4, 158,2, 130,7, 128,6, 114,6, 105,2, 96,8, 82,5, 81,1, 67,2, 67,0, 55,1, 47,1, 46,5, 45,8, 39,2, 32,2, 32,1, 31,9, 25,4, 24,9, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,31 мин; (М+Н+) 472,0.
Пример 88.
^)-4-Фтор-1-(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(хинуклидин-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на (Я)-хинуклидин-3-амин. используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,36 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=7,0 Гц & 2,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,65 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,91-4,86 (м, 3H), 4,77 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,453,34 (м, 1Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,89-2,83 (м, 4Н), 2,61-2,58 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, 3H), 1,75-1,70 (м, 3H), 1,58-1,55 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,8, 171,6, 163,8, 161,6, 160,4, 158,2, 130,6, 128,6, 114,6, 105,2, 97,1, 95,2, 82,7, 81,0, 67,2, 67,0, 55,7, 47,3, 46,6, 46,0, 39,2, 32,2, 32,1, 32,0, 31,9, 25,5, 25,4, 19,8 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,31 мин; (М+Н+) 472,2.
Пример 89.
4-Фтор-1 -(4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)пиперидин-4 -карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,87 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,67-3,61 (м, 4Н), 3,43 (с, 3H), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,04-2,87 (м, 6Н), 2,38-2,24 (м, 3H), 1,89-1,52 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 171,1, 171,0, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,9, 127,1, 124,8, 105,9, 96,9, 95,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,3, 59,1, 53,0, 47,5, 46,0, 39,3, 38,9, 36,2, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 31,0, 25,0, 24,2, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,36 мин; (М+Н+) 526,3.
Пример 90.
4-Фтор-1-(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,03 (д,
- 54 046304
J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,90-4,76 (м, 4Н), 4,34-4,27 (м, 2Н), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,11-2,88 (м, 6Н), 2,40-2,21 (м, 3H), 2,04-1,53 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,2, 171,1, 163,8, 161,7, 160,4, 158,2, 130,7, 128,6, 114,6, 105,3, 97,0, 95,5, 82,5, 81,1, 67,2, 67,1, 59,2, 52,8, 47,5, 45,9, 39,3, 38,4, 36,1, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 25,0, 23,8, 23,6 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,33 мин; (М+Н+) 500,0.
Пример 91.
4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновую кислоту, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и 2,4дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,22 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 4,21 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3H), 3,31-3,26 (м, 2Н), 3,10-2,91 (м, 6Н), 2,41-2,22 (м, 3H), 2,01-1,53 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,4, 171,2, 160,8, 158,1, 151,0, 150,9, 150,7, 148,7, 146,4, 146,2, 130,6, 130,5, 126,7, 114,5, 96,8, 95,3, 70,9, 67,3, 63,7, 59,3, 59,1, 52,2, 47,1, 45,4, 39,9, 37,3, 35,7, 32,0, 31,8, 31,7, 31,5, 25,0, 22,8, 22,6 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,44 мин; (М+Н+) 530,2.
Пример 92.
4-Фтор-1 -(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,88-4,74 (м, 4Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 6Н), 2,41-2,19 (м, 3H), 1,96-1,52 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,4, 171,2, 163,8, 161,7, 160,4, 158,1, 130,7, 128,6, 114,6, 105,3, 97,1, 95,2, 82,6, 80,9, 67,3, 67,1, 63,0, 52,8, 46,5, 46,3, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,9, 30,1, 24,2, 22,8, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 486,0.
Пример 93.
4-Фтор-1-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновую кислоту и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,88 (м, 2Н), 4,21 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,81 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3H), 3,32-3,27 (м, 2Н), 3,09-2,89 (м, 6Н), 2,40-2,21 (м, 3H), 2,01-1,53 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,2, 171,0, 163,9, 161,7, 160,8, 158,1, 130,3, 128,5, 114,6, 105,2, 97,2, 95,3, 70,9, 67,3, 59,3, 53,0, 47,5, 46,0, 39,3, 38,7, 36,2, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 25,0, 24,1, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,33 мин; (М+Н+) 512,0.
Пример 94.
4-Фтор-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
Заменяя этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,07-7,96 (м, 2Н), 7,14 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,92-4,76 (м, 2Н), 3,36-3,19 (м, 2Н), 3,10-2,73 (м, 6Н), 2,38-2,12 (м, 3H), 2,02-1,68 (м, 6Н), 1,67-1,40 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,7% (214 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 456,5.
Пример 95.
4-Фтор-1 -(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,07-7,97 (м, 2Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 6,89 (д, J=5,1 Гц, 1Н), (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,93-4,75 (м, 2Н), 3,37-3,18 (м, 2Н), 2,99-2,67 (м, 6Н), 2,37-2,09 (м, 3H), 1,95-1,67 (м, 4Н), 1,601,34 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,7% (214 и 254 нм); время удерживания 0,92 мин; (М+Н+)
- 55 046304
442,5.
Пример 96.
1-(4-(4-(Метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-4-метил-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан и этил 4-пиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,27-4,16 (м, 2Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,09-2,74 (м, 6Н), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,45 (м, 10Н), 1,27 (с, 3H) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 478,4.
Пример 97.
1-(4-(4-((2-Метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-4-метил-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)пиперидин-4 -карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,35 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 3,72-3,58 (м, 6Н), 3,41 (с, 3H), 3,08-2,84 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 2,07-1,50 (м, 13Н), 1,27 (с, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 175,9, 164,0, 161,8, 158,3, 140,7, 137,0, 127,8, 127,0, 105,4, 72,9, 72,0, 69,4, 59,3, 59,1, 53,2, 47,8, 45,9, 41,9, 40,9, 39,2, 36,2, 34,9, 25,8, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,35 мин; (М+Н+) 522,3.
Пример 98.
1-(4-(4-((2-Метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-4-метил-Ы-(3-метилхинуклидин-3ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,26-4,23 (м, 2Н), 3,71-3,60 (м, 6Н), 3,43 (с, 3H), 3,04-2,82 (м, 6Н), 2,20 (м, 1Н), 2,10-2,07 (м, 2Н), 1,82-1,49 (м, 9Н), 1,29 (с, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 176,0, 164,0, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,8, 127,1, 105,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,2, 59,1, 52,8, 48,8, 46,6, 46,5, 41,8, 41,0, 34,9, 30,6, 25,8, 24,2, 23,0, 22,6 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,33 мин; (М+Н+) 508,3.
Пример 99.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-4-гидрокси-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (3,00 г, 20,1 ммоль) в толуоле (25 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (2,82 г, 20,1 ммоль), карбонат калия (8,32 г, 60,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,630 г, 0,545 ммоль) и смесь этанол/вода, 1:1 (об./об., 36 мл). Смесь греют при 55°C в течение 12 ч и затем концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин в виде желтого твердого вещества (2,50 г, 61%). К раствору полученного соединения (1,04 г, 5,00 ммоль) в ^№диметилформамиде (15 мл) при перемешивании добавляют 4-гидроксипиперидин-4-карбоновую кислоту (0,910 г, 5,00 ммоль) и карбонат цезия (3,43 г, 10,5 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 100°C и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-4-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (1,02 г, 64%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,071 г, 39%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,15 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,82 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,99 (шир.с, 1Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,01-2,84 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 2,17-2,14 (м, 2Н), 1,95-1,49 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 175,3, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 73,5, 59,0, 53,0, 47,8, 45,8, 39,5, 38,7, 36,1, 34,3, 34,1, 25,1, 24,1, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,52 мин; (М+Н+) 454,3.
- 56 046304
Пример 100.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-4-метокси-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (3,00 г, 20,1 ммоль) в толуоле (25 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (2,82 г, 20,1 ммоль), карбонат калия (8,32 г, 60,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,630 г, 0,545 ммоль) и смесь этанол/вода, 1:1 (об./об., 36 мл). Смесь греют при 55°C в течение 12 ч и затем концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин в виде желтого твердого вещества (2,50 г, 61%). К раствору полученного соединения (0,317 г, 1,00 ммоль) в N.N-диметилформамиде (15 мл) при перемешивании и охлаждении добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,120 г, 3,00 ммоль). После добавления иодметана (0,187 мл. 3,00 ммоль) смесь перемешивают в течение 30 мин и затем смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой объединяют с другим этилацетатным экстрактом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают метил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (0,210 г, 61%). К раствору полученного соединения (0,165 г, 0,500 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (1 мл) при перемешивании добавляют гидроксид натрия (0,100 г, 2,50 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор подкисляют 2,0М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-4метоксипиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,157 г, 95%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,061 г, 44%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,07-8,05 (м, 2Н), 7,16 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,70-4,67 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м, 5Н), 3,08-2,87 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 2,131,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCI3) δ 173,5, 165,6, 163,2, 163,1, 161,8, 158,4, 133,9, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 79,3, 59,0, 53,1, 51,7, 47,6, 46,1, 39,6, 38,8, 36,4, 31,4, 30,4, 25,0, 24,1, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 468,3.
Пример 101.
4-Метокси-1-(4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 100 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,14 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,39-3,31 (м, 8Н), 3,12-2,91 (м, 6Н), 2,43 (м, 1Н), 2,12-1,52 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 173,7, 163,9, 161,8, 161,0, 158,0, 130,1, 128,5, 114,5, 104,9, 79,4, 69,1, 64,9, 58,9, 58,8, 53,0, 51,8, 47,6, 46,0, 39,6, 38,3, 36,2, 31,5, 30,4, 29,6, 25,0, 23,7, 23,6 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,36 мин; (М+Н+) 538,3.
Пример 102.
1-(5-Фтор-(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-4-метокси-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)пиперидин-4 -карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан и 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 100 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,22 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,87-4,75 (дт, J=47,5 Гц и 4,0 Гц, 2Н), 4,58-4,56 (м, 2Н), 4,33-4,27 (дт, J=27,5 Гц и 4,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3H), 3,31-3,27 (м, 2Н), 3,03-2,87 (м, 6Н), 2,37 (м, 1Н), 2,09-1,50 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCI3) δ 173,5, 160,3, 158,3, 150,8, 150,7, 150,5, 148,5, 146,4, 146,2, 130,7, 130,6, 127,3, 127,2, 114,4, 82,5, 81,1, 79,2, 67,2, 67,0, 59,0, 53,2, 51,7, 47,6, 46,1, 40,2, 39,0, 36,4, 31,3, 30,3, 25,0, 24,3, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,49 мин; (М+Н+) 530,3.
Пример 103.
1-(4-(4-(2-Фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-4-метокси-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 100 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,33 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,85-4,73 (дт, J=47,5 Гц и 4,0 Гц, 2Н), 4,68-4,66 (м, 2Н), 4,32-4,24 (дт, J=27,5 Гц и 4,0 Гц, 2Н), 3,33-3,27 (м, 5Н), 3,07-2,84 (м, 6Н), 2,37 (с, 1Н),
- 57 046304
2,12-1,49 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 173,6, 163,7, 161,8, 160,4, 158,1, 130,8, 128,6, 114,6, 105,0, 82,5, 81,2, 79,4, 67,2, 67,1, 59,0, 53,2, 51,8, 47,6, 46,1, 39,6, 38,8, 36,4, 31,5, 30,4, 25,0, 24,1, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,35 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 104.
1-(4-(4-Фторфенил)-5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин, первые две стадии последовательности реакций, описанной в примере 41, используют для получения промежуточного соединения 1(4-(4-фторфенил)-5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата. К раствору полученного соединения (2,20 г, 6,13 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении (-70°C) добавляют 4,0М раствор трибромида бора в дихлорметане (6,13 мл, 24,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 ч, нагревают до 0°C и затем перемешивают еще в течение 2 ч. После гашения путем добавления метанола реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Водную фазу снова экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси дихлорметан/метанол и получают этил-1-(4-(4-фторфенил)-5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде коричневого масла (1,50 г, 71%). К раствору полученного соединения (0,900 г, 2,6 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) при перемешивании добавляют 1-бром-2-метоксиэтан (0,725 г, 5,22 ммоль) и карбонат цезия (2,55 г, 7,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 4 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и водным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(4-(4-фторфенил)-5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде коричневого масла (0,550 г, 52%). К раствору полученного эфира (0,550 г, 1,36 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода/метанол, 1:1:1 (9 мл) при перемешивании добавляют гидроксид натрия (0,273 г, 6,82 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор подкисляют (рН~3), добавляя 1,0н. соляную кислоту и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4-(4-фторфенил)-5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (0,450 г, 88%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,090 г, 44%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,19 (м, 3H), 7,15-7,11 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,82 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,66 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,07-2,81 (м, 8Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 1,97-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,2, 164,7, 162,7, 157,7, 154,1, 148,0, 143,2, 132,2, 131,6, 131,5, 115,1, 114,9, 71,1, 71,0, 59,4, 59,1, 53,1, 47,6, 46,1, 44,6, 44,1, 39,3, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,55 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 105.
1-(4-(4-Фторфенил)-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4,6-трихлорпиримидин, используют первую стадию последовательности реакций, описанной в примере 41, для получения промежуточного соединения 2,4-дихлор-6(4-фторфенил)пиримидина. К раствору полученного соединения (0,800 г, 3,30 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при перемешивании добавляют карбонат цезия (3,23 г, 9,90 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям в течение 2-3 мин добавляют 2-метоксиэтанол (0,201 г, 2,64 ммоль). Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры, премешивают в течение более 2 ч и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-(4-(4-фторфенил)-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин в виде бесцветного масла (0,470 г, 51%). К раствору полученного соединения (0,300 г, 1,06 ммоль) в этаноле (5 мл) при перемешивании добавляют трифторуксусную кислоту (0,081 мл, 1,06 ммоль) и этилпиперидин-4-карбоксилат (0,200 г, 1,28 ммоль). Реакционную смесь греют при 80°C в течение ночи, охлаждают и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(4-(4-фторфенил)-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,400 г, 94%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,400 г, 0,990 ммоль) в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) при перемешивании добавляют гидроксид натрия (0,199 г, 4,96 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде и раствор подкисляют (рН~3) 1,0н соляной кислотой. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4-(4-фторфенил)-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,320 г, 86%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества
- 58 046304 (0,100 г, 49%). 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,95 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 4,52 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,77 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3H), 3,07-2,94 (м, 6Н), 2,882,84 (м, 2Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 1,95-1,51 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 174,1, 170,6, 165,0, 164,2, 163,1, 161,4, 134,2, 134,1, 128,8, 115,5, 115,3, 92,0, 70,8, 64,8, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, 46,1, 44,7, 43,6, 39,2, 36,1, 30,9, 28,9, 28,7, 25,1, 24,3, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,40 мин; (М+Н+) 512,4.
Пример 106.
1-(4-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 4-бром-2-фторпиридина (1,76 г, 10,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при перемешивании добавляют этилпиперидин-4-карбоксилат (2,36 г, 15,0 ммоль) и карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль). Реакционную смесь греют при 60°C в течение ночи и затем концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-(4-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде бесцветного масла (2,40 г, 76%). К раствору полученного соединения в смеси 1,4-диоксан/вода, 10:1 (20 мл), при перемешивании добавляют 4фторфенилбороновую кислоту (0,536 г, 3,83 ммоль), карбонат калия (1,10 г, 7,98 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,117 г, 0,160 ммоль). Реакционную смесь греют в течение ночи при 95°C. После разбавления водой реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(4-(4фторфенил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1,00 г, 95%). С использованием двух последних стадий, описанных в примере 41, полученное промежуточное соединение используют для получения соединения, названного в заголовке. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,80-6,78, (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,45-4,42 (м, 2Н), 3,072,80 (м, 8Н), 2,39-2,30 (м, 2Н), 1,98-1,50 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 174,0, 164,1, 162,2, 159,9, 149,1, 148,4, 135,7, 128,7, 115,9, 115,7, 111,7, 105,1, 59,5, 53,1, 47,6, 46,1, 45,2, 44,4, 39,2, 36,1, 28,7, 28,4, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,04 мин; (М+Н+) 437,2.
Пример 107.
1-(5-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 3,5-дибромпиридина (0,500 г, 2,11 ммоль), этилпиперидин-4-карбоксилата (1,60 г, 10,2 ммоль) и карбоната цезия (0,729 г, 2,11 ммоль) при перемешивании греют в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(5-бромпиридин-3-ил) пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (0,078 г, 12%). С использованием двух последних стадий, описанных в примере 106, полученное промежуточное соединение используют для получения соединения, названного в заголовке. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,16 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 3,85-3,82 (м, 2Н), 3,06-2,85 (м, 8Н), 2,40-2,23 (м, 2Н), 1,99-1,54 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 173,8, 163,8, 161,8, 146,9, 139,0, 137,6, 135,8, 134,5, 128,9, 121,1, 116,0, 115,8, 59,5, 53,1, 48,6, 47,6, 46,1, 43,7, 39,2, 36,1, 28,8, 28,5, 25,1, 24,3, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,19 мин; (М+Н+) 437,3.
Пример 108.
1-(2-(4-Фторфенил)пиридин-4-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
К раствору 2,4-дихлорпиридина (4,00 г, 27,0 ммоль) в смеси N.N-диметилформамида (50 мл) и воды (25 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (3,78 г, 27,0 ммоль), бикарбонат натрия (2,27 г, 27,03 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,948 г, 1,35 ммоль).
Реакционную смесь греют в течение ночи при 80°C и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и водным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 4-хлор-2-(4-фторфенил)пиридин в виде бесцветного твердого вещества (2,21 г, 39%). Полученное промежуточное соединение (2,18 г, 10,5 ммоль) соединяют с этилпиперидин-4карбоксилатом (3,30 г, 2,10 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (4,4 мл, 25 ммоль) и ацетонитрилом (12 мл) в герметично закрытом микроволновом реакторе. Смесь при перемешивании греют в микроволновом реакторе в течение 5 ч при 180°C. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде масла бледно-янтарного
- 59 046304 цвета (2,88 г, 84%). С использованием двух последних стадий, описанных в примере 41, полученное промежуточное соединение используют для получения соединения, названного в заголовке. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,22 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,15-8,09 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,33-7,22 (м, 3H), 6,79 (дд, J=6,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 2Н), 3,03-2,69 (м, 8Н), 2,55-2,43 (м, 1Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 1,82-1,44 (м, 9Н), 1,411,27 (м, 4Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 95% (214 и 254 нм); время удерживания 0,46 мин; (М+Н+) 437,4.
Пример 109.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Н-метил-Ы-(хинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры D и введения во взаимодействие 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 41) и Nметилхинуклидин-3-амина получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,08-8,05 (м, 2Н), 7,17 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,584,54 (м, 1Н), 3,33-2,83 (м, 12Н), 2,08-1,55 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 175,6, 165,3, 163,3, 163,2, 161,8, 158,4, 133,9, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 51,1, 47,5, 46,8, 43,5, 28,4, 21,8 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,24 мин; (М+Н+) 424,2.
Пример 110.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору этил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 41; 0,200 г, 0,607 ммоль) и промежуточного соединения 3 (0,094 г, 0,666 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,097 г, 2,43 ммоль) и молекулярные сита 4А. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение полутора суток, затем отфильтровывают твердые вещества и смесь концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,066 г, 27%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,09-8,05 (м, 2Н), 7,17 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,05-5,00 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 3,22-2,85 (м, 8Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,06-1,56 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,0, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,1, 78,1, 51,8, 47,9, 45,2, 43,2, 41,8, 33,4, 30,3, 28,0, 24,9, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,47 мин; (М+Н+) 425,2.
Пример 111.
1-(5-Фтор-4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на 2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата и 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,23 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 4,33-4,30 (м, 4Н), 4,15 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,39-3,36 (м, 4Н), 3,07-2,99 (м, 4Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,43 (с, 1Н), 2,12-2,07 (м, 2Н), 1,99-1,54 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,5, 161,1, 160,0, 151,5, 151,4, 149,5, 146,4, 146,2, 130,7, 130,6, 126,1, 114,4, 69,1, 64,9, 59,9, 58,8, 53,3, 53,0, 47,2, 46,4, 39,0, 36,1, 35,2, 30,9, 29,5, 24,9, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,41 мин; (М+Н+) 498,3.
Пример 112.
1-(5-Фтор-4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)азетидин-3карбоксамид.
Заменяя этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата и 2,4дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,25 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 4,32-4,27 (м, 4Н), 3,36-3,33 (м, 1Н), 3,01-2,80 (м, 6Н), 2,38 (м, 1Н), 1,97-1,52 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 171,3, 165,3, 163,3, 160,0, 159,9, 151,4, 150,7, 149,4, 146,9, 146,7, 131,2, 131,1, 129,9, 129,8, 115,7, 115,5, 59,9, 53,2, 53,0, 47,1, 46,5, 39,2, 36,2, 35,1, 24,8, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 428,2.
Пример 113.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)азетидин-3-карбоксамид.
Заменяя этилпиперидин-4-карбоксилат на метилазетидин-3-карбоксилат, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,36 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,14 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,35-4,33 (м, 4Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,38 (м, 1Н), 1,97-1,52 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 171,2, 163,5, 163,4, 163,2, 158,4, 133,5, 129,1, 115,8, 115,6, 106,3, 60,0, 53,0, 52,9, 52,8, 47,2, 46,5, 39,2, 36,2, 35,4, 24,9, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,26 мин; (М+Н+) 410,2.
- 60 046304
Пример 114.
-(4'-Фтор[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)азетидин-3 -карбоксамид.
Заменяя этилпиперидин-4-карбоксилат на метилазетидин-3-карбоксилат, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 33 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,30 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,50 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,12-4,02 (м, 4Н), 3,39-3,35 (м, 1Н), 3,03-2,84 (м, 6Н), 2,40 (с, 1Н), 1,98-1,55 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,6, 163,4, 161,4, 151,9, 141,2, 137,7, 129,4, 128,8, 128,7, 117,2, 115,5, 115,4, 110,8, 110,4, 59,8, 55,1, 55,0, 53,1, 47,3, 46,4, 39,1, 36,2, 24,9, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,42 мин; (М+Н+) 408,3.
Пример 115.
1-(4-(4-Фторфенокси)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
К раствору 4-фторфенола (0,448 г, 4,00 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) при перемешивании добавляют трет-бутоксид калия (0,493 г, 4,40 ммоль). Через 30 мин добавляют 2,4-дихлорпиримидин (0,596 г, 4,00 ммоль) и реакционную смесь продолжают перемешивать еще в течение 6 ч. В это время реакционную смесь фильтруют для удаления суспендированных твердых веществ, фильтрат концентрируют и получают сырой 2-хлор-(4-фторфенокси)пиримидин в виде белого твердого вещества (0,827 г, 92%). Полученное промежуточное соединение (0,548 г, 2,40 ммоль), которое является достаточно чистым для использования без очистки, соединяют с этилпиперидин-4-карбоксилатом (0,452 г, 2,88 ммоль) и триэтиламином (1,0 мл, 7,2 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь при перемешивании греют в течение ночи при 80°C и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоксилат в виде светло-желтого масла (0,639 г, 76%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,330 г, 0,960 ммоль) в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об.; 4 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,192 г, 4,80 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде и раствор подкисляют (рН~3), добавляя 1н соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,288 г, 95%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,019 г, 7%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,624,60 (м, 2Н), 3,01-2,80 (м, 8Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 1,91-1,47 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 173,9, 169,9, 161,5, 160,9, 159,5, 158,9, 148,5, 123,2, 116,1, 115,9, 95,5, 59,5, 53,2, 47,6, 46,2, 44,5, 39,4, 36,1, 28,8, 28,5, 25,1, 24,4, 24,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 454,3.
Пример 116.
4-Фтор-1-(4-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,15-7,02 (м, 4Н), 6,31 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 4,62-4,41 (м, 2Н), 3,22-2,76 (м, 8Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,26-2,02 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,67 (м, 5Н), 1,67-1,42 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 472,4.
Пример 117.
4-Фтор-1-(4-(4-фторфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлортриазин и этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (с, 1Н), 7,20-7,03 (м, 4Н), 6,32 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 4,85-4,72 (м, 1Н), 4,60-4,47 (м, 1Н), 3,34-3,11 (м, 2Н), 3,102,74 (м, 6Н), 2,37-2,05 (м, 3H), 2,02-1,43 (м, 11Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,74 мин; (М+Н+) 473,5.
Пример 118.
4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)пиримидин-2-ил)-Н-(3-метилхинуклидин-3ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенол на 4-(2-метоксиэтокси)фенол, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м,
- 61 046304
2Н), 6,32 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,34-4,32 (м, 2Н), 4,14 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,79 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3H), 3,092,75 (м, 8Н), 2,18-2,02 (м, 3H), 1,87-1,27 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,2, 171,0, 157,8, 157,7, 156,8, 156,1, 145,6, 144,7, 144,5, 140,8, 138,3, 122,5, 114,9, 96,7, 94,8, 71,0, 67,6, 63,2, 59,3, 52,8, 46,5, 46,3, 39,6, 31,7, 31,6, 31,5, 31,4, 30,1, 24,1, 23,0, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,44 мин; (М+Н+) 532,2.
Пример 119.
1-(4-(4-Цианофенокси)пиримидин-2-ил)-4-фтор-Н-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенол на 4-цианофенол, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,35 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 6,17 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,52-4,46 (м, 2Н), 3,14-3,12 (м, 2Н), 2,93-2,77 (м, 6Н), 2,18-2,02 (м, 3H), 1,79-1,47 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,1, 168,8, 161,1, 160,1, 156,2, 133,5, 122,7, 118,5, 108,7, 96,5, 63,2, 52,9, 46,5, 46,4, 39,2, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30,1, 24,1, 23,0, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,39 мин; (М+Н+) 465,2.
Пример 120.
1-(4-(4-Цианофенокси)пиримидин-2-ил)-4-фтор-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенол на 4-цианофенол и этилпиперидин-4-карбоксилат на этил-4-фторпиперидин4-карбоксилат, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,33 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,15-2,82 (м, 8Н), 2,34-2,31 (м, 1Н), 2,17-1,49 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,9, 170,7, 168,8, 161,1, 160,1, 156,2, 133,5, 122,7, 118,5, 108,7, 96,8, 96,4, 94,9, 59,4, 53,0, 47,5, 45,9, 39,2, 38,8, 36,2, 32,0, 31,7, 31,5, 24,9, 24,2, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,43 мин; (М+Н+) 478,9.
Пример 121.
1-(4-(4-Фторфенокси)пиримидин-2-ил)-Н-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 4Н), 5,36 (с, 1Н), 4,41 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 2,90-2,74 (м, 8Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 3H), 1,64-1,42 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 174,0, 160,9, 160,0, 157,3, 157,3, 156,9, 147,8, 145,0, 144,9, 140,3, 138,3, 123,2, 123,1, 115,9, 115,7, 63,4, 52,9, 46,6, 46,4, 44,0, 43,8, 30,3, 28,4, 28,3, 24,4, 23,0, 22,5 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,40 мин; (М+Н+) 458,0.
Пример 122.
1-(5-Циано-4-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)-4-фтор-Н-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, этилпиперидин-4-карбоксилат на этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилат и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 115 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,45 (с, 1Н), 7,15-7,08 (м, 4Н), 6,34 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,80 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 4,18 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,25 (т, J=12,5 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=12,5 Гц, 1Н), 2,94-2,79 (м, 6Н), 2,18-1,72 (м, 7Н), 1,58-1,49 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 170,6, 170,4, 169,0, 163,3, 161,4, 160,5, 159,0, 147,3, 123,3, 123,2, 116,1, 115,8, 115,0, 96,1, 94,3, 83,3, 63,0, 52,9, 46,5, 46,3, 39,5, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 31,7, 30,1, 24,1, 22,9, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,89 мин; (М+Н+) 483,1.
Пример 123.
4-Фтор-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-1-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,12 г, 11,0 ммоль) в N.N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (660 мг, 16,5 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 20 мин и затем добавляют 2,4дихлорпиримидин (1,98 г, 13,2 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После этого реакцию гасят водой (~80 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиримидин в виде светло-желтого масла (1,13 г, 53%). Заменяя 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин на только что полученное промежуточное соединение, используют последние три стадии примера 41 для получения названного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 6,35 (д,
- 62 046304
J=7,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,25-5,20 (м, 1Н), 4,68-4,65 (м, 2Н), 4,00-3,96 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,40-2,39 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 2,07-1,51 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,1, 170,9, 168,8, 161,3, 158,2, 97,4, 97,0, 95,2, 69,6, 65,3, 59,3, 52,8, 47,5, 45,9, 39,3, 38,4, 36,1, 32,0, 31,8, 31,7, 31,6, 25,0, 23,9, 23,6 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,13 мин; (М+Н+) 462,0.
Пример 124.
4-Фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя тетрагидро-4-пиранол на 4-фторбензиловый спирт, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 123 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,33 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,73-4,63 (м, 2Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 3,09-2,78 (м, 6Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,302,08 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,89-1,69 (м, 5Н), 1,67-1,45 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,75 мин; (М+Н+) 486,3.
Пример 125.
4-Фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)пиримидин-2-ил)-Ы-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Заменяя тетрагидро-4-пиранол на 4-фторбензиловый спирт и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 123 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,34 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,73-4,63 (м, 2Н), 3,27-3,17 (м, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 3,09-2,78 (м, 4Н), 2,30-2,07 (м, 3H), 1,89-1,68 (м, 4Н), 1,59-1,40 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,73 мин; (М+Н+) 472,3.
Пример 126.
4-Фтор-1-(6-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
К раствору 2,6-дихлорпиразина (4,44 г, 29,8 ммоль) и 4-фторфенола (3,00 г, 26,8 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (100 мл) при перемешивании добавляют по частям в течение ~5 мин трет-бутоксид калия (6,01 г, 53,6 ммоль). Реакционную смесь греют в течение ночи при 90°C и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-6-(4-фторфенокси)пиразин в виде белого твердого вещества (5,70 г, 95%). К раствору полученного продукта (0,850 г, 3,78 ммоль) в ^^диметилформамиде (15 мл) при перемешивании добавляют 4-фторпиперидин-4-карбоксилат (0,960 г, 4,54 ммоль) и карбонат цезия (2,46 г, 7,55 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 60°C и затем концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 4фтор-1-(6-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,190 г, 14%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,300 г, 0,826 ммоль) в смеси метанол/тетрагидрофуран/вода, 2:1:1 (8 мл), добавляют твердый гидроксид натрия (0,165 г, 4,13 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и подкисляют (рН~3), добавляя 1н соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-фтор-1-(6-(4фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (0,176 г, 64%). Заменяя этил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат на только что полученное промежуточное соединение, используют последние две стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCU) δ 7,85 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,14-7,07 (м, 4Н), 6,32 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=11,0 Гц, 2Н), 3,17-2,83 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 2,24-1,97 (м, 3H), 1,85-1,51 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCls) δ 170,7, 170,5, 160,6, 158,7, 158,3, 152,6, 149,2, 123,5, 122,8, 122,7, 120,5, 116,1, 115,9, 96,3, 94,8, 59,4, 53,0, 47,5, 46,0, 40,1, 38,8, 36,2, 31,6, 31,4, 31,2, 24,9, 24,2, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,36 мин; (М+Н+) 472,0.
Пример 127.
4-Фтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
К суспензии 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (1,30 г, 32,5 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют 4-фторфенол (2,00 г, 17,8 ммоль). После выдержки в течение 1 ч при 0°C добавляют 3,5-дибромпиридин (4,00 г, 16,9 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 90°C, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 3-бром-5-(4фторфенокси)пиридин в виде светло-желтого масла (0,660 г, 13%). К смеси полученного промежуточного соединения (600 мг, 2,24 ммоль) и гидрохлорида этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата (0,566 г, 2,68
- 63 046304 ммоль) в толуоле (15 мл) при перемешивании добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,204 г, 0,223 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,278 г, 0,446 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,860 г, 4,48 ммоль). Реакционную смесь греют в течение ночи при 90°C, охлаждают и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и получают остаток, который разбавляют 2,0н соляной кислотой (40 мл) и экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (ожидаемый продукт реакции эфир гидролизуется в ходе реакции/обработки каталитического аминирования) в виде белого твердого вещества (420 мг, 57%). С использованием общей процедуры D и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,031 г, 16%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, 4Н), 6,82-6,81 (м, 1Н), 6,34 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,64-3,62 (м, 2Н), 3,16-2,82 (м, 8Н), 2,40-2,32 (м, 3H), 1,99-1,52 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,8, 170,6, 160,0, 158,1, 154,6, 152,2, 147,5, 133,4, 131,0, 120,5, 120,4, 116,6, 116,4, 112,1, 95,8, 94,3, 59,4, 53,1, 47,5, 46,0, 44,1, 38,9, 36,3, 31,8, 31,6, 31,5, 31,4, 25,0, 24,3, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,22 мин; (М+Н+) 471,3.
Пример 128.
4-Фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)-1,3,5-триазин-2-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (1,00 г, 6,71 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании добавляют N.N-диизопропилэтиламин (2,50 мл, 14,4 ммоль) и гидрохлорид этил-4-фторпиперидин4-карбоксилата (1,14 г, 5,37 ммоль). Реакцинную смесь перемешивают при 55°C в течение 1 ч и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фторпиперидин-4карбоксилат в виде бесцветного масла (1,40 г, 72%). К раствору (4-фторфенил)метанола (0,131 г, 1,04 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,046 г, 1,15 ммоль). После выдержки в течение 1 ч при указанной температуре в один прием добавляют продукт со стадии 1 (0,030 г, 1,04 ммоль). Затем реакцинную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают сырой продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния С-18 с использованием элюента смеси ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота и получают этил-4-фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат (0,120 г, 30%) в виде бесцветного масла. Заменяя этил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат на только что полученное промежуточное соединение, используют последние две стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38 (с, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,07 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,35 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,81-4,73 (м, 2Н), 3,30-2,94 (м, 8Н), 2,47 (м, 1Н), 2,24-2,03 (м, 6Н), 1,87-1,53 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 170,5, 170,0, 167,5, 165,2, 131,8, 130,2, 130,1, 129,5, 115,5, 115,3, 68,1, 59,3, 52,5, 47,3, 45,9, 39,0, 38,5, 37,6, 35,8, 32,1, 24,9, 23,1, 22,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,36 мин; (М+Н+) 487,2.
Пример 129.
4-Фтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)-№(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2-хлорпиримидин-5-ола (1,50 г, 11,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (3,30 г, 23,2 ммоль), ацетат меди(П) (2,49 г, 13,9 ммоль) и триэтиламин (8,0 мл, 57 ммоль). Смесь оставляют открытой на воздухе и перемешивают в течение ночи. Затем суспензию фильтруют через слой целита и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2хлор-5-(4-фторфенокси)пиримидин в виде светло-желтого твердого вещества (0,400 г, 17%). Заменяя 2хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин на только что полученное промежуточное соединение, этилпиперидин4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют три последние стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (с, 2Н), 7,09-6,99 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,333,16 (м, 3H), 2,90-2,83 (м, 5Н), 2,30-2,01 (м, 3H), 1,92-1,89 (м, 4Н), 1,70-1,50 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 172,4, 172,2, 159,8, 158,5, 157,4, 154,4, 150,0, 143,3, 118,2, 118,1, 116,1, 115,8, 95,7, 93,8, 60,7, 52,8, 45,6, 45,5, 39,6, 31,5, 31,4, 31,3, 31,2, 29,3, 23,0, 21,8, 21,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,39 мин; (М+Н+) 458,0.
Пример 130.
1-(5-(4-Фторфенокси)пиримидин-2-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Заменяя 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин нв 2-хлор-5-(4-фторфенокси)пиримидин (полученный
- 64 046304 так, как описано в примере 129), используют три последние стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,14 (с, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,91-6,88 (м, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,76-4,73 (м, 2Н), 3,06-2,84 (м, 8Н), 2,41-2,34 (м, 2Н), 1,95-1,49 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 174,1, 159,4, 158,8, 157,5, 154,3, 150,3, 142,6, 118,0, 117,9, 116,4, 116,2, 59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,4, 44,0, 39,2, 36,1, 31,0, 28,8, 28,5, 25,1, 24,2, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 454,2.
Пример 131.
4-Фтор-1-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)пиримидин-2-ил)-№(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4 -карбоксамид.
Заменяя 4-фторфенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенилбороновую кислоту, используют первую стадию примера 129 для получения 2-хлор-5-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)пиримидина. Заменяя 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин на полученное промежуточное соединение, этилпиперидин-4-карбоксилат на гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата и промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 1, используют три последние стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 2Н), 6,91 (м, 4Н), 6,38 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,11 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3H), 3,25 (т, J=13,5 Гц, 2Н), 3,01-2,83 (м, 6Н), 2,31-2,20 (м, 3H), 1,87-1,80 (м, 5Н), 1,61-1,52 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDC13) δ 171,3, 171,1, 158,4, 154,7, 151,9, 149,8, 143,6, 118,2, 115,8, 96,9, 95,0, 71,1, 67,8, 63,1, 59,2, 52,8, 46,5, 46,4, 39,8, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30,1, 24,2, 23,0, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,39 мин; (М+Н+) 514,0.
Пример 132.
4-Фтор-1-(5-((4-фторбензил)окси)пиримидин-2-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (2,00 г, 10,3 ммоль) в N.N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата (2,63 г, 12,4 ммоль) и карбонат цезия (3,37 г, 10,3 ммоль). Суспензию греют в течение ночи при 50°C и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают несколькими порциями воды. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(5-бромпиримидин-2-ил)-4фторпиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (2,93 г, 85%). К раствору полученного промежуточного соединения (2,89 г, 8,70 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (32 мл) при перемешивании добавляют бис(пинаколато)дибор (2,65 г, 10,4 ммоль), ацетат калия (4,27 г, 43,5 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (318 мг, 435 мкмоль). Смесь греют в течение ночи при 90°C и затем охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и этилацетате, получая нерасслаивающуюся эмульсию. После вакуум-фильтрации смеси через слой целита органический слой отделяют и промывают дополнительными порциями воды. Затем раствор сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают этил-4-фтор-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоксилат в виде темно-коричневого твердого вещества (3,32 г, 101%). Сырой продукт реакции используют на следующей стадии без очистки. К раствору бороната (3,31 г, 8,73 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода, 1:1 (80 мл), при перемешивании добавляют моногидрат пербората натрия (2,21 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем разбавляют водным раствором хлорида аммония (~100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Затем объединенные экстракты промывают водным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси этилацетат/хлороформ и получают этил-4-фтор-1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде серо-зеленого твердого вещества (1,64 г, 70%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,828 г, 3,07 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) при перемешивании добавляют 1-(бромметил)-4-фторбензол (0,639 г, 3,38 ммоль и карбонат цезия (2,00 г, 6,15 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 40°C и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают несколькими порциями воды. Затем органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-4-фтор-1-(5-((4фторбензил)окси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,909 г, 78%). К раствору полученного эфира (880 мг, 2,33 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (20 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,294 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде. Полученную суспензию обрабатывают 1н соляной кислотой (7,0 мл) и затем экстрагируют хлороформом. Объединенные эктракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-фтор-1-(5-((4-фторбензил)окси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,736 г, 90%). С использованием общей процедуры Е и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,395 г, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,09 (с, 2Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,11-7,03 (м, 2Н), 6,33
- 65 046304 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,63-4,53 (м, 2Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 3,08-2,90 (м, 4Н), 2,89-2,78 (м, 2Н), 2,362,30 (м, 1Н), 2,30-2,09 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,88-1,68 (м, 5Н), 1,67-1,44 (м, 5Н) м.д. Чистота по UPЖХМС >99,9% (214 нм и 254 нм); время удерживания 0,73 мин; (М+Н+) 472,3.
Пример 133.
4-Фтор-1 -(5-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 2,5-дибромпиразина (0,500 г, 2,10 ммоль) в N.N-диметилформамиде (15 мл) при перемешивании добавляют этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилат (0,444 г, 2,10 ммоль) и карбонат цезия (1,37 г, 4,20 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 60°C и затем концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(5-бромпиразин-2-ил)-4-фторпиперидин-4-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,330 г, 47%). Полученное промежуточное соединение (0,400 г, 1,20 ммоль) соединяют с 4-фторфенолом (0,175 г, 1,56 ммоль), оксидом меди (0,052 г, 0,363 ммоль), имидазол-4-карбоновой кислотой (0,081 г, 0,723 ммоль), карбонатом цезия (1,17 г, 3,59 ммоль) и ацетонитрилом (12 мл) в герметично закрытом микроволновом реакторе. Смесь при перемешивании греют в микроволновом реакторе при 120°C в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют, остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтого масла (0,120 г, 28%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,120 г, 0,330 ммоль) в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об.; 4 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,066 г, 1,65 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде и подкисляют (рН~3), добавляя 1н соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,900 г, 81%). С использованием общей процедуры Е и промежуточного соединения 5 полученную карбоновую кислоту подвергают амидному сочетанию и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,019 г, 36%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,07-7,06 (м, 4Н), 6,37 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 6Н), 2,37-2,20 (м, 3H), 1,90-1,52 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 158,0, 152,6, 152,0, 151,1, 148,0, 131,9, 126,6, 121,2, 121,1, 116,3, 116,1, 96,4, 94,6, 63,1, 52,9, 46,5, 46,4, 41,2, 31,5, 31,4, 31,3, 31,2, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,41 мин; (М+Н+) 458,2.
Пример 134.
4-Фтор-1-(6-(4-фторфенокси)пиридазин-3 -ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 3,6-дихлорпиридазина (0,400 г, 2,68 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) при перемешивании добавляют этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилат (0,567 г, 8,04 ммоль) и карбонат цезия (2,62 г, 8,04 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 60°C и затем концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-фторпиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,400 г, 52%). Полученное промежуточное соединение (0,400 г, 1,39 ммоль) соединяют с 4-фторфенолом (0,203 г, 1,81 ммоль), иодидом меди (0,026 г, 0,137 ммоль), Ν,Ν-диметилглицином (0,029 г, 0,281 ммоль), карбонатом калия (0,576 г, 4,17 ммоль) и 1-метил-2-пирролидиноном (8 мл) в герметично закрытом микроволновом реакторе. Смесь при перемешивании греют в микроволновом реакторе при 160°C в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют, остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,120 г, 24%). Заменяя этил-4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат на только что полученное промежуточное соединение, используют две последние стадии примера 133 и получают названное в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,17-7,05 (м, 6Н), 6,36 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 4Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 2,41-2,22 (м, 3H), 1,99-1,51 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,0, 170,8, 160,5, 160,4, 158,6, 157,7, 149,9, 122,4, 119,7, 118,5, 116,2, 116,0, 96,4, 94,9, 59,3, 52,7, 47,4, 45,9, 41,6, 38,1, 36,0, 31,6, 31,5, 31,4, 31,2, 31,2, 25,0, 23,5, 23,3 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,84 мин; (М+Н+) 472,2.
Пример 135.
4-Фтор-1 -(4-((4-фторфенокси)метил)пиримидин-2-ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
К раствору (2-хлорпиримидин-4-ил)метанола (0,600 г, 4,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании добавляют тионилхлорид (0,488 г, 4,14 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют и получают 2-хлор-4-(хлорметил)пиримидин в виде желтого масла (0,500 г, 74%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,500 г, 3,07 ммоль)
- 66 046304 и 4-фторфенола (0,378 г, 3,37 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (0,847 г, 6,14 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-4-((4-фторфенокси)метил)пиримидин в виде белого твердого вещества (0,300 г, 41%). К раствору полученного соединения (0,400 г, 2,06 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилата (0,480 г, 2,26 ммоль) и карбонат калия (0,569 г, 4,12 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-4-фтор-4-((4фторфенокси)метил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,400 г, 53%). Заменяя этил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат на только что полученное промежуточное соединение, используют две последние стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,90-6,87 (м, 2Н), 6,69 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,75 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,80 (м, 6Н), 2,32-2,12 (м, 3H), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,59-1,50 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,3, 171,1, 166,7, 161,1, 158,6, 158,4, 156,3, 154,3, 154,3, 116,0, 115,8, 115,7, 115,6, 106,5, 96,9, 95,1, 70,3, 63,0, 52,8, 46,5, 46,3, 39,1, 32,0, 31,9, 31,8, 31,7, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,42 мин; (М+Н+) 472,3.
Пример 136.
4-Фтор-1-(5-(4-фторбензил)пиримидин-2-ил)-Н-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 4-гидроксибензальдегида (6,00 г, 49,1 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при перемешивании добавляют карбонат цезия (40,0 г, 123 ммоль) и 1-хлор-2-метоксиэтан (6,90 г, 73,7 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, разбавляют водой (100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 4-(2-метоксиэтокси)бензальдегид в виде светло-желтого масла (6,00 г, 67%). К раствору полученного соединения (2,70 г, 15,0 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при перемешивании добавляют 4-метилбензолсульфонгидразид (2,79 г, 15,0 ммоль). Раствор греют при 90°C в течение 1 ч, затем концентрируют и получают сырой №-(4-(2-метоксиэтокси)бензилиден)-4-метилбензолсульфонгидразид в виже желтого твердого вещества (5,22 г, 99%). Полученный материал используют на следующей стадии без очистки. К раствору гидразона (5,22 г, 15,0 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (6,20 г, 44,9 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (2,37 г, 15,0 ммоль). Смесь греют при 90°C в течение 3 ч, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-5-(4-(2-метоксиэтокси)бензил)пиримидин в виде светложелтого масла (0,700 г, 17%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,700 г, 2,52 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид этил-4-фторпиперидин-4карбоксилата (0,453 г, 2,59 ммоль) и карбонат цезия (2,46 г, 7,55 ммоль). Смесь греют при 80°C в течение ночи, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента смеси дихлорметан/метанол и получают этил-4-фтор-1-5-(4-(2метоксиэтокси)бензил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества (0,667 г, 74%). Заменяя этил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат на только что полученное промежуточное соединение, используют две последние стадии примера 41 и получают названное в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 2Н), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 4,11 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,76-3,74 (м, 4Н), 3,46 (с, 3H), 3,26-3,19 (м, 2Н), 2,96-2,79 (м, 6Н), 2,28-2,15 (м, 3H), 1,87-1,77 (м, 4Н), 1,58-1,50 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,3, 171,1, 160,5, 157,9, 157,4, 132,4, 129,5, 122,4, 114,8, 97,0, 95,1, 71,0, 67,3, 63,0, 59,2, 52,8, 46,5, 46,3, 39,3, 34,7, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >93% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,36 мин; (М+Н+) 512,3.
Пример 137.
(3R)-3 -Метил-Ы-(4-метил-1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1 карбоксамид (отдельный энантиомер В).
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (3,00 г, 20,1 ммоль) в толуоле (25 мл) при перемешивании добавляют фенилбороновую кислоту (2,47 г, 20,3 ммоль), карбонат калия (8,40 г, 60,9 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,26 г, 1,02 ммоль) и смесь 1:1 (об./об.) этанол/вода (36 мл). Смесь греют в течение ночи при 55°C и затем концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрирут. Сырой мате
- 67 046304 риал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-хлор-4-фенилпиримидин в виде желтого твердого вещества (3,20 г, 83%). К раствору полученного промежуточного соединения (1,10 г, 5,77 ммоль) в бутиронитриле (20 мл) при перемешивании добавляют ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (2,31 г, 11,5 ммоль) и карбонат калия (2,07 г, 15,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрирут. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси метанол/дихлорметан и получают ^)-трет-бутил-3-метил-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат в виде твердого вещества янтарного цвета (1,72 г, 84%). С использованием общей процедуры G из полученного соединения удаляют защитную трет-бутоксикарбонильную группу и получают (R)2-(2-метилпиперазин-1-ил)-4-фенилпиримидин. Это промежуточное соединение в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 10 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,18-8,10 (м, 2Н), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,22 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,93-4,82 (м, 1Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,27-3,06 (м, 2Н), 2,98-2,64 (м, 7Н), 2,43-2,33 (м, 1Н), 1,83-1,63 (м, 4Н), 1,57-1,24 (м, 5Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,7% (214 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 435,5.
Пример 138.
(3R)-3 -Метил-Ы-(4-метил-1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1 карбоксамид (отдельный энантиомер А).
Заменяя промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 9, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,19-8,09 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, 3H), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 4,07-3,88 (м, 2Н), 3,27-3,14 (м, 1Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 3,00-2,67 (м, 7Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 1,87-1,64 (м, 4Н), 1,57-1,43 (м, 1Н), 1,42-1,26 (м, 4Н), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,4% (214 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 435,5.
Пример 139.
(3S)-3-Метил-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксамид (отдельный энантиомер В).
Заменяя ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат на ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1карбоксилат, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,18-8,09 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, 3H), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 3,26-3,14 (м, 1Н), 3,09 (дд, J=13,4, 3,8 Гц, 1Н), 2,99-2,67 (м, 7Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 1,87-1,63 (м, 4Н), 1,56-1,43 (м, 1Н), 1,42-1,26 (м, 4Н), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 435,5.
Пример 140.
(3S)-3-Метил-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксамид (отдельный энантиомер А).
Заменяя ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат на ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1карбоксилат и промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 9, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 8,46 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,18-8,10 (м, 2Н), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 1Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,263,07 (м, 1Н), 3,00-2,69 (м, 7Н), 2,43-2,35 (м, 1Н), 1,84-1,64 (м, 4Н), 1,57-1,44 (м, 1Н), 1,43-1,26 (м, 4Н), 1,16 (д, J=6,5 Гц, 3H) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,6% (214 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 435,5.
Пример 141.
3-Метил-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат на рацемический трет-бутил-3метилпиперазин-1-карбоксилат и промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,41 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,08-8,06 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, 3H), 7,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,06-4,98 (м, 1Н), 4,66-4,58 (м, 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 4,00-3,89 (м, 1Н), 3,783,66 (м, 1Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 3,116-3,01 (м, 5Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,00-1,96 (м, 3H), 1,75-1,52 (м, 6Н), 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 164,3, 161,4, 158,3, 157,2, 137,5, 130,5, 128,7, 127,0, 105,9, 59,0, 53,24, 53,21, 47,9, 47,7, 47,6, 47,4, 47,2, 46,22, 46,18, 43,9, 43,6, 39,8, 39,6, 38,4, 36,7, 36,5, 25,9, 25,8, 24,44, 24,42, 24,2, 24,1, 15,2, 15,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм);
- 68 046304 время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 435,3.
Пример 142.
3-Этил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3-этилпиперазин-1карбоксилат и промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,08 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,08-2,78 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,01-1,52 (м, 13Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,7% (214 и 254 нм); время удерживания 0,89 мин; (М+Н+) 449,5.
Пример 143.
3-Этил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин1-карбоксилат на рацемический трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат и промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 5, используют такую же последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,53-7,50 (м, 3H), 4,91-4,87 (м, 1Н), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,36-4,34 (м, 1Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,75-3,66 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,15-2,84 (м, 7Н), 2,44-2,39 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 3H), 1,74-1,52 (м, 6Н), 1,29 (дд, J=6,5 Гц и 2,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157,8, 157,1, 151,5, 151,4, 150,9, 148,9, 146,8, 146,6, 134,0, 130,6, 128,9, 128,5, 59,0, 53,3, 47,9, 47,7, 47,6, 46,3, 46,2, 43,8, 43,6, 39,9, 39,7, 38,9, 36,7, 36,5, 25,9, 25,8, 24,5, 24,3, 24,2, 15,0, 14,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,37 мин; (М+Н+) 453,3.
Пример 144.
3-(Метоксиметил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
2-Хлор-4-фенилпиримидин (полученный так, как описано в примере 137; 0,332 г, 1,74 ммоль), третбутил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (0,400 г, 1,74 ммоль), N.N-диизопропилэтиламин (0,61 г, 3,49 ммоль) и ацетонитрил (8 мл) загружают в герметично закрывающийся микроволновый реактор. Смесь греют при перемешивании в микроволновом реакторе в течение 36 ч при 140°C. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой объединяют со втором этилацетатным экстрактом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси дихлорметан/метанол и получают трет-бутил-3-(метоксиметил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде стекловидного твердого вещества бледно-янтарного цвета (0,397 г, 60%). С использованием общей процедуры G из полученного соединения удаляют защитную трет-бутоксикарбонильную группу и получают 2-(2-метоксиметил)пиперазин-1-ил)-4-фенилпиримидин.
Это промежуточное соединение в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,18-8,09 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, 3H), 7,24 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,65 (с, 0,5Н), 5,61 (с, 0,5Н), 4,99-4,84 (м, 1Н), 4,58-4,42 (м, 1Н), 4,13-3,93 (м, 2Н), 3,56-3,35 (м, 2Н), 3,29 (с, 1,5Н), 3,28 (с, 1,5Н), 3,25-3,03 (м, 2Н), 3,01-2,65 (м, 7Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 1,86-1,61 (м, 4Н), 1,551,21 (м, 5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,4% (214 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 465,4.
Пример 145.
4-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-3-метил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонаи-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя 2-хлор-4-фенилпиримидин на 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидин, (Р)-трет-бутил-3метилпиперазин-1-карбоксилат на рацемический трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат и промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 5, используют три последние стадии примера 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,15 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,99-4,96 (м, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,34 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 3,13-2,84 (м, 7Н), 2,40-2,37 (м, 1Н), 1,96-1,53 (м, 9Н), 1,29 (дд, J=7,0 Гц и 2,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 165,4, 163,4, 163,2, 161,3, 158,4, 157,2, 133,7, 139,0, 128,9, 115,7, 115,6, 105,5, 59,1, 53,3, 47,9, 47,7, 47,6, 47,4, 47,2, 46,3, 43,9, 43,6, 40,0, 39,8, 38,4, 36,8, 36,6, 25,9, 25,8, 24,5, 24,3, 24,2, 15,3, 15,1 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,37 мин; (М+Н+) 453,3.
Пример 146.
4-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-2-ил)-3-метил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
- 69 046304
Заменяя фенилбороновую кислоту на (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновую кислоту, 2,4дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, (Р)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат на рацемический трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат и промежуточное соединение 10 на промежуточное соединение 5, используют такую де последовательность реакций, как описанная в примере 137 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,91-4,81 (м, 1Н), 4,50-4,36 (м, 2Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 4,01-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,63 (м, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,43-3,30 (м, 2Н), 3,14-2,80 (м, 7Н), 2,47-2,38 (м, 1Н), 1,99-1,78 (м, 3H), 1,78-1,48 (м, 6Н), 1,26 (д, J=2,2 Гц, 1,5Н), 1,25 (д, J=2,2 Гц, 1,5Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС 98,7% (214 и 254 нм); время удерживания 0,91 мин; (М+Н+) 527,5.
Пример 147.
цис-3,6-Диметил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Смесь 2-хлор-4-пиримидина (полученного так, как описано в примере 137; 0,190 г, 0,999 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилпиперидина и трет-бутил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата при перемешивании греют при 140°C в течение 48 ч и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-цис-3,5диметил-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,094 г, 26%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,185 г, 0,500 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл).
Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 2 ч. В это время смесь разбавляют насыщенным водным раствором карбоната натрия (в количестве, достаточным для того, чтобы сделать раствор щелочным) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(цис-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-4-фенилпиримидин в виде желтого масла (0,136 г, 100%). С использованием общей процедуры А и промежуточного соединения 5 полученное промежуточное соединение используют для получения названного в заголовке соединения, которое получают в виде белого твердого вещества (0,068 г, 31%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (м, 2Н), 7,51-7,49 (м, 3H), 7,01 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,98-4,96 (м, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 3,97 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,28-2,90 (м, 8Н), 2,48 (м, 1Н), 1,98-1,57 (м, 9Н), 1,38 (т, J=7,5 Гц, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 164,2, 160,8, 158,3, 157,2, 137,7, 130,5, 128,7, 126,9, 105,7, 59,0, 53,3, 48,8, 48,2, 48,0, 46,4, 46,3, 46,0, 39,6, 36,6, 26,0, 24,3, 24,0, 19,4 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,99 мин; (М+Н+) 449,4.
Пример 148.
4-(5-Фтор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-3-изопропил-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя 2,4-дихлорпиримидин на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и фенилбороновую кислоту на 2-(4(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, используют первую стадию примера 137 и получают 2-хлор-5-фтор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин. К раствору полученного промежуточного соединения (0,400 г, 1,58 ммоль) в толуоле (8 мл) при перемешивании добавляют трет-бутил-3изопропилпиперазин-1-карбоксилат (0,434 г, 1,90 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,081 г, 0,158 ммоль), хлорид триметилгексадециламмония (0,101 г, 0,316 ммоль) и 50% водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл, 4,73 ммоль). Смесь греют при 100°C в течение ночи и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают частично очищенный трет-бутил-4-(5-фтор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат в виде светло-желтого масла (0,500 г). Полученный материал растворяют в дихлорметане (5 мл), перемешивают и обрабатывают трифторуксусной кислотой (3,0 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэшхроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния С18 с использованием элюента смеси ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота. Получают 5-фтор-2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин в виде светло-желтого масла (0,200 г, 36%, в двух стадиях). С использованием общей процедуры А и промежуточного соединения 5 полученное промежуточное соединение используют для получения названного в заголовке соединения, которое получают в виде белого твердого вещества (0,105 г, 63%). Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,75-4,72 (м, 1Н), 4,59-4,55 (м, 3H), 4,33-4,31 (м, 1Н), 3,94-3,86 (м, 2Н), 3,45 (с, 3H), 3,28-3,19 (м, 2Н), 3,07-2,85 (м, 7Н), 2,43-2,40 (м, 1Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,94-1,50 (м, 9Н), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,87 (д, J=7,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 158,4, 157,0, 151,1, 151,0, 150,4, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,4, 129,0, 128,9, 127,5, 74,2, 59,0, 58,3, 57,5, 57,3, 53,2, 47,8, 47,6, 46,4, 46,1, 44,0, 43,9, 43,5, 43,3, 39,9, 39,7, 39,1, 36,7, 36,4, 27,1, 27,0, 25,9, 25,7, 24,4, 24,1, 20,4, 20,2, 19,1, 19,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,54 мин; (М+Н+) 525,3.
Пример 149.
4-(4-(4-(Метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-№(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3(трифторметил)пиперазин-1-карбоксамид.
- 70 046304
Заменяя фенилбороновую кислоту на 2-(4-(метоксиметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, используют первую стадию примера 137 и получают 2-хлор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин. К раствору полученного промежуточного соединения (880 мг, 3,75 ммоль) в толуоле (30 мл) при перемешивании добавляют 1рет-бутил-3-(1рифторметил)пиперазин-1-карбоксилат (1,10 г, 4,33 ммоль), карбонат цезия (6,11 г, 18,75 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (700 мг, 1,12 ммоль) и ацетат палладия(П) (0,168 г, 0,748 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и разбавляют водой (~100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концнетрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-4-(4-(4(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилат в виде бесцветной смолы (0,179 г, 11%). С использованием общей процедуры G из полученного соединения удаляют защитную трет-бутоксикарбонильную группу и получают 4-(4-(метоксиметил)фенил)-2-(2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)пиримидин. Это промежуточное соединение в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,09 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 5,72-5,58 (м, 1Н), 4,93-4,79 (м, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,43-4,36 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 0,5Н), 4,16-4,08 (м, 0,5Н), 4,05-3,89 (м, 1Н), 3,59-3,40 (м, 5Н), 3,15-2,75 (м, 7Н), 2,44-2,35 (м, 1Н), 1,98-1,41 (м, 9Н) м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9% (214 и 254 нм); время удерживания 0,90 мин; (М+Н+) 533,3.
Пример 150.
3-(Дифторметил)-4-(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид.
Заменяя трет-бутил-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилат, используют последние три стадии примера 148 для получения названного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,476 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,17 (т, J=56 Гц, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 5Н), 3,18-2,84 (м, 7Н), 2,41-2,38 (м, 1Н), 1,95-1,50 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 164,3, 161,5, 158,4, 156,4, 141,2, 136,4, 132,1, 131,9, 128,5, 128,4, 114,7 (тд, J=246 Гц и 7,4 Гц), 107,0, 74,2, 59,1, 58,3, 53,2, 52,9, 52,6, 52,4, 52,1, 47,7, 47,5, 46,3, 46,1, 43,4, 43,2, 39,7, 39,6, 39,5, 39,4, 36,7, 36,5, 30,9, 25,8, 25,6, 24,4, 24,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 515,3.
Пример 151.
3-Изопропил-4-(4-(4-(метоксиметил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К суспензии 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (0,800 г, 5,33 ммоль) и карбоната калия (1,47 г, 10,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по каплям в течение 30 мин раствор трет-бутил-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (1,22 мг, 5,33 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-4-(4хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1,10 г, 60%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,450 г, 1,32 ммоль) в 1,4-диоксане при перемешивании добавляют 2-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,391 г, 1,58 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,119 г, 0,130 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-трииизопропилбифенил (0,124 г, 0,260 ммоль) и карбонат цезия (1,08 г, 3,31 ммоль). Смесь греют в течение ночи при 140°C в течение 16 ч, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента смеси дихлорметан/метанол и получают трет-бутил-3-изопропил-4-(4-(4-(метоксиметил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (200 мг, 35%). К раствору полученного промежуточного соединения (200 мг, 0,470 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при 0°C и затем разбавляют 2,0н водным раствором карбоната калия (в количестве, достаточном для того, чтобы сделать смесь щелочной) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(4(метоксиметил)фенил)-1,3,5-триазин в виде белого твердого вещества (150 мг, сырой). С использованием общей процедуры А и промежуточного соединения 5 полученное промежуточное соединение используют для получения названного в заголовке соединения, которое получают в виде светло-желтого твердого вещества (0,040 г, 15%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,41-8,37 (м, 2Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 4,99 (м, 0,5Н), 4,80 (м, 1Н), 4,63 (м, 0,5Н), 4,56 (с, 2Н), 4,35 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 4,08-3,89 (м, 2Н), 3,44 (с, 3H), 3,19-2,84 (м, 9Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,98-1,56 (м, 9Н), 1,19-1,13 (м, 3H), 0,89-0,85 (м, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,5, 170,2, 166,2, 166,0, 164,5, 156,8, 142,5, 135,6, 135,5, 128,6,
- 71 046304
128,5, 127,5, 74,2, 59,2, 59,1, 58,3, 56,8, 56,7, 56,6, 53,1, 47,6, 47,5, 46,4, 46,2, 44,5, 44,1, 44,0, 43,6, 43,5, 43,4, 43,3, 39,8, 39,6, 38,6, 38,4, 36,6, 36,4, 27,0, 26,6, 26,5, 25,8, 25,6, 24,3, 24,0, 20,5, 20,4, 20,3, 20,2, 19,0, 18,7 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,90 мин; (М+Н+) 508,3.
Пример 152.
(3R)-4-(5-(4-Фторфенокси)пиримидин-2-ил)-3-метил-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперазин-1-карбоксамид.
Заменяя 2-хлор-5-фтор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин на 2-хлор-5-(4-фторфенокси)пиримидин (полученный так, как описано в примере 129) и трет-бутил-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилат на ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат, используют три последние стадии примера 148 для получения соединения, названного в заголовке. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 2Н), 7,026,99 (м, 2Н), 6,92-6,89 (м, 2Н), 4,85-4,73 (м, 1Н), 4,45-4,32 (м, 2Н), 3,97-3,88 (м, 1Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,10-2,79 (м, 7Н), 2,43-2,38 (м, 1Н), 1,99-1,48 (м, 9Н), 1,25-1,23 (м, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 160,2, 159,3, 158,5, 158,4, 157,8, 155,7, 152,0, 143,5, 119,4, 119,3, 117,8, 117,6, 59,6, 54,4, 54,3, 49,4, 49,0, 48,7, 48,5, 48,4, 48,2, 46,8, 46,5, 44,7, 44,4, 39,9, 39,8, 37,1, 36,9, 27,3, 27,1, 25,8, 25,7, 25,4, 25,3, 15,5, 15,4 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,37 мин; (М+Н+) 469,2.
Пример 153.
3-Этинил-4-(4-(4-(Метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-Н-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К раствору 2-хлор-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидина (полученного так, как описано в примере 149; 0,936 г, 4,00 ммоль) в МН-диметилформамиде (10 мл) при перемешивании добавляют трет-бутил-3(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (1,73 г, 8,00 ммоль). Реакционную смесь греют при 90°C в течение 5 суток и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-3-(гидроксиметил)-4-(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1,066 г, 65%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,543 г, 1,32 ммоль) в этилацетате (10 мл) при перемешивании добавляют 2-иодоксибензойную кислоту (1,10 г, 3,93 ммоль). Реакционную смесь греют при 80°C в течение 3 ч и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают трет-бутил-3-этинил-4-(4-(4(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде желтого масла (0,480 г, 89%). С использованием общей процедуры G из полученного соединения удаляют защитную третбутоксикарбонильную группу и получают 2-(2-этинилпиперазин-1-ил)-4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин. Это промежуточное соединение в свою очередь вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 с использованием общей процедуры А и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,67-4,50 (м, 4Н), 4,29-3,99 (м, 2Н), 3,44 (с, 3H), 3,42-3,30 (м, 2Н), 3,09-2,84 (м, 7Н), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,23-2,22 (м, 1Н), 1,99-1,55 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 164,3, 161,3, 158,5, 156,8, 156,7, 141,1, 136,5, 127,8, 127,2, 107,2, 81,2, 81,1, 74,2, 71,8, 71,7, 59,1, 59,0, 53,3, 53,2, 48,9, 48,5, 47,9, 47,8, 46,2, 46,1, 44,0, 39,7, 39,6, 36,7, 36,6, 25,8, 24,4, 24,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,35 мин; (М+Н+) 489,3.
Пример 154.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-3-метил-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Заменяя ^)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат на рацемческий трет-бутил-3метилпиперазин-1-карбоксилат, используют первые три стадии примера 137 и получают 2-(2метилпиперазин-1-ил)-4-фенилпиримидин. Промежуточное соединение в свою очередь используют при взаимодействии с промежуточным соединением 3 с использованием общей процедуры С для получения названного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,40 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 3H), 6,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,25-4,02 (м, 2Н), 3,30-2,82 (м, 9Н), 2,36-1,57 (м, 7Н), 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 164,3, 161,5, 158,4, 155,4, 137,6, 130,5, 128,7, 126,9, 105,9, 79,2, 79,1, 51,8, 48,3, 48,0, 47,9, 47,6, 46,6, 46,3, 45,4, 45,3, 43,8, 43,6, 38,2, 33,5, 30,8, 30,7, 24,8, 22,4, 22,3, 14,5, 14,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,48 мин; (М+Н+) 422,2.
Пример 155.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-(4-бромфенил)-2метилпропаноата и 4-(2-метоксиэтокси)фенилбороновой кислоты получают этил-2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат в виде не совсем белого твердого вещества. К раствору полученного соединения (3,01 г, 8,78 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 45 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,47 г, 61,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде, обрабатывают 1н соляной кислотой (65 мл) и экстрагируют этилацетатом. объединенные органические слои про
- 72 046304 мывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (2,75 г, 100%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества (23%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,62-7,29 (м, 7Н), 7,01 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,09-2,25 (м, 6Н), 2,05-1,18 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 157,9, 154,5, 146,7, 137,4, 132,5, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 70,4, 70,0, 66,9, 58,2, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,1% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 439,0.
Пример 156.
(Ь)-Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 1) и (S)хинуклидин-3-ола получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества. Данные ЯМР соответствуют данным в примере 1. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 439,5.
Пример 157.
(R)-1 -(2-(4'-(2-Метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 155) и промежуточного соединения 12 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,74-2,44 (м, 6Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,67-1,56 (м, 1Н), 1,53 (д, J=11,9 Гц, 6Н), 1,42-1,31 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,29-1,20 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 156,9, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 63,6, 58,2, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,97 мин; (М+Н+) 452,4.
Пример 158.
^)-1-(2-(4'-(2-Метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 155) и промежуточного соединения 11 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Данные ЯМР соответствуют данным примера 3. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,97 мин; (М+Н+) 452,4.
Пример 159.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-(2-метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 155) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,32-3,96 (м, 2Н), 3,87-3,63 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,75-2,45 (м, 6Н), 1,93-1,58 (м, 4Н), 1,53 (д, J=16,2 Гц, 7Н), 1,42-1,13 (м, 2Н), 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 156,8, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 62,9, 58,1, 53,7, 53,2, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 1,00 мин; (М+Н+) 466,4.
Пример 160.
1-(2-(4'-(2-Метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)-3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 155) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,22 (шир.с, 1Н), 5,72 (шир.с, 1Н), 4,20-4,07 (м, 2Н), 3,85-3,60 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,93-2,66 (м, 6Н), 2,11-2,05 (м, 1Н), 1,83-1,36 (м, 10Н), 1,33-1,19 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 156,8, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 57,2, 53,7, 52,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,4, 23,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,0% (210 и 254 нм); время удерживания 0,98 мин; (М+Н+) 466,4.
Пример 161.
№(2-(4'-(2-Метоксиэтокси)[1,Г-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4- 73 046304 карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 155) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,12 (дд, J=5,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,48 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,96-2,70 (м, 6Н), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,68-1,40 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO40 δ 157,8, 155,4, 148,1, 136,9, 132,7, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 70,4, 66,9, 58,1, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,4, 30,2, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 438,5.
Пример 162.
1-(1 -(4'-(2-Метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(хинуклидин-3 -ил)мочевина.
Заменяя этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилат, используют последовательность реакций, описанную в примере 155, для получения 1-(4'-(2метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-амин вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,68 (шир.с, 1Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,75-3,63 (м, 2Н), 3,61-3,50 (м, 1Н), 3,32 (с, 3H), 3,06 (дд, J=13,6, 9,5 Гц, 1Н), 2,73-2,54 (м, 4H), 2,35-2,22 (м, 1Н), 1,71-1,40 (м, 4Н), 1,36-1,24 (м, 1Н), 1,21-1,08 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 157,5, 143,4, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 125,0, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 56,1, 46,9, 46,3, 46,1, 33,9, 26,1, 25,6, 19,8, 18,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 436,3.
Пример 163.
1-(1 -(4'-(2-Метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 162) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 2Н), 3,80-3,61 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,82-2,52 (м, 6Н), 1,99-1,82 (м, 1Н), 1,78-1,54 (м, 2Н), 1,46-1,30 (м, 4Н), 1,19 (м, 1Н), 1,19-1,11 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 157,3, 143,5, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 70,4, 66,9, 63,4, 58,2, 50,9, 46,2, 46,0, 33,8, 30,4, 25,0, 23,0, 22,3, 18,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 450,4.
Пример 164.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(1 -(4'-(2-метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 162) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,17-4,03 (м, 2Н), 3,77-3,61 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,77-2,51 (м, 6Н), 1,97-1,83 (м, 2Н), 1,78-1,49 (м, 3H), 1,43-1,30 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н), 1,20-1,04 (м, 4Н), 0,73 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 157,1, 143,4, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,7, 114,8, 70,4, 66,9, 62,8, 58,2, 53,4, 46,4, 46,3, 33,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 18,9, 7,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,9%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,89 мин; (М+Н+) 464,4.
Пример 165.
1-(1 -(4'-(2-Метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло [3.2.2]нонан4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 162) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,94-2,54 (м, 6Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,83-1,57 (м, 3H), 1,57-1,00 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 157,9, 157,2, 143,5, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 57,4, 52,7, 47,9, 45,0, 39,1, 36,4, 33,8, 26,1, 24,4, 24,0, 18,9, 18,7 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,3% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 464,4.
Пример 166.
Хинуклидин-3 -ил( 1 -(4'-(2-метоксиэтокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)циклопропил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 162) и хинуклидин-3-ола получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого фиолетового
- 74 046304 вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (шир.с, 1Н), 7,60-7,46 (м, 4Н), 7,29-7,13 (м, 2Н), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 4,58-4,46 (м, 1Н), 4,17-4,07 (м, 2Н), 3,72-3,61 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,13-2,89 (м, 1Н), 2,832,24 (м, 5Н), 1,84-1,01 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 156,0, 142,4, 137,1, 132,4, 127,5, 125,8, 125.1, 114,8, 70,4, 70,4, бб, 9, 58,1, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,2, 19,2, 18,1 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 437,0.
Пример 167.
Хинуклидин-3 -ил(2-(3'-(2-метоксиэтокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя 4-(2-метоксиэтокси)фенилбороновую кислоту на 3-(2-метоксиэтокси)фенилбороновую кислоту, используют последовательность реакций, описанную в примере 155 и получают 2-(3'-(2метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,63-7,31 (м, 6Н), 7,24-7,10 (м, 2Н), 6,92 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,51-4,34 (м, 1Н), 4,21-4,08 (м, 2Н), 3,72-3,64 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,09-2,26 (м, 5Н), 2,04-1,22 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,9, 154,6, 147,6, 141,5, 137,6, 129,9, 126,3, 125,2, 118,9, 113,2, 112,5, 70,4, 70,0, 66,9, 58,2, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,91 мин; (М+Н+) 439,4.
Пример 168.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил(2-(3 '-(2-метоксиэтокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2 -ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 167) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого вещества янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,53-7,31 (м, 4Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 6,92 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,26-4,08 (м, 2Н), 3,83-3,60 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,00-2,45 (м, 6Н), 1,97-1,34 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,9, 154,2, 147,7, 141,5, 137,6, 129,9, 126,3, 125,2, 118,9, 113,2, 112,5, 77,1, 70,4, 66,8, 58,2, 54,1, 51,4, 47,7, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,92 мин; (М+Н+) 453,4.
Пример 169.
№(2-(3'-(2-Метоксиэтокси)[1,Г-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 167) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,28 (м, 3H), 7,25-7,09 (м, 2Н), 6,14 (шир.с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 3H), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,95-2,75 (м, 6Н), 1,93-1,82 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,9, 155,4, 149,0, 141,7, 137,1, 129,9, 126,1, 125,2, 118,9, 113,1, 112,5, 70,4, 66,8, 58,2, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 30,2, 27,0 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 438,4.
Пример 170.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси) [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат, используют последовательность реакций, описанную в примере 155 и получают 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62-7,20 (м, 7Н), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 4,48-4,35 (м, 2Н), 4,18-4,08 (м, 2Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,10-2,19 (м, 6Н), 2,101,10 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,0, 154,6, 148,8, 139,5, 133,1, 128,5, 127,7, 123,8, 123,2, 122,7, 114,8, 70,4, 69,9, 67,0, 58,2, 55,3, 54,5, 47,0, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UPЖХМС 97,4%, 94,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 439,3.
Пример 171.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'бифенил]-3-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 170) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде коричневато-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,60-7,19 (м, 7Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,66-4,55 (м, 1Н), 4,174,09 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,02-2,40 (м, 5Н), 1,98-1,30 (м, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,0, 154,3, 148,9, 139,4, 133,1, 128,5, 127,7, 123,8, 123,2, 122,7, 114,8, 77,0, 70,4, 67,0, 58,2, 54,5, 51,4, 47,6, 44,7, 30,6, 29,9, 24,7, 22,1, 18,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,0%, 93,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,89 мин; (М+Н+) 453,3.
Пример 172.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(3 -метоксипропокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
- 75 046304
К раствору 4-иодфенола (10,05 г, 45,68 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (6,95 г, 50,2 ммоль) и 1-хлор-3-метоксипропан (6,4 мл, 57,1 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 1-иод-4-(3-метоксипропокси)бензол в виде бесцветного масла (4,39 г, 33%). Полученное промежуточное соединение и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают 2-(4'-(3-метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат. К раствору полученного соединения (0,693 г, 1,94 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 10 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,326 г, 7,77 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде, обрабатывают 1н соляной кислотой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-(3-метоксипропокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде воскообразного не совсем белого твердого вещества (0,630 г, 99%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества (62%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61-7,29 (м, 7Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,47-4,36 (м, 1Н), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,10-2,25 (м, 6Н), 2,04-1,74 (м, 4Н), 1,65-1,23 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 158,0, 154,5, 146,7, 137,4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 69,9, 68,5, 64,6, 57,9, 55,4, 54,2, 46,9, 46,0, 29,4, 29,0, 25,2, 24,1, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,7%, 98,2% (210 и 254 нм); время удерживания 0,96 мин; (М+Н+) 453,5.
Пример 173.
-(2-(4'-(3 -Метоксипропокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(3-метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 172) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,17 (шир.с, 1Н), 5,79 (шир.с, 1Н), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 2,74-2,51 (м, 6Н), 2,01-1,74 (м, 4Н), 1,68-1,45 (м, 7Н), 1,44-1,21 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,0, 156,9, 147,7, 137,2, 132,4, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 68,5, 64,6, 63,4, 57,9, 53,8, 50,7, 46,1, 46,0, 30,3, 29,9, 29,0, 25,1, 22,8, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 98,0%, 98,1% (210 и 254 нм); время удерживания 0,94 мин; (М+Н+) 466,5.
Пример 174.
№(2-(4'-(3-Метоксипропокси)[1,Г-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(3-метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 172) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР δ (400 МГц, DMSO-d6) 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,52-3,44 (м, 6Н), 3,26 (с, 3H), 2,96-2,73 (м, 6Н), 2,01-1,81 (м, 4Н), 1,65-1,48 (д, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 155,4, 148,1, 136,9, 132,6, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 68,5, 64,6, 57,9, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 30,2, 29,0, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 452,5.
Пример 175.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси) [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилатат, используют последовательность реакций, описанную в примере 18 и получают 1-(4'-(3метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (7:3 смесь ротомеров) (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (шир.с, 0,7Н), 7,77 (шир.с, 0,3Н), 7,59-7,47 (м, 4Н), 7,287,16 (м, 2Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,57-4,47 (м, 1Н), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,18-2,89 (м, 1Н), 2,81-2,25 (м, 6Н), 2,00-1,03 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (основной ротомер) (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,0, 156,0, 142,4, 137,2, 132,3, 127,5, 125,8, 125,1, 114,8, 70,4, 68,5, 64,6, 57,9, 55,4, 46,9, 45,9, 34,3, 28,9, 25,3, 24,2, 19,2, 18,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,91 мин; (М+Н+) 451,6.
Пример 176.
1-(1 -(4'-(3 -Метоксипропокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
- 76 046304
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(3-метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 175) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,63 (шир.с, 1Н), 5,62 (шир.с, 1Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3H), 2,77-2,52 (м, 6Н), 2,00-1,88 (м, 3H), 1,76-1,55 (м, 2Н), 1,43-1,07 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 158,0, 157,3, 143,5, 136,9, 132,3, 127,4, 125,7, 124,8, 114,8, 68,5, 64,6, 63,4, 57,9, 50,9, 46,2, 46,0, 33,8, 30,4, 29,0, 25,0, 22,9, 22,3, 18,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,6%, 98,2% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 464,6.
Пример 177.
1-(1-(4'-(3-Метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)-3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(3-метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 175) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,69 (шир.с, 1Н), 5,56 (шир.с, 1Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3H), 2,87-2,52 (м, 6Н), 2,16-2,09 (м, 1Н), 2,0-1,91 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 3H), 1,55-1,88 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,0, 157,2, 143,4, 136,9, 132,3, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 68,5, 64,6, 57,9, 57,4, 52,8, 45,0, 36,3, 33,9, 29,0, 26,1, 24,4, 23,9, 18,9, 18,7 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 98,0%, 98,3% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 478,6.
Пример 178.
-Азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил( 1 -(4'-(3 -метоксипропокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(3метоксипропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 175) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (3:1 смесь ротомеров) (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (шир.с, 0,75Н), 7,71 (шир.с, 0,25Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,75-4,68 (м, 1Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,00-2,58 (м, 6Н), 2,01-1,39 (м, 9Н), 1,20-1,08 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (основной ротомер) (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,0, 155,6, 142,4, 137,2, 132,3, 127,5, 125,8, 125,2, 114,8, 77,4, 68,5, 64,6, 57,9, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 30,5, 24,6, 22,0, 18,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,92 мин; (М+Н+) 465,6.
Пример 179.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-(1Н-пиразол-1 -ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-метил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата и 1-(2-(4-бромфенокси)этил)пиразола получают этил-2-(4'-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат в виде желтого масла. К раствору полученного соединения (3,09 г, 8,16 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 40 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,37 г, 57,1 ммоль). Смесь оставляют на 6 суток и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Затем водный слой обрабатывают 1н соляной кислотой (57 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют. Полученное твердое вещество растирают в диэтиловом эфире и получают 2-(4'-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2метилпропановую кислоту в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,18 г, 41%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,79 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,62-7,27 (м, 8Н), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,25 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 4,51 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,46-4,31 (м, 3H), 3,10-2,20 (м, 6Н), 2,14-1,11 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,5, 154,5, 146,8, 138,8, 137,3, 132,8, 130,5, 127,6, 125,7, 125,2, 115,0, 105,1, 70,0, 66,6, 55,4, 54,2, 50,6, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 1,00 мин; (М+Н+) 475,4.
Пример 180.
-(2-(4'-(2-(1Н-Пиразол-1 -ил)этокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-(1Н-пиразол-1ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 179) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,79 (дд, J=2,2, 0,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,25 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,51 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,71-2,46 (м, 6Н), 1,91-1,84 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н), 1,65-1,45 (м,
- 77 046304
7Н), 1,43-1,19 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,5, 156,9, 147,8, 138,8, 137,1, 132,8, 130,5, 127,5, 125,6, 125,3, 115,0, 105,1, 66,6, 63,5, 53,8, 50,7, 50,6, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,99 мин; (М+Н+) 488,4.
Пример 181.
-(2-(4'-(2-(1Н-пиразол-1 -ил)этокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] -4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-(1Н-пиразол-1ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 179) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 7,79 (дд, J=2,2, 0,5 Гц, 1Н), 7,58-7,33 (м, 6Н), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,25 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 5,72 (шир.с, 1Н), 4,51 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,912,58 (м, 6Н), 2,11-2,01 (с, 1Н), 1,83-1,14 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,5, 156,8, 147,9, 138,8, 137,1, 132,9, 130,5, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 105,1, 66,6, 57,2, 53,7, 52,8, 50,6, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,7, 26,2, 24,5, 24,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,8% (210 и 254 нм); время удерживания 0,99 мин; (М+Н+) 502,4.
Пример 182.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)этокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 2-(4-бромфенокси)этанола (10,60 г, 48,8 ммоль) и триэтиламина (10,2 мл, 73,2 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по каплям метансульфонилхлорид (5,7 мл, 73,2 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают сырой 2-(4бромфенокси)этилметансульфонат в виде желтого твердого вещества. К раствору полученного материала в диметилсульфоксиде (50 мл) при перемешивании добавляют азид натрия (3,81 г, 58,6 ммоль). Смесь оставляют на 3 суток и затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и затем концентрируют. Сырой материал очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 1(2-азидоэтокси)-4-бензол в виде бесцветного масла (8,66 г, всего 73%). Полученное промежуточное соединение (2,24 г, 9,25 ммоль) соединяют с этинилтриметилсиланом (6,4 мл, 46 ммоль), пентагидратом сульфата меди(П) (0,232 г, 0,929 ммоль), аскорбатом натрия (0,735 г, 3,71 ммоль), N,Nдиметилформамидом (30 мл) и водой (3 мл). Смесь греют в микроволновом реакторе (110°C) при перемешивании в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который затем промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают смесь 1-(2-(4бромфенокси)этил 0-1Н-1,2,3-триазола и 1-(2-(4-бромфенокси)этил)-4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазола (отношение ~70/30). Полученный материал растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и обрабатывают 1М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (3,1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют, остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают чистый 1-(2-(4-бромфенокси)этил)-1Н1,2,3-триазол в виде белого твердого вещества (1,81 г, всего 73%). Полученный продукт и этил-2-метил2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2метилпропаноат. К раствору полученного соединения (1,83 г, 4,83 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 20 мл) при перемешивании добавляют гидроксид лития (0,809 г, 33,8 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой, промывают диэтиловым эфиром и обрабатывают 1н соляной кислотой (33 мл). Затем смесь экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 5:1 (об./об.) и объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Полученное твердое вещество растирают в диэтиловом эфире и получают 2-(4'-(2-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (1,16 г, 69%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,63-7,26 (м, 7Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,81 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,49-4,35 (м, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,10-2,19 (м, 6Н), 2,10-1,12 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 157,3, 154,5, 146,8, 137,3, 133,3, 133,0, 127,6, 125,8, 125,3, 125,2, 115,0, 69,9, 66,3, 55,4, 54,2, 48,8, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2, м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,97 мин; (М+Н+) 476,4.
Пример 183.
-(2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)этокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин3-ил)мочевина.
- 78 046304
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 182) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO40 δ 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,16 (шир.с, 1Н), 5,77 (шир.с, 1Н), 4,80 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,45 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,72-2,47 (м, 6Н), 1,91-1,73 (м, 2Н), 1,66-1,44 (м, 7Н), 1,431,20 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,3, 156,9, 147,9, 137,0, 133,3, 133,0, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 66,3, 63,5, 53,8, 50,7, 48,8, 46,2, 46,0, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,95 мин; (М+Н+) 489,4.
Пример 184.
-(2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)этокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -этилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 182) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,19 (шир.с, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 4,81 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,45 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,83-2,42 (м, 6Н), 1,91-1,41 (м, 11Н), 1,41-1,20 (м, 2Н), 0,74 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,3, 156,8, 147,9, 137,1, 133,3, 133,0, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 66,3, 62,8, 53,7, 53,2, 48,8, 46,4, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,99 мин; (М+Н+) 503,4.
Пример 185.
-(2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)этокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 182) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,23 (шир.с, 1Н), 5,74 (шир.с, 1Н), 4,80 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,45 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,90-2,61 (м, 6Н), 2,11-2,03 (с, 1Н), 1,83-1,35 (м, 11Н), 1,331,16 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,3, 156,8, 147,9, 137,1, 133,3, 133,1, 127,6, 125,6, 125,4, 125,3, 115,0, 66,3, 57,2, 53,7, 52,8, 48,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,5, 24,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,96 мин; (М+Н+) 503,4.
Пример 186.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя 3-(4-бромфенокси)пропан-1-ол на 2-(4-бромфенокси)этанол, используют последовательность реакций, описанную в примере 182 и получают 2-(4'-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,64-7,24 (м, 7Н), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 4,57 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 4,48-4,32 (м, 1Н), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,12-2,19 (м, 8Н), 2,08-1,13 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 157,8, 137,4, 133,2, 132,6, 127,6, 125,7, 125,2, 124,8, 114,9, 70,0, 64,5, 55,4, 54,2, 46,9, 46,3, 45,9, 29,5, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 96,5%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,81 мин; (М+Н+) 490,5.
Пример 187.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)пропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 186) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64-7,26 (м, 7Н), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,67-4,50 (м, 3H), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,03-2,18 (м, 8Н), 2,00-1,28 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,8, 154,2, 146,8, 137,4, 133,2, 132,6, 127,6, 125,7, 125,2, 124,8, 114,9, 77,1, 64,5, 54,1, 51,5, 47,7, 46,3, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 29,5, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 504,5.
Пример 188.
№(2-(4'-(3-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)пропокси)[1,Г-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2] нонан-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)пропокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 186) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого
- 79 046304 вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 4,57 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,02-2,71 (м, 6Н), 2,30 (квин., J=6,5 Гц, 2Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,64-1,50 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,7, 155,4, 148,1, 136,8, 133,2, 132,8, 127,5, 125,5, 125,2, 124,8, 114,9, 64,5, 57,5, 54,5, 46,6, 46,3, 46,0, 41,4, 30,2, 29,5, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,4%, 99,3% (210 и 254 нм); время удерживания 0,75 мин; (М+Н+) 489,5.
Пример 189.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(3 -цианопропокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 4-бромфенола (17,1 г, 98,8 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при перемешивании добавляют 1-бромбутилнитрил (12,3 мл, 124 ммоль) и карбонат калия (15,0 г, 109 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют, сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 4-(4-бромфенокси)бутаннитрил в виде белого твердого вещества (20,8 г, 88%). К раствору полученного продукта в N.N-диметилформиде (100 мл) при перемешивании добавляют бис(пинаколато)дибор (4,60 г, 18,1 ммоль), ацетат калия (7,41 г, 75,5 ммоль) и комплекс [1,1'бис(трифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,616 г, 1,04 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)бутаннитрил в виде белого твердого вещества (3,43 г, 79%). Полученный продукт и хинуклидин-3-ил(2-(4-бромфенил)пропан-2-ил)карбамат (полученный взаимодействием хинуклидин-3-ола и 2-(4-бромфенил)пропан-2амина с использованием общей процедуры Н) вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,67-7,26 (м, 7Н), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,50-4,33 (м, 1Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,14-2,18 (м, 8Н), 2,04 (квин., J=6,7 Гц, 2Н), 1,94-1,70 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,7, 154,5, 146,8, 137,4, 132,7, 127,6, 125,7, 125,2, 120,2, 114,9, 70,0, 65,8, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,7, 24,2, 19,2, 13,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 448,6.
Пример 190.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(цианометокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие хинуклидин-3-ил(2-(4бромфенил)пропан-2-ил)карбамата (полученного взаимодействием хинуклидин-3-ола и 2-(4-бромфенил)пропан-2-амина с использованием общей процедуры Н) и 4-(цианометокси)фенилбороновой кислоты получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,60-7,31 (м, 5Н), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,53-4,30 (м, 1Н), 3,18-2,19 (м, 6Н), 2,05-1,18 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSOO δ 155,8, 154,6, 147,2, 137,2, 134,4, 127,8, 126,0, 125,3, 116,7, 115,3, 70,0, 55,4, 54,2, 53,5, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 420,3. Пример 191
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((3 -метилоксетан-3 -ил)метокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 4-бромфенола (3,61 г, 20,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,917 г, 22,9 ммоль). Через 30 мин добавляют 3-(хлорметил)-3-метилоксетан. Реакционную смесь греют при 80°C в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 3-((4-бромфенокси)метил)-3-метилоксетан в виде бесцветного масла (4,64 г, 87%). Полученный продукт и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-метил-2-(4'-((3 -метилоксетан-3 -ил)метокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропаноат. К раствору полученного соединения (1,37 г, 3,72 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 20 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,780 г, 18,6 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой, промывают диэтиловым эфиром и обрабатывают 1н соляной кислотой (20 мл). Затем смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-метил-2-(4'-((3метилоксетан-3-ил)метокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (1,20 г, 95%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,64-7,29 (м, 7Н), 7,06 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,51 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 4,46-4,35 (м, 1Н), 4,32 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,15-2,35 (м, 6Н), 2,06-1,21 (с, 14Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,3, 154,6, 146,6, 137,4, 132,6, 127,5, 125,7, 125,2, 115,0, 78,6, 72,6, 70,0, 55,4, 54,2,
- 80 046304
46,9, 45,9, 39,0, 29,4, 25,3, 24,2, 21,0, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,93 мин; (М+Н+) 465,4.
Пример 192.
-Азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-((3 -метилоксетан-3 -ил)метокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-((3метилоксетан-3-ил)метокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 191) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,66-4,54 (м, 1Н), 4,51 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 4,32 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,09-2,55 (м, 6Н), 1,98-1,28 (м, 16Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,3, 154,1, 146,8, 137,3, 132,7, 127,5, 125,7, 125,2, 115,0, 78,6, 77,1, 72,6, 54,1, 51,4, 47,7, 44,6, 39,0, 33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2, 21,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,94 мин; (М+Н+) 479,4.
Пример 193.
N-(2-(4'-((3 -Метилоксетан-3 -ил)метокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2] нонан-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-((3метилоксетан-3-ил)метокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 191) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,58 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,51 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 4,32 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,49 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,01-2,60 (м, 6Н), 1,94-1,80 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 8Н), 1,38 (с, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,2, 155,4, 148,1, 136,8, 132,8, 127,5, 125,5, 125,2, 115,0, 78,6, 72,6, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 39,0, 30,2, 27,0, 21,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 464,4.
Пример 194.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-(оксетан-3 -ил)этокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 2-(оксетан-3-ил)этанола (4,07 г, 39,9 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при перемешивании добавляют триэтиламин (5,8 мл, 41,6 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (8,36 г, 43,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем промывают 0,2н соляной кислотой и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 2-(оксетан-3-ил)этил-4-метилбензолсульфонат в виде бесцветного масла (6,65 г, всего 65%). К раствору полученного продукта (3,00 г, 11,7 ммоль) в ацетоне (45 мл) при перемешивании добавляют 4-бромфенол (1,69 г, 9,77 ммоль) и карбонат калия (1,69 г, 12,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют на диоксиде кремния и подвергают флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 3-(2-(4-бромфенокси)этил)оксетан в виде белого твердого вещества (2,43 г, 97%). Полученный продукт и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-метил-2-(4'-(2-оксетан-3-ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат. К раствору полученного соединения (1,32 г, 3,58 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 25 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,752 г, 17,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. В это время смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор промывают диэтиловым эфиром и затем обрабатывают 1н соляной кислотой (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-метил-2-(4'-(2-(оксетан-3ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (1,18 г, 97%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледноянтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63-7,28 (м, 7Н), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,67 (дд, J=7,9, 5,9 Гц, 2Н), 4,47-4,32 (м, 3H), 3,97 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,21-3,07 (м, 1Н), 3,07-2,18 (м, 6Н), 2,15-1,12 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 154,5, 146,7, 137,4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 76,2, 70,0, 65,9, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 32,6, 32,4, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,93 мин; (М+Н+) 465.
Пример 195.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-(2-(оксетан-3-ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(2-(оксетан-3ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 194) и про
- 81 046304 межуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61-7,26 (м, 7Н), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 4,67 (дд, J=7,9, 5,9 Гц, 2Н), 4,64-4,56 (м, 1Н), 4,37 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,98 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,21-3,07 (м, 1Н), 3,032,33 (м, 6Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 2,00-1,31 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 154,2, 146,8, 137,4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 77,1, 76,2, 65,9, 54,1, 51,5, 47,7, 44,6, 33,5, 32,5, 32,4, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,94 мин; (М+Н+) 479.
Пример 196.
№(2-(4'-(2-(Оксетан-3 -ил)этокси) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан-4карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(2-(оксетан-3ил)этокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 194) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,67 (дд, J=7,8, 5,9 Гц, 2Н), 4,36 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 4,244,14 (м, 1Н), 3,97 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,56-3,40 (м, 2Н), 3,21-3,06 (м, 1Н), 2,98-2,71 (м, 6Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,50 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,8, 155,4, 148,1, 136,9, 132,6, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 76,2, 65,8, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,4, 32,6, 32,4, 30,2, 27,0 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 464.
Пример 197.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 2-метоксиэтанола (2,60 г, 32,9 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 1,50 г, 36,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют 4-бромбензилбромид (8,64 г, 34,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Полученное желтое масло очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 1-бром-4-((2-метоксиэтокси)метилбензол в виде бесцветного масла (6,43 г, 80%). Полученный продукт и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат. К раствору полученного соединения (0,759 г, 2,13 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 25 мл) при перемешивании добавляют гидроксид лития (0,255 г, 10,6 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор промывают диэтиловым эфиром и затем обрабатывают 1н соляной кислотой (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (0,657 г, 93%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде мягкого бежевого плотного вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,68-7,52 (м, 5Н), 7,48-7,34 (м, 4Н), 4,52 (с, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 3,633,53 (м, 2Н), 3,53-3,48 (м, 2Н), 3,27 (с, 3H), 3,08-2,29 (м, 6Н), 2,03-1,20 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,4, 147,4, 139,1, 137,5, 132,4, 128,1, 126,3, 126,2, 125,3, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 54,9, 54,2, 46,7, 45,7, 29,4, 25,0, 23,3, 18,7 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0, 91 мин; (М+Н+) 453,5.
Пример 198.
-(2-(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 197) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,40 (дд, J=10,3, 8,4 Гц, 4Н), 6,17 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,53-2,48 (м, 2Н), 3,27 (с, 3H), 2,71-2,48 (м, 6Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н), 1,66-1,46 (м, 7Н), 1,43-1,20 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,9, 148,5, 139,2, 137,4, 137,2, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 63,5, 58,1, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,89 мин; (М+Н+) 466,6.
Пример 199.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 197)
- 82 046304 и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,64-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,27 (с, 3H), 2,78-2,52 (м, 6Н), 1,90-1,71 (м, 3H), 1,71-1,45 (м, 8Н), 1,39-1,21 (м, 2Н), 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 148,5, 139,2, 137,4, 137,3, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 62,9, 58,1, 53,8, 53,2, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 480,6.
Пример 200.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 197) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде мягкого плотного вещества янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 4Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 3,27 (с, 3H), 2,99-2,45 (м, 6Н), 1,96-1,34 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,2, 139,1, 137,5, 137,4, 128,0, 126,3, 126,1, 125,3, 77,1, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 54,1, 51,4, 47,6, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 467,6.
Пример 201.
-(2-(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 197) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,24 (шир.с, 1Н), 5,74 (шир.с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н), 3,27 (с, 3H), 2,93-2,62 (м, 6Н), 2,12-2,04 (м, 1Н), 1,84-1,35 (м, 11Н), 1,35-1,17 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 148,6, 139,2, 137,4, 137,3, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 57,2, 53,7, 52,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,4, 23,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 480,6.
Пример 202.
№(2-(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 197) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 4Н), 6,14 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,65-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,27 (с, 3H), 3,00-2,67 (м, 6Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 155,4, 148,9, 139,3, 137,3, 136,9, 128,0, 126,3, 125,9, 125,3, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,4, 30,2, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 90,8%, 91,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,80 мин; (М+Н+) 452,5.
Пример 203.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат на этил1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксилат, используют последовательность реакций, описанную в примере 197 и получают 1-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (7:3 смесь ротомеров) (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,03 (шир.с, 0,7Н), 7,79 (шир.с, 0,3Н), 7,68-7,49 (м, 4Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,15 (м, 2Н), 7,32-7,08 (м, 2Н), 4,52 (шир.с, 3H), 3,62-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,14-2,87 (м, 1Н), 2,83-2,24 (м, 6Н), 1,95-1,00 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР основной ротомер (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,9, 154,5, 146,8, 137,4, 132,5, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 70,4, 69,9, 66,9, 58,1, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,0% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 451,6.
Пример 204.
-Азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил( 1 -(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразно
- 83 046304 го бесцветного твердого вещества. 'Н ЯМР (7:3 смесь ротомеров) (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97 (шир.с, 0,7Н), 7,72 (шир.с, 0,ЗН), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,30-7,18 (м, 2Н), 4,75-4,67 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,02-2,55 (м, 6Н), 1,991,37 (м, 7Н), 1,25-1,09 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (основной ротомер) (100 МГц, DMSO-d6) δ 155,7, 143,3, 139,0, 137,4, 137,2, 128,0, 126,3, 126,2, 125,2, 77,5, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2, 18,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,84 мин; (М+Н+) 465,5.
Пример 205.
1-(1 -(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,64 (шир.с, 1Н), 5,63 (шир.с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 3,26 (с, 3H), 2,80-2,53 (м, 6Н), 1,95-1,89 (м, 1Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,44-1,08 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,3, 144,3, 139,0, 137,4, 136,9, 128,0, 126,2, 126,1, 124,8, 71,7, 71,3, 68,9, 63,4, 58,1, 50,9, 46,2, 46,0, 33,9, 30,4, 25,0, 22,9, 22,3, 19,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,80 мин; (М+Н+) 464,6.
Пример 206.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(1 -(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,66 (шир.с, 1Н), 5,58 (шир.с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,46 (м, 2Н), 3,26 (с, 3H), 2,83-2,53 (м, 6Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,77-1,50 (м, 3H), 1,40-1,05 (м, 6Н), 0,73 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,1, 144,3, 139,0, 137,4, 136,9, 128,0, 126,2, 126,1, 124,8, 71,7, 71,3, 68,9, 62,8, 58,1, 53,5, 46,4, 46,2, 33,9, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 19,0, 7,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 478,6.
Пример 207.
1-(1 -(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде стеклообразного бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 5,57 (шир.с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,44 (м, 2Н), 3,26 (с, 3H), 2,95-2,56 (м, 6Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,81-1,60 (м, 3H), 1,55-1,38 (м, 2Н), 1,38-1,07 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSOO δ 157,2, 144,5, 139,0, 137,4, 137,0, 128,0, 126,2, 126,1, 124,9, 71,7, 71,3, 68,9, 58,1, 57,4, 52,8, 47,9, 45,1, 39,2, 36,4, 33,9, 26,1, 24,4, 24,0, 19,0, 18,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 478,6.
Пример 208.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(1 -(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)мочевина (отдельный энантиомер А).
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 13 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Данные ЯМР соответствуют данным примера 52. Чистота по UPЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,84 мин; (М+Н+) 478,4.
Пример 209.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(1 -(4'-((2-метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)мочевина (отдельный энантиомер В).
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 14 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Данные ЯМР соответствуют данным примера 52. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,7% (210 и 254 нм); время удерживания 0,84 мин; (М+Н+) 478,4.
Пример 210.
- 84 046304 (S)-1-(1 -(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 11 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Данные ЯМР соответствуют данным примера 51. Чистота по UPЖХМС 100%, 99,4% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 464,4.
Пример 211.
(R)-1 -(1 -(4'-((2-Метоксиэтокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((2метоксиэтокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 203) и промежуточного соединения 12 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Данные ЯМР соответствуют данным примера 51. Чистота по UPЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 464,3.
Пример 212.
-Азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил)(1 -(4'-(3 -метоксипропил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксилата и 1-бром-4-(3-метоксипропил)бензола получают этил-1-(4'-(3-метоксипропил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоксилат в виде желтого масла. К раствору полученного соединения (1,99 г, 5,88 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 30 мл) при перемешивании добавляют гидроксид лития (0,704 г, 29,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Затем водный слой обрабатывают 1н соляной кислотой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4'(3-метоксипропил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (1,53 г, 84%). Полученное промежуточное соединение и промежуточное соединение 3 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (7:3 смесь ротомеров) (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (шир.с, 0,75Н), 7,72 (шир.с, 0,25Н), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 4Н), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 4,76-4,67 (м, 1Н), 3,34 (т, J=6,4 Гц, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,00-2,56 (м, 8Н), 1,99-1,39 (м, 9Н), 1,27-1,08 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (основной ротомер) (100 МГц, DMSO46) δ 155,6, 143,0, 140,8, 137,4, 128,8, 126,3, 126,1, 125,2, 77,5, 71,1, 57,8, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 31,3, 30,7, 30,5, 24,6, 22,1, 18,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,5%, 98,0% (210 и 254 нм); время удерживания 0,95 мин; (М+Н+) 449,5.
Пример 213.
1-(1-(4'-(3 -Метоксипропил) [1,1 '-бифенил] -4 -ил)циклопропил)-3 -(4 -метил-1 -азабицикло [3.2.2] нонан4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(3-метоксипропил)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 212) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,54 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 4Н), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 5,57 (шир.с, 1Н), 3,33 (т, J=6,4 Гц, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,89-2,48 (м, 8Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,88-1,58 (м, 5Н), 1,56-1,04 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,2, 144,0, 140,7, 137,4, 137,2, 128,8, 126,3, 126,0, 124,8, 71,1, 57,8, 57,4, 52,8, 47,9, 45,0, 39,2, 36,4, 33,9, 31,3, 30,8, 26,1, 24,5, 24,1, 19,0, 18,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,90 мин; (М+Н+) 462,6.
Пример 214.
1-(1 -(4'-(3 -Метоксипропил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(3-метоксипропил)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 212) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,54 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 4Н), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,64 (шир.с, 1Н), 5,63 (шир.с, 1Н), 3,34 (т, J=6,4 Гц, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,77-2,52 (м, 8Н), 1,95-1,89 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,44-1,08 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,3, 144,0, 140,7, 137,4, 137,1, 128,8, 126,3, 126,0, 124,8, 71,1, 63,4, 57,8, 50,9, 46,2, 46,0, 33,9, 31,3, 30,8, 30,4, 25,0, 22,9, 22,2, 18,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,91 мин; (М+Н+) 448,6.
Пример 215.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(1 -(4'-(3 -метоксипропил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-(3-метоксипропил)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 212) и проме
- 85 046304 жуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,58-7,50 (м, 4Н), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,66 (шир.с, 1Н), 5,58 (шир.с, 1Н), 3,34 (т, J=6,4 Гц, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,72-2,52 (м, 8Н), 1,98-1,49 (м, 7Н), 1,41-1,07 (м, 6Н), 0,73 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,1, 144,0, 140,7, 137,4, 137,1, 128,8, 126,3, 126,0, 124,7, 71,1, 62,8, 57,8, 53,4, 46,4, 46,2, 33,8, 31,3, 30,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 18,9, 7,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,95 мин; (М+Н+) 462,6.
Пример 216.
Хинуклидин-3 -ил( 1 -(4'-((пиридин-3 -илметокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)карбамат.
К раствору 3-пиридинметанола (2,00 г, 18,3 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,806 г, 20,2 ммоль). Через 2 ч добавляют 4-бромбензилбромид (4,80 г, 19,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой объединяют со вторым этилацетатным экстрактом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 3(((4-бромбензил)окси)метил)пиридин в виде масла янтарного цвета (3,67 г, 72%). Полученный продукт и этил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксилат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-1-(4'-((пиридин-3-илметокси)метил)[1,1'бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоксилат. К раствору полученного соединения (1,81 г, 4,67 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 30 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,980 г, 23,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор промывают диэтиловым эфиром и затем обрабатывают 1н. соляной кислотой (23,4 мл). Смесь экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.), объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-(4'-((пиридин-3-илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту в виде бежевого твердого вещества (1,68 г, 100%). Полученное промежуточное соединение и хинуклидин3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,59 (шир.с, 1Н), 8,548,49 (м, 1Н), 8,05 (шир.с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,52 (м, 4Н), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,34-7,17 (м, 2Н), 4,64-4,47 (м, 5Н), 3,14-2,89 (м, 1Н), 2,82-2,24 (м, 5Н), 1,94-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,04 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,0, 148,9, 148,8, 143,3, 139,2, 137,2, 137,1, 135,4, 133,8, 128,2, 126,4, 126,3, 125,2, 123,5, 71,4, 70,4, 69,0, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,3, 19,3, 18,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,65 мин; (М+Н+) 484.
Пример 217.
1-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил) -3-(1 -(4'-((пиридин-3 -илметокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопро пил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((пиридин-3-илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 216) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,62-8,56 (м, 1Н), 8,54-8,49 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,39 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,59 (шир.с, 4Н), 2,80-2,50 (м, 6Н), 1,98-1,84 (м, 2Н), 1,79-1,48 (м, 3H), 1,41-1,07 (м, 6Н), 0,74 (т, J=7,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,1, 148,9, 148,8, 139,2, 137,0, 136,9, 135,4, 133,8, 128,2, 126,3, 126,1, 124,8, 123,5, 71,4, 69,0, 62,8, 53,5, 46,4, 46,3, 33,9, 27,8, 27,7, 22,3, 19,0, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,66 мин; (М+Н+) 511.
Пример 218.
1-(3-Пропилхинуклидин-3-ил)-3-(1-(4'-((пиридин-3-илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((пиридин-3-илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 216) и промежуточного соединения 17 получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,52 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,67 (шир.с, 1Н), 5,61 (шир.с, 1Н), 4,59 (с, 4Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,51 (м, 5Н), 1,95-1,78 (м, 2Н), 1,77-1,49 (м, 3H), 1,41-1,06 (м, 8Н), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,2, 148,8, 148,8, 139,2, 137,1, 136,9, 135,4, 133,8, 128,2, 126,1, 124,8, 123,5, 71,4, 69,0, 63,1, 53,4, 46,4, 46,3, 37,8, 33,9, 28,2, 22,7, 22,3, 19,0, 18,9, 16,7, 14,5 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,70 мин; (М+Н+) 525.
Пример 219.
Хинуклидин-3 -ил( 1 -(4'-((пиримидин-5 -илметокси)метил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)циклопропил)карбамат.
Заменяя 3-пиридинметанол на 5-пиримидинметанол, используют последовательность реакций, опи
- 86 046304 санную в примере 216 и получают 1-(4'-((пиримидин-5-илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (с, 1Н), 8,82 (с, 2Н), 8,05 (шир.с, 1Н), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,33-7,17 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 3,15-2,89 (м, 1Н), 2,81-2,25 (м, 5Н), 1,95-1,02 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,7, 156,2, 156,0, 143,3, 139,2, 137,1, 136,9, 131,8, 128,2, 126,4, 126,3, 125,2, 71,7, 70,4, 66,8, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,2, 19,2, 18,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,3% (210 и 254 нм); время удерживания 0,78 мин; (М+Н+) 485.
Пример 220.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(1 -(4'-((пиримидин-5 -илметокси)метил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)циклопропил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((пиримидин-5илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 219) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (с, 1Н), 8,82 (с, 2Н), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н), б,68 (шир.с, 1Н), 5,60 (шир.с, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,79-2,51 (м, 6Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,78-1,50 (м, 3H), 1,41-1,07 (м, 6Н), 0,74 (т, J=7,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 157,7, 157,1, 156,2, 144,3, 139,2, 136,9, 136,8, 131,8, 128,2, 126,4, 126,1, 124,8, 71,7, 66,8, 62,8, 53,5, 46,4, 46,2, 33,9, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 19,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,7% (210 и 254 нм); время удерживания 0,78 мин; (М+Н+) 512.
Пример 221.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(1-(4'-((пиримидин-5-илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 1-(4'-((пиримидин-3илметокси)метил)[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 219) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (с, 1Н), 8,82 (с, 2Н), 7,99 (шир.с, 1Н), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,31-7,17 (м, 2Н), 4,77-4,68 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,00-2,55 (м, 6Н), 2,00-1,35 (м, 7Н), 1,17 (шир.с, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSOd6) δ 157,7, 156,2, 155,7, 143,3, 139,2, 137,1, 136,9, 131,8, 128,2, 126,4, 126,2, 125,2, 77,5, 71,7, 66,8, 51,4, 47,7, 44,5, 34,4, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2, 18,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,2% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 499.
Пример 222.
-(2-(4'-(3 -Метоксипропил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
Заменяя этил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксилат на этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат, используют последовательность реакций, описанную в примере 212 и получают 2-(4'-(3-метоксипропил)[1,1'-бифенил]-4-ил)2-метилпропановую кислоту. Полученное соединение и промежуточное соединение 1 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63-7,47 (м, 4Н), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,18 (шир.с, 1Н), 5,79 (шир.с, 1Н), 3,34 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3H), 2,74-2,52 (м, 8Н), 1,91-1,74 (м, 4Н), 1,67-1,47 (м, 7Н), 1,44-1,20 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,9, 148,2, 140,7, 137,6, 137,5, 128,8, 126,4, 125,9, 125,3, 71,2, 63,4, 57,8, 53,8, 50,7, 46,1, 46,0, 31,3, 30,8, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,9%, 98,1% (210 и 254 нм); время удерживания 0,97 мин; (М+Н+) 450,5.
Пример 223.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(гидроксиметил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 2-(4-бромфенил)-2метилпропаноата и 4-формилфенилбороновой кислоты получают этил-2-(4'-формил[1,1'-бифенил]-4-ил)2-метилпропаноат в виде твердого вещества янтарного цвета. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают хинуклидин-3ил(2-(4'-формил[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамат в виде твердой желтой пены. К раствору полученного материала (0,755 г, 1,92 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол, 2:1 (об./об.; 15 мл) при перемешивании добавляют борогидрид натрия (0,073 г, 1,93 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют на диоксиде кремния. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с использованием элюента смеси хлороформ/метанол/аммиак дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,323 г, 43%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,66-7,29 (м, 9Н), 5,18 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 3,11-2,19 (м, 6Н), 2,11-1,10 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,7, 147,3, 141,5, 138,4, 137,7, 127,0, 126,2, 126,1, 125,3, 70,0, 62,6, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,5%, 99,1% (210 и 254 нм); время удерживания 0,73 мин; (М+Н+) 395.
- 87 046304
Пример 224.
-(2-(4'-(2-Г идроксиэтил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -пропилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 1-(2-бензилокси)-4бромбензола и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата получают этил-2-(4'-(бензилокси)этил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат в виде бесцветной смолы. К раствору полученного соединения (1,34 г, 3,33 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 18 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,698 г, 16,6 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь концентрируют и обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Полученную эмульсию повторно экстрагируют 0,2н. водным раствором гидроксида натрия (5x50 мл). Прозрачную часть водного слоя каждый раз удаляют. Затем объединенные водные слои обрабатывают 1,0н. соляной кислотой (80 мл) и полученную суспензию белого твердого вещества экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-(2-(бензилокси)этил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (1,20 г, 96%). Полученное соединение и промежуточное соединение 17 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают 1-(2-(4'-(2-бензилокси)этил)[1,1'бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)-3-(3-пропилхинуклидин-3-ил)мочевину в виде твердой белой пены. К раствору полученного материала (0,435 г, 0,806 ммоль) в метаноле при перемешивании добавляют 1,0 н соляную кислоту (1 мл) и 10% палладий на угле (50% в воде; 0,87 г). Смесь циклически вакуумируют и продувают азотом несколько раз и после последнего вакуумирования заполняют водородом. Через 1,25 ч реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе карбоната натрия и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют на диоксиде кремния. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с использованием градиента смесей хлороформ/метанол/аммиак дает очищенное названное в заголовке соединение в виде пенистого бесцветного твердого вещества (0,296 г, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,56-7,47 (м, 4Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 3,63 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,79-2,46 (м, 8Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,67-1,42 (м, 8Н), 1,40-1,14 (м, 4Н), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 148,3, 138,5, 137,8, 137,5, 129,4, 126,2, 125,9, 125,3, 63,1, 62,1, 53,7, 53,1, 46,4, 46,3, 38,6, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,6, 22,2, 16,7, 14,5 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,0% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 450.
Пример 225.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-(2-гидроксиэтил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
Заменяя промежуточное соединение 17 на промежуточное соединение 2, используют последовательность реакций, описанную в примере 224 и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,62-7,36 (м, 6Н), 7,34-7,21 (м, 2Н), 6,22 (шир.с, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 3,63 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,83-2,43 (м, 8Н), 1,93-1,18 (м, 13Н), 0,75 (т, J=7,4 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 148,2, 138,5, 137,7, 137,5, 129,4, 126.2, 125,9, 125,3, 62,7, 62,1, 53,8, 53,2, 46,4, 46,2, 38,6, 30,4, 29,8, 27,7, 22,4, 22,1, 8,0 м.д. Чистота по UPЖХМС 100%, 98,0% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 436.
Пример 226.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-гидроксиэтил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя промежуточное соединение 17 на хинуклидин-3-ол, используют последовательность реакций, описанную в примере 224 и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,85-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,19 (м, 8Н), 4,78-4,62 (м, 2Н), 3,712,78 (м, 8Н), 2,76 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,26-1,96 (м, 2Н), 1,96-1,40 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 153,8, 146,8, 138,7, 137,9, 137,6, 129,4, 126,3, 126,1, 125,3, 66,2, 62,1, 54,4, 52,8, 45,4, 44,5, 38,6, 29,5, 29,2, 24,0, 19,9, 16,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,75 мин; (М+Н+) 409.
Пример 227.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 1-бром-4-(бут-3-ин-1-ил)бензола (1,73 г, 8,27 ммоль) в смеси трет-бутанола (76 мл) и воды (24 мл) при перемешивании добавляют бензилазид (1,14 г, 9,13 ммоль), L-аскорбат натрия (0,164 г, 0,828 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(П) (0,103 г, 0,413 ммоль). Через 2 суток добавляют еще бензилазид (0,25 мл, 2,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют на диоксиде кремния. Флэшхроматография на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат дает 1-бензил4-(4-бромфенетил)-1Н-1,2,3-триазол в виде белого твердого вещества (1,17 г, 41%). Полученное соединение и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(4'-(2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-метилпропаноат в виде белого твердого вещества. К раствору полученного соединения (1,22 г, 2,69 ммоль) в смеси вода/тетрагидрофуран/этанол, 2:3:3 (об./об./об.; 32 мл) при
- 88 046304 перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,564 г, 13,4 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор промывают диэтиловым эфиром и затем обрабатывают 1н. соляной кислотой (13,4 мл). Полученную молокообразную суспензию экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-(2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)[1,1'-бифенил]4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (1,16 г, 100%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают хинуклидин3-ил(2-(4'- (2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамат в виде твердой бесцветной пены. К раствору полученного промежуточного соединения (0,450 г, 0,819 ммоль) в метаноле (20 мл) при перемешивании добавляют 1,0н соляную кислоту (1 мл) и 10% палладий на угле (50% в воде; 0,225 г). Смесь циклически вакуумируют и продувают азотом несколько раз и после последнего вакуумирования заполняют водородом. Через 7 ч реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей хлороформ/метанол/аммиак и получают названное в заголовке соединение в виде пенистого бесцветного твердого вещества (0,332 г, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63-7,25 (м, 10Н), 4,484,35 (м, 1Н), 3,09-2,19 (м, 10Н), 2,10-1,02 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 154,5, 147,2, 144,0, 140,1, 137,7, 137,6, 129,3, 128,9, 126,4, 126,1, 125,3, 70,0, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 34,2, 29,4, 26,0, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 460.
Пример 228.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2ил)карбамат.
Заменяя хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 3, используют последовательность реакций, описанную в примере 227 и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 14,69 (шир.с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 4Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 3,04-2,42 (м, 10Н), 2,01-1,31 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,2, 147,3, 144,1, 140,1, 137,8, 137,6, 129,3, 128,9, 126,4, 126,0, 125,3, 77,0, 54,1, 51,4, 47,7, 44,6, 34,2, 33,4, 30,5, 26,0, 24,5, 22,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 474.
Пример 229.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(морфолинометил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-(4-бромфенил)-2метилпропаноата и 4-(4-морфолинометил)бороновой кислоты, получают этил-2-метил-2-(4'-(морфолинометил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат в виде масла янтарного цвета. К раствору полученного соединения (2,86 г, 7,79 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 40 мл) при перемешивании добавляют гидроксид лития (1,31 г, 54,5 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н. соляной кислотой (56 мл) и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире и получают 2-метил-2-(4'-(морфолинометил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,50 г, 95%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,67-7,26 (м, 9Н), 4,50-4,34 (м, 1Н), 3,58 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 3,10-2,22 (м, 8Н), 2,07-1,18 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,6, 147,4, 138,7, 137,6, 136,8, 129,4, 126,3, 126,1, 125,3, 70,0, 66,2, 62,1, 55,4, 54,2, 53,2, 46,9, 46,0, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 96,5%, 98,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,50 мин; ((М+Н+)/2) 232,9.
Пример 230.
№(2-(4'-(Морфолинометил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(морфолинометил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 229) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,59 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,32 (м, 4Н), 6,16 (шир.с, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 4Н), 3,00-2,72 (м, 6Н), 2,44-2,29 (м, 4Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 155,4, 148,7, 138,9, 137,0, 136,7, 129,4, 126,3, 125,9, 125,3, 66,2, 62,1, 57,4, 54,6, 53,2, 46,5, 45,9, 41,2, 30,2, 26,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,2%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,44 мин; ((М+Н+)/2) 232,4.
Пример 231.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-морфолино [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-(4-бромфенил)-2метилпропаноата и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина, получают этил
- 89 046304
2-метил-2-(4'-морфолино[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат в виде белого твердого вещества. К раствору полученного соединения (3,32 г, 9,39 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 50 мл) при перемешивании добавляют гидроксид лития (1,57 г, 65,6 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН~5 1,0н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты фильтруют, освобождая от твердых веществ и концентрируют и получают 2-метил-2-(4'морфолино[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту (2,62 г, 86%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56-7,40 (м, 6Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,19 (шир.с, 1Н), 4,70-4,54 (м, 1Н), 3,92-3,83 (м, 4Н), 3,27-2,41 (м, 10Н), 2,09-1,28 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO4/I 155,2, 151,0, 147,1, 138,3, 131,3, 127,6, 126,1, 125,9, 116,0, 70,6, 66,8, 56,0, 54,7, 48,9, 46,6, 30,1, 30,0, 25,9, 24,8, 19,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 1,02 мин; (М+Н+) 450,4.
Пример 232.
-(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-морфолино [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-морфолино[1,1'бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 231) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,40 (м, 6Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,19 (шир.с, 1Н), 4,71-4,53 (м, 1Н), 3,93-3,82 (м, 4Н), 3,27-2,11 (м, 10Н), 2,09-1,25 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,9, 150,2, 147,4, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 115,3, 66,1, 63,6, 53,8, 50,7, 48,3, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 463,1.
Пример 233.
1-(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3 -(2-(4'-морфолино[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-морфолино[1,1'бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 231) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,58-7,44 (м, 4Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 5,72 (шир.с, 1Н), 3,85-3,63 (м, 4Н), 3,23-3,02 (м, 4Н), 2,94-2,63 (м, 6Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,84-1,35 (м, 11Н), 1,35-1,17 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 150,2, 147,5, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 125,3, 115,3, 66,1, 57,2, 53,7, 52,8, 48,3, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,5, 24,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,8% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 477,1.
Пример 234.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-морфолино [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-морфолино[1,1'бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 231) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,17 (шир.с, 1Н), 5,71 (шир.с, 1Н), 3,80-3,69 (м, 4Н), 3,20-3,08 (м, 4Н), 2,84-2,53 (м, 6Н), 1,92-1,41 (м, 11Н), 1,41-1,19 (м, 2Н), 0,74 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 150,2, 147,4, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 115,3, 66,1, 62,9, 53,7, 53,2, 48,3, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 1,03 мин; (М+Н+) 477,4.
Пример 235.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(метилсульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата и 4-бромфенилметилсульфона, получают этил2-метил-2-(4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат в виде белого твердого вещества. К раствору полученного соединения (1,03 г, 2,97 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 18 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,624 г, 14,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н. соляной кислотой (20 мл) и экстрагируют смесью хлороформ/метанол, 4:1 (об./об.). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-метил-2-(4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (0,954 г, 100%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,73-7,42 (м, 5Н), 4,56-4,46 (м, 1Н), 3,30-3,10 (м, 1Н), 3,25 (с, 3H), 3,00-2,52 (м, 5Н), 2,03-1,80 (м, 2Н), 1,76-1,33 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,3, 148,7, 144,9, 139,4, 136,0, 127,6, 127,3, 126,8, 125,6, 68,8, 54,6, 54,3, 46,5, 45,5, 43,6, 29,3, 24,8, 22,8, 18,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удер
- 90 046304 живания 0,74 мин; (М+Н+) 443.
Пример 236.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-(метилсульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 235) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8,01-7,96 (м, 2Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 6,30 (шир.с, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 3,25 (с, 3H), 2,80-2,52 (м, 6Н), 1,93-1,74 (м, 3H), 1,71-1,44 (м, 8Н), 1,43-1,25 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 150,0, 145,0, 139,3, 135,7, 127,6, 127,3, 126,6, 125,6, 62,5, 53,8, 53,2, 46,3, 46,1, 43,6, 30,4, 29,8, 27,7, 27,7, 22,3, 22,0, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,76 мин; (М+Н+) 470.
Пример 237.
-(2-(4'-(Метилсульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -пропилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 235) и промежуточного соединения 17 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 6,24 (шир.с, 1Н), 5,76 (шир.с, 1Н), 3,25 (с, 3H), 2,73-2,45 (м, 6Н), 1,89-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,45 (м, 2Н), 1,41-1,14 (м, 4Н), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 156,8, 150,0, 145,0, 139,3, 135,7, 127,6, 127,3, 126,6, 125,6, 63,1, 53,8, 53,2, 46,5, 46,3, 43,6, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,7, 22,3, 16,7, 14,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,81 мин; (М+Н+) 484.
Пример 238.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((циклопропилметил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата и 1 -бром-4-((циклопропилметил)сульфонил)бензола получают этил-2-(4'-((циклопропилметилсульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат в виде смолы янтарного цвета. К раствору полученного соединения (1,93 г, 4,99 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 36 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,05 г, 25,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (27 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-((циклопропилметил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (1,81 г, 100%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01-7,85 (м, 4Н), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,65-7,33 (м, 3H), 4,49-4,36 (м, 1Н), 3,29 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 3,11-2,24 (м, 6Н), 2,10-1,15 (м, 11Н), 0,97-0,78 (м, 1Н), 0,53-0,41 (м, 2Н), 0,20-0,08 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,5, 148,9, 144,9, 137,9, 135,9, 128,6, 127,1, 126,8, 125,5, 70,1, 59,4, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 19,2, 4,6, 3,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 483.
Пример 239.
-(2-(4'-((Циклопропилметил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -этилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((циклопропилметил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 238) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 7,99-7,89 (м, 4Н), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,29 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,74-2,48 (м, 6Н), 1,92-1,73 (м, 3H), 1,71-1,47 (м, 8Н), 1,41-1,21 (м, 2Н), 0,93-0,81 (м, 1Н), 0,76 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,51-0,42 (м, 2Н), 0,18-0,10 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 150,1, 144,9, 137,8, 135,6, 128,6, 127,1, 126,6, 125,6, 62,7, 59,4, 53,8, 53,2, 46,4, 46,2, 30,4, 27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0, 4,6, 3,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,8% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 510.
Пример 240.
-(2-(4'-((Циклопропилметил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин3-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((циклопропилметил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 238) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,98-7,90 (м, 4Н), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 3,29 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,74-2,51 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 2Н), 1,67-1,47 (м,
- 91 046304
7Н), 1,44-1,20 (м, 5Н), 0,93-0,82 (м, 1Н), 0,51-0,42 (м, 2Н), 0,18-0,10 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,9, 150,0, 144,9, 137,8, 135,6, 128,6, 127,1, 126,6, 125,6, 63,4, 59,4, 53,9, 50,7, 46,1, 46,0, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2, 4,6, 3,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,7% (210 и 254 нм); время удерживания 0,84 мин; (М+Н+) 496.
Пример 241.
-Азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил(2-(4'-((циклопропилметил)сульфонил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((циклопропилметил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 238) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00-7,87 (м, 4Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,53 (шир.с, 1Н), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 3,29 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 3,01-2,41 (м, 6Н), 1,99-1,31 (м, 13Н), 0,94-0,80 (м, 1Н), 0,51-0,41 (м, 2Н), 0,17-0,10 (м, 2Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,2, 149,0, 144,9, 137,8, 135,9, 128,6, 127,1, 126,7, 125,6, 77,1, 59,3, 54,2, 47,7, 44,6, 40,1, 33,5, 30,6, 29,5, 24,7, 22,1, 4,6, 3,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 497.
Пример 242.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((3 -метоксипропил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата и 1 -бром-4-((3 -метоксипропил)сульфонил)бензола получают этил-2-(4'-((3-метоксипропил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат в виде желтого масла. К раствору полученного соединения (1,43 г, 3,54 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 20 мл) при перемешивании добавляют гидроксид лития (0,302 г, 12,6 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение ночи реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-((3-метоксипропил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (1,12 г, 84%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01-7,85 (м, 4Н), 7,77 (м, 5Н), 4,50-4,36 (м, 1Н), 3,42-3,25 (м, 4Н), 3,17 (с, 3H), 3,11-2,25 (м, 6Н), 2,11-1,70 (м, 4Н), 1,70-1,16 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,5, 148,9, 145,1, 137,4, 135,9, 128,3, 127,4, 126,8, 125,6, 69,9, 69,4, 57,8, 55,3, 54,2, 52,0, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 22,8, 19,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,9%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,81 мин; (М+Н+) 501,5.
Пример 243.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-((3 -метоксипропил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-((3-метоксипропил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 242) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07-7,81 (м, 4Н), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 3,43-3,24 (м, 4Н), 3,17 (с, 3H), 2,83-2,54 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 5Н), 1,71-1,47 (м, 8Н), 1,42-1,24 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 150,1, 145,1, 137,3, 135,6, 128,3, 127,3, 126,6, 125,6, 69,4, 62,6, 57,8, 53,8, 53,2, 52,1, 46,4, 46,2, 30,4, 29,8, 27,7, 27,7, 22,8, 22,4, 22,1, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,9%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,83 мин; (М+Н+) 528,6.
Пример 244.
-(2-(4'-((3 -Метоксипропил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -пропилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-((3метоксипропил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 242) и промежуточного соединения 17 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 8,12-7,86 (м, 4Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,53 (шир.с, 1Н), 6,33 (шир.с, 1Н), 3,40-3,27 (м, 4Н), 3,17 (с, 3H), 3,10-2,66 (м, 6Н), 2,03-1,90 (м, 2Н), 1,90-1,36 (м, 13Н), 1,32-1,13 (м, 2Н), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,9, 150,0, 145,2, 137,3, 135,6, 128,4, 127,3, 126,6, 125,6, 69,4, 60,6, 57,8, 53,9, 52,8, 52,0, 45,7, 45,4, 37,5, 30,8, 29,3, 27,4, 22,8, 20,6, 20,3, 16,5, 14,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,9%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 542,6.
Пример 245.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((3,3-диметилбутил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 4-бромтиофенола (6,36 г, 33,6 ммоль) в N.N-диметилформамиде (70 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 1,48 г, 37,0 ммоль). Через 40 мин
- 92 046304 добавляют 1-хлор-3,3-диметилбутан (5,6 мл, 40,3 ммоль) и смесь продолжают перемешивать в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают (4-бромфенил)(3,3диметилбутил)сульфан в виде бесцветного масла (8,71 г, 95%). К раствору полученного соединения (8,69 г, 31,8 ммоль) в метиленхлориде (130 мл) при перемешивании добавляют по частям в течение 20 мин 3хлорпербензойную кислоту (77%; 14,97 г, 66,80 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают водным 0,5н. раствором гидроксида натрия. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-бром-4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)бензол в виде белого твердого вещества (9,82 г, 100%), которое используют без очистки. Полученное соединение и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(4'-((3,3-диметилбутил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноат. К раствору полученного промежуточного соединения (2,17 г, 5,21 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 36 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,09 г, 26,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н. соляной кислотой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-((3,3-диметилбутил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (1,94 г, 96%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00 (м, 4Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,63-7,39 (м, 3H), 4,46-4,39 (м, 1Н), 3,33-3,24 (м, 2Н), 3,10-2,31 (м, 6Н), 2,05-1,72 (м, 2Н), 1,671,24 (м, 11Н), 0,84 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,5, 149,0, 144,9, 137,6, 135,9, 128,3, 127,3, 126,8, 125,6, 70,0, 55,4, 54,2, 51,5, 46,9, 45,9, 35,3, 29,8, 29,3, 28,7, 25,3, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 1,02 мин; (М+Н+) 513.
Пример 246.
-(2-(4'-((3,3-Диметилбутил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((3,3-диметилбутил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 245) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00-7,91 (м, 4Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 2,72-2,52 (м, 6Н), 1,91-1,74 (м, 2Н), 1,43-1,44 (м, 9Н), 1,431,22 (м, 5Н), 0,84 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 156,9, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127,2, 126,6, 125,6, 63,5, 53,9, 51,5, 50,7, 46,2, 46,0, 35,3, 30,4, 30,3, 29,9, 29,8, 28,7, 25,1, 22,9, 22,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 1,00 мин; (М+Н+) 526.
Пример 247.
-(2-(4'-((3,3-Диметилбутил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -этилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((3,3-диметилбутил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 245) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 8,00-7,90 (м, 4Н), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 3,33-3,24 (м, 2Н), 2,75-2,50 (м, 6Н), 1,92-1,73 (м, 3H), 1,71-1,42 (м, 10Н), 1,42-1,20 (м, 2Н), 0,84 (с, 9Н), 0,76 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127,2, 126,6, 125,6, 62,8, 53,8, 53,2, 51,5, 46,4, 46,2, 35,3, 30,4, 29,8, 29,8, 28,7, 27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 98,6% (210 и 254 нм); время удерживания 1,03 мин; (М+Н+) 540.
Пример 248.
-(2-(4'-((3,3-Диметилбутил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-((3,3-диметилбутил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 245) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,99-7,90 (м, 4Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,33-3,23 (м, 2Н), 2,93-2,65 (м, 6Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,85-1,35 (м, 13Н), 1,34-1,19 (м, 4Н), 0,85 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127,4, 126,6, 125,7, 57,2, 53,8, 52,7, 51,5, 48,0, 45,0, 39,1, 36,2, 35,3, 30,4, 29,8, 29,7, 28,7, 26,2, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 1,01 мин; (М+Н+) 540.
Пример 249.
- 93 046304
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-((( 1 -(метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору (1-(метоксиметил)циклопропил)метанола (3,65 г, 31,4 ммоль) и триэтиламина (5,5 мл, 39,5 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по каплям метансульфонилхлорид (2,7 мл, 34,7 ммоль). Через 2 ч реакционный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой объединяют с метиленхлоридными экстрактами водного слоя, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Получают сырой (1-(метоксиметил)циклопропил)метилметансульфонат в виде масла янтарного цвета (6,15 г, 100%), которое используют без очистки. К раствору 4-бромтиофенола (4,98 г, 26,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 1,21 г, 31,6 ммоль). Через 1 ч добавляют раствор промежуточного мезилата в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Полученное масло бледно-янтарного цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают (4-бромфенил)(1-(метоксиметил)циклопропил)метилсульфан в виде бесцветного масла (6,98 г, 92%). К раствору полученного материала (6,97 г, 24,3 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при перемешивании добавляют по частям 3-хлорпербензойную кислоту (77%; 11,42 г, 50,96 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают 0,5н водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 1-бром-4-(((1-метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил)бензол в виде белого твердого вещества (9,82 г, 100%), которое используют без очистки. Полученное соединение и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(4'-(((1-метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)2-метилпропаноат. К раствору полученного промежуточного соединения (3,54 г, 9,11 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 60 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,34 г, 31,9 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (40 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4'-(((1метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (3,21 г, 88%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02-7,85 (м, 4Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,657,38 (м, 3H), 4,50-4,36 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,13 (с, 3H), 3,13-2,24 (м, 6Н), 2,09-1,20 (м, 11Н), 0,53-0,37 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,5, 149,0, 145,0, 138,7, 135,8, 128,4, 127,2, 126,8, 125,6, 75,3, 69,9, 58,8, 57,8, 55,3, 54,2, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 19,1, 15,8, 9,5 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 527.
Пример 250.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-((( 1 -метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(((1-метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 249) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,98-7,90 (м, 4Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,13 (с, 3H), 2,73-2,47 (м, 6Н), 1,92-1,72 (м, 3H), 1,71-1,46 (м, 8Н), 1,41-1,20 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,51-0,39 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 150,1, 145,0, 138,7, 135,5, 128,4, 127,2, 126,6, 125,6, 75,3, 62,8, 58,9, 57,8, 53,8, 53,3, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 15,8, 9,5, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,6%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 554.
Пример 251.
-(2-(4'-((( 1 -Метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 пропилхинуклидин-3-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(4'-(((1-метоксиметил)циклопропил)метил)сульфонил[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 249) и промежуточного соединения 17 получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,98-7,89 (м, 4Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 3,13 (с, 3H), 2,74-2,46 (м, 6Н), 1,90-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,43 (м, 8Н), 1,40-1,13 (м, 4Н), 0,85 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,520,38 (м, 4Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 150,1, 145,1, 138,7, 135,6, 128,4, 127,2, 126,6, 125,6, 75,3, 63,1, 58,9, 57,8, 53,8, 53,2, 46,4, 46,3, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,7, 22,3, 16,7, 15,8, 14,5, 9,5 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,90 мин; (М+Н+) 568.
- 94 046304
Пример 252.
Хинуклидин-3 -ил(2-(4'-(метилкарбамоил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 4-бромбензойной кислоты (6,00 г, 29,8 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида (6,30 г, 32,9 ммоль), 4(диметиламино)пиридин (7,70 г, 63,0 ммоль) и гидрохлорид метиламина (2,23 г, 33,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем промывают 1,0н соляной кислотой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают 4-бром-Ы-метилбензамид в виде белого твердого вещества (5,80 г, 90%). К раствору полученного соединения (4,00 г, 18,9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании добавляют бис(пинаколато)дибор (11,9 г, 46,8 ммоль), ацетат калия (5,50 г, 56,1 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,410 г, 0,560 ммоль). Смесь греют при 90°C в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают Н-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)бензамид в виде белого твердого вещества (4,50 г, 91%). Полученное соединение и этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-метил-2-(4'-(метилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат в виде не совсем белого твердого вещества. К раствору полученного промежуточного соединения (1,00 г, 3,07 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (3 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,640 г, 16,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор подкисляют (рН~6) 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-метил-2-(4'-(метилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту в виде белого твердого вещества (0,950 г, 100%). Полученное соединение используют без очистки и вводят во взаимодействие с хинуклидин-3-олом согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (кв., J=4,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,67-7,65 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,81-2,63 (м, 7Н), 2,47-2,36 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,56-1,34 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 170,4, 156,9, 149,1, 145,3, 139,2, 134,1, 128,8, 127,9, 126,7, 71,4, 56,1, 55,9, 48,0, 47,0, 30,0, 29,9, 27,0, 26,5, 24,6, 20,0 м.д. Чистота по ЖХМС 100% (214 и 254 нм); время удерживания 1,72 мин; (М+Н+) 422,3.
Пример 253.
№Метил-(4'-(2-(3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)уреидо)пропан-2-ил) [1,1 '-бифенил] -4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(метилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 252) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (кв., J=4,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 2,80 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,67-2,52 (м, 6Н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,61-1,25 (м, 12Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, DMSO-d6) δ 166,3, 156,9, 149,2, 142,4, 136,5, 133,0, 127,7, 126,3, 126,2, 125,4, 63,5, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 29,9, 26,3, 25,1, 223,0, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 435,3.
Пример 254.
- Азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил(2-(4'-(метилкарбамоил) [1,1 '-бифенил] -4-ил)пропан-2 -ил)карбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'(метилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 252) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,81 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,64-7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,58-7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 750-7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,78-4,77 (м, 1Н), 3,16-2,62 (м, 9Н), 2,07-1,55 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDC13) δ 168,0, 154,2, 147,0, 143,7, 138,2, 133,2, 127,4, 127,1, 127,0, 125,4, 78,1, 55,0, 51,6, 48,0, 46,3, 33,6, 30,4, 29,6, 26,9, 26,4, 24,6, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,70 мин; (М+Н+) 436,3.
Пример 255.
№Метил-4'-(2-(3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)уреидо)пропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'(метилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 252) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8,48-8,47 (кв., J=4,5 Гц, 1Н), 7,91-7,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,75-7,73 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,64-7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,46-7,44 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 2,87-2,69 (м, 9Н), 2,07 (м, 1Н), 1,79-1,25 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 168,0, 156,8, 146,3, 143,2, 139,2, 133,5, 127,7, 127,3, 127,1, 126,2, 58,7, 54,6, 52,6, 48,3, 45,2, 39,5, 36,5, 31,2, 29,6, 26,9, 26,1, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 96,8%, 95,1% (214 нм и 254 нм); время удерживания 1,17 мин; (М+Н+) 449,3.
- 95 046304
Пример 256.
Н-(2-(4'-(Метилкарбамоил)би(()енил-4-ил)пропан-2-ил)-1.4-диазабицикло[3.2.2|нонан-4карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(метилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 252) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,817,80 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,63-7,62 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,58-7,55 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,46 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,28-6,27 (кв., J=5,0 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 7Н), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 168,1, 155,6, 148,1, 143,9, 137,9, 133,1, 127,3, 127,1, 127,0, 125,3, 57,6, 55,3, 48,1, 46,2, 41,3, 30,2, 27,4, 26,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,13 мин; (М+Н+) 421,1.
Пример 257.
Хинуклидин-3-ил-2-(4'-диметилкарбамоил)бифенил-4-ил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя гидрохлорид метиламина на гидрохлорид диметиламина, используют последовательность реакций, описанную в примере 252 и получают 2-(4'-(диметилкарбамоил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,00-2,96 (м, 7Н), 2,72-2,55 (м, 3H), 2,46-1,98 (м, 2Н), 1,84-1,75 (м, 2Н), 1,56-1,24 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,5, 154,5, 146,6, 142,0, 138,6, 135,0, 127,7, 127,1, 126,9, 125,4, 71,0, 55,5, 55,1, 47,3, 46,4, 39,7, 35,4, 29,3, 25,3, 24,5, 19,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,79 мин; (М+Н+) 436,3.
Пример 258.
^№Диметил-4'-(2-(3-(3-метилхинуклидин-3-ил)уреидо)пропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(диметилкарбамоил)[1,1'би(енил|-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 257) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,59 (м, 6Н), 7,50-7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 4,33 (шир.с, 1Н), 3,14 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,73-2,66 (м, 5Н), 2,17 (м, 1Н), 1,92-1,64 (м, 8Н), 1,45-1,22 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,6, 157,1, 146,7, 141,9, 138,9, 135,0, 127,6, 127,4, 127,0, 125,9, 63,5, 54,5, 52,0, 46,5, 46,2, 39,7, 35,5, 30,6, 30,3, 25,0, 23,0, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,38 мин; (М+Н+) 449,3.
Пример 259.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4'-(диметилкарбамоил)бифенил-4-ил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(диметилкарбамоил)[1,1'би(енил|-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 257) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61-7,59 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,47 (м, 4Н), 5,20 (с, 1Н), 4,78-4,77 (м, 1Н), 3,13-2,72 (м, 12Н), 2,28 (м, 1Н), 2,05-1,18 (м, 12Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,5, 154,3, 146,8, 142,1, 138,5, 135,0, 127,7, 127,1, 126,8, 125,4, 78,1, 55,0, 51,7, 48,3, 45,0, 39,6, 35,4, 33,7, 31,0, 30,7, 29,7, 24,9, 22,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100% (214 и 254 нм); время удерживания 1,39 мин; (М+Н+) 450,3.
Пример 260.
№(2-(4'-(Диметилкарбамоил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(диметилкарбамоил)[1,1'би(енил|-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 257) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61-7,60 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,56-7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,46 (м, 4Н), 4,78 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,64 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,15-2,99 (м, 12Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 1,81-1,73 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,6, 155,6, 147,9, 142,2, 138,1, 134,8, 127,6, 127,1, 126,9, 125,3, 57,6, 55,3, 48,0, 46,2, 41,3, 39,7, 35,4, 30,2, 27,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100% (214 и 254 нм); время удерживания 1,35 мин; (М+Н+) 435,4.
Пример 261.
^№Диметил-4'-(2-(3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)уреидо)пропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(диметилкарбамоил)[1,1'би(енил|-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 257) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,58 (м, 6Н), 7,51-7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,74 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,14 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,91-2,70 (м, 4Н), 2,51-2,28 (м, 2Н), 2,17-2,17 (м, 1Н), 1,84-1,50 (м, 10Н), 1,47-1,15 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 171,5, 157,0, 146,4, 141,8, 139,2, 135,2, 127,7, 127,5, 127,0, 126,1, 58,6, 54,5, 52,7, 48,2, 45,2, 39,7, 39,5, 36,5, 35,4, 31,1, 29,8, 26,1, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС >95% (214 и 254 нм); время удерживания 1,35 мин; (М+Н+) 463,3.
- 96 046304
Пример 262.
Хинуклидин-3-ил-2-(4'-(пиперидин-1-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил-карбамат.
Заменяя гидрохлорид метиламина на пиперидин, используют последовательность реакций, описанную в примере 252 и получают 2-метил-2-(4'-(пиперидин-1-карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,51 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,48-7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (м, 4Н), 5,26 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,09-2,33 (м, 6Н), 2,19-1,77 (м, 2Н), 1,63-1,32 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,2, 154,6, 146,6, 141,9, 138,6, 135,1, 127,4, 127,1, 126,9, 125,4, 71,0, 55,6, 55,0, 48,9, 47,4, 46,4, 43,2, 29,7, 26,6, 25,6, 25,4, 24,6, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,11 мин; (М+Н+) 476,3.
Пример 263.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4' -(пиперидин-1-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(пиперидин-1карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 262) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (м, 4Н), 5,20 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,10-2,49 (м, 7Н), 2,05-1,36 (м, 18Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,2, 154,2, 146,7, 141,9, 138,6, 135,1, 127,4, 127,1, 127,0, 125,4, 78,2, 55,0, 51,6, 48,9, 48,2, 44,9, 43,2, 33,6, 30,6, 29,6, 26,6, 25,7, 24,6, 22,1 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 490,2.
Пример 264.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4'-(пиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(пиперидин-1карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 262) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,45 (м, 6Н), 7,38-7,37 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 3,66-4,34 (м, 4Н), 2,61-2,37 (м, 6Н), 1,88-1,10 (м, 19Н), 0,59 (т, J=7,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,2, 155,7, 145,4, 140,7, 138,1, 134,2, 126,5, 126,4, 126,0, 125,0, 62,1, 53,8, 53,4, 45,6, 29,7, 29,2, 27,1, 27,0, 23,6, 21,8, 21,4, 7,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,13 мин; (М+Н+) 503,4.
Пример 265.
Хинуклидин-3-ил-2-(4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя гидрохлорид метиламина на морфолин, используют последовательность реакций, описанную в примере 252 и получают 2-метил-2-(4'-(морфолин-4-карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,60 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50-7,46 (м, 4Н), 5,29 (с, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,73-3,54 (м, 8Н), 3,17-2,53 (м, 6Н), 2,28-2,17 (м, 2Н), 1,98-1,40 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,3, 154,5, 146,7, 142,4, 138,4, 133,9, 127,7, 127,1, 125,4, 71,0, 66,9, 55,5, 55,0, 48,4, 47,3, 46,2, 42,7, 29,4, 25,3, 24,5, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,21 мин; (М+Н+) 478,3.
Пример 266.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(морфолин-4карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 265) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,47 (м, 4Н), 5,20 (с, 1Н), 4,78-4,77 (м, 1Н), 3,76-3,54 (м, 8Н), 3,09-2,72 (м, 6Н), 2,27-1,53 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,3, 154,3, 146,9, 142,5, 138,4, 133,9, 127,7, 127,1, 126,9, 125,4, 78,3, 66,9, 55,0, 51,7, 48,2, 44,9, 42,5, 33,7, 30,6, 29,5, 28,7, 24,8, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,22 мин; (М+Н+) 492,3.
Пример 267.
1-(3-Метилхинуклидин-3-ил)-3-(2-(4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(морфолин-4карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 265) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61-7,53 (м, 6Н), 7,48-7,47 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,77-3,53 (м, 8Н), 2,73-2,43 (м, 6Н), 1,86 (м, 1Н), 1,64-1,63 (м, 7Н), 1,38-1,18 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,5, 157,0, 146,4, 141,8, 139,2, 135,2, 127,7, 127,0, 126,1, 125,1, 58,6, 54,5, 52,7, 48,2, 45,2, 39,7, 39,5, 36,5, 35,4, 31,1, 29,8, 26,1, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС 100% (214 и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 491,3.
Пример 268.
1-(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3 -(2-(4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2ил)мочевина.
- 97 046304
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(морфолин-4карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 265) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,60 (м, 6Н), 7,49-7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,76 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,75-3,54 (м, 8Н), 2,89-2,70 (м, 4Н), 2,47-2,18 (м, 3H), 1,70-1,63 (м, 8Н), 1,54-1,15 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,2, 156,9, 146,2, 142,0, 139,3, 134,2, 127,8, 127,6, 127,2, 126,2, 66,9, 58,7, 54,6, 52,5, 48,3, 45,0, 39,3, 36,4, 31,4, 29,5, 26,1, 24,0, 23,7 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 505,2.
Пример 269.
№(2-(4'-(Морфолин-4-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4'-(морфолин-4карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 265) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,46 (м, 4Н), 4,77 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,743,48 (м, 10Н), 3,15-3,09 (м, 2Н), 3,04-2,99 (м, 4Н), 2,17-3,03 (м, 2Н), 1,78-1,63 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,4, 155,5, 148,0, 142,7, 137,9, 133,7, 127,7, 127,1, 127,1, 125,3, 66,9, 57,6, 55,3, 48,0, 46,2, 41,3, 30,2, 27,4 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 477,3.
Пример 270.
Хинуклидин-3-ил-2-(4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил-карбамат.
Заменяя гидрохлорид метиламина на 4,4-дифторпиперидин, используют последовательность реакций, описанную в примере 252 и получают 2-(4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,57-7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,51-7,47 (м, 4Н), 5,21 (с, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,86-3,65 (м, 4Н), 3,17-2,67 (м, 5Н), 2,17-2,00 (м, 6Н), 1,84-1,36 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,5, 154,5, 146,8, 142,7, 138,4, 133,8, 127,5, 127,2, 127,1, 125,4, 121,6 (т, J=241 Гц), 71,0, 55,6, 55,1, 47,4, 46,3, 34,4, 29,5, 25,4, 24,5, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,47 мин; (М+Н+) 512,2.
Пример 271.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(4,4-дифторпиперидин-1карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 270) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50-7,47 (м, 4Н), 5,19 (с, 1Н), 4,79-4,77 (м, 1Н), 3,84-3,66 (м, 4Н), 3,09-2,72 (м, 6Н), 2,41-2,32 (м, 1Н), 2,17-1,54 (м, 16Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170, 154,2, 146,9, 142,7, 138,3, 133,8, 127,5, 127,2, 127,1, 125,4, 121,5 (т, J=241 Гц), 78,2, 55,0, 51,7, 48,2, 45,0, 39,4, 34,2, 33,7, 30,6, 29,6, 24,8, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,14 мин; (М+Н+) 526,3.
Пример 272.
-(2-(4'-(4,4-Дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -этилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(4,4-дифторпиперидин-1карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 270) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,57 (м, 6Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,88-3,42 (м, 4Н), 2,71-2,39 (м, 6Н), 2,04-1,57 (м, 14Н), 1,37-1,15 (м, 3H), 0,66 (т, J=7,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,5, 156,6, 146,3, 142,4, 139,1, 134,1, 127,6, 127,5, 127,2, 126,1, 121,5 (т, J=241 Гц), 63,1, 54,9, 54,5, 46,6, 30,8, 30,1, 28,0, 28,0, 22,7, 22,3, 7,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,13 мин; (М+Н+) 539,3.
Пример 273.
Хинуклидин-3-ил-2-(4'-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя гидрохлорид метиламина на 3,3-дифторазетидин, используют последовательность реакций, описанную в примере 252 и получают 2-(4'-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,72-7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,66-7,64 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59-7,51 (м, 4Н), 5,21 (с, 1Н), 4,644,56 (м, 5Н), 3,19-2,27 (м, 6Н), 2,12-1,99 (м, 3H), 1,86-1,41 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,6 (т, J=3,0 Гц), 154,5, 147,9, 147,2, 144,2, 138,1, 130,6, 128,5, 127,2, 125,5, 115,4 (т, J=272 Гц), 71,0, 55,6, 55,0, 47,3, 46,4, 29,6, 29,5, 25,4, 24,5, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,29 мин; (М+Н+) 484,2.
- 98 046304
Пример 274.
-Азабицикло [3.2.2]нонан-4-ил-2-(4'-(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'- (3,3-дифторазетидин-1карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 273) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,73-7,71 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,66-7,65 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59-7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 4,82-4,78 (м, 1Н), 4,59 (т, J=12,0 Гц, 4Н), 3,13-2,76 (м, 6Н), 2,08-1,55 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,6, 154,2, 147,2, 144,3, 138,0, 130,6, 128,5, 127,1, 125,5, 115,4 (т, J=340 Гц), 78,1, 55,0, 51,6, 48,1, 44,9, 33,6, 30,4, 29,6, 24,6, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,46 мин; (М+Н+) 498,3.
Пример 275.
-(2-(4'-(3,3-Дифторазетидин-1 -карбонил)бифенил-4-ил)пропан-2-ил)-3 -(3 -этилхинуклидин-3 ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4'-(3,3-дифторазетидин-1карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 273) и промежуточного соединения 2 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,73-7,61 (м, 8Н), 4,89 (с, 1Н), 4,58 (т, J=12,0 Гц, 4Н), 4,04 (с, 1Н), 2,71-2,18 (м, 6Н), 1,97-1,20 (м, 13Н), 0,66 (т, J=7,5 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,6 (т, J=3,0 Гц), 156,4, 146,4, 143,9, 138,9, 130,9, 128,6, 127,7, 127,2, 126,2, 115,3 (т, J=272 Гц), 62,9, 55,0, 54,5, 50,6, 46,5, 30,7, 28,0, 28,0, 22,6, 22,6, 7,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,46 мин; (М+Н+) 511,3.
Пример 276.
1-(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3-(2-(3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)мочевина.
К раствору 3-гидроксибензойной кислоты (8,28 г, 59,9 ммоль) в МН-диметилформамиде (150 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид Н-(3-диметиламинопропил)-Н'-этилкарбодиимида (6,30 г, 32,9 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (17,0 г, 132 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (8,80 г, 66,0 ммоль) и морфолин (5,75 г, 66,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают (3-гидроксифенил)(морфолино)метанон в виде белого твердого вещества (5,80 г, 47%). К раствору полученного соединения (5,00 г, 24,1 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (100 мл) при перемешивании добавляют этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат (8,00 г, 31,1 ммоль), карбонат цезия (15,7 г, 48,2 ммоль), иодид меди(1) (1,40 г, 7,35 ммоль) и гидрохлорид 2-(диметиламино)уксусной кислоты (2,10 г, 14,5 ммоль). Смесь греют при 120°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-2-метил-2-(3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропаноат в виде вязкого бесцветного масла (4,40 г, 46%). К раствору полученного промежуточного соединения (4,40 г, 11,5 ммоль) в смеси метанол/вода, 1:1 (об./об.; 40 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (2,30 г, 57,5 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор подкисляют (рН~6) 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-метил-2-(3-(3(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропановую кислоту в виде белого твердого вещества (3,60 г, 85%). Полученное соединение используют без очистки и вводят во взаимодействие с промежуточным соединением 5 согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,13-7,12 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,06-7,022 (м, 2Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 3,76-3,47 (м, 8Н), 2,94-2,44 (м, 6Н), 2,18 (м, 1Н), 1,71-1,48 (м, 10Н), 1,36-1,21 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 169,5, 157,3, 157,0, 156,7, 149,4, 137,0, 130,3, 130,1, 121,7, 120,7, 119,8, 117,6, 117,3, 116,7, 66,8, 58,7, 54,7, 52,8, 48,2, 45,3, 42,6, 39,5, 36,5, 31,0, 29,7, 26,0, 24,4, 23,9 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,78 мин; (М+Н+) 521,3.
Пример 277.
1-(3-Метилхинуклидин-3-ил)-3-(2-(3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(3-(3-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 276) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,28-7,27 (м, 2Н), 7,13-7,12 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 6,92-6,91 (м, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,14 (с, 1Н), 3,77-3,46 (м, 8Н), 2,75-2,49 (м, 6Н), 1,95-1,60 (м, 8Н), 1,42-1,26 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц,
- 99 046304
CDCl3) δ 169,6, 157,4, 156,9, 156,7, 149,4, 137,0, 130,2, 130,2, 121,6, 120,7, 119,7, 117,7, 117,2, 116,7, 66,8, 63,6, 54,7, 52,2, 46,5, 46,3, 30,7, 30,5, 30,1, 24,9, 23,1, 22,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,76 мин; (М+Н+) 507,3.
Пример 278.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(3-(3-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 276) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,19-7,04 (м, 5Н), 6,87-6,87 (м, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,76-3,45 (м, 8Н), 3,09-2,46 (м, 6Н), 2,18-1,31 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 169,6, 157,7, 156,3, 154,1, 149,7, 137,0, 130,0, 129,7, 121,4, 120,4, 119,5, 117,3, 117,0, 116,4, 78,0, 66,8, 55,0, 51,5, 48,0, 44,9, 42,5, 33,4, 30,3, 30,2, 29,3, 29,4, 24,6, 21,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,40 мин; (М+Н+) 508,3.
Пример 279.
Хинуклидин-3-ил-2-(3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(3-(3-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 276) и хинуклидин-3-ола получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,20-7,03 (м, 5Н), 6,86-6,85 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,75-3,16 (м, 8Н), 2,83-2,37 (м, 6Н), 1,95-1,12 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 169,6, 157,6, 156,3, 154,4, 149,7, 137,0, 130,1, 129,7, 121,431, 120,4, 119,5, 117,2, 117,0, 116,3, 70,9, 66,8, 55,5, 55,0, 48,1, 47,2, 46,4, 42,5, 30,5, 29,5, 29,3, 25,3, 24,5, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,39 мин; (М+Н+) 494,2.
Пример 280.
1-(3-Метилхинуклидин-3-ил)-3-(2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)мочевина.
Заменяя этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат и 3гидроксибензойную кислоту на 4-гидроксибензойную кислоту, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-метил-2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропановую кислоту.
Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,49 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,42-7,40 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,05-7,00 (м, 4Н), 4,82 (с, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,72-3,48 (м, 8Н), 2,78-2,51 (м, 6Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,64-1,62 (д, J=8,0 Гц, 6Н), 1,49-1,40 (м, 2Н), 1,37 (с, 3H), 1,31-1,25 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,0, 158,7, 156,9, 155,2, 142,4, 129,8, 129,2, 127,0, 119,5, 118,2, 66,8, 63,4, 54,4, 52,1, 46,5, 46,2, 30,7, 30,4, 24,9, 22,9, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >100% (214 и 254 нм); время удерживания 1,73 мин; (М+Н+) 507,3.
Пример 281.
1-(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3-(2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4-(4-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 280) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,51 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,41 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,04-7,01 (м, 4Н), 4,90 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,72-3,57 (м, 8Н), 2,97-2,56 (м, 6Н), 2,23 (м, 1Н), 1,75-1,55 (м, 10Н), 1,42-1,24 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,0, 158,7, 156,951, 155,2, 142,7, 129,8, 129,2, 127,0, 119,4, 118,3, 66,8, 58,4, 54,4, 52,8, 48,4, 45,2, 39,0, 36,3, 31,0, 30,0, 26,1, 24,0, 23,5 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,72 мин; (М+Н+) 521,3.
Пример 282.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4-(4-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 280) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,38 (м, 4Н), 7,03-6,98 (м, 4Н), 5,15 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,72-3,49 (м, 8Н), 3,12-2,97 (м, 6Н), 2,24-1,68 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,3, 158,8, 154,9, 153,7, 142,5, 129,7, 129,2, 126,4, 119,1, 118,2, 66,9, 55,0, 51,0, 47,3, 45,3, 32,5, 30,6, 29,4, 28,7, 22,9, 20,0 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,72 мин; (М+Н+) 508,3.
Пример 283.
Хинуклидин-3-ил-2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат, 3гидроксибензойную кислоту на 4-гидроксибензойную кислоту и морфолин на гидрохлорид диметилами
- 100 046304 на используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,37 (м, 4Н), 6,99-6,96 (м, 4Н), 5,24 (с, 1Н), 4,65-4,62 (м, 1Н), 3,17-3,02 (м, 7Н), 2,88-2,61 (м, 5Н), 1,99-1,39 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,2, 158,5, 154,9, 154,5, 142,6, 130,8, 129,1, 126,3, 119,1, 117,9, 70,8, 55,5, 54,9, 47,3, 46,3, 39,7, 35,5, 29,6, 25,3, 24,4, 19,4 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,89 мин; (М+Н+) 452,3.
Пример 284.
^№Диметил-4-(4-(2-(3-(3-метилхинуклидин-3-ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 283) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,02-6,99 (м, 4Н), 5,00 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,11-3,04 (м, 6Н), 2,78-2,62 (м, 6Н), 1,72 (м, 1Н), 1,72-1,68 (м, 1Н), 1,62-1,60 (м, 6Н), 1,49-1,46 (м, 2Н), 1,38 (с, 3H), 1,32-1,25 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,2, 158,4, 157,0, 155,3, 142,4, 130,9, 129,1, 127,0, 119,4, 118,1, 63,1, 54,4, 52,0, 46,5, 46,2, 39,8, 35,5, 30,6, 30,6, 30,4, 24,9, 22,8, 22,1 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,22 мин; (М+Н+) 465,2.
Пример 285.
^№Диметил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 283) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,43-7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,38-7,36 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,97-6,94 (м, 4Н), 5,35 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 3,07-2,68 (м, 12Н), 2,21 (м, 1Н), 1,68-1,28 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,2, 158,5, 157,1, 155,1, 143,0, 130,7, 129,03, 126,9, 119,243, 118,078, 58,253, 54,305, 52,771, 48,292, 45,203, 39,738, 38,770, 36,243, 35,5, 30,8, 30,2, 26,1, 23,9, 23,3 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,23 мин; (М+Н+) 479,3.
Пример 286.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 283) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,437,38 (м, 4Н), 7,02-6,98 (м, 4Н), 5,08 (с, 1Н), 4,82-4,78 (м, 1Н), 3,11-2,75 (м, 12Н), 2,09-1,55 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 171,2, 158,5, 154,9, 154,1, 142,7, 130,8, 129,1, 126,4, 119,0, 118,1, 77,9, 54,8, 51,6, 48,1, 45,0, 39,7, 35,5, 33,5, 30,3, 29,6, 24,5, 21,9 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,73 мин; (М+Н+) 466,3.
Пример 287.
Хинуклидин-3-ил-2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя морфолин на гидрохлорид диметиламина, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-(3-(3-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,13-7,10 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), б,86 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,16-2,33 (м, 12Н), 1,96-1,36 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,8, 157,4, 156,6, 154,4, 149,6, 138,0, 129,9, 130,0, 121,5, 120,2, 119,4, 117,2, 117,1, 116,2, 71,0, 55,5, 55,1, 47,3, 46,4, 39,5, 35,3, 29,5, 25,3, 24,5, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,82 мин; (М+Н+) 452,3.
Пример 288.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(3-(3-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(3-(3-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 287) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 3H), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,78-4,75 (м, 1Н), 3,09-2,63 (м, 12Н), 2,03-1,18 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,8, 157,4, 156,5, 154,106, 149,7, 138,0, 129,8, 129,7, 124,8, 121,5, 120,2, 119,3, 117,2, 116,2, 78,1, 55,0, 51,6, 48,1, 45,0, 39,5, 35,3, 33,5, 30,4, 30,2, 29,5, 29,4, 24,6, 21,9 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,39 мин; (М+Н+) 466,3.
Пример 289.
^№Диметил-3 -(3 -(2-(3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(3-(3-(диметилкарбамо
- 101 046304 ил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 287) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,387,33 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,13 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,04-7,03 (м, 2Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,30 (шир.с, 1Н), 3,10 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,72-2,47 (м, 6Н), 1,83-1,60 (м, 8Н), 1,46-1,23 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,8, 157,2, 157,0, 156,8, 149,5, 138,0, 130,2, 130,0, 121,6, 120,6, 119,6, 117,6, 117,1, 116,5, 63,4, 54,7, 52,1, 46,5, 46,3, 39,5, 35,3, 30,7, 30,5, 30,0, 24,9, 23,0, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,83 мин; (М+Н+) 465,4.
Пример 290.
^№Диметил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(3-(3-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 283) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,21 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,14-7,12 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,08 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 2,90-2,74 (м, 4Н), 2,59-2,44 (м, 2Н), 2,18-2,17 (м, 1Н), 1,69-1,21 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,8, 157,1, 157,1, 156,8, 149,5, 138,0, 130,2, 130,0, 121,7, 120,6, 119,6, 117,5, 117,2, 116,5, 58,6, 54,7, 52,8, 48,1, 45,3, 39,5, 39,4, 36,4, 35,3, 30,8, 29,8, 26,0, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,77 мин; (М+Н+) 479,4.
Пример 291.
Хинуклидин-3-ил-2-(4-(4-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат, 3гидроксибензойную кислоту на 4-гидроксибензойную кислоту и морфолин на гидрохлорид метиламина, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-метил-2-(4-(4-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,02-6,99 (м, 4Н), 6,15 (с, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,67-4,64 (м, 1Н), 3,19-2,70 (м, 9Н), 1,97-1,38 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,6, 160,2, 154,6, 154,4, 142,8, 129,1, 128,8, 126,4, 119,3, 117,8, 71,0, 55,5, 54,9, 47,2, 46,3, 30,9, 29,6, 26,8, 25,3, 24,4, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,75 мин; (М+Н+) 438,3.
Пример 292.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4-(4-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4-(4(метилкарбамоил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 291) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,73 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,41-7,40 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,00-6,98 (м, 4Н), 6,17 (шир.с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,81-4,77 (м, 1Н), 3,11-2,73 (м, 9Н), 2,10-1,521(м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,6, 160,2, 154,5, 143,0, 129,1, 128,7, 126,4, 119,3, 117,8, 78,2, 54,8, 51,7, 48,2, 45,0, 33,6, 30,6, 29,7, 26,8, 24,8, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,19 мин; (М+Н+) 452,2.
Пример 293.
№Метил-4-(4-(2-(3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4-(4(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 291) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,75 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,53-7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,06-7,00 (м, 4Н), 6,15 (шир.с, 1Н), 4,73 (шир.с, 1Н), 4,12 (шир.с, 1Н), 3,03-3,02 (д, J=5,0 Гц, 3H), 2,79-2,52 (м, 6Н), 1,86-1,64 (м, 8Н), 1,49-1,22 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,5, 159,9, 156,8, 155,3, 142,1, 129,4, 128,8, 127,2, 119,7, 118,0, 63,6, 54,5, 52,2, 46,5, 46,3, 30,8, 30,7, 30,3, 26,9, 24,9, 23,0, 22,3 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,18 мин; (М+Н+) 451,2.
Пример 294.
№Метил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4-(4-(диметилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 291) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,75 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,53 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,07-7,05 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,03-7,01 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,17 (м, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,03-3,02 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,95-2,83 (м, 4Н), 2,58-2,38 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 1,75-1,51 (м, 10Н), 1,42-1,19 (м, 5Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,5, 159,8, 156,8, 155,5, 142,0, 129,5, 128,8, 127,2, 119,7, 118,1, 58,7, 54,4, 52,8, 48,2, 45,4, 39,5, 36,5, 31,3, 29,8, 26,9, 26,0, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,19 мин; (М+Н+) 465,2.
Пример 295.
(Хинуклидин-3-ил)-2-(3-(3-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
- 102 046304
Заменяя морфолин на гидрохлорид метиламина, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-метил-2-(3-(3-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (с, 1Н), 7,60-7,59 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,98-6,83 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 2,98-2,37 (м, 9Н), 1,76-1,24 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,9, 157,8, 156,2, 154,6, 149,1, 136,6, 129,9, 121,8, 121,2, 120,6, 117,7, 116,4, 115,7, 115,5, 71,0, 55,3, 47,2, 46,4, 29,7, 26,8, 25,3, 24,4, 19,4 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,20 мин; (М+Н+) 438,3.
Пример 296.
Н-Метил-3 -(3 -(2-(3 -(3 -метилхинуклидин-3 -ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(3-(3-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 295) и промежуточного соединения 1 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60-7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,13 (м, 5Н), 6,90-6,88 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,78 (шир.с, 1Н), 4,23 (шир.с, 1Н), 2,95-2,94 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,69-2,32 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,64 (с, 3H), 1,60 (с, 3H), 1,45-1,41 (м, 2Н), 1,33 (с, 3H), 1,24-1,18 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,8, 157,2, 156,9, 156,9, 149,4, 136,7, 130,2, 130,0, 122,4, 121,8, 120,9, 117,4, 116,6, 116,2, 63,7, 54,8, 52,0, 46,7, 46,1, 30,8, 30,3, 29,8, 26,9, 24,7, 22,9, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,79 мин; (М+Н+) 451,3.
Пример 297.
№Метил-3-(3-(2-(3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)уреидо)пропан-2-ил)фенокси)бензамид.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(3-(3(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 295) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,69-7,67 (м, 2Н), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,24-7,21 (м, 3H), 6,90-6,88 (дд, J=8,0 и 2,0 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,31 (с, 1H), 2,91-2,81 (м, 7H), 2,48-2,18 (м, 2Н), 1,76-1,49 (м, 9Н), 1,37-1,22 (м, 7Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,7, 157,2, 156,9, 156,6, 149,3, 136,5, 130,3, 130,2, 122,9, 122,0, 120,5, 117,0, 117,0, 115,7, 58,4, 54,8, 52,8, 49,0, 44,7, 39,3, 36,4, 32,1, 28,7, 27,0, 26,4, 24,5, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,74 мин; (М+Н+) 465,4.
Пример 298.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-2-(3-(3-(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(3-(3(метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 295) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,19-6,78 (м, 6Н), 5,10 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,04-2,70 (м, 9Н), 1,96-1,43 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 167,7, 158,0, 156,0, 154,3, 149,1, 136,4, 129,9, 121,7, 121,1, 120,7, 117,8, 116,8, 115,2, 78,2, 55,2, 51,5, 47,9, 44,9, 33,4, 30,4, 29,8, 29,7, 26,8, 24,6, 21,9 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,77 мин; (М+Н+) 452,3.
Пример 299.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-2-(4-(4-(пиперидин-1-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат, 3гидроксибензойную кислоту на 4-гидроксибензойную кислоту и морфолин на пиперидин, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-метил-2-(4-(4-(пиперидин-1карбонил)фенокси)фенил)пропановую кислоту. Полученное промежуточное соединение и промежуточное соединение 3 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,37 (м, 4Н), 7,00-6,97 (м, 4Н), 5,11 (с, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 4Н), 3,09-2,72 (м, 6Н), 2,16 (м, 1Н), 2,04-1,55 (м, 18Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 169,9, 158,4, 154,9, 154,2, 142,7, 131,0, 128,8, 126,4, 119,0, 118,1, 78,4, 54,8, 51,7, 49,0, 48,1, 45,0, 43,3, 33,6, 30,6, 29,6, 26,3, 25,9, 24,8, 24,6, 22,1 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,49 мин; (М+Н+) 506,3.
Пример 300.
1-(4-Метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3 -(2-(4-(4-(пиперидин-1-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-метил-2-(4-(4-(пиперидин-1карбонил)фенокси)фенил)пропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 299) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39-7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н) 7,02-6,99 (м, 4Н), 4,94 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,69-3,39 (м, 4Н), 2,93-2,43 (м, 6Н), 2,17 (м, 1Н), 1,70-1,35 (м, 21Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 169,9, 158,2, 156,9, 155,6, 142,2, 131,2, 128,8, 127,0, 119,3, 118,3, 58,6, 54,4, 52,8, 48,9, 48,2, 45,4, 43,0, 39,4, 36,5, 31,0, 30,0,
- 103 046304
26,2, 26,0, 24,5, 24,3, 23,8 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,34 мин; (М+Н+) 519,3.
Пример 301.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-2-(4-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)фенокси)фенил)пропан2-илкарбамат.
Заменяя этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат, 3гидроксибензойную кислоту на 4-гидроксибензойную кислоту и морфолин на 4,4-дифторпиперидин, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-(4-(4-(4,4дифторпиперидин-1-карбонил)фенокси)фенил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное соединение и промежуточное соединение 3 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,38 (м, 4Н), 7,02-6,91 (м, 4Н), 5,19 (с, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 4Н), 3,22-2,75 (м, 6Н), 2,17-1,47 (м, 17Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,2, 159,1, 154,6, 153,9, 142,8, 129,5, 129,0, 126,4, 121,5 (т, J=241 Гц), 119,2, 118,1, 78,0, 54,9, 51,2, 47,7, 45,1, 34,4, 33,0, 29,5, 23,7, 20,9 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,92 мин; (М+Н+) 542,4.
Пример 302.
1-(2-(4-(4-(4,4-Дифторпиперидин-1-карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)-3-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)мочевина.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4-(4-(4,4-дифторпиперидин1-карбонил)фенокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 301) и промежуточного соединения 5 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,49-7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,40-7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01-6,99 (м, 4Н), 5,09 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,82-3,71 (м, 4Н), 2,95-2,52 (м, 6Н), 2,20-1,97 (м, 5Н), 1,74-1,23 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,2, 158,9, 156,9, 155,2, 142,6, 129,7, 129,0, 127,1, 121,4 (т, J=241 Гц), 119,5, 118,3, 58,5, 54,4, 52,8, 48,3, 45,2, 39,1, 36,4, 34,2, 31,0, 30,0, 26,1, 24,1, 23,6 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,84 мин; (М+Н+) 555,4.
Пример 303.
-(2-(4-(4-(3,3-Дифторазетидин-1 -карбонил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)мочевина.
Заменяя этил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат на этил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат, 3гидроксибензойную кислоту на 4-гидроксибензойную кислоту и морфолин на гидрохлорид 3,3дифторазетидина, используют последовательность реакций, описанную в примере 276 и получают 2-(4(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)фенокси)фенил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное соединение и промежуточное соединение 5 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,55-7,53 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,06-7,01 (м, 4Н), 4,56 (т, J=12,0 Гц, 4Н), 3,08-2,76 (м, 5Н), 2,31 (м, 1Н), 1,79-1,61 (м, 11Н), 1,44-1,27 (м, 6Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 187,9, 170,2, 160,4, 156,7, 154,9, 130,1, 127,2, 126,6, 119,9, 117,9, 115,3, 71,6, 58,4, 54,4, 52,9, 48,6, 45,0, 36,2, 31,1, 30,0, 26,1, 23,0 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,30 мин; (М+Н+) 527,3.
Пример 304.
Хинуклидин-3 -ил-2-(4-(4-фенилпиперазин-1 -карбонил)фенил)пропан-2-илкарбамат.
К раствору 2-(4-бромфенил)пропан-2-амина (1,00 г, 4,67 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (6,10 г, 27,9 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают трет-бутил(2-(4-бромфенил)пропан-2-ил)карбамат в виде светло-желтого твердого вещества (1,25 г, 85%). К раствору полученного соединения (1,80 г, 5,75 ммоль) в тетрагидрофуране (320 мл) при перемешивании и охлаждении (-78°C) добавляют 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (5,4 мл, 8,6 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч через реакционную смесь медленно барботируют газ диоксид углерода в течение 1,5 ч. Затем смесь нагревают до -10°C, гасят, добавляя воду и обрабатывают этилацетатом и водой. Водную фазу подкисляют, добавляя 1н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (1,20 г, 75%). К раствору полученного промежуточного соединения (1,20 г, 4,30 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании добавляют карбонилдиимидазол (1,05 г, 6,44 ммоль) и, 1 ч позднее, 1-фенилпиперазин (1,05 г, 6,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч, затем разбавляют этилацетатом и промывают, в указанном порядке, водным раствором лимонной кислоты, водой и водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают трет-бутил(2-(4-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)фенил)пропан-2-ил)карбамат в виде белого твердого вещества (1,23 г, 68%). К раствору полученного соединения (1,20 г, 2,84 ммоль) в метиленхлориде
- 104 046304 (8 мл) при перемешивании добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Через 5 ч реакционную смесь концентрируют и обрабатывают 4н. водным раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Органический слой объединяют с другими этилацетатными экстрактами, промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают (4-(2-аминопропан-2-ил)фенил)(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон в виде белого твердого вещества (0,850 г, 93%). К суспензии полученного промежуточного соединения (0,200 г, 0,618 ммоль) в воде (3 мл) и концентрированной соляной кислоте (0,3 мл) при перемешивании добавляют толуол (3 мл). Смесь охлаждают (0°C) и обрабатывают, одновременно в течение 1 ч, раствором трифосгена (0,275 г, 0,928 ммоль) в толуоле (3 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин и затем верхний толуольный слой удаляют и сушат (Na2SO4). В то же время раствор хинуклидин-3-ола (0,200 г, 0,573 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при перемешивании обрабатывают гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,046 г, 1,15 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют к раствору сырого изоцианата в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, реакцию гасят, добавляя водный раствор хлорида аммония (10 мл) и смесь экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол, 4:1 (об./об.). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,110 г, 37%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,42 (м, 4Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, 3H), 5,18 (с, 1Н), 4,65-4,63 (м, 1Н), 3,94-3,64 (м, 4Н), 3,20-2,71 (м, 9Н), 2,32-1,86 (м, 3H), 1,68-1,42 (м, 9Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,3, 154,5, 150,9, 148,9, 133,8, 129,2, 127,3, 125,0, 120,6, 116,7, 71,1, 55,6, 55,2, 49,7, 47,3, 46,4, 42,2, 29,6, 25,4, 24,5, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,25 мин; (М+Н+) 477,2.
Пример 305.
№(2-(4-(4-(Метилкарбамоил)фенокси)фенил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксамид.
Заменяя хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 3, используют последовательность реакций, описанную в примере 304 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,46 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,41 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, 3H), 5,11 (с, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 3,94-3,65 (м, 4Н), 3,25-2,76 (м, 10Н), 2,07-1,55 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,4, 154,1, 150,9, 149,0, 133,7, 129,3, 127,3, 125,0, 120,6, 116,7, 78,4, 55,1, 51,7, 50,0, 48,2, 45,0, 42,2, 33,6, 30,6, 29,7, 29,5, 24,8, 22,1 м.д. Чистота по ЖХМС >98% (214 и 254 нм); время удерживания 1,25 мин; (М+Н+) 491,2.
Пример 306.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-(4-(4-фенилпиперазин-1 -карбонил)фенил)пропан-2-ил)мочевина.
Заменяя хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 2, используют последовательность реакций, описанную в примере 304 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,42 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, 3H), 5,11 (с, 1Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 3,94-3,63 (м, 4Н), 3,27-3,13 (м, 4Н), 2,77-2,69 (м, 6Н), 2,03-1,80 (м, 3H), 1,69-1,30 (м, 10Н), 0,73 (т, J=7,0 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 170,2, 156,6, 150,8, 149,4, 133,9, 129,3, 127,4, 125,6, 120,7, 116,8, 62,9, 54,7, 49,7, 47,7, 46,7, 46,6, 42,2, 30,5, 28,1, 22,6, 22,3, 8,0 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,16 мин; (М+Н+) 504,3.
Пример 307.
Хинуклидин-3-ил-2-(4-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)пропан-2-илкарбамат.
К раствору 5-бромпиридин-2-ола (3,00 г, 17,2 ммоль) в ^№диметилформамиде (30 мл) при перемешивании добавляют 1-хлор-2-метоксиэтан (2,45 г, 26,0 ммоль) и карбонат калия (4,80 г, 34,7 ммоль). Реакционную смесь греют ночью при 90°C в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридин в виде светло-желтого твердого вещества (1,70 г, 43%). Полученное соединение и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(4-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)-2-метилпропаноат. К раствору полученного промежуточного соединения (0,800 г, 2,43 ммоль) в смеси вода/метанол, 1:1 (об./об.; 10 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,300 г, 7,50 ммоль). После нагревания при 88°C в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют и растворяют в воде. Раствор подкисляют (рН~6) 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)-2-метилпропановую кислоту в виде желтого твердого вещества (0,600 г, 78%). Полученное соединение используют без очистки и вводят во взаимодействие с хинуклидин-3-олом согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,61 (дд, J=9,0 Гц и 2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,57 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39-7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,66-6,64 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,64-4,63 (м, 1Н), 4,19 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н),
- 105 046304
3,17-2,62 (м, 6Н), 2,18-1,40 (м, НН) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 161,9, 154,4, 146,0, 139,4, 136,3, 134,9, 125,8, 125,5, 120,5, 119,2, 71,0, 70,4, 59,0, 55,6, 55,0, 50,0, 47,4, 46,4, 30,9, 29,6, 25,4, 24,6, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,66 мин; (М+Н+) 440,3.
Пример 308.
Хинуклидин-3-ил-2-(4-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)пропан-2-илкарбамат.
К раствору 6-хлорпиридин-3-ола (3,00 г, 23,0 ммоль) в N.N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании добавляют 1-хлор-2-метоксиэтан (3,30 г, 34,5 ммоль), карбонат калия (6,40 г, 46,0 ммоль) и иодид калия (0,200 г, 1,20 ммоль). Реакционную смесь греют в течение ночи при 100°C, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают 2-хлор-5-(2метоксиэтокси)пиридин в виде желтого масла (3,80 г, 88%). Полученное соединение (0,570 г, 3,00 ммоль), этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (1,10 г, 3,60 ммоль), карбонат калия (1,20 г, 8,68 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,110 г, 0,150 ммоль) и смесь 1,4-диоксан/вода, 5:1 (об./об.; 3 мл) загружают в микроволновый реактор. Реакционную смесь перемешивают и греют (130°C) при облучении микроволнами в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента смеси гексан/этилацетат и получают этил-2-(4-(5-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метилпропаноат в виде желтого твердого вещества (0,520 г, 52%). К раствору полученного промежуточного соединения (0,520 г, 1,58 ммоль) в смеси воды (3 мл), метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при перемешивании добавляют твердый гидроксид натрия (0,253 г, 6,32 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют и растворяют в воде. Раствор подкисляют (рН~6) 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (0,500 г, 100%). Полученное соединение используют без очистки и вводят во взаимодействие с хинуклидин-3-олом согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,33-8,32 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,82-7,80 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,57-7,55 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,41-7,40 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,13 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,71 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3H), 3,09-1,97 (м, 7Н), 1,90-0,99 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 154,5, 154,0, 150,0, 147,1, 137,5, 137,4, 126,4, 125,1, 122,1, 120,6, 70,9, 67,8, 59,3, 55,6, 55,1, 47,4, 46,4, 29,7, 29,5, 29,2, 25,4, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 1,09 мин; (М+Н+) 440,2.
Пример 309.
Хинуклидин-3-ил-2-(3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат на этил2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат, используют последовательность реакций, описанную в примере 304 и получают 2-(3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2ил)фенил)-2-метилпропановую кислоту. Полученное соединение вводят во взаимодействие с хинуклидин-3-олом согласно общей процедуре I и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,41-8,41 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75-7,74 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 7,65-7,63 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,31-7,29 (дд, J=9,0 Гц и 3,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,21 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,79 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3H), 3,17-2,45 (м, 6Н), 2,03-0,99 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 154,1, 150,4, 148,3, 147,5, 139,2, 137,5, 128,7, 124,8, 123,0, 122,2, 121,0, 70,9, 67,8, 59,3, 55,6, 55,4, 47,4, 46,4, 46,3, 29,5, 29,3, 25,4, 24,6, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,89 мин; (М+Н+) 440,3.
Пример 310.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(4-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(4-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 308) и промежуточное соединение 3 получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,40-8,40 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,89-7,87 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,64-7,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,48-7,46 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,20 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3H), 3,07-2,71 (м, 6Н), 2,37 (м, 1Н), 2,03-1,52 (м, 12Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 154,3, 154,0, 150,1, 147,2, 137,5, 137,4, 126,3, 125,2, 122,2, 120,6, 78,2, 70,9, 67,8, 59,3, 55,0, 51,7, 48,2, 45,1, 30,6, 29,4, 24,8, 22,2 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,10 мин; (М+Н+) 454,2.
Пример 311.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)пропан-2-илкарбамат.
С использованием общей процедуры I и введения во взаимодействие 2-(3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 309) и промежуточное соединение 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ
- 106 046304
8,41-8,41 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н), 7,65-7,63 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,22 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3H), 3,102,62 (м, 6Н), 2,16-1,53 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 154,3, 154,1, 150,4, 147,6, 146,5, 139,1, 137,5, 128,7, 124,774, 123,056, 122,156, 120,914, 77,938, 70,896, 67,819, 59,309, 55,355, 51,605, 48,1, 45,1, 33,5, 30,4, 29,4, 24,6, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >96% (214 и 254 нм); время удерживания 0,94 мин; (М+Н+) 454,3.
Пример 312.
Хинуклидин-3 -ил(2-(3 -(6-(3 -метоксипропокси)пиридазин-3 -ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 3-метокси-1-пропанола (5,00 мл, 52 ммоль) в N.N-диметилформамиде (300 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 3,14 г, 78,4 ммоль). Через 2 ч добавляют 3,6-дихлорпиридазин (7,79 г, 52,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют и обрабатывают хлороформом и водой. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают 3-хлор-6-(3-метоксипропокси)пиридазин в виде бледно-желтого масла (8,05 г, 76%). Суспензию полученного соединения (1,77 г, 5,88 ммоль), этил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (1,77 г, 5,58 ммоль) и карбоната калия (4,90 г, 35,5 ммоль) в смеси Ν,Ν-диметилформамид/вода, 4:1 (об./об.; 75 мл) дезоксигенируют, барботируя азот через смесь в течение нескольких минут. Добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,089 г, 0,127 ммоль) и реакционную смесь греют при 100°C в течение 6 ч. После этого реакционную смесь концентрируют и обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают этил-2-(3-(6-(3-метоксипропокси)пиридазин-3-ил)фенил)-2-метилпропаноат в виде бесцветного масла (1,58 г, 87%). К раствору полученного соединения (1,58 г, 4,41 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 30 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,925 г, 22,0 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (22 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(3-(6-(3-метоксипропокси)пиридазин-3-ил)фенил)-2метилпропановую кислоту в виде бесцветного твердого вещества (1,41 г, 97%). Полученное соединение вводят во взаимодействие с хинуклидин-3-олом согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,20-7,99 (м, 2Н), 7,91-7,76 (м, 1Н), 7,67-7,34 (м, 3H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,53 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,474,34 (м, 1Н), 3,51 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3H), 3,11-2,15 (м, 6Н), 2,13-1,10 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 163,9, 154,8, 154,6, 149,0, 135,6, 128,6, 127,8, 125,8, 124,0, 122,8, 117,6, 70,0, 68,5, 64,1, 57,9, 55,3, 54,5, 46,9, 45,9, 29,4, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,8%, 98,7% (210 и 254 нм); время удерживания 0,76 мин; (М+Н+) 455,3.
Пример 313.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(3-(6-(3-метоксипропокси)пиридазин-3-ил)фенил)пропан-2ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3-(6-(3-метоксипропокси)пиридазин-3-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 312) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,10 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,06 (шир.с, 1Н), 7,98-7,74 (м, 1Н), 7,53 (шир.с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,30 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 4,64-4,48 (м, 3H), 3,51 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3H), 3,01-2,36 (м, 6Н), 2,04 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,97-1,28 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 163,9, 154,8, 154,3, 149,0, 135,6, 128,5, 127,7, 125,8, 124,0, 122,8, 117,6, 77,1, 68,5, 64,1, 57,9, 54,4, 51,4, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,6, 28,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,76 мин; (М+Н+) 469,4.
Пример 314.
Н-(2-(3-(6-(3-Метоксипропокси)пиридазин-3-ил)фенил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан4-карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3-(6-(3-метоксипропокси)пиридазин-3-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 312) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,09 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,07-8,03 (м, 1Н), 7,82-7,71 (м, 1Н), 7,48-7,34 (м, 2Н), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 4,53 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,22-4,14 (м, 1Н), 3,61-3,44 (м, 4Н), 3,27 (с, 3H), 2,96-2,67 (м, 6Н), 2,04 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 163,9, 155,4, 155,0, 150,4, 135,3, 128,3, 127,7, 125,9, 123,5, 122,8, 117,6, 68,5, 64,1, 57,9, 57,5, 54,8, 46,6, 45,9, 41,5, 30,2, 28,6, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, 99,1% (210 и 254 нм); время удерживания 0,70 мин; (М+Н+) 454,4.
- 107 046304
Пример 315.
Хинуклидин-3-ил(2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 3-метокси-1-пропанола (3,2 мл, 34 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 2,02 г, 50,6 ммоль). Через 30 мин добавляют 2,5-дихлорпиразин (5,03 г, 33,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают 2-хлор-5-(3-метоксипропокси)пиразин в виде бесцветного масла (4,47 г, 65%). Суспензию полученного соединения (1,00 г, 4,94 ммоль), этил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (1,73 г, 5,43 ммоль) и карбоната калия (4,78 г, 34,6 ммоль) в смеси КН-диметилформамид/вода. 4:1 (об./об.; 75 мл) дезоксигенируют, барботируя азот через смесь в течение нескольких минут. Добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,087 г, 0,124 ммоль) и реакционную смесь греют при 100°C в течение 6 ч. После этого реакционную смесь концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают этил-2-(3-(5-(3метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-метилпропаноат в виде бесцветного масла (1,37 г, 77%). К раствору полученного соединения (1,37 г, 3,81 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 25 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (0,800 г, 19,1 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (19 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-метилпропановую кислоту в виде бесцветного твердого вещества (1,20 г, 95%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,57 (шир.с, 1Н), 7,49-7,32 (м, 2Н), 4,44-4,35 (м, 3H), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,06-2,23 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,19 (м, 10Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,9, 154,6, 149,1, 144,4, 137,5, 135,5, 134,2, 128,5, 125,2, 123,3, 122,3, 70,1, 68,5, 63,5, 57,9, 55,4, 54,5, 46,9, 45,9, 29,5, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, 98,7% (210 и 254 нм); время удерживания 0,84 мин; (М+Н+) 455,4.
Пример 316.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 315) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,73 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,40-8,33 (м, 1Н), 8,00 (шир.с, 1Н), 7,85-7,76 (м, 1Н), 7,52 (шир.с, 1Н), 7,467,33 (м, 2Н), 4,64-4,53 (с, 1Н), 4,40 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,00-2,33 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,5 Гц, 2Н), 1,95-1,26 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,8, 154,2, 149,0, 144,5, 137,5, 135,5, 134,2, 128,5, 125,2, 123,3, 122,4, 77,1, 68,5, 63,5, 57,9, 54,4, 51,4, 47,9, 44,7, 33,5, 30,6, 29,7, 29,5, 28,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, >99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 469,4.
Пример 317.
Н-(2-(3-(5-(3-Метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3-(5-(3метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 315) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 6,19 (шир.с, 1Н), 4,39 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 3,49 (т, J=6,2 Гц, 4Н), 3,26 (с, 3H), 3,04-2,66 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,8, 155,4, 150,4, 144,7, 137,4, 135,3, 134,1, 128,3, 125,2, 122,9, 122,4, 68,5, 63,5, 57,9, 57,6, 54,8, 46,7, 45,9, 41,5, 30,2, 28,6, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 95,4%, 97,7% (210 и 254 нм); время удерживания 0,78 мин; (М+Н+) 454,4.
Пример 318.
Хинуклидин-3 -ил(2-(3 -(6-этоксипиридазин-3 -ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя 3-метокси-1-пропанол на этанол, используют последовательность реакций, описанную в примере 312 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17-8,02 (м, 2Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,65-7,34 (м, 3H), 7,28 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 4,54 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 4,45-4,33 (м, 1Н),
- 108 046304
3,12-2,18 (м, 6Н), 2,05-1,10 (м, 14Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 163,9, 154,7, 154,6, 149,0, 135,6, 128,6, 127,7, 125,8, 124,0, 122,7, 117,6, 70,1, 62,7, 55,3, 54,5, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2, 14,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,78 мин; (М+Н+) 411,3.
Пример 319.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(3-(6-этоксипиридазин-3-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя 3-метокси-1-пропанол на этанол и хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 3, используют последовательность реакций, описанную в примере 312 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,10 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,07 (шир.с, 1Н), 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,607,37 (м, 3H), 7,28 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,54 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,01-2,34 (м, 6Н), 1,98-1,21 (м, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 163,9, 154,7, 154,2, 149,1, 135,6, 128,5, 127,7, 125,8, 123,9, 122,8, 117,5, 77,1, 62,7, 54,4, 51,4, 47,6, 44,7, 33,4, 30,6, 29,6, 24,7, 22,1, 14,4 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, 99,4% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 425,3.
Пример 320.
Хинуклидин-3-ил(2-(4-(5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат
Заменяя этил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат на этил2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат, используют последовательность реакций, описанную в примере 315 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 4,55-4,30 (м, 3H), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,08-2,24 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,92-1,19 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,8, 154,5, 148,9, 144,2, 137,3, 134,2, 133,7, 125,5, 125,2, 70,0, 68,5, 63,4, 57,9, 55,4, 54,3, 46,9, 45,9, 29,3, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, >99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 455,4.
Пример 321.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(4-(5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
Заменяя этил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат на этил2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат и хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 3, используют последовательность реакций, описанную в примере 315 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (шир.с, 1Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,39 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,01-2,41 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,30 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,8, 154,2, 148,9, 144,2, 137,3, 134,2, 133,6, 125,4, 125,3, 77,1, 68,5, 63,4, 57,9, 54,2, 51,4, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,5, 28,6, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 98,8%, >99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 469,4.
Пример 322.
Н-(2-(4-(5-(3-Метоксипропокси)пиразин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбоксамид.
Заменяя этил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат на этил2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат и хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 6, используют последовательность реакций, описанную в примере 315 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 4,39 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,49 (т, J=6,2 Гц, 4Н), 3,26 (с, 3H), 3,09-2,70 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,651,49 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,7, 155,4, 150,3, 137,2, 134,2, 133,1, 125,3, 125,2, 68,5, 63,4, 57,9, 57,5, 54,6, 46,6, 46,0, 41,5, 30,1, 28,6, 27,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, >99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,80 мин; (М+Н+) 454,4.
Пример 323.
Хинуклидин-3-ил(2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиримидин-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 2-хлорпиримидин-5-ола (5,04 г, 38,6 ммоль) в КН-диметилформамиде (25 мл) при перемешивании добавляют 1-бром-3-метоксипропан (10.8 мл, 96,5 ммоль) и карбонат калия (12,26 г, 88,74 ммоль). Смесь греют при 60°C в течение ночи, концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают 2-хлор-5-(3-метоксипропокси)пиримидин в виде белого твердого вещества (4,90 г, 63%). Полученное соединение и этил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноат вводят во взаимодействие согласно общей процедуре F и получают этил-2-(3-(5-(3метоксипропокси)пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилпропаноат. К раствору полученного промежуточного соединения (1,93 г, 5,38 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 36 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,13 г, 16,9 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (27 мл) и
- 109 046304 экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2(3-(5-(3-метоксипропокси)пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилпропановую кислоту в виде бесцветного твердого вещества (1,49 г, 84%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (шир.с, 2Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,15-8,09 (м, 1Н), 7,61 (шир.с, 1Н), 7,50-7,37 (м, 2Н), 4,44-4,35 (м, 1Н), 4,24 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,50 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,07-2,23 (м, 6Н), 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н), 1,93-1,21 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,4, 154,6, 151,4, 148,7, 144,0, 136,7, 128,3, 126,3, 124,7, 70,0, 68,2, 65,8, 58,0, 55,4, 54,4, 47,0, 45,9, 29,5, 28,8, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 96,8%, 97,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 455,4.
Пример 324.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиримидин-2-ил)фенил)пропан-2ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(3-(5-(3-метоксипропокси)пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 323) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (с, 2Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 8,15-8,09 (м, 1Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 4,63-4,53 (м, 1Н), 4,24 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,50 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 2,99-2,32 (м, 6Н), 2,01 (квин., J=6,6 Гц, 2Н), 1,96-1,29 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 156,5, 154,2, 151,4, 148,7, 144,0, 136,7, 128,2, 126,3, 124,6, 123,6, 77,1, 68,2, 65,8, 58,0, 54,3, 51,5, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,7, 29,4, 28,8, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 96,8%, 98,2% (210 и 254 нм); время удерживания 0,80 мин; (М+Н+) 469,4.
Пример 325.
1-(3-Этилхинуклидин-3-ил)-3-(4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил)мочевина.
К раствору 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензола (2,09 г, 9,73 ммоль) в диизопропиламине (10 мл) при перемешивании добавляют иодид медиД) (0,185 г, 0,973 ммоль) и трет-бутил(2-метилбут-3-ин-2ил)карбамат (2,14 г, 11,7 ммоль). Через смесь барботируют азот в течение нескольких мин и затем добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,342 г, 0,487 ммоль).
Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, разбавляют этилацетатом и водой и фильтруют через слой целита. Органический слой фильтрата промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают трет-бутил(4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил)карбамат в виде оранжевого масла (2,22 г, 72%). К раствору полученного соединения (2,22 г, 6,99 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при перемешивании добавляют 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (20 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют и обрабатывают 1н соляной кислотой и диэтиловым эфиром. Водный слой подщелачивают (рН~10), добавляя концентрированный гидроксид аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 4-(4-(2метоксиэтил)фенил)-2-метилбут-3-ин-2-амин в виде желтого масла (1,07 г, 70%). Полученное соединение и промежуточное соединение 2 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре J и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,287,16 (м, 4Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 5,75 (br s, 1H), 3,52 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3H), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,77-2,50 (м, 6Н), 2,00-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 7Н), 1,44-1,20 (м, 2Н), 0,73 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 139,3, 131,0, 129,0, 120,5, 94,8, 79,3, 72,4, 62,7, 57,8, 53,4, 46,6, 46,4, 46,3, 35,1, 29,8, 29,8, 27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, >99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 398,5.
Пример 326.
-(4-(4-(2-Метоксиэтил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 -пропилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
С использованием общей процедуры J и введения во взаимодействие 4- (4- (2-метоксиэтил)фенил)2-метилбут-3-ин-2-амина (полученного так, как описано в примере 325) и промежуточного соединения 17 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,27-7,16 (м, 4Н), 5,95 (шир.с, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 3,51 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3H), 2,79 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,76-2,50 (м, 6Н), 1,96-1,91 (м, 1Н), 1,91-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,46 (м, 7Н), 1,43-1,09 (м, 2Н), 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 139,3, 131,0, 128,9, 120,5, 94,8, 79,3, 72,4, 63,1, 57,8, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,9, 35,1, 29,8, 29,7, 28,2, 22,6, 22,3, 16,7, 14,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС >99,9%, >99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,91 мин; (М+Н+) 412,6.
Пример 327.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(4-(4-(метоксиметил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-(метоксиметил)бензол, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,49-7,15 (м, 4Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 5,74 (шир.с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,28 (с, 3H), 2,842,55 (м, 6Н), 2,02-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,46 (м, 7Н), 1,45-1,19 (м, 2Н), 0,73 (т, J=7,3 Гц, 3H)
- 110 046304
м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 138,3, 131,0, 127,5, 121,9, 95,2, 79,2, 73,1, 62,8, 57,6, 53,4, 46,6, 46,4, 46,3, 29,8, 29,7, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 384,5.
Пример 328.
1-(4-(4-(Метоксиметил)фенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил)-3-(3-пропилхинуклидин-3-ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-(метоксиметил)бензол и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 17, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,40-7,19 (м, 4Н), 5,96 (шир.с, 1Н), 5,72 (шир.с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,28 (с, 3H), 2,80-2,52 (м, 6Н), 1,97-1,92 (м, 1Н), 1,921,79 (м, 1Н), 1,79-1,64 (м, 2Н), 1,64-1,44 (м, 7Н), 1,42-1,31 (м, 1Н), 1,31-1,09 (м, 3H), 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 138,3, 131,0, 127,5, 121,9, 95,2, 79,2, 73,1, 63,1, 57,5, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,9, 29,8, 29,7, 28,2, 22,6, 22,3, 16,7, 14,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 398,5.
Пример 329.
Хинуклидин-3-ил(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил)карбамат.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-(2-метоксиэтокси)бензол и промежуточное соединение 2 на хинуклидин-3-ол, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,35 (шир.с, 1Н), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,63-4,51 (с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,30 (с, 3H), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,77-2,41 (м, 5Н), 1,92-1,71 (м, 2Н), 1,64-1,40 (м, 8Н), 1,36-1,24 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,2, 148,8, 132,7, 129,9, 114,7, 114,6, 92,7, 79,4, 70,2, 67,0, 58,1, 55,5, 46,9, 46,8, 46,0, 29,4, 25,3, 24,2, 19,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,76 мин; (М+Н+) 387,5.
Пример 330.
-(4-(4-(2-Метоксиэтокси)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 -пропилхинуклидин-3 -ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-(2-метоксиэтокси)бензол и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 17, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,93 (шир.с, 1Н), 5,71 (шир.с, 1Н), 4,19-3,97 (м, 2Н), 3,80-3,58 (м, 2Н), 3,30 (с, 3H), 2,83-2,50 (м, 6Н), 1,99-1,45 (м, 11Н), 1,45-1,07 (м, 4Н), 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,2, 156,8, 132,6, 114,9, 114,6, 93,7, 79,2, 70,3, 67,0, 63,0, 58,1, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 29,9, 29,8, 28,2, 22,6, 22,2, 16,7, 14,6 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 478,6.
Пример 331.
Хинуклидин-3-ил(4-(4-(3-метоксипропокси)фенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил)карбамат.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-(3-метоксипропокси)бензол и промежуточное соединение 2 на хинуклидин-3-ол, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,35 (с, 1Н), 7,29-7,18 (м, 2Н), 6,95-6,76 (м, 2Н), 4,57 (с, 1Н), 4,01 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,45 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3H), 3,1-2,99 (м, 1Н), 2,76-2,43 (м, 5Н), 1,97-1,72 (м, 4Н), 1,63-1,40 (м, 8Н), 1,35-1,25 (м, 1Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 158,3, 158,3, 132,7, 132,6, 114,6, 114,6, 92,7, 79,4, 68,4, 64,7, 57,9, 55,5, 46,8, 45,9, 29,5, 28,8, 25,3, 24,2, 19,3 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 401,5.
Пример 332.
-(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 -(2-метил-4-(4-((пиридин-3 -илметокси)метил)фенил)бут-3 -ин-2-ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 3-(((4-бромбензил)окси)метил)пиридин (полученный так, как описано в примере 215), используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,72-8,36 (м, 2Н), 7,89-7,65 (м, 1Н), 7,59-7,07 (м, 5Н), 6,08 (шир.с, 1Н), 5,89 (шир.с, 1Н), 4,56 (шир.с, 4Н), 2,94-2,37 (м, 6Н), 2,15-1,12 (м, 13Н), 0,74 (шир.с, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,8, 148,9, 148,8, 138,1, 135,4, 133,7, 131,1, 127,6, 123,5, 122,0, 95,3, 79,2, 71,2, 69,1, 62,1, 53,4, 46,6, 46,2, 46,0, 29,8, 29,7, 27,7, 27,5, 22,0, 21,7, 7,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 99,90%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,61 мин; ((М+Н+)/2) 231,4.
Пример 333.
1-(2-Метил-4-(4-((пиридин-3-илметокси)метил)фенил)бут-3-ин-2-ил)-3-(3-пропилхинуклидин-3ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 3-(((4-бромбензил)окси)метил)пиридин (полученный так, как описано в примере 215) и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 17, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,79-8,38 (м, 2Н), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,53-7,10 (м, 5Н), 6,04
- 111 046304 (шир.с, 1Н), 5,84 (шир.с, 1Н), 4,56 (шир.с, 4Н), 2,94-2,47 (м, 6Н), 2,06-1,00 (м, 15Н), 0,83 (т, J=7,1 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,9, 148,9, 148,8, 138,1, 135,4, 133,6, 131,1, 127,5, 123,5, 122,0, 95,3, 79,2, 71,2, 69,1, 62,7, 53,2, 46,6, 46,3, 46,2, 37,8, 29,8, 29,7, 28,1, 22,3, 22,0, 16,6, 14,5 м.д. Чистота по UPЖХМС 99,9%, 99,9% (210 и 254 нм); время удерживания 0,67 мин; (М+Н+) 475,5.
Пример 334.
Хинуклидин-3 -ил(4-(4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)карбамат.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)бензол (полученный так, как описано в примере 245) и промежуточное соединение 2 на хинуклидин-3-ол, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (шир.с, 1Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 2,80-2,50 (м, 5Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,65-1,43 (м, 8Н), 1,43-1,27 (м, 3H), 0,81 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,5, 138,0, 132,0, 128,0, 128,0, 98,1, 78,4, 70,3, 55,3, 51,3, 46,8, 46,8, 45,9, 35,4, 29,8, 29,1, 28,6, 25,2, 24,0, 19,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 90,0%, 99,6% (210 и 254 нм); время удерживания 0,95 мин; (М+Н+) 461.
Пример 335.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(4-(4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)фенил)-2-метилбут-3-ин-2ил)карбамат.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)бензол (полученный так, как описано в примере 245) и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 3, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,44 (шир.с, 1Н), 4,80-4,72 (м, 1Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 2,98-2,62 (м, 6Н), 2,01-1,50 (м, 12Н), 1,47-1,33 (м, 3H), 0,81 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 154,2, 138,0, 132,0, 128,0, 128,0, 98,2, 78,4, 77,6, 51,4, 51,3, 47,7, 46,7, 44,6, 35,5, 33,4, 30,6, 29,8, 29,2, 28,6, 24,6, 22,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,96 мин;
(М+Н+) 475.
Пример 336.
-(4-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфонил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(4-метил-1 -азабицикло[3.2.2] нонан-4-ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)бензол (полученный так, как описано в примере 245) и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 5, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,90-2,70 (м, 6Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 1,88-1,64 (м, 3H), 1,62-1,42 (м, 8Н), 1,42-1,25 (м, 6Н), 0,81 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO46) δ 156,7, 137,8, 131,9, 128,3, 128,0, 99,5, 78,1, 57,3, 52,7, 51,3, 48,0, 46,4, 44,9, 38,9, 36,2, 35,4, 29,8, 29,7, 29,5, 28,6, 26,1, 24,1, 23,7 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,94 мин; (М+Н+) 488.
Пример 337.
-(4-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфонил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)бензол (полученный так, как описано в примере 245) и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 1, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 2,75-2,56 (м, 6Н), 1,96-1,91 (м, 1Н), 1,81-1,51 (м, 8Н), 1,45-1,33 (м, 7Н), 0,81 (с, 9Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 137,9, 131,9, 128,3, 128,0, 99,4, 78,1, 63,4, 51,3, 50,9, 46,5, 46,2, 46,0, 35,4, 30,4, 29,6, 29,5, 28,6, 25,0, 22,9, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,8%, 99,2% (210 и 254 нм); время удерживания 0,93 мин; (М+Н+) 474.
Пример 338.
-(4-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфонил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 -этилхинуклидин-3 ил)мочевина.
Заменяя 1-бром-4-(2-метоксиэтил)бензол на 1-бром-4-((3,3-диметилбутил)сульфонил)бензол (полученный так, как описано в примере 245), используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 2,76-2,53 (м, 6Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,801,67 (м, 2Н), 1,65-1,49 (м, 7Н), 1,42-1,20 (м, 4Н), 0,81 (с, 9Н), 0,73 (т, J=7,3 Гц, 3H) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 137,9, 131,9, 128,2, 128,0, 99,4, 78,1, 62,8, 53,5, 51,3, 46,5, 46,4, 46,3, 35,4, 29,8, 29,6, 29,5, 28,6, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 97,5%, 98,3% (210 и 254 нм); время удерживания 0,96 мин; (М+Н+) 488.
Пример 339.
-(4-(4-( 1 -Метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 -метилхинуклидин-3
- 112 046304 ил)мочевина.
К суспензии алюмогидрида лития (1,81 г, 47,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании и охлаждении (0°C) добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 2-(4-бромфенил)-2метилпропаноата (11,25 г, 41,47 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 1 ч и затем реакцию гасят, добавляя постепенно этилацетат (~15 мл). Еще через 20 мин реакционную смесь разбавляют 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. соляной кислотой и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(4-бромфенил)-2-метилпропан-1-ол в виде белого твердого вещества (9,50 г, 100%). К раствору сырого спирта (1,92 г, 8,38 ммоль) в N.N-диметилформамиде (17 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,402 г, 10,1 ммоль). Через 20 мин добавляют по каплям через шприц иодметан (0,70 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой материал очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают 1-бром-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)бензол в виде бесцветного масла (1,26 г, 62%). Заменяя 1-бром4-(2-метоксиэтил)бензол на только что полученное промежуточное соединение и промежуточное соединение 2 на промежуточное соединение 1, используют последовательность реакций, описанную в примере 325 и получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 3,34 (с, 2Н), 3,19 (с, 3H), 2,82-2,57 (м, 6Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,55 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 1,47-1,18 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 156,7, 147,6, 130,7, 126,2, 120,2, 94,7, 81,6, 79,3, 63,2, 58,6, 50,8, 46,6, 46,1, 45,9, 38,8, 30,4, 29,8, 29,8, 25,8, 25,0, 22,7, 22,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,5% (210 и 254 нм); время удерживания 0,94 мин; (М+Н+) 412,5.
Пример 340.
Хинуклидин-3-ил(2-(2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К суспензии 4-метокситиобензамида (9,99 г, 59,7 ммоль) в этаноле (75 мл) при перемешивании добавляют 4-хлорацетоацетат (8,1 мл, 60 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем добавляют еще 4-хлорацетоацетат (0,81 мл, 6,0 ммоль) и снова кипятят с обратным холодильником. После еще 4 ч нагревания реакционную смесь концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой объединяют с другими этилацетатными экстрактами, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают этил-2-(2-(4метоксифенил)тиазол-4-ил)ацетат в виде масла бледно-янтарного цвета (14,5 г, 87%). К раствору полученного соединения (14,48 г, 52,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (125 мл) при перемешивании по частям в течение 15 мин добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 6,27 г, 157 ммоль). Полученную красную суспензию охлаждают (0°C) и обрабатывают по каплям в течение 10 мин иодметаном (9,80 мл, 157 ммоль). Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают еще дважды водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают этил-2-(2-(4метоксифенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаноат в виде масла бледно-янтарного цвета (14,12 г, 89%). К раствору полученного промежуточного соединения (14,12 г, 46,24 ммоль) в метиленхлориде (250 мл) при перемешивании по каплям в течение 5 мин добавляют трибромид бора (11,0 мл, 116 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакцию гасят, постепенно добавляя метанол (~20 мл) и затем смесь концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (250 мл) и концентрированной серной кислоте (7,0 мл). Раствор при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой объединяют с другим этилацетатным экстрактом, сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают метил-2-(2-(4гидроксифенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаноат в виде белого твердого вещества (12,56 г, 98%). К раствору 1-бром-3-метоксипропана (1,66 г, 10,8 ммоль) в ацетоне (30 мл) при перемешивании добавляют промежуточный фенол (2,00 г, 7,21 ммоль) и карбонат калия (1,25 г, 9,04 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают метил-2-(2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаноат в виде смолы бледноянтарного цвета (2,47 г, 98%). К раствору полученного соединения (2,45 г, 7,01 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 45 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,47 г, 35,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют и обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (40 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2(2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (2,19 г, 93%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей
- 113 046304 процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде мягкого плотного вещества бледноянтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,36 (шир.с, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (м, 1Н), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,09-2,26 (м, 6Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,91-1,03 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 165,8, 162,4, 160,0, 154,6, 127,5, 126,1, 114,9, 112,1, 70,1, 68,4, 64,8, 57,9, 55,4, 53,5, 46,9, 45,9, 28,9, 28,3, 25,2, 24,2, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,87 мин; (М+Н+) 460.
Пример 341.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(2-(4-(3метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 340) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (шир.с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,68-4,60 (м, 1Н), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3H), 3,00-2,51 (м, 6Н), 2,03-1,30 (м, 15Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 165,7, 163,0, 160,0, 154,3, 127,5, 126,2, 114,9, 112,1, 77,1, 68,4, 64,8, 57,9, 53,4, 51,4, 47,7, 44,7, 33,4, 30,6, 28,9, 28,3, 24,7, 22,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,88 мин; (М+Н+) 474.
Пример 342.
№(2-(2-(4-(3-Метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 340) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 4,08 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,26 (с, 3H), 2,95-2,74 (м, 6Н), 2,01-1,88 (м, 4Н), 1,69-1,53 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 165,4, 164,2, 160,0, 155,6, 127,4, 126,2, 114,9, 111,6, 68,4, 64,8, 57,9, 57,5, 54,0, 46,9, 45,9, 41,3, 28,9, 28,8, 26,9 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,82 мин; (М+Н+) 459.
Пример 343.
Хинуклидин-3-ил(2-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору 2-бромэтилметилового эфира (1,88 г, 13,5 ммоль) в ацетоне при перемешивании добавляют метил-2-(2-(4-гидроксифенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаноат (полученный так, как описано в примере 185; 2,00 г, 7,21 ммоль) и карбонат калия (1,56 г, 11,3 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь обрабатывают, добавляя еще 2-бромэтилметиловый эфир (1,88 г, 13,5 ммоль) и карбонат калия (1,56 г, 11,3 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение ночи, фильтрую и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента смесей гексан/этилацетат и получают метил-2-(2-(4-(2метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропаноат в виде белого твердого вещества (2,71 г, 90%). К раствору полученного соединения (2,71 г, 8,08 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 50 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (1,70 г, 40,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют и обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н соляной кислотой (41 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(2-(4-(2метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропановую кислоту в виде белого твердого вещества (2,57 г, 99%). Полученное соединение и хинуклидин-3-ол вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (шир.с, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (м, 1Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,11-2,87 (м, 1Н), 2,86-2,19 (м, 5Н), 1,92-1,16 (м, 11Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 165,7, 162,9, 159,9, 154,6, 127,5, 126,2, 114,9, 112,2, 70,3, 70,1, 67,1, 58,2, 55,4, 53,5, 46,9, 45,9, 28,3, 25,2, 24,3, 19,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,85 мин; (М+Н+) 446.
Пример 344.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил(2-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 343) и промежуточного соединения 3 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (шир.с, 1Н), 7,21 (шир.с, 1Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,67-4,60 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,00-2,50 (м, 6Н), 1,99-1,25 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 165,7, 163,0, 159,9, 154,3, 127,5, 126,2, 114,9, 112,1, 77,1, 70,3, 67,1, 58,2, 53,4, 51,4, 47,6, 44,7, 33,4, 30,6, 28,3, 24,7, 22,1 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,86 мин; (М+Н+) 460.
- 114 046304
Пример 345.
Н-(2-(2-(4-(2-Метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)пропан-2-ил)-1.4-диазабицикло[3.2.2|нонан-4карбоксамид.
С использованием общей процедуры Н и введения во взаимодействие 2-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-2-метилпропановой кислоты (полученной так, как описано в примере 343) и промежуточного соединения 6 получают названное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 4,20-4,10 (м, 3H), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,96-2,73 (м, 6Н), 2,00-1,88 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 8Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 165,4, 164,2, 159,9, 155,6, 127,4, 126,3, 114,9, 111,7, 70,3, 67,1, 58,2, 57,5, 54,0, 46,9, 45,9, 41,2, 28,8, 26,8 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,79 мин; (М+Н+) 445.
Пример 346.
Хинуклидин-3-ил-2-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат.
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие 5-бромпиколинонитрила и 2(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана получают 5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиколинонитрил. Трихлорид церия (8,05 г, 21,6 ммоль) загружают в колбу и сушат при нагревании (170°C) в вакууме в течение 3 ч. Твердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин. Суспензию охлаждают до -78°C и обрабатывают, добавляя по каплям 3,0М раствор метиллития в диэтиловом эфире (7,2 мл, 21,6 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч и затем добавляют раствор полученного выше арилбората (1,83 г, 7,20 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь выдерживают при -78°C в течение 2 ч и затем нагревают до комнатной температуры. В это время реакцию гасят, добавляя водный гидроксид аммония (10 мл) и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния с использованием элюента этилацетата и получают 2-(5-(4-(2метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-амин в виде желтого твердого вещества (0,800 г, 39%). К суспензии полученного промежуточного соединения (0,500 г, 1,75 ммоль) в воде (10 мл) и концентрированной соляной кислоте (0,44 мл) при перемешивании добавляют толуол (10 мл). Смесь охлаждают (0°C) и обрабатывают, одновременно в течение 1 ч, раствором трифосгена (0,776 г, 2,62 ммоль) в толуоле (10 мл) и раствором бикарбоната натрия (2,2 г, 26 ммоль) в воде (20 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще 30 мин и затем верхний толуольный слой удаляют и сушат (Na2SO4). В то же время раствор хинуклидина-3-ола (0,445 г, 3,64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при перемешивании обрабатывают гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,154 г, 3,85 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, гасят, добавляя рассол (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на диоксиде кремния и получают названное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70-8,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,49-7,47 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,45-7,43 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03-7,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,63 (шир.с, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,16 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3H), 3,19-2,70 (м, 6Н), 2,15-1,89 (м, 2Н), 1,76 (с, 6Н), 1,73-1,36 (м, 3H) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 162,7, 158,9, 154,9, 145,9, 134,8, 134,3, 130,1, 128,1, 119,2, 115,2, 71,0, 70,8, 67,4, 59,2, 55,9, 55,7, 47,4, 46,5, 46,4, 27,9, 25,4, 24,6, 19,5 м.д. Чистота по ЖХМС >99% (214 и 254 нм); время удерживания 1,32 мин; (М+Н+) 440,2.
Пример 347.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-илкарбамат.
Заменяя хинуклидин-3-ол на промежуточное соединение 3, используют последовательность реакций, описанную в примере 346 и получают названное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,71 (с, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 4,85-4,82 (м, 1Н), 4,18 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,79 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3H), 3,12-2,76 (м, 6Н), 2,35-1,43 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 162,7, 158,9, 154,6, 145,9, 134,9, 134,3, 130,1, 128,1, 119,2, 115,2, 77,9, 71,0, 67,4, 59,2, 56,0, 51,6, 48,1, 45,0, 33,5, 30,4, 29,7, 28,0, 24,7, 22,0 м.д. Чистота по ЖХМС >97% (214 и 254 нм); время удерживания 1,02 мин; (М+Н+) 454,2.
Пример 348.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-илкарбамат (отдельный энантиомер А).
С использованием общей процедуры F и введения во взаимодействие метил-2-(5-бромпиридин-2ил)-2-метилпропаноата (Org. Lett., 2005, 7(21), 4585-4588) и 4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновой кислоты получают метил-2-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-2-метилпропаноат. К раствору полученного соединения (7,00 г, 21,3 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол/вода, 1:1:1 (об./об./об.; 135 мл) при перемешивании добавляют моногидрат гидроксида лития (2,68 г, 63,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют и обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Водный слой обрабатывают 1,0н. соляной кислотой (61,4 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные
- 115 046304 экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют и получают 2-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)2-метилпропановую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (5,90 г, 88%). Полученное соединение и промежуточное соединение 15 вводят во взаимодействие согласно общей процедуре Н и получают названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (шир.с, 1Н), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,69-4,57 (м, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,00-2,42 (м, 6Н), 1,98-1,33 (м, 13Н) м.д. 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 163,9, 158,5, 154,2, 145,4, 134,0, 132,8, 129,4, 127,8, 119,0, 115,1, 77,2, 70,4, 67,0, 58,2, 56,1, 51,4, 47,8, 44,6, 33,5, 30,6, 28,2, 24,7, 22,2 м.д. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 100% (210 и 254 нм); время удерживания 0,65 мин; (М+Н+) 454,4.
Пример 349.
1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил-2-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат (отдельный энантиомер В).
Заменяя промежуточное соединение 15 на промежуточное соединение 16, используют последовательность реакций, описанную в примере 348, и получают названное в заголовке соединение. Данные ЯМР соответствуют данным примера 348. Чистота по UP-ЖХМС 100%, 99,4% (210 и 254 нм); время удерживания 0,65 мин; (М+Н+) 454,4.
Пример 350.
Ингибирование активности глюкозилцерамид-синтазы некоторыми соединениями по изобретению измеряют 1) микросомным анализом, в котором ВЭЖХ измеряют непосредственно конверсию церамида в глюкозилцерамид и 2) другим клеточным фенотипическим анализом, которым контролируют экспрессию на поверхности клеток липида GM3 даун-регуляции с помощью антителоопосредуемой иммунофлуоресценции. Клеточный анализ выполняют на двух различных типах клеток В16 и С32. В другом клеточном анализе также оценивают жизнеспособность клеток.
Результаты таких анализов представлены ниже в табл. 1. Номер соединения в таблице соответствует соединению, раскрытому в примере под таким же номером. Результаты микросомного анализа выражены как GCS IC50, что означает концентрацию соединения, вызывающую 50% ингибирование активности глюкозилцерамид-синтазы. Результаты клеточных анализов (выполненных в двух различных клеточных системах, т.е. на клетках меланомы мыши В16 и меланомы человека С32) выражены как GM3 В16 IC50 или GM3 С32 IC50 для анализа на В16 и анализа на С32, соответственно. Такие величины представляют концентрацию соединения, вызывающую 50% ингибирование экспрессии GM3 на поверхности клеток. Результаты анализов на жизнеспособность выражены в виде Жизнеспособность, В16 IC50 или Жизнеспособность, С32 IC50, соответственно. Такие величины представляют концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток. Величины свыше 10 представляют отсутствие гибели клеток.
- 116 046304
Номер соед. | Название соединения | Номер пр-ра | GC8 IC50 (мкМ) | GM3 В16 (мкМ) | GM3 С32 (мкМ) | Жизне способ ность IC50 В16 (мкМ) | Жизне способ ность IC32 IC50 (мкМ) |
1 | 4-([ 1,1 ’ -Бифенил] -4-ил)-Ы-(3 метилхинуклидин-3 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 1 | 0,719 | 1,26 | 0,109 | 7,16 | 10. |
2 | 4 -([ 1,1 ’ -Бифенил] -4 -ил) -N (хинуклидин-3 -ил)пиперазин- 1-карбоксамид | 2 | 6,93 | 1,6 | 0,667 | 5,28 | 7,58 |
3 | 4-([ 1,1 ’ -Бифенил] -4-ил)-Ы-( 1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 3 | 10,9 | 6,84 | 1,0 | 4,18 | 2,51 |
4 | 4 -([ 1,1 ’ -Бифенил] -4 -ил) -N-(4 метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4- ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 4 | 1,0 | 1,38 | 0,0625 | 6,16 | 6,31 |
5 | 4-([ 1,1 ’ -Бифенил] -4и л)пиперазин-1 -ил) (1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 ил)метанон | 5 | 30, | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
6 | Хинуклидин-3 -ил-4-( [1,1’бифенил] -4-ил)пиперазин-1 карбоксилат | 6 | 5,6 | 3,52 | 1,0 | 5,21 | 4,12 |
7 | 4-Фенил-Ы-(хинуклидин-3 - ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 7 | 12,2 | >10 | 7,08 | 10. | 10. |
8 | N-( 1 -Азабицикло [3,2.2]нонан4-ил)-4-фенилпиперазин-1 карбоксамид | 8 | 3,31 | >10 | 0,518 | 10. | 10. |
9 | N-(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)4-фенилпиперазин-1 карбоксамид | 9 | 12,2 | >10 | 7,59 | 10. | 10. |
10 | М-(4-Метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-фенилпиперазин-1 карбоксамид | 10 | 14,7 | >10 | 4,24 | 10. | 10. |
11 | 1,4- | 11 | 20,8 | >10 | >10 | 10. | 10. |
- 117 046304
Диазабицикло [3,2.2]нонан-4ил(4-фенилпиперазин-1 ил)метанон | |||||||
12 | Хинуклидин-3 -ил-4фенилпиперазин-1 карбоксилат | 12 | 12,2 | >10 | >10 | 10. | 10. |
13 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3-ил)-Ы(хинуклидин-3 -ил)пиперазин1-карбоксамид | 13 | 2,47 | 6,8 | 0,697 | 8,59 | 10. |
14 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-Ы-( 1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 14 | 0,705 | 3,39 | 0,108 | 6,79 | 10. |
15 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-Ы-(3 метилхинуклидин-3 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 15 | 0,839 | 0,368 | 0,172 | 10. | 10. |
16 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-N-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 16 | 0,0495 | 0,181 | 0,0124 | 6,76 | 1,0 |
17 | 4-( [ 1, Г -Бифенил] -3 и л)пиперазин-1 -ил) (1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 ил)метанон | 17 | 12,2 | 6,31 | 6,36 | 10. | 10. |
18 | Хинуклидин-3 -ил-4-( [1,1’бифенил] -3 -ил)пиперазин-1 карбоксилат | 18 | 0,551 | 2,04 | 0,563 | 8,36 | 10. |
19 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-4-( [ 1, Г -бифенил] -3 ил)пиперазин-1 -карбоксилат | 19 | 2,67 | 1,48 | 0,456 | 7,09 | 9,09 |
20 | 1 - Азабицикло [3.2.2] нонан-3 ил-4-( [ 1, Г -бифенил] -3 ил)пиперазин-1 -карбоксилат | 20 | 16,6 | 4,47 | 10,7 | 7,71 | 15,1 |
21 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-Ы-(3 этилхинуклидин-3 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 21 | 0,288 | 0,168 | 0,0252 | 7,23 | 3,16 |
22 | 4-(4 ’ -Фтор- [ 1, Г -бифенил] -3 и л) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 22 | 0,613 | 0,629 | 0,0411 | 7,06 | 1,0 |
23 | N-(3 -Этилхину клидин-3 -ил)4-(4 ’ -фтор- [ 1, Г -бифенил] -3 - | 23 | 1,58 | 0,351 | 0,0909 | 7,07 | 3,16 |
- 118 046304
ил)пиперазин-1 -карбоксамид | |||||||
24 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил-4-(4 ’ -фтор- [ 1, Г -бифенил] - 3 -ил)пиперазин-1 карбоксилат | 24 | 9,52 | 1,68 | 1,08 | 3,61 | 3,98 |
25 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-3 ил-4-(4 ’ -фтор- [ 1, Г -бифенил] - 3 -ил)пиперазин-1 карбоксилат | 25 | 3,48 | 4,86 | 9,38 | 5,39 | 5,41 |
26 | М-(4-Метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 4-(3 -(пиримидин-2ил)фенил)пиперазин-1 карбоксамид | 26 | 6,9 | >10 | 0,36 | 10. | 10. |
27 | М-(4-Метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 4-(3-(пиримидин-5ил)фенил)пиперазин-1 карбоксамид | 27 | 16,5 | >10 | 0,798 | 10. | 10. |
28 | 4-(3-Изопропилфенил)-Ы-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 28 | 1,59 | 1,44 | 0,0866 | 10. | 3,16 |
29 | 4-(3 -Цикло гексилфенил)-Ы(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 29 | 0,309 | 2,66 | 0,0382 | 7,81 | 1,0 |
30 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-2метил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 30 | 0,376 | 0,864 | 0,0639 | 7,64 | 1,0 |
31 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-3 метил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 31 | 0,00406 | 0,0707 | 0,0015 1 | 7,62 | 1,0 |
32 | 4-([ 1,1 ’ -Бифенил] -3 -ил)-3 метил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 32 | 0,544 | 0,462 | 0,0465 | 7,29 | 3,16 |
33 | 1 -(4 ’ -Фтор- [1,1’ -бифенил] -3 ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 - | 33 | 0,0221 | 0,237 | 0,0050 2 | 6,91 | 1,0 |
- 119 046304
ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
34 | 1 -(4 ’ -Фтор- [ 1, Г -бифенил] -3 и л) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 34 | 0,00478 | 0,079 | 0,0008 72 | 4,72 | 0,316 |
35 | 1 -([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-Ы-(3 метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 35 | 0,0496 | 0,149 | 0,0071 1 | 7,31 | 1,0 |
36 | 1 -([ 1, Г -Бифенил] -3 -ил)-Ы-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 36 | 0,0103 | 0,136 | 0,0025 | 7,57 | 1,0 |
37 | 1 -([ 1, Г -Бифенил] -4-ил)-Ы-(3 метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 37 | 1,55 | 1,8 | 0,131 | 7,05 | 6,9 |
38 | 1 -([ 1, Г -Бифенил] -4-ил)-Ы-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 38 | 1,05 | 2,6 | 0,0894 | 6,62 | 6,74 |
39 | М-(4-Метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 1 -(3 -(пиримидин-2ил)фенил)пиперидин-4карбоксамид | 39 | 1,8 | 7,24 | 0,126 | 10. | 3,16 |
40 | М-(4-Метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 1 -(3 -(пиримидин-5ил)фенил)пиперидин-4карбоксамид | 40 | 0,291 | 5,5 | 0,0152 | 0,0713 | 1,0 |
41 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 41 | 0,00114 | 0,0097 | 0,0001 24 | 6,44 | 0,020 |
42 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер А) | 42 | 0,0941 | 0,918 | 0,0098 2 | 7,66 | 4,64 |
43 | 1-(4-(4- | 43 | 0,00125 | 0,00654 | 0,0000 | 7,14 | 8,92 |
- 120 046304
Фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер В) | 65 5 | ||||||
44 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- N-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 44 | 0,00124 | 0,0499 | 0,0002 05 | 9,27 | 0,316 |
45 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- N-Схину клидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 45 | 0,00267 | 0,125 | 0,0004 57 | 10. | 1,0 |
46 | 1 -(6-(4-Фторфенил)пиразин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 46 | 0,00279 | 0,0766 | 0,0004 25 | 7,31 | 0,316 |
47 | 1 -(6-(4-Фторфенил)пиразин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер А) | 47 | 0,258 | 2,19 | 0,050 | 7,83 | 3,16 |
48 | 1 -(6-(4-Фторфенил)пиразин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер В) | 48 | 0,00161 | 0,0477 | 0,0000 96 | 7,76 | 0,0051 7 |
49 | 1 -(6-(4-Фторфенил)пиразин-2ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 49 | 0,0041 | 0,145 | 0,0008 22 | 8,16 | 1,0 |
50 | 1-(4-(4-Фторфенил)-1,3,5триазин-2-ил)-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 50 | 0,0325 | 0,162 | 0,0007 08 | 10. | 3,16 |
51 | 1-(2-(4- Фторфенил)пиримидин-4-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 51 | 0,0466 | 0,335 | 0,0038 8 | 8,26 | 3,16 |
52 | 4-([ 1,1 ’ -Бифенил] -3 -ил)-М-(4метил-1- | 52 | 0,503 | 1,06 | 0,337 | 7,36 | 8,64 |
- 121 046304
азабицикло [3.2.2] нонан-4- ил)пиперидин-1 -карбоксамид | |||||||
53 | 4-([ 1, Г -Бифенил] -4-ил)-N-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-1 -карбоксамид | 53 | 2,21 | 1,24 | 0,175 | 6,74 | 6,29 |
54 | 1-(5-Фгор-4-(4- фторфенил)пиримидин-2-ил)- N-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 54 | 0,00073 4 | 0,106 | 0,0000 90 2 | 5,13 | 8,04 |
55 | 1-(5-Фгор-4-(4- фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 55 | 0,00073 6 | 0,0475 | 0,0000 47 9 | 3,74 | 0,10 |
56 | 1-(5-Фгор-4-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пирими дин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 56 | 0,00463 | 0,0209 | 0,0001 73 | 6,76 | 7,42 |
57 | 1-(5-Фгор-4-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пирими дин-2-ил)-Ы-(3- метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 57 | 0,00241 | 0,0693 | 0,0001 69 | 10. | 1,0 |
58 | 1-(5-Фгор-4-(4-((2- метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2 -ил) -N-(4 -мети л1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 58 | 0,00339 | 0,0405 | 0,0001 7 | 10. | 1,0 |
59 | 1-(5-Фгор-4-(4-((2- метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2-ил)-Ы-(3 метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 59 | 0,00918 | 0,152 | 0,0003 39 | 10. | 0,464 |
60 | 1-(5-Фгор-4-(4- (метоксиметил)фенил)пирими дин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 60 | 0,00168 | 0,0155 | 0,0001 | 3,5 | 0,0464 |
61 | 1-(5-Фгор-4-(4- | 61 | 0,00141 | 0,0524 | 0,0001 | 8,54 | 0,0464 |
- 122 046304
(метоксиметил)фенил)пирими дин-2-ил)-И-(3метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 3 | ||||||
62 | 1-(5-Фгор-4-(4-(3- метоксипропокси)фенил)пири мидин-2-ил)-М-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 62 | 0,00093 1 | 0,0105 | 0,0001 09 | 2,39 | 0,10 |
63 | 1-(5-Фгор-4-(4-(3- метоксипропокси)фенил)пири мидин-2-ил)-М-(3метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 63 | 0,00058 6 | 0,0408 | 0,0000 98 8 | 3,52 | 0,10 |
64 | 1-(4-(3,4- Дифторфенил)пиримидин-2и л) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 64 | 0,0017 | 0,0329 | 0,0000 62 | 3,42 | 5,53 |
65 | 1-(4-(3,5- Дифторфенил)пиримидин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 65 | 0,00131 | 0,0561 | 0,0000 93 4 | 4,14 | 0,215 |
66 | 1-(4-(4-(2- Метоксиэтокси)фенил)пирим идин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 66 | 0,00317 | 0,0693 | 0,0003 29 | 8,2 | 0,215 |
67 | 1-(4-(4-(3- Метоксипропокси)фенил)пир имидин-2 -ил) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 67 | 0,00188 | 0,00724 | 0,0001 14 | 4,95 | 1,0 |
68 | 1 -(4 ’ -(2-Метоксиэтокси)[ 1, Г бифенил] -3 -ил)-И-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 68 | 0,0213 | 0,132 | 0,0035 3 | 7,12 | 3,16 |
69 | 1-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [ 1, Г бифенил] -3 -ил)-И-(4-метил-1- | 69 | 0,0362 | 0,303 | 0,0046 4 | 4,64 | 1,0 |
- 123 046304
азабицикло [3.2.2] но нан-4 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
70 | 1-(4-(4- (Метоксиметил)фенил)пирим идин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 70 | 0,00396 | 0,0156 | 0,0000 90 5 | 1,0 | 1,0 |
71 | 1-(4-(4-(2- Фторэтокси)фенил)пиримиди н-2-ил)-Ы-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 71 | 0,00248 | 0,00429 | 0,0001 26 | 2,15 | 0,010 |
72 | 1-(4-(4-(3- Метоксипропокси)фенил)пир имидин-2-ил)-Ы-(хинуклидин3 -ил)пиперидин-4карбоксамид | 72 | 0,00116 | 0,0795 | 0,0002 6 | 8,63 | 0,464 |
73 | 1-(4-(4- (Метоксиметил)фенил)пирим идин-2-ил)-Ы-(3метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 73 | 0,00346 | 0,0474 | 0,0002 5 | 4,64 | 0,631 |
74 | 1-(4-(4-((2- Метоксиэтокси)метил)фенил) пиримидин-2 -ил) -N-(4 -метил1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 74 | 0,0128 | 0,0325 | 0,0007 1 | 10. | 0,215 |
75 | 4-Фтор-1-(4-(4(метоксиметил)фенил)пирими дин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 75 | 0,00283 | 0,0489 | 0,0003 83 | 5,27 | 0,316 |
76 | 4-Фтор-1-(4-(4-(3- метоксипропокси)фенил)пири мидин-2-ил)-Ы-(3метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 76 | 0,00134 | 0,0587 | 0,0001 41 | 3,87 | 1,0 |
77 | 4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2 -ил) -N-(4-мети л1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4- | 77 | 0,00167 | 0,0863 | 0,0003 16 | 3,76 | 0,316 |
- 124 046304
ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
78 | 4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2 -ил) -N-(4 -мети л1 -азабицикло [3. 2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер А) | 78 | 0,0647 | 3,12 | 0,0048 7 | 3,54 | 1,0 |
79 | 4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2 -ил) -N-(4-мети л1-азабицикло[3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид (отдельный энантиомер В) | 79 | 0,0018 | 0,109 | 0,0001 91 | 4,28 | 0,215 |
80 | 4-Фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)фенил)пирими дин-2-ил)-Ы-(3- метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 80 | 0,0040 | 0,0685 | 0,0005 25 | 10. | 0,215 |
81 | (8)-4-Фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)фенил)пирими дин-2-ил)-Ы-(3- метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 81 | 0,0023 | 0,0481 | 0,0002 22 | 10. | 0,316 |
82 | 4-Фгор-1-(4-(4-(3- метоксипропокси)фенил)пири мидин-2-ил)-М-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 82 | 0,00126 | 0,0421 | 0,0001 28 | 2,79 | 1,0 |
83 | 4-Фтор-1-(4-(4-((2- метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2-ил)-Ы-(3 метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 83 | 0,0134 | 0,119 | 0,0011 3 | 10. | 1,0 |
84 | (8)-4-Фтор-1-(4-(4-((2- метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2-ил)-М-(3 метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 84 | 0,00535 | 0,0903 | 0,0006 21 | 10. | 1,0 |
85 | 4-Фтор-1-(4-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пирими дин-2-ил)-Ы-(3- | 85 | 0,0105 | 0,0799 | 0,0003 89 | 10. | 0,316 |
- 125 046304
метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
86 | (8)-4-Фтор-1-(4-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пирими дин-2-ил)-Ы-(3- метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 86 | 0,00346 | 0,048 | 0,0002 41 | 10. | 1,0 |
87 | 4-Фтор-1-(4-(4-(2- фторэтокси)фенил)пиримиди и-2-ил)-Ы-(хину клидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 87 | 0,00191 | 0,0643 | 0,0001 77 | 8,91 | 0,215 |
88 | (8)-4-Фтор-1-(4-(4-(2фторэтокси)фенил)пиримиди и-2-ил)-Ы-(хину клидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 88 | 0,00168 | 0,0568 | 0,0002 52 | 10. | 1,0 |
89 | 4-Фтор-1-(4-(4-((2метоксиэтокси)метил)фенил)п иримидин-2 -ил) -N-(4 -мети л1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 89 | 0,00823 | 0,109 | 0,0011 7 | 9,47 | 0,316 |
90 | 4-Фтор-1-(4-(4-(2фторэтокси)фенил)пиримиди н-2-ил)-Ы-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 90 | 0,00226 | 0,0134 | 0,0000 95 3 | 3,06 | 0,215 |
91 | 4-Фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2метоксиэтокси)фенил)пирими дин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 91 | 0,00204 | 0,0714 | 0,0001 17 | 2,66 | 0,10 |
92 | 4-Фтор-1-(4-(4-(2- фторэтокси)фенил)пиримиди н-2-ил)-Ы-(3- метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 92 | 0,00146 | 0,029 | 0,0001 06 | 6,83 | 0,10 |
93 | 4-Фтор-1-(4-(4-(2метоксиэтокси)фенил)пирими дин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 93 | 0,00396 | 0,0439 | 0,0002 61 | 3,96 | 0,316 |
94 | 4-Фтор-1-(4-(4- | 94 | 0,00073 | 0,0144 | 0,0000 | 2,1 | 0,0464 |
- 126 046304
фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 6 | 96 4 | |||||
95 | 4-Фтор-1-(4-(4- фторфенил)пиримидин-2-ил)- N-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 95 | 0,00058 5 | 0,020 | 0,0000 83 6 | 4,69 | 0,0316 |
96 | 1-(4-(4- (Метоксиметил)фенил)пирим идин-2 -ил) -4 -метил-N-(4 метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 96 | 0,0070 | 0,145 | 0,0008 04 | 3,39 | 1,0 |
97 | 1-(4-(4-((2- Метоксиэтокси)метил)фенил) пиримидин-2 -ил) -4 -метил-N(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 97 | 0,0134 | 0,285 | 0,0013 6 | 10. | 1,0 |
98 | 1-(4-(4-((2- Метоксиэтокси)метил)фенил) пиримидин-2 -ил) -4 -метил-N(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 98 | 0,0769 | 1,91 | 0,0081 3 | 8,19 | 1,0 |
99 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)4-гидрокси-М-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 99 | 0,00223 | 0,012 | 0,0000 55 2 | 3,78 | 0,0464 |
100 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)4-метокси-М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 100 | 0,00368 | 0,0265 | 0,0001 09 | 1,9 | 1,0 |
101 | 4-Мето кси-1 -(4-(4-(3 метоксипропокси)фенил)пири мидин-2-ил)-М-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 101 | 0,00338 | 0,0785 | 0,0004 36 | 2,03 | 1,0 |
102 | 1-(5-Фгор-(4-(4-(2- | 102 | 0,00103 | 0,0929 | 0,0002 | 2,85 | 0,10 |
- 127 046304
фторэтокси)фенил)пиримиди н-2-ил)-4-метокси-Ы-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 58 | ||||||
103 | 1-(4-(4-(2- Фторэтокси)фенил)пиримиди н-2-ил)-4-метокси-Ы-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 103 | 0,00365 | 0,0738 | 0,0002 9 | 3,11 | 0,316 |
104 | 1-(4-(4-Фторфенил)-5-(2метоксиэтокси)пиримидин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 104 | 0,0251 | 0,0513 | 0,0030 | 10. | 1,0 |
105 | 1-(4-(4-Фторфенил)-6-(2метоксиэтокси)пиримидин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 105 | 0,0105 | 0,272 | 0,0020 | 3,66 | 1,0 |
106 | 1 -(4-(4-Фторфенил)пиридин- 2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 106 | 0,00085 8 | 0,0153 | 0,0000 95 | 6,97 | 9,02 |
107 | 1 -(5 -(4-Фторфенил)пиридин- 3 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 107 | 0,00476 | 0,299 | 0,0009 35 | 10. | 0,0785 |
108 | 1 -(2-(4-Фторфенил)пиридин- 4 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 108 | 0,0808 | 1,08 | 0,0541 | 5,65 | 3,16 |
109 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-метил-М-(хинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 109 | 0,0401 | 2,23 | 0,0089 9 | 9,53 | 3,16 |
ПО | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-1-(4-(4фторфенил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксилат | ПО | 0,00122 | 0,528 | 0,0023 9 | 3,81 | 1,0 |
- 128 046304
111 | 1-(5-Фгор-4-(4-(3- метоксипропокси)фенил)пири мидин-2-ил)-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)азетидин -4-карбоксамид | 111 | 0,0020 | 0,119 | 0,0001 9 | 3,65 | 1,0 |
112 | 1-(5-Фгор-4-(4- фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)азетидин-3 -карбоксамид | 112 | 0,00737 | 0,122 | 0,0002 38 | 7,24 | 0,316 |
113 | 1-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)азетидин-3 -карбоксамид | 113 | 0,00831 | 0,546 | 0,0008 84 | 10. | 0,316 |
114 | 1 -(4 ’ -Фтор [ 1, Г -бифенил] -3 и л) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)азетидин-3 -карбоксамид | 114 | 0,051 | 0,272 | 0,0111 | 3,46 | 1,0 |
115 | 1-(4-(4- Фторфенокси)пиримидин-2и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 115 | 0,00245 | 0,00894 | 0,0001 4 | 9,3 | 0,0464 |
116 | 4-Фтор-1-(4-(4фторфенокси)пиримидин-2- и л) -N-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 116 | 0,00143 | 0,0159 | 0,0001 55 | 5,72 | 0,10 |
117 | 4-Фтор-1-(4-(4-фторфенокси)- 1,3,5 -триазин-2 -ил) -N-(4 метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 117 | 0,168 | 0,0884 | 0,0090 5 | 10. | 1,0 |
118 | 4-Фтор-1-(4-(4-фторфенокси)- 1,3,5 -триазин-2 -ил) -N-(4 метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 118 | 0,00254 | 0,0634 | 0,0011 6 | 4,64 | 1,0 |
119 | 1-(4-(4- Цианофенокси)пиримидин-2- | 119 | 0,00671 | 0,0544 | 0,0004 76 | 10. | 0,316 |
- 129 046304
ил)-4-фтор-Ы-(3метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
120 | 1-(4-(4- Цианофенокси)пиримидин-2ил)-4-фтор-Ы-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 120 | 0,00412 | 0,0188 | 0,0003 32 | 10. | 0,316 |
121 | 1-(4-(4- Фторфенокси)пиримидин-2ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 121 | 0,00133 | 0,0263 | 0,0000 93 | 7,65 | 0,10 |
122 | 1-(5-Циано-4-(4- фторфенокси)пиримидин-2ил)-4-фтор-Ы-(3метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 122 | 0,00441 | 0,112 | 0,0006 39 | 10. | 0,316 |
123 | 4-Фтор-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 1 -(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид | 123 | 0,0423 | 0,226 | 0,0022 6 | 10. | 1,0 |
124 | 4-Фтор-1-(4-((4фторбензил)окси)пиримидин- 2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 124 | 0,000553 | 0,0178 | 0,0000 849 | 3,42 | 0,10 |
125 | 4-Фтор-1-(4-((4- фторбензил)окси)пиримидин2-ил)-М-(3 -метилхинуклидин3 -ил)пиперидин-4карбоксамид | 125 | 0,000643 | 0,0177 | 0,0000 509 | 4,29 | 0,158 |
126 | 4-Фтор-1-(6-(4фторфенокси)пиразин-2-ил)- М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 126 | 0,00157 | 0,036 | 0,0007 26 | 6,26 | 1,0 |
127 | 4-Фтор-1-(5-(4- фторфенокси)пиридин-3 -ил)- М-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 - | 127 | 0,00227 | 0,106 | 0,0005 69 | 6,98 | 0,316 |
- 130 046304
ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
128 | 4-Фтор-1-(4-((4фторбензил)окси)-1,3,5триазин-2-ил)-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 128 | 0,0198 | 0,654 | 0,0034 | 10. | 1,0 |
129 | 4-Фтор-1-(5-(4- фторфенокси)пиримидин-2- ил)-Ы-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 129 | 0,00427 | 0,0978 | 0,0003 8 | 8,26 | 0,316 |
130 | 1-(5-(4- Фторфенокси)пиримидин-2и л) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 130 | 0,00088 9 | 0,0169 | 0,0001 56 | 5,67 | 0,316 |
131 | 4-Фтор-1-(5-(4-(2- метоксиэтокси)фенокси)пири мидин-2-ил)-Ы-(3метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 131 | 0,00681 | 0,0527 | 0,0008 58 | 10. | 1,0 |
132 | 4-Фтор-1-(5-((4фторбензил)окси)пиримидин- 2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 132 | 0,0107 | 0,115 | 0,0026 5 | 4,59 | 1,0 |
133 | 4-Фтор-1-(5-(4- фторфенокси)пиразин-2-ил)- N-(3 -метилхинуклидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 133 | 0,0459 | 0,467 | 0,0048 3 | 10. | 1,0 |
134 | 4-Фтор-1-(6-(4фторфенокси)пиридазин-3 и л) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперидин-4-карбоксамид | 134 | 0,0145 | 0,343 | 0,0028 3 | 10. | 1,0 |
135 | 4-Фтор-1-(4-((4- фторфенокси)метил)пиримид ин-2-ил)-Ы-(3- метилхинуклидин-3 - ил)пиперидин-4-карбоксамид | 135 | 0,00138 | 0,0317 | 0,0001 32 | 8,25 | 0,0464 |
136 | 4-Фтор-1-(5-(4- фторбензил)пиримидин-2-ил)- | 136 | 0,0079 | 0,0249 | 0,0007 16 | 10. | 1,0 |
- 131 046304
N-(3 -метилхину клидин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | |||||||
137 | (ЗК)-3-Метил-Ы-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид (отдельный энантиомер В) | 137 | 0,0032 | 0,0501 | 0,0001 98 | 5,72 | 1,0 |
138 | (ЗВ.)-3-Метил-Ы-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид (отдельный энантиомер А) | 138 | 0,902 | >10 | 0,0636 | 9,31 | 3,16 |
139 | (3 S)-3 -Метил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид (отдельный энантиомер В) | 139 | 0,0173 | 0,067 | 0,0013 7 | 5,25 | 3,16 |
140 | (3 S)-3 -Метил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид (отдельный энантиомер А) | 140 | 0,0469 | 9,08 | 0,574 | 6,49 | 3,16 |
141 | 3 -Метил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 141 | 0,00596 | 0,209 | 0,0008 88 | 4,67 | 0,316 |
142 | 3 -Этил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 142 | 0,00769 | 0,10 | 0,0008 61 | 5,34 | 9,21 |
143 | 3 -Этил-Ы-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 143 | 0,00179 | 0,0523 | 0,0003 04 | 3,11 | 3,16 |
144 | 3-(Метоксиметил)-М-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 4-(4-фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 144 | 0,0673 | 0,529 | 0,0063 3 | 10. | 1,0 |
145 | 4-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)- | 145 | 0,00801 | 0,0763 | 0,0005 07 | 6,98 | 0,316 |
- 132 046304
3-мстил-N-(4-мстил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | |||||||
146 | 4-(4-(4- Фторфенил)пиримидин-2-ил)3 -метил-М-(4-метил-1азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 146 | 0,0166 | 0,11 | 0,0005 59 | 6,37 | 1,0 |
147 | цис-3,5 - Диметил-N - (4 -метил1 -азабицикло [3. 2.2]нонан-4и л) -4 -(4 -фенилпиримидин-2 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 147 | 0,00545 | 0,096 | 0,0010 | 3,51 | 1,0 |
148 | 4-(5-Фтор-4-(4- (метоксиметил)фенил)пирими дин-2 -ил) -3 -изопропил-М-(4 метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 148 | 0,0174 | 0,39 | 0,0085 9 | 3,46 | 1,0 |
149 | 4-(4-(4(Метоксиметил)фенил)пирим идин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 3 -(трифторметил)пиперазин1-карбоксамид | 149 | 0,0109 | 0,279 | 0,0015 | 4,31 | 1,0 |
150 | 3 -(Дифторметил)-4-(4-(4(метоксиметил)фенил)пирими дин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 150 | 0,023 | 0,195 | 0,0010 6 | 5,44 | 1,0 |
151 | 3 -Изопропил-4-(4-(4(метоксиметил)фенил)-1,3,5триазин-2-ил)-М-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 151 | 0,324 | 1,82 | 0,0956 | 9,84 | 1,0 |
152 | (3R)-4-(5-(4- Фторфенокси)пиримидин-2ил)-3 -метил-М-(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 152 | 0,00288 | 0,0763 | 0,0004 39 | 6,77 | 0,316 |
153 | 3-Этинил-4-(4-(4- (Метоксиметил)фенил)пирим | 153 | 0,0534 | 2,64 | 0,0117 | 10. | 1,0 |
- 133 046304
идин-2 -ил) -N-(4 -метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)пиперазин-1 -карбоксамид | |||||||
154 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-3 -метил-4-(4фенилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксилат | 154 | 0,057 | 1,93 | 0,0165 | 2,84 | 1,0 |
155 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 155 | 0,00348 | 0,0386 | 0,0006 57 | 1,0 | 0,215 |
156 | (8)-Хинуклидин-3-ил(2-(4’-(2метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 156 | 0,00414 | 0,0437 | 0,0013 1 | 4,74 | 0,763 |
157 | (R)-1-(2-(4’-(2- Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -метилхину клидин-3 ил)мочевина | 157 | 0,228 | 0,538 | 0,042 | 3,16 | 3,16 |
158 | (S)-1-(2-(4’-(2Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -метилхину клидин-3 ил)мочевина | 158 | 0,00285 | 0,00762 | 0,0005 29 | 0,631 | 0,631 |
159 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (2-(4 ’ -(2-метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 159 | 0,0056 | 0,00446 | 0,0006 36 | 1,0 | 1,0 |
160 | 1-(2-(4’-(2- Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 160 | 0,00391 | 0,0019 | 0,0005 44 | 1,0 | 1,0 |
161 | N-(2-(4’-(2- Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)1,4-диазабицикло [3.2.2] нонан4-карбоксамид | 161 | 0,25 | 0,311 | 0,0327 | 3,16 | 3,16 |
162 | 1-(1-(4’-(2- | 162 | 0,0281 | 0,0727 | 0,0022 | 3,54 | 1,0 |
- 134 046304
Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(хинуклидин-3 -ил)мочевина | 1 | ||||||
163 | 1-(1-(4’-(2- Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 163 | 0,00849 | 0,00657 | 0,0005 39 | 1,0 | 0,173 |
164 | 1 -(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 (1 -(4 ’ -(2-метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)мочевина | 164 | 0,00616 | 0,00251 | 0,0002 05 | 1,0 | 0,173 |
165 | 1-(1-(4’-(2- Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)циклопропил)3-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 165 | 0,00415 | 0,00051 6 | 0,0002 4 | 0,316 | 0,0316 |
166 | Хинуклидин-3 -ил( 1 -(4 ’ -(2метоксиэтокси) [1,1’бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 166 | 0,00569 | 0,0219 | 0,0018 1 | 0,316 | 0,215 |
167 | Хинуклидин-3 -ил(2-(3 ’ -(2метоксиэтокси) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 167 | 0,0104 | 0,109 | 0,0053 1 | 10. | 1,0 |
168 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(3’-(2- метоксиэтокси) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 168 | 0,00556 | 0,0793 | 0,0033 4 | 10. | 1,0 |
169 | N-(2-(3’-(2- Метоксиэтокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)1,4-диазабицикло [3.2.2] нонан4-карбоксамид | 169 | 0,257 | 0,283 | 0,018 | 10. | 1,0 |
170 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2метоксиэтокси) [1,1’бифенил] -3 -ил)пропан-2ил)карбамат | 170 | 0,0267 | 0,0295 | 0,0049 4 | 10. | 10. |
171 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4- | 171 | 0,0325 | 0,0119 | 0,0014 | 0,0746 | 3,98 |
- 135 046304
ил(2-(4’-(2- метоксиэтокси) [1,1’бифенил] -3 -ил)пропан-2ил)карбамат | 5 | ||||||
172 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(3 метоксипропокси) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 172 | 0,00241 | 0,0666 | 0,0015 6 | 8,29 | 10. |
173 | 1-(2-(4’-(3- Метоксипропокси) [ 1, Г бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -метилхину клидин-3 ил)мочевина | 173 | 0,00198 | 0,0203 | 0,0007 66 | 10. | 10. |
174 | N-(2-(4’-(3- Метоксипропокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)1,4-диазабицикло [3.2.2] нонан4-карбоксамид | 174 | 0,134 | 0,386 | 0,0225 | 10. | 1,0 |
175 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2метоксиэтокси) [1,1’бифенил] -3 -ил)пропан-2ил)карбамат | 175 | 0,0025 | 0,0713 | 0,0018 7 | 10. | 9,0 |
176 | 1-(1-(4’-(3- Метоксипропокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(3 -метилхину клидин-3 ил)мочевина | 176 | 0,0041 | 0,022 | 0,0014 7 | 10. | 10. |
177 | 1-(1-(4’-(3- Метоксипропокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)циклопропил)3-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 177 | 0,00159 | 0,00175 | 0,0004 97 | 10. | 10. |
178 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(1-(4’-(3метоксипропокси) [1,1бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 178 | 0,00354 | 0,0679 | 0,0026 1 | 10. | 7,1 |
179 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2(1Н-пиразол-1- ил)этокси) [ 1, Г -бифенил] -4- | 179 | 0,00673 | 0,0952 | 0,0049 9 | 8,73 | 3,16 |
- 136 046304
ил)пропан-2-ил)карбамат | |||||||
180 | 1-(2-(4’-(2-(1Н-Пиразол-1- ил)этокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 180 | 0,0053 | 0,0463 | 0,0018 1 | 3,16 | 3,16 |
181 | 1-(2-(4’-(2-(1Н-Пиразол-1- ил)этокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 181 | 0,00233 | 0,00515 | 0,0005 87 | 1,0 | 1,0 |
182 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2(1Н-1,2,3-триазол-1ил)этокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 182 | 0,0431 | 0,388 | 0,0131 | 3,16 | 1,0 |
183 | 1-(2-(4’-(2-(1Н-1,2,3-Триазол- 1 -ил)этокси) [1,1’ -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 183 | 0,0316 | 0,969 | 0,0102 | 5,62 | 2,51 |
184 | 1-(2-(4’-(2-(1Н-1,2,3-Триазол- 1 -ил)этокси) [1,1’ -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 этилхинуклидин-3 - ил)мочевина | 184 | 0,0211 | 0,188 | 0,0034 6 | 3,16 | 1,0 |
185 | 1-(2-(4’-(2-(1Н-1,2,3-Триазол1 -ил)этокси) [1,1’ -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 185 | 0,0129 | 0,0999 | 0,0038 7 | 3,16 | 1,0 |
186 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2метоксиэтокси) [1,1’бифенил] -3 -ил)пропан-2ил)карбамат | 186 | 0,045 | 0,157 | 0,0107 | 10. | 1,0 |
187 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(4’-(3-(1Н-1,2,3-триазол1 -ил)пропокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 187 | 0,0202 | 0,106 | 0,0077 4 | 10. | 1,0 |
188 | N-(2-(4 ’-(3 -(1Н-1,2,3 -Триазол1 -ил)пропокси) [ 1, Г - | 188 | 0,597 | 0,365 | 0,0774 | 10. | 1,0 |
- 137 046304
бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)- 1,4-диазабицикло [3.2.2] нонан4-карбоксамид | |||||||
189 | Хину клидин-3 -ил(2-(4 ’ -(3 цианопропокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 189 | 0,00957 | 0,0865 | 0,0032 2 | 10. | 8,47 |
190 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ (цианометокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 190 | 0,00259 | 0,0477 | 0,0007 75 | 10. | 1,0 |
191 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -((3 метилоксетан-3 ил)метокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 191 | 0,0072 | 0,0718 | 0,0032 4 | 5,25 | 1,0 |
192 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил(2-(4 ’ -((3 -метилоксетан-3 ил)метокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 192 | 0,00569 | 0,0816 | 0,0018 6 | 5,84 | 1,0 |
193 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил(2-(4 ’ -((3 -метилоксетан-3 ил)метокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 193 | 0,297 | 0,318 | 0,0447 | 10. | 10. |
194 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2(оксетан-3 -ил)этокси) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 194 | 0,0105 | 0,115 | 0,0040 6 | 9,93 | 1,0 |
195 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил(2-(4 ’ -(2-(оксетан-3 ил)этокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 195 | 0,00567 | 0,0948 | 0,0010 1 | 8,03 | 0,10 |
196 | Х-(2-(4’-(2-(Оксетан-3ил)этокси) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | 196 | 0,538 | 0,274 | 0,0283 | 10. | 1,0 |
197 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -((2метоксиэтокси)метил) [ 1, Г бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 197 | 0,0322 | 0,309 | 0,0096 7 | 10. | 10. |
198 | 1-(2-(4’-((2- | 198 | 0,0252 | 0,118 | 0,0032 | 10. | 10. |
- 138 046304
Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 4 | ||||||
199 | 1 -(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 (2-(4’-((2- метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 199 | 0,0147 | 0,0317 | 0,0018 | 1,0 | 1,0 |
200 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(4’-((2метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 200 | 0,024 | 0,22 | 0,0061 6 | 10. | 1,0 |
201 | 1-(2-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 201 | 0,0139 | 0,023 | 0,0007 6 | 10. | 0,316 |
202 | N-(2-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)1,4-диазабицикло [3.2.2] нонан4-карбоксамид | 202 | 2,35 | 0,933 | 0,154 | 10. | 10. |
203 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -((2метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -3 -ил)пропан-2ил)карбамат | 203 | 0,0296 | 0,0963 | 0,0065 3 | 10. | 1,78 |
204 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(1-(4’-((2метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 204 | 0,0433 | 0,0993 | 0,0082 6 | 10. | 1,47 |
205 | 1-(1-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 205 | 0,0515 | 0,156 | 0,0053 1 | 10. | 1,78 |
206 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (1-(4’-((2- | 206 | 0,0278 | 0,0596 | 0,0026 6 | 10. | 1,78 |
- 139 046304
метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил]-4- ил)циклопропил)мочевина | |||||||
207 | 1-(1-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)циклопропил)3-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)мочевина | 207 | 0,0123 | 0,0313 | 0,0013 9 | 10. | 1,78 |
208 | 1 -(3 -Эгилхинуклидин-3 -ил)-3 (1-(4’-((2- метоксиэтокси)метил) [1,1- бифенил]-4- ил)циклопропил)мочевина (отдельный энантиомер А) | 208 | 2,71 | 0,988 | 0,0739 | 10. | 10. |
209 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (1-(4’-((2метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил]-4ил)циклопропил)мочевина (отдельный энантиомер В) | 209 | 0,0174 | 0,0392 | 0,0010 5 | 10. | 1,78 |
210 | (S)-l-(l-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 210 | 0,0502 | 0,087 | 0,0033 4 | 10. | 10. |
211 | (R)-1-(1-(4’-((2- Метоксиэтокси)метил) [1,1бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 211 | 0,938 | 0,683 | 0,072 | 10. | 3,16 |
212 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)(1-(4’-(3метоксипропил) [1,1бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 212 | 0,00385 | 0,0479 | 0,0025 3 | 6,36 | 10. |
213 | 1-(1-(4’-(3- Метоксипропил) [1,1’бифенил] -4-ил)циклопропил)3-(4-метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 - | 213 | 0,00112 | 0,0059 | 0,0003 5 | 9,22 | 10. |
- 140 046304
ил)мочевина | |||||||
214 | 1-(1-(4’-(3- Метоксипропил) [ 1, Г бифенил] -4-ил)циклопропил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 214 | 0,00329 | 0,0329 | 0,0012 6 | 10. | 10. |
215 | 1 -(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 (1 -(4 ’ -(3 -метоксипропил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)мочевина | 215 | 0,00248 | 0,0162 | 0,0005 42 | 7,55 | 10. |
216 | Хину клидин-3 -ил( 1 -(4 ’ ((пиридин-3илметокси)метил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 216 | 0,00933 | 0,201 | 0,0111 | 7,94 | 10. |
217 | 1 -(3 -Этилхину клидин-3 -ил)-3 (1 -(4 ’ -((пиридин-3 илметокси)метил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)мочевина | 217 | 0,0133 | 0,168 | 0,0040 2 | 10. | 10. |
218 | 1 -(3 -Пропилхину клидин-3 ил)-3 -(1 -(4 ’ -((пиридин-3 илметокси)метил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)мочевина | 218 | 0,011 | 0,0809 | 0,0029 7 | 7,95 | 10. |
219 | Хину клидин-3 -ил( 1 -(4 ’ ((пиримидин-5 илметокси)метил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 219 | 0,0466 | 0,118 | 0,0209 | 10. | 10. |
220 | 1 -(3 -Этилхину клидин-3 -ил)-3 (1 -(4 ’ -((пиримидин-5 илметокси)метил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)мочевина | 220 | 0,0516 | 0,114 | 0,0060 6 | 10. | 3,16 |
221 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил( 1 -(4 ’ -((пиримидин-5 илметокси)метил) [ 1, Г бифенил]-4ил)циклопропил)карбамат | 221 | 0,0521 | 0,0992 | 0,0211 | 10. | 10. |
222 | 1-(2-(4’-(3- | 222 | 0,0017 | 0,0307 | 0,0007 | 10. | 10. |
- 141 046304
Метоксипропил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 58 | ||||||
223 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ (гидроксиметил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 223 | 0,454 | 0,881 | 0,0216 | 10. | 10. |
224 | 1-(2-(4’-(2- Гидроксиэтил) [ 1, Г -бифенил] 4-ил)пропан-2-ил)-3-(3пропилхинуклидин-3 ил)мочевина | 224 | 0,0202 | 0,0643 | 0,0016 | 10. | 10. |
225 | 1 -(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 (2-(4 ’-(2-гидроксиэтил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 225 | 0,0294 | 0,229 | 0,0019 2 | 10. | 10. |
226 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2гидроксиэтил) [ 1, Г -бифенил] 4-ил)пропан-2-ил)карбамат | 226 | 0,148 | 0,656 | 0,0223 | 10. | 10. |
227 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(2(1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил) [1,1’ -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 227 | 0,027 | 0,122 | 0,0104 | 10. | 1,0 |
228 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(4’-(2-(1Н-1,2,3-триазол4-ил)этил) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 228 | 0,0182 | 0,0808 | 0,0060 8 | 7,65 | 3,16 |
229 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ (морфолинометил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 229 | 0,158 | 0,524 | 0,0532 | 10. | 10. |
230 | N-(2-(4’- (Морфо линометил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)- 1,4-диазабицикло [3.2.2] нонан4-карбоксамид | 230 | 2,28 | 1,79 | 0,417 | 10. | 10. |
231 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ морфолино [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 231 | 0,071 | 0,23 | 0,015 | 2,0 | 2,0 |
232 | 1 -(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)- | 232 | 0,0309 | 0,0642 | 0,0071 | 1,0 | 1,0 |
- 142 046304
3 -(2-(4 ’ -морфолино [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 7 | ||||||
233 | 1-(4-Метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 3 -(2-(4 ’ -морфолино [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 233 | 0,00568 | 0,00551 | 0,0007 26 | 1,0 | 1,0 |
234 | 1 -(3 -Эгилхинуклидин-3 -ил)-3 (2-(4 ’ -морфолино [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 234 | 0,0146 | 0,0326 | 0,0018 1 | 1,0 | 1,0 |
235 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ (метилсульфонил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 235 | 0,111 | 0,118 | 0,0199 | 10. | 10. |
236 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (2-(4 ’ -(метилсульфо нил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 236 | 0,0538 | 0,0744 | 0,0094 6 | 10. | 10. |
237 | 1-(2-(4’- (Метилсу льфонил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -пропилхину клидин-3 ил)мочевина | 237 | 0,0354 | 0,0329 | 0,0067 1 | 10. | 10. |
238 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ ((циклопропилметил)сульфон ил) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 238 | 0,0154 | 0,0501 | 0,0044 5 | 10. | 1,0 |
239 | 1-(2-(4- ((Циклопропилметил)сульфон ил) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 этилхинуклидин-3 ил)мочевина | 239 | 0,00987 | 0,0285 | 0,0032 1 | 10. | 1,0 |
240 | 1-(2-(4’- ((Циклопропилметил)сульфон ил) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 240 | 0,0133 | 0,0865 | 0,0059 7 | 10. | 1,0 |
- 143 046304
241 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(4’- ((циклопропилметил)сульфон ил) [ 1, Г -бифенил] -4ил)пропан-2-ил)карбамат | 241 | 0,00423 | 0,0122 | 0,0014 4 | 10. | 3,16 |
242 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -((3 метоксипропил)су льфонил) [ 1, 1 ’ -бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 242 | 0,0325 | 0,0825 | 0,0102 | 10. | 3,16 |
243 | 1 -(3 -Этилхину клидин-3 -ил)-3 (2-(4’-((3- метоксипропил)су льфонил) [ 1, 1 ’ -бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 243 | 0,0328 | 0,0573 | 0,0074 9 | 10. | 3,16 |
244 | 1-(2-(4’-((3- Метоксипропил)су льфонил) [ 1 , 1 ’-бифенил]-4-ил)пропан-2ил)-3 -(3 -пропилхинуклидин3-ил)мочевина | 244 | 0,0371 | 0,0341 | 0,0069 9 | 10. | 3,16 |
245 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’-((3,3диметилбутил)су льфонил) [1,1 ’ -бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 245 | 0,00185 | 0,0663 | 0,0007 16 | 6,74 | 0,316 |
246 | 1-(2-(4’-((3,3Диметилбутил)су льфонил) [ 1, 1 ’ -бифенил] -4-ил)пропан-2ил)-3 -(3 -метилхину клидин-3 ил)мочевина | 246 | 0,0017 | 0,0114 | 0,0006 24 | 10. | 1,0 |
247 | 1-(2-(4’-((3,3- Диметилбутил)су льфонил) [ 1, 1 ’ -бифенил] -4-ил)пропан-2ил)-3 -(3 -этилхину клидин-3 ил)мочевина | 247 | 0,00166 | 0,00428 | 0,0003 96 | 6,64 | 1,0 |
248 | 1-(2-(4’-((3,3- Диметилбутил)су льфонил) [ 1, 1 ’ -бифенил] -4-ил)пропан-2ил)-3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 248 | 0,00080 4 | 0,00684 | 0,0003 15 | 7,73 | 1,0 |
249 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ -(((1 (метоксиметил)циклопропил) | 249 | 0,0535 | 0,247 | 0,0058 2 | 10. | 2,15 |
- 144 046304
метил)су льфонил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | |||||||
250 | 1 -(3 -Этилхинуклидин-3 -ил)-3 (2-(4’-(((1- метоксиметил)циклопропил)м етил)су льфонил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)мочевина | 250 | 0,0201 | 0,0845 | 0,0044 1 | 10. | 1,0 |
251 | 1-(2-(4’-(((1- Метоксиметил)циклопропил) метил)су льфонил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2-ил)3 -(3 -пропилхинуклидин-3 ил)мочевина | 251 | 0,021 | 0,0475 | 0,0050 1 | 10. | 1,0 |
252 | Хинуклидин-3 -ил(2-(4 ’ (метилкарбамоил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 252 | 1,84 | 1,5 | 0,22 | 10. | 10. |
253 | Ы-Метил-(4 ’ -(2-(3-(3метилхинуклидин-3 ил)уреидо)пропан-2-ил) [1,1’бифенил] -4-карбоксамид | 253 | 0,751 | 2,0 | 0,201 | 2,0 | 2,0 |
254 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(4’- (метилкарбамоил) [1,1’бифенил] -4-ил)пропан-2ил)карбамат | 254 | 0,60 | 0,65 | 0,0638 | 10. | 10. |
255 | Х-Метил-4 ’ -(2-(3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)уреидо)пропан-2ил)бифенил-4-карбоксамид | 255 | 0,0469 | 3,42 | 0,0201 | 6,79 | 1,0 |
256 | N-(2-(4’- (Метилкарбамоил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | 256 | 12,3 | 4,44 | 0,729 | 10. | 10. |
257 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4 ’ диметилкарбамоил)бифенил4-ил)пропан-2-илкарбамат | 257 | 0,365 | 0,786 | 0,0772 | 10. | 10. |
258 | Ν,Ν-Диметил-4 ’ -(2-(3-(3 - | 258 | 0,281 | 2,34 | 0,049 | 10. | 10. |
- 145 046304
метилхинуклидин-3 ил)уреидо)пропан-2ил)бифенил-4-карбоксамид | |||||||
259 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4’- (диметилкарбамоил)бифенил4-ил)пропан-2-илкарбамат | 259 | 0,134 | 0,179 | 0,0205 | 10. | 10. |
260 | N-(2-(4’- (Диметилкарбамоил)бифенил4-ил) пропан-2-ил) -1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | 260 | 8,55 | 1,64 | 0,302 | 10. | 10. |
261 | Х,Х-Диметил-4’-(2-(3-(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)уреидо)пропан-2ил)бифенил-4-карбоксамид | 261 | 0,0608 | 0,354 | 0,0141 | 10. | 3,16 |
262 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4 ’ (пиперидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)карбамат | 262 | 0,0196 | 0,112 | 0,0035 | 10. | 1,0 |
263 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4 ’ -(пиперидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-илкарбамат | 263 | 0,0145 | 0,075 | 0,0030 1 | 10. | 1,0 |
264 | 1 -(3 -Эгилхинуклидин-3 -ил)-3 (2-(4 ’ -(пиперидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)мочевина | 264 | 0,0137 | 0,0674 | 0,0021 3 | 10. | 1,0 |
265 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4 ’ (морфолин-4карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-илкарбамат | 265 | 0,48 | 0,454 | 0,0399 | 10. | 2,15 |
266 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4 ’ -(морфолин-4карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-илкарбамат | 266 | 0,399 | 0,284 | 0,0227 | 10. | 1,0 |
267 | 1 -(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)3 -(2-(4 ’ -(морфолин-4карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)мочевина | 267 | 0,363 | 2,77 | 0,119 | 0,565 | 10. |
- 146 046304
268 | 1-(4-Метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) 3 -(2-(4 ’ -(морфолин-4карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)мочевина | 268 | 0,166 | 0,648 | 0,0315 | 10. | 1,0 |
269 | Х-(2-(4’-(Морфолин-4карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | 269 | 23, | 2,16 | 0,518 | 10. | 10. |
270 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4 ’ -(4,4дифторпиперидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)карбамат | 270 | 0,025 | 0,067 | 0,0035 6 | 10. | 1,0 |
271 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4’-(4,4дифторпиперидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-илкарбамат | 271 | 0,00942 | 0,0607 | 0,0026 4 | 10. | 0,316 |
272 | 1-(2-(4’-(4,4- Дифторпиперидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 этилхинуклидин-3 ил)мочевина | 272 | 0,0164 | 0,0249 | 0,0021 5 | 10. | 1,0 |
273 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4 ’-(3,3дифторазетидин-1 карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)карбамат | 273 | 0,108 | 0,074 | 0,0106 | 10. | 3,16 |
274 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4 ’-(3,3 -дифторазетидин1 -карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-илкарбамат | 274 | 0,0304 | 0,0673 | 0,0047 8 | 10. | 1,0 |
275 | 1 -(2-(4 ’ -(3,3 - Дифторазетидин1 -карбонил)бифенил-4ил)пропан-2-ил)-3 -(3 этилхинуклидин-3 ил)мочевина | 275 | 0,0756 | 0,0554 | 0,0029 2 | 10. | 1,0 |
276 | 1-(4-Метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4 -ил) - 3 -(2-(3 -(3 -(морфолин-4- | 276 | 0,020 | 1,53 | 0,0296 | 10. | 3,16 |
- 147 046304
карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)мочевина | |||||||
277 | 1 -(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)3 -(2-(3 -(3 -(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)мочевина | 277 | 0,0917 | 2,03 | 0,0801 | 10. | 10. |
278 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил-2-(3 -(3 -(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)про пан-2 -илкарбамат | 278 | 0,593 | 1,44 | 0,053 | 10. | 10. |
279 | Хину клидин-3 -ил-2-(3 -(3 (морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)карбамат | 279 | 4,33 | 3,92 | 0,217 | 10. | 3,16 |
280 | 1 -(3 -Метилхинуклидин-3 -ил)3 -(2-(4-(4-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)мочевина | 280 | 0,164 | 1,94 | 0,0491 | 10. | 1,0 |
281 | 1-(4-Метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 3 -(2-(4-(4-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)мочевина | 281 | 0,0316 | 0,44 | 0,0077 9 | 10. | 1,0 |
282 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил-2-(4-(4-(морфолин-4карбонил)фенокси)фенил)про пан-2 -илкарбамат | 282 | 0,479 | 0,66 | 0,0404 | 10. | 3,16 |
283 | Хину клидин-3 -ил-2-(4-(4(диметилкарбамоил)фенокси) фенил)пропан-2-илкарбамат | 283 | 0,606 | 1,03 | 0,114 | 10. | 10. |
284 | Ν,Ν-Диметил-4-(4-(2-(3 -(3 метилхинуклидин-3 ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 284 | 0,201 | 3,78 | 0,0607 | 10. | 10. |
285 | Ν,Ν-Диметил-4-(4-(2-(3 -(4метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 285 | 0,0163 | 0,725 | 0,0064 8 | 10. | 1,0 |
286 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)-2-(4-(4- | 286 | 0,437 | 0,793 | 0,0316 | 10. | 10. |
- 148 046304
(диметилкарбамоил)фенокси) фенил)пропан-2-илкарбамат | |||||||
287 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4-(4(диметилкарбамоил)фенокси) фенил)пропан-2-илкарбамат | 287 | 1,33 | 2,2 | 0,229 | 10. | 3,16 |
288 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(3-(3- (диметилкарбамоил)фенокси) фенил)пропан-2-илкарбамат | 288 | 0,203 | 1,18 | 0,0502 | 10. | 10. |
289 | Ν,Ν-Диметил-3 -(3-(2-(3-(3метилхинуклидин-3 ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 289 | 0,104 | 1,41 | 0,0917 | 9,26 | 10. |
290 | Ν,Ν-Диметил-4-(4-(2-(3 -(4метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 290 | 0,0191 | 2,58 | 0,0268 | 10. | 3,16 |
291 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4-(4(мети лкарбамоил) фенокси) фе нил)пропан-2-илкарбамат | 291 | 1,91 | 2,31 | 0,0902 | 10. | 3,16 |
292 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4- ил-2-(4-(4- (мети лкарбамоил) фенокси) фе нил)пропан-2-илкарбамат | 292 | 0,207 | 1,22 | 0,0412 | 10. | 10. |
293 | Х-Метил-4-(4-(2-(3-(3метилхинуклидин-3 ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 293 | 0,186 | 5,37 | 0,046 | 10. | 1,0 |
294 | Х-Метил-4-(4-(2-(3 -(4-метил1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 294 | 0,0124 | 0,843 | 0,0070 6 | 10. | 1,0 |
295 | (Хинуклидин-3 -ил)-2-(3 -(3 (мети лкарбамоил) фенокси) фе нил)пропан-2-илкарбамат | 295 | 1,02 | 1,75 | 0,147 | 10. | 10. |
296 | Х-Метил-3-(3-(2-(3-(3метилхинуклидин-3 ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | 296 | 0,20 | 5,47 | 0,155 | 10. | 10. |
297 | N-Метил-З -(3-(2-(3 -(4-метил- | 297 | 0,0102 | 1,37 | 0,0132 | 10. | 1,0 |
- 149 046304
1 -азабицикло [3.2.2]нонан-4ил)уреидо)пропан-2ил)фенокси)бензамид | |||||||
298 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)-2-(3-(3- (мети лкарбамоил) фенокси) фе нил)пропан-2-илкарбамат | 298 | 0,138 | 1Д | 0,0308 | 10. | 3,16 |
299 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)-2-(4-(4-(пиперидин-1 карбонил)фенокси)фенил)про пан-2 -илкарбамат | 299 | 0,0154 | 0,192 | 0,0036 7 | 10. | 1,0 |
300 | 1-(4-Метил-1- азабицикло [3.2.2] но нан-4 -ил) 3 -(2-(4-(4-(пиперидин-1 карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)мочевина | 300 | 0,00685 | 0,0876 | 0,0015 4 | 10. | 0,316 |
301 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)-2-(4-(4-(4,4дифторпиперидин-1 - карбонил)фенокси)фенил)про пан-2 -илкарбамат | 301 | 0,0172 | 0,0494 | 0,0033 9 | 10. | 1,0 |
302 | 1-(2-(4-(4-(4,4Дифторпиперидин-1 карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)-3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)мочевина | 302 | 0,00422 | 0,0317 | 0,0014 7 | 10. | 1,0 |
303 | 1-(2-(4-(4-(3,3- Дифторазетидин-1 карбонил)фенокси)фенил)про пан-2-ил)-3 -(4-метил-1 азабицикло [3.2.2] но нан-4 ил)мочевина | 303 | 0,00763 | 0,0389 | 0,0012 4 | 10. | 0,316 |
304 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4-(4фенилпиперазин-1 карбонил)фенил)пропан-2илкарбамат | 304 | 1,73 | 0,355 | 0,0959 | 10. | 10. |
305 | N-(2-(4-(4- (Метилкарбамоил)фенокси)фе нил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2]нонан-4- | 305 | 0,399 | 0,299 | 0,0195 | 10. | 1,0 |
- 150 046304
карбоксамид | |||||||
306 | 1-(3 -Эгилхинуклидин-3 -ил)-3 (2-(4-(4-фенилпиперазин-1карбонил)фенил)пропан-2ил)мочевина | 306 | 0,0951 | 0,257 | 0,032 | 10. | 3,16 |
307 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4-(6-(2метоксиэтокси)пиридин-3 ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 307 | 0,735 | 4,34 | 0,0972 | 10. | 10. |
309 | Хинуклидин-3 -ил-2-(4-(6-(2метоксиэтокси)пиридин-2ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 309 | 0,106 | 0,188 | 0,014 | 10. | 3,16 |
308 | Хинуклидин-3 -ил-2-(3 -(5-(2метоксиэтокси)пиридин-2ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 308 | 0,254 | 0,314 | 0,0358 | 7,77 | 1,0 |
312 | Хинуклидин-3 -ил-2-(3 -(6-(2метоксипропокси)пиридазин3 -ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 312 | 1,66 | 1,34 | 0,103 | 10. | 1,0 |
313 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(3-(6-(2метоксипропокси)пиридазин2-ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 313 | 0,0889 | 0,47 | 0,0107 | 10. | 10. |
314 | N-(2-(3 -(6-(3метоксипропокси)пиридазин3 -ил)фенил)пропан-2-ил-)-1,4диазобицикло [3.2.2] нонан-4карбоксамат | 314 | 2,63 | 4,91 | 0,118 | 10. | 10. |
315 | Хинуклидин-3 -ил(2-(3 -(5-(3 метоксипропокси)пиразин-2ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 315 | 0,197 | 0,435 | 0,0259 | 10. | 1,0 |
316 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(3-(5-(3- метоксипропокси)пиразин-2ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 316 | 0,028 | 0,152 | 0,0043 9 | 10. | 10. |
317 | N-(2-(3-(5-(3- | 317 | 0,295 | 0,656 | 0,0291 | 10. | 1,0 |
- 151 046304
Метоксипропокси)пиразин-2и л) фенил) пропан-2-ил) -1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | |||||||
318 | Хину клидин-3 -ил(2-(3 -(6этоксипиридазин -3ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 318 | 1,46 | 0,635 | 0,0699 | #NUM! | 1,0 |
319 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(3-(6-(3этоксипиридазин-3 ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 319 | 0,075 | 0,121 | 0,0080 4 | 10. | 10. |
310 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4-(5-(2- метоксиэтокси)пиридин-2ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 310 | 0,123 | 0,145 | 0,0121 | 10. | 3,16 |
320 | Хину клидин-3 -ил(2-(4-(5-(3 метоксипропокси)пиразин-2ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 320 | 0,131 | 0,201 | 0,0112 | 10. | 1,0 |
321 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(4-(5-(3- метоксипропокси)пиразин-2ил)фенил)пропан-2- ил)карбамат | 321 | 0,0461 | 0,108 | 0,0063 9 | 10. | 1,0 |
322 | N-(2-(4-(5-(3- Метоксипропокси)пиразин-2ил)фенил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | 322 | 1,07 | 1,44 | 0,0999 | 10. | 1,0 |
311 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил-2-(4-(5-(2- метоксиэтокси)пиридин-2ил)фенил)пропан-2илкарбамат | 311 | 0,076 | 0,103 | 0,0085 | 10. | 3,16 |
323 | Хину клидин-3 -ил(2-(3 -(5-(3 метоксипропокси)пиримидин2-ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 323 | 1,16 | 0,508 | 0,0488 | 10. | 1,0 |
- 152 046304
324 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(3-(5-(3метоксипропокси)пиримидин2-ил)фенил)пропан-2ил)карбамат | 324 | 0,0969 | 0,157 | 0,0084 9 | 10. | 1,0 |
325 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)2-метилбут-З -ин-2ил)мочевина | 325 | 0,092 | 0,399 | 0,0079 4 | 10. | 10. |
326 | 1-(4-(4-(2- Метоксиэтил)фенил)-2метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 пропилхинуклидин-3 ил)мочевина | 326 | 0,0266 | 0,123 | 0,0042 9 | 3,16 | 3,16 |
327 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (4-(4-(метоксиметил)фенил)2-метилбут-З -ин-2ил)мочевина | 327 | 0,0962 | 0,343 | 0,0147 | 10. | 10. |
328 | 1-(4-(4- (Метоксиметил) фенил) -2 метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 пропилхинуклидин-3 ил)мочевина | 328 | 0,0251 | 0,115 | 0,0033 2 | 3,16 | 3,16 |
329 | Хинуклидин-3 -ил(4-(4-(2метоксиэтокси)фенил)-2метилбут-3-ин-2-ил)карбамат | 329 | 3,14 | 2,7 | 0,284 | 10. | 10. |
330 | 1-(4-(4-(2- Метоксиэтокси)фенил)-2метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 пропилхинуклидин-3 ил)мочевина | 330 | 0,104 | 0,203 | 0,0064 1 | 10. | 3,16 |
331 | Хинуклидин-3-ил(4-(4-(3метоксипропокси)фенил)-2метилбут-3-ин-2-ил)карбамат | 331 | 1,33 | 1,76 | 0,118 | 10. | 10. |
332 | 1 -(3 -Эгилхину клидин-3 -ил)-3 (2-метил-4-(4-((пиридин-3 илметокси)метил)фенил)бут- 3 -ин-2-ил)мочевина | 332 | 0,0494 | 0,945 | 0,0155 | 10. | 10. |
333 | 1 -(2-Метил-4-(4-((пиридин-3 илметокси)метил)фенил)бут3-ин-2-ил)-3-(3- | 333 | 0,0161 | 0,413 | 0,0061 8 | 10. | 3,16 |
- 153 046304
пропилхинуклидин-3 ил)мочевина | |||||||
334 | Хинуклидин-3 -ил(4-(4-((3,3 диметилбутил)сульфонил)фен ил)-2-метилбут-3 -ин-2ил)карбамат | 334 | 0,0802 | 0,317 | 0,0118 | 3,28 | 10. |
335 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(4-(4-((3,3- диметилбутил)сульфонил)фен ил)-2-метилбут-3 -ин-2ил)карбамат | 335 | 0,0146 | 0,193 | 0,0043 2 | 2,15 | 1,0 |
336 | 1-(4-(4-((3,3- Диметилбутил)сульфонил)фе нил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 (4-метил-1- азабицикло [3.2.2] нонан-4ил)мочевина | 336 | 0,0012 | 0,0388 | 0,0009 02 | 10. | 10. |
337 | 1-(4-(4-((3,3- Диметилбутил)сульфонил)фе нил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 (3 -метилхину клидин-3 ил)мочевина | 337 | 0,0145 | 0,0941 | 0,0025 4 | 2,15 | 1,0 |
338 | 1-(4-(4-((3,3- Диметилбутил)сульфонил)фе нил)-2-метилбут-3 -ин-2-ил)-3 (3 -этилхину клидин-3 ил)мочевина | 338 | 0,00445 | 0,0721 | 0,0009 84 | 2,15 | 1,0 |
339 | 1 -(4-(4-( 1 -Мето кси-2 мети лпропан-2 -ил) фенил) -2метилбут-3 -ин-2-ил)-3 -(3 метилхинуклидин-3 ил)мочевина | 339 | 0,136 | 0,72 | 0,0257 | 10. | 10. |
340 | Хинуклидин-3 -ил(2-(2-(4-(3 метоксипропокси)фенил)тиаз ол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат | 340 | 0,17 | 0,197 | 0,0426 | 10. | 10. |
341 | 1-Азабицикло[3.2.2]нонан-4ил(2-(2-(4-(3- метоксипропокси)фенил)тиаз ол-4-ил)пропан-2-ил)карбамат | 341 | 0,0193 | 0,0904 | 0,0071 9 | 10. | 10. |
342 | N-(2-(2-(4-(3- Метоксипропокси)фенил)тиаз | 342 | 0,666 | 0,393 | 0,0851 | 10. | 10. |
- 154 046304
ол-4-ил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | |||||||
343 | Хинуклидин-3 -ил(2-(2-(4-(2метоксиэтокси)фенил)тиазол4-ил)пропан-2-ил)карбамат | 343 | 0,36 | 0,106 | 0,0198 | 10. | 1,0 |
344 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил(2-(2-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)тиазол4-ил)пропан-2-ил)карбамат | 344 | 0,0658 | 0,0564 | 0,0087 6 | 10. | 1,0 |
345 | N-(2-(2-(4-(2- Метоксиэтокси)фенил)тиазол4-ил)пропан-2-ил)-1,4диазабицикло [3.2.2] нонан-4 карбоксамид | 345 | 2,54 | 0,369 | 0,091 | 10. | 3,16 |
346 | Хинуклидин-3-ил-2-(5-(4-(2метоксиэтокси)фенил)пириди н-2-ил)пропан-2-ил)карбамат | 346 | 0,0507 | 0,266 | 0,0111 | 10. | 3,16 |
347 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил-2-(5-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пириди н-2-ил)пропан-2-илкарбамат | 347 | 0,0368 | 0,15 | 0,0058 2 | 10. | 1,41 |
348 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил-2-(5-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пириди н-2-ил)пропан-2-илкарбамат (отдельный энантиомер А) | 348 | 0,0278 | 0,0872 | 0,0035 2 | 10. | 1,0 |
349 | 1 -Азабицикло [3.2.2] нонан-4ил-2-(5-(4-(2- метоксиэтокси)фенил)пириди н-2-ил)пропан-2-ил)карбамат (отдельный энантиомер В) | 349 | 0,25 | 0,233 | 0,0144 | 10. | 1,0 |
Пример 351.
Ингибирование глюкозилцерамид-синтазы на модели поликистоза почек.
У мышей, гомозиготных для мутации Nek8jck, вызывают поликистоз почек (мыши jck). Гистология показывает, что почки у некоторых 3-дневных мышат от гетерозиготных родителей имеют небольшие отдельные кисты, очерченные кубовидными эпителиальными клетками и 15-дневные имеют кисты, очерченные уплощенным эпителием. Болезнь прогрессирует, но не очевидна при пальпации почек до по меньшей мере 4-5-недельного возраста. Гомозиготы обычно остаются активными почти до самой смерти и обычно погибают в возрасте 20-25 недель. Гомозиготные самки фертильны, но впоследствии не заботятся о своем помете; гомозиготные самцы фертильны, но сообщается, что фертильность снижается в возрасте свыше 15 недель. В печени, селезенке или поджелудочной железе гистологические анормальности не обнаружены (Atala et al., 1993).
Для того чтобы оценить действие ингибитора GCS на поликистоз почек, соединение 156 (S)хинуклидин-3-ил(2-(4'-(2-метоксиэтокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамат вводят в корм мышей jck в дозах 15, 30 и 50 мг/кг. Второе соединение хинуклидин-3-ил(2-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)пропан2-ил)карбамат (далее в данном описании GZ 161) вводят в корм мышей jck в дозе 60 мг/кг.
Введение соединения начинают в возрасте от 3 до 4 недель и продолжают до тех пор, пока мышей не умерщвлят в возрасте 9 недель. Действие соединений на фенотип заболевания оценивают, измеряя массу тела, азот мочевины крови (BUN) и сывороточный GL1. Дополнительное действие на отношение масса почек/масса тела (K/BW), объем кист, BUN, почечный GL1 и сывороточный GL1 также измеряют в конце жизни при окончании исследования.
Как показано на фиг. 3, соединение 156 вызывает дозозависимое ингибирование GL1, что ассоциируется с уменьшенным ростом кист и сохранением функции почек. Дозозависимое уменьшение пред
- 155 -
Claims (20)
- ставлено графически, а также в числах, при этом выраженные проценты представляют собой процентное уменьшение уровней GL1 по сравнению в контрольных группах с носителем. Фиг. 3 показывает измерения массы тела в контрольной группе с носителем, подопытных группах с тремя дозами соединения 156 и группе с GZ 161, при этом при дозах 30 мг/кг и 50 мг/кг соединения 156 имеются статистические различия с контрольной группой с носителем. Фиг. 3 также показывает измерения отношения массы почек к массе тела между контрольной группой с носителем, подопытными группами с тремя дозами соединения 156 и группой с GZ 161, при этом все группы с соединением 156 и GZ 161 статистически отличаются от контрольной группы с носителем. Фиг. 3 также показывает измерения объема кист и BUN в контрольной группе с носителем, подопытных группах с тремя дозами соединения 156 и группе с GZ 161, при этом все группы с GZ 161 и соединением 156 статистически отличаются от контрольной группы с носителем.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения лизосомной болезни накопления у субъекта, где лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, состоящей из болезни Гоше, Фабри, GM1-ганглиозидоза, недостаточности GM2активатора, болезни Тея-Сакса или Сандхоффа, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующей структурной формулой:или его фармацевтически приемлемой соли, где n равен 1, 2;m равен 0 или 1;р равен 1;t равен 0 или 1;у равен 1;z равен 0 или 1;Е представляет собой О;X1 представляет собой CR1, когда m равен 1, или N, когда m равен 0;X2 представляет собой О или -NH;X3 представляет собой прямую связь или -NH;X4 представляет собой прямую связь или CR4R5;X5 представляет собой прямую связь или О;R1 представляет собой Н или (C1-C6)αлкил;R4 и R5 выбирают независимо из (C1-C6)алкила или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоедиены, образуют сπиро(C3-C10)циклоaлкильный цикл;R6 представляет собой -Н или (C1-C6)aлkил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами галогена;А1 представляет собой (С6-С12)арил, (С2-С9)гетероарил или (С2-C9)гетероциклоaлкил, где А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена; (С1-С6)алкокси, -ОН;А2 представляет собой (С6-С12)арил или (С2-С9)гетероарил, где А2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С2-С9)гетероциклоалкила;R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;(С1-С6)алкилсульфонила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкокси и (С3-С10)циклоалкила;(С1-С6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; и (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси;при условии, что, когда X3 представляет собой -NH и X4 представляет собой CR4R5, тогда А2 должен быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из- 156 046304 (С2-С9)гетероциклоалкила, R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкила или (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;(C1-C6)алкилсульфонила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из (С1—С6)алкокси и (C3-C10)циклоалкила;(C1-C6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, циано, (С1—С6)алкокси, (^-Qwokc^Ci-Qwokcu, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2—С9)гетеро— арила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси;или (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси; или (С3-С10)циклоалкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, при условии, что соединение не представляет собой 1-{2-[4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4ил] пропан-2-ил } -3 —(3 -метил-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -ил)мочевину, где в каждом случае (С2—С9)гетероциклоалкил содержит от 3 до 10 кольцевых атома, где от 2 до 9 атомов кольца являются атомами углерода и оставшиеся кольцевые атомы выбирают из группы, состоя— щей из азота, серы и кислорода; и где в каждом случае (С2—С9)гетероарил содержит 5-10 атомов цикла, где 2-9 атомов цикла являются атомами углерода, а оставшиеся атомы цикла выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
- 2. Способ по п.1, где n равен 1; t равен 0; у равен 1; и z равен 1.
- 3. Способ по п.1 или 2, где m равен 1; Е представляет собой О; X2 представляет собой О; и X3 представляет собой NH.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где X4 представляет собой CR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо представляет собой метил.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где R6 представляет собой Н.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой водород или метил.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где X4 представляет собой прямую связь.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где А1 представляет собой (С2-С9)гетероарил, выбранный из изотиазола, фурана, оксазола, изоксазола, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, индола, бензотиазола, бензоизоксазола, бензопиразола, бензоимидазола, бензофурана и бензооксазола.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где X5 представляет собой прямую связь.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Фабри.
- 11. Способ по любому из пп.1-9, где лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Г оше типа 2 или болезнь Г оше типа 3.
- 12. Применение соединения, представленного формулой (I), которая определена в любом из пп.1-9, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения лизосомной болезни накопления у субъекта, где лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, состоящей из болезни Г оше, Фабри, GM1-ганглиозидоза, недостаточности GM2-активатора, болезни Тея—Сакса или Сандхоффа.
- 13. Применение по п.12, где лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше или болезнь Фабри.
- 14. Применение соединения, представленного формулой (I), которая определена в любом из пп.1-9, для лечения лизосомной болезни накопления у субъекта, где лизосомную болезнь накопления выбирают из группы, состоящей из болезни Гоше, Фабри, GM1-ганглиозидоза, недостаточности GM2-активатора, болезни Тея—Сакса или Сандхоффа.
- 15. Применение по п.14, где лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше или болезнь Фабри.
- 16. Соединение, представленное следующей структурной формулой:или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 1, 2;— 157 — m равен 1;р равен 1;t равен 0 или 1;у равен 1;z равен 0 или 1;Е представляет собой О;X1 представляет собой CR1;X2 представляет собой О или -NH;X3 представляет собой -NH;X4 представляет собой прямую связь или CR4R5;X5 представляет собой прямую связь или О;R1 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;R4 и R5 выбирают независимо из (С1-С6)алкила или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоедиены, образуют спиро(С3-С10)циклоалкильный цикл;R6 представляет собой -Н или (С1-С6)алкил;А1 представляет собой (С6-С12)арил или (С2-С9)гетероарил, выбранный из изотиазола, фурана, оксазола, изоксазола, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, индола, бензотиазола, бензоизоксазола, бензопиразола, бензоимидазола, бензофурана и бензооксазола, где А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена; (С1-С6)алкокси, -ОН;А2 представляет собой (С6-С12)арил или (С2-С9)гетероарил, где А2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С3-С6)циклоалкила и (С2-С9)гетероциклоалкила;R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;(С1-С6)алкилсульфонила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкокси и (С3-С10)циклоалкила;(C1 -С6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; и (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, (С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила;при условии, что когда X4 представляет собой CR4R5, тогда А2 должен быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С2-С9)гетероциклоалкила;R8R9N-CO-, где каждый из R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, или R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной одной-тремя галогеногруппами;(С1-С6)алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкокси и (С3-С10)циклоалкила;(C1 -С6)алкила, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; и (С1-С6)алкилокси, замещенного одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, (С1-С6)алкокси, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; а также при условии, что соединение не представляет собой 1-{2-[4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4ил] пропан-2-ил} -3 -(3 -метил-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)мочевину, где в каждом случае (С2-С9)гетероциклоалкил содержит от 3 до 10 кольцевых атома, где от 2 до 9 атомов кольца являются атомами углерода и оставшиеся кольцевые атомы выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и где в каждом случае (С2-С9)гетероарил содержит 5-10 атомов цикла, где 2-9 атомов цикла являются атомами углерода, а оставшиеся атомы цикла выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
- 17. Соединение по п.16, где n равен 1; t равен 0; у равен 1; и z равен 1.
- 18. Соединение по п.16 или 17, где m равен 1; Е представляет собой О; X2 представляет собой О; и X3 представляет собой NH.
- 19. Соединение по любому из пп.16-18, где X4 представляет собой CR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо представляет собой метил.
- 20. Соединение по любому из пп.16-19, где R6 представляет собой Н.- 158 -
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61/699,714 | 2012-09-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046304B1 true EA046304B1 (ru) | 2024-02-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US12060349B2 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
US20210261557A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
AU2019222801B2 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
EA046304B1 (ru) | Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы | |
OA17263A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors. | |
SG193532A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
OA16599A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors. |