UA118747C2 - Інгібітори глюкозилцерамідсинтази - Google Patents
Інгібітори глюкозилцерамідсинтази Download PDFInfo
- Publication number
- UA118747C2 UA118747C2 UAA201503339A UAA201503339A UA118747C2 UA 118747 C2 UA118747 C2 UA 118747C2 UA A201503339 A UAA201503339 A UA A201503339A UA A201503339 A UAA201503339 A UA A201503339A UA 118747 C2 UA118747 C2 UA 118747C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- equal
- alkyl
- heterocycloalkyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000003892 ceramide glucosyltransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 118
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 85
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 47
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 33
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 774
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 588
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 419
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 418
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 417
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 411
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 363
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 298
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 252
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 225
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 219
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 197
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 194
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 166
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 154
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 claims description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 119
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 73
- -1 isopropenylphenyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 32
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 30
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 claims description 29
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 28
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 27
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 18
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 18
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 13
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 11
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- 201000002648 nephronophthisis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims description 6
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 6
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 claims description 6
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 claims description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000002814 Autosomal Recessive Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017354 Autosomal recessive polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 3
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 claims description 3
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 claims description 3
- 208000034946 Juvenile nephronophthisis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000001228 nephronophthisis 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000022330 Acquired cystic kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004201 Ceramidases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000751 Ceramidases Proteins 0.000 claims 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037310 Gaucher disease type 2 Diseases 0.000 claims 1
- 208000037311 Gaucher disease type 3 Diseases 0.000 claims 1
- 241001163834 Visoka Species 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 210
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 12
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 11
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 10
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 5
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003408 sphingolipids Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- LFSMHRHEOPZZFU-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1COC1 LFSMHRHEOPZZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1N(C)CCC11CNCC1 OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000020322 Gaucher disease type I Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000611265 Sathuvachari virus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKZCFKDCASOTPJ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-2-methylbut-3-yn-2-yl] carbamate Chemical compound C(N)(OC(C)(C#CC1=CC=C(C=C1)F)C)=O WKZCFKDCASOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXUNHBUCDIQLB-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Ce+] Chemical compound [Cl-].[Ce+] HNXUNHBUCDIQLB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012247 phenotypical assay Methods 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)NC(N)=O LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004137 sphingolipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Винахід стосується інгібіторів глюкозилцерамідсинтази (GCS), застосовних для лікування хвороб обміну речовин, таких як лізосомні хвороби накопичення, застосовних або одних, або в комбінації з ферментною замісною терапією, для лікування кістозної хвороби або для лікування раку.
Description
Винахід стосується інгібіторів глюкозилцерамідсинтази ((305), застосовних для лікування хвороб обміну речовин, таких як лізосомні хвороби накопичення, застосовних або одних, або в комбінації з ферментною замісною терапією, для лікування кістозної хвороби або для лікування раку.
Опис
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується взагалі галузі терапевтичних засобів проти полікістозних хвороб, раку і захворювань обміну речовин. Конкретніше винахід стосується інгібіторів глюкозилцерамід-синтази (0505), застосовних для лікування таких захворювань, як захворювання обміну речовин, включаючи лізосомні хвороби накопичення, або одних або в комбінації з ферментною замісною терапією, для лікування нейропатичної хвороби, кістозної хвороби або для лікування раку.
Огляд рівня техніки
Глюкозилцерамід-синтаза (5305) являє собою основний фермент, який каталізу початкову стадію глікозилування при біосинтезі глікосфінголіпідів на основі глюкозилцераміду (5513, а саме, шляхом основного перенесення глюкози з ШОЮОР-глюкози (ОР-Сіє) у церамід з утворенням глюкозилцераміду (див. фіг. 1). ЄС5 являє собою трансмембранний інтегральний білок типу ПШ, локалізований у цис/медіальних цистернах Гольджі. Вважають, що глікосфінголіпіди (351) є інтегральними для динаміки багатьох подій у клітинній мембрані, включаючи клітинні взаємодії, передачу сигналу і транспорт. Показано (див. Матазпйа еї аї.,
Ргос. Маї). Асад. сі. ОСОБА, 1999, 96(16), 9142-9147), що синтез структур 51 суттєвий для ембріонального розвитку і для диференціювання деяких тканин. Церамід відіграє центральну роль у метаболізмі сфінголіпідів, і показано, що даун-регуляція активності ЗС5 чинить помітну дію на структуру сфінголіпідів зі зменшеною експресією глікосфінголіпідів. Сфінголіпіди (5) відіграють роль біомодуляторів у фізіологічних, а також патологічних станах. Зокрема, виявляється, що сфінголіпіди і їхні регулюючі ферменти відіграють деяку роль в адаптивних реакціях на хронічну гіпоксію в серці новонародженого щура (див. ЕЇ Амапії еї аї., Ргозіадіапаіпе а Ої пе" Ііріа Медіаюгв, 2005, 78(1-4), 249-263).
Інгібітори СС5 запропоновані для лікування ряду захворювань (див., наприклад,
УМО2005068426). Таке лікування включає лікування хвороб збереження гліколіпідів (наприклад, хвороб Тея-Сакса, Сандхоффа, дефіциту активатора СМ2, гангліозидозу СМІ і хвороби Фабрі), хвороб, пов'язаних з накопиченням гліколіпідів (наприклад, хвороби Гоше; інгібітор 5С5 міглустат (Завеска) схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Гоше типу 1, див. Тгеїбег еї
Зо а|., Хепобріоїїса, 2007, 37(3), 298-314), хвороб, що викликають гіпертрофію або гіперплазію нирки, таку як діабетична нефропатія; хвороб, що викликають гіперглікемію або гіперінсулінемію; онкозахворювань, при яких синтез гліколіпідів є анормальним, інфекційних захворювань, викликаних організмами, що використовують як рецептори поверхневі гліколіпіди, інфекційних захворювань, при яких синтез глюкозилцераміду є необхідним або важливим, захворювань, при яких відбувається надлишковий синтез гліколіпідів (наприклад, атеросклерозу, полікістозу нирок і гіпертрофії нирки), нейронних захворювань, ушкодження нейронів, запальних захворювань або розладів, пов'язаних з рекрутментом і активацією макрофагів (наприклад, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, астми і сепсису) і цукрового діабету й ожиріння (див. МО 2006053043).
Зокрема, показано, що надекспресія (зС5 залучена до множинної лікарської стійкості і руйнує апоптоз, який викликається церамідом. Наприклад, Тиглап5Кі еї аї. (Ехрегітепіа!
Нетаїйо!іоду, 2005, 33(1), 62-72) показали, що церамід індукує апоптоз у клітинах при гострому мієлоїдному лейкозі (АЇМ), Її що Р-глікопротеїн (р-др) додає стійкості до апоптозу, який викликається церамідом, причому модуляція шляху церамід-глюкозилцерамід робить помітний внесок у таку стійкість у клітинах ТЕ-1. Таким чином, інгібітори ЗС5 можуть застосовуватися для лікування проліферативних розладів шляхом індукції апоптозу в підданих захворюванню клітинах.
Суть винаходу
Даний винахід стосується сполуки, представленої наступною структурною формулою: ). ро ( ); 1 ( ) , х2 хЗ А! Ди ужив п р І або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; т дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1;
Ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1 або 2; 7 дорівнює 0, 1 або 2;
Е являє собою 5, О, МН, МОН, ММО», МСМ,МЕ, МОРЕ. або МОВ;
Х являє собою СК", коли т дорівнює 1, або М, коли т дорівнює 0; хг являє собою О, -МН, -СНе-, 50», МН-50», СН(С:і-Св)алкіл або -МН2; хз являє собою прямий зв'язок, О, -МН, -СНе-, СО, СН(С:і-Св)алкіл, ЗО2МН, -СО-МН або -МАЗ;
Х" являє собою прямий зв'язок, СКУВ», СН».СВИВ» або СНо-(С1-Св)алкіл-СВ"В»;
Хо являє собою прямий зв'язок, О, 5, 502, СВ", (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкілокси, -О-(С1-
Св)алкіл, (С1-Св)алкеніл, (С1-Св)алкенілокси, -Н/-(Сз-С1о)циклоалкіл, (Сз-С1іо)циклоалкіл-В"7-, -В7- (Св-Сіг)арил, (Св-Сіг)дарил-В"-, /-В/-(С2-Се)гетероарил, (Сг2-Се)гетероарил-Н"-, /- -Н/"-(О2-
Се)гетероциклоалкіл і (Сг-Се)гетероциклоалкіл-В"-, при цьому К" являє собою прямий зв'язок, о, 5, 50», СВ"В», (С1-Свзалкіл, (С1-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкеніл, (С1-Св)алкенілокси; і також при цьому, коли Х? визначається як -В"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-С1о)циклоалкіл-В"-, -В7- (Св-Сіг)дарил, (Се-Сіг)дарил-Н"-, /-Н/-(С2-Со)гетероарил, (С2-Се)гетероарил-В"-, /-: «-В"-(С2-
Се)гетероциклоалкіл і (С2-Се)угетероциклоалкіл-Н"-, при цьому (Сз-Сіо)циклоалкільні, (Св-
Сіг)арильні, (С2-Се)гетероарильні, (С2-Со)гетероциклоалкільні групи необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкіленілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, (С:і-Св)діалкіламіно, (С1-Св)алкокси, О(Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (С:1-Св)алкілокси, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (Сі-Св)алкілкарбонілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
ВеАРМ-СО-, при цьому кожний з Р і Е? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С1-Св)алкілу, або 8 ї ЕР можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1і-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С:-Св)алкокси і (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і (С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси;
Е являє собою (Св-Сі2)арил, (С2-Се)гетероарил, (С1-Св)алкіл, (Се-Се)гетероарил(С1-Св)алкіл;
ВА" являє собою Н, СМ, (С1-Св)алкілкарбоніл або (С1-Св)алкіл; кожний з К2 і ВЗ являє собою незалежно -Н, (Сі-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, (Св-
Сіг2)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Св)алкіл(Свє-С1іг)арилу, галоген(Св-Сіг)дарилу і галоген(С2-
Со)гетероарилу, або, необов'язково, коли Х?г являє собою -МН-, і Х? являє собою -МНАЗ, В? і КЗ можуть бути узяті разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, з утворенням неароматичного гетероциклу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, (Сі-Св)алкілу, (Св-Сіг)дарилу, (С2-Се)гетероарилу, (С1-Св)алкіл(Св-
С:іг)арилу, галоген(Се-С:іг)арилу і галоген(С2-Со)гетероарилу;
В" ї Е? вибирають незалежно з Н, (С1-Св)алкілу або беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Стіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу;
АЯ являє собою -Н, галоген, -СМ, (Свє-Сіг)дарил, (Св-Сіг)дарилокси, (С:і-Св)алкілокси; (С1-
Св)алкіл, необов'язково заміщений одним-чотирма атомами галогену, або (Сі-Св)алкіл;
А" являє собою (С2-Св)алкініл; (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (Сг2-Со)гетероарил, (Сг2-
Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; (С:і-Св)алкенілу, аміно, (С1-
Св)алкіламіно, (Сі-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, нітро, СМ, -ОН, (С:-Св)алкілокси, необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (Сі-Св)алкоксикарбонілу і (Сі- 60 Св)алкілкарбонілу;
Аг являє собою НН, (Сз-Стіо)циклоалкіл, (Сеє-Сіг)дарил, (С2-Се)гетероарил, /(С2-
Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; (С:1-Св)алкіленілу, аміно, (С1- Св)алкіламіно, (С:1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, О(Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (С1-Св)алкілокси, необов'язково заміщений одним-трьома атомами галогену; (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкоксикарбонілу, (Сі-Св)алкілкарбонілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С2-
Со)гетероциклоалкілу,
В8А»М-СО-, при цьому кожний з КЗ ії КЕ? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або КЗ ї КЕ? можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Сео)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (Сі-Св)алкокси і (Сз-
Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, /(Сг-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси; за умови, що сума пі ж уж не перевищує 6; за умови, що коли р дорівнює 0, Х2 являє собою МН-50», і ХЗ являє собою МН; за умови, що коли п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х? являє собою
МН, Е являє собою 0, ХЗ являє собою МН, А? являє собою Н, і Х? являє собою прямий зв'язок,
А! не є незаміщеним фенілом, галогенфенілом або ізопропенілфенілом; за умови, що коли п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х? являє собою 0,
Е являє собою О, ХЗ являє собою МН, А" являє собою (Св-Сіг)арил, і Х" являє собою прямий
Ко) зв'язок, А? являє собою Н, і КЕ" являє собою Н, тоді Е? не є циклогексилом; за умови, що коли п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х? являє собою
МН, Е являє собою ОО, ХЗ являє собою СН», обидва БК" і Ех являють собою атоми водню, А? являє собою Н, і Х? являє собою прямий зв'язок, тоді А! не є незаміщеним фенілом; і за умови, що коли ХУ являє собою О, -МН, -СНе-, СО, -СН(С:і-Св)алкіл, БО2МН, -СО-МН- або -
МАЗ, ї Х" являє собою С"В?, СНаСВ"В», або СНе-(С1-Св)алкіл-«СВУВ», тоді А? повинен являти собою (Сз-С1іо)циклоалкіл, (Свє-Сіг)арил, (С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, ЕЗА?М-СО-, при цьому кожний з КЗ ї В вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С:1-Св)алкілу, або ЕЗ і ЕР можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2г-Со)гетероциклоалкілу, (Се-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со-
Сое)гетероциклоалкілу, (Сг-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
Деякі аспекти винаходу включають уведення вищевказаної сполуки пацієнту як частини комбінованої терапії, що включає ферментну замісну терапію (ЕКТ) і терапію за допомогою малих молекул (ЗМТ), для зменшення кількості і/або інгібування накопичення субстрату в пацієнта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1. бо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 3, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 2, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 3, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 2, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 1, у дорівнює 2, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 0, у дорівнює 2, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, і Х' являє собою СЕ".
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0, і Х' являє собою М.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хг являє собою 0, і ХЗ являє собою МН.
Зо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хе являє собою МН, і Х? являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хг являє собою СнНе, і ХЗ являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хг? являє собою МН, і Х? являє собою СН».
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою 5, Хг являє собою МН, і Х? являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0, Е являє собою
О, Х' являє собою МН, і Х? являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хе являє собою МН, і ХЗ являє собою СО-МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, р дорівнює 0,
Х2 являє собою МН-50», і ХЗ являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з К- і КЕ? являє собою (С1-Св)алкіл або узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-С1о)циклоалкоксициклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з К- і КЕ? являє собою метил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому КЕ" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому КЕ" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіроциклопропільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкоксициклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2-Св)алкініл або (Св-Сі2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою тіофен, 60 триазол, ізотіазол, фуран, оксазол, ізоксазол, пірол, імідазол, піразол, тіазол, піридин,
піримідин, піридазин, індол, бензотіазол, бензоізоксазол, бензопіразол, бензоімідазол, бензофуран, бензооксазол або бензоізоксазол.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, азетидиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, барбітурил, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-
З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, піперизин-2-оніл, піперизин-3-оніл, хроманіл, 2-піролініл, З-піролініл, імідазолідиніл, 2- імідазолідиніл, 1,4-діоксаніл, 8-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, З3-азабіцикло|3.2.1|октаніл, 3,8- діазабіциклоЇ3.2.Поктаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.2|октаніл, октагідро-2Н-піридо(/1,2-а|піразиніл, З-азабіцикло|4.1.0)гептаніл, З-азабіциклої/3.1.О|гексаніл, 2- азаспіро(4.4|нонаніл, 7-окса-1-азаспіро|4.4|Інонаніл, 7-азабіцикло|2.2.2)гептаніл, октагідро-1Н- індоліл, 2,6-діазаспіро|3.З)гептан, 2-азаспіроЇ3.З)гептан, 2,7-діазаспіроІ|4.4|Інонан, азепан, 1,4- діазепан, 3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|гептан, 2-азабіцикло(2.2.1)гептан, 7-азабіцикло|2.2.2|октан, 3- азабіциклоїЇ3.1.1|гептан або б-азабіциклої3.1.1|гептан.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою бензо(С2-
Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою 2,3- дигідробензої|б5І/1,4|діоксин або 2,2-дифторбензоїбІ/1,З|діоксол.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Ке являє собою Н.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою СЕН».
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з ЕК" і Е? являє собою метил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому КЕ" і Е? узяті разом з атомом
Зо вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіроциклопропільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому К" ї Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкоксициклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому Аг являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою піридин.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Аг являє собою (С2- Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, азетидиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, барбітурил, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-
З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, піперизин-2-оніл, піперизин-3-оніл, хроманіл, 2-піролініл, З-піролініл, імідазолідиніл, 2- імідазолідиніл, 1,4-діоксаніл, 8-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, З3-азабіцикло|3.2.1|октаніл, 3,8- діазабіциклоЇ3.2.Поктаніл, 2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.2|октаніл, октагідро-2Н-піридо|(1,2-а|піразиніл, З3-азабіцикло|4.1.О|гептаніл, З-азабіцикло|3.1.О)гексаніл, 2- азаспіроІ4.4|Інонаніл, 7-окса-1-азаспіро|4.4|нонаніл, 7-азабіцикло|2.2.2|гептаніл або октагідро- 1нН-індоліл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому К' являє собою водень або метил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою О; Х" являє собою МН; К' являє собою Н; Кі 60 АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сев-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою О; Х" являє собою МН; К' являє собою Н; Кі
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою О; Х" являє собою МН; К' являє собою Н; Кі
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
Ко) 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; ХХ? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен БЕ" і 2? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКЗ і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 31 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен БЕ" і 2? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2- 60 Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКЗ і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен БЕ" і 2? незалежно являє собою метил; К? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:2г)арил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
Ко) 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКЗ і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:2г)арил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою 60 прямий зв'язок, О або СКУВЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Сев-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; КК і КЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; БУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКЗ і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; КК і КЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сев-
С:г2г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Хг являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕВ" і 2? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; КК і КЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3: 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Хг являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕВ" і 2? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2г-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; К- і ЕЕ» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сев-
Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКЗ і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; К- і ЕЕ» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або 60 спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)арил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКУРВЗ» і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; К- і ЕЕ» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен В" ії Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А' являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ" і ЕЕ» незалежно являє собою метил; БЕЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВ ії А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А' являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СВУ": і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; Х? являє собою МН; кожен Б: і 5» незалежно являє собою метил; М являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВУ ї А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг2-Сое)гетероарил;
Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; Х? являє собою МН; кожен Б: і 5» незалежно являє собою метил; М являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сев-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє 60 собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКЗ і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сев-
С:г2г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або З; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; КЕ" і
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; ХЗ являє собою МН; К' являє собою Н; кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СТА» і Аг являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; КЕ" і
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
Аг являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; ХЗ являє собою МН; К' являє собою Н; кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і Аг являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" ї Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:ігдарил; Х? являє собою прямий зв'язок. О або СК"ВА» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою ОО; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє 60 собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" ї Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕК"В? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою ОО; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок ОО або СЕН? і А? являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:ігдарил; Х? являє собою прямий зв'язок. О або СК"ВА» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"Н» і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє 60 собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо?
являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок ОО або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок ОО або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5052; Х2г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ: і ЕЕ» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКУ: і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5052; Х2г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ: і ЕЕ» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 31 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А' являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; Х? являє собою МН; кожен Б: і 5» незалежно являє собою метил; М являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг2)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або 60 СВ ї А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз- Сіо)циклоалюкоксициклу; ЖК? являє собою водень або метил; А являє собою (Со-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК" і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок ОО або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2- Се)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"Н? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; КЕ" і
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; ХЗ являє собою МН; К' являє собою Н; кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Со-Со)гетероарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"НА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; КЕ" і
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
Аг являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; ХЗ являє собою МН; К' являє собою Н; 60 кожен НВ" ї Е» незалежно являє собою метил; Ре являє собою водень або метил; А" являє собою
(С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" ї Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою ОО; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" ї Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КО? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"Н? і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою ОО; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо» являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом
Зо вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СНе; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, ОО або СКАН» і А? являє собою (Се2- Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 60 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В? і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; БУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК'Н? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом
Зо вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х?» являє собою прямий зв'язок О або СВ'Я» і А? являє собою (С2- Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5052; Х2г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ: і ЕЕ» незалежно являє собою метил; К? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВУ? і А? являє собою (С2-Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 60 1; Е являє собою 5052; Х2г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ: і ЕЕ» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Сое)гетероарил;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сг-Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; Х? являє собою МН; кожен Б: і 5» незалежно являє собою метил; М являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СР ї А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; ЕК" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сто)циклоалкоксициклу; БК являє собою водень або метил; А являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В? і А? являє собою (С2-
Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; Х? являє собою МН; кожен Б: і 5» незалежно являє собою метил; М являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен Р: і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; КЕ" і
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; ХЗ являє собою МН; К' являє собою Н; 60 кожен РЕ: ії Е» незалежно являє собою метил; Ре являє собою водень або метил; А" являє собою
(Со-Со)гетероарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"НА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" ї Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою ОО; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СК"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і В» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5052; Х2г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ: і ЕЕ» незалежно являє собою метил; К9 являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0; 60 Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; К" і ЕК? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
С:іо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сг-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ" і ЕЕ» незалежно являє собою метил; БЕЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? ії А? являє собою (Сг2г-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКУРВЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 31 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою О; Х" являє собою МН; К' являє собою Н; Кі
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н;
Ко) кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; К5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сі2)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою О; Х" являє собою МН; К' являє собою Н; Кі
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СК"В5 і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г2г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен БЕ" і 2? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз- 60 Стіо)циклоалкіл; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"РВ5 і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен БЕ" і 2? незалежно являє собою метил; К5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г2г)арил; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або З; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СН»е; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"РВ5 і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3;ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СН»ег; кожен КЕ і 5 незалежно являє собою метил; К5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
Ко) 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г2г)арил; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; кожен КЕ" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СНг; Х? являє собою МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В5 і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою Сг; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК" і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сев- Сіг)арил; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СК"РВ5 і Аг являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; НУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою 60 прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (Сз-С:1о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕВ"РВЗ і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК: і 5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; К- і ЕЕ» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; МУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сев-
С:г2г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; К- і ЕЕ» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; К" і ЕК? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А' являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ" і ЕЕ» незалежно являє собою метил; БЕЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг2)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або
СВ і А? являє собою (Сз-Со)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; К" і ЕК? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; РУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ" і ЕЕ» незалежно являє собою метил; БЕЗ являє собою водень або метил; А' являє собою (Сз-Стіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ» і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або 60 спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)арил; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СВУ і А? являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕЗ і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СО-МН; кожен Е: і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; КЕ" і
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"'Н» і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою О; Х" являє собою МН; К' являє собою Н; Кі
АВ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою О; ХЗ являє собою МН; В являє собою Н; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Стіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН» і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (Сз- Со)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен БЕ" і 2? незалежно являє собою метил; К? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; КК" і ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або 60 спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
С:іо)циклоалкіл; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СКАН» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен В" ії В? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»е; В" Її ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; кожен ВЕ: і Е? незалежно являє собою метил; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»е; В" Її ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
С:іо)циклоалкіл; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СКАН» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; кожен ВЕ: і Е? незалежно являє
Ко) собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; КК Її ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою СН»е; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; К? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; КК Її ЕЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Сто)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕВ"Н» і А? являє собою (С2- Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою СН»е; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; КК і КЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або 60 спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕК" і Е? незалежно являє собою метил; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; КК і КЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
С:іо)циклоалкіл; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СКАН» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Хг являє собою МН; ХЗ являє собою МН; кожен ЕВ" і 2? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; К- і ЕЕ» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно являє
Ко) собою метил; К? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; В і ЕЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
С:іо)циклоалкіл; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СКАН» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 50»; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; кожен ЕК" і ЕЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; К" і ЕК? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
С:іо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ" і ЕЕ» незалежно являє собою метил; БЕЗ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; К" і ЕК? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, З утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл; 60 Хо являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"Вз і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; кожен ВЕ" і ЕЕ» незалежно являє собою метил; БЕЗ являє собою водень або метил; А' являє собою (Сз-Стіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; Х? являє собою СО-МН; кожен Е: і Е? незалежно являє собою метил; К? являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Сое)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; В" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
С:іо)циклоалкіл; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СКАН» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Зо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Аг являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, де сполуку вибирають із групи, у яку входять: 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илІ2-(2,4-дифтобіфеніл-4-іл)/упропан-2-ілікарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илі2-І4-(1,3-бензотіазол-б-ілуфеніл|пропан-2-ілукарбамат; 1-азабіциклоЇ3.2.2|нон-4-ілі1-І(5-(4-фторфеніл)піридин-2-іл|циклопропіл)карбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-3З-илі1-І(3-(4-фторфенокси)феніл|циклопропіл)ікарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илі1-(4-(1,3-бензотіазол-5-ілуфеніл|циклопропіл)карбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-ил/1-(4-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-ілуциклопропілІікарбамат; 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-илІЗ-(4-фторбіфеніл-4-іл)уоксетан-3-іл|карбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илі1-(6-(4-фторфенокси)піридин-2-іл|циклопропіл)укарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илІЗ-(4-фторбіфеніл-4-іл)упентан-3-ілікарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-3З-илі2-(2-(4-фторфеніл)-2Н-індазол-б-іл|пропан-2-ілукарбамат; 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-илі2-(2-(1Н-пірол-1-іл)піридин-4-іл|пропан-2-ілукарбамат; 1-(З-етил-1-азабіцикло(|2.2.2окт-З-ил)-3-(1-(4-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|сечовина;
М-(1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3-ил)-М'-1-(4-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|етандіамід; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-ил(1-4-(4,4-дифторциклогексил)окси|феніл)циклопропіл)карбамат; 1-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нон-4-іл)-3-11-(5-фенілпіридин-2-ілуциклопропіл|сечовина; 1-1-(42-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|-1-метил-3-(3-метил-1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3- ил)сечовина; 1-2-(42-(2-метоксіетокси)біфеніл-4-іл|Іпропан-2-іл)-3-(3-метил-1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3- ил)сечовина; 2-(1-азабіциклоЇ3.2.2|нон-4-іл)-М-(11-(5-фенілпіридин-2-ілуциклопропіл)|ацетамід; 3-(4-фторбіфеніл-4-іл)-3-метил-М-(4-метил)-1-азабіцикло|3.2.2|нон-4-іл)бутанамід; діамід М-(2-(біфеніл-4-іл/упропан-2-іл)-М'-(З-метил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)сірчані кислоти; діамід М-(2-(4-фторбіфеніл-4-іл)упропан-2-іл)-М'-(З-метил-1-азабіциклої|2.2.2|окт-З-ил)сірчаної кислоти; бо 1-(3-бутил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)-3-12-11-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|пропан-2-
ілусечовина; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-3З-илІ4-(4-фторфеніл)-2-метилбут-3-ин-2-ілІікарбамат; 1-(3З-бутил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-3-(4-(4-фторфеніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл|ісечовина;
М-П1-(4-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4-карбоксамід; 1-(2-(2-фтор|І1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-3- іл)усечовина; 1-(2-(2-фтор|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(4-метил-1-азабіцикло|4.2.2|декан-4- іл)усечовина; 1-(2-(2-фтор|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метил-1-азабіцикло|4.2.2|декан-3- іл)сечовина і 1-(2-(2-фтор|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(5-метил-1-азабіцикло|4.2.2|декан-5- іл)усечовина.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або розладу, що опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ССЗ, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу, що опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу такого, як рак.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу такого, як порушення обміну речовин.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу такого, як нейропатична хвороба.
Даний винахід також стосується способу, коли нейропатична хвороба являє собою хворобу
Альцгеймера.
Даний винахід також стосується способу, коли нейропатична хвороба являє собою хворобу
Зо Паркінсона.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу такого, як полікістозна хвороба. Полікістозні хвороби включають, але не обмежуються перерахованим, полікістозні хвороби нирок, такі як набутий полікістоз нирок (АКСО), полікістоз, пов'язаний з діалізом, аутосомно-домінантний полікістоз нирок (АОРКО), аутосомно-рецесивний полікістоз нирок (АКРКО), уроджений полікістоз нирок (СМК), полікістозна дисплазія нирок, термінальна стадія ниркової недостатності (ЕБКО), медулярна губчата нирка (М5К), нефронофтиз- медулярна комплексна кістозна хвороба нирок (ММСО), нефронофтиз-уремічна медулярна комплексна кістозна хвороба нирок, ювенільний нефронофтиз, медулярна кістозна хвороба нирок, нирково-клітинний рак (КСО), туберозний склероз (Т5), хвороба Гіппеля-Ліндау (УНІ 5).
Даний винахід також стосується способів лікування, зменшення інтенсивності або попередження полікістозних хвороб.
Даний винахід також стосується способу індукції зниженої каталітичної активності глюкозилцерамід-синтази в клітині іп міго, що включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули І.
Даний винахід також стосується сполуки формули |! ((5)-хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- метоксіетокси)|(1,1'"біфеніл|-4-іл/упропан-2-іл)укарбамату), яка представлена наступною структурною формулою (в) о тсн,
Още 0 або її фармацевтично прийнятної солі або проліків.
Даний винахід також стосується сполуки формули |! (4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2-
метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин- 4-карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою 6)
М еЕ (в) й о и
М М т хх
М
ДЯ че або її фармацевтично прийнятної солі або проліків.
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4-((2- метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)іпіперидин-4-карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М в)
Е
(в)
Н о Ьье
М М т в й
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4-((2- метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин- 4-карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
(в
Е о
Н о
М М й жу -
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-З3-іл)іпіперидин-4-карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
(в)
Е
М 9-7
Н
М М в хх
М -
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4- карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
(в)
Е
М о н
М М й У --
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4-(2- метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)іпіперидин-4-карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
9)
Е о) ї зд
М М в в
М -
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4-(2- метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
(9)
Е
(в)
М моя
М М
В У
-
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4-(2- фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3-іл)/упіперидин-4-карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
8)
Е
(в) м вождь
М М в в
М -
Даний винахід також стосується сполуки формули І (4-фтор-1-(4-(4-(2- фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксаміду), яка представлена наступною структурною формулою
М
С
(в) ї о
М М т в -
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом наявності лізосомної хвороби накопичення, причому спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, і в деяких втіленнях сполука формули І представлена наступною структурною формулою (Ф) о св ден
У деяких втіленнях винаходу лізосомна хвороба накопичення є результатом порушення метаболічного шляху глікосфінголіпідів.
У деяких втіленнях винаходу лізосомна хвороба накопичення являє собою хворобу Гоше,
Фабрі, См:і-гангліозидоз, недостатність Смо-активатора, хворобу Тея-Сакса або Сандхоффа.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, причому спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули
І і введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту.
У деяких втіленнях винаходу лізосомний фермент являє собою глюкоцереброзидазу, альфа-галактозидазу А, гексозамінідазу А, гексозамінідазу В або См'і-гангліозид-р- галактозидазу.
У деяких втіленнях винаходу суб'єкт перед лікуванням має підвищені рівні лізосомного субстрату, і один раз отримуючи таке лікування, суб'єкт має менші загальні кількості лізосомного субстрату в сечі і плазмі, ніж суб'єкт, якого лікували або одним лізосомним ферментом або однією сполукою.
У деяких втіленнях винаходу субстратом Є глоботриаозилцерамід або лізоглоботриаозилцерамід і їхні комбінації.
Даний винахід також стосується способу зниження активності глюкозилцерамідсинтази (оС5) у суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або однієї або в комбінованій терапії з ферментною замісною терапією.
Даний винахід також стосується способу зниження накопичення зС5-утвореного матеріалу в суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або однієї або в комбінованій терапії з ферментною
Зо замісною терапією.
Даний винахід стосується способу комбінованої терапії для лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає навперемінне призначення замісної ферментної терапії і терапії за допомогою малих молекул.
Даний винахід стосується способу комбінованої терапії для лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає одночасне призначення замісної ферментної терапії і терапії за допомогою малих молекул.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом полікістозної хвороби, причому спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули |, і в деяких втіленнях сполука формули І представлено наступною структурною формулою:
(в
Ф пай ав вурко
У деяких втіленнях винаходу полікістозні хвороби являють собою набутий полікістоз нирок (АКСО), полікістоз, пов'язаний з діалізом, аутосомно-домінантний полікістоз нирок (АОРКО), аутосомно-рецесивний полікістоз нирок (АКРКО), уроджений полікістоз нирок (СМК), полікістозну дисплазію нирок, термінальну стадію ниркової недостатності (Е5КО), медулярну губчату нирку (М5К), нефронофтиз-медулярну комплексну кістозну хворобу нирок (ММСОБО), нефронофтиз-уремічну медулярну комплексну кістозну хворобу нирок, ювенільний нефронофтиз, медулярну кістозну хворобу нирок, нирково-клітинний рак (КОС), туберозний склероз (Т5), хворобу Гіппеля-Ліндау (УНІ 5).
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х" являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з ХЗ і Х" незалежно являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою
О; Х? являє собою 0, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою
О; Х? являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою
О; Х? являє собою Сне, і Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0; Е являє собою
О; Х являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; р дорівнює 0;
Х2 являє собою МІН-50», і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
Ко) 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН, і Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою Снее, і Х" являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН, і ХУ" являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 0; Е являє собою 0; Х? являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 0; Х? являє собою МН-50О», і Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою прямий зв'язок, О, 5, ЗО», СВ"; (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкеніл або (С1-Св)алкенілокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х?» являє собою -О-(С1-
Св)алкіл, -Н"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл-В"-, -В/-(Св-Сіг)арил, (Св-Сіг2)арил-В-, -В7- (С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил-В -, -В'"-(С2-Се)гетероциклоалкіл і (С2-
Со)гетероциклоалкіл-НК"-, при цьому К/ являє собою прямий зв'язок, О, 5, 5О»2, СВ"В»; (С-
Св)алкіл, (С1-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (С1і-Св)алкеніл або (С1-Св)алкенілокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І. при цьому А? являє собою Н, (Сз-
Стіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; (С1-Св)алкіленілу, аміно, (Сі-Св)алкіламіно, (С:1-Св)діалкіламіно, (С1-
Св)алкокси, О(Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (Сі-Св)алкілокси, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (Сі-Св)алкілкарбонілу або (С1-Св)галогеналкілу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому Аг являє собою (Сз-
Стіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (С2-Со)гетероциклоалкілу, КУВ?М-СО-, при цьому кожний з К8 ї КУ вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С:1-Св)алкілу, або ЕЗ і ЕР можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Сг-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, /(Сг-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою О, -МН, -СНе- ; СО, СН(С:-Св)алкіл, БО2МН, -СО-МН або -МАЗ; Х" являє собою СЕ"В?, СНоСВ"В? або -(С1-
Св)алкіл-СВ"В і А? представляє собою (Сз-С:о)циклоалкіл, (Се-Сіг)арил, (С2-Со)гетероарил, (С2-
Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (С2-Со)гетероциклоалкілу,
ВЗА»М-СО-, при цьому кожний з КЗ ії КЕ? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або КЗ ї КЗ можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Сео)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (Сі-Св)алкокси і (Сз-
Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1і-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2г-Со)гетероциклоалкілу, (Се-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со- Се)гетероциклоалкілу, (Сг-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Аг являє собою (Сз-
Стіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-
Сое)гетероциклоалкіл, при цьому А? заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, ЕЗА?М-СО-, при цьому кожний з КЗ ї В вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С:1-Св)алкілу, або ЕЗ і ЕР можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; 60 і (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка
Зо складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою О, -МН, -СНе- ;-СО, СН(С:-Св)алкіл, ЗО2МН, -СО-МН або -МАЗ; Х" являє собою СВ"ВА», СН»СВ"А або СНе»-(С1-
Св)алкіл-«СНЯЯН» і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (Сг-Со)гетероарил, (С2-
Сое)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Се)гетероциклоалкіл, при цьому А? заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (С2-Се)гетероциклоалкілу, ЕЗВ?М-
СО-, при цьому кожний з КЗ? ї Е? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С1-
Св)алкілу, або КУ ї КУ можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1і-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіоциклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2г-Со)гетероциклоалкілу, (Се-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со-
Се)гетероциклоалкілу, (Сг-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А! являє собою феніл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою феніл, заміщений (С:-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1; ї дорівнює 0; у дорівнює 1; 7 дорівнює 1; Х' являє собою СЕ; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; КЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ», при цьому кожен
Ко) В" ї Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень; А" являє собою феніл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК", і А? являє собою феніл, заміщений (С:-Св)алкоксі(С1-
Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули я и Я зов, або її фармацевтично прийнятної солі або проліків.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою піперидин, необов'язково заміщений галогеном.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою піримідин, необов'язково заміщений галогеном.
Варто мати на увазі, що в різних комбінованих терапіях за винаходом застосування терапії за допомогою малих молекул може відбуватися до, одночасно з або після застосування ферментної замісної терапії. Подібним чином, застосування ферментної замісної терапії може відбуватися до, одночасно з або після застосування терапії за допомогою малих молекул.
Визначення
Використовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" позначає або фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або фармацевтично прийнятну сіль приєднання основи сполуки, що розкривається в даній заявці, яка може вводитися без якої(их)- небудь наступної(их) істотної(их) небажаної(их) біологічної(их) дійїй) або наступної(их) шкідливої(их) взаємодії(й) з будь-яким іншим компонентом фармацевтичної композиції, у якій вона може міститися.
Використовуваний у даному описі термін "проліки" позначає фармакологічне похідне вихідної лікарської молекули, що вимагає біотрансформації, або спонтанної або ферментативної, в організмі для вивільнення активного лікарського засобу. Наприклад, проліки є різними варіантами або похідними сполук формули І, що мають групи, здатні відщеплюватися у певних умовах метаболізму, і які після відщеплення стають сполуками формули 1. Потім такі проліки є фармацевтично активними іп мімо, коли вони піддаються сольволізу у фізіологічних умовах або піддаються ферментативному розкладанню. Пролікарські сполуки в даному описі можуть називатися простими, подвійними, потрійними і т. д., залежно від числа стадій біотрансформації, необхідних для вивільнення активного лікарського засобу в організмі, і числа функціональних груп, які присутні у формі попередника. Форми проліків часто представляють переваги розчинності, тканинної сумісності або відстроченого вивільнення в організмі ссавця (див. Випадага, Оезідп ої Ргодгидв, рр. 7-9, 21-24, ЕІбеміег, Атв5іегаат, 1985, і Зймегптап, Те
Огдапіс Спетівігу ої Огиа Оевзідп апа Од Асійоп, рр. 352-401, Асадетіс Ргез5, Зап Оієдо, Саїїї., 1992). Проліки, звичайно відомі в техніці, включають добре відомі похідні кислот, такі як, наприклад, ефіри, отримані взаємодією вихідних кислот із придатним спиртом, аміди, отримані взаємодією сполуки вихідної кислоти з аміном, основними групами, взаємодіючими з утворенням ацилованих похідних основ, і т. д. Звичайно, інші пролікарські похідні можна поєднувати з іншими особливостями, що розкриваються в даному описі, для посилення біодоступності. По суті, фахівці в даній галузі техніки будуть мати на увазі, що деякі з розкритих у даному випадку сполук, які мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в проліки. Проліки включають сполуки, що мають амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг із двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно з'єднані через пептидні зв'язки з вільними аміно-, гідрокси- або карбоксильними групами сполук, що розкриваються в даному описі. Амінокислотні залишки включають 20 амінокислот, що зустрічаються в природі, позначаються звичайно трибуквеними символами, і також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3- метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Проліки також включають сполуки, що мають карбонатну,
Зо карбаматну, амідну або алкілефірну частину, ковалентно зв'язану з будь-яким з вищевказаних замісників, розкритих у даному описі.
Використовуваний у даному описі термін "(С1і-Св)алкіл" позначає насичений лінійний або розгалужений вільний радикал, що складається, по суті, з 1-6 атомів вуглецю і відповідного числа атомів водню. Приклади (Сі-Св)далкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і т. д. Звичайно, для фахівців будуть повністю зрозумілими інші (Сч1-
Св)алкільні групи, визначені перевагою даного розкриття.
Використовуваний у даному описі термін "(Сз-С:о)циклоалкіл" позначає неароматичний вільний радикал, що утворює щонайменше один цикл, що складається, по суті, з 3-10 атомів вуглецю і відповідного числа атомів водню. Як такі, (Сз-Сіо)циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Окремі цикли таких поліциклічних циклоалкільних груп можуть мати різні зв'язки, наприклад, конденсовані, місточкові, спіро і т. д., на додаток до заміщення ковалентного зв'язку. Приклади (Сз-Сіо)циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнаніл, біцикло/3.2.1|октаніл, октагідропенталеніл, спіро|4.5|деканіл, циклопропіл, заміщений циклобутилом, циклобутил, заміщений циклопентилом, циклогексил, заміщений циклопропілом, і т. д. Звичайно, для фахівців будуть повністю зрозумілими інші (Сз-С:о)циклоалкільні групи, визначені перевагою даного розкриття.
Використовуваний у даному описі термін "(Сг-Се)гетероциклоалкіл" позначає неароматичний вільний радикал з 3-10 атомами (тобто, атомами циклу), які утворюють щонайменше один цикл, при цьому 2-9 атомів циклу є атомами вуглецю, а атомі(ї) циклу, який(які) залишився(лися) (тобто, гетероатомії) циклу) вибирають із групи, яка складається з азоту, сірки і кисню. Як такі, (С2-Со)гетероциклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Окремі цикли таких поліциклічних гетероциклоалкільних груп можуть мати різні зв'язки, наприклад, конденсовані, місточкові, спіро- і т. д., на додаток до заміщення ковалентного зв'язку. Приклади (С2-Со)гетероциклоалкільних груп включають піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, азетидиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, барбітурил, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-3-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3- тетрагідродіазин-і-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, піперизин-2-оніл, піперизин-З3-оніл, 60 хроманіл, 2-піролініл, З-піролініл, імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 1,4-діоксаніл, 8-
азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, З-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, 3,8-діазабіцикло/3.2.1|октаніл, 2,5- діазабіцикло(2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло/2.2.2|октаніл, октагідро-2Н-піридоїЇ1,2-а|піразиніл, 3- азабіциклоїЇ4.1.О|гептаніл, З-азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, 2-азаспіро|4.4Інонаніл, 7-окса-1- азаспіроІ4.4|Інонаніл, 7-азабіцикло/2.2.2|гептаніл, октагідро-1Н-індоліл і т. д. Як правило, (Сг2- Сое)гетероциклоалкільна група типово приєднується до основної структури через атом вуглецю або атом азоту. Звичайно, для фахівців будуть повністю зрозумілими інші (С2-
Се)гетероциклоалкільні групи, визначені перевагою даного розкриття.
Використовуваний у даному описі термін "(Сг-Се)гетероарил" позначає ароматичний вільний радикал з 5-10 атомами (тобто, атомами циклу), які утворюють щонайменше один цикл, при цьому 2-9 атомів циклу є атомами вуглецю, а атомії) циклу, який(які) залишився(лися) (тобто, гетероатомії) циклу) вибирають із групи, яка складається з азоту, сірки і кисню. Як такі, (С2-
Со)гетероарильні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Окремі цикли таких поліциклічних гетероарильних груп можуть мати різні зв'язки, наприклад, конденсовані, місточкові, спіро- і т. д., на додаток до заміщення ковалентного зв'язку. Приклади (Се2-
Се)гетероарильних груп включають фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,5-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, піразоло|З3,4-б|піридиніл, цинолініл, птеридиніл, пуриніл, 6б,7-дигідро-5Н-І1|Іпіридиніл, бензо(|бІгіофеніл, 5,6,7,8- тетрагідрохінолін-З-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл і бензоксазиніл і т. д. Як правило, (Сг-Сео)гетероарильна група типово приєднується до основної структури через атом вуглецю, однак фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, коли деякі інші атоми, наприклад, гетероатоми циклу, можуть приєднуватися до основної структури. Звичайно, для фахівців будуть повністю зрозумілими інші (С2-Се)гетероарильні групи, визначені перевагою даного розкриття.
Використовуваний у даному описі термін "(Св-Сіо)дарил" позначає або феніл нафтил.
Використовуваний у даному описі термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод.
Зо Використовуваний у даному описі термін "аміно" позначає радикал, що має атом азоту і 1-2 атоми водню. Як такий, термін "аміно" узагалі стосується первинних і вторинних амінів. У зв'язку з цим використовуваний в описі і прикладеній формулі винаходу термін "третинний амін" представляється загальною формулою ВВ'М-, при цьому К і ЕК є вуглецевими радикалами, які можуть або не можуть бути ідентичними. Проте, термін "аміно" узагалі може використовуватися в даному описі для опису первинного, вторинного або третинного аміну, і фахівець у даній галузі техніки легко зможе установити ідентифікацію аміну з урахуванням контексту, у якому даний термін використовується в даному розкритті.
Використовуваний у даному описі термін "комбінована терапія" позначає лікування пацієнта за допомогою двох або більше терапевтичних платформ (наприклад, ферментної замісної терапії і терапії за допомогою малих молекул) у програмах періодично повторюваного, чергованого і/або одночасного лікування. Приклади програм лікування можуть включати, але не обмежуються зазначеним: (1) ферментну замісну терапію, потім терапію за допомогою малих молекул; (2) терапію за допомогою малих молекул, потім ферментну замісну терапію; (3) ферментну замісну терапію одночасно з терапією за допомогою малих молекул і (4) будь-яку комбінацію варіантів, згаданих вище. Комбінована терапія може надати при необхідності тимчасове накладення терапевтичних платформ, залежно від клінічного ходу даної хвороби накопичення в даного суб'єкта.
Використовуваний у даному описі термін "ферментна замісна терапія" або "ЕКТ" позначає введення екзогенно отриманого природного або рекомбінатного ферменту пацієнту, який потребує цього. У випадку лізосомної хвороби накопичення, наприклад, у пацієнта накопичуються небезпечні рівні субстрату (тобто, матеріалу, що зберігається) у лізосомах через недостатність або порушення у ферменті, відповідальному за метаболізацію субстрату, або через недостачу ферментного активатора, необхідного для власної ферментної функції.
Ферментна замісна терапія пропонується пацієнту для зниження рівнів (тобто, зменшення маси) накопиченого субстрату в уражених тканинах. Таблиця 1 надає список лізосомних хвороб накопичення й ідентифікує недостачу відповідних ферментів і накопичений субстрат для кожного захворювання. Ферментні замісні терапії для лікування лізосомних хвороб накопичення добре відомі в медицині. Відповідно до комбінованої терапії за винаходом лізосомні ферменти, ідентифіковані в таблиці 1, можуть використовуватися для ферментної замісної терапії для бо зниження рівнів відповідного субстрату в пацієнта з діагнозом відповідної лізосомної хвороби збереження.
Використовуваний в даному описі термін "ефективна кількість" ферменту або малої молекули, коли вони доставляються суб'єкту в комбінованій терапії за винаходом, є кількістю, достатньою для поліпшення клінічного ходу лізосомної хвороби накопичення, де клінічне поліпшення вимірюють за допомогою будь-якого з множини встановлених параметрів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Абревіатури
АСМ позначає ацетонітрил.
ДМФА позначає М,М-диметилформамід.
ДМСО позначає диметилсульфоксид.
ЕКОДАс позначає етилацетат.
ЕЮОН позначає етанол.
Основа Хуніга позначає діізопропілетиламін ("ОІРЕА").
Меон позначає метанол.
Ммаон позначає гідроксид натрію.
ТГФ позначає тетрагідрофуран.
ТФК позначає трифтороцтову кислоту.
Інші особливості і переваги сполук, розкритих у даному описі, будуть очевидні з наступного докладного опису деяких утілень.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1 представляє шлях метаболізму для можливого синтезу (Б3 і лізо-4р3.
Документально підтверджені шляхи синтезу показані чорними стрілками, а непідтверджені документально (можливі) шляхи показані сірими стрілками.
Фігура 2 представляє хімічну структуру (5)-хінуклідин-3-іл(2-(4-(4-(2-метоксіетокси)|1,1- біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамату.
Фігура З представляє дію С інгібітору (5)-хінуклідин-3-іл(2-(4-(4-(2-метоксіетокси)|1,1- біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)укарбамату на мишачій моделі полікістозу нирок - мишах |сК - при декількох рівнях дози.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Зо Хоча тепер будуть описані конкретні втілення даного розкриття зі звертанням до способів одержання і схем, варто мати на увазі, що такі втілення є тільки прикладами і тільки пояснювальними тільки невеликого числа багатьох можливих специфічних утілень, що можуть представляти застосування принципів даного розкриття. Різні зміни і модифікації будуть очевидні для фахівців у даній галузі техніки, які одержали переваги даного розкриття, і описуються як такі, що входять в суть і об'єм даного розкриття, визначені далі в прикладеній формулі винаходу.
Якщо не зазначене інше, технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі, мають ті значення, що їм звичайно додає фахівець у даній галузі техніки, до якого має відношення дане розкриття. Хоча на практиці і при випробуванні можна використовувати інші сполуки або способи, тепер описуються деякі переважні способи в контексті способів одержання і схем, які йдуть далі.
Даний винахід стосується сполуки, представленої наступною структурною формулою: )» де. | ); 1 ( ) , х2 хЗ А! Ди
М вих п р І або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, при цьому: п дорівнює 1, 2 або 3; т дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1;
Ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1 або 2;
7 дорівнює 0, 1 або 2;
Е являє собою 5, О, МН, МОН, ММО», МСМ,МЕ, МОРЕ. або МОВ;
Х' являє собою СЕ!', коли т дорівнює 1, або М, коли т дорівнює 0;
Х? являє собою О, -МН, -СНе-, 502, МН-50», СН(С1-Св)алкіл або -МН2;
ХЗ являє собою прямий зв'язок, О, -МН, -СНе-, СО, СН(С:-Св)алкіл, ЗО29МН, -СО-МН або -МАЗ;
Х" являє собою прямий зв'язок, СК"В», СН»СВ"А або - СНІ(Сі-Св)алкіл-СВ"В»;
Х? являє собою прямий зв'язок, О, 5, 502, СВ"В», (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкілокси, -О-(С1-
Св)алкіл, (С1-Св)алкеніл, (С1-Св)алкенілокси, -Н"-(Сз-С1о)циклоалкіл, (Сз-С1іо)циклоалкіл-В"-, -В7- (Св-Сіг)дарил, (Се-Сіг)дарил-Н"-, -Н/-(С2-Со)гетероарил, (С2-Се)гетероарил-В"-, /-: «-В7-(С2-
Со)гетероциклоалкіл і (Со-Со)гетероциклоалкіл-В"-, при цьому К" являє собою прямий зв'язок, о, 5, 50», СВ"В5, (С1-Свзалкіл, (С1-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкеніл, (С1-Св)алкенілокси; і також при цьому коли Х» визначається як -Н"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-С1о)циклоалкіл-В"-, -В7- (Св-Сіг)дарил, (Се-Сіг)дарил-Н"-, -Н/-(С2-Со)гетероарил, (С2-Се)гетероарил-В"-, /-: «-В7-(С2-
Сое)гетероциклоалкіл і (С2-Се)гетероциклоалкіл-В"-, при цьому (Сз-Сто)циклоалкільні, (Св- 15. Сіг)арильні, (Сг2-Се)гетероарильні, (Сг-Се)угетероциклоалкільні групи необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкіленілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, (С:і-Св)діалкіламіно, (С1-Св)алкокси, О(Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (С:1-Св)алкілокси, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (С1-Св)алкілкарбонілу, (С:і-Св)галогеналкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
ВеАРМ-СО-, при цьому кожний з Р і Е? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С1-Св)алкілу, або КЗ? ї Е? можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (Сг-Се)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Севалкокси; і (С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Се-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси;
В являє собою (Се-Сіг)арил, (Сг-Се)гетероарил, (С1-Св)алкіл, (Сго-Се)гетероарил(С-Св)алкіл;
ВА' являє собою Н, СМ, (С1-Св)алкілкарбоніл або (С1-Св)алкіл; кожний з К2 і КЗ являє собою незалежно -Н, (С:і-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, (Св-
Сіг2)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Св)алкіл(Свє-С1іг)арилу, галоген(Св-Сіг)дарилу і галоген(С2-
Се)гетероарилу, або, необов'язково, коли Х? являє собою -МНА2, і ХУ являє собою -МА, В? і КЗ можуть бути узяті разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, з утворенням неароматичного гетероциклу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, (Св-Сіг)арилу, (Сг-Со)гетероарилу, (С1-Св)алкіл(Св-Сі2)арилу, галоген(Сев-Сі2)арилу і галоген(С2-Се)гетероарилу;
В" ї Е? вибирають незалежно з Н, (С1-Св)алкілу або беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Стіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз- Сіо)циклоалкоксициклу;
АЯ являє собою -Н, галоген, -СМ, (Свє-Сіг)дарил, (Св-Сіг)дарилокси, (С:і-Св)алкілокси; (С1-
Св)алкіл, необов'язково заміщений одним-чотирма атомами галогену, або (Сі-Св)алкіл;
А" являє собою (С2-Св)алкініл; (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (Сг2-Со)гетероарил, (Сг2-
Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; (С:і-Св)алкенілу, аміно, (С1-
Св)алкіламіно, (Сі-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, нітро, СМ, -ОН, (С:-Св)алкілокси, необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (Сі-Св)алкоксикарбонілу і (Сі-
Св)алкілкарбонілу;
Аг являє собою НН, (Сз-Стіо)циклоалкіл, (Севє-Сіг)дарил, (Со-Се)гетероарил, /(С2-
Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; (С:1-Св)алкіленілу, аміно, (Сі-
Св)алкіламіно, (С:і-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, О(Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)уциклоалкокси, 60 нітро, СМ, ОН, (С1-Св)алкілокси, необов'язково заміщений одним-трьома атомами галогену; (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкоксикарбонілу, (Сі-Св)алкілкарбонілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С2-
Со)гетероциклоалкілу,
ВеАяМ-СО-, при цьому кожний з К? ії КЕ? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або КУ ї К? можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (Сі-Св)алкокси і (Сз-
Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2г-Со)гетероциклоалкілу, (Се-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со- Се)гетероциклоалкілу, (Сг-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси; за умови, що сума пі ж уж не перевищує 6; за умови, що коли р дорівнює 0, Х? являє собою МН-50», і Х? являє собою МН; за умови, що коли п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х? являє собою
МН, Е являє собою 0, ХЗ являє собою МН, А? являє собою Н, і Х? являє собою прямий зв'язок,
А! не є незаміщеним фенілом, галогенфенілом або ізопропенілфенілом; за умови, що коли п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х2 являє собою 0,
Е являє собою О, ХЗ являє собою МН, А" являє собою (Св-С12)арил, і Х» являє собою прямий зв'язок, А? являє собою Н, і К7 являє собою Н, тоді КЕ» не є циклогексилом; за умови, що коли п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х?г являє собою
МН, Е являє собою О, Х? являє собою СН»е, обидва В ії КЕ? являють собою атоми водню, А? являє собою Н, і Х? являє собою прямий зв'язок, тоді А" не є незаміщеним фенілом; і за умови, що коли Х? являє собою 0, -МН, -СНе-, СО, -СН(С1-Св)алкіл, ЗХО2МН, -СО-МН- або -
МАЗ, ї Х' являє собою СЕ"В», СН».СВ"ВА» або СНе-(С1-Св)алкіл-СВ"В», тоді А? повинен являти собою (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)дарил, (Сг-Се)гетероарил, (Со-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (С2-Со)гетероциклоалкілу, КУВ?М-СО-, при цьому кожний з К8 ї КУ вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С:-Св)алкілу, або КЗ ї Е? можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-
Се)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)далкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз- Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 3, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 2, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0. бо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 0, у
Зб дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 1, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 3, ї дорівнює 0, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 2, у дорівнює 1, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, ї дорівнює 1, у дорівнює 2, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 2, ї дорівнює 0, у дорівнює 2, і 7 дорівнює 0.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0, і Х' являє собою М.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0, Е являє собою
О, Х? являє собою МН, і ХЗ являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Х? являє собою СнНУе, і ХЗ являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хе являє собою МН, і Х? являє собою СН».
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою 5, Хг являє собою МН, і Х? являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0, Е являє собою
О, Х' являє собою МН, і Х? являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, Е являє собою
О, Хе являє собою МН, і ХЗ являє собою СО-МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1, р дорівнює 0,
Х? являє собою МН-50», і Х? являє собою МН.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з КЕ" і Е? являє собою (С1-Св)алкіл або узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Зо Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-С1о)циклоалкоксициклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з КЕ" і Е? являє собою (С1-Св)алкіл або узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу, і також при цьому Х" являє собою СК"В», при цьому К-" ї КЕ? беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сто)циклоалкільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з К- і КЕ? являє собою (С1-Св)алкіл або узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу, і також при цьому Х" являє собою СЕ", при цьому В" і ЕР беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу, і також при цьому Х" являє собою СЕН», при цьому Б" і КЕ? беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіроциклопропільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з К- і КЕ? являє собою (С1-Св)алкіл або узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу, і також при цьому Х" являє собою СК"В», при цьому К-" ї КЕ? беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С1іо)циклоалкоксициклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2-
Сое)гетероарил, і також А" являє собою тіофен, тіазол, ізотіазол, фуран, оксазол, ізоксазол, пірол, імідазол, піразол, триазол, піридин, піримідин, піридазин, індол, бензотіазол, бензоізоксазол, бензопіразол, бензоіїмідазол, бензофуран або бензоксазол.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2- Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл, і також при цьому А" являє собою піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, азетидиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, барбітурил, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-3-іл, ізотіазолідиніл, 1,3- 60 тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-
тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2- тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, піперизин-2- оніл, піперизин-3-оніл, хроманіл, 2-піролініл, З-піролініл, імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 1,4- діоксаніл, 8-азабіциклоЇ3.2.1|октаніл, З3-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.2|октаніл, октагідро-2Н-піридої1,2- а|піразиніл, З-азабіцикло/|4.1.О|гептаніл, З-азабіцикло/3.1.О|гексаніл, 2-азаспіро|4.4|Інонаніл, 7- окса-1-азаспіро(4.4|нонаніл, 7-азабіцикло(2.2.2|гептаніл, октагідро-1Н-індоліл, 2,6- діазаспіро|3.З|гептан, 2-азаспіро|3.3З)гептан, 2,7-діазаспіро(4.4|Інонан, азепан, 1,4-діазепан, 3,6- діазабіцикло/3.1.1|гептан, 2-азабіцикло|2.2.1|гептан, 7-азабіцикло(|2.2.2)октан, 3- азабіцикло!|3.1.1|гептан або б-азабіциклоїЇ3.1.1|гептан.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл, і також при цьому А" являє собою 2,3-дигідробензої|бІ(/1,4)діоксин або 2,2- дифторбензої|Б5|ІП,З|діоксол.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою СЕН».
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою СВ», при цьому кожний з К" і КЕ? являє собою метил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою СК"В», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
С:іо)циклоалкільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою СК"В», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу при цьому Х? являє собою СЕК"А?, при цьому К" і Б? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіроциклопропільного циклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою СВ», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Зо С:іо)циклоалкоксициклу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою (С2-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому Аг являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому Аг являє собою (С2-
Со)гетероарил, також при цьому А? являє собою піридин.
Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому Аг являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Аг являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл, також при цьому А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл, також при цьому
Аг являє собою піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, азетидиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, барбітурил, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-
З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, піперизин-2-оніл, піперизин-3-оніл, хроманіл, 2-піролініл, 3- піролініл, імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 1,4-діоксаніл, 8-азабіцикло/3.2.Т|октаніл, /3- азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, З,8-діазабіцикло|3.2.1|октаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 2,5- діазабіцикло|2.2.2|октаніл, октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразиніл, З-азабіциклої|4.1.ФО|гептаніл, З- азабіциклої3.1.О|гексаніл, 2-азаспіро|(4.|нонаніл, 7-окса-1-азаспіро|4.4|Інонаніл, 1- азабіцикло|2.2.2|гептаніл або октагідро-1Н-індоліл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А? являє собою бензо(С2-
Сое)гетероциклоалкіл, також при цьому А? являє собою 2,3-дигідробензо|рІП1,4|діоксин або 2,2- дигідробензої|Б|/1,З|діоксол.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому К' являє собою водень або метил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 60 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х"
являє собою СЕР», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВ ії А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ"В?, при цьому кожен Б" ії Е? незалежно являє собою метил; Р9 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ» і
Аг? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВУ ї А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СК"А», при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ» і
Аг являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ", при цьому ЕВ: і РЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Сев-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СК"А», при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або
СВУВЗ і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; БЕ5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
БО дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою 60 (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому кожен РЕ: ії Е» незалежно являє собою метил; Ре являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
БО дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою 60 (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СР і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКУ: і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Се-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен РЕ: ії Е» незалежно являє собою метил; Ре являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Се-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СЕКУРЗ» і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
БО дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"А5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою 60 (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Се-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"В? їі А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому КЕ: і В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Се-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сігдарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і Аг являє собою (Се2-
Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Зо Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:г)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ: і А? являє собою (Св-С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3: 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; Ке являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
С:2г)арил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; НК являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; 60 Хо являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"Вз і А? являє собою (Сг2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (Со-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Сев-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Се-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (Св-С:2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сігдарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і Аг являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ", при цьому ЕВ: і РЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг2)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або
СВ і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" 60 являє собою СЕ"В?, при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ» і
Аг являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ", при цьому ЕВ: і РЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; ХУ являє собою прямий зв'язок, О або СУА: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СК"А», при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Сео)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сев-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
З5 А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
БО дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або 60 метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
Аг являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Не являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Не являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
Ко) 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і Аг являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; КЕ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СТА» і Аг являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; КЕ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і Аг являє собою (Св-
С:г)арил. бо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А' являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? їі А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сігдарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
А? являє собою (Св-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен КЕ" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х являє собою прямий зв'язок, О або СЕК" і А? являє собою (Св-Сі2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; Б являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок ОО або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; НК являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою О; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СК"В», при цьому Р" ії Р» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; НУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Сое)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 60 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сігдарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"ВА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
Аг? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Со-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-Сі2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕВ" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СР ї А? являє собою (Сг-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ"В?, при цьому кожен Б" ії Е? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х?" являє собою прямий зв'язок, О або
СВУ ї А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Зо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ», при цьому кожен К" і Е? незалежно являє собою метил; К9У являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? ії А? являє собою (Сг2г-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕН» і А? являє собою (С2- Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз- 60 Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВИВ» і
Аг являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Сео-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕН» і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ", при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
А? являє собою (Сг-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"А5 ї де являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен РЕ: ії Е» незалежно являє собою метил; Ре являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"А» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
БО 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Со- 60 Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"'А» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В: і
А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"РА:5 і А? являє собою (Со-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
Зо В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
Аг являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В?» і А? являє собою (Сг2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
Аг являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при
БО цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В? і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СК"В», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х» являє собою прямий зв'язок О або СК"'ЯА» і А? являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл. бо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; КК? являє собою водень або метил; А' являє собою (Се-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок. О або СЕК'Я» і А? являє собою (С2- Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Б" і г? незалежно являє собою метил; КК? являє собою водень або метил; А' являє собою (Се-
Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"В» і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сео-
Со)гетероциклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕР» і
А? являє собою (Сг-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероциклоалкіл; Х являє собою прямий зв'язок, О або СК" і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? ії А? являє собою (Сг2г-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СЕ"В?, при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або
СВ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 60 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СНз; Х" являє собою СВ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Со-Со)гетероарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"НА» і Аг являє собою (Се2-
Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Со-Со)гетероарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"НА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Сг-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Со-Со)гетероарил; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СК"НА» і Аг являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і Аг являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКУРВЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2- 60 Со)гетероарил; Х» являє собою прямий зв'язок, О або СКУРВЗ і А? являє собою (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і Аг являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ", при цьому ЕВ: і РЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВ"В» ї А? являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СК"А», при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ» і
А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕВ" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)уциклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ» і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СК"А», при цьому кожен К" ії КЕ? незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВ ії А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
БО кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; К5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 60 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; БЕ5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сто)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Не являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сто)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
Ко) 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
БО кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; К5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сто)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; ї 60 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)арил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сто)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕН» і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СК", при цьому ЕК" і Б» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-
Сіг)арил; Х5 являє собою прямий зв'язок, О або СВУ і А? являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
БО Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Б" і г? незалежно являє собою метил; КЗ являє собою водень або метил; А! являє собою (Св-С:і2)арил;
Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СК"В», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"НВ5 і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 60 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕК», при цьому кожен КК? ії Ко незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"? і А? являє собою (Се-Сіг)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 0; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СВ", при цьому ЕК" і Б: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СКАЗ і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сіг)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК"В? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому ЕК" і БЕ? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В» і А? являє собою (Св-С:і2)арил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Св-
С:г)арил.
Зо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3: 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ" і А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ», при цьому кожен К" і Е? незалежно являє собою метил; К9У являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х?" являє собою прямий зв'язок, О або
СВУ ї А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; Х? являє собою МН; К' являє собою Н; Х" являє собою СЕР», при цьому ЕК" і Е» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:іо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сз-С:о)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? ії А? являє собою (Сг2г-Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; ВЕ! являє собою Н; Х" являє собою СВ"В?, при цьому кожен Б" ії Е? незалежно являє собою метил; Р9 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або
СВ" Во і А? являє собою (Сг-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз- 60 Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕН» і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (Сг-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен В: і Е? незалежно являє собою метил; Б5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому
В? ї Ко узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Сз-С1о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1
Ко) дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»г; Х" являє собою СВ», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"А» і А? являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК" і АД? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою МН; ХЗ являє собою СН»; Х" являє собою СЕ», при цьому кожен РЕ: ії Е» незалежно являє собою метил; Ре являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок. О або СК"А» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює
БО 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Сз-С1о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"А» і А? являє собою (Сз- 60 Сто)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СН»г; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СВ», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК" і АД? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою СіНг; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок. О або СК"А» і А? являє собою (Се2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Се)гетероарил; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СВ"В5 ї де являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"А» і А? являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому
Зо В ї В? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х2 являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СЕР», при цьому кожен ЕК: і Е5 незалежно являє собою метил; 5 являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (Сз-С1о)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х? являє собою МН; Х? являє собою МН; Х" являє собою СВ", при
БО цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕК": і А? являє собою (Сз-
Со)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"В» і А? являє собою (С2-Се)гетероарил. бо Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 502; Х?г являє собою МН; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СІВ», при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А' являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х" являє собою прямий зв'язок, О або СЕ": і А? являє собою (Сг2- Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому Р" і Е? узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ? являє собою водень або метил; А" являє собою (С2-
Со)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК"? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Б" і г? незалежно являє собою метил; КК? являє собою водень або метил; А' являє собою (Се-
Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок О або СЕН? і А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою 0; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СК", при цьому ЕК" і Б» узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-С:о)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сто)циклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-
С:іо)циклоалкіл; Х?» являє собою прямий зв'язок, О або СКАН» і А? являє собою (Се2-
Сое)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою М; т дорівнює 0;
Е являє собою ОО; ХЗ являє собою МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Б" і г? незалежно являє собою метил; КК? являє собою водень або метил; А' являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕН? і А? являє собою (С2-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу; Кб являє собою водень або метил; А! являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СЕ"В» і А? являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен Е" і Е? незалежно являє собою метил; Р являє собою водень або метил; А" являє собою (Сг-Се)гетероарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": ії А? являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СК"В», при цьому К" і КЕ: узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-
Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)уциклоалкоксициклу; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК" і АД? являє собою (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; Е являє собою О; Х? являє собою МН; ХЗ являє собою СО-МН; Х" являє собою СЕН», при цьому кожен К" і Е» незалежно являє собою метил; КУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СК": і А? являє собою (Сг-
Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому А" являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл. 60 Даний винахід також стосується сполуки формули І при цьому Аг являє собою (Сз-
Сіо)циклоалкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, де сполуку вибирають із групи, у яку входять: 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илІ2-(2,4-дифтобіфеніл-4-іл)/упропан-2-ілікарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илі2-І4-(1,3-бензотіазол-б-ілуфеніл|пропан-2-ілукарбамат; 1-азабіциклоЇ3.2.2|нон-4-ілі1-І(5-(4-фторфеніл)піридин-2-іл|циклопропіл)карбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-3З-илі1-І(3-(4-фторфенокси)феніл|циклопропіл)укарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илі1-(4-(1,3-бензотіазол-5-ілуфеніл|циклопропіл)ікарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-ил/1-(4-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-ілуциклопропілІікарбамат; 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-илІЗ-(4-фторбіфеніл-4-іл)уоксетан-3-іл|карбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илі1-(6-(4-фторфенокси)піридин-2-іл|циклопропіл)укарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илІЗ-(4-фторбіфеніл-4-іл)упентан-3-ілікарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-3З-илі2-(2-(4-фторфеніл)-2Н-індазол-б-іл|пропан-2-ілукарбамат; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-3-илі2-(2-(1Н-пірол-1-іл)піридин-4-іл|пропан-2-ілукарбамат; 1-(З-етил-1-азабіцикло(|2.2.2окт-З-ил)-3-(1-(4-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|сечовина;
М-(1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3-ил)-М'-1-(4-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|етандіамід; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-ил(1-4-(4,4-дифторциклогексил)окси|феніл)циклопропіл)карбамат; 1-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нон-4-іл)-3-11-(5-фенілпіридин-2-ілуциклопропіл|сечовина; 1-1-(42-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|-1-метил-3-(3-метил-1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3- ил)сечовина; 1-2-(42-(2-метоксіетокси)біфеніл-4-іл|Іпропан-2-іл)-3-(3-метил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3- ил)сечовина; 2-(1-азабіциклоЇ3.2.2|нон-4-іл)-М-(11-(5-фенілпіридин-2-ілуциклопропіл)|ацетамід; 3-(4-фторбіфеніл-4-іл)-3-метил-М-(4-метил)-1-азабіцикло|3.2.2|нон-4-іл)бутанамід; діамід М-(2-(біфеніл-4-іл)упропан-2-іл)-М'-(З-метил-1-азабіциклої|2.2.2|окт-З-ил)сірчаної кислоти; діамід М-(2-(4-фторбіфеніл-4-іл)упропан-2-іл)-М'-(З-метил-1-азабіциклої|2.2.2|окт-З-ил)сірчаної кислоти; 1-(3-бутил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)-3-12-11-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|пропан-2- ілусечовина; 1-азабіцикло/2.2.2)окт-З-илІ4-(4-фторфеніл)-2-метилбут-3-ин-2-ілІікарбамат; 1-(3З-бутил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-3-(4-(4-фторфеніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл|ісечовина;
М-П1-(4-фторбіфеніл-4-іл)уциклопропіл|-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4-карбоксамід; 1-(2-(2-фтор|І1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-3- іл)усечовина; 1-(2-(2-фтор|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(4-метил-1-азабіцикло|4.2.2|декан-4- іл)усечовина; 1-(2-(2-фтор|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метил-1-азабіцикло|4.2.2|декан-3- іл)усечовина і 1-(2-(2-фтор|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(5-метил-1-азабіцикло|4.2.2|декан-5- іл)усечовина.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або розладу, що опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу, що опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу, що опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому захворювання або розлад являє собою рак.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу, що опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому захворювання або розлад являє собою порушення обміну речовин.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або розладу, що бо опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (505), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому захворювання або розлад являє собою нейропатичну хворобу. ний винахід також ст ться сп лікування хв вання ладу, а а акож стосується способ а захворюва або розла (в) опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому захворювання або розлад являє собою нейропатичну хворобу, при цьому нейропатична хвороба являє собою хворобу Альцгеймера. ний винахід також ст ться сп лікування хв вання ладу, а а акож стосується способ а захворюва або розла (в) опосередковується глюкозилцерамід-синтазою (5С5), або захворювання або розладу, у який залучається ЗС5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому захворювання або розлад являє собою нейропатичну хворобу, при цьому нейропатична хвороба являє собою хворобу Паркінсона.
Даний винахід також стосується способу індукції зниженої каталітичної активності глюкозилцерамід-синтази в клітині іп міго, що включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули І.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому лізосомна хвороба накопичення є результатом порушення метаболічного шляху глікосфінголіпідів.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому лізосомна хвороба накопичення є результатом порушення метаболічного шляху глікосфінголіпідівб, при цьому лізосомну хвороба накопичення вибирають із групи, яка складається з хвороб Гоше, Фабрі, См:і-гангліозидозу, недостатності Смо-активатора, хвороби
Тея-Сакса і Сандхоффа.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби
Зо накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому лізосомна хвороба накопичення є результатом порушення метаболічного шляху глікосфінголіпідівб, при цьому лізосомну хвороба накопичення вибирають із групи, яка складається з хвороб Гоше, Фабрі, См:і-гангліозидозу, недостатності Смо-активатора, хвороби
Тея-Сакса і Сандхоффа, при цьому лізосомна хвороба накопичення є хворобою Фабрі.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї, що також включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї, що також включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту, при цьому лізосомний фермент вибирають із групи, яка складається з глюкоцереброзидази, альфа-галактозидази А, гексозамінідази А, гексозамінідази В або См'і-гангліозид-р- галактозидази.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, що також включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту, при цьому лізосомний фермент являє собою альфа-галактозидазу А.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї, що також включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту, при цьому до лікування суб'єкт має підвищені рівні лізосомного субстрату.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї, що також включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту, при цьому до лікування суб'єкт має підвищені рівні лізосомного субстрату, при цьому суб'єкт, що піддається лікуванню, має більш низькі загальні кількості лізосомного субстрату в сечі і плазмі, ніж суб'єкт, якого лікували або одним лізосомним ферментом, або однією сполукою.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї, що також бо включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту, бо при цьому до лікування суб'єкт має підвищені рівні лізосомного субстрату, при цьому суб'єкт, що піддається лікуванню, має більш низькі загальні кількості лізосомного субстрату в сечі і плазмі, ніж суб'єкт, якого лікували або одним лізосомним ферментом або однією сполукою, при цьому субстрат вибирають із групи, яка складається з глоботриаозилцераміду або лізоглоботриаозилцераміду і їхньої комбінації.
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, при цьому сполука представлена наступною структурною формулою: о о и он, поси або введення її фармацевтично прийнятної солі або проліків.
Даний винахід також стосується способу зниження активності глюкозилцерамідсинтази (оС5) у суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або однієї або у вигляді комбінованої терапії з ферментною замісною терапією.
Даний винахід також стосується способу зниження накопичення СС5-утвореного матеріалу в суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або однієї або у вигляді комбінованої терапії з ферментною замісною терапією.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х" являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому кожний з ХЗ і Х" незалежно являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою
О; Х? являє собою 0, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою
О; Х? являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою
Ко) О; Х? являє собою СнНУе, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 0; Е являє собою
О; Х' являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому т дорівнює 1; р дорівнює 0;
Х? являє собою МН-50», і Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою 0, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою СнНУе, і Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; Е являє собою 5; Х? являє собою МН, і Х" являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 0; Е являє собою 0; Х2 являє собою МН, і ХЗ являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; 1 дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 0 або 1; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СЕ"; т дорівнює 1; р дорівнює 0; Х? являє собою МН-50О», і Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою прямий зв'язок, О, 5, 502, СВ"Н»; (С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкілокси, (С1-Св)алкеніл або (С1-Св)алкенілокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І. при цьому А? являє собою Н, (Сз-
Стіо)циклоалкіл, (Св-Сіг)арил, (С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-
Со)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; (С1-Св)алкіленілу, аміно, (Сі-Св)алкіламіно, (С:1-Св)діалкіламіно, (С1-
Св)алкокси, О(Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (С:-Св)алкілокси, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1- Св)алкоксикарбонілу, (Сі-Св)алкілкарбонілу або (С1-Св)галогеналкілу.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою О, -МН, -СНе- ; СО, -СН(С:-Св)алкіл, ЗО2МН, -СО-МН- або -МАЗ; Х" являє собою СВ"А?, СН»2СВ"В?» або СНе-(С.1-
Св)алкіл-СВИВ: і А? представляє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Св-С12)арил, (С2-Се)гетероарил, (Со-
Сое)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Се)гетероциклоалкіл, при цьому А? заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (Сг-Со)гетероциклоалкілу, ЕЗВУМ-
СО-, при цьому кожний з КЗ ії Е? вибирають незалежно з групи, що складається з водню і (Сч1-
Св)алкілу, або КУ ї КУ можуть бути узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С:-Св)алкокси ії (Сз-С1о)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси;
Зо або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, / (Со-
Со)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-
Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А! являє собою феніл.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою прямий зв'язок.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Аг являє собою феніл, заміщений (С:-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому А" являє собою піперидин, необов'язково заміщений галогеном.
Даний винахід також стосується сполуки формули І, при цьому Х? являє собою піримідин, необов'язково заміщений галогеном.
Спосіб одержання А ї Ів (ду о
А-7 ра ї о
ФО: х дО: ' (д: Й СОСН» (Оу х (у он (Фу я п )п В. п
А-1 А-5 А-б6 ій Н ї ( 7 М ( 7 СОН бку бе д-а А-З
Е
І. ( (92 МН» у в,
А-2
Спосіб одержання В
МН
(2 (у о п в-2 і МН 7 (у п
В-1
Спосіб одержання С
Мо- Я А -х с-4
Мо---А ю -Х-----й»о
С-3 ра а
НМ НьЬМ
Ж ся В. Но
Спосіб одержання Ю чав чн 0-5 ра М но н ди річн ) Кк, 5 р-3 р-4
НМ НМ
7 АКВНА-А -Х 7 От
І Кк 5 р-1 р-2
Спосіб одержання Е
НзасСОоХ-- -А. А -А--Х
Е- щі Ф) чи
Е-1 ; р-2
Спосіб одержання Е
Х-х- хх х-хі-х
ЕЮОСХ Хан Хо о
НОЖХаХаАун хви Ах
Б-1
ШО.
Спосіб одержання о
ХХ ХХ ї ра о-3 Я
Ц В. що Хахайннтт Ки З ХахХайятнт Хв до в-1 5-2
Схема 1
А-1 або А-2
Н
( - Х М (ду А-- - Х5 А --А 5
Кк. п ій
І! або
І
Н
( - х М (ду А- -Х5- Я- АХ, он
Кк, 5
Б І
Схема 2
А-1або А-2 або В-1
І
Н Н
( - М М ( у А-- - хР---йА»
КК
)п )ї
ІМ
І
Н Н
( 2 М М ( у А - ХО -л»5
Кк )п К, 5
У або до
Н
М М
МА й АЛ г
М
(шт
Н
М М б п т
Кк 5
МІ
Схема З
А-3
І. (де М ( У А-- - Хх 5 - - й »о
К. )п
У
МИ
(2 М ( У А-- 3-2 Х5-- й
М ди 5
ІХ
Схема 4 дА або д-й р км й їй й: ( : А
Е Ах - шк , х. ох и ще Жака Ху Дт
У У що й ша М з й и най
У / /у
Мене р й (Я
У реакції 1 способу одержання А сполуку формули А-7 перетворюють у відповідну сполуку формули А-1, у якій Х являє собою ОН, шляхом відновлення А-7 відновником, переважно, алюмогідридом літію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при температурі від 0 "С до кімнатної температури протягом періоду часу від 15 хвилин до приблизно 2 годин, переважно, приблизно 30 хвилин. З іншого боку, сполуку формули А-7 перетворюють у відповідну сполуку формули А-1, у якій Х являє собою ОН, шляхом відновлення А-7 воднем при тиску приблизно 1 атмосфера в присутності каталізатора, переважно, оксиду платини, і полярного розчинника, такого як метанол або етанол, протягом періоду часу від 2 годин до 6 годин, переважно, 4 годин. З іншого боку, сполуку формули А-7 перетворюють у відповідну сполуку формули А-1, у якій Х являє собою МН, шляхом відновлення
А-7 гідрохлоридом гідроксиламіну й ацетатом натрію в полярному розчиннику, такому як етанол, метанол, ізопропанол, переважно, в ізопропанолі. Реакційну суміш перемішують при температурі 50-80 "С протягом періоду часу від 2 годин до 7 годин, переважно, З годин. Потім сполуку, що утворилася як описано вище, перетворюють у сполуку формули А-1 за допомогою відновника, переважно, металевого натрію, у полярному протонному розчиннику, такому як етанол, метанол, пропанол, переважно, н-пропанолі. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 50-80 "С, переважно, при температурі утворення флегми розчинника.
У реакції 2 способу одержання А сполуку формули А-7 перетворюють у відповідну сполуку формули А-5, у якій К., п і 7 мають значення, зазначені вище, додаючи розчин К1-магнійброміду в ефірі до розчину А-7 в апротонному розчиннику, такому як ефір, при температурі від приблизно -60 "С до приблизно -90 "С, переважно, приблизно -78 "С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно, приблизно 2 годин. З іншого боку, сполуку формули А-7 можна увести у взаємодію з К1-літієм і одержати сполуку формули А-5.
У реакції З способу одержання А сполуку формули А-5 перетворюють у відповідну сполуку формули А-4, у якій Кі, п і 7 мають значення, зазначені вище, обробляючи А-5 сильною кислотою, переважно, сірчаною кислотою, у присутності ацетонітрилу. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
У реакції 4 способу одержання А сполуку формули А-4 перетворюють у відповідну сполуку формули А-3, у якій Кі, п і 7 мають значення, зазначені вище, обробляючи А-4 кислотою, переважно, хлористоводневою кислотою. Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом періоду часу від 18 годин до 72 годин, переважно, 24 годин, і підлуговують до рН-8 шляхом обробки неорганічною основою у водному розчині, такому як гідроксид натрію.
У реакції 5 способу одержання А сполуку формули А-7 перетворюють у відповідну сполуку формули А-6б, у якій Кі, п і 7 мають значення, зазначені вище, шляхом взаємодії А-7 із трифенілфосфонійілідом з утворенням відповідного алкюену формули А-6. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
У реакції 6 способу одержання А сполуку формули А-6 перетворюють у відповідну сполуку формули А-3, у якій Кі, п і 7 мають значення, зазначені вище, відновлюючи А-б6 воднем при тиску приблизно 1 атмосфера в присутності каталізатора, переважно, паладію на вугіллі, і полярного розчинника, такого як метанол, етанол або етилацетат. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 2 годин до приблизно 24 годин, переважно, приблизно 18 годин. Потім сполуку, отриману таким чином, обробляють основою, переважно, гідроксидом літію, у суміші розчинників, таких як тетрагідрофуран, метанол і вода, і одержують сполуку А-3. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
У реакції 1 способу одержання В сполуку формули В-2 перетворюють у відповідну сполуку формули В-1, відновлюючи В-2 відновником, переважно, алюмогідридом літію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при температурі від 0 7 до кімнатної протягом періоду часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 2 годин, переважно, приблизно 30 хвилин.
У реакції 1 способу одержання С сполуку С-4 перетворюють у відповідну сполуку формули
С-3, у якій Х являє собою бром або хлор, відновлюючи С-4 бороновою кислотою в присутності каталізатора, переважно, дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероценпаладіюці!), і карбонату калію. Реакційну суміш опромінюють мікрохвилями в суміші диметоксіетану і води при температурі від приблизно 130 "С до приблизно 170 "С, переважно, приблизно 150 "С, протягом періоду часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно, приблизно 30 хвилин.
З іншого боку, реакцію можна виконувати з використанням розчинника, такого як діоксан, при перемішуванні протягом ночі при 100 "С при звичайному нагріванні.
У реакції 2 способу одержання С сполуку С-3 перетворюють у відповідну сполуку формули
С-1, у якій ї дорівнює 1-8, і А1, Х5 і А2 мають установлені вище значення, додаючи по краплях розчин етилмагнійброміду до суміші С-3 і ізопропоксиду титану в ефірі. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно -50 "С до приблизно -90 "С, переважно, приблизно -70 "С. Отриману реакційну суміш нагрівають до приблизно 20 70 - приблизно 30 "С, переважно, приблизно 25 "С, і перемішують ще протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно, приблизно 1 години. Потім до суміші додають по краплях діеєтилефірат трифториду бору при температурі від приблизно 20 "С до приблизно 30 "0, переважно, приблизно 25 "С. бо У реакції З способу одержання С сполуку С-3 перетворюють у відповідну сполуку формули
С-2, у якій АТ, Х5 ії А2 мають установлені вище значення, спочатку перемішуючи суспензію хлориду церію(І) в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно, приблизно 1 годину. Отриману суспензію охолоджують до температури від приблизно -60 "С до приблизно -90 "С, переважно, приблизно -78 "С, і додають літійорганічну сполуку, переважно, метиллітій, у розчині в ефірі. Отриманий церійорганічний комплекс залишають на період часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно, приблизно 1 годину, для формування, і потім додають С-3 в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Потім отриману реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом періоду часу від приблизно 16 годин до приблизно 20 годин, переважно, приблизно 18 годин.
У реакції 1 способу одержання О сполуку 0-5, у якій К являє собою СОЇ або СМ, і Х являє собою бром або хлор, перетворюють у відповідну сполуку формули 0-3 шляхом взаємодії 0-5 з алкілдигалогенідом, таким як 1,2-диброметан. Потім сполуку, отриману таким чином, обробляють неорганічною основою, такою як гідроксид літію або гідроксид калію, у суміші розчинників, таких як тетрагідрофуран, метанол, гліколь і вода, і одержують сполуку О-3, у якій ї дорівнює 1-8. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі від 25 "С до 130 "С.
З іншого боку, для утворення відповідної сполуки формули 0-3, у якій Х являє собою Х5-А2, 0-5 необхідно спочатку увести у взаємодію відповідно до процедури, описаної вище в реакції 1 способу одержання С.
У реакції 2 способу одержання Ю сполуку Ю-3 перетворюють у відповідну сполуку формули 0-1 шляхом взаємодії 0-3 з основою, такою як дифенілфосфорилазид, в апротонному розчиннику, такому як толуол. Реакційну суміш нагрівать при температурі в інтервалі 80-110 70, переважно, при 110 "С, протягом 15 хвилин - 1 години, переважно, 30 хвилин. Потім утворену в такий спосіб проміжну сполуку обробляють трет-бутиловим спиртом протягом ночі при 60-110 "С, переважно, при 90 "С. Потім утворений в такий спосіб карбамат перетворюють у відповідну сполуку формули 0-1, у якій ї дорівнює 1-8, шляхом обробки в кислому середовищі з використанням переважно трифтороцтової кислоти в дихлорметані при кімнатній температурі протягом періоду часу 30 хвилин - 5 годин, переважно, 2 години.
У реакції З способу одержання О сполуку 0-5, у якій К являє собою СОЇ або СМ, і Х являє
Зо собою бром або хлор, перетворюють у відповідну сполуку формули 0-4 шляхом взаємодії Ю-5 з алкілгталогенідом, таким як Меї. Потім сполуку, отриману таким чином, обробляють неорганічною основою, такою як гідроксид літію або гідроксид калію, у суміші розчинників, таких як тетрагідрофуран, метанол, гліколь і вода, і одержують сполуку 0-4. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі від 25 "С до 130 "С. З іншого боку, для утворення відповідної сполуки формули 0-4, у якій Х являє собою Х5-А2, 0-5 необхідно спочатку увести у взаємодію відповідно до процедури, описаної вище в реакції 1 способу одержання С.
У реакції 4 способу одержання О сполуку 0-4 перетворюють у відповідну сполуку формули 0-2 шляхом взаємодії 0-4 з основою, такою як триетиламін і дифенілфосфорилазид, в апротонному розчиннику, такому як толуол. Реакційну суміш нагрівають при температурі в інтервалі 80-110 "С, переважно, при 110 "С, протягом 15 хвилин - 1 години, переважно, 30 хвилин. Потім утворену в такий спосіб проміжну сполуку обробляють трет-бутиловим спиртом протягом ночі при 60-110 "С, переважно, при 90 "С. Потім утворений в такий спосіб карбамат перетворюють у відповідну сполуку формули Ю-1 шляхом обробки в кислому середовищі з використанням переважно трифтороцтової кислоти в дихлорметані при кімнатній температурі протягом періоду часу 30 хвилин - 5 годин, переважно, 2 години.
У реакції 1 способу одержання Е сполуку формули Е-2, у якій Х являє собою бромід або хлорид, перетворюють у відповідну сполуку формули Е-1ї шляхом взаємодії БЕ-2 з метилмагнійбромідом в ефірі при температурі від приблизно -60 "С до приблизно -90 "0, переважно, приблизно -78 "С, протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно З годин, переважно, приблизно 2 години. З іншого боку, для утворення відповідної сполуки формули Е-1, у якій Х являє собою Х5-А2, Е-2 необхідно спочатку увести у взаємодію відповідно до процедури, обговорюваної вище при реакції 1 способу одержання С.
У реакції 2 способу одержання Е сполуку формули Е-1 перетворюють у відповідну сполуку формули 0-2 шляхом обробки Е-1ї сильною кислотою, переважно, сірчаною кислотою, у присутності хлорацетонітрилу. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім утворену в такий спосіб сполуку обробляють тіосечовиною у полярному протонному розчиннику, такому як етанол, протягом ночі при 80 "С з утворенням відповідної сполуки формули 0-2. З іншого боку, Е-1 обробляють азидом натрію і трифтороцтовою кислотою в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі в інтервалі від - бо 10 "С до кімнатної температури, переважно, при 0 "С. Сполуку, яка утворилася таким чином,
відновлюють у присутності трифенілфосфіну в розчині в терагідрофурані і воді з утворенням відповідної сполуки формули 0-2. Реакційну суміш перемішують при температурі в інтервалі 25- 80 "С, переважно, при кімнатній температурі, протягом 2 годин - 24 годин, переважно, 18 годин.
У реакції 1 способу одержання Е компонент арилборонат або арилборонову кислоту, карбонат натрію і каталізатор, такий як (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладійції), додають до розчину компонента арилгалогеніду в суміші 5:1 (об./о06.) діоксан/вода (0,15 М) або 5:1 (об./06.). М,М-диметилформамід. Суміш, що утворилася таким чином, нагрівають при температурі від приблизно 80 "С до приблизно 100 "С, переважно, при приблизно 90 "0, протягом періоду часу від 8 годин до приблизно 16 годин, переважно, приблизно 14 годин.
У реакції 2 способу одержання Е сполуку формули Х-Х5-А2, що утворилася таким чином, перетворюють у відповідну сполуку формули ЕЮ2СХЗ х ЗХ4А1-Х5-А2 шляхом (1) сполучення, катализируемого перехідним металом, або (2) реакції нуклеофільного ароматичного заміщення між арилгалогенідом і аміном.
У реакції З способу одержання Е сполуки, що утворилася таким чином, формули Х-Х5-А2 перетворюють у відповідну сполуку формули ЕЮ2СХЗ х З3Х4А1-Х5-Х" шляхом (1) сполучення, що каталізується перехідним металом, або (2) реакції нуклеофільного ароматичного заміщення між арилгалогенідом і аміном.
У реакції 4 способу одержання Е компонент арилборонат або арилборонову кислоту, карбонат натрію і каталізатор, такий як (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І), додають до розчину компонента арилгалогеніду в суміші 5:1 (06б./06.) діоксан/вода (0,15 М) або 5:1 (об./06.). М,М-диметилформамід. Суміш, що утворилася таким чином, нагрівають при температурі від приблизно 80 "С до приблизно 100 "С, переважно, при приблизно 90 "0, протягом періоду часу від 8 годин до приблизно 16 годин, переважно, приблизно 14 годин.
У реакції 5 способу одержання Е сполуку, що утворилася таким чином, формули ЕО2СХЗ х
ЗХ4А1-Х5-А2 перетворюють у відповідну сполуку формули Е-1 реакцією гідролізу ефіру.
У реакції 1 способу одержання б сполуку формули ХЗ х 4А1-Х5-Х перетворюють у відповідну сполуку формули 0-3, додаючи компонент арилборонат або арилборонову кислоту, карбонат натрію і каталізатор, такий як (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ), до розчину компонента арилгалогеніду в суміші 5:1 (06./06.) діоксан/вода (0,15 М) або 5:1 (об./о06.)
Зо М,М-диметилформамід. Суміш, що утворилася таким чином, нагрівають при температурі від приблизно 80 "С до приблизно 100 "С, переважно, при приблизно 90 "С, протягом періоду часу від 8 годин до приблизно 16 годин, переважно, приблизно 14 годин.
У реакції 2 способу одержання С сполука формули 0-3 перетворюють у відповідну сполуку формули 0-1, охолоджуючи (0 "С) розчин компонента вторинного аміну і триетиламіну в метиленхлориді і додаючи метилхлорформіат. Потім реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом періоду часу від 4 годин до приблизно 8 годин, переважно, приблизно 6 годин. Потім реакційний розчин промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Ма»5О4) і концентрують. Сирий, без очищення, метилкарбомат використовують на наступній стадії. До розчину такої проміжної сполуки в толуолі додають, по порядку, активовані молекулярні сита 4А, спиртовий компонент і гідрид натрію. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, фільтрують і концентрують.
У реакції 2 способу одержання С сполуку формули 5-3 перетворюють у відповідну сполуку формули 0-2, додаючи тіофосген у толуолі до розчину амінного компонента в хлороформі.
Реакційну суміш перемішують протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно, 2 години, і потім концентрують. Залишок розчиняють у хлороформі і охолоджують (0 "С). При перемішуванні додають по порядку другий амінний компонент і триетиламін (2 еквіваленти). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують.
У реакції 1 на схемі 1 сполуку формули А-1 або А-2 перетворюють у відповідні сполуки формули ІЇ, у яких ї дорівнює 1-8, або ІІ, відповідно, додаючи трифосген до суспензії С-1 або С- 2 і триетиламіну в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 20 хвилин, переважно, приблизно 15 хвилин, і додають невелику кількість ефіру.
Сіль триетиламонію, що утворилася, відфільтровують. Окремо до суспензії А-1 або А-2, при цьому Х являє собою ОН або МН, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, додають гідрид натрію при 0 "С або при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 20 хвилин, переважно, приблизно 15 хвилин, і по краплях додають розчин у тетрагідрофурані/ефірі отриманого вище ізоціанату. З іншого боку, сполуки формули ЇЇ ії ШІ можуть утворитися при бо взаємодії сполук ОЗ або 04 з А-1 і А-2 у присутності основи, такої як триетиламін і дифенілфосфорилазид, в апротонному розчиннику, такому як толуол, як описано в процедурі, обговорюваній вище при реакції 4 способу одержання 0.
У реакції 1 на схемі 2 сполуки формули А-1, А-2 або В-1 перетворюють у відповідні сполуки формул ІМ, М, МІ їі МІІ, у яких Її дорівнює 1-8, відповідно, додаючи трифосген до суспензії С-1, С- 2, 0-1 або 0-2 і триетиламіну в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або толуол.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 20 хвилин, переважно, приблизно 15 хвилин, і додають невелику кількість ефіру. Потім А-1 або А-2, у яких Х являє собою МН, додають до розчину отриманого вище ізоціанату, і реакційну суміш перемішують при температурі в інтервалі 25-100 "С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу від приблизно 2 годин до 24 годин, переважно, приблизно 18 годин.
У реакції 1 на схемі З сполуку формули А-3 перетворюють у відповідні сполуки формули МІЇ, у яких Її дорівнює 1-8, і ЇХ, відповідно, шляхом взаємодії АЗ із С-1, С-2, 0-1 або 0-2 через пептидне сполучення з використанням карбодіїмідного агента сполучення, такого як 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід, і 1-гідроксибензотриазолу або гексафторфосфату 2-(1Н-7- азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
У реакції 1 на схемі 4 сполуку формули А-2 перетворюють у відповідну сполуку формули ХІ шляхом взаємодії, через амідне сполучення, сполуки формули А-2 і сполуки формули БЕ-1.
Конкретно, до розчину компонента первинного аміну в хлороформі додають 4- диметиламінопіридин (0,1 еквівалента) і ди-трет-бутилдикарбонат. Суміш перемішують протягом 1 години, і потім додають компонент вторинний амін, і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі.
У реакції 1 на схемі 4 сполуку формули А-2 із захисною трет-бутоксикарбонільною групою перетворюють у відповідну сполуку формули ХІ шляхом взаємодії, через реакцію конденсації, сполуки формули А-2 і сполуки формули 0-3. Конкретно, до розчину компонента первинного аміну в хлороформі (концентрація «0,1 М) додають 4-диметиламінопіридин і ди-трет- бутилдикарбонат. Суміш перемішують протягом 1 години, і потім додають компонент вторинний амін, і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі.
Зо У реакції 1 на схемі 4 сполуку формули А-1 перетворюють у відповідну сполуку формули ХІ шляхом взаємодії, через реакцію ацилування, сполуки формули А-1 і сполуки формули 0-1, охолоджуючи (0 "С) розчин компонента вторинного аміну і триетиламіну в метиленхлориді і додаючи метилхлорформіат. Потім реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом періоду часу від приблизно 4 годин до приблизно 8 годин, переважно, приблизно 6 годин. Потім реакційний розчин промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Ма»5О4) і концентрують. Сирий метилкарбамат, без очищення, використовують на наступній стадії. До розчину такої проміжної сполуки в толуолі додають, по порядку, активовані молекулярні сита 4А, спиртовий компонент і гідрид натрію. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, фільтрують і концентрують.
У реакції 1 на схемі 4 сполуку формули А-2 перетворюють у відповідну сполуку формули ХІ шляхом взаємодії, через реакцію ацилування, сполуки формули А-2 і сполуки формули о-2, додаючи тіофосген у толуолі до розчину амінного компонента в хлороформі. Реакційну суміш перемішують протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно, 2 години, і потім концентрують. Залишок розчиняють у хлороформі і охолоджують (0 "С). При перемішуванні додають по порядку компонентів вторинний амін і триетиламін (2 еквіваленти).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрують.
Хоча тепер будуть описуватися конкретні втілення даного розкриття зі звертанням до способів одержання і схем, варто представляти, що такі втілення є тільки прикладами і тільки пояснювальними тільки невеликого числа багатьох можливих конкретних утілень, що можуть представляти застосування принципів даного розкриття. Різні зміни і модифікації будуть очевидні для фахівців у даній галузі техніки, що одержали перевагу даного розкриття, і передбачається, відповідають суті й об'єму даного розкриття, як установлені також у прикладеній формулі винаходу.
Якщо не зазначене інше, усі технічні ії наукові терміни, використовувані в даному описі, мають такі значення, що їм звичайно надаються фахівцями в даній галузі техніки, до яких належить дане розкриття. Хоча на практиці або при випробуванні можуть використовуватися інші сполуки або методи, деякі переважні методи описуються тепер у контексті описаних далі способів одержання і схем.
Усі фармацевтично прийнятні солі, проліки, таутомери, гідрати і сольвати сполук, розкритих 60 у даному описі, також входять в об'єм даного розкриття.
Розкриті в даному описі сполуки, які Є основними по природі, звичайно здатні утворювати множину різних солей з різними неорганічними і/або органічними кислотами. Хоча такі солі звичайно є фармацевтично прийнятними для уведення тваринам і людям, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити останню знову у вільну основу шляхом обробки лужним реагентом і потім перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислот основних сполук можна легко одержати з використанням звичайних методів, наприклад, шляхом обробки основної сполуки, по суті, еквівалентною кількістю вибраної неорганічної або органічної кислоти у водному розчинювальному середовищі або в придатному органічному розчиннику, такому як, наприклад, метанол і етанол. Після обережного випарювання розчинника одержують потрібну тверду сіль.
Кислоти, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот основних сполук, є кислотами, що можуть утворювати нетоксичні солі приєднання кислот, тобто, солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як солі хлорид, бромід, йодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат |гобто, 1,1 -метиленбіс(2-гідрокси-3-нафтоат)|.
Сполуки, розкриті в даному описі, які Є кислотними по природі, наприклад, містять СООН або тетразольну групу, як правило, здатні утворювати множину різних солей з різними неорганічними і/або органічними основами. Хоча такі солі звичайно є фармацевтично прийнятними для уведення тваринам і людям, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити останню знову у вільну кислоту шляхом обробки кислотним реагентом і потім перетворити вільну кислоту у фармацевтично прийнятну сіль приєднання основи. Такі солі приєднання основ кислотних сполук можна легко одержати з використанням звичайних методів, наприклад, шляхом обробки відповідних кислотних сполук водним розчином, що містить потрібні фармакологічно прийнятні катіони, і потім упарюючи отриманий розчин досуха, переважно, при зниженому тиску. З іншого боку, їх також можна одержати шляхом змішування розчинів у нижчих спиртах кислотних сполук і алкоксиду потрібного лужного металу, і потім
Зо упарюючи отриманий розчин досуха таким же способом, як колись. У будь-якому випадку переважно використовувати стехіометричні кількості реагентів для того, щоб забезпечити повноту реакції і максимальний вихід продукту реакції потрібної твердої солі.
Основи, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання основ кислотних сполук, є основами, що можуть утворювати нетоксичні солі приєднання основ, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні катіони, такі як катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію), як катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), амонієві й інші водорозчинні солі приєднання амінів, таких як М- метилглюкамін (меглумін), нижчого алканоламонію і інших таких основ з органічних амінів.
Мічені ізотопами сполуки також входять в об'єм даного розкриття. Використовуваний у даному описі термін "мічена ізотопами сполука" стосується розкритої в даному описі сполуки, включаючи фармацевтичні солі і проліки кожної з описаних у даному описі, у якої один або декілька атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути введені в сполуки, розкриті в даному описі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 790, 170, 15М, 180,70, зр, з2р, 8555, 18 і 360, відповідно.
Мічені ізотопами сполуки, розкриті в даному описі, можуть застосовуватися в аналізах розподілу лікарського засобу і/або субстрату в тканинах. Мічені тритієм (ЗН) і вуглецем-14 (170) сполуки є особливо переважними через простоту їхнього одержання і виявлення. Крім того, заміна білош важкими ізотопами, такими як дейтерій ("Н), може додати деякі терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стійкості, наприклад, підвищеного часу напівжиття іп мімо, або знижених вимог по дозуванню, і отже, можуть бути переважними в деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки, розкриті в даному описі, включаючи їх фармацевтично солі і проліки, можна одержати будь-якими способами, відомими в техніці.
Стереоізомери (наприклад, цис- і транс-ізомери) і всі оптичні ізомери сполуки, розкритої в даному описі (наприклад, К- і 5-енантіомери), а також рацемічні, діастереомерні й інші суміші таких ізомерів входять в об'єм даного розкриття.
Сполуки, солі, проліки, гідрати і сольвати, розкриті в даному описі, можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи енольну і імінну форму, і кето- і енамінну форму і бо геометричні ізомери і їхні суміші. Таутомери існують у вигляді сумішей сукупності таутомерів у розчині. У твердій формі звичайно переважає один таутомер. Навіть якщо може бути розкритий один таутомер, в об'єм даного розкриття входять усі таутомери.
Атропізомери також входять в об'єм даного розкриття. До атропізомерів належать сполуки, які можна розділити на ротаційно обмежені ізомери.
Дане розкриття також стосується фармацевтичних композицій, що включають, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтично прийнятний носій може являти собою будь-який такий носій, відомий у техніці, включаючи носії, описані, наприклад, у
Кетіпдіоп'є РПаптасешіса! Зсієпсе5, Маск Рибріїєпіпуд Со. (А.К. Сеппаго еай., 1985).
Фармацевтичні композиції сполук, розкритих у даному описі, можна одержати звичайними способами, відомими в техніці, включаючи, наприклад, змішування, щонайменше, однієї розкритої в даному описі сполуки з фармацевтично прийнятним носієм.
Фармацевтичні композиції, розкриті в даному описі, можна застосовувати для тварини або людини. Так, сполуку, розкриту в даному описі, можна ввести в препарат у вигляді фармацевтичної композиції для перорального, трансбукального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внтурішньом'язового або підшкірного), місцевого, ректального або інтраназального введення або у формі, що підходить для введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Сполуки, розкриті в даному описі, також можна ввести в препарати для пролонгованої доставки відповідно до методів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Приклади таких препаратів можна знайти в патентах Сполучених Штатів Америки 3119742, 3492397, 3538214, 4060598 і 4173626.
Для перорального уведення фармацевтична композиція може приймати форму, наприклад, таблетки або капсули, отриманих звичайними способами, що включають фармацевтично прийнятний(і) ексципієнт(и), такі як зв'язувальна речовина (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювач (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); мастильна речовина (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); дезінтегратор (наприклад, картопляний крохмаль або натрійкрохмальгліколят) і/або змочувальна речовина (наприклад, лаурилсульфат натрію). На таблетки може бути нанесене покриття способами, відомими в техніці. Рідкі препарати для перорального введення можуть приймати форму, наприклад, розчину, сиропу
Зо або суспензії, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим придатним середовищем перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна одержати звичайними способами з додаванням фармацевтично прийнятної(их) добавки(добавок), такоїїих) як суспендуюча речовина (наприклад, сорбітний сироп, метилцелюлоза або гідровані їстівні жири); емульгатор (наприклад, лецитин або аравійська камедь); неводне середовище (наприклад, мигдальна олія, маслянисті складні ефіри або етиловий спирт) і/або консервант (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).
Для трансбукального введення композиція може приймати форму таблеток або пастилок, отриманих звичайним способом.
Сполуки, розкриті в даному описі, можуть бути введені в препарати для парентерального введення шляхом ін'єкції, включаючи використання звичайних методів катеризації або інфузії.
Препарати для ін'єкції можуть бути представлені в стандартній лікарській формі, наприклад, у ампулах або у багатодозових контейнерах, з доданим консервантом. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних середовищах, і можуть містити засіб, який входить до складу, такий як суспендуюча речовина, стабілізатор іабо диспергуюча речовина, відома фахівцям у даній галузі техніки. З іншого боку, активний інгредієнт може знаходитися у формі порошку для відновлення перед застосуванням придатним середовищем, наприклад, стерильною апірогенною водою.
Для місцевого введення сполука, розкрита в даному описі, може входити до складу мазі або крему.
Сполуки, розкриті в даному описі, можуть бути введені в ректальні композиції, такі як супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, що містять звичайні для супозиторіїв основи, такі як масло какао або інші гліцериди.
Для інтраназального уведення або введення інгаляцією, сполуки, розкриті в даному описі, можуть бути доставлені звичайно у формі розчину або суспензії з ємності з розпиленням насосом, що здавлюється або накачується пацієнтом, або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском або небулайзера, з використанням придатного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У випадку стиснутого аерозолю стандартна доза може бути визначена 60 шляхом надання клапана для доставки відміряної кількості. Контейнер під тиском або небулайзер може містити розчин або суспензію сполуки, розкритої в даному описі. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкову суміш сполуки, розкритої в даному описі, і придатної основи порошку, такої як лактоза або крохмаль.
Передбачувана доза сполуки, розкритої в даному описі, для перорального, парентерального або трансбукального введення середній дорослій людині для лікування або попередження ТРО- спорідненого хворобливого стану становить від приблизно 0,1 мг до приблизно 2000 мг. У деяких втіленнях передбачувана доза становить від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг активного інгредієнта на стандартну дозу. Незалежно від кількості передбачуваної дози введення сполуки може відбуватися, наприклад, 1-4 рази на день.
Аерозольні препарати для лікування або попередження станів, згаданих вище, для середньої дорослої людини переважно встановлюються таким чином, що кожна відміряна доза або "пуфф" аерозолю містить від приблизно 20 мг до приблизно 10000 мг, переважно, від приблизно 20 мг до приблизно 1000 мг сполуки, розкритої в даному описі. Загальна добова доза аерозолю буде знаходитися в інтервалі від приблизно 100 мг до приблизно 100 мг. У деяких втіленнях загальна добова доза аерозолю, як правило, буде знаходитися в інтервалі від приблизно 100 мг до приблизно 10 мг. Уведення може здійснюватися кілька разів на добу, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, при подачі щораз 1, 2 або З доз.
Аерозольні комбіновані препарати для лікування або попередження станів, згаданих вище, для середньої дорослої людини переважно встановлюються таким чином, що кожна відміряна доза або "пуфф" аерозолю містить від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг комбінації, що включає сполуку, розкриту в даному описі. У деяких втіленнях кожна відміряна доза або "пуфф" аерозолю містить від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг комбінації, що включає сполуку, розкриту в даному описі. У деяких втіленнях кожна відміряна доза або "пуфф" аерозолю містить від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг комбінації, що включає сполуку, розкриту в даному описі.
Уведення може здійснюватися кілька разів на добу, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, при подачі щораз 1, 2 або З доз.
Фармацевтичні композиції і способи лікування або попередження, що включають уведення проліків, щонайменше, однієї сполуки, розкритої в даному описі, також входять в об'єм даного
Зо розкриття.
Аналізи на глюкозилцерамід-синтазу
Інгібування активності глюкозилцерамід-синтази можна виміряти за допомогою одного або декількох аналізів. Перший аналіз являє собою мікросомний аналіз, який безпосередньо вимірює конверсію цераміду в глюкозилцерамід методом ВЕРХ. Мікросоми є джерелом активності глюкозилцерамід-синтази в мікросомному аналізі. Другий аналіз є клітинним фенотиповим аналізом, що контролює експресію на клітинній поверхні ліпіду ЗМЗ даун- регуляції методом антитілоопосередковуваної імунофлуоресценції. Конкретні протоколи приводяться нижче.
Мікросомний аналіз активності глюкозилцерамід-синтази. Ферментний аналіз з використанням мікросом як джерела активності глюкозилцерамід-синтази. Флуоресцентний церамідний субстрат доставляють до мембранозв'язаного ферменту у вигляді комплексу з альбуміном. Після реакції церамід і глюкозилцерамід розділяють і визначають кількісно ВЕРХ з оберненою фазою з детекцією флуоресценції. Ферментативну активність оцінюють з використанням флуоресцентного міченого субстрату і мікросом як джерела активності глюкозилцерамід-синтази. Одержують комплекс СеМВО-церамід з альбуміном для доставки до мікросомів, які виділені відповідно до процедури, описаної нижче. Кінцева концентрація СеМВО- цераміду у вихідній суміші 0,5 мМ; кінцева концентрація В5А становить 0,5 мМ.
Розділення і кількісне визначення субстрату і продукту (глюкозилцераміду) досягають ВЕРХ з оберненою фазою з детекцією флуоресценції.
Процедура
Одержання мікросом із клітин меланоми людини АЗ375
Мікросоми виділяють із клітин меланоми людини АЗ75. Вісім-десять мільйонів клітин збирають трипсинізацією і промивають охолодженим на льоді РВ5. Клітини ресуспендують в охолодженому на льоді буфері для лізису, що містить інгібітори протеаз. Клітинний лізат обробляють ультразвуком на льоді з використанням зондового ультразвукового дезінтегратора.
Після обробки ультразвуком клітинний лізат відділяють від дебрису центрифугуванням при 10000 д протягом 10 хвилин при 4 "С. Супернатант видаляють і очищають додатковим центрифугуванням при 100000 д протягом 1 години при 4 "С. Потім осад ресуспендують у буфері для лізису, розділяють на аліквоти і зберігають при -80 "С до використання. бо Аналіз на глюкозилцерамід-синтазу
Для того, щоб визначити інгібування глюкозилцерамід-синтази, субстрати в 2х їх Кт (флуоресцентний церамід і ШОР-глюкоза, З мкМ і 4 мкМ, відповідно) і мікросоми (розведення 1:50) об'єднують 1:1 і інкубують при кімнатній температурі протягом 1 години в темряві на планшетному шейкері. Реакцію зупиняють, додаючи 150 мкл 100 мкМ цераміду Св у 50 95 водн. ізопропанолі; 10 мкл кінцевої суміші аналізують ВЕРХ (з детектором флуоресценції).
Здійснюють рух рухомої фази 1 956 мурашиної кислоти в 81 95 метанолу, 19 95 води зі швидкістю потоку 0,5 мл/хв. Флуоресценцію детектують з Лех - 470 нм і Лет-530 нм. У таких умовах МВО Св
СіиСег має час утримування приблизно 1,7 хв., МВО Свє Сег елююється з колонки через приблизно 2,1 хв. Обидва піки відділяють один від одного і базової лінії й інтегрують автоматично за допомогою програми для ВЕРХ. Відсоток конверсії субстрату в продукт використовують для відліку для перевірки інгібіторів.
Твердофазний імунофлуоресцентний аналіз (ЕГІЗА) ОМ3. Це фенотиповий аналіз, при якому вимірюють експресію СМ3З у кон'югації з життєздатністю клітин В16 або С32 після обробки сполуками. Експресію (СМЗ3 на поверхні клітин визначають антитілоопосередковуваною флуоресценцією, і оцінюють життєздатність у кожній клітині.
Процедура
Сполуки розводять у середовищах і вносять у 384-ямкові планшети в ДМСО. Клітини В16 і
С32 аналізують при щільності 20000 клітин/мл, відповідно, на ямку. Кожна титраційна крива містить 10 точок, у яких аналіз проводять двічі в кожному випробуванні. Планшети інкубують протягом 48 годин при 37 "С, 5 95 Сг, і потім промивають один раз ТВ5. У кожну ямку додають антитіла проти ОМ3, і потім планшети інкубують ще протягом однієї години при кімнатній температурі. Потім планшети промивають двічі і інкубують ще протягом години з міченими вторинними антитілами. Після останньої інкубації планшети промивають двічі, і детектують флуоресценцію на флуоресцентному планшет-рідері при Лех - Юб640/20 нм і Лет-657 нм. Після визначення флуоресценції ОМЗ оцінюють життєздатність клітин з використанням аналізу АТРІЙе (Регкіп ЕІтег) відповідно до інструкцій виготовлювача.
Результати аналізу
Окремі результати аналізів деяких прикладів сполук у таких аналізах приводяться в таблиці 1. Результати мікросомного аналізу виражені як "ЗС5 ІСво", що представляє концентрацію
Зо сполуки, яка викликає 5095 інгібування активності глюкозилцерамід-синтази. Результати клітинних аналізів (виконаних на двох різних клітинних системах, тобто, клітинах меланоми миші
В16 або меланоми людини С32) виражені як "ЗМЗ В16 ІСво" або "ЗСМЗ С32 ІСво" для аналізу з
ВІ16 і аналізу з С32, відповідно. Такі результати представляють концентрацію сполуки, що викликає 50 95 інгібування експресії ЗМ3З на поверхні клітин.
Інгібування глюкозилцерамід-синтази на моделі полікістозу нирок
Миші, гомозиготні для мутації МеквісК, виявляють полікістоз нирок ("миші |СсК"). Гістологія показує, що деякі З-денні дитинчата гетерозиготних батьків мають невеликі окремі кісти, обкреслені кубоподібними епітеліальними клітинами, і 15-денні дитинчата мають кісти, обкреслені сплощеним епітелієм. Захворювання прогресує, але не виявляється пальпацією нирок до, щонайменше, 4-5 тижневого віку. Гомозиготи як правило залишаються активними майже до самої смерті і звичайно вмирають у віці від 20 до 25 тижнів. Гомозиготні самки є фертильними, але згодом не піклуються про свій приплід; гомозиготні самці є фертильними, але повідомляється, що фертильність знижується у віці після 15 тижнів. Не виявлено гістологічних анормальностей у печінці, селезінці або підшлунковій залозі (Агаїа еї аї., 1993).
Для того, щоб оцінити дію інгібітору зС5 на полікістоз, сполуку, яка становить інтерес, можна ввести в корм миші |сК у кількості однієї або двох доз. Уведення сполуки можна починати в будь-який час після народження, наприклад, починати введення при віці від З до 4 тижнів, і можна продовжувати так довго, як це потрібно. Дію сполуки на фенотип захворювання можна оцінити, вимірюючи масу тіла, азот сечовини крові ("ВОМ") ії сироватковий 11 під час фази життя. Додаткову дію на масу нирок/гіла (К/ВУМ), об'єм кісти, ВОМ, нирковий СІ 1 і сироватковий 611 можна виміряти наприкінці життя при закінченні дослідження.
Інгібування глюкозилцерамід-синтази на мишачій моделі хвороби Фабрі
Можна спланувати дослідження для оцінки того, чи можна інгібуванням субстрату (тобто, "терапією зменшення субстрату" або "5ЗКТ") з використанням сполук за винаходом зменшити накопичення матеріалу, що зберігається, глоботриаозилцераміду (63) і лізоглоботриаозилцераміду (лізо-353). Мишачу модель хвороби Фабрі можна використовувати для оцінки терапії зменшення субстрату (ЗКТ) зі сполуками інгібіторами 5С5 при зменшенні рівнів як СБ3, так і лізо-2Б3 у плазмі, нирках і сечі мишей Фабрі. Нещодавно припустили, що лізо--3Б03 у сечі може являти собою надійний біомаркер клінічної релевантності для хвороби 60 Фабрі (Аегі5 еї аІ., РМАЗ ОЗА, 105: 2812-2817 (2008); і Аигау-Віаїв єї аї., Сіп. Спет. Асіа, 411:
1906-1914 (2010)). Метаболічне походження лізо-5р3 невідоме і можливо це може бути або деацилування О0р3 або анаболічний синтез із глюкозилофінгозину.
На фігурі 1 чорні стрілки показують продемонстровані шляхи, сірі стрілки - передбачувані шляхи. Відомо, що ферментна замісна терапія руйнує як 6Б3, так і лізо-Б3. Відповідно, ЗК з використанням інгібітору 6С5 може бути найбільш ефективним при обмеженні накопичення лізо-5Б53, якщо лізо-5р3 генерується переважно через деацилування 5р3-4С5-залежний шлях.
Такі експерименти можна використовувати для демонстрації того, що 5КТ з використанням інгібіторів ЗС5 на мишачій моделі хвороби Фабрі знижує як 63, так і лізо-5р3, що є підтримкою для використання сполук за винаходом як життєздатних терапевтичних опцій для пацієнтів із хвороб Фабрі.
Експериментальна частина
Використовують або слідують декільком підходам для лікування І 50, більшість з яких зосереджено на ферментній замісній терапії для застосування тільки при усуненні захворювання. Багато схвалених ферментних замісних терапій для лікування І 50 комерційно доступні (наприклад, міозимФб у випадку хвороби Помпе, альдуразимФ у випадку мукополісахаридозу І. церезимФ у випадку хвороби Гоше і фабразим?б у випадку хвороби
Фабрі). Крім того, автори винаходу ідентифікували ряд малих молекул для застосування тільки при лікуванні Ї5О. Терапевтичні методи за винаходом, описані в даному описі, пропонують варіанти лікування для практикуючих лікарів, звернені до усунення різних лізосомних хвороб накопичення, що описано докладно нижче.
У деяких аспектах винаходу сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування хвороби обміну речовин, такої як лізосомна хвороба накопичення (І 50), або однією або у вигляді комбінованої терапії з ферментною замісною терапією. В інших аспектах винаходу сполуки за даним винаходом можна використовувати для інгібування або зменшення активності оС5 у суб'єкта з діагнозом хвороби обміну речовин, такої як І 50, або однієї або у вигляді комбінованої терапії з ферментною замісною терапією. В інших аспектах винаходу сполуки за даним винаходом можна використовувати для зменшення і/або інгібування накопичення матеріалу, що зберігається (наприклад, лізосомного субстрату), у суб'єкта з діагнозом хвороби обміну речовин, такої як 50. У деяких втіленнях вищевказаних аспектів Ї5О являє собою хворобу Гоше (типу 1, типу 2 або типи 3), Фабрі, Смі-гангліозидоз або См2-гангліозидоз (наприклад, недостатність активатора ЗМ2, хвороба Тея-Сакса і Сандхоффа). У таблиці 1 приводиться ряд 150 і ідентифікуються відповідні відсутні ферменти, які можна використовувати як ЕКТ у вищевказаних аспектах винаходу.
В інших випадках може знадобитися 5МТ для пацієнта, стан якого вимагає зниження субстратів у головному мозку, і таким чином, його не можна лікувати системним уведенням
ЕЕТ. У той час як пряме інтрацереброваскулярне або інтратекальне введення може зменшити рівні субстрату в головному мозку, системне введення ЕКТ не сприймається у випадку І 50 із залученням центральної нервової системи (ЦНС) через її нездатність перейти гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ), і 5МТ може чинити сприятливу дію на пацієнтів із залишковою ферментативною активністю в ЦНС.
Згідно із даним винаходом 5МТ надають пацієнту для лікування раку і/або хвороби обміну речовин, такої як лізосомна хвороба накопичення. ЗМТ може включати одну або декілька малих молекул. «МТ включає введення пацієнту сполук за даним винаходом. У певних втіленнях сполука являє собою (5)-хінуклідин-3-іл(2-(2-(4-фторфеніл)тіазол-4-іл)упропан-2-ілукарбамат або хінуклідин-3-іл(2-(4'-фтор(1,1"-біфеніл|-З-іл)упропан-2-іл/укарбамат або їхні комбінації.
У деяких втіленнях сполуки за винаходом, такі як (5)-хінуклідин-3-іл(2-(2-(4- фторфеніл)тіазол-4-іл)упропан-2-ілукарбамат і хінуклідин-З3-іл(2-(4'-фтор(1,1"-біфеніл/|-3- іл)упропан-2-ілукарбамат, можна використовувати для лікування практично будь-якої хвороби накопичення, що є результатом порушення шляху глікосфінголіпідів (наприклад, хвороби Гоше
БО (типу 1, типу 2 або типи 3), Фабрі, См:і-гангліозидоза або См2-гангліозидоза (наприклад, недостатності активатора ОМ2, хвороби Тея-Сакса і хвороби Сандхоффа)). В особливо переважному втіленні (5)-хінуклідин-3-іл(2-(2-(4-фторфеніл)тіазол-4-іл)упропан-2-іл)укарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль або проліки використовують для інгібування і/або зменшення накопичення 63 і/або лізо-5р3 у пацієнта з хворобою Фабрі або одні або у вигляді комбінованої терапії з ферментною замісною терапією (див. приклади). У переважному втіленні ферментна замісна терапія включає введення альфа-галактозидази А пацієнту з хворобою
Фабрі. Дійсно, нижче в прикладах показано, що на мишачій моделі хвороби Фабрі інгібітор СС5 за винаходом ефективно зменшує накопичення СОБЗ3 і лізо-2р3, підтримуючи в такий спосіб його застосування як життєздатний підхід для лікування хвороби Фабрі. Більше того, дані по бо комбінованій терапії іп мімо, приведені в прикладах, рішуче припускають, що комбінований терапевтичний підхід може бути як адитивним, так і комплементарним.
У деяких втіленнях сполуки за винаходом, такі як (5)-хінуклідин-3-іл(2-(2-(4- фторфеніл)тіазол-4-іл)упропан-2-ілукарбамат і хінуклідин-З3-іл(2-(4-фтор|1,1"-біфеніл|-3- іл)упропан-2-ілукарбамат, можна використовувати для зменшення рівня СійиСег або сірі у головному мозку суб'єкта з діагнозом нейропатичної хвороби Гоше або одні або в комбінації з
ЕКТ (наприклад, уведенням глюкоцереброзидази).
Схеми лікування компонентом терапії за допомогою малих молекул у комбінованій терапії за винаходом, як правило, визначаються фахівцем і, як очікується, істотно змінюються залежно від певної хвороби накопичення, від якої лікують, і клінічного статусу певного хворого. Загальні принципи визначення схеми лікування для даної 5МТ за винаходом для лікування будь-якої хвороби накопичення добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Посібник зі схем лікування можна одержати з будь-якого з багатьох добре відомих літературних джерел в галузі даної теми. Також посібник доступний, серед іншого, з огляду конкретних посилань, цитованих у даному описі. У деяких втіленнях такі дозування можуть коливатися від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 300 мг/кг, переважно, від приблизно 5 мг/кг до приблизно 60 мг/кг (наприклад, становлять 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг і 60 мг/кг) при інтраперитонеальному, пероральному або рівноцінному уведенні від одного до п'яти разів на добу. Такі дозування можуть коливатися від приблизно 5 мг/кг до приблизно 5 г/кг, переважно, від приблизно 10 мг/кг до приблизно 1 г/кг при пероральному, інтраперитонеальному або рівноцінному уведенні від одного до п'яти разів на добу. В одному втіленні дози коливаються від приблизно 10 мг/добу до приблизно 500 мг/добу (наприклад, складають 10 мг/добу, 20 мг/добу, 30 мг/добу, 40 мг/день, 50 мг/день, 60 мг/день, 70 мг/день, 80 мг/день, 90 мг/добу, 100 мг/добу, 110 мг/добу, 120 мг/добу, 130 мг/добу, 140 мг/добу, 150 мг/добу, 160 мг/добу, 170 мг/добу, 180 мг/добу, 190 мг/добу, 200 мг/добу, 210 мг/добу, 220 мг/добу, 230 мг/добу, 240 мг/добу, 250 мг/добу, 260 мг/добу, 270 мг/добу, 280 мг/добу, 290 мг/добу, 300 мг/добу). Особливо переважна пероральна доза коливається від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг, при цьому дозу вводять двічі на день. Особливо переважний інтервал пероральних доз для сполуки за даним винаходом становить від приблизно 5 мг/кг/добу до приблизно 600 мг/кг/добу. Зокрема, інтервал пероральних доз для сполуки за даним винаходом
Ко) становить від приблизно 1 мг/кг/добу до приблизно 120 мг/кг/добу, наприклад, 1 мг/кг/добу, 5 мг/кг/добу, 10 мг/кг/добу, 15 мг/кг/добу, 20 мг/кг/добу, 25 мг/кг/добу, 30 мг/кг/добу, 35 мг/кг/добу, 40 мг/кг/добу, 45 мг/кг/добу, 50 мг/кг/добу, 55 мг/кг/ чидоба 60 мг/кг/добу, 65 мг/кг/добу, 70 мг/кг/добу, 75 мг/кг/добу, 80 мг/кг/добу, 85 мг/кг/ чидоба 90 мг/кг/добу, 95 мг/кг/добу, 100 мг/кг/добу, 105 мг/кг/добу, 110 мг/кг/добу, 115 мг/кг/добу або 120 мг/кг/добу.
У деяких втіленнях винахід стосується комбінованих терапій ЗМТ з використанням сполук за винаходом і терапії ЕКТ для лікування лізосомних хвороб накопичення. Неповний список відомих лізосомних хвороб накопичення, які можна лікувати відповідно до винаходу, приводиться в таблиці 1, що включає звичайну назву хвороби, матеріал, що зберігається, і недостача відповідного ферменту (адаптований з таблиці 38-4 з КоіІсапу еї аї., 1988, цит. вище).
Таблиця 1
Лізосомні хвороби накопичення глюкозилофінгозин галактозидаза
Сандхоффа)
Продовження Таблиці 1 глкозамінідацетил- трансфераза сульфатаза (арилсульфатаза В) сульфат інші сульфатази гліколіпіди низько(активні) фібробластові ферменти; М- ацетилглюкозамін-1- фосфаттрансфераза срЗ амінідаза сіалової кислоти фукозилолігосахариди амідаза сапозини А і О тіоестерази тіоестераза (РРТ1)
АТФ-синтази з (ТРРІ) субодиниця АТФ-синтази с субодиниця АТФ-синтази с
Продовження Таблиці 1 субодиниця АТФ-синтази с
АТФ-синтази с складові невідомі " Вамідзоп еї а!І., Те Мешопаї Сегоїа І ірогизсіповів, Сііпіса! Еєайшгез апа Моіесшіаг Вавів ої різєазе. Іп Ваітапдег 9.А. апа Сабегтта-зЗаїагаг М.А. (Едв). І ізовотаї! біюгаде Оізогаеєтгтв, 2007, рр. 371-388, Зрігіпдег, Мем Могк, 0.5.А.
Будь-який спосіб, відомий фахівцям у даній галузі техніко, можна використовувати для контролю за станом захворювання й ефективністю комбінованої терапії за винаходом. Клінічні контрольовані параметри стану захворювання можуть включати, але не обмежуватися перерахованим, об'єм органа (наприклад, печінки, селезінки), гемоглобін, число еритроцитів, гематокритне число, тромбоцитопенію, кахексію (виснаження) і рівні хітинази в плазмі (наприклад, хітотриозидази). Відомо, що фермент сімейства хітиназ хітотриозидаза продукується макрофагами на високому рівні в суб'єктів з лізосомними хворобами накопичення (див. Сио еї аї., 1995, 9. Іппегії. Меїаб. рів. 18, 717-722; деп Тапаї єї аї, 1996, 9. ІпНетії. Меїаб.
Рів. 19, 344-350; Юодеізоп де Кгетег єї аї., 1997, Медісіпа (Виепо5 Аїігев5) 57, 677-684;
Сапогузка еї а!., 2000, Сіїп. Віоспет. 33, 147-149; СгапогувкКа еї аї., 1998, Сііп. Віоспет. 91, 417-420; Мівігу евї а!., 1997, ВайПеге5 Сііп. Наета!о!. 10, 817-838; Моипд еї аї., 1997, .). ІпНегтіїї.
Меїар. Оі5. 20, 595-602; НойПак еї аїЇ., 1994, 9). Сійй. Іпмеві. 93, 1288-1292). Хітотриозидазу переважно визначають у кон'югації з ангіотензинперетворювальним ферментом (Ф« тартратнестійкою кислою фосфатазою для перевірки реакції на лікування пацієнтів із хворобою
Гоше.
Способи і композиції для введення в комбінованих терапіях за винаходом включають усі способи і композиції, добре відомі в техніці (див., наприклад, Кептіпдіоп'є РПагтасеціїса! зсіепсев, 1980 і наступні роки, 16-е і наступні видання, редактор А. О5іо, Еазіоп Ра.; СопігоПей
Огид Овіїїмегу, 1987, 279 гем., дУозерп В. Вобріпзоп 4. Міпсепі Н.Г. І еє, едв., Магсеє! Оеккег, ІЗВМ: 0824775880; Епсусіоредіа ої СопігоПей Огид Оеєїїмегу, 1999, Еайн Маййіом/ї», дойп У/Пеу в 5опв,
ІЗВМ: 047114288; пат. США Мо 6066626 і посилання, зазначені в ньому; див. також посилання, цитовані в розділах нижче).
Відповідно до винаходу пропонуються зазначені далі загальні підходи для комбінованої терапії при лікуванні лізосомних хвороб накопичення. Кожен загальний підхід включає комбінацію ферментної замісної терапії з терапією за допомогою малих молекул способом, що узгоджується з оптимізацією клінічної сприятливої дії, у той час як мінімізуються недоліки, пов'язані з використанням кожної однієї терапії.
Зо В одному втіленні винаходу ферментну замісну терапію (одну або в комбінації з терапією за допомогою малих молекул) призначають для ініціації лікування (тобто, для зниження об'єму в суб'єкта), і терапію за допомогою малих молекул призначають після фази зменшення об'єму для досягнення і підтримки стійкої тривалої терапевтичної дії без необхідності частих внутрішньовенних ін'єкцій ЕКТ. Наприклад, ферментну замісну терапію можна уводити внутрішньовенно (наприклад, протягом однієї-двох годин) один раз, щотижнево один раз кожні два тижні або один раз кожні два місяці, протягом декількох тижнів або місяців або довше (наприклад, доти, поки включений індикаторний орган, такий як селезінка або печінка, не покаже зменшення в розмірі). Більше того, фазу ЕКТ початкового лікування для зменшення об'єму можна виконувати одну або в комбінації з терапією за допомогою малих молекул.
Терапевтичний компонент малих молекул особливо переважний, коли малі молекули сумісні з пероральним уведенням, причому в такий спосіб забезпечується також зменшення частого внутрішньовенного втручання.
Чергування ЕКТ і 5МТ або додавання 5ЗМТ до ЕКТ, що необхідне, надає стратегію одночасного одержання переваги ефективності і спрямування на слабкість, пов'язаних з кожною терапією, коли її використовують одну. Перевага ЕКТ, чи використовують її для зменшення об'єму і/або для більш тривалого лікування, набагато ширше клінічного досвіду, доступного для інформації для рішень практикуючого лікаря. Більше того, суб'єкта можна ефективно контролювати ЕКТ під час стадії зменшення об'єму, наприклад, титруючи біохімічні метаболіти в урині або інших зразках організму або вимірюючи об'єм ураженого органа. Однак недостком
ЕКТ є необхідна частота введення, що типово включає внутрішньовенну ін'єкцію щотижня або раз на два тижні, через постійне повторне накопичення субстрату. Застосування терапії за допомогою малих молекул для зменшення кількості або інгібування накопичення субстрату в пацієнта може, у свою чергу, знизити частоту введення ЕКТ. Наприклад, може бути запропонована схема дозування ферментної замісної терапії раз на два тижні "ЕКТ Поїїдау" (наприклад, з використанням 5МТ), так що часті ін'єкції ферменту не є необхідною терапією.
Крім того, лікування лізосомної хвороби накопичення комбінованою терапією може надати комплементарні терапевтичні підходи. Дійсно, як показано в прикладах нижче, комбінована терапія ЗМТ і ЕКТ може надати істотні поліпшення в порівнянні з будь-якою однією терапевтичною платформою. Такі результати передбачають, що комбінована терапія з використанням 5МТ і ЕКТ може бути як адитивною, так і комплементарною. В одному втіленні
ЕКТ можна використовувати як стратегію зменшення об'єму (тобто, ініціювати лікування) з наступним або одночасним додаванням 5МТ з використанням сполуки за даним винаходом. В іншому втіленні пацієнта спочатку лікують ЗМТ з використанням сполуки за даним винаходом з наступним або одночасним додаванням ЕКТ. В інших втіленнях ЗМТ використовують для інгібування або зменшення також накопичення субстрату (або повторного накопичення субстрату, якщо використовують після зменшення об'єму ЕКТ) у пацієнта з лізосомною хворобою накопичення і, необов'язково, надають ЕКТ, як необхідну для зменшення накопичення будь-якого іншого субстрату. В одному втіленні даний винахід стосується способу комбінованої терапії для лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає чергування призначення ферментної замісної терапії і терапії за допомогою малих молекул. В іншому втіленні даний винахід стосується способу комбінованої терапії для лікування суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає одночасне уведення ферментної замісної терапії і терапії за допомогою малих молекул. Буде зрозуміло,
Зо що в різних комбінованих терапіях за винаходом введення терапії за допомогою малих молекул може відбуватися до, одночасно або після уведення ферментної замісної терапії. Подібним чином, ведення ферментної замісної терапії може відбуватися до, одночасно або після введення терапії за допомогою малих молекул.
У будь-якому втіленні винаходу лізосомну хвороба накопичення вибирають із групи, що включає хвороби Гоше (типи 1, 2 і 3), Німанна-Піка, Фарбера, См':-гангліозидоз, Смго-гангліозидоз (наприклад, недостатність активатора СМ2, хвороба Тея-Сакса і Сандхоффа), хвороби Краббе,
Гурлер-Шейе (МРЗ5 І), Гунтера (МРЗ5 ІЇ), Санфіліппо (МР ПІ) типу А, Санфіліппо (МР ПІ) типу В,
Санфіліппо (МР І) типу С, Санфіліппо (МРБ ПІІ) типу О, Моркіо (МР5 ІМ) типу А, Моркіо (МР5
ІМ) типу В, Марото-Ламі (МРБ5 МІ), Слая (МРБ МІ), мукосульфатидоз, сіалідози, муколіпідоз ЇЇ, муколіпідоз ЇЇ, муколіпідоз ІМ, хвороби Фабрі, Шиндлера, Помпе, хворобу накопичення сіалової кислоти, фукозидоз, Манозидоз, аспартилглюкозамінурію, хворобу Вольмана і нейральні цероїдліпофусцинози.
Крім того, ЕКТ надає ефективну кількість, щонайменше, одного з наступних ферментів: глюкоцереброзидази, сфінгомієлінази, церамідази, Смі-гангліозид-бета-галактозидази, гексозамінідази А, гексозамінідази В, бета-галактоцереброзидази, альфа-ї -ідуронідази, ідуронат-сульфатази, гепаран-М-сульфатази, М-ацетил-альфа-глюкозамінідази, ацетилСоА:альфа-глюкозамінидацетил-трансферази, М-ацетил-альфа-глюкозамін-6- сульфатази, галактозамін-б6-сульфатази, бета-галактозидази, галактозамін-4-сульфатази (арилсульфатази В), бета-глюкуронідази, арилсульфатази А, арилсульфатази С, альфа- нейрамінідази, М-ацетилглюкозамін-1-фосфат-трансферази, альфа-галактозидази А, альфа-М- ацетилгалактозамінідази, альфа-глюкозидази, альфа-фукозидази, альфа-Манозидази, аспартилглюкозамінамідази, кислої ліпази, пальмітоїлпротеїн-тіоестерази (СІ М-1), РРІТІ, ТРРІ,
СІ М3, СІ М5, СІ Мб, СІ М8, МРС1 або МРС.
Відповідно до винаходу ЗМТ і/або ЕКТ викликає зменшення, щонайменше, одного з наступних накопичених матеріалів: глюкоцереброзиду, сфінгомієліну, цераміду, Смі-гангліозиду,
Стмг-гангліозиду, глобозиду, галактозилцераміду, дерматан-сульфату, гепарану сульфату, кератан-сульфату, сульфатидів, мукополісахаридів, сіалілолігосахаридів, глікопротеїнів, сіалілолігосахаридів, гліколіпідів, глоботриаозилцераміду, О-зв'язаних глікопептидів, глікогену, вільної сіалової кислоти, фукогліколіпідів, фукозилолігосахаридів, манозилолігосахаридів, бо аспартилглюкозаміну, ефірів холестерину, тригліцеридів, гранулярних осмолітичних відкладень
- сапозинів А і ОЮ, субодиниці АТФ-синтази з, МРС1 або МРС.
У деяких втіленнях винаходу терапія за допомогою малих молекул включає введення суб'єкту ефективної кількості /(5)-хінуклідин-3-іл(2-(2-(4-фторфеніл)тіазол-4-іл)упропан-2- іл)укарбамату (див. фіг. 2А). В інших втіленнях винаходу терапія за допомогою малих молекул включає введення суб'єкту ефективної кількості хінуклідин-З3-іл(2-(4-фтор(|1,1-біфеніл/|-3- іл)упропан-2-іл)укарбамату (див. фіг. 28). У деяких втіленнях, щонайменше, одна зі сполук являє собою сполуку за даним винаходом, таку, як показані вище на фіг. 2А і/або фіг. 28.
Ферментна замісна терапія може провокувати небажані імунні реакції. Відповідно, разом з компонентом комбінованої терапії за винаходом ферментною замісною терапією можна використовувати імунодепресанти. Такі засоби також можна використовувати з компонентом терапією за допомогою малих молекул, але необхідність в інтервенції в даному випадку звичайно менш ймовірна. Будь-який імунодепресант, відомий фахівцям у даній галузі техніки, можна використовувати разом з комбінованою терапією за винаходом. Такі імунодепресанти включають, але не обмежуються перерахованим, циклоспорин, ЕК5Об, рапаміцин, СТІ А4-Ід і анти-ТМЕ засоби, такі як етанерцепт (див. Модег, 2000, Апп. АМПегду Абвіпта Іттипої. 84, 280- 284; Меміп5, 2000, Сит. Оріп. Реаіаїг. 12, 146-150; Кипбего еї аї., 2000, 5сапа. у. Іттипої. 51, 224-230; Ідедисні єї аї., 2000, Мейгозсієпсе 95, 217-226; Роцегеї аї!., 1999, Апп. М.М. Асай. 5сі. 875, 159-174; біамік єї а!., 1999, Іттипої. Вев5. 19, 1-24; Саієм еї аІ., 1999, Вопе Матомжм
Тгаперіапі. 25, 689-696; Непгу, 1999, Сііп. Ттапгеріапі. 13, 209-220; Суттегті еї аї., 1999, У. Ат.
Бос. Мернтої. 10, 1366-1380; Ої єї аїЇ., 2000, Тгапзріапіайоп 69, 1275-1283). Антитіла проти рецептора 1-2 (альфа-субодиниці) даклізумаб (наприклад, зенапакс.ТМ.), що показані як ефективні в пацієнтів з пересадкою, також можна використовувати як імунодепресант (див., наприклад, М/зетап еї а!., 1999, Огид5 58, 1029-1042; Вепіатіпомії? єї аІ., 2000, М. Епо!ї У. Мед. 342, 613-619; Ропіїсеїїї єї а!., 1999, Огидв А.О. 1, 55-60; Вегага еї а!., 1999, Рпаптасоїпегару 19, 1127-1137; ЕскКнроїї єї а!., 2000, Тгаперіапіайноп 69, 1867-1872; ЕКбега еї а!., 2000, Тгапзрі. Іпії. 13, 151-159). Інші імунодепресанти включають, але не обмежуються перерахованим, антитіла анти-
Са (Вгапсо еї аї., 1999, Ттапзріапіайоп, 68, 1588-1596; Рі2еріоїка еї аї., 1998, Віоса, 92, 4066- 4071), анти-С42 (Магіполха-Миїагїснієма єї а!., 2000, Апйгйїв Вецйт., 43, 638-644; РізНула еї аї., 1999, Сііп. Іттипо)!., 92, 138-152) і ліганд анти-СО40 (Нопа єї а!., 2000, Зетіп. Мернго!., 20, 108-
Зо 125; СНіптиіє єї а!., 2000, У. Мігої., 74, 3345-3352; ІЮ єї а!., 2000, 9. Іттипої., 164, 1230-1235).
Будь-яку комбінацію імунодепресантів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, можна використовувати разом з комбінованою терапією за винаходом. Однією з особливо застосовних комбінацій імунодепресантів є такролімус (ЕК5БОб) плюс сиролімус (рапаміцин) плюс даклізумаб (антитіла проти альфа-субодиниці рецептора 1-2). Така комбінація виявилася ефективною як альтернатива стероїдам і циклоспорину, і коли конкретно націлена на печінку. Більше того, нещодавно показано, що така комбінація допускає можливість успішної трансплантації клітин панкреатичних острівців. Див. Оепізе Сгаду, Тпе Мем ХогК Тітев, Зайшгдау, Мау 27, 2000, раде5
А1 апа А11. Див. Також А.М. Зпаріго еї аї., ди. 27, 2000, "ІбІеєї Тгапо5ріапіацоп Іп Земеп Раїіепів
МА Туре 1 Оіареїтез Меїйив Овіпуд А Сіисосопісоїд-Егеє Іттиповзиргевзвіме Ведітеп", М. Епаї. у.
Меа., 343, 230-238; Вуап вї а!., 2001, Оіареїевз, 50, 710-719. Плазмофорез будь-яким способом, відомим у техніці, також можна використовувати для видалення або очищення від антитіл, що можуть вироблятися проти різних компонентів комбінованої терапії.
Індикатори імунного статусу для застосування з винаходом включають, але не обмежуються перерахованим, антитіла і будь-які цитокіни, відомі фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, інтерлейкіни, С5Е і інтерферони (див. для загального представлення Геопага еї аї., 2000, 5.
АПегоду Сіїп. Іттипо)!., 105, 877-888; Обето!7ег єї а!., 2000, Стії. Саге Меа., 28 (4 Зиррі.), М3-М12;
Вибрепзвівїіп єї аї., 1998, СуюкКіпе Стоулпи Расіог Вем., 9, 175-181). Наприклад, для визначення імунного статусу суб'єкта можна специфічно проконтролювати антитіла, імунореактивні з замісним ферментом. З двох дюжин або таких відомих інтерлейкінів особливо переважними індикаторами імунного статусу є 1ІІ-1.альфа., 1-2, 1-4, 1-8 ії 1-10. Серед колонієстимулюючих факторів (С5Е) особливо переважними індикаторами імунного статусу є С-С5Е, Ї4М-С5Е і М-
С5Е. Серед інтерферонів один або декілька з альфа-, бета- або гамма-інтерферонів є переважними як індикатори імунного статусу.
У розділах, що йдуть далі, приводяться різні компоненти, які можна використовувати для восьми специфічних лізосомних хвороб накопичення (тобто, хвороб Гоше (включаючи типи 1,2 і 3), Фабрі, Німанна-Піка В, Гунтера, Моркіо, Марото-Ламі, Помпе і Гурлер-Шейе). У наступних розділах приводиться інше можливе розкриття компонентів ферментної замісної терапії і терапії за допомогою малих молекул комбінованої терапії за винаходом.
Хвороба Гоше бо Як відзначалося вище, хвороба Гоше викликається недостачею ферменту глюкоцереброзидази (бета-О-глюкозил-М-ацилофінгозин-глюкогідролази, ЄС 3.2.1.45) і накопиченням глюкоцереброзиду (глюкозилцераміду). Для компонента ферментної замісної терапії комбінованої терапії за винаходом для лікування хвороби Гоше доступний ряд посилань, у яких указуються задовільні схеми прийому й інша корисна інформація, що стосується лікування (див. МогаїІе5, 1996, Саиспег5 Оізеазе: А Кемієм/у, Тпе Аппаї5 ої Рпаппасоїпегару 30, 381-388; Возепіна! єї аІ., 1995, Епгуте Неріасетепі Тпегару ог Сайспег Оівеазе: 5Кеїеїаї
Везропзез Юю Масгорпаде-їагдвївєд Сійсосегергозідазе, Реадіанісх 96, 629-637; Вапоп еї аї., 1991,
Веріасетепі ТПегару ог Іпнепей Епгуте Оеєїїсіепсу-Мастгорнаде-їагодєїва Спіисосегебговзідазе ог
Сацйснегв Оібзеазє, Мем Епдіапа Уошйгпа! ої Меадісіпе 324, 1464-1470; Старому5Кі єї аї., 1995,
Еплуте Тпегару іп Туре 1 Сайспег Оібвеазе: Сотрагайме ЕНМісасу ої Маппозе-іептіпаїей
Ссінсосегергозідазе їтот Маїшга! апа Весотрбіпапі бошгсев, Аппаї5 ої Іпієтаї! Медісіпе 122, 33-39;
Равіогез евї аї., 1993, Епгуте Тнегару іп Саийснег Оівеазе Туре 1: Оозаде ЕПісасу апа Адмегве
ЕНесів іп 33 Раїйепів ігеаїва ог б о 24 Мопінз, Віоса 82, 408-416); апа М/вїпгер еї а!ї., Ат. 5.
Меа.ї 13(2):112-9 (2002).
В одному втіленні дається схема прийому ЕКТ від 2,5 одиниць на кілограм (О/кг) три рази на тиждень до 60 О/кг один раз кожні два тижні, де фермент уводять внутрішньовенною інфузією протягом 1-2 годин. Одиниця глюкоцереброзидази визначається як кількість ферменту, яка каталізує гідроліз одного мікромоля синтетичного субстрату пара-нітрофеніл-п-О- глюкопіранозиду за хвилину при 37 "С. В іншому втіленні дається схема прийому від 1 О/кг три рази на тиждень до 120 О/кг один раз кожні два тижні. У ще одному втіленні дається схема прийому від 0,25 О/кг щодня або три рази на тиждень до 600 О/кг один раз кожні два-шість тижнів.
З 1991 року доступна альглюцераза (цередазаФф)) від зеплуте Согрогайоп. Альглюцераза є отриманою з плаценти модифікованою формою глюкоцереброзидази. У 1994 році від зеплуте
Согрогайоп також доступною стає іміглюцераза (церезимФ). Іміглюцераза являє собою модифіковану форму глюкоцереброзидази, отриману при експресії рекомбінантної ДНК у системі культивованих клітин ссавця (клітин яєчника китайського хом'ячка). Іміглюцераза являє собою мономерний глікопротеїн з 497 амінокислот, що містить 4 М-з'єднаних сайти глікозилування. Іміглюцераза має переваги теоретично необмеженого додавання і зниженої
Зо можливості біологічного забруднення відносно альглюцерази, яка походить із плаценти. Ці ферменти модифікують у їх сайтах глікозилування для виявлення манозних залишків - маневр, що поліпшує лізосомне націлювання через маноза-6-фосфатний рецептор. Іміглюцераза відрізняється від плацентарної глюкоцереброзидази на одну амінокислоту в позиції 495, де гістидин замінений на аргінін. Відомо кілька ефективних схем прийому таких продуктів (див.
Могаїех, 1996, цит. вище; Козепіпаї! еї аї., 1995, цит. вище; Вагіоп еї аї., 1991, цит. вище;
Сгаромуб5Кі еї аї.,, 1995, цит. вище; Разіоге5 еї аїЇ., 1993, цит. вище). Наприклад, клінічно сприятливою схемою прийому для суб'єктів з помірним-тяжким захворюванням є 60 О/кг один раз кожні два тижні. Фахівцям-практикам для ознайомлення з іншими схемами прийому й інформацією про уведення варто звертатися до посилань, цитованих вище, і вкладишів в упакуваннях для таких продуктів. Див. також пат. США МоМо 5236838 і 5549892, Сепгуте
Согрогаїйоп.
Як відзначалося вище, хвороба Гоше є результатом недостачі лізосомного ферменту глюкоцереброзидази (СС). При найбільш звичайному фенотипі хвороби Гоше (тип 1) патологія обмежується ретикулоендотеліальною і кістковою системами, і відсутні нейропатичні симптоми.
Див. Вагтапдег, СіІисозуЇсегатіде Ірідов5ів: сзайспег аізеазе. Іп Зегімег СК ВА, 51Іу УУ5, Маїїйе 0, едіюг. Тне Меїабоїїс Вавів ої Іппепівйа Оізеазе. Мем Моїк: Мсатгам-НІЇЇ, рр. 3635-3668 (2001). При нейропатичній хворобі Гоше (пе), що підрозділяється на хворобу Гоше типу 2 і типи 3, недостача глюкоцереброзидази (С) викликає накопичення в головному мозку глюкозилцераміду (СіиСег; І -1) і глюкозилофінгозину (біи5рі), що веде до неврологічного погіршення. Хвороба Гоше типу 2 характеризується раннім початком, швидким розвитком, екстенсивною патологією у внутрішніх органах і центральній нервовій системі і звичайно смертю у віці 2 років. Хвороба Гоше типу 3, також відома як підгостра пор, є проміжним фенотипом з початком у різному віці і різних ступенях тяжкості і швидкостями розвитку. сСокКег-АїІрап еї аї., Те
Уоитаї! ої Редіайнісв, 143: 273-276 (2003). Нещодавно розроблена мишача К14 Іпп! модель хвороби Гоше типу 2 (далі в даному описі "миша К14"); ця мишача модель близько рекапітулює хворобу людини, показуючи атаксію, пароксизми, м'язову спастичність і зменшену середню тривалість життя в тільки 14 днів. Епдпіві еї аІ., РМА5, 104: 17483-17488 (2007).
Як і пацієнти з побО, деякі мишачі моделі хвороби мають підвищені рівні СіиСег і сірі у головному мозку через недостачу в активності (С. І їи еї аЇ.,, РМА5, 95: 2503-2508 (1998), і 60 Міїввоп, у). Мештоспет., 39: 709-718 (1982). Миші "К14" відбивають нейропатичний фенотип, що розділяє багато патологічних особливостей хвороби Гоше типу 2, такі як нейродегенерація, астрогліоз, мікрогліальна проліферація і підвищені рівні СіиСег і зіи5ри у специфічних ділянках головного мозку. Епдпіві еї аї. (2007).
Клінічне ведення пацієнтів, уражених по, вимагає зусиль лікуючих лікарів як через тяжкість хвороби типу 2, так і через нездатність існуючих терапій перебороти гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ). Сучасне лікування не-пОО покладається на внутрішньовенну доставку рекомбінантної людської глюкоцереброзидази (іміглюцерази; церезиму"М) для заміщення відсутнього ферменту або введення інгібіторів глюкозилцерамід-синтази для ослаблення продукування субстрату (05І-1). Однак такі лікарські засоби не переборюють гематоенцефалічний бар'єр і, таким чином, сприятливої терапевтичної дії для пацієнтів з пеЮ не очікується. Існуючі низькомолекулярні інгібітори глюкозилцерамід-синтази неможливо направити на лікування нейропатичних фенотипів ПО. Оцінка сполуки за даним винаходом хінуклідин-3-іл(2-(4-фтор(1,1-біфеніл|-3-іл)упропан-2-іл)укарбамату (далі в даному описі "521617" на К14 мишачій моделі хвороби Гоше типу 1 показує, що дійсно можливо зменшити Сіисег і
Сіи5рпи у головному мозку (див. приклади 122-125). Також зменшується невропатологія головного мозку і подовжується тривалість життя такої моделі. Крім того, комбінований підхід з використанням як заміщення ферменту, так і зменшення субстрату малими молекулами може надати чудову терапію для хвороби Гоше типу 2.
Хвороба Фабрі
Як відзначалося раніше, хвороба Фабрі викликається недостачею лізосомного ферменту альфа-галактозидази А. Ферментна недостатність веде до системного відкладення глікосфінголіпідів З кінцевими альфа-галактозильними групами, переважно, глоботриаозилцераміду (513 або 503) і в меншому ступені галабіозилцераміду і глікосфінголіпідів крові групи В.
Доступні деякі аналізи для контролю за розвитком хвороби і для визначення, коли варто переключатися з одного терапевтичного способу впливу на інший. В одному втіленні можна використовувати аналіз для визначення специфічної активності альфа-галактозидази А в зразку тканини. В іншому втіленні можна використовувати аналіз для визначення накопичення 603. В іншому втіленні лікар може аналізувати осадження глікосфінголіпідних субстратів у рідинах
Зо організму й у ліпосомах у клітинах судинного ендотелію, перителію і гладких м'язів кровоносних судин. Інші клінічні прояви, які можуть бути застосовними індикаторами при веденні хвороби, включають протеїнурію або інші ознаки ниркового погіршення, такі як еритроцити або ліпідні глобули в урині, і підвищену швидкість осідання еритроцитів. Хворобу також можна контролювати по анемії, зниженій концентрації заліза в сироватці, високій концентрації бета- тромбоглобуліну і підвищеному числу ретикулоцитів або агрегації тромбоцитів. Дійсно, можна використовувати будь-який підхід для контролю розвитку захворювання, який відомий фахівцям у даній галузі техніки (див. для загального представлення ЮОезпіск К.. еї аї., 1995, аІрпа-
Саїіасіовідазе А Оевїїсіеєпсу: Рабгу Оізеазе, п Те Меїароїїс апі Моїесшаг Вазев ої Іппегйїєа різєазе, Зегуіег єї аї., едв., МеСтам-НІЇЇ, М.М., 7.вирій єд., раде5 2741-2784). Переважним маркером заміни при контролі при веденні хвороби Фабрі є біль. Інші переважні методи включають вимірювання повного кліренсу ферменту і/або субстрату зі зразка рідини організму або зразка біопсії. Переважна схема прийому ліків до випадку ферментної замісної терапії при хворобі Фабрі становить 1-10 мг/кг, і.м., через день. Можна використовувати схему прийому від 0,1 до 100 мг/кг, і.м., при частоті від через день до одного разу на тиждень або кожні два тижні.
Хвороба Німанна-Піка В
Як відзначалося раніше, хвороба Німанна-Піка В викликається зниженою активністю лізосомного ферменту кислої сфінгомієлінази і накопиченням мембранного ліпіду, головним чином, сфінгомієліну. Ефективне дозування заміщувального ферменту кислої сфінгомієлінази, яку доставляють, може коливатися від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг маси тіла при частоті від через день до щотижня, один раз кожні два тижні або один раз кожні два місяці. В інших втіленнях дозування може коливатися від приблизно 0,03 мг/кг до приблизно 1 мг/кг; від приблизно 0,03 мг/кг до приблизно 0,1 мг/кг і від приблизно 0,3 мг/кг до приблизно 0,6 мг/кг. В окремому втіленні пацієнту вводять кислу сфінгомієліназу за схемою зі збільшенням дози в наступних послідовних дозах: 0,1 мг/кг; 0,3 мг/кг; 0,6 мг/кг і 1,0 мг/кг, при цьому кожну дозу кислої сфінгомієлінази вводять, щонайменше, двічі, і кожну дозу вводять із двотижневими інтервалами, і при цьому пацієнта перед підвищенням дози до наступного рівня перевіряють на токсичну дію (див. публікацію заявки на патент США Мо 2011/0052559).
Хвороба Гурлер-Шейе (МР І)
Хвороба Гурлер, Шейе і Гурлер-Шейе, також відома як МР5 І, викликається інактивацією бо альфа-ідуронідази і накопиченням дерматан-сульфату і гепаран-сульфату. Доступні деякі аналізи для контролю розвитку хвороби МР І. Наприклад, ферментну активність альфа- ідуронідази можна контролювати в зразках біопсії тканин або культивованих клітинах, отриманих з периферичної крові. Крім того, зручною мірою розвитку захворювання при МРЗ5 І є виділення із сечею глікозаміноглюканів дерматан-сульфату і гепаран-сульфату (див. Мешеїйа еї аІ., 1995, цит. вище). В окремому утіленні фермент альфа-ідуронідазу вводять один раз на тиждень у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозуванні 0,58 мг/кг маси тіла.
Хвороба Гунтера (МР5 Ії)
Хвороба Гунтера (також відом. як МР ІЇ) викликається інактивацією ідуронат-сульфатази і накопиченням дерматан-сульфату і гепаран-сульфату. Хвороба Гунтера клінічно представлена у тяжкій і помірній формах. Переважна схема прийому терапевтичного ферменту від 1,5 мг/кг кожні два тижні до 50 мг/кг щотижня.
Хвороба Моркіо (МР5 ІМ)
Синдром Моркіо (також відом. як МР5 ІМ) є результатом накопичення кератан-сульфату через інактивацію будь-якого з двох ферментів. При МР5 МА інактивованим ферментом є галактозамін-б6-сульфатаза, і при МР5 ІМВ інактивованим ферментом є бета-галактозидаза.
Переважна схема прийому терапевтичного ферменту від 1,5 мг/кг кожні два тижні до 50 мг/кг щотижня.
Хвороба Марото-Ламі (МР МІ)
Синдром Марото-Ламі (також відом. як МР5 МІ) викликається інактивацією галактозамін-4- сульфатази (арилсульфатази В) і накопиченням дерматан-сульфату. Переважним інтервалом прийому терапевтичного ферменту, пропонованого ЕКТ, є схема прийому від 1,5 мг/кг кожні два тижні до 50 мг/кг щотижня. Необов'язково використовуване дозування становить менше або дорівнює 10 мг/кг на тиждень. Переважним маркером заміни у випадку розвитку хвороби МРБ МІ є рівні протеоглікану.
Хвороба Помпе
Хвороба Помпе викликається інактивацією ферменту кислої альфа-глюкозидази і накопиченням глікогену. Ген кислої альфа-глюкозидази розміщується в хромосомі 17 людини і позначається САА. Н.б. Нег5 першим запропонував концепцію уродженого лізосомного захворювання, грунтуючись на своїх дослідженнях цієї хвороби, що він відніс до хвороби
Зо накопичення глікогену типу І (550 ІІ), і яку тепер також називають недостатністю кислої мальтази (АМО) (див. Нег5, 1965, СазігоепіегоіІоду, 48, 625). В окремому втіленні САА уводять кожні 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозуванні 20 мг/кг маси тіла.
Доступні деякі аналізи для контролю за розвитком хвороби Помпе. Можна використовувати будь-який аналіз, відомий фахівцям у даній галузі техніки. Наприклад, це може бути аналіз на інтралізосомне накопичення гранул глікогену, особливо, у міокарді, печінці і волокнах кістякових м'язів, отриманих біопсією. Ферментну активність альфа-глюкозидази також можна контролювати в зразках біопсії або культивованих клітинах, отриманих з периферичної крові.
Підвищення в сироватці креатинкінази (СК) можна контролювати як показник розвитку захворювання. Сироваткова СК може підвищуватися до десяти разів у немовлят, які занедужують, і звичайно підвищується в меншому ступені в дорослих людей, що занедужують.
Див. Ніг5спйогп К., 1995, сІусодеп Зіогаде Різеазе Туре ІІ: Асіа аїрпа-СіІнсозідазе (Асіа Майавзе)
Оеїїсіепсу, Іп Те Меїабоїїс апа Моїіесціаг Вазез ої Іппепіеа бізеавзе, Зегміє" єї аї., едв., МеСтгам/-
НІЇ, М.У., 7.вирІй єд., раде5 2443-2464).
Ферментна замісна терапія
Наступні розділи надають конкретне розкриття й альтернативні втілення, прийнятні для компонента комбінованої терапії за винаходом ферментної замісної терапії. Узагалі схеми прийому лікарських засобів до випадку компонента комбінованої терапії за винаходом ферментної замісної терапії, як правило, визначаються практикуючим лікарем. Деякі приклади схем прийому для лікування хвороби Гоше глюкоцереброзидазою приводяться вище. Загальні принципи визначення схеми прийому для будь-якого даного ЕКТ компонента комбінованої терапії за винаходом для лікування І 5О будуть очевидні для фахівця в даній галузі техніки з загальнодоступної інформації, такої як, наприклад, огляд конкретних посилань, цитованих у розділах про кожну певну 50. Засоби ЕКТ можна вводити пацієнту внутрішньовенною інфузією. Можна використовувати інтрацеребровентрикулярну і/або інтратекальну інфузію для введення ЕКТ пацієнту з діагнозом лізомної хвороби накопичення, що має прояви з боку ЦНС.
Будь-який спосіб, відомий у техніці, можна використовувати для виготовлення ферментів, використовуваних у компоненті комбінованої терапії за винаходом ферментної замісної терапії.
Багато таких способів відомі і включають, але не обмежуються зазначеним, технологію активації генів, розроблену ЗпПіге ріс (див. патент США МоМо 5968502 і 5272071). бо Ниркові кісти мають місце в однієї третини населення старше 50 років. Хоча більшу частину представляють прості кісти, кістозна хвороба нирок має безліч етіологій. Великі категорії кістозної хвороби включають наступні хвороби: уроджені - уроджену кістозну дисплазію; генетичні - аутосомно-рецесивний полікістоз нирок (АКРКО), аутосомнодомінантний полікістоз нирок (АОРКО), нефронофтизно-медулярний комплексний полікістоз нирок (ММС); набуті - прості кісти, набуту кістозну хворобу; кісти, асоційовані із системним захворюванням - синдром фон Гіппеля-Ліндау (МНІ 5), туберозний склероз (Т5), і злоякісні - нирково-клітинний рак (КСО).
Найбільш звичайні більш великі кісти є набутими кістами, простими кістами і кістами з
АОРКО. Більш дрібні кісти асоціюються з АКРКО, ММСОО і медулярною губчатою ниркою (М5К).
У дорослих ниркові ангіоміоліпоми і КСС також можуть показувати кістозні ушкодження.
Полікістоз нирок (РКО)
Полікістоз нирок (РКО) описує деякі стани, при яких наповнені рідиною кісти утворюються в нирках. Кісти звичайно розвиваються в слабких сегментах канальців, що несуть урину з клубочків. Зростаючі кісти витісняють здорову тканину нирок. Нирки збільшуються, щоб пристосуватися до кісти, що може важити -9 кг (20 фунтів). Існує кілька форм РКО - як спадкоємні форми, так і неспадкоємні.
Аутосомнодомінантний РКО (АЮРКО) є найбільш звичайною спадкоємною формою.
Симптоми АОРКО звичайно розвиваються у віці від ЗО до 40, але вони можуть з'явитися і раніше, навіть у дитинстві. Приблизно в 90 відсотках усіх випадків РКО є аутосомнодомінантним
РКО. АОРКО є результатом мутації в гені РКО1, що кодує поліцистин-1 (85 95 випадків) або гені
РКО2, що кодує поліцистин-1 (15 9о випадків).
Аутосомно-рецесивний РКО (АКРКО) є рідкісною спадкоємною формою. Симптоми аутосомно-рецесивного РКО з'являються в найперші місяці життя, навіть у матці.
Набута кістозна хвороба нирок (АСКО) розвивається в зв'язку з тривалими проблемами з нирками, особливо, у хворих з нирковою недостатністю, що тривалий час знаходяться на діалізі.
Тому вона має схильність з'являтися в більш пізньому віці. Вона не є спадкоємною формою
РКО.
Зо Кістозні хвороби нирок включають, але не обмежуються перерахованим, такі кістозні хвороби нирок, як набута кістозна хвороба нирок (АСКО), діалізасоційована кістозна хвороба, аутосомнодомінантний полікістоз нирок (АОРКО), аутосомно-рецесивний полікістоз нирок (АКРКО), уроджений полікістоз нирок (СМК), полікістозна диспластична нирка, термінальна стадія ниркової недостатності (ЕБКО), медулярна губчата нирка М5К, нефронофтизно- медулярний комплексний полікістоз нирок (ММС), нефронофтизно-уремічна медулярна комплексна кістозна хвороба, ювенільний нефронофтиз, медулярна кістозна хвороба, нирково- клітинний рак (КСО), туберозний склероз (Т5), синдром фон Гіппеля-Ліндау (УНІ 5).
Коли РКО викликає припинення дії нирок, що звичайно трапляється через кілька років, пацієнту потрібен діаліз або пересадження нирки. Приблизно в половини пацієнтів з основним типом РКО хвороба прогресує до ниркової недостатності. РКО може викликати кісти в печінці і проблеми з іншими органами, такими як серце і кровоносні судини в головному мозку. Такі ускладнення відрізняють РКО від звичайно нешкідливих "простих" кіст, що часто утворюються в нирках у більш пізні роки життя.
У Сполучених Штатах приблизно 600000 чоловік, а в усьому світі приблизно 12,5 мільйонів чоловік, мають РКО, і він є ведучою причиною ниркової недостатності. Три фактори визначають класифікацію кіст: їхня причина (набуті, спадкоємні), їхні особливості (складні, прості, множинні, окремі) і їхнє місце розташування (зовнішня (кортикальна) або внутрішня (медулярна) тканина нирки).
Тепер РКО не виліковується. Лікування РКО включає лікарські і хірургічні методи для зменшення болю, антибіотики для усунення інфекцій, діаліз для заміни функцій слабких нирок і пересадження нирки. Тому існує потреба в розробці більш ефективних способів лікування РКО. висновок
В одному втіленні в даному описі пропонуються способи лікування, полегшення або попередження полікістозів. Кістозні хвороби включають, але не обмежуються перерахованим, такі кістозні хвороби нирок, як набута кістозна хвороба нирок (АСКО), діалізасоційована кістозна хвороба, аутосомнодомінантний полікістоз нирок (АОРКО), аутосомно-рецесивний полікістоз нирок (АКРКО), уроджений полікістоз нирок (СМК), полікістозна диспластична нирка, термінальна стадія ниркової недостатності (ЕБКО), медулярна сгубчата нирка (М5К), нефронофтизно-медулярний комплексний полікістоз нирок (ММОСО), нефронофтизно-уремічна бо медулярна комплексна кістозна хвороба, ювенільний нефронофтиз, медулярна кістозна хвороба, нирково-клітинний рак (КОС), туберозний склероз (Т5), синдром фон Гіппеля-Ліндау (УНІ 5). В одному втіленні пропонуються способи лікування, полегшення або попередження полікістозу нирок.
Терапія за допомогою малих молекул
У наступному розділі також представлені конкретні розкриття й альтернативні втілення, прийнятні для компонента комбінованої терапії за винаходом терапії за допомогою малих молекул. Схеми прийому лікарських засобів до випадку компонента комбінованої терапії за винаходом терапії за допомогою малих молекул, як правило, визначає лікуючий лікар, і очікується, що вони істотно змінюються залежно від певної хвороби накопичення, від якої лікують, і клінічного стану певного ураженого хворобою індивідуума. Загальні принципи визначення схем прийому для даного компонента ЗМТ будь-якої комбінованої терапії за винаходом для лікування будь-якої хвороби накопичення добре відомі фахівцю в даній галузі техніки. Посібник зі схем прийому можна одержати з будь-якого з багатьох добре відомих літературних джерел по даній темі. Також посібник доступний, серед іншого, з огляду конкретних посилань, цитованих у даному описі.
Як правило, сполуки за даним винаходом, такі як, наприклад, (5)-хінуклідин-3-іл(2-(2-(4- фторфеніл)тіазол-4-іл)упропан-2-ілукарбамат і хінуклідин-З3-іл(2-(4'-фтор(1,1"-біфеніл/|-3- іл)упропан-2-ілукарбамат, можна використовувати в комбінованих терапіях за винаходом для лікування фактично будь-якої хвороби накопичення, що є результатом ушкодження в метаболічному шляху глікосфінголіпідів (наприклад, хвороби Гоше, Фабрі, Зм':і-гангліозидозу і
Стмг-гангліозидозу (наприклад, недостачі активатора, хвороби Тея-Сакса і Сандхоффа)).
Подібним чином, у комбінованих терапіях за винаходом можна використовувати аміноглікозиди (наприклад, гентаміцин, 5418) для індивідуума з будь-якою хворобою накопичення, що має ранню мутацію стоп-кодона (тобто, несмислову мутацію). Такі мутації особливо переважають при синдромі Гурлера. Компонент комбінованої терапії за винаходом, терапія за допомогою малих молекул особливо переважна, коли є прояв хвороби накопичення, від якого лікують, у центральній нервовій системі (наприклад, хвороб Сандхоффа, Тея-Сакса, Німанна-Піка типу А і
Гоше типів 2 ї 3), тому що малі молекули, як правило, можуть з легкістю переходити через гематоенцефалічний бар'єр у порівнянні з іншими терапіями.
Зо Переважні дозування інгібіторів субстрату, використовуваних у комбінованій терапії за винаходом, легко визначають фахівці в даній галузі техніки. У деяких втіленнях такі дозування можуть коливатися від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 300 мг/кг, переважно, від приблизно 5 мг/кг до приблизно 60 мг/кг (наприклад, складають 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг і 60 мг/кг) при інтраперитонеальному, пероральному або рівноцінному уведенні від одного до п'яти разів на день. Такі дозування можуть коливатися від приблизно 5 мг/кг до приблизно 5 г/кг, переважно, від приблизно 10 мг/кг до приблизно 1 г/кг при пероральному, інтраперитонеальному або рівноцінному уведенні від одного до п'яти разів на добу. В одному втіленні дози коливаються від приблизно 10 мг/добу до приблизно 500 мг/добу (наприклад, складають 10 мг/добу, 20 мг/добу, 30 мг/добу, 40 мг/добу, 50 мг/добу, 60 мг/добу, 70 мг/добу, 80 мг/добу, 90 мг/добу, 100 мг/добу, 110 мг/добу, 120 мг/добу, 130 мг/добу, 140 мг/добу, 150 мг/добу, 160 мг/добу, 170 мг/добу, 180 мг/добу, 190 мг/добу, 200 мг/добу, 210 мг/добу, 220 мг/добу, 230 мг/добу, 240 мг/добу, 250 мг/добу, 260 мг/добу, 270 мг/добу, 280 мг/добу, 290 мг/добу, 300 мг/добу). Особливо переважна пероральна доза коливається від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг, при цьому дозу вводять двічі на день.
Особливо переважний інтервал пероральних доз для сполуки за даним винаходом становить від приблизно 5 мг/кг/добу до приблизно 600 мг/кг/добу. Зокрема, інтервал пероральних доз для сполуки за даним винаходом становить від приблизно 1 мг/кг/добу до приблизно 100 мг/кг/добу, наприклад, 1 мг/кг/добу, 5 мг/кг/добу, 10 мг/кг/добу, 15 мг/кг/добу, 20 мг/кг/добу, 25 мг/кг/добу, 30 мг/кг/добу, 35 мг/кг/добу, 40 мг/кг/добу, 45 мг/кг/добу, 50 мг/кг/добу, 55 мг/кг/добу або 60
БО мг/кг/добу, 65 мг/кг/добу, 70 мг/кг/добу, 75 мг/кг/добу, 80 мг/кг/добу, 85 мг/кг/добу, 90 мг/кг/добу, 95 мг/кг/добу або 100 мг/кг/добу.
Переважна чергована комбінація терапевтичних платформ (тобто, ферментної замісної терапії і терапії за допомогою малих молекул). Однак суб'єктів можна лікувати, коли при необхідності обидва підходи перекриваються, що визначає лікуючий лікар. Приклади схем лікування можуть включати, але не обмежуються зазначеним, (1) ЗМТ з наступною ЕКТ; (2)
ЕКТ з наступною ЗМТ; і (3) ЕКТ і 5МТ, проведені приблизно в той самий час. Як відзначалося раніше, при необхідності також можна виконувати терапевтичні платформи з перекриттям за часом, залежно від клінічного ходу даної хвороби накопичення в даного суб'єкта.
Інтервали при лікуванні для різних комбінованих терапій можуть широко змінюватися і бо взагалі можуть розрізнятися для різних хвороб накопичення і різних індивідуумів, залежно від того, наскільки агресивно накопичуються продукти, що зберігаються. Наприклад, накопичення продукту, що зберігається, при хворобі Фабрі може бути повільним у порівнянні зі швидким накопиченням продукту, що зберігається, при хворобі Помпе. Титрування при певній хворобі накопичення у певного індивідуума виконується фахівцем у даній галузі техніки шляхом контролювання клінічних ознак розвитку захворювання й успіхів лікування.
Різні макромолекули, які накопичуються при ліпосомних хворобах накопичення, розподіляються неоднорідно, але замість цього осідають у деяких переважних анатомічних ділянках у випадку кожної хвороби. Однак фермент, що екзогенно привноситься, як правило, приймається клітинами ретикулоендотеліальної системи і зберігається в лізосомному компартменті, де він діє, гідролізуючи накопичений субстрат. Крім того, поглинання клітинами терапевтичного ферменту може бути посилене деякими прийомами, що підвищують лізосомне націлювання (див., наприклад, патент США Мо 5549892, Егідтап еї аІ., переуступлений Сепгуте
Согрогайоп, де описується рекомбінантна глюкоцереброзидаза з поліпшеною фармакокінетикою за рахунок переваги ремодельованих олігосахаридних бічних ланцюгів, які впізнаються манозними рецепторами клітинної поверхні, що піддаються ендоцитозу і переносяться в ліпосоми).
При деяких способах лікування деякі уражені органи є більш гарними мішенями, ніж інші.
При хворобі Фабрі, наприклад, якщо ЕКТ не досягає нирок у достатній мірі для задовільного клінічного результату, для зменшення рівнів субстрату в нирках можна використовувати ЗМТ.
Як показано в прикладі 112 і на фіг. 6В, ЗМТ ефективно зменшує рівні 563 (тобто, субстрату, що накопичується в хворих хворобою Фабрі) у сечі в більшому ступені, ніж ЕКТ. Вважають, що нирки є головним джерелом 03 у сечі. Навпаки, фіг. 6В показує, що ЕКТ ефективно зменшує рівні СЬБ3 у плазмі в більшому ступені, ніж ЗМТ. Такі результати показують, що комбінована терапія ЕКТ і 5МТ забезпечує комплементарну терапевтичну стратегію, що має перевагу по ефективності і спрямована на слабкі місця, пов'язані з кожною терапією, використовуваною окремо. 5ЗМТ також дозволяє переборювати ВВВ, забезпечуючи сильнодіючий підхід, коли поєднується з ЕКТ, для лікування І 50 із проявами в ЦНС, таких як хвороба Німанна-Піка типу А і нейропатична хвороба Гоше (пор). Крім того, зменшення субстрату 5МТ, комбінованої з заміщенням ферменту, спрямоване на проблему збереження в окремих і різних місцях у венах,
Зо що може підсилити клінічний результат.
Варто мати на увазі, що посилання на спільне або одночасне введення засобів двох або більше терапій не вимагають, щоб їх вводили в той самий час, а тільки що вони діють в організмі суб'єкта в той самий час.
Загальна процедура А. Одержання тризаміщеної сечовини через компонент первинний амін з М-бутоксикарбонільною групою
До розчину компонента первинного аміну (1 еквівалент) у хлороформі (концентрація «0,1 М) при перемішуванні додають 4-диметиламінопіридин (0,1 еквівалента) і ди-трет-бутилдикарбонат (1 еквівалент). Суміш перемішують протягом 1 години, і потім додають компонент вторинний амін (1 еквівалент) і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок очищають препаративною ВЕРХ.
Загальна процедура В. Одержання тетразаміщеної сечовини з фосгеном
До розчину трифосгену (0,7 еквівалента) у толуолі (70,7 М) при перемішуванні додають розчин першого амінного компонента (1 еквівалент) у хлороформі (ї0,5 М). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин і потім концентрують. Залишок розчиняють у хлороформі (0,3
М), і розчин охолоджують (0 "С). При перемішуванні додають по порядку другий амінний компонент (1,1 еквівалентів) і триетиламін (2 еквіваленти). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у водному розчині карбонату натрію й екстрагують хлороформом. Об'єднані екстракти сушать (Маг50О54) і концентрують. Сиру речовину очищають препаративною ВЕРХ або флеш-хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію С18.
Загальна процедура С. Одержання тризаміщеного карбамату через компонент амін з М- бутоксикарбонільною групою
До розчину компонента вторинного аміну (1 еквівалент) і триетиламіну (4 еквіваленти) у метиленхлориді (0,2 М) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають метилхлорформіат (З еквіваленти). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 6 годин. Потім реакційний розчин промивають водним розчином бікарбонату натрію, сушать (Маг2504) і концентрують. Сирий метилкарбамат використовують без очищення на наступній стадії. До розчину цієї проміжної сполуки (1 еквівалент) у толуолі (70,2 М) додають по порядку активовані молекулярні сита ай, спиртовий компонент (1,4 еквівалентів) і гідрид натрію (60 Фо бо дисперсія в мінеральному маслі; 0,25 еквівалента). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, фільтрують і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію С18.
Загальна процедура 0. Одержання оаміду з використанням гідрохлориду /-М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду
До розчину компонента карбонової кислоти (1 еквівалент) у М,М-диметилформаміді (х0,1 М) при перемішуванні додають амінний компонент (1,1 еквівалентів), М,М-діїзопропілетиламін (2,2 еквіваленти), гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (1,1 еквівалентів) і гідрат 1-гідроксибензотриазолу (1,1 еквівалентів). Перемішування продовжують протягом ночі, і потім реакційний розчин розбавляють водою й екстрагують хлороформом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують. Залишок очищають препаративною ВЕРХ.
Загальна процедура Е. Одержання аміду з використанням гексафторфосфату О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'-тетраметилуронію
До розчину компонента карбонової кислоти (1,1 еквівалентів) у М,М-диметилформаміді (70,25 М) при перемішуванні додають амінний компонент (1 еквівалент) і гексафторфосфат О- (7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'-тетраметилуронію (1,1 еквівалентів). Суміш охолоджують (0 "б) ії обробляють, додаючи по краплях триетиламін (2,2 еквіваленти). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом ночі і потім концентрують.
Залишок розчиняють у водному розчині карбонату натрію й екстрагують етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушать (Ма25054) і концентрують, і сирий матеріал очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту хлороформ/метанол/аміак.
Загальна процедура Е. Біарильне сполучення з використанням умов по Судзукі
До розчину компонента арилгалогеніду (1 еквівалент) у суміші 5:1 (об./06.) діоксан/вода (0,15 М) або 5:1 (об./об.) діоксан/Мм,М-диметилформамід (0,15 М) при перемішуванні додають компонент арилборонат або арилборонову кислоту (1-1,5 еквівалента), карбонат натрію (2-3 еквіваленти) і (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!) (0,05 еквівалентів). Суміш нагрівають (90 "С) протягом ночі і потім фільтрують через шар целіту. Целіт промивають етилацетатом, і об'єднаний фільтрат промивають розсолом, сушать (Маг504) і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію.
Загальна процедура сб. Видалення захисту з трет-бутоксикарбоніламіногрупи
Зо трифтороцтовою кислотою
До розчину вихідного матеріалу з захищеною трет-бутоксикарбонілом аміногрупою у дихлорметані (50,15 М) при перемішуванні додають трифтороцтову кислоту (20-50 еквівалентів). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі доти, поки контроль ТШХ не покаже завершення реакції (як правило, 30-120 хвилин). Реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у водному розчині гідроксиду натрію й екстрагують етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують, і одержують продукт, який можна використовувати без очищення, або, необов'язково, піддати флеш- хроматографії на діоксиді кремнію.
Загальна процедура Н. Одержання сечовини/карбамату з використанням ізоціанату, отриманого способом зі змішаним ангідридом/перегрупуванням Курціуса
До розчину компонента карбонової кислоти (1 еквівалент) у тетрагідрофурані (50,1 М) при перемішуванні додають триетиламін (2 еквіваленти). Реакційну суміш охолоджують (0 "С) і обробляють ізобутилхлорформіатом (1,5 еквівалента). Після витримки 1 годину при 0 "с додають розчин азиду натрію (2 еквіваленти) у воді (41 М), і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають водним розчином бікарбонату натрію, сушать (Ма»5О»4) і концентрують. Сирий ацилазид додатково сушать шляхом спільного розпарювання з толуолом і потім розчиняють у толуолі (0,1 М). Розчин при перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2-2,5 годин, охолоджують і або обробляють амінним компонентом (1-1,5 еквівалента) або спиртовим компонентом (1,25-2 еквіваленти).
Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують.
Залишок або розчиняють у етилацетаті або в хлороформі і промивають водним розчином карбонату натрію, сушать (Маг25О:5) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням сумішей розчинників хлороформ/метанол (менш полярні карбамати) або хлороформ/метанол/аміак (більш полярні карбамати) із градієнтом.
Загальна процедура І. Одержання сечовини/карбамату з використанням ізоціанату, отриманого способом з дифенілфосфорилазидом/перегрупуванням Курціуса
До розчину компонента карбонової кислоти (1 еквівалент) у толуолі (70,25 М) при бо перемішуванні додають триетиламін (2,5 еквіваленти) і дифенілфосфорилазид (1,25 еквівалентів). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З0 хвилин і потім охолоджують до кімнатної температури. Додають амінний або спиртовий компонент (1,2-1,5 еквівалента), і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником ще протягом 3-18 годин (менше часу у випадку сечовин, більше часу у випадку карбаматів). По закінченні зазначеного часу реакційну суміш концентрують, і залишок обробляють етилацетатом і водним розчином карбонату натрію. Органічний шар сушать (Ма»5О4) і концентрують, і отриманий сирий продукт очищають флеш-хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію з використанням градієнта розчинників вода/ацетонітрил.
Загальна процедура 9. Одержання сечовини/карбамату з використанням ізоціанату, отриманого з фосгеном
До розчину компонента бензиламіну (1 еквівалент) у толуолі (70,2 М) при перемішуванні додають 1,9 М розчин фосгену в толуолі (4 еквіваленти). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин і потім концентрують. У випадку, коли метою є сечовина, сирий ізоціанат розчиняють у хлороформі (70,2 М), обробляють компонентом вторинним аміном і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. У випадку, коли метою є карбамат, сирий ізоціанат розчиняють у толуолі (70,2 М), обробляють спиртовим компонентом і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім реакційний розчин з сечовиною або карбаматом концентрують, і залишок обробляють водним розчином карбонату натрію і хлороформом. Органічний розчин сушать (Маг5О4) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням сумішей розчинників хлороформ/метанол (менш полярні карбамати) або хлороформ/метанол/аміак (більш полярні карбамати) із градієнтом.
Препаративний приклад А
Проміжна сполука 1
З-Метилхінуклідин-3-амін
При ретельному перемішуванні 3,0 М розчин метиллітію в діетиловому ефірі (67,0 мл, 201 ммоль) розбавляють ще діетиловим ефіром (150 мл), охолоджують до -78 "С і обробляють, додаючи по краплях розчин хінуклідин-3-ону (12,5 г, 100 ммоль) у діетиловому ефірі (100 мл).
Отриманий розчин витримують при -78 "С протягом 1 години і потім нагрівають до кімнатної
Зо температури. Після перемішування протягом ночі реакційний розчин знову охолоджують (0 "С) і обробляють, додаючи по краплях воду (60 мл). Суміш концентрують, отриманий залишок очищають флеш-хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію з використанням градієнта суміші хлороформ/метанол (0-20 95 метанолу), і одержують З-метилхінуклідин-3-ол (10,0 г, 7195) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. До ацетонітрилу (250 мл) при 0 "С при перемішуванні поступово додають концентровану сірчану кислоту (100 мл). Отриманий розчин при 0 "С додають по краплях до суміші З-метилхінуклідин-З-олу (9,10 г, 64,5 ммоль) і ацетонітрилу (250 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 60 годин, охолоджують (0 "С) і потім підлуговують (рН-10) водним розчином гідроксиду натрію.
Суміш екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол 5:1 (об./06.). Об'єднані органічні шари концентрують, і залишок розбавляють 2 н соляною кислотою. після промивання сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (об./06.), водний шар підлуговують 2 н водним розчином гідроксиду натрію й екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (0б./06.). Об'єднані органічні шари промивають водою, сушать (Маг5О4) і концентрують, і одержують М-(З-метилхінуклідин-3- іл)уацетамід у вигляді світло-жовтого масла (9,59 г, 82 95). Розчин отриманого вище проміжного ацетаміду (9,50 г, 52,0 ммоль) у концентрованій соляній кислоті (100 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З діб. Після охолодження на крижаній бані реакційну суміш обробляють водним розчином гідроксиду натрію в кількості, достатній для досягнення. рнН-1.
Суміш промивають сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (об./06.). Потім водний шар підлуговують 2 н водним розчином гідроксиду натрію й екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (06./06.). Об'єднані екстракти промивають водою, сушать (Маг5О4) і концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини (5,00 г, 69 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-Ов) б 2,72-2,39 (м, 6Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,67- 1,61 (м, 1Н), 1,43-1,36 (м, 2Н), 1,23-1,17 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, ОМ5О-Ов6) б 65,3, 48,3, 46,6, 46,4, 34,2, 30,0, 24,8, 22,8 м. Ч.
Препаративний приклад В
Проміжна сполука 2
З-Етилхінуклідин-3-амін
Охолоджений (0 "С) 0,5 М розчин етиллітію в суміші бензол/циклогексан (100 мл, 50 ммоль) при ретельному перемішуванні розбавляють тетрагідрофураном (50 мл) і обробляють, додаючи бо по краплях протягом «5 хвилин розчин хінуклідин-3-ону (3,13 г, 25,0 ммоль) у тетрагідрофурані
(20 мл). Через 2 години крижану баню видаляють, і реакційну суміш перемішують протягом ночі.
Реакцію гасять, додаючи поступово воду (10 мл). Отриману суміш концентрують на діоксиді кремнію й очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші хлороформ/метанол/аміак, і одержують 3-хінуклідин-3-ол у вигляді воскоподібної твердої речовини бурштинового кольору (2,43 г, 63 95). До розчину отриманого продукту (2,31 г, 14,9 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають по краплях протягом «20 хвилин концентровану сірчану кислоту (40 мл). Суміш перемішують протягом ночі і поступово нагрівають до кімнатної температури. Потім реакційну суміш виливають у подрібнений лід. При перемішуванні поступово додають концентрований гідроксид амонію (7110 мл) (кінцевий рН--10). Розчин екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (об./06.), і об'єднані екстракти сушать (Маг25О05) і концентрують на діоксиді кремнію. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією З використанням градієнта сумішей хлороформ/метанол/аміак, і одержують /М-(З-етилхінуклідин-З-іл)ацетамід у вигляді воскоподібної твердої речовини бурштинового кольору (2,16 г, 74 95). Розчин отриманого продукту (5,48 г, 28,0 ммоль) у суміші води (60 мл) і концентрованої соляної кислоти (60 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З діб. По закінченні зазначеного часу розчин концентрують, і одержують дигідрохлорид вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло- коричневої твердої речовини (4,75 г, 75 95), яку використовують без очищення. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,52-3,27 (м, 4Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,27-2,00 (м, 6Н), 1,06 (т, 97,5 Гц, ЗН) м. ч. У реакції, коли потрібно звільнення вільної основи, до солі дигідрохлориду додають триєтиламін у еквімолярній кількості. З іншого боку, продукт можна виділити у вигляді вільної основи, розчиняючи дигідрохлорид у водному розчині гідроксиду натрію й екстрагуючи сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (об./06.). Після сушіння (Ма?»25О4) об'єднані екстракти концентрують, і одержують продукт у вигляді блідо-бурштинового масла. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 2,94-2,84 (м, 1Н), 2,83-2,55 (м, 5Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 0,91 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН) м. ч.
Препаративний приклад З
Проміжна сполука З 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-ол
Зо Охолоджений (0 "С) 2,0 М розчин триметилсилілдіазометану в гексані (43,9 мл, 87,9 ммоль) при перемішуванні обробляють, додаючи по краплях розчин З-хінуклідинону (10,0 г, 79,9 ммоль) у ТГФ (80 мл). Додають метанол (44 мл), і реакційну суміш перемішують протягом ночі і залишають нагріватися до кімнатної температури. Потім реакційну суміш обробляють оцтовою кислотою (1,0 мл). Через кілька хвилин додають насичений водний розчин карбонату натрію (40 мл), і шари розділяють. Органічний шар об'єднують з іншими етилацетатними екстрактами, сушать (Маг50О054) і концентрують. Отримане жовте масло очищають флеш-хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію з використанням елюенту суміші метиленхлорид/метанол, і одержують 1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-он у вигляді білої твердої речовини (6,80 г, 61 95). До розчину отриманого продукту (6,80 г, 48,8 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають частинами алюмогідрид літію (1,85 г, 48,8 ммоль).
Після припинення бурхливого виділення газу водню реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім розчин охолоджують (0 "С) і гасять, послідовно додаючи по краплях воду (1,8 мл), 10 95 розчин гідроксиду натрію (1,8 мл) і знову воду (5,5 мл). Безбарвну речовину, що випала в осад, видаляють фільтрацією через целіт, що потім промивають тетрагідрофураном. Об'єднаний фільтрат сушать (Маг25054) і концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (5,60 г, 81 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,90-3,86 (м, 1Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,96-2,91 (дд, У-9,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,86-2,75 (м, ЗН), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,34-2,27 (шир. с, 1Н), 1,98-1,86 (м, ЗН), 1,71-1,59 (м, ЗН), 1,51-1,35 (м, 1Н) м. ч.
Препаративний приклад Ю
Проміжна сполука 4 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-амін
До розчину 1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-ону (препаративний приклад 3) (10,0 г, 71,8 ммоль) у ізопропанолі (50 мл) при перемішуванні додають ацтет натрію (11,80 г, 143,7 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (5,50 г, 79,1 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин і потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують і концентрують, і одержують проміжний оксим у вигляді білої твердої речовини (11,00 г, 99 95), що використовують на наступній стадії без очищення. Розчин отриманого продукту (11,0 г, 71,3 ммоль) у н-пропанолі (120 мл) при перемішуванні нагрівають до температури утворення 60 флегми, додають частинами протягом 30 хвилин металевий натрій (16,5 г, 718 ммоль).
Кип'ятіння продовжують протягом ночі, і потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й обробляють розсолом (20 мл). Суміш екстрагують н-пропанолом (2х50 мл), і об'єднані органічні шари концентрують. Залишок розбавляють хлороформом, і тверду речовину, що залишилася, відфільтровують. Фільтра сушать (Маг25О»4) і концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини (6,70 г, 74 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 3,17-3,13 (м, 1Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,91-2,88 (м, ЗН), 2,77-2,70 (м, 1Н), 1,92-1,87 (м, 1Н), 1,83-1,80 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, ЗН), 1,59-1,48 (м, 2Н), 1,33 (шир. с, 2Н) м. ч.
Препаративний приклад Е
Проміжна сполука 5 4-Метил-1-азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-амін
Вказану в заголовку сполуку одержують з 1-азабіцикло/3.2.2|Інонан-4-ону (препаративний приклад С) такою же процедурою, що використовують для перетворення хінуклідин-3-ону в 3- метилхінуклідин-3-амін у препаративному прикладі А. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 2,84-2,65 (м, 6Н), 2,01-1,97 (м, 1Н), 1,69-1,24 (м, 8Н), 1,09 (с, ЗН) м. ч.
Препаративний приклад Е
Проміжна сполука 6 1,4-Діазабіцикло|3.2.2|)нонан
До розчину 1,4-діазабіцикло|3.2.2|Інонан-З-ону (1,00 г, 7,13 ммоль) у 1,4-діоксань!і (7,2 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі додають алюмогідрид літію (2,0 М/Ф (4,1 мл, 8,2 ммоль). Потім реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом б годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакцію гасять, послідовно додаючи воду (200 мл), 15 95 водн.
Суміш фільтрують через целіт, який потім промивають етилацетатом. Об'єднаний фільтрат концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої речовини (0,82 г, 90 95), яку використовують без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,28-3,25 (м, 1Н), 2,99-2,95 (м, 8Н), 1,86-1,80 (м, ЗН), 1,69-1,64 (м, 2Н) м. ч.
Препаративний приклад о
Проміжна сполука 7
Зо 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-3-ол
До розчину етил-2-гідроксіацетату (20,0 г, 19,0 ммоль) у тетрагідрофурані (250 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають йодид тетрабутиламонію (7,01 г, 19,0 ммоль) і гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі, 7,00 г, 19,0 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хвилин, і потім додають бензилбромід (32,3 г, 19,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і нагрівають до кімнатної температури. Потім суміш охолоджують (0 "С), гасять водним розчином хлориду амонію (100 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають водою і розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил 2-(бензилокси)ацетат у вигляді жовтого масла (14,7 г, 57 9Ув). До розчину отриманого продукту (13,6 г, 70,0 ммоль) у тетрагідрофурані (150 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають диметилметилфосфонат (11,3 г, 91,1 ммоль), а потім 2,0 М розчин діїзопропіламіду літію в суміші тетрагідрофуран/гептан/етилбензол (74,0 мл, 148 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом З годин і потім гасять 5,0 М соляною кислотою в кількості, достатній для приведення до рнН-4. Потім отриману суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг5054) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують диметил(З3-(бензилокси)-2-оксопропілуфосфонат у вигляді світло-жовтого масла (10,1 г, 54 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (9,89 г, 36,4 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають гідрид натрію (60 9о у мінеральному маслі, 1,60 г, 40,0 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хвилин, і потім додають по краплях розчин трет-бутил-4-оксопіперидин-1- карбоксилату (5,79 г, 29,1 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл). Отриману суміш перемішують при 0 "С протягом 2 годин, потім гасять насиченим водним розчином хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма5О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-4-(3-(бензилокси)-2- оксопропілиден)піперидин-1-карбоксилат у вигляді світло-жовтого масла (6,50 г, 52 95).
Отриманий матеріал (6,50 г, 18,8 ммоль), 10 95 Ра/сС (1,00 г) і етилацетат (50 мл) вміщують у судину Парра і гідрують протягом 5 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрують через бо целіт і концентрують, і одержують трет-бутил-4-(3-(гідрокси-2-оксопропіл)піперидин- 1-
карбоксилат у вигляді жовтого масла (4,80 г, 99 95). До розчину отриманого продукту (4,80 г, 18,7 ммоль) у метиленхлориді (8 мл) при перемішуванні додають тетрабромід вуглецю (12,4 г, 37,4 ммоль) і трифенілфосфін (9,80 г, 37,4 ммоль). Через З години реакційну суміш концентрують, залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-4-(3-бром-2-оксопропіл)піперидин- 1- карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (3,30 г, 56 95). До розчину отриманого продукту (3,30 г, 10,3 ммоль) у метиленхлориді (50 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають трифтороцтову кислоту (12,0 мл, 145 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хвилин і потім концентрують, і одержують сирий трифторацетат 1-бром-3-(піперидин-4-іл)ацетону, який використовують на наступній стадії без очищення. До розчину діїзопропілетиламіну (20 мл) в ацетонітрилі (800 мл) при перемішуванні при кип'ятінні зі зворотним холодильником по краплях протягом 4 годин (шприц-насос) додають розчин неочищеної проміжної сполуки в ацетонітрилі (150 мл). Кип'ятіння зі зворотним холодильником продовжують протягом ночі і потім суміш концентрують. Отриманий залишок обробляють водним розчином карбонату калію і сумішшю хлороформ/метанол, 9:1 (о06б./06.). Органічний шар об'єднують із другим екстрактом з використанням тієї ж суміші розчинників, сушать (Маг5О4) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші хлороформ/метанол/гідроксид амонію, 95/4,5/0,5 (об./об.), і одержують 1-азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-
З-он у вигляді коричневої твердої речовини (770 мг, 54 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (770 мг, 5,54 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають частинами алюмогідрид літію (211 мг, 5,54 ммоль). Після припинення бурхливого виділення газу водню реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин охолоджують до 0 "С і гасять, послідовно додаючи по краплях воду (0,2 мл), 10 95 водний розчин гідроксиду натрію (0,2 мл) і знову воду (0,6 мл). Безбарвну речовину, що випала в осад, видаляють фільтрацією через целіт, який потім промивають тетрагідрофураном. Об'єднаний фільтрат сушать (Маг5О4) і концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (770 мг, 99 Об).
Препаративний приклад Н
Проміжна сполука 8
Зо 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-3-амін
Вказану в заголовку сполуку одержують з 1-азабіцикло/3.2.2|)Інонан-3-ону (препаративний приклад (б) такою же процедурою, що використовують для перетворення 1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-ону в 1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-амін у препаративному прикладі 0.
Препаративний приклад
Проміжні сполуки 9, 10
Енантіомери 4-метил-1-азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-аміну
Рацемічний М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)яуацетамід (препаративний приклад Е) розщеплюють на енантіомери, які його складають, з використанням приладу Тпаг ЕС Ргер 80 і наступних умов розділення: колонка СНІКАССЕЇ 02-Н (З0х250 мм, розмір частинок 5 мм) з рухомою фазою діоксид вуглецю/ацетонітрил/ізопропанол/діетиламін (55/30/15/0,2) ії швидкістю потоку 60 г/хв. Енантіомери елююють у 6,34 і 9,55 хвилин. З використанням умов гідролізу ацетаміду, описаних у препаративному прикладі А, елюйований раніше ізомер деацетилують, і одержують проміжну сполуку 9, і деацетилують ізомер, елюйований пізніше, і одержують проміжну сполуку 10. Абсолютну стереохімію енантіомерів не визначають.
Препаративний приклад
Проміжні сполуки 11, 12
Енантіомери З-метилхінуклідин-3-аміну
Рацемічний М-(З-метилхінуклідин-3-іл)луацетамід (препаративний приклад А) розщеплюють на енантіомери, які його складають, з використанням приладу Тпаг 5ЕС Ргер 80 і наступних умов розділення: колонка СНІКАГ СЕГ ІС-Н (30х250 мм, розмір частинок 5 мкм) з рухомою фазою діоксид вуглецю/ізопропанол/діетиламін (50/50/0,1) і швидкістю потоку 60 г/хв. Енантіомери елююють у 3,12 і 8,17 хвилин. З використанням умов гідролізу ацетаміду, описаних у препаративному прикладі А, елюйований раніш ізомер деацетилують, і одержують проміжну сполуку 11, і деацетилують ізомер, елюйований пізніше, і одержують проміжну сполуку 12.
Потім проміжну сполуку 12 вводять в амідне сполучення (загальна процедура 0) з (5)-(-)-2- фенілпропіоновою кислотою, і одержують окремий енантіомер (25)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)-2- фенілпропанамід. Одержують кристал такої сполуки і піддають рентгенографії, і виявляють, що амід знаходиться в (2'К, 35)-конфігурації. Таким чином, визначають, що проміжна сполука 11 являє собою (5)-(З-метилхінуклідин-3-амін, і проміжна сполука 12 являє собою (К)-(3- 60 метилхінуклідин-З-амін.
Препаративний приклад К
Проміжні сполуки 13, 14
Енантіомери З3-етилхінуклідин-3-аміну
Рацемічний М-(З-етилхінуклідин-3-іл)яуацетамід (препаративний приклад В) розщеплюють на енантіомери, які його складають, з використанням приладу Тпаг 5ЕС Ргер 80 і наступних умов розділення: колонка СНІКАГ СЕГ ІС-Н (30х250 мм, розмір частинок 5 мкм) з рухомою фазою діоксид вуглецю/етанол/діетиламін (60/40/0,2) і швидкістю потоку 80 г/хв. Енантіомери елююють у 3,31 і 4,70 хвилин. З використанням умов гідролізу ацетаміду, описаних у препаративному прикладі А, елюйований раніш ізомер деацетилують, і одержують проміжну сполуку 13, і деацетилують ізомер, елюйований пізніше, і одержують проміжну сполуку 14. Абсолютну стереохімію енантіомерів не визначають.
Препаративний приклад /.
Проміжні сполуки 15, 16
Енантіомери 1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4-олу
Розчин рацемічного 1-азабіцикло/3.2.2|Інонан-4-олу (препаративний приклад С; 23,0 г, 16,3 ммоль) в оцтовому ангідриді (100 мл) при перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш концентрують, і залишок розчиняють у водному розчині бікарбонату натрію й екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (об./06.). Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг50О4) і концентрують, і одержують 1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- ілацетат. Отриманий матеріал розщеплюють на енантіомери, які його складають, з використанням приладу Таг ЗЕС Ргер 80 і наступних умов розділення: колонка СНІКАГ СЕ! 02-
Н (30х250 ММ, розмір частинок 5 МКМ) З рухомою фазою (діоксид вуглецю/ацетонітрил/ізопропанол/)діетиламін (55/30/15/0,2) і швидкістю потоку 60 г/хв.
Енантіомер ацетату, елюйований пізніше (11,0 г, 60,0 ммоль), розчиняють у 2 н водному розчині гідроксиду натрію. Суміш при перемішуванні нагрівають при 50 "С протягом 1 години, потім охолоджують і екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (об./06.). Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг250О4) і концентрують, і одержують проміжну сполуку 16 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (8,00 г, 94 Фо).
З елюйованого раніш ізомеру ацетату видаляють захисну групу таким же способом, і
Зо одержують проміжну сполуку 15. Абсолютну стереохімію енантіомерів не визначають.
Препаративний приклад М
Проміжна сполука 17
Дигідрохлорид З-пропілхінуклідин-3-аміну
При перемішуванні й охолодженні (0 "С) 2,0 М розчин пропілмагнійхлориду в діетиловому ефірі (100 мл, 200 ммоль) розбавляють тетрагідрофураном (150 мл) і обробляють, додаючи по краплях протягом «20 хвилин розчин хінуклідин-3-ону (13,45 г, 107,5 ммоль) у тетрагідрофурані (90 мл). Крижана баня дає можливість поступового нагрівання до кімнатної температури, і суміш перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, охолоджують (0 "С) і гасять, додаючи поступово воду (60 мл). Суміш концентрують для видалення органічного розчинника, розбавляють водним розчином хлориду амонію (250 мл) і екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (об./06.). Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О) і концентрують на діоксиді кремнію. Флеш-хроматографія на діоксиді кремнію з використанням градієнта суміші хлороформ/метанол/аміак дає З-пропілхінуклідин-3- ол у вигляді білої твердої речовини (5,57 г, 31 95). До розчину отриманого продукту (5,55 г, 32,8 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають по краплях протягом 15 хвилин концентровану сірчану кислоту (40 мл). Крижана баня дає можливість поступового нагрівання до кімнатної температури, і суміш перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш виливають у подрібнений лід. Отриману суспензію з льодом перемішують, і поступово додають концентрований гідроксид амонію (100 мл). Після того, як лід повністю розтане, суміш екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (об./06.). Об'єднані екстракти сушать (Маг2504) і концентрують на діоксиді кремнію. Флеш-хроматографія з використанням градієнта сумішей хлороформ/метанол/аміак дає М-(З-пропілхінуклідин-3-іллуацетамід у вигляді смоли слабкого бурштинового кольору (6,94 г, 100 95). Розчин отриманого продукту (6,94 г, 32,8 ммоль) у суміші води (90 мл) і концентрованої соляної кислоти (90 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 діб. По закінченні зазначеного часу розчин концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (6,44 г, 81 905), яку використовують без очищення. У реакціях, коли потрібне звільнення вільної основи, додають триетиламін у еквімолярній кількості до солі дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б 11,27 (шир. с, 1Н), 8,91 (шир. с, ЗН), 3,52-3,30 (м, 2Н), 3,28-3,06 (м, 4Н), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,24- 60 2,08 (м, 1Н), 1,97-1,71 (м, 5Н), 1,48-1,21 (м, 2Н), 0,89 (т, У-7,1 Гц, ЗН) м. ч.
Приклад 1 4-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(11,1-біфеніл|-4- іл)/упіперазину і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГЦ,
ОМ50-дв) б 7,56 (д, У-7,5 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,41 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 9У-7,5 Гу, 1Н), 7,05 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 3,44 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,15 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 2,96-2,93 (м, 1Н), 2,67-2,57 (м, 5Н), 2,12-2,11 (м, 1Н), 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,41-1,23 (м, 5Н) м. ч. ЗС ЯМР (125
МГц, СОСІзв) 157,0, 150,2, 140,7, 132,9, 128,7, 127,9, 126,6, 126,6, 116,4, 63,5, 52,7, 50,8, 48,9, 46,6, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,99 хв.; (МАН) 405,3.
Приклад 2 4-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(хінуклідин-З3-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(11,1-біфеніл|-4- іл)упіперазину і хінуклідин-3-аміну одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,57-7,52 (м, АН), 7,41 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,61 (с, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,57 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 3,41-3,36 (м, 1Н), 3,26 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 2,90-2,80 (м,
АН), 2,53-2,50 (м, 1Н), 1,95-1,94 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, ЗН), 1,49 (м, 1Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц,
СОбСІз) 157,4, 150,2, 140,7, 133,0, 128,7, 127,9, 126,6, 126,5, 116,5, 56,6, 48,9, 47,9, 47,4, 46,7, 43,7, 26,1, 25,9, 20,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 їі 254 нм); час утримування 1,44 хв.; (МАН) 391,2.
Приклад З 4-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(11,1-біфеніл|-4- іл)піперазину і проміжної сполуки 4 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») 7,56-7,52 (м, 4Н), 7,41 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 4,50 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,01-3,96 (м, 1Н), 3,55 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,25 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,19-2,76 (м, 6Н), 2,05-1,57 (м, 7Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІз) 156,8, 150,2, 140,7, 133,0, 128,7, 128,7, 127,9, 126,6, 116,5, 56,1, 53,0, 49,0, 48,9, 44,3, 43,7, 34,8, 32,0, 26,6, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »98 9о (214 і 254 нм); час утримування 1,45 хв.; (М--НУ) 405,2.
Приклад 4 4-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(11,1-біфеніл|-4- іл)піперазину і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,56-7,52 (м, 4Н), 7,41 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, У-7,5 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,54-3,26 (м, 4Н), 3,25-3,02 (м, 4Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,39-2,37 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,96-1,51 (м, 8Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») 157,0, 150,2, 140,7, 132,9, 128,7, 127,9, 126,6, 126,6, 116,4, 59,1, 53,2, 48,9, 47,6, 46,4, 43,9, 39,8, 36,5, 25,8, 24,5, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »98 9о (214 і 254 нм); час утримування 1,29 хв.; (М.Н) 419,2.
Приклад 5 4-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)піперазин-1-іл)(1,4-діазабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)уметанон
З використанням загальної процедури В і уведення у взаємодію 1-(11,1"-біфеніл|-4- іл)/упіперазину і проміжної сполуки б одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б 7,57-7,52 (м, 4Н), 7,40 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,12-4,11 (м, 1Н), 3,52 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,38-3,36 (м, 4Н), 3,25-3,23 (м, 4Н), 3,07-2,96 (м, 6Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 163,7, 150,5, 140,8, 132,8, 128,7, 127,8, 126,5, 116,4, 56,5, 49,2, 49,0, 47,2, 46,4, 45,7, 27,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,26 хв.; (М.Н) 391,2.
Приклад 6
Хінуклідин-3-іл-4-(1,1-біфеніл)|-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-(1,1-біфеніл|-4- іл)піперазину і хінуклідин-3-олу одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,58-7,54 (м, 4Н), 7,43 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,31 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 3,68 (т, У-4,5 Гц, 4Н), 3,31-3,24 (м, 5Н), 2,95-2,78 (м, 5Н), 2,11-2,10 (м, 1Н), 1,87-1,46 (м,
АН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 155,0, 150,4, 140,7, 133,1, 128,7, 127,8, 126,6, 126,5, 116,7, 72,1, 55,7, 49,2, А7 4, Аб,4, 43,6, 25,5, 24,5, 19,7 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (МАН) 392.2.
Приклад 7 4-феніл-М-(хінуклідин-3-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-фенілпіперазину і 60 хінуклідин-3-аміну одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,31-7,28
(м, 2Н), 6,95-6,89 (м, ЗН), 4,74-4,72 (м, 1Н), 3,91-3,89 (м, 1Н), 3,56 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,38-3,37 (м, 1Н), 3,21 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 2,87-2,82 (м, 4Н), 2,60-2,59 (м, 1Н), 1,97-1,96 (м, 1Н), 1,72-1,25 (м, 4Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ»в) б 157,4, 151,0, 129,2, 120,3, 116,5, 56,4, 49,1, 47,8, 47,4, 46,6, 43,8, 26,1,25,7,20,1 м. ч.
Чистота по РХМС »98 9бо (214 і 254 нм); час утримування 1,04 хв.; (М--Н") 315,1.
Приклад 8
М-(1-Азабіцикло!/3.2.2|нонан-4-іл)-4-фенілпіперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-фенілпіперазину і проміжної сполуки 4 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,31- 7,28 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, ЗН), 4,58 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,04-3,99 (м, 1Н), 3,55-3,53 (м, 4Н), 3,28- 3,19 (м, 5Н), 3,11-3,05 (м, 1Н), 2,99-2,96 (м, ЗН), 2,87-2,81 (м, 1Н), 2,09-1,59 (м, 7Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 156,8, 151,0, 129,, 120,3, 116,4, 56,0, 53,0, 491, 49,0, 44,4, 43,7, 34,8, 31,9, 26,5, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС 296 9б5 (214 і 254 нм); час утримування 1,60 хв.; (М.--НУ) 329,3.
Приклад 9
М-(З-метилхінуклідин-3-іл)-4-фенілпіперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-фенілпіперазину і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,30- 7,27 (м, 2Н), 6,94-6,88 (м, ЗН), 4,41 (с, 1Н), 3,51 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 3,19 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,84-2,79 (м, 4Н), 2,07-2,06 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,56-1,44 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (100
МГц, СОСІ») б 157,1, 151,0, 129,2, 120,3, 116,4, 63,5, 52,6, 49,1, 46,5, 46,4, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 м. ч. Чистота по РХМС 298 9б (214 і 254 нм); час утримування 1,63 хв.; (МН) 329,3.
Приклад 10
М-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-фенілпіперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-фенілпіперазину і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,31- 7,26 (м, 2Н), 6,95-6,89 (м, ЗН), 4,42 (с, 1Н), 3,54-3,51 (м, 4Н), 3,22-3,20 (м, 4Н), 3,07-2,96 (м, 4Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 1,97-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 2Н), 1,73-1,50 (м, 6Н) м. ч. 936
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 157,0, 151,0, 129,2, 120,3, 116,4, 59,0, 53,1, 49,1, 47,6, 46,3, 44,0, 39,5, 36,5, 25,7, 24,2, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,63 хв.;
Коо) (МАН) 343,3.
Приклад 11 1,4-Діазабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(4-фенілпіперазин-1-ілуметанон
З використанням загальної процедури В і уведення у взаємодію 1-фенілпіперазину і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 7,25 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,86 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,48 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,30-3,32 (м, 4Н), 3,18-3,17 (м, 4Н), 3,03-2,96 (м, 6Н), 2,01 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, 2Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 163,7, 151,2, 129,1, 120,1, 116,3, 56,4, 49,1, 47,2, 46,3, 45,6, 27,2 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,70 хв.; (М--Н"У) 315,3.
Приклад 12
Хінуклідин-3-іл-4-фенілпіперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-фенілпіперазину і хінуклідин-3-олу одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,31-7,28 (м, 2Н), 6,96-6,90 (м, ЗН), 4,79-4,78 (м, 1Н), 3,66 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 3,28-3,25 (м, 1Н), 3,17 (м, 4Н), 2,93-2,74 (м, 5Н), 2,08-2,07 (м, 1Н), 1,85-1,44 (м, 4Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 155,0, 151,2, 129,2, 120,5, 116,7, 72,1, 55,8, 49,4, 47 4, 46,5, 43,7, 25,5, 24,5, 19,7 м. ч. Чистота по РХМС »99 Фо (214 і 254 нм); час утримування 1,11 хв.; (М--НУ) 316,1.
Приклад 13 4-(1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(хінуклідин-3-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(И1,1-біфеніл|-3- іл)піперазину і хінуклідин-3-аміну одержують вказану в заголовку сполуку. Н ЯМР (500 МГц,
СОС») 6 7,59 (д, 957,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, 97,5 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 9-8,5, 1,0 Гц, 2Н), 7,14-7 13 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 4,62 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 3,89-3,88 (м, 1Н), 3,58 (м, 9У-5,5 Гц, 4Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,28 (т, У-5,5 Гц, 4Н), 2,89-2,81 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 1Н), 1,96-1,94 (м, 1Н) 1,70-1,48 (м, 4Н) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ»в) б 157,4, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 1194, 115,5, 115,4, 56,8, 49,2, 47,9, 47,5, 46,7, 43,6, 26,1, 26,0, 20,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,27 хв.; (М.Н) 391,3.
Приклад 14 4-(1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(И1,1-біфеніл|-3- бо іл)упіперазину і проміжної сполуки 4 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,59-7,57 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, У9-7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,14-7,13 (м, 2Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,57-4,55 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,01-3,98 (м, 1Н), 3,56 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,27 (т, 95,0 Гц, 4Н), 3,20-3,17 (м, 1Н), 3,07-3,04 (м, 1Н), 2,97-2,78 (м, 4Н), 2,11-1,58 (м, 7Н) м. ч. 36
ЯМР (125 МГу, СОСІ») б 156,8, 151,4, 42,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,4, 115,5, 115,4, 56,, 53,0, 49,2, 49,0, 44,4, 43,7, 34,7, 31,9, 26,4, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,27 хв.; (М'нН") 405,2.
Приклад 15 4-(1,1-Біфеніл|-3-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(И1,1-біфеніл|-3- іл)упіперазину і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОСІ») б 7,59-7,58 (дд, У-7,5, 1,5 Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,55 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,27 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,00-2,83 (м, 6Н), 2,08 (м, 1Н), 1,85-1,83 (м, 2Н), 1,57-1,45 (м, 5Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 157,0, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,3, 119,4, 115,4, 115,3, 63,5, 52,6, 49,2, 46,5, 46,5, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,97 хв.; (М--НУ) 405,3.
Приклад 16 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(И1,1-біфеніл|-3- іл)упіперазину і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбСІ») б 7,60-7,35 (м, 6Н), 7,14-7,13 (м, 2Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,29-3,27 (м, 4Н), 3,02-2,85 (м, 6Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 1,98-1,53 (м, 9Н) м. ч. 73 ЯМР (125 МГц,
СОСІз) 6 157,0, 151,4, 142,4, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 119,3, 115,4, 115,3, 55,0, 53,2, 49,2, 47,5, 46,3, 44,0, 39,7, 36,5, 25,7, 24,4, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,29 хв.; (М--Н") 419 2.
Приклад 17 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)піперазин-1-іл)(1,4-діазабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)уметанон
З використанням загальної процедури В і уведення у взаємодію 1-(И1,1-біфеніл|-3- іл)/упіперазину і проміжної сполуки б одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГЦ,
Коо) СОФІ») б 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,36 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 4,14-4,13 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 2Н), 3,53 (т, 9У-5,0 Гу, 4Н), 3,27 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 3,09-3,01 (м, 6Н), 2,06-2,04 (м, 2Н), 1,80-1,76 (м, 2Н) м. ч. 73 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 163,7, 155,5, 151,6, 142,4, 141,6, 129,5, 128,7, 128,5 127,3, 119,3, 115,4, 56,4, 50,8, 49,3, 491, 47,3, 46,4,456,271 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 2,01 хв.; (М--НУ) 391,3.
Приклад 18
Хінуклідин-З3-іл-4-((11,1-біфеніл|-3-іл)/піперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-(1,1-біфеніл|-3- іл)піперазину і хінуклідин-3-олу одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІ») б 7,59 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,45 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,15-7,14 (м, 2Н), 6,95- 6,93 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 3,68 (т, 9У-5,5 Гц, 4Н), 3,28-3,24 (м, 5Н), 2,92-2,75 (м, 5Н), 2,08-2,08 (м, 1Н), 1,85-1,44 (м, 4Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 155,0, 151,6, 142,4, 141,5, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,6, 115,8, 115,7, 72,1, 55,8, 49,5, 47 4, 46,4, 43,6, 43,6, 25,5, 24,5,19,7 м. ч.
Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,33 хв.; (М--НУ) 392,2.
Приклад 19 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-4-(1,1-біфеніл|-3-іл)піперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-(1,1-біфеніл|-3- іл)піперазину і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,59-7,58 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,68-3,66 (м, 4Н), 3,23-2,86 (м, ТОН), 2,17-1,55 (м, 7Н) м. ч. Зб ЯМР (100 МГц, СОСІ») 6 154,8, 151,6, 142,4, 141,5, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,5, 115,7, 115,6, 79,0, 51,6, 49,5, 47,8, 45,2, 43,7, 33,4, 30,4, 24,5, 22,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,16 хв.; (М--Н"У) 406,2.
Приклад 20 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-З-іл-4-(1,1-біфеніл|-3-іл)піперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-(1,1-біфеніл|-3- іл)піперазину і проміжної сполуки 7 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,60 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,46 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,37 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,95 (дд, 3-9,0 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,50 (м, 1Н), 3,24-2,83 (м, 9Н), 2,35 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 5Н) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ»з) б 154,9, 151,6, 142,4, 141,6, 129,6, 60 128,7, 127,3, 127,2, 119,5, 115,8, 72,1, 61,2, 49,5, 48,5, 45,4, 43,7, 39,1, 28,9, 26,9, 242 м. ч.
Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,40 хв.; (М--Н-) 406,2.
Приклад 21 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-М-(3З-етилхінуклідин-3-іл)/піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(И1,1-біфеніл|-3- іл)піперазину і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІ») б 7,59-7,58 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 3,56-3,56 (м, 4Н), 3,29-3,27 (м, 4Н), 3,06-2,79 (м, 6Н), 2,19-2,10 (м, 2Н), 1,92-1,74 (м, ЗН), 1,55-1,46 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-7,5 Гц, ЗН) м. ч. "3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 156,8, 151,4, 142,4, 141,6, 129,6, 127,3, 127,2, 119,4, 115,4, 115,3, 63,2, 55,1, 50,5, 49,3, 46,9, 46,7, 44,0, 28,4, 28,1, 22,9, 22,5, 8,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,51 хв.; (М--Н") 419,3.
Приклад 22 4-(4-Фтор-П1,1-біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин- 1- карбоксамід
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 1-(3-бромфеніл)піперазину і 4-фторфенілборонової кислоти одержують 1-(4-фтор-(П1,1-біфеніл|-3-іл)піперазин. Дану сполуку уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б 9,22 (с, 1Н), 8,94 (с, 2Н), 7,44 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, ЗН), 4,43 (с, 1Н), 3,58-3,56 (м, 4Н), 3,31-3,29 (м, 4Н), 3,06-2,85 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 1,95-1,57 (м, 9Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 157,5, 156,9, 154,9, 151,7, 135,4, 134,7, 130,3, 118,7, 116,6, 114,6, 59,1, 53,2, 48,68, 47,5, 46,3, 43,9, 39,7, 36,5, 25,7, 244, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,01 хв.; (МН) 421,3.
Приклад 23
М-(3З-етилхінуклідин-3-іл)-4-(4'-фтор-П1,1-біфеніл|-З-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- іл)упіперазину (отриманого так, як описано в прикладі 22) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,14-7,06 (м, 4Н), 6,93-6,91 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,55 (м, 4Н), 3,28-3,26 (м, 4Н), 2,99-2,83 (м, 6Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 1,89-1,73 (м, ЗН), 1,52-1,46 (м, 2Н), 0,81 (т, 9-7,5Гц, ЗН) м. ч. ЗС ЯМР
Коо) (125 МГц, СОСІв) б 163,5, 161,4, 156,9, 151,4, 141,4, 137,1, 129,6, 128,68, 128,7, 119,1, 115,7, 115,6, 115,4, 115,4, 63,2, 55,2, 49,2, 46,9, 46,7, 44,0, 28,4, 231, 23,0, 22,6, 8,2 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,54 хв.; (МН) 437,3.
Приклад 24 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-4-(4'-фтор-0П1,1-біфеніл|-3-іл)/піперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- іл)упіперазину (отриманого так, як описано в прикладі 22) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,35 (т, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 4Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,67 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,23-2,80 (м, ТОН), 2,16- 1,53 (м, 7Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ»з) б 162,5 (д, 9У-245,0 Гц), 154,8, 151,6, 141,4, 137,6 (д, 9-2,5 Гц), 129,6, 128,7 (д, 9У-8,4 Гц), 119,3, 115,5 (д, 9У-21,9 Гц), 79,1, 51,8, 49,5, 47,9, 45,3, 43,7, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »95 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,27 хв.; (Мане) 424.2.
Приклад 25 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-З-іл-4-(4'-фтор-0И1,1-біфеніл|-3-іл)/піперазин-1-карбоксилат
З використанням загальної процедури С і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- іл)упіперазину (отриманого так, як описано в прикладі 22) і проміжної сполуки 7 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,57-7,47 (м, 6Н), 7,13 (т, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,11 (шир. с, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 3,43-2,75 (м, 6Н), 2,35-2,05 (м, 2Н), 1,71-1,56 (м, 11Н) м. ч. 7360
ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 163,4, 161,4, 138,5, 136,9, 128,6, 128,5, 127,0, 125,3, 115,6, 115,5, 70,5, 61,0, 55,0, 48,9, 44,9, 38,9, 29,5, 29,2, 26,4, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС »93 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,42 хв.; (МеН") 397,2.
Приклад 26
М-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(3-(піримідин-2-іл)уфеніл)піперазин- 1- карбоксамід
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 2-хлорпіримідину і трет- бутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піперазин-1-карбоксилату одержують трет-бутил-4-(3-(піримідин-2-іл)уфеніл)піперазин-1-карбоксилат. З отриманої сполуки видаляють М-трет-бутоксикарбонільну захисну групу з використанням загальної процедури 0, і одержують 2-(3-(піперазин-1-іл)уфеніл)піримідин. Цей продукт у свою чергу уводять у взаємодію бо з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,82-8,81 (д, 9У-4,5 Гц, 2Н), 8,07-8,06 (д, 9-20 Гц, 1Н), 8,00-7,98 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,20 (т, 9У-4,5 Гц, 1Н), 7,08-7,06 (м, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,33-3,31 (м, 4Н), 3,00-2,86 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 1,97-1,54 (м, 9Н) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ»в) б 164,8, 157,2, 156,9, 151,3, 138,5, 129,5, 120,1, 119,1, 118,8, 115,8, 59,0, 53,3, 491, 47,6, 46,4, 44,0, 39,8, 36,5, 25,7, 24,5, 24,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,30 хв.; (М.Н) 421,3.
Приклад 27
М-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(3-(піримідин-5-ілуфеніл)піперазин- 1- карбоксамід
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 5-бромпіримідину і трет- бутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піперазин-1-карбоксилату одержують трет-бутил-4-(3-(піримідин-5-іл)уфеніл)піперазин-1-карбоксилат. З отриманої сполуки видаляють трет-бутоксикарбонільну захисну групу з використанням загальної процедури С, і одержують 5-(3-(піперазин-1-іл)уфеніл)піримідин. Цей продукт у свою чергу уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 9,20 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,39 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (м, ЗН), 5,41 (с, 1Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 8Н), 2,39-2,24 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 1ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІз) б 174,0, 157,4, 154,9, 152,1, 135,2, 134,9, 130,2, 118,0, 116,9, 114,8, 59,5, 53,1, 49,1, 49,1, 47,6, 46,1, 43,8, 39,2, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,2, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 0,90 хв.; (М.Н) 420,2.
Приклад 28 4-(3-Ізопропілфеніл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 1-(3-бромфеніл)піперазину і 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану одержують 1-(3-(проп-1-ен-2- іл)/феніл)піперазин. Суспензію отриманої сполуки (0,500 г, 2,50 ммоль) і 10 95 паладію на вугіллі (0,100 г) у етилацетаті (30 мл) при перемішуванні кілька разів відкачують і продувають азотом.
Після останнього відкачування реакційну суміш знову наповнюють газом воднем. Суміш перемішують протягом ночі і потім фільтрують через целіт. Фільтрат об'єднують з етилацетатом, яким промивали целіт, і концентрують, і одержують 1-(3-
Зо ізопропілфеніл)піперазин у вигляді жовтого масла (0,360 г, 72 95). Отриману сполуку уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,13 (т, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,73-6,66 (м, ЗН), 4,36 (с, 1Н), 3,46-3,42 (м, 4Н), 3,41-3,10 (м, 4Н), 2,97-2,75 (м, 7Н), 2,31-2,30 (м, 1Н), 1,87-1,72 (м,
ЗН), 1,63-1,42 (м, 6Н), 1,18-1,16 (д, 9-7,0 Гц, 6Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 157,0, 1511, 150,1, 129,1, 118,6, 115,0, 113,8, 59,0, 53,3, 49,4, 47,6, 46,3, 44,1, 39,8, 36,5, 34,5, 25,8, 24,5, 24.2, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС 100 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,88 хв.; (М--НУ) 385,4.
Приклад 29 4-(3-Диклогексилфеніл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
Замінюючи 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан на 2-(циклогекс-1-ен-1- іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 28, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) б 7,20 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,79-6,73 (м, ЗН), 4,40 (с, 1Н), 3,53-3,47 (м, 4Н), 3,19-3,18 (м, 4Н), 3,06-2,83 (м, 6Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 1,95-1,23 (м, 19Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 157,0, 151,0, 149,3, 129,1, 119,0, 115,4, 113,9, 59,0, 53,3, 49,4, 47,6, 46,3, 45,0, 44,1, 39,7, 36,5, 34,5, 26,9, 26,2, 25,8, 24,4, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 9р (214 і 254 нм); час утримування 1,57 хв.; (М--НУ) 425,4.
Приклад 30 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-2-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1- карбоксамід
До розчину З3-бромбіфенілу (0,70 г, 3,00 ммоль) у толуолі (10 мл) при перемішуванні додають трет-бутил-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (0,720 г, 3,60 ммоль), трет-бутоксид калію (0,504 г, 4,50 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,090 г, 98,3 ммоль) і три-трет- бутилфосфін (0,018 г, 89,0 ммоль). Суміш нагрівають при 90 "С протягом 5 годин. Після цього реакційну суміш охолоджують, розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25054) і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-4-(1,1"-біфеніл|-3-іл)у-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (0,750 г, 71 95) у вигляді коричневого масла. З отриманої сполуки видаляють трет-бутоксикарбонільну захисну групу з використанням загальної процедури б, і одержують 1-(1,1-біфеніл|-З-іл)-3- метилпіперазин. Цю проміжну сполуку у свою чергу уводять у взаємодію з проміжною сполукою бо 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР
(500 МГц, СОСІ») б 7,60-7,34 (м, 6Н), 7,12-7,11 (м, 2Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 4,40-4,39 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,19-4,14 (м, 1Н), 3,87-3,33 (м, 4Н), 3,09-2,88 (м, 8Н), 2,46-2,43 (м, 1Н), 1,99-1,55 (м, 9Н), 1,38 (т, 9-7,0 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІзв) б 156,7, 156,7, 151,9, 142,5, 141,6, 129,5, 128,7, 127,3, 127,2, 119,1, 115,4, 115,4, 115,3, 115,3, 59,0, 54,3, 54,3, 53,2, 53,3, 49,1, 491, 47,9, 47,8, 47,7, 47,7, 46,1, 46,0, 39,8, 39,5, 39,1, 39,0, 36,7, 36,4, 25,9, 25,8, 25,4, 24,3, 24,3, 241, 24,0, 15,8, 15,7 м. ч. Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,29 хв.; (М.--Н"У) 433,3.
Приклад 31 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1- карбоксамід
Замінюючи трет-бутил-2-метилпіперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-З-метилпіперазин-1- карбоксилат, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 30, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,60-7,58 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,12-7,11 (м, 2Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 4,39-4,37 (д, У-9,0 Гу, 1Н), 3,93-2,85 (м, 1ЗН), 2,41 (м, 1Н), 1,98-1,55 (м, 9Н), 1,12-1,11 (м, ЗН) м. ч. "З ЯМР (100 МГц,
СОбсІ») б 156,8, 150,2, 142,4, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,3, 119,0, 119,0, 116,0, 116,0, 115,9, 115,8, 59,0, 59,0, 53,3, 53,2, 51,9, 51,8, 49,1, 49,0, 47,7, 47,7, 46,2, 441, 44,1, 44,0, 43,8, 39,8, 39,6, 36,6, 36,5, 25,9, 25,8, 24,4, 24,3, 24,1, 24,1, 13,7, 13,6 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,47 хв.; (М'4Н") 433,3.
Приклад 32 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1- карбоксамід
Замінюючи трет-бутил-2-метилпіперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3,3- диметилпіперазин-1-карбоксилат, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 30, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,59-7,57 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,59-2,97 (м, 12Н), 2,58 (м, 1Н), 2,01-1,55 (м, 9Н), 1,12 (с, 6Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 156,8, 1491, 141,3, 141,1, 128,7, 128,5, 127,5, 127,1, 126,3, 126,1, 123,5, 58,8, 56,5, 55,1, 53,0, 48,0, 46,9, 45,7, 44,9, 38,2, 36,1, 26,0, 23,2, 22,8, 22,1, 22,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,00 хв.; (М--Н") 4473.
Приклад 33 1-(4-Фтор-1П1,1-біфеніл|-3-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)іпіперидин-4-карбоксамід
До розчину етилпіперидин-4-карбоксилату (1,60 г, 10,0 ммоль) у метиленхлориді (50 мл) при перемішуванні додають 3-бромфенілборонову кислоту (4,10 г, 20,4 ммоль), триетиламін (5,00 г, 49,4 ммоль), ацетат міді(Ії) (2,70 г, 1,49 ммоль) і молекулярні сита 4А (2,00 г). Суміш, що залишають на повітрі, перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Потім реакційну суміш розбавляють метиленхлоридом і фільтрують через шар целіту. Фільтрат концентрують, залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(3-бромфеніл)піперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (0,930 г, 30 95). З використанням загальної процедури Е і компонента боронової кислоти 4-фторфенілборонової кислоти (0,420 г, 3,00 ммоль) отриману проміжну сполуку (0,642 г, 2,00 ммоль) піддають сполученню по Судзукі, і одержують етил-1-(4-фтор-(1,1"- біфеніл|-3-ілупіперидин-4-карбоксилат у вигляді темного масла (0,589 г, 9095). Розчин отриманої сполуки (0,589 г, 1,80 ммоль) у суміші метанол/вода, 1:1 (06./06.), при перемішуванні обробляють твердим гідроксидом натрію (0,360 г, 9,00 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, підкислюють (рН--б), додаючи 1 н соляну кислоту, і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма»25О4) і концентрують, і одержують 1-(4"-фтор-П1,1-біфеніл|-З-іл)/піперидин-4- карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,520 г, 96 95). З використанням загальної процедури 0 і проміжної сполуки 1 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку тверду білу сполуку (0,33 г, 24 96). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,32 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,13-6,92 (м, 5Н), 5,55 (с, 1Н), 3,81-3,79 (м, 2Н), 3,01-2,78 (м, 8Н), 2,25-2,20 (м, 2Н), 1,97-1,77 (м, 6Н), 1,59-1,51 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,3, 163,4, 161,4, 151,9, 141,3, 137,9, 137,9, 129,5, 128,8, 128,7, 118,6, 115,5, 115,4, 115,4, 63,3, 52,9, 49,5, 46,6, 46,4, 43,7, 30,2, 29,0, 28,8, 24,4, 22,9, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,10 хв.; (М--НУ) 422.2.
Приклад 34 1-(4-Фтор-П1,1-біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури А і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- бо іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 33) і проміжної сполуки одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,31 (т,
У-8,0ГцЦ, 1Н), 7,12-7,02 (м, ЗН), 7,02-7,00 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,05-2,76 (м, 8Н), 2,40 (м, 1Н), 2,24-2,20 (м, 1Н), 1,95-1,50 (м, 1ЗН) м. ч. С ЯМР (125
МГц, СОСІ») б 174,2, 163,4, 161,4, 151,9, 141,3, 137,9, 137,9, 129,5, 128,8, 128,7, 118,6, 115,6, 5 115,5, 115,5, 115,4, 59,4, 53,1, 49,5, 49,5, 47,7, 46,0, 44,0, 39,0, 36,0, 29,1, 28,9, 25,2, 241, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,97 хв.; (М--Н") 436,4.
Приклад 35 1-(1,1-Біфеніл|-3-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на фенілборонову кислоту, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,59-7,58 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-70 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,09-7,07 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 5,85 (шир. с, 1Н), 3,82-3,79 (м, 2Н), 3,21-3,18 (м, 1Н), 3,03-2,79 (м, 7Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 6Н), 1,65-1,47 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (125
МГц, СОСІ») 6 174,4, 151,9, 142,3, 141,8, 129,4, 127,2, 127,2, 118,7, 115,6, 115,6, 63,2, 52,9, 49,5, 46,6, 46,5, 43,7, 30,2, 29,0, 24,4, 22,9, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,08 хв.; (М.--Н") 404 2.
Приклад 36 1-(1,1-Біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на фенілборонову кислоту і проміжну сполуку 1 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60-7,58 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,08 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (д, 9У-8,0
Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,08-2,78 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,01-1,52 (м, 1З3Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,2, 151,9, 142,3, 141,8, 129,4, 128,6, 127,2, 1272, 118,8, 115,7, 115,6, 59,4, 53,1, 49,6, 49,5, 47,7, 46,1, 44,0, 39,1, 36,1, 29,1, 289, 25,1, 24,2, 241 м. ч. Чистота по РХМС 295 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (М--Н") 418,3.
Приклад 37 1-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на фенілборонову кислоту (і 3-
Зо бромфенілборонову кислоту на 4-бромфенілборонову кислоту, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,57-7,51 (м, 4Н), 7,41 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 927,5 Гц, 1Н), 7,02-7,00 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 3,81-3,79 (м, 2Н), 3,14-2,78 (м, 8Н), 2,29-2,25 (м, 2Н), 1,99-1,80 (м, 6Н), 1,63-1,50 (м, 5Н) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,5, 140,9, 132,1, 128,7, 127,7, 126,5, 126,4, 116,6, 62,7, 52,8, 49,2, 46,6, 46,3, 43,6, 29,9, 28,9, 28,8, 24,3, 22,6, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС 298 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,97 хв.; (М.Н) 404,4.
Приклад 38 1-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на фенілборонову кислоту, З3-бромфенілборонову кислоту на 4-бромфенілборонову кислоту і проміжну сполуку 1 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) б 7,60-7,56 (м, 4Н), 7,45 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 8Н), 2,76- 2,71 (м, 1Н), 2,44-2,42 (м, 1Н), 1,97-1,53 (м, 1ЗН) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 157,0, 144,6, 140,9, 139,4, 128,7, 127,3, 127,1, 127,0, 58,9, 53,2, 47,7, 46,2, 45,0, 44,9, 42,3, 39,7, 36,5, 33,1, 33,1, 25,9, 244, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,99 хв.; (МАН) 418,4.
Приклад 39
М-(4-Метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-1-(3-(піримідин-2-ілуфеніл)піперидин-4-
БО карбоксамід
До розчину етил-1-(3З-бромфеніл)піперидин-4-карбоксилату (отриманого так, як описано в прикладі 33; 0,800 г, 2,68 ммоль) у діоксані (10 мл) при перемішуванні додають біс(пінаколато)дибор (0,817 г, 3,22 ммоль), ацетат калію (0,790 г, 8,04 ммоль) і (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладійц(І!) (0,060 г, 73,5 ммоль). Суміш нагрівають при 90 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)піперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтої твердої речовини (0,84 г, 9195). З використанням загальної процедури Е і арилгалогенідного компонента 2-хлорпіримідину (0,137 бо г, 1,20 ммоль) отриману проміжну сполуку (0,430 г, 1,20 ммоль) піддають сполученню по
Судзукі, і одержують етил-1-(3-(піримідин-2-іл/уфеніл)піперидин-4-карбоксилат у вигляді безбарвного масла (0,200 г, 54 95). До розчину отриманого продукту (0,200 г, 0,642 ммоль) у суміші метанол/вода, 1:1 (о0б./06.), при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,128 г, 3,20 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, підкислюють (рН-б), додаючи 1 н соляну кислоту, і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма5О4) і концентрують, і одержують 1-(3-(піримідин-2-іл/феніл)піперидин-4-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,150 г, 82 965). З використанням загальної процедури О і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,060 г, 27 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,80-8,79 (д, У-4,5 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,94-7,92 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, 95,0 Гу, 1Н), 7,09-7,07 (дд, У-8,0 Гу 8. 2,0 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,87-3,85 (м, 2Н), 3,05-2,79 (м, 8Н), 2,41-2,23 (м, 2Н), 1,98-1,51 (м, 1ЗН) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,3, 164,9, 1571, 151,8, 138,3, 129,3, 119,6, 119,2, 119,0, 116,0, 59,3, 53,0, 49,5, 49,4, 47,6, 46,0, 44,0, 38,9, 36,0, 29,1, 28,9, 25,1, 24,9, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,23 хв.; (МАН) 420,3.
Приклад 40
М-(4-Метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-1-(3-(піримідин-5-ілуфеніл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 2-хлорпіримідин на 5-бромпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 39, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОСІз») 6 9,20 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,39 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (м, ЗН), 5,41 (с, 1Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 8Н), 2,39-2,24 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 1З3Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,0, 157,4, 154,9, 152,1, 135,2, 134,9, 130,2, 118,0, 116,9, 114,8, 59,5, 53,1, 491, 491, 47,6,
А4б1,43,8, 39,2, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,2, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,90 хв.; (М.-Н") 420,2.
Приклад 41 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
Зо До розчину 2,4-дихлорпіримідину (3,00 г, 20,1 ммоль) у толуолі (25 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (2,82 г, 20,1 ммоль), карбонат калію (8,32 г, 60,3 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,630 г, 0,545 ммоль) і суміш етанол/вода, 1:1 (об./0б., 36 мл). Суміш нагрівають при 55 "С протягом 12 годин і потім концентрують. Залишок розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25054) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують /2-хлор-4-(4- фторфеніл)піримідин у вигляді жовтої твердої речовини (2,50 г, 61 95). До розчину отриманої сполуки (1,27 г, 6,09 ммоль) у М,М-диметилформаміді (8 мл) при перемішуванні додають етилпіперидин-4-карбоксилат (0,959 г, 6,10 ммоль) і карбонат цезію (2,10 г, 6,44 ммоль). Суміш нагрівають при 100 "С протягом 12 годин і потім концентрують. Залишок розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Ма»5Ой) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(4-фтор-(1,1-біфеніл/|-3- іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (1,60 г, 80 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (1,60 г, 4,80 ммоль) у суміші метанол/вода, 1:11 (об./06., 20 мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,988 г, 24,2 ммоль). Через 2 години реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, підкислюють (рнН--6б), додаючи 1 н соляну кислоту, і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма»25О4) і концентрують, і одержують 1-(4"-фтор-П1,1-біфеніл|-З-іл)/піперидин-4- карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (1,40 г, 97 95). З використанням загальної процедури 0 і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,118 г, 27 96). "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,37 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,15 (т, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д,
У-10,0 Гу, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,97-4,95 (м, 2Н), 3,02-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 1З3Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,1, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 59,4, 531, 47,6, 46,1, 44,6, 43,5, 39,3, 36,1, 28,9, 28,7, 251, 24,3, 24,2 м. ч.
Чистота по РХМС »96 9бо (214 і 254 нм); час утримування 1,44 хв.; (М--Н-) 438,3.
Приклад 42 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- бо карбоксамід (окремий енантіомер А)
З використанням загальної процедури О і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 41) і проміжної сполуки 9 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді окремого енантіомера невідомою абсолютною стереохімією. Дані ЯМР відповідають даним продукту приклада 41. Чистота по ШрР-
РХМС 96,9 Фо, 97,2 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,78 хв.; (М--Н") 438,3.
Приклад 43 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід (окремий енантіомер В)
З використанням загальної процедури О і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 41) і проміжної сполуки 10 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді окремого енантіомера невідомою абсолютною стереохімією. Дані ЯМР відповідають даним продукту приклада 41. Чистота по ШрР-
РХМС 100 95, 99,4 Фо (210 ї 254 нм); час утримування 0,78 хв.; (М--НУ) 438,3.
Приклад 44 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл/упіперидин-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури О і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 41) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б 8,30 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,16 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,89 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,97-4,94 (м, 2Н), 3,04- 2,84 (м, 8Н), 2,40-2,21 (м, 2Н), 1,97-1,51 (м, 11Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 174,3, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,68, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 63,2, 52,9, 46,6, 46,4, 443, 43,5, 30,2, 28,8, 28,7, 24,3, 22,9, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,27 хв.; (МН) 424 2.
Приклад 45 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3-іл)упіперидин-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 1-(4-фтор-(1,1-біфеніл|-3- ілупіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 41) і хінуклідин-3-аміну одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) 6 8,43 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,26-8,13 (м, 2Н), 7,86 (д, 9-71 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н),
Зо 7,17 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 4,89-4,72 (м, 2Н), 3,75-3,62 (м, 1Н), 3,09-2,87 (м, ЗН), 2,85-2,72 (м, 1Н), 2,72-2,36 (м, 5Н), 1,84-1,64 (м, 4Н), 1,64-1,40 (м, 4Н), 1,35-1,19 (м, 1Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) б 174,1, 163,7 (д, 9У-248,3 Гц), 162,1, 161,3, 158,9, 133,4 (д, 9У-2,9 Гц), 129,1 (д, 9У-8,7
Гц), 115,6 (д, ,7-21,7 Гц), 105,0, 54,4, 46,9, 46,3, 45,9, 43,1, 43,1, 42,1, 28,4, 28,1, 25,6, 25,6, 19,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 95,2 Фо, 99,6 90 (210 і 254 нм); час утримування 0,73 хв.; (М--НУ) 410,3.
Приклад 46 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 2,6-дихлорпіразину (5,00 г, 33,6 ммоль) у 1,4-діоксані (150 мл) при перемішуванні додають етилпіперидин-4-карбоксилат (5,54 г, 35,2 ммоль) і триетиламін (5,2 мл, 37 ммоль).
Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у водному розчині бікарбонату натрію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма?»5О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(6- хлорпіразин-2-іл)іпіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (8,50 г, 94 95). До розчину отриманої сполуки (1,00 г, 3,71 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода, 10:11 (об./06., 11 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (0,622 г, 4,44 ммоль), карбонат натрію (0,785 г, 7,41 ммоль) ії (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (0,136 г, 0,185 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетатт, і одержують етил-1-(6-(4-фторфеніл)піразин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (1,20 г, 98 95). До розчину отриманого продукту в суміші тетрагідрофуран/метанол/вода, 1:1:1 (об./0б./06.) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,730 г, 18,3 ммоль).
Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, підкислюють (рН-б), додаючи 1 н соляну кислоту, і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг250»4) і концентрують, і одержують 1-(6-(4- фторфеніл)піразин-2-іл)/піперидин-4-карбонову кислоту у вигляді жовтої твердої речовини (0,600 г, 54 95). З використанням загальної процедури О і проміжної сполуки 5 отриману карбонову бо кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,100 г, 34 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,13 (т, У-8,0 Гц. 2Н), 5,54 (с, 1Н), 4,50-4,47 (м, 2Н), 3,05-2,83 (м, 8Н), 2,38-2,34 (м, 2Н), 1,96-1,48 (м, 13Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 173,9, 164,6, 162,7, 153,9, 148,3, 133,2, 129,0, 128,6, 115,7, 115,6, 59,5, 53,1, 47,6, 46,0, 44,2, 44.1, 44,0, 39,0, 36,0, 28,5, 28,2, 25,1, 24,1, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,23 хв.; (М--Н") 438,0.
Приклад 47 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід (окремий енантіомер А)
З використанням загальної процедури О і уведення у взаємодію 1-(6-(4-фторфеніл)піразин- 2-іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 46) і проміжної сполуки 9 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді окремого енантіомера невідомою абсолютною стереохімією. Дані ЯМР відповідають даним продукту приклада 46. Чистота по ШрР-
РХМС 100 95, 98,6 Фо (214 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (М.Н) 438,4.
Приклад 48 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід (окремий енантіомер В)
З використанням загальної процедури О і уведення у взаємодію 1-(6-(4-фторфеніл)піразин- 2-іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 46) і проміжної сполуки 10 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді окремого енантіомера невідомою абсолютною стереохімією. Дані ЯМР відповідають даним продукту приклада 46. Чистота по ШрР-
РХМС 100 95, 100 9о (214 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (М--Н") 438,4.
Приклад 49 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)іпіперидин-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 1-(6-(4-фторфеніл)піразин- 2-іл)упіперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 46) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б 8,41 (с, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 8,16-8,08 (м, 2Н), 7,47 (шир. с, 1Н), 7,36- 1,28 (м, 2Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 3,02-2,85 (м, ЗН), 2,73-2,41 (м, 6Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,84-1,51 (м, 6Н), 1,45-1,20 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 173,9, 162,9 (д, 9У-246,8 Гу), 153,6,
Зо 146,9, 133,1 (д, 9У-2,9 Гц), 129,8, 128,6 (д, 9-8,7 Гц), 128,3, 115,6 (д, 9У-21,6 Гу), 621, 51,8, 46,2, 45,9, 43,8, 43,7, 42,1, 29,1,27,9, 27,7, 24,2, 22,1, 22,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 97,7 90 (214 і 254 нм); час утримування 0,77 хв.; (М--НУ) 424,2.
Приклад 50 1-(4-(4-Фторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 2,6-дихлорпіразин на 2,4-дихлор-1,3,5-триазин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 46, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,60 (с, 1Н), 8,43-8,40 (м, 2Н), 7,12 (т, 98,5 Гц, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 5,02- 4,88 (м, 2Н), 3,04-2,82 (м, 8Н), 2,40-2,36 (м, 2Н), 1,95-1,48 (м, 1З3Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц,
СОбСІз) б 173,6, 169,6, 166,4, 166,1, 164,4, 163,7, 132,5, 132,4, 130,68, 130,7, 115,5, 115,3, 59,5, 53,0, 47,5, 46,1, 44,0, 42,8, 42,6, 39,1, 36,0, 28,8, 28,6, 25,0, 24,2, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »98 9о (214 і 254 нм); час утримування 1,20 хв.; (М.Н) 439,0.
Приклад 51 1-(2-(4-Фторфеніл)піримідин-4-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (2,00 г, 13,4 ммоль) у метанолі (30 мл) при перемішуванні додають етилпіперидин-4-карбоксилат (1,73 г, 12,1 ммоль) і триетиламін (1,49 г, 14,8 ммоль).
Суміш нагрівають при 65 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш фільтрують, звільняючи від твердих речовин, і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(2- хлорпіримідин-4-іл)/піперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (2,50 г, 60 95). До розчину отриманого продукту в суміші М,М-диметилформаміду (15 мл) і води (8 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (0,780 г, 5,60 ммоль), карбонат натрію (2,37 г, 224 ммоль) і (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ІІ) (0,204 г, 0,279 ммоль). Суміш нагрівають при 90 "С протягом б годин і потім концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші метиленхлорид/метанол, і одержують етил-1-(2-(4-фторфеніл)піримідин-4-іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,500 г, 27 95). До розчину отриманої проміжної сполуки в суміші метанол/вода, 1:1 (об./06./06б., 20 мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію бо (0,303 г, 7,58 ммоль). Через З години реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, підкислюють (рН-б), додаючи 1 н соляну кислоту, і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг250»4) і концентрують, і одержують 1-(2-(4- фторфеніл)піримідин-4-іл)упіперидин-4-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,430 г, 9495). З використанням загальної процедури О ії проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,096 г, 22 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,37 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,15 (т, У-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,97-4,95 (м, 2Н), 3,02-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 1З3Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 1741, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,68, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 59,4, 53,1, 47,6, 461, 44,6, 43,5, 39,3, 36,1, 28,9, 28,7, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,44 хв.; (М.--Н") 438,3.
Приклад 52 4-(1,1-Біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-1-карбоксамід
До розчину трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин- 1(2Н)-карбоксилату (1,05 г, 3,40 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода, 5:1 (0б./06б., 30 мл) при перемішуванні додають 3-бромбіфеніл (0,660 г, 2,80 ммоль), карбонат калію (1,16 г, 8,39 ммоль) і 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ) (0,102 г, 0,139 ммоль). Суміш нагрівають при 80 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг50О4) і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/«етилацетат, і одержують трет-бутил-4-(11,1"-біфеніл|-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат у вигляді світло-жовтого масла (0,900 г, 64 95). Суспензію отриманої сполуки (0,900 г, 2,50 ммоль) і 10 95 паладію на вугіллі (50 95 у воді, 0,180 г) у етилацетаті (30 мл) при перемішуванні кілька разів по черзі відкачують і продувають азотом. Після останнього відкачування реакційну суміш знову наповнюють газом воднем. Суміш перемішують протягом ночі і потім фільтрують через целіт. Фільтрат об'єднують з етилацетатом, промивають целіїт, і концентрують, і одержують трет-бутил-4-(11,1-біфеніл|-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат у вигляді жовтого масла (0,898 г, 90 95). До розчину отриманого продукту (0,898 г, 2,66 ммоль) у метиленхлориді (10 мл) при перемішуванні додають трифтороцтову кислоту (2,5 мл). Суміш
Зо перемішують протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у водному розчині карбонату натрію й екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать (Ма250О4) і концентрують, і одержують 4-(11,1"-біфеніл|-3-іл/упіперидин у вигляді світло-жовтого масла (0,569 г, 90 95). Отриману сполуку уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,60-7,58 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,47-7,35 (м, 6Н), 7,21-7,20 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,11-4,05 (м, 2Н), 3,06-2,98 (м, 4Н), 2,94-2,88 (м, 4Н), 2,76-1,75 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 5Н), 1,78- 1,55 (м, 8Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 157,1, 146,0, 141,5, 141,2, 129,0, 128,7, 127,3, 127,2, 125,7, 125,7, 125,3, 58,8, 53,1, 47,7, 46,0, 45,0, 45,0, 42,7, 39,0, 36,3, 33,2, 25,9, 23,9, 23,6 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,99 хв.; (М--Н") 418,4.
Приклад 53 4-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-1-карбоксамід
Замінюючи 3-бромбіфеніл на 4-бромбіфеніл, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 52, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 7,60-7,56 (м, 4Н), 7,45 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,289 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 8Н), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,44-2,42 (м, 1Н), 1,97-1,53 (м, 1З3Н) м. ч. 13С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 157,0, 144,6, 140,9, 139,4, 128,7, 127,3, 127,1, 127,0, 58,9, 53,2, 47,7, 46,2, 45,0, 44,9, 42,3, 39,7, 36,5, 33,1, 331, 25,9, 24,4, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,99 хв.; (М.Н) 418,4.
Приклад 54 1-(5-фтор-4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,25 (д, 93,5 Гц, 1Н), 8,14- 8,11 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 5,41 (шир. с, 1Н), 4,84-4,81 (м, 2Н), 3,02-2,78 (м, 8Н), 2,38-2,33 (м, 1Н), 2,18-2,16 (м, 1Н), 1,95-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,56-1,46 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (125
МГц, СОСІ») б 174,2, 165,1, 163,1, 158,3, 158,2, 150,5, 150,2, 150,1, 148,5, 146,8, 146,6, 131,12, 131,05, 131,0, 130,3, 130,25, 130,23, 130,21, 115,6, 115,4, 63,4, 52,9, 46,6, 46,4, 44,14, 44,09, 30,3, 28,7, 28,6, 24,4, 23,1, 22,5 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,50 хв.; (МН) 442.2. 60 Приклад 55
1-(5-фтор-4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б 8,25 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 8,14-8,11 (м, 2Н), 7,18 (т, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,85-4,82 (м, 2Н), 3,04-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,34 (м, 2Н), 1,96-1,92 (м, ЗН), 1,82-1,53 (м, ТОН) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 174,0, 165,1, 163,1, 158,27, 158,25, 150,5, 150,23, 150,16, 148,5, 146,8, 146,6, 131,1, 131,04, 130,99, 130,3, 130,25, 130,23, 130,20, 115,6, 115,4, 59,5, 53,1, 47,6, 4б,1, 44,4, 44,12, 44,09, 39,3, 36,1, 28,8, 28,5, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,52 хв.; (МН) 456,2.
Приклад 56 1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)феніл)/боронову кислоту, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 8,21 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,03 (дд, 9У-7,0 Гц 82,0 Гц, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,85-4,82 (м, 2Н), 4,21 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,06-2,83 (м, 8Н), 2,38- 2,31 (м, 2Н), 1,95-1,92 (м, ЗН), 1,77-1,51 (м, ТОН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 174,1, 160,7, 158,3, 150,9, 150,8, 150,7, 148,5, 146,3, 146,1, 130,6, 130,5, 126,8, 114,5, 70,9, 67,3, 59,4, 59,2, 53,1, 47,6, 46,1, 44,5, 44,2, 44,1, 39,3, 36,1, 28,9, 28,6, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 Фо (214 нм і 254 нм); час утримування 1,33 хв.; (МАН) 512,3.
Приклад 57 1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)уфеніл)боронову кислоту і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ») 6 8,09 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,53 (дд, У-8,8 Гц
Коо) 81,6 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 97,2 Гц 8. 2,0 Гц, 2Н), 6,68 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 4,30-4,17 (м, 4Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,07-2,83 (м, 8Н), 2,32-2,18 (м, 2Н), 1,94-1,50 (м, 11Н) м. ч. 132 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,3, 159,3, 156,7, 152,2, 137,8, 137,6, 135,5, 135,3, 130,0, 126,8, 114,7, 107,4, 70,9, 67,4, 63,0, 59,2, 52,9, 46,6, 46,4, 46,0, 43,9, 30,9, 30,1, 28,5, 28,4, 24,3, 22,8, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 нм і 254 нм); час утримування 1,27 хв.; (М--НУ) 497,3.
Приклад 58 1-(5-фтор-4-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в б 8,23 (д, 9-36 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,87-4,77 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,10-2,80 (м, 8Н), 2,44-2,30 (м, 2Н), 1,97-1,45 (м, 13Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,1 905 (214 і 254 нм); час утримування 0,89 хв.; (МН) 526,4.
Приклад 59 1-(5-фтор-4-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, 4-фторфенілборонову кислоту на /2-(4-(2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,23 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,00-2,88 (м, 4Н), 2,88-2,71 (м, 4Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 2Н), 1,57-1,38 (м, 5Н) м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 299,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МН) 512,4.
Приклад 60 1-(5-фтор-4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і 4-фторфенілборонову бо кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,26 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,5
Гц, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,86-4,83 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,09-2,83 (м, 8Н), 2,42-2,18 (м, 2Н), 1,98-1,93 (м, ЗН), 1,83-1,51 (м, ТОН) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,1, 158,4, 151,2, 151,1, 150,9, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,5, 133,4, 129,0, 127,5, 74,2, 59,4, 58,2, 531, 47,7, 46,0, 44,5, 44,1, 39,0, 36,0, 30,9, 28,8, 28,6, 25,1, 24,1, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,40 хв.; (МН) 482.2.
Приклад 61 1-(5-фтор-4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,26 (д, 9У-3,5
Гц, 1Н), 8,09 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,58 (шир. с, 1Н), 4,86-4,83 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,01-2,84 (м, 8Н), 2,40-2,22 (м, 2Н), 1,94-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,48 (м, 9Н) м. ч. 936
ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,3, 158,3, 151,2, 151,1, 150,9, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,4, 129,0, 128,9, 127,5, 74,2, 63,2, 58,2, 52,9, 46,6, 46,4, 44,2, 441, 30,9, 30,1, 28,7, 28,6, 24,3, 22,9,224 м. ч. Чистота по ШР-РХМС 299,9 905 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (Ма-Н") 468,3.
Приклад 62 1-(5-фтор-4-(4-(3-метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і 4-фенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,17 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,12 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,57 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,18-2,89 (м, 8Н), 2,52-2,46 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 2,01-1,53 (м, ТОН), 1,47 (с, ЗН) м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 299,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,96 хв.; (МН?) 526,3.
Приклад 63 1-(5-фтор-4-(4-(3-метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,19 (д, 9У-3,8
Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 6,98 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,13 (т, 9У-6,3
Гц, 2Н), 3,57 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,00-2,88 (м, 4Н), 2,88-2,71 (м, 4Н), 2,37-2,27 (м, 1Н), 2,16-2,04 (м, ЗН), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,65 (м, 4Н), 1,56-1,38 (м, 5Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,95 хв.; (МАН) 512,3.
Приклад 64 1-(4-(3,4-Дифторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 3,4-дифенілборонову кислоту, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,39 (д, 9У-5,0 Гу, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,78-7,77 (м, 1Н), 7,21-1,24 (м, 1Н), 6,87 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 5,44 (шир., 1Н), 4,96-4,93 (м, 2Н), 3,06-2,87 (м, 8Н), 2,41- 2,39 (м, 2Н), 1,97-1,52 (м, 1ЗН) м. ч. Ж"ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 1741, 162,1, 161,7, 158,9, 152,9, 152,8, 151,6, 151,5, 150,9, 150,8, 149,7, 149,6, 134,9, 123,2, 123,1, 117,4, 117,3, 117,1, 116,2, 116,0, 105,0, 59,4, 53,0, 47,6, 46,0, 44,5, 43,7, 43,5, 39,0, 36,0, 28,9, 28,7, 251, 24,1, 23,9. м. ч.
Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,23 хв.; (МАН) 456,2.
Приклад 65 1-(4-(3,5-Дифторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 3,5-дифенілборонову кислоту, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,42 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,87 (д, 95,5 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,96-4,93 (м, 2Н), 3,06-2,87 (м, 8Н), 2,44-2,37 (м, 2Н), 1,99-1,93 (м, ЗН), 1,94-1,52 (м, 10Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 1741, 164,3, 164,2, 162,3, 162,2, 60 161,8, 161,7, 158,9, 141,3, 141,2, 109,9, 109,7, 105,7, 105,5, 105,3, 59,4, 53,0, 47,6, 46,0, 44,4,
43,5, 39,0, 36,0, 28,9, 28,6, 25,1, 24,1, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм ії 254 нм); час утримування 2,00 хв.; (М.--Н») 456,3.
Приклад 66 1-(4-(4-(2-Метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- ілупіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)уфенілборонову кислоту, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,33-8,32 (д, 95,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 959,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 6,88 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,98-4,95 (м, 2Н), 4,20 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,01-2,83 (м, 8Н), 2,38-2,36 (м, 2Н), 1,96-1,93 (м, ЗН), 1,78-1,50 (м, ТОН) м. ч. 73 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,1, 163,8, 161,8, 160,8, 158,0, 130,3, 128,4, 114,6, 104,9, 70,9, 674, 59,4, 59,2, 53,1, 47,6, 46 1, 44,7, 43,5, 39,3, 36,1, 28,9, 28,7, 251, 24,3,242 м. ч.
Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,13 хв.; (МАН) 494,3.
Приклад 67 1-(4-(4-(3-Метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,34 (д, 955,0
Гц, 1Н), 8,03 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,00 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,14 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,60 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,02-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,36 (м, 2Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,98-1,52 (м, 13Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,1, 163,9, 161,8, 161,0, 158,0, 130,1, 128,5, 114,5, 104,9, 69,1, 65,0, 59,4, 58,7, 53,1, 47,6, 46,1, 44,7, 43,5, 39,2, 36,1, 29,6, 29,0, 28,68, 25,1, 24,3, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,28 хв.; (М--Н") 508,3.
Приклад 68 1-(4-(2-Метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)уфенілборонову кислоту і
Зо проміжну сполуку 1 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) б 7,52 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,31 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,12 (т, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, 98,5 Гц, 2Н), 6,92 (дд, У-8,0 Гц 8 2,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,81-3,79 (м, 4Н), 3,49 (с, ЗН), 3,01-2,79 (м, 8Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25-2,20 (м, 1Н), 1,97-1,53 (м, 13Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 174,2, 158,3, 151,9, 141,8, 134,5, 129,4, 128,2, 118,5, 115,3, 115,1, 114,8, 711, 67,4, 59,4, 59,2, 53,1, 49,6, 49,5, 47,6, 46,1, 441, 39,2, 36,1, 29,1, 28,9, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч.
Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,19 хв.; (МАН) 492,3.
Приклад 69 1-(4-(2-Метоксіетокси)метил)|(1,1"-біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4- ілупіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і проміжну сполуку 1 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,38 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,0
Гц, 2Н), 6,95 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,66-3,60 (м, 4Н), 3,43 (с, ЗН), 3,05-2,84 (м, 8Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 1,97-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,51 (м, 1ОН) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІв) 6 174,2, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,9, 127,1, 105,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, 46,0, 44,6, 43,5, 38,9, 36,0, 31,0, 29,0, 28,7, 25,1, 24,0, 23,9 м. ч. Чистота по
РХМС 298 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,29 хв.; (М.Н) 508,3.1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,60-7,58 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-76 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,08 (д, 9У-7,2 Гу, 1Н), 6,96-6,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,08-2,78 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,01-1,52 (м, 13Н) м. ч. Чистота по РХМС »95 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (М.--Н") 418,3.
Приклад 70 1-(4-(4-("(Метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,37 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,04 60 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,54
(с, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,02-2,85 (м, 8Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 1ЗН) м. ч. С ЯМР (125
МГу, СОСІз») б 174,1, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,7, 127,0, 105,5, 74,2, 59,4, 58,2, 531, 47,6, 46,1, 44,6, 43,5, 39,2, 36,1, 29,0, 28,7, 25,1, 24,2, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,82 хв.; (Ма-Н") 464 4.
Приклад 71 1-(4-(4-(2-Фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,34 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,98-4,95 (м, 2Н), 4,86- 4,74 (дт, У-48 Гц 8. 4,0 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (дт, 9-27 Гц 8 4,0 Гц, 1Н), 3,03-2,83 (м, 8Н), 2,39-2,36 (м, 2Н), 1,97-1,51 (м, 13Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 1741, 163,7, 161,8, 160,4, 1581, 130,8, 128,5, 114,6, 104,9, 82,5, 81,1, 67,2, 67,1, 59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,7, 43,5, 39,3, 36,1, 29,0, 28,7, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,47 хв.; (МАН) 482.2.
Приклад 72 1-(4-(4-(3-Метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3-іл)іпіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і проміжну сполуку 5 на хінуклідин-3-амін, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,34 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,00 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 6,14 (шир. с, 1Н), 4,99 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 4,16 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,61 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,40-3,37 (м, 4Н), 3,08-2,71 (м, 7Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 2,11-1,56 (м, 11Н) м. ч. 736 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,8, 163,8, 161,7, 161,1, 158,0, 130,0, 128,4, 114,5, 104,8, 691, 64,9, 58,7, 55,3, 47,3, 46,6, 46,0, 43,8, 43,5, 30,9, 29,6, 28,9, 28,6, 25,4, 25,1, 19,7 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,26 хв.; (М--Н") 480,3.
Приклад 73 1-(4-(4-(Метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4-
Ко) карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,36-8,34 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,95 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,41(з3, ЗН), 3,00-2,76 (м, 8Н), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,15-2,13 (м, 1Н), 1,95-1,47 (м, 11Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 174,3, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,8, 127,1, 105,5, 74,3, 63,4, 58,2, 52,9, 46,6, 46,4, 44,4, 43,5, 30,3, 28,8, 28,7, 24,4, 23,1, 22,5 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,25 хв.; (МАН) 450,3.
Приклад 74 1-(4-(4-(2-Метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,38 (д, 9У-5,5
Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,66-3,60 (м, 4Н), 3,43 (с, ЗН), 3,05-2,84 (м, 8Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 1,97-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,51 (м, 10ОН) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,2, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,9, 127,1, 105,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, 46,0, 44,6, 43,5, 38,9, 36,0, 31,0, 29,0, 28,7, 25,1, 24,0, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС 298 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,29 хв.; (МН) 508,3.
Приклад 75 4-фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,36 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, У9-8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,51 60 (с, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,04-2,83 (м, 6Н), 2,34-2,21 (м, 4Н), 1,95-1,61 (м, 1ОН) м. ч.
132 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 171,1, 170,9, 164,1, 161,7, 158,3, 140,7, 140,0, 127,8, 127,1, 105,8, 96,2 (д, 9У-185,6 Гц), 74,2, 59,3, 58,2, 53,1, 47,6, 46,0, 39,2, 39,0, 36,2, 32,2, 32,0, 31,7, 25,0, 243, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС 297 9о (214 нм і 254 нм); час утримування 1,37 хв.; (МАН) 482,2.
Приклад 76 4-фтор-1-(4-(4-(3-метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,33 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 9У-9,2
Гц, 2Н), 6,91 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,13 (т, 9-64 Гц, 2Н), 3,59 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,01-3,26 (м, 2Н), 3,05-2,82 (м, 6Н), 2,31-2,05 (м, 6Н), 1,86-1,51 (м, 8Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, СОСІв) б 171,4, 171,2, 163,9, 161,7, 161,1, 158,0, 130,0, 128,5, 114,5, 105,2, 97,1, 69,1, 64,9, 63,0, 58,7, 52,7, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 29,6, 242, 22,8, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС 296 95 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,54 хв.; (МН) 512,3.
Приклад 77 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату і 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 6,34 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,75-4,72 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 3,41 (с,
ЗН), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,05-2,85 (м, 6Н), 2,35-2,17 (м, ЗН), 1,96-1,50 (м, 11Н) м. ч. С ЯМР (100
МГц, СОСІ») 6 171,1, 170,9, 158,2, 151,3, 146,8, 140,9, 133,3, 129,0, 127,6, 97,0, 72,8, 72,0, 69,5, 59,3, 59,1, 53,0, 47,6, 46,0, 39,9, 38,8, 36,2, 35,1, 31,8, 31,7, 25,0, 24,2, 24,0 м. ч. Чистота по
Зо РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,57 хв.; (М--Н"У) 544,3.
Приклад 78 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід (окремий енантіомер А)
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату, 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 9, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (д, 953,5
Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,34 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 4,78-4,70 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,33-3,22 (м, 2Н), 3,09-2,78 (м, 6Н), 2,36- 2,10 (м, ЗН), 2,00-1,70 (м, 6Н), 1,67-1,46 (м, 5Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,92 хв.; (МАН) 544,5.
Приклад 79 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід (окремий енантіомер В)
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату, 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 10, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (д, 953,5
Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,34 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,78-4,70 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,33-3,22 (м, 2Н), 3,09-2,78 (м, 6Н), 2,36- 2,10 (м, ЗН), 2,00-1,70 (м, 6Н), 1,67-1,46 (м, 5Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,92 хв.; (МАН) 544,5.
Приклад 80 4-фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід бо Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 8,40 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, 2-7,0 Гц, 1Н), 4,90 (д, 9У-13,5 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,31 (т, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,08-2,88 (м, 6Н), 2,34-2,20 (м, 5Н), 1,91-1,53 (м, 7Н) м. ч. 73С ЯМР (125 МГц, СОСІз») б 171,4, 171,3, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,8, 127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 74,2, 62,6, 58,2, 52,7, 46,4, 46,2, 39,3, 32,1, 31,9, 31,8, 31,0, 30,1, 24,2, 22,6, 22,0 м. ч. Чистота по РХМС »97 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,50 хв.; (М--НУ) 468,3.
Приклад 81 (5)-4-фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 11, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 8,39 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,40 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 4,90-4,87 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,34-3,28 (м, 2Н), 3,02-2,82 (м, 6Н), 2,34-2,20 (м, 5Н), 1,91-1,51 (м, 7Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,3, 171,2, 1642, 161,7, 158,3, 140,7, 137,0, 127,8, 127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 74,2, 63,2, 58,2, 52,8, 46,6, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,68, 30,1, 24,2, 23,0, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (М.--Н") 468,2.
Приклад 82 4-фтор-1-(4-(4-(3-метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 8,33 (д,
Зо у-5,2ГЦ, 1Н), 8,01 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9У-5,2Гц, 1Н), 6,36 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,13 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,59 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,32-3,26 (м, 2Н), 3,05-2,91 (м, 6Н), 2,41-1,59 (м, 16Н) м. ч. "ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 171,3, 171,1, 163,9, 161,7, 161,1, 158,0, 129,9, 128,5, 114,5, 105,2, 97,2, 69,1, 64,9, 59,2, 58,7, 52,8, 47,5, 45,9, 39,3, 38,2, 36,0, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 29,6, 25,0, 23,6, 23,4, 23,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС »96 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,57 хв.; (МН) 526,4.
Приклад 83 4-фтор-1-(4-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,39 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, У-8,0
Гц, 2Н), 6,97 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,67- 3,60 (м, 4Н), 3,43 (с, ЗН), 3,30 (т, 9-12,0 Гц, 2Н), 2,97-2,83 (м, 6Н), 2,35-2,19 (м, ЗН), 1,91-1,51 (м, 9Н) м. ч. ЖЗ3С ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 171,3, 171,2, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,9, 1271, 105,9, 96,9, 95,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,2, 59,1, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 31,0, 30,1, 24,2, 23,0, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (МАН) 512,3.
Приклад 84 (5)-4-фтор-1-(4-(4-(2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 11, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,38 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,0
Гц, 2Н), 6,96 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,88 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,67 -3,59 (м, 4Н), 3,42 (с, ЗН), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,03-2,81 (м, 6Н), 2,33-2,20 (м, 4Н), 1,92-1,85 (м, ЗН), 1,59-1,49 (м, 60 5Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, СОСІв) б 171,4, 171,2, 164,2, 161,7, 158,3, 140,8, 137,0, 127,8, 1271,
105,9, 96,9, 95,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,1, 59,1, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, З01, 24,2, 22,9, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 9р (214 нм і 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (МАН) 512,3.
Приклад 85 4-фтор-1-(4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)/піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси))феніл)боронову кислоту, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,35 (д, 9У-5,0
Гц, 1Н), 8,03 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,58 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,21 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,81 (т, У-5,0 Гу, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,35-3,27 (м, 2Н), 3,07- 2,98 (м, 6Н), 2,38-2,20 (м, ЗН), 1,94-1,56 (м, 9Н) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 171,7, 171,5, 163,9, 161,7, 160,8, 158,1, 130,2, 128,5, 114,6, 105,3, 96,9, 95,4, 70,9, 67,3, 61,4, 59,3, 54,8, 52,5, 462, 45,9, 39,2, 32,1, 31,9, 31,8, 31,7, 30,9, 29,8, 24,2, 24,1, 21,8, 21,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 Фо (214 нм і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (МН) 497,9.
Приклад 86 (5)-4-фтор-1-(4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси))феніл)боронову кислоту, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 11, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,34 (д, 9У-4,5
Гц, 1Н), 8,02 (дд, У-11,0 Гц 82,5 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 9У-11,0 Гц 52,5 Гу, 2Н), 6,91 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,38 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,20 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,680 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,32-3,26 (м, 2Н), 2,95-2,74 (м, 6Н), 2,33-2,18 (м, ЗН), 1,92-1,75 (м, 4Н), 1,58-1,43 (м, 5Н) м. ч. 36
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,3, 171,2, 163,9, 161,7, 160,8, 158,1, 130,3, 128,5, 114,6, 105,2, 96,9, 95,4, 70,9, 67,3, 63,3, 59,2, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 24,2, 23,0, 22,4 м. Ч.
Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,35 хв.; (М--Н") 498,2.
Приклад 87 4-фтор-1-(4-(4-(2-фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3-іл)/піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на хінуклідин-3-амін, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 8,36 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 4,91-4,76 (м, 4Н), 4,32-4,06 (дт, У-19,5 Гц 8. 4,5 Гц, 2Н), 4,07-4,06 (м, 1Н), 3,47-3,30 (м, ЗН), 3,12-2,80 (м, 5Н), 2,32-1,62 (м, 9Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,9, 171,7, 163,8, 161,6, 160,4, 158,2, 130,7, 128,6, 114,6, 105,2, 96,8, 82,5, 81,1, 67,2, 67,0, 55,1, 47,1, 46,5, 45,8, 39,2, 32,2, 32,1, 31,9, 25,4, 24,9, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »95 95 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,31 хв.; (М-Н") 472,0.
Приклад 88 (5)-4-фтор-1-(4-(4-(2-фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3-іл)упіперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на (5)-хінуклідин-3-амін, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОСІ») б 8,36 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-7,0 Гц 5 2,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, 3-5,0 Гц, 1Н), 6,65 (т, У-6,5 Гц, 1Н), 4,91-4,86 (м, ЗН), 4,77 (т, 9-4,0 Гу, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,45-3,34 (м, 1Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,89-2,83 (м, 4Н), 2,61-2,58 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, ЗН), 1,75-1,70 (м, ЗН), 1,58-1,55 (м, 1Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, СОСІ») 6 171,8, 171,6, 163,8, 161,6, 160,4, 158,2, 130,6, 128,6, 114,6, 105,2, 97,1, 95,2, 82,7, 81,0, 67,2, 67,0, 55,7, 47,3, 46,6, 46,0, 39,2, 32,2, 32,1, 32,0, 31,9, 25,5, 25,4, 19,8 м. ч. Чистота по РХМС »95 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,31 хв.; (МН) 472.2.
Приклад 89 4-фтор-1-(4-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід бо Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,39 (д, 955,5
Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 6,67 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,87 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,67-3,61 (м, 4Н), 3,43 (с, ЗН), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,04-2,87 (м, 6Н), 2,38-2,24 (м, ЗН), 1,89-1,52 (м, 11Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОСІз) б 171,1, 171,0, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,9, 127,1, 124,8, 105,9, 96,9, 95,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,3, 59,1, 53,0, 47,5, 46,0, 39,3, 38,9, 36,2, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 31,0, 25,0, 24,2, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,36 хв.; (МН) 526,3.
Приклад 90 4-фтор-1-(4-(4-(2-фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,36 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 6,38 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,90-4,76 (м,
АН), 4,34-4,27 (м, 2Н), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,11-2,88 (м, 6Н), 2,40-2,21 (м, ЗН), 2,04-1,53 (м, 11Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІз») 6 171,2, 171,1, 163,8, 161,7, 160,4, 158,2, 130,7, 128,6, 114,6, 105,3, 97,0, 95,5, 82,5, 81,1, 67,2, 67,1, 59,2, 52,8, 47,5, 45,9, 39,3, 38,4, 36,1, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 25,0, 23,8, 23,6 м. ч. Чистота по РХМСО 296 95 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,33 хв.; (М.Н) 500,0.
Приклад 91 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)феніл)боронову кислоту, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату і 2,4- дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б
Зо 8,22 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,37 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 4,21 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,31-3,26 (м, 2Н), 3,10-2,91 (м, 6Н), 2,41-2,22 (м, ЗН), 2,01-1,53 (м, 11Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,4, 171,2, 160,8, 1581, 151,0, 150,9, 150,7, 148,7, 146,4, 146,2, 130,6, 130,5, 126,7, 114,5, 96,8, 95,3, 70,9, 67,3, 63,7, 59,3, 59,1, 52,2, 47,1, 45,4, 39,9, 37,3, 35,7, 32,0, 31,8, 31,7, 31,5, 25,0, 22,8, 22,6 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,44 хв.; (М--НУ) 530,2.
Приклад 92 4-фтор-1-(4-(4-(2-фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 8,35 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,92 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 6,41 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 4,88-4,74 (м, 4Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 6Н), 2,41-2,19 (м, ЗН), 1,96-1,52 (м, 9Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 171,4, 171,2, 163,8, 161,7, 160,4, 158,1, 130,7, 128,6, 114,6, 105,3, 97,1, 95,2, 82,6, 80,9, 67,3, 67,1, 63,0, 52,8, 46,5, 46,3, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,9, 30,1, 24,2, 22,8, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (М--Н-У) 486,0.
Приклад 93 4-фтор-1-(4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)феніл)боронову кислоту і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,35 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 6,37 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,88 (м, 2Н), 4,21 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,81 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,32-3,27 (м, 2Н), 3,09-2,89 (м, 6Н), 2,40-2,21 (м, ЗН), 2,01-1,53 (м, 11Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 171,2, 171,0, 163,9, 161,7, 160,8, 158,1, 130,3, 128,5, 114,6, 105,2, 97,2, 95,3, 70,9, 67,3, 59,3, 53,0, 47,5, 46,0, 39,3, 38,7, 36,2, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 60 25,0, 24,1, 23,8 м. ч. Чистота по РХМС 299 9» (214 нм і 254 нм); час утримування 1,33 хв.; (МАН)
512,0.
Приклад 94 4-фтор-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,36 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,07- 7,96 (м, 2Н), 7,14 (т, У-8,7 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 6,35 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,92-4,76 (м, 2Н), 3,36-3,19 (м, 2Н), 3,10-2,73 (м, 6Н), 2,38-2,12 (м, ЗН), 2,02-1,68 (м, 6Н), 1,67-1,40 (м, 5Н) м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 99,7 Фо (214 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (М--Н-) 456,5.
Приклад 95 4-фтор-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 8,36 (д, 9-51 Гц, 1Н), 8,07-7,97 (м, 2Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), (д, 9-6,9
Гц, 1Н), 4,93-4,75 (м, 2Н), 3,37-3,18 (м, 2Н), 2,99-2,67 (м, 6Н), 2,37-2,09 (м, ЗН), 1,95-1,67 (м, 4Н), 1,60-1,34 (м, 5Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,7 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,92 хв.; (Мане) 442,5.
Приклад 96 1-(4-(4-("(Метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-4-метил-М-(4-метил-1-азабіциклої|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан і етил 4-піперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,35 (д, 9-51 Гц, 1Н), 8,03 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9-51 Гц, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,27-4,16 (м, 2Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,09-2,74 (м, 6Н), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 2Н), 2,00- 1,89 (м, 1Н), 1,87-1,45 (м, ТОН), 1,27 (с, ЗН) м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 95 (214 ї 254 нм);
Зо час утримування 0,83 хв.; (М.Н) 478,4.
Приклад 97 1-(4-(4-(2-Метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-4-метил-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,36-8,35 (д, 9-5,2 Гу, 1Н), 8,03 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 3,72-3,58 (м, 6Н), 3,41 (с, ЗН), 3,08-2,84 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 2,07-1,50 (м, 1ЗН), 1,27 (с, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 175,9, 164,0, 161,8, 158,3, 140,7, 137,0, 127,8, 127,0, 105,4, 72,9, 72,0, 69,4, 59,3, 59,1, 53,2, 47,8, 45,9, 41,9, 40,9, 39,2, 36,2, 34,9, 25,8, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »95 9б (214 нм і 254 нм); час утримування 1,35 хв.; (МАН) 522,3.
Приклад 98 1-(4-(4-(2-Метоксіетокси)метил)феніл)піримідин-2-іл)-4-метил-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,37 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,5
Гц, 2Н), 6,93 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,26-4,23 (м, 2Н), 3,71-3,60 (м, 6Н), 3,43 (с, ЗН), 3,04-2,82 (м, 6Н), 2,20 (м, 1Н), 2,10-2,07 (м, 2Н), 1,82-1,49 (м, 9Н), 1,29 (с, ЗН) м. ч. Зб
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 176,0, 164,0, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,8, 127,1, 105,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,2, 59,1, 52,8, 48,8, 46,6, 46,5, 41,8, 41,0, 34,9, 30,6, 25,8, 24,2, 23,0, 22,6 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,33 хв.; (М--НУ) 508,3.
Приклад 99 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-4-гідрокси-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід бо До розчину 2,4-дихлорпіримідину (3,00 г, 20,1 ммоль) у толуолі (25 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (2,82 г, 20,1 ммоль), карбонат калію (8,32 г, 60,3 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,630 г, 0,545 ммоль) і суміш етанол/вода, 1:1 (0б./06., 36 мл). Суміш нагрівають при 55 "С протягом 12 годин і потім концентрують. Залишок розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25054) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують /2-хлор-4-(4- фторфеніл)піримідин у вигляді жовтої твердої речовини (2,50 г, 61 95). До розчину отриманої сполуки (1,04 г, 5,00 ммоль) у М,М-диметилформаміді (15 мл) при перемішуванні додають 4- гідроксипіперидин-4-карбонову кислоту (0,910 г, 5,00 ммоль) і карбонат цезію (3,43 г, 10,5 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 1002С ії потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-4-гідроксипіперидин-4-карбонову кислоту у вигляді жовтої твердої речовини (1,02 г, 64 95). З використанням загальної процедури О і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,071 г, 39 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОС») б 8,37 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,15 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,89 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,82 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 3,99 (шир. с, 1Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,01-2,84 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 2,17-2,14 (м, 2Н), 1,95-1,49 (м, 11Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 175,3, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 73,5, 59,0, 53,0, 47,8, 45,8, 39,5, 38,7, 36,1, 34,3, 34,1, 25,1, 24,1, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС 298 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,52 хв.; (МАН) 454.3.
Приклад 100 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-4-метокси-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (3,00 г, 20,1 ммоль) у толуолі (25 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (2,82 г, 20,1 ммоль), карбонат калію (8,32 г, 60,3 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,630 г, 0,545 ммоль) і суміш етанол/вода, 1:1 (об./0б., 36 мл). Суміш нагрівають при 55 "С протягом 12 годин і потім концентрують. Залишок розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать
Зо (Маг25054) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують /2-хлор-4-(4- фторфеніл)піримідин у вигляді жовтої твердої речовини (2,50 г, 61 95). До розчину отриманої сполуки (0,317 г, 1,00 ммоль) у М,М-диметилформаміді (15 мл) при перемішуванні й охолодженні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 0,120 г, 3,00 ммоль).
Після додавання йодметану (0,187 мл, 3,00 ммоль) суміш перемішують протягом 30 хвилин, і потім суміш поступово нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі.
Реакційну суміш концентрують, і залишок обробляють водою і етилацетатом. Органічний шар об'єднують з іншим етилацетатним екстрактом, сушать (Маг25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують метил-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-4-метоксипіперидин-4- карбоксилат у вигляді жовтого масла (0,210 г, 61 95). До розчину отриманої сполуки (0,165 г, 0,500 ммоль) у метанолі (З мл) і воді (1 мл) при перемішуванні додають гідроксид натрію (0,100 г, 2,50 ммоль). Після перемішування протягом ночі розчин підкислюють 2,0 М соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг5О») і концентрують, і одержують 1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-4-метоксипіперидин-4-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,157 г, 95 95). З використанням загальної процедури 0 і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,061 г, 44 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,37 (д, 3-5,5 Гц, 1Н), 8,07-8,05 (м, 2Н), 7,16 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,70- 4,67 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м, 5Н), 3,08-2,87 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 2,13-1,51 (м, 13Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, СОС») б 173,5, 165,6, 163,2, 163,1, 161,8, 158,4, 133,9, 133,68, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 79,3, 59,0, 53,1, 51,7, 47,6, 46,1, 39,6, 38,8, 36,4, 31,4, 30,4, 25,0, 24,1, 24,0 м. ч.
Чистота по РХМС »98 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (М--Н") 468,3.
Приклад 101 4-метокси-1-(4-(4-(З-метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 100, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,34 (д, 9У-5,0 60 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,69 (с,
2Н), 4,14 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 3,60 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,39-3,31 (м, 8Н), 3,12-2,91 (м, 6Н), 2,43 (м, 1Н), 2,12-1,52 (м, 15Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІз) 6 173,7, 163,9, 161,8, 161,0, 158,0, 130,1, 128,5, 114,5, 104,9, 79,4, 69,1, 64,9, 58,9, 58,8, 53,0, 51,8, 47,6, 46,0, 39,6, 38,3, 36,2, 31,5, 30,4, 29,6, 25,0, 23,7, 23,6 м. ч. Чистота по РХМС »96 9б (214 нм і 254 нм); час утримування 1,36 хв.; (МАН) 538,3.
Приклад 102 1-(5-фтор-(4-(4-(2-фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-4-метокси-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан і 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 100, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,22 (д, 9-40 Гц, 1Н), 8,11 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,87-4,75 (дт, У-47,5 Гц 8. 4,0 Гц, 2Н), 4,58-4,56 (м, 2Н), 4,33-4,27 (дт, 9У-27,5 Гц. 54,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,31-3,27 (м, 2Н), 3,03-2,87 (м, 6Н), 2,37 (м, 1Н), 2,09-1,50 (м, 13Н) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 173,5, 160,3, 158,3, 150,68, 150,7, 150,5, 148,5, 146,4, 146,2, 130,7, 130,6, 127,3, 127,2, 114,4, 82,5, 81,1, 792, 67,2, 67,0, 59,0, 55,2, 51,7, 47,6, 46,1, 40,2, 39,0, 36,4, 31,3, 30,3, 25,0, 24,3, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »97 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,49 хв.; (МАН) 530,3.
Приклад 103 1-(4-(4-(2-Фторетокси)феніл)піримідин-2-іл)-4-метокси-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан- 4-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(2-фторетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 100, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,33 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 6,88 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,85-4,73 (дт, 9У-47,5
Гц 8 4,0 Гц, 2Н), 4,68-4,66 (м, 2Н), 4,32-4,24 (дт, 9У-27,5 Гц 8 4,0 Гц, 2Н), 3,33-3,27 (м, 5Н), 3,07- 2,84 (м, 6Н), 2,37 (с, 1Н), 2,12-1,49 (м, 1З3Н) м. ч. "3С ЯМР (125 МГц, СОС») 6 173,6, 163,7, 161,8, 160,4, 158,1, 130,8, 128,6, 114,6, 105,0, 82,5, 81,2, 79,4, 67,2, 67,1, 59,0, 53,2, 51,8, 47,6, 461, 39,6, 38,8, 36,4, 31,5, 30,4, 25,0, 24,1, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 нм і 254 нм); час
Зо утримування 1,35 хв.; (М--Н") 512,3.
Приклад 104 1-(4-(4-Фторфеніл)-5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-метоксипіримідин, перші дві стадії послідовності реакцій, описаної в прикладі 41, використовують для одержання проміжної сполуки 1-(4-(4-фторфеніл)-5-метоксипіримідин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилату. До розчину отриманої сполуки (2,20 г, 6,13 ммоль) у дихлорметані (30 мл) при перемішуванні й охолодженні (-70 "С) додають 4,0 М розчин триброміду бору в дихлорметані (6,13 мл, 24,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують при -70 "С протягом 1 години, нагрівають до 0 "С і потім перемішують ще протягом 2 годин. Після гасіння шляхом додавання метанолу реакційну суміш обробляють водою і дихлорметаном. Водну фазу знову екстрагують дихлорметаном, і об'єднані органічні шари сушать (Ма»5О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші дихлорметан/метанол, і одержують етил-1-(4-(4- фторфеніл)-5-гідроксипіримідин-2-іл)/піперидин-4-карбоксилат у вигляді коричневого масла (1,50 г, 71 90). До розчину отриманої сполуки (0,900 г, 2,6 ммоль) у М,М-диметилформаміді (10 мл) при перемішуванні додають 1-бром-2-метоксіетан (0,725 г, 5,22 ммоль) і карбонат цезію (2,55 г, 7,83 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 4 годин, потім розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають водою і водним розчином хлориду натрію, сушать (Ма»5О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(4-(4- фторфеніл)-5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-ілупіперидин-4-карбоксилат у вигляді коричневого масла (0,550 г, 5295). До розчину отриманого ефіру (0,550 г, 1,36 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/вода/метанол, 1:1:1 (9 мл) при перемішуванні додають гідроксид натрію (0,273 г, 6,82 ммоль). Через З години реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у воді.
Розчин підкислюють (рН-3), додаючи 1,0 н соляну кислоту, і потім екстрагують етилацетатом.
Об'єднані екстракти сушать (Маг»5О4) і концентрують, і одержують 1-(4-(4-фторфеніл)-5-(2- метоксіетокси)піримідин-2-іл/упіперидин-4-карбонову кислоту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,450 г, 8895). З використанням загальної процедури ЮО і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку 60 сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,090 г, 44 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б
8,22-8,19 (м, ЗН), 7,15-7,11 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,82 (д, 9У-13,5 Гц, 2Н), 4,03 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,66 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,07-2,81 (м, 8Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 1,97-1,51 (м, 13Н) м. ч. 736
ЯМР (125 МГу, СОСІ») 6 174 2, 164,7, 162,7, 157,7, 154,1, 148,0, 143,2, 132,2, 131,6, 131,5, 115,1, 114,9, 71,1, 71,0, 59,4, 59,1, 53,1, 47,6, 46 1, 44,6, 441, 39,3, 36,1, 28,9, 28,6, 251, 24,3,242 м. ч.
Чистота по РХМС »98 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,55 хв.; (МАН?) 512,3.
Приклад 105 1-(4-(4-Фторфеніл)-6-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4,6-трихлорпіримідин, використовують першу стадію послідовності реакцій, описаної в прикладі 41, для одержання проміжної сполуки 2,4-дихлор-6- (4-фторфеніл)піримідину. До розчину отриманої сполуки (0,800 г, 3,30 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при перемішуванні додають карбонат цезію (3,23 г, 9,90 ммоль). Суспензію перемішують при 0 "С протягом 30 хвилин, і потім по краплях протягом 2-3 хвилин додають 2-метоксіетанол (0,201 г, 2,64 ммоль). Суміш поступово нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом більше 2 годин і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-(4-(4- фторфеніл)-6-(2-метоксіетокси)піримідин у вигляді безбарвного масла (0,470 г, 51 95). До розчину отриманої сполуки (0,300 г, 1,06 ммоль) у етанолі (5 мл) при перемішуванні додають трифтороцтову кислоту (0,081 мл, 1,06 ммоль) і етилпіперидин-4-карбоксилат (0,200 г, 1,28 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом ночі, охолоджують і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/'етилацетат, і одержують //етил-1-(4-(4-фторфеніл)-6-(2-метоксіетокси)піримідин-2- іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді безбарвного масла (0,400 г, 94 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,400 г, 0,990 ммоль) у метанолі (2 мл), тетрагідрофурані (1 мл) і воді (1 мл) при перемішуванні додають гідроксид натрію (0,199 г, 4,96 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, і розчин підкислюють (рН-З3) 1,0 н соляною кислотою. Отриману суспензію екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О4) і концентрують, і одержують /1-(4-(4-фторфеніл)-6-(2- метоксіетокси)піримідин-2-іл/упіперидин-4-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини
Зо (0,320 г, 86965). З використанням загальної процедури О ії проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,100 г, 49 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,15- 7,11 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,95 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 4,52 (т, 9-45 Гц, 2Н), 3,77 (т, 9-45
Гц, 2Н), 3,47 (с, ЗН), 3,07-2,94 (м, 6Н), 2,88-2,84 (м, 2Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 1,95-1,51 (м, 1ЗН) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,1, 170,6, 165,0, 164,2, 163,1, 161,4, 134,2, 134,1, 128,8, 115,5, 115,3, 92,0, 70,8, 64,8, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, Аб,1, 44,7, 43,6, 39,2, 36,1, 30,9, 28,9, 28,7, 251, 24,3, 24,1 м. ч. Чистота по РХМСО 297 90 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,40 хв.; (МН) 512,4.
Приклад 106 1-(4-(4-Фторфеніл)піридин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 4-бром-2-фторпіридину (1,76 г, 10,0 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при перемішуванні додають етилпіперидин-4-карбоксилат (2,36 г, 15,0 ммоль) і карбонат калію (2,76 г, 20,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 60 "С протягом ночі і потім концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-(4-бромпіридин-2-іл/упіперидин-4-карбоксилат у вигляді безбарвного масла (2,40 г, 76 95). До розчину отриманої сполуки в суміші 1,4-діоксан/вода, 10:1 (20 мл), при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (0,536 г, 3,83 ммоль), карбонат калію (1,10 г, 7,98 ммоль) і (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладійці!) (0,117 г, 0,160 ммоль). Реакційну суміш нагрівають протягом ночі при 95 "С. Після розведення водою реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О»4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(4-(4-фторфеніл)піридин-2-іл)піперидин- 4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (1,00 г, 95 95). З використанням двох останніх стадій, описаних у прикладі 41, отриману проміжну сполуку використовують для одержання сполуки, вказаної в заголовку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) б 8,23 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,80-6,78, (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,45-4,42 (м, 2Н), 3,07-2,80 (м, 8Н), 2,39- 2,30 (м, 2Н), 1,98-1,50 (м, 1ЗН) м. ч. "ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,0, 164,1, 162,2, 159,9, 1491, 148,4, 135,7, 128,7, 115,9, 115,7, 111,7, 105,1, 59,5, 53,1, 47,6, 46,1, 45,2, 44,4, 39,2, 36,1, 28,7, 60 28,4, 25,1, 24,3, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,04 хв.;
(МАН) 437 2.
Приклад 107 1-(5-(4-Фторфеніл)піридин-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
Суміш 3,5-дибромпіридину (0,500 г, 2,11 ммоль), етилпіперидин-4-карбоксилату (1,60 г, 10,2 ммоль) і карбонату цезію (0,729 г, 2,11 ммоль) при перемішуванні нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(5-бромпіридин-3-іл/упіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (0,078 г, 12 95). З використанням двох останніх стадій, описаних у прикладі 106, отриману проміжну сполуку використовують для одержання сполуки, вказаної в заголовку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,30 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,16 (т, 3-8,5 Гц, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 3,85-3,82 (м, 2Н), 3,06-2,85 (м, 8Н), 2,40-2,23 (м, 2Н), 1,99-1,54 (м, 1ЗН) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 173,8, 163,8, 161,8, 146,9, 139,0, 137,6, 135,8, 134,5, 128,9, 121,1, 116,0, 115,8, 59,5, 531, 48,6, 47,6, 46,1, 43,7, 39,2, 36,1, 28,8, 28,5, 251, 24,3, 24,2 м. ч.
Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,19 хв.; (МАН) 437,3.
Приклад 108 1-(2-(4-Фторфеніл)піридин-4-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 2,4-дихлорпіридину (4,00 г, 27,0 ммоль) у суміші М,М-диметилформаміду (50 мл) і води (25 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (3,78 г, 27,0 ммоль), бікарбонат натрію (2,27 г, 27,03 ммоль) і дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюції) (0,948 г, 1,35 ммоль). Реакційну суміш нагрівають протягом ночі при 80 "С і потім концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті, промивають водою і водним розчином хлориду натрію, сушать (Маг2504) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 4-хлор-2-(4-фторфеніл)піридин у вигляді безбарвної твердої речовини (2,21 г, 39 95). Отриману проміжну сполуку (2,18 г, 10,5 ммоль) з'єднують з етилпіперидин-4-карбоксилатом (3,30 г, 2,10 ммоль), М,М- дііззопропілетиламіном (4,4 мл, 25 ммоль) і ацетонітрилом (12 мл) у герметично закритому
Зо мікрохвильовому реакторі. Суміш при перемішуванні нагрівають у мікрохвильовому реакторі протягом 5 годин при 180 "С. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у етилацетаті і промивають водним розчином бікарбонату натрію. Водний шар знову екстрагують етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушать (Маг5054) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(2-(4-фторфеніл)піридин-4-іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді масла блідо-бурштинового кольору (2,88 г, 84 95). З використанням двох останніх стадій, описаних у прикладі 41, отриману проміжну сполуку використовують для одержання сполуки, вказаної в заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,22 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 8,15-8,09 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,33- 7,22 (м, ЗН), 6,79 (дд, 9У-6,0, 2,5 Гу, 1Н), 4,15-4,05 (м, 2Н), 3,03-2,69 (м, 8Н), 2,55-2,43 (м, 1Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 1,82-1,44 (м, 9Н), 1,41-1,27 (м, 4Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 95 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,46 хв.; (М--Н"У) 437,4.
Приклад 109 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-метил-М-(хінуклідин-3-іл/упіперидин-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури О і уведення у взаємодію /-1-(4-(4- фторфеніл)піримідин-2-іл)піперидин-4-карбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 41) ії М-метилхінуклідин-3-аміну одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІі») б 8,39 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 8,08-8,05 (м, 2Н), 7,17 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 4,99-4,96 (м, 2Н), 4,58-4,54 (м, 1Н), 3,33-2,83 (м, 12Н), 2,08-1,55 (м, 9Н) м. ч. "3С ЯМР (125 МГц,
СОСІз») б 175,6, 165,3, 163,3, 163,2, 161,8, 158,4, 133,9, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 1052, 511, 47,5, 46,8, 43,5, 28,4, 21,8 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,24 хв.; (МН) 424.2.
Приклад 110 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)піперидин-4-карбоксилат
До розчину етил-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл/упіперидин-4-карбоксилату (отриманого так, як описано в прикладі 41; 0,200 г, 0,607 ммоль) і проміжної сполуки З (0,094 г, 0,666 ммоль) у толуолі (10 мл) при перемішуванні додають 60 95 дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (0,097 г, 2,43 ммоль) і молекулярні сита АХА. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом півтори доби, потім відфільтровують тверді речовини, і суміш концентрують. Залишок очищають препаративною ВЕРХ з оберненою фазою, і одержують вказану в заголовку сполуку 60 у вигляді жовтого масла (0,066 г, 27 Ус). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,38 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 8,09-
8,05 (м, 2Н), 7,17 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 5,05-5,00 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 3,22- 2,85 (м, 8Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,06-1,56 (м, 11Н) м. ч. "З3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 174,0, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,68, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,1, 78,1, 51,8, 47,9, 45.2, 43,2, 41,8, 33,4, 30,3, 28,0, 24,9, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,47 хв.; (МАН) 425,2.
Приклад 111 1-(5-фтор-4-(4-(3-метоксипропокси)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)/піперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на 2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид метилазетидин-
З-карбоксилату і 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,23 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 4,33-4,30 (м, 4Н), 4,15 (т, У-6,0 Гу, 2Н), 3,59 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,39-3,36 (м, 4Н), 3,07-2,99 (м, 4Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,43 (с, 1Н), 2,12-2,07 (м, 2Н), 1,99-1,54 (м, 9Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц,
СОбСІ») б 171,5, 161,1, 160,0, 151,5, 151,4, 149,5, 146,4, 146,2, 130,7, 130,6, 126,1, 114,4, 6911, 64,9, 59,9, 58,8, 53,3, 53,0, 47,2, 46,4, 39,0, 36,1, 35,2, 30,9, 29,5, 24,9, 24,0 м. ч. Чистота по
РХМС 298 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,41 хв.; (МАН) 498,3.
Приклад 112 1-(5-фтор-4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)яуазетидин-3-карбоксамід
Замінюючи етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид метилазетидин-3-карбоксилату і 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОС») б 8,25 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 4,32-4,27 (м, 4Н), 3,36-3,33 (м, 1Н), 3,01-2,80 (м, 6Н), 2,38 (м, 1Н), 1,97-1,52 (м, 9Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІз) б 171,3, 165,3, 163,3, 160,0, 159,9, 151,4, 150,7, 149,4, 146,9, 146,7, 131,2, 131,1, 129,9, 129,8, 115,7, 115,5, 59,9, 53,2, 53,0, 47,1, 46,5, 39,2, 36,2, 35,1, 24,8, 24,2, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »98 Фо (214 нм і 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (МН) 428,2.
Приклад 113 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)азетидин-3- карбоксамід
Замінюючи етилпіперидин-4-карбоксилат на метилазетидин-3-карбоксилат, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,36 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,14 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,35-4,33 (м, 4Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,38 (м, 1Н), 1,97-1,52 (м, 9Н) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,2, 163,5, 163,4, 163,2, 158,4, 133,5, 129,1, 115,8, 115,6, 106,3, 60,0, 53,0, 52,9, 52,8, 47,2, 46,5, 39,2, 36,2, 35,4, 24,9, 24,2, 241 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 нм і 254 нм); час утримування 1,26 хв.; (МН) 410 2.
Приклад 114 1-(4-Фтор|1,1"-біфеніл|-З-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)азетидин-3- карбоксамід
Замінюючи етилпіперидин-4-карбоксилат на метилазетидин-3-карбоксилат, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 33, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,30 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,12 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,50 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,12-4,02 (м, 4Н), 3,39- 3,35 (м, 1Н), 3,03-2,84 (м, 6Н), 2,40 (с, 1Н), 1,98-1,55 (м, 9Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,6, 163,4, 161,4, 151,9, 141,2, 137,7, 129,4, 128,8, 128,7, 117,2, 115,5, 115,4, 110,8, 110,4, 59,8, 55,1, 55,0, 53,1, 47,3, 46,4, 39,1, 36,2, 24,9, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,42 хв.; (М'нН") 408,3.
Приклад 115 1-(4-(4-Фторфенокси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 4-фторфенолу (0,448 г, 4,00 ммоль) у тетрагідрофурані (35 мл) при перемішуванні додають трет-бутоксид калію (0,493 г, 4,40 ммоль). Через 30 хвилин додають 2,А4-дихлорпіримідин (0,596 г, 4,00 ммоль), і реакційну суміш продовжують перемішувати ще протягом 6 годин. У цей час реакційну суміш фільтрують для видалення суспендованих твердих речовин, фільтрат концентрують, і одержують сирий 2-хлор-(4-фторфенокси)піримідин у вигляді білої твердої речовини (0,827 г, 92 95). Отриману проміжну сполуку (0,548 г, 2,40 ммоль), яка є 60 достатньо чистою для використання без очищення, об'єднують з етилпіперидин-4-
карбоксилатом (0,452 г, 2,88 ммоль) і триетиламіном (1,0 мл, 7,2 ммоль) у етанолі (10 мл).
Суміш при перемішуванні нагрівають протягом ночі при 80 "С і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)/упіперидин-4-карбоксилат у вигляді світло-жовтого масла (0,639 г, 76 905). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,330 г, 0,960 ммоль) у суміші метанол/вода, 1:1 (0об./06.; 4 мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,192 г, 4,80 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, і розчин підкислюють (рнН--3), додаючи 1 н соляну кислоту, і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг25054) і концентрують, і одержують 1-(4-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)упіперидин-4- карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,288 г, 95 95). З використанням загальної процедури 0 і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,019 г, 7 95). "Н ЯМР (500 МГу, СОСІ») б 8,16 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 5,99 (д, У-5,5 Гу, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 15. 4,62-4,60 (м, 2Н), 3,01-2,80 (м, 8Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 1,91-1,47 (м, 1З3Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц,
СОбсІ») б 173,9, 169,9, 161,5, 160,9, 159,5, 158,9, 148,5, 123,2, 116,1, 115,9, 95,5, 59,5, 53,2, 47,6, 46,2, 44,5, 39,4, 36,1, 28,8, 28,5, 25,1, 24,4, 24,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (М'нН") 454,3.
Приклад 116 4-фтор-1-(4-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, |і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,17 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,15- 7,02 (м, 4Н), 6,31 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,03 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,62-4,41 (м, 2Н), 3,22-2,76 (м, 8Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,26-2,02 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,67 (м, 5Н), 1,67-1,42 (м, 5Н) м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 299,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (МН) 472,4.
Приклад 117 4-фтор-1-(4-(4-фторфенокси)-1,3,5-триазин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-
Зо ілупіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлортриазин і етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОсІ») 6 8,37 (с, 1Н), 7,20-7,03 (м, 4Н), 6,32 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,85-4,72 (м, 1Н), 4,60-4,47 (м, 1Н), 3,34-3,11 (м, 2Н), 3,10-2,74 (м, 6Н), 2,37-2,05 (м, ЗН), 2,02-1,43 (м, 11Н) м. ч. Чистота по ОрР-
РХМС 299,9 9о (214 і 254 нм); час утримування 0,74 хв.; (МН) 473,5.
Приклад 118 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2-метоксіетокси)фенокси)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенол на 4-(2-метоксіетокси)фенол, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,08 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 6,32 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,34-4,32 (м, 2Н), 4,14 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,79 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,09-2,75 (м, 8Н), 2,18-2,02 (м, ЗН), 1,87-1,27 (м, 9Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, СОС») б 171,2, 171,0, 157,8, 157,7, 156,68, 156,1, 145,6, 144,7, 144,5, 140,8, 138,3, 122,5, 114,9, 96,7, 94,8, 71,0, 67,6, 63,2, 59,3, 52,8, 46,5, 46,3, 39,6, 31,7, 31,6, 31,5, 31,4, 301, 241, 23,0,,224 м. ч.
Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,44 хв.; (М--Н") 532.2.
Приклад 119 1-(4-(4-Ціанофенокси)піримідин-2-іл)-4-фтор-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенол на 4-ціанофенол, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,24 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,29 (д, У9-8,0 Гц, 2Н), 6,35 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 6,17 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,52-4,46 (м, 2Н), 3,14-3,12 (м, 2Н), 2,93-2,77 (м, 6Н), 2,18-2,02 (м, ЗН), 1,79-1,47 (м, 9Н) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 1711, 168,8, 161,1, 160,1, 156,2, 133,5, 122,7, 118,5, 108,7, 96,5, 63,2, 52,9, 46,5, 46,4, 39,2, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30,1, 241, 23,0, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 60 1,39 хв.; (МАН) 465,2.
Приклад 120 1-(4-(4-Ціанофенокси)піримідин-2-іл)-4-фтор-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенол на 4-ціанофенол і етилпіперидин-4-карбоксилат на етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилат, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,24 (д, 9-45 5,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,33 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,16 (д, 9У-5,5 Гу, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,15-2,82 (м, 8Н), 2,34-2,31 (м, 1Н), 2,17-1,49 (м, 1ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц,
СОсІ») б 170,9, 170,7, 168,8, 161,1, 160,1, 156,2, 133,5, 122,7, 118,5, 108,7, 96,8, 96,4, 94,9, 59 4, 53,0, 47,5, 45,9, 39,2, 38,8, 36,2, 32,0, 31,7, 31,5, 24,9, 24,2, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,43 хв.; (МАН) 478,9.
Приклад 121 1-(4-(4-Фторфенокси)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,10 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,17- 7,07 (м, 4Н), 5,36 (с, 1Н), 4,41 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 2,90-2,74 (м, 8Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м,
ЗН), 1,64-1,42 (м, 8Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,0, 160,9, 160,0, 157,3, 157,3, 156,9, 147,8, 145,0, 144,9, 140,3, 138,5, 123,2, 123,1, 115,9, 115,7, 63,4, 52,9, 46,6, 46,4, 44,0, 43,8, 30,3, 28,4, 28,3, 24,4, 23,0, 22,5 м. ч. Чистота по РХМС 297 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,40 хв.; (МН) 458,0.
Приклад 122 1-(5-ціано-4-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)-4-фтор-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, етилпіперидин-4- карбоксилат на етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилат і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 115, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,45 (с, 1Н), 7,15-7,08 (м, 4Н), 6,34 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,25 (т, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,07 (т, У-12,5 Гц, 1Н),
Зо 2,94-2,79 (м, 6Н), 2,18-1,72 (м, 7Н), 1,58-1,49 (м, 5Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, СОСІз») б 170,6, 170,4, 169,0, 163,3, 161,4, 160,5, 159,0, 147,3, 123,3, 123,2, 116,1, 115,8, 115,0, 96,1, 94,3, 83,3, 63,0, 52,9, 46,5, 46,3, 39,5, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 31,7, 30,1, 24,1, 22,9, 22,3 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,89 хв.; (М.Н) 483,1.
Приклад 123 4-фтор-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-1-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)окси)піримідин-2-іл)/упіперидин-4-карбоксамід
До розчину тетрагідро-2Н-піран-4-олу (1,12 г, 11,0 ммоль) у М,М-диметилформаміді (20 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають 60 95 дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (660 мг, 16,5 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С протягом 20 хвилин, і потім додають 2,4-дихлорпіримідин (1,98 г, 13,2 ммоль). Потім реакційну суміш залишають поступово нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Після цього реакцію гасять водою (-80 мл), і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма?»25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-4- ((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)піримідин у вигляді світло-жовтого масла (1,13 г, 53 95).
Замінюючи 2-хлор-4-(4-фторфеніл)піримідин на тільки що отриману проміжну сполуку, використовують останні три стадії приклада 41 для одержання вказаної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,08 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,35 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,25- 5,20 (м, 1Н), 4,68-4,65 (м, 2Н), 4,00-3,96 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,40-2,39 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 2,07-1,51 (м, 15Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 171,1, 170,9, 168,8, 161,9, 158,2, 97,4, 97,0, 95,2, 69,6, 65,3, 59,3, 52,8, 47,5, 45,9, 39,3, 38,4, 361, 32,0, 31,8, 31,7, 31,6, 25,0, 23,9, 23,6 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,13 хв.; (М--Н") 462,0.
Приклад 124 4-фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи тетрагідро-4-піранол на 4-фторбензиловий спирт, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 123, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,07 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,33 (д, 9У-7,4 60 Гц, 1Н), 6,03 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,73-4,63 (м, 2Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 3,09-2,78 (м, 6Н),
2,37-2,30 (м, 1Н), 2,30-2,08 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,89-1,69 (м, 5Н), 1,67-1,45 (м, 5Н) м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 299,9 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,75 хв.; (М--Н") 486,3.
Приклад 125 4-фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-З3-іл)іпіперидин-4- карбоксамід
Замінюючи тетрагідро-4-піранол на 4-фторбензиловий спирт і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 123, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,07 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,42- 7,35 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,34 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,03 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,73-4,63 (м, 2Н), 3,27-3,17 (м, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 3,09-2,78 (м, 4Н), 2,30-2,07 (м, ЗН), 1,89-1,68 (м, 4Н), 1,59- 1,40 (м, 5Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 Фо (214 і 254 нм); час утримування 0,73 хв.; (М--НУ) 472,3.
Приклад 126 4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіциклої|3.2.2|нонан-4- ілупіперидин-4-карбоксамід
До розчину 2,6-дихлорпіразину (4,44 г, 29,8 ммоль) і 4-фторфенолу (3,00 г, 26,8 ммоль) у
М,М-диметилформаміді (100 мл) при перемішуванні додають частинами протягом 5 хвилин трет-бутоксид калію (6,01 г, 53,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівають протягом ночі при 90 "С і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-6-(4- фторфенокси)піразин у вигляді білої твердої речовини (5,70 г, 95 95). До розчину отриманого продукту (0,850 г, 3,78 ммоль) у М,М-диметилформаміді (15 мл) при перемішуванні додають 4- фторпіперидин-4-карбоксилат (0,960 г, 4,54 ммоль) і карбонат цезію (2,46 г, 7,55 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 60 "С ії потім концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтої твердої речовини (0,190 г, 14 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,300 г, 0,826 ммоль) у суміші метанол/тетрагідрофуран/вода, 2:1:1 (8 мл), додають твердий гідроксид натрію (0,165 г, 4,13 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують. Залишок
Зо розчиняють у воді, і підкислюють (рН--3), додаючи 1 н соляну кислоту, і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма5О4) і концентрують, і одержують 4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)піперидин-4-карбонову кислоту у вигляді жовтої твердої речовини (0,176 г, 64 95). Замінюючи етил-1-(4-(4- фторфеніл)піримідин-2-іл)/піперидин-4-карбоксилат на тільки що отриману проміжну сполуку, використовують останні дві стадії приклада 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,85 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,14-7,07 (м, 4Н), 6,32 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,12 (д,
У-13,5 Гц, 2Н), 3,19 (т, 9У-11,0 Гц, 2Н), 3,17-2,83 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 2,24-1,97 (м, ЗН), 1,85-1,51 (м, ТОН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 170,7, 170,5, 160,6, 158,7, 158,3, 152,6, 149,2, 123,5, 122,8, 122,7, 120,5, 116,1, 115,9, 96,3, 94,8, 59,4, 53,0, 47,5, 46,0, 40,1, 38,8, 36,2, 31,6, 31,4, 31,2, 24,9, 24,2, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 9р (214 нм і 254 нм); час утримування 1,36 хв.; (М--Н) 472,0.
Приклад 127 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)піридин-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло!|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
До суспензії 60 90 дисперсії гідриду натрію в мінеральному маслі (1,30 г, 32,5 ммоль) у М,М- диметилформаміді (20 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають 4-фторфенол (2,00 г, 17,8 ммоль). Після витримки протягом 1 години при 0 "С додають 3,5-дибромпіридин (4,00 г, 16,9 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 90 "С, потім розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 3-бром-5-(4-фторфенокси)піридин у вигляді світло-жовтого масла (0,660 г, 1395). До суміші отриманої проміжної сполуки (600 мг, 2,24 ммоль) і гідрохлориду етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату (0,566 г, 2,68 ммоль) у толуолі (15 мл) при перемішуванні додають тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,204 г, 0,223 ммоль), 2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін (0,278 г, 0,446 ммоль) і трет-бутоксид калію (0,860 г, 4,48 ммоль). Реакційну суміш нагрівають протягом ночі при 90 "С, охолоджують і фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують, і одержують залишок, який розбавляють 2,0 н соляною кислотою (40 мл), і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг25О04) і концентрують, і одержують 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)піридин-3-іл)піперидин-4- бо карбонову кислоту (очікуваний продукт реакції ефір гідролізується в ході реакції/обробки каталітичного амінування) у вигляді білої твердої речовини (420 мг, 57 965). З використанням загальної процедури О і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (0,031 г, 16 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,10 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, 4Н), 6,82-6,81 (м, 1Н), 6,34 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 3,64-3,62 (м, 2Н), 3,16-2,82 (м, 8Н), 2,40-2,32 (м,
ЗН), 1,99-1,52 (м, 11Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 170,8, 170,6, 160,0, 158,1, 154,6, 152,2, 147,5, 133,4, 131,0, 120,5, 120,4, 116,6, 116,4, 112,1, 95,8, 94,3, 59,4, 53,1, 47,5, 46,0, 44,1, 38,9, 36,3, 31,8, 31,6, 31,5, 31,4, 25,0, 24,3, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,22 хв.; (МН) 471,3.
Приклад 128 4-фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)-1,3,5-триазин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
До розчину 2,4-дихлор-1,3,5-триазину (1,00 г, 6,71 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) при перемішуванні додають М,М-діїззопропілетиламін (2,50 мл, 14,4 ммоль) і гідрохлорид етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату (1,14 г, 5,37 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 55 "С протягом 1 години і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(4-хлор-1,3,5- триазин-2-іл)-4-фторпіперидин-4-карбоксилат у вигляді безбарвного масла (1,40 г, 72 95). До розчину (4-фторфеніл)метанолу (0,131 г, 1,04 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають 60 95 дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (0,046 г, 1,15 ммоль). Після витримки протягом 1 години при зазначеній температурі в один прийом додають продукт зі стадії 1 (0,030 г, 1,04 ммоль). Потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать (Маг25О.4) і концентрують, і одержують сирий продукт реакції, що очищають флеш-хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію С-18 з використанням елюенту суміші ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота, і одержують етил-4-фтор-1-(4-((4-фторбензил)окси)-1,3,5-триазин-2-іл)піперидин-4- карбоксилат (0,120 г, 3095) у вигляді безбарвного масла. Замінюючи етил-1-(4-(4- фторфеніл)піримідин-2-іл)/піперидин-4-карбоксилат на тільки що отриману проміжну сполуку,
Зо використовують останні дві стадії приклада 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,38 (с, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,07 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,35 (д, 9У-6,5 Гу, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,81-4,73 (м, 2Н), 3,30-2,94 (м, 8Н), 2,47 (м, 1Н), 2,24-2,03 (м, 6Н), 1,87-1,53 (м, 7Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, СОСІ»в) б 170,5, 170,0, 167,5, 165,2, 131,8, 130,2, 1301, 129,5, 115,5, 115,3, 68,1, 59,3, 52,5, 47,3, 45,9, 39,0, 38,5, 37,6, 35,8, 32,1, 24,9, 23,1, 22,9 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,36 хв.; (М.Н) 487,2.
Приклад 129 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 2-хлорпіримідин-5-олу (1,50 г, 116 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при перемішуванні додають 4-фторфенілборонову кислоту (3,30 г, 23,2 ммоль), ацетат мідік(І!) (2,49 г, 13,9 ммоль) і триетиламін (8,0 мл, 57 ммоль). Суміш залишають відкритою на повітрі і перемішують протягом ночі. Потім суспензію фільтрують через шар целіту і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-5-(4-фторфенокси)піримідин у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,400 г, 17 90). Замінюючи 2-хлор-4-(4-фторфеніл)піримідин на тільки що отриману проміжну сполуку, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид /етил-4- фторпіперидин-4-карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують три останні стадії приклада 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,20 (с, 2Н), 7,09-6,99 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,33-3,16 (м, ЗН), 2,90-2,83 (м, 5Н), 2,30-2,01 (м, ЗН), 1,92-1,89 (м, 4Н), 1,70-1,50 (м, 5Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, СОзОб) 6 172,4, 172,2, 159,8, 158,5, 157,4, 154,4, 150,0, 143,3, 118,2, 118,1, 116,1, 115,8, 95,7, 93,8, 60,7, 52,8, 45,6, 45,5, 39,6, 31,5, 31,4, 31,3, 31,2, 29,3, 23,0, 21,8, 21,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,39 хв.; (М.--Н") 458,0.
Приклад 130 1-(5-(4-Фторфенокси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперидин-4- карбоксамід
Замінюючи / 2-хлор-4-(4-фторфеніл)ипіримідин на /2-хлор-5-(4-фторфенокси)піримідин (отриманий так, як описано в прикладі 129), використовують три останні стадії приклада 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,14 (с, 2Н), 7,02-6,98 (м, 60 002 Н), 6,91-6,88 (м, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,76-4,73 (м, 2Н), 3,06-2,84 (м, 8Н), 2,41-2,34 (м, 2Н), 1,95-1,49
(м, 13Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 174,1, 159,4, 158,8, 157,5, 154,3, 150,3, 142,6, 118,0, 117,9, 116,4, 116,2, 59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,4, 44,0, 39,2, 36,1, 31,0, 28,8, 28,5, 251, 24,2,241 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 нм і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (МН) 454 2.
Приклад 131 4-фтор-1-(5-(4-(2-метоксіетокси)фенокси)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
Замінюючи 4-фторфенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)уфенілборонову кислоту, використовують першу стадію приклада 129 для одержання / 2-хлор-5-(4-(2- метоксіетокси)фенокси)піримідину. Замінюючи 2-хлор-4-(4-фторфеніл)піримідин на отриману проміжну сполуку, етилпіперидин-4-карбоксилат на гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4- карбоксилату і проміжну сполуку 5 на проміжну сполуку 1, використовують три останні стадії приклада 41, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,16 (с, 2Н), 6,91 (м, 4Н), 6,38 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9-13,5 Гц, 1Н), 4,11 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,76 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,25 (т, 9У-13,5 Гц, 2Н), 3,01-2,83 (м, 6Н), 2,31-2,20 (м, ЗН), 1,87-1,80 (м, 5Н), 1,61-1,52 (м, 5Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, СОС») 6 171,3, 171,1, 158,4, 154,7, 151,9, 149,8, 143,6, 118,2, 115,8, 96,9, 95,0, 71,1, 67,8, 63,1, 59,2, 52,8, 46,5, 46,4, 39,8, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, З01, 24,2, 23,0, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »99 9р (214 нм і 254 нм); час утримування 1,39 хв.; (М--Н) 514,0.
Приклад 132 4-фтор-1-(5-(4-фторбензил)окси)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
До розчину 5-бром-2-хлорпіримідину (2,00 г, 10,3 ммоль) у М,М-диметилформаміді (30 мл) при перемішуванні додають гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату (2,63 г, 12,4 ммоль) і карбонат цезію (3,37 г, 10,3 ммоль). Суспензію нагрівають протягом ночі при 50 "С і потім концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті і промивають декількома порціями води. Органічний шар сушать (Ма25О4) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(5-бромпіримідин-2-іл)-4-фторпіперидин-4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (2,93 г, 85 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (2,89 г, 8,70 ммоль) у
Зо М,М-диметилформаміді (32 мл) при перемішуванні додають біс(пінаколато)дибор (2,65 г, 10,4 ммоль), ацетат калію (4,27 г, 43,5 ммоль) і 1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладійц(ІЇ) (318 мг, 435 мкмоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 90 "С ї потім охолоджують |і концентрують. Залишок розчиняють у воді і етилацетаті, одержуючи нерозшаровувану емульсію. Після вакуум-фільтрації суміші через шар целіту органічний шар відділяють і промивають додатковими порціями води. Потім розчин сушать (Маг25О4) і концентрують, і одержують етил-4-фтор-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2- іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді темно-коричневої твердої речовини (3,32 г, 101 95). Сирий продукт реакції використовують на наступній стадії без очищення. До розчину боронату (3,31 г, 8,73 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/вода, 1:1 (80 мл), при перемішуванні додають моногідрат перборату натрію (2,21 г, 21,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім розбавляють водним розчином хлориду амонію (100 мл). Суміш екстрагують етилацетатом.
Потім об'єднані екстракти промивають водним розчином хлориду натрію, сушать (Ма2505) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші етилацетат/хлороформ, і одержують етил-4-фтор-1-(5- гідроксипіримідин-2-іл)піперидин-4-карбоксилат у вигляді сіро-зеленої твердої речовини (1,64 г, 70 96). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,828 г, 3,07 ммоль) у М,М-диметилформаміді (15 мл) при перемішуванні додають 1-(бромметил)-4-фторбензол (0,639 г, 3,38 ммоль) і карбонат цезію (2,00 г, 6,15 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 40 "С їі потім концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті і промивають декількома порціями води.
Потім органічний шар сушать (Ма»25О4) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують /етил-4-фтор-1-(5-(4-фторбензил)окси)піримідин-2-іл)піперидин-4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,909 г, 78 95). До розчину отриманого ефіру (880 мг, 2,33 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:11 (20 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,294 г, 7,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у воді. Отриману суспензію обробляють 1 н соляною кислотою (7,0 мл) і потім екстрагують хлороформом. Об'єднані екстракти сушать (Ма25054) і концентрують, і одержують /4-фтор-1-(5-(4-фторбензил)окси)піримідин-2-іл)піперидин-4- карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,736 г, 90 95). З використанням загальної бо процедури Е і проміжної сполуки 5 отриману карбонову кислоту піддають амідному сполученню,
і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,395 г, 81 96). "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,09 (с, 2Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,11-7,03 (м, 2Н), 6,33 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,63-4,53 (м, 2Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 3,08-2,90 (м, 4Н), 2,89-2,78 (м, 2Н), 2,36-2,30 (м, 1Н), 2,30-2,09 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,88-1,68 (м, 5Н), 1,67-1,44 (м, 5Н) м. ч. Чистота по рР-
РХМС 299,9 9о (214 нм і 254 нм); час утримування 0,73 хв.; (М--НУ) 472,3.
Приклад 133 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 2,5-дибромпіразину (0,500 г, 2,10 ммоль) у М,М-диметилформаміді (15 мл) при перемішуванні додають етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилат (0,444 г, 2,10 ммоль) і карбонат цезію (1,37 г, 4,20 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 60 "С і потім концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(5-бромпіразин-2-іл)-4-фторпіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтої твердої речовини (0,330 г, 47 96). Отриману проміжну сполуку (0,400 г, 1,20 ммоль) об'єднують з 4-фторфенолом (0,175 г, 1,56 ммоль), оксидом міді (0,052 г, 0,363 ммоль), імідазол-4-карбоновою кислотою (0,081 г, 0,723 ммоль), карбонатом цезію (1,17 г, 3,59 ммоль) і ацетонітрилом (12 мл) у герметично закритому мікрохвильовому реакторі. Суміш при перемішуванні нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 120 "С протягом 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджують і фільтрують для видалення твердих речовин. Фільтрат концентрують, залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2- іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді жовтого масла (0,120 г, 28 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,120 г, 0,330 ммоль) у суміші метанол/вода, 1:1 (06./06.; 4 мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,066 г, 1,65 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді, і підкислюють (рнН--3), додаючи 1 н соляну кислоту, і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують, і одержують 4-фтор-1-(5-(4- фторфенокси)піразин-2-іл/упіперидин-4-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,900 г, 81965). З використанням загальної процедури Е і проміжної сполуки 5 отриману
Зо карбонову кислоту піддають амідному сполученню, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,019 г, 36 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,99 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,07-7,06 (м, 4Н), 6,37 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 6Н), 2,37-2,20 (м, ЗН), 1,90-1,52 (м, 9Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, СОСІ») 6 158,0, 152,6, 152,0, 151,1, 148,0, 131,9, 126,6, 121,2, 121,1, 116,3, 116,1, 96,4, 94,6, 63,1, 52,9, 46,5, 46,4, 41,2, 31,5, 31,4, 31,3, 31,2, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,41 хв.; (М--НУ) 458,2.
Приклад 134 4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)піридазин-3-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло!|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
До розчину 3,6-дихлорпіридазину (0,400 г, 2,68 ммоль) у М,М-диметилформаміді (15 мл) при перемішуванні додають етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилат (0,567 г, 8,04 ммоль) і карбонат цезію (2,62 г, 8,04 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 60 "С і потім концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-1-(6б-хлорпіридазин-3-іл)-4-фторпіперидин-4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,400 г, 52 95). Отриману проміжну сполуку (0,400 г, 1,39 ммоль) об'єднують з 4-фторфенолом (0,203 г, 1,81 ммоль), йодидом міді (0,026 г, 0,137 ммоль), М,М- диметилгліцином (0,029 г, 0,281 ммоль), карбонатом калію (0,576 г, 4,17 ммоль) і 1-метил-2- піролідиноном (8 мл) у герметично закритому мікрохвильовому реакторі. Суміш при перемішуванні нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 160 "С протягом 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджують і фільтрують для видалення твердих речовин. Фільтрат концентрують, залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси)піридазин-3- іл)упіперидин-4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,120 г, 24 95). Замінюючи етил-4- фтор-1-(6--4-фторфенокси)піразин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилат на тільки що отриману проміжну сполуку, використовують дві останні стадії приклада 133, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,17-7,05 (м, 6Н), 6,36 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 4Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 2,41-2,22 (м, ЗН), 1,99-1,51 (м, 11Н) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,0, 170,6, 160,5, 160,4, 158,6, 157,7, 149,9, 122,4, 119,7, 118,5, 116,2, 116,0, 96,4, 94,9, 59,3, 52,7, 47,4, 45,9, 41,6, 38,1, 36,0, 31,6, 31,5, 31,4, 31,2, 31,2, 60 25,0, 23,5, 23,3 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,84 хв.; (МАН)
472.2.
Приклад 135 4-фтор-1-(4-((4-фторфенокси)метил)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину (2-хлорпіримідин-4-іл)уметанолу (0,600 г, 4,14 ммоль) у дихлорметані (10 мл) при перемішуванні додають тіонілхлорид (0,488 г, 4,14 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрують, і одержують 2-хлор-4-«(хлорметил)піримідин у вигляді жовтого масла (0,500 г, 74 90). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,500 г, 3,07 ммоль) і 4-фторфенолу (0,378 г, 3,37 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при перемішуванні додають карбонат калію (0,847 г, 6,14 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-4-((4- фторфенокси)метил)піримідин у вигляді білої твердої речовини (0,300 г, 41 95). До розчину отриманої сполуки (0,400 г, 2,06 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при перемішуванні додають гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату (0,480 г, 2,26 ммоль) і карбонат калію (0,569 г, 4,12 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, розбавляють водою (20 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма?»25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-4-фтор-4-((4- фторфенокси)метил)піримідин-2-іл)іпіперидин-4-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,400 г, 53 95). Замінюючи етил-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-ілупіперидин-4-карбоксилат на тільки що отриману проміжну сполуку, використовують дві останні стадії приклада 41, і одержують назване в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,30 (д, 9-48 Гц, 1Н), 7,01- 6,97 (м, 2Н), 6,90-6,87 (м, 2Н), 6,69 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 6,38 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,75 (д, 12,8 Гц, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,80 (м, 6Н), 2,32-2,12 (м, ЗН), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,59-1,50 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 171,3, 171,1, 166,7, 161,1, 158,6, 158,4, 156,3, 154,3, 154,3, 116,0, 115,8, 115,7, 115,6, 106,5, 96,9, 95,1, 70,3, 63,0, 52,8, 46,5, 46,3, 39,1, 32,0, 31,9, 31,8, 31,7, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »95 9б (214 нм і 254 нм); час утримування 1,42 хв.; (МАН) 472,3.
Приклад 136 4-фтор-1-(5-(4-фторбензил)піримідин-2-іл)-М-(З-метилхінуклідин-З3-іл)піперидин-4- карбоксамід
До розчину 4-гідроксибензальдегіду (6,00 г, 49,1 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) при перемішуванні додають карбонат цезію (40,0 г, 123 ммоль) і 1-хлор-2-метоксіетан (6,90 г, 73,7 ммоль). Розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, розбавляють водою (100 мл). Суміш екстрагують етилацетатом, і об'єднані органічні шари промивають водою і розсолом, сушать (Ма5О) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію
З використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 4-(2- метоксіетокси)бензальдегід у вигляді світло-жовтого масла (6,00 г, 67 95). До розчину отриманої сполуки (2,70 г, 15,0 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) при перемішуванні додають 4- метилбензолсульфонгідразид (2,79 г, 15,0 ммоль). Розчин нагрівають при 90 "С протягом 1 години, потім концентрують, і одержують сирий /М'-(4-(2-метоксіетокси)бензиліден)-4- метилбензолсульфонгідразид у вигляді жовтої твердої речовини (5,22 г, 99 965). Отриманий матеріал використовують на наступній стадії без очищення. До розчину гідразону (5,22 г, 15,0 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) при перемішуванні додають карбонат калію (6,20 г, 44,9 ммоль) і 2- хлорпіримідин-5-ілборонову кислоту (2,37 г, 15,0 ммоль). Суміш нагрівають при 90 "С протягом
З годин, розбавляють водою (100 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають водою і розсолом, сушать (Маг25О04) і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-5-(4-(2-метоксіетокси)бензил)піримідин у вигляді світло-жовтого масла (0,700 г, 17 У). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,700 г, 2,52 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при перемішуванні додають гідрохлорид етил-4-фторпіперидин-4-карбоксилату (0,453 г, 2,59 ммоль) і карбонат цезію (2,46 г, 7,55 ммоль). Суміш нагрівають при 80 "С протягом ночі, розбавляють водою (50 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма?»25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з використанням елюенту суміші дихлорметан/метанол, і одержують етил-4-фтор-1-5- (4-(2-метоксіетокси)бензил)піримідин-2-ілупіперидин-4-карбоксилат у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,667 г, 74 95). Замінюючи етил-1-(4-(4-фторфеніл)піримідин-2-іл)/піперидин-4- карбоксилат на тільки що отриману проміжну сполуку, використовують дві останні стадії 60 приклада 41, і одержують назване в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,16 (с, 2Н),
7,08 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,87 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,37 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 4,11 (т, У-4,4
Гц, 2Н), 3,76-3,74 (м, 4Н), 3,46 (с, ЗН), 3,26-3,19 (м, 2Н), 2,96-2,79 (м, 6Н), 2,28-2,15 (м, ЗН), 1,87- 1,77 (м, 4Н), 1,58-1,50 (м, 5Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, СОСІз) б 171,3, 171,1, 160,5, 157,9, 157 4, 132,4, 129,5, 122,4, 114,8, 97,0, 95,1, 71,0, 67,3, 63,0, 59,2, 52,8, 46,5, 46,3, 39,3, 34,7, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС »93 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,36 хв.; (МАН) 512,3.
Приклад 137 (38)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин-1- карбоксамід (окремий енантіомер В)
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (3,00 г, 20,1 ммоль) у толуолі (25 мл) при перемішуванні додають фенілборонову кислоту (2,47 г, 20,3 ммоль), карбонат калію (8.40 г, 60,9 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (1,26 г, 1,02 ммоль) і суміш 1:1 (об./06.) етанол/вода (36 мл). Суміш нагрівають протягом ночі при 55 "С і потім концентрують. Залишок розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25054) і концентрирут. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-4-фенілпіримідин у вигляді жовтої твердої речовини (3,20 г, 83 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (1,10 г, 5,77 ммоль) у бутиронітрилі (20 мл) при перемішуванні додають (К)-трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (2,31 г, 11,5 ммоль) і карбонат калію (2,07 г, 15,0 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 годин і потім концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті і промивають водою. Водний шар знову екстрагують етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушать (Ма»5О4) і концентрують. Сирий продукт реакції очищають флеш-хроматографією на одіоксиді кремнію з використанням елюенту суміші метанол/дихлорметан, і одержують (К)-трет-бутил-З-метил-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин- 1-карбоксилат у вигляді твердої речовини бурштинового кольору (1,72 г, 8495). З використанням загальної процедури Сб з отриманої сполуки видаляють захисну трет- бутоксикарбонільну групу, і одержують (К)-2-(2-метилпіперазин-1-іл)-4А-фенілпіримідин. Цю проміжну сполуку у свою чергу уводять у взаємодію з проміжною сполукою 10 з використанням
Зо загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,46 (д, 9-51 Гу, 1Н), 8,18-8,10 (м, 2Н), 7,57-7,48 (м, ЗН), 7,22 (д, 9-51 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,93- 4,82 (м, 1Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,27-3,06 (м, 2Н), 2,98-2,64 (м, 7Н), 2,43-2,33 (м, 1Н), 1,83-1,63 (м, 4Н), 1,57-1,24 (м, 5Н), 1,16 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН) м. ч. Чистота по
ОР-РХМОС 99,7 90 (214 і 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (М--НУ) 435,5.
Приклад 138 (38)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин-1- карбоксамід (окремий енантіомер А)
Замінюючи проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 9, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,46 (д, 9У-5,2 Гу, 1Н), 8,19-8,09 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, ЗН), 7,22 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 4,07-3,88 (м, 2Н), 3,27-3,14 (м, 1Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 3,00-2,67 (м, 7Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 1,87-1,64 (м, 4Н), 1,57-1,43 (м, 1Н), 1,42- 1,26 (м, 4Н), 1,15 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,4 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М--Н") 435,5.
Приклад 139 (35)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин- 1- карбоксамід (окремий енантіомер В)
Замінюючи (К)-трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат на (5)-трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,46 (д, 95,2 Гу, 1Н), 8,18-8,09 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, ЗН), 7,22 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 3,26-3,14 (м, 1Н), 3,09 (дд, 9У-13,4, 3,68 Гц, 1Н), 2,99-2,67 (м, 7Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 1,87-1,63 (м, 4Н), 1,56-1,43 (м, 1Н), 1,42-1,26 (м, 4Н), 1,15 (д, У-6,6 Гц,
ЗН) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 299,9 9о (214 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М--Н") 435,5.
Приклад 140 (35)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин- 1- карбоксамід бо (окремий енантіомер А)
Замінюючи (К)-трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат на (5)-трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат і проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 9, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,46 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,18-8,10 (м, 2Н), 7,56-7,48 (м, ЗН), 007,22 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 1Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,26-3,07 (м, 1Н), 3,00-2,69 (м, 7Н), 2,43-2,35 (м, 1Н), 1,84-1,64 (м, 4Н), 1,57-1,44 (м, 1Н), 1,43-1,26 (м, 4Н), 1,16 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН) м. ч. Чистота по ШР-РХМС 99,6 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (М.--Н") 435,5.
Приклад 141
З-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин-1- карбоксамід
Замінюючи (К)-трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат на рацемічний трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат і проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,41 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,08-8,06 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, ЗН), 7,00 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,06-4,98 (м, 1Н), 4,66-4,58 (м, 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 4,00-3,89 (м, 1Н), 3,78-3,66 (м, 1Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 3,116-3,01 (м, 5Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,00- 1,96 (м, ЗН), 1,75-1,52 (м, 6Н), 1,31 (д, У-6,5 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 164,3, 161,4, 158,3, 157,2, 137,5, 130,5, 128,7, 127,0, 105,9, 59,0, 53,24, 55,21, 47,9, 47,7, 47,6, 474, 47,2, 46,22, 46,18, 43,9, 43,6, 39,8, 39,6, 38,4, 36,7, 36,5, 25,9, 25,8, 24,44, 24,42, 242, 241, 15,2, 15,1 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (МН) 435,3.
Приклад 142
З-етил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин-1- карбоксамід
Замінюючи (К)-трет-бутил-3-метилпіперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3З-етилпіперазин- 1-карбоксилат і проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60-7,58 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-76 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,08 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,08- 2,78 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,01-1,52 (м, 1ЗН) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,7 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,89 хв.; (М.Н) 449,5.
Приклад 143
З-етил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин-1- карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на /2,4-дихлор-5-фторпіримідин, /(К)-трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат на рацемічний трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат і проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,29 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,53-7,50 (м, ЗН), 4,91-4,87 (м, 1Н), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,36-4,34 (м, 1Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,75-3,66 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,15-2,84 (м, 7Н), 2,44- 2,39 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, ЗН), 1,74-1,52 (м, 6Н), 1,29 (дд, У-6,5 Гц 8 2,0 Гц, ЗН) м. ч. Зб ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 157,8, 157,1, 151,5, 151,4, 150,9, 148,9, 146,8, 146,6, 134,0, 130,6, 128,9, 128,5, 59,0, 53,3, 47,9, 47,7, 47,6, 46,3, 46,2, 43,8, 43,6, 39,9, 39,7, 38,9, 36,7, 36,5, 25,9, 25,8, 24,5, 24,3, 24,2, 15,0, 14,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,37 хв.; (МАНУ) 453,3.
Приклад 144 3-(Метоксиметил)-М-(4-метил-1-азабіциклої|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2- іл)упіперазин-1-карбоксамід 2-Хлор-4-фенілпіримідин (отриманий так, як описано в прикладі 137; 0,332 г, 1,74 ммоль), трет-бутил-3-(метоксиметил)піперазин-1-карбоксилат (0,400 Г, 1,74 ММОЛЬ), М,М- діізопропілетиламін (0,61 г, 3,49 ммоль) і ацетонітрил (8 мл) завантажують у мікрохвильовий реактор, який герметично закривається. Суміш нагрівають при перемішуванні в мікрохвильовому реакторі протягом 36 годин при 140 "С. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок обробляють водою і етилацетатом. Органічний шар об'єднують із іншим етилацетатним екстрактом, сушать (Маг504) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші дихлорметан/метанол, і одержують трет-бутил-3-(метоксиметил)-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)/упіперазин-1-карбоксилат у вигляді склоподібної твердої речовини блідо-бурштинового кольору (0,397 г, 6095). З використанням загальної процедури Сб з отриманої сполуки видаляють захисну трет- бо бутоксикарбонільну групу, і одержують 2-(2-метоксиметил)піперазин-1-іл)-4-фенілпіримідин. Цю проміжну сполуку у свою чергу уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,47 (д, 9-5,1 Гу, 1Н), 8,18-8,09 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, ЗН), 7,24 (д, 9-51 Гц, 1Н), 5,65 (с, 0,5Н), 5,61 (с, 0,5Н), 4,99-4,84 (м, 1Н), 4,58-4,42 (м, 1Н), 4,13-3,93 (м, 2Н), 3,56-3,35 (м, 2Н), 3,29 (с, 1,5Н), 3,28 (с, 1,5Н), 3,25-3,03 (м, 2Н), 3,01-2,65 (м, 7Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 1,86-1,61 (м, 4Н), 1,55- 1,21 (м, 5Н) м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,4 95 (214 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М--НУ) 465,4.
Приклад 145 4-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперазин-1-карбоксамід
Замінюючи 2-хлор-4-фенілпіримідин на 2-хлор-4-(4-фторфеніл)піримідин, (К)-трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат на рацемічний трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат і проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 5, використовують три останні стадії приклада 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,38 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,06- 8,03 (м, 2Н), 7,15 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 6,92 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,99-4,96 (м, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,34 (д, У-6,0 Гу, 1Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 3,13-2,84 (м, 7Н), 2,40- 2,37 (м, 1Н), 1,96-1,53 (м, 9Н), 1,29 (дд, 9У-7,0 Гц 8 2,5 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОС») б 165,4, 163,4, 165,2, 161,3, 158,4, 157,2, 133,7, 139,0, 128,9, 115,7, 115,6, 105,5, 59,1, 53,3, 47,9, 477, 47,6, 47,4, 47,2, 46,3, 43,9, 43,6, 40,0, 39,8, 38,4, 36,8, 36,6, 25,9, 25,8, 24,5, 24,3, 24,2, 15,3, 15,1 м. ч. Чистота по РХМС 297 9о (214 нм і 254 нм); час утримування 1,37 хв.; (М--Н"У) 453,3.
Приклад 146 4-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2-іл)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперазин-1-карбоксамід
Замінюючи фенілборонову кислоту на (4-(2-метоксіетокси)феніл)боронову кислоту, 2,4- дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин, (К)-трет-бутил-З-метилпіперазин-1- карбоксилат на рацемічний трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат і проміжну сполуку 10 на проміжну сполуку 5, використовують таку ж послідовність реакцій, як описана в прикладі 137, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,21 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 4,91-4,81 (м, 1Н), 4,50-4,36 (м, 2Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 4,01-3,687 (м, 1Н), 3,82-3,63 (м, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 3,43-3,30 (м, 2Н), 3,14-2,80 (м, 7Н), 2,47-2,38 (м, 1Н), 1,99-1,78 (м, ЗН), 1,78-1,48 (м, 6Н), 1,26 (д, 9-2,2 Гу, 1,5Н), 1,25 (д, 9-22 Гу, 1,5Н) м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 98,7 Фо (214 і 254 нм); час утримування 0,91 хв.; (М--НУ) 527,5.
Приклад 147 цис-3,5-диметил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4-(4-фенілпіримідин-2- іл)упіперазин-1-карбоксамід
Суміш 2-хлор-4-піримідину (отриманого так, як описано в прикладі 137; 0,190 г, 0,999 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилпіперидину і трет-бутил-цис-3,5-диметилпіперазин-1-карбоксилату при перемішуванні нагрівають при 140 "С протягом 48 годин і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-цис-3,5-диметил-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин- 1-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,094 г, 26 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,185 г, 0,500 ммоль) у дихлорметані (1 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають трифтороцтову кислоту (4 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують ще протягом 2 годин. У цей час суміш розбавляють насиченим водним розчином карбонату натрію (у кількості, достатній для того, щоб зробити розчин лужним) і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О»4) і концентрують, і одержують 2-(цис-2,6- диметилпіперазин-1-іл)-4-фенілпіримідин у вигляді жовтого масла (0,136 г, 10095). З використанням загальної процедури А і проміжної сполуки 5 отриману проміжну сполуку використовують для одержання вказаної в заголовку сполуки, яку одержують у вигляді білої твердої речовини (0,068 г, 31 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,43 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (м, 2Н), 7,51-7,49 (м, ЗН), 7,01 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,98-4,96 (м, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 3,97 (д, У9-12,0 Гу, 1Н), 3,78 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,28-2,90 (м, 8Н), 2,48 (м, 1Н), 1,98-1,57 (м, 9Н), 1,38 (т, У9-7,5 Гц, 6Н) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ»в) б 164,2, 160,8, 158,3, 157,2, 137,7, 130,5, 128,7, 126,9, 105,7, 59,0, 53,3, 48,68, 48,2, 48,0, 46,4, 46,3, 46,0, 39,6, 36,6, 26,0, 24,3, 24,0, 19,4 м. ч. Чистота по
РХМС 295 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,99 хв.; (Ма-НУ) 449,4.
Приклад 148 4-(5-фтор-4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-3-ізопропіл-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
Замінюючи 2,4-дихлорпіримідин на 2,4-дихлор-5-фторпіримідин і фенілборонову кислоту на бо 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, використовують першу стадію приклада 137, і одержують 2-хлор-5-фтор-4-(4--(метоксиметил)феніл)піримідин. До розчину отриманої проміжної сполуки (0,400 г, 1,58 ммоль) у толуолі (8 мл) при перемішуванні додають трет-бутил-3-ізопропілпіперазин-1-карбоксилат (0,434 г, 1,90 ммоль), біс(три-трет- бутилфосфін)паладій(0) (0,081 г, 0,158 ммоль), хлорид триметилгексадециламонію (0,101 г, 0,316 ммоль) і 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (0,25 мл, 4,73 ммоль). Суміш нагрівають при 100 "С протягом ночі і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують частково очищений трет-бутил-4-(5-фтор-4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-3-ізопропілпіперазин-1- карбоксилат у вигляді світло-жовтого масла (0,500 г). Отриманий матеріал розчиняють у дихлорметані (5 мл), перемішують і обробляють трифтороцтовою кислотою (3,0 мл). Через З години реакційну суміш концентрують, і залишок очищають флеш-хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію С18 З використанням елюенту суміші ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота. Одержують 5-фтор-2-(2-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-(4- (метоксиметил)феніл)піримідин у вигляді світло-жовтого масла (0,200 г, 36 95, у двох стадіях). З використанням загальної процедури А і проміжної сполуки 5 отриману проміжну сполуку використовують для одержання вказаної в заголовку сполуки, яку одержують у вигляді білої твердої речовини (0,105 г, 63 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,24 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,0
Гц, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,75-4,72 (м, 1Н), 4,59-4,55 (м, ЗН), 4,33-4,31 (м, 1Н), 3,94-3,86 (м, 2Н), 3,45 (с, ЗН), 3,28-3,19 (м, 2Н), 3,07-2,85 (м, 7Н), 2,43-2,40 (м, 1Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,94-1,50 (м, 9Н), 1,13 (т, 9-7,5 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9-7,5 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 158,4, 157,0, 151,1, 151,0, 150,4, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,4, 129,0, 128,9, 127,5, 74,2, 59,0, 58,3, 57,5, 57,3, 53,2, 47,8, 47,6, 46,4, 46,1, 44,0, 43,9, 43,5, 43,3, 39,9, 39,7, 39,1, 36,7, 36,4, 27,1, 27,0, 25,9, 25,7, 24,4, 24,1, 20,4, 20,2, 19,1, 19,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 нм ії 254 нм); час утримування 1,54 хв.; (МН) 525,3.
Приклад 149 4-(4-(4-(Метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-3- (трифторметил)піперазин-1-карбоксамід
Замінюючи фенілборонову кислоту на 2-(4-(метоксиметил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан, використовують першу стадію приклада 137, і одержують 2-хлор-4-(4-
Зо (метоксиметил)феніл)піримідин. До розчину отриманої проміжної сполуки (880 мг, 3,75 ммоль) у толуолі (30 мл) при перемішуванні додають трет-бутил-3-(трифторметил)піперазин-1- карбоксилат (1,10 г, 4,33 ммоль), карбонат цезію (6,11 г, 18,75 ммоль), 2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталін (700 мг, 1,12 ммоль) і ацетат паладію(І!) (0,168 г, 0,748 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують і розбавляють водою («100 мл). Суміш екстрагують етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушать (Ма»5О»4) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-4-(4-(4- (метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-3-(трифторметил)піперазин-1-карбоксилат у вигляді безбарвної смоли (0,179 г, 11 95). З використанням загальної процедури С з отриманої сполуки видаляють захисну трет-бутоксикарбонільну групу, і одержують 4-(4-(метоксиметил)феніл)-2-(2- (трифторметил)піперазин-1-іл)упіримідин. Цю проміжну сполуку у свою чергу уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,42 (дд, 9У-5,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 97,8 Гу, 2Н), 7,45 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,09 (дд, 925,2, 1,4 Гу, 1Н), 5,72-5,58 (м, 1Н), 4,93-4,79 (м, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,43-4,36 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 0,5Н), 4,16-4,08 (м, 0,5Н), 4,05-3,89 (м, 1Н), 3,59-3,40 (м, 5Н), 3,15-2,75 (м, 7Н), 2,44-2,35 (м, 1Н), 1,98-1,41 (м, 9Н) м. ч. Чистота по
ОР-РХМОС 299,9 9 (214 і 254 нм); час утримування 0,90 хв.; (МАН) 533,3.
Приклад 150
З3-(Дифторметил)-4-(4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
Замінюючи трет-бутил-3-ізопропілпіперазин-1-карбоксилат на трет-бутил-3- (дифторметил)піперазин-1-карбоксилат, використовують останні три стадії приклада 148 для одержання вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,43 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,476 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 6,17 (т, У-56 Гц, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 5Н), 3,18-2,84 (м, 7Н), 2,41-2,38 (м, 1Н), 1,95-1,50 (м, 9Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 164,3, 161,5, 158,4, 156,4, 141,2, 136,4, 132,1, 131,9, 128,5, 128,4, 114,7 (тд, У-246 Гц 8 7,4 Гц), 107,0, 74,2, 591, 58,3, 53,2, 52,9, 52,6, 52,4, 52,1, 47,7, 47,5, Аб,З, 46,1, 43,4, 43,2, 39,7, 39,6, 39,5, 39,4, 36,7, 36,5, 30,9, 25,8, 25,6, 24,4, 24,0 м. ч. Чистота по РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,29 60 хв.; (МН) 515,3.
Приклад 151
З-ізопропіл-4-(4-(4--метоксиметил)феніл)-1,3,5-триазин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)піперазин-1-карбоксамід
До суспензії 2,4-дихлор-1,3,5-триазину (0,800 г, 5,33 ммоль) і карбонату калію (1,47 г, 10,7 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають по краплях протягом 30 хвилин розчин трет-бутил-З3-ізопропілпіперазин-1-карбоксилату (1,22 мг, 5,33 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл). Суміш перемішують при 0 "С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок очищають колонковою хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-4-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)-3-ізопропілпіперазин- 1- карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (1,10 г, 60 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,450 г, 1,32 ммоль) у 1,4-діоксані при перемішуванні додають 2-(4-((2- метоксіетокси)метил)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,391 г, 1,58 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,119 г, 0,130 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- триїзопропілбіфеніл (0,124 г, 0,260 ммоль) і карбонат цезію (1,08 г, 3,31 ммоль). Суміш нагрівають протягом ночі при 140 "С протягом 16 годин, фільтрують через целіт і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з використанням елюенту суміші дихлорметан/метанол, і одержують трет-бутил-З3-ізопропіл-4-(4-(4--(метоксиметил)феніл)-1,3,5- триазин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (200 мг, 35 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (200 мг, 0,470 ммоль) у дихлорметані (10 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають трифтороцтову кислоту (10 мл). Реакційну суміш перемішують ще протягом З годин при 0 "С ії потім розбавляють 2,0 н водним розчином карбонату калію (у кількості, достатній для того, щоб зробити суміш лужною) і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать (Ма5О4) і концентрують, і одержують /2-(2-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-(4--"метоксиметил)феніл)-1,3,5- триазин у вигляді білої твердої речовини (150 мг, сирий). З використанням загальної процедури
А і проміжної сполуки 5 отриману проміжну сполуку використовують для одержання вказаної в заголовку сполуки, яку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,040 г, 15 95). "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,65 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,41-8,37 (м, 2Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 4,99 (м, 0,5Н),
Зо 4,80 (м, 1Н), 4,63 (м, 0,5Н), 4,56 (с, 2Н), 4,35 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 4,08-3,89 (м, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,19-2,84 (м, 9Н), 2,42-2,40 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,98-1,56 (м, 9Н), 1,19-1,13 (м, ЗН), 0,89-0,85 (м,
ЗН) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІв) 6 170,5, 170,2, 166,2, 166,0, 164,5, 156,8, 142,5, 135,6, 135,5, 128,6, 128,5, 127,5, 74,2, 59,2, 59,1, 58,3, 56,8, 56,7, 56,6, 53,1, 47,6, 47,5, 46,4, 46,2, 44,5, 441, 44,0, 43,6, 43,5, 43,4, 43,3, 39,8, 39,6, 38,6, 38,4, 36,6, 36,4, 27,0, 26,6, 26,5, 25,8, 25,6, 24,3, 24,0, 20,5, 20,4, 20,3, 20,2, 19,0, 18,7 м. ч. Чистота по РХМС »95 9б (214 нм і 254 нм); час утримування 1,90 хв.; (МАН) 508,3.
Приклад 152 (38)-4-(5-(4-Фторфенокси)піримідин-2-іл)-3-метил-М-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперазин-1-карбоксамід
Замінюючи 2-хлор-5-фтор-4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин на 2-хлор-5-(4- фторфенокси)піримідин (отриманий так, як описано в прикладі 129) і трет-бутил-3- ізопропілпіперазин-1-карбоксилат на (К)-трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат, використовують три останні стадії приклада 148 для одержання сполуки, вказаної в заголовку.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,17 (с, 2Н), 7,02-6,99 (м, 2Н), 6,92-6,89 (м, 2Н), 4,85-4,73 (м, 1Н), 4,45-4,32 (м, 2Н), 3,97-3,88 (м, 1Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,10-2,79 (м, 7Н), 2,43- 2,38 (м, 1Н), 1,99-1,48 (м, 9Н), 1,25-1,23 (м, ЗН) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, СОзОр) б 160,2, 159,3, 158,5, 158,4, 157,8, 155,7, 152,0, 143,5, 119,4, 119,3, 117,8, 117,6, 59,6, 54,4, 54,3, 49,4, 49,0, 48,7, 48,5, 48,4, 48,2, 46,8, 46,5, 44,7, 44,4, 39,9, 39,8, 37,1, 36,9, 27,3, 27,1, 25,6, 25,7, 25,4, 25,3, 15,5, 15,4 м. ч. Чистота по РХМСО 296 95 (214 нм їі 254 нм); час утримування 1,37 хв.; (МН) 469,2.
Приклад 153
З-етиніл-4-(4-(4-"(Метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1-азабіцикло/3.2.2|нонан-4- іл)упіперазин-1-карбоксамід
До розчину 2-хлор-4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідину (отриманого так, як описано в прикладі 149; 0,936 г, 4,00 ммоль) у М,М-диметилформаміді (10 мл) при перемішуванні додають трет-бутил-3-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилат (1,73 г, 8,00 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 90 "С протягом 5 доби і потім концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на силікагелі з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил-3-(гідроксиметил)-4-(4-(4-(метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)піперазин- 1- бо карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (1,066 г, 65 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,543 г, 1,32 ммоль) у етилацетаті (10 мл) при перемішуванні додають 2- йодоксибензойну кислоту (1,10 г, 3,93 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом З годин і потім концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з використанням елюенту суміші гексан/«етилацетат, і одержують трет-бутил-3-етиніл-4-(4-(4- (метоксиметил)феніл)піримідин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат у вигляді жовтого масла (0,480 г, 89 965). З використанням загальної процедури о з отриманої сполуки видаляють захисну трет- бутоксикарбонільну групу, і одержують 2-(2-етинілпіперазин-1-іл)-4-(4- (метоксиметил)феніл)піримідин. Цю проміжну сполуку у свою чергу уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 з використанням загальної процедури А, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,46 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,67-4,50 (м, 4Н), 4,29-3,99 (м, 2Н), 3,44 (с,
ЗН), 3,42-3,30 (м, 2Н), 3,09-2,84 (м, 7Н), 2,47-2,А41 (м, 1Н), 2,23-2,22 (м, 1Н), 1,99-1,55 (м, 9Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 164,3, 161,3, 158,5, 156,8, 156,7, 141,1, 136,5, 127,8, 127,2, 107,2, 81,2, 81,1, 74,2, 71,8, 71,7, 59,1, 59,0, 53,3, 53,2, 48,9, 48,5, 47,9, 47,8, 46,2, 46,1, 44,0, 39,7, 39,6, 36,7, 36,6, 25,8, 24,4, 24,1 м. ч. Чистота по РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,35 хв.; (МН) 489,3.
Приклад 154 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-3-метил-4-(4-фенілпіримідин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат
Замінюючи (К)-трет-бутил-З-метилпіперазин-1-карбоксилат на рацемічний трет-бутил-3- метилпіперазин-1-карбоксилат, використовують перші три стадії приклада 137, і одержують 2- (2-метилпіперазин-1-іл)-4-фенілпіримідин. Проміжну сполуку у свою чергу використовують при взаємодії з проміжною сполукою З з використанням загальної процедури С для одержання вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,40 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, ЗН), 6,99 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,25-4,02 (м, 2Н),
З3,30-2,82 (м, 9Н), 2,36-1,57 (м, 7Н), 1,26 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН) м. ч. "3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 164,3, 161,5, 158,4, 155,4, 137,6, 130,5, 128,7, 126,9, 105,9, 79,2, 79,1, 51,8, 48,3, 48,0, 47,9, 47,6, 46,6, 46,3, 45,4, 45,3, 43,8, 43,6, 38,2, 33,5, 30,8, 30,7, 24,8, 22,4, 22,3, 14,5, 14,2 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 нм і 254 нм); час утримування 1,48 хв.; (М.Н) 422,2.
Приклад 155
Зо Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноату і 4-(2-метоксіетокси)уфенілборонової кислоти одержують етил-2-(4-(2- метоксіетокси)|(1,1"-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропаноат у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
До розчину отриманої сполуки (3,01 г, 8,78 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./об./о06.; 45 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,47 г, 61,4 ммоль).
Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у воді, обробляють 1 н соляною кислотою (65 мл) і екстрагують етилацетатом. об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг5Оа) і концентрують і одержують 2- (4-(2-метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (2,75 г, 100 90). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної склоподібної твердої речовини (23 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,62-7,29 (м, 7Н), 7,01 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,09-2,25 (м, 6Н), 2,05-1,18 (м, 11Н) м. ч. Зб ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,9, 154,5, 146,7, 137,4, 132,5, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 70,4, 70,0, 66,9, 58,2, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,1 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МАН) 439,0.
Приклад 156 (5)-Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-ілу-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 1) і (5)- хінуклідин-3-олу одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної склоподібної твердої речовини. Дані ЯМР відповідають даним у прикладі 1. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МАН) 439,5.
Приклад 157 (8)-1-(2-(4-(2-Метоксіетокси) (1,1 -біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 155) і проміжної бо сполуки 12 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР
(400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,57 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,74-2,44 (м, 6Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,67-1,56 (м, 1Н), 1,53 (д, 9У-11,9 Гц, 6Н), 1,42-1,31 (м, 1Н)У, 1,29 (с, 2Н), 1,29-1,20 (м, 1Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,9, 156,9, 147,8, 1372, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 63,6, 58,2, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 251, 23,0, 22,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,97 хв.; (МАН) 452,4.
Приклад 158 (5)-1-(2-(4-(2-Метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 155) і проміжної сполуки 11 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Дані ЯМР відповідають даним приклада 3. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,97 хв.; (М.--Н") 452.4.
Приклад 159 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-(2-метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)сечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 155) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-а6) б 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, 928,6 Гу, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,32-3,96 (м, 2Н), 3,87-3,63 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,75-2,45 (м, 6Н), 1,93-1,58 (м, 4Н), 1,53 (д, 9У-16,2 Гц, 7Н), 1,42-1,13 (м, 2Н), 0,75 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. 736
ЯМР (100 МГц, ОМ5О-4й6) б 157,9, 156,8, 147,68, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 62,9, 58,1, 53,7, 53,2, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м. ч. Чистота по ОрР-
РХМС 100 95, 99,9 Фо (210 ії 254 нм); час утримування 1,00 хв.; (М.Н) 466,4.
Приклад 160 1-(2-(4-(2-Метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан- 4-іл)усечовина
Зо З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 155) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-а6) б 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,22 (шир. с, 1Н), 5,72 (шир. с, 1Н), 4,20-4,07 (м, 2Н), 3,85-3,60 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,93-2,66 (м, 6Н), 2,11-2,05 (м, 1Н), 1,83-1,36 (м, ТОН), 1,33-1,19 (м, 4Н) м. ч. "З ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) б 157,9, 156,8, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 57,2, 53,7, 52,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,4, 23,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,0 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,98 хв.; (М.Н) 466,4.
Приклад 161
М-(2-(4-(2-Метоксіетокси)(1,1'-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 155) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-а6) б 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, У-8,4 Гу, 2Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,12 (дд, 9У-5,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,48 (т, 3-5,6 Гц, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,96-2,70 (м, 6Н), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,68-1,40 (м, 8Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГу, ОМ5О-а6) б 157,8, 155,4, 148,1, 136,9, 132,7, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 70,4, 66,9, 58,1, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,4, 30,2, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 9о, 100 905 (210 і 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (М--Н") 438,5.
Приклад 162 1-(1-«(4-(2-Метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(хінуклідин-3-іл)усечовина
Замінюючи етил-2-(4-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-1-(4- бромфеніл)циклопропанкарбоксилат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 155, для одержання 1-(4-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти.
Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-З-амін уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,55 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, 928,6 Гц, 2Н), 6,68 (шир. с, 1Н), 5,99 (шир. с, 1Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,75-3,63 (м, 2Н), 3,61-3,50 (510) (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-13,6, 9,5 Гц, 1Н), 2,73-2,54 (м, АН), 2,35-2,22 (м, 1Н), 1,71-1,40 (м,
АН), 1,36-1,24 (м, 1Н), 1,21-1,08 (м, 4Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,9, 157,5, 143,4, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 125,0, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 56,1, 46,9, 46,3, 46,1, 33,9, 26,1, 25,6, 19,8, 18,6 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (МАН) 436,3.
Приклад 163 1-(1-«(4-(2-Метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(З-метилхінуклідин-3-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 162) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,56 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 2Н), 3,80-3,61 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,82-2,52 (м, 6Н), 1,99-1,82 (м, 1Н), 1,78-1,54 (м, 2Н), 1,46-1,30 (м, 4Н), 1,19 (м, 1Н), 1,19-1,11 (м,
АН) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 157,9, 157,3, 143,5, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 70,4, 66,9, 63,4, 58,2, 50,9, 46,2, 46,0, 33,8, 30,4, 25,0, 23,0, 22,3, 18,8 м. ч. Чистота по Ор-
РХМС 100 95, 99,9 Фо (210 ії 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (М.Н) 450,4.
Приклад 164 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-(2-метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)сечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 162) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,56 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,17-4,03 (м, 2Н), 3,77-3,61 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,77-2,51 (м, 6Н), 1,97-1,83 (м, 2Н), 1,78-1,49 (м, ЗН), 1,43-1,30 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н), 1,20-1,04 (м,
АН), 0,73 (т, У-7,2 Гц, ЗН) м. ч. "ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,9, 157,1, 143,4, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,7, 114,8, 70,4, 66,9, 62,8, 58,2, 53,4, 46,4, 46,3, 33,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 18,9, 7,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,9 95, 99,5 90 (210 і 254 нм); час утримування 0,89 хв.; (М'-НУ) 464 4.
Приклад 165 1-(1-«(4-(2-Метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(4-метил-1-
Зо азабіцикло/3.2.2|нонан-4-ілусечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 162) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,55 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,94-2,54 (м, 6Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,83-1,57 (м, ЗН), 1,57-1,00 (м, ТОН) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) б 157,9, 157,2, 143,5, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 574, 52,7, 47,9, 45,0, 39,1, 36,4, 33,68, 26,1, 24,4, 24,0, 18,9, 18,7 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,3 90 (210 ії 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (МН) 464 4.
Приклад 166
Хінуклідин-3-іл(1-(4-(2-метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропілукарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 162) і хінуклідин-3-олу одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної твердої фіолетової речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5оО-ав) 5 8,02 (шир. с, 1Н), 7,60-7,46 (м, 4Н), 7,29- 7,13 (м, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,58-4,46 (м, 1Н), 4,17-4,07 (м, 2Н), 3,72-3,61 (м, 2Н), 3,32 (с,
ЗН), 3,13-2,89 (м, 1Н), 2,83-2,24 (м, 5Н), 1,84-1,01 (м, 9Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,9, 156,0, 142,4, 137,1, 132,4, 127,5, 125,8, 125,1, 114,8, 70,4, 70,4, 66,9, 58,1, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,2, 19,2, 18,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М.--Н") 437,0.
Приклад 167
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
Замінюючи 4-(2-метоксіетокси)фенілборонову кислоту на 3-(2-метоксіетокси)уфенілборонову кислоту, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 155, і одержують 2-(3'-(2- метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) б 7,63-7,31 (м, 6Н), 7,24-7,10 (м, 2Н), 6,92 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,51-4,34 (м, 1Н), 4,21-4,08 (м, 2Н), 3,72-3,64 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,09-2,26 (м, 5Н), 2,04-1,22 (м, 9Н) м. ч. ЗС ЯМР (510) (100 МГу, ОМ50-ав6) б 158,9, 154,6, 147,6, 141,5, 137,6, 129,9, 126,3, 125,2, 118,9, 113,2, 112,5,
70,4, 70,0, 66,9, 58,2, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,91 хв.; (М--НУ) 439,4.
Приклад 168 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(3-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(3-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 167) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної твердої речовини бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,58 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,53-7,31 (м, 4Н), 7,24А-7,12 (м, 2Н), 6,92 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,26-4,08 (м, 2Н), 3,83-3,60 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,00-2,45 (м, 6Н), 1,97-1,34 (м, 1З3Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,9, 154,2, 147,7, 141,5, 137,6, 129,9, 126,3, 125,2, 118,9, 113,2, 112,5, 77,1, 70,4, 66,8, 58,2, 541, 51,4, 47,7, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,92 хв.; (М--НУ) 453,4.
Приклад 169
М-(2-(3'-(2-Метоксіетокси)(1,1'-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(3-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 167) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 7,55 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,28 (м, ЗН), 7,25-7,09 (м, 2Н), 6,14 (шир. с, 1Н), 4,22-4,12 (м, ЗН), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,95-2,75 (м, 6Н), 1,93- 1,82 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 8Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,9, 155,4, 149,0, 141,7, 137,1, 129,9, 126,1, 125,2, 118,9, 113,1, 112,5, 70,4, 66,8, 58,2, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 30,2, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (М--НУ) 438,4.
Приклад 170
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-З-іл)упропан-2-ілукарбамат
Замінюючи етил-2-(4-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(3-бромфеніл)-2- метилпропаносат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 155, і одержують 2-
Зо (4-(2-метоксіетокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,62-7,20 (м, 7Н), 7,03 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,48-4,35 (м, 2Н), 4,18-4,08 (м, 2Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,10-2,19 (м, 6Н), 2,10-1,10 (м, 11Н) м. ч. ЗЄС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,0, 154,6, 148,8, 139,5, 133,1, 128,5, 127,7, 123,8, 123,2, 122,7, 114,8, 70,4, 69,9, 67,0, 58,2, 55,3, 54,5, 47,0, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,4 95, 94,6 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (М--НУ) 439,3.
Приклад 171 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-3-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 170) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді коричнювато-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б 7,60-7,19 (м, 7Н), 7,03 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,66-4,55 (м, 1Н), 4,17-4,09 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,02-2,40 (м, 5Н), 1,98-1,30 (м, ЗН) м. ч. б
Ями (100 МГу, ОМ5О-а6) б 158,0, 154,3, 148,9, 139,4, 133,1, 128,5, 127,7, 123,6, 123,2, 122,7, 114,8, 77,0, 70,4, 67,0, 58,2, 54,5, 51,4, 47,6, 44,7, 30,6, 29,9, 24,7, 22,1, 18,6 м. ч. Чистота по Ср-
РХМС 97,0 Фо, 93,9 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,89 хв.; (М--Н-) 453,3.
Приклад 172
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(3З-метоксипропокси)|1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину 4-йодфенолу (10,05 г, 45,68 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) при перемішуванні додають карбонат калію (6,95 г, 50,2 ммоль) і 1-хлор-З-метоксипропан (6,4 мл, 57,1 ммоль).
Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у воді й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають водним розчином бікарбонату натрію, сушать (Маг25О54) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 1-йод-4-(З-метоксипропокси)бензол у вигляді безбарвного масла (4,39 г, 33 95).
Отриману проміжну сполуку і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)пропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури КЕ, і одержують 2-(2- (З-метоксипропокси)|1,1"-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропаноат. До розчину отриманої сполуки (0,693 60 г, 1,94 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (о06б./06./06.; 10 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,326 г, 7,77 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у воді, обробляють 1 н соляною кислотою (10 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують, і одержують 2-(4-(3- метоксипропокси)(|(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді воскоподібної не зовсім білої твердої речовини (0,630 г, 99 95). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини (62 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б 7,61-7,29 (м, 7Н), 7,00 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,47-4,36 (м, 1Н), 4,05 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, 109-653 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,10-2,25 (м, 6Н), 2,04-1,74 (м, 4Н), 1,65-1,23 (м, 9Н) м. ч. 30 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 158,0, 154,5, 146,7, 137,4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 69,9, 68,5, 64,6, 57,9, 55,4, 54,2, 46,9, 46,0, 29,4, 29,0, 25,2, 24,1, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,7 Об, 98,2 905 (210 ії 254 нм); час утримування 0,96 хв.; (М--Н-) 453,5.
Приклад 173 1-(2-(4-(3-Метоксипропокси) (1,1 -біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-(3- метоксипропокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 172) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,17 (шир. с, 1Н), 5,79 (шир. с, 1Н), 4,05 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,74-2,51 (м, 6Н), 2,01-1,74 (м, 4Н), 1,68-1,45 (м, 7Н), 1,44- 1,21 (м, 5Н) м. ч. "З3С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,0, 156,9, 147,7, 137,2, 132,4, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 68,5, 64,6, 63,4, 57,9, 53,8, 50,7, 46,1, 46,0, 30,3, 29,9, 29,0, 251, 22,8,22,2 м. Ч.
Чистота по ОР-РХМС 98,0 Фо, 98,1 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,94 хв.; (М--Н-) 466,5.
Приклад 174
М-(2-(4-(3-Метоксипропокси)(1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-(3-
Зо метоксипропокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 172) і проміжної сполуки б одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР б (400 МГц, ОМ50О-ав) 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,05 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,52-3,44 (м, 6Н), 3,26 (с, ЗН), 2,96-2,73 (м, 6Н), 2,01-1,81 (м, 4Н), 1,65-1,48 (д, 8Н) м. ч. З3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,9, 155,4, 148,1, 136,9, 132,6, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 68,5, 64,6, 57,9, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 30,2, 29,0, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (МН) 452,5.
Приклад 175
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-З-іл)упропан-2-ілукарбамат
Замінюючи етил-2-(4-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-1-(4- бромфеніл)циклопропанкарбоксилатат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 18, і одержують 1-(4-(3З-метоксипропокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-сл уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (7:3 суміш ротомерів) (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,01 (шир. с, 0,7Н), 7,77 (шир. с, 0,ЗН), 7,59-7,47 (м, 4Н), 7,28-7,16 (м, 2Н), 6,99 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,57-4,47 (м, 1Н), 4,05 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,18-2,89 (м, 1Н), 2,81-2,25 (м, 6Н), 2,00-1,03 (м, 7Н) м. ч. "З3С ЯМР (основний ротомер) (100 МГц, ОМ5О-ав) б 158,0, 156,0, 142,4, 137,2, 132,3, 127,5, 125,68, 125,1, 114,8, 70,4, 68,5, 64,6, 57,9, 55,4, 46,9, 45,9, 34,3, 28,9, 25,3, 24,2, 19,2, 18,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,91 хв.; (МАН) 451,6.
Приклад 176 1-(1-«(4-(3-Метоксипропокси) (1,1 -біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-(3- метоксипропокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 175) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,55 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,99 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,63 (шир. с, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 4,05 (т, 60 0 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,77-2,52 (м, 6Н), 2,00-1,88 (м, ЗН), 1,76-1,55 (м,
2Н), 1,43-1,07 (м, 9Н) м. ч. зЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 158,0, 157,3, 143,5, 136,9, 132,3, 127,4, 125,7, 124,8, 114,8, 68,5, 64,6, 63,4, 57,9, 50,9, 46,2, 46,0, 33,8, 30,4, 29,0, 25,0, 22,9, 22,3, 18,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,6 9, 98,2 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (М--НУ) 464,6.
Приклад 177 1-(1-«4-(3-Метоксипропокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-(3- метоксипропокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 175) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,55 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,20 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 6,99 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,69 (шир. с, 1Н), 5,56 (шир. с, 1Н), 4,05 (т, 3-6,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,87-2,52 (м, 6Н), 2,16-2,09 (м, 1Н), 2,0-1,91 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, ЗН), 1,55-1,88 (м, 1ОН) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 158,0, 157,2, 143,4, 136,9, 132,3, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 68,5, 64,6, 57,9, 57,4, 52,8, 45,0, 36,3, 33,9, 29,0, 26,1, 24,4, 23,9, 18,9, 18,7 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 98,0 95, 98,3 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МАН) 478,6.
Приклад 178 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(1-(4-(З-метоксипропокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- іл/уциклопропіл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-(3- метоксипропокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 175) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (3:11 суміш ротомерів) (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,96 (шир. с, 0,75Н), 7,71 (шир. с, 0,25Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,99 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,75-4,68 (м, 1Н), 4,05 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,00-2,58 (м, 6Н), 2,01-1,39 (м, 9Н), 1,20-1,08 (м, 4Н) м. ч. 730 ЯМР (основний ротомер) (100 МГц, ОМ5О-дв) б 158,0, 155,6, 1424, 137,2, 132,3, 127,5, 125,68, 125,2, 114,8, 77,4, 68,5, 64,6, 57,9, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 30,5, 24,6, 22,0, 18,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,92 хв.;
Коо) (МАН) 465,6.
Приклад 179
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1Н-піразол-1-іл)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-метил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропаноату і //1-(2-(4-бромфеноксі)етил)піразолу одержують етил-2-(4-(2-(1Н-піразол-1-іл)етокси)(1,1'-біфеніл|-4-ілу-2-метилпропаноат у вигляді жовтого масла. До розчину отриманої сполуки (3,09 г, 8,16 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./0б./06.; 40 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,37 г, 57,1 ммоль). Суміш залишають на 6 діб і потім концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Потім водний шар обробляють 1 н соляною кислотою (57 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать (Ма25054) і концентрують. Отриману тверду речовину розтирають у діетиловому ефірі й одержують 2-(4-(2- (ІН-піразол-1-іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини (1,18 г, 41 95). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,79 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,62-7,27 (м, 8Н), 6,98 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,25 (т, 9-21 Гц, 1Н), 4,51 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 4,46-4,31 (м,
ЗН), 3,10-2,20 (м, 6Н), 2,14-1,11 (м, 11Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-адв) 6 157,5, 154,5, 146,8, 138,8, 137,3, 132,8, 130,5, 127,6, 125,7, 125,2, 115,0, 105,1, 70,0, 66,6, 55,4, 54,2, 50,6, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,5 95 (210 і 254 нм); час утримування 1,00 хв.; (МАН) 475,4.
Приклад 180 1-(2-(42-(2-(1Н-піразол-1-іл)етокси)(1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-(1Н-піразол-1- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 179) ії проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,79 (дд, 9-22, 0,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 6,98 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 6,25 (т, У-2,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,51 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,37 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 2,71-2,46 (м, 6Н), 1,91-1,84 (м, 1Н), 1,84- 60 1,72 (м, 1Н), 1,65-1,45 (м, 7Н), 1,43-1,19 (м, 5Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 157,5, 156,9,
147,8, 138,8, 137,1, 132,8, 130,5, 127,5, 125,6, 125,3, 115,0, 105,1, 66,6, 63,5, 53,8, 50,7, 50,6, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м. ч. Чистота по ШР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,99 хв.; (М--Н") 488,4.
Приклад 181 1-(2-(42-(2-(1Н-піразол-1-іл)етокси)(1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.21-4-ил)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-(1Н-піразол-1- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 179) ії проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,79 (дд, У-2,2, 0,5 Гц, 1Н), 7,58-7,33 (м, 6Н), 6,98 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,25 (т, У-2,2 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 5,72 (шир. с, 1Н), 4,51 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 4,37 (т, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,91-2,58 (м, 6Н), 2,11-2,01 (с, 1Н), 1,83-1,14 (м, 15Н) м. ч. 73 ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) 6 157,5, 156,8, 147,9, 138,68, 137,1, 132,9, 130,5, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 105,1, 66,6, 57,2, 53,7, 52,8, 50,6, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,7, 26,2, 24,5, 24,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 98,8 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,99 хв.; (МН) 502,4.
Приклад 182
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси)1,1'-біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамат
До розчину 2-(4-бромфеноксі)етанолу (10,60 г, 48,8 ммоль) і триетиламіну (10,2 мл, 73,2 ммоль) у метиленхлориді (100 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають по краплях метансульфонілхлорид (5,7 мл, 73,2 ммоль). Суміш нагрівають до кімнатної температури і потім перемішують протягом ночі. Реакційний розчин розбавляють метиленхлоридом і промивають водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать (Маг25О4) і концентрують, і одержують сирий 2-(4-бромфеноксі)етилметансульфонат у вигляді жовтої твердої речовини. До розчину отриманого матеріалу в диметилсульфоксиді (50 мл) при перемішуванні додають азид натрію (3,81 г, 58,6 ммоль). Суміш залишають на З доби і потім розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою і розсолом, сушать (Маг250О54) і потім концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 1-(2-азидоетокси)-4-бензол у вигляді безбарвного масла (8,66 г, всього 73 95). Отриману проміжну сполуку (2,24 г, 9,25
Зо ммоль) об'єднують з етинілтриметилсиланом (6,4 мл, 46 ммоль), пентагідратом сульфату міді(ІІ) (0,232 г, 0,929 ммоль), аскорбатом натрію (0,735 г, 3,71 ммоль), М,М-диметилформамідом (30 мл) і водою (3 мл). Суміш нагрівають у мікрохвильовому реакторі (110 "С) при перемішуванні протягом 90 хвилин. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту, який потім промивають етилацетатом. Об'єднаний фільтрат промивають водою, водним розчином бікарбонату натрію і розсолом і потім сушать (Маг2505) і концентрують. Сиру речовину очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують суміш 1-(2-(4-бромфеноксі)етил)-1Н-1,2,3-триазолу і 1-(2-(4-бромфеноксі)етил)-4- (триметилсиліл)-1Н-1,2,3-триазолу (відношення «-70/30). Отриманий матеріал розчиняють у тетрагідрофурані (25 мл) і обробляють 1 М розчином фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (3,1 мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі, концентрують, залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують чистий 1-(2-(4-бромфеноксі)етил)-1Н-1,2,3-триазол у вигляді білої твердої речовини (1,81 г, всего 73 95). Отриманий продукт і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Е, і одержують етил-2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси)|1,1-біфеніл|-4- іл)у-2-метилпропаноат. До розчину отриманої сполуки (1,83 г, 4,83 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 20 мл) при перемішуванні додають гідроксид літію (0,809 г, 33,8 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш розбавляють водою, промивають діетиловим ефіром і обробляють 1 н соляною кислотою (33 мл). Потім суміш екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 5:1 (об./об.), і об'єднані органічні шари сушать (Маг25О:5) і концентрують. Отриману тверду речовину розтирають у дієтиловому ефірі й одержують 2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уетокси)|1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,16 г, 69 965). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-юл уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,21 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 7,63-7,26 (м, 7Н), 7,00 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,81 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 4,49-4,35 (м, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3,10-2,19 (м, 6Н), 2,10-1,12 (м, 11Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-дв) б 157,3, 154,5, 146,8, 137,3, 133,3, 133,0, 127,6, 125,8, 125,3, 125,2, 115,0, 69,9, 66,3, 55,4, 54,2, 48,8, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 242, 60 19,2, м. ч. Чистота по ШР-РХМС 100 95, 98,9 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,97 хв.; (МАН)
476,4.
Приклад 183 1-(2-(42-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси)(1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-
З-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 182) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,21 (д, 9-0,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,16 (шир. с, 1Н), 5,77 (шир. с, 1Н), 4,80 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 4,45 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 2,72-2,47 (м, 6Н), 1,91-1,73 (м, 2Н), 1,66-1,44 (м, 7Н), 1,43-1,20 (м, 5Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,3, 156,9, 147,9, 137,0, 133,3, 133,0, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 66,3, 63,5, 53,8, 50,7, 48,8, 46,2, 46,0, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,95 хв.; (МАН) 489,4.
Приклад 184 1-(2-(42-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси)|(1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(З-етилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 182) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,21 (д, 9У-0,8 Гу, 1Н), 7,75 (д, 9У-0,7 Гу, 1Н), 7,56 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,19 (шир. с, 1Н), 5,73 (шир. с, 1Н), 4,81 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 4,45 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 2,83-2,42 (м, 6Н), 1,91-1,41 (м, 11), 1,41-1,20 (м, 2Н), 0,74 (т, 9-7,3 Гц, ЗН) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,3, 156,8, 147,9, 137,1, 133,3, 133,0, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 66,3, 62,8, 53,7, 53,2, 48,8, 46,4, 46,3, 304, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 Фо, 99,9 9о (210 ї 254 нм); час утримування 0,99 хв.; (М.--Н") 503,4.
Приклад 185 1-(2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси)(1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(4-метил-1-
Зо азабіцикло/3.2.2|нонан-4-ілусечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 182) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,21 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-8,68 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,23 (шир. с, 1Н), 5,74 (шир. с, 1Н), 4,80 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 4,45 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 2,90-2,61 (м, 6Н), 2,11-2,03 (с, 1Н), 1,83-1,35 (м, 11Н), 1,33-1,16 (м, 4Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) 6 157,3, 156,8, 147,9, 137,1, 133,3, 133,1, 127,6, 125,6, 125,4, 125,3, 115,0, 66,3, 57,2, 53,7, 52,8, 48,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,5, 24,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,96 хв.; (М.--Н") 503,4.
Приклад 186
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
Замінюючи 3-(4-бромфенокси)пропан-і-ол на 2-(4-бромфеноксі)етанол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 182, і одержують 2-(4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1- ілупропокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) 5 8,17 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,64-7,24 (м, 7Н), 6,99 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,57 (т, 9-7,0 Гу, 2Н), 4,48-4,32 (м, 1Н), 4,01 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,12-2,19 (м, 8Н), 2,08-1,13 (м, 11Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,8, 137,4, 133,2, 132,6, 127,6, 125,7, 125,2, 124,8, 114,9, 70,0, 64,5, 55,4, 54,2, 46,9, 46,3, 45,9, 29,5, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 96,5 Фо, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,81 хв.; (М--НУ) 490,5.
Приклад 187 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- ілупропан-2-іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4/-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упропокси)(1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 186) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,17 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64-7,26 (м, 7Н), 6,99 60 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 4,67-4,50 (м, ЗН), 4,01 (т, 9У-6,0 Гу, 2Н), 3,03-2,18 (м, 8Н), 2,00-1,28 (м, 1ЗН) м.
ч. зб ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 157,8, 154,2, 146,8, 137,4, 133,2, 132,6, 127,6, 125,7, 125,2, 124,8, 114,9, 77,1, 64,5, 54,1, 51,5, 47,7, 46,3, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 29,5, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (Ма-Н") 504,5.
Приклад 188
М-(2-(4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілупропокси)(1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4- діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-(4/-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упропокси)(1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 186) і проміжної сполуки б одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,17 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 3-8,8 Гу, 2Н), 7,49 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 4,57 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,01 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,48 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 3,02-2,71 (м, 6Н), 2,30 (квин., У-6,5 Гц, 2Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,64-1,50 (м, 8Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,7, 155,4, 148,1, 136,8, 133,2, 132,8, 127,5, 125,5, 125,2, 124,8, 114,9, 64,5, 57,5, 54,5, 46,6, 46,3, 46,0, 41,4, 30,2, 29,5, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,4 95, 99,3 90 (210 ї 254 нм); час утримування 0,75 хв.; (М.--Н") 489,5.
Приклад 189
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(3-ціанопропокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину 4-бромфенолу (17,1 г, 98,8 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) при перемішуванні додають 1-бромбутилнітрил (12,3 мл, 124 ммоль) і карбонат калію (15,0 г, 109 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують і концентрують. Залишок розчиняють у воді й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5Оа) і концентрують, сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 4-(4-бромфенокси)бутаннітрил у вигляді білої твердої речовини (20,8 г, 8895). До розчину отриманого продукту в М,М- диметилформиде (100 мл) при перемішуванні додають біс(пінаколато)удибор (4,60 г, 18,1 ммоль), ацетат калію (7,41 Г, 75,5 ммоль) і комплекс П1,7- біс(трифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюції) з дихлорметаном (0,616 г, 1,04 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють
Зо у етилацетаті і промивають водою і розсолом. Органічний шар сушать (Маг5054) і концентрують, сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують /4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфенокси)бутаннітрил у вигляді білої твердої речовини (3,43 г, 79 95). Отриманий продукт і хінуклідин-3-іл(2-(4-бромфеніл)пропан-2-ілукарбамат (отриманий взаємодією хінуклідин-3-олу і 2-(4-бромфеніл)пропан-2-аміну з використанням загальної процедури Н) уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Е, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,67-7,26 (м, 7Н), 7,02 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,50- 4,33 (м, 1Н), 4,08 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,14-2,18 (м, 8Н), 2,04 (квин., уУ-6,7 Гц, 2Н), 1,94-1,70 (м, 11Н) м. ч. 32 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-дв) б 157,7, 154,5, 146,8, 137,4, 132,7, 127,6, 125,7, 125,2, 120,2, 114,9, 70,0, 65,8, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,7, 24.2, 19,2, 13,4 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 98,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (МН) 448,6.
Приклад 190
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(ціанометокси)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію хінуклідин-3-іл(2-(4- бромфеніл)пропан-2-ілукарбамату (отриманого взаємодією хінуклідин-З-олу і 00/02-(4- бромфеніл)пропан-2-аміну З використанням загальної процедури Н) і 4- (ціанометокси)фенілборонової кислоти одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,65 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,60-7,31 (м, 5Н), 7,15 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,53-4,30 (м, 1Н), 3,18-2,19 (м, 6Н), 0 2,05-1,18 (м, 11Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 155,8, 154,6, 147,2, 137,2, 134,4, 127,8, 126,0, 125,3, 116,7, 115,3, 70,0, 55,4, 54,2, 53,5, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по
ОР-РХМО 100 обо, 100 Фо (210 ї 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (МН) 420,3.
Приклад 191
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((З-метилоксетан-3-іл)уметокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину 4-бромфенолу (3,61 г, 20,86 ммоль) у М,М-диметилформаміді (100 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 9о дисперсія в мінеральному маслі; 0,917 г, 22,9 ммоль). Через 30 хвилин додають 3-(хлорметил)-З-метилоксетан. Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті і промивають водою і розсолом. Органічний шар сушать (Маг25054) і концентрують, сирий продукт очищають бо флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат,
і одержують 3-(4-бромфенокси)метил)-3-метилоксетан у вигляді безбарвного масла (4,64 г, 87 95). Отриманий продукт і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)упропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Е, і одержують етил-2-метил-2-(4-((З-метилоксетан-З3-іл)уметокси)(1,1"-біфеніл|-4-іл)упропаноат. /- До розчину отриманої сполуки (1,37 г, 3,72 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./о06.; 20 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,780 г, 18,6 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш розбавляють водою, промивають діетиловим ефіром і обробляють 1 н соляною кислотою (20 мл). Потім суміш екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні шари сушать (Маг25О4) і концентрують, і одержують 2-метил-2-(4-((3З-метилоксетан-3-іл)уметокси)(1,1-біфеніл|-4-ілупропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,20 г, 95 95). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-
З-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,64-7,29 (м, 7Н), 7,06 (д, 9-8,9 Гц, 2Н), 4,51 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 4,46-4,35 (м, 1Н), 4,32 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,15- 2,35 (м, 6Н), 2,06-1,21 (с, 14Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 158,3, 154,6, 146,6, 1374, 132,6, 127,5, 125,7, 125,2, 115,0, 78,6, 72,6, 70,0, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 39,0, 29,4, 25,3, 242, 21,0, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,93 хв.; (М--НУ) 465,4.
Приклад 192 1-Азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-((З-метилоксетан-3-іл)уметокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан- 2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-((3- метилоксетан-3-іл)уметокси)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 191) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 7,58 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,47 (шир. с, 1Н), 7,37 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,06 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,66-4,54 (м, 1Н), 4,51 (д, У-5,7 Гц, 2Н), 4,32 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,09-2,55 (м, 6Н), 1,98-1,28 (м, 16Н) м. ч. 136 ЯМР (100 МГц, ОМ50О-дв) 6 158,3, 154,1, 146,8, 137,3, 132,7, 127,5, 125,7, 125,2, 115,0, 78,6, 77,1, 72,6, 54,1, 51,4, 47,7, 44,6, 39,0, 33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2, 21,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС
Зо 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,94 хв.; (М.Н) 479,4.
Приклад 193
М-(2-(4-((З-метилоксетан-З3-ілуметокси)(1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4- діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-((3- метилоксетан-3-іл)уметокси)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 191) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 7,58 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,51 (д, У-5,7 Гц, 2Н), 4,32 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,49 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 3,01-2,60 (м, 6Н), 1,94- 1,80 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 8Н), 1,38 (с, ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,2, 155,4, 148,1, 136,8, 132,8, 127,5, 125,5, 125,2, 115,0, 78,6, 72,6, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 39,0, 30,2, 27,0, 21,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (МАН) 4644.
Приклад 194
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(оксетан-З-іл)уетокси)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)укарбамат
До розчину 2-(оксетан-З-іл)уетанолу (4,07 г, 39,9 ммоль) у метиленхлориді (200 мл) при перемішуванні додають триетиламін (5,8 мл, 41,6 ммоль) і п-толуолсульфонілхлорид (8,36 г, 43,8 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім промивають 0,2 н соляною кислотою і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать (Ма»5О»4) і концентрують, отриманий сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/(етилацетат, і одержують 2-(оксетан-3-іл)етил-4- метилбензолсульфонат у вигляді безбарвного масла (6,5 г, всего 6595). До розчину отриманого продукту (3,00 г, 11,7 ммоль) в ацетоні (45 мл) при перемішуванні додають 4- бромфенол (1,69 г, 9,77 ммоль) і карбонат калію (1,69 г, 12,2 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують і фільтрують. Фільтрат концентрують на діоксиді кремнію і піддають флеш-хроматографії на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 3-(2-(4-бромфеноксі)етил)оксетан у вигляді білої твердої речовини (2,43 г, 97 90). Отриманий продукт і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної бо процедури Е, і одержують етил-2-метил-2-(4-(2-оксетан-З-ілуетокси)1,1"-біфеніл|-4-
іл)упропаноат. До розчину отриманої сполуки (1,32 г, 3,58 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (о0б./06./06.; 25 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,752 г, 17,9 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. У цей час суміш концентрують, і залишок розчиняють у воді. Розчин промивають діетиловим ефіром і потім обробляють 1 н соляною кислотою (20 мл). Суміш екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні шари сушать (Маг25О:4) і концентрують, і одержують 2-метил-2-(4-(2-(оксетан-3- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,18 г, 97 96). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-юл уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,63-7,28 (м, 7Н), 6,97 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 4,67 (дд, 9-7,9, 5,9 Гц, 2Н), 4,47-4,32 (м, ЗН), 3,97 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,21-3,07 (м, 1Н), 3,07- 2,18 (м, 6Н), 2,15-1,12 (м, 13Н) м. ч. "3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,9, 154,5, 146,7, 137,4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 76,2, 70,0, 65,9, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 32,6, 32,4, 29,4, 25,3, 24.2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,6 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,93 хв.; (МАН) 465.
Приклад 195 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(2-(оксетан-З-ілуетокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2- іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(2-(оксетан-3- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 194) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо- бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,61-7,26 (м, 7Н), 6,97 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,67 (дд, У-7,9, 5,9 Гц, 2Н), 4,64-4,56 (м, 1Н), 4,37 (т, 9-61 Гу, 2Н), 3,98 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,21- 3,07 (м, 1Н), 3,03-2,33 (м, 6Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 2,00-1,31 (м, 1З3Н) м. ч. "Зб ЯМР (100 МГЦ,
ОМ50-дв) б 157,9, 154,2, 146,8, 137,4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 77,1, 76,2, 65,9, 5411, 51,5, 47,7, 44,6, 33,5, 32,5, 32,4, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 Фо, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,94 хв.; (М--НУ) 479.
Приклад 196
Зо М-(2-(4-(2-(Оксетан-З3-ілуетокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4-діазабіциклої|3.2.2|нонан- 4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(2-(оксетан-3- іл)етокси)(1,1-біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 194) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сав) б 7,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9-82 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,67 (дд, 9У-7,8, 5,9 Гц, 2Н), 4,36 (т, 9У-6,1
Гц, 2Н), 4,24-4,14 (м, 1Н), 3,97 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 3,56-3,40 (м, 2Н), 3,21-3,06 (м, 1Н), 2,98-2,71 (м, 6Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,50 (м, 8Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,68, 155,4, 148,1, 136,9, 132,6, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 76,2, 65,6, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41 4, 32,6, 32,4, 30,2, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МАН) 464.
Приклад 197
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину 2-метоксіетанолу (2,60 г, 32,9 ммоль) у тетрагідрофурані (160 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 1,50 г, 36,2 ммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім додають 4-бромбензилбромід (8,64 г, 34,6 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті, промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Маг25054) і концентрують. Отримане жовте масло очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 1-бром-4-((2- метоксіетокси)уметилбензол у вигляді безбарвного масла (6,43 г, 80 95). Отриманий продукт і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілупропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури бб),)., і одержують етил-2-(2-((2- метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропаноат. До розчину отриманої сполуки (0,759 г, 2,13 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 25 мл) при перемішуванні додають гідроксид літію (0,255 г, 10,6 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у воді.
Розчин промивають діетиловим ефіром і потім обробляють 1 н соляною кислотою (20 мл).
Суміш екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні шари сушать (Ма250О54) і концентрують, і бо одержують 2-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,657 г, 93 95). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді м'якої бежевої густої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,68-7,52 (м,
БН), 7,48-7,34 (м, 4Н), 4,52 (с, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 3,53-3,48 (м, 2Н), 3,27 (с,
ЗН), 3,08-2,29 (м, 6Н), 2,03-1,20 (м, 11Н) м. ч. зС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 154,4, 147,4, 1391, 137,5, 132,4, 128,1, 126,3, 126,2, 125,3, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 54,9, 54,2, 46,7, 45,7, 294, 25,0, 23,3, 18,7 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,6 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,91 хв.; (МАН) 453,5.
Приклад 198 1-(2-(4-(2-Метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 197) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,63 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,57 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,40 (дд, У-10,3, 8,4 Гц, 4Н), 6,17 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,53-2,48 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,71-2,48 (м, 6Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н), 1,66-1,46 (м, 7Н), 1,43-1,20 (м, 5Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,9, 148,5, 139,2, 137,4, 137,2, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 63,5, 58,1, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,5 905 (210 і 254 нм); час утримування 0,89 хв.; (М--Н") 466,6.
Приклад 199 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 197) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,62 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,64-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,78-2,52 (м, 6Н), 1,90-1,71 (м, ЗН), 1,71-1,45 (м, 8Н), 1,39-1,21
Зо (м, 2Н), 0,75 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. "3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,7, 148,5, 139,2, 137,4, 137,3, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 62,9, 58,1, 53,8, 53,2, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,1, 22,6, 22,3, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 їі 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (М--НУ) 480,6.
Приклад 200 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2- іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-((2- метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 197) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді м'якої густої речовини бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,62 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,57 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (шир. с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 4Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,99-2,45 (м, 6Н), 1,96-1,34 (м, 1ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (100
МГу, ОМ50-ав) 6 154 2, 139,1, 137,5, 137,4, 128,0, 126,3, 126,1, 125,5, 77,1, 71,7, 71,3, 69,0, 581, 54,1, 51,4, 47,6, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МН) 467,6.
Приклад 201 1-(2-(42-(2-Метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 197) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв) б 7,62 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,39 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,24 (шир. с, 1Н), 5,74 (шир. с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,93-2,62 (м, 6Н), 2,12-2,04 (м, 1Н), 1,84-1,35 (м, 11Н), 1,35-1,17 (м, 4Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) 6 156,8, 148,6, 139,2, 137,4, 137,3, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 57,2, 53,7, 52,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,4, 23,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (М--Н") 480,6.
Приклад 202 бо М-(2-(4-((2-Метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-
4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 197) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,62 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,55 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,3 Гц, 4Н), 6,14 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,65-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 3,00-2,67 (м, 6Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 8Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) б 155,4, 148,9, 139,3, 137,3, 136,9, 128,0, 126,3, 125,9, 125,3, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,4, 30,2, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 90,8 Фо, 91,5 9о (210 їі 254 нм); час утримування 0,80 хв.; (МН) 452,5.
Приклад 203
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((2-метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-З-іл)упропан-2-ілукарбамат
Замінюючи етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат на етил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбоксилат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 197, і одержують 1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (7:3 суміш ротомерів) (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,03 (шир. с, 0,7 Н), 7,79 (шир. с, 0,ЗН), 7,68-7,49 (м, 4Н), 7,39 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,15 (м, 2Н), 7,32-7,08 (м, 2Н), 4,52 (шир. с, ЗН), 3,62-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,14-2,87 (м, 1Н), 2,83-2,24 (м, 6Н), 1,95-1,00 (м, 9Н) м. ч. ЗС ЯМР основний ротомер (100 МГц, ОМ50-ав) 6 157,9, 154,5, 146,8, 137,4, 132,5, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 70,4, 69,9, 66,9, 58,1, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,0 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (МН) 451,6.
Приклад 204 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(1-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як
Зо описано в прикладі 203) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (7:3 суміш ротомерів) (400 МГц, ОМ5О-4в) б 7,97 (шир. с, 0,7Н), 7,72 (шир. с, 0,ЗН), 7,62 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,3
Гц, 2Н), 7,30-7,18 (м, 2Н), 4,75-4,67 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,02-2,55 (м, 6Н), 1,99-1,37 (м, 7Н), 1,25-1,09 (м, 4Н) м. ч. С ЯМР (основний ротомер) (100 МГу, ОМ5О-а6) б 155,7, 143,3, 139,0, 137,4, 137,2, 128,0, 126,3, 126,2, 125,2, 77,5, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2, 18,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,84 хв.; (МАН) 465,5.
Приклад 205 1-(1-«(4-((2-Метоксіетокси)метил)|(1,1"-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,62 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,56 (д, 9У-8,5 Гу, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,21 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,64 (шир. с, 1Н), 5,63 (шир. с, 1Н), 4,51 (с, 2Н),
З3,66-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,80-2,53 (м, 6Н), 1,95-1,89 (м, 1Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,44-1,08 (м, 9Н) м. ч. зЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,3, 144,3, 139,0, 137,4, 136,9, 128,0, 126,2, 126,1, 124,8, 71,7, 71,3, 68,9, 63,4, 58,1, 50,9, 46,2, 46,0, 33,9, 30,4, 25,0, 22,9, 22,3, 19,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,80 хв.; (М--НУ) 464,6.
Приклад 206 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,62 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,66 (шир. с, 1Н), 5,58 (шир. с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,46 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,83-2,53 (м, 6Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 60 1,77-1,50 (м, ЗН), 1,40-1,05 (м, 6Н), 0,73 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б
157,1, 144,3, 139,0, 137,4, 136,9, 128,0, 126,2, 126,1, 124,8, 71,7, 71,3, 68,9, 62,8, 58,1, 53,5, 46,4, 46,2, 33,9, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 19,0, 7,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,6 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М.Н) 478,6.
Приклад 207 1-(1-«(4-((2-Метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді склоподібної безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,62 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,70 (шир. с, 1Н), 5,57 (шир. с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,44 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,95-2,56 (м, 6Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,81-1,60 (м, ЗН), 1,55-1,38 (м, 2Н), 1,38-1,07 (м, 8Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,2, 144,5,139,0, 137,4, 137,0, 128,0, 126,2, 126,1, 124,9, 71,7, 71,3, 68,9, 58,1, 57,4, 52,8, 47,9, 45,1, 39,2, 36,4, 33,9, 26,1, 24,4, 24,0, 19,0, 18,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (МН) 478,6.
Приклад 208 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)сечовина (окремий енантіомер А)
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 13 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Дані ЯМР відповідають даним приклада 52. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,84 хв.; (М--НУ) 478,4.
Приклад 209 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-((2-метоксіетокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)сечовина (окремий енантіомер В)
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як
Зо описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 14 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Дані ЯМР відповідають даним приклада 52. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,7 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,84 хв.; (М.Н) 478,4.
Приклад 210 (5)-1-(1-(4-((2-Метоксіетокси)метил) (1,1 -біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 11 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Дані ЯМР відповідають даним приклада 51. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,4 905 (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (МН) 464,4.
Приклад 211 (8)-1-(1-(4-((2-Метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-1-(4-((2- метоксіетокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 203) і проміжної сполуки 12 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Дані ЯМР відповідають даним приклада 51. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (М--Н-) 464,3.
Приклад 212 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-ілу(1-(4-(3З-метоксипропілу1,1'-біфеніл/|-4- іл)уциклопропіл)укарбамат
З використанням загальної процедури ЕЕ і уведення у взаємодію етил-1-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфеніл)уциклопропанкарбоксилату і 1-бром-4-(3- метоксипропіл)бензолу одержують етил-1-(4-(3-метоксипропіл)|1,1"-біфеніл|-4- іл)уциклопропанкарбоксилат у вигляді жовтого масла. До розчину отриманої сполуки (1,99 г, 5,88 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 30 мл) при перемішуванні додають гідроксид літію (0,704 г, 29,4 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі і потім концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Потім водний шар обробляють 1 н соляною кислотою (30 мл) і екстрагують 60 етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать (Маг5054) і концентрують, і одержують 1-(4-(3-
метоксипропіл)|1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (1,53 г, 84 965). Отриману проміжну сполуку і проміжну сполуку З уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (7:3 суміш ротомерів) (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 7,96 (шир. с, 0,75Н), 7,72 (шир. с, 0,25Н), 7,54 (д, 9У-8,2 Гц, 4Н), 7,26 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 4,76-4,67 (м, 1Н), 3,34 (т, У-6,4 Гц, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,00-2,56 (м, 8Н), 1,99-1,39 (м, 9Н), 1,27-1,08 (м, 4Н) м. ч. 136 ЯМР (основний ротомер) (100 МГц, ОМ5О-сй6) б 155,6, 143,0, 140,8, 137,4, 128,8, 126,3, 126,1, 125,2, 77,5, 71,1, 57,8, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 31,3, 30,7, 30,5, 24,6, 22,1, 18,1 м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 97,5 Фо, 98,0 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,95 хв.; (М--Н-) 449,5.
Приклад 213 1-(1-«4-(3-Метоксипропіл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(З-метоксипропіл)|(1,1'- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 212) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,54 (дд, 9У-8,2, 2,5 Гц, 4Н), 7,26 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9-8,2
Гц, 2Н), 6,71 (шир. с, 1Н), 5,57 (шир. с, 1Н), 3,33 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,89-2,48 (м, 8Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,88-1,58 (м, 5Н), 1,56-1,04 (м, 1ОН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 157,2, 144,0, 140,7, 137,4, 137,2, 128,8, 126,3, 126,0, 124,8, 71,1, 57,8, 57,4, 52,8, 47,9, 45,0, 39,2, 36,4, 33,9, 31,3, 30,8, 26,1, 24,5, 24,1, 19,0, 18,8 м. ч. Чистота по ШР-РХМС 100 9, 99,5 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,90 хв.; (М--НУ) 462,6.
Приклад 214 1-(1-«4-(3-Метоксипропіл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(З-метилхінуклідин-3-ілусечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(З-метоксипропіл)|(1,1'- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 212) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,54 (дд, 9У-8,4, 2,2 Гц, 4Н), 7,26 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9У-8,4
Гц, 2Н), 6,64 (шир. с, 1Н), 5,63 (шир. с, 1Н), 3,34 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,77-2,52 (м, 8Н), 1,95-1,89 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,44-1,08 (м, 9Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц,
Коо) ОМ50-дв) б 157,3, 144,0, 140,7, 137,4, 137,1, 128,8, 126,3, 126,0, 124,8, 711, 63,4, 57,8, 50,9, 46,2, 46,0, 33,9, 31,3, 30,8, 30,4, 25,0, 22,9, 22,2, 18,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,6 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,91 хв.; (М--НУ) 448,6.
Приклад 215 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-(З-метоксипропіл)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-(З-метоксипропіл)|(1,1'- біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 212) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,58-7,50 (м, 4Н), 7,26 (д, 9-82 Гц, 2Н), 7,21 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,66 (шир. с, 1Н), 5,58 (шир. с, 1Н), 3,34 (т, У-6,4 Гц, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,72-2,52 (м, 8Н), 1,98-1,49 (м, 7Н), 1,41-1,07 (м, 6Н), 0,73 (т, 957,2 Гц, ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,1, 144,0, 140,7, 137,4, 137,1, 128,68, 126,3, 126,0, 124,7, 71,1, 62,8, 57,8, 53,4, 46,4, 46,2, 33,8, 31,3, 30,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 18,9, 7,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,95 хв.; (М.Н) 462,6.
Приклад 216
Хінуклідин-3-іл(1-(4-(піридин-3-ілметокси)метил) (1,1 -біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)укарбамат
До розчину З-піридинметанолу (2,00 г, 18,3 ммоль) у тетрагідрофурані (80 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 9о дисперсія в мінеральному маслі; 0,806 г, 20,2 ммоль). Через 2 години додають 4-бромбензилбромід (4,80 г, 19,2 ммоль), і суміш перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують і обробляють водою і етилацетатом.
Органічний шар об'єднують із другим етилацетатним екстрактом, сушать (Ма5О54) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 3-((4- бромбензил)окси)метил)іпіридин у вигляді масла бурштинового кольору (3,67 г, 72 б).
Отриманий продукт і етил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)уциклопропанкарбоксилат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Е, і одержують етил-1-(4-((піридин-3-ілметокси)метил)|1,1'-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбоксилат.
До розчину отриманої сполуки (1,81 г, 4,67 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./о6./о6.; 30 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,980 г, 23,4 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш концентрують, і бо залишок розчиняють у воді. Розчин промивають діетиловим ефіром і потім обробляють 1 н соляною кислотою (23,4 мл). Суміш екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (об./об.), об'єднані органічні шари сушать (Маг25О:4) і концентрують, і одержують 1-(4-((піридин-3- ілметокси)метил)|1,1 -біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонову кислоту у вигляді бежевої твердої речовини (1,68 г, 100 95). Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,59 (шир. с, 1Н), 8,54-8,49 (м, 1Н), 8,05 (шир. с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,52 (м, 4Н), 7,48-7,35 (м, ЗН), 7,34-7,17 (м, 2Н), 4,64- 4,47 (м, 5Н), 3,14-2,89 (м, 1Н), 2,82-2,24 (м, 5Н), 1,94-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,04 (м, 7Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 156,0, 148,9, 148,8, 143,3, 139,2, 137,2, 137,1, 135,4, 133,8, 128,2, 126,4, 126,3, 125,2, 123,5, 71,4, 70,4, 69,0, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,3, 19,3, 18,2 м. ч. Чистота по
ОР-РХМС 100 обо, 100 Фо (210 ії 254 нм); час утримування 0,65 хв.; (М--Н-) 484.
Приклад 217 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-((піридин-3-ілметокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-((піридин-3- ілметокси)метил)|1,1 -біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 216) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-свє) б 8,62-8,56 (м, 1Н), 8,54- 8,49 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,64 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,57 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 9У-7,8, 4,8 Гу, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 4,59 (шир. с, 4Н), 2,80-2,50 (м, 6Н), 1,98-1,84 (м, 2Н), 1,79-1,48 (м, ЗН), 1,41-1,07 (м, 6Н), 0,74 (т, У-7,0 Гц, ЗН) м. ч. "З3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О- дв) 6 157,1, 148,9, 148,8, 139,2, 137,0, 136,9, 135,4, 133,8, 128,2, 126,3, 126,1, 124,8, 123,5, 71,4, 69,0, 62,8, 53,5, 46,4, 46,3, 33,9, 27,8, 27,7, 22,3, 19,0, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,6 905 (210 ії 254 нм); час утримування 0,66 хв.; (М--Н") 511.
Приклад 218 1-(З-пропілхінуклідин-З3-іл)-3-(1-(4-((піридин-3-ілметокси)метил) (1,1 -біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-((піридин-3- ілметокси)метил)|1,1 -біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в
Зо прикладі 216) і проміжної сполуки 17 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,59 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9У-4,8, 1,6 Гу, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,55 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, 3-8,2 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,67 (шир. с, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 4,59 (с,
АН), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,51 (м, 5Н), 1,95-1,78 (м, 2Н), 1,77-1,49 (м, ЗН), 1,41-1,06 (м, 8Н), 0,87 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН) м. ч. "3С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) 5 157,2, 148,8, 148,8, 139,2, 137,1, 136,9, 135,4, 133,8, 128,2, 126,1, 124,68, 123,5, 71,4, 69,0, 63,1, 53,4, 46,4, 46,3, 37,8, 33,9, 28,2, 22,7, 22,3, 19,0, 18,9, 16,7, 14,5 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 10095, 10095 (210 ї 254 нм); час утримування 0,70 хв.; (МАН) 525.
Приклад 219
Хінуклідин-3-іл(1-(4-(піримідин-5-ілметокси)метил)|1,1"-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)укарбамат
Замінюючи З-піридинметанол на 5-піримідинметанол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 216, і одержують 1-(4-((піримідин-5-ілметокси)метил)|1,1-біфеніл|- 4-ілуциклопропанкарбонову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-З3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,14 (с, 1Н), 8,82 (с, 2Н), 8,05 (шир. с, 1Н), 7,64 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,33-7,17 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 3,15-2,89 (м, 1Н), 2,81-2,25 (м, 5Н), 1,95-1,02 (м,
ОН) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 157,7, 156,2, 156,0, 143,3, 139,2, 137,1, 136,9, 131,8, 128,2, 126,4, 126,3, 125,2, 71,7, 70,4, 66,8, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,2, 19,2, 182 м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,3 Фо (210 ії 254 нм); час утримування 0,78 хв.; (М--Н") 485.
Приклад 220 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1-(4-((піримідин-5-ілметокси)метил)|1,1-біфеніл|-4- іл)уциклопропіл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-((піримідин-5- ілметокси)метил)|(1,1-біфеніл|-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 219) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,14 (с, 1Н), 8,82 (с, 2Н), 7,64 (д, 9-82 Гу, 2Н), 7,57 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,68 (шир. с, 1Н), 5,60 (шир. с, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,79-2,51 (м, 6Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,78-1,50 (м, ЗН), 1,41- 60 1,07 (м, 6Н), 0,74 (т, У-7,0 Гц, ЗН) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 157,7, 157,1, 156,2, 144 3,
139,2, 136,9, 136,8, 131,8, 128,2, 126,4, 126,1, 124,8, 71,7, 66,8, 62,8, 53,5, 46,4, 46,2, 33,9, 27,8, 27,71, 22,6, 22,2, 19,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 98,7 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,78 хв.; (МААНУ) 512.
Приклад 221 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(1-(4-((піримідин-5-ілметокси)метил)|1,1-біфеніл|/|-4- іл)уциклопропіл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 1-(4-((піримідин-3- илметокси)метил)|1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 219) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,14 (с, 1Н), 8,82 (с, 2Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,64 (д, 9-82 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,45 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,31-7,17 (м, 2Н), 4,77-4,68 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,00-2,55 (м, 6Н), 2,00-1,35 (м, 7Н), 1,17 (шир. с, 4Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) 6 157,7, 156,2, 155,7, 143,3, 139,2, 137,1, 136,9, 131,8, 128,2, 126,4, 126,2, 125,2, 77,5, 71,7, 66,8, 51,4, 47,7, 44,5, 34,4, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2, 18,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,2 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (МАН) 499.
Приклад 222 1-(2-(4-(3-Метоксипропіл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3-іл)усечовина
Замінюючи етил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)уциклопропанкарбоксилат на етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 212, ї одержують /2-(4-(3-метоксипропіл)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту.
Отриману сполуку і проміжну сполуку 1 уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури
Н, ії одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) б 7,63-7,47 (м, 4Н), 7,41 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,27 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 6,18 (шир. с, 1Н), 5,79 (шир. с, 1Н), 3,34 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 2,74-2,52 (м, 8Н), 1,91-1,74 (м, 4Н), 1,67-1,47 (м, 7Н), 1,44-1,20 (м, 5Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,9, 148,2, 140,7, 137,6, 137,5, 128,8, 126,4, 125,9, 125,3, 71,2, 63,4, 57,8, 53,8, 50,7, 46,1, 46,0, 31,3, 30,8, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,9 Фо, 98,1 90 (210 і 254 нм); час утримування 0,97 хв.; (М--НУ) 450,5.
Приклад 223
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(гідроксиметил)|1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноату і 4-формілфенілборонової кислоти одержують етил-2-(4-формілі1,1"-біфеніл|- 4-іл)у-2-метилпропаноат у вигляді твердої речовини бурштинового кольору. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують хінуклідин-3-іл(2-(4-формілі1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамат у вигляді твердої жовтої піни.
До розчину отриманого матеріалу (0,755 г, 1,92 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол, 2:1 (об./06.; 15 мл) при перемішуванні додають борогідрид натрію (0,073 г, 1,93 ммоль). Через 45 хвилин реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують хлороформом. Об'єднані екстракти сушать (Маг25054) і концентрують на діоксиді кремнію. Флеш-хроматографія на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші хлороформ/метанол/аміак дає вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,323 г, 43 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,66-7,29 (м, 9Н), 5,18 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 3,11-2,19 (м, 6Н), 2,11-1,10 (м, 11Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) 6 154,7, 147,3, 141,5, 138,4, 137,7, 127,0, 126,2, 126,1, 125,3, 70,0, 62,6, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,5 95, 99,1 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,73 хв.; (М--НУ) 395.
Приклад 224 1-(2-(4-(2-Гідроксіетил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 1-(2-бензилокси)-4-
БО бромбензолу і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)/упропаноату одержують етил-2-(4-(бензилоксі)етил)|1,1'-біфеніл/|-4-іл)-2- метилпропаноат у вигляді безбарвної смоли. До розчину отриманої сполуки (1,34 г, 3,33 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 18 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,698 г, 16,6 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш концентрують і обробляють водою і діетиловим ефіром.
Отриману емульсію повторно екстрагують 0,2 н водним розчином гідроксиду натрію (5х50 мл).
Прозору частину водного шару щораз видаляють. Потім об'єднані водні шари обробляють 1,0 н соляною кислотою (80 мл), і отриману суспензію білої твердої речовини екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать (Маг5054) і концентрують, і одержують 2-(4-(2- бо (бензилоксі)етил)|1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини
(1,20 г, 96 965). Отриману сполуку і проміжну сполуку 17 уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують 1-(2-(4-(2-бензилоксі)етил)|/1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3- (З-пропілхінуклідин-3-іл)усечовину у вигляді твердої білої піни. До розчину отриманого матеріалу (0,435 г, 0,806 ммоль) у метанолі при перемішуванні додають 1,0 н соляну кислоту (1 мл) і 10 95 паладій на вугіллі (50 95 у воді; 0,87 г). Суміш циклічно вакуумують і продувають азотом кілька разів і після останнього вакуумування заповнюють воднем. Через 1,25 години реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують. Залишок розчиняють у водному розчині карбонату натрію й екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (об./06.). Об'єднані екстракти сушать (Ма5О) і концентрують на діоксиді кремнію. Флеш-хроматографія на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей хлороформ/метанол/аміак дає очищену вказану в заголовку сполуку у вигляді пінистої безбарвної твердої речовини (0,296 г, 82 95). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) б 7,56-7,47 (м, 4Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,65 (шир. с, 1Н), 3,63 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,79-2,46 (м, 8Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,67-1,42 (м, 8Н), 1,40-1,14 (м, 4Н), 0,86 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 156,8, 148,3, 138,5, 137,8, 137,5, 129,4, 126,2, 125,9, 125,3, 63,1, 62,1, 53,7, 53,1, 46,4, 46,3, 38,6, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,6, 22,2, 16,7, 14,5 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,0 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М--Н") 450.
Приклад 225 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-(2-гідроксіетил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)усечовина
Замінюючи проміжну сполуку 17 на проміжну сполуку 2, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 224, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,62-7,36 (м, 6Н), 7,34-7,21 (м, 2Н), 6,22 (шир. с, 1Н), 5,78 (шир. с, 1Н), 4,66 (шир. с, 1Н), 3,63 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,83-2,43 (м, 8Н), 1,93-1,18 (м, 1ЗН), 0,75 (т, У-7,4 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 156,8, 148,2, 138,5, 137,7, 137,5, 129,4, 126,2, 125,9, 125,3, 62,7, 62,1, 53,8, 53,2, 46,4, 46,2, 38,6, 30,4, 29,8, 27,7, 22,4, 221, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 Фо, 98,0 905 (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (МН) 436.
Приклад 226
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-гідроксіетил)|1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамат
Зо Замінюючи проміжну сполуку 17 на хінуклідин-3-ол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 224, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,85-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,19 (м, 8Н), 4,78-4,62 (м, 2Н), 3,71-2,78 (м, 8Н), 2,76 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,26-1,96 (м, 2Н), 1,96-1,40 (м, 9Н) м. ч. 3 ЯМР (100
МГц, ОМ5О-а6) б 153,8, 146,8, 138,7, 137,9, 137,6, 129,4, 126,3, 126,1, 125,3, 66,2, 621, 54,4, 52,8, 45,4, 44,5, 38,6, 29,5, 29,2, 24,0, 19,9, 16,6 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,75 хв.; (М--Не) 409.
Приклад 227
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину 1-бром-4-(бут-3-ин-1-іл)бензолу (1,73 г, 8,27 ммоль) у суміші трет-бутанолу (76 мл) і води (24 мл) при перемішуванні додають бензилазид (1,14 г, 9,13 ммоль), І -аскорбат натрію (0,164 г, 0,828 ммоль) і пентагідрат сульфату міді(І!) (0,103 г, 0,413 ммоль). Через 2 доби додають ще бензилазид (0,25 мл, 2,00 ммоль), і реакційну суміш перемішують ще протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у водному розчині бікарбонату натрію й екстрагують етилацетом. Об'єднані екстракти сушать (Маг25О4) і концентрують на діоксиді кремнію. Флеш-хроматографія на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат дає 1-бензил-4-(4-бромфенетил)-1Н-1,2,З-триазол у вигляді білої твердої речовини (1,17 г, 4195). Отриману сполуку і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури КЕ, і одержують етил-2-(4-(2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уетил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)-1- метилпропаноат у вигляді білої твердої речовини. До розчину отриманої сполуки (1,22 г, 2,69 ммоль) у суміші вода/гтетрагідрофуран/етанол, 2:3:3 (0б./06./06.; 32 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,564 г, 13,4 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у воді.
Розчин промивають діетиловим ефіром і потім обробляють 1 н соляною кислотою (13,4 мл).
Отриману молокоподібну суспензію екстрагують етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушать (Маг505) і концентрують, і одержують 2-(4-(2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етилу|1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (1,16 г, 100 Об).
Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)1,1"-біфеніл/|-4- бо ілупропан-2-ілукарбамат у вигляді твердої безбарвної піни. До розчину отриманої проміжної сполуки (0,450 г, 0,819 ммоль) у метанолі (20 мл) при перемішуванні додають 1,0 н соляну кислоту (1 мл) їі 10 95 паладій на вугіллі (50 95 у воді; 0,225 г). Суміш циклічно вакуумують і продувають азотом кілька разів і після останнього вакуумування заповнюють воднем. Через 7 годин реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію З використанням градієнта сумішей хлороформ/метанол/аміак, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді пінистої безбарвної твердої речовини (0,332 г, 88 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,63-7,25 (м, ТОН), 4,48-4,35 (м, 1Н), 3,09-2,19 (м, ТОН), 2,10-1,02 (м, 11Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 154,5, 147,2, 144,0, 140,1, 137,7, 137,6, 129,3, 128,9, 126,4, 126,1, 125,3, 70,0, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 34,2, 29,4, 26,0, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ШР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М--Не) 460.
Приклад 228 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан- 2-ілукарбамат
Замінюючи хінуклідин-3-ол на проміжну сполуку З, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 227, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 14,69 (шир. с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55 (д, У-8,4 Гц, 4Н), 7,48 (шир. с, 1Н), 7,39 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,30 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 3,04-2,42 (м, 1ОН), 2,01-1,31 (м, 1З3Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 154,2, 147,3, 144,1, 140,1, 137,8, 137,6, 129,3, 128,9, 126,4, 126,0, 125,3, 77,0, 54,1, 51,4, 47,7, 44,6, 34,2, 33,4, 30,5, 26,0, 24,5, 22,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (М--НУ) 474.
Приклад 229
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(морфолінометил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноату і 4-(4-морфолінометил/боронової кислоти, одержують етил-2-метил-2-(4- (морфолінометил)(|(1,1'-біфеніл|-4-іл)упропаноат у вигляді масла бурштинового кольору. До розчину отриманої сполуки (2,86 г, 7,79 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:11 (об./06./06.; 40 мл) при перемішуванні додають гідроксид літію (1,31 г, 54,5 ммоль). Після
Зо кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш розбавляють водою і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (56 мл) і екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (о06./06.). Об'єднані органічні екстракти сушать (Маг2504) і концентрують. Залишок розтирають у діетиловому ефірі, і одержують 2- метил-2-(4-(морфолінометил)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропанову кислоту у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини (2,50 г, 95 90). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,67-7,26 (м, 9Н), 4,50- 4,34 (м, 1Н), 3,58 (т, 9У-4,6 Гц, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 3,10-2,22 (м, 8Н), 2,07-1,18 (м, 11Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 154,6, 147,4, 138,7, 137,6, 136,68, 129,4, 126,3, 126,1, 125,3, 70,0, 66,2, 621, 554, 54,2, 53,2, 46,9, 46,0, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 96,5 9», 98,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,50 хв.; (М.-НУ)/2) 232,9.
Приклад 230
М-(2-(4-«(Морфолінометил)|1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло/3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (морфолінометил)|(1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 229) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,59 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 744-732 (м, 4Н), 6,16 (шир. с, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 4Н), 3,00-2,72 (м, 6Н), 2,44-2,29 (м, 4Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 8Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 155,4, 148,7, 138,9, 137,0, 136,7, 129,4, 126,3, 125,9, 125,3, 66,2, 62,1, 57,4, 54,6, 53,2, 46,5, 45,9, 41,2, 30,2, 26,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,2 95, 99,9 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,44 хв.; (МаНУ)/г) 232.4.
Приклад 231
Хінуклідин-3-іл(2-(4-морфоліної|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноату і 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)морфоліну, одержують етил-2-метил-2-(4-морфоліної|1,1"-біфеніл|-4-ілупропаноат у вигляді білої твердої речовини. До розчину отриманої сполуки (3,32 г, 9,9 ммоль) у суміші 60 тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 50 мл) при перемішуванні додають гідроксид літію (1,57 г, 65,6 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом З годин реакційну суміш розбавляють водою і промивають діеєтиловим ефіром. Водний шар підкислюють до рН--5 1,0 н соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти фільтрують, вивільняючи від твердих речовин, і концентрують, і одержують 2-метил-2-(4- морфоліної|1,1-біфеніл|-4-іл)упропанову кислоту (2,62 г, 86 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3- ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,56-7,40 (м, 6Н), 6,96 (д, уУ-8,8 Гц, 2Н), 5,19 (шир. с, 1Н), 4,70-4,54 (м, 1Н), 3,92-3,83 (м, 4Н), 3,27-2,А41 (м,
ТОН), 2,09-1,28 (м, 11Н) м. ч. зЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав6) 155,2, 151,0, 147,1, 138,3, 131,3, 127,6, 126,1, 125,9, 116,0, 70,6, 66,8, 56,0, 54,7, 48,9, 46,6, 30,1, 30,0, 25,9, 24,8, 19,8 м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 90 (210 ії 254 нм); час утримування 1,02 хв.; (М--Н-) 450,4.
Приклад 232 1-(3З-метилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4'-морфоліно|1,1"-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- морфоліної|1,1-біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 231) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,57-7,40 (м, 6Н), 6,96 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,19 (шир. с, 1Н), 4,71-4,53 (м, 1Н), 3,93-3,82 (м, 4Н), 3,27-2,11 (м, ТОН), 2,09-1,25 (м, 11Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О- дв) б 156,9, 150,2, 147,4, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 115,3, 66,1, 63,6, 53,8, 50,7, 48,3, 46,2, 461, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 Фо, 99,9 90 (210 і 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (М.-Н-У) 463,1.
Приклад 233 1-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-3-(2-(4-морфоліно|1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- морфоліної1,1-біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 231) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,58-7,44 (м, 4Н), 7,38 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,21 (шир. с, 1Н), 5,72 (шир. с, 1Н), 3,85-3,63 (м, 4Н), 3,23-3,02 (м, 4Н), 2,94-2,63 (м, 6Н), 2,12-2,03 (м,
Зо 1Н), 1,84-1,35 (м, 11Н), 1,35-1,17 (м, 4Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) 6 156,8, 150,2, 147,5, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 125,3, 115,3, 66,1, 57,2, 53,7, 52,8, 48,3, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,5, 24,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 98,8 95 (210 їі 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (МАНУ) 4771.
Приклад 234 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4'-морфоліно|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)сечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- морфоліної1,1-біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 231) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,52 (д, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, 9-8,9 Гц, 2Н), 6,17 (шир. с, 1Н), 5,71 (шир. с, 1Н), 3,80-3,69 (м, 4Н), 3,20-3,08 (м, 4Н), 2,84-2,53 (м, 6Н), 1,92-1,41 (м, 11Н), 1,41-1,19 (м, 2Н), 0,74 (т, 957,3 Гц, ЗН) м. ч. "С ЯМР (100
МГу, ОМ50-ав) 6 156,8, 150,2, 147,4, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 115,3, 66,1, 62,9, 53,7, 53,2, 48,3, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 1,03 хв.; (МН) 477,4.
Приклад 235
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(метилсульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноату і 4-бромфенілметилсульфону, одержують етил-2-метил-2-(4-(метилсульфоніл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)упропаноат у вигляді білої твердої речовини. До розчину отриманої сполуки (1,03 г, 2,97 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./0б./06.; 18 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,624 г, 14,9 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджують і концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (20 мл) і екстрагують сумішшю хлороформ/метанол, 4:1 (06б./06.). Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О.:) і концентрують, і одержують 2-метил-2-(4- (метилсульфоніл)|1,1 -біфеніл|-4-іл)упропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,954 г, 100 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої 60 твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,73-7,42
(м, 5Н), 4,56-4,46 (м, 1Н), 3,30-3,10 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,00-2,52 (м, 5Н), 2,03-1,80 (м, 2Н), 1,76- 1,33 (м, 9Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 154,3, 148,7, 144,9, 139,4, 136,0, 127,6, 127,3, 126,8, 125,6, 68,8, 54,6, 54,3, 46,5, 45,5, 43,6, 29,3, 24,8, 22,8, 18,4 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,74 хв.; (М.--НУ) 443.
Приклад 236 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-(метилсульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (метилсульфоніл)|1,1 -біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 235) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,01-7,96 (м, 2Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 6,30 (шир. с, 1Н), 5,86 (шир. с, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,80-2,52 (м, 6Н), 1,93-1,74 (м,
ЗН), 1,71-1,44 (м, 8Н), 1,43-1,25 (м, 2Н), 0,76 (т, У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 156,8, 150,0, 145,0, 139,3, 135,7, 127,6, 127,3, 126,6, 125,6, 62,5, 53,8, 53,2, 46,3, 46,1, 43,6, 30,4,29,8,27,7, 27,7, 22,3, 22,0, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,76 хв.; (МАН) 470.
Приклад 237 1-(2-(4-(Метилсульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (метилсульфоніл)|1,1 -біфеніл|-4-іл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 235) і проміжної сполуки 17 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 6,24 (шир. с, 1Н), 5,76 (шир. с, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,73-2,45 (м, 6Н), 1,89-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,45 (м, 2Н), 1,41-1,14 (м, 4Н), 0,86 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,8, 150,0, 145,0, 139,3, 135,7, 127,6, 127,3, 126,6, 125,6, 631, 53,8, 53,2, 46,5, 46,3, 43,6, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,7, 22,3, 16,7, 14,6 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,81 хв.; (МАН) 484.
Приклад 238
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)|(1,1'-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)/упропаноату і 1-бром-4- ((циклопропілметил)сульфоніл)бензолу одержують етил-2-(3г- ((циклопропілметилсульфоніл)|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропаноат у вигляді смоли бурштинового кольору. До розчину отриманої сполуки (1,93 г, 4,99 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (06./06./06.; 36 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,05 г, 25,0 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджують і концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (27 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг2505) і концентрують, і одержують 2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|- 4-іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,81 г, 100 Ор).
Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О-ав) б 8,01-7,85 (м, 4Н), 7,71 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,65-7,33 (м, ЗН), 4,49-4,36 (м, 1Н), 3,29 (д, 9-7,1 Гц, 2Н), 3,11-2,24 (м, 6Н), 2,10-1,15 (м, 11), 0,97-0,78 (м, 1Н), 0,53-0,41 (м, 2Н), 0,20- 0,08 (м, 2Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 154,5, 148,9, 144,9, 137,9, 135,9, 128,6, 1271, 126,8, 125,5, 70,1, 59,4, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 19,2, 4,6, 3,8 м. ч. Чистота по Ор-
РХМС 100 9, 100 90 (210 і 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (М.--Н-) 483.
Приклад 239 1-(2-(4-((Циклопропілметил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-етилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури НН і уведення у взаємодію /-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 238) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,99-7,89 (м, 4Н), 7,68 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,29 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,74-2,48 (м, 6Н), 1,92-1,73 (м, ЗН), 1,71-1,47 (м, 8Н), 1,41-1,21 (м, 2Н), 0,93-0,81 (м, 1Н), 0,76 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН), 0,51-0,42 (м, 2Н), 0,18-0,10 (м, 2Н) м. ч. зЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-адв) б 156,7, 150,1, 144,9, 137,8, 135,6, 128,6, 127,1, 126,6, 125,6, 62,7, 59,4, 53,8, 53,2, 46,4, 46,2, 30,4, 27,68, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0, 4,6, 3,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 обо, 98,8 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (М--НУ) 510. 60 Приклад 240
1-(2-(4-((Циклопропілметил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-
З-іл)усечовина
З використанням загальної процедури НН і уведення у взаємодію /-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 238) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,98-7,90 (м, 4Н), 7,69 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 3,29 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,74-2,51 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 2Н), 1,67-1,47 (м, 7Н), 1,44-1,20 (м, 5Н), 0,93-0,82 (м, 1Н), 0,51-0,42 (м, 2Н), 0,18-0,10 (м, 2Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,9, 150,0, 144,9, 137,8, 135,6, 128,6, 127,1, 126,6, 125,6, 63,4, 59,4, 53,9, 50,7, 46,1, 46,0, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2, 4,6, 3,8 м. ч. Чистота по Ор-
РХМС 100 95, 98,7 Фо (210 ї 254 нм); час утримування 0,84 хв.; (М--НУ) 496.
Приклад 241 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-ілупропан- 2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 238) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-савє) б 8,00-7,87 (м, 4Н), 7,70 (д, 9-81 Гу, 2Н), 7,53 (шир. с, 1Н), 7,46 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 3,29 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,01-2,41 (м, 6Н), 1,99-1,31 (м, 13Н), 0,94-0,80 (м, 1Н), 0,51-0,41 (м, 2Н), 0,17-0,10 (м, 2Н) м. ч. "С ЯМР (100
МГу, ОМ5О-а6) б 154,2, 149,0, 144,9, 137,8, 135,9, 128,6, 127,1, 126,7, 125,6, 77,1, 59,3, 54,2, 47,7, 44,6, 40,1, 33,5, 30,6, 29,5, 24,7, 22,1, 4,6, 3,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (МАН) 497.
Приклад 242
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((З-метоксипропіл)сульфоніл)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноату і 1-бром-4-((3- метоксипропіл)усульфоніл)бензолу одержують //етил-2-(42-((З-метоксипропіл)усульфоніл)|1,1- біфеніл|-4-іл)-2-метилпропаноат у вигляді жовтого масла. До розчину отриманої сполуки (1,43 г,
Зо 3,54 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./об./06.; 20 мл) при перемішуванні додають гідроксид літію (0,302 г, 12,6 ммоль). Після перемішування при 50 "С протягом ночі реакційну суміш охолоджують і концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (20 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг25О04) і концентрують, і одержують 2-(4-((3- метоксипропіл)сульфоніл)|1,1'-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (1,12 г, 84 905). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,01-7,85 (м, 4Н), 7,77 (м, 5Н), 4,50-4,36 (м, 1Н), 3,42- 3,25 (м, 4Н), 3,17 (с, ЗН), 3,11-2,25 (м, 6Н), 2,11-1,70 (м, 4Н), 1,70-1,16 (м, 9Н) м. ч. С ЯМР (100
МГу, ОМ5О-а6) б 154,5, 148,9, 145,1, 137,4, 135,9, 128,3, 127,4, 126,8, 125,6, 69,9, 69,4, 57,8, 55,3, 54,2, 52,0, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 22,8, 19,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,9 95, 99,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,81 хв.; (М--НУ) 501,5.
Приклад 243 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-((З-метоксипропіл)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-((3- метоксипропіл)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 242) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 8,07-7,81 (м, 4Н), 7,68 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 3,43-3,24 (м, 4Н), 3,17 (с, ЗН), 2,83-2,54 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 5Н), 1,71-1,47 (м, 8Н), 1,42-1,24 (м, 2Н), 0,76 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О- дв) 6 156,7, 150,1, 145,1, 137,3, 135,6, 128,3, 127,3, 126,6, 125,6, 69,4, 62,6, 57,8, 53,8, 53,2, 521, 46,4, 46,2, 30,4,29,8, 27,7, 27,71, 22,8, 22,4, 22,1, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,9 95, 99,9 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,83 хв.; (Ма-НУ) 528,6.
Приклад 244 1-(2-(4-((3-Метоксипропіл)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-((3- метоксипропіл)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в бо прикладі 242) і проміжної сполуки 17 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,12-7,86 (м, 4Н), 7,66 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,48 (д, 3-8,3 Гц, 2Н), 6,53 (шир. с, 1Н), 6,33 (шир. с, 1Н), 3,40-3,27 (м, 4Н), 3,17 (с, ЗН), 3,10-2,66 (м, 6Н), 2,03-1,90 (м, 2Н), 1,90-1,36 (м, 13Н), 1,32-1,13 (м, 2Н), 0,87 (т, 9-7,2 Гц, ЗН) м. ч. "С ЯМР (100
МГц, ОМ50-46) б 156,9, 150,0, 145,2, 137,3, 135,6, 128,4, 127,3, 126,6, 125,6, 69,4, 60,6, 57,8, 53,9, 52,8, 52,0, 45,7, 45,4, 37,5, 30,68, 29,3, 27,4, 22,8, 20,6, 20,3, 16,5, 14,4 м. ч. Чистота по Ор-
РХМС 99,9 Фо, 99,9 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (М--Н") 542,6.
Приклад 245
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((3,3-диметилбутил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)укарбамат
До розчину 4-бромтіофенолу (6,36 г, 33,6 ммоль) у М,М-диметилформаміді (70 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 1,48 г, 37,0 ммоль). Через 40 хвилин додають 1-хлор-3,3-диметилбутан (5,6 мл, 40,3 ммоль), і суміш продовжують перемішувати протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у етилацетаті. Розчин промивають водою, сушать (Маг25054) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують (4-бромфеніл)(3,3-диметилбутил)усульфан у вигляді безбарвного масла (8,71 г, 9595). До розчину отриманої сполуки (8,69 г, 31,8 ммоль) у метиленхлориді (130 мл) при перемішуванні додають частинами протягом 20 хвилин 3- хлорпербензойну кислоту (77 90; 14,97 г, 66,80 ммоль). Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім промивають водяним 0,5 н розчином гідроксиду натрію. Органічний шар сушать (Ма»25О4) і концентрують, і одержують 1-бром-4-((3,3- диметилбутил)усульфоніл)бензол у вигляді білої твердої речовини (9,82 г, 100 95), яку використовують без очищення. Отриману сполуку і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури КЕ, і одержують етил-2-(4-((3,3-диметилбутил)сульфоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілу-2-метилпропаноат. До розчину отриманої проміжної сполуки (2,17 Г, 5,21 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 36 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,09 г, 26,0 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин, охолоджують і концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар
Зо обробляють 1,0 н соляною кислотою (30 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5Ох) і концентрують, і одержують 2-(4-((3,3-диметилбутил)сульфоніл)|1,1'-біфеніл|- 4-іл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (1,94 г, 96 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б 8,00 (м, 4Н), 7,71 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,63-7,39 (м, ЗН), 4,46-4,39 (м, 1Н), 3,33-3,24 (м, 2Н), 3,10- 2,31 (м, 6Н), 2,05-1,72 (м, 2Н), 1,67-1,24 (м, 11Н), 0,84 (с, 9Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 154,5, 149,0, 144,9, 137,6, 135,9, 128,3, 127,3, 126,8, 125,6, 70,0, 55,4, 54,2, 51,5, 46,9, 45,9, 35,3, 29,8, 29,3, 28,7, 25,3, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 1,02 хв.; (МАН) 513.
Приклад 246 1-(2-(42-((3,3-Диметилбутил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 245) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,00-7,91 (м, 4Н), 7,69 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 2,72-2,52 (м, 6Н), 1,91-1,74 (м, 2Н), 1,43-1,44 (м, 9Н), 1,43-1,22 (м, 5Н), 0,84 (с, 9Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 6 156,9, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,5, 127,2, 126,6, 125,6, 63,5, 53,9, 51,5, 50,7, 46,2, 46,0, 35,3, 30,4, 5О 30,3, 29,9, 29,8, 28,7, 25,1, 22,9, 22,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 обо, 100 95 (210 їі 254 нм); час утримування 1,00 хв.; (М--Н"У) 526.
Приклад 247 1-(2-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфоніл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-етилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 245) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,00-7,90 (м, 4Н), 7,68 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 3,33-3,24 (м, 2Н), 2,75-2,50 (м, 6Н), 1,92-1,73 (м, 60 0 ЗН), 1,71-1,42 (м, 1ОН), 1,42-1,20 (м, 2Н), 0,84 (с, 9Н), 0,76 (т, 9-7,2 Гц, ЗН) м. ч. З3С ЯМР (100
МГц, ЮОМ5О-ав6) б 156,7, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127,2, 126,6, 125,6, 62,8, 53,8, 53,2, 51,5, 46,4, 46,2, 35,3, 30,4, 29,8, 29,8, 28,7, 27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 98,6 95 (210 і 254 нм); час утримування 1,03 хв.; (МАН) 540.
Приклад 248 1-(2-(42-((3,3-Диметилбутил)сульфоніл)|(1,1"-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 245) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сав) б 7,99-7,90 (м, 4Н), 7,68 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,33-3,23 (м, 2Н), 2,93-2,65 (м, 6Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,85-1,35 (м, 1З3Н), 1,34-1,19 (м, 4Н), 0,85 (с, 9Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,8, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127,4, 126,6, 125,7, 57,2, 53,8, 52,7, 51,5, 48,0, 45,0, 39,1, 36,2, 35,3, 30,4, 29,8, 29,7, 28,7, 26,2, 24,3, 23,8 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 1,01 хв.; (МАН) 540.
Приклад 249
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((1-(метоксиметил)циклопропілуметил)сульфоніл) (1,1 -біфеніл|-4- іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину (1-(метоксиметил)циклопропіл)метанолу (3,65 г, 31,4 ммоль) і триетиламіну (5,5 мл, 39,5 ммоль) у метиленхлориді (100 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають по краплях метансульфонілхлорид (2,7 мл, 34,7 ммоль). Через 2 години реакційний розчин промивають водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар об'єднують з метиленхлоридними екстрактами водного шару, сушать (Маг25054) і концентрують. Одержують сирий (1-(метоксиметил)циклопропіл)уметилметансульфонат у вигляді масла бурштинового кольору (6,15 г, 100 95), що використовують без очищення. До розчину 4-бромтіофенолу (4,98 г, 26,3 ммоль) у М,М-диметилформаміді (60 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 1,21 г, 31,6 ммоль). Через 1 годину додають розчин проміжного мезилату в М,М-диметилформаміді (20 мл), і суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у етилацетаті, промивають водою, сушать (Маг5О4) і концентрують. Отримане масло блідо-бурштинового кольору очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують (4-бромфеніл)(1- (метоксиметил)циклопропіл)уметилсульфан у вигляді безбарвного масла (6,98 г, 92 95). До розчину отриманого матеріалу (6,97 г, 24,3 ммоль) у метиленхлориді (100 мл) при перемішуванні додають частинами З-хлорпербензойну кислоту (77 95; 11,42 г, 50,96 ммоль).
Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім промивають 0,5 н водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар сушать (Маг5054) і концентрують, і одержують 1-бром-4-((1-метоксиметил)циклопропілуметил)усульфоніл)бензол у вигляді білої твердої речовини (9,82 г, 100 95), яку використовують без очищення. Отриману сполуку і етил-2- метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Е, і одержують етил-2-(2-((1- метоксиметил)циклопропіл)метил)сульфоніл)|(1,1-біфеніл|-4-ілу-2-метилпропаноат. До розчину отриманої проміжної сполуки (3,54 г, 9,11 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./о6./о06.; 60 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,34 г, 31,9 ммоль).
Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш охолоджують і концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (40 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг250»4) і концентрують, і одержують 2-(2-((1- метоксиметил)циклопропіл)метил)сульфонілі|1,1"-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (3,21 г, 88 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,02-7,85 (м, 4Н), 7,71 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,65-7,38 (м, ЗН), 4,50-4,36 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 3,13- 2,24 (м, 6Н), 2,09-1,20 (м, 11), 0,53-0,37 (м, 4Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 154,5, 149,0, 145,0, 138,7, 135,8, 128,4, 127,2, 126,8, 125,6, 75,3, 69,9, 58,8, 57,8, 55,3, 54,2, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 191, 15,68, 9,5 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (МАН) 527.
Приклад 250 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-((1-метоксиметил)циклопропіл)метил)сульфоніл)|1,1"- 60 біфеніл|-4-ілупропан-2-ілусечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(4-((1- метоксиметил)циклопропіл)метил)сульфоніл/|1,1'-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 249) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,98-7,90 (м, 4Н), 7,68 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,13 (с,
ЗН), 2,73-2,47 (м, 6Н), 1,92-1,72 (м, ЗН), 1,71-1,46 (м, 8Н), 1,41-1,20 (м, 2Н), 0,76 (т, У9-7,2 Гц, ЗН), 0,51-0,39 (м, 4Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-дв) б 156,7, 150,1, 145,0, 138,7, 135,5, 128,4, 127,2, 126,6, 125,6, 75,3, 62,8, 58,9, 57,8, 53,8, 53,3, 46,5, 46,3, 30,4, 29,68, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 15,8, 9,5, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,6 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (Мен) 554.
Приклад 251 1-(2-(42-(((1-Метоксиметил)циклопропіл)метил)сульфоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(3- пропілхінуклідин-З-іл)усечовина
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(4-((1- метоксиметил)циклопропіл)метил)сульфонілі1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 249) і проміжної сполуки 17 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,98-7,89 (м,
АН), 7,66 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,74-2,46 (м, 6Н), 1,90-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,43 (м, 8Н), 140-113 (м, 4Н), 0,85 (т, 9-7,1 Гц, ЗН), 0,52-0,38 (м, 4Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,8, 150,1, 145,1, 138,7, 135,6, 128,4, 127,2, 126,6, 125,6, 75,3, 63,1, 58,9, 57,8, 53,8, 53,2, 46,4, 46,3, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,7, 22,3, 16,7, 15,8, 14,5, 9,5 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,90 хв.; (М--Не) 568.
Приклад 252
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(метилкарбамоїл)|(1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамат
До розчину 4-бромбензойної кислоти (6,00 г, 29,8 ммоль) у метиленхлориді (80 мл) при перемішуванні додають гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (6,30 г, 32,9 ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (7,70 г, 63,0 ммоль) і гідрохлорид метиламіну (2,23 г, 33,0 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і потім промивають 1,0 н соляною кислотою, сушать
Зо (Маг25054) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують 4-бром-М-метилбензамід у вигляді білої твердої речовини (5,80 г, 90 95). До розчину отриманої сполуки (4,00 г, 18,9 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) при перемішуванні додають біс(пінаколато)дибор (11,9 г, 46,8 ммоль), ацетат калію (5,50 г, 56,1 ммоль) і (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладійцІ!) (0,410 г, 0,560 ммоль). Суміш нагрівають при 90 "С протягом ночі, фільтрують і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують М-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/бензамід у вигляді білої твердої речовини (4,50 г, 91 95). Отриману сполуку і етил-2-(4- бромфеніл)-2-метилпропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури РЕ, і одержують етил-2-метил-2-(4-(метилкарбамоїл)|(1,1-біфеніл|-4-іл)упропаноат у вигляді не зовсім білої твердої речовини. До розчину отриманої проміжної сполуки (1,00 г, 3,07 ммоль) у суміші тетрагідрофурану (8 мл) і води (З мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,640 г, 16,0 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у воді. Розчин підкислюють (рН-б) 1 н соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг5О4) і концентрують, і одержують 2-метил-2-(4-(метилкарбамоїл)|1,1'-біфеніл)-4- іл)упропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,950 г, 100 95). Отриману сполуку використовують без очищення і уводять у взаємодію з хінуклідин-З3-слом відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 8,47 (кв., 9У-4,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,74 (д, 3-6,5 Гц, 2Н), 7,67-7,65 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,81-2,63 (м, 7Н), 2,47-2,36 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,56-1,34 (м, 9Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц,
СОзОр) б 170,4, 156,9, 149,1, 145,3, 139,2, 134,1, 128,8, 127,9, 126,7, 71,4, 56,1, 55,9, 48,0, 47,0, 30,0, 29,9, 27,0, 26,5, 24,6, 20,0 м. ч. Чистота по РХМС 100 95 (214 їі 254 нм); час утримування 1,72 хв.; (МАН) 422,3.
Приклад 253
М-Метил-(4-(2-(3-(3З-метилхінуклідин-3-іл)ууреїдо)пропан-2-іл)|1,1-біфеніл|-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури !/ і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (метилкарбамоїл)|1,1-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 60 252) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав)
б 8,47 (кв., У-4,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 2,80 (д, 9У-4,5 Гц, ЗН), 2,67-2,52 (м, 6Н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,61-1,25 (м, 12Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, ОМ5О-ав) б 166,3, 156,9, 149,2, 142,4, 136,5, 133,0, 127,7, 126,3, 126,2, 125,4, 63,5, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 29,9, 26,3, 251, 223,0,22,3 м. ч.
Чистота по РХМС »95 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (М--Н") 435,3.
Приклад 254 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(метилкарбамоїл)|1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
З використанням загальної процедури !/ і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (метилкарбамоїл)|1,1-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 252) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,83-7,81 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,64-7,62 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,58-7,56 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 750-748 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,78-4,77 (м, 1Н), 3,16-2,62 (м, 9Н), 2,07-1,55 (м, 1ЗН) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 168,0, 154,2, 147,0, 143,7, 138,2, 133,2, 127,4, 127,1, 127,0, 125,4, 78,1, 55,0, 51,6, 48,0, 46,3, 33,6, 30,4, 29,6, 26,9, 26,4, 24,6, 22,0 м. ч. Чистота по РХМС »97 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,70 хв.; (М--НУ) 436,3.
Приклад 255
М-метил-4"-(2-(3-(4-метил-1-азабіциклої|3.2.2|нонан-4-ілууреїдо)пропан-2-іл)біфеніл-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури і! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (метилкарбамоїл)|(1,1-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 252) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 8,48-8,47 (кв., У-4,5 Гц, 1Н), 7,91-7,90 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,75-7,73 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,64-7,62 (д, 3-8,5 Гц, 2Н), 7,46-7 44 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 2,87-2,69 (м, 9Н), 2,07 (м, 1Н), 1,79-1,25 (м, 15Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 168,0, 156,8, 146,3, 143,2, 139,2, 133,5, 127,7, 127,3, 127,1, 126,2, 58,7, 54,6, 52,6, 48,3, 45,2, 39,5, 36,5, 31,2, 29,6, 26,9, 26,1, 24,3, 23,8 м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 96,8 Фо, 95,1 Фо (214 нм і 254 нм); час утримування 1,17 хв.; (МН) 449,3.
Приклад 256
М-(2-(4-(Метилкарбамоїл)біфеніл-4-іл)упропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло/3.2.2|нонан-4- карбоксамід
Зо З використанням загальної процедури і! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4- (метилкарбамоїл)|1,1-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 252) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,81-7,80 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н),7,63-7,62 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,58-7,55 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,46 (д, 3У-8,5 Гц, 2Н), 6,28-6,27 (кв., У-5,0 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 3,14- 3,08 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 7Н), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 8Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОС») б 168,1, 155,6, 148,1, 143,9, 137,9, 133,1, 127,3, 1271, 127,0, 125,3, 57,6, 55,3, 48,1, 46,2, 41,3, 30,2, 27,4, 26,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 9б (214 і 254 нм); час утримування 1,13 хв.; (МАН) 4211.
Приклад 257
Хінуклідин-3-іл-2-(4-диметилкарбамоїл)біфеніл-4-іл)упропан-2-ілкарбамат
Замінюючи гідрохлорид метиламіну на гідрохлорид диметиламіну, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 252, і одержують 2-(4-(диметилкарбамоїл)|1,1'- біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 7,70 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,48 (д, 3-8,0 Гу, 2Н), 7,44 (д, 9-7,0 Гу, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,00-2,96 (м, 7Н), 2,72-2,55 (м, ЗН), 2,46-1,98 (м, 2Н), 1,84-1,75 (м, 2Н), 1,56-1,24 (м, 9Н) м. ч. 730 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,5, 154,5, 146,6, 142,0, 138,6, 135,0, 127,7, 127,1, 126,9, 125,4, 71,0, 55,5, 55,1, 47,3, 46,4, 39,7, 35,4, 29,3, 25,3, 24,5, 19,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 9р (214 і 254 нм); час утримування 1,79 хв.; (М.Н) 436,3.
Приклад 258
М,М-диметил-4'-(2-(3-(З-метилхінуклідин-3-іл)ууреїдо)пропан-2-іл)біфеніл-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури | ії уведення у взаємодію /-2-(4- (диметилкарбамоїл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 257) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,60-7,59 (м, 6Н), 7,50-7,49 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,88 (шир. с, 1Н), 4,33 (шир. с, 1Н), 3,14 (с,
ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,73-2,66 (м, 5Н), 2,17 (м, 1Н), 1,92-1,64 (м, 8Н), 1,45-1,22 (м, 6Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІв) 6 171,6, 157,1, 146,7, 141,9, 138,9, 135,0, 127,6, 127,4, 127,0, 125,9, 63,5, 54,5, 52,0, 46,5, 46,2, 39,7, 35,5, 30,6, 30,3, 25,0, 23,0, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,38 хв.; (М--Н"У) 449,3. 60 Приклад 259
1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(диметилкарбамоїл)біфеніл-4-іл)упропан-2-ілкарбамат
З використанням загальної процедури | ії уведення у взаємодію /-2-(4- (диметилкарбамоїл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 257) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОбСІі»в) б 7,61-7,59 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,47 (м, 4Н), 5,20 (с, 1Н), 4,78-4,77 (м, 1Н), 3,13-2,72 (м, 12Н), 2,28 (м, 1Н), 2,05-1,18 (м, 12Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц,
СОС») 6 171,5, 154,3, 146,8, 142,1, 138,5, 135,0, 127,7, 127,1, 126,8, 125,4, 78,1, 55,0, 51,7, 48,3, 45,0, 39,6, 35,4, 33,7, 31,0, 30,7, 29,7, 24,9, 22,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,39 хв.; (Мен) 450,3.
Приклад 260
М-(2-(4-(Диметилкарбамоїл)біфеніл-4-ілупропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури | ії уведення у взаємодію /-2-(4- (диметилкарбамоїл)|1,1"-біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 257) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІ») б 7,61-7,60 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,56-7,55 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,46 (м, 4Н), 4,78 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,64 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,15-2,99 (м, 12Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 1,81-1,73 (м, 8Н) м. ч. 36
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,6, 155,6, 147,9, 142,2, 138,1, 134,8, 127,6, 127,1, 126,9, 125,3, 57,6, 55,3, 48,0, 46,2, 41,3, 39,7, 35,4, 30,2, 27,4 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95 (214 їі 254 нм); час утримування 1,35 хв.; (М.--Н") 435,4.
Приклад 261
М,М-диметил-4'-(2-(3-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)ууреїдо)пропан-2-іл)біфеніл-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури | ії уведення у взаємодію /-2-(4- (диметилкарбамоїл) (1,1 -біфеніл|-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 257) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбСІі») б 7,62-7,58 (м, 6Н), 7,51-7,49 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,74 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 2,91-2,70 (м, 4Н), 2,51-2,28 (м, 2Н), 2,17-2,17 (м, 1Н), 1,84-1,50 (м, 1ОН), 1,47-1,15 (м, 5Н) м. ч. 73Сб ЯМР (100 МГц, СОСІ»в) б 171,5, 157,0, 146,4, 141,8, 139,2, 135,2, 127,7, 127,5, 127,0,
Зо 126,1, 58,6, 54,5, 52,7, 48,2, 45,2, 39,7, 39,5, 36,5, 35,4, 31,1, 29,8, 26,1, 24,3, 23,8 м. ч. Чистота по РХМС »95 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,35 хв.; (М.Н) 463,3.
Приклад 262
Хінуклідин-З3-іл-2-(4-(піперидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл/упропан-2-іл-карбамат
Замінюючи гідрохлорид метиламіну на піперидин, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 252, і одержують 2-метил-2-(4-(піперидин-1-карбоніл)|1,1-біфеніл|-4- іл)упропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ») 6 7,52-7,51 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,48-7,47 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (м, 4Н), 5,26 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,09-2,33 (м, 6Н), 2,19-1,77 (м, 2Н), 1,63-1,32 (м, 15Н) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ»в) б 170,2, 154,6, 146,6, 141,9, 138,6, 135,1, 127,4, 127,1, 126,9, 125,4, 71,0, 55,6, 55,0, 48,9, 47,4, 46,4, 43,2, 29,7, 26,6, 25,6, 25,4, 24,6, 19,5 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,11 хв.; (МН) 476,3.
Приклад 263 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(піперидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл/упропан-2-ілкарбамат
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(піперидин-1- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 262) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,60- 7,58 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (м, АН), 5,20 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,10-2,49 (м, 7Н), 2,05-1,36 (м, 18Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 170,2, 154,2, 146,7, 141,9, 138,6, 135,1, 127,4, 127,1, 127,0, 125,4, 78,2, 55,0, 51,6, 48,9, 48,2, 44,9, 43.2, 33,6, 30,6, 29,6, 26,6, 25,7, 24,6, 22,1 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (М.--Н") 490,2.
Приклад 264 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-(піперидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2-ілусечовина
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(піперидин-1- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 262) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,50- 7,45 (м, 6Н), 7,38-7,37 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 3,66-4,34 (м, 4Н), 2,61-2,37 (м, 6Н), 1,88-1,10 (м, 19Н), 0,59 (т, У-7,5 Гц, ЗН) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 167,2, 155,7, 60 145,4, 140,7, 138,1, 134,2, 126,5, 126,4, 126,0, 125,0, 62,1, 53,8, 53,4, 45,6, 29,7, 292, 27,1, 27,0,
23,6, 21,8, 21,4, 7,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,13 хв.; (МАН) 503,4.
Приклад 265
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2-ілкарбамат
Замінюючи гідрохлорид метиламіну на морфолін, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 252, і одержують 2-метил-2-(4-(морфолін-4-карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4- іл)упропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ») б 7,62-7,60 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,50-7,46 (м, 4Н), 5,29 (с, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,73-3,54 (м, 8Н), 3,17-2,53 (м, 6Н), 2,28-2,17 (м, 2Н), 1,98-1,40 (м, 9Н) м. ч. 36
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,3, 154,5, 146,7, 142,4, 138,4, 133,9, 127,7, 127,1, 125,4, 71,0, 66,9, 55,5, 55,0, 48,4, 47,3, 46,2, 42,7, 29,4, 25,3, 24,5, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,21 хв.; (МАН) 478,3.
Приклад 266 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2-ілкарбамат
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(морфолін-4- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 265) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,62- 7,61 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,54 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,47 (м, АН), 5,20 (с, 1Н), 4,78-4,77 (м, 1Н), 3,76-3,54 (м, 8Н), 3,09-2,72 (м, 6Н), 2,27-1,53 (м, 13Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІз») б 170,3, 154,3, 146,9, 142,5, 138,4, 133,9, 127,7, 127,1, 126,9, 125,4, 78,3, 66,9, 55,0, 51,7, 48,2, 44,9, 42,5, 33,7, 30,6, 29,5, 28,7, 24,8, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,22 хв.; (МАН) 492.3.
Приклад 267 1-(3З-метилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2-іл)усечовина
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(морфолін-4- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 265) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,61- 7,53 (м, 6Н), 7,48-7,47 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,77-3,53 (м, 8Н), 2,73-2,43 (м, бН), 1,86 (м, 1Н), 1,64-1,63 (м, 7Н), 1,38-1,18 (м, 6Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,5, 157,0, 146,4, 141,8, 139,2, 135,2, 127,7, 127,0, 126,1, 125,1, 58,6, 54,5, 52,7, 48,2, 45,2, 39,7, 39,5, 36,5, 35,4, 31,1, 29,8, 26,1, 24,3, 23,8 м. ч. Чистота по РХМС 100 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (МН) 491,3.
Приклад 268 1-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-3-(2-(4-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-4-ілупропан- 2-іл)усечовина
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(морфолін-4- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 265) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,64- 7,60 (м, 6Н), 7,49-7,48 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,76 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,75-3,54 (м, 8Н), 2,89-2,70 (м,
АН), 2,47-2,18 (м, ЗН), 1,70-1,63 (м, 8Н), 1,54-1,15 (м, 7Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 170,2, 156,9, 146,2, 142,0, 139,3, 134,2, 127,8, 127,6, 127,2, 126,2, 66,9, 58,7, 54,6, 52,5, 48,3, 45,0, 39,3, 36,4, 31,4, 29,5, 26,1, 24,0, 23,7 м. ч. Чистота по РХМС 599 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (МАН) 505,2.
Приклад 269
М-(2-(4-«(Морфолін-4-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло/3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(морфолін-4- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілупропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 265) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,62- 7,61 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,54 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,48-7 46 (м, 4Н), 4,77 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,74- 3,48 (м, 1ОН), 3,15-3,09 (м, 2Н), 3,04-2,99 (м, 4Н), 2,17-3,03 (м, 2Н), 1,78-1,63 (м, 8Н) м. ч. Зб
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,4, 155,5, 148,0, 142,7, 137,9, 133,7, 127,7, 1271, 1271, 125,3, 66,9, 57,6, 55,3, 48,0, 46,2, 41,3, 30,2, 27,4 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (МН) 477,3.
Приклад 270
Хінуклідин-З3-іл-2-(4-(4,4-дифторпіперидин-1-карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2-іл-карбамат
Замінюючи гідрохлорид метиламіну на 4,4-дифторпіперидин, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 252, і одержують 2-(4-(4,4-дифторпіперидин-1-карбоніл)|(1,1"- бо біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,63-7,61 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,57-7,55 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,51-7,47 (м, 4Н), 5,21 (с, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,86-3,65 (м, 4Н), 3,17-2,67 (м, 5Н), 2,17-2,00 (м, 6Н), 1,84-1,36 (м, 1ОН) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ»в) б 170,5, 154,5, 146,8, 142,7, 138,4, 133,8, 127,5, 127,2, 1271, 125,4, 121,6 (т, 9У-241 Гц), 71,0, 55,6, 55,1, 47,4, 46,3, 34,4, 29,5, 25,4, 24,5, 19,5 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,47 хв.; (М.Н) 512,2.
Приклад 271 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(4,4-дифторпіперидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-(4-(4,4-дифторпіперидин- 1-карбоніл)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 270) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,63-7,61 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,50-7,47 (м, 4Н), 5,19 (с, 1Н), 4,79-4,77 (м, 1Н), 3,84-3,66 (м, 4Н), 3,09-2,72 (м, 6Н), 2,41-2,32 (м, 1Н), 2,17-1,54 (м, 16Н) м. ч. ЗС ЯМР (125
МГц, СОСІ») б 170, 154,2, 146,9, 142,7, 138,3, 133,8, 127,5, 127,2, 1271, 125,4, 121,5 (т, уУ-241
Гц), 78,2, 55,0, 51,7, 48,2, 45,0, 39,4, 34,2, 33,7, 30,6, 29,6, 24,68, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »97 Фо (214 і 254 нм); час утримування 1,14 хв.; (М--НУ) 526,3.
Приклад 272 1-(2-(4-(4,4-Дифторпіперидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2-іл)-3-(З-етилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-(4-(4,4-дифторпіперидин- 1-карбоніл)(1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 270) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,62-7,57 (м, 6Н), 7,49 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,88-3,42 (м, 4Н), 2,71-2,39 (м, 6Н), 2,04-1,57 (м, 14Н), 1,37-1,15 (м, ЗН), 0,66 (т, У-7,0 Гц, ЗН) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОС») б 170,5, 156,6, 146,3, 142,4, 139,1, 1341, 127,6, 127,5, 127,2, 126,1, 121,5 (т, 9У-241 Гц), 63,1, 54,9, 54,5, 46,6, 30,8, 30,1, 28,0, 28,0, 22,7, 22,3, 7,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,13 хв.; (МАН) 539,3.
Приклад 273
Зо Хінуклідин-З3-іл-2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2-іл)укарбамат
Замінюючи гідрохлорид метиламіну на 3,3-дифторазетидин, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 252, і одержують 2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)|1,1"- біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») 6 7,72-7,71 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,66-7,64 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,59-7,51 (м, 4Н), 5,21 (с, 1Н), 4,64-4,56 (м, 5Н), 3,19-2,27 (м, 6Н), 2,12-1,99 (м, ЗН), 1,86-1,41 (м, 8Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,6 (т, У-3,0 Гц), 154,5, 147,9, 147,2, 144,2, 138,1, 130,6, 128,5, 127,2, 125,5, 115,4 (т, 9У-272 Гц), 71,0, 55,6, 55,0, 47,3, 46,4, 29,6, 29,5, 25,4, 24,5, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »98 9о (214 і 254 нм); час утримування 1,29 хв.; (М.Н) 484,2.
Приклад 274 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-(4-(3,3-дифторазетидин-1- карбоніл)|1,1"-біфеніл|-4-ілу-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 273) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,73-7,71 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,66-7,65 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,59-7,57 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,50 (д, 3У-8,0 Гц, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 4,82-4,78 (м, 1Н), 4,59 (т, 9У-12,0 Гц, 4Н), 3,13-2,76 (м, 6Н), 2,08-1,55 (м, 13Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,6, 154,2, 147,2, 144,3, 138,0, 130,6, 128,5, 1271, 125,5, 115,4 (т, 9У-340 Гц), 78,1, 55,0, 51,6, 48,1, 44,9, 33,6, 30,4, 29,6, 24,6, 22,0 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,46 хв.; (М--Н") 498,3.
Приклад 275 1-(2-(42-(3,3-Дифторазетидин-1-карбоніл)біфеніл-4-іл)пропан-2-іл)-3-(3З-етилхінуклідин-3- іл)усечовина
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-(4-(3,3-дифторазетидин-1- карбоніл)|1,1-біфеніл|-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 273) і проміжної сполуки 2 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,73-7,61 (м, 8Н), 4,89 (с, 1Н), 4,58 (т, 9У-12,0 Гц, 4Н), 4,04 (с, 1Н), 2,71-2,18 (м, 6Н), 1,97-1,20 (м, 13Н), 0,66 (т, 9У-7,5 Гц, ЗН) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,6 (т, 9У-3,0 Гу), 156,4, 146.4, 143,9, 138,9, 130,9, 128,6, 127,7, 127,2, 126,2, 115,3 (т, 9-272 Гц), 62,9, 55,0, 54,5, 50,6, 46,5, 60 30,7, 28,0, 28,0, 22,6, 22,6, 7,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,46 хв.; (Ма-НУ) 511,3.
Приклад 276 1-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-3-(2-(3-(3-"морфолін-4- карбонілуфенокси)феніл)пропан-2-іл)усечовина
До розчину 3-гідроксибензойної кислоти (8,28 г, 59,9 ммоль) у М.М-диметилформаміді (150 мл) при перемішуванні додають гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (6,30 г, 32,9 ммоль), М.М-діїзопропілетиламін (17,0 г, 132 ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу (8,80 г, 66,0 ммоль) і морфолін (5,75 г, 66,0 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і потім розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Ма25054) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/«етилацетат, і одержують ((3- гідроксифеніл)ухморфоліно)метанон у вигляді білої твердої речовини (5,80 г, 47 965). До розчину отриманої сполуки (5,00 г, 24,1 ммоль) у М,М-диметилформаміді (100 мл) при перемішуванні додають етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат (8,00 г, 31,1 ммоль), карбонат цезію (15,7 г, 48,2 ммоль), йодид мідік(І) (1,40 г, 7,35 ммоль) і гідрохлорид 2-(диметиламіно)оцтової кислоти (2,10 г, 14,5 ммоль). Суміш нагрівають при 120 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг504) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і одержують етил-2- метил-2-(3-(3--"морфолін-4-карбонілуфенокси)феніл)упропаноат у вигляді в'язкого безбарвного масла (4,40 г, 46 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (4,40 г, 11,5 ммоль) у суміші метанол/вода, 1:1 (0б6./06.; 40 мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (2,30 г, 57,5 ммоль). Після перемішування протягом 6 годин реакційну суміш концентрують, і залишок розчиняють у воді. Розчин підкислюють (рі-б) 1 н соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг250»54) і концентрують, і одержують 2-метил-2-(3-(3-(«морфолін-4-карбоніл/уфенокси)фенілупропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (3,60 г, 85 95). Отриману сполуку використовують без очищення і уводять у взаємодію з проміжною сполукою 5 відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІЗз) б 7,39-
Зо 7,34 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,13-7,12 (д, 9У-7,5 Гу, 1Н), 7,06-7,022 (м, 2Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 3,76-3,47 (м, 8Н), 2,94-2,44 (м, 6Н), 2,18 (м, 1Н), 1,71-1,48 (м, 1ОН), 1,36- 1,21 (м, 5Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 169,5, 157,3, 157,0, 156,7, 149,4, 137,0, 130,3, 130,1, 121,7, 120,7, 119,8, 117,6, 117,3, 116,7, 66,8, 58,7, 54,7, 52,8, 48,2, 45,3, 42,6, 39,5, 36,5, 31,0, 29,7, 26,0, 24,4, 23,9 м. ч. Чистота по РХМС »97 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,78 хв.; (МАН) 521,3.
Приклад 277 1-(3З-метилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(3-(3-"морфолін-4-карбоніл/уфенокси)феніл)пропан-2- іл)усечовина
З використанням загальної процедури І ії уведення у взаємодію 2-метил-2-(3-(3-сморфолін-4- карбоніл/уфенокси)феніл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 276) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,39- 7,34 (м, 2Н), 7,28-7,27 (м, 2Н), 7,13-7,12 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 6,92-6,91 (м, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,14 (с, 1Н), 3,77-3,46 (м, 8Н), 2,75-2,49 (м, 6Н), 1,95-1,60 (м, 8Н), 1,42-1,26 (м, 6Н) м. ч. 736 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 169,6, 157,4, 156,9, 156,7, 149,4, 137,0, 130,2, 130,2, 121,6, 120,7, 119,7, 117,7, 117,2, 116,7, 66,8, 63,6, 54,7, 52,2, 46,5, 46,3, 30,7, 30,5, 30,1, 24,9, 23,1, 22,4 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,76 хв.; (М--НУ) 507,3.
Приклад 278 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(3-(3-(морфолін-4-карбонілуфенокси)феніл)пропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури І ії уведення у взаємодію 2-метил-2-(3-(3-сморфолін-4- карбонілуфенокси)феніл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 276) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,35- 7,28 (м, 2Н), 7,19-7,04 (м, 5Н), 6,87-6,87 (м, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,76-3,45 (м, 8Н), 3,09- 2,46 (м, 6Н), 2,18-1,31 (м, 13Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 169,6, 157,7, 156,3, 1541, 149,7, 137,0, 130,0, 129,7, 121,4, 120,4, 119,5, 117,3, 117,0, 116,4, 78,0, 66,8, 55,0, 51,5, 48,0, 44,9, 42,5, 33,4, 30,3, 30,2, 29,3, 294, 24,6, 21,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,40 хв.; (М--Н") 508,3.
Приклад 279
Хінуклідин-3-іл-2-(3-(3-"морфолін-4-карбоніл)уфенокси)феніл)пропан-2-іл)укарбамат бо З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(3-(3-сморфолін-4-
карбонілуфенокси)феніл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 276) і хінуклідин-3-олу одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,20-7,03 (м, 5Н), 6,86-6,85 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,75-3,16 (м, 8Н), 2,83-2,37 (м, 6Н), 1,95-1,12 (м, 11Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 169,6, 157,6, 156,3, 154,4, 149,7, 137,0, 130,1, 129,7, 121,431, 120,4, 119,5, 117,2, 117,0, 116,3, 70,9, 66,8, 55,5, 55,0, 481, 47,2, 46,4, 42,5, 30,5, 29,5, 29,3, 25,3, 24,5, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »97 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,39 хв.; (М.--Н") 494 2.
Приклад 280 1-(3З-метилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-(4-(морфолін-4-карбоніл/уфенокси)феніл)пропан-2- іл)усечовина
Замінюючи етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноат і З3-гідроксибензойну кислоту на 4-гідроксибензойну кислоту, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 276, і одержують 2-метил-2-(4-(4-(морфолін-4- карбонілуфенокси)феніл)упропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, ії одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б 7,51-7,49 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,42-7,40 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,05- 7,00 (м, 4Н), 4,82 (с, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,72-3,48 (м, 8Н), 2,78-2,51 (м, 6Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,72- 1,65 (м, 1Н), 1,64-1,62 (д, 9У-8,0 Гц, 6Н), 1,49-1,40 (м, 2Н), 1,37 (с, ЗН), 1,31-1,25 (м, 1Н) м. ч. 736
ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 170,0, 158,7, 156,9, 155,2, 142,4, 129,8, 129,2, 127,0, 119,5, 118,2, 66,8, 63,4, 54,4, 52,1, 46,5, 46,2, 30,7, 30,4, 24,9, 22,9, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »100 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,73 хв.; (М--НУ) 507,3.
Приклад 281 1-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-3-(2-(4-(4-(морфолін-4- карбонілуфенокси)феніл)пропан-2-іл)усечовина
З використанням загальної процедури І ії уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(4-(морфолін-4- карбонілуфенокси)феніл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 280) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,52- 7,51 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,А41 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,04-7,01 (м, 4Н), 4,90 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,72- 3,57 (м, 8Н), 2,97-2,56 (м, 6Н), 2,23 (м, 1Н), 1,75-1,55 (м, 1ОН), 1,42-1,24 (м, 5Н) м. ч. ЗС ЯМР
Коо) (125 МГц, СОСІ»в) б 170,0, 158,7, 156,951, 155,2, 142,7, 129,68, 129,2, 127,0, 119,4, 118,3, 66,8, 58,4, 54,4, 52,8, 48,4, 45,2, 39,0, 36,3, 31,0, 30,0, 26,1, 24,0, 23,5 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,72 хв.; (МН) 521,3.
Приклад 282 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(4-(морфолін-4-карбонілуфенокси)феніл)пропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури І ії уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(4-(морфолін-4- карбонілуфенокси)феніл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 280) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,42- 7,38 (м, 4Н), 7,03-6,98 (м, 4Н), 5,15 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,72-3,49 (м, 8Н), 3,12-2,97 (м, 6Н), 2,24- 1,68 (м, 1З3Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,3, 158,8, 154,9, 153,7, 142,5, 129,7, 1292, 126,4, 119,1, 118,2, 66,9, 55,0, 51,0, 47,3, 45,3, 32,5, 30,6, 29,4, 28,7, 22,9, 20,0 м. ч. Чистота по
РХМС 298 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,72 хв.; (М--Н") 508,3.
Приклад 283
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(4-(диметилкарбамоїлуфенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Замінюючи етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноат, З-гідроксибензойну кислоту на 4-гідроксибензойну кислоту і морфолін на гідрохлорид диметиламіну використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 276, і одержують 2-(4-(4--(диметилкарбамоїл)уфенокси)феніл)-2-метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури |, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,42-7,37 (м, 4Н), 6,99-6,96 (м, 4Н), 5,24 (с, 1Н), 4,65-4,62 (м, 1Н), 3,17-3,02 (м, 7Н), 2,88-2,61 (м, 5Н), 1,99-1,39 (м, 11Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,2, 158,5, 154,9, 154,5, 142,6, 130,8, 129,1, 126,3, 1191, 117,9, 70,8, 55,5, 54,9, 47,3, 46,3, 39,7, 35,5, 29,6, 25,3, 24,4, 19,4 м. ч. Чистота по РХМС »97 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,89 хв.; (М'-Н") 452,3.
Приклад 284
М,М-диметил-4-(4-(2-(3-(З-метилхінуклідин-3-іл)ууреїдо)пропан-2-ілуфенокси)бензамід
З використанням загальної процедури |! ії уведення у взаємодію /-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 283) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, (510) СОФІ») б 7,48 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,02-6,99 (м, 4Н), 5,00 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н),
3,11-3,04 (м, 6Н), 2,78-2,62 (м, 6Н), 1,72 (м, 1Н), 1,72-1,68 (м, 1Н), 1,62-1,60 (м, 6Н), 1,49-1,46 (м, 2Н), 1,38 (с, ЗН), 1,32-1,25 (м, 1Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,2, 158,4, 157,0, 155,3, 142,4, 130,9, 129,1, 127,0, 119,4, 118,1, 63,1, 54,4, 52,0, 46,5, 46,2, 39,8, 35,5, 30,6, 30,6, 30,4, 24,9, 22,8, 22,1 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,22 хв.; (МН) 4652.
Приклад 285
М,М-диметил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)ууреїдо)пропан-2- іл)фенокси)бензамід
З використанням загальної процедури |! ії уведення у взаємодію /-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл)уфенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 283) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІ») б 7,43-7,41 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,38-7,36 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,97-6,94 (м, 4Н), 5,35 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 3,07-2,68 (м, 12Н), 2,21 (м, 1Н), 1,68-1,28 (м, 15Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 171,2, 158,5, 157,1, 155,1, 143,0, 130,7, 129,03 126,9, 119243, 118,078, 58,253, 54305, 52,771, 48292, 45,203, 39,738, 38,770, 36,243, 35,5, 30,6, 30,2, 26,1, 23,9, 23,3 м. ч. Чистота по РХМС »96 9о (214 і 254 нм); час утримування 1,23 хв.; (М.Н) 479,3.
Приклад 286 1-Азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл)-2-(4-(4-(диметилкарбамоїл)уфенокси)феніл)пропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури |! ії уведення у взаємодію /-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 283) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІі») б 7,43-7,38 (м, 4Н), 7,02-6,98 (м, 4Н), 5,08 (с, 1Н), 4,82-4,78 (м, 1Н), 3,11-2,75 (м, 12Н), 2,09-1,55 (м, 1ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОСІз) 6 171,2, 158,5, 154,9, 1541, 142,7, 130,8, 1291, 126,4, 119,0, 118,1, 77,9, 54,8, 51,6, 48,1, 45,0, 39,7, 35,5, 33,5, 30,3, 29,6, 24,5, 21,9 м. ч. Чистота по РХМС 298 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,73 хв.; (М--НУ) 466,3.
Приклад 287
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(4-(диметилкарбамоїлуфенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Замінюючи морфолін на гідрохлорид диметиламіну, використовують послідовність реакцій,
Зо описану в прикладі 276, і одержують /2-(3-(3-(диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2- метилпропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500
МГу, СОСІз») б 7,34 (т, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,21 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,17 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,13-7,10 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,86 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,16-2,33 (м, 12Н), 1,96-1,36 (м, 11Н) м. ч. "3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,8, 157,4, 156,6, 154,4, 149,6, 138,0, 129,9, 130,0, 121,5, 120,2, 119,4, 117,2, 117,1, 116,2, 71,0, 55,5, 55,1, 47,3, 46,4, 39,5, 35,3, 29,5, 25,3, 24,5, 19,5 м. ч.
Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,82 хв.; (М--НУ) 452,3.
Приклад 288 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(3-(3-(диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)пропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури |! ії уведення у взаємодію /-2-(3-(3- (диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 287) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбСІ») б 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, ЗН), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,78-4,75 (м, 1Н), 3,09-2,63 (м, 12Н), 2,03-1,18 (м, 1З3Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 170,8, 157,4, 156,5, 154106, 149,7, 138,0, 129,8, 129,7, 124,8, 121,5, 120,2, 119,3, 117,2, 116,2, 781, 55,0, 51,6, 48,1, 45,0, 39,5, 35,3, 33,5, 30,4, 30,2, 29,5, 29,4, 24,6, 21,9 м. ч. Чистота по РХМС »99 Фо (214 і 254 нм); час утримування 1,39 хв.; (М.Н) 466,3.
Приклад 289
М,М-диметил-3-(3-(2-(3-(З-метилхінуклідин-3-іл)ууреїдо)пропан-2-ілуфенокси)бензамід
З використанням загальної процедури |! ії уведення у взаємодію /-2-(3-(3- (диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 287) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІі») б 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,13 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,04-7,03 (м, 2Н), 6,93- 6,91 (м, 1Н), 4,82 (шир. с, 1Н), 4,30 (шир. с, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,72-2,47 (м, 6Н), 1,83- 1,60 (м, 8Н), 1,46-1,23 (м, 6Н) м. ч. "3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,8, 157,2, 157,0, 156,8, 149,5, 138,0, 130,2, 130,0, 121,6, 120,6, 119,6, 117,6, 117,1, 116,5, 63,4, 54,7, 52,1, 46,5, 46,3, 39,5, 35,3, 30,7, 30,5, 30,0, 24,9, 23,0, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС 297 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,83 хв.; (МАН) 465,4. 60 Приклад 290
М,М-диметил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)ууреїдо)пропан-2- іл)фенокси)бензамід
З використанням загальної процедури |! ії уведення у взаємодію /-2-(3-(3- (диметилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 283) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОбсІ») б 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,21 (т, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,14-7,12 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,90-2,74 (м, 4Н), 2,59-2,44 (м, 2Н), 2,18-2,17 (м, 1Н), 1,69-1,21 (м, 15Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІз) б 170,8, 157,1, 157,1, 156,8, 149,5, 138,0, 130,2, 130,0, 121,7, 120,6, 119,6, 117,5, 117,2, 116,5, 58,6, 54,7, 52,8, 48,1, 45,3, 39,5, 39,4, 36,4, 35,3, 30,68, 29,8, 26,0, 24,3, 23,68 м. ч. Чистота по РХМС »99 Фо (214 і 254 нм); час утримування 1,77 хв.; (М--НУ) 479,4.
Приклад 291
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(4-(метилкарбамоїлуфенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Замінюючи етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноат, З-гідроксибензойну кислоту на 4-гідроксибензойну кислоту і морфолін на гідрохлорид метиламіну, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 276, і одержують 2-метил-2-(4-(4--«метилкарбамоїлуфенокси)фенілупропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, їі одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,74 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,02-6,99 (м, 4Н), 6,15 (с, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,67-4,64 (м, 1Н), 3,19-2,70 (м, 9Н), 1,97-1,38 (м, 11Н) м. ч. "С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 167,6, 160,2, 154,6, 154,4, 142,8, 1291, 128,8, 126,4, 119,3, 117,8, 71,0, 55,5, 54,9, 47,2, 46,3, 30,9, 29,6, 26,8, 25,3, 24,4, 19,5 м. ч. Чистота по
РХМС 299 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,75 хв.; (МН) 438,3.
Приклад 292 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(4-(метилкарбамоїл)фенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
З використанням загальної процедури І! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(4- (метилкарбамоїл)фенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 291) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОсІ») 6 7,75-7,73 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,41-7,40 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,00-6,98 (м, 4Н), 6,17 (шир. с,
Зо 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,81-4,77 (м, 1Н), 3,11-2,73 (м, 9Н), 2,10-1,521(м, 1ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц,
СОСІз) б 167,6, 160,2, 154,5, 143,0, 1291, 128,7, 126,4, 119,3, 117,8, 78,2, 54,8, 51,7, 48,2, 45,0, 33,6, 30,6, 29,7, 26,8, 24,8, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,19 хв.; (МАН) 452.2.
Приклад 293
М-метил-4-(4-(2-(3-(З-метилхінуклідин-3-іллуреїдо)пропан-2-ілуфенокси)бензамід
З використанням загальної процедури І! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл)уфенокси)феніл)пропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 291) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б 7,77-1,15 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,53-7,51 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,06-7,00 (м, 4Н), 6,15 (шир. с, 1Н), 4,73 (шир. с, 1Н), 4,12 (шир. с, 1Н), 3,03-3,02 (д, 9У-5,0 Гц, ЗН), 2,79-2,52 (м, 6Н), 1,86-1,64 (м, 8Н), 1,49-1,22 (м, 6Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОС») б 167,5, 159,9, 156,8, 155,3, 142,1, 129,4, 128,8, 127,2, 119,7, 118,0, 63,6, 54,5, 52,2, 46,5, 46,3, 30,8, 30,7, 30,3, 26,9, 24,9, 23,0, 22,3 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,18 хв.; (М--НУ) 451,2.
Приклад 294
М-метил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-ілууреїдо)пропан-2- іл)фенокси)бензамід
З використанням загальної процедури І! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл)уфенокси)феніл)пропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 291) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б 7,77-1,15 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,55-7,53 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,07-7,05 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,03-7,01 (д, 3-9,0 Гц, 2Н), 6,17 (м, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,03-3,02 (д, 9-4,5 Гц, ЗН), 2,95-2,83 (м, 4Н), 2,58-2,38 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 1,75-1,51 (м, ТОН), 1,42-1,19 (м, 5Н) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц,
СОбсІ») б 167,5, 159,8, 156,8, 155,5, 142,0, 129,5, 128,8, 127,2, 119,7, 118,1, 58,7, 54,4, 52,8, 48,2, 45,4, 39,5, 36,5, 31,3, 29,8, 26,9, 26,0, 24,3, 23,8 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,19 хв.; (М--Н-») 465,2.
Приклад 295 (Хінуклідин-3-іл)-2-(3-(3-(метилкарбамоїл)фенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Замінюючи морфолін на гідрохлорид метиламіну, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 216, і одержують 2-метил-2-(3-(3- бо (метилкарбамоїл)уфенокси)феніл)пропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і хінуклідин-3-
ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 5 8,47 (с, 1Н), 7,60-7,59 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47- 7,44 (м, 2Н), 7,33 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,98-6,83 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 2,98-2,37 (м,
ОН), 1,76-1,24 (м, 11Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 167,9, 157,8, 156,2, 154,6, 149,1, 136,6, 129,9, 121,8, 121,2, 120,6, 117,7, 116,4, 115,7, 115,5, 71,0, 55,3, 47,2, 46,4, 29,7, 26,8, 25,3, 24.4, 19,4 м. ч. Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,20 хв.; (М'-Н") 438,3.
Приклад 296
М-метил-3-(3-(2-(3-(З-метилхінуклідин-3-іллуреїдо)пропан-2-ілуфенокси)бензамід
З використанням загальної процедури І! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(3-(3- (метилкарбамоїл)уфенокси)феніл)пропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 295) і проміжної сполуки 1 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,60- 7,59 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,42 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,13 (м, 5Н), 6,90-6,88 (д, уУ-7,5 Гц, 1Н), 4,78 (шир. с, 1Н), 4,23 (шир. с, 1Н), 2,95-2,94 (д, 9-4,5 Гц, ЗН), 2,69-2,32 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,64 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,45-1,41 (м, 2Н), 1,33 (с, ЗН), 1,24-1,18 (м, 1Н) м. ч. Зб
ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 167,8, 157,2, 156,9, 156,9, 149,4, 136,7, 130,2, 130,0, 122,4, 121,8, 120,9, 117,4, 116,6, 116,2, 63,7, 54,8, 52,0, 46,7, 46,1, 30,8, 30,3, 29,8, 26,9, 24,7, 22,9, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС 299 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,79 хв.; (М.Н) 451,3.
Приклад 297
М-метил-3-(3-(2-(3-(4-метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-ілууреїдо)пропан-2- ілуфенокси)бензамід
З використанням загальної процедури І! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(3-(3- (метилкарбамоїл)фенокси)феніл)пропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 295) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,69- 7,67 (м, 2Н), 7,44 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,24-7,21 (м, ЗН), 6,90-6,88 (дд, 9У-8,0 852,0
Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 2,91-2,81 (м, 7Н), 2,48-2,18 (м, 2Н), 1,76-1,49 (м, 9Н), 1,37-1,22 (м, 7Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 167,7, 157,2, 156,9, 156,6, 149,3, 136,5, 130,3, 130,2, 122,9, 122,0, 120,5, 117,0, 117,0, 115,7, 58,4, 54,8, 52,8, 49,0, 44,7, 39,3, 36,4, 32,1, 28,7, 27,0, 26,4, 24,5, 23,8 м. ч. Чистота по РХМС »98 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,74 хв.; (М--НУ) 465,4.
Приклад 298 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-2-(3-(3-"метилкарбамоїлуфенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
З використанням загальної процедури І! і уведення у взаємодію 2-метил-2-(3-(3- (метилкарбамоїл)фенокси)феніл)пропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 295) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,55- 7,54 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,19-6,78 (м, 6Н), 5,10 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,04-2,70 (м, 9Н), 1,96- 1,43 (м, 13Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 167,7, 158,0, 156,0, 154,3, 149,1, 136,4, 129,9, 121,7, 121,1, 120,7, 117,68, 116,68, 115,2, 78,2, 55,2, 51,5, 47,9, 44,9, 33,4, 30,4, 29,8, 29,7, 26,8, 24,6, 21,9 м. ч. Чистота по РХМС 297 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,77 хв.; (МАН) 452,3.
Приклад 299 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-2-(4-(4-(піперидин-1-карбонілуфенокси)феніл)пропан-2- ілкарбамат
Замінюючи етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноат, З-гідроксибензойну кислоту на 4-гідроксибензойну кислоту і морфолін на піперидин, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 276, і одержують 2-метил- 2-(4-(4-(піперидин-1-карбонілуфенокси)феніл)іупропанову кислоту. Отриману проміжну сполуку і проміжну сполуку З уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,39-7,37 (м, 4Н), 7,00-6,97 (м, 4Н), 5,11 (с, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 4Н), 3,09-2,72 (м, 6Н), 2,16 (м, 1Н), 2,04-1,55 (м, 18Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІв) б 169,9, 158,4, 154,9, 154,2, 142,7, 131,0, 128,8, 126,4, 119,0, 11811, 78,4, 54,8, 51,7, 49,0, 48,1, 45,0, 43,3, 33,6, 30,6, 29,6, 26,3, 25,9, 24,8, 24,6, 22,1 м. ч. Чистота по
РХМС 296 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,49 хв.; (М.--Н") 506,3.
Приклад 300 1-(4-Метил-1-азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-3-(2-(4-(4-(піперидин-1- карбонілуфенокси)феніл)пропан-2-іл)усечовина
З використанням загальної процедури І і уведення у взаємодію 2-метил-2-(4-(4-(піперидин-1- карбонілуфенокси)феніл)упропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 299) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,48- 7,47 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,39-7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н) 7,02-6,99 (м, 4Н), 4,94 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,69- 3,39 (м, 4Н), 2,93-2,43 (м, 6Н), 2,17 (м, 1Н), 1,70-1,35 (м, 21Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б (510) 169,9, 158,2, 156,9, 155,6, 142,2, 131,2, 128,8, 127,0, 119,3, 118,3, 58,6, 54,4, 52,8, 48,9, 48,2,
45,4, 43,0, 39,4, 36,5, 31,0, 30,0, 26,2, 26,0, 24,5, 24,3, 23,8 м. ч. Чистота по РХМС »97 90 (214 і 254 нм); час утримування 1,34 хв.; (МН) 519,3.
Приклад 301 1-Азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл)-2-(4-(4-(4,4-дифторпіперидин- 1- карбоніл)уфенокси)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Замінюючи етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноат, З3-гідроксибензойну кислоту на 4-гідроксибензойну кислоту і морфолін на 4,4- дифторпіперидин, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 276, і одержують 2-(4-(4-(44-дифторпіперидин-1-карбоніл)уфенокси)феніл)-2-метилпропанову кислоту. Отриману сполуку і проміжну сполуку З уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури |, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,40-7,38 (м, 4Н), 7,02-6,91 (м, 4Н), 5,19 (с, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 4Н), 3,22-2,75 (м, 6Н), 2,17-1,47 (м, 17Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 170,2, 159,1, 154,6, 153,9, 142,8, 129,5, 129,0, 126,4, 121,5 (т, уУ-241
Гц), 119,2, 118,1, 78,0, 54,9, 51,2, 47,7, 45,1, 34,4, 33,0, 29,5, 23,7, 20,9 м. ч. Чистота по РХМС »98 9о (214 і 254 нм); час утримування 1,92 хв.; (М--НУ) 542,4.
Приклад 302 1-(2-(4-(4-(44-Дифторпіперидин-1-карбоніл)уфенокси)феніл)пропан-2-іл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
З використанням загальної процедури !/ і уведення у взаємодію /2-(4-(4-(4,4- дифторпіперидин-1-карбоніл/уфенокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 301) і проміжної сполуки 5 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,49-7,47 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,40-7,38 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,01-6,99 (м, 4Н), 5,09 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,82-3,71 (м, 4Н), 2,95-2,52 (м, 6Н), 2,20-1,97 (м, 5Н), 1,74-1,23 (м, 15Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 170,2, 158,9, 156,9, 155,2, 142,6, 129,7, 129,0, 1271, 121,4 (т, 9У-241
Гц), 119,5, 118,3, 58,5, 54,4, 52,8, 48,3, 45,2, 391, 36,4, 34,2, 31,0, 30,0, 261, 241, 23,6 м. ч.
Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,84 хв.; (М--Н") 555,4.
Приклад 303 1-(2-(4-(4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбоніл)уфенокси)феніл)пропан-2-іл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
Зо Замінюючи етил-2-(3-бромфеніл)-2-метилпропаноат на етил-2-(4-бромфеніл)-2- метилпропаноат, З-гідроксибензойну кислоту на 4-гідроксибензойну кислоту і морфолін на гідрохлорид 3,3-дифторазетидину, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 276, і одержують 2-(4-(4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)уфенокси)феніл)-2-метилпропанову кислоту. Отриману сполуку і проміжну сполуку 5 уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,55-7,53 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,06-7,01 (м, 4Н), 4,56 (т, 9У-12,0 Гц, 4Н), 3,08-2,76 (м, 5Н), 2,31 (м, 1Н), 1,79-1,61 (м, 11Н), 1,44-1,27 (м, 6Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 187,9, 170,2, 160,4, 156,7, 154,9, 130,1, 127,2, 126,6, 119,9, 117,9, 115,3, 71,6, 58,4, 54,4, 52,9, 48,6, 45,0, 36,2, 31,1, 30,0, 26,1, 23,0 м. ч. Чистота по РХМС 298 9б (214 і 254 нм); час утримування 1,30 хв.; (МАН) 527,3.
Приклад 304
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(4-фенілпіперазин-1-карбоніл)феніл)пропан-2-ілкарбамат
До розчину 2-(4-бромфеніл)пропан-2-аміну (1,00 г, 4,67 ммоль) у метиленхлориді (10 мл) при перемішуванні додають ди-трет-бутилдикарбонат (6,10 г, 27,9 ммоль) і триетиламін (1,3 мл, 9,3 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил(2-(4-бромфеніл)пропан-2-ілукарбамат у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,25 г, 85 95). До розчину отриманої сполуки (1,80 г, 5,75 ммоль) у тетрагідрофурані (320 мл) при перемішуванні й охолодженні (-78 "С) додають 1,6 М розчин н-бутиллітію в гексані (5,4 мл, 8,6 ммоль). Після перемішування при -78 "С протягом 1 години через реакційну суміш повільно барботують газ діоксид вуглецю протягом 1,5 годин. Потім суміш нагрівають до -10 70, гасять, додаючи воду, і обробляють етилацетатом і водою. Водну фазу підкислюють, додаючи 1 н соляну кислоту, і екстрагують етилацетатом. об'єднані екстракти сушать (Ма»5Оа4) і концентрують, і одержують 4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропан-2-іл)бензойну кислоту у вигляді білої твердої речовини (1,20 г, 75 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (1,20 г, 4,30 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) при перемішуванні додають карбонілдіїмідазол (1,05 г, 6,44 ммоль) і, 1 годиною пізніше, 1-фенілпіперазин (1,05 г, 6,44 ммоль). Реакційну суміш перемішують ще протягом 2 годин, потім розбавляють етилацетатом і промивають, у зазначеному порядку, водним розчином лимонної кислоти, водою і водним розчином карбонату бо натрію. Органічний шар сушать (Ма»5О4) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-
хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил(2-(4-(4-фенілпіперазин-1-карбоніл)феніл)/пропан-2-ілукарбамат у вигляді білої твердої речовини (1,23 г, 68 95). До розчину отриманої сполуки (1,20 г, 2,84 ммоль) у метиленхлориді (8 мл) при перемішуванні додають трифтороцтову кислоту (5 мл). Через 5 годин реакційну суміш концентрують і обробляють 4 н водним розчином гідроксиду натрію і етилацетатом. Органічний шар об'єднують з іншими етилацетатними екстрактами, промивають розсолом, сушать (Ма»25О4) і концентрують, і одержують (4-(2-амінопропан-2-іл)/феніл)(4- фенілпіперазин-1-ілуметанон у вигляді білої твердої речовини (0,850 г, 93 95). До суспензії отриманої проміжної сполуки (0,200 г, 0,618 ммоль) у воді (3 мл) і концентрованій соляній кислоті (0,3 мл) при перемішуванні додають толуол (3 мл). Суміш охолоджують (0 "С) і обробляють, одночасно протягом 1 години, розчином трифосгену (0,275 г, 0,928 ммоль) у толуолі (З мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл). По закінченні додавання реакційну суміш перемішують ще протягом 30 хвилин, і потім верхній толуольний шар видаляють і сушать (Маг25О4). У той же час розчин хінуклідин-З-олу (0,200 г, 0,573 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) при перемішуванні обробляють гідридом натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 0,046 г, 1,15 ммоль). Отриману суміш перемішують протягом 1 години і потім додають до розчину сирого ізоціанату в толуолі. Реакційну суміш перемішують протягом ночі, реакцію гасять, додаючи водний розчин хлориду амонію (10 мл), і суміш екстрагують сумішшю хлороформ/ізопропанол, 4:1 (о0об./06.). Об'єднані екстракти сушать (Ма»бО»4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,110 г, 37 ув). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,48-7,42 (м, 4Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, ЗН), 5,18 (с, 1Н), 4,65-4,63 (м, 1Н), 3,94-3,64 (м, 4Н), 3,20-2,71 (м, 9Н), 2,32-1,86 (м, ЗН), 1,68-1,42 (м, 9Н) м. ч. 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,3, 154,5, 150,9, 148,9, 133,68, 129,2, 127,3, 125,0, 120,6, 116,7, 71,1, 55,6, 55,2, 49,7, А7,3, 46,4, 42,2, 29,6, 25,4, 24,5, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,25 хв.; (М.Н) 477,2.
Приклад 305
М-(2-(4--4-(Метилкарбамоїл)фенокси)феніл)пропан-2-іл)-1,4-діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- карбоксамід
Зо Замінюючи хінуклідин-3-ол на проміжну сполуку З, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 304, і одержують вказану в заголовку сполуку. Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,А7-7,46 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,41 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, ЗН), 5,11 (с, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 3,94-3,65 (м, 4Н), 3,25-2,76 (м, 10ОН), 2,07-1,55 (м, 13Н) м. ч. "3С ЯМР (125
МГц, СОСІ») 6 170,4, 154,1, 150,9, 149,0, 133,7, 129,3, 127,3, 125,0, 120,6, 116,7, 78,4, 55,1, 51,7, 50,0, 48,2, 45,0, 42,2, 33,6, 30,6, 29,7, 29,5, 24,8, 22,1 м. ч. Чистота по РХМС 298 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,25 хв.; (М--НУ) 491,2.
Приклад 306 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-(4-(4-фенілпіперазин-1-карбоніл)феніл)пропан-2-іл)сечовина
Замінюючи хінуклідин-3-ол на проміжну сполуку 2, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 304, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,52-7,50 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,42 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, ЗН), 5,11 (с, 1Н), 4,54 (шир. с, 1Н), 3,94-3,63 (м, 4Н), 3,27-3,13 (м, 4Н), 2,77-2,69 (м, 6Н), 2,03-1,80 (м, ЗН), 1,69-1,30 (м, 1ОН), 0,73 (т, 9-7,0 Гц, ЗН) м. ч. 3 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 170,2, 156,6, 150,8, 149,4, 133,9, 129,3, 127,4, 125,6, 120,7, 116,8, 62,9, 54,7, 49,7, 47,7, 46,7, 46,6, 42,2, 30,5, 281, 22,6, 22,3, 8,0 м. ч. Чистота по РХМС »99 965 (214 і 254 нм); час утримування 1,16 хв.; (МАН) 504,3.
Приклад 307
Хінуклідин-З3-іл-2-(4-(6-(2-метоксіетокси)піридин-3-ілуфеніл)пропан-2-ілкарбамат
До розчину 5-бромпіридин-2-олу (3,00 г, 17,2 ммоль) у М,М-диметилформаміді (30 мл) при перемішуванні додають 1-хлор-2-метоксіетан (2,45 г, 26,0 ммоль) і карбонат калію (4,80 г, 34,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівають уночі при 90 "С протягом 8 годин, охолоджують до кімнатної температури і розбавляють водою. Суміш екстрагують етилацетатом, і об'єднані екстракти сушать (Ма?»5О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують 5-бром-2- (2-метоксіетокси)піридин у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,70 г, 43 90). Отриману сполуку і етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)упропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури РЕ, і одержують етил-2-(4-(6-(2- метоксіетокси)піридин-3-іл/уфеніл)-2-метилпропаноат. До розчину отриманої проміжної сполуки (0,800 г, 2,43 ммоль) у суміші вода/метанол, 1:1 (06./06.; 10 мл) при перемішуванні додають бо твердий гідроксид натрію (0,300 г, 7,50 ммоль). Після нагрівання при 88 "С протягом 2 годин реакційну суміш концентрують і розчиняють у воді. Розчин підкислюють (рН-б) 1 н соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг5О4) і концентрують, і одержують /2-(4-(6-(2-метоксіетокси)піридин-З3-іл/уфеніл)-2- метилпропанову кислоту у вигляді жовтої твердої речовини (0,600 г, 78 95). Отриману сполуку використовують без очищення і уводять у взаємодію з хінуклідин-З3-слом відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 7,63-7,61 (дд, 9У-9,0 Гц 82,0 Гц, 1Н), 7,57-7,57 (д, 922,5 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,39-7,37 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,66-6,64 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,64-4,63 (м, 1Н), 4,19 (т, У-5,0 Гц, 1Н), 3,71 (т, У-5,0 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,17-2,62 (м, 6Н), 2,18-1,40 (м, НН) м. ч. ЗС ЯМР (125 МГц, СОС») б 161,9, 154,4, 146,0, 139,4, 136,3, 134,9, 125,8, 125,5, 120,5, 119,2, 71,0, 70,4, 59,0, 55,6, 55,0, 50,0, 47,4, 46,4, 30,9, 29,6, 25,4, 24,6, 19,5 м. ч.
Чистота по РХМС »96 9бо (214 і 254 нм); час утримування 1,66 хв.; (М--НУ) 440,3.
Приклад 308
Хінуклідин-З3-іл-2-(4-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)пропан-2-ілкарбамат
До розчину б-хлорпіридин-3-олу (3,00 г, 23,0 ммоль) у М,М-диметилформаміді (30 мл) при перемішуванні додають 1-хлор-2-метоксіетан (3,30 г, 34,5 ммоль), карбонат калію (6,40 г, 46,0 ммоль) і йодид калію (0,200 г, 1,20 ммоль). Реакційну суміш нагрівають протягом ночі при 100 "б, охолоджують до кімнатної температури і розбавляють водою. Суміш екстрагують етилацетатом, і об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг50О54) і концентрують.
Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-5-(2-метоксіетокси)піридин у вигляді жовтого масла (3,80 г, 88 90). Отримана сполука (0,570 г, 3,00 ммоль), етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)пропаноат (1,10 г, 3,60 ммоль), карбонат калію (1,20 г, 8,68 ммоль), (1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!) (0,110 г, 0,150 ммоль) і суміш 1,4-діоксан/вода, 5:1 (об./06.; З мл) завантажують у мікрохвильовий реактор. Реакційну суміш перемішують і нагрівають (130 "С) при опроміненні мікрохвилями протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25054) і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту суміші гексан/етилацетат, і
Зо одержують етил-2-(4-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іл)уфеніл)-2-метилпропаноат у вигляді жовтої твердої речовини (0,520 г, 52 95). До розчину отриманої проміжної сполуки (0,520 г, 1,58 ммоль) у суміші води (3 мл), метанолу (4 мл) і тетрагідрофурану (4 мл) при перемішуванні додають твердий гідроксид натрію (0,253 г, 6,32 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують і розчиняють у воді. Розчин підкислюють (рН-б) 1 н соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Ма?5О») і концентрують, і одержують /2-(4-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,500 г, 100 95). Отриману сполуку використовують без очищення і уводять у взаємодію з хінуклідин-3-олом відповідно до загальної процедури |, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОбсІі») б 8,33-8,32 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,82-7,80 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,57-7,55 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,41- 7,40 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,13 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,71 (т, у-4,5 Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,09-1,97 (м, 7Н), 1,90-0,99 (м, 10Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОС») б 154,5, 154,0, 150,0, 147,1, 137,5, 137,4, 126,4, 125,1, 122,1, 120,6, 70,9, 67,8, 59,3, 55,6, 55,1, 47,4, 46,4, 29,7, 29,5, 29,2, 25,4, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »96 95 (214 і 254 нм); час утримування 1,09 хв.; (М--Н-У) 440 2.
Приклад 309
Хінуклідин-З3-іл-2-(3-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)пропан-2-ілкарбамат
Замінюючи етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат на етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 304, і одержують 2-(3-(5-(2- метоксіетокси)піридин-2-іл/уфеніл)-2-метилпропанову кислоту. Отриману сполуку уводять у взаємодію з хінуклідин-3-олом відповідно до загальної процедури І, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,41-8,41 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75-7,74 (д, 9У-11,5 Гу, 1ТН), 7,65-7,63 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,31 7,29 (дд, У-9,0 Гц 8. 3,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,21 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 3,79 (т, 9У-4,5 Гу, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,17-2,45 (м, 6Н), 2,03-0,99 (м, 11Н) м. ч. 3С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 1541, 150,4, 148,3, 147,5, 139,2, 137,5, 128,7, 124,8, 123,0, 122,2, 121,0, 70,9, 67,8, 59,3, 55,6, 55,4, 47,4, 46,4, 46,3, 29,5, 29,3, 25,4, 24,6, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,89 хв.; (М--НУ) 440,3. 60 Приклад 310
1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(4-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)пропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури !/ і уведення у взаємодію /-2-(4-(5-(2- метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 308) і проміжну сполуку З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІі») б 8,40-8,40 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,89-7,87 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,64-7,62 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,48- 7,Аб (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,20 (т, У-4,4 Гц, 2Н), 3,78 (т, 9-44 Гц, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,07-2,71 (м, 6Н), 2,37 (м, 1Н), 2,03-1,52 (м, 12Н) м. ч. С ЯМР (125
МГц, СОСІ») б 154,3, 154,0, 150,1, 147,2, 137,5, 137,4, 126,3, 125,2, 122,2, 120,6, 78,2, 70,9, 67,8, 59,3, 55,0, 51,7, 48,2, 45,1, 30,6, 29,4, 24,6, 22,2 м. ч. Чистота по РХМС »99 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,10 хв.; (М--Н-) 454 2.
Приклад 311 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(3-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)пропан-2- ілкарбамат
З використанням загальної процедури | і уведення у взаємодію /-2-(3-(5-(2- метоксіетокси)піридин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 309) і проміжну сполуку З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОсІ») б 8,41-8,41 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н), 7,65-7,63 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,А1-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,22 (т, ,7-4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, 9У-4,5
Гц, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,10-2,62 (м, 6Н), 2,16-1,53 (м, 13Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6 154,3, 154,1, 150,4, 147,6, 146,5, 139,1, 137,5, 128,7, 124,774, 123,056, 122,156, 120,914, 77,938, 70,896, 67,819, 59,309, 55,355, 51,605, 48,1, 45,1, 33,5, 30,4, 29,4, 24,6, 22,0 м. ч. Чистота по РХМС »96 9о (214 і 254 нм); час утримування 0,94 хв.; (М--НУ) 454,3.
Приклад 312
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(6-(З-метоксипропокси)піридазин-3-іл/уфеніл)пропан-2-іл)укарбамат
До розчину З-метокси-1-пропанолу (5,00 мл, 52 ммоль) у М,М-диметилформаміді (300 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 3,14 г, 78,4 ммоль). Через 2 години додають 3,б-дихлорпіридазин (7,79 г, 52,3 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, концентрують і обробляють
Зо хлороформом і водою. Органічний шар промивають водним розчином бікарбонату натрію, сушать (Ма5О) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/«етилацетат, і одержують З-хлор-6-(3- метоксипропокси)піридазин у вигляді блідо-жовтого масла (8,05 г, 76 965). Суспензію отриманої сполуки (1,77 г, 5,88 ммоль), етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)пропаноату (1,77 г, 5,58 ммоль) і карбонату калію (4,90 г, 35,5 ммоль) у суміші М,М- диметилформамід/вода, 4:1 (06./06.; 75 мл) дезоксигенують, барботуючи азот через суміш протягом декількох хвилин. Додають дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюйці!) (0,089 г, 0,127 ммоль), і Реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом 6 годин. Після цього реакційну суміш концентрують і обробляють водою і етилацетатом. Органічний шар промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/'етилацетат, і одержують етил-2-(3-(6-(З-метоксипропокси)піридазин-3-іл)уфеніл)-2- метилпропаноат у вигляді безбарвного масла (1,58 г, 87 95). До розчину отриманої сполуки (1,58 г, 4,41 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06б.; 30 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,925 г, 22,0 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш охолоджують і концентрують.
Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (22 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг2505) і концентрують, і одержують 2-(3-(6-(З-метоксипропокси)піридазин-3-ілуфеніл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини (1,41 г, 97 95). Отриману сполуку уводять у взаємодію з хінуклідин-3-олом відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б 8,20-7,99 (м, 2Н), 7,91-7,76 (м, 1Н), 7,67-7,34 (м, ЗН), 7,30 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,53 (т, У-6,4 Гу, 2Н), 4,47-4,34 (м, 1Н), 3,51 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,11-2,15 (м, 6Н), 2,13-1,10 (м, 1ЗН) м. ч. 1362 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 163,9, 154,8, 154,6, 149,0, 135,6, 128,6, 127,8, 125,8, 124,0, 122,8, 117,6, 70,0, 68,5, 64,1, 57,9, 55,3, 54,5, 46,9, 45,9, 29,4, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по Ор-
РХМС 97,8 Фо, 98,7 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,76 хв.; (М--Н-) 455,3.
Приклад 313 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(3-(6-(З-метоксипропокси)піридазин-3-іл)/феніл)пропан-2- 60 ілукарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(3-(6-(3- метоксипропокси)піридазин-3-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 312) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 5 8,10 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,06 (шир. с, 1Н), 7,98-7,74 (м, 1Н), 7,53 (шир. с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,30 (д, У-9,3 Гц, 1ТН), 4,64-4,48 (м, ЗН), 3,51 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,01-2,36 (м, 6Н), 2,04 (квин., У-6,4 Гц, 2Н), 1,97-1,28 (м, 1З3Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 163,9, 154,8, 154,3, 149,0, 135,6, 128,5, 127,7, 125,8, 124,0, 122,8, 117,6, 77,1, 68,5, 64,1, 57,9, 54,4, 51,4, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,6, 28,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 9, 99,5 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,76 хв.; (МН) 469,4.
Приклад 314
М-(2-(3-(6-(3-Метоксипропокси)піридазин-3-ілуфеніл)пропан-2-іл)-1,4- діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(3-(6-(3- метоксипропокси)піридазин-3-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 312) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 8,09 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 8,07-8,03 (м, 1Н), 7,82-7,71 (м, 1Н), 7,48-7,34 (м, 2Н), 7,29 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,21 (шир. с, 1Н), 4,53 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 4,22-4,14 (м, 1Н), 3,61-3,44 (м, 4Н), 3,27 (с,
ЗН), 2,96-2,67 (м, 6Н), 2,04 (квин., У-6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 8Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 6 163,9, 155,4, 155,0, 150,4, 135,3, 128,9, 127,7, 125,9, 123,5, 122,8, 117,6, 68,5, 64,1, 57,9, 57,5, 54,8, 46,6, 45,9, 41,5, 30,2, 28,6, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 обо, 99,1 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,70 хв.; (М--НУ) 454 4.
Приклад 315
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)пропан-2-ілукарбамат
До розчину 3-метокси-1-пропанолу (3,2 мл, 34 ммоль) у М,М-диметилформаміді (200 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 2,02 г, 50,6 ммоль). Через 30 хвилин додають 2,5-дихлорпіразин (5,03 г, 33,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, концентрують і обробляють етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Ма?»25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на
Зо діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують 2-хлор-5- (З-метоксипропокси)піразин у вигляді безбарвного масла (4,47 г, 65 965). Суспензію отриманої сполуки (1,00 г, 4,94 ммоль), етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)пропаноату (1,73 г, 5,43 ммоль) і карбонату калію (4,78 г, 34,6 ммоль) у суміші М,М- диметилформамід/вода, 4:1 (06./06.; 75 мл) дезоксигенують, барботуючи азот через суміш протягом декількох хвилин. Додають дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(і!) (0,087 г, 0,124 ммоль), і Реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом 6 годин. Після цього реакційну суміш концентрують і обробляють етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують етил-2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піразин-2-іл)феніл)-2- метилпропаноат у вигляді безбарвного масла (1,37 г, 77 95). До розчину отриманої сполуки (1,37 г, 3,81 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 25 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (0,800 г, 19,1 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш охолоджують і концентрують.
Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (19 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма2505) і концентрують, і одержують 2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини (1,20 г, 95 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3- ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,74 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 8,36 (шир. с, 1Н), 8,03 (шир. с, 1Н), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,57 (шир. с, 1Н), 7,49-7,32 (м, 2Н), 4,44-4,35 (м, ЗН), 3,49 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,06-2,23 (м, 6Н), 2,00 (квин., У-6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,19 (м, ТОН) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-адв) б 158,9, 154,6, 14911, 144,4, 137,5, 135,5, 134,2, 128,5, 125,2, 123,3, 122,3, 70,1, 68,5, 63,5, 57,9, 55,4, 54,5, 46,9, 45,9, 29,5, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 299,9 95, 98,7 90 (210 ї 254 нм); час утримування 0,84 хв.; (М--Н-) 455,4.
Приклад 316 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)пропан-2- іл)укарбамат бо З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(3-(5-(3-
метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 315) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 8,73 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 8,40-8,33 (м, 1Н), 8,00 (шир. с, 1Н), 7,85-7,76 (м, 1Н), 7,52 (шир. с, 1Н), 7,46-7,33 (м, 2Н), 4,64-4,53 (с, 1Н), 4,40 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 3,49 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,00-2,33 (м, 6Н), 2,00 (квин., У-6,5 Гц, 2Н), 1,95-1,26 (м, 13Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) б 158,8, 154,2, 149,0, 144,5, 137,5, 135,5, 134,2, 128,5, 125,2, 123,3, 122,4, 771, 68,5, 63,5, 57,9, 54,4, 51,4, 47,9, 44,7, 33,5, 30,6, 29,7, 29,5, 28,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 95, »99,9 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (М.Н) 469,4.
Приклад 317
М-(2-(3-(5-(3-Метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)пропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан- 4-карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(3-(5-(3- метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 315) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 5 8,72 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,37 (д, 3-4,8 Гц, 2Н), 6,19 (шир. с, 1Н), 4,39 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 3,49 (т, У-6,2 Гц, 4Н), 3,26 (с,
ЗН), 3,04-2,66 (м, 6Н), 2,00 (квин., У-6,4 Гц, 2Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 8Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,8, 155,4, 150 4, 144,7, 137,4, 135,3, 1341, 128,3, 125,2, 122,9, 122,4, 68,5, 63,5, 57,9, 57,6, 54,8, 46,7, 45,9, 41,5, 30,2, 28,6, 27,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 95,4 95, 97,7 9о (210 ії 254 нм); час утримування 0,78 хв.; (М--Н") 454 4.
Приклад 318
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(б-етоксипіридазин-3-ілуфеніл)пропан-2-іл)укарбамат
Замінюючи З3-метокси-1-пропанол на етанол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 312, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,17- 8,02 (м, 2Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,65-7,34 (м, ЗН), 7,28 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,54 (кв., У-7,0 Гц, 2Н), 4,45-4,33 (м, 1Н), 3,12-2,18 (м, 6Н), 2,05-1,10 (м, 14Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 163,9, 154,7, 154,6, 149,0, 135,6, 128,6, 127,7, 125,8, 124,0, 122,7, 117,6, 70,1, 62,7, 55,3, 54,5, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2, 14,4 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 299,9 Фо, 99,5 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,78 хв.; (М.--Н") 411,3.
Приклад 319 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(3-(б-етоксипіридазин-3-ілуфеніл)/пропан-2-іл)укарбамат
Замінюючи З-метокси-1-пропанол на етанол і хінуклідин-3-сл на проміжну сполуку 3, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 312, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 8,10 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,07 (шир. с, 1Н), 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,60-7,37 (м, ЗН), 7,28 (д, 9У-9,3 Гу, 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,54 (кв., 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,01-2,34 (м, 6Н), 1,98-1,21 (м, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50-46) б 163,9, 154,7, 154,2, 1491, 135,6, 128,5, 127,7, 125,8, 123,9, 122,8, 117,5, 77,1, 62,7, 54,4, 51,4, 47,6, 44,7, 33,4, 30,6, 29,6, 24,7, 22,1, 14,4 м. ч. Чистота по ОР-РХМС »99,9 95, 99,4 95 (210 їі 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (МАН) 425,3.
Приклад 320
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(5-(3З-метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)пропан-2-ілукарбамат
Замінюючи етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат на етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноат, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 315, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,74 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,56 (шир. с, 1Н), 7,45 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 4,55-4,30 (м, ЗН), 3,49 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,08-2,24 (м, 6Н), 2,00 (квин., У-6,4 Гц, 2Н), 1,92-1,19 (м, 11Н) м. ч. "3 ЯМР (100
МГу, ОМ5О-а6) б 158,8, 154,5, 148,9, 144,2, 137,3, 134,2, 133,7, 125,5, 125,2, 70,0, 68,5, 63,4, 57,9, 55,4, 54,3, 46,9, 45,9, 29,3, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 599,9 95, »99,9 965 (210 і 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (М--Н") 455,4.
Приклад 321 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(4-(5-(З-метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)пропан-2- іл)укарбамат
Замінюючи етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат на етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноат і хінуклідин-
З-ол на проміжну сполуку З, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 315, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,74 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (шир. с, 1Н), 7,43 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,39 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 3,49 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,01-2,41 (м, 6Н), 2,00 (квин., 9-64 60 Гц, 2Н), 1,95-1,30 (м, 1З3Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 158,8, 1542, 148,9, 144 2, 137,3,
134,2, 133,6, 125,4, 125,3, 77,1, 68,5, 63,4, 57,9, 54,2, 51,4, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,5, 28,6, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 98,8 95, »99,9 95 (210 ії 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (МАН) 469,4.
Приклад 322
М-(2-(4-(5-(3-Метоксипропокси)піразин-2-ілуфеніл)пропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан- 4-карбоксамід
Замінюючи етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат на етил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноат і хінуклідин-
З-ол на проміжну сполуку 6, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 315, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,73 (д, 9-1,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, У-1,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 4,39 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,49 (т, У-6,2 Гц, 4Н), 3,26 (с, ЗН), 3,09-2,70 (м, 6Н), 2,00 (квин., 9-64 Гу, 2Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,65-1,49 (м, 8Н) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 158,7, 155,4, 150,3, 137,2, 134,2, 133,1, 125,3, 125,2, 68,5, 63,4, 57,9, 57,5, 54,6, 46,6, 46,0, 41,5, 301, 28,6,27,0 м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 299,9 95, »99,9 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,80 хв.; (М.Н) 454,4.
Приклад 323
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піримідин-2-іл)уфеніл)пропан-2-ілукарбамат
До розчину 2-хлорпіримідин-5-олу (5,04 г, 38,6 ммоль) у М,М-диметилформаміді (25 мл) при перемішуванні додають 1-бром-3-метоксипропан (10.8 мл, 96,5 ммоль) і карбонат калію (12,26 г, 88,74 ммоль). Суміш нагрівають при 60 "С протягом ночі, концентрують і обробляють етилацетатом і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма5О) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/«етилацетат, і одержують /2-хлор-5-(3- метоксипропокси)піримідин у вигляді білої твердої речовини (4,90 г, 63 95). Отриману сполуку і етил-2-метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілупропаноат уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Є, і одержують /етил-2-(3-(5-(3- метоксипропокси)піримідин-2-іл/уфеніл)-2-метилпропаноат. До розчину отриманої проміжної сполуки (1,93 г, 5,38 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./об./06.; 36 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,13 г, 16,9 ммоль). Після кип'ятіння зі
Зо зворотним холодильником протягом ночі реакційну суміш охолоджують і концентрують.
Залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (27 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг2505) і концентрують, і одержують 2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піримідин-2-ілуфеніл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини (1,49 г, 84 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3- ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,63 (шир. с, 2Н), 8,36 (шир. с, 1Н), 8,15-8,09 (м, 1Н), 7,61 (шир. с, 1Н), 7,50-7,37 (м, 2Н), 4,44-4,35 (м, 1Н), 4,24 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,50 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,07-2,23 (м, 6Н), 2,00 (квин., 9-64 Гу, 2Н), 1,93-1,21 (м, 11Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,4, 154,6, 151,4, 148,7, 144,0, 136,7, 128,3, 126,3, 124,7, 70,0, 68,2, 65,8, 58,0, 55,4, 54,4, 47,0, 45,9, 29,5, 28,68, 25,2, 242,19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 96,8 оо, 97,9 9о (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (М--Н") 4554.
Приклад 324 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(3-(5-(З-метоксипропокси)піримідин-2-ілуфеніл)пропан-2- іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(3-(5-(3- метоксипропокси)піримідин-2-іл)уфеніл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 323) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) б 8,63 (с, 2Н), 8,34 (шир. с, 1Н), 8,15-8,09 (м, 1Н), 7,50 (шир. с, 1Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 4,63-4,53 (м, 1Н), 4,24 (т, 9-64 Гц, 2Н), 3,50 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,99-2,32 (м, 6Н), 2,01 (квин., У-6,6 Гц, 2Н), 1,96-1,29 (м, 11Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-адв) б 156,5, 1542, 151,4, 148,7, 144,0, 136,7, 128,2, 126,3, 124,6, 123,6, 77,1, 68,2, 65,8, 58,0, 54,3, 51,5, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,7, 29,4, 28,8, 24,7, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 96,8 95, 98,2 90 (210 ії 254 нм); час утримування 0,80 хв.; (М.--Н") 469,4.
Приклад 325 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(4-(4-(2-метоксіетил)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)усечовина
До розчину 1-бром-4-(2-метоксіетил)бензолу (2,09 г, 9,73 ммоль) у діізопропіламіні (10 мл) при перемішуванні додають йодид мідік(І) (0,185 г, 0,973 ммоль) і трет-бутил(2-метилбут-3-ин-2- іл)укарбамат (2,14 г, 11,7 ммоль). Через суміш барботують азот протягом декількох хвилин, і потім додають дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюції) (0,342 г, 0,487 ммоль). Реакційну суміш бо кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, розбавляють етилацетатом і водою і фільтрують через шар целіту. Органічний шар фільтрату промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Маг25О04) і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують трет-бутил(4-(4-(2-метоксіетил)феніл)-2-метилбут-З-ин-2-іл)укарбамат у вигляді жовтогарячого масла (2,22 г, 72 9Уо). До розчину отриманої сполуки (2,22 г, 6,99 ммоль) у 1,4- діоксані (20 мл) при перемішуванні додають 4 М розчин хлороводню в 1,4-діоксані (20 мл). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують і обробляють 1 н соляною кислотою і діетиловим ефіром. Водний шар підлуговують (рН-10), додаючи концентрований гідроксид амонію, і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О54) і концентрують, і одержують 4-(4-(2-метоксіетил)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-амін у вигляді жовтого масла (1,07 г, 70 95). Отриману сполуку і проміжну сполуку 2 уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури У, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,28-7,16 (м, 4Н), 5,99 (шир. с, 1Н), 5,75 (Бг 5, 1Н), 3,52 (т, 9У-6,7 Гц, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 2,80 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 2,77-2,50 (м, 6Н), 2,00-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 7Н), 1,44-1,20 (м, 2Н), 0,73 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О- дв) б 156,8, 139,3, 131,0, 129,0, 120,5, 94,8, 79,3, 72,4, 62,7, 57,8, 53,4, 46,6, 46,4, 46,3, 35,1, 29,8, 29,8, 27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 299,9 95, »99,9 95 (210 їі 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (М.--Н") 398,5.
Приклад 326 1-(4-(4-(2-Метоксіетилуфеніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3З-іл)усечовина
З використанням загальної процедури .) і уведення у взаємодію 4-(4-(2-метоксіетил)феніл)- 2-метилбут-3-ин-2-аміну (отриманого так, як описано в прикладі 325) і проміжної сполуки 17 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,27-7,16 (м, 4Н), 5,95 (шир. с, 1Н), 5,73 (шир. с, 1Н), 3,51 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,79 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,76-2,50 (м, 6Н), 1,96-1,91 (м, 1Н), 1,91-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,46 (м, 7Н), 1,43-1,09 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-73 Гц,
ЗН) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,8, 139,3, 131,0, 128,9, 120,5, 94,8, 79,3, 72,4, 631, 57,8, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,9, 35,1, 29,8, 29,7, 28,2, 22,6, 22,3, 16,7, 14,6 м. ч. Чистота по ОрР-
РХМС 299,9 Фо, »99,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,91 хв.; (МН) 412,6.
Приклад 327
Зо 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(4-(4-(метоксиметил)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)усечовина
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетил)бензол на 1-бром-4-(метоксиметил)бензол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 7,49-7,15 (м, 4Н), 5,99 (шир. с, 1Н), 5,74 (шир. с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,84-2,55 (м, 6Н), 2,02-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,46 (м, 7Н), 1,45- 1,19 (м, 2Н), 0,73 (т, У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 156,8, 138,3, 131,0, 127,5, 121,9, 95,2, 79,2, 73,1, 62,8, 57,6, 53,4, 46,6, 46,4, 46,3, 29,8,29,7,27,8,27,7,226,22,2,8,0 м. ч.
Чистота по ОР-РХМС 100 9», 100 Фо (210 ії 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (М--Н-) 384,5.
Приклад 328 1-(4-(4-("(Метоксиметил)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3-іл)усечовина
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетил)бензол на 1-бром-4-(метоксиметил)бензол і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 17, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,40-7,19 (м, 4Н), 5,96 (шир. с, 1Н), 5,72 (шир. с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,80-2,52 (м, 6Н), 1,97-1,92 (м, 1Н), 1,92-1,79 (м, 1Н), 1,79-1,64 (м, 2Н), 1,64-1,44 (м, 7Н), 1,42-1,31 (м, 1Н), 1,31-1,09 (м, ЗН), 0,82 (т, 9-7,3 Гц, ЗН) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,8, 138,3, 131,0, 127,5, 121,9, 95,2, 79,2, 73,1, 63,1, 57,5, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,9, 29,8, 29,7, 28,2, 22,6, 22,3, 16,7, 14,6 м. ч. Чистота по
ОР-РХМО 100 обо, 100 Фо (210 ї 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (М--Н") 398,5.
Приклад 329
Хінуклідин-3-іл(4-(4-(2-метоксіетокси)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-ілукарбамат
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетил)бензол на 1-бром-4-(2-метоксіетокси)бензол і проміжну сполуку 2 на хінуклідин-3-ол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 7,35 (шир. с, 1Н), 7,26 (д, у3-8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,63-4,51 (с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,30 (с,
ЗН), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,77-2,41 (м, 5Н), 1,92-1,71 (м, 2Н), 1,64-1,40 (м, 8Н), 1,36-1,24 (м, 1Н) м. ч. 136 ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 158,2, 148,8, 132,7, 129,9, 114,7, 114,6, 92,7, 79,4, 702, 67,0, 58,1, 55,5, 46,9, 46,8, 46,0, 29,4, 25,3, 24,2, 19,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,76 хв.; (МН) 387,5.
Приклад 330 1-(4-(4-(2-Метоксіетокси)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3-іл)усечовина 60 Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетил)бензол на 1-бром-4-(2-метоксіетокси)бензол і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 17, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,24 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,93 (шир. с, 1Н), 5,71 (шир. с, 1Н), 4,19-3,97 (м, 2Н), 3,80-3,58 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,83-2,50 (м, 6Н), 1,99-1,45 (м, 11Н), 1,45-1,07 (м, 4Н), 0,83 (т, 9-72 Гц, ЗН) м. ч. 6
ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 6 158,2, 156,8, 132,6, 114,9, 114,6, 93,7, 79,2, 70,3, 67,0, 63,0, 581, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 29,9, 29,68, 28,2, 22,6, 22,2, 16,7, 14,6 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (МАН) 478,6.
Приклад 331
Хінуклідин-3-іл(4-(4-(3-метоксипропокси)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-ілукарбамат
Замінюючи /1-бром-4-(2-метоксіетил)/бензол на 1-бром-4-(З-метоксипропокси)бензол і проміжну сполуку 2 на хінуклідин-3-ол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,35 (с, 1Н), 7,29-7,18 (м, 2Н), 6,95-6,76 (м, 2Н), 4,57 (с, 1Н), 4,01 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,45 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,1-2,99 (м, 1Н), 2,76-2,43 (м, 5Н), 1,97-1,72 (м, 4Н), 1,63-1,40 (м, 8Н), 1,35-1,25 (м, 1Н) м. ч. "С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-4в) 6 158,3, 158,3, 132,7, 132,6, 114,6, 114,6, 92,7, 79,4, 68,4, 64,7, 57,9, 55,5, 46,8, 45,9, 29,5, 28,8, 25,3, 24,2, 19,3 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (М--НУ) 401,5.
Приклад 332 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2-метил-4-(4-(піридин-3-ілметокси)метил)феніл)бут-3-ин-2- іл)усечовина
Замінюючи /1-бром-4-(2-метоксіетил)бензол на /3-((4-бромбензил)окси)метил)піридин (отриманий так, як описано в прикладі 215), використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,72-8,36 (м, 2Н), 7,89-7,65 (м, 1Н), 7,59-7,07 (м, 5Н), 6,08 (шир. с, 1Н), 5,89 (шир. с, 1Н), 4,56 (шир. с, 4Н), 2,94-2,37 (м, 6Н), 2,15-1,12 (м, 13Н), 0,74 (шир. с, ЗН) м. ч. 3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,8, 148,9, 148,8, 138,1, 135,4, 133,7, 131,1, 127,6, 123,5, 122,0, 95,3, 79,2, 71,2, 69,1, 62,1, 53,4, 46,6, 46,2, 46,0, 29,68, 29,7, 27,7, 27,5, 22,0, 21,7, 7,9 м. ч. Чистота по ШР-РХМС 99,90 95, 99,6 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,61 хв.; (МАНУ/2) 231 4.
Приклад 333
Зо 1-(2-метил-4-(4-(піридин-3-ілметокси)метил)феніл)бут-3-ин-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3- іл)усечовина
Замінюючи /1-бром-4-(2-метоксіетил)бензол на /3-((4-бромбензил)окси)метил)піридин (отриманий так, як описано в прикладі 215) і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 17, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,79-8,38 (м, 2Н), 7,77 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,53-7,10 (м, 5Н), 6,04 (шир. с, 1Н), 5,84 (шир. с, 1Н), 4,56 (шир.с, 4Н), 2,94-2,47 (м, 6Н), 2,06-1,00 (м, 15Н), 0,83 (т,
У-7,1 Гц, ЗН) м. ч. "3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 156,9, 148,9, 148,8, 138,1, 135,4, 133,6, 131,1, 127,5, 123,5, 122,0, 95,3, 79,2, 71,2, 69,1, 62,7, 53,2, 46,6, 46,3, 46,2, 37,8, 29,8, 29,7, 28,1, 22,3, 22,0, 16,6, 14,5 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 99,9 95, 99,9 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,67 хв.; (МАНУ) 475,5.
Приклад 334
Хінуклідин-3-іл(4-(4-((3,3-диметилбутил)сульфоніл)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-ілукарбамат
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетилубензол на 1-бром-4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)бензол (отриманий так, як описано в прикладі 245) і проміжну сполуку 2 на хінуклідин-3-ол, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,88 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,51 (шир. с, 1Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 2,80-2,50 (м, 5Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,65-1,43 (м, 8Н), 1,43-1,27 (м, ЗН), 0,81 (с, 9Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-дв) б 154,5, 138,0, 132,0, 128,0, 128,0, 98,1, 78,4, 70,3, 55,3, 51,3, 46,8, 46,8, 45,9, 35,4, 29,8, 29,1, 28,6, 25,2, 24,0, 19,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 90,0 Фо, 99,6 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,95 хв.; (М--Н) 461.
Приклад 335 1-Азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл(4-(4-((3,3-диметилбутил)сульфоніл)феніл)-2-метилбут-3-ин-2- іл)укарбамат
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетилубензол на 1-бром-4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)бензол (отриманий так, як описано в прикладі 245) і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 3, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,88 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,44 (шир. с, 1Н), 4,80-4,72 (м, 1Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 2,98-2,62 (м, 6Н), 60 02,01-1,50 (м, 12Н), 1,47-1,33 (м, ЗН), 0,81 (с, 9Н) м. ч. 3С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 154 2,
138,0, 132,0, 128,0, 128,0, 98,2, 78,4, 77,6, 51,4, 51,3, 47,7, 46,7, 44,6, 35,5, 33,4, 30,6, 29,8, 29,2, 28,6, 24,6, 22,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,96 хв.; (Ману) 475.
Приклад 336 1-(4-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфоніл)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)усечовина
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетилубензол на 1-бром-4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)бензол (отриманий так, як описано в прикладі 245) і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 5, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,88 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,90-2,70 (м, 6Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 1,88-1,64 (м, ЗН), 1,62-1,42 (м, 8Н), 1,42-1,25 (м, 6Н), 0,81 (с, 9Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц,
ОМ50-дв) б 156,7, 137,8, 131,9, 128,3, 128,0, 99,5, 78,1, 57,3, 52,7, 51,3, 48,0, 46,4, 44,9, 38,9, 36,2, 35,4, 29,8, 29,7, 29,5, 28,6, 26,1, 24,1, 23,7 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,94 хв.; (М--Н") 488.
Приклад 337 1-(4-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфоніл)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетилубензол на 1-бром-4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)бензол (отриманий так, як описано в прикладі 245) і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 1, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,88 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 2,75-2,56 (м, 6Н), 1,96-1,91 (м, 1Н), 1,81-1,51 (м, 8Н), 1,45-1,33 (м, 7Н), 0,81 (с, 9Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 6 156,7, 137,9, 131,9, 128,3, 128,0, 99,4, 78,1, 63,4, 51,3, 50,9, 46,5, 46,2, 46,0, 35,4, 30,4, 29,6, 29,5, 28,6, 25,0, 22,9, 22,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,8 95, 99,2 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,93 хв.; (МАН) 474.
Приклад 338 1-(4-(4-((3,3-Диметилбутил)сульфоніл)феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(3-етилхінуклідин-3-
Зо іл)усечовина
Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетилубензол на 1-бром-4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл)бензол (отриманий так, як описано в прикладі 245), використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,88 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 3,29- 3,21 (м, 2Н), 2,76-2,53 (м, 6Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,49 (м, 7Н), 1,42-1,20 (м,
АН), 0,81 (с, 9Н), 0,73 (т, У-7,3 Гц, ЗН) м. ч. "3С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 6 156,7, 137,9, 131,9, 128,2, 128,0, 99,4, 78,1, 62,8, 55,5, 51,3, 46,5, 46,4, 46,3, 35,4, 29,8, 29,6, 29,5, 28,6, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 8,0 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 97,5 95, 98,3 905 (210 ії 254 нм); час утримування 0,96 хв.; (МАН") 488.
Приклад 339 1-(4-(4-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)уфеніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина
До суспензії алюмогідриду літію (1,81 г, 47,7 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 "С) додають по краплях протягом 15 хвилин розчин 2-(4- бромфеніл)-2-метилпропаноату (11,25 г, 41,47 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл). Реакційну суміш перемішують при охолодженні протягом 1 години, і потім реакцію гасять, додаючи поступово етилацетат («15 мл). Ще через 20 хвилин реакційну суміш розбавляють 1 н соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають 1 н соляною кислотою і розсолом, сушать (Маг505) і концентрують, і одержують 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропан-1-ол у вигляді білої твердої речовини (9,50 г, 100 95). До розчину сирого спирту (1,92 г, 8,38 ммоль) у
М,М-диметилформаміді (17 мл) при перемішуванні додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 0,402 г, 10,1 ммоль). Через 20 хвилин додають по краплях через шприц йодметан (0,70 мл, 10,9 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі, концентрують і обробляють етилацетатом і водою. Органічний шар промивають водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать (Маг250О05) і концентрують. Сирий матеріал очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують 1-бром-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)бензол у вигляді безбарвного масла (1,26 г, 62 95). Замінюючи 1-бром-4-(2-метоксіетилубензол на тільки що отриману проміжну сполуку і проміжну сполуку 2 на проміжну сполуку 1, використовують послідовність реакцій, описану в 60 прикладі 325, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,34 (д,
3У-8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 3,34 (с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,82-2,57 (м, 6Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,55 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 1,47-1,18 (м, 11Н) м. ч. С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-дв) б 156,7, 147,6, 130,7, 126,2, 120,2, 94,7, 81,6, 79,3, 63,2, 58,6, 50,8, 46,6, 46,1, 45,9, 38,8, 30,4, 29,8, 29,68, 25,8, 25,0, 22,7, 22,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,5 95 (210 і 254 нм); час утримування 0,94 хв.; (МН) 412,5.
Приклад 340
Хінуклідин-3-іл(2-(2-(4-(3-метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)упропан-2-іл)укарбамат
До суспензії 4-метокситіобензаміду (9,99 г, 59,7 ммоль) у етанолі (75 мл) при перемішуванні додають 4-хлорацетоацетат (8,1 мл, 60 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім додають ще 4-хлорацетоацетат (0,81 мл, 6,0 ммоль), і знову кип'ятять зі зворотним холодильником. Після ще 4 годин нагрівання реакційну суміш концентрують і обробляють етилацетатом і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар об'єднують з іншими етилацетатними екстрактами, сушать (Маг250О5) і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують етил-2-(2-(4-метоксифеніл)тіазол-4-іляуацетат у вигляді масла блідо-бурштинового кольору (14,5 г, 87 95). До розчину отриманої сполуки (14,48 г, 52,2 ммоль) у
М,М-диметилформаміді (125 мл) при перемішуванні частинами протягом 15 хвилин додають гідрид натрію (60 956 дисперсія в мінеральному маслі; 6,27 г, 157 ммоль). Отриману червону суспензію охолоджують (02С) і обробляють по краплях протягом 10 хвилин йодметаном (9,80 мл, 157 ммоль). Крижану баню прибирають, і реакційну суміш перемішують протягом 4 годин, потім концентрують і обробляють етилацетатом і водою. Органічний шар промивають ще двічі водою, сушать (Маг25054) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують етил-2-(2-(4- метоксифеніл)тіазол-4-іл)-2-метилпропаноат у вигляді масла блідо-бурштинового кольору (14,12 г, 89595). До розчину отриманої проміжної сполуки (14,12 г, 46,24 ммоль) у метиленхлориді (250 мл) при перемішуванні по краплях протягом 5 хвилин додають трибромід бору (11,0 мл, 116 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакцію гасять, поступово додаючи метанол (20 мл), і потім суміш концентрують. Залишок розчиняють у метанолі (250 мл) і концентрованою сірчаною кислоті (7,0 мл). Розчин при перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин, концентрують і обробляють етилацетатом і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар об'єднують з іншим етилацетатним екстрактом, сушать (Ма»50О4) і концентрують, і одержують метил-2-(2-(4-гідроксифеніл)тіазол-4- іл)у-2-метилпропаноат у вигляді білої твердої речовини (12,56 г, 98 95). До розчину 1-бром-3- метоксипропану (1,66 г, 10,8 ммоль) в ацетоні (30 мл) при перемішуванні додають проміжний фенол (2,00 г, 7,21 ммоль) і карбонат калію (1,25 г, 9,04 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, фільтрують і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують метил-2-(2-(4-(З3-метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)-2-метилпропаноат у вигляді смоли блідо-бурштинового кольору (2,47 г, 98 95). До розчину отриманої сполуки (2,45 г, 7,01 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (об./06./06.; 45 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,47 г, 35,0 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують і обробляють водою і діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (40 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О»4) і концентрують, і одержують 2-(2-(4-(3-метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)-2- метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (2,19 г, 93 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді м'якої густої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400
МГу, ОМ50-ав) 6 7,82 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,24 (шир. с, 1Н), 7,03 (д, 9-8,9 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (м, 1Н), 4,07 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,09-2,26 (м, 6Н), 2,02- 1,91 (м, 2Н), 1,91-1,03 (м, 11Н) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-адв) б 165,8, 162,4, 160,0, 154,6, 127,5, 126,1, 114,9, 112,1, 70,1, 68,4, 64,8, 57,9, 55,4, 53,5, 46,9, 45,9, 28,9, 28,3, 25,2, 242, 19,2 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 обо, 100 Фо (210 ї 254 нм); час утримування 0,87 хв.; (М--Н") 460.
Приклад 341 1-Азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл(2-(2-(4-(З-метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)упропан-2- ілукарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(2-(4-(3- метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 340) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 7,81 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,29 (шир. с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,68-4,60 60 (м, 1Н), 4,07 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,48 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,00-2,51 (м, 6Н), 2,03-1,30 (м,
15Н) м. ч. "30 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-дв) б 165,7, 163,0, 160,0, 154,3, 127,5, 126,2, 114,9, 11211, 771, 68,4, 64,8, 57,9, 53,4, 51,4, 47,7, 44,7, 33,4, 30,6, 28,9, 28,3, 24,7, 22,1 м. ч. Чистота по ОрР-
РХМС 100 9, 100 90 (210 і 254 нм); час утримування 0,88 хв.; (М--Н"У) 474.
Приклад 342
М-(2-(2-(4-(3-Метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)пропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(2-(4-(3- метоксипропокси)феніл)тіазол-4-іл)-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 340) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 7,81 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 4,08 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,26 (с, ЗН), 2,95-2,74 (м, 6Н), 2,01-1,88 (м, 4Н), 1,69- 1,53 (м, 8Н) м. ч. "ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав) б 165,4, 164,2, 160,0, 155,6, 127,4, 126,2, 114,9, 111,6, 68,4, 64,8, 57,9, 57,5, 54,0, 46,9, 45,9, 41,3, 28,9, 28,8, 26,9 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,82 хв.; (М.--НУ) 459.
Приклад 343
Хінуклідин-3-іл(2-(2-(4-(2-метоксіетокси)феніл)тіазол-4-іл)упропан-2-ілукарбамат
До розчину 2-брометилметилового ефіру (1,88 г, 13,5 ммоль) в ацетоні при перемішуванні додають метил-2-(2-(4-гідроксифеніл)тіазол-4-іл)-2-метилпропаноат (отриманий так, як описано в прикладі 185; 2,00 г, 7,21 ммоль) і карбонат калію (1,56 г, 11,3 ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі суміш обробляють, додаючи ще 2-брометилметиловий ефір (1,88 г, 13,5 ммоль) і карбонат калію (1,56 г, 11,3 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником ще протягом ночі, фільтрую і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнта сумішей гексан/етилацетат, і одержують метил-2-(2-(4-(2-метоксіетокси)феніл)тіазол-4-іл)-2- метилпропаноат у вигляді білої твердої речовини (2,71 г, 90 95). До розчину отриманої сполуки (2,71 г, 8,08 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:1:1 (0б./о06б./06.; 50 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (1,70 г, 40,5 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують і обробляють водою і діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (41 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг2505) і концентрують, і одержують 2-(2-(4-(2-метоксіетокси)феніл)тіазол-4- іл)у-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (2,57 г, 99 95). Отриману сполуку і хінуклідин-3-ол уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) 5 7,82 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 7,24 (шир. с, 1Н), 7,04 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,49- 441 (м, 1Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,11-2,87 (м, 1Н), 2,86-2,19 (м, 5Н), 1,92-1,16 (м, 11Н) м. ч. 73С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) б 165,7, 162,9, 159,9, 154,6, 127,5, 126,2, 114,9, 112,2, 70,3, 70,1, 67,1, 58,2, 55,4, 53,5, 46,9, 45,9, 28,3, 25,2, 24,3, 19,2 м. ч. Чистота по
ОР-РХМС 100 обо, 100 Фо (210 ї 254 нм); час утримування 0,85 хв.; (М--Н") 446.
Приклад 344 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2-(2-(4-(2-метоксіетокси)феніл)тіазол-4-іл)упропан-2- іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /-2-(2-(4-(2- метоксіетокси)феніл)тіазол-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 343) і проміжної сполуки З одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 7,81 (д, ,7-8,8 Гц, 2Н), 7,29 (шир. с, 1Н), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,04 (д, ,7-8,8 Гц, 2Н), 4,67-4,60 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,00-2,50 (м, 6Н), 1,99-1,25 (м, 13Н) м. ч. "3 ЯМР (100 МГц, ОМ5О-дв) б 165,7, 163,0, 159,9, 154,3, 127,5, 126,2, 114,9, 1121, 771, 70,3, 67,1, 58,2, 53,4, 51,4, 47,6, 44,7, 33,4, 30,6, 28,3, 24,7, 22,1 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 Фо (210 і 254 нм); час утримування 0,86 хв.; (М.--НУ) 460.
Приклад 345
М-(2-(2-(4-(2-Метоксіетокси)феніл)тіазол-4-ілупропан-2-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
З використанням загальної процедури Н і уведення у взаємодію /2-(2-(4-(2- метоксіетокси)феніл)тіазол-4-іл)у-2-метилпропанової кислоти (отриманої так, як описано в прикладі 343) і проміжної сполуки 6 одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 7,82 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 4,20-4,10 (м,
ЗН), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,96-2,73 (м, 6Н), 2,00-1,88 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 8Н) м. ч. "З3С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) б 165,4, 164,2, 159,9, 155,6, 127,4, 126,3, 114,9, 111,7, 70,3, 67,1, 58,2, 57,5, 54,0, 46,9, 45,9, 41,2, 28,68, 26,68 м. ч. Чистота по ОР-РХМС 100 Фо, 100 95 бо (210 і 254 нм); час утримування 0,79 хв.; (М--НУ) 445.
Приклад 346
Хінуклідин-З3-іл-2-(5-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піридин-2-іл)упропан-2-іл)укарбамат
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію 5-бромпіколінонітрилу і 2-(4- (2-метоксіетокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану одержують 5-(4-(2- метоксіетокси)феніл)піколінонітрил. Трихлорид церію (8,05 г, 21,6 ммоль) завантажують у колбу і сушать при нагріванні (170 "С) у вакуумі протягом З годин. Тверду речовину розчиняють у тетрагідрофурані (20 мл) і енергійно перемішують протягом 30 хвилин. Суспензію охолоджують до -78 "С і обробляють, додаючи по краплях 3,0 М розчин метиллітію в діетиловому ефірі (7,2 мл, 21,6 ммоль). По закінченні додавання реакційну суміш перемішують при -78 "С протягом 1 години, і потім додають розчин отриманого вище арилборату (1,83 г, 7,20 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл). Суміш витримують при -78 "С протягом 2 годин і потім нагрівають до кімнатної температури. У цей час реакцію гасять, додаючи водний гідроксид амонію (10 мл), і суміш фільтрують через шар целіту. Фільтрат екстрагують етилацетатом, і об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать (Маг25О4) і концентрують. Залишок очищають флеш- хроматографією на діоксиді кремнію з використанням елюенту етилацетату, і одержують 2-(5- (4-(2-метоксіетокси)феніл)піридин-2-іл)пропан-2-амін у вигляді жовтої твердої речовини (0,800 г, 3990). До суспензії отриманої проміжної сполуки (0,500 г, 1,75 ммоль) у воді (10 мл) і концентрованій соляній кислоті (0,44 мл) при перемішуванні додають толуол (10 мл). Суміш охолоджують (0 "С) і обробляють, одночасно протягом 1 години, розчином трифосгену (0,776 г, 2,62 ммоль) у толуолі (10 мл) і розчином бікарбонату натрію (2,2 г, 26 ммоль) у воді (20 мл). По закінченні додавання реакційну суміш перемішують ще 30 хвилин, і потім верхній толуольний шар видаляють і сушать (Ма»5О»4). У той же час розчин хінуклідин-3-олу (0,445 г, 3,64 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при перемішуванні обробляють гідридом натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 0,154 г, 3,85 ммоль). Отриману суміш перемішують протягом 5 хвилин, гасять, додаючи розсіл (5 мл), і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Маг2504) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією з оберненою фазою на діоксиді кремнію, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б 8,70-8,70 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,49-7,47 (д, 3-9,0 Гц, 2Н), 7,45-7,43 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,03-7,01 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,63 (шир. с, 1Н), 4,68-4,66
Зо (м, 1Н), 4,16 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,77 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,45 (с, ЗН), 3,19-2,70 (м, 6Н), 2,15-1,89 (м, 2Н), 1,76 (с, 6Н), 1,73-1,36 (м, ЗН) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 162,7, 158,9, 154,9, 145,9, 134,8, 134,3, 130,1, 128,1, 119,2, 115,2, 71,0, 70,8, 67,4, 59,2, 55,9, 55,7, 47,4, 46,5, 46,4, 27,9, 25,4, 24,6, 19,5 м. ч. Чистота по РХМС »99 95 (214 ї 254 нм); час утримування 1,32 хв.; (М--НУ) 440,2.
Приклад 347 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(5-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піридин-2-ілупропан-2- ілкарбамат
Замінюючи хінуклідин-3-ол на проміжну сполуку З, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 346, і одержують вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,71 (с, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,50 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 4,85-4,82 (м, 1Н), 4,18 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,79 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,12-2,76 (м, 6Н), 2,35-1,43 (м, 1З3Н) м. ч. С ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 162,7, 158,9, 154,6, 145,9, 134,9, 134,3, 130,1, 128,1, 119,2, 115,2, 77,9, 71,0, 67,4, 59,2, 56,0, 51,6, 48,1, 45,0, 33,5, 30,4, 29,7, 28,0, 24,7, 22,0 м. ч. Чистота по РХМС 297 9ро (214 і 254 нм); час утримування 1,02 хв.; (М.Н) 454,2.
Приклад 348 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(5-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піридин-2-ілупропан-2- ілкарбамат (окремий енантіомер А)
З використанням загальної процедури Е і уведення у взаємодію метил-2-(5-бромпіридин-2- іл)-2-метилпропаноату (Ого. Гей., 2005, 7(21), 4585-4588) і 4-(2-метоксіетокси)феніл)боронової кислоти одержують метил-2-(5-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піридин-2-іл)-2-метилпропаноат. До розчину отриманої сполуки (7,00 г, 21,3 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/етанол/вода, 1:11 (об./о6./о6.; 135 мл) при перемішуванні додають моногідрат гідроксиду літію (2,68 г, 63,9 ммоль).
Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрують і обробляють водою і діетиловим ефіром. Водний шар обробляють 1,0 н соляною кислотою (61,4 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма»5О4) і концентрують, і одержують 2-(5-(4-(2- метоксіетокси)феніл)піридин-2-іл)-2-метилпропанову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (5,90 г, 8895). Отриману сполуку і проміжну сполуку 15 уводять у взаємодію відповідно до загальної процедури Н, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не 60 зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,74 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,96 (дд,
у-8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,51 (шир. с, 1Н), 7,44 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,69-4,57 (м, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,00-2,42 (м, 6Н), 1,98-1,33 (м, 1ТЗН) м. ч. ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-4дв) б 163,9, 158,5, 154,2, 145,4, 134,0, 132,8, 129,4, 127,8, 119,0, 115,1, 77,2, 70,4, 67,0, 58,2, 56,1, 51,4, 47,8, 44,6, 33,5, 30,6, 28,2, 24,7,22,2 м. Ч.
Чистота по ОР-РХМС 100 95, 100 90 (210 ії 254 нм); час утримування 0,65 хв.; (М'нН") 454 4.
Приклад 349 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-2-(5-(4-(2-метоксіетокси)феніл)піридин-2-ілупропан-2- іл)укарбамат (окремий енантіомер В)
Замінюючи проміжну сполуку 15 на проміжну сполуку 16, використовують послідовність реакцій, описану в прикладі 348, і одержують вказану в заголовку сполуку. Дані ЯМР відповідають даним приклада 348. Чистота по ОР-РХМС 100 95, 99,4 95 (210 ї 254 нм); час утримування 0,65 хв.; (М--Н-) 454 4.
Приклад 350
Інгібування активності глюкозилцерамід-синтази деякими сполуками за винаходом вимірюють 1) мікросомним аналізом, у якому ВЕРХ вимірюють безпосередньо конверсію цераміду в глюкозилцерамід, і 2) іншим клітинним фенотиповим аналізом, яким контролюють експресію на поверхні клітин ліпіду М даун-регуляції за допомогою антитілоопосередковуваної імунофлуоресценції. Клітинний аналіз виконують на двох різних типах клітин В16 і С32. В іншому клітинному аналізі також оцінюють життєздатність клітин.
Результати таких аналізів представлені нижче в таблиці 1. "Номер сполуки" у таблиці відповідає сполуці, розкритій в прикладі під таким же номером. Результати мікросомного аналізу виражені як "ЗС5 ІСво, що означає концентрацію сполуки, яка викликає 50 95 інгібування активності глюкозилцерамід-синтази. Результати клітинних аналізів (виконаних у двох різних клітинних системах, тобто, на клітинах меланоми миші В16 і меланоми людини С32) виражені як "ЗМ3З В16 ІСво" або "ЗМ3 С32 ІСво" для аналізу на В16 і аналізу на С32, відповідно.
Такі величини представляють концентрацію сполуки, яка викликає 50 95 інгібування експресії
СМЗ на поверхні клітин. Результати аналізів на життєздатність виражені у вигляді "Життєздатність, В16б ІСво" або "Життєздатність, С32 ІСво", відповідно. Такі величини представляють концентрацію сполуки, яка викликає загибель 50 95 клітин. Величини понад 10
Зо представляють відсутність загибелі клітин. дат. | жит,
Но- Но- асв ОМ ОМ Я здатність мер Назва сполуки мер ІСво В16 с32 ні ІСЗ2 спол. пр-да| (мкМ) (мкм) (мкм) вів ІСво (мкм) (мкм) 4-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(3- 1 |метилхінуклідин-3-іл)піперазин-!| 1 0,719 1,26 0,109 7,16 10. 1-карбоксамід 4-(1,1-Біфеніл|-4-іл)-М- 2 | (хінуклідин-З-іл) 2 6,93 1,6 0,667 5,28 7,58 піперазин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(1- азабіциклої3.2.21
З нонан-4-іл)піперазин-1- З 10,9 6,84 1,0 4,18 2.51 карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(4- метил-1- 4 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 4 1,0 1,38 0,0625 6,16 6,31 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(1,1-Біфеніл|-4-іл)піперазин- 5 |1-іл(1,4-діазабіцикло!ї3.2.21) 5 30. 2,0 2,0 2,0 2,0 нонан-4-іл)уметанон
Хінуклідин-З3-іл-4-(11,1-біфеніл|- 8 діреразинкарооксилат 05638200 100 52 аа 4-феніл-М-(хінуклідин-3-
М-(1-Азабіцикло!/3.2.2|нонан-4- іл)-4-фенілпіперазин-1- 3,31 »10 0,518 10. 10. карбоксамід
М-(З-метилхінуклідин-3-іл)-4- 9 фенілпіперамн нарооаня 9 | 22 0078001
М-(4-Метил-1- |азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- | 10 14,7 »10 424 10. 10. фенілпіперазин-1-карбоксамід 1,4-Діазабіцикло!|3.2.21 11 |нонан-4-іл(4-фенілпіперазин-1-| 11 20,8 »10 »10 10. 10. іл)уметанон
Хінуклідин-З-іл-4- 4-(1,1-Біфеніл|-З-іл)-М- 13 | (хінуклідин-З-іл) 13 2,47 0,697 8,59 10. піперазин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(1- азабіциклої3.2.21 14 нонан-4-іл)піперазин-1- 14 0,705 3,39 0108 6,79 10. карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(3- | метилхінуклідин-З-іл)піперазин-| 15 0,839 0,368 0,172 10. 10. 1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(4- метил-1- 16 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 16 | 0,0495 0,181 0,0124 6,76 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)піперазин- 17. |1-іл1,4-діазабіцикло!ї3.2.21) 17 12,2 6,31 6,36 10. 10. нонан-4-іл)уметанон
Хінуклідин-З3-іл-4-(11,1-біфеніл|- 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-4- 19 |(П,1-біфеніл|-З-іл)піперазин-1-| 19 2,67 1,48 0,456 7,09 карбоксилат 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-З-іл-4- |(П,1-біфеніл|-З-іл)піперазин-1-| 20 16,6 4,47 10,7 71 15,1 карбоксилат 4-(П1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(3- 21 |етилхінуклідин-3-іл)піперазин- | 21 0,288 0,168 0,0252 7,23 3,16 1-карбоксамід 4-(4-Фтор-(И1,1-біфеніл|-З-іл)-М- (4-метил-1- 22 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 22 0,613 0,629 0,0411 7,06 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід
М-(З-етилхінуклідин-3-іл)-4-(47- 23 | фтор-П1,1-біфеніл|-3- 23 1,58 0,351 0,0909 7,07 3,16 іл)упіперазин-1-карбоксамід 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-4- 24 | (4 фтор-П1,1-біфеніл|-3- 24 9,52 1,68 1,08 3,61 3,98 іл)/піперазин-1-карбоксилат 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-З-іл-4- | (4-фтор-П1,1-біфеніл|-3- 25 3,48 4,86 9,38 5,39 5,41 іл)/піперазин-1-карбоксилат
М-(4-Метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- 26 |(З-(піримідин-2- 26 »10 0,36 10. 10. іл)уфеніл)піперазин-1- карбоксамід
М-(4-Метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- 27 | (З-(піримідин-5- 27 16,5 »10 0,798 10. 10. іл)уфеніл)піперазин-1- карбоксамід 4-(3-Ізопропілфеніл)-М-(4- метил-1- 28 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 28 1,59 1,44 0,0866 10. 3,16 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(3-Диклогексилфеніл)-М-(4- метил-1- 23 азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 23 0,309 2,656 0,0382 7,81 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-2-метил-
М-(4-метил-1- зо азабіциклої|3.2.2Інонан-4- зо 0,376 0,864 0,0639 7,64 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-3-метил-
М-(4-метил-1-
З азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 31 | 0,00406| 0,0707 0,00151 7,62 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-3-іл)-3-метил-
М-(4-метил-1- 32 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 32 0,544 0,462 0,0465 7,29 3,16 іл)упіперазин-1-карбоксамід 1-(4-Фтор-И1,1-біфеніл|-З-іл)-М- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-Фтор-И1,1-біфеніл|-З-іл)-М- (4-метил-1- 34 азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 34 | 0,00478 0,079 0,000872| 4,72 0,316 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(3- | метилхінуклідин-3-іл)піперидин-і 35 0,0496 0,149 0,00711 7,31 1,0 4-карбоксамід 1-(1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(4- метил-1- 36 азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 36 0,0103 0,136 0,0025 7,57 1,0 іл)упіперидин-4-карбоксамід 37 | метилхінуклідин-З-іл)піперидин- 37 1,55 1,8 0,131 7,05 4-карбоксамід 1-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(4- метил-1- 38 азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 38 1,05 2,6 0,0894 6,62 6,74 іл)упіперидин-4-карбоксамід
М-(4-Метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-1- 39 | (З-(піримідин-2- 39 1,8 7,24 0,126 10. 3,16 іл)уфеніл)піперидин-4- карбоксамід
М-(4-Метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)-1- | (З-(піримідин-5- 40 0,291 5,5 0,0152 |0,0713 1,0 іл)уфеніл)піперидин-4- карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- іл)-М-(4-метил-1-
А азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 41 |0,00114| 0,0097 | 0,000124| 644 0,020 іл)упіперидин-4-карбоксамід
1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- іл)-М-(4-метил-1- 42 |азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 42 | 0,0941 0,918 0,00982 7,66 4,64 іл)упіперидин-4-карбоксамід (окремий енантіомер А) 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- іл)-М-(4-метил-1- 43 |азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 43 | 0,00125 | 0,00654 )|0,00006551| 7,14 8,92 іл)упіперидин-4-карбоксамід окремий енантіомер В 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- 44 | іл)-М-(З-метилхінуклідин-3- 44 | 0,00124 | 0,0499 0,000205| 9,27 0,316 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- | іл)-М-(хінуклідин-3- 45 | 0,00267 0,125 0,000457 10. 1,0 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-
М-(4-метил-1- 46 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 46 | 0,00279| 0,0766 )| 0,000425| 7,31 0,316 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-
М-(4-метил-1- 47 |азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 47 0,258 2,19 0,050 7,83 3,16 іл)упіперидин-4-карбоксамід окремий енантіомер А 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)-
М-(4-метил-1- 48 |азабіцикло|3.2.2|нонан-4- 48 | 0,00161 0,0477 | 0,000096 | 7,76 | 0,00517 іл)упіперидин-4-карбоксамід (окремий енантіомер В) 1-(6-(4-Фторфеніл)піразин-2-іл)- 49 | М-(З-метилхінуклідин-3- 43 0,0041 0,145 0,000822 | 8,16 1,0 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)-1,3,5- триазин-2-іл)-М-(4- метил-1- азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 50 | 0,0325 0,162 0,000708 10. 3,16 іл)упіперидин- 4-карбоксамід 1-(2-(4-Фторфеніл)піримідин-4- іл)-М-(4-метил-1- 51 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 51 0,0466 0,335 0,00388 8,26 3,16 іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-З3-іл)-М-(4- метил-1- 52 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 52 0,503 1,06 0,337 7,36 8,64 іл)/піперидин-1-карбоксамід 4-(П1,1-Біфеніл|-4-іл)-М-(4- метил-1- 53 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 53 2,21 1,24 0,175 6,74 6,29 іл)/піперидин-1-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-
Бад. | фторфеніл)піримідин-2-іл)-МУ31 54 0000734 0ло6 (00000902) 5,13 8,04 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід
1-(5-фтор-4-(4- фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4- | метил-1- 55 10,000736| 0,0475 1|0,0000479| 3,74 0,10 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-(2- метоксіетокси)феніл) 56 |піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 56 | 0,00463 0,0209 0,000173 6,76 7,42 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-(2- метоксіетокси)феніл) 57 |піримідин-2-іл)-М-(3- 57 | 0,00241 0,0693 | 0,000169 10. 1,0 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-((2- метоксіетокси)метил)
Бв | феніл)піримідин-2-іл)-М-(4- Б8 000339) 00405 | 000017 | 10. 10 метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-((2- метоксіетокси)метил) 59 | феніл)піримідин-2-іл)-М-(3- 59 | 0,00918 0,152 0,000339 10. 0,464 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4- (метоксиметил)феніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 0,00168 | 0,0155 0,0001 3,5 0,0464 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4- (метоксиметил)феніл) 61 |піримідин-2-іл)-М-(3- 61 | 0,00141 0,0524 0,00013 8,54 0,0464 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-(3- метоксипропокси) в2. | феніт)піримідин я тлу ке 62 0,000931) 00105 | 0000109 239... ОО азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-фтор-4-(4-(3- метоксипропокси) 63 | феніл)піримідин-2-іл)-М-(3- 63 10,000586| 0,0408 10,0000988| 3,52 010 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(4-(3,4-Дифторфеніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 64 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 64 | 0,0017 0,0329 | 0,000062 | 3,42 5,53 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(3,5-Дифторфеніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 65 азабіциклої/3.2.2Інонан-4- 65 | 0,00131 0,0561 10,0000934| 4,14 0,215 іл)упіперидин-4-карбоксамід
1-(4-(4-(2-Метоксіетокси)феніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 0,00317 | 0,0693 | 0,000329 8,2 0,215 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-(3-Метоксипропокси) феніл)піримідин-2-іл)-М-(4- 67 | метил-1- 67 | 0,00188 | 0,00724 | 0,000114 | 4,95 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(2-Метоксіетокси)|1,1"- біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил-1- азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 0,0213 0,132 0,00353 7,12 3,16 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-((2-Метоксіетокси)метил)
М,1-біфеніл|-3-іл)-М-(4-метил- 1-азабіциклої|3.2.2Інонан-4- 00362 | 0303 | бо04б4) 464 | 710 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4--4-(Метоксиметил)феніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 70 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 70 |0,00396 | 0,0156 /|0,0000905| 1,0 1,0 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-(2-Фторетокси)феніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 71 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 71 | 0000248 | 0,00429 | 0,000126| 215 0,010 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-(3-Метоксипропокси) 72. | феніл)піримідин-2-іл)-м- 72 | 000116 00795 | 000026 | 863 0,464 (хінуклідин-3-іл)піперидин-4- карбоксамід 1-(4--4-(Метоксиметил)феніл) 73 | Піримідин-2-іли М 73 | 000346 0,0474 | 000025 | 4,64 | 0,631 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(4-(4-((2-
Метоксіетокси)метил) 74 феніл)піримідин- алу МА 74 | 00128) 00325 | 000071. 10. 0,215 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)феніл) 75 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 75 | 0000283 | 0,0489 0,000383| 527 0,316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(3- метоксипропокси) 76 | феніл)піримідин-2-іл)-М-(3- 76 | 0,00134 0,0587 0,000141 3,87 1,0 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2- метоксіетокси)метил) 77. | Фент)піримідин тлу ке 77 000167 | 0863 | 0000316| 376 0,316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2- метоксіетокси)метил) феніл)піримідин-2-іл)-М-(4- 78 | метил-1- 78 | 0,0647 312 0,00487 3,54 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід (окремий енантіомер А) 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2- метоксіетокси)метил) феніл)піримідин-2-іл)-М-(4- 79 | метил-1- 79.1 0,0018 0,109 0,000191 4,28 0,215 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід (окремий енантіомер В) 4-фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)феніл) піримідин-2-іл)-М-(3- 0,0040 0,0685 | 0,000525 10. 0,215 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід (5)-4-фтор-1-(4-(4- (метоксиметил)феніл) 81 |піримідин-2-іл)-М-(3- 81 0,0023 0,0481 0,000222 10. 0,316 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(3- метоксипропокси) во. | феніт)піримідин я тлу ке в2 000126 00421 | 0000128| 279. 10 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-((2- метоксіетокси)метил) 83 | феніл)піримідин-2-іл)-М-(3- 83 | 0,0134 0,119 0,00113 10. 1,0 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід (5)-4-фтор-1-(4-(4-((2- метоксіетокси)метил) 84 | феніл)піримідин-2-іл)-М-(3- 84 | 0,00535 0,0903 0,000621 10. 1,0 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(2- метоксіетокси)феніл) 85 |піримідин-2-іл)-М-(3- 85 | 0,0105 0,0799 | 0,000389 10. 0,316 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід (5)-4-фтор-1-(4-(4-(2- метоксіетокси)феніл) піримідин-2-іл)-М-(3- 0,00346 0,048 0,000241 10. 1,0 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(2- 87 |фФторетокси)феніл) 87 | 00191 | 00643 | 0,000177| 8,91) 0,215 піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід (5)-4-фтор-1-(4-(4-(2- вв |фторетокси)феніл) вв | 000168 0,0568 | 0,000252| 10. 10 піримідин-2-іл)-М-(хінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
4-фтор-1-(4-(4-((2- метоксіетокси)метил) феніл)піримідин-2-іл)-М-(4- 000823 | 0лоя 000117 | 947 | 0316 метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(2- фторетокси)феніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 0,00226| 0,0134 10,0000953)| 3,06 0,215 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-(2- метоксіетокси)феніл) 91 |піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 91 10,00204| 0,0714 | 0000117 | 2,66 0,10 азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(2- фторетокси)феніл) 92 | піримідин-2-іл)-М-(3- 92 | 0,00146 0,029 0,000106 | 6,83 010 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-(2- метоксіетокси)феніл) 93 |піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 93 | 0,00396 | 0,0439 0,000261 3,96 0,316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4- фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(4- 94 | метил-1- 94 10,000736| 0,0144 |0,0000964| 2/1 0,0464 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4- 95 | фторфеніл)піримідин-2-іл)-М-(31 5 |0000585| 0020 (00000836) 4,69 | 0,0316 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(4--4-(Метоксиметил)феніл) піримідин-2-іл)-4-метил-М-(4- метил-1- 0,0070 0,145 0,000804 | 3,39 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-((2-
Метоксіетокси)метил) 97. | феміл)тримідинся тлу єметил ву | 00134 | оовБ | 000136 | 10. 10 -(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-((2-
Метоксіетокси)метил) феніл)піримідин-2-іл)-4-метил- 0,0769 1,91 0,00813 8,19 1,0
М-(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- іл)-4-гідрокси-М-(4-метил-1- азабіцикло!/3.2.2|нонан-4-іл) 0,00223 0,012 10,0000552| 3,78 0,0464 піперидин-4-карбоксамід
1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- іл)-4-метокси- 100 | М-(4-метил-1- 100 | 0,00368 | 0,0265 |) 0,000109 1,9 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-метокси-1-(4-(4-(3- метоксипропокси) тот | феніл)лримідин-ятлуУМ 001 | о0ооззв| 0785 | 0000436) 203 | 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-фтор-(4-(4-(2- фторетокси)феніл) 102 | примідинся тлу я-метокси М: 102 000103 | 00929 0000258 285 | 00 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-(2-Фторетокси)феніл) піримідин-2-іл)-4-метокси-М-(4- 103 | метил-1- 103 | 0,00365 | 0,0738 0,00029 311 0,316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)-5-(2- метоксіетокси) 104 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 104 | 0,0251 0,0513 0,0030 10. 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)-6-(2- метоксіетокси) 105 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 105 | 0,0105 0,272 0,0020 3,66 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)піридин-2- іл)-М-(4-метил-1- 106 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 106 10,000858| 0,0153 ) 0,0000951| 6,97 9,02 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(5-(4-Фторфеніл)піридин-3- іл)-М-(4-метил-1- 107 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 107 | 0,00476 0,299 0,000935 10. 0,0785 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(2-(4-Фторфеніл)піридин-4- іл)-М-(4-метил-1- 108 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 108 | 0,0808 1,08 0,0541 5,65 3,16 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- 109 | іл)-М-метил-М-(хінуклідин-3- 109 | 0,0401 2,23 0,00899 9,53 3,16 іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл-1- 110 | (4-(4-фторфеніл)піримідин-2- 110 | 0,00122 0,528 0,00239 3,81 1,0 іл)упіперидин-4-карбоксилат 1-(5-фтор-4-(4-(З-метокси- пропокси)феніл)піримідин-2-іл)- 111 | М-(4-метил-1- 111 | 0,0020 0,119 0,00019 3,65 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)яуазетидин -4-карбоксамід
1-(5-фтор-4-(4- фторфеніл)піримідин-2-іл)-М- 112 | (А-метил-1- 112 | 0,00737 0,122 0,000238 | 7,24 0,316 азабіциклої3.2.2|нонан-4-іл) азетидин-3-карбоксамід 1-(4-(4-Фторфеніл)піримідин-2- іл)-М-(4-метил-1- 113 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 113 | 0,00831 0,546 0,000884 10. 0,316 іл)уазетидин-3-карбоксамід 1-(4-Фтор|1,1"-біфеніл|-З-іл)-М- (4-метил-1- 114 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 114 | 0,051 0,272 0,0111 3,46 1,0 іл)уазетидин-3-карбоксамід 1-(4--4-Фторфенокси) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 115 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 115 1 0,00245 | 0,00894 | 0,00014 9,3 0,0464 іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-фторфенокси) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 116 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 116 | 0,00143 | 0,0159 ) 0,0001551 5,72 0,10 іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-фторфенокси)- 1,3,5-триазин- 117 | 2-іл)-М-(4-метил-1- 117 | 0168 0,0884 0,00905 10. 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-(4-фторфенокси)- 1,3,5-триазин- 118 | 2-іл)-М-(4-метил-1- 118 | 0,00254 | 0,0634 0,00116 4,64 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4-(4-Діанофенокси) 119 | піримідин-2іл)-фторіМЧ3- 319) 000671 | 00544 | 0,000476| 10. | 0,316 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(4-(4-Діанофенокси) піримідин-2-іл)-4-фтор-М-(4- 120 | метил-1- 120 | 0,004121 0,0188 | 0,000332 10. 0,316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 1-(4--4-Фторфенокси) 1241 | піримідин-2-іл) М 121 | 000133 | 00263 | 0000093| 765 | 0/0 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(5-ціано-4-(4-фторфенокси) 122 | Піримідин-2-ілу-фторіЇМЧ3- 1) 22 | 000441 | 012 | 0000639) 10. | 0316 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-М-(4-метил-1- азабіциклої3.2.2|нонан- 123 | 4-іл)-1-(4-((тетрагідро-2Н-піран-| 123 | 0,0423 0,226 0,00226 10. 1,0 4-іл)уокси)піримідин-2- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-((4- фторбензил)окси) 124 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 124 10,000553| 0,0178 10,0000849| 3,42 0,10 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід
4-фтор-1-(4-((4- фторбензил/)окси) 125 | піримідин-2-іл)-М-(3- 125 10,000643| 0,0177 10,0000509| 429 0,158 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(6-(4- фторфенокси)піразин-2-іл)- 126 | М-(4-метил-1- 126 | 0,00157 0,036 0,000726 | 6,26 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-(4- фторфенокси)піридин-3-іл)- 127 | М-(4-метил-1- 127 | 0,00227 0,106 0,000569 | 6,98 0,316 азабіцикло|3.2.2|нонан-4- ілупіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-((4- фторбензил)окси)-1,3,5- 128 | триазин-2-іл)-М-(4-метил-1- 128 | 0,0198 0,654 0,0034 10. 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-(4-фторфенокси) 129 | піримідин-2-іл)- М 129 0,00427 | 00978 | 000038 | 826 | 0816 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 1-(5-(4-Фторфенокси) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 130 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 130 10,000889| 0,0169 ) 0,000156 | 5,67 0,316 іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-(4-(2- метоксіетокси)фенокси)піримід зізі |иналуМ 131 0068: | 00527 | 0,000858|.. 10. 10 (З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4- карбоксамід 4-фтор-1-(5-((4- фторбензил/)окси) 132 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 132 1 0,0107 0,115 0,00265 4,59 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-(4- 133 ми орфенокси)тіравин я лу 133 00459 | 0467 | 000483 | 10. 10 -(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(6-(4-фторфенокси) піридазин-3-іл)-М-(4-метил-1- 134 азабіцикло!/3.2.2Інонан-4- 134 | 0,0145 0,343 0,00283 10. 1,0 іл)упіперидин-4-карбоксамід 4-фтор-1-(4-((4- фторфенокси)метил) 135 | піримідин-2-іл)-М-(3- 135 /0,001381 0,0317 | 0,000132| 825 0,0464 метилхінуклідин-3-іл)піперидин- 4-карбоксамід 4-фтор-1-(5-(4- 136 фтороензил)піримідин Ятл); 136 | 00079 | 00249 | 0000716 | 10. 10 -(З-метилхінуклідин-3- іл)упіперидин-4-карбоксамід
(38)-3-метил-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- 137 | (А-фенілпіримідин-2- 137 | 0,0032 0,0501 0,000198 5,72 1,0 іл)упіперазин-1-карбоксамід (окремий енантіомер В) (38)-3-метил-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- 138 | (4А-фенілпіримідин-2- 138 0,902 »10 0,0636 9,31 3,16 іл)упіперазин-1-карбоксамід (окремий енантіомер А) (35)-3-метил-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- 139 | (4А-фенілпіримідин-2- 139 | 0,0173 0,067 0,00137 525 3,16 іл)упіперазин-1-карбоксамід (окремий енантіомер В) (35)-3-метил-М-(4-метил-1- азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)-4- 140 | (А-фенілпіримідин-2- 140 | 0,0469 9,08 0,574 6,49 3,16 іл)упіперазин-1-карбоксамід (окремий енантіомер А)
З-метил-М-(4-метил-1- 141 | азабіцикло|3.2.2Інонан-4-іл)4- | 344 000596 | 0209 | 0000888 467 | 0316 (4-фенілпіримідин-2- іл)/піперазин-1-карбоксамід
З-етил-М-(4-метил-1- 142 | азабіцикло|3.2.2Інонан-4-іл)4- | 142 000769 | 00 | 0000861| 534 | 9,21 (4-фенілпіримідин-2- іл)/піперазин-1-карбоксамід
З-етил-М-(4-метил-1- 143 | азабіцикло|3.2.2Інонан-4-іл)4- | 143 000179 | 00523 | 0000304 | Зл1 | 36 (4-фенілпіримідин-2- іл)/піперазин-1-карбоксамід 3-(Метоксиметил)-М-(4-метил- 1-азабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл)- 144 4-(4-фенілпіримідин-2- 144 | 0,0673 0,529 0,00633 10. 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(4-(4А-Фторфеніл)піримідин-2- іл)у-З-метил-М-(4-метил-1- 145 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 145 | 0,00801 0,0763 | 0,000507 | 6,98 0,316 іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(4-(4А-Фторфеніл)піримідин-2- іл)у-З-метил-М-(4-метил-1- 146 азабіцикло/3.2.2Інонан-4- 146 | 0,0166 0,11 0,000559| 6,37 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксамід цис-3,5-диметил-М-(4-метил-1- 147 | азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл)-4- 1 347 | 000545| 0096. | 00010). ЗБ 10 (4-фенілпіримідин-2- іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(5-фтор-4-(4- (метоксиметил)феніл) тав | примідинсй тлу Зізопропіл мя зав | 00174 | 089 | ооовБе | зб | 10 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)/піперазин-1-карбоксамід 4-(4-(4-(Метоксиметил)феніл) піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 149 | азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-іл)-3- | 149 | 0,0109 0,279 0,0015 4,31 1,0 (трифторметил) піперазин-1-карбоксамід
З3-(Дифторметил)-4-(4-(4- (метоксиметил)феніл) 150 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 150 0,023 0,195 0,00106 5,44 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)/піперазин-1-карбоксамід
З-ізопропіл-4-(4-(4- (метоксиметил)феніл)-1,3,5- 151 )| триазин-2-іл)-М-(4-метил-1- 151 0,324 1,682 0,0956 9,84 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)упіперазин-1-карбоксамід (38)-4-(5-(4-Фторфенокси) піримідин-2-іл)-3-метил-М-(4- 152 | метил-1- 152 | 0,00288 | 0,0763 | 0,0004391| 6,77 0,316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)/піперазин-1-карбоксамід
З-етиніл-4-(4-(4- (Метоксиметил)феніл) 153 | піримідин-2-іл)-М-(4-метил-1- 153 | 0,0534 2,64 0,0117 10. 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)/піперазин-1-карбоксамід 1-Азабіцикло!|3.2.2|нонан-4-іл-3- 154 | метил-4-(4-фенілпіримідин-2- 154 0,057 1,93 0,0165 2,84 1,0 іл)/піперазин-1-карбоксилат
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- 155 | метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4- | 155 | 0,00348 | 0,0386 0,000657 1,0 0,215 іл)упропан-2-іл)укарбамат (5)-Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- 156 | метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4- | 156 | 0,00414 | 0,0437 0,00131 4,74 0,763 іл)упропан-2-іл)укарбамат (8)-1-(2-(4-(2-
Метоксіетокси)|(1,1"-біфеніл|-4- 157 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 157 | 0,228 0,538 0,042 3,16 3,16 метилхінуклідин-3-іл)усечовина (5)-1-(2-(4-(2-
Метоксіетокси)|(1,1"-біфеніл|-4- 158 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 158 | 0,00285 | 0,00762 | 0,000529 | 0,631 0,631 метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-(2-метоксіетокси)|1,1- 159 біфенілі-4-іл)пропан-2- 159 | 0,0056 | 0,00446 | 0,000636 1,0 1,0 іл)усечовина 1-(2-(4-(2-Метоксіетокси)|(1,1- біфеніл|-4-ілупропан-2-іл)-3-(4- 160 | метил-1- 160 | 0,00391 0,0019 /| 0,000544 1,0 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
М-(2-(4-(2-Метоксіетокси)|1,1'- біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4- 161 діазабіцикло|3.2.2) 161 0,25 0,311 0,0327 3,16 3,16 нонан-4-карбоксамід 1-(1-(4-(2-Метоксіетокси)(1,1- 162 | біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3- 162 | 0,0281 0,0727 0,00221 3,54 1,0 (хінуклідин-З3-іл)усечовина 1-(1-(4-(2-Метоксіетокси)(1,1- 163 | біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(3-| 163 | 0,00849 | 0,00657 | 0,000539 1,0 0,173 метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- тва | С (епетоксівтоксид тт 164 000616 | 000251 | 00002051 1,0. | 073 іфеніл|-4- іл)уциклопропіл)усечовина
1-(1-(4-(2-Метоксіетокси)(1,1- біфеніл|-4-ілуциклопропіл)-3-(4- 165 | метил-1- 165 | 0,00415 | 0,000516 | 0,00024 | 0,316 | 0,0316 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
Хінуклідин-З-іл(1-(4-(2- 166 | Метоксієтокси) 1 "біфенілі-4- | 66 | 000569. 0,0219 000181.) 0,316 | 0,215 іл)уциклопропіл) карбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(2- 167 | метоксіетокси)|1,1-біфеніл|4- | 167 | 0,0104 0,109 0,00531 10. 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (3-(2-метоксіетокси)|1,1- 168 біфенілі-4-іл)пропан-2- 168 | 0,00556 | 0,0793 0,00334 10. 1,0 іл)укарбамат
М-(2-(3'-(2-Метоксіетокси)|1,1'- біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4- 169 діазабіцикло|3.2.2Інонан-4- 169 | 0,257 0,283 0,018 10. 1,0 карбоксамід
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- 170 | метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-3- | 170 | 0,0267 0,0295 0,00494 10. 10. іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-(2-метоксіетокси)|1,1- 171 біфенілі-З-ілупропан-2- 171 | 0,0325 0,0119 0,00145 | 0,0746 3,98 іл)укарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(3- 172 | метоксипропокси)|1,1-біфеніл|-| 172 | 0,00241 0,0666 0,00156 8,29 10. 4-іл)упропан-2-ілукарбамат 1-(2-(4-(3-
Метоксипропокси)(1,1-біфеніл|- 173 4-іл)пропан-2-іл)-3-(3- 173 | 0,001981 0,0203 | 0,000766 10. 10. метилхінуклідин-3-іл)усечовина
М-(2-(4-(3-
Метоксипропокси)(1,1-біфеніл|- 174 | 4-іл)пропан-2-іл)-1,4- 174| 0134 0,386 0,0225 10. 1,0 діазабіцикло!/3.2.21 нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- 175 | метоксіетокси)|1,1 -біфеніл|-3- | 175 | 0,0025 0,0713 0,00187 10. іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-(1-(4-(3-
Метоксипропокси)|(1,1-біфеніл|- 176 4-іл)циклопропіл)-3-(3- 176 | 0,0041 0,022 0,00147 10. 10. метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(1-(4-(3-
Метоксипропокси)|(1,1-біфеніл|- 177 |4-іл)уциклопропіл)-3-(4-метил-1-| 177 | 0,00159 | 0,00175 | 0,000497 10. 10. азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(1- (4-(3-метоксипропокси)|1,1- 178 біфенілі-4-іл)циклопропіл) 178 | 0,00354 | 0,0679 0,00261 10. 7 карбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1 Н- піразол-1-ілуетокси)(1,1"- 179 біфенілі-4-ілупропан-2- 179 | 0,00673 | 0,0952 0,00499 8,73 3,16 іл)укарбамат
1-(2-(42-(2-(1Н-піразол-1- іл)етокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- 180 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 180 | 0,0053 0,0463 0,00181 3,16 3,16 метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(2-(42-(2-(1Н-піразол-1- іл)етокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- 181 | іл)упропан-2-іл)-3-(4-метил-1- 181 1 0,00233 1 0,00515 | 0,000587 1,0 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1 Н- 1,2,3-триазол-1-ілуетокси)|1,1"- 182 біфенілі|-4-іл)пропан-о- 182 | 0,0431 0,388 0,0131 3,16 1,0 іл)укарбамат 1-(2-(42-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)етокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- 183 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 183 | 0,0316 0,969 0,0102 5,62 2,51 метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(2-(42-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)етокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- 184 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 184 | 0,0211 0,188 0,00346 3,16 1,0 етилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(2-(42-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)етокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- 185 | іл/упропан-2-іл)-3-(4-метил-1- 1851 0,0129 0,0999 0,00387 3,16 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- 186 | метоксіетокси)|1,1-біфеніл|-3- | 186 0,045 0,157 0,0107 10. 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1- 187 іл)пропокси)|1,1"-біфенілі|-4- 187 1 0,0202 0,106 0,00774 10. 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат
М-(2-(4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упропокси)(1,1-біфеніл|-4- 188 | ілупропан-2-іл)-1,4- 188 0,597 0,365 0,0774 10. 1,0 діазабіцикло!/3.2.21 нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(3- 189 | ціанопропокси)|(1,1-біфеніл|4- | 189 | 0,00957 | 0,0865 0,00322 10. 8,47 іл)упропан-2-ілукарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4- 190 | (ціанометокси)(1,1-біфеніл|-4- | 190 | 0,00259 | 0,0477 | 0,000775 10. 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4'-((3- метилоксетан-3- 191 іл)метокси) 1 ,1--біфенілі-4- 191.1 0,0072 0,0718 0,00324 5,25 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-((З-метилоксетан-3- 192 іл)метокси)1,1:-біфенілі-4- 192 | 0,00569 1 0,0816 0,00186 5,84 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-((З-метилоксетан-3- 193 іл)метокси)1,1:-біфенілі-4- 193 0,297 0,318 0,0447 10. 10. іл)упропан-2-ілукарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2- (оксетан-З-іл)етокси)|1,1'- 194 біфенілі-4-ілупропан-2- 194 | 0,0105 0,115 0,00406 9,93 1,0 іл)укарбамат
1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-(2-(оксетан-з3-іл)етокси)|1,1"- 195 біфенілі|-4-іл)пропан-2- 195 | 0,00567 | 0,0948 0,00101 8,03 010 іл)укарбамат
М-(2-(4-(2-(Оксетан-3- іл)етокси) (1,1 -біфеніл|/|-4- 196 | ілупропан-2-іл)-1,4- 196 | 0,538 0,274 0,0283 10. 1,0 діазабіцикло!/3.2.21 нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((2- метоксіетокси)метил) 197 М 1"-біфенілі-4-іл)пропан-2- 197 | 0,0322 0,309 0,00967 10. 10. іл)укарбамат 1-(2-(42-(2-
Метоксіетокси)метил) 198 | П1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)- | 198 | 0,0252 0,118 0,00324 10. 10. 3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-((2-метоксіетокси)метил) 199 М,1-біфенілі|-4-іл)пропан-2- 199 | 0,0147 0,0317 0,0018 1,0 1,0 іл)усечовина 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-((2-метоксіетокси)метил) 200 М ,1-біфеніліІ-4-іл)пропан-2- 200 | 0,024 0,22 0,00616 10. 1,0 іл)укарбамат 1-(2-(42-(2-
Метоксіетокси)метил) 201 | 1,1 біфеніл| «іл)пропан-2-іл). 2041 | 00139, | 0023 | 000076.)..10... 0316 3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
М-(2-(4-((2-
Метоксіетокси)метил) 202 |1П1,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)- | 202 2,35 0,933 0,154 10. 10. 1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан-4- карбоксамід
Хінуклідин-3-іл(2-(4-((2- метоксіетокси)метил) 203 М 1-біфеніліІ-3-іл)пропан-2- 203 | 0,0296 0,0963 0,00653 10. 1,78 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(1- (4-((2-метоксіетокси)метил) 204 М,1-біфенілі-4-іл)циклопропіл) 204 | 0,0433 0,0993 0,00826 10. 1,47 карбамат 1-(1(82-(2-
Метоксіетокси)метил) 205 | П1,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-| 205 | 0,0515 0,156 0,00531 10. 1,78 3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- (4-((2-метоксіетокси)метил) 206 М ,1-біфенілі-4- 206 | 0,0278 0,0596 0,00266 10. 1,78 іл)уциклопропілусечовина 1-а48-(2-
Метоксіетокси)метил) 207 и, окренілі плл)циклопропіл); 207 00123) 00313 | 000139. 40.) 1,78 -(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- (4-((2-метоксіетокси)метил) 208 |11,1-біфеніл|-4- 208 2,71 0,988 0,0739 10. 10. іл)уциклопропіл)усечовина (окремий енантіомер А) 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- (4-((2-метоксіетокси)метил) 209 |11,1-біфеніл|-4- 2091 0,0174 0,0392 0,00105 10. 1,78 іл)уциклопропіл)усечовина окремий енантіомер В (5)-1-41-(4-(2-
Метоксіетокси)метил) 210 111,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-| 210 | 0,0502 0,087 0,00334 10. 10. 3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина (п)-1-(1-(4-(2-
Метоксіетокси)метил) 211 111,1-біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-| 211 0,938 0,683 0,072 10. 3,16 3-(З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина 1-Азабіцикло|3.2.2|нонан-4- іл) (1-(4-(З-метоксипропіл) 212 М,1-біфеніл|-4-іл)циклопропіл) 212 | 0,00385 | 0,0479 0,00253 6,36 10. карбамат 1-(1-(4-(3-Метоксипропіл)|1,1'- біфеніл|-4-ілуциклопропіл)-3-(4- 213 | метил-1- 213 | 0,00112 | 0,0059 0,00035 9,22 10. азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина 1-(1-(4-(3-Метоксипропіл)|1,1'- 214 | біфеніл|-4-іл)уциклопропіл)-3-(3-| 214 | 0,00329 | 0,0329 0,00126 10. 10. метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- (4-(3З-метоксипропіл)|1,1'- 215 біфеніл|-4-іл)циклопропіл) 215|0,00248 | 0,0162 | 0,000542 | 7,55 10. сечовина
Хінуклідин-3-іл(1-(4-((піридин-
З-ілметокси)метил)|1,1"- 216 біфеніл|-4-іл)циклопропіл) 216 | 0,00933 0,201 0,0111 7,94 10. карбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- (4-(піридин-3- 217 | ілметокси)метил)|1,1-біфеніл|- | 217 | 0,0133 0,168 0,00402 10. 10. 4-іл)уциклопропіл) сечовина 1-(З-пропілхінуклідин-З3-іл)-3-(1- (4-((піридин-3- 218 | ілметокси)метил)|1,1-біфеніл|- | 218 0,011 0,0809 0,00297 7,95 10. 4-іл)уциклопропіл) сечовина
Хінуклідин-З-іл(1-(4- ((піримідин-5- 219 ілметокси)метил) 1,1--біфенілі|- 219 | 0,0466 0,118 0,0209 10. 10. 4-іл)уциклопропіл/укарбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(1- (4-(піримідин-5- 220 ілметокси)метил) 1,1--біфенілі|- 220 | 0,0516 0,114 0,00606 10. 3,16 4-іл)уциклопропіл)сечовина
1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(1- (4-(піримідин-5- 221 ілметокси)метил) 1,1"-біфенілі- 221 | 0,0521 0,0992 0,0211 10. 10. 4-іл)уциклопропіл)/укарбамат 222 | біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(3- | 222 | 0,0017 0,0307 | 0,000758 10. 10. метилхінуклідин-3-ілусечовина о ки орнншння знов сви | оюе юю 223 | (гідроксиметил)|1,1'-біфеніл|-4-| 223 | 0,454 0,881 0,0216 10. 10. іл)упропан-2-іл)укарбамат 224 | біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(3- | 224 | 0,0202 0,0643 0,0016 10. 10. пропілхінуклідин-З-іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-(2-гідроксіетил)|1,1- 225 іфенілі М іл)пропаньо. 2251| 0,0294 0,229 0,00192 10. 10. іл)усечовина се огні вв) ом ою ою юю 226 | гідроксіетил)|1,1"-біфеніл/|-4- 226 | 0,148 0,656 0,0223 10. 10. іл)упропан-2-іл)укарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4-(2-(1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)уетил)|1,1"- 227 біфенілі|-4-ілупропан-2- 227 | 0,027 0,122 0,0104 10. 1,0 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4- 228 ет 1 біфенігі. 228 | 0,0182 0,0808 0,00608 7,65 3,16 іл)упропан-2-іл)укарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4- морфолінометил)(1,1'- 229 (м Фен ілпропинох. 229 | ОБ 00 бвга | 00532 | 10. 10. іл)укарбамат
М-(2-(4-(Морфолінометил)|1,1"- біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-1,4- 230 діазабіцикло!3.2.2) 230 2,28 1,79 0,417 10. 10. нонан-4-карбоксамід соня еннию ен|оои | о» | ово се 231 | морфоліної|1,1-біфеніл|-4- 231 0,071 023 0,015 2,0 2,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат се и тю) вохо ою спите 232 | (А4-морфоліної|1,1-біфеніл|-4- | 232 | 0,0309 0,0642 0,00717 1,0 1,0 іл)упропан-2-іл)усечовина 1--4-Метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-3- 233 (2-(4-морфоліно|1,1--біфенілі- 233 | 0,00568 | 0,00551 | 0,000726 1,0 1,0 4-іл)упропан-2-іл)сечовина сен ен воно | оохе спини ло о 234 | (4-морфоліної|1,1-біфеніл|-4- | 234 | 0,0146 0,0326 0,00181 1,0 1,0 іл)упропан-2-іл)усечовина
Ен В ЕС ЗЕ 235 | (метилсульфоніл)|1,1-біфеніл|-| 235 | 0,111 0,118 0,0199 10. 10. 4-іл)упропан-2-ілукарбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-(метилсульфоніл)|1,1"- 236 біфенілі|-4-іл)пропан-2- 236 | 0,0538 0,0744 0,00946 10. 10. іл)усечовина 237 | біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)-3-(3- | 237 | 0,0354 0,0329 0,00671 10. 10. пропілхінуклідин-3-іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(2-(4- (циклопропілметил) 238 сульфоніл)|1,1"-біфенілі-4- 238 | 0,0154 0,0501 0,00445 10. 1,0 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-(2-(4-(Циклопропілметил) сульфоніл)|1,1-біфеніл|)-4- 239 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 239 | 0,00987 | 0,0285 0,00321 10. 1,0 етилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(2-(4-(Циклопропілметил) сульфоніл)|1,1-біфеніл|)-4- 240 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 240 | 0,0133 0,0865 0,00597 10. 1,0 метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-((циклопропілметил) 241 сульфоніл)/1,1'-біфенілі-4- 241 | 0,00423 | 0,0122 0,00144 10. 3,16 іл)упропан-2-іл)укарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(4'-((3- метоксипропіл) 242 сульфоніл)/11'-біфенілі-4- 242 | 0,0325 0,0825 0,0102 10. 3,16 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-((З-метоксипропіл) 243 сульфоніл)|1,1"-біфенілі-4- 243 | 0,0328 0,0573 0,00749 10. 3,16 іл)упропан-2-іл)усечовина 1-(2-(42-((3-Метоксипропіл) сульфоніл)|1,1-біфеніл|)-4- 244 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 244 | 0,0371 0,0341 0,00699 10. 3,16 пропілхінуклідин-3-іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(2-(4'-((3,3- диметилбутил) 245 сульфоніл)|1,1"-біфенілі-4- 245 | 0,001851 0,0663 | 0,000716 | 6,74 0,316 іл)упропан-2-іл)укарбамат 1-(2-(4-((3,3-Диметилбутил) сульфоніл)|1,1-біфеніл|)-4- 246 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 246 | 0,0017 0,0114 | 0,000624 10. 1,0 метилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(2-(4-((3,3-Диметилбутил) сульфоніл)|1,1-біфеніл|)-4- 247 іл)пропан-2-іл)-3-(3- 247 | 0,00166 | 0,00428 | 0,000396 | 6,64 1,0 етилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(2-(4-((3,3-Диметилбутил) сульфоніл)|1,1-біфеніл|)-4- 248 | іл)упропан-2-іл)-3-(4-метил-1- 248 10,000804| 0,00684 | 0,000315 | 7,73 1,0 азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
Хінуклідин-З3-іл(2-(4-((1- (метоксиметил)циклопропіл) 249 метил)сульфоніл)|11"-біфенілі|- 249 | 0,0535 0,247 0,00582 10. 2,15 4-іл)упропан-2-ілукарбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-(И- 250 | Метоксиметил)циклопропіл) 250 | 00201 | 0,0845 0,00441 10. 1,0 метил)сульфоніл)
П,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2- іл)усечовина 1-(2-(43-(((1-Метоксиетил)цикло- пропіл)метил)сульфоніл) 251 |11,1-біфеніл|-4-іл)упропан-2-іл)- | 251 0,021 0,0475 0,00501 10. 1,0 3-(З-пропілхінуклідин-3- іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(2-(4- (метилкарбамоїл) 252 П,1"-біфенілі-4-іл)пропан-2- 252 1,84 1,5 0,22 10. 10. іл)укарбамат
М-Метил-(4-(2-(3-(3- метилхінуклідин-3- 253 іл)уреїдо)пропан-2-іл11"- 253 0,751 2,0 0,201 2,0 2,0 біфеніл|-4-карбоксамід 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-(метилкарбамоїл)(1,1"- 254 біфенілі|-4-ілупропан-2- 254 0,65 0,0638 10. 10. іл)укарбамат
М-метил-4"-(2-(3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 255 іл)уреїдо)пропан-2-іл)біфеніл-4- 255 | 0,0469 3,42 0,0201 6,79 1,0 карбоксамід
М-(2-(4- (Метилкарбамоїл)біфеніл-4- 256 | ілупропан-2-іл)-1,4- 256 12,3 4 44 0,729 10. 10. діазабіцикло!/3.2.21 нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-З-іл-2-(4- диметилкарбамоїл) 257 біфеніл-4-ілупропан-2- 257 | 0,365 0,786 0,0772 10. 10. ілкарбамат
М,М-диметил-4-(2-(3-(3- метилхінуклідин-3- 258 іл)уреїдо)пропан-2-іл)біфеніл-4- 258 0,281 2,34 0,049 10. 10. карбоксамід 1-Азабіцикло!|3.2.21 нонан-4-іл-2-(4- 259 | (диметилкарбамоїл) 259 0,134 0,179 0,0205 10. 10. біфеніл-4-ілупропан-2- ілкарбамат
М-(2-(4-(Диметилкарбамоїл) біфеніл-4-ілупропан-2-іл)-1,4- 260 діазабіцикло|3.2.2) 260 8,55 1,64 0,302 10. 10. нонан-4-карбоксамід
М,М-диметил-4"-(2-(3-(4-метил- 1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 261 іл)уреїдо)пропан-2-іл)біфеніл-4- 261 | 0,0608 0,354 0,0141 10. 3,16 карбоксамід
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(піперидин- 262 | 1-карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-| 262 | 0,0196 0,112 0,0035 10. 1,0 2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (4-(піперидин-1- 263 карбоніл)біфеніл-4-іл)пропан-2- 263 | 0,0145 0,075 0,00301 10. 1,0 ілкарбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- (4-(піперидин-1- 264 карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2- 264 | 0,0137 0,0674 0,00213 10. 1,0 іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(морфолін- 265 | 4-карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-| 265 0,48 0,454 0,0399 10. 2,15 2-ілкарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (4-(морфолін-4- 266 карбоніл)біфеніл-4-іл)пропан-2- 266 0,399 0,284 0,0227 10. 1,0 ілкарбамат
1-(З-метилхінуклідин-З3-іл)-3-(2- (4-(морфолін-4- 267 карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2- 267 | 0,363 2,17 0,119 0,565 10. іл)усечовина 1--4-Метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-3- 268 | (2-(4-(морфолін-4- 268 | 0,166 0,648 0,0315 10. 1,0 карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2- іл)усечовина
М-(2-(4-(Морфолін-4- карбоніл)біфеніл-4-іл)упропан-2- 269 Я дійзабіциклога 2 2) 269| 23. 216 0,518 10. 10. нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-3-іл-2-(4-(4,4- дифторпіперидин-1- 270 карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2- 270 | 0,025 0,067 0,00356 10. 1,0 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (4-(4,4-дифторпіперидин-1- 271 арбонігбкреніл я )пропан-о- 271 | 0,00942 | 0,0607 0,00264 10. 0,316 ілкарбамат 1-(2-(4-(4,4-Дифторпіперидин- 272 | -карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-| 272 | 00164 | 0,0249..) 000215 | 10. 10 2-іл)-3-(З-етилхінуклідин-3- ' ' ' ' іл)усечовина
Хінуклідин-З3-іл-2-(4-(3,3- дифторазетидин-1- 273 карбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2- 273 | 0108 0,074 0,0106 10. 3,16 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (4-(3,3-дифторазетидин-1- 274 арбонігбкреніт 4 І упропан-о- 274 | 0,0304 0,0673 0,00478 10. 1,0 ілкарбамат 1-(2-(4-(3,3-Дифторазетидин-1- 275 | сарбоніл)біфеніл-4-ілупропан-2-) 275 | 00756 | 00554 | 000292... 10. 10 іл)-3-(З-етилхінуклідин-3- ' ' ' ' іл)усечовина 1--4-Метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-3- 276 | (2-(3-(3-(морфолін-4- 276 | 0,020 1,53 0,0296 10. 3,16 карбоніл)уфенокси) феніл)пропан-2-іл)усечовина 1-(З-метилхінуклідин-З3-іл)-3-(2- 3-(3-(морфолін-4- 277 гарбоніл, фенокси) 277 | 00917, 203 0080110. 10. феніл)пропан-2-іл)усечовина 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- 3-(3-(морфолін-4- 278 гарбоніл, фенокси) 278 | 0,593 144 0,053 10. 10. феніл)пропан-2-ілкарбамат ов три ню | ою | ою з 279 | (морфолін-4-карбонілуфенокси)| 279 4,33 3,92 0,217 10. 3,16 феніл)пропан-2-іл)/укарбамат 1-(З-метилхінуклідин-З3-іл)-3-(2- (4-(4-(морфолін-4- 280 карбоніл)фенокси) 280 | 0,164 1,94 0,0491 10. 1,0 феніл)пропан-2-іл)усечовина
1--4-Метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-3- 281 | (2-(4-(4-(морфолін-4- 281 | 0,0316 0,44 0,00779 10. 1,0 карбоніл)уфенокси) феніл)пропан-2-ілусечовина 1-АзабіциклоїЇ3.2.2|нонан-4-іл-2- (4-(4-(морфолін-4- 282 карбоніл)фенокси) 282 | 0,479 0,0404 10. 3,16 феніл)пропан-2-ілкарбамат
Хінуклідин-З-іл-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл) 283 фенокси)феніл)пропан-2- 283 | 0,606 1,03 0,114 10. 10. ілкарбамат
М,М-диметил-4-(4-(2-(3-(3- метилхінуклідин-3- 284 іл)уреїдо)пропан-2- 284| 0201 3,78 0,0607 10. 10. іл)фенокси)бензамід
М,М-диметил-4-(4-(2-(3-(4- метил-1- 285 | азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 285 | 0,0163 0,725 0,00648 10. 1,0 іл)ууреїдо)пропан-2- іл)фенокси)бензамід 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл)- 2-(4-(4-(диметилкарбамоїл) 286 фенокси)феніл)пропан-2- 286 | 0,437 0,793 0,0316 10. 10. ілкарбамат
Хінуклідин-З-іл-2-(4-(4- (диметилкарбамоїл) 287 фенокси)феніл)пропан-2- 287 1,33 2,2 0,229 10. 3,16 ілкарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (3-(3-(диметилкарбамоїл) 288 фенокси)феніл)пропан-2- 2881 0,203 1,18 0,0502 10. 10. ілкарбамат
М,М-диметил-3-(3-(2-(3-(3- метилхінуклідин-3- 289 іл)уреїдо)пропан-2- 289| 0,104 1,41 0,0917 9,26 10. іл)фенокси)бензамід
М,М-диметил-4-(4-(2-(3-(4- метил-1- 290 | азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 290 | 0,0191 2,58 0,0268 10. 3,16 іл)ууреїдо)пропан-2- іл)фенокси)бензамід
Хінуклідин-З-іл-2-(4-(4- (метилкарбамоїл) 291 фенокси)феніл)пропан-2- 291 1,91 2,31 0,0902 10. 3,16 ілкарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (4-(4-(метилкарбамоїл) 292 фенокси)феніл)пропан-2- 292| 0207 1,22 0,0412 10. 10. ілкарбамат
М-метил-4-(4-(2-(3-(3- метилхінуклідин-3- 293 іл)уреїдо)пропан-2- 293| 0,186 5,37 0,046 10. 1,0 іл)фенокси)бензамід
М-метил-4-(4-(2-(3-(4-метил-1- азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- 294 іл)уреїдо)пропан-2- 294 | 0,0124 0,843 0,00706 10. 1,0 іл)фенокси)бензамід
(Хінуклідин-3-іл)-2-(3-(3- (метилкарбамоїл) 295 фенокси)феніл)пропан-2- 295 1,02 1,75 0,147 10. 10. ілкарбамат
М-метил-3-(3-(2-(3-(3- метилхінуклідин-3- 296 іл)уреїдо)пропан-2- 296 0,20 5,47 0,155 10. 10. іл)фенокси)бензамід
М-метил-3-(3-(2-(3-(4-метил-1- азабіцикло|3.2.2|нонан-4- 297 т Уредопропано. 297 | 00102. 187 00132. | 10. 10 іл)фенокси)бензамід 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл)- 2-(3-(3-(метилкарбамоїл) 298 фоном) фенігопропаня?- 298. 0138 1 00308 | 10. Зв ілкарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл)- 2-(4-(4-(піперидин-1- 299 каобоніл) ФенОКСИ) 299. 00154) 092 | 000367. | 10. 10 феніл)пропан-2-ілкарбамат 1--4-Метил-1- азабіцикло/3.2.2|нонан-4-іл)-3-
З00 | (2-(4-(4-(піперидин-1- 300 | 0,00685 | 0,0876 0,00154 10. 0,316 карбоніл)уфенокси) феніл)пропан-2-іл)усечовина 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл)- 2-(4-(4-(4,4-дифторпіперидин-1- 301 каобоніт) фенокси) 301.) 00172 | 00494 | 000339.| 10. 10 феніл)пропан-2-ілкарбамат 1-(2-(4-(4-(4,4-
Дифторпіперидин-1- карбоніл)уфенокси) з02 феніл)пропан-2-іл)-3-(4-метил- 302 | 0,00422 | 0,0317 0,00147 10. 1,0 1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина 1-(2-(4-(4-(3,3-Дифторазетидин- 1-карбоніл/уфенокси) 303 | феніл)пропан-2-іл)-3-(4-метил- | 303 | 0,00763 | 0,0389 0,00124 10. 0,316 1-азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина
Хінуклідин-З-іл-2-(4-(4- фенілпіперазин-1- 304 карбоніл)феніл)пропан-2- 304 1,73 0,355 0,0959 10. 10. ілкарбамат
М-(2-(4-(4(Метилкарбамоїл) фенокси)феніл)пропан-2-іл)- 305 1,А-діазабіцикло|3.2.2) 305 | 0,399 0,299 0,0195 10. 1,0 нонан-4-карбоксамід 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- 4-(4-фенілпіперазин-1- 306 г арбоніл фенігупропан-о- з06 00951 00257 | 0032 | 40. Зв іл)усечовина ше ЕМ ЕТ 307 | метоксіетокси)піридин-3- 307 0,735 4,34 0,0972 10. 10. іл)/феніл)пропан-2-ілкарбамат сення || че | ме | вм | ж | зе 309 | метоксіетокси)піридин-2- 309 0,106 0,188 0,014 10. 3,16 іл)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Хінуклідин-З-іл-2-(3-(5-(2- 308 | метоксіетокси)піридин-2- 308 0,254 0,314 0,358 7,17 1,0 іл)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Хінуклідин-З3-іл-2-(3-(6-(2- метоксипропокси) 312 піридазин-3-іл)уфеніл)пропан-2- 12 1,66 1,34 лоз 10. 1,0 ілкарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (3-(6-(2-метоксипропокси) 313 піридазин-2-ілуфеніл)пропан-2- 313 | 0,0889 0,47 0,0107 10. 10. ілкарбамат
М-(2-(3-(6-(З-метоксипропокси) піридазин-3-іл)уфеніл)пропан-2- 314 іл-)-1 4-діазобіцикло|3.2.2) 314 2,63 4,91 0,118 10. 10. нонан-4-карбоксамат
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(5-(3- метоксипропокси) 315 піразин-2-ілуфеніл)пропан-2- 3151 0,197 0,435 0,0259 10. 1,0 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (3-(5-(З-метоксипропокси) 316 піразин-2-ілуфеніл)пропан-2- 316 | 0,028 0,152 0,00439 10. 10. іл)укарбамат
М-(2-(3-(5-(3-Метоксипропокси) піразин-2-іл/уфеніл)пропан-2-іл)- 317 1,4-діазабіцикло|3.2.2) 317 | 0,295 0,656 0,0291 10. 1,0 нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(6- 318 | етоксипіридазин-3- 318 1,46 0,635 0,0699 |ЯМОМ! 1,0 іл)феніл)пропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- 319 | (3-(6-(З-етоксипіридазин-3- 319 | 0,075 0121 0,00804 10. 10. іл)феніл)пропан-2-іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- 310 | (4-(5-(2-метоксіетокси)піридин- | 310 | 0,123 0,145 0,0121 10. 3,16 2-іл)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Хінуклідин-З3-іл(2-(4-(5-(3- метоксипропокси) 320 піразин-2-ілуфеніл)пропан-2- 320 | 0,131 0,201 0,0112 10. 1,0 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (4-(5-(З-метоксипропокси) 321 піразин-2-ілуфеніл)пропан-2- 321 | 0,0461 0108 0,00639 10. 1,0 іл)укарбамат
М-(2-(4-(5-(3-Метоксипропокси) піразин-2-іл/уфеніл)пропан-2-іл)- 322 1,4-діазабіцикло|3.2.2) 322 1,07 1,44 0,0999 10. 1,0 нонан-4-карбоксамід 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- 311 | (4-(5-(2-метоксіетокси)піридин- | 311 0,076 01о3 0,0085 10. 3,16 2-іл)феніл)пропан-2-ілкарбамат
Хінуклідин-3-іл(2-(3-(5-(3- метоксипропокси) 323 піримідин-2-ілуфеніл)пропан-2- 323 1,16 0,508 0,0488 10. 1,0 іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (3-(5-(З-метоксипропокси) 324 піримідин-2-ілуфеніл)пропан-2- 324 | 0,0969 0,157 0,00849 10. 1,0 іл)укарбамат
1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(4- 325 | (4-(2-метоксіетил)феніл)-2- 325 0,092 0,399 0,00794 10. 10. метилбут-3-ин-2-іл)усечовина 326 | метилбут-3-ин-2-іл)-3-(3- з2г6 | 0,0266 0123 0,00429 3,16 3,16 пропілхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(4- 327 | (А-(метоксиметил)феніл)-2- 327 | 0,0962 0,343 0,0147 10. 10. метилбут-3-ин-2-іл)усечовина 328 | 2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-(3- 328 | 0,0251 0,115 0,00332 3,16 3,16 пропілхінуклідин-З-іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(4-(4-(2- метилбут-3-ин-2-ілукарбамат 330 | 2-метилбут-3З-ин-2-іл)-3-(3- 330 0,104 0,203 0,00641 10. 3,16 пропілхінуклідин-3-іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(4-(4-(3- метоксипропокси) 331 феніл)-2-метилбут-З-ин-2- 331 1,33 1,76 0,118 10. 10. іл)укарбамат 1-(З-етилхінуклідин-3-іл)-3-(2- метил-4-(4-(піридин-3- 332 ілметокси)метил)феніл)бут-3- 332 | 0,0494 0,945 0,0155 10. 10. ин-2-іл)усечовина 1-(2-метил-4-(4-(піридин-3- ілметокси)метил)феніл)бут-3- 333 ин-2-іл)-3-(З-пропілхінуклідин-3- 333 | 0,0161 0,413 0,00618 10. 3,16 іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(4-(4-((3,3- диметилбутил)сульфоніл) 334 феніл)-2-метилбут-З-ин-2- 334 | 0,0802 0,317 0,0118 3,28 10. іл)укарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(4- (4-((3,3- 335 | диметилбутил)сульфоніл) 335 | 0,0146 0,193 0,00432 2,15 1,0 феніл)-2-метилбут-3-ин-2- іл)укарбамат 1-(4-(4-((3,3-
Диметилбутил)сульфоніл) феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3- 336 (4-метил-1- 336 | 0,0012 0,0388 | 0,000902 10. 10. азабіциклоЇ3.2.2|нонан-4- іл)усечовина 1-(4-(4-((3,3-
Диметилбутил)сульфоніл) 337 | феніл)-2-метилбут-3-ин-2-іл)-3-| 337 | 0,0145 0,0941 0,00254 2,15 1,0 (З-метилхінуклідин-3- іл)усечовина 1-(4-(4-((3,3-
Диметилбутил)сульфоніл) 338 Ффеніл)-2-метилбут-З-ин-2-іл)-3- 338 | 0,00445| 0,0721 0,000984| 2,15 1,0
З-етилхінуклідин-3-іл)усечовина 1-(4-(4-(1-метокси-2- метилпропан-2-іл)феніл)-2- 339 метилбут-3-ин-2-іл)-3-(3- 339 0,136 0,72 0,0257 10. 10. метилхінуклідин-3-іл)усечовина
Хінуклідин-3-іл(2-(2-(4-(3- 340 | метоксипропокси)феніл)тіазол- | 340 0,17 0,197 0,0426 10. 10. 4-іл)упропан-2-ілукарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл(2- (2-(4-(З-метоксипропокси)
ЗА феніл)тіазол-4-іл)пропан-2- 341 | 0,0193 0,0904 0,00719 10. 10. іл)укарбамат
М-(2-(2-(4-(3-Метоксипропокси) феніл)тіазол-4-іл)пропан-2-іл)- 342 1,А-діазабіцикло!|3.2.2) 342 0,666 0,393 0,0851 10. 10. нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-З3-іл(2-(2-(4-(2- метоксіетокси)феніл) 343 тіазол-4-іл)пропан-2- 343 0,36 0,106 0,0198 10. 1,0 іл)укарбамат 1-Азабіцикло!/3.2.21 нонан-4-іл(2-(2-(4-(2- 344 | метоксіетокси)феніл) 344 | 0,0658 0,0564 0,00876 10. 1,0 тіазол-4-іл)упропан-2- іл)укарбамат
М-(2-(2-(4-(2-
Метоксіетокси)феніл) 345 | тіазол-4-іл)упропан-2-іл)-1,4- 345 2,54 0,369 0,091 10. 3,16 діазабіцикло!/3.2.21 нонан-4-карбоксамід
Хінуклідин-З-іл-2-(5-(4-(2- 346 | метоксіетокси)феніл)піридин-2-| 346 | 0,0507 0,266 0,0111 10. 3,16 іл)упропан-2-ілукарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- 347 | б -(2-метоксієтокси)феніл) 347 | 00368. 015 00058210.) 1 піридин-2-іл)упропан-2- й й й й ілкарбамат 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (5-(4-(2-метоксіетокси)феніл) 348 | піридин-2-іл)упропан-2- 348 | 0,0278 0,0872 0,00352 10. 1,0 ілкарбамат (окремий енантіомер А) 1-Азабіцикло/|3.2.2|нонан-4-іл-2- (5-(4-(2-метоксіетокси)феніл) 349 | піридин-2-іл)упропан-2- 349 0,25 0233 0,0144 10. 1,0 іл)укарбамат (окремий енантіомер В)
Приклад 351
Інгібування глюкозилцерамід-синтази на моделі полікістозу нирок
У мишей, гомозиготних для мутації МекКв|ск, викликають полікістоз нирок ("миші |ск").
Гістологія показує, що нирки в деяких З-денних мишенят від гетерозиготних батьків мають невеликі окремі кісти, обкреслені кубоподібними епітеліальними клітинами, і 15-денні мають кісти, обкреслені сплощеним епітелієм. Хвороба прогресує, але не очевидна при пальпації нирок до, щонайменше, 4-5-тижневого віку. Гомозиготи звичайно залишаються активними майже до самої смерті і звичайно гинуть у віці 20-25 тижнів. Гомозиготні самки фертильні, але згодом не піклуються про своє потомство; гомозиготні самці фертильні, але повідомляється, що фертильність знижується у віці понад 15 тижнів. У печінці, селезінці або підшлунковій залозі гістологічні анормальності не виявлені (Аваїа еї аї., 1993).
Для того, щоб оцінити дія інгібітору СС5 на полікістоз нирок, сполуку 156 (5)-хінуклідин-3- іл(2-(4-(2-метоксіетокси)(1,1-біфеніл|-4-ілупропан-2-ілукарбамат вводять у корм мишей іскК у дозах 15, 30 і 50 мг/кг. Друга сполука хінуклідин-3-іл(2-(4-фтор(1,1"-біфеніл|-З-іл)упропан-2- іл)укарбамат (далі в даному описі "572 161") вводять у корм мишей ісК у дозі 60 мг/кг.
Уведення сполуки починають у віці від З до 4 тижнів, і продовжують доти, поки мишей не умерщвляють у віці 9 тижнів. Дія сполук на фенотип захворювання оцінюють, вимірюючи масу тіла, азот сечовини крові ("ВОМ") і сироватковий ЗІ 1. Додаткова дія на відношення маса нирок/маса тіла (ДО/ВУМ), об'єм кіст, ВОМ, нирковий 011 і сироватковий СІ 1 також вимірюють наприкінці життя при закінченні дослідження.
Як показано на фігурі 3, сполука 156 викликає дозозалежне інгібування 11, що асоціюється зі зменшеним ростом кіст і збереженням функції нирок. Дозозалежне зменшення представлене графічно, а також у числах, при цьому виражені відсотки являють собою процентне зменшення рівнів СІ 1 у порівнянні в контрольних групах з носієм. Фігура З показує вимірювання маси тіла в контрольній групі з носієм, піддослідних групах із трьома дозами сполуки 156 і групі з 57 161, при цьому при дозах 30 мг/кг і 50 мг/кг сполуки 156 є статистичні розходження з контрольною групою з носієм. Фігура З також показує вимірювання відношення маси нирок до маси тіла між контрольною групою з носієм, піддослідними групами з трьома дозами сполуки 156 і групою з 62 161, при цьому всі групи зі сполукою 156 і (37 161 статистично відрізняються від контрольної групи з носієм. Фігура З також показує вимірювання об'єму кіст і ВОМ у контрольній групі з носієм, піддослідних групах із трьома дозами сполуки 156 і групі з 52 161, при цьому всі групи з 67 161 і сполукою 156 статистично відрізняються від контрольної групи з носієм.
Claims (54)
1. Спосіб лікування суб'єкта з діагнозом наявності лізосомної хвороби накопичення, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, представленої наступною структурною формулою: щі, КА х с: В ШИН и СІ . шШеи ен ЕЕ і і КІ і або її фармацевтично прийнятної солі, де: п дорівнює 1, 2 або 3; т дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; Ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1 або 2; Ко) 7 дорівнює 0, 1 або 2; Е являє собою 5, 0, МН, МОН, ММО», МСМ, МА, МОВ або М5О»2В; Х' являє собою СЕ", коли т дорівнює 1, або М, коли т дорівнює 0; Х? являє собою О, -МН, -СНе-, 50», МН-5О», СН(С1-Св)алкіл або -МА2; ХЗ являє собою прямий зв'язок, О, -МН, -СНео-, СО, СН(С1і-Св)алкіл, 502МН, -СО-МН або -МАЗ; Х" являє собою прямий зв'язок, СВ"В?, СНаСВ"В? або СНе-(С1-Св)алкіл-СВ"В?; Х? являє собою прямий зв'язок, О, 5, 502, СВ", (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкеніл, (Сі-Св)алкенілокси, -Н"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл-Н"-, -В/-(Св- Сіг)арил, (Св-Сіг)арил-В-, -В"-(С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероарил-В-, В (Сео- Сое)гетероциклоалкіл і (Сг-Се)гетероциклоалкіл-В"-, при цьому В" являє собою прямий зв'язок, о, 5,505, СВ"НУ», (С:-Св)алкіл, (Сі-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкеніл, (Сі-Св)алкенілокси; і також при цьому, коли Х? визначається як -Н"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-С1о)циклоалкіл-В"-, -В7- (Св-Сіг)дарил, (Се-Сіг)дарил-Н"-, -Н/-(С2о-Со)гетероарил, /(С2-Се)гетероарил-В"-, -: «-В7-(Со- Со)гетероциклоалкіл і (С2-Се)гетероциклоалкіл-Н"-, при цьому (Сз-С:о)циклоалкільні, (Св- Сіг)арильні, (С2-Се)гетероарильні, (С2-Се)гетероциклоалкільні групи необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1- Св)алкілу, (С1-Св)алкіленілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, О(Сз- Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (Сі-Св)алкілокси, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1- Св)алкоксикарбонілу, (С:і-Св)алкілкарбонілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, ВУА?М-СО-, при цьому кожний з ВЗ ії В? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або Ве ї В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1і-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу;
(С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси,
необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і
(С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
(С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси;
ВА являє собою (Св-С:іг)арил, (Сг-Се)гетероарил, (С:-Св)алкіл, (Со-Се)гетероарил(С:-Св)алкіл;
В' являє собою Н, СМ, (С1-Св)алкілкарбоніл або (С:-Св)алкіл;
кожний з В: ії ВЗ являє собою незалежно -Н, (С:і-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С:і-Св)алкілу, (Св- Сіг)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Св)алкіл(Свє-Сіг)дарилу, галоген(Сг-Со)дарилу і галоген(Сг2-
Со)гетероарилу, або, необов'язково, коли Х? являє собою -МНА2, і ХУ являє собою -МАУ, В? і ВЗ можуть бути взяті разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, з утворенням неароматичного гетероциклу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками,
вибраними з галогену, (Сі-Св)алкілу, (Св-Сіг)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С1-Св)алкіл(Св- Сіг)арилу, галоген(Св-С12)арилу і галоген(С2-Се)гетероарилу;
В" ї В» вибирають незалежно з Н, (С1-Св)алкілу або беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням /спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу;
Ве являє собою -Н, галоген, -СМ, (Св-Сіг)арил, (Св-Сіг)арилокси, (С1-Св)алкілокси; (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним-чотирма атомами галогену або (С:-Св)алкілом;
А" являє собою (С2-Св)алкініл; (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Свє-Сіг)дарил, (С2-Со)гетероарил, (С2-
Сое)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, при цьому А" необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (С:і-Св)алкенілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, нітро, СМ, -ОН, (Сі-Св)алкілокси,
необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (Сі-Св)алкоксикарбонілу і (Сі-
Св)алкілкарбонілу;
Аг являє собою Н, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Св-С1і2)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (С2-Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Се)гетероциклоалкіл, при цьому А? необов'язково заміщений одним або З5 декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С:і-Св)алкілу, (Сі-
Св)алкіленілу, аміно, (С:і-Св)алкіламіно, (С1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, /-О(Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (Сі-Св)алкілокси, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (С:і-Св)алкілкарбонілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
ВеАРМ-СО-, при цьому кожний з В і В? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або Ве ї В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1і-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу;
(С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
(С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси,
необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і
(С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси,
необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси;
за умови, що сума п-ї--у--2 не перевищує 6;
за умови, що, коли р дорівнює 0, Х? являє собою МН-50», і Х? являє собою МН;
за умови, що, коли п дорівнює 1, Її дорівнює 0, у дорівнює 1, 7 дорівнює 1, Х? являє собою МН, Е являє собою 0, ХЗ являє собою МН, Аг являє собою Н і Х? являє собою прямий зв'язок, А" не є незаміщеним фенілом, галогенфенілом або ізопропенілфенілом;
за умови, що, коли п дорівнює 1, Її дорівнює 0, у дорівнює 1, 72 дорівнює 1, Х2 являє собою 0, Е являє собою ОО, Х? являє собою МН, А' являє собою (Св-Сі2)дарил і Х» являє собою прямий зв'язок, А? являє собою Н і В" являє собою Н, тоді В?» не є циклогексилом;
за умови, що, коли п дорівнює 1, Її дорівнює 0, у дорівнює 1, 72 дорівнює 1, Х2 являє собою МН, Е являє собою О, ХЗ являє собою СНео, обидва НВ" і В» являють собою атоми водню, А? являє собою Н і Х7 являє собою прямий зв'язок, тоді А" не є незаміщеним фенілом; за умови, що, коли ХЗ являє собою О, -МН, -СНе-, СО, -СН(С:і-Св)алкіл, 5О2МН, -СО-МН- або - МАЗ ї Х" являє собою СВ"В?, СН»СВ"В? або СНе-(Сі-Св)алкіл-СВ"В?, тоді А? повинен являти собою (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Свє-Сіг)арил, (С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Се)гетероциклоалкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, ВНЗВ?М-СО-, при цьому кожний з ВЗ ї ВУ вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С:-Св)алкілу, або В8 їі В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се- Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (С:і-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, /(Сг- Со)гетероциклоалкілу, (С2-Сео)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз- Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і за умови, що сполука не являє собою 1-(2-(4-(2-метоксіетокси)біфеніл-4-іл|Іпропан-2-іл)-3-(3- метил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)сечовину.
2. Спосіб за п. 1, де п дорівнює 1; Її дорівнює 0; у дорівнює 1 і 72 дорівнює 1.
3. Спосіб за п. 1, де т дорівнює 1 і Х' являє собою СВ'.
4. Спосіб за п. 1, де т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0О і ХЗ являє собою МН.
5. Спосіб за п. 1, де кожний з В" і В» являє собою (С.1-Св)алкіл або взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз- Сіо)циклоалкоксициклу. Ко)
6. Спосіб за п. 5, де Х" являє собою СВ", де кожний з В" і В? незалежно являє собою метил.
7. Спосіб за п. 1, де А' являє собою (С2-Св)алкініл або (Се-С:г)арил, або де А" являє собою (Сг2- Со)гетероарил.
8. Спосіб за п. 1, де НЄ являє собою Н.
9. Спосіб за п. 1, де Х? являє собою прямий зв'язок.
10. Спосіб за п. 1, де А? являє собою (Св-Сіг)арил.
11. Спосіб за п. 1, де В' являє собою водень або метил.
12. Спосіб за п. 1, де п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1; 72 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В" являє собою Н; Х" являє собою СВ", де кожний В" і А? незалежно являє собою метил; НУ являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-Сі2)дарил; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВУ: і А? являє собою (Св-С:іг)арил.
13. Спосіб за п. 1, де п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1; 72 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; А" являє собою Н; Х" являє собою СВ"В», де кожний В" і В? незалежно являє собою метил; Не являє собою водень або метил; А' являє собою (С2-Со)гетероарил; Хо? являє собою прямий зв'язок, О або СВ" і А? являє собою (Св-С12)арил.
14. Спосіб за п. 1, де А? являє собою (Сз-С:іо)циклоалкіл, (Св-С12)арил, (Со-Со)гетероарил, (Сг- Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, при цьому А? необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (Се2- Се)гетероциклоалкілу, Н"А?М-СО, при цьому кожний з ВЗ ї ЕЕ? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або Ве їі А? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С:-Св)алкокси і (Сз- Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се- Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси, або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і
(С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се- Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси.
15. Спосіб за п. 1, де Х" являє собою О, -МН, -СНе-, -СО, СН(С:і-Св)алкіл, 502МН, -СО-МН- або - МАЗ; ХХ? являє собою СВ"В?, СН»СВ"В? або СНе»-(С1-Св)алкіл-СВУН»; і Аг являє собою (Сз- Стіо)циклоалкіл, (Свє-Сіг)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2- Сое)гетероциклоалкіл, при цьому А? заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (С2-Со)гетероциклоалкілу, НЯВ?ЯМ-СО-, при цьому кожний з НА? ї В? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С1-Св)алкілу, або Ве ї В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2-Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се- Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; або (Сі-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з огідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С--Св)алкокси, /-(Со- Со)гетероциклоалкілу, (С2-Сео)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз- Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:1-Св)алкокси.
16. Спосіб за п. 1, де А? являє собою феніл, заміщений (С:-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси.
17. Спосіб за п. 1, де п дорівнює 1; Її дорівнює 0; у дорівнює 1; 72 дорівнює 1; Х' являє собою СВ'; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою О; ХЗ являє собою МН; В' являє собою Н; Х" являє собою СВ", при цьому кожний В" і В? незалежно являє собою метил; Не являє собою водень; А' являє собою феніл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ": і А? являє собою феніл, заміщений (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси.
18. Спосіб за п. 1, де сполука представлена наступною структурною формулою: й 7 0 5, Зо або є її фармацевтично прийнятною сіллю.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, де лізосомна хвороба накопичення є результатом порушення метаболічного шляху глікосфінголіпідів.
20. Спосіб за п. 19, де лізосомну хворобу накопичення вибирають з групи, яка складається з хвороби Гоше, Фабрі, Сімі-гангліозидозу, недостатності Смо-активатора, хвороби Тея-Сакса або Сандхоффа.
21. Спосіб за п. 20, де лізосомна хвороба накопичення являє собою хворобу Фабрі.
22. Спосіб за п. 20, де лізосомна хвороба накопичення являє собою хворобу Гоше типу 2 або хворобу Гоше типу 3.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, який додатково включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості лізосомного ферменту.
24. Спосіб за п. 23, де лізосомний фермент вибирають з групи, яка складається з глюкоцереброзидази, альфа-галактозидази А, гексозамінідази А, гексозамінідази В і Смі- гангліозид-р-галактозидази.
25. Спосіб за п. 23, де лізосомний фермент являє собою альфа-галактозидазу А.
26. Спосіб за п. 23, де лізосомний фермент являє собою глюкоцереброзидазу.
27. Спосіб за п. 23, де суб'єкт перед лікуванням має підвищені рівні лізосомного субстрату.
28. Спосіб за п. 27, де суб'єкт, який піддається лікуванню, має менші загальні кількості лізосомного субстрату в сечі і плазмі, ніж суб'єкт, якого лікували або одним лізосомним ферментом, або однією сполукою.
29. Спосіб за п. 28, де субстрат вибирають з групи, яка складається з глоботриаозилцераміду і лізоглоботриаозилцераміду і їх комбінацій.
30. Спосіб лікування захворювання або розладу, який опосередкований глюкозилцерамідсинтазою (05), або захворювання або розладу, в який залучається С5, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, описаної в пп. 1-18.
31. Спосіб за п. 30, де захворювання або розлад являє собою рак, порушення обміну речовин, нейропатичну хворобу або захворювання, при якому відбувається надмірний синтез гліколіпідів, вибране з атеросклерозу, полікістозу нирок і гіпертрофії нирки.
32. Спосіб за п. 31, де нейропатична хвороба являє собою хворобу Альцгеймера.
33. Спосіб за п. 31, де нейропатична хвороба являє собою хворобу Паркінсона.
34. Спосіб індукції зниженої каталітичної активності глюкозилцерамідсинтази в клітині іп міїго, що включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки, описаної в пп. 1-18.
35. Спосіб зниження активності глюкозилцерамідсинтази (005) у суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної в пп. 1-18, або однієї, або в комбінованій терапії з ферментною замісною терапією.
36. Спосіб зменшення накопичення С5-утвореного матеріалу у суб'єкта з діагнозом лізосомної хвороби накопичення, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної в пп. 1-18, або однієї, або в комбінованій терапії з ферментною замісною терапією.
37. Спосіб лікування, полегшення або попередження кістозних хвороб, наприклад, де кістозна хвороба являє собою кістозну хворобу нирок, необов'язково вибрану з набутої кістозної хвороби нирок (АВСО), діалізасоційованої кістозної хвороби, аутосомно-домінантного полікістозу нирок (АОРКО), аутосомно-рецисивного полікістозу нирок (АВРКО), вродженого полікістозу нирок (СМК), полікістозної диспластичної нирки, термінальної стадії ниркової недостатності (Е5АОВ), медулярної губчастої нирки (М5К), нефронофтизно-медулярного комплексного полікістозу нирок (ММС), нефронофтизно-уремічної медулярної комплексної кістозної хвороби, ювенільного нефронофтизу, медулярної кістозної хвороби, нирковоклітинного раку (НСС), туберозного склерозу (15) і синдрому фон Гіппеля-Ліндау (МНІ 5), що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, де вказана сполука являє собою (5)-хінуклідин-З-іл-(2-(2- (4-фторфеніл)тіазол-4-ілупропан-2-ілукарбамат або хінуклідин-З-іл-(2-(4-фтор-(1,1-біфеніл-3- ілупропан-2-іл/укарбамат, або сполуки, описаної в пп. 1-18.
38. Сполука, представлена наступною структурною формулою: Те що ! , ще Ка ж Ц, і ушке ху ра я 3 ь й ей ай й м-н й з х Х М яв Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 1, 2 або 3; т дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; Ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1 або 2; 7 дорівнює 0, 1 або 2; Е являє собою 5, 0, МН, МОН, ММО», МСМ, МА, МОВ або М5О»2В; Х' являє собою СЕ", коли т дорівнює 1, або М, коли т дорівнює 0; хг являє собою О, -МН, -СНе-, 50», МН-5О0», СН(С:1-Св)алкіл або -МН2; ХЗ являє собою -МН, СН(С:1-Св)алкіл, 5О2МН, -СО-МН або -МАЗ; Х" являє собою СВ"В?, СН»2СВ"В? або СНе-(С1-Св)алкіл-СВ"В?; Х? являє собою прямий зв'язок, О, 5, 502, СВ", (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкеніл, (Сі-Св)алкенілокси, -Н"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл-Н"-, -В/-(Св- Сіг)арил, (Св-Сіг)арил-В-, -В"-(С2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероарил-В-, -8-(С2- Се)гетероциклоалкіл і (С2-Со)гетероциклоалкіл-В"-, при цьому В" являє собою прямий зв'язок, о, 5, 502, СВУ, (С:і-Св)алкіл, (С1-Св)алкілокси, -О-(С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкеніл, (С1-Св)алкенілокси; і також при цьому, коли Х? визначається як -Н"-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-С1о)циклоалкіл-В"-, -В7- (Св-Сіг)дарил, (Се-Сіг)дарил-Н"-, -Н/-(С2о-Со)гетероарил, /(С2-Се)гетероарил-В"-, -: «-В7-(С2- Сое)гетероциклоалкіл і (С2-Се)гетероциклоалкіл-В"-, при цьому (Сз-Стіо)циклоалкільні, (Св- Сіг)арильні, (С2-Се)гетероарильні, (С2-Се)гетероциклоалкільні групи необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)алкіленілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, О(Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкокси, нітро, СМ, ОН, (Сі-Св)алкілокси, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (С:і-Св)алкілкарбонілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
ВУА?М-СО-, при цьому кожний з ВЗ ії В? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (Сі-Св)алкілу, або Ве ї В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Се)гетероциклоалкілу або (С2-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1і-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу;
(С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (С2-Се)гетероциклоалкілу,
(С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси,
необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і
(С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси, (Со-Се)гетероциклоалкілу, (С2-Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси,
необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси;
ВА являє собою (Св-С:іг)арил, (Сг-Се)гетероарил, (С:-Св)алкіл, (Со-Се)гетероарил(С:-Св)алкіл;
ВА" являє собою Н, СМ, (С1-Св)алкілкарбоніл або (С1-Св)алкіл;
кожний з В: і ВЗ являє собою незалежно -Н, (Сі-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С:і-Св)алкілу, (Св-
Сіг2)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Св)алкіл(Свє-Сіг)арилу, галоген(Св-Сіг)дарилу і галоген(С2-
Со)гетероарилу, або, необов'язково, коли Х2г являє собою -МА2 і ХЗ являє собою -МАЗ, В: і ІЗ можуть бути взяті разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, з утворенням неароматичного гетероциклу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, (С:1-Св)алкілу, (Св-Сіг)дарилу, (С2-Се)гетероарилу, (С1-Св)алкіл(Св-
Сіг)арилу, галоген(Св-Сіг)арилу і галоген(Сг-Со)гетероарилу;
В" ї В» вибирають незалежно з Н, (С1-Св)алкілу або беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням /спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-
Сіо)циклоалкоксициклу; Ве являє собою -Н, галоген, -СМ, (Св-С1іг)арил, (Св-Сіг)арилокси, (С1-Св)алкілокси; (С1-Св)алкіл,
необов'язково заміщений одним-чотирма атомами галогену або (С:-Св)алкілом;
А" являє собою (С2-Св)алкініл; (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Свє-Сіг)дарил, (С2-Се)гетероарил, (С2-
Со)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, при цьому А" необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1- Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (С:і-Св)алкенілу, аміно,
(С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, нітро, СМ, -ОН, (Сі-Св)алкілокси,
необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (Сі-Св)алкоксикарбонілу і (Сі-
Св)алкіл карбонілу;
Аг являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сеє-Сіг)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Се)гетероциклоалкіл, при цьому А? заміщений одним або декількома замісниками,
вибраними з групи, яка складається з (Сг-Се)гетероциклоалкілу, НУВ?М-СО-, при цьому кожний з
ВУ ї ЕР? вибирають незалежно з групи, яка складається з водню і (С1-Св)алкілу, або ВЗ і В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (Се2-
Со)гетероциклоалкілу або (Сг-Се)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією- трьома галогеногрупами, (Сі-Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1-Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу;
(С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Свб)алкокси, (С2-Со)гетероциклоалкілу, (С2-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси;
і
(С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се-
Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси;
за умови, що сума п-ії--у-їг не перевищує 6;
за умови, що, коли р дорівнює 0, Хг являє собою МН-50О: і ХЗ являє собою МН; і за умови, що сполука не являє собою 1-(2-(4-(2-метоксіетокси)біфеніл-4-іл|Іпропан-2-іл)-3-(3-
метил-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)сечовину. 60
39. Сполука за п. 38, де п дорівнює 1; ї дорівнює 0; у дорівнює 1 і 7 дорівнює 1.
40. Сполука за п. 38, де т дорівнює 1, і Х' являє собою СВ!'.
41. Сполука за п. 38, де т дорівнює 1; Е являє собою 0; Х2 являє собою 0 і ХЗ являє собою МН.
42. Сполука за п. 38, де кожний з В" і В? являє собою (С:1-Св)алкіл або взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням спіро(Сз-Сіо)циклоалкільного циклу або спіро(Сз-Сіо)циклоалкоксициклу.
43. Сполука за п. 42, де Х' являє собою СВ"В?, де кожний з В" і В? незалежно являє собою метил.
44. Сполука за п. 38, де А' являє собою (С2-Св)алкініл або (Св-Сіг)арил, або де А" являє собою (С2-Со)гетероарил.
45. Сполука за п. 38, де НЄ? являє собою Н.
46. Сполука за п. 38, де Х? являє собою прямий зв'язок.
47. Сполука за п. 38, де А? являє собою (Св-Сі2)арил.
48. Сполука за п. 38, де В' являє собою водень або метил.
49. Сполука за п. 38, де ХЗ являє собою -МН, 502МН, -СО-МН або -МАЗ; Х" являє собою СВ"; А" являє собою (С2-Св)алкініл; (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Свє-Сіг)дарил, (С2-Св)гетероарил, (С2- Сое)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Со)гетероциклоалкіл, при цьому А" необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1- Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (С:і-Св)алкенілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)діалкіламіно, (Сі-Св)алкокси, нітро, СМ, -ОН, (Сі-Св)алкілокси, необов'язково заміщеного одним-трьеома атомами галогену; (Сі-Св)алкоксикарбонілу і (Сі- Св)алкілкарбонілу; Аг являє собою (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сеє-Сіг)дарил, (С2-Св)гетероарил, (С2-Се)гетероциклоалкіл або бензо(С2-Се)гетероциклоалкіл, при цьому А? заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з (Сг-Со)угетероциклоалкілу, ВЗА?М-СО-, при цьому В ї В? кожний являє собою водень або кожний являє собою (С.1-Св)алкіл, або Ве і В? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням (С2-Со)гетероциклоалкілу або (С2- Со)гетероциклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-трьома галогеногрупами, (С1- Св)алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з (С1- Св)алкокси і (Сз-Сіо)циклоалкілу; (С1-Св)алкіл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се- Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси; і (С1-Св)алкілокси, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сг2-Се)гетероциклоалкілу, (Се- Со)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкокси; або (Сз-Сіо)циклоалкокси, необов'язково заміщеного (С:-Св)алкокси.
50. Сполука за п. 38, де п дорівнює 1, 2 або 3; ї дорівнює 0, 1 або 2; у дорівнює 1; 2 дорівнює 0, 1 або 2; Х' являє собою СВ'; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою 0; Х? являє собою 0; ХЗ являє собою МН; А" являє собою Н; Х" являє собою СВ", де кожний В" і В? незалежно являє собою метил; Не являє собою водень або метил; А" являє собою (Св-С:іг)арил; Хо являє собою прямий зв'язок, О або СВ" і А? являє собою (Св-С12)арил.
51. Сполука за п. 38, де А? являє собою феніл, заміщений (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси.
52. Сполука за п. 38, де п дорівнює 1; Її дорівнює 0; у дорівнює 1; 72 дорівнює 1; Х' являє собою СВ"; т дорівнює 1; р дорівнює 1; Е являє собою О; Х2 являє собою 0; ХЗ являє собою МН; В' являє собою Н; Х" являє собою СВ», при цьому кожний В" і В» незалежно являє собою метил; Ве являє собою водень; А" являє собою феніл; Х? являє собою прямий зв'язок, О або СВ"? і А? являє собою феніл, заміщений (С:-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси.
53. Сполука формули пед з шо м шу 7 хе або її фармацевтично прийнятна сіль.
54. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 38-53 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. С Пе х ен щих ект осі) тен ни печін пер МУ Х, с Ма де нн Не ТеКННА как ди ть вай еВ рів й. й с / ОВ і Сфінгозни й Глюкозвледнозна як ЕЕ Я - Церамідаза Я 5 г г. ; Перажилаза / Кі ЕЩей о ім й ши ї і й зо-и 7 чена єнь є Сен х ї пОЖ : ен на син Ж. в Д ! щн їд ше Церамідй и Ей І що зх і й й й Ліза З сві КЕ і я ЕК й Ск зе рт скло дониня МО ОВО асів флак мус АКВА а оост ОМ Вща ООЮ бва кн ша на я З " с ї Я Елюкозимиерамід І
Фіг. 1 о 5. кое рання де ке в СВ я т х шо! шк їх ; какая З зх дир Ша І ря ще бе . ря і ві я Ж скх У Й ї ух Ч й гЗІ й од ра і нхінуКЛІДНВ З КИ ЧО р мехокоівтокоя 1 С Віфенн Я Бувунтни є о евро Мит
Фк.
пуд ев і ; ЗирпковиВ Я ше 0 Снроватжовий С вк В Об'єм кіс вим Нирковий С! З г З сл ові че КУ о Зв ЩООЖВНН Н к І; Ще Н я Зах ТУ хво з в Ва в зії а і - І ! іо ааБЕЯ «КО що В Є я ЩО о донОК -5 ЕВ ХХ нн ти ВЖК Ж ів дак р З З. ой ЕЕ ї: ше т кН шо 0 ві х Я; ж ОМ Й вай ж щ-- Бак я -- вах Ж х те свт ша НОВ ОБО хи вить я в МН о Я я п с. ох 35 | | ; : х . ї З хе В ХУ; хо хе І З З з ї їх їх те З зерні : 125 З Бе ЩЕ щи шен ШИН. ві В ША г її МАЯ ЖВ. ЗХ Е соб пани ЯКОВА «НОАКЕ Тай я Носн ве Нас же Зюсів КИ - те Тай кое Фо Вк КА є я зе ох ОКА ако УК СО ЗКУ СКЗ кН КЕ Кох пи ВИС ОКА я ККУ мо ОК З ра ко ні КО: КЗ бе БК дб КО їх й, щ Й МУ Вед я ж КЗ тех коня нев: се «о: ев Кк бу у. З ЕХ В о і. 5 ї Ше З лю с 00 у; УМО ОЗ Я і ше: ше се о шоскх ст. «сх В х м ЧЕ БЕЗЕ ЕОМ ОБУ БО зла є со ее Я оди Ен ОМ ОО ЕКО АХ М ОТ ШчИ рик СЕ ШК ПТАХИ МЕ п МЛИН ен вм я я ЕК У УЖ ЗУЄ ТММ лк винен 8 я Нео тей: Збсолк Бо хм: що:
Фіг. З
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261699714P | 2012-09-11 | 2012-09-11 | |
| PCT/US2013/058896 WO2014043068A1 (en) | 2012-09-11 | 2013-09-10 | Glucosylceramide synthase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA118747C2 true UA118747C2 (uk) | 2019-03-11 |
Family
ID=49226563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201503339A UA118747C2 (uk) | 2012-09-11 | 2013-10-09 | Інгібітори глюкозилцерамідсинтази |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150210681A1 (uk) |
| EP (2) | EP4098654A1 (uk) |
| JP (1) | JP6430943B2 (uk) |
| KR (1) | KR102216532B1 (uk) |
| CN (3) | CN105073745B (uk) |
| AR (1) | AR092522A1 (uk) |
| AU (1) | AU2013315715A1 (uk) |
| BR (1) | BR112015005227A2 (uk) |
| CA (1) | CA2884144C (uk) |
| CL (1) | CL2015000529A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150150A (uk) |
| DK (1) | DK2895484T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2015000039A (uk) |
| EA (2) | EA038536B1 (uk) |
| ES (1) | ES2911685T3 (uk) |
| GT (1) | GT201500051A (uk) |
| HK (1) | HK1212681A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20220310T1 (uk) |
| HU (1) | HUE058085T2 (uk) |
| IL (1) | IL237355B (uk) |
| JO (1) | JOP20130273B1 (uk) |
| LT (1) | LT2895484T (uk) |
| MA (1) | MA37975B2 (uk) |
| MX (2) | MX2015003043A (uk) |
| MY (1) | MY186824A (uk) |
| NZ (1) | NZ706296A (uk) |
| PE (1) | PE20150734A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015500431A1 (uk) |
| PL (1) | PL2895484T3 (uk) |
| PT (1) | PT2895484T (uk) |
| RS (1) | RS63130B1 (uk) |
| SG (2) | SG10201701966RA (uk) |
| SI (1) | SI2895484T1 (uk) |
| TN (1) | TN2015000091A1 (uk) |
| TW (1) | TWI627171B (uk) |
| UA (1) | UA118747C2 (uk) |
| UY (1) | UY35024A (uk) |
| WO (1) | WO2014043068A1 (uk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA37975B2 (fr) * | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| EP2970251B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-27 | Genzyme Corporation | Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors |
| CA2931981C (en) * | 2013-12-11 | 2022-05-03 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| FR3017867A1 (fr) * | 2014-02-21 | 2015-08-28 | Inventiva | Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide |
| US10871495B2 (en) * | 2014-08-04 | 2020-12-22 | Genzyme Corporation | Biomarkers of polycystic kidney disease and uses thereof |
| TW201642855A (zh) * | 2015-03-10 | 2016-12-16 | 健臻公司 | 用於治療蛋白質病變之方法 |
| US10471023B2 (en) | 2015-03-12 | 2019-11-12 | British Columbia Cancer Agency Branch | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same |
| MX2018006250A (es) * | 2015-11-18 | 2018-09-05 | Genzyme Corp | Biomarcador de enfermedad poliquistica renal y usos del mismo. |
| EP3222292A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-27 | Heidelberg Pharma GmbH | Amanitin conjugates |
| US20170298033A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | The University Of British Columbia | Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators |
| KR20230109185A (ko) | 2016-06-07 | 2023-07-19 | 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 | Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 |
| TW201819376A (zh) | 2016-10-06 | 2018-06-01 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途 |
| EP3318277A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-09 | Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM | Inhibitors of glucosylceramide synthase for the treatment of motor neuron diseases |
| US10988466B2 (en) | 2017-03-23 | 2021-04-27 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors |
| CN109111447A (zh) | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
| EP3728265A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | BIAL - BioTech Investments, Inc. | Crystalline substituted cyclohexyl pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compound and therapeutic uses thereof |
| JP7346441B2 (ja) * | 2018-04-04 | 2023-09-19 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用 |
| WO2019226991A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for their use |
| CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| CN109709202A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-03 | 辉源生物科技（上海）有限公司 | 一种半乳糖神经酰胺转移酶抑制剂药物的快速筛选方法 |
| WO2020163337A1 (en) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | Genzyme Corporation | Treatment of ciliopathies using inhibitors of glucosylceramide synthase (gcs) |
| MX2021011827A (es) * | 2019-03-28 | 2021-12-10 | Essa Pharma Inc | Moduladores del receptor de andrógenos y métodos para su uso como ligandos quiméricos que se dirigen a la proteólisis. |
| WO2020198712A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Essa Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof |
| EP3983072A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-04-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Pyrazine carbamates and their use as glun2b receptor modulators |
| BR112021024856A2 (pt) | 2019-06-14 | 2022-01-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Amidas pirazolo-piridina substituídas e seu uso como moduladores do receptor de glun2b |
| BR112021025132A2 (pt) | 2019-06-14 | 2022-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carbamatos de piridina e seu uso como moduladores do receptor glun2b |
| EP3982958A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-04-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators |
| MX2021015510A (es) | 2019-06-14 | 2022-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pirazolo[4,3-b]piridinas sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b. |
| KR20220024403A (ko) | 2019-06-14 | 2022-03-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 치환된 피라졸로-피라진 및 이들의 glun2b 수용체 조절제로서의 용도 |
| EP4005637A4 (en) | 2019-07-29 | 2023-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
| JP7539382B2 (ja) | 2019-07-29 | 2024-08-23 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| KR102483492B1 (ko) * | 2019-09-02 | 2023-01-02 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 2,5-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2021096241A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Yuhan Corporation | Novel compounds having inhibitory activity against glucosylceramide synthase or pharmaceutically acceptable salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| KR20210059632A (ko) * | 2019-11-15 | 2021-05-25 | 주식회사유한양행 | 신규의 2,3-다이하이드로-1h-인덴 또는 2,3-다이하이드로벤조퓨란 모이어티를 갖는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| AU2021215396A1 (en) * | 2020-02-03 | 2022-09-29 | Genzyme Corporation | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| KR20230004498A (ko) | 2020-04-17 | 2023-01-06 | 에싸 파마 아이엔씨. | N-말단 도메인 안드로겐 수용체 억제제의 고형분 형태 및 이의 용도 |
| US11857512B2 (en) | 2020-07-24 | 2024-01-02 | Genzyme Corporation | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
| IL306116A (en) * | 2021-05-11 | 2023-11-01 | Yuhan Corp | New compounds with inhibitory activity against glucosylceramide synthase or an acceptable pharmaceutical salt thereof, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| EP4441034A1 (en) * | 2021-11-30 | 2024-10-09 | Merck Sharp & Dohme LLC | Fused pyrazole urea analogs as glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2023172475A2 (en) * | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | Non-aromatic cyclic-pyrimidine analogs as glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2023177563A2 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Fused pyrazole amide analogs as glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2024116127A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Genzyme Corporation | Venglustat in combination with a strong or moderate inhibitor of cyp3a4 |
Family Cites Families (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB725228A (en) | 1952-06-19 | 1955-03-02 | Roche Products Ltd | Substituted carbamic acid esters and process for the manufacture thereof |
| BE640616A (uk) | 1962-12-19 | |||
| NL130759C (uk) | 1965-10-07 | |||
| US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| US4593034A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| IE62231B1 (en) | 1987-12-24 | 1995-01-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3878235T2 (de) * | 1988-08-04 | 1993-06-03 | Synthelabo | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. |
| US5236838A (en) | 1988-12-23 | 1993-08-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
| US5549892A (en) | 1988-12-23 | 1996-08-27 | Genzyme Corporation | Enhanced in vivo uptake of glucocerebrosidase |
| IT1228293B (it) | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| DK443489D0 (da) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5272071A (en) | 1989-12-22 | 1993-12-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line |
| GB9106571D0 (en) | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| US5733761A (en) | 1991-11-05 | 1998-03-31 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
| KR970701174A (ko) | 1994-02-10 | 1997-03-17 | 오노다 마사요시 | 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same) |
| US5468875A (en) * | 1994-12-22 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | 1-azabicycloheptane derivatives |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| US5668144A (en) | 1995-11-08 | 1997-09-16 | American Home Products Corporation | 1-azabicyclopheptane derivatives |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| IL128096A0 (en) | 1996-07-29 | 1999-11-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Arylcycloalkane carboxylic esters their use pharmaceutical compositions and preparation |
| CA2305768A1 (en) | 1997-10-29 | 2000-02-24 | Genzyme Corporation | Compositions and methods for treating lysosomal storage disease |
| KR20010100965A (ko) * | 1998-11-02 | 2001-11-14 | 가마꾸라 아끼오 | 피롤리딘 화합물 및 이것의 의약 용도 |
| US6953855B2 (en) * | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| FR2791678B1 (fr) | 1999-03-30 | 2001-05-04 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2001236698A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-08-14 | Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU6610001A (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | S A L V A T Lab Sa | Carbamates derived from arylalkylamines |
| AU2001284645A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6599916B2 (en) | 2000-08-21 | 2003-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| DK1345937T3 (da) | 2000-12-22 | 2006-01-16 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidincarbamatderivater og deres anvendelse som M3-antagonister |
| ES2275808T3 (es) | 2001-02-06 | 2007-06-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos. |
| JP2003267977A (ja) | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キヌクリジン誘導体 |
| DE10211415A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7985760B2 (en) | 2002-07-17 | 2011-07-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosyceramid synthase |
| WO2004011430A1 (ja) | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ナトリウムチャネル阻害剤 |
| SE0202430D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| PT1949901E (pt) | 2002-12-06 | 2014-05-23 | The Feinstein Inst Medical Res | Método para a determinação de um agonista colinérgico selectivo para um receptor nicotínico alfa 7 |
| WO2004056744A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| TW200529860A (en) * | 2003-12-22 | 2005-09-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| GB0400812D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Celltech R&D Ltd | Novel compounds |
| JP2007186422A (ja) | 2004-01-28 | 2007-07-26 | Astellas Pharma Inc | アリールスルフィド誘導体 |
| AU2005258274A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | The Feinstein For Medical Research | Method of treating ileus by pharmacological activation of cholinergic receptors |
| JP2008519840A (ja) | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ジェンザイム・コーポレイション | 糖尿病の処置方法 |
| US20090131470A1 (en) * | 2005-06-11 | 2009-05-21 | Vernalis R & D Limited | Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders |
| KR20080048550A (ko) * | 2005-09-23 | 2008-06-02 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸,피라졸로피리딘, 이소티아졸로피리딘, 및 이들의 제법 및용도 |
| SG131819A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-28 | Chikka Pte Ltd | Buddy-based cross-carrier messaging system |
| JP2009523845A (ja) * | 2006-01-23 | 2009-06-25 | クリスタルゲノミクス インコーポレーテッド | たんぱく質キナーゼの活性を阻害するイミダゾピリジン誘導体、これの製造方法およびこれを含む薬学組成物 |
| CN101379065A (zh) * | 2006-01-23 | 2009-03-04 | 克里斯特尔吉诺密斯株式会社 | 抑制蛋白质激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制备方法和包含它的药物组合物 |
| US20090318491A1 (en) | 2006-01-27 | 2009-12-24 | Yale Univeristy | Cytisine and Acetylcholine Analogs and Methods of Treating Mood Disorders |
| US7840109B2 (en) | 2006-08-14 | 2010-11-23 | Adc Telecommunications, Inc. | Factory spliced cable assembly |
| EP2119716A4 (en) * | 2007-02-09 | 2011-06-01 | Astellas Pharma Inc | AZA BRIDGE CYCLE COMPOUND |
| US20100113517A1 (en) | 2007-03-30 | 2010-05-06 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for the treatment of fabry disease using pharmacological chaperones |
| WO2008156721A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck & Co., Inc. | Diphenyl substituted alkanes |
| US8252789B2 (en) | 2007-11-29 | 2012-08-28 | Neuraltus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lysosomal disorders |
| CA2731685A1 (en) | 2008-07-28 | 2010-02-04 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease |
| EP2154136A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
| WO2010091104A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2010091164A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of glucosylceramide synthase |
| ES2533954T3 (es) | 2009-04-21 | 2015-04-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de resorcinol como inhibidores de HSP90 |
| AR077468A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| EP2456438A2 (en) | 2009-07-23 | 2012-05-30 | Novartis AG | Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives |
| PL3482767T3 (pl) | 2009-08-28 | 2022-02-14 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Enzymatyczna terapia zastępcza ze zwiększaniem dawki do leczenia niedoboru kwaśnej sfingomielinazy |
| US20110183938A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-28 | Genentech, Inc. | 1,7-diazacarbazoles and methods of use |
| SI2639234T1 (sl) | 2010-11-12 | 2019-10-30 | Shionogi & Co | Derivat kristaliničnega 6,7-nenasičenega-7-karbamoil morfinana in postopek njegove izdelave |
| SI2685986T1 (sl) * | 2011-03-18 | 2020-03-31 | Genzyme Corporation | Inhibitor glukozilceramid sintaze |
| CA2840224C (en) | 2011-06-22 | 2019-08-13 | The General Hospital Corporation | Treatment of proteinopathies |
| US20140228575A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-14 | Isochem | Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof |
| ES2552754T1 (es) | 2012-09-11 | 2015-12-02 | Hospira Australia Pty Ltd | Formulaciones de daptomicina y usos de la misma |
| MA37975B2 (fr) * | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| EP2970251B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-27 | Genzyme Corporation | Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors |
| JO3713B1 (ar) | 2013-03-15 | 2021-01-31 | Genzyme Corp | أشكال ملح (s)-كوينوكليدين-3-يل(2-(2-(4-فلوروفينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كارباميت |
| CA2931981C (en) | 2013-12-11 | 2022-05-03 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| TW201642855A (zh) | 2015-03-10 | 2016-12-16 | 健臻公司 | 用於治療蛋白質病變之方法 |
| MX2021009384A (es) | 2019-02-04 | 2021-09-10 | Genzyme Corp | Metodos para el tratamiento contra sintomas y trastornos asociados a enfermedades del almacenamiento lisosomico. |
| WO2020163337A1 (en) | 2019-02-04 | 2020-08-13 | Genzyme Corporation | Treatment of ciliopathies using inhibitors of glucosylceramide synthase (gcs) |
| AU2021215396A1 (en) | 2020-02-03 | 2022-09-29 | Genzyme Corporation | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
-
2013
- 2013-09-09 MA MA37975A patent/MA37975B2/fr unknown
- 2013-09-09 JO JOP/2013/0273A patent/JOP20130273B1/ar active
- 2013-09-10 NZ NZ706296A patent/NZ706296A/en unknown
- 2013-09-10 SG SG10201701966RA patent/SG10201701966RA/en unknown
- 2013-09-10 SG SG11201501538VA patent/SG11201501538VA/en unknown
- 2013-09-10 HR HRP20220310TT patent/HRP20220310T1/hr unknown
- 2013-09-10 CN CN201380058586.0A patent/CN105073745B/zh active Active
- 2013-09-10 AU AU2013315715A patent/AU2013315715A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-10 PL PL13765893.6T patent/PL2895484T3/pl unknown
- 2013-09-10 EA EA201590554A patent/EA038536B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-10 MY MYPI2015000454A patent/MY186824A/en unknown
- 2013-09-10 SI SI201331971T patent/SI2895484T1/sl unknown
- 2013-09-10 PE PE2015000308A patent/PE20150734A1/es unknown
- 2013-09-10 CN CN202210106457.5A patent/CN114533729A/zh active Pending
- 2013-09-10 PT PT137658936T patent/PT2895484T/pt unknown
- 2013-09-10 EP EP22154095.8A patent/EP4098654A1/en active Pending
- 2013-09-10 EA EA202091568A patent/EA202091568A1/ru unknown
- 2013-09-10 CN CN201810581322.8A patent/CN108864076B/zh active Active
- 2013-09-10 MX MX2015003043A patent/MX2015003043A/es active IP Right Grant
- 2013-09-10 JP JP2015531307A patent/JP6430943B2/ja active Active
- 2013-09-10 WO PCT/US2013/058896 patent/WO2014043068A1/en active Application Filing
- 2013-09-10 MX MX2020002867A patent/MX2020002867A/es unknown
- 2013-09-10 ES ES13765893T patent/ES2911685T3/es active Active
- 2013-09-10 LT LTEPPCT/US2013/058896T patent/LT2895484T/lt unknown
- 2013-09-10 HU HUE13765893A patent/HUE058085T2/hu unknown
- 2013-09-10 DK DK13765893.6T patent/DK2895484T3/da active
- 2013-09-10 KR KR1020157009037A patent/KR102216532B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-10 CA CA2884144A patent/CA2884144C/en active Active
- 2013-09-10 US US14/427,275 patent/US20150210681A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-10 RS RS20220379A patent/RS63130B1/sr unknown
- 2013-09-10 EP EP13765893.6A patent/EP2895484B1/en active Active
- 2013-09-10 BR BR112015005227A patent/BR112015005227A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-11 TW TW102132762A patent/TWI627171B/zh active
- 2013-09-11 AR ARP130103240A patent/AR092522A1/es unknown
- 2013-09-11 UY UY0001035024A patent/UY35024A/es unknown
- 2013-10-09 UA UAA201503339A patent/UA118747C2/uk unknown
-
2015
- 2015-02-22 IL IL237355A patent/IL237355B/en active IP Right Grant
- 2015-02-25 DO DO2015000039A patent/DOP2015000039A/es unknown
- 2015-02-27 PH PH12015500431A patent/PH12015500431A1/en unknown
- 2015-03-02 GT GT201500051A patent/GT201500051A/es unknown
- 2015-03-04 CL CL2015000529A patent/CL2015000529A1/es unknown
- 2015-03-10 TN TNP2015000091A patent/TN2015000091A1/fr unknown
- 2015-03-19 CR CR20150150A patent/CR20150150A/es unknown
-
2016
- 2016-01-18 HK HK16100495.2A patent/HK1212681A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-18 US US15/490,385 patent/US11008316B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-14 US US17/230,385 patent/US12060349B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12060349B2 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| US20210261557A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| AU2019222801B2 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| EA046304B1 (ru) | Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы | |
| OA17263A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors. | |
| SG193532A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors |