ES2911685T3

ES2911685T3 - Inhibidores de glucosilceramida sintasa

Info

Publication number: ES2911685T3
Application number: ES13765893T
Authority: ES
Inventors: Elyse Bourque; Mario Cabrera-Salazar; Cassandra Celatka; Seng Cheng; Bradford Hirth; Andrew Good; Katherine Jancsics; John Marshall; Markus Metz; Ronald Scheule; Renato Skerlj; Yibin Xiang; Zhong Zhao; John Leonard; Thomas Natoli; Elina Makino; Herve Husson; Oxana Beskrovnaya
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2012-09-11
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2033-09-10
Also published as: BR112015005227A2; AU2013315715A1; JOP20130273B1; HRP20220310T1; KR20150053972A; PH12015500431A1; US20220073508A1; WO2014043068A1; CN105073745B; PT2895484T; PL2895484T3; HK1212681A1; EA038536B1; PE20150734A1; TN2015000091A1; JP6430943B2; TWI627171B; EP4098654A1; KR102216532B1; CA2884144A1

Abstract

Un compuesto para el uso en el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento lisosómico en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, y opcionalmente que comprende además la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima lisosómica, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: n es 1 o 2; m es 1; p es 1; t es 0 o 1; y es 1; z es 0 o 1; E es O; X1 es CR1; X2 es O; X3 es -NH; X4 es un enlace directo o CR4R5; X5 es un enlace directo u O; R1 es H o alquilo (C1-C6); R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C6), o tomados junto con el carbono al que están ligados forman un anillo de espiro-cicloalquilo (C3-C10); R6 es -H o alquilo (C1-C6); A1 es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alcoxi (C1-C6); y -OH; y A2 es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: heterocicloalquilo (C2-C9); R8R9N-CO- en donde R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo 0 que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R8 y R9 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo; alquil(C1-C6)- sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10); alquilo (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), y heteroarilo (C2-C9); y alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a 5 cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9).

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de glucosilceramida sintasa

Campo de la Invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de la terapia para enfermedades quísticas, cancerosas y metabólicas. Más específicamente, la invención se refiere a inhibidores de glucosilceramida sintasa (GCS) útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades metabólicas, incluyendo enfermedades de almacenamiento lisosómico, bien solos o bien en combinación con una terapia de restitución enzimática, una enfermedad neuropática, una enfermedad quística o para el tratamiento del cáncer.

Sumario de la Técnica Relacionada

La glucosilceramida sintasa (GCS) es una enzima fundamental que cataliza la etapa de glicosilación inicial en la biosíntesis de glicoesfingolípidos basados en glucosilceramida (GSLs), a saber a través de la transferencia fundamental de glucosa desde UDP-glucosa (UDP-Glc) hasta ceramida para formar glucosilceramida (Véase la Fig. 1). La GCS es una proteína integral de tipo III transmembranaria localizada en el aparato de Golgi cis/medial. Se cree que los glicoesfingolípidos (GSLs) son integrales para la dinámica de muchos episodios de la membrana celular, incluyendo interacciones celulares, señalización y tráfico. Se ha mostrado que la síntesis de estructuras de GSL (véase Yamashita y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), 9142-9147) es esencial para el desarrollo embrionario y para la diferenciación de algunos tejidos. La ceramida representa un papel principal en el metabolismo de los esfingolípidos y se ha mostrado que la regulación a la baja de la actividad de GCS tiene efectos notables sobre el patrón de los esfingolípidos con una expresión reducida de glicoesfingolípidos. Los esfingolípidos (SLs) tienen un papel biomodulador en afecciones cardiovasculares fisiológicas así como patológicas. En particular, los esfingolípidos y sus enzimas reguladoras parecen representar un papel en respuestas adaptativas a hipoxia crónica en el corazón de ratas neonatas (véase El Alwanit y cols., Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1 -4), 249-263).

Los inhibidores de GCS se han propuesto para el tratamiento de una variedad de enfermedades (véase, por ejemplo, el documento WO2005068426). Estos tratamientos incluyen el tratamiento de glicolipidosis (p. ej., enfermedades de Tay Sachs, de Sandhoff, de deficiencia del activador GM2, gangliosidosis GM1 y enfermedad de Fabry), enfermedades asociadas con la acumulación de glicolípidos (p. ej., enfermedad de Gaucher; Miglustat (Zavesca), un inhibidor de GCS, se ha aprobado para terapia en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, véase Treiber y cols., Xenobiotica 2007, 37(3), 298-314), enfermedades que provocan hipertrofia o hiperplasia tales como nefropatía diabética; enfermedades que provocan hiperglucemia o hiperinsulemia; cánceres en los que la síntesis de glicolípidos es anormal, enfermedades infecciosas provocadas por organismos que usan glicolípidos de la superficie celular como receptores, enfermedades infecciosas en las que la síntesis de glucosilceramida es esencial o importante, enfermedades en las que la síntesis de glucosilceramida es esencial o importante, enfermedades en las que se produce una síntesis de glicolípidos excesiva (p. ej., aterosclerosis, nefropatía poliquística e hipertrofia renal), trastornos neuronales, lesión neuronal, enfermedades o trastornos inflamatorios asociados con la incorporación y la activación de macrófagos (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y septicemia) y diabetes mellitus y obesidad (véase el documento WO 2006053043). Otros inhibidores de GCS se proponen en los documentos WO 2010091104 y WO 2010091164.

En particular, se ha mostrado que la sobreexpresión de GCS está implicada en la resistencia a múltiples fármacos y altera la apoptosis inducida por ceramidas. Por ejemplo, Turzanski y cols., (Experimenta1Hematology 2005, 33 (1), 62-72 han mostrado que la ceramida induce la apoptosis en células con leucemia mieloide aguda (AML) y que la glicoproteína P (p-gp) confiere resistencia a la apoptosis inducida por ceramidas, con modulación de la ruta ceramidaglucosilceramida realizando una notable contribución a esta resistencia en células TF-1. Así, los inhibidores de GCS pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas al inducir la apoptosis en células enfermas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos para el uso en el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosómico y enfermedades quísticas, según se indica en la reivindicaciones adjuntas. La presente invención también se refiere a compuestos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos y su uso en terapia, según de indica en las reivindicaciones adjuntas.

Así, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto para el uso en el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento lisosómico en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, y opcionalmente que comprende además la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima lisosómica,

en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

n es 1 o 2;

m es 1;

p es 1;

t es 0 o 1;

y es 1;

z es 0 o 1;

E es O;

X¹es CR¹;

X²es O;

X³es -NH;

X⁴es un enlace directo o CR⁴R⁵;

X⁵es un enlace directo u O;

R¹es H o alquilo (C1-C6);

R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C6), o tomados junto con el carbono al que están ligados forman un anillo de espiro-cicloalquilo (C3-C10);

R⁶es -H o alquilo (C1-C6);

A¹es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alcoxi (C1-C6); y -OH; y A²es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: heterocicloalquilo (C2-C9); R⁸R⁹N-CO- en donde R⁸y R⁹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R⁸y R⁹se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo; alquil(C1-C6)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10); alquilo (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), y heteroarilo (C2-C9); y alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C²-C⁹).

En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto para uso, en donde n es 1; t es 0; y es 1 y z es 1. En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto para uso, en donde R⁶es H. En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto para uso, donde R¹es hidrógeno o metilo. En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto para uso, en donde X⁴es CR⁴R⁵en donde R⁴y R⁵son cada uno independientemente metilo. En realizaciones, la invención proporciona un compuesto para uso según se define anteriormente, en donde el compuesto está representado por la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones, la enfermedad de almacenamiento lisosómico resulta de un defecto en la ruta de los glicoesfingolípidos. Por ejemplo, la enfermedad de almacenamiento lisosómico se puede seleccionar del grupo que consiste en enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, gangliosidosis GM1, deficiencia del activador de GM2, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff, especialmente en donde la enfermedad de almacenamiento lisosómico es enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher tipo 2 o enfermedad de Gaucher tipo 3.

En realizaciones, la enzima lisosómica se selecciona del grupo que consiste en glucocerebrosidasa, alfa-galactosidasa A, hexosaminidasa A, hexosaminidasa B y gangliósido GM1-p-galactosidasa, especialmente en donde la enzima lisosómica es alfa-galactosidasa A o glucocerebrosidasa.

En un aspecto relacionado, la invención proporciona un compuesto para el uso en el tratamiento, la mejora o la o prevención de enfermedades quísticas, p. ej. en donde la enfermedad quística es nefropatía quística, opcionalmente seleccionada de nefropatía quística adquirida (ARCD), enfermedad quística asociada a diálisis, nefropatía poliquística dominante autosómica (ADPKD), nefropatía poliquística recesiva autosómica (ARPKD), enfermedad multiquística congénita (CMK), riñón displásico multiquístico, nefropatía terminal (ESRD), espongiosis medular renal (MSK), complejo de nefronoftisis-nefropatía quística medular (NMCD), complejo de nefronoftisis-enfermedad quística medular urémica, nefronoftisis juvenil, enfermedad quística medular, carcinoma de células renales (RCC), esclerosis tuberosa (TS) y síndrome de von Hippel-Lindau (VHLS), en donde dicho compuesto es (S)-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo, o (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo, o un compuesto como el definido anteriormente.

En otro aspecto relacionado, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

n es 1 o 2;

m es 1;

p es 1;

t es 0 o 1;

y es 1;

z es 1;

E es O;

X1 es CR1;

X2 es O;

X³es -NH;

X⁴es CR⁴R⁵;

X⁵es un enlace directo u O;

R¹es H o alquilo (C1-C6);

R⁶es -H o alquilo (C1-C6);

A¹es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alcoxi (C1-C6); y -OH; y A²es alquilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: heterocicloalquilo (C2-C9); R⁸R⁹N-CO- en donde R⁸y R⁹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R⁸y R⁹se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C²-C⁹) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo; alquil(C1-C6)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10); alquilo (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); y alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C²-C⁹) y heteroarilo (C²-C⁹).

En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto, en donde n es 1; t es 0; y es 1 y z es 1. En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto, en donde R¹es hidrógeno o metilo. En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto, en donde X⁴es CR⁴R⁵en donde R⁴y R⁵son cada uno independientemente metilo. En realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto, en donde X⁴es CR⁴R⁵en donde R⁴y R⁵se toman junto con el carbono al que están ligados para formar un anillo de espirociclopropilo.

En realizaciones, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona una composición farmacéutica o un compuesto de la invención para uso en terapia. Así, en realizaciones, la invención proporciona dichos compuestos y composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o un trastorno en los que está implicada GCS, en donde la enfermedad o el trastorno es cáncer, un trastorno metabólico o una enfermedad neuropática. En realizaciones, la enfermedad neuropática es enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

Definiciones

Según se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa bien una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable o bien una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto divulgado en la presente que se puede administrar sin un efecto o efectos biológicos indeseables sustanciales resultantes o una interacción o interacciones perjudiciales resultantes con cualquier otro componente de una composición farmacéutica en la que puede estar contenida.

Según se usa en la presente, el término "profármaco" significa un derivado farmacológico de una molécula de fármaco original que requiere biotransformación, bien espontánea o bien enzimática, dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Por ejemplo, los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de Fórmula I que tienen grupos escindibles bajo ciertas condiciones metabólicas, que cuando se escinden, se convierten en los compuestos de Fórmula I. Entonces, estos profármacos son farmacéuticamente activos in vivo, cuando sufren solvolisis bajo condiciones fisiológicas o sufren degradación enzimática. Los compuestos de profármaco de la presente pueden denominarse simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación requeridas para liberar el fármaco activo dentro del organismo, y el número de funcionalidades presentes en una forma de tipo precursor. Las formas de profármaco ofrecen a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo del mamífero (Véase Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Profármacos comúnmente conocidos en la técnica incluyen derivados de ácido muy conocidos, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción de los ácidos originales con un alcohol adecuado, amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido original con una amina, grupos básicos que han reaccionado para formar un derivado de base acilada, etc. Por supuesto, se pueden combinar otros derivados de profármaco con otras características divulgadas en la presente para potenciar la biodisponibilidad. Como tales, los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos divulgados actualmente que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se pueden convertir en profármacos. Profármacos incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido que están ligados covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos divulgados en la presente. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza indicados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metioninosulfona. Los profármacos también incluyen compuestos que tiene un resto carbonato, carbamato, amida o éster alquílico unido covalentemente a cualquiera de los sustituyentes anteriores divulgados en la presente.

Según se usa en la presente, el término "alquilo (C1-C6)" significa un radical libre saturado lineal o ramificado que consiste esencialmente en de 1 a 6 átomos de carbono y un número correspondiente de átomos de hidrógeno. Grupos alquilo (C1-C6) ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc. Por supuesto, otros grupos alquilo (C1-C6) serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente divulgación.

Según se usa en la presente, el término "cicloalquilo (C3-C10)" significa un radical libre saturado no aromático que forma al menos un anillo que consiste esencialmente en de 3 a 10 átomos de carbono y un número correspondiente de átomos de hidrógeno. Como tales, los grupos cicloalquilo (C3-C10) pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los anillos individuales de estos grupos cicloalquilo multicíclicos pueden tener diferentes conectividades, p. ej., condensados, puenteados, espiro, etc. además de la sustitución con enlace covalente. Grupos cicloalquilo (C3-C10) ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, octahidropentalenilo, espiro[4.5]decanilo, ciclopropilo sustituido con ciclobutilo, ciclobutilo sustituido con ciclopentilo, ciclohexilo sustituido con ciclopropilo, etc. Por supuesto, otros grupos cicloalquilo (C3-C10) serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente divulgación.

Según se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo (C2-C9)" significa un radical libre no aromático que tiene de 3 a 10 átomos (es decir, átomos de anillo) que forman al menos un anillo, en donde de 2 a 9 de los átomos de anillo son carbono y el átomo o los átomos de anillo restantes (es decir, heteroátomo o heteroátomos de anillo) se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Como tales, los grupos heterocicloalquilo (C2-C9) pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los anillos individuales de estos grupos heterocicloalquilo multicíclicos pueden tener diferentes conectividades, p. ej., condensados, puenteados, espiro, etc. además de la sustitución con enlace covalente. Grupos heterocicloalquilo (C2-C9) ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, barbiturilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1 -ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiacin-3-ilo, tetrahidrotiadiacinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiacin-1 -ilo, tetrahidroazepinilo, piperacinilo, pipericin-2-onilo, pipericin-3-onilo, cromanilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 1,4-dioxanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]piracinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-azaespiro[4.4]nonanilo, 7-oxa-1 -azaespiro[4.4]nonanilo, 7-azabiciclo[2.2.2]heptanilo, octahidro-1 H-indolilo, etc. En general, el grupo heterocicloalquilo (C2-C9) está ligado a la estructura principal a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Por supuesto, otros grupos heterocicloalquilo (C2-C9) serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente divulgación.

Según se usa en la presente, el término "heteroarilo (C2-C9)" significa un radical libre aromático que tiene de 5 a 10 átomos (es decir, átomos de anillo) que forman al menos un anillo, en donde de 2 a 9 de los átomos de anillo son carbono y el átomo o los átomos de anillo restantes (es decir, heteroátomo o heteroátomos de anillo) se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Como tales, los grupos heteroarilo (C2-C9) pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los anillos individuales de estos grupos heteroarilo multicíclicos pueden tener diferentes conectividades, p. ej., condensados, etc. además de la sustitución con enlace covalente. Grupos heteroarilo (C2-C9) ejemplares incluyen furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, 1,2,4-triacinilo, 1,2,3-triacinilo, 1,3,5-triacinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolicinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxacinilo, etc. En general, el grupo heteroarilo (C2-C9) está ligado a la estructura principal a través de un átomo de carbono, sin embargo, los expertos en la técnica identificarán que ciertos otros átomos, p. ej., heteroátomos de anillo, pueden estar ligados a la estructura principal. Por supuesto, otros grupos heteroarilo (C2-C9) serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente divulgación.

Según se usa en la presente, el término "arilo (C6-C10)" significa fenilo o naftilo.

Según se usa en la presente, el término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Según se usa en la presente, el término "amino" significa un radical libre que tiene un átomo de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de hidrógeno. Como tal, el término amino se refiere generalmente a aminas primarias y secundarias. A ese respecto, según se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, una amina terciaria se representa mediante la fórmula general RR'N-, en la que R y R' son radicales carbono que pueden ser idénticos o no. No obstante, el término "amino" se puede usar generalmente en la presente para describir una amina primaria, secundaria o terciaria, y cuya identificación los expertos en la técnica serán capaces de determinar fácilmente a la vista del contexto en el que este término se usa en la presente divulgación.

Según se usa en la presente, el término "politerapia" significa tratar a un paciente con dos o más plataformas terapéuticas (p. ej., terapia de restitución enzimática y terapia con moléculas pequeñas) en esquemas de tratamiento rotativos, alternos y/o simultáneos. Ejemplos de esquemas de tratamiento pueden incluir, pero no se limitan a: (1) terapia de restitución enzimática, a continuación terapia con moléculas pequeñas; (2) terapia con moléculas pequeñas, a continuación terapia de restitución enzimática; (3) terapia de restitución enzimática paralela con terapia con moléculas pequeñas, y (4) y cualquier combinación de las precedentes. La politerapia puede proporcionar un solapamiento temporal de plataformas terapéuticas, según sea necesario, dependiendo del curso clínico de una enfermedad de almacenamiento dada en un sujeto dado.

Según se usa en la presente, el término "terapia de restitución enzimática" o "ERT" significa la administración de una enzima natural o recombinante producida exógenamente a un paciente que lo necesite. En el caso de una enfermedad de almacenamiento lisosómico, por ejemplo, el paciente acumula niveles dañinos de un sustrato (es decir, material almacenado) en lisosomas debido a una deficiencia o un defecto en una enzima responsable de metabolizar el sustrato, o debido a una deficiencia en un activador enzimático requerido para una función enzimática apropiada. La terapia de restitución enzimática se proporciona al paciente para reducir los niveles de (es decir, descargar) sustrato acumulado en tejidos afectados. La Tabla 1 proporciona una lista de enfermedades de almacenamiento lisosómico e identifica la deficiencia enzimática correspondiente y el sustrato acumulado para cada enfermedad. Terapias de restitución enzimática para tratar enfermedades de almacenamiento lisosómico se conocen en la técnica. En la politerapia, las enzimas lisosómicas identificadas en la Tabla 1 se pueden usar para una terapia de restitución enzimática para reducir los niveles de sustrato correspondiente en un paciente diagnosticado con la enfermedad de almacenamiento lisosómico respectiva.

Según se usa en la presente, una "cantidad eficaz" de una enzima o molécula pequeña, cuando se aporte a un sujeto en una politerapia, es una cantidad suficiente para mejorar el curso clínico de una enfermedad de almacenamiento lisosómico, donde la mejora clínica se mide mediante cualquiera de una variedad de parámetros definidos bien conocidos por el experto.

Abreviaturas

ACN se refiere a acetonitrilo.

DMF se refiere a N,N-dimetilformamida.

DMSO se refiere a dimetilsulfóxido.

EtOAc se refiere a acetato de etilo.

EtOH se refiere a etanol.

Base de Hunig se refiere a diisopropiletilamina ("DIPEA").

MeOH se refiere a metanol.

NaOH se refiere a hidróxido sódico.

THF se refiere a tetrahidrofurano.

TFA se refiere a ácido trifluoroacético.

Características y ventajas adicionales de los compuestos divulgados en la presente serán evidentes a partir de la siguientes descripción detallada de ciertas realizaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 presenta la ruta metabólica para la síntesis potencial de Gb3 y liso-Gb3. Rutas sintéticas documentadas se muestran con flechas negras y las rutas no documentadas (potenciales) se muestran con flechas grises.

La Figura 2 presenta la estructura química de (S)-(2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo.

La Figura 3 presenta los efectos de un inhibidor de GCS, (S)-(2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo, en un modelo de nefropatía poliquística en ratones, ratones jck, a varios niveles de dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Aunque se describirán ahora realizaciones específicas de la presente divulgación con referencia a las preparaciones y los esquemas, se debe entender que estas realizaciones son solamente a modo de ejemplo y meramente ilustrativas de solo un pequeño número de muchas realizaciones específicas posibles que pueden representar aplicaciones de los principios de la presente divulgación. Diversos cambios y modificaciones serán obvios para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente divulgación.

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto normal en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Aunque se pueden usar otros compuestos o métodos en la práctica o las pruebas, ciertos métodos preferidos se describen ahora en el contexto de las preparaciones y los esquemas siguientes.

La presente divulgación proporciona generalmente compuestos de Fórmula I y sus usos en el tratamiento de enfermedades como las descritas en la presente. La presente invención proporciona compuestos para el uso según se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención proporciona además compuestos como los definidos en las reivindicaciones adjuntas, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, así como esos compuestos y composiciones farmacéuticas para el uso en terapia según se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualesquiera aspectos de la divulgación que no formen parte de la invención reivindicada se retienen para proporcionar contexto y para facilitar la comprensión de la invención.

Así, la presente divulgación se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (Fórmula I),

o una d

n es 1, 2 o 3;

m es 0 o 1;

p es 0 o 1;

t es 0, 1 o 2;

y es 1 o 2;

z es 0, 1 o 2;

E es S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR o NSO2R;

X¹es CR¹cuando m es 1 o N cuando m es 0;

X²es O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH-alquilo(C1C6) o -NR²;

X³es un enlace directo, O, -NH, -CH2-, CO, - CH-alquilo(C1-C6), SO2NH, -CO-NH- o - NR³;

X⁴es un enlace directo, CR⁴R⁵, CH2 CR⁴R⁵o CH2 -alquil(C1-C6)-CR⁴R⁵;

X⁵es un enlace directo, O, S, SO2, CR⁴R⁵; alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), -O-alquilo(C1-C6), alquenilo (C1-C6), alqueniloxi (C1-C6), -R⁷-cicloalquilo(C³-C¹ü), cicloalquil(C³-C¹⁰)-R⁷-, -R⁷-arilo(C6-C12), aril(C6-C12)-R7-, -R7-heteroarilo(C²-C⁹), heteroaril(C²-C⁹)-R⁷-, -R7-heterocicloalquilo(C²-C⁹) y heterocicloalquil(C²-C⁹)-R7-, en donde R⁷es un enlace directo, O, S, SO2, C r4R5; alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), -O-alquilo(C1-C6), alquenilo (C1-C6), alqueniloxi (C1-C6); y además en donde cuando X⁵se defina como -R⁷-cicloalquilo(C³-C¹⁰), cicloalquil(C³-C¹⁰)-R7-, -R7-arilo(C6-C12), aril(C6-C12)-R7-, -R7-heteroarilo(C²-C⁹), heteroaril(C²-C⁹)-R7-, -R7-heterocicloalquilo(C²-C⁹), y heterocicloalquil(C²-C⁹)-R7-, en donde los grupos cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C12), heteroarilo (C2-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), alquilenilo (C1-C6), amino, alquil(C1-C6)-amino, dialquil(C1-C6)-amino, alcoxi (C1-C6), O(cicloalquilo C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), nitro, CN, OH, alquiloxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi(C1-C⁶)-carbonilo, alquil(C1-C6)-carbonilo, haloalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), R⁸R⁹N-CO- en donde R⁸y R⁹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R⁸y R⁹se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C2-C9) o heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo, alquil(C1-C6)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10); alquilo (C1-C⁶) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6); o cicloalcoxi (C3-C10) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6); y alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C⁶); o cicloalcoxi (C3-C10) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6);

R es arilo (C6-C12), heteroarilo (C2-C9), alquilo (C1-C6), heteroaril(C²-C⁹)-alquilo(C¹-C⁶);

R¹es H, CN, alquil(C1-C6)-carbonilo o alquilo (C1-C6);

R²y R³son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C12), heteroarilo (C2-C9), alquil(C1-C6)-arilo(C6-C12), halo-arilo(C6-C12) y halo-heteroarilo(C²-C⁹), u opcionalmente cuando X²es -NR²y X³es -NR³, R²y R³se pueden tomar junto con los átomos de nitrógeno a los que están ligados para formar un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C12), heteroarilo (C2-C9), alquil(C1-C6)-arilo(C6-C12), halo-arilo(C6-C12) y haloheteroarilo(C2-C9);

R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C6), o se toman junto con el carbono al que están ligados para formar un anillo de espiro-cicloalquilo(C³-C¹⁰) o un anillo de espiro-cicloalcoxi(C³-C¹⁰);

R⁶es -H, halógeno, -CN, arilo (C6-C12), ariloxi (C6-C12), alquiloxi (C1-C6); alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halo o alquilo (C1-C6);

A¹es alquinilo (C2-C6); cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C12), heteroarilo (C2-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) o benzoheterocicloalquilo(C²-C⁹) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alquenilo (C1-C6), amino, alquil(C1-C6)-amino, dialquil(C1-C6)-amino, alcoxi (C1-C6), nitro, CN, -OH, alquiloxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alcoxi(C1-C6)-carbonilo y alquil(C1-C6)-carbonilo;

A²es H, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C12), heteroarilo (C2-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) o benzoheterocicloalquilo(C²-C⁹) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alquilenilo (C1-C6), amino, alquil(C1-C6)-amino, dialquil(C1-C6)-amino, alcoxi (C1-C6), O(cicloalquilo C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), nitro, CN, OH, alquiloxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; cicloalquilo (C3-C6), alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alquil(C1-C6)-carbonilo, haloalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9),

R⁸R⁹N-CO- en donde R⁸y R⁹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R⁸y R⁹se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C²-C⁹) o heterocicloalquilo (C²-C⁹) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo, alquil(C1-C6)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C³-C¹⁰);

alquilo (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6); o cicloalcoxi (C3-C10) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6);

o alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6); o cicloalcoxi (C3-C10) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6);

con la condición de que la suma de n t y z no sea mayor de 6;

con la condición de que cuando p sea 0; X²sea NH-SO2 y X³sea NH;

con la condición de que cuando n sea 1; t sea 0; y sea 1; z sea 1; X²sea NH; E sea O; X³sea NH; A²sea H y X⁵sea un enlace directo; A¹no sea fenilo no sustituido, halofenilo o isopropenilfenilo;

con la condición de que cuando n sea 1; t sea 0; y sea 1; z sea 1; X²sea O; E sea O; X³sea NH; A¹sea arilo (C⁶-C12) y X⁵sea un enlace directo; A²sea H y R⁴sea H, entonces R⁵no sea ciclohexilo;

con la condición de que cuando n sea 1; t sea 0; y sea 1; z sea 1; X²sea NH; E sea O; X³sea CH2; R⁴y R⁵sean ambos hidrógeno; A²sea H y X⁵sea un enlace directo; entonces A¹no sea fenilo no sustituido; y

con la condición de que cuando X³sea O, -NH, -CH2-, CO, -CH-alquilo(C1-C6), SO2NH, -CO-NH- o -NR³; y X⁴sea CR⁴R⁵, CH2CR⁴R⁵o CH2-alquil(C1-C6)-CR⁴R⁵; entonces A²debe ser cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C12), heteroarilo (C²-C⁹), heterocicloalquilo (C²-C⁹) o benzo-heterocicloalquilo(C²-C⁹) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en heterocicloalquilo (C2-C9), R⁸R⁹N-CO- en donde R⁸y R⁹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R⁸y R⁹se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C²-C⁹) o heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo, alquil(C1 -C⁶)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10);

o alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6); o cicloalcoxi (C3-C10) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6).

La presente invención proporciona un compuesto para el uso en el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento lisosómico en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, y opcionalmente que comprende además la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima lisosómica,

en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

n es 1 o 2;

m es 1;

p es 1;

t es 0 o 1;

y es 1;

z es 0 o 1;

E es O;

X¹es CR¹;

X²es O;

X³es -NH;

X⁴es un enlace directo o CR⁴R⁵;

X⁵es un enlace directo u O;

R¹es H o alquilo (C1-C6);

R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C6), o tomados junto con el carbono al que están ligados forman un anillo de espiro-cicloalquilo(C³-C¹⁰);

R⁶es -H o alquilo (C1-C6);

La presente invención también proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

n es 1 o 2;

m es 1;

p es 1;

t es 0 o 1;

y es 1;

z es 1;

E es O;

X¹es CR¹;

X²es O;

X³es -NH;

X⁴es CR⁴R⁵;

X⁵es un enlace directo u O;

R¹es H o alquilo (C1-C6);

R⁶es -H o alquilo (C1-C6);

A¹es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alcoxi (C1-C6); y -OH; y A²es arilo (C6-C12) o heteroarilo (C2-C9), sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: heterocicloalquilo (C2-C9); R⁸R⁹N-CO- en donde R⁸y R⁹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) o R⁸y R⁹se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo; alquil(C1-C6)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10); alquilo (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), y heteroarilo (C2-C9); y alquiloxi (C1-C6) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9).

En realizaciones, n es 1; t es 1; y es 1 y z es 1.

En realizaciones, n es 2; t es 0; y es 1 y z es 1.

En realizaciones, n es 2; t es 1; y es 1 y z es 1.

En realizaciones,

es 0.

En realizaciones,

es 0.

En realizaciones,

es 0.

En realizaciones,

es 0.

En realizaciones, X⁴es CR⁴R⁵en donde R⁴y R⁵se toman junto con el carbono al que están ligados para formar un anillo de espiro-cicloalquilo(C³-C¹ü). En realizaciones, X⁴es CR⁴R⁵en donde R⁴y R⁵se toman junto con el carbono al que están ligados para formar un anillo de espirociclopropilo.

En realizaciones, A¹es heteroarilo (C2-C9). En realizaciones, A¹es tiofeno, tiazol, isotiazol, furano, oxazol, isoxazol, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirimidina, piridacina, indol, benzotiazol, benzopirazol, benzoimidazol, benzofurano, benzooxazol o benzoisoxazol.

En realizaciones, X⁵es un enlace directo.

En realizaciones, A²es arilo (C6-C12). En realizaciones, A²es heteroarilo (C2-C9). En realizaciones, A²es piridina. En realizaciones, R¹es hidrógeno o metilo.

En realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la invención es para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o trastorno en los que esté implicada la GCS en un sujeto que necesite este tratamiento, en donde la enfermedad o el trastorno es cáncer.

En realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la invención es para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o trastorno en los que esté implicada la GCS en un sujeto que necesite este tratamiento, en donde la enfermedad o el trastorno es un trastorno metabólico.

En realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la invención es para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o trastorno en los que esté implicada la GCS en un sujeto que necesite este tratamiento, en donde la enfermedad o el trastorno es una enfermedad neuropática.

En realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la invención es para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o trastorno en los que esté implicada la GCS en un sujeto que necesite este tratamiento, en donde la enfermedad o el trastorno es una enfermedad neuropática, en donde la enfermedad neuropática es enfermedad de Alzheimer.

En realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la invención es para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o trastorno en los que esté implicada la GCS en un sujeto que necesite este tratamiento, en donde la enfermedad o el trastorno es una enfermedad neuropática, en donde la enfermedad neuropática es enfermedad de Parkinson.

La presente invención se refiere a un compuesto para el uso según se define en las reivindicaciones adjuntas en el tratamiento de un sujeto diagnosticado de una enfermedad de almacenamiento lisosómico, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto. En realizaciones, la enfermedad de almacenamiento lisosómico resulta de un defecto en la ruta de los glicoesfingolípidos. En realizaciones, la enfermedad de almacenamiento lisosómico se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, gangliosidosis GM1, deficiencia en el activador de GM2, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff. En una realización, la enfermedad de almacenamiento lisosómico es enfermedad de Fabry.

En realizaciones, el uso comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima lisosómica. En realizaciones, la enzima lisosómica se selecciona del grupo que consiste en glucocerebrosidasa, alfa-galactosidasa A, hexosaminidasa A, hexosaminidasa B y gangliósido GM1-P-galactosidasa. En una realización, la enzima lisosómica es alfa-galactosidasa A.

En realizaciones, antes del tratamiento con los compuestos descritos en la presente, el sujeto tiene niveles elevados de un sustrato lisosómico. En realizaciones, el sujeto sometido a tratamiento tiene cantidades combinadas inferiores del sustrato lisosómico en la orina y el plasma que un sujeto tratado bien con la enzima lisosómica o bien con el compuesto solos. En realizaciones, el sustrato se selecciona del grupo que consiste en globotriaosilceramida y lisoglobotriaosilceramida, y sus combinaciones.

La presente invención se refiere además a un compuesto para el uso en el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento lisosómico en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, en donde el compuesto esta representado por la siguiente fórmula estructural,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones, X4 es un enlace directo.

En realizaciones, A1 es fenilo.

En realizaciones, X5 es un enlace directo.

En realizaciones, A2 es fenilo sustituido con alcoxi(C¹-C⁶)-alcoxi(C¹-C⁶).

Ċ

PREPARACIÓN A PREPARACIÓN B

PREPARACIÓN C

PREPARACIÓN D

PREPARACIÓN E

PREPARACIÓN F

PREPARACIÓN G

ESQUEMA 1

A1 o A2

o

En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto de fórmula A-7 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-1, en la que X es OH, al reducir A-7 con un agente reductor, preferiblemente hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante un período de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. Alternativamente, el compuesto de fórmula A-7 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-1, en la que X es OH, al reducir A-7 bajo aproximadamente 1 atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador, preferiblemente óxido de platino, y un disolvente polar tal como metanol o etanol durante un período de 2 horas a 6 horas, preferiblemente 4 horas. Alternativamente, el compuesto de fórmula A-7 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-1, en la que X es NH, al hacer reaccionar A-7 con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato sódico en un disolvente polar tal como etanol, metanol, isopropanol, preferiblemente isopropanol. La mezcla de reacción se agita a una temperatura entre 50-80°C durante un período de 2 horas a 7 horas, preferiblemente 3 horas. Posteriormente, el compuesto así formado se convierte en el compuesto de fórmula A-1 con un agente reductor, preferiblemente sodio metálico en un disolvente prótico polar tal como etanol, metanol, propanol, preferiblemente n-propanol. La reacción se agita durante la noche a 50-80°C, preferiblemente la temperatura de reflujo del disolvente.

En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto de fórmula A-7 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-5, en la que R1, n y z son como se definen anteriormente, al añadir una solución de bromuro de R1-magnesio en éter a una solución de A-7 en un disolvente aprótico, tal como éter, a una temperatura entre aproximadamente -60°C y aproximadamente -90°C, preferiblemente aproximadamente -78°C durante un período entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Alternativamente, el compuesto de fórmula A-7 se puede hacer reaccionar con R1 -litio para proporcionar el compuesto de fórmula A-5.

En la reacción 3 de la Preparación A, el compuesto de fórmula A-5 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-4, en la que R1, n y z son como se definen anteriormente, al tratar A-5 con un ácido fuerte, preferiblemente ácido sulfúrico, en presencia de acetonitrilo. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.

En la reacción 4 de la Preparación A, el compuesto de fórmula A-4 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-3, en la que R1, n y z son como se definen anteriormente, al tratar A-4 con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se agita a reflujo durante un período de 18 horas a 72 horas, preferiblemente 24 horas, y se basifica hasta pH=8 mediante tratamiento con una base inorgánica en solución acuosa, tal como hidróxido sódico.

En la reacción 5 de la Preparación A, el compuesto de fórmula A-7 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-6, en la que R1, n y z son como se definen anteriormente, al hacer reaccionar A-7 con un iluro de trifenilfosfonio para dar el compuesto de alqueno correspondiente de fórmula A-6. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche.

En la reacción 6 de la Preparación A, el compuesto de fórmula A-6 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula A-3, en la que R1, n y z son como se definen anteriormente, al reducir A-6 bajo aproximadamente 1 atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador, preferiblemente paladio sobre carbono, y un disolvente polar, tal como metanol, etanol o acetato de etilo. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 18 horas. Posteriormente, el compuesto así formado se trata con una base, preferiblemente hidróxido de litio, en una mezcla de un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol y agua para proporcionar el compuesto de A-3. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.

En la reacción 1 de la Preparación B, el compuesto de fórmula B-2 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula B-1, al reducir B-2 con un agente reductor, preferiblemente hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante un período entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos.

En la reacción 1 de la Preparación C, el compuesto de C-4 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula C-3, en la que X es bromo o cloruro, al hacer reaccionar C-4 con ácido borónico en presencia de un catalizador, preferiblemente dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II), y carbonato potásico. La reacción se trata en microondas en una mezcla de dimetoxietano y agua a una temperatura entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 170°C, preferiblemente aproximadamente 150°C, durante un período entre aproximadamente 15 min y aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 30 min. Alternativamente, la reacción se puede realizar usando un disolvente tal como dioxano y se agita durante la noche a 100°C bajo calentamiento convencional.

En la reacción 2 de la Preparación C, el compuesto de C-3 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula C-1, en la que f es de 1 a 8 y A1, X5 y A2 son como se definen anteriormente, al añadir bromuro de etilmagnesio gota a gota a una mezcla de C-3 e isopropóxido de titanio en éter. La reacción se agita a una temperatura entre aproximadamente -50°C y aproximadamente -90°C, preferiblemente aproximadamente -70°C. La mezcla de reacción resultante se deja calentar hasta de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, y se deja agitar durante un período adicional entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. A continuación, se añade gota a gota a la mezcla dietileterato de trifluoruro de boro a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 30°C, preferiblemente aproximadamente 25°C.

En la reacción 3 de la Preparación C, el compuesto de C-3 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula C-2, en la que A1, X5 y A2 son como se definen anteriormente, al agitar en primer lugar una suspensión de cloruro de cerio (III) en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante un período entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. La suspensión resultante se enfría hasta una temperatura entre aproximadamente -60°C y aproximadamente -90°C, preferiblemente aproximadamente -78°C, y se añade un agente de organolitio, preferiblemente metil-litio en una solución en éter. Se deja que se forme el complejo de organocerio resultante durante un período de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora, seguido por la adición de C-3 en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se deja agitar durante un período de entre aproximadamente 16 horas y aproximadamente 20 horas, preferiblemente aproximadamente 18 horas.

En la reacción 1 de la Preparación D, el compuesto de D-5, en donde R es CO2Et o CN y X es bromo o cloruro, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula D-3, al hacer reaccionar D-5 con un dihaluro de alquilo tal como 1,2-dibromoetano. Posteriormente, el compuesto así formado se trata con una base inorgánica tal como hidróxido de litio o hidróxido potásico, en una mezcla de disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, glicol y agua para proporcionar el compuesto de D-3, en donde f es de 1 a 8. La reacción se agita durante la noche a una temperatura entre 25°C y 130°C. Alternativamente, para formar el compuesto correspondiente de fórmula D-3, en la que X es X5-A2, D-5 se debe hacer reaccionar en primer lugar según el procedimiento analizado anteriormente en la reacción 1 de la Preparación C.

En la reacción 2 de la Preparación D, el compuesto de D-3 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula D-1 al hacer reaccionar D-3 con una base tal como trietilamina y difenilfosforilazida en un disolvente aprótico tal como tolueno. La reacción se calentó hasta un intervalo de temperatura entre 80°C-110°C, preferiblemente a 110°C, durante de 15 min a 1 hora, preferiblemente 30 minutos. El producto intermedio así formado se trata a continuación con alcohol ferc-butílico durante el período nocturno a 60-110°C, preferiblemente 90°C. Posteriormente, el carbamato así formado se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula D-1, en la que f es de 1 a 8, mediante un tratamiento bajo medio ácido usando preferiblemente ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante un período de 30 min a 5 horas, preferiblemente 2 horas.

En la reacción 3 de la Preparación D, el compuesto de D-5, en donde R es CO2Et o CN y X es bromo o cloruro, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula D-4, al hacer reaccionar D-5 con un haluro de alquilo tal como Mel. Posteriormente, el compuesto así formado se trata con una base inorgánica tal como hidróxido de litio o hidróxido potásico, en una mezcla de disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, glicol y agua para proporcionar el compuesto de D-4. La reacción se agita durante la noche a una temperatura entre 25°C y 130°C. Alternativamente, para formar el compuesto correspondiente de fórmula D-4, en la que X es X5-A2, D-5 se debe hacer reaccionar en primer lugar según el procedimiento analizado anteriormente en la reacción 1 de la Preparación C.

En la reacción 4 de la Preparación D, el compuesto de D-4 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula D-2, al hacer reaccionar D-4 con una base tal como trietilamina y difenilfosforilazida en un disolvente aprótico tal como tolueno. La reacción se calentó hasta un intervalo de temperatura entre 80°C-110°C, preferiblemente a 110°C, durante de 15 min a 1 hora, preferiblemente 30 minutos. A continuación, el producto intermedio así formado se trata con alcohol ferc-butílico durante el período nocturno a 60-110°C, preferiblemente 90°C. Posteriormente, el carbamato así formado se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula D-1 mediante un tratamiento bajo medio ácido usando preferiblemente ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante un período de 30 min a 5 horas, preferiblemente 2 horas.

En la reacción 1 de la Preparación E, el compuesto de fórmula E-2, en la que X es bromuro o cloruro, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula E-1, al hacer reaccionar E-2 con bromuro de metilmagnesio en éter a una temperatura entre aproximadamente -60°C y aproximadamente -90°C, preferiblemente aproximadamente -78°C, durante un período entre aproximadamente 30 min y aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Alternativamente, para formar el compuesto correspondiente de fórmula E-1, en la que X es X5-A2, E-2 se debe hacer reaccionar en primer lugar según el procedimiento analizado anteriormente en la reacción 1 de la Preparación C.

En la reacción 2 de la Preparación E, el compuesto de fórmula E-1 se convierte en el compuesto correspondiente de D-2 al tratar E-1 con un ácido fuerte, preferiblemente ácido sulfúrico, en presencia de cloroacetonitrilo. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente, el compuesto así formado se trata con tiourea en un disolvente prótico polar tal como etanol durante un período nocturno a 80°C para formar el compuesto correspondiente de fórmula D-2. Alternativamente, E-1 se trata con azida sódica y ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico tal como diclorometano a un intervalo de temperatura de -10°C a temperatura ambiente, preferiblemente 0°C. El compuesto así formado se reduce en presencia de trifenilfosfina en una solución de tetrahidrofurano y agua para formar el compuesto correspondiente de fórmula D-2. La reacción se agita a un intervalo de temperatura 25-80°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de 2 horas a 24 horas, preferiblemente 18 horas.

En la reacción 1 de la Preparación F, al añadir un componente de arilboronato o ácido arilborónico, carbonato sódico y un catalizador, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), a una solución del componente de haluro de arilo en dioxano/agua 5:1 (v/v) (-0,15 M) o N,N-dimetilformamida 5:1 (v/v). La mezcla así formada se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente hasta aproximadamente 90°C, durante un período entre 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 14 horas.

En la reacción 2 de la Preparación F, el compuesto de fórmula X-X5-A2 así formado se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula EtO2CX3X3X4A1-X5-A2 mediante (1) un acoplamiento catalizado por metal de transición o (2) una reacción de sustitución aromática nucleófila entre el haluro de arilo y la amina.

En la reacción 3 de la Preparación F, el compuesto de fórmula X-X5-A2 así formado se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula EtO2CX3X3X4A1-X5-X' mediante (1) un acoplamiento catalizado por metal de transición o (2) una reacción de sustitución aromática nucleófila entre el haluro de arilo y la amina.

En la reacción 4 de la Preparación F, al añadir un componente de arilboronato o ácido arilborónico, carbonato sódico y un catalizador, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), a una solución del componente de haluro de arilo en dioxano/agua 5:1 (v/v) (-0,15 M) o N,N-dimetilformamida 5:1 (v/v). La mezcla así formada se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente hasta aproximadamente 90°C, durante un período entre 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 14 horas.

En la reacción 5 de la Preparación F, el compuesto de fórmula EtO2CX3X3X4A1-X5-A2 así formado se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula F-1 mediante una reacción de hidrólisis del éster.

En la reacción 1 de la Preparación G, el compuesto de fórmula X3X4A1-X5-X se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula G-3 al añadir un componente de arilboronato o ácido arilborónico, carbonato sódico y un catalizador, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), a una solución del componente de haluro de arilo en dioxano/agua 5:1 (v/v) (-0,15 M) o N,N-dimetilformamida 5:1 (v/v). La mezcla así formada se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente hasta aproximadamente 90°C, durante un período entre 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 14 horas.

En la reacción 2 de la Preparación G, el compuesto de fórmula G-3 se convierte en el compuesto correspondiente de G-1 al enfriar (0°C) una solución del componente de amina secundaria y trietilamina en cloruro de metileno y añadir cloroformiato de metilo. A continuación, la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante un período entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. A continuación, la solución de reacción se lava con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El carbamato de metilo en bruto se usa, sin purificación, en la siguiente etapa. Se añaden a una solución de este producto intermedio en tolueno, por orden, tamices moleculares de 4 Á activados, el componente alcohólico e hidruro sódico. La reacción se calienta a reflujo durante la noche, se filtra y se concentra.

En la reacción 3 de la Preparación G, el compuesto de fórmula G-3 se convierte en el compuesto correspondiente de G-2 al añadir trifosgeno en tolueno a una solución del componente de amina en cloroformo. La reacción se agita durante un período entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente 2 horas, y a continuación se concentra. El residuo se recoge en cloroformo y se enfría (0°C). Con agitación, se añaden el componente de amina secundaria y la trietilamina (2 equivalentes), por orden. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentra.

En la reacción 1 del Esquema 1 los compuestos de fórmula A-1 o A-2 se convierten en los compuestos correspondientes de fórmula II, en la que f es 1 a 8, o III, respectivamente, al añadir trifosgeno a una suspensión de C-1 o C-2 y trietilamina en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 20 minutos, preferiblemente aproximadamente 15 minutos, y se añadió una pequeña cantidad de agua. La sal de trietilamonio generada se separa por filtración. Separadamente, se añade hidruro sódico a una suspensión de A-1 o A-2, en donde X es OH o NH, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a 0°C o temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 20 minutos, preferiblemente aproximadamente 15 minutos, y la solución de isocianato tetrahidrofurano/éter así formada anteriormente se añade gota a gota. Alternativamente, los compuestos de fórmula II y III se pueden formar al hacer reaccionar los compuestos de D3 o D4 con A-1 y A-2 en presencia de una base tal como trietilamina y difenilfosforilazida en un disolvente aprótico tal como tolueno según se describe en el procedimiento analizado anteriormente en la reacción 4 de la Preparación D.

En la reacción 1 del Esquema 2, los compuestos de fórmula A-1, A-2 o B-1 se convierten en los compuestos correspondientes de fórmula IV, V, VI y VII, en donde f es de 1 a 8, respectivamente, al añadir trifosgeno a una suspensión de C-1, C-2, D-1 o D-2 y trietilamina en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o tolueno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 20 minutos, preferiblemente aproximadamente 15 minutos, y se añadió una pequeña cantidad de éter. Posteriormente, A-1 o A-2, en donde X es NH, se añade a la solución de isocianato así formada anteriormente y la reacción se agita a un intervalo de temperatura de 25-100°C, preferiblemente a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 horas a 24 horas, preferiblemente 18 horas.

En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula A-3 se convierte en los compuestos correspondientes de fórmula VIII, en la que f es de 1 a 8, y IX, respectivamente, al hacer reaccionar A3 con C1, C-2, D-1 o D-2 a través de acoplamiento peptídico usando un agente de acoplamiento de carbodiimida tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol o hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche.

En la reacción 1 del Esquema 4, el compuesto de fórmula A-2 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XI al hacer reaccionar, a través de acoplamiento amídico, el compuesto de fórmula A-2 y el compuesto de fórmula F-1. Específicamente, se añadieron 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) y dicarbonato de di-ferc-butilo a una solución del componente de amina primaria en cloroformo. La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadir el componente de amina secundaria y calentar hasta reflujo durante la noche.

En la reacción 1 del Esquema 4, el compuesto de fórmula A-2 protegido con terc-butoxicarbonilo se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XI al hacer reaccionar, a través de una reacción de condensación, el compuesto de fórmula A-2 y el compuesto de fórmula G-3. Específicamente, se añadieron 4-dimetilaminopiridina y dicarbonato de di-ferc-butilo a una solución del componente de amina primaria en cloroformo (concentración ~0,1 M). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadir el componente de amina secundaria y calentar hasta reflujo durante la noche.

En la reacción 1 del Esquema 4, el compuesto de fórmula A-1 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XI al hacer reaccionar, a través de una reacción de acilación, el compuesto de fórmula A-1 y el compuesto de fórmula G-1 al enfriar (0°C) una solución del componente de amina secundaria y trietilamina en cloruro de metileno y añadir cloroformiato de metilo. A continuación, la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante un período entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. A continuación, la solución de reacción se lava con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El carbamato de metilo en bruto se usa, sin purificación, en la siguiente etapa. Se añaden, por orden, tamices moleculares de 4 Á activados, el componente alcohólico e hidruro sódico a una solución de este producto intermedio. La reacción se calienta a reflujo durante la noche, se filtra y se concentra.

En la reacción 1 del Esquema 4, el compuesto de fórmula A-2 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XI al hacer reaccionar, a través de una reacción de acilación, el compuesto de fórmula A-2 y el compuesto de fórmula G-2 al añadir trifosgeno en tolueno a una solución del componente de amina en cloroformo. La reacción se agita durante un período entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente 2 horas, y a continuación se concentra. El residuo se recoge en cloroformo y se enfría (0°C). Con agitación, se añaden el componente de amina secundaria y trietilamina (2 equivalentes), por orden. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentra.

Aunque se describirán ahora realizaciones específicas de la presente divulgación con referencia a las preparaciones y los esquemas, se debe entender que estas realizaciones son solamente a modo de ejemplo y meramente ilustrativas de solo un pequeño número de muchas posibles realizaciones específicas que pueden representar aplicaciones de los principios de la presente divulgación. Diversos cambios y modificaciones serán obvios para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente divulgación.

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto normal en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Aunque se pueden usar otros compuestos o métodos en la práctica o las pruebas, se describen ahora ciertos métodos preferidos en el contexto de las preparaciones y los esquemas siguientes.

Todas las sales farmacéuticamente aceptables, los profármacos, los tautómeros, los hidratos y los solvatos de los compuestos divulgados en la presente también están dentro del alcance de la presente divulgación.

Los compuestos divulgados en la presente que son de naturaleza básica generalmente son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Aunque estas sales generalmente son farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertir la última de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar fácilmente usando técnicas convencionales, p. ej., al tratar el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. Al evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Ácidos que se pueden usar para preparar las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos son los que pueden formar sales por adición de ácido atóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos divulgados en la presente que son de naturaleza ácida, p. ej., contienen un resto COOH o tetrazol, generalmente son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversas bases inorgánicas y/u orgánicas. Aunque estas sales generalmente son farmacéuticamente aceptable para la administración a animales y seres humanos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertir la última de nuevo en el compuesto de ácido libre mediante tratamiento con un reactivo ácido, y posteriormente convertir el ácido libre en una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable. Estas sales por adición de base se pueden preparar fácilmente usando técnicas convencionales, p. ej., al tratar los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y a continuación evaporar la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar al mezclar entre sí soluciones en alcanol inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y a continuación evaporar la solución resultante hasta sequedad del mismo modo que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos a fin de asegurar la terminación de la reacción y rendimientos de producto máximos de la sal sólida deseada.

Bases que se pueden usar para preparar las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos son las que pueden formar sales por adición de base atóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio), cationes de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio), amonio o u otras sales por adición de amina hidrosolubles tales como N-metilglucamina-(meglumina), alcanol(inferior)-amonio y otras bases tales de aminas orgánicas.

Los compuestos marcados isotópicamente también están dentro del alcance de la presente divulgación. Según se usa en la presente, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto divulgado en la presente incluyendo sus sales farmacéuticas y profármacos, según se describe en la presente, en el que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrados habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos divulgados en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.

Al marcar isotópicamente los compuestos divulgados en la presente, los compuestos pueden ser útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los compuestos tritiados (3H) y marcados con carbono-14 (14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un incremento en la semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, de ahí, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados divulgados en la presente, incluyendo sus sales farmacéuticas y profármacos, se pueden preparar por cualquier medio conocido en la técnica.

Los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto divulgado en la presente (p. ej., enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoisómeras y otras de estos isómeros están dentro del alcance de la presente divulgación.

Los compuestos, las sales, los profármacos, los hidratos y los solvatos divulgados en la presente pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enólica e imínica y la forma cetónica y enamínica, e isómeros geométricos y sus mezclas. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautómero en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, todos los tautómeros están dentro del alcance de la presente divulgación.

Los atropisómeros también están dentro del alcance de la presente divulgación. Atropisómeros se refieren a compuestos que se pueden separar en isómeros rotacionalmente restringidos.

La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto divulgado en la presente y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de estos portadores conocidos en la técnica incluyendo los descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985). Composiciones farmacéuticas de los compuestos divulgados en la presente se pueden preparar por medios convencionales conocidos en la técnica incluyendo, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto divulgado en la presente con un portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente se pueden usar en un animal o ser humano. Así, un compuesto divulgado en la presente se puede formular como una composición farmacéutica para administración oral, bucal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, rectal o intranasal o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación.

Los compuestos divulgados en la presente también se pueden formular para aporte sostenido según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de estas formulaciones se pueden encontrar en las Patentes de Estados Unidos 3.119.742, 3.492.397, 3.538.214, 4.060.598 y 4.173.626.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o una cápsula preparados por medios convencionales con un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un agente aglutinante (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); una carga (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); un lubricante (p. ej., estearato magnésico, talco o sílice); un desintegrante (p. ej., almidón de patata o almidón-glicolato sódico); y/o un agente humectante (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir mediante métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de una solución, un jarabe o una suspensión, o se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con un aditivo o aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un agente de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); un agente emulsionante (p. ej., lecitina o goma arábiga); un vehículo no acuoso (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y/o un conservante (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de modo convencional.

Los compuestos divulgados en la presente se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, incluyendo técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener un agente formulador tal como un agente de suspensión, estabilización y/o dispersión reconocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.

Para la administración tópica, un compuesto divulgado en la presente se puede formular como una pomada o crema.

Los compuestos divulgados en la presente también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao o otros glicéridos.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos divulgados en la presente se pueden aportar convenientemente en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente pulverizador de bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para aportar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto divulgado en la presente. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto divulgado en la presente y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de un compuesto divulgado en la presente para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento o la prevención de un estado patológico relacionado con TPO es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg. En ciertas realizaciones, la dosis propuesta es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria. Independientemente de la cantidad de la dosis propuesta, la administración del compuesto puede tener lugar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.

Las formulaciones en aerosol para el tratamiento o la prevención de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aspiración" de aerosol contenga de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 10.000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto divulgado en la presente. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 100 mg. En ciertas realizaciones, la dosis diaria global con un aerosol estará generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, aportando, por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.

Las formulaciones combinadas en aerosol para el tratamiento o la prevención de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aspiración" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg de una combinación que comprende un compuesto divulgado en la presente. En ciertas realizaciones, cada dosis medida o "aspiración" de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de una combinación que comprende un compuesto divulgado en la presente. En ciertas realizaciones, cada dosis medida o "aspiración" de aerosol contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de una combinación que comprende un compuesto divulgado en la presente. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 o 8 veces, aportando, por ejemplo, 1,2 o 3 dosis cada vez.

También están dentro del alcance de la presente divulgación composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento o prevención que comprenden administrar profármacos de al menos un compuesto divulgado en la presente.

Ensayos de Glucosilceramida Sintasa

La inhibición de la actividad de glucosilceramida sintasa se puede medir con uno o más ensayos. Un primer ensayo es un ensayo microsómico que mide directamente la conversión de ceramida en glucosilceramida mediante HPLC. Los microsomas son una fuente de actividad de glucosilceramida sintasa en el ensayo microsómico. Un segundo ensayo es un ensayo fenotípico basado en células que comprueba la expresión en la superficie celular del lípido derivado GM3 mediante inmunofluorescencia mediada por anticuerpos. Posteriormente, se proporcionan protocolos específicos.

Ensayo microsómico de actividad de glucosilceramida sintasa: Un ensayo enzimático que usa microsomas como una fuente de actividad de glucosilceramida sintasa. Un sustrato de ceramida fluorescente se aporta a enzima unida a membrana como un complejo con albúmina. Después de la reacción, la ceramida y la glucosilceramida se separan y se cuantifican mediante HPLc en fase inversa con detección de fluorescencia. La actividad enzimática se determinó usando un sustrato marcado fluorescentemente y microsomas como una fuente de glucosilceramida sintasa. Ceramida 6 NBD se complejó con albúmina para el aporte a microsomas que se aislaban según el procedimiento descrito posteriormente. La concentración final de ceramida C6 NBD en la solución madre era 0,5 mM; la concentración final de BSA era 0,5 mM. La separación y la cuantificación del sustrato y el producto (glucosilceramida) se alcanzaron mediante HPLC en fase inversa con detección de fluorescencia.

Procedimiento

Preparación de Microsomas a partir de células de melanoma humano A375:

Los microsomas se aislaron de células de melanoma humano A375. De ocho a diez millones de células se recogieron mediante tripsinización y se lavaron con PBS enfriada con hielo. Las células se resuspendieron en el tampón de lisis enfriado con hielo, que contenía inhibidores de proteasa. El lisado celular se sometió a ultrasonidos sobre hielo usando un baño ultrasónico de sonda. Después del baño ultrasónico, el lisado celular se separó del residuo mediante centrifugación a 10.000 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se retiró y se clarificó mediante centrifugación adicional a 100.000 g durante 1 hora a 4°C. A continuación, la pella se resuspendió en el tampón de lisis, se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -80°C antes del uso.

Ensayo de Glucosilceramida Sintasa

Para determinar la inhibición de glucosilceramida sintasa, se combinaron 1:1 sustratos a 2x de su Km (ceramida fluorescente y UDP-glucosa, 3 pM y 4 pM, respectivamente) y microsomas (dilución 1:50) y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora en la oscuridad sobre un agitador de platina. La reacción se detuvo mediante la adición de 150 pl de ceramida Cs 100 pM en isopropanol acuoso al 50%; 10 pl de la mezcla final se analizaron en un HPLC (con detector de fluorescencia). La fase móvil se realizó en 1% de ácido fórmico en 81% de metanol, 19% de agua con un caudal 0,5 ml/min. La fluorescencia se detectó con Aex= 470 nm y Aem= 530 nm. Bajo estas condiciones, GluCer NBD C6 tenía un tiempo de retención de aproximadamente 1,7 min y Cer NBD C6 se eluye de la columna después de aproximadamente 2,1 min. Ambos picos están separados entre sí y del valor de referencia y se integraron automáticamente mediante el software del HPLC. El porcentaje de conversión de sustrato en producto se usó como el resultado para la prueba del inhibidor.

Ensayo de Inmunoabsorción Ligado a Fluorescencia (FLISA) de GM3: Este es un ensayo fenotípico que mide la expresión de GM3 junto con la viabilidad de las células B16 o C32 después del tratamiento con los compuestos. La expresión de GM3 en la superficie celular se determinó mediante fluorescencia mediada por anticuerpos y la viabilidad celular se evaluó en cada pocillo.

Procedimiento

Los compuestos se diluyeron en medio y se sembraron en placas de 384 pocillos en DMSO. Las células B16 y C32 se ensayaron a densidades de 20.000 células/ml y 62.500 células/ml, respectivamente, por pocillo. Cada curva de valoración contenía 10 puntos que se ensayaron por duplicado en cada ronda de la prueba. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37°C, CO2 al 5% y a continuación se lavaron una vez con TBS. Se añadió a cada pocillo anticuerpo anti-GM3 y las placas se incubaron a continuación durante una hora adicional a temperatura ambiente. Posteriormente, las placas se lavaron dos veces y se incubaron durante una hora adicional con el anticuerpo secundario marcado. Después de la incubación final, las placas se lavaron dos veces y la fluorescencia a Aex =D640/20 nm y Aem = 657 nm se detectó en un lector fluorescente. Después de que se hubiera determinado la fluorescencia de GM3, la viabilidad celular se evaluó usando el ensayo ATPlite (Perkin Elmer) según las instrucciones del fabricante.

Resultados del ensayo:

Los resultados de ensayo individuales de ciertos compuestos ejemplificados en estos ensayos se presentan en la Tabla 1. Los resultados del ensayo microsómico se expresan como "IC50 GCS", que representa la concentración del compuesto que provoca 50% de inhibición de la actividad de glucosilceramida sintasa. Los resultados de los ensayos basados en células (realizados en dos sistemas celulares diferentes, es decir células de melanoma de ratón B16 o de melanoma humano C32) se expresan como "IC50 GM3 B16" o "IC50 GM3 C32" para el ensayo de B16 y el ensayo de C32, respectivamente. Estos valores representan la concentración del compuesto que provoca 50% de inhibición de la expresión de GM3 sobre la superficie celular.

Inhibición de glucosilceramida sintasa en un modelo de nefropatía poliquística.

Los ratones homocigóticos para la mutación Nek8jck desarrollan nefropatía poliquística ("ratones jck". La histología revela que los riñones de algunas crías de 3 días de edad de padres heterocigóticos tenían pequeños quistes aislados recubiertos por células epiteliales cuboidales, y las crías de 15 días de edad tenían quistes recubiertos por epitelios aplanados. La enfermedad es progresiva pero no evidente por palpación renal hasta al menos de 4 a 5 semanas de edad. Los homocigotos generalmente permanecen activos hasta poco antes de la muerte y habitualmente mueren entre 20 y 25 semanas de edad. Las hembras homocigóticas son fértiles pero no cuidan coherentemente de sus camadas; los machos homocigóticos son fértiles pero se presenta una disminución de la fertilidad después de las 15 semanas de edad. No se encuentran anormalidades histológicas en el hígado, el bazo o el páncreas. (Atala y cols., 1993).

Para evaluar los efectos de un inhibidor de GCS sobre la nefropatía poliquística, un compuesto de interés se puede administrar en las patas de ratones jck en uno o más niveles de dosis. La administración del compuesto se puede iniciar en cualquier momento después del nacimiento, p. ej. iniciando la administración entre las 3 y 4 semanas de edad, y puede continuar tanto como se desee. El efecto del compuesto sobre el fenotipo patológico se puede evaluar mediante la medida del peso corporal, el nitrógeno de urea en sangre ("BUN") y GL1 sérica durante la fase en vida. Efectos adicionales sobre el peso renal/corporal (K/BW), el volumen de quistes, BUN, GL1 renal y GL1 sérica se pueden medir en el momento del final de la vida del estudio.

Inhibición de glucosilceramida sintasa en un modelo de enfermedad de Fabry en ratones.

Se puede diseñar un estudio para evaluar si la inhibición del sustrato (es decir la "terapia de reducción del sustrato" o "SRT") usando un compuesto del tipo divulgado en la presente podía reducir la acumulación del material de almacenamiento globotriaosilceramida (Gb3) y lisoglobotriaosilceramida (liso-Gb3). Un modelo de enfermedad de Fabry en ratones se puede usar para evaluar la terapia del reducción del sustrato (SRT) con los compuestos inhibidores de GCS en la reducción de los niveles tanto de Gb3 como de liso-Gb3 en el plasma, el riñón y la orina de ratones con enfermedad de Fabry. Recientemente, se ha propuesto que la liso-Gb3 urinaria puede representar un biomarcador fiable de la importancia clínica para la enfermedad de Fabry (Aerts y cols., PNAS USA 105:2812-2817 (2008); y Auray-Blais y cols., Clin Chim Acta 411:1906-1914 (2010)). El origen metabólico de la liso-Gb3 no se conoce y se puede derivar probablemente a través bien de desacilación de Gb3 o bien a través de síntesis anabólica a partir de glucosilesfingosina.

En la Figura 1, las flechas negras indican rutas demostradas, las flechas grises son rutas no documentadas. Se sabe que la terapia de restitución enzimática usando a-galactosidasa degrada tanto Gb3 como liso-Gb3. Según esto, la SRT usando un inhibidor de GCS sería lo más eficaz para limitar la acumulación de liso-Gb3 si la liso-Gb3 se genera principalmente a través de desacilación de Gb3, una ruta dependiente de GCS. Estos experimentos se pueden usar para demostrar que la SRT usando inhibidores de GCS en un modelo de enfermedad de Fabry en ratones reduce tanto Gb3 como liso-Gb3, apoyando el uso de compuestos de la invención como opciones terapéuticas viables para pacientes con enfermedad de Fabry.

PARTE EXPERIMENTAL

Se están usando o siguiendo varios enfoques para el tratamiento de LSDs, la mayoría de los cuales se enfoca en la terapia de restitución enzimática para usarla sola en el tratamiento de la enfermedad. Numerosas terapias de restitución enzimática aprobadas están disponibles comercialmente para tratar LSDs (p. ej., Myozyme® para la enfermedad de Pompe, Aldurazyme® para la mucopolisacaridosis I, Cerezyme® para la enfermedad de Gaucher y Fabrazyme® para la enfermedad de Fabry). Adicionalmente, los inventores han identificado un número de moléculas pequeñas para usarlas solas en el tratamiento de LSDs. Los métodos terapéuticos descritos en la presente proporcionan opciones de tratamiento para el profesional sanitario enfrentado al tratamiento de diversas enfermedades de almacenamiento lisosómico, según se describe con detalle posteriormente.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar una enfermedad metabólica, tal como una enfermedad de almacenamiento lisosómico (LSD), bien solos o bien como una politerapia con una terapia de restitución enzimática. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para inhibir o reducir la actividad de GCS en un sujeto diagnosticado de una enfermedad metabólica, tal como una LSD, bien solos o bien como una politerapia con una terapia de restitución enzimática. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para reducir y/o inhibir la acumulación de un material almacenado (p. ej., sustrato lisosómico) en un sujeto diagnosticado de una enfermedad metabólica, tal como una LSD. La LSD puede ser enfermedad de Gaucher (tipo 1, tipo 2 o tipo 3), enfermedad de Fabry, gangliosidosis Gm¹o gangliosidosis Gm²(p. ej., deficiencia en el activador GM2, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff). La Tabla 1 lista numerosas LSDs e identifica la enzima deficiente correspondiente que se puede usar como una ERT.

En otros escenarios, puede ser necesario proporcionar SMT a un paciente cuya afección requiera la reducción de sustratos en el cerebro y así no sea tratable por administración sistémica de ERT. Aunque la administración intracerebroventricular o intratecal directa puede reducir los niveles de sustrato en el cerebro, la administración sistémica de ERT no es conveniente para LSDs con implicación del sistema nervioso central (CNS) debido a su incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) y la SMT puede resultan beneficiosa en pacientes que tienen actividades enzimáticas residuales en el CNS.

Se puede proporcionar SMT a un paciente para tratar un cáncer y/o una enfermedad una metabólica, tal como una enfermedad de almacenamiento lisosómico. La SMT puede incluir una o más moléculas pequeñas. La SMT incluye administrar al paciente compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de virtualmente cualquier enfermedad de almacenamiento que resulte de un defecto en la ruta de los glicoesfingolípidos (p. ej. enfermedad de Gaucher (es decir, tipo 1, tipo 2 tipo 3), enfermedad de Fabry, gangliosidosis Gm¹, gangliosidosis Gm²(p. ej., deficiencia en el activador GM2, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff)). En una realización preferida, la terapia de restitución enzimática incluye administrar alfa-galactosidasa A a un paciente con enfermedad de Fabry. En efecto, un inhibidor de GCS reduce eficazmente el almacenamiento de Gb3 y liso-Gb3 en un modelo de enfermedad de Fabry en ratones, apoyando así el uso de estos compuestos como un enfoque viable para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Por otra parte, los datos de politerapias in vivo sugieren fuertemente que un enfoque politerapéutico podría ser tanto aditivo como complementario.

Compuestos tales como, por ejemplo, (S)-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo y (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo se pueden usar para reducir el nivel de GluCer y GluSph en el cerebro de un sujeto diagnosticado de enfermedad de Gaucher neuropática, bien solos o bien en combinación con ERT (p. ej., administración de glucocerebrosidasa).

Los regímenes de dosificación para un componente de terapia con moléculas pequeñas de una politerapia pueden ser determinados por el profesional clínico experto y se espera que varíen significativamente dependiendo de la enfermedad de almacenamiento particular que se trate y el estado clínico del individuo afectado particular. Los principios generales para determinar un régimen de dosificación para una SMT dada para el tratamiento de cualquier enfermedad de almacenamiento son muy conocidos para el experto. Directrices para los regímenes de dosificación se pueden obtener de cualquiera de las muchas referencias muy conocidas de la técnica sobre este tema. Directrices adiciones están disponibles, entre otros, de una revisión de las referencias específicas citadas en la presente. En ciertas realizaciones, estas dosificaciones pueden variar de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg (p. ej., 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg y 60 mg/kg) mediante administración intraperitoneal, oral o equivalente de una a cinco veces al día. Estas dosificaciones pueden variar de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 5 g/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg, mediante administración oral, intraperitoneal o equivalente de una a cinco veces al día. En una realización, las dosis varían de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 500 mg/día (p. ej., 10 mg/día, 20 mg/día, 30 mg/día, 40 mg/día, 50 mg/día, 60 mg/día, 70 mg/día, 80 mg/día, 90 mg/día, 100 mg/día, 110 mg/día, 120 mg/día, 130 mg/día, 140 mg/día, 150 mg/día, 160 mg/día, 170 mg/día, 180 mg/día, 190 mg/día, 200 mg/día, 210 mg/día, 220 mg/día, 230 mg/día, 240 mg/día, 250 mg/día, 260 mg/día, 270 mg/día, 280 mg/día, 290 mg/día, 300 mg/día). Un intervalo de dosis orales particularmente preferido es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, en donde la dosis se administra dos veces al día. Un intervalo de dosis orales particular para un compuesto puede ser de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 600 mg/kg/día. Un intervalo de dosis orales particular para un compuesto puede ser de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 120 mg/kg/día, p. ej., 1 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día, 15 mg/kg/día, 20 mg/kg/día, 25 mg/kg/día, 30 mg/kg/día, 35 mg/kg/día, 40 mg/kg/día , 45 mg/kg/día , 50 mg/kg/día , 55 mg/kg/día o 60 mg/kg/día, 65 mg/kg/día, 70 mg/kg/día, 75 mg/kg/día, 80 mg/kg/día, 85 mg/kg/día, 90 mg/kg/día, 95 mg/kg/día, 100 mg/kg/día, 105 mg/kg/día, 110 mg/kg/día, 115 mg/kg/día o 120 mg/kg/día.

Se pueden usar politerapias de SMT que usan compuestos de la invención y terapia ERT para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosómico. Una lista parcial de enfermedades de almacenamiento lisosómico conocidas que se pueden tratar según la invención se indica en la Tabla 1, que incluye el nombre común de la enfermedad, el material almacenado y la deficiencia enzimática correspondiente (adaptada de la Tabla 38-4 de Kolodny y cols., 1998, Id.).

TABLA 1

Enfermedades de almacenamiento lisosómico

Enfermedad Material Almacenado Deficiencia Enzimática Esfinaolioidosis

Enfermedad de Gaucher Glucocerebrósido, Glucocerebrosidasa glucosilesfingosina

Enfermedad de Niemann-Pick Esfingomielina Esfingomielinasa

Enfermedad de Niemann-Pick B Esfingomielina Esfingomielinasa

Enfermedad de Farber Ceramida Ceramidasa

Galgiosidosis Gm¹Gangliósido Gm1, glicoproteína Galgliósido GM1-p-galactosidasa Gangliosidosis Gm²(enfermedad de Gangliósido Gm², globósido Hexosaminidasa A y B Sandhoff)

Enfermedad de Tay-Sachs Gangliósido Gm²Hexosaminidasa A

Enfermedad de Krabbe Galactosilceramida p-Galactocerebrosidasa Mucooolisacaridosis

Enfermedad de Hurler-Scheie (MPS I) Sulfato de dermatano, sulfato de a-L-iduronidasa

heparina

Enfermedad de Hunter Sulfato de dermatano, sulfato de Iduronato sulfatasa

(MPS II) heparina

Enfermedad de Sanfilippo (MPS III)

Tipo A Sulfato de heparano Heparano-N-sulfatasa

Tipo B Sulfato de heparano N-acetil-a-glucosaminidasa

Tipo C Sulfato de heparano Acetil CoA:a-glucosaminida acetiltransferasa

Tipo D Sulfato de heparano N-acetil-a-glucosamina-6-sulfatasa Enfermedad de Marquio (MPS IV)

Tipo A Sulfato de queratano Galactosamina-6-sulfatasa

Tipo B Sulfato de queratano p-galactosidasa

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS Sulfato de dermatano Galactosamina-4-sulfatasa

VI) (arilsulfatasa B)

Enfermedad de Sly (MPS VII) Sulfato de dermatano, sulfato de p-glucuronidasa

heparano

Mucosulfatidosis Sulfátidos, mucopolisacáridos Arilsulfatasa A, B y C, otras sulfatasas Mucolipidosis

Sialidosis Sialiloligosacáridos, glicoproteínas a-neuraminidasa

Mucolipidosis II Sialiloligosacáridos, glicoproteínas, Enzimas altas en suero, bajas en glicolípidos fibroblastos; N-acetil-glucosamina-1 -fosfato transferasa

Mucolipidosis III Glicoproteínas, glicolípidos Igual que anteriormente Mucolipidosis IV Glicolípidos, glicoproteínas Proteína transm Mcoln1

Otras enfermedades del Metabolismo de Carbohidratos Complejos

Enfermedad de Fabry Globotriaosilceramida(Gb3), a-galacto liso- sidasa A

Gb3

Enfermedad de Schindler Glicopéptidos ligados por O a-N-acetilgalactosaminidasa Enfermedad de Pompe Glicógeno a-glucosidasa

Enfermedad de Ácido siálico libre Desconocida

almacenamiento de ácido

siálico

Fucosidosis Fucoglicolípidos, fucosiloligosacáridos a-fucosidasa

Manosidosis Manosiloligosacáridos a-manosidasa Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosamina Aspartilglucosamina amidasa Enfermedad de Wolman Ésteres colesterílicos, Triglicéridos Lipasa ácida

Lipofuscinosis ceroideas neuronales (NCLs)*

NCL infantil Depósitos osmofílicos granulares, Palmitoil-proteína tioesterasa (PPT1) Saposinas A y D tioesterasa

Infantil Tardía Perfiles curvilíneos, subunidad c de ATP Tripeptidil proteasa 1 (TPP1)

sintasa

Variante finlandesa Perfiles de huella dactilar/rectilíneos, CLN5

subunidad c de ATP sintasa

Variante Perfiles de huella dactilar/rectilíneos, CLN6

subunidad c de ATP sintasa

Juvenil Perfile de huella dactilar, subunidad c de CLN3

ATP sintasa

Adulto Variable Desconocida

Epilepsia del norte Perfiles rectilíneo, subunidad c de ATP CLN8

sintasa

Variante turca Perfiles de huella dactilar/rectilíneos, Desconocida

subunidad c de ATP sintasa, constituyentes

desconocidos

Enfermedades lisosómicas del transporte y el metabolismo del colesterol

Enfermedad de Niemann- Colesterol no esterificado NPC1 o NPC2

Pick tipo C

* Davidson y cols., The Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Clinical Features and Molecular Basis of Disease. En Barranger JA y Cabrem-Salazar MA (Eds) Lysosomal Storage Disorders. 2007. pp. 371-388. Springer, Nueva York, EE. UU. de A.

Cualquier método conocido por el experto se puede usar para comprobar el estado patológico y la eficacia de una politerapia. Comprobaciones clínicas del estado patológico pueden incluir pero no se limitan al volumen del órgano (p. ej. hígado, bazo), hemoglobina, número de eritrocitos, hematocrito, trombocitopenia, caquexia (consunción) y niveles de quitinasa en plasma (p. ej. quitotriosidasa). Se sabe que la quitotriosidasa, una enzima de la familia de las quitinasas, es producida por macrófagos a altos niveles en sujetos con enfermedades de almacenamiento lisosómico (véanse Guo y cols., 1995, J. Inherit. Metab. Dis. 18, 717-722; den Tandt y cols., 1996, J. Inherit. Metab. Dis. 19, 344-350; Dodelson de Kremer y cols., 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684; Czartoryska y cols., 2000, Clin. Biochem. 33, 147-149; Czartoryska y cols., 1998, Clin. Biochem. 31,417-420; Mistry y cols., 1997, Baillieres Clin. Haematol. 10,817-838; Young y cols., 1997, J. Inherit. Metab. Dis. 20, 595-602; Hollak y cols., 1994, J. Clin. Invest 93, 1288-1292). La quitotriosidasa se mide preferiblemente junto con la enzima conversiva de la angiotensina y fosfatasa ácida no resistente a tartrato para comprobar la respuesta al tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher.

Métodos y formulaciones para administrar politerapias incluyen todos los métodos y las formulaciones bien conocidos en la técnica (véanse, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980 y años posteriores, 16a ed. y ediciones posteriores, editor A. Oslo, Easton Pa.; Controlled Drug Delivery, 1987, 2a rev., Joseph R. Robinson & Vincent H. L. Lee, eds., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880; Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Matiowitz, John Wiley & Sons, ISBN: 0471148288; Pat. EE. UU. N° 6.066.626 y las referencias citadas en la misma; véanse también las referencias citadas en secciones posteriores).

Los siguientes son enfoques generales para una politerapia en el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosómico. Cada enfoque general implica combinar una terapia de restitución enzimática con una terapia con moléculas pequeñas de un modo coherente con la optimización del beneficio clínico mientras se minimizan las desventajas asociadas con el uso de cada terapia sola.

Se puede administrar terapia de restitución enzimática (sola o en combinación con terapia con moléculas pequeñas) para iniciar el tratamiento (es decir, para descargar al sujeto), y se puede administrar terapia con moléculas pequeñas después de la fase de descarga para alcanzar y mantener un efecto terapéutico estable a largo plazo sin la necesidad de frecuentes inyecciones intravenosas de ERT. Por ejemplo, la terapia de restitución enzimática se puede administrar intravenosamente (p. ej. a lo largo de un período de una a dos horas) una vez, semanalmente, una vez cada dos semanas o una vez cada dos meses, durante varias semanas o meses, o más (p. ej., hasta que un órgano indicador implicado tal como el bazo o el hígado muestre una disminución de tamaño). Por otra parte, la fase de ERT del tratamiento de descarga inicial se puede realizar sola o en combinación con una terapia con moléculas pequeñas. Un componente terapéutico de molécula pequeña se prefiere particularmente cuando la molécula pequeña es compatible con la administración oral, proporcionando así un alivio adicional con respecto a una intervención intravenosa frecuente.

Alternar entre ERT y SMT, o complementar SMT con ERT según sea necesario, proporciona una estrategia para beneficiarse simultáneamente de las fortalezas y abordar las debilidades asociadas con cada terapia cuando se usa sola. Una ventaja de la ERT, ya se use para descarga y/o para el cuidado a más largo plazo, es la experiencia clínica mucho más amplia disponible para comunicar las decisiones del profesional sanitario. Por otra parte, un sujeto se puede valorar eficazmente con ERT durante la fase de descarga, por ejemplo, al comprobar metabolitos bioquímicos en orina u otras muestras corporales, o al medir el volumen del órgano afectado. Sin embargo, una desventaja de la ERT es la frecuencia de la administración requerida, que implica típicamente la inyección intravenosa semanalmente o bisemanalmente debido a la constante reacumulación del sustrato. El uso de terapia con moléculas pequeñas para reducir la cantidad de o inhibir la acumulación de sustrato en un paciente puede reducir a su vez la frecuencia de administración de ERT. Por ejemplo, un régimen de dosificación bisemanal de la terapia de restitución enzimática puede ofrecer un "descanso de ERT" (p. ej., usando una SMT) de modo que las inyecciones de enzima frecuentes no sean la terapia requerida. Por otra parte, tratar una enfermedad de almacenamiento lisosómico con politerapia puede proporcionar enfoques terapéuticos complementarios. En efecto, una politerapia de SMT y ERT puede proporcionar mejoras significativas sobre cualquier plataforma terapéutica sola. La politerapia usando SMT y ERT puede ser tanto aditiva como complementaria. La ERT se puede usar como una estrategia de descarga (es decir, para iniciar el tratamiento), seguida por o complementada simultáneamente con SMT usando un compuesto de la presente invención. Alternativamente, un paciente se puede tratar en primer lugar con SMT usando un compuesto de la presente invención, seguida por o complementada simultáneamente con ERT. La SMT se puede usar para inhibir o reducir la acumulación adicional de sustrato (o la reacumulación de sustrato si se usa después de la descarga con ERT) en un paciente con una enfermedad de almacenamiento lisosómico, y la ERT se puede proporcionar según sea necesario para reducir cualquier acumulación de sustrato adicional. Un método de politerapia para el tratamiento de un sujeto diagnosticado de una enfermedad de almacenamiento lisosómico puede comprender alternar entre la administración de una terapia de restitución enzimática y una terapia con moléculas pequeñas. Alternativamente, un método de politerapia para el tratamiento de un sujeto diagnosticado de una enfermedad de almacenamiento lisosómico puede comprender administrar simultáneamente una terapia de restitución enzimática y una terapia con moléculas pequeñas. En las diversas politerapias, se entenderá que la administración de una terapia con moléculas pequeñas se puede producir antes de, paralelamente con o después de la administración de una terapia de restitución enzimática. De forma similar, la administración de una terapia de restitución enzimática se puede producir antes de, paralelamente con o después de la administración de una terapia con moléculas pequeñas.

La enfermedad de almacenamiento lisosómico se puede seleccionar del grupo que consiste en enfermedad de Gaucher (tipos 1,2 y 3), enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Farber, gangliosidosis G^m1, gangliosidosis G^m2 (p. ej., deficiencia en el activador GM2, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff), enfermedad de Krabbe, enfermedad de Hurler-Scheie (MPS I), enfermedad de Hunter (MPS II), enfermedad de Sanfilippo (MPS III) Tipo A, enfermedad de Sanfilippo (MPS III) Tipo B, enfermedad de Sanfilippo (MPS III) Tipo C, enfermedad de Sanfilippo (MPS III) Tipo D, enfermedad de Marquio (MPS IV) Tipo A, enfermedad de Marquio (MPS IV) Tipo B, síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI), enfermedad de Sly (MPS VII), mucosulfatidosis, sialidosis, mucolipidosis II, mucolipidosis III, mucolipidosis IV, enfermedad de Fabry, enfermedad de Schindler, enfermedad de Pompe, una enfermedad de almacenamiento de ácido siálico, fucosidosis, manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad de Wolman y lipofucsinosis ceroidea neuronal.

Además, la ERT proporciona una cantidad eficaz de al menos una de las siguientes enzimas; glucocerebrosidasa, esfingomielinasa, ceramidasa, gangliósido GM¹-beta-galactosidasa, hexosaminidasa A, hexosaminidasa B, betagalactocerebrosidasa, alfa-L-iduronidasa, iduronato sulfatasa, heparano-N-sulfatasa, N-acetil-alfa-glucosaminidasa, acetil CoA:alfa-glucosaminida acetil-transferasa, N-acetil-alfa-glucosamina-6-sulfatasa, galactosamina-6-sulfatasa, beta-galactosidasa, galactosamina-4-sulfatasa (arilsulfatasa B), beta-glucuronidasa, arilsulfatasa A, arilsulfatasa C, alfa-neuraminidasa, N-acetil-glucosamina-1-fosfato transferasa, alfa-galactosidasa A, alfa-N-acetilgalactosaminidasa, alfa-glucosidasa, alfa-fucosidasa, alfa-manosidasa, aspartilglucosamina amidasa, lipasa ácida, palmitoil-proteína tioesterasa (CLN-1), PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, NPC1 o NPC2.

La SMT y/o la ERT pueden producir una disminución en al menos uno de los siguientes materiales almacenados; glucocerebrósido, esfingomielina, ceramida, gangliósido Gm¹, gangliósido Gm², globósido, galactosilceramida, sulfato de dermatano, sulfato de heparano, sulfato de queratano, sulfátidos, mucopolisacáridos, sialiloligosacáridos, glicoproteínas, sialiloligosacáridos, glicolípidos, globotriaosilceramida, glicopéptidos conectados por O, glicógeno, ácido siálico libre, fucoglicolípidos, fucosiloligosacáridos, manosiloligosacáridos, aspartilglucosamina, ésteres colesterílicos, triglicéridos, depósitos osmofílicos granulares - saposinas A y D, subunidad c de ATP sintasa, NPC1 o NPC2.

La terapia de restitución enzimática puede provocar respuestas inmunitarias no deseadas. Según esto, se pueden usar agentes inmunosupresores junto con un componente de terapia de restitución enzimática de una politerapia. Estos agentes también se pueden usar con un componente de una terapia con moléculas pequeñas, pero la necesidad de intervención generalmente es menos probable aquí. Cualquier agente inmunosupresor conocido por los expertos se puede emplear junto con una politerapia. Estos agentes inmunosupresores incluyen pero no se limitan a ciclosporina, FK506, rapamicina, CTLA4-Ig y agentes anti-TNF tales como etanercept (véanse, p. ej., Moder, 2000, Ann. Allergy Asthma Immunol. 84, 280-284; Nevins, 2000, Curr. Opin. Pediatr. 12, 146-150; Kurlberg y cols., 2000, Scand. J. Immunol. 51,224-230; Ideguchi y cols., 2000, Neuroscience 95,217-226; Pottery cols., 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci. 875, 159-174; Slavik y cols., 1999, Immunol. Res. 19, 1-24; Gaziev y cols., 1999, Bone Marrow Transplant. 25, 689-696; Henry, 1999, Clin. Transplant. 13, 209-220; Gummert y cols., 1999, J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1366-1380; Qi y cols., 2000, Transplantation 69, 1275-1283). El anticuerpo anti-receptor de IL2 (subunidad alfa) daclizumab (p. ej. Zenapax.TM.), que se ha demostrado eficaz en pacientes trasplantados, también se puede usar como un agente inmunosupresor (véanse, p. ej., Wiseman y cols., 1999, Drugs 58, 1029-1042; Beniaminovitz y cols., 2000, N. Engl J. Med. 342, 613-619; Ponticelli y cols., 1999, Drugs R. D. 1, 55-60; Berard y cols., 1999, Pharmacotherapy 19, 1127 1137; Eckhoff y cols., 2000, Transplantation 69, 1867-1872; Ekberg y cols., 2000, Transpl. Int. 13, 151-159). Agentes inmunosupresores adicionales incluyen pero no se limitan a anti-CD2 (Branco y cols., 1999, Transplantation 68, 1588 1596; Przepiorka y cols., 1998, Blood 92, 4066-4071), anti-CD4 (Marinova-Mutafchieva y cols., 2000, Arthritis Rheum.

43, 638-644; Fishwild y cols., 1999, Clin. Immunol. 92, 138-152), y ligando anti-CD40 (Hong y cols., 2000, Semin. Nephrol. 20, 108-125; Chirmule y cols., 2000, J. Virol. 74, 3345-3352; Ito y cols., 2000, J. Immunol. 164, 1230-1235).

Cualquier combinación de agentes inmunosupresores conocidos por el experto se puede usar junto con una politerapia. Una combinación de agentes inmunosupresores de particular utilidad es tacrolimus (FK506) más sirolimus (rapamicina) más daclizumab (anticuerpo anti-subunidad alfa del receptor de IL2). Esta combinación resulta eficaz como una alternativa a esteroides y ciclosporina, y cuando se dirige específicamente al hígado. Por otra parte, se ha mostrado recientemente que esta combinación permite trasplantes satisfactorios de células de los islotes pancreáticos. Véase Denise Grady, The New York Times, sábado, 27 de mayo de 2000, páginas A1 y A11. Véanse además A. M. Shapiro y cols., 27 de julio de 2000, "Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen", N. Engl. J. Med. 343, 230-238; Ryan y cols., 2001, Diabetes 50, 710-719. La plasmaforesis mediante cualquier método conocido en la técnica también se puede usar para retirar o agotar anticuerpos que se pueden desarrollar contra diversos componentes de una politerapia.

Indicadores del estado inmunitario incluyen pero no se limitan a anticuerpos y cualquiera de las citocinas conocidas por los expertos, p. ej., las interleucinas, los CSFs y los interferones (véanse generalmente Leonard y cols., 2000, J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888; Oberholzer y cols., 2000, Crit. Care Med. 28 (4 Supl.), N3-N12; Rubinstein y cols., 1998, Cytokine Growth Factor Rev. 9, 175-181). Por ejemplo, se pueden comprobar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con la enzima de restitución para determinar el estado inmunitario de un sujeto. Entre las alrededor de dos docenas de interleucinas conocidas, indicadores del estado inmunitario particularmente preferidos son IL-1 alfa, IL-2, IL-4, IL-8 e IL-10. Entre los factores estimulantes de colonias (CSFs), indicadores del estado inmunitario particularmente preferidos son G-CSF, GM-CSF y M-CSF. Entre los interferones, uno o más interferones alfa, beta o gamma se prefieren como indicadores del estado inmunitario.

En las secciones que siguen, se proporcionan diversos componentes que se pueden usar para ocho enfermedades de almacenamiento lisosómico específicas (es decir, enfermedad de Gaucher (incluyendo los tipos 1, 2 y 3), enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick B, enfermedad de Hunter, síndrome de Morquio, síndrome de Maroteaux-Lamy, enfermedad de Pompe y enfermedad de Hurler-Scheie).

Enfermedad de Gaucher

Según se apunta anteriormente, la enfermedad de Gaucher está provocada por la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa (beta-D-glucosil-N-acilesfingosina glucohidrolasa, EC 3.2.1.45) y la acumulación de glucocerebrósido (glucosilceramida). Para un componente de terapia de restitución enzimática de una politerapia para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, está disponible un número de referencias que indican regímenes de dosificación satisfactorios y otra información útil relativa al tratamiento (veánse Morales, 1996, Gaucher's Disease: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30,381-388; Rosenthal y cols., 1995, Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637; Barton y cols., 1991, Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency--Macrophage-targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470; Grabowski y cols., 1995, Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease: Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of Internal Medicine 122, 33-39; Pastores y cols., 1993, Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416); y Weinreb y cols., Am. J. Med.;113(2):112-9 (2002).

Un régimen de dosificación de ERT puede comprender la administración de 2,5 unidades por kilogramo (U/kg) tres veces a la semana a 60 U/kg una vez cada dos semanas, donde la enzima se administra mediante infusión intravenosa a lo largo de 1-2 horas. Una unidad de glucocerebrosidasa se define como la cantidad de enzima que cataliza la hidrólisis de un micromol del sustrato sintético para-nitrofenil-p-D-glucopiranósido por minuto a 37°C. Otro régimen de dosificación puede comprender la administración de 1 U/kg tres veces a la semana a 120 U/kg una vez cada dos semanas. Otro régimen de dosificación puede comprender la administración de 0,25 U/kg diariamente o tres veces a la semana a 600 U/kg una vez cada de dos a seis semanas.

Desde 1991, la alglucerasa (Ceredase®) ha estado disponible de Genzyme Corporation. La alglucerasa es una forma modificada derivada placentariamente de glucocerebrosidasa. En 1994, la imiglucerasa (Cerezyme®) también fue puesta a disposición por Genzyme Corporation. La imiglucerasa es una forma modificada de glucocerebrosidasa derivada de la expresión de ADN recombinante en un sistema de cultivo de células de mamífero (células de ovario de hámster chino). La imiglucerasa es una glicoproteína monomérica de 497 aminoácidos que contiene cuatro sitios de glicosilación conectados por N. La imiglucerasa tiene las ventajas de un suministro teóricamente ilimitado y una posibilidad reducida de contaminantes biológicos con relación a la aglucerasa derivada placentariamente. Estas enzimas se modifican en sus sitios de glicosilación para exponer residuos de manosa, una maniobra que mejora el direccionamiento liposómico a través del receptor de 6-fosfato de manosa. La imiglucerasa difiere de la glucocerebrosidasa placentaria por un aminoácido en la posición 495 donde la histidina es sustituida por arginina. Se sabe que varios regímenes de dosificación de estos productos son eficaces (véanse Morales, 1996, Id.; Rosenthal y cols., 1995, Id.; Barton y cols., 1991, Id.; Grabowski y cols., 1995, Id.; Pastores y cols., 1993, Id.). Por ejemplo, un régimen de dosificación de 60 U/kg una vez cada dos semanas es clínicamente beneficioso en sujetos con enfermedad de moderada a grave. Las referencias citadas anteriormente y los prospectos de estos productos deben ser consultados por el profesional sanitario experto para una información adicional del régimen de dosificación y la administración. Véanse además las Pat. EE. UU. N° 5.236.838 y 5.549.892 cedidas a Genzyme Corporation.

Según se apunta anteriormente, la enfermedad de Gaucher resulta de una deficiencia de la enzima lisosómica glucocerebrosidasa (GC). En el fenotipo más común de la enfermedad de Gaucher (tipo 1), la patología está limitada a los sistemas reticuloendotelial y esquelético y no existen síntomas neuropáticos. Véanse Barranger, Glucosylceramide lipidosis: Gaucher disease. En: Scriver CR BA, Sly WS, editor Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. Nueva York: McGraw-Hill. pp. 3635-3668 (2001). En la enfermedad de Gaucher neuropática (nGD), subdividida en enfermedad de Gaucher tipo 2 y tipo 3, la deficiencia de glucocerebrosidasa (GC) hace que la glucosilceramida (GluCer; GL-1) y la glucosilesfingosina (GluSph) se acumulen en el cerebro, conduciendo a deterioro neurológico. La enfermedad de Gaucher tipo 2 se caracteriza por comienzo temprano, progresión rápida, patología extensiva en las vísceras y el sistema nervioso central y muerte habitualmente cerca de los 2 años de edad. La enfermedad de Gaucher tipo 3, también conocida como nGD subaguda, es un fenotipo intermedio con edad variable de comienzo y diferentes grados de gravedad y velocidades de progresión. Goker-Alpan y cols., The Journal of Pediatrics 143:273-276(2003). Un desarrollo reciente ha producido el modelo de enfermedad de Gaucher tipo 2 en ratones K14 lnl/lnl (en lo sucesivo en la presente, el "ratón K14"); este modelo en ratones resume de cerca la enfermedad humana mostrando ataxia, ataques, espasticidad y una vida mediana reducida de solo 14 días. Enquist y cols., PNAS 104: 17483-17488 (2007).

Como en los pacientes con nGD, varios modelos de la enfermedad en ratones tienen un incremento en los niveles de GluCer y GluSph en el cerebro debido a la deficiencia en la actividad de GC. Liu y cols., PNAS 95: 2503-2508 (1998) y Nilsson, J. Neurochem 39: 709-718 (1982). Los ratones "K14" exhiben un fenotipo neuropático que comparte muchos rasgos patológicos con la enfermedad de Gaucher tipo 2, tales como neurodegeneración, astrogliosis, proliferación microgial y un incremento en los niveles de GluCer y GluSph en regiones cerebrales específicas. Enquist y cols. (2007).

El tratamiento clínico de pacientes afectados por nGD plantea a los médicos un reto para el tratamiento tanto debido a la gravedad de la enfermedad tipo 2 como a la incapacidad de las terapias actuales para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB). El tratamiento actual de GD distinta de nGD se basa en el aporte intravenoso de glucocerebrosidasa humana recombinante (imiglucerasa; Cerezyme™) para reemplazar a la enzima perdida o la administración de inhibidores de glucosilceramida sintasa para atenuar la producción de sustrato (GL-1). Sin embargo, estos fármacos no cruzan la barrera hematoencefálica y así no se espera que proporcionen beneficio terapéutico para pacientes con nGD. No es probable que los inhibidores de glucosilceramida sintasa de molécula pequeña en el campo clínico se dirijan a los fenotipos neuropáticos de nGD. Una evaluación del compuesto (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo (posteriormente en la presente, "Gz161") en el modelo de enfermedad de Gaucher tipo 2 en ratones K14 demostró que incluso podía reducir GluCer y GluSph cerebrales. También reducía la neuropatología cerebral y prolongaba la vida en este modelo. Por otra parte, un enfoque combinado que usa tanto restitución enzimática como reducción del sustrato con moléculas pequeñas puede representar una terapia superior para la enfermedad de Gaucher tipo 2.

Enfermedad de Fabry

Según se apunta previamente, la enfermedad de Fabry está provocada por la deficiencia de la enzima lisosómica alfagalactosidasa A. El defecto enzimático conduce a una deposición sistémica de glicoesfingolípidos que tienen restos alfa-galactosilo terminales, predominantemente globotriaosilceramida (GL3 o Gb3), y, hasta un menor grado, galabiosilceramida y glicoesfingolípidos sanguíneos del grupo B.

Están disponibles varios ensayos para comprobar la progresión de la enfermedad y para determinar cuándo cambiar de una modalidad de tratamiento a otra. Se puede usar un ensayo para determinar la actividad específica de alfagalactosidasa A en una muestra tisular. Se puede usar un ensayo para determinar la acumulación de Gb3. El profesional sanitario puede ensayar la deposición de sustratos glicoesfingolipídicos en líquidos corporales y en lisosomas de células endoteliales vasculares, periteliales y del músculo liso de los vasos sanguíneos. Otras manifestaciones clínicas que pueden ser indicadores útiles del tratamiento de la enfermedad incluyen proteinuria, u otros signos de deterioro renal tales como glóbulos rojos o glóbulos lipídicos en la orina, y una elevación de la velocidad de sedimentación de eritrocitos. También se puede comprobar la anemia, la disminución de la concentración sérica de hierro, una alta concentración de betatromboglobulina y una elevación del número de reticulocitos o la agregación de plaquetas. En efecto, se puede usar cualquier enfoque para comprobar la progresión de la enfermedad que sea conocido para el experto (Véase generalmente Desnick RJ y cols., 1995, .alpha.-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease, En: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver y cols., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., páginas 2741-2784). Un marcador sustituto preferido es el dolor para comprobar el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Otros métodos preferidos incluyen la medida de la depuración total de la enzima y/o el sustrato desde un líquido corporal o espécimen de biopsia. Un régimen de dosificación preferido para la terapia de restitución enzimática en la enfermedad de Fabry es 1-10 mg/kg i.v. un día sí y uno no. Se puede usar un régimen de dosificación de 0,1 a 100 mg/kg i.v. a una frecuencia de un día sí y uno no a una vez cada dos semanas.

Enfermedad de Niemann-Pick B

Según se apunta previamente, la enfermedad de Niemann-Pick B está provocada por una reducción en la actividad de la enzima lisosómica esfingomielinasa ácida y la acumulación de lípido membranario, principalmente esfingomielina. Una dosis eficaz de esfingomielinasa ácida de restitución a aportar puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal a una frecuencia de un día sí y uno no a semanalmente, una vez cada dos semanas o una vez cada dos meses. En otras realizaciones, una dosificación eficaz puede variar de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; y/o de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 0,6 mg/kg. En una realización particular, a un paciente se le administra esfingomielinasa ácida en un régimen de dosificación a escala a las siguientes dosis secuenciales: 0,1 mg/kg; 0,3 mg/kg; 0,6 mg/kg; y 1,0 mg/kg, en donde cada dosis de esfingomielinasa ácida se administra al menos dos veces, y cada dosis se administra a intervalos de dos semanas, y en donde el paciente se comprueba con respecto a efectos secundarios tóxicos antes de elevar la dosis hasta el siguiente nivel (Véase la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N° 2011/0052559.

Enfermedad de Hurler-Scheie (MPS I)

La enfermedad de Hurler, Scheie y Hurler-Scheie, también conocida como MPS I, está provocada por la inactivación de alfa-iduronidasa y la acumulación de sulfato de dermatano y sulfato de heparano. Están disponibles varios ensayos para comprobar la progresión de la enfermedad MPS I. Por ejemplo, la actividad de la enzima alfa-iduronidasa se puede comprobar en especímenes de biopsia tisular o células cultivadas obtenidos de sangre periférica. Además, una medida conveniente de progresión de la enfermedad en MPS I y otras mucopolisacaridosis es la excreción urinaria de los glicosaminoglicanos sulfato de dermatano y sulfato de heparano (véase Neufeld y cols., 1995, Id.). La enzima alfaiduronidasa se puede administrar una vez a la semana como una infusión intravenosa a una dosificación de 0,58 mg/kg de peso corporal.

Enfermedad de Hunter (MPS II)

La enfermedad de Hunter (también conocida como MPS II) está provocada por la inactivación de iduronato sulfatasa y la acumulación de sulfato de dermatano y sulfato de heparano. La enfermedad de Hunter se presenta clínicamente en formas graves y leves. Se prefiere un régimen de dosificación de la enzima terapéutica de 1,5 mg/kg cada dos semanas a 50 mg/kg todas las semanas.

Síndrome de Morquio (MPS IV)

El síndrome de Morquio (también conocido como MPS IV) resulta de la acumulación de sulfato de queratano debido a la inactivación de cualquiera de dos enzimas. En MPS IVA, la enzima inactivada es galactosamina-6-sulfatasa y en MPS IVB la enzima inactivada es beta-galactosidasa. Se prefiere un régimen de dosificación de enzima terapéutica de 1,5 mg/kg cada dos semanas a 50 mg/kg todas las semanas.

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI)

El síndrome de Maroteaux-Lamy (también conocido como MPS VI) está provocado por la inactivación de alactosamina-4-sulfatasa (arilsulfatasa B) y la acumulación de sulfato de dermatano. Un régimen de dosificación de 1,5 mg/kg cada dos semanas a 50 mg/kg todas las semanas es un intervalo preferido de enzima terapéutica eficaz proporcionado mediante ERT. Óptimamente, la dosificación empleada es menor de o igual a 10 mg/kg a la semana. Un marcador sustituto preferido para la progresión de la enfermedad MPS VI son los niveles de proteoglicano.

Enfermedad de Pompe

La enfermedad de Pompe está provocada por la inactivación de la enzima alfa-glucosidasa ácida y la acumulación de glicógeno. El gen de alfa-glucosidasa ácida reside en el cromosoma humano 17 y se denomina GAA. H. G. Hers propuso en primer lugar el concepto de enfermedad lisosómica innata basándose en sus estudios sobre esta enfermedad, que llamó enfermedad de almacenamiento de glicógeno tipo II (GSD II) y que ahora también se denomina deficiencia de maltasa ácida (AMD) (véase Hers, 1965, Gastroenterology 48, 625). La GAA se puede administrar cada 2 semanas como una infusión intravenosa a una dosificación de 20 mg/kg de peso corporal.

Están disponibles varios ensayos para comprobar la progresión de la enfermedad de Pompe. Se puede usar cualquier ensayo conocido por el experto. Por ejemplo, se puede usar un ensayo para la acumulación intralisosómica de gránulos de glicógeno, particularmente en el miocardio, el hígado y fibras del músculo esquelético obtenidas de biopsia. La actividad de la enzima alfa-glucosidasa también se puede comprobar en especímenes de biopsia o células cultivadas obtenidas de sangre periférica. La elevación en suero de creatina cinasa (CK) se puede comprobar como una indicación de la progresión de la enfermedad. La CK sérica se puede elevar hasta diez veces en pacientes de comienzo infantil y habitualmente se eleva hasta un grado menor en pacientes de comienzo en la edad adulta. Véase Hirschhorn R, 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid alpha-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, En: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver y cols., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., páginas 2443-2464.

Terapia de restitución enzimática

Generalmente, los regímenes de dosificación para un componente de terapia de restitución enzimática de una politerapia pueden ser determinados por el profesional clínico experto. Se proporcionan anteriormente varios ejemplos de regímenes de dosificación para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher con glucocerebrosidasa. Los principios generales para determinar el régimen de dosificación para cualquier componente de ERT dado de una politerapia para el tratamiento de cualquier LSD serán evidentes para el experto a partir de información disponible públicamente, como tal, por ejemplo, una revisión de las referencias específicas citadas en las secciones para cada LSD específica. Una ERT se puede administrar a un paciente mediante infusión intravenosa. Se puede usar infusión intracerebroventricular y/o intratecal (p. ej., además de la infusión intravenosa) para administrar ERT a un paciente diagnosticado de una enfermedad de almacenamiento lisosómico que tiene manifestaciones en el CNS.

Se puede usar cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de las enzimas que se van a usar en un componente de terapia de restitución enzimática de una politerapia de la invención. Muchos de estos métodos se conocen e incluyen pero no se limitan a la tecnología de activación génica desarrollada por Shire plc (véanse las Pat. EE. UU. N25.968.502 y 5.272.071).

Los quistes renales se producen en un tercio de las personas mayores de 50 años. Aunque la mayoría son quistes simples, la nefropatía quística tiene múltiples etiologías. Categorías amplias de la enfermedad quística incluyen las siguientes:

Congénita - Displasia quística congénita;

Genética - Nefropatía poliquística recesiva autosómica (ARPKD), nefropatía poliquística dominante autosómica (ADPKD), complejo de nefronoftisis-nefropatía quística medular (NMCD);

Adquirida - Quistes simples, enfermedad quística adquirida;

Quistes asociados con una enfermedad sistémica - síndrome de Von Hippel-Lindau (VHLS), esclerosis tuberosa (TS) y

Maligna - Carcinoma de células renales (RCC).

Los quistes más grandes más comunes son quistes adquiridos, quistes simples y quistes con ADPKD. Los quistes más pequeños están asociados con ARPKd , NMCD y espongiosis medular renal (MSK). En adultos, los angiomiolipomas renales y el RCC también pueden mostrar lesiones quísticas.

Nefropatía poliquística (PKD)

La nefropatía poliquística (PKD) describe varias afecciones en las que se forman quistes llenos de líquido en los riñones. Los quistes se desarrollan generalmente en segmentos débiles de los túbulos que portan orina desde los glomérulos. El crecimiento del quiste desplaza tejido renal sano. Los riñones se expanden para ajustarse al quiste, que puede pesar tanto como 9 kg (20 libras). Existen muchas formas de PKD, tanto formas hereditarias como no hereditarias.

La PKD dominante autosómica (ADPKD) es la forma hereditaria más común. Los síntomas de ADPKD se desarrollan habitualmente entre las edades de 30 y 40, pero pueden empezar antes, incluso en la infancia. Aproximadamente 90 por ciento de todos los casos de PKD son PKD dominante autosómica. La ADPKD resulta de la mutación en el gen PKD1 que codifica poliquistina -1 (85% de los casos) o el gen PKD2 que codifica poliquistina -1 (15% de los casos).

La PKD recesiva autosómica (ARPKD) es una forma hereditaria rara. Los síntomas de la PKD recesiva autosómica comienzan en los primeros meses de vida, incluso en la matriz.

La nefropatía quística adquirida (ACKD) se desarrolla en asociación con problemas renales a largo plazo, especialmente en pacientes que tienen insuficiencia renal y que se han sometido a diálisis durante mucho tiempo. Por lo tanto, tiende a producirse en los últimos años de vida. No es una forma hereditaria de PKD.

Las nefropatías quísticas incluyen, pero no se limitan a, nefropatías quísticas tales como: nefropatía quística adquirida (ARCD), enfermedad quística asociada a diálisis, nefropatía poliquística dominante autosómica (ADPKD), nefropatía poliquística recesiva autosómica (ARPKD), riñón multiquístico congénito (CMK), riñón displásico multiquístico, nefropatía terminal (ESRD), espongiosis medular renal, MSK, complejo de nefronoftisis-nefropatía quística medular (NMCD), complejo de nefronoftisis-enfermedad quística medular urémica, nefronoftisis juvenil, enfermedad quística medular, carcinoma de células renales (RCC), esclerosis tuberosa (TS), síndrome de von Hippel-Lindau (VHLS).

Cuando la PKD provoca insuficiencia renal, lo que habitualmente ocurre después de muchos años, el paciente requiere diálisis o trasplante de riñón. Aproximadamente la mitad de las personas con el tipo principal de PKD progresa hasta la insuficiencia renal. La PKD puede provocar quistes en el hígado y problemas en otros órganos, tales como el corazón y los vasos sanguíneos del cerebro. Estas complicaciones distinguen la PKD de los quistes "simples" inocuos que se forman a menudo en los riñones en los últimos años de vida.

En los Estados Unidos, aproximadamente 600.000 personas, y en el mundo aproximadamente 12,5 millones de personas, tienen PKD, y es una causa importante de insuficiencia renal. Tres factores determinan la clasificación de los quistes: su causa (adquiridos, hereditarios), sus características (complicados, simples, múltiples, individuales) y su localización (tejido renal externo (cortical) o interno (medular)).

En este momento la PKD no tiene cura. Los tratamientos para la PKD incluyen medicamentos y cirugía para reducir el dolor, antibióticos para resolver infecciones, diálisis para reemplazar las funciones de los riñones con insuficiencia y trasplante de riñón. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar tratamientos más eficaces de la PKD.

La invención también proporciona los compuestos citados en las reivindicaciones adjuntas para el uso en métodos para tratar, mejorar o prevenir múltiples enfermedades quísticas. Las enfermedades quísticas incluyen, pero no se limitan a, nefropatías quísticas tales como: nefropatía quística adquirida (ARCD), enfermedad quística asociada a diálisis, nefropatía poliquística dominante autosómica (ADPKD), nefropatía poliquística recesiva autosómica (ARPKD), riñón multiquístico congénito (CMK), riñón displásico multiquístico, nefropatía terminal (ESRD), espongiosis medular renal (MSK), complejo de nefronoftisis-nefropatía quística medular (NMCD), complejo de nefronoftisis-enfermedad quística medular urémica, nefronoftisis juvenil, enfermedad quística medular, carcinoma de células renales (RCC), esclerosis tuberosa (TS), síndrome de von Hippel-Lindau (VHLS). En una realización, el método es para el tratamiento, la mejora o la prevención de la nefropatía poliquística.

Terapia con moléculas pequeñas

Los regímenes de dosificación para un componente de terapia con moléculas pequeñas de una politerapia pueden ser determinados generalmente por el profesional clínico experto y se espera que varíen significativamente dependiendo de la enfermedad de almacenamiento particular que se trate y el estado clínico del individuo afectado particular. Los principios generales para determinar un régimen de dosificación para un componente de SMT dado de cualquier politerapia para el tratamiento de cualquier enfermedad de almacenamiento son muy conocidos para el experto. Directrices para regímenes de dosificación se pueden obtener de cualquiera de las muchas referencias bien conocidas en la técnica sobre este tema. Directrices adicionales están disponibles, entre otros, de una revisión de las referencias específicas citadas en la presente.

Generalmente, los compuestos para el uso de la presente invención se pueden usar en las politerapias de la invención para el tratamiento de virtualmente cualquier enfermedad de almacenamiento resultante de una lesión en la ruta de los glicoesfingolípidos (p. ej. enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, gangliosidosis Gm¹y gangliosidosis Gm²(p. ej., deficiencia en el activador GM2, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff)). Asimismo, se pueden usar aminoglicósidos (p. ej. gentamicina, G418) en las politerapias de la invención para cualquier individuo con una enfermedad de almacenamiento que tenga una mutación prematura del codón de terminación (es decir, mutación sin sentido). Estas mutaciones son particularmente importantes en el síndrome de Hurler. Un componente de terapia con moléculas pequeñas de una politerapia se prefiere particularmente cuando existe una manifestación en el sistema nervioso central para la enfermedad de almacenamiento que se trate (p. ej., enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann-Pick Tipo A y enfermedad de Gaucher tipos 2 y 3), puesto que las moléculas pequeñas generalmente pueden cruzar la barrera hematoencefálica con facilidad en comparación con otras terapias.

Las dosificaciones preferidas de inhibidores de sustratos usadas en una politerapia son determinadas fácilmente por el experto. En ciertas realizaciones, estas dosificaciones pueden variar de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg (p. ej., 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg y 60 mg/kg) mediante administración intraperitoneal, oral o equivalente de una a cinco veces al día. Estas dosificaciones pueden variar de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 5 g/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg mediante administración intraperitoneal, oral o equivalente de una a cinco veces al día. En una realización, las dosis varían de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 500 mg/día (p. ej., 10 mg/día, 20 mg/día, 30 mg/día, 40 mg/día, 50 mg/día, 60 mg/día, 70 mg/día, 80 mg/día, 90 mg/día, 100 mg/día, 110 mg/día, 120 mg/día, 130 mg/día, 140 mg/día, 150 mg/día, 160 mg/día, 170 mg/día, 180 mg/día, 190 mg/día, 200 mg/día, 210 mg/día, 220 mg/día, 230 mg/día, 240 mg/día, 250 mg/día, 260 mg/día, 270 mg/día, 280 mg/día, 290 mg/día, 300 mg/día). Un intervalo de dosis orales particularmente preferido es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, en donde la dosis se administra dos veces al día. Un intervalo de dosis particular para un compuesto puede ser de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 600 mg/kg/día. En una dosis oral particular, el intervalo para un compuesto puede ser de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, p. ej., 1 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día, 15 mg/kg/día, 20 mg/kg/día, 25 mg/kg/día, 30 mg/kg/día, 35 mg/kg/día, 40 mg/kg/día , 45 mg/kg/día , 50 mg/kg/día , 55 mg/kg/día o 60 mg/kg/día, 65 mg/kg/día, 70 mg/kg/día, 75 mg/kg/día, 80 mg/kg/día, 85 mg/kg/día, 90 mg/kg/día, 95 mg/kg/día o 100 mg/kg/día.

Se prefiere una combinación rotatoria de plataformas terapéuticas (es decir, terapia de restitución enzimática y con moléculas pequeñas). Sin embargo, los sujetos también se pueden tratar al solapar ambos enfoques según sea necesario, según se determine por el profesional clínico experto. Ejemplos de esquemas de tratamiento pueden incluir, pero no se limitan a: (1) SMT seguida por ERT; (2) ERT seguida por SMT; y (3) ERT y SMT proporcionadas aproximadamente al mismo tiempo. Según se apunta previamente, también se puede realizar el solapamiento temporal de plataformas terapéuticas, según sea necesario, dependiendo del curso clínico de una enfermedad de almacenamiento dada en un sujeto dado.

Los intervalos de tratamiento para diversas politerapias pueden variar ampliamente y generalmente pueden ser diferentes entre diferentes enfermedades de almacenamiento y diferentes individuos dependiendo de cuán agresivamente se acumulen los productos de almacenamiento. Por ejemplo, la acumulación del producto de almacenamiento de la enfermedad de Fabry puede ser lenta en comparación con la acumulación rápida del producto de almacenamiento en la enfermedad de Pompe. La valoración de una enfermedad de almacenamiento particular en un individuo particular es llevada a cabo por el experto al comprobar los signos clínicos de progresión de la enfermedad y el éxito del tratamiento.

Las diversas macromoléculas que se acumulan en las enfermedades de almacenamiento lisosómico no están uniformemente distribuidas, sino que en cambio se depositan en ciertos estados anatómicos preferidos para cada enfermedad. Sin embargo, una enzima exógenamente suministrada generalmente es recogida por células del sistema reticuloendotelial y se ordena en el compartimento lisosómico en el que actúa para hidrolizar el sustrato acumulado. Por otra parte, la captación celular de una enzima terapéutica puede ser aumentada por ciertas maniobras para incrementar el direccionamiento lisosómico (véase, p. ej., la Pat. EE. UU. N° 5.549.892 de Friedman y cois., cedida a Genzyme Corporation, que describe glucocerebrosidasa recombinante que tiene una farmacocinética mejorada en virtud de cadenas laterales de oligosacárido remodeladas reconocidas por receptores de manosa de la superficie celular que son sometidos a endocitosis y transportados a lisosomas).

Algunas modalidades de tratamiento se dirigen a algunos órganos afectados mejor que a otros. En la enfermedad de Fabry, por ejemplo, si la ERT no alcanza los riñones lo bastante bien para un resultado clínico satisfactorio, se puede usar SMT para reducir los niveles de sustrato en el riñón. Se ha encontrado que la SMT reduce eficazmente los niveles de Gb3 (es decir, el sustrato acumulado en pacientes con enfermedad de Fabry) en la orina de un modelo de enfermedad de Fabry en ratones hasta un grado mayor que la ERT. Se cree que los riñones son la principal fuente de Gb3 urinaria. En contraste, se ha encontrado que la ERT reduce eficazmente los niveles de Gb3 en el plasma hasta un grado mayor que la SMT. Estos resultados demuestran que una politerapia de ERT y SMT proporciona una estrategia terapéutica complementaria que se beneficia de las fortalezas y aborda las debilidades asociadas con cada terapia empleada sola. La SMT es capaz de cruzar la BBB, proporcionando un enfoque potente, cuando se combina con ERT, para tratar LSDs que tienen manifestaciones en el CNS, tales como enfermedad de Niemann Pick Tipo A y enfermedad de Gaucher neuropática (nGD). Por otra parte, la reducción del sustrato mediante SMT combinada con restitución enzimática aborda el problema del almacenamiento en puntos de intervención separados y distintos, lo que puede mejorar el resultado clínico.

Se entenderá que la referencia a la administración simultánea o paralela de dos o más terapias no requiere que se administren al mismo tiempo, solo que estén actuando en el sujeto al mismo tiempo.

Procedimiento General A: Formación de urea trisustituida a través de un componente de amina primaria funcionalizado con M-t-butoxicarbonilo

Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1 equivalente) a una solución agitada del componente de amina primaria (1 equivalente) en cloroformo (concentración ~0,1 M). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadir el componente de amina secundaria (1 equivalente) y calentar hasta reflujo durante la noche. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa.

Procedimiento General B: Formación de urea tetrasustituida con trifosgeno

Se añadió una solución del componente de amina primaria (1 equivalente) en cloroformo (~0,5 M) a una solución agitada de trifosgeno (0,7 equivalentes) en tolueno (~0,7 M). La reacción se agitó durante 2 horas y a continuación se concentró. El residuo se recogió en cloroformo (~0,3 M) y se enfrió (0°C). Con agitación, se añadieron el componente de amina secundaria (1,1 equivalentes) y trietilamina (2 equivalentes), por orden. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró. El residuo se recogió en solución acuosa de carbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice en fase inversa C¹⁸.

Procedimiento General C: Formación de carbamato trisustituido a través de un componente de amina funcionalizado con M-metoxicarbonilo

Se añadió cloroformiato de metilo (3 equivalentes) a una solución agitada y enfriada (0°C) del componente de amina secundaria (1 equivalente) y trietilamina (4 equivalentes) en cloruro de metileno (~0,2 M). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. A continuación, la solución de reacción se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SÜ4) y se concentró. Se usó el carbamato de metilo en bruto, sin purificación, en la siguiente etapa. Se añadieron, por orden, tamices moleculares de 4 Á activados, el componente de alcohol (1,4 equivalentes) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,25 equivalentes) a una solución de este producto intermedio (1 equivalente) en tolueno (~0,2 M). La reacción se calentó a reflujo durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice en fase inversa C¹⁸.

Procedimiento General D: Formación de amida usando hidrocloruro de M-(3-dimetilaminopropil)-M'-etilcarbodiimida

Se añadieron el componente de amina (1,1 equivalentes), W,W-diisopropiletilamina (2,2 equivalentes), hidrocloruro de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,1 equivalentes) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,1 equivalentes) a una solución agitada del componente de ácido carboxílico (1 equivalente) en W,W-dimetilformamida (~0,1 M). La agitación se continuó durante la noche y a continuación la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa.

Procedimiento General E: Formación de amida usando hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronio

Se añadieron el componente de amina (1 equivalente) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W.W'.W-tetrametiluronio (1.1 equivalentes) a una solución agitada del componente de ácido carboxílico (1.1 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (~0.25 M). La mezcla se enfrió (0°C) y se trató. gota a gota. con trietilamina (2.2 equivalentes). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. se agitó durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió en carbonato sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron y el material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de cloroformo/metanol/amoníaco.

Procedimiento General F: Acoplamiento biarílico usando condiciones de Suzuki

Se añadieron el componente de arilboronato o ácido arilborónico (1-1.5 equivalentes). carbonato sódico (2-3 equivalentes) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0.05 equivalentes) a una solución agitada del componente de haluro de arilo (1 equivalente) en dioxano/agua 5:1 (v/v) (~0.15 M) o N.N-dimetilformamida 5:1 (v/v) (~0.15 M). La mezcla se calentó (90°C) durante la noche y a continuación se filtró a través de un taco de Celite. La Celite se enjuagó con acetato de etilo y el filtrado combinado se lavó con salmuera. se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice.

Procedimiento General G: Desprotección del grupo f-butoxicarbonilamino con ácido trifluoroacético

Se añadió ácido trifluoroacético (20-50 equivalentes) a una solución agitada de la materia prima protegida con fbutoxicarbonilamino en diclorometano (~0.15 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la comprobación por TLC indicaba que la reacción era completa (generalmente 30-120 minutos). La reacción se concentró y el residuo se recogió en hidróxido sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera. se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el producto. que se podía usar sin purificación u. opcionalmente. someter a cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice.

Procedimiento General H: Formación de urea/carbamato usando un isocianato generado a través de una ruta de anhídrido mixto/transposición de Curtius

Se añadió trietilamina (2 equivalentes) a una solución agitada del componente de ácido carboxílico (1 equivalente) en tetrahidrofurano (~0.1 M). La reacción se enfrió (0°C) y se trató con cloroformiato de isobutilo (1.5 equivalentes). Después de 1 hora a 0°C. se añadió una solución de azida sódica (2 equivalentes) en agua (~1 M) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche. la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La azida de acilo en bruto se secó adicionalmente a través de coevaporación con tolueno y a continuación se recogió en tolueno (~0.1 M). La solución agitada se sometió a reflujo durante 2-2.5 horas. se enfrió y se trató bien con un componente de amina (1-1.5 equivalentes) o bien con un componente de alcohol (1.25-2 equivalentes). La reacción se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió bien en acetato de etilo o bien en cloroformo y se lavó con carbonato sódico acuoso. (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando gradientes de disolvente de cloroformo/metanol (carbamatos menos polares) o cloroformo/metanol/amoníaco (carbamatos y ureas más polares).

Procedimiento General I: Formación de urea/carbamato usando un isocianato generado a través de una ruta de difenilfosforilazida/transposición de Curtius

Se añadieron trietilamina (2.5 equivalentes) y difenilfosforilazida (1.25 equivalentes) a una solución agitada del componente de ácido carboxílico (1 equivalente) en tolueno (~0.25 M). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió el componente de amina o alcohol (1.2-1.5 equivalentes) y la reacción se calentó a reflujo durante otras 3-18 horas (menos tiempo para las ureas. más tiempo para los carbamatos). Después de este tiempo. la reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato sódico. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró y el producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice en fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo.

Procedimiento General J: Formación de urea/carbamato usando un isocianato generado con fosgeno

Se añadió una solución 1.9 M de fosgeno en tolueno (4 equivalentes) a una solución agitada del componente de bencilamina (1 equivalente) en tolueno (~0.2 M). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y a continuación se concentró. En caso de buscar ureas. el isocianato en bruto se recogió en cloroformo (~0.2 M). se trató con el componente de amina secundaria y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En caso de buscar carbamatos. el isocianato en bruto se disolvió en tolueno (~0.2 M). se trató con el componente de alcohol y se calentó a reflujo durante la noche. A continuación. la solución de reacción de urea o carbamato se concentró. se repartió entre solución acuosa de carbonato sódico y cloroformo. La solución orgánica se secó (Na²SO⁴) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando gradientes de disolvente de cloroformo/metanol (carbamatos menos polares) o cloroformo/metanol/amoníaco (carbamatos y ureas más polares).

Preparación A

Producto intermedio 1

3-Metilquinuclidin-3-amina

Una solución 3,0 M bien agitada de metil-litio en éter dietílico (67,0 ml, 201 mmol) se diluyó con éter dietílico adicional (150 ml), se enfrió hasta -78°C y se trató, gota a gota, con una solución de quinuclidin-3-ona (12,5 g, 100 mmol) en éter dietílico (100 ml). La solución resultante se mantuvo a -78°C durante 1 hora y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche, la reacción se reenfrió (0°C) y se trató, gota a gota, con agua (60 ml). La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre óxido de aluminio neutro usando un gradiente de cloroformo/metanol (0-20% de metanol) para dar 3-metilquinuclidin-3-ol (10,0 g, 71%) como un sólido amarillo claro. Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (100 ml) a acetonitrilo agitado (250 ml) a 0°C. La solución resultante se añadió gota a gota a una mezcla de 3-metilquinuclidin-3-ol (9,10 g, 64,5 mmol) en acetonitrilo (250 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se enfrió hasta (0°C) y a continuación se basificó (pH ~10) con solución acuosa de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se diluyó con ácido clorhídrico 2 N. Después de lavar con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v), la capa acuosa se basificó con hidróxido sódico acuoso 2 N y se extrajo con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar N-(3-metilquinuclidin-3-il)acetamida como un aceite amarillo claro (9,50 g, 82%). Una solución del producto intermedio de acetamida anterior (9,50 g, 52,0 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se sometió a reflujo durante 3 días. Después de enfriar en un baño de hielo, la reacción se trató con suficiente solución acuosa de hidróxido sódico para alcanzar pH ~1. La mezcla se lavó con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v). A continuación, la capa acuosa se basificó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N y se extrajo con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar el compuesto del epígrafe como un semisólido amarillo claro (5,00 g, 69%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) d 2,72-2,39 (m, ⁶H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 1H), 1,09(s, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, DMSO-afe) d 65,3, 48,3, 46,6, 46,4, 34,2, 30,0,24,8, 22,8 ppm.

Preparación B

Producto intermedio 2

3-Etilquinuclidin-3-amina

Una solución 0,5 M enfriada (0°C) y bien agitada de etil-litio en benceno/ciclohexano (100 ml, 50 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano (50 ml) y se trató, gota a gota a lo largo de ~5 minutos, con una solución de quinuclidin-3-ona (3,13 g, 25,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de 2 horas, el baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante la adición lenta de agua (10 ml). La mezcla resultante se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de cloroformo/metanol/amoníaco para proporcionar 3-etilquinuclidin-3-ol como un sólido ceroso ámbar (2,43 g, 63%). Se añadió, gota a gota a lo largo de -20 minutos, ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto (2,31 g, 14,9 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se agitó durante la noche y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. A continuación, la reacción se vertió sobre hielo picado. Mientras se agitaba, se añadía lentamente hidróxido amónico concentrado (~110 ml) (pH final ~10). La solución se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v) y los extractos combinados se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron sobre sílice. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido usando un gradiente de cloroformo/metanol/amoníaco para proporcionar W-(3-etilquinuclidin-3-il)acetamida como un sólido cerosos ámbar (2,16 g, 74%). Una solución de este producto (5,48 g, 28,0 mmol) en una mezcla de agua (60 ml) y ácido clorhídrico concentrado (60 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Después de este tiempo, la solución se concentró para proporcionar el dihidrocloruro del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación, como un sólido pardo claro (4,75 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 53,65-3,55 (m, 2H), 3,52-3,27 (m, 4H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,27-2,00 (m, ⁶H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. En reacciones que requieran la liberación de la base libre, se añadió una cantidad equimolar de trietilamina con la sal de dihidrocloruro. Alternativamente, el producto se podría aislar como una base libre al disolver la sal de dihidrocloruro en solución acuosa de hidróxido sódico y extraer con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Después de secar (Na²SO⁴), los extractos combinados se concentraron para proporcionar el producto como un aceite ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 52,94-2,84 (m, 1H), 2,83-2,55 (m, 5H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,83 1,73 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm.

P rep a ra c ión C

Producto intermedio 3

1 -Azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ol

Una solución 2,0 M agitada y enfriada (0°C) de trimetilsilildiazometano en hexanos (43,9 ml, 87,9 mmol) se trató, gota a gota, con una solución de 3-quinuclidinona (10,0 g, 79,9 mmol) en THF (80 ml). Se añadió metanol (44 ml) y la reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. A continuación, la reacción se trató con ácido acético (1,0 ml). Después de unos pocos minutos, se añadió una solución saturada de carbonato sódico acuoso (40 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se combinó con extractos de acetato de etilo adicionales, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre alúmina neutra usando un eluyente de cloruro de metileno/metanol para proporcionar 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ona como un sólido blanco (6,80 g, 61%). Se añadió, en porciones, hidruro de litio y aluminio (1,85 g, 48,8 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto (6,80 g, 48,8 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de que cesara el desprendimiento vigoroso de hidrógeno gaseoso, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación, la solución se enfrió (0°C) y se desactivó mediante la adición sucesiva, gota a gota, de agua (1,8 ml), solución de hidróxido sódico al 10% (1,8 ml) y agua de nuevo (5,5 ml). El precipitado incoloro se retiró mediante filtración a través de Celite, que a continuación se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado combinado se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (5,60 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ^3,90-3,86 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,96-2,91 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 2,86-2,75 (m, 3H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,34-2,27 (s a, 1H), 1,98-1,86(m, 3H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,51-1,35 (m, 1H) ppm.

Preparación D

Producto intermedio 4

1-Azabiciclo[3.2.2]nonan-4-amina

Se añadieron acetato sódico (11,80 g, 143,7 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (5,50 g, 79,1 mmol) a una solución agitada de 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ona (Preparación C) (10,0 g, 71,8 mmol) en isopropanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró para proporcionar el producto intermedio de oxima, que se usó en la siguiente etapa sin purificación, como un sólido blanco (11,00 g, 99%). Una solución agitada de este producto (11,0 g, 71,3 mmol) en n-propanol (120 ml) se calentó hasta temperatura de reflujo. Se añadió sodio metálico (16,5 g, 718 mmol), en porciones, a lo largo de 30 minutos. El reflujo se continuó durante la noche y a continuación la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con salmuera (20 ml). La mezcla se extrajo con n-propanol (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se diluyó con cloroformo y los sólidos restantes se separaron por filtración. El filtrado se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un semisólido amarillo claro (6,70 g, 74%).

1H RMN (500 MHz, CDCla) d 3,17-3,13 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 3H), 2,77-2,70(m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,71 -1,68 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,33 (s a, 2H) ppm.

Preparación E

Producto intermedio 5

4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-amina

El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ona (Preparación C) mediante el mismo procedimiento usado para convertir quinuclidin-3-ona en 3-metilquinuclidin-3-amina en la Preparación A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 52,84-2,65 (m, 6H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,69-1,24 (m, 8H), 1,09 (s, 3H) ppm.

Preparación F

Producto intermedio 6

1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonano

Se añadió hidruro de litio y aluminio [2,0 M/THF] (4,1 ml, 8,2 mmol) a una solución agitada de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (1,00 g, 7,13 mmol) en 1,4-dioxano (7,2 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se desactivó mediante la adición secuencial de agua (200 □l), NaOH acuoso al 15% (200 □l) y agua de nuevo (600 □l). La mezcla se filtró a través de Celite que posteriormente se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido pardo claro (0,82 g, 90%) que se usó sin purificación. 1H Rm N (400 MHz, CDCl3) □ 3,28-3,25 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 8H), 1,86-1,80 (m, 3H), 1,69-1,64 (m, 2H) ppm.

P rep a ra c ión G

Producto intermedio 7

1 -Azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ol

Se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (7,01 g, 19,0 mmol) e hidruro sódico (60% en aceite mineral, 7,60 g, 19,0 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de 2-hidroxiacetato de etilo (20,0 g, 19,0 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de añadir bromuro de bencilo (32,3 g, 19,0 mmol). La reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se enfrió (0°C), se desactivó con cloruro amónico acuoso (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(benciloxi)acetato de etilo como un aceite amarillo (14,7 g, 57%). Se añadió metilfosfonato de dimetilo (11,3 g, 91,1 mmol) seguido por una solución 2,0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (74,0 ml, 148 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto (13,6 g, 70,0 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas antes de desactivar con suficiente ácido clorhídrico acuoso 5,0 M para llevar el pH hasta ~4. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (3-(benciloxi)-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (10,1 g, 54%). Se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral; 1,60 g, 40,0 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto intermedio (9,89 g, 36,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de añadir, gota a gota, una solución de 4-oxo-piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo (5,79 g, 29,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, a continuación se desactivó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(3-(benciloxi)-2-oxopropiliden)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo claro (6,50 g, 52%). Este material (6,50 g, 18,8 mmol), Pd al 10%/C (1,00 g) y acetato de etilo (50 ml) se pusieron en una botella de Parr y se hidrogenaron durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 4-(3-hidroxi-2-oxopropil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo (4,80 g, 99%). Se añadieron tetrabromuro de carbono (12,4 g, 37,4 mmol) y trifenilfosfina (9,80 g, 37,4 mmol) a una solución agitada de este producto (4,80 g, 18,7 mmol) en cloruro de metileno (8 ml). Después de 3 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(3-bromo-2-oxopropil) piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco (3,30 g, 56%). Se añadió ácido trifluoroacético (12,0 ml, 145 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto (3,30 g, 10,3 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 antes de concentrar para proporcionar trifluoroacetato de 1 -bromo-3-(piperidin-4-il)acetona en bruto, que se usó sin purificación en la siguiente etapa. Se añadió una solución del producto intermedio en bruto en acetonitrilo (150 ml), gota a gota a lo largo de 4 horas (bomba de jeringa), a una solución agitada de diisopropiletilamina (20 ml) en acetonitrilo (800 ml) a reflujo. El reflujo se continuó durante la noche y a continuación la mezcla se concentró. El residuo resultante se repartió entre solución acuosa de carbonato potásico y cloroformo/metanol 9:1 (v/v). La capa orgánica se combinó con un segundo extracto usando la misma mezcla de disolventes, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de cloroformo/metanol/hidróxido amónico 95/4,5/0,5 (v/v) para proporcionar 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona como un sólido pardo (770 mg, 54%). Se añadió hidruro de litio y aluminio (211 mg, 5,54 mmol), en pociones, a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto intermedio (770 mg, 5,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de que cesase el desprendimiento vigoroso de hidrógeno, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió hasta 0°C y se desactivó mediante la adición gota a gota sucesiva de agua (0,2 ml), solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (0,2 ml) y agua de nuevo (0,6 ml). El precipitado incoloro se retiró mediante filtración a través de Celite, que posteriormente se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado combinado se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (770 mg, 99%).

Preparación H

Producto intermedio 8

1-Azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina

El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (Preparación G) mediante el mismo procedimiento usado para convertir 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ona en 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-amina en la Preparación D.

P rep a ra c ión I

Productos intermedios 9, 10

Enantiómeros de 4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-amina

Se resolvió W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)acetamida racémica (Preparación E) en sus enantiómeros componentes usando un instrumento Thar SFC Prep 80 y las siguientes condiciones de separación: columna CHIRALCEL OZ-H (30 x 250 mm, tamaño de partícula 5 mm) con una fase móvil de dióxido de carbono/acetonitrilo/isopropanol/dietilamina (55/30/15/0,2) y un caudal de 60 g/min. Los enantiómero se eluían a los 6,34 y 9,55 minutos. Usando las condiciones de hidrólisis de acetamida descritas en la Preparación A, el isómero que se eluía antes se desacetiló para generar el Producto intermedio 9 y el isómero que se eluía después se desacetiló para generar el Producto intermedio 10. No se determinaba la estereoquímica absoluta de los enantiómeros.

Preparación J

Productos intermedios 11, 12

Enantiómeros de 3-Metilquinuclidin-3-amina

Se resolvió N-(3-metilquinuclidin-3-il)acetamida racémica (Preparación A) en sus enantiómeros componentes usando un instrumento Thar SFC Prep 80 y las siguientes condiciones de separación: columna CHIRALCEL IC-H (30 x 250 mm, tamaño de partícula 5 □m) con una fase móvil de dióxido de carbono/isopropanol/dietilamina (50/50/0,1) y un caudal de 60 g/min. Los enantiómeros se eluían a los 3,12 y 8,17 minutos. Usando las condiciones de hidrólisis de acetamida descritas en la Preparación A, el isómero que se eluía antes se desacetiló para generar el Producto intermedio 11 y el isómero que se eluía después se desacetiló para generar el Producto intermedio 10. A continuación, el producto intermedio 12 se acopló con amida (Procedimiento General D) a ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico para generar un solo enantiómero de (2S)-N-(3-metilquinuclidin-3-il)-2-fenilpropanamida. Se producía un cristal de este compuesto y se sometió a cristalografía de rayos X, revelando que la amida estaba en la configuración (2'R,3S). Así, se determinó que el Producto intermedio 11 es (S)-3-metilquinuclidin-3-amina y el Producto intermedio 12 es (R)-3-metilquinuclidin-3-amina.

Preparación K

Productos intermedios 13, 14

Enantiómeros de 3-Etilquinuclidin-3-amina

Se resolvió N-(3-etilquinuclidin-3-il)acetamida racémica (Preparación B) en sus enantiómeros componentes usando un instrumento Thar SFC Prep 80 y las siguientes condiciones de separación: columna CHIRALCEL IC-H (30 x 250 mm, tamaño de partícula 5 □m) con una fase móvil de dióxido de carbono/etanol/dietilamina (60/40/0,2) y un caudal de 80 g/min. Los enantiómeros se eluían a los 3,31 y 4,70 minutos. Usando las condiciones de hidrólisis de acetamida descritas en la Preparación A, el isómero que se eluía antes se desacetiló para generar el Producto intermedio 13 y el isómero que se eluía después se desacetiló para generar el Producto intermedio 14. No se determinó la estereoquímica absoluta de los enantiómeros.

Preparación L

Productos intermedios 15,16

Enantiómeros de 1-Azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ol

Una solución agitada de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ol racémico (Preparación C; 23,0 g, 16,3 mmol) en anhídrido acético (100 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar acetato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo. Este material se resolvió en sus enantiómeros componentes usando un instrumento Thar SFC Prep 80 y las siguientes condiciones de separación: columna CHIRALCEL OZ-H (30 x 250 mm, tamaño de partícula 5 □m) con una fase móvil de dióxido de carbono/acetonitrilo/isopropanol/dietilamina (55/30/15/0,2) y un caudal de 60 g/min. Los enantiómeros se eluían a los 3,39 minutos (10,5 g recogidos) y 6,54 minutos (11,3 g recogidos). El enantiómero de acetato que se eluía después (11,0 g, 60,0 mmol) se recogió en solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La mezcla agitada se calentó a 50°C durante 1 hora antes de enfriar y extraer con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el Producto intermedio 16 como un sólido amarillo claro (8,00 g, 94%). El isómero de acetato que se eluía antes se desprotegió del mismo modo para proporcionar el Producto intermedio 15. No se determinó la estereoquímica absoluta de los enantiómeros.

Preparación M

Producto intermedio 17

Dihidrocloruro de 3-propilquinuclidin-3-amina

Una solución 2,0 M agitada y enfriada (-78°C) de cloruro de propilmagnesio en éter dietílico (100 ml, 200 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y se trató, gota a gota a lo largo de ~20 minutos, con una solución de quinuclidin-3-ona (13,45 g, 107,5 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml). El baño de enfriamiento se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió (0°C) y se desactivó mediante la adición lenta de agua (60 ml). La mezcla se concentró para retirar el disolvente orgánico, se diluyó con solución acuosa de cloruro amónico (250 ml) y se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de cloroformo/metanol/amoníaco proporcionaba 3- propilquinuclidin-3-ol como un sólido blanco (5,57 g, 31%). Se añadió, gota a gota a lo largo de 15 minutos, ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto (5,55 g, 32,8 mmol) en acetonitrilo (30 ml). El baño de enfriamiento se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se vertió sobre hielo picado. La suspensión en hielo resultante se agitó y se trató lentamente con solución de hidróxido amónico concentrada (100 ml). Después de que el hielo se fundiera lentamente, la mezcla se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de cloroformo/metanol/amoníaco proporcionaba N-(3-propilquinuclidin-3-il)acetamida como una goma de color ámbar tenue (6,94 g, 100%). Una solución de este producto (6,94 g, 32,8 mmol) en una mezcla de agua (90 ml) y ácido clorhídrico concentrado (90 ml) se calentó a reflujo durante 4 días. Después de este tiempo, la solución se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (6,44 g, 81%) que se usó sin purificación. En reacciones que requieran la liberación de la base libre, se añadió una cantidad equimolar de trietilamina con la sal de dihidrocloruro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 11,27 (s a, 1H), 8,91 (s a, 3H), 3,52-3,30 (m, 2H), 3,28-3,06 (m, 4H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,24-2,08 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 5H), 1,48-1,21 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.

Los compuestos preparados en los siguientes ejemplos sintéticos que se encuentran dentro del alcance de los compuestos que se definen en las reivindicaciones adjuntas se indican mediante un asterisco (*).

Ejemplo 1

4- ([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperacina y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSo-afe) 57,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,44 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,15 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 5H), 2,12-2,11 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,41- 1,23 (m, 5H) ppm.

13C RMN (125 MHz, CDCIs) 5157,0, 150,2, 140,7, 132,9, 128,7, 127,9,126,6, 126,6, 116,4, 63,5, 52,7,50,8,48,9, 46,6, 43,9, 31,3, 25,3, 23,3, 22,6 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc Ms ; tiempo de retención: 1,99 min; (M+H+) 405,3.

Ejemplo 2

4-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(qu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperacina y quinuclidin-3-amina, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H Rm N (500 MHz, CDCl3) 57,57-7,52 (m, 4H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,41 -3,36 (m, 1H), 3,26 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,53-2,50(m, 1H), 1,95-1,94 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 3H), 1,49 (m, 1H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 157,4, 150,2, 140,7, 133,0, 128,7, 127,9,126,6, 126,5, 116,5, 56,6, 48,9, 47,9,47,4, 46,7, 43,7, 26,1,25,9, 20,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc MS; tiempo de retención: 1,44 min; (M+H+) 391,2.

Ejemplo 3

4-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperacina y el Producto intermedio 4, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, Cd C|3) 57,56-7,52 (m, 4H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,01 -3,96 (m, 1H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,25 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,19-2,76 (m, 6H), 2,05-1,57 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCI³) 5156,8, 150,2, 140,7, 133,0, 128.7, 128,7,127,9, 126,6, 116,5, 56,1,53,0, 49,0, 48,9, 44,3, 43,7, 34,8, 32,0, 26,6, 22,4 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,45 min; (M+H+) 405,2.

Ejemplo 4

4-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperacina y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl³) 57,56-7,52 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00-6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,54-3,26 (m, 4H), 3,25-3,02 (m, 4H), 3,00-2,81 (m, ⁶H), 2,39-2,37 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,96-1,51 (m, ⁸H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 157,0, 150,2, 140,7, 132,9, 128.7, 127,9,126,6, 126,6, 116,4, 59,1, 53,2, 48,9, 47,6, 46,4, 43,9, 39,8, 36,5, 25,8, 24,5, 24,2 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,29 min; (M+H+) 419,2.

Ejemplo 5

(4-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)metanona

Usando el Procedimiento General B y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperacina y el Producto intermedio ⁶, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,57-7,52 (m, 4 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01-6,98 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,12-4,11 (m, 1H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38-3,36 (m, 4H), 3,25-3,23 (m, 4H), 3,07-2,96 (m, ⁶H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 163,7, 150,5, 140.8, 132,8,128,7, 127,8, 126,5, 116,4, 56,5, 49,2, 49,0, 47,2, 46,4, 45,7, 27,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,26 min; (M+H+) 391,2.

Ejemplo 6

4-([1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡perac¡no-1 -carbox¡lato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperacina y quinuclidin-3-ol, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,58-7,54 (m, 4 H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,81 (m, 1H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,31-3,24 (m, 5 H), 2,95-2,78 (m, 5H), 2,11-2,10 (m, 1H), 1,87-1,46 (m, 4H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5155,0, 150,4, 140,7, 133,1, 128,7, 127,8, 126,6, 126,5, 116,7, 72,1, 55,7, 49,2, 47,4, 46,4, 43,6, 25,5, 24,5, 19,7 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,32 min; (M+H+) 392,2.

Ejemplo 7

4-Fen¡l-ft-(qu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-fenilpiperacina y quinuclidin-3-amina, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,31-7,28 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 3H), 4,74-4,72 (m, 1H), 3,91 -3,89 (m, 1H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,21 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,87-2,82 (m, 4H), 2,60-2,59 (m, 1H), 1,97-1,96 (m, 1H), 1,72-1,25 (m, 4H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5157,4, 151,0, 129,2, 120,3, 116,5, 56,4, 49,1, 47.8, 47,4, 46,6, 43,8, ^{2 6},¹, 25,7, 20,1 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,04 min; (M+H+) 315,1.

Ejemplo 8

ft-(1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-fen¡lp¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-fenilpiperacina y el Producto intermedio 4, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,31-7,28 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 3H), 4,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,04-3,99 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 4H), 3,28-3,19 (m, 5H), 3,11 -3,05 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 3H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,09 1,59 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 156,8, 151,0, 129., 120,3, 116,4, 56,0, 53,0, 49,1,49,0,44,4, 43,7, 34.8, 31,9,26,5, 22,2 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,60 min; (M+H+) 329,3.

Ejemplo 9

ft-(3-Met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-4-fen¡lp¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-fenilpiperacina y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,30-7,27 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 3H), 4,41 (s, 1H), 3,51 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 4H), 2,07-2,06 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,56 1,44 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCh) 5 157,1, 151,0, 129,2, 120,3, 116,4, 63,5, 52,6, 49,1,46,5,46,4, 43,9, 31,3, 25,3,23,3, 22,6ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención 1,63 min; (M+H+) 329,3.

Ejemplo 10

ft-(4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-4-fenilpiperacino-1-carboxamida

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-fenilpiperacina y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,31 -7,26 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 3,54-3,51 (m, 4H), 3,22-3,20 (m, 4 H), 3,07-2,96 (m, 4H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,42-2,40 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 157,0, 151,0, 129,2, 120,3, 116,4, 59,0, 53,1,49,1,47,6, 46,3, 44.0, 39,5, 36,5, 25,7, 24,2, 24,0 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc Ms ; tiempo de retención: 1,63 min; (M+H+) 343.3.

Ejemplo 11

1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il(4-fenilpiperacin-1-il)metanona

Usando el Procedimiento General B y los reaccionantes 1-fenilpiperacina y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,25 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,30-3,32 (m, 4H), 3,18-3,17 (m, 4H), 3,03-2,96 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 2H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 163,7, 151,2, 129,1,120,1, 116,3, 56,4, 49,1,47,2, 46,3, 45,6, 27,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,70 min; (M+H+) 315,3.

Ejemplo 12

4-Fenilpiperacino-1-carboxilato de quinuclidin-3-ilo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1-fenilpiperacina y quinuclidin-3-ol, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,31-7,28 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 3H), 4,79-4,78 (m, 1H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,93-2,74 (m, 5H), 2,08-2,07 (m, 1H), 1,85-1,44 (m, 4H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 155,0, 151,2, 129,2, 120,5, 116,7, 72,1, 55,8, 49,4, 47,4, 46,5, 43,7, 25,5, 24,5, 19,7 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,11 min; (M+H+) 316,1.

Ejemplo 13

4-([1,1'-Bifenil]-3-il)-W-(quinuclidin-3-il)piperacino-1-carboxamida

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y quinuclidin-3-amina, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H Rm N (500 MHz, CDCta) 57,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 2H), 7,14-7,13 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,89-3,88 (m, 1H), 3,58 (m, J = 5,5 Hz, 4H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,28 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,89-2,81 (m, 4H), 2,53-2,50 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 1H) 1,70 1,48 (m, 4H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5157,4, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,4, 115,5, 115.4, 56,8,49,2,47,9,47,5,46,7,43,8, 26,1,26,0, 20,3 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1.27 min; (M+H+) 391,3.

Ejemplo 14

4-([1,1'-Bifenil]-3-il)-W-(1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperacino-1-carboxamida

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y el Producto intermedio 4, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,59-7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14-7,13 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,57-4,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,20-3,17 (m, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,97-2,78 (m, 4H), 2,11-1,58 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 156,8, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7,127,3, 127,2, 119,4, 115,5,115,4, 56., 53.0, 49,2, 49,0, 44,4, 43,7, 34,7, 31,9, 26,4, 22,2 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención 1.27 min; (M+H+) 405,2.

Ejemplo 15

4-([1,1'-Bifenil]-3-il)-W-(3-metilquinuclidin-3-il)piperacino-1-carboxamida

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,59-7,58 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,00-2,83 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 157.0, 151,4, 142,5, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,3, 119,4, 115,4, 115,3, 63,5, 52,6, 49,2,46,5, 46,5, 43,9, 31,3,25,3, 23,3, 22,6 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,97 min; (M+H+) 405,3.

Ejemplo 16

4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifen¡l]-3-¡l)p¡perac¡na y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,60-7,35 (m, 6H), 7,14-7,13 (m, 2H), 6,94-6,93 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 4H), 3,02-2,85 (m, 6H), 2,42-2,40 (m, 1H), 1,98-1,53 (m, 9H) ppm.

13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 157,0, 151,4, 142,4, 141,6,129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,3, 115,4, 115,3,55,0,53,2, 49,2, 47,5,46,3, 44,0, 39,7, 36,5,25,7, 24,4, 24,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención 1,29 min; (M+H+) 419,2.

Ejemplo 17

(4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)metanona

Usando el Procedimiento General B y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, Cd C^) 57,60-7,58 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,14-4,13 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,09-3,01 (m, 6H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 163,7, 155,5, 151,6, 142,4, 141,6, 129,5, 128,7, 128,5, 127,3, 119,3, 115,4, 56,4, 50,8, 49,3,49,1,47,3, 46,4, 45,6, 27,1 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc MS; tiempo de retención: 2,01 min; (M+H+) 391,3.

Ejemplo 18

4-([1,1 '-b¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡no-1 -carbox¡lato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1 -([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y quinuclidin-3-ol, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,15-7,14 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 3,28-3,24 (m, 5H), 2,92-2,75 (m, 5H), 2,08-2,08 (m, 1H), 1,85-1,44 (m, 4H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 155,0, 151,6, 142,4, 141,5, 129,6, 128.7.127.3, 127,2, 119,6, 115,8,115,7, 72,1, 55,8, 49,5, 47,4,46,4, 43,8, 43,6, 25,5, 24,5, 19,7 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,33 min; (m H+) 392,2.

Ejemplo 19

4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,59-7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 4H), 3,23-2,86 (m, 10H), 2,17-1,55 (m, 7H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 154,8, 151,6, 142,4, 141,5, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,5, 115.7, 115,6, 79,0, 51,6, 49,5, 47,8, 45,2, 43,7, 33,4, 30,4, 24,5, 22,0 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención 1,16 min; (M+H+) 406,2.

Ejemplo 20

4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-¡lo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y el Producto intermedio 7, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,24-2,83 (m, 9H), 2,35 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5154,9, 151,6, 142,4, 141,6, 129.6.128.7, 127,3, 127,2, 119,5,115,8, 115,6, 72,1,61,2, 49,5, 48,5, 45,4, 43,7, 39,1,28,9, 26,9, 24,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc MS; tiempo de retención 1,40 min; (M+H+) 406,2.

Ejemplo 21

4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-W-(3-et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperacina y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,59-7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,56-3,56 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 4H), 3,06-2,79 (m, 6H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,55-1,46 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5156,8, 151,4, 142,4, 141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,2, 119,4, 115,4, 115,3, 63,2, 55,1,50,5, 49,3, 46,9, 46,7, 44,0, 28,4, 28,1, 22,9, 22,5, 8,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención 1,51 min; (M+H+) 419.3.

Ejemplo 22

4-(4'-Fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 1-(3-bromofenil)piperac¡na y ácido 4-fluorofenilborónico, se preparó 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperacina. Este compuesto se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 59,22 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 3H), 4,43 (s, 1H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 4H), 3,06-2,85 (m, 6H), 2,42 (m, 1H), 1,95-1,57 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 157,5, 156,9,154,9, 151,7, 135,4, 134.7.130.3, 118,7, 116,6, 114,6, 59,1,53,2, 48,8, 47,5, 46,3, 43,9,39,7, 36,5, 25,7, 24,4,24,2ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,01 min; (M+H+) 421,3.

Ejemplo 23

W-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-4-(4'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperacina (preparada como se describe en el Ejemplo 22) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe.1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,54-7,52 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,93-6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,28-3,26 (m, 4H), 2,99-2,83 (m, 6H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,52-1,46 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 163,5, 161,4, 156,9, 151,4, 141,4, 137,1, 129,6, 128,8, 128,7, 119,1, 115,7, 115.6, 115,4, 115,4, 63,2, 55,2, 49,2, 46,9, 46,7, 44,0,28,4, 23,1, 23,0, 22,6,8,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,54 min; (M+H+) 437,3.

Ejemplo 24

4-(4'-Fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperacina (preparada como se describe en el Ejemplo 22) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe.1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,55-7,52 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 4H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,23-2,80 (m, 10H), 2,16-1,53 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5162,5 (d, J = 245,0 Hz), 154,8, 151.6, 141,4, 137,6 (d, J = 2,5 Hz), 129,6,128,7 (d, J = 8,4 Hz), 119,3, 115,5 (d, J = 21,9 Hz), 79,1,51,8, 49,5, 47,9,45,3, 43,7, 33,5, 30,6,24,7, 22,2ppm. Pureza: >95% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,27 min; (M+H+) 424,2.

Ejemplo 25

4-(4'-Fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-¡lo

Usando el Procedimiento General C y los reaccionantes 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperacina (preparada como se describe en el Ejemplo 22) y el Producto intermedio 7, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,57-7,47 (m, 6H), 7,13 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,11 (s a, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43-2,75 (m, 6H), 2,35-2,05 (m, 2H), 1,71 -1,56 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 163,4, 161,4, 138,5, 136,9, 128,6, 128,5, 127,0, 125,3, 115,6, 115,5, 70,5, 61,0, 55,0, 48,9, 44,9, 38,9, 29,5, 29,2, 26,4, 23,9 ppm. Pureza: >93% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,42 min; (M+H+) 397,2.

Ejemplo 26

W-(4-Met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-cloropirimidina y 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperacino-1-carboxilato de f-butilo, se preparó 4-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperacino-1 -carboxilato de t-butilo. El grupo protector W-f-butoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar 2-(3-(piperacin-1-il)fenil)pirimidina. Este producto, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,82-8,81 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,07-8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00-7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 4,40(s, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,33-3,31 (m, 4H), 3,00-2,86 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 1,97-1,54 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 164,8, 157,2, 156,9, 151,3, 138,5, 129,5, 120,1, 119,1, 118,8, 115,8, 59,0, 53.3, 49,1, 47,6, 46,4, 44,0, 39,8, 36,5, 25,7, 24,5, 24,3 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,30 min; (M+H+) 421,3.

Ejemplo 27

W-(4-Met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 5-bromopirimidina y 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡l)piperac¡no-1-carbox¡lato de f-butilo, se preparó 4-(3-(pirimidin-5-il)fenil)piperacino-1 -carboxilato de f-butilo. El grupo protector f-butoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar 5-(3-(piperacin-1-il)fenil)pirimidina. Este producto, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 59,20 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 3H), 5,41 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,01-2,81 (m, 8H), 2,39 2,24 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 174,0, 157,4, 154,9, 152,1, 135,2, 134,9, 130,2, 118,0, 116,9, 114,8, 59,5, 53,1,49,1,49,1,47,6, 46,1,43,8, 39,2, 36,1,28,9, 28,6, 25,1,24,2, 24,1 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 0,90 min; (M+H+) 420,2.

Ejemplo 28

4-(3-isoprop¡lfen¡l)-A/I-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 1-(3-bromofenil)piperacina y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, se preparó 1 -(3-(prop-1 -en-2-il)fenil)piperacina. Una suspensión agitada de este compuesto (0,500 g, 2,50 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,100 g) en acetato de etilo (50 ml) se sometió varias veces a ciclos entre vacío y una purga de nitrógeno. Después de la última evacuación, la reacción se recargó con hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se combinó con enjuagues con acetato de etilo de la Celite y se concentró para proporcionar 1-(3-isopropilfenil)piperacina como un aceite amarillo (0,360 g, 72%). Este compuesto se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,66 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 3,46-3,42 (m, 4H), 3,41-3,10 (m, 4H), 2,97-2,75 (m, 7H), 2,31-2,30(m, 1H), 1,87 1,72 (m, 3H), 1,63-1,42 (m, 6H), 1,18-1,16(d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCto) 5157,0, 151,1, 150,1, 129,1, 118,6, 115,0, 113,8, 59,0, 53,3, 49,4, 47,6, 46,3, 44,1, 39,8, 36,5, 34,5, 25,8, 24,5, 24,2, 24,1 ppm. Pureza: 100% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,88 min; (M+H+) 385,4.

Ejemplo 29

4-(3-C¡clohex¡lfen¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando el 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano por 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 28 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,73 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 3,53-3,47 (m, 4H), 3,19-3,18 (m, 4H), 3,06-2,83 (m, 6H), 2,48-2,39 (m, 2H), 1,95-1,23 (m, 19H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5157,0, 151.0, 149,3, 129,1, 119,0, 115,4, 113,9, 59,0, 53,3, 49,4, 47,6, 46,3, 45,0, 44,1, 39,7, 36,5, 34,5, 26,9, 26,2, 25,8, 24,4, 24,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,57 min; (M+H+) 425,4.

Ejemplo 30

-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-2-met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Se añadieron 2-metilpiperacino-1 -carboxilato de f-butilo (0,720 g, 3,60 mmol), t-butóxido potásico (0,504 g, 4,50 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,090 g, 98,3 mmol) y tri-f-butilfosfina (0,018 g, 89,0 mmol) a una solución agitada de 3-bromobifenilo (0,70 g, 3,00 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 5 horas. En este momento, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-([1,1'-bifenil]-3-/7)-2-metilpiperacino-1-carboxilato de f-butilo (0,750 g, 71%) como un aceite pardo. El grupo protector f-butoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar 1-([1,1'-bifenil]-3-il)-3-metilpiperacina.

A su vez, este producto se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,60-7,34 (m, 6H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 1H), 4,40-4,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 3,87-3,33 (m, 4H), 3,09-2,88 (m, 8H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,99 1,55 (m, 9H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 156,7, 156,7, 151,9, 142,5, 141,6, 129,5, 128,7, 127,3, 127,2, 119,1, 115,4, 115,4,115,3,115,3,59,0, 54,3, 54,3, 53,2, 53,3,49,1,49,1,47,9, 47,8,47,7, 47,7, 46,1, 46.0. 39.8, 39,5, 39,1, 39,0, 36,7, 36,4, 25,9, 25,8,25,4, 24,3, 24,3, 24,1,24,0, 15,8, 15,7 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,29 min; (M+H+) 433,3.

Ejemplo 31

4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-3-met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando el 2-metilpiperacino-1-carboxilato de f-butilo por 3-metilpiperacino-1-carboxilato de f-butilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 30 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 57,60-7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,91 -6,90 (m, 1H), 4,39-4,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,93-2,85 (m, 13H), 2,41 (m, 1H), 1,98-1,55 (m, 9H), 1,12-1,11 (m, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 156,8, 150,2, 142,4,141,6, 129,6, 128,7, 127,3, 127,3, 119,0, 119,0, 116,0, 116,0, 115,9, 115.8, 59,0, 59,0, 53,3, 53,2, 51,9, 51,8, 49,1,49,0, 47,7, 47,7, 46,2, 44,1,44,1,44,0, 43,8, 39,8, 39,6,36,6, 36,5, 25,9, 25.8, 24,4, 24,3, 24,1, 24,1, 13,7, 13,6 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,47 min; (M+H+) 433,4.

Ejemplo 32

Cambiando el 2-metilpiperacino-1-carboxilato de f-butilo por 3,3-dimetilpiperacino-1-carboxilato de f-butilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 30 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,59-7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 4H), 7,11-7,09 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,59-2,97 (m, 12H), 2,58 (m, 1H), 2,01-1,55 (m, 9H), 1,12 (s, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5 156,8, 149,1, 141,3, 141,1, 128,7,128,5, 127,3, 127,1, 126,3,126,1, 123,5, 58,8, 56,5, 55,1,53,0, 48,0, 46,9, 45,7, 44,9, 38,2, 36,1, 26,0, 23,2, 22,8, 22,1,22,0 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,00 min; (M+H+) 447,3.

Ejemplo 33

1-(4'-Fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron ácido 3-bromofenilborónico (4,10 g, 20,4 mmol), trietilamina (5,00 g, 49,4 mmol), acetato de cobre(II) (2,70 g, 1,49 mmol) y tamices moleculares de 4 A (2,00 g) a una solución agitada de piperidino-4-carboxilato de etilo (1,60 g, 10,0 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla, que se dejó abierta al aire, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(3-bromofenil)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (0,930 g, 30%). Usando el Procedimiento General F y el componente de ácido borónico, ácido 4-fluorofenilborónico (0,420 g, 3,00 mmol), este producto intermedio (0,642 g, 2,00 mmol) se sometió a acoplamiento de Suzuki para dar 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite negro (0,589 g, 90%). Una solución agitada de este compuesto (0,589 g, 1,80 mmol) en metanol/agua 1:1 (v/v) se trató con hidróxido sódico sólido (0,360 g, 9,00 mmol). Después de la agitación durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~6) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,520 g, 96%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 1, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,033 g, 24%). 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,54-7,52 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13-6,92 (m, 5H), 5,55 (s, 1H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,01-2,78 (m, 8H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 6H), 1,59-1,51 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5174,3, 163,4, 161,4, 151,9, 141,3, 137,9, 137,9, 129,5, 128.8, 128,7,118,6,115,5,115,4, 115,4, 63,3,52,9, 49,5, 46,6, 46,4,43,7, 30,2, 29,0, 28,8,24,4, 22,9, 22,4 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc MS; tiempo de retención 1,10 min; (M+H+) 422,2.

Ejemplo 34

1-(4'-Fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General A y los reaccionantes ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 33) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,53-7,51 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,02-7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,05-2,76 (m, 8H), 2,40 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 174,2, 163,4, 161,4, 151,9, 141,3, 137,9, 137,9, 129,5,128,8, 128,7, 118,6, 115,6,115,5, 115,5, 115,4, 59,4, 531,49,5, 49,5, 47,7, 46,0,44,0, 39,0, 36,0, 29,1,28,9, 25,2, 24,1,24,0 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,97 min; (M+H+) 436,4.

Ejemplo 35

1-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido fenilborónico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,59-7,58 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,09-7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 5,85 (s a, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 1H), 3,03-2,79 (m, 7H), 2,34-2,29 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 6H), 1,65-1,47 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 174,4, 151,9, 142,3,141,8, 129,4, 128,6, 127,2, 127,2, 118,7, 115,6, 115,6, 63,2, 52,9, 49,5, 46,6, 46,5, 43,7, 30,2, 29,0, 24,4, 22,9, 22,4 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,08 min; (M+H+) 404,2.

Ejemplo 36

1-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido fenilborónico y el Producto intermedio 1 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,60-7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,10 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96-6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,08-2,78 (m, 8H), 2,41 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 2,01-1,52 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCta) 5 174,2, 151,9, 142,3, 141,8, 129,4, 128,6, 127,2, 127,2, 118,8, 115,7, 115,6, 59,4, 53,1, 49,6, 49,5, 47,7, 46,1,44,0, 39,1, 36,1, 29,1,289,25,1, 24,2, 24,1 ppm. Pureza: >95% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,38 min; (M+H+) 418,3.

Ejemplo 37

1-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido fenilborónico y el ácido 3-bromofenilborónico por ácido 4-bromofenilborónico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,57-7,51 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,75 (s a, 1H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,14-2,78 (m, 8H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 6H), 1,63-1,50 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5 174,5, 150,7, 140,9, 132,1, 128,7,127,7, 126,5, 126,4, 116,6, 62,7, 52,8, 49,2, 46,6,46,3, 43,6, 29,9,28,9,28,8,24,3,22,6,22,2ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención 1,97 min; (M+H+) 404,4.

Ejemplo 38

1-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido fenilborónico, el ácido 3-bromofenilborónico por ácido 4-bromofenilborónico y el Producto intermedio 1 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN(500 MHz, CDCh) 57,60-7,56 (m, 4H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,29 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 8H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,44-2,42 (m, 1H), 1,97-1,53 (m, 13H)ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5 157,0,144,6,140,9,139,4,128,7,127,3,127,1,127,0, 58,9, 53,2, 47,7, 46,2,45,0, 44,9, 42,3, 39,7,36,5, 33,1, 33,1, 25,9,24,4,24,1ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,99 min; (M+H+) 418,4.

Ejemplo 39

W-(4-Met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-1-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,817 g, 3,22 mmol), acetato potásico (0,790 g, 8,04 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,060 g, 73,5 mmol) a una solución agitada de 1-(3-bromofenil)piperidino-4-carboxilato de etilo (preparado como se describe en el Ejemplo 33; 0,800 g, 2,68 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriar, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró.

El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (0,84 g, 91%). Usando el Procedimiento General F y el componente de haluro de arilo, 2-cloropirimidina (0,137 g, 1,20 mmol), este producto intermedio (0,430 g, 1,20 mmol) se sometió a acoplamiento de Suzuki para dar 1-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (0,200 g, 54%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,128 g, 3,20 mmol) a una solución agitada de este producto (0,200 g, 0,642 mmol) en metanol/agua 1:1 (4 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~6) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,150 g, 82%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,060 g, 27%). 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,80-8,79 (d, J=4,5 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,94-7,92 (d, J = 80 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 80 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 50 Hz, 1H), 7,09-7,07 (dd, J=8,0 Hz & 2,0 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,05-2,79 (m, 8H), 2,41-2,23 (m, 2H), 1,98-1,51 (m, 13H)ppm.13C RMN (125 MHz, CDCl3) 5 174,3, 164,9,157,1,151,8,138,3,129,3,119,6,119,2,119,0,116,0, 59,3,53,0,49,5,49,4,47,6, 46,0,44,0,38,9, 36.0. 29.1, 28,9, 25,1, 24,9,23,9ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) lCMs ; tiempo de retención: 1,23 min; (M+H+) 420.3.

Ejemplo 40

W-(4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-1-(3-(pirimidin-5-il)fenil)piperidino-4-carboxamida

Cambiando la 2-cloropirimidina por 5-bromopirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 39 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 59,20 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 3H), 5,41 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,01-2,81 (m, 8H), 2,39-2,24 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 13H)ppm.

13CRMN (125 MHz,CDCla) 5 174,0, 157,4,154,9,152,1,135,2,134,9, 130.2.118.0. 116.9.114.8.59.5.53.1.49.1.49.1.47.6.46.1.43.8.39.2.36.1.28.9.28.6, 25,1,24,2, 24,1 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 0,90 min; (M+H+) 420,2.

Ejemplo 41

1-(4-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida

Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (2,82 g, 20,1 mmol), carbonato potásico (8,32 g, 60,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,630 g, 0,545 mmol) y etanol/agua 1:1 (v/v) (36 ml) a una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla se calentó a 55°C durante 12 horas y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina como un sólido amarillo (2,50 g, 61%). Se añadieron piperidino-4-carboxilato de etilo (0,959 g, 6,10 mmol) y carbonato de cesio (2,10 g, 6,44 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,27 g, 6,09 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (1,60 g, 80%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,968 g, 24,2 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (1,60 g, 4,80 mmol) en metanol/agua 1:1 (v/v) (20 ml). Después de 2 horas, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~6) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (1,40 g, 97%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,118 g, 27%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,37 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 2H), 7,15 (t, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,97-4,95 (m, 2H), 3,02-2,83 (m, 8H), 2,39-2,37 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5174,1, 165.3.163.3, 163,2, 161,7, 158,4,133,8, 129,0, 128,9, 115,7,115,5, 105,2, 59,4,53,1,47,6, 46,1,44,6,43,5, 39,3, 36,1, 28,9,28,7, 25,1,24,3, 24,2 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,44 min; (M+H+) 438,3.

Ejemplo 42

1-(4-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida (enantiómero A individual)

Usando el Procedimiento General D y los reaccionantes ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 41) y el Producto intermedio 9, se generó el compuesto del epígrafe como un solo enantiómero de estereoquímica absoluta desconocida. Los datos de NMR se ajustaban a los del producto del Ejemplo 41. Pureza: 96,9%, 97,2% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,78 min; (M+H+) 438,3.

Ejemplo 43

1-(4-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida (enantiómero B individual)

Usando el Procedimiento General D y los reaccionantes ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 41) y el Producto intermedio 10, se generó el compuesto del epígrafe como un solo enantiómero de estereoquímica absoluta desconocida. Los datos de NMR se ajustaban a los del producto del Ejemplo 41. Pureza: 100%, 99,4% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,78 min; (M+H+) 438,3.

Ejemplo 44

1-(4-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-il)-W-(3-metilquinuclidin-3-il)piperidino-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General D y los reaccionantes ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 41) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 8,30 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 2H), 7,16 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,97-4,94 (m, 2H), 3,04-2,84 (m, 8H), 2,40-2,21 (m, 2H), 1,97-1,51 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5174,3, 165,3, 163,3, 163,2,161,7, 158,4, 133,8, 129,0,128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 63,2, 52,9, 46,6,46,4, 44,3, 43,5, 30,2,28,8, 28,7, 24,3, 22,9,22,4 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,27 min; (M+H+) 424,2.

Ejemplo 45

1-(4-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-il)-W-(quinuclidin-3-il)piperidino-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General E y los reaccionantes ácido 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 41) y quinuclidin-3-amina, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,43 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,26-8,13 (m, 2H), 7,86 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,89-4,72 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 1H), 3,09-2,87 (m, 3H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,72-2,36 (m, 5H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,64-1,40 (m, 4H), 1,35-1,19 (m, 1H) ppm. 13C RMN(100 MHz, DMSO-afe) 5 174,1, 163,7 (d, J=248,3 Hz), 162,1, 161,3, 158,9, 133,4 (d, J= 2,9 Hz), 129,1 (d, J= 8,7 Hz), 115,6 (d, J=21,7 Hz), 105,0, 54,4, 46,9, 46,3, 45,9,43,1,43,1,42,1,28,4,28,1,25,6, 25,6, 19,8 ppm. Pureza: 95,2%, 99,6% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,73 min; (M+H+) 410,3.

Ejemplo 46

1-(6-(4-Fluorofenil)piracin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida

Se añadieron piperidino-4-carboxilato de etilo (5,54 g, 35,2 mmol) y trietilamina (5,2 ml, 37 mmol) a una solución agitada de 2,6-dicloropiracina (5,00 g, 33,6 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(6-cloropiracin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (8,50 g, 94%). Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (0,622 g, 4,44 mmol), carbonato sódico (0,785 g, 7,41 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,136 g, 0,185 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,00 g, 3,71 mmol) en 1,4-dioxano/agua 10:1 (v/v) (11 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1 -(6-(4-fluorofenil)piracin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (1,20 g, 98%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,730 g, 18,3 mmol) a una solución agitada de este producto en tetrahidrofurano/metanol/agua 1:1:1 (v/v/v). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~6) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(6-(4-fluorofenil)piracin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido amarillo (0,600 g, 54%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,100 g, 34%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,13 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 3,05-2,83 (m, 8H), 2,38-2,34 (m, 2H), 1,96-1,48 (m, 13H)ppm. 13CRMN (125 MHz,CDCla) 5173,9, 164,6,162,7, 153,9, 148,3, 133,2, 129,0,128,6,115,7,115,6,59,5,53,1,47,6,46,0,44,2,44,1,44,0,39,0,36,0,28,5,28,2, 25,1, 24,1, 24,0 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,23 min; (M+H+) 438,0.

Ejemplo 47

1-(6-(4-Fluorofenil)piracin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida (enantiómero A individual)

Usando el Procedimiento General D y los reaccionantes ácido 1-(6-(4-fluorofenil)piracin-2-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 46) y el Producto intermedio 9, se generó el compuesto del epígrafe como un solo enantiómero de estereoquímica absoluta desconocida. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 46. Pureza: 100%, 98,6% (214 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 438,4.

Ejemplo 48

1-(6-(4-Fluorofen¡l)p¡rac¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da (enantiómero B ¡nd¡v¡dual)

Usando el Procedimiento General D y los reaccionantes ácido 1-(6-(4-fluorofenil)piracin-2-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 46) y el Producto intermedio 10, se generó el compuesto del epígrafe como un solo enantiómero de estereoquímica absoluta desconocida. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 46. Pureza: 100%, 100% (214 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 438,4.

Ejemplo 49

1-(6-(4-Fluorofen¡l)p¡rac¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General E y los reaccionantes ácido 1-(6-(4-fluorofenil)piracin-2-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 46) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido pardo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,41 (s, 1H), 8,29 (m, ¹H), ⁸,¹⁶-^{8 , 08}(m, 2H), 7,47 (s a, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 4,54-4,41 (m, 2H), 3,02-2,85 (m, 3H), 2,73-2,41 (m, 6H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,84-1,51 (m, 6H), 1,45 1,20 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5173,9, 162,9 (d, J= 246,8 Hz), 153,6, 146,9, 133,1 (d, J=2,9 Hz), 129,8, 128,6 (d, J=8,7 Hz), 128,3, 115,6 (d, J= 21,6 Hz), 62,1, 51,8,46,2, 45,9, 43,8, 43,7,42,1, 29,1, 27,9, 27,7,24,2, 22,7, 22,3 ppm. Pureza: 100%, 97,7% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,77 min; (M+H+) 424,2.

Ejemplo 50

1-(4-(4-Fluorofen¡l)-1,3,5-tr¡ac¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,6-dicloropiracina por 2,4-dicloro-1,3,5-triacina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 46 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,60 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,12 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 5,02-4,88 (m, 2H), 3,04-2,82 (m, 8H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,95-1,48 (m, 13H) ppm.

13CRMN (125MHz,CDCl3) 5 173,6,169,6,166,4,166,1,164,4,163,7,132,5, 132,4,130,8,130,7,115,5,115,3,59,5,53,0,47,5,46,1,44,0,42,8,42,6,39,1,36,0,28,8, 28,6, 25,0,24,2, 24,1 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) lCm S; tiempo de retención: 1,20 min; (M+H+) 439,0.

Ejemplo 51

1-(2-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron piperidino-4-carboxilato de etilo (1,73 g, 12,1 mmol) y trietilamina (1,49 g, 14,8 mmol) a una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmol) en metanol (30 ml). La mezcla se calentó a 65°C durante la noche. Después de enfriar, la reacción se filtró libre de sólidos y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1 -(2-cloropirimidin-4-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (2,50 g, 69%). Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (0,780 g, 5,60 mmol), carbonato sódico (2,37 g, 22,4 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,204 g, 0,279 mmol) a una solución agitada de este producto en una mezcla de W,W-dimetilformamida (15 ml) y agua (8 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 6 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de cloruro de metileno/metanol para proporcionar 1-(2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,500 g, 27%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,303 g, 7,58 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio en metanol/agua 1:1 (v/v) (20 ml). Después de 3 horas, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~6) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,430 g, 94%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,096 g, 22%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,37 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 2H), 7,15 (t, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,97-4,95 (m, 2H), 3,02-2,83 (m, 8H), 2,39-2,37 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 13H)ppm.

13CRMN (125 MHz,CDCla) 5 174,1, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7,158,4, 133,8, 129,0, 128,9,115,7, 115,5,105,2,59,4,53,1,47,6,46,1,44,6,43,5,39,3,36,1,28,9,28,7,25,1,24,3,24,2 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,44 min; (M+H+) 438,3.

Ejemplo 52

4-([1,1'-B¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-1-carboxam¡da

Se añadieron 3-bromobifenilo (0,660 g, 2,80 mmol), carbonato potásico (1,16 g, 8,39 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,102 g, 0,139 mmol) a una solución agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1,05 g, 3,40 mmol) en 1,4-dioxano/agua 5:1 (v/v) (30 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre alúmina neutra usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-([1,1'-bifenil]-3-il)-5,6-dihidropiridino-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro (0,900 g, 64%). Una suspensión agitada de este compuesto (0,900 g, 2,50 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (agua al 50%; 0,180 g) en acetato de etilo (30 ml) se sometió varias veces a ciclos entre vacío y nitrógeno. Después de la última evacuación, la reacción se recargó con hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se combinó con enjuagues con acetato de etilo de la Celite y se concentró para proporcionar 4-([1,1 '-bifenil]-3-il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo (0,898 g, 90%). Se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) a una solución agitada de este producto (0,898 g, 2,66 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se concentró.

El residuo se recogió en solución acuosa de carbonato sódico y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 4-([1,1 '-bifenil]-3-il)piperidina como un aceite amarillo claro (0,569 g, 90%). Este compuesto se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,60-7,58 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,47-7,35 (m, 6H), 7,21-7,20(d, J=7,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 4H), 2,94-2,88 (m, 4H), 2,76-1,75 (m, 1H),2,45 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 5H), 1,78-1,55 (m, 8H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 157.1.146.0.141.5.141.2.129.0.128.7, 127,3, 127,2, 125,7, 125.7.125.3.58.8.53.1.47.7.46.0. 45.0.45.0.42.7.39.0.36.3.33.2, 25,9,23,9,23,6 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,99 min; (M+H+) 418,4.

Ejemplo 53

4-([1,1'-B¡fen¡l]-4-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-1-carboxam¡da

Cambiando el 4-bromobifenilo por 3-bromobifenilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 52 para generar el compuesto del epígrafe. 1H r Mn (500 MHz, CDCla) 5 7,60-7,56 (m, 4H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,30-7,289 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 8H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,44-2,42 (m, 1H), 1,97-1,53 (m, 13H)ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 157,0, 144.6.140.9.139.4.128.7.127.3.127.1.127.0.58.9.53.2.47.7.46.2.45.0.44.9.42.3, 39,7,36,5,33,1,33,1,25,9,24,4,24,1 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,99 min; (M+H+) 418,4.

Ejemplo 54

1-(5-Fluoro-4-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,25 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 5,41 (s a, 1H), 4,84-4,81 (m, 2H), 3,02-2,78 (m, 8H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,18-2,16 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,80-1,70(m, 4H), 1,56 1,46 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCL) 5 174,2, 165,1, 163,1, 158,3, 158,2, 150.5.150.2.150.1.148.5.146.8.146.6.131.12.131.05.131.0.130.3.130.25, 130,23, 130,21, 115,6,115,4,63,4,52,9,46,6,46,4,44,14,44,09,30,3,28,7, 28,6,24,4, 23,1, 22,5 ppm. Pureza: >99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,50 min; (M+H+) 442,2.

Ejemplo 55

1-(5-Fluoro-4-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,25 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,14 8,11 (m, 2H), 7,18 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 2H), 3,04-2,83 (m, 8H), 2,39-2,34 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 3H), 1,82-1,53 (m, 10H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 174,0, 165,1, 163,1, 158,27,158,25,150,5,150,23,150,16,148,5,146,8,146,6,131,1,131,04,130,99,130,3, 130,25, 130,23, 130,20, 115,6,115,4,59,5, 53,1,47,6,46,1,44,4, 44,12, 44,09,39,3, 36,1,28,8, 28,5, 25,1,24,3, 24,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,52 min; (M+H+) 456,2.

Ejemplo 56

1-(5-Fluoro-4-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,21 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 7,0 Hz & 2,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 2H), 4,21 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,80 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,062,83 (m, 8H), 2,38-2,31 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 3H), 1,77-1,51 (m, 10H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCI³) 5 174,1, 160,7, 158,3, 150,9, 150,8,150,7,148,5,146,3,146,1,130,6,130,5,126,8,114,5,70,9,67,3,59,4,59,2,53,1, 47,6, 46,1, ^{4 4},⁵, ^{4 4},²,^{4 4},¹, 39,3, 36,1, 28,9,28,6, 25,1, 24,3, 24,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,33 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 57

1-(5-Fluoro-4-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 8,09 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,8 Hz & 1,6 Hz, 2H), 7,02 (dd, J=7,2 Hz & 2,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (s a, 1H), 4,30-4,17 (m, 4H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,07-2,83 (m, 8H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,94-1,50 (m, 11 H)ppm.13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 174,3, 159,3,156,7,152,2,137,8,137,6,135,5,135,3,130,0,126,8,114,7, 107,4, 70.9, 67,4, 63,0, 59,2, 52,9, 46,6, 46,4, 46,0, 43,9, 30,9, 30,1,28,5, 28,4, 24,3, 22,8, 22,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,27 min; (M+H+) 497,3.

Ejemplo 58

1-(5-Fluoro-4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,87-4,77 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,10-2,80(m, 8H), 2,44-2,30 (m, 2H), 1,97-1,45 (m, 13H) ppm. Pureza: 99,1% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,89 min; (M+H+) 526,4.

Ejemplo 59

1-(5-Fluoro-4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,86-4,78 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 4H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,38 2,28 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,57-1,38 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 512,4.

Ejemplo 60

1-(5-Fluoro-4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,26 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,86-4,83 (m, 2H),4,55 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,09-2,83 (m, 8H), 2,42 2,18 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 3H), 1,83-1,51 (m, 10H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 174,1, 158,4, 151,2, 151,1, 150.9, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,5, 133,4,129,0, 127,5,74,2,59,4,58,2,53,1, 47,7, 46,0,44,5,44,1, 39,0,36,0,30,9,28,8,28,6,25,1,24,1,23,9 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,40 min; (M+H+) 482,2.

Ejemplo 61

1-(5-Fluoro-4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,26 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,58 (s a, 1H), 4,86-4,83 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,01-2,84 (m, 8H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,80-1,48 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCIg) 5 174,3, 158,3, 151,2,151,1,150,9,148,4,146,7,146,4,140,9,133,4,129,0, 128,9, 127,5, 74,2, 63.2, 58,2, 52,9, 46,6, 46,4,44,2, 44,1, 30,9, 30,1,28,7, 28,6, 24,3, 22,9,22,4 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm &

254 nm); tiempo de retención 1,38 min; (M+H+) 468,3.

Ejemplo 62

1-(5-Fluoro-4-(4-(3-metox¡propox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/I-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Cambiando la 2,4-didoropirimidina por 2,4-didoro-5-fluoropirimidina y el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,17 (d, J=3,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=

9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 2H), 4,12 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,36

(s, 3H), 3,18-2,89 (m, 8H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 2H), 2,01-1,53 (m, 10H), 1,47 (s, 3H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,96 min; (M+H+) 526,3.

Ejemplo 63

1-(5-Fluoro-4-(4-(3-metox¡propox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/I-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-didoropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400

MHz, CDCla) 58,19 (d, J=3,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,9 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,85-4,77 (m, 2H),

4,13 (t,J=6,3 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 4H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 1H),

2,16-2,04 (m, 3H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,56-1,38 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,95 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 64

1-(4-(3,4-D¡fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 3,4-difluorofenilborónico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H Rm N (500 MHz, CDCla) 58,39 (d, J= 5,0 Hz,

1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,87 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,44 (a, 1H), 4,96-4,93 (m, 2H),

3,06-2,87 (m, 8H), 2,41-2,39 (m, 2H), 1,97-1,52 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 174,1, 162,1, 161,7, 158.9, 152,9, 152,8, 151,6, 151,5, 150,9, 150,8, 149,7, 149,6, 134.9.123.2.123.1.117.4.117.3.117.1.116.2.116.0. 105.0.59.4.53.0.47.6.46.0.44.5, 43,7, 43,5, 39,0,36,0,28,9, 28,7, 25,1,24,1,23,9ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,23 min; (M+H+) 456,2.

Ejemplo 65

1-(4-(3,5-D¡fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 3,5-difluorofenilborónico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,42 (d, J= 5,5 Hz,

1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,87 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 2H), 3,06-2,87 (m, 8 H),

2,44-2,37 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 3H), 1,94-1,52 (m, 10H)ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCb) 5174,1, 164,3, 164,2, 162,3, 162.2, 161,8, 161,7, 158,9, 141,3, 141,2, 109,9, 109,7, 105,7, 105,5, 105,3, 59,4, 53,0, 47,6,46,0, 44,4, 43,5, 39,0,36,0,

28.9, 28,6, 25,1, 24,1, 23,9 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 2,00 min; (M+H+) 456.3,

Ejemplo 66

1-(4-(4-(2-Metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,33-8,32

(d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,98-4,95 (m,

2H), 4,20 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,01-2,83 (m, 8H), 2,3 8-2,36 (m, 2H), 1,96-1,93 (m,

3H), 1,78-1,50 (m, 10H)ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 174,1, 163.8.161.8.160.8.158.0. 130.3.128.4.114.6.104.9.70.9.67.4.59.4.59.2.53.1.47.6, 46,1, 44,7, 43,5, 39, 28,7, 25,1,24,3, 24,2ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,13 min; (M+H+) 494,3.

Ejemplo 67

1-(4-(4-(3-Metox¡propox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,02-2,83 (m, 8H), 2,39-2,36 (m, 2H), 2,11 -2,08 (m, 2H), 1,98-1,52 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5174,1, 163,9, 161,8, 161,0,158,0, 130,1, 128.5, 114,5,104,9, 69,1,65,0,59,4,58,7,53,1,47,6,46,1,44,7,43,5,39,2,36,1,29,6,29,0,28,8,25,1,24,3, 24,1 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,28 min; (M+H+) 508,3.

Ejemplo 68

1-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico y el Producto intermedio 1 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,52 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,92 (dd, J=8,0 Hz & 2,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,81-3,79 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,01 -2,79 (m, 8H), 2,40 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,97-1,53 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5 174,2, 158,3, 151,9, 141,8, 134,5, 129,4, 128,2, 118,5,115,3, 115,1, 114,8,71,1,67,4,59,4,59,2, 53,1, 49,6, 49.5, 47,6,46,1,44,1,39,2,36,1,29,1,28,9,25,1,24,3,24,2ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,19 min; (M+H+) 492,3.

Ejemplo 69

1-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el Producto intermedio 1 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,66-3,60 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,05-2,84 (m, 8H), 2,42-2,37 (m, 2H), 1,97-1,95 (m, 3H), 1,94-1,51 (m, 10H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5 174,2, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,9, 127,1,105,5,72,9,72,0,69,4, 59,4,59,1,53,1,47,7,46,0,44,6,43,5, 38,9, 36,0,31,0, 29,0,28,7, 25,1,24,0, 23,9 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,29 min; (M+H+) 508,3. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,60-7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,08 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,96-6,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,83-3,80(m, 2H), 3,08-2,78 (m, 8H), 2,41 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 2,01-1,52 (m, 13H) ppm. Pureza: >95% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,38 min; (M+H+) 418,3.

Ejemplo 70

1-(4-(4-(Metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,37 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,02-2,85 (m, 8H), 2,39-2,37 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 174,1, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,7, 127,0,105,5,74,2,59,4,58,2, 53,1,47,6,46,1,44,6,43,5, 39,2,36,1,29,0,28,7, 25,1,24,2, 24,1 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,82 min; (M+H+) 464,4.

Ejemplo 71

1-(4-(4-(2-Fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,34 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,98-4,95 (m, 2H), 4,86-4,74 (dt, J=48 Hz & 4,0 Hz, 1H), 4,33-4,26 (dt, J= 27 Hz & 4,0 Hz, 1H), 3,03-2,83 (m, 8H), 2,39-2,36 (m, 2H), 1,97-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125MHz,CDCh) 5 174.1.163.7.161.8.160.4.158.1.130.8.128.5.114.6.104.9.82.5, 81,1, 67,2, 67,1, 59,4,53,1,47,6, 46,1,44,7,43,5, 39,3, 36,1,29,0,28,7,25,1,24,3,24,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,47 min; (M+H+) 482,2.

Ejemplo 72

1-(4-(4-(3-Metoxipropoxi)fenil)pirimidin-2-il)-W-(quinuclidin-3-il)piperidino-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el Producto intermedio 5 por quinuclidin-3-amina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H r Mn (500 MHz, CDCh) 58,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,14 (s a, 1H), 4,99 (d, J=13,0 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,61 (t,J=6,0 Hz, 2H), 3,40-3,37 (m, 4H), 3,08-2,71 (m, 7H),2,50-2,46(m, 1 H),2,11-1,56 (m, 11H) ppm.13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 174,8, 163,8,161,7,161,1,158,0,130,0,128,4,114,5,104,8,69,1,64,9,58,7,55,3,47,3,46,6, 46,0,43,8, 43,5, 30,9,29,6, 28,9, 28,6, 25,4,25,1, 19,7ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,26 min; (M+H+) 480,3.

Ejemplo 73

1-(4-(4-(Metoximetil)fenil)pirimidin-2-il)-W-(3-metilquinuclidin-3-il)piperidino-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H Rm N (400 MHz, CDCl3) 58,36-8,34 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,95 (d, J=13,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,41(s, 3H), 3,00-2,76 (m, 8H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,95-1,47(m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5174,3, 164.1, 161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,8, 127.1.105.5.74.3.63.4.58.2.52.9.46.6.46.4.44.4.43.5.30.3.28.8.28.7.24.4.23.1, 22,5 ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,25 min; (M+H+) 450,3.

Ejemplo 74

1-(4-(4-((2-Metoxietoxi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 8,38 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,66-3,60(m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,05-2,84 (m, 8H), 2,42-2,37 (m, 2H), 1,97-1,95 (m, 3H), 1,94-1,51 (m, 10H)ppm. 13C RMN (125 MHz,CDCls) 5 174,2, 164,1, 161,8, 158,3, 140,7,137,1, 127,9, 127,1, 105,5,72,9, 72,0, 69,4, 59,4, 59,1,53,1,47,7, 46,0,44,6, 43,5,38,9, 36,0,31,0, 29,0,28,7, 25,1,24,0, 23,9 ppm. Pureza: > 98% lCMs (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,29 min; (m H+) 508,3.

Ejemplo 75

4-Fluoro-1-(4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidin-2-il)-W-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,36 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,89-4,85 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,40(s, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,04-2,83 (m, 6H), 2,34-2,21(m, 4H), 1,95-1,61 (m, 10H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 5 171,1, 170,9, 164,1, 161,7, 158,3,140,7, 140,0, 127,8, 127,1,105,8,96,2 (d, J= 185,6 Hz), 74,2, 59,3, 58,2,53,1,47,6, 46,0, 39,2,39,0,36,2, 32,2, 32,0,31,7,25,0,24,3,24,1 ppm. Pureza: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,37 min; (M+H+) 482,2.

Ejemplo 76

4-Fluoro-1-(4-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)pirimidin-2-il)-A/I-(3-metilquinuclidin-3-il)piperidino-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,89-4,85 (m, 2H), 4,13 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,01-3,26 (m, 2H), 3,05-2,82 (m, 6H), 2,31-2,05 (m, 6H), 1,86-1,51 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 5 171,4,171,2,163,9,161,7,161,1,158,0,130,0,128,5,114,5,105,2, 97,1, 69,1, 64,9, 63,0,58,7, 52,7, 46,5,46,4, 39,3, 32,1, 32,0,31,9, 31,8, 30,1, 29,6,24,2, 22,8, 22,3 ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm);tiempo de retención 1,54 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 77

4-Fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,2

Hz, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,75-4,72 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 2H),

3,05-2,85 (m, 6H), 2,35-2,17(m, 3H), 1,96-1,50 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100MHz, CDCla) 5 171,1, 170.9.158.2.151.3.146.8.140.9.133.3.129.0. 127.6.97.0.72.8.72.0.69.5.59.3.59.1,

53.0. 47.6.46.0.39.9.38.8.36.2.35.1.31.8.31.7.25.0.24.2, 24,0 ppm. Pureza: > 99% LCMS ( de retención 1,57 min; (M+H+) 544,3.

Ejemplo 78

4-Fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida (enantiómero A individual)

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, la 2,4-dicloropirimidina por

2.4- dicloro-5-fluoropirimidina y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 9, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,24 (d,

J=3,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,34 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,78-4,70 (m, 2H), 4,65 (s, 2H),

3.67- 3,63 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,09-2,78 (m, 6H), 2,36-2,10 (m, 3H), 2,00-1,70

(m, 6H), 1,67-1,46 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) Up Lc MS; tiempo de retención: 0,92 min; (M+H+) 544.5.

Ejemplo 79

4-Fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-il)piperidino-4-carboxamida (enantiómero B individual)

2.4- dicloro-5-fluoropirimidina y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 10, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,24 (d,

(m, 6H), 1,67-1,46 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,92 min; (M+H+) 544.5.

Ejemplo 80

4-Fluoro-1-(4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡dino-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,40 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,0

Hz, 2H), 6,98 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J=7,0 Hz,1H), 4,90 (d, J=13,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,31 (t, J=13,0

Hz,, 2H), 3,08-2,88 (m, 6H), 2,34-2,20 (m, 5H), 1,91-1,53 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 171,4, 171,3, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0,127,8, 127,1, 105,9,96,9, 95,4,74,2,62,6, 58,2, 52,7, 46,4, 46,2, 39,3, 32,1,31,9,31,8, 31.0, 30,1,24,2,22,6,22,0ppm. Pureza: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,50min; (M+H+) 468,3.

Ejemplo 81

(S)-4-Fluoro-1-(4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡dino-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 11, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,5 Hz,

2H), 6,97 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J=6,5 Hz,1H), 4,90-4,87 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 2H),

3,02-2,82 (m, 6H), 2,34-2,20(m, 5H), 1,91 -1,51 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5171,3, 171,2, 164,2, 161,7,

158,3, 140,7, 137,0,127,8,127,1,105,9,96,9,95,4,74,2,63,2,58,2,52,8,46,6,46,4,39,3,32,1,32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 24,2, 23.0, 22,4 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,38 min; (M+H+) 468,2.

Ejemplo 82

4-Fluoro-1-(4-(4-(3-metox¡propox¡)fenil)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/I-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,89 4,86 (m, 2H), 4,13 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,05-2,91 (m, 6H), 2,41 -1,59 (m, 16H) ppm. 13C RMN (100MHz,CDCla) 5 171,3, 171,1, 163,9, 161,7,161,1, 158,0, 129,9, 128,5,114,5, 105.2.97.2.69.1.64.9.59.2.58.7.52.8.47.5.45.9.39.3.38.2.36.0. 32.2, 32,0,31,9, 31,7, 29,6, 25,0, 23,6, 23,4, 23,3 ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,57 min; (M+H+) 526,4.

Ejemplo 83

4-Fluoro-1-(4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,39 (d,J=7,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,67-3,60(m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (t, J=12,0 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 6H), 2,35-2,19 (m, 3H), 1,91-1,51 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 171,3,171,2,164,2,161,7,158,4,140,7,137,0,127,9,127,1, 105,9, 96,9, 95,4, 72,9, 72,0,69,4, 63,2, 59,1,52,8, 46,5, 46,4, 39,3,32,1,32,0,31,9, 31,8,31,0,30,1,24,2,23,0, 22,4 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,34 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 84

(S)-4-Fluoro-1-(4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 11, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H r Mn (500 MHz, CDCla) 58,38 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,67-3,59 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,03-2,81 (m, 6H), 2,33-2,20 (m, 4H), 1,92-1,85 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCh) 5 171,4, 171,2,164,2,161,7,158,3,140,8,137,0,127,8,127,1,105,9,96,9,95,4,72,9,72,0,69,4, 63,1, 59,1, 52.8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9, 31,8, 30,1, 24,2, 22,9, 22,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,34 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 85

4-Fluoro-1-(4-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,89-4,86 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 6H), 2,38-2,20 (m, 3H), 1,94-1,56 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5171,7, 171,5, 163,9, 161,7, 160.8, 158,1, 130,2, 128,5, 114,6, 105,3, 96,9, 95,4, 70,9,67,3, 61,4, 59,3, 54,8,52,5, 46,2, 45,9, 39,2, 32,1,31,9, 31,8, 31,7, 30,9,29,8, 24,2, 24,1,21,8, 21,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,32 min; (M+H+) 497,9.

Ejemplo 86

(S)-4-Fluoro-1-(4-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 11, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 11,0 Hz & 2,5 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 11,0 Hz & 2,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J =7,0 Hz, 1H), 4,89-4,86(m, 2H), 4,20 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,95-2,74 (m, 6H), 2,33-2,18 (m, 3H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5171,3, 171,2, 163,9, 161,7,160,8, 158,1, 130,3105,2, 96,9, 95,4, 70,9, 67,3, 63,3, 59,2, 52,8, 46,5, 46,4, 39,3, 32,1,32,0, 31,9, 31,8, 30,1,24,2, 23,0, 22,4 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,35 min; (M+H+) 498,2.

Ejemplo 87

4-Fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(qu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por quinuclidin-3-amina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN(500 MHz, CDCls) 58,36 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,91 -4,76 (m, 4H), 4,32-4,06 (dt, J = 19,5 Hz & 4,5 Hz, 2H), 4,07-4,06 (m, 1H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,12-2,80 (m, 5H), 2,32-1,62 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5171,9, 171,7, 163,8, 161,6, 160.4, 158,2, 130,7, 128,6, 114,6, 105,2, 96,8, 82,5, 81,1, 67,2, 67,0, 55,1, 47,1, 46,5, 45,8, 39,2, 32,2, 32,1, 31,9, 25.4, 24,9, 19,5 ppm. Pureza: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,3 lmin; (M+H+) 472,0.

Ejemplo 88

(S)-4-Fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(qu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por (S)-quinuclidin-3-amina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,0 Hz & 2,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,91 -4,86 (m, 3H), 4,77 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,34 4,26 (m, 2H), 4,00(m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 3H), 1,75- 1,70 (m, 3H), 1,58-1,55 (m, 1H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5171,8, 171,6, 163,8, 161,6, 160,4, 158,2, 130,6, 128,6, 114,6, 105,2,97,1,95,2, 82,7, 81,0, 67,2, 67,0, 55,7, 47,3, 46,6, 46,0, 39,2, 32,2, 32,1,32,0, 31,9, 25,5, 25,4, 19,8 ppm. Pureza: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,35 min; (M+H+) 472.2.

Ejemplo 89

4-Fluoro-1-(4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el etilpiperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,90-4,87 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,04-2,87 (m, 6H), 2,38 2,24 (m, 3H), 1,89-1,52 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 171,1, 171,0, 164,2, 161,7, 158,4, 140,7, 137,0, 127,9, 127,1, 124,8, 105,9, 96,9, 95,5, 72,9, 72,0, 69,4, 59,3, 59,1, 53,0, 47,5, 46,0, 39,3, 38,9, 36,2, 32,2, 32,0, 31,9,31,7, 31,0, 25,0, 24,2,24,0ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,36 min; (M+H+) 526.3.

Ejemplo 90

4-Fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,90-4,76 (m, 4H), 4,34-4,27 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,11-2,88 (m, 6H), 2,40-2,21 (m, 3H), 2,04-1,53 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5171,2, 171,1,163,8, 161,7, 160,4, 158,2,130,7, 128,6, 114,6, 105,3,97,0,95,5, 82,5, 81,1, 67,2, 67,1,59,2, 52,8, 47,5,45,9,39,3, 38,4, 36,1, 32,2, 32,0, 31,9, 31,7, 25,0, 23,8, 23,6 ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,33min; (M+H+) 500,0.

Ejemplo 91

4-Fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,21 (t, J =4,5Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,10-2,91 (m, 6H), 2,41 -2,22 (m, 3H), 2,01-1,53 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 171,4, 171,2, 160,8, 158,1, 151,0, 150,9, 150,7, 148,7, 146,4, 146,2, 130,6, 130,5, 126,7, 114,5, 96,8, 95,3, 70,9, 67,3, 63,7, 59,3, 59,1, 52,2, 47,1,45,4, 39,9, 37,3, 35,7, 32,0, 31,8, 31,7, 31,5, 25,0, 22,8, 22,6 ppm. Pureza: > 99% Lc MS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,44 min; (M+H+) 530,2.

Ejemplo 92

4-Fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,88-4,74 (m, 4H), 4,35-4,26 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 6H), 2,41 -2,19 (m, 3H), 1,96-1,52 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5171,4, 171,2, 163,8, 161,7, 160,4, 158,1, 130,7, 128,6, 114,6, 105,3, 97,1, 95,2, 82,6, 80,9, 67,3, 67,1, 63,0, 52,8, 46,5, 46,3, 39,3, 32,1, 32,0, 31.9, 31,8,30,9, 30,1, 24,2, 22,8, 22,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,32 min;

(M+H+) 486,0.

Ejemplo 93

4-Fluoro-1-(4-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico y el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,09-2,89 (m, 6H), 2,40-2,21 (m, 3H), 2,01-1,53 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz,CDCh) 5171,2, 171,0, 163,9, 161,7, 160,8,158,1, 130,3, 128,5, 114,6,105,2,97,2, 95,3, 70.9, 67,3, 59,3, 53,0, 47,5, 46,0, 39,3, 38,7, 36,2, 32,2, 32,0,31,9, 31,7, 25,0, 24,1,23,8 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,33 min; (M+H+) 512,0.

Ejemplo 94

4-Fluoro-1-(4-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92-4,76 (m, 2H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,10-2,73 (m, 6H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,02-1,68 (m, 6H), 1,67-1,40 (m, 5H) ppm. Pureza: 99,7% (214 & 254 nm) Up Lc MS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 456,5.

Ejemplo 95

4-Fluoro-1-(4-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07-7,97 (m, 2H), 7,18-7,06 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 2H), 3,37-3,18 (m, 2H), 2,99-2,67 (m, 6H), 2,37-2,09 (m, 3H), 1,95-1,67 (m, 4H), 1,60-1,34 (m, 5H) ppm. Pureza: 99,7% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,92 min; (M+H+) 442,5.

Ejemplo 96

1-(4-(4-(Metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-metil-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el 4 piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,27-4,16 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,09-2,74 (m, 6H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,87-1,45 (m, 10H), 1,27 (s, 3H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLc Ms ; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 478,4.

Ejemplo 97

1-(4-(4-((2-Metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-A/-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y el 4-piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,36-8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,72-3,58 (m, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,08-2,84 (m, 6H), 2,42(m, 1H), 2,07-1,50 (m, 13H), 1,27 (s, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 175,9, 164,0, 161,8, 158,3, 140,7, 137,0, 127,8, 127,0, 105,4, 72,9, 72,0, 69,4, 59,3, 59,1,53,2, 47,8, 45,9, 41,9, 40,9, 39,2, 36,2, 34,9, 25,8, 25,1,24,3, 24,2 ppm. Pureza: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,35 min; (M+H+) 522,3.

Ejemplo 98

1-(4-(4-((2-Metox¡etox¡)met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-A/-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el 4-piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H r Mn (500 MHz, CDCl3) 58,37 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,26-4,23 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,04-2,82 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,82-1,49 (m, 9H), 1,29(s, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz,CDCla) 5 176,0, 164,0,161,8, 158,3, 140,7, 137,1, 127,8, 127,1, 105,4, 72,9, 72,0, 69,4, 63,2, 59,1,52,8, 48,8, 46,6, 46,5, 41,8, 41,0, 34,9, 30,6, 25,8, 24,2, 23,0, 22,6 ppm.Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,33 min; (M+H+) 508,3.

Ejemplo 99

1-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (2,82 g, 20,1 mmol), carbonato potásico (8,32 g, 60,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,630 g, 0,545 mmol) y etanol/agua 1:1 (v/v) (36 ml) a una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla se calentó a 55°C durante 12 horas y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina como un sólido amarillo (2,50 g, 61%). Se añadieron ácido 4-hidroxipiperidino-4-carboxílico (0,910 g, 5,00 mmol) y carbonato de cesio (3,43 g, 10,5 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,04 g, 5,00 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 100°C y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar ácido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-4-hidroxipiperidino-4-carboxílico como un sólido amarillo (1,02 g, 64%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,071 g, 39%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,82 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,99 (s a, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,01-2,84 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 2H), 1,95-1,49 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 175,3, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 73,5, 59,0,53,0, 47,8, 45,8, 39,5,38,7, 36,1,34,3, 34,1,25,1,24,1,23,9 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,52 min; (M+H+) 454,3.

Ejemplo 100

1-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-metox¡-W-(4-met¡l-1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (2,82 g, 20,1 mmol), carbonato potásico (8,32 g, 60,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,630 g, 0,545 mmol) y etanol/agua 1:1 (v/v) (36 ml) a una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla se calentó a 55°C durante 12 horas y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina como un sólido amarillo (2,50 g, 61%). Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,120 g, 3,00 mmol) a una solución agitada y enfriada de este compuesto (0,317 g, 1,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir yodometano (0,187 ml, 3,00 mmol) y a continuación se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con un extracto de acetato de etilo adicional, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-4-metoxipiperidino-4-carboxilato de metilo como un aceite amarillo (0,210 g, 61%). Se añadió hidróxido sódico (0,100 g, 2,50 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,165 g, 0,500 mmol) en metanol (3 ml) y agua (1 ml). Después de agitar durante la noche, la solución se acidificó con ácido clorhídrico 2,0 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-4-metoxipiperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,157 g, 95%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,061 g, 44%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,70-4,67 (m, 2H), 3,36 3,29 (m, 5H), 3,08-2,87 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,13-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz,CDCh) 5 173,5, 165,6, 163.2, 163,1,161,8, 158,4, 133,9, 133,8,129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 79,3, 59,0, 53,1,51,7, 47,6, 46,1,39,6, 38,8, 36,4, 31,4, 30,4, 25,0, 24,1,24,0 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,38 min; (M+H+) 468.3.

Ejemplo 101

4-Metox¡-1-(4-(4-(3-metox¡propox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 100 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39-3,31 (m, 8H), 3,12-2,91 (m, 6H), 2,43 (m, 1H), 2,12-1,52 (m, 15H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5173,7, 163,9, 161,8, 161,0, 158,0, 130,1, 128,5, 114,5, 104,9, 79,4, 69,1, 64,9, 58,9, 58,8, 53,0, 51,8, 47,6, 46,0, 39,6, 38,3, 36,2, 31,5, 30,4, 29,6, 25,0, 23,7, 23,6 ppm. Pureza: > 96% lCm S (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,36min; (M+H+) 538,3.

Ejemplo 102

1-(5-Fluoro-4-(4-(2-fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-metox¡-N-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 100 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,22 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,87-4,75 (dt, J = 47,5 Hz & 4,0 Hz, 2H), 4,58-4,56 (m, 2H), 4,33-4,27 (dt, J = 27,5 Hz & 4,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,31 -3,27 (m, 2H), 3,03-2,87 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 2,09-1,50 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 173,5, 160,3, 158,3, 150,8, 150,7, 150,5, 148,5, 146,4, 146,2, 130,7, 130,6, 127,3, 127,2, 114,4,82,5, 81,1,79,2, 67,2,67,0,59,0,53,2, 51,7,47,6, 46,1,40,2, 39,0, 36,4, 31,3, 30,3, 25,0, 24,3, 24,1 ppm. Pureza: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,49 min; (M+H+) 530,3.

Ejemplo 103

1-(4-(4-(2-Fluoroetox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-metox¡-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 100 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,85-4,73 (dt, J = 47,5 Hz & 4,0 Hz, 2H), 4,68-4,66 (m, 2H), 4,32-4,24 (dt, J = 27,5 Hz & 4,0 Hz, 2H), 3,33-3,27 (m, 5H), 3,07-2,84 (m, 6H), 2,37 (s, 1H), 2,12-1,49 (m, 13H)ppm. 13C RMN (125 MHz,CDCÍ3) 5 173,6, 163,7,161,8, 160.4, 158,1, 130,8, 128,6, 114,6, 105,0, 82,5, 81,2, 79,4, 67,2, 67,1, 59,0, 53,2, 51,8, 47,6, 46,1, 39,6, 38,8, 36,4, 31,5, 30,4, 25,0, 24,1, 24,0 ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,35 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 104

1-(4-(4-Fluorofen¡l)-5-(2-metox¡etox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Cambiando Ía 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina, se usaron Ías dos primeras etapas de Ía secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el producto intermedio, 1-(4-(4-fluorofenil)-5-metoxipirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo. Se añadió una solución 4,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (6,13 ml, 24,5 mmol) a una solución agitada y enfriada (-70°C) de este compuesto (2,20 g, 6,13 mmol) en diclorometano (30 ml). La reacción se agitó a -70°C durante 1 hora, se calentó hasta 0°C y a continuación se agitó durante otras 2 horas. Después de desactivar con metanol añadido, la mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de diclorometano/metanol para proporcionar 1 -(4-(4-fluorofenil)-5-hidroxipirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite pardo (1,50 g, 71%). Se añadieron 1-bromo-2-metoxietano (0,725 g, 5,22 mmol) y carbonato de cesio (2,55 g, 7,83 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,900 g, 2,61 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml). La reacción se agitó a 60°C durante 4 horas antes de diluir con agua y extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa de cloruro sódico, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite pardo (0,550 g, 52%). Se añadió hidróxido sódico (0,273 g, 6,82 mmol) a una solución agitada de este éster (0,550 g, 1,36 mmol) en tetrahidrofurano/agua/metanol 1:1:1 (9 ml). Después de 3 horas, la reacción se concentró y el residuo se recogió en agua. La solución se acidificó (~pH 3) con la adición de ácido clorhídrico 1,0 N y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido amarillo claro (0,450 g, 88%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (0,090 g, 44%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,22-8,19 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,07-2,81 (m, 8H), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,97-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 174,2, 164,7, 162,7, 157,7, 154,1, 148,0, 143,2, 132,2, 131,6, 131,5, 115,1, 114,9, 71,1, 71,0, 59.4, 59,1, 53,1,47,6, 46,1,44,6, 44,1, 39,3, 36,1,28,9, 28,6, 25,1, 24,3,24,2 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,55 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 105

1-(4-(4-Fluorofen¡l)-6-(2-metox¡etox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4,6-tricloropirimidina, se usó la primera etapa de la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el producto intermedio 2,4-dicloro-6-(4-fluorofenil)pirimidina. Se añadió carbonato de cesio (3,23 g, 9,90 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,800 g, 3,30 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La suspensión se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de añadir 2-metoxietanol (0,201 g, 2,64 mmol), gota a gota a lo largo de 2-3 minutos. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante dos horas más y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)pirimidina como un aceite incoloro (0,470 g, 51%). Se añadieron ácido trifluoroacético (0,081 ml, 1,06 mmol) y piperidino-4-carboxilato de etilo (0,200 g, 1,28 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,300 g, 1,06 mmol) en etanol (5 ml). La reacción se calentó durante la noche a 80°C, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (0,400 g, 94%). Se añadió hidróxido sódico (0,199 g, 4,96 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,400 g, 0,990 mmol) en metanol (2 ml), tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se recogió en agua y la solución se acidificó (~pH 3) con ácido clorhídrico 1,0 N. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,320 g, 86%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,100 g, 49%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,02-7,98 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,95 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,07-2,94 (m, 6H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 2H), 1,95-1,51 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 174,1, 170,6, 165,0, 164,2, 163,1, 161,4, 134,2, 134,1, 128,8, 115,5, 115,3, 92,0, 70,8, 64,8, 59,4, 59,1, 53,1, 47,7, 46,1, 44,7, 43,6, 39,2, 36,1, 30,9, 28,9, 28,7, 25,1, 24,3, 24,1 ppm. Pureza: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,40 min; (M+H+) 512,4.

Ejemplo 106

1-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(4-metil-l-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron piperidino-4-carboxilato de etilo (2,36 g, 15,0 mmol) y carbonato potásico (2,76 g, 20,0 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-2-fluoropiridina (1,76 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó a 60°C durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-bromopiridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (2,40 g, 76%). Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (0,536 g, 3,83 mmol), carbonato potásico (1,10 g, 7,98 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,117 g, 0,160 mmol) a una solución agitada de este compuesto en 1,4-dioxano/agua 10:1 (20 ml). La reacción se calentó durante la noche a 95°C. Después de diluir con agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (1,00 g, 95%). Usando las dos etapas finales descritas en el Ejemplo 41, este producto intermedio se usó para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,80-6,78 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,45-4,42 (m, 2H), 3,07-2,80 (m, 8H), 2,39-2,30 (m, 2H), 1,98-1,50 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 174,0, 164,1, 162,2, 159,9, 149,1, 148,4, 135,7, 128,7, 115,9, 115,7, 111,7, 105,1, 59,5, 53,1,47,6, 46,1, 45,2, 44,4, 39,2, 36,1, 28,7, 28,4, 25,1, 24,3, 24,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,04 min; (M+H+) 437,2.

Ejemplo 107

1-(5-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Una mezcla agitada de 3,5-dibromopiridina (0,500 g, 2,11 mmol), piperidino-4-carboxilato de etilo (1,60 g, 10,2 mmol) y carbonato de cesio (0,729 g, 2,24 mmol) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(5-bromopiridin-3-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (0,078 g, 12%). Usando las tres etapas finales descritas en el Ejemplo 106, este producto intermedio se usó para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,06-2,85 (m, 8H), 2,40-2,23 (m, 2H), 1,99-1,54 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5173,8, 163,8, 161,8, 146,9, 139,0, 137,6, 135,8, 134,5, 128,9, 121,1, 116,0, 115,8, 59,5, 53,1,48,6, 47,6, 46,1,43,7, 39,2, 36,1, 28,8, 28,5, 25,1,24,3, 24,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,19 min; (M+H+) 437,3.

Ejemplo 108

1-(2-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (3,78 g, 27,0 mmol), bicarbonato sódico (2,27 g, 27,03 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,948 g, 1,35 mmol) a una solución agitada de 2,4-dicloropiridina (4,00 g, 27,0 mmol) en una mezcla de W,W-dimetilformamida (50 ml) y agua (25 ml). La reacción se calentó durante la noche a 80°C y a continuación se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y solución acuosa de cloruro sódico, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-cloro-2-(4-fluorofenil)piridina como un sólido incoloro (2,21 g, 39%). Este producto intermedio (2,18 g, 10,5 mmol) se combinó con piperidino-4-carboxilato de etilo (3,30 g, 21,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4,4 ml, 25 mmol) y acetonitrilo (12 ml) en un recipiente de reacción de microondas cerrado herméticamente. Con agitación, la mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 5 horas a 180°C. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite ámbar claro (2,88 g, 84%). Usando las dos etapas finales descritas en el Ejemplo 41, este producto intermedio se usó para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15-8,09 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,03-2,69 (m, 8H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,82-1,44 (m, 9H), 1,41-1,27 (m, 4H) ppm. Pureza: 95% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,46 min; (M+H+) 437,4.

Ejemplo 109

1-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-met¡l-W-(quinucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General D y los reaccionantes ácido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 41) y W-metilquinuclidin-3-amina, se preparó el compuesto del epígrafe.

1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,58-4,54 (m, 1H), 3,33-2,83 (m, 12H), 2,08-1,55 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 175,6, 165,3, 163,3, 163,2, 161,8, 158,4, 133,9, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,2, 51,1,47,5, 46,8, 43,5, 28,4, 21,8 ppm. Pureza: > 96% Lc Ms (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,24 min; (M+H+) 424,2.

Ejemplo 110

1-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Se añadieron una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (0,097 g, 2,43 mmol) y tamices moleculares de 4 Á a una solución agitada de 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 41; 0,200 g, 0,607 mmol) y el Producto intermedio 3 (0,094 g, 0,666 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante dos noches antes de separar por filtración los sólidos y concentrar. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,066 g, 27%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6. 90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,83-4,80 (m, 2H), 3,22-2,85 (m, 8H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,06 1,56 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5174,0, 165,3, 163,3, 163,2, 161,7, 158,4, 133,8, 129,0, 128,9, 115,7, 115,5, 105,1,78,1,51,8, 47,9, 45,2, 43,2, 41,8, 33,4, 30,3, 28,0, 24,9, 22,3 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,47 min; (M+H+) 425,2.

Ejemplo 111

1-(5-Fluoro-4-(4-(3-metox¡propox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/I-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)azet¡d¡no-3-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por 2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de azetidino-3-carboxilato de metilo y la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,23 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2h ), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,33-4,30 (m, 4H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39-3,36 (m, 4H), 3,07 2,99 (m, 4H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,12-2,07 (m, 2H), 1,99-1,54 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,5, 161,1, 160,0, 151,5, 151,4, 149,5, 146,4, 146,2, 130,7, 130,6, 126,1, 114,4, 69,1, 64,9, 59,9, 58,8, 53,3, 53,0, 47,2, 46,4, 39,0, 36,1,35,2, 30,9, 29,5, 24,9, 24,0 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,41 min; (M+H+) 498,3.

Ejemplo 112

1-(5-Fluoro-4-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)azet¡d¡no-3-carboxam¡da

Cambiando el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de azetidino-3-carboxilato de metilo y la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,12-8,09 (m, 2h ), 7,17 7,13 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,32-4,27 (m, 4H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 6H), 2,38 (m, 1H), 1,97-1,52 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5171,3, 165,3, 163,3, 160,0, 159,9, 151,4, 150,7, 149,4, 146,9, 146,7, 131,2, 131,1, 129,9, 129,8, 115,7, 115,5, 59,9, 53,2, 53,0, 47,1,46,5, 39,2, 36,2, 35,1,24,8, 24,2, 24,1 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,34 min; (M+H+) 428,2.

Ejemplo 113

1-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)azet¡d¡no-3-carboxam¡da

Cambiando el piperidino-4-carboxilato de etilo por azetidino-3-carboxilato de metilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 41 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,35-4,33 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 6H), 2,38 (m, 1H), 1,97-1,52 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5171,2, 163,5, 163,4, 163,2, 158,4, 133,5, 129,1, 115,8, 115,6, 106,3, 60,0, 53,0, 52,9, 52,8, 47,2, 46,5, 39,2, 36,2, 35,4, 24,9, 24,2, 24,1 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,26 min; (M+H+) 410,2.

Ejemplo 114

1-(4'-Fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)azet¡d¡no-3-carboxam¡da

Cambiando el piperidino-4-carboxilato de etilo por azetidino-3-carboxilato de metilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 33 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,55-7,52 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 6H), 2,40 (s, 1H), 1,98-1,55 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,6, 163,4, 161,4, 151,9, 141,2, 137,7, 129,4, 128,8, 128,7, 117,2, 115,5, 115,4, 110,8, 110,4, 59,8, 55,1,55,0, 53,1,47,3, 46,4, 39,1, 36,3, 36,2, 24,9, 24,2 ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,42 min; (M+H+) 408,3.

Ejemplo 115

1-(4-(4-Fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadió terc-butóxido potásico (0,493 g, 4,40 mmol) a una solución agitada de 4-fluorofenol (0,448 g, 4,00 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Después de 30 minutos, se añadió 2,4-dicloropirimidina (0,596 g, 4,00 mmol) y la reacción se dejó agitar durante otras 6 horas. En este momento, la reacción se filtró para retirar los sólidos suspendidos y el filtrado se concentró para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)pirimidina en bruto como un sólido blanco (0,827 g, 92%). Este producto intermedio (0,548 g, 2,40 mmol), que estaba suficientemente depurado para el uso sin purificación, se combinó con piperidino-4-carboxilato de etilo (0,452 g, 2,88 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,2 ml) en etanol (10 ml). La mezcla agitada se calentó durante la noche a 80°C y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-(4-fluorofenoxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro (0,639 g, 76%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,192 g, 4,80 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,330 g, 0,960 mmol) en metanol/agua 1:1 (v/v) (4 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~3) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4-(4-fluorofenoxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,288 g, 95%). Usando el Procedimiento General D y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,019 g, 7%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 4H, ), 5,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,28(s, 1H), 4,62-4,60(m, 2H), 3,01-2,80 (m, 8H), 2,34-2,26 (m, 2H), 1,91-1,47 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 173,9, 169,9, 161,5, 160,9, 159,5, 158,9, 148,5, 123,2, 116,1, 115,9, 95,5, 59,5, 53,2,47,6,46,2, 44,5, 43,4, 39,4, 36,1,28,8, 28,5, 25,1,24,4, 24,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,32 min; (M+H+) 454,3.

Ejemplo 116

4-Fluoro-1-(4-(4-fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,15-7,02 (m, 4H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,62-4,41 (m, 2H), 3,22-2,76 (m, 8H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,26-2,02 (m, 2H),2,00-1,89 (m, 1H), 1,87-1,67 (m, 5H), 1,67-1,42 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UpLCMS; tiempo de retención: 0,82 min; (M+H+) 472,4.

Ejemplo 117

4-Fluoro-1-(4-(4-fluorofenox¡)-1,3,5-tr¡ac¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-diclorotriacina y el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,37 (s, 1H), 7,20-7,03 (m, 4H), 6,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,85-4,72 (m, 1H), 4,60-4,47 (m, 1H), 3,34-3,11 (m, 2H), 3,10-2,74 (m, 6H), 2,37-2,05 (m, 3H), 2,02-1,43 (m, 11H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,74 min; (M+H+) 473,5.

Ejemplo 118

4-Fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-(2-metox¡etox¡)fenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el 4-fluorofenol por 4-(2-metoxietoxi)fenol, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,32 (d, J = 7,0Hz, 1H), 4,34-4,32 (m, 2H), 4,14 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,09-2,75 (m, 8H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,87-1,27 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 171,2, 171,0, 157,8, 157,7, 156,8, 156,1, 145,6, 144,7, 144,5, 140,8, 138,3, 122,5, 114,9, 96,7, 94,8, 71,0, 67,6, 63,2, 59,3, 52,8,46,5, 46,3, 39,6, 31,7,31,6, 31,5, 31,4, 30,1, 24,1, 23,0, 22,4 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,44 min; (M+H+) 532,2.

Ejemplo 119

1-(4-(4-C¡anofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-fluoro-W-(3-met¡lqu¡nuclid¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el 4-fluorofenol por 4-cianofenol, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe. 1H Rm N (500 MHz, CDCl3) 58,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52-4,46 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,93-2,77 (m, 6H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,79-1,47 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz,CDCla) 5 171,1, 168,8, 161,1, 160,1,156,2, 133,5, 122,7, 118,5,108,7, 96,5, 63,2, 52,9, 46,5, 46,4, 39,2, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30.1.24.1.23.0, 22,4 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,39min; (M+H+) 465,2.

Ejemplo 120

1-(4-(4-C¡anofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-fluoro-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da Cambiando el 4-fluorofenol por 4-cianofenol y el piperidino-4-carboxilato de etilo por 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe.

1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,15-2,82 (m, 8H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,17-1,49 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz,CDCl3) 5 170,9, 170,7, 168,8, 161,1, 160,1, 156,2, 133,5, 122,7, 118,5, 108,7, 96,8, 96,4, 94,9, 59,4, 53.0, 47,5, 45,9, 39,2, 38,8, 36,2, 32,0, 31,7, 31,5, 24,9, 24,2, 24,0 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,43 min; (M+H+) 478,9.

Ejemplo 121

1-(4-(4-Fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 5,36(s, 1H), 4,41 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,90-2,74 (m, 8H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 3H), 1,64-1,42 (m, 8H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 174.0, 160,9, 160,0, 157,3, 157,3, 156,9, 147,8, 145,0, 144,9, 140,3, 138,3, 123,2, 123,1, 115,9, 115,7, 63,4, 52,9,46,6, 46,4, 44,0, 43,8,30,3, 28,4, 28,3, 24,4, 23,0, 22,5 ppm. Pureza: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,40min; (M+H+) 458,0.

Ejemplo 122

1-(5-C¡ano-4-(4-fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-fluoro-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-cianopirimidina, el piperidino-4-carboxilato de etilo por 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 115 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN(500 MHz, CDCta) 5 8,45 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 4H), 6,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,94-2,79 (m, 6H), 2,18-1,72 (m, 7H), 1,58-1,49 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz,CDCla) 5 170,6, 170,4, 169,0, 163,3,161,4, 160,5, 159,0, 147,3, 123,3, 123,2, 116,1, 115,8, 115,0, 96,1, 94,3, 83,3, 63,0, 52,9, 46,5, 46,3, 39,5, 39,3, 32,1, 32,0, 31,9,31,8, 31,7, 30,1, 24,1,22,9, 22,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,89 min; (M+H+) 483,1.

Ejemplo 123

4-Fluoro-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-1-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (660 mg, 16,5 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,12 g, 11,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos antes de añadir 2,4-dicloropirimidina (1,98 g, 13,2 mmol) en una porción. A continuación, la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Después de este tiempo, la reacción se desactivó con agua (~80 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)pirimidina como un aceite amarillo claro (1,13 g, 53%). Cambiando la 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina por el presente producto intermedio, se usaron la tres etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,25-5,20(m, 1H), 4,68-4,65 (m, 2H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,00-2,81 (m, 6H), 2,40-2,39 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,07-1,51 (m, 15H) ppm. 13C RMN (100 MHz,CDCla) 5 171,1, 170,9,168,8, 161,3, 158,2, 97,4, 97,0, 95,2, 69,6, 65,3,59,3, 52,8, 47,5, 45,9,39,3, 38,4, 36,1, 32,0,31,8, 31,7, 31,6, 25,0, 23,9, 23,6 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,13 min; (M+H+) 462,0.

Ejemplo 124

-Fluoro-1-(4-((4-fluorobenc¡l)ox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Cambiando el tetrahidro-4-piranol por alcohol 4-fluorobencílico, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 123 para generar el compuesto del epígrafe. 1H r Mn (400 MHz, CDCta) 58,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 7,34 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,73-4,63 (m, 2H), 3,28 3,16 (m, 2H), 3,09-2,78 (m, 6H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 2H), 2,01 -1,90(m, 1H), 1,89-1,69 (m, 5H), 1,67-1,45 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,75 min; (M+H+) 486,3.

Ejemplo 125

4-Fluoro-1-(4-((4-fluorobenc¡l)ox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el tetrahidro-4-piranol por alcohol 4-fluorobencílico y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 123 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,73-4,63 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 3,09-2,78 (m, 4H), 2,30-2,07 (m, 3H), 1,89-1,68 (m, 4H), 1,59-1,40 (m, 5H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) u PlCm S; tiempo de retención: 0,73 min; (M+H+) 472,3.

Ejemplo 126

4-Fluoro-1-(6-(4-fluorofenox¡)p¡rac¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadió ferc-butóxido potásico (6,01 g, 53,6), en porciones a lo largo de ~5 minutos, a una solución agitada de 2,6-dicloropiracina (4,44 g, 29,8 mmol) y 4-fluorofenol (3,00 g, 26,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml). La reacción se calentó durante la noche a 90°C y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-6-(4-fluorofenoxi)piracina como un sólido blanco (5,70 g, 95%). Se añadieron 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (0,960 g, 4,54 mmol) y carbonato de cesio (2,46 g, 7,55 mmol) a una solución agitada de este producto (0,850 g, 3,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 60°C y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-fluoro-1 -(6-(4-fluorofenoxi)piracin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (0,190 g, 14%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,165 g, 4,13 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,300 g, 0,826 mmol) en metanol/tetrahidrofurano/agua 2:1:1 (8 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~3) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoxi)piracin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido amarillo (0,176 g, 64%). Cambiando el 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo por el presente producto intermedio, se usaron las dos etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe.

1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,14-7,07 (m, 4H), 6,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,17-2,83 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 2,24-1,97 (m, 3H), 1,85-1,51 (m, 10H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 170,7, 170,5, 160,6, 158,7, 158,3, 152,6, 149,2, 123,5, 122,8, 122,7, 120,5, 116,1, 115,9, 96,3, 94,8, 59,4, 53,0, 47,5, 46,0, 40,1, 38,8, 36,2, 31,6, 31,4, 31,2, 24,9, 24,2, 24,0 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,36 min; (M+H+) 472,0.

Ejemplo 127

4-Fluoro-1-(5-(4-fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadió 4-fluorofenol (2,00 g, 17,8 mmol) a una suspensión agitada y enfriada (0°C) de una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (1,30 g, 32,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Después de 1 hora a 0°C, se añadió 3,5-dibromopiridina (4,00 g, 16,9 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a 90°C y a continuación se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-bromo-5-(4-fluorofenoxi)piridina como un aceite amarillo claro (0,660 g, 13%). Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,204 g, 0,223 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,278 g, 0,446 mmol) y ferc-butóxido potásico (0,860 g, 4,48 mmol) a una mezcla agitada de este producto intermedio (600 mg, 2,24 mmol) e hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (0,566 g, 2,68 mmol) en tolueno (15 ml). La reacción se calentó durante la noche a 90°C, se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo que se diluyó con ácido clorhídrico 2,0 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)piperidino-4-carboxílico (producto de éster esperado hidrolizado en el transcurso de la reacción de aminación catalítica/el tratamiento) como un sólido blanco (420 mg, 57%). Usando el Procedimiento General E y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido pardo (0,031 g, 16%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 4H), 6,82-6,81 (m, 1H), 6,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,16-2,82 (m, 8H), 2,40-2,32 (m, 3H), 1,99-1,52 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,8, 170,6, 160,0, 158.1, 154,6, 152,2, 147,5, 133,4, 131,0, 120,5, 120,4, 116,6, 116,4, 112,1, 95,8, 94,3, 59,4, 53,1, 47,5, 46,0, 44,1, 38,9, 36,3, 31,8, 31,6, 31,5, 31,4, 25,0, 24,3, 24,1 ppm. Pureza: > 99% Lc Ms (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,22 min; (M+H+) 471,3.

Ejemplo 128

4-Fluoro-1-(4-((4-fluorobenc¡l)ox¡)-1,3,5-tr¡ac¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxamida

Se añadieron W,W-diisopropiletilamina (2,50 ml, 14,4 mmol) e hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (1,14 g, 5,37 mmol) a una solución agitada de 2,4-dicloro-1,3,5-triacina (1,00 g, 6,71 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La reacción se agitó a 55°C durante 1 hora y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(4-cloro-1,3,5-triacin-2-il)-4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (1,40 g, 72%). Se añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (0,046 g, 1,15 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de (4-fluorofenil)metanol (0,131 g, 1,04 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml). Después de 1 hora a la misma temperatura, se añadió el producto de la etapa 1 (0,300 g, 1,04 mmol) en una sola porción. A continuación la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de diluir con agua (10 ml) y extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido en fase inversa sobre sílice C-18 usando un eluyente de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético para proporcionar 4-fluoro-1 -(4-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,5-triacin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo (0,120 g, 30%) como un aceite incoloro. Cambiando el 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo por el presente producto intermedio, se usaron las dos etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,38 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,81 -4,73 (m, 2H), 3,30-2,94 (m, 8H), 2,47 (m, 1H), 2,24-2,03 (m, 6H), 1,87 1,53 (m, 7H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 170,5, 170,0, 167,5, 165,2, 131,8, 130,2, 130,1, 129,5,115,5, 115,3, 68.1, 59,3, 52,5, 47,3, 45,9, 39,0, 38,5, 37,6, 35,8, 32,1, 24,9, 23,1, 22,9 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,36min; (M+H+) 487,2.

Ejemplo 129

4-Fluoro-1-(5-(4-fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-N-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (3,30 g, 23,2 mmol), acetato de cobre(II) (2,49 g, 13,9 mmol) y trietilamina (8,0 ml, 57 mmol) a una solución agitada de 2-cloropirimidin-5-ol (1,50 g, 11,6 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla se dejó abierta al aire y se agitó durante la noche. A continuación, la suspensión se filtró a través de un taco de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-5-(4-fluorofenoxi)pirimidina como un sólido amarillo claro (0,400 g, 17%). Cambiando la 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina por este producto intermedio, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usaron las tres etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 58,20 (s, 2H), 7,09-6,99 (m, 4H), 4,70-4,66 (m, 2H), 3,33-3,16 (m, 3H), 2,90-2,83 (m, 5H), 2,30-2,01 (m, 3H), 1,92-1,89 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CD³OD) 5 172,4, 172,2, 159,8, 158,5,157,4, 154,4, 150,0, 143,3,118,2, 118,1, 116,1, 115,8, 95,7, 93,8, 60,7, 52,8, 45,6, 45,5, 39,6, 31,5, 31,4, 31,3, 31.2, 29,3, 23,0, 21,8, 21,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,39 min; (M+H+) 458,0.

Ejemplo 130

1-(5-(4-Fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando la 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina por 2-cloro-5-(4-fluorofenoxi)pirimidina (preparada como se describe en el Ejemplo 129), se usaron las tres etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCI³) 58,14 (s, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,76-4,73 (m, 2H), 3,06-2,84 (m, 8H), 2,41 -2,34 (m, 2H), 1,95-1,49 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5174,1, 159,4, 158,8, 157,5, 154,3,150,3, 142,6, 118,0, 117,9,116,4, 116,2,59,4, 53,1, 47,6, 46,1, 44,4, 44,0,39,2,36,1, 31,0, 28,8,28,5, 25,1, 24,2, 24,1 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,38 min; (M+H+) 454,2.

Ejemplo 131

4-Fluoro-1-(5-(4-(2-metox¡etox¡)fenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nuclid¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Cambiando el ácido 4-fluorofenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, se usó la primera etapa del Ejemplo 129 para preparar 2-cloro-5-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)pirimidina. Cambiando la 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina por este producto intermedio, el piperidino-4-carboxilato de etilo por hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo y el Producto intermedio 5 por el Producto intermedio 1, se usaron las tres etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,16 (s, 2H), 6,91 (m, 4H), 6,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,25 (t, J = 13,5 Hz, 2H), 3,01-2,83 (m, 6H), 2,31-2,20 (m, 3H), 1,87-1,80 (m, 5H), 1,61-1,52 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCls) 5 171,3, 171,1,158 4, 154,7, 151,9, 149,8,143,6, 118,2, 115,8, 96,9, 95,0, 71,1, 67,8, 63,1, 59,2, 52,8, 46,5, 46,4, 39,8, 31,9,31,8, 31,7, 31,6, 30,1, 24,2, 23,0, 22,3 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,39 min; (M+H+) 514,0.

Ejemplo 132

4-Fluoro-1-(5-((4-fluorobenc¡l)ox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (2,63 g, 12,4 mmol) y carbonato de cesio (3,37 g, 10,3 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (2,00 g, 10,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml). La suspensión se calentó durante la noche a 50°C y a continuación se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con varias porciones de agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (2,93 g, 85%). Se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,65 g, 10,4 mmol), acetato potásico (4,27 g, 43,5 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (318 mg, 435 pmol) a una solución agitada de este producto intermedio (2,89 g, 8,70 mmol) en W,W-dimetilformamida (32 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 90°C y a continuación se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en agua y acetato de etilo, dando como resultado una emulsión sin resolver. Después de filtrar por succión la mezcla a través de un taco de Celite, la capa orgánica se separó y se lavó con porciones adicionales de agua. A continuación, la solución se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 4-fluoro-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido pardo oscuro (3,32 g, 101%). El producto en bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Se añadió monohidrato de perborato sódico (2,21 g, 21,0 mmol) a una solución agitada del boronato (3,31 g, 8,73 mmol) en tetrahidrofurano/agua 1:1 (80 ml). La reacción se agitó durante la noche y a continuación se diluyó con solución acuosa de cloruro amónico (~100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. A continuación, los extractos combinados se lavaron con solución acuosa de cloruro sódico, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de acetato de etilo/cloroformo para proporcionar 4-fluoro-1-(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido verde grisáceo (1,64 g, 70%). Se añadieron 1 -(bromometil)-4-fluorobenceno (0,639 g, 3,38 mmol) y carbonato de cesio (2,00 g, 6,15 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,828 g, 3,07 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 40°C y a continuación se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con varias porciones de agua. A continuación, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-fluoro-1 -(5-((4-fluorobencil)oxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,909 g, 78%). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,294 g, 7,01 mmol) a una solución agitada de este éster (880 mg, 2,33 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (21 ml). La reacción se agitó durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió en agua. La suspensión resultante se trató con HCl acuoso 1,0 N (7,0 ml) y a continuación se trató con cloroformo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 4-fluoro-1-(5-((4-fluorobencil)oxi)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,736 g, 90%). Usando el Procedimiento General E y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,395 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,09 (s, 2H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,11 -7,03 (m, 2H), 6,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,63-4,53 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,88-1,68 (m, 5H), 1,67-1,44 (m, 5h ) ppm. Pureza: >99,9% u PlCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 0,73 min; (M+H+) 472,3.

Ejemplo 133

4-Fluoro-1-(5-(4-fluorofenox¡)p¡rac¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (0,444 g, 2,10 mmol) y carbonato de cesio (1,37 g, 4,20 mmol) a una solución agitada de 2,5-dibromopiracina (0,500 g, 2,10 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 60°C y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(5-bromopiracin-2-il)-4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (0,330 g, 47%). Este producto intermedio (0,400 g, 1,20 mmol) se combinó con 4-fluorofenol (0,175 g, 1,56 mmol), óxido de cobre (0,052 g, 0,363 mmol), ácido imidazol-4-carboxílico (0,081 g, 0,723 mmol), carbonato de cesio (1,17 g, 3,59 mmol) y acetonitrilo (12 ml) en un recipiente de reacción de microondas cerrado herméticamente. La mezcla agitada se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 6 horas. A continuación, la reacción se enfrió y se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-fluoro-1 -(5-(4-fluorofenoxi)piracin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (0,120 g, 28%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,066 g, 1,65 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,120 g, 0,330 mmol) en metanol/agua 1:1 (v/v) (4 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua, se acidificó (pH ~3) con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar ácido 4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoxi)piracin-2-il)piperidino-4-carboxílico como un sólido blanco (0,090 g, 81%). Usando el Procedimiento General E y el Producto intermedio 5, este ácido carboxílico se sometió a acoplamiento amídico para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,019 g, 36%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,99 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07-7,06 (m, 4H), 6,37 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 6H), 2,37-2,20 (m, 3H), 1,90-1,52 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 158,0, 152,6, 152,0, 151,1, 148,0, 131,9, 126,6, 121,2, 121,1, 116,3, 116,1,96,4, 94,6, 63,1,52,9, 46,5, 46,4, 41,2, 31,5, 31,4,31,3, 31,2, 30,1,24,2, 22,9, 22,3ppm. Pureza: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,41 min; (M+H+) 458,2.

Ejemplo 134

4-Fluoro-1-(6-(4-fluorofenox¡)p¡r¡dac¡n-3-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (0,567 g, 2,68 mmol) y carbonato de cesio (2,62 g, 8,04 mmol) a una solución agitada de 3,6-dicloropiridacina (0,400 g, 2,68 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 60°C y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(6-cloropiridacin-3-il)-4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,400 g, 52%). Este producto intermedio (0,400 g, 1,39 mmol) se combinó con 4-fluorofenol (0,203 g, 1,81 mmol), yoduro de cobre (0,026 g, 0,137 mmol), N,N-dimetilglicina (0,029 g, 0,281 mmol), carbonato potásico (0,576 g, 4,17 mmol) y 1 -metil-2-pirrolidinona (8 ml) en un recipiente de reacción de microondas cerrado herméticamente. La mezcla agitada se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 6 horas. A continuación, la reacción se enfrió y se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoxi)piridacin-3-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,120 g, 24%). Cambiando el 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoxi)piracin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo por el presente producto intermedio, se usaron las dos etapas finales del Ejemplo 133 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,17-7,05 (m, 6H), 6,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,31 -3,26 (m, 2H), 3,10-3,03(m, 4H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,41 -2,22 (m, 3H), 1,99-1,51 (m, 11 H)ppm. 13CRMN (125 MHz, CDCh) 5171,0, 170,8,160,5, 160,4, 158,6, 157,7, 149,9, 122,4, 119,7, 118,5,116,2, 116,0, 96,4, 94,9, 59,3, 52,7, 47,4, 45,9, 41,6, 38,1, 36,0, 31,6, 31,5, 31,4, 31,2, 31,2, 25,0, 23,5, 23,3ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,84 min; (M+H+) 472,2.

Ejemplo 135

4-Fluoro-1-(4-((4-fluorofenox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadió cloruro de tionilo (0,488 g, 4,14 mmol) a una solución agitada de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (0,600 g, 4,14 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se concentró para proporcionar 2-cloro-4-(clorometil)pirimidina como un aceite amarillo (0,500 g, 74%). Se añadió carbonato potásico (0,847 g, 6,14 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,500 g, 3,07 mmol) y 4-fluorofenol (0,378 g, 3,37 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-((4-fluorofenoxi)metil)pirimidina como un sólido blanco (0,300 g, 41%). Se añadieron hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (0,480 g, 2,26 mmol) y carbonato potásico (0,569 g, 4,12 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,490 g, 2,06 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La reacción se calentó a reflujo durante la noche, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron.

El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-fluoro-1-(4-((4-fluorofenoxi)metil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,400 g, 53%). Cambiando el 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo por el presente producto intermedio, se usaron las dos etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,75 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 6H), 2,32-2,12 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,59-1,50 (m, 5H)ppm. 13CRMN (100 MHz, CDCls) 5171,3, 171,1, 166,7, 161,1, 158,6, 158,4, 156,3, 154,3, 154,3, 116,0, 115,8,115,7,115,6,106,5, 96,9, 95,1, 70,3, 63,0,52,8, 46,5, 46,3, 39,1,32,0, 31,9, 31,8, 31,7,30,1, 24,2, 22,9, 22,3 ppm. Pureza: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,42 min; (M+H+) 472,2.

Ejemplo 136

4-Fluoro-1-(5-(4-fluorobenc¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡da

Se añadieron carbonato de cesio (40,0 g, 123 mmol) y 1-cloro-2-metoxietano (6,90 g, 73,7 mmol) a una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehído (6,00 g, 49,1 mmol) en acetonitrilo (200 ml). La solución se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(2-metoxietoxi)benzaldehído como un aceite amarillo claro (6,00 g, 67%). Se añadió 4-metilbencenosulfonohidrazida (2,79 g, 15,0 mmol) a una solución agitada de este compuesto (2,70 g, 15,0 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). La solución se calentó a 90°C durante 1 hora y a continuación se concentró para proporcionar N'-(4-(2-metoxietoxi)bencilideno)-4-metilbencenosulfonohidrazida en bruto como un sólido amarillo (5,22 g, 99%). Este material se usó sin purificación en la siguiente etapa. Se añadieron carbonato potásico (6,20 g, 44,9 mmol) y ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico (2,37 g, 15,0 mmol) a una solución agitada de la hidrazona (5,22 g, 15,0 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-5-(4-(2-metoxietoxi)bencil)pirimidina como un aceite amarillo claro (0,700 g, 17%). Se añadieron hidrocloruro de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etilo (0,453 g, 2,59 mmol) y carbonato de cesio (2,46 g, 7,55 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,700 g, 2,52 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de diclorometano/metanol para proporcionar 4-fluoro-1-(5-(4-(2-metoxietoxi)bencil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro (0,667 g, 74%). Cambiando el 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etilo por el presente producto intermedio, se usaron las dos etapas finales del Ejemplo 41 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,16 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70-4,66 (m, 2H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,96-2,79 (m, 6H), 2,28-2,15 (m, 3H), 1,87-1,77 (m, 4H), 1,58-1,50 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5171,3, 171,1, 160,5, 157,9, 157,4, 132,4, 129,5, 122,4,114,8, 97,0, 95,1,71,0, 67,3, 63,0, 59,2, 52,8, 46,5, 46,3, 39,3, 34,7, 31,9, 31,8, 31,7, 31,6, 30,1,24,2, 22,9, 22,3 ppm. Pureza: > 93% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,36 min; (M+H+) 512,3.

Ejemplo 137

(3fí)-3-Met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da (enant¡ómero B ¡nd¡v¡dual)

Se añadieron ácido fenilborónico (2,47 g, 20,3 mmol), carbonato potásico (8,40 g, 60,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,26 g, 1,02 mmol) y etanol/agua 1:1 (v/v) (36 ml) a una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 55°C y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-4-fenilpirimidina como un sólido amarillo (3,20 g, 83%). Se añadieron (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (2,31 g, 11,5 mmol) y carbonato potásico (2,07 g, 15,0 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (1,10 g, 5,77 mmol) en butironitrilo (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas y a continuación se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de metanol/diclorometano para proporcionar (R)-3-metil-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido ámbar (1,72 g, 84%). El grupo protector t-butoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar (R)-2-(2-metilpiperacin-1-il)-4-fenilpirimidina. El producto intermedio, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 10 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,46 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,18-8,10 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,27-3,06 (m, 2H), 2,98-2,64 (m, 7H), 2,43-2,33 (m, 1H), 1,83 1,63 (m, 4H), 1,57-1,24 (m, 5H), 1,16 (d, J = ^{6 ,6}Hz, 3H) ppm. Pureza: 99,7% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,82 min; (M+H+) 435,5.

Ejemplo 138

(3fí)-3-Met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da (enantiómero A ¡nd¡v¡dual)

Cambiando el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 9, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19-8,09 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,70 (s, 1H), 4,91-4,80 (m, 1 H), 4,54-4,42 (m, 1H), 4,07-3,88 (m, 2H), 3,27-3,14 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 3,00-2,67 (m, 7H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,87-1,64 (m, 4H), 1,57 1,43 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 4H), 1,15 (d, J = ^{6 ,6}Hz, 3H) ppm. Pureza: 99,4% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 435,5.

Ejemplo 139

(3S)-3-Met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da (enant¡ómero B ¡nd¡v¡dual)

Cambiando el ('Rj-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo por (S)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18-8,09 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,91-4,80 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,26-3,14 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H), 2,99-2,67 (m, 7H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 4H), 1,15 (d, J = ^{6 ,6}Hz, 3H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 435,5.

Ejemplo 140

(3S)-3-Met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da (enant¡ómero A ¡nd¡v¡dual)

Cambiando el ('Rj-3-metilpiperacino-1 -carboxilato de terc-butilo por (S)-3-metilpiperacino-1 -carboxilato de terc-butilo y el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 9, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18-8,10(m, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,93-4,81 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,26-3,07 (m, 1H), 3,00-2,69 (m, 7H), 2,43-2,35 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,57-1,44 (m, 1H), 1,43 1,26 (m, 4H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm. Pureza: 99,6% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: ^{0 ,82}min; (M+H+) 435,5.

Ejemplo 141

3-Met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da Cambiando el (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo por 3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo racémico y el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,08 8,06 (m, 2H), 7,50-7,49 (m, 3H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 1H), 4.00- 3,89 (m, 1H), 3,78-3,66(m, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,116-3,01 (m, 5H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2.00- 1,96 (m, 3H), 1,75-1,52 (m, ⁶H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5164,3, 161,4, 158,3, 157,2, 137,5, 130,5, 128,7, 127,0, 105,9, 59,0,53,24, 53,21, 47,9, 47,7,47,6, 47,4, 47,2, 46,22, 46,18, 43,9, 43,6, 39,8,39,6, 38,4, 36,7, 36,5, 25,9, 25,8, 24,44, 24,42, 24,2, 24,1, 15,2, 15,1 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,32 min; (M+H+) 435,3.

Ejemplo 142

3-Et¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da Cambiando el (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo por 3-etilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo y el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCl³) 57,60-7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96-6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,46 (s, 1H), 3,83-3,80(m, 2H), 3,08-2,78 (m, ⁸H), 2,41 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 2,01-1,52 (m, 13H) ppm. Pureza: 97,7% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,89 min; (M+H+) 449,5.

Ejemplo 143

3-Et¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, el (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo por 3-metilpiperacino-1 -carboxilato de terc-butilo racémico y el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 3H), 4,91 -4,87 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,45-3,35(m, 2H), 3,15-2,84 (m, 7H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 3H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,29 (dd, J = 6,5 Hz & 2,0Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5157,8, 157,1, 151,5, 151,4, 150,9,148,9, 146,8, 146,6, 134,0, 130,6,128,9, 128,5, 59,0, 53,3, 47,9, 47,7, 47,6, 46,3, 46,2, 43,8, 43,6, 39,9, 39,7, 38,9, 36,7, 36,5, 25,9, 25,8, 24,5, 24,3, 24,2, 15,0,14,9 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,37 min; (M+H+) 453,3.

Ejemplo 144

3- (Metox¡met¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Se cargaron 2-cloro-4-fenilpirimidina (preparada como se describe en el Ejemplo 137; 0,332 g, 1,74 mmol), 3-(metoximetil)piperacino-1 -carboxilato de terc-butilo (0,400 g, 1,74 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,49 mmol) y acetonitrilo (8 ml) en un vial de reacción de microondas cerrado herméticamente. La mezcla se calentó con agitación en un reactor de microondas durante 36 horas a 140°C. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con un segundo extracto de acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de diclorometano/metanol para proporcionar 3-(metoximetil)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperacino-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido vítreo ámbar tenue (0,397 g, 60%). El grupo protector tbutoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar 2-(2-(metoximetil)piperacin-1-il)-4-fenilpirimidina. El producto intermedio, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18-8,09 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 0,5H), 5,61 (s, 0,5H), 4,99-4,84 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 4,13-3,93 (m, 2H), 3,56-3,35 (m,2H), 3,29 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H), 3,25 3,03 (m, 2H), 3,01-2,65 (m, 7H), 2,37-2,28 (m, 1H), 1,86-1,61 (m, 4H), 1,55-1,21 (m, 5H) ppm. Pureza: 99,4% (214 & 254nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 465,4.

Ejemplo 145

4- (4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando la 2-cloro-4-fenilpirimidina por 2-cloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina, el (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo por 3-metilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo racémico y el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 5, se usaron las tres etapas finales del Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,34 (d,J = 6,0Hz, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,45-3,34(m, 2H), 3,13-2,84 (m, 7H), 2,40-2,37 (m, 1H), 1,96-1,53 (m, 9H), 1,29 (dd, J = 7,0 Hz & 2,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 165,4, 163,4, 163,2, 161,3, 158,4, 157,2, 133,7, 139,0, 128,9, 115,7, 115,6, 105,5, 59,1, 53,3, 47,9, 47,7, 47,6, 47,4, 47,2, 46,3, 43,9, 43,6, 40,0, 39,8, 38,4, 36,8, 36,6, 25,9, 25,8, 24,5, 24,3, 24,2, 15,3. 15,1 ppm. Pureza: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,37 min; (M+H+) 453,3.

Ejemplo 146

4-(4-(4-Fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando el ácido fenilborónico por ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico, la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, el (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo por 3-metilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo racémico y el Producto intermedio 10 por el Producto intermedio 5, se usó la misma secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 137 para generar el compuesto del epígrafe. 1H Rm N (400 MHz, CDCta) 58,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,91-4,81 (m, 1 H), 4,50-4,36 (m, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,82-3,63 (m, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 2H), 3,14-2,80 (m, 7H), 2,47-2,38 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 3H), 1,78 1,48 (m, 6H), 1,26 (d, J = 2,2 Hz, 1,5H), 1,25 (d, J = 2,2 Hz, 1,5H) ppm. Pureza: 98,7% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,91 min; (M+H+) 527,5.

Ejemplo 147

c¡s-3,5-D¡met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Una mezcla agitada de 2-cloro-4-fenilpirimidina (preparada como se describe en el Ejemplo 137; 0,190 g, 0,999 mmol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y c/'s-3,5-dimetilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo se calentó a 140° durante 48 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar c/s-3,5-dimetil-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco (0,094 g, 26%). Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto intermedio (0,185 g, 0,500 mmol) en diclorometano (1 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. En este momento, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (suficiente para basificar la solución) y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 2-(c/'s-2,6-dimetilpiperacin-1-il)-4-fenilpirimidina como un aceite amarillo (0,136 g, 100%). Usando el Procedimiento General A y el Producto intermedio 5, este producto intermedio se usó para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,068 g, 31%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 3H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,98 4,96 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,28-2,90 (m, 8H), 2,48 (m, 1H), 1,98 1,57 (m, 9H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5164,2, 160,8,158,3, 157,2, 137,7, 130,5,128,7, 126,9, 105,7, 59,0, 53,3, 48,8, 48,2, 48,0, 46,4, 46,3, 46,0, 39,6, 36,6, 26,0, 24,3, 24,0, 19,4 ppm. Pureza: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,99 min; (M+H+) 449,4.

Ejemplo 148

4-(5-Fluoro-4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-¡soprop¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1 -carboxam¡da

Cambiando la 2,4-dicloropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y el ácido fenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la primera etapa del Ejemplo 137 para preparar 2-cloro-5-fluoro-4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidina. Se añadieron 3-isopropilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (0,434 g, 1,90 mmol), bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) (0,081 g, 0,158 mmol), cloruro de trimetilhexadecilamonio (0,101 g, 0,316 mmol) y una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (0,25 ml, 4,73 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,400 g, 1,58 mol) en tolueno (8 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(5-fluoro-4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidin-2-il)-3-isopropilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo parcialmente purificado como un aceite amarillo claro (0,500 g). Este material se recogió en diclorometano (5 ml), se agitó y se trato con ácido trifluoroacético (3,0 ml). Después de 3 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido en fase inversa sobre sílice C18 usando un eluyente de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Se proporcionaba 5-fluoro-2-(2-isopropilpiperacin-1-il)-4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidina como un aceite amarillo claro (0,200 g, 36% durante dos etapas). Usando el Procedimiento General A y el Producto intermedio 5, se usó este producto intermedio para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,105 g, 63%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,59-4,55 (m, 3H), 4,33-4,31 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,07-2,85 (m, 7H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,94-1,50 (m, 9H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 158,4, 157,0, 151,1, 151,0, 150,4, 148,4, 146,7, 146,4, 140,9, 133,4, 129,0, 128,9, 127,5, 74,2, 59,0,58,3, 57,5, 57,3, 53,2,47,8, 47,6, 46,4, 46,1,44,0, 43,9, 43,5, 43,3, 39,9, 39,7, 39,1, 36,7, 36,4, 27,1, 27,0, 25,9, 25,7, 24,4, 24,1, 20,4, 20,2, 19,1, 19,0 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,54min; (M+H+) 525,3.

Ejemplo 149

4-(4-(4-(Metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando el ácido fenilborónico por 2-(4-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usó la primera etapa del Ejemplo 137 para preparar 2-cloro-4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidina. Se añadieron 3-(trifluorometil)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (1,10 g, 4,33 mmol), carbonato de cesio (6,11 g, 18,75 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftaleno (700 mg, 1,12 mmol y acetato de paladio(II) (0,168 g, 0,748 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (880 mg, 3,75 mmol) en tolueno (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió y se diluyó con agua (~ 100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo como una goma incolora (0,179 g, 11%). El grupo protector f-butoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar 4-(4-(metoximetil)fenil)-2-(2-(trifluorometil)piperacin-1-il)pirimidina. Este producto intermedio, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,42 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J =7,8 Hz, 2H),7,45 (d,J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 5,72-5,58 (m, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,26 4,18 (m, 0,5H), 4,16-4,08 (m, 0,5H), 4,05-3,89 (m, 1H), 3,59-3,40 (m, 5H), 3,15-2,75 (m, 7H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,98 1,41 (m, 9H) ppm. Pureza: >99,9% (214 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,90 min; (M+H+) 533,3.

Ejemplo 150

3-(D¡fluoromet¡l)-4-(4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxamida

Cambiando el 3-isopropilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo por 3-(difluorometil)piperacino-1-carboxilato de terc-butilo, se usaron las tres etapas finales del Ejemplo 148 para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,476 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,17 (t, J = 56 Hz, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,41-4,39 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,58-3,45 (m, 5H), 3,18-2,84 (m, 7H), 2,41 -2,38 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5164,3, 161,5, 158,4, 156,4, 141.2, 136,4, 132,1, 131,9, 128,5, 128,4, 114,7 (td, J = 246 Hz & 7,4 Hz), 107,0, 74,2, 59,1, 58,3, 53,2, 52,9, 52,6, 52.4, 52,1,47,7, 47,5, 46,3, 46,1,43,4, 43,2, 39,7, 39,6, 39,5, 39,4, 36,7, 36,5, 30,9, 25,8, 25,6, 24,4, 24,0 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,29 min; (M+H+) 515,3.

Ejemplo 151

3-Isoprop¡l-4-(4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)-1,3,5-tr¡ac¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Se añadió, gota a gota a lo largo de 30 minutos, una solución de 3-isopropilpiperacino-1 -carboxilato de terc-butilo (1,22 mg, 5,33 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión agitada y enfriada (0°C) de 2,4-dicloro-1,3,5-triacina (0,800 g, 5,33 mmol) y carbonato potásico (1,47 g, 10,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(4-cloro-1,3,5-triacin-2-il)-3-isopropilpiperacino-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (1,10 g, 60%). Se añadieron 2-(4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,391 g, 1,58 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,119 g, 0,130 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,124 g, 0,260 mmol) y carbonato de cesio (1,08 g, 3,31 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,450 g, 1,32 mmol) en 1,4-dioxano. La mezcla se calentó durante la noche a 140°C durante 16 horas, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de diclorometano/metanol para proporcionar 3-isopropil-4-(4-(4-(metoximetil)fenil)-1,3,5-triacin-2-il)piperacino-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (200 mg, 35%). Se añadió ácido trifluoracético (10 ml) a una solución agitada y enfriada (0°C) de este producto intermedio (200 mg, 0,470 mmol) en diclorometano (10 ml). La reacción se agitó durante otras 3 horas a 0°C antes de diluir con solución acuosa de carbonato potásico 2,0 N (suficiente para basificar la mezcla) y extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar 2-(2-isopropilpiperacin-1-il)-4-(4-(metoximetil)fenil)-1,3,5-triacina como un sólido blanco (150 mg, en bruto). Usando el Procedimiento General A y el Producto intermedio 5, se usó este producto intermedio para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (0,040 g, 15%). 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,41-8,37 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 4,99 (m, 0,5H), 4,80 (m, 1H), 4,63 (m, 0,5H), 4,56 (s, 2H), 4,35 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,08 3,89 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,19-2,84 (m, 9H), 2,42-2,40 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,98-1,56 (m, 9H), 1,19-1,13 (m, 3H), 0,89-0,85 (m, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 170,5, 170,2, 166,2, 166,0, 164,5, 156,8, 142,5, 135,6, 135,5,128,6, 128,5, 127,5, 74,2, 59,2, 59,1,58,3, 56,8, 56,7, 56,6, 53,1,47,6, 47,5, 46,4, 46,2, 44,5, 44,1,44,0, 43,6, 43.5, 43,4, 43,3, 39,8, 39,6, 38,6, 38,4, 36,6, 36,4, 27,0, 26,6,26,5, 25,8, 25,6, 24,3,24,0, 20,5, 20,4, 20,3, 20,2, 19,0, 18,7 ppm. Pureza: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,90min; (M+H+) 508,3.

Ejemplo 152

(3fí)-4-(5-(4-Fluorofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxam¡da

Cambiando la 2-cloro-5-fluoro-4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidina por 2-cloro-5-(4-fluorofenoxi)pirimidina (preparada como se describe en el Ejemplo 129) y el 3-isopropilpiperacino-1-carboxilato de terc-butilo por (R)-3-metilpiperacino-1 -carboxilato de terc-butilo, se usaron las tres etapas finales del Ejemplo 148 para generar el compuesto del epígrafe.

1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,17 (s, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 2H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,45-4,32 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,10-2,79 (m, 7H), 2,43-2,38 (m, 1H), 1,99-1,48 (m, 9H), 1,25 1,23 (m, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CD3OD) 5160,2, 159,3, 158,5, 158,4, 157,8, 155,7, 152,0, 143,5, 119,4, 119,3, 117.8, 117,6, 59,6, 54,4, 54,3,49,4, 49,0, 48,7, 48,5,48,4, 48,2, 46,8, 46,5, 44,7, 44,4, 39,9, 39,8, 37,1,36,9, 27,3, 27,1, 25.8, 25,7, 25,4, 25,3, 15,5,15,4 ppm. Pureza: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,37 min; (M+H+) 469.2.

Ejemplo 153

3- Et¡n¡l-4-(4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡perac¡no-1-carboxamida

Se añadió 3-(hidroximetil)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo (1,73 g, 8,00 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-4- (4-(metoximetil)fenil)pirimidina (preparada como se describe en el Ejemplo 149; 0,936 g, 4,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La reacción se calentó a 90°C durante 5 días y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-(hidroximetil)-4-(4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidin-2-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco (1,066 g, 65%). Se añadió ácido 2-yodoxibenzoico (1,10 g, 3,93 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,543 g, 1,32 mmol) en acetato de etilo (10 ml). La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-etinil-4-(4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidin-2-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo (0,480 g, 89%). El grupo protector f-butoxicarbonilo se retiró de este compuesto usando el Procedimiento General G para proporcionar 2-(2-etinilpiperacin-1-il)-4-(4-(metoximetil)fenil)pirimidina. Este producto intermedio, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 usando el Procedimiento General A para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 58,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,67-4,50 (m, 4H), 4,29-3,99 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,09-2,84 (m, 7H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,23-2,22 (m, 1H), 1,99-1,55 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5164,3, 161,3, 158,5, 156,8, 156,7, 141,1, 136,5, 127,8, 127,2, 107,2, 81,2, 81.1.74.2, 71,8, 71,7, 59,1,59,0, 53,3, 53,2, 48,9, 48,5, 47,9, 47,8, 46,2, 46,1,44,0, 39,7, 39,6, 36,7, 36,6, 25,8, 24,4, 24,1 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,35 min; (M+H+) 489,3.

Ejemplo 154

3-Met¡l-4-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Cambiando el (R)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo por 3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo racémico, se usaron las tres primeras etapas del Ejemplo 137 para preparar 2-(2-metilpiperacin-1-il)-4-fenilpirimidina. El producto intermedio, a su vez, se hizo reaccionar con el Producto intermedio 3 usando el Procedimiento General C para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07-8,04 (m, 2H), 7,49 7,47 (m, 3H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,25-4,02 (m, 2H), 3,30-2,82 (m, 9H), 2,36-1,57 (m, 7H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5164,3, 161,5, 158,4, 155,4, 137,6, 130,5, 128,7, 126,9, 105,9, 79,2. 79,1, 51,8, 48,3, 48,0, 47,9, 47,6, 46,6, 46,3, 45,4, 45,3, 43,8, 43,6, 38,2, 33,5, 30,8, 30,7, 24,8, 22,4, 22,3, 14,5, 14,2 ppm. Pureza: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); tiempo de retención 1,48 min; (M+H+) 422.2,

♦Ejemplo 155

(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo y ácido 4-(2-metoxietoxi)fenilborónico, se preparó 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como un sólido blancuzco. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,47 g, 61,4 mmol) a una solución agitada de este compuesto (3,01 g, 8,78 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (45 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua, se trató con ácido clorhídrico 1 N (65 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (2,75 g, 100%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro (23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 7,29 (m, 7H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,09-2,25 (m, 6H), 2,05-1,18 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 157,9, 154,5, 146,7, 137,4, 132,5, 127,5, 125,7, 125.2, 114,8, 70,4, 70,0, 66,9, 58,2, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 99,1% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 439,0.

♦Ejemplo 156

(S)-(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 1) y (S)-quinuclidin-3-ol, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 1. Pureza: 100%, 100% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 439.5.

Ejemplo 157

(fí)-1-(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 155) y el Producto intermedio 12, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,57 (d, J = 8,8 Hz, ²H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2.74- 2,44 (m, 6H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,53 (d, J = 11,9 Hz, 6H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,29 (s, 2H), 1,29-1,20 (m, 1H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,9, 156,9, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 63,6, 58,2, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1,30,4, 30,3, 29,9, 25,1,23,0, 22,3 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPlCm S; tiempo de retención: 0,97 min; (M+H+) 452,4.

Ejemplo 158

(S)-1-(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 155) y el Producto intermedio 11, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 3. Pureza: 100%, 99,9% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,97 min; (M+H+) 452.4.

Ejemplo 159

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(4'-(2-metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 155) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,32-3,96 (m, 2H), 3,87-3,63 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2.75- 2,45 (m, 6H), 1,93-1,58 (m, 4H), 1,53 (d, J = 16,2 Hz, 7H), 1,42-1,13 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5157,9, 156,8, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5,125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 62,9,58,1,53,7, 53,2, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8,27,7, 22,6, 22,3, 8,0ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,00 min; (M+H+) 466,4.

Ejemplo 160

1-(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 155) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,22 (s a, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,20-4,07 (m, 2H), 3,85-3,60(m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,93-2,66 (m,6H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,83-1,36 (m, 10H), 1,33-1,19 (m, 4H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,9, 156,8, 147,8, 137,2, 132,5, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 57,2, 53,7, 52,8, 48,1,45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,4, 23,9 ppm. Pureza: 100%, 99,0% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,98 min; (M+H+) 466,4.

Ejemplo 161

W-(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 155) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,12(s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,12 (dd, J = 5,4, 3,8Hz, 2H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,96-2,70 (m, 6H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,68-1,40 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5157,8, 155,4, 148,1, 136,9, 132,7, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 70,4, 66,9, 58,1,57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,4, 30,2, 27,0 ppm. Pureza: 100%, 100% (210& 254 nm) u PlCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 438,5.

Ejemplo 162

1-(1-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(qu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Cambiando el 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 155 para preparar ácido 1-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4 il)ciclopropanocarboxílico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-amina se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,68 (s a, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 13,6, 9,5 Hz, 1H), 2,73-2,54 (m, 4H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,71-1,40 (m, 4H), 1,36-1,24 (m, 1H), 1,21-1,08 (m, 4H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 157,9, 157,5, 143,4, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 125,0, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2, 56,1, 46,9, 46,3, 46.1.33.9, 26,1,25,6, 19,8, 18,6 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210& 254 nm) Up Lc MS; tiempo de retención: 0,82 min; (M+H+) 436,3.

Ejemplo 163

1-(1-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 162) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, ²H), 7,51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,17-4,06 (m, 2H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,82-2,52 (m, 6H), 1,99-1,82 (m, 1H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,29-1,19 (m, 1H), 1.19- 1,11 (m, 4H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5157,9, 157,3, 143,5, 136,9, 132,4,127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 70.4.66.9, 63,4, 58,2,50,9, 46,2, 46,0, 33,8, 30,4, 25,0, 23,0, 22,3, 18,8 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 450,4.

Ejemplo 164

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-(2-metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 162) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, ²H), 7,50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,17-4,03 (m, 2H), 3,77-3,61 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,77-2,51 (m, 6H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,78-1,49 (m, 3H), 1,43-1,30 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1.20- 1,04 (m, 4H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 157,9, 157,1, 143,4,136,9, 132,4, 127.5, 125,7,124,7, 114,8, 70,4, 66,9, 62,8, 58,2, 53,4, 46,4,46,3, 33,8, 27,8, 27,7,22,6, 22,3, 18,9, 7,9 ppm. Pureza: 99,9%, 99,5% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,89 min; (M+H+) 464,4.

Ejemplo 165

1-(1-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 162) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,55 (d, J = 8,6 Hz, ²H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,94-2,54 (m, 6H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,83-1,57 (m, 3H), 1,57-1,00 (m, 10H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 157,9, 157,2, 143,5, 136,9, 132,4, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 70,4, 66,9, 58,2,57,4, 52,7, 47,9, 45,0,39,1, 36,4,33,8, 26,1, 24,4, 24,0, 18,9, 18,7 ppm. Pureza: 100%, 99,3% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 464,4.

«Ejemplo 166

(1-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 162) y quinuclidin-3-ol, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido púrpura vítreo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,02 (s a, 1H), 7,60-7,46 (m, 4H), 7,29 7,13 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58-4,46 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,13-2,89 (m, 1H), 2,83-2,24 (m, 5H), 1,84-1,01 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5157,9, 156,0, 142,4, 137,1, 132,4, 127.5, 125,8, 125,1, 114,8, 70,4, 70,4, 66,9, 58,1, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,2, 19,2, 18,1 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) Up Lc MS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 437,0.

«Ejemplo 167

(2-(3'-(2-Metox¡etox¡ )-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el ácido 4-(2-metoxietoxi)fenilborónico por ácido 3-(2-metoxietoxi)fenilborónico, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 155 para preparar ácido 2-(3'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico.

Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,63-7,31 (m, 6H), 7,24-7,10 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,51-4,34 (m, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,09-2,26 (m, 5H), 2,04-1,22 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,9, 154,6, 147,6, 141,5, 137,6, 129,9, 126,3, 125,2, 118,9, 113,2, 112,5, 70,4, 70,0, 66,9, 58,2, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210& 254 nm) UPlCm S; tiempo de retención: 0,91 min; (M+H+) 439,4.

♦Ejemplo 168

(2-(3'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1'-b¡fenil]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 167) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo ámbar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 87,58 (d, J = 8,5 Hz, ²H), 7,53-7,31 (m, 4H), 7,24-7,12 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,26-4,08 (m, 2H), 3,83-3,60 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,00-2,45 (m, 6H), 1,97-1,34 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,9, 154,2, 147,7, 141,5, 137,6, 129,9, 126,3, 125.2.118.9, 113,2, 112,5, 77,1,70,4, 66,8, 58,2, 54,1,51,4,47,7, 44,6, 33,5, 30,6,29,6, 24,7, 22,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,92 min; (M+H+) 453,4.

Ejemplo 169

W-(2-(3'-(2-Metox¡etoxi)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 167) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44-7,28 (m, 3H), 7,25-7,09 (m, 2H), 6,14 (s a, 1H), 4,22-4,12 (m, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,32(s, 3H), 2,95-2,75 (m, 6H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,9, 155,4, 149,0, 141,7,137,1, 129,9, 126,1, 125.2.118.9, 113,1, 112,5, 70,4, 66,8, 58,2, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 30,2, 27,0ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,86 min; (M+H+) 438,4.

♦Ejemplo 170

(2-(4'-(2-Metoxietox¡)-[1,1 '-bifenil]-3-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 155 para preparar ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62-7,20 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,48-4,35 (m, 2H), 4,18-4,08 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,10-2,19 (m, 6H), 2,10 1,10 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 154,6, 148,8, 139,5, 133,1, 128,5, 127,7, 123,8, 123,2, 122,7, 114,8, 70,4, 69,9, 67,0, 58,2, 55,3, 54,5,47,0, 45,9, 29,4, 25,3,24,2, 19,2ppm. Pureza: 97,4%, 94,6% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 439,3.

♦Ejemplo 171

(2-(4'-(2-Metoxietox¡)-[1,1'-b¡fenil]-3-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 170) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,60-7,19 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66-4,55 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,32(s, 3H), 3,02-2,40 (m, 5H), 1,98-1,30 (m, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 154,3, 148,9, 139,4, 133,1, 128,5, 127,7, 123,8, 123,2, 122,7, 114,8, 77,0, 70,4, 67,0,58,2,54,5, 51,4, 47,6,44,7,30,6, 29,9, 24,7, 22,1, 18,6 ppm. Pureza: 97,0%, 93,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,89 min; (M+H+) 453,3.

♦Ejemplo 172

(2-(4'-(3-Metoxipropox¡)-[1,1 '-bifenil]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadieron carbonato potásico (6,95 g, 50,2 mmol) y 1-cloro-3-metoxipropano (6,4 ml, 57,1 mmol) a una solución agitada de 4-yodofenol (10,05 g, 45,68 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-yodo-4-(3-metoxipropoxi)benceno como un aceite incoloro (4,39 g, 33%). Este producto intermedio y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,326 g, 7,77 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,693 g, 1,94 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua, se trató con ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido ceroso blancuzco (0,630 g, 99%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro (62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,61 7,29 (m, 7H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,10-2,25 (m, 6H), 2,04-1,74 (m, 4H), 1,65-1,23 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 154,5, 146,7, 137.4, 132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 69,9, 68,5, 64,6, 57,9, 55,4, 54,2, 46,9, 46,0, 29,4, 29,0, 25,2, 24,1, 19,2 ppm. Pureza: 97,7%, 98,2% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,96 min; (M+H+) 453,5.

Ejemplo 173

1-(2-(4'-(3-Metox¡propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 172) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,17 (s a, 1H), 5,79 (s a, 1H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,74-2,51 (m, 6H), 2,01-1,74 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 7H), 1,44-1,21 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 156,9, 147,7, 137,2, 132,4, 127,5, 125,6, 125,3, 114,8, 68,5, 64,6, 63,4, 57,9, 53,8, 50,7, 46,1,46,0, 30,3,29,9, 29,0, 25,1,22,8, 22,2 ppm. Pureza: 98,0%, 98,1% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,94 min; (M+H+) 466,5.

Ejemplo 174

W-(2-(4'-(3-Metox¡propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 172) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52-3,44 (m, 6H), 3,26 (s, 3H), 2,96-2,73 (m, 6H), 2,01-1,81 (m, 4H), 1,65-1,48 (d, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157.9, 155,4, 148,1, 136,9, 132,6, 127,5,125,5, 125,2, 114,8, 68,5,64,6, 57,9, 57,5, 54,5,46,6, 46,0, 41,5, 30,2,29,0, 27,0ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 452,5.

♦Ejemplo 175

(2-(4'-(2-Metox¡etox¡)-[1,1 '-b¡fen¡l]-3-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 18 para preparar ácido 1-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro. 1H RMN (mezcla de rotámeros 7:3) (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,01 (s a, 0,7H), 7,77 (s a, 0,3H), 7,59-7,47 (m, 4H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57-4,47 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,18-2,89 (m, 1H), 2,81-2,25 (m, 6H), 2,00-1,03 (m, 7H) ppm. 13C RMN (rotámero principal) (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 156,0, 142,4,137,2, 132,3, 127.5, 125,8,125,1, 114,8, 70,4, 68,5, 64,6,57,9,55,4,46,9,45,9,34,3,28,9,25,3,24,2, 19,2, 18,0 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,91 min; (M+H+) 451,6.

Ejemplo 176

1-(1-(4'-(3-Metox¡propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 175) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (s a, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,77-2,52 (m, 6H), 2,00-1,88 (m, 3H), 1,76-1,55 (m, 2H), 1,43-1,07 (m, 9H) ppm.

13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5158,0, 157,3, 143,5, 136,9, 132,3, 127,4, 125,7, 124,8, 114,8, 68,5, 64,6, 63,4, 57,9, 50.9, 46,2, 46,0, 33,8, 30,4, 29,0, 25,0, 22,9,22,3, 18,8 ppm. Pureza: 97,6%, 98,2% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 464,6.

Ejemplo 177

1-(1-(4'-(3-Metox¡propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(4-metil-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 175) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,69 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,87-2,52 (m, 6H), 2,16-2,09 (m, 1H), 2,0-1,91 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 3H), 1,55 1,88 (m, 10H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 157,2, 143,4, 136,9, 132,3, 127,5, 125,7, 124,8, 114,8, 68.5, 64,6, 57,9, 57,4, 52,8, 47,8, 45,0, 36,3, 33,9,29,0, 26,1, 24,4, 23,9,18,9, 18,7 ppm. Pureza: 98,0%, 98,3% (210 & 254 nm) UPlCm S; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 478,6.

♦Ejemplo 178

(1-(4'-(3-Metox¡propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(3-metoxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 175) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido vitreo incoloro. 1H RMN (mezcla de rotámeros 3:1) (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,96 (s a, 0,75H), 7,71 (s a, 0,25H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,00-2,58 (m, 6H), 2,01-1,39 (m, 9H), 1,20-1,08 (m, 4H) ppm. 13C RMN (rotámero principal) (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,0, 155,6, 142,4, 137,2, 132,3, 127,5, 125,8, 125,2, 114,8, 77,4, 68,5, 64.6, 57,9, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5,30,5, 28,9, 24,6, 22,0, 18,0 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,92 min; (M+H+) 465,6.

♦Ejemplo 179

(2-(4'-(2-(1H-P¡razol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirazol, se preparó 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como un aceite amarillo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,37 g, 57,1 mmol) a una solución agitada de este compuesto (3,09 g, 8,16 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (40 ml). La mezcla se dejó durante 6 días y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. A continuación, la capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1 N (57 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar ácido 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido de color canela (1,18 g, 41%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 57,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,27 (m, 8H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,25 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,46-4,31 (m, 3H), 3,10-2,20 (m, 6H), 2,14-1,11 (m, 11H) ppm. 13C RMN(100 MHz, DMSO-afe) 5 157,5, 154,5, 146,8, 138,8, 137,3, 132,8, 130,5, 127,6, 125,7, 125,2,115,0, 105,1, 70,0, 66,6, 55,4, 54,2, 50,6, 46,9, 45,9, 29,4, 25,2, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 99,5% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,00 min; (M+H+) 475,4.

Ejemplo 180

1-(2-(4'-(2-(1H-P¡razol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 179) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,79 (dd, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,25 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71-2,46 (m, 6H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,65-1,45 (m, 7H), 1,43-1,19 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,5, 156,9, 147,8, 138,8, 137,1, 132,8, 130,5, 127,5, 125,6, 125,3, 115,0, 105,1,66,6, 63,5, 53,8, 50,7, 50,6, 46,2, 46,1,30,4, 30,3, 29,9, 25,1,23,0, 22,3 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPlCMs ; tiempo de retención: 0,99 min; (M+H+) 488,4.

Ejemplo 181

1-(2-(4'-(2-(1H-P¡razol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 179) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ofe) 57,79 (dd, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,58-7,33 (m, 6H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,25 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,91-2,58 (m, 6H), 2,11-2,01 (s, 1H), 1,83-1,14 (m, 15H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5157,5, 156,8, 147,9, 138,8, 137,1,132,9, 130,5, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 105,1,66,6, 57,2, 53,7,52,8, 50,6, 48,1,45,0,36,2,30,4, 29.7, 26,2, 24,5, 24,0 ppm. Pureza: 100%, 98,8% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,99 min; (M+H+) 502,4.

♦Ejemplo 182

(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (5,7 ml, 73,2 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de 2-(4-bromofenoxi)etanol (10,60 g, 48,8 mmol) y trietilamina (10,2 ml, 73,2 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar metanosulfonato de 2-(4-bromofenoxi)etilo en bruto como un sólido amarillo. Se añadió azida sódica (3,81 g, 58,6 mmol) a una solución agitada de este material en dimetilsulfóxido (50 ml). La mezcla se dejó durante 3 días y a continuación se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y a continuación se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1 -(2-azidoetoxi)-4-bromobenceno como un aceite incoloro (8,66 g, 73% global). Este producto intermedio (2,24 g, 9,25 mmol) se combinó con etiniltrimetilsilano (6,4 ml, 46 mmol), pentahidrato de sulfato de cobre(II) (0,232 g, 0,929 mmol), ascorbato sódico (0,735 g, 3,71 mmol), W,W-dimetilformamida (30 ml) y agua (3 ml). La mezcla se calentó en un reactor de microondas (110°C) con agitación durante 90 minutos. La reacción se filtró a través de un taco de Celite, que posteriormente se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se lavó con agua, solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera y a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar un mezcla de 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol y 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol (relación ~70/30). Este material se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml) y se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (3,1 ml). La reacción se agitó durante la noche, se concentró y se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol depurado como un sólido blanco (1,81 g, 73% global). Este producto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-(4'-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió hidróxido de litio (0,809 g, 33,8 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,83 g, 4,83 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (20 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se diluyó con agua, se lavó con éter dietílico y se trató con ácido clorhídrico 1 N (33 ml). A continuación, la mezcla se extrajo con cloroformo/isopropanol 5:1 (v/v) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar ácido 2-(4'-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etoxi)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blancuzco (1,16 g, 69%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,21 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,63-7,26 (m, 7H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,49-4,35 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,10-2,19 (m, 6H), 2,10-1,12 (m, 11H) ppm. 13C RMN(100 MHz, DMSO-ds) 5 157,3, 154,5, 146,8, 137,3, 133,3, 133,0, 127,6, 125,8, 125,3, 125,2, 115,0, 69,9, 66,3, 55,4, 54,2, 48.8, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2. ppm. Pureza: 100%, 98,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,97 min; (M+H+) 476,4.

Ejemplo 183

1-(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-bifen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 182) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,21 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,16 (s a, 1H), 5,77 (s a, 1H), 4,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72-2,47 (m, 6H), 1,91 -1,73 (m, 2H), 1,66-1,44 (m, 7H), 1,43-1,20 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5157,3, 156,9, 147,9, 137,0, 133,3, 133,0, 127,6, 125,6, 125,3, 115,0, 66,3, 63,5, 53,8, 50,7, 48,8, 46,2, 46,0, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 22,9, 22,2 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,95 min; (M+H+) 489,4.

Ejemplo 184

1-(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-et¡lqu¡nuclid¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 182) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,19 (s a, 1H), 5,73 (s a, 1H), 4,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,83-2,42 (m, 6H), 1,91-1,41 (m, 11H), 1,41-1,20 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 157,3, 156,8,147,9, 137,1, 133,3, 133,0,127,6, 125,6, 125.3, 115,0, 66,3, 62,8,53,7, 53,2, 48,8, 46,4,46,3, 30,4, 29,8, 27,8,27,7, 22,6, 22,3, 8,0 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,99 min; (M+H+) 503,4.

Ejemplo 185

1- (2-(4'-(2-(1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 182) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ófe) 58,21 (d, J = 0,9 Hz, 1 h ), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,23 (s a, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,90-2,61 (m, 6H), 2,11-2,03 (s, 1H), 1,83-1,35 (m, 11H), 1,33-1,16 (m, 4H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5157,3, 156,8, 147,9, 137,1, 133,3, 133,1, 127,6, 125,6, 125,4, 125.3, 115,0, 66,3, 57,2, 53,7,52,8, 48,8, 48,1,45,0,36,2,30,4, 29,8, 26,2, 24,5, 24,0 ppm. Pureza: 100%, 99,9 % (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,96 min; (M+H+) 503,4.

«Ejemplo 186

Cambiando el 3-(4-bromofenoxi)propan-1-ol por 2-(4-bromofenoxi)etanol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 182 para preparar ácido 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1 H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido vitreo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,17 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,24 (m, 7H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,48-4,32 (m, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 2,19 (m, 8H), 2,08-1,13 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5 157,8, 137,4, 133,2, 132,6, 127,6, 125,7, 125,2, 124,8, 114,9, 70,0,64,5, 55,4, 54,2, 46,9,46,3, 45,9, 29,5, 29,4,25,2, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 98,5%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,81 min; (M+H+) 490,5.

«Ejemplo 187

(2-(4'-(3-(1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2- metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 186) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-afe) 58,17 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 7,26 (m, 7H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,67-4,50 (m, 3H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,03-2,18 (m, 8H), 2,00-1,28 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5157,8, 154,2, 146,8, 137,4, 133,2, 132,6, 127,6, 125,7, 125,2,124,8, 114,9, 77.1, 64,5, 54,1, 51,5, 47,7, 46,3, 44,6, 33,5, 30,6, 29,6, 29,5, 24,7, 22,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,82 min; (M+H+) 504,5.

Ejemplo 188

N-(2-(4'-(3-(1 H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)propox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 186) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,02-2,71 (m, 6H), 2,30 (quin, J = 6,5 Hz, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5157,7, 155,4, 148.1, 136,8, 133,2, 132,8, 127,5,125,5, 125,2, 124,8, 114,9, 64,5, 57,5, 54,5, 46,6,46,3, 46,0, 41,4, 30,2, 29,5, 27,0 ppm. Pureza: 97,4%, 99,3% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,75 min; (M+H+) 489,5.

«Ejemplo 189

(2-(4'-(3-C¡anopropox¡)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadieron 1 -bromobutilnitrilo (12,3 ml, 124 mmol) y carbonato potásico (15,0 g, 109 mmol) a una solución agitada de 4-bromofenol (17,1 g, 98,8 mmol) en acetonitrilo (150 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche, se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron y el material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(4-bromofenoxi)butanonitrilo como un sólido blanco (20,8 g, 88%). Se añadieron bis(pinacolato)diboro (4,60 g, 18,1 mmol), acetato potásico (7,41 g, 75,5 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) con diclorometano (0,616 g, 1,04 mmol) a una solución agitada de este producto en N,N-dimetilformamida (100 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)butanonitrilo como un sólido blanco (3,43 g, 79%). Este producto y (2-(4-bromofenil)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo (preparado al hacer reaccionar quinuclidin-3-ol y 2-(4-bromofenil)propan-2-amina usando el Procedimiento General H) se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,67-7,26 (m, 7H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,50-4,33 (m, 1H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-2,18 (m, 8H), 2,04 (quin, J = 6,7 Hz, 2H), 1,94-1,70 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5157,7, 154,5, 146,8, 137,4, 132,7, 127,6, 125,7,125,2, 120,2, 114,9, 70,0, 65,8, 55,4,54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,7, 24,2, 19,2, 13,4 ppm. Pureza: 100%, 98,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 448,6.

«Ejemplo 190

(2-(4'-(Cianometoxi)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes (2-(4-bromofenil)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo (preparado al hacer reaccionar quinuclidin-3-ol y 2-(4-bromofenil)propan-2-amina usando el Procedimiento Genera1H) y ácido 4-(cianometoxi)fenilborónico, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60-7,31 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,53-4,30 (m, 1H), 3,18-2,19 (m, 6H), 2,05-1,18 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5155,8, 154,6, 147,2, 137,2, 134,4, 127,8, 126.0, 125,3, 116,7, 115,3, 70,0, 55,4, 54,2, 53,5,46,9, 45,9, 29,4, 25,2,24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 420,3.

«Ejemplo 191

(2-(4'-((3-Met¡loxetan-3-¡l)metox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,917 g, 22,9 mmol) a una solución agitada de 4-bromofenol (3,61 g, 20,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml). Después de 30 minutos, se añadió 3-(clorometil)-3-metiloxetano. La reacción se calentó hasta 80°C durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-((4-bromofenoxi)metil)-3-metiloxetano como un aceite incoloro (4,64 g, 87%). Este producto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-metil-2-(4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,780 g, 18,6 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,37 g, 3,72 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (20 ml).

Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se diluyó con agua, se lavó con éter dietílico y se trató con ácido clorhídrico 1 N (20 ml). A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-metil-2-(4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico como un sólido blancuzco (1,20 g, 95%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,64-7,29 (m, 7H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,15-2,35 (m, 6H), 2,06-1,21 (s, 14H) ppm.

13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 158,3, 154,6, 146,6, 137,4, 132,6,127,5, 125,7, 125,2, 115,0, 78,6, 72,6, 70,0, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 39,0, 29,4, 25,3, 24,2, 21,0,19,2ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,93 min; (M+H+) 465,4.

«Ejemplo 192

(2-(4'-((3-Met¡loxetan-3-¡l)metox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 191) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,58 (d, J = 8,4 Hz, ²H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s a, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,09-2,55 (m, 6H), 1,98-1,28 (m, 16H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 158,3, 154.1, 146,8, 137,3, 132,7, 127,5, 125,7, 125,2, 115,0, 78,6,77,1, 72,6, 54,1, 51,4,47,7, 44,6, 39,0, 33,5,30,6, 29,6, 24,7, 22,2,21,0 pm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,94 min; (M+H+) 479,4.

Ejemplo 193

W-(2-(4'-((3-Met¡loxetan-3-¡l)metox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 191) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,58 (d, J = 8,7 Hz, ²H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,01 -2,60 (m, 6H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,66-1,47 (m, 8H), 1,38 (s, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,2, 155,4, 148,1, 136,8, 132,8, 127,5, 125,5, 125,2, 115,0, 78,6, 72,6, 57,5, 54,5, 46,6, 46,0, 41,5, 39,0, 30,2,27,0, 21,0ppm. Pureza: 100%, 100% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 464,4.

♦Ejemplo 194

(2-(4'-(2-(Oxetan-3-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadieron trietilamina (5,8 ml, 41,6 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (8,36 g, 43,8) mmol a una solución agitada de 2-(oxetan-3-il)etanol (4,07 g, 39,9 mmol) en cloruro de metileno (200 ml)). La reacción se agitó durante la noche y a continuación se lavó con ácido clorhídrico 0,2 N y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró y el producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 2-(oxetan-3-il)etilo como un aceite incoloro (6,65 g, 65% global). Se añadieron 4-bromofenol (1,69 g, 9,77 mmol) y carbonato potásico (1,69 g, 12,2 mmol) a una solución agitada de este producto (3,00 g, 11,7 mmol) en acetona (45 ml). La reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró sobre sílice y se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-(2-(4-bromofenoxi)etil)oxetano como un sólido blanco (2,43 g, 97%). Este producto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2- metil-2-(4'-(2-(oxetan-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,752 g, 17,9 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,32 g, 3,58 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. En este momento, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con éter dietílico y a continuación se trató con ácido clorhídrico 1 N (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-metil-2-(4'-(2-(oxetan-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico como un sólido blancuzco (1,18 g, 97%). Este producto intermedio y quinuclidin-3- ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,63-7,28 (m, 7H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 2H), 4,47-4,32 (m, 3H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,21-3,07 (m, 1H), 3,07-2,18 (m, 6H), 2,15-1,12 (m, 13H)ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 157,9, 154,5, 146,7, 137,4,132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 76,2, 70,0, 65,9, 55,4, 54,2,46,9, 45,9, 32,6, 32,4,29,4, 25,3, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 99,6% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,93 min; (M+H+) 465.

♦Ejemplo 195

(2-(4'-(2-(Oxetan-3-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(2-(oxetan-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 194) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,61-7,26 (m, 7H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 2H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,21-3,07 (m, 1H), 3,03-2,33 (m, 6H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,00-1,31 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 157,9, 154,2, 146,8, 137,4,132,4, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 77,1,76,2, 65,9, 54,1,51,5, 47,7, 44,6, 33,5, 32,5, 32,4, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,94 min; (M+H+) 479.

Ejemplo 196

W-(2-(4'-(2-(Oxetan-3-¡l)etox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(2-(oxetan-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 194) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 57,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,67 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,24-4,14 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,98-2,71 (m, 6H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-a6) 5157,8, 155,4, 148,1, 136,9, 132,6, 127,5, 125,5, 125,2, 114,8, 76,2, 65,8, 57,5, 54,5, 46,6,46,0, 41,4, 32,6, 32,4,30,2, 27,0ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) Up Lc MS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 464.

♦Ejemplo 197

(2-(4'-((2-Metox¡etox¡)metil)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 1,50 g, 36,2 mmol) a una solución agitada de 2-metoxietanol (2,60 ml, 32,9 mmol) en tetrahidrofurano (160 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir bromuro de 4-bromobencilo (8,64 g, 34,6 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1 -bromo-4-((2-metoxietoxi)metil)benceno como un aceite incoloro (6,43 g, 80%). Este producto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió hidróxido de litio (0,255 g, 10,6 mmol) a una solución agitada de este compuesto (0,759 g, 2,13 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (25 ml).

Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con éter dietílico y a continuación se trató con ácido clorhídrico 1 N (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blancuzco (0,657 g, 93%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blando beige claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,68-7,52 (m, 5H), 7,48-7,34 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,08-2,29 (m, 6H), 2,03-1,20 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 154,4, 147,4, 139,1,137,5, 132,4, 128,1, 126,3,126,2, 125,3, 71,7, 71,3, 69,2, 69,0, 58,1, 54,9, 54,2, 46,7, 45,7, 29,4, 25,0, 23,3, 18,7 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,91 min; (M+H+) 453,5.

Ejemplo 198

1-(2-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-bifen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 197) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 4H), 6,17 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,53-2,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,71 -2,48 (m, 6H), 1,91 -1,85 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 7H), 1,43-1,20 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,9, 148,5, 139,2, 137,4, 137,2, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 63,5, 58,1, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 ppm. Pureza: 100%, 99,5% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,89 min; (M+H+) 466,6.

Ejemplo 199

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡din-3-¡l)-3-(2-(4'-((2-metox¡etox¡)et¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 197) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,78-2,52 (m, 6H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,71-1,45 (m, 8H), 1,39-1,21 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,7, 148,5, 139,2, 137,4, 137,3, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 62,9, 58,1,53,8, 53,2, 46,5, 46,3,30,4, 29,8, 27,8, 27,7,22,6, 22,3, 8,0ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 480,6.

♦Ejemplo 200

(2-(4'-((2-Metoxietox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-il)propan-2-¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 197) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blando ámbar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,0 Hz, ²H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s a, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,99-2,45 (m, 6H), 1,96-1,34 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5154,2, 139,1, 137,5, 137,4, 128,0, 126,3, 126,1, 125,3,77,1,71,7, 71,3, 69,0, 58,1,54,1,51,4, 47,6, 44,6,33,5, 30,6, 29,6, 24,7, 22,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 467,6.

Ejemplo 201

1-(2-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 197) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,2 Hz, ²H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,24 (s a, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,93-2,62 (m, 6H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,84-1,35 (m, 11H), 1,35-1,17 (m, 4H) ppm.

13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5156,8, 148,6, 139,2, 137,4, 137,3, 128,0, 126,3, 126,0, 125,4, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1, 57,2, 53,7, 52,8, 48,1, 45,0, 36,2, 30,4, 29,8, 26,2, 24,4,23,9ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,86 min; (M+H+) 480,6.

Ejemplo 202

W-(2-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 197) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 m Hz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,14 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,00-2,67 (m, 6H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 155,4, 148,9, 139,3, 137,3, 136,9,128,0, 126,3, 125,9, 125,3, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1,57,5, 54,5, 46,6, 46,0,41,4, 30,2, 27,0 ppm. Pureza: 90,8%, 91,5% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,80 min; (M+H+) 452,5.

«Ejemplo 203

(2-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1 '-b¡fen¡l]-3-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-propanoato de etilo por 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-ciclopropanocarboxilato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 197 para preparar ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro. 1H RMN (mezcla de rotámeros 7:3) (400 MHz, DMSO-afe) 58,03 (s a, 0,7H), 7,79 (s a, 0,3H), 7,68-7,49 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,15 (m, 2H), 7,32 - 7,08 (m, 2H), 4,52 (s a, 3H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,14-2,87 (m, 1H), 2,83-2,24 (m, 6H), 1,95-1,00 (m, 9H) ppm. 13C RMN rotámero principal (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,9, 154,5, 146,8, 137,4, 132,5, 127,5, 125,7, 125,2, 114,8, 70,4, 69,9, 66,9, 58,1,55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 99,0% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 451,6.

«Ejemplo 204

(1-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo incoloro. 1H RMN (mezcla de rotámeros 7:3) (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,97 (s a, 0,7H), 7,72 (s a, 0,3H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30-7,18 (m, 2H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,02-2,55 (m, 6H), 1,99 1,37 (m, 7H), 1,25-1,09 (m, 4H) ppm. 13C RMN (rotámero principal) (100 MHz, DMSO-afe) 5155,7, 143,3,139,0, 137,4, 137,2, 128,0,126,3, 126,2, 125,2, 77,5, 71,7, 71,3, 69,0, 58,1,51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2, 18,1 ppm.

Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,84 min; (M+H+) 465,5.

Ejemplo 205

1-(1-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,3 Hz, ²H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (s a, 1H), 5,63 (s a, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,80-2,53 (m, 6H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,44-1,08 (m, 9H) ppm.

13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5157,3, 144,3, 139,0, 137,4, 136,9, 128,0, 126,2, 126,1, 124,8, 71,7, 71,3, 68,9, 63,4, 58,1,50,9, 46,2, 46,0, 33,9, 30,4, 25,0, 22,9, 22,3, 19,0ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,80 min; (M+H+) 464,6.

Ejemplo 206

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-((2-metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (s a, 1H), 5,58 (s a, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,26(s, 3H), 2,83-2,53 (m, 6H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,77-1,50 (m, 3H), 1,40-1,05 (m, 6H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,1, 144,3, 139,0, 137,4, 136,9, 128,0, 126,2, 126,1, 124.8, 71,7, 71,3, 68,9, 62,8, 58,1,53,5, 46,4, 46,2, 33,9, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 19,0, 7,9 ppm. Pureza: 100%, 99,6% (210 & 254 nm) Up Lc Ms ; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 478,6.

Ejemplo 207

1-(1-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido vitreo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,70 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,62 3,55 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,95-2,56 (m, 6H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,81-1,60 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 2H), 1,38-1,07 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 157,2, 144,5, 139,0,137,4, 137,0, 128,0, 126,2,126,1, 124.9, 71,7, 71,3, 68,9, 58,1,57,4, 52,8, 47,9, 45,1,39,2, 36,4, 33,9, 26,1,24,4, 24,0, 19,0, 18,8 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 478,6 (M+1).

Ejemplo 208

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-((2-metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea (enant¡ómero A ¡nd¡v¡dual)

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 13, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 52. Pureza: 100%, 100% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,84 min; (M+H+) 478,4.

Ejemplo 209

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-((2-metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea (enant¡ómero B ¡nd¡v¡dual)

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 14, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 52. Pureza: 100%, 99,7% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,84 min; (M+H+) 478,4.

Ejemplo 210

(S)-1-(1-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 11, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 51. Pureza: 100%, 99,4% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 464,4.

Ejemplo 211

(fí)-1-(1-(4'-((2-Metox¡etox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((2-metoxietoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 203) y el Producto intermedio 12, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 51. Pureza: 100%, 100% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 464,3.

♦Ejemplo 212

(1-(4'-(3-Metox¡prop¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-ciclopropanocarboxilato de etilo y 1-bromo-4-(3-metoxipropil)benceno, se preparó 1-(4'-(3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxilato de etilo como un aceite amarillo claro. Se añadió hidróxido de litio (0,704 g, 29,4 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,99 g, 5,88 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. A continuación, la capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1 N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4'-(3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco (1,53 g, 84%). Este producto intermedio y el Producto intermedio 3 se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (mezcla de rotámeros 7:3) (400 MHz, DMSO-afe) 57,96 (s a, 0,75H), 7,72 (s a, 0,25H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 3,34(t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,00-2,56 (m, 8H), 1,99-1,39 (m, 9H), 1,27-1,08 (m, 4H) ppm. 13C RMN (rotámero principal) (100 MHz, DMSO-afe) 5155,6, 143,0, 140,8, 137,4, 128,8, 126,3, 126,1, 125,2, 77,5, 71,1,57,8, 51,4, 47,7, 44,5, 34,3, 33,5, 31.3, 30,7, 30,5, 24,6, 22,1, 18,1 ppm. Pureza: 97,5%, 98,0% (210 & 254 nm) UPLc MS; tiempo de retención: 0,95 min; (M+H+) 449,5.

Ejemplo 213

1-(1-(4'-(3-Metox¡prop¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 212) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,54 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,71 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,33 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,89 2,48 (m, 8H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 5H), 1,56-1,04 (m, 10H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,2, 144,0,140,7, 137,4, 137,2, 128,8,126,3, 126,0, 124,8, 71,1, 57,8, 57,4, 52,8, 47,9, 45,0, 39,2, 36,4, 33,9, 31,3, 30,8, 26.1, 24,5, 24,1, 19,0, 18,8 ppm. Pureza: 100%, 99,5% (210 & 254 nm) UPlCm S; tiempo de retención: 0,90 min;

(M+H+) 462,6.

Ejemplo 214

1-(1-(4'-(3-Metox¡prop¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 212) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (s a, 1H), 5,63 (s a, 1H), 3,34 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,77 2,52 (m, 8H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,44-1,08 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,3, 144,0, 140,7, 137,4, 137,1, 128,8, 126,3, 126,0, 124,8, 71,1, 63,4, 57,8, 50,9, 46,2, 46,0, 33,9, 31.3, 30,8, 30,4, 25,0, 22,9, 22,2, 18,9 ppm. Pureza: LCMS 100%, 99,6% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,91 min; (M+H+) 448,6.

Ejemplo 215

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-(3-metox¡prop¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-(3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 212) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,58-7,50 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (s a, 1H), 5,58 (s a, 1H), 3,34 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,72-2,52 (m, 8H), 1,98-1,49 (m, 7H), 1,41-1,07 (m, 6H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 157,1, 144,0, 140,7,137,4, 137,1, 128,8, 126,3,126,0, 124,7, 71,1, 62,8, 57,8, 53,4, 46,4, 46,2, 33,8, 31,3, 30,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22.2, 18,9, 7,9 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,95 min; (M+H+) 462,6.

♦Ejemplo 216

(1-(4'-((P¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60%; 0,806 g, 20,2 mmol) a una solución agitada de 3-piridinometanol (2,00 g, 18,3 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml). Después de 2 horas, se añadió bromuro de 4-bromobencilo (4,80 g, 19,2 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con un segundo extracto de acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-(((4-bromobencil)oxi)metil)piridina como un aceite ámbar (3,67 g, 72%). Este producto y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-ciclopropanocarboxilato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 1-(4'-((piridin-3-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxilato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,980 g, 23,4 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,81 g, 4,67 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con éter dietílico y a continuación se trató con ácido clorhídrico 1 N (23,4 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 1-(4'-((piridin-3-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico como un sólido beige (1,68 g, 100%). Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,59 (s a, 1H), 8,54 8,49 (m, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,84-7,74 (m, 1H), 7,68-7,52 (m, 4H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,34-7,17 (m, 2H), 4,64-4,47 (m, 5H), 3,14-2,89 (m, 1H), 2,82-2,24 (m, 5H), 1,94-1,67 (m, 2H), 1,65-1,04 (m, 7H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5 156,0, 148,9, 148,8, 143,3, 139,2, 137,2, 137,1, 135,4, 133,8, 128,2, 126,4, 126,3, 125,2, 123,5, 71,4, 70,4, 69,0, 55,5, 46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,3, 19,3, 18,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 nm & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,65 min; (M+H+) 484.

Ejemplo 217

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-((p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((piridin-3-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 216) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,62-8,56 (m, 1H), 8,54-8,49 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (s a, 4H), 2,80-2,50 (m, 6H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,79-1,48 (m, 3H), 1,41 -1,07 (m, 6H), 0,74 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5157,1, 148,9, 148,8, 139,2, 137,0, 136,9,135,4, 133,8, 128,2, 126,3, 126,1, 124,8, 123,5, 71,4, 69,0, 62,8, 53,5, 46,4, 46,3, 33,9, 27,8, 27,7, 22,3, 19,0, 8,0 ppm. Pureza: 100%, 99,6% (210 & 254 nm) UPLc Ms ; tiempo de retención: 0,66 min; (M+H+) 511.

Ejemplo 218

1-(3-Prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-((p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((piridin-3-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 216) y el Producto intermedio 17, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 -7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (s a, 1H), 5,61 (s a, 1H), 4,59 (s, 4H), 2,81 -2,70(m, 1H), 2,70-2,51 (m, 5H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,77-1,49 (m, 3H), 1,41-1,06 (m, 8H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 157,2, 148,8, 148,8, 139,2, 137,1, 136,9, 135,4, 133,8, 128,2, 126,1,124,8, 123,5, 71,4, 69,0, 63,1, 53,4, 46,4, 46,3, 37,8, 33,9, 28,2, 22,7, 22,3,19,0, 18,9, 16,7, 14,5 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,70 min; (M+H+) 525.

«Ejemplo 219

(1-(4'-((P¡r¡m¡d¡n-5-¡lmetox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el 3-piridinometanol por 5-pirimidinometanol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 216 para preparar ácido 1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico. Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,14 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,05 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33-7,17 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,58-4,48 (m, 1H), 3,15 2,89 (m, 1H), 2,81-2,25 (m, 5H), 1,95-1,02 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5157,7, 156,2, 156,0, 143,3, 139,2, 137,1, 136,9, 131,8, 128,2, 126,4, 126,3, 125,2, 71,755,5,46,9, 46,0, 34,3, 25,3, 24,2, 19,2, 18,2 ppm. Pureza: 100%, 99,3% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,78 min; (M+H+) 485.

Ejemplo 220

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4'-((p¡r¡m¡d¡n-5-¡lmetox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 219) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 59,14 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (s a, 1H), 5,60 (s a, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,79-2,51 (m, 6H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 3H), 1,41 -1,07 (m, 6H), 0,74 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5 157,7, 157,1, 156,2, 144,3, 139,2, 136,9, 136,8, 131,8, 128,2, 126.4, 126,1, 124,8, 71,7, 66,8, 62,8, 53,5, 46,4, 46,2, 33,9, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 19,0 ppm. Pureza: 100%, 98,7% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,78 min; (M+H+) 512.

«Ejemplo 221

(1-(4'-((P¡r¡m¡d¡n-5-¡lmetox¡)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoxi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)cidopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 219) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,14 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,99 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31-7,17 (m, 2H), 4,77-4,68 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,00-2,55 (m, 6H), 2,00-1,35 (m, 7H), 1,17 (s a, 4H) ppm. 13C RMN(100 MHz, DMSO-afe) 5 157,7, 156,2, 155,7, 143,3, 139,2, 137,1, 136,9, 131,8, 128,2,126,4, 126,2, 125,2,77,5,71,7,66,8,51,4,47,7, 44,5, 34,4, 33,5, 30,6, 24,7, 22,2, 18,2 ppm. Pureza: 100%, 99,2% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 499.

Ejemplo 222

1-(2-(4'-(3-Metox¡prop¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Cambiando el 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-ciclopropanocarboxilato de etilo por 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-propanoato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 212 para preparar ácido 2-(4'-(3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico. Este compuesto y el Producto intermedio 1 se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1 H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,63-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, ²H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,18 (s a, 1H), 5,79 (s a, 1H), 3,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,74-2,52 (m, 8H), 1,91 -1,74 (m, 4H), 1,67-1,47 (m, 7H), 1,44-1,20 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,9, 148,2, 140,7, 137,6, 137,5, 128.8.126.4, 125,9, 125,3, 71,2, 63,4, 57,8, 53,8, 50,7, 46,1,46,0, 31,3, 30,8, 30,3, 29,9, 25,1,22,9, 22,2 ppm. Pureza: 99,9%, 98,1% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,97 min; (M+H+) 450,5.

«Ejemplo 223

(2-(4'-(H¡drox¡met¡l)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo y ácido 4-formilfenilborónico, se preparó 2-(4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como un sólido ámbar claro. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar (2-(4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo como un sólido espumoso amarillo. Se añadió borohidruro sódico (0,073 g, 1,93 mmol) a una solución agitada de este material (0,755 g, 1,92 mmol) en tetrahidrofurano/etanol 2:1 (v/v) (15 ml). Después de 45 minutos, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de cloroformo/metanol/amoníaco proporcionaba el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,323 g, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,66-7,29 (m, 9H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,46-4,37 (m, 1H), 3,11-2,19 (m, 6H), 2,11-1,10 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5154,7, 147,3, 141,5, 138,4, 137,7, 127,0,126,2, 126,1, 125,3, 70,0, 62,6, 55,4,54,2, 46,9, 45,9, 29,4, 25,3, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 97,5%, 99,1% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,73 min; (M+H+) 395.

Ejemplo 224

1- (2-(4'-(2-H¡drox¡et¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 1-(2-(benciloxi)etil)-4-bromobenceno y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo, se preparó 2-(4'-(2-(benciloxi)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como una goma incolora. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,698 g, 16,6 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,34 g, 3,33 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (18 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se concentró y se repartió entre agua y éter dietílico. La emulsión resultante se extrajo repetidamente con solución acuosa de hidróxido sódico 0,2 N (5 x 50 ml). La porción transparente de la capa acuosa se retiraba cada vez. A continuación, las capas acuosas combinadas se trataron con ácido clorhídrico 1,0 N (80 ml) y la suspensión resultante de sólido blanco se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-(2-(benciloxi)etil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (1,20 g, 96%). Este compuesto y el Producto intermedio 17 se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar 1-(2-(4'-(2-(benciloxi)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2- il)-3-(3-propilquinuclidin-3-il)urea como un sólido espumoso incoloro. Se añadió ácido clorhídrico 1,0 N (1 ml) a una solución agitada de este material (0,435 g, 0,806 mmol) en metanol y paladio al 10% sobre carbono (agua al 50%; 0,087 g). La mezcla se sometió varias veces a ciclos entre vacío y una purga de nitrógeno, recargando con hidrógeno después de la última evacuación. Después de 1,25 horas, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se recogió en solución acuosa de carbonato sódico y se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de cloroformo/metanol/amoníaco proporcionaba el compuesto del epígrafe purificado como un sólido espumoso incoloro (0,296 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,56-7,47 (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,65 (s a, 1H), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79-2,46 (m, 8H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,67-1,42 (m, 8H), 1,40-1,14 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5156,8, 148,3, 138,5, 137,8, 137,5, 129,4, 126,2, 125,9, 125,3, 63,1,62,1,53,7, 53,1,46,4, 46,3, 38,6, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,6, 22,2,16,7, 14,5 ppm. Pureza: 100%, 99,0% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 450.

Ejemplo 225

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(4,-(2-h¡drox¡et¡l)-[1,1,-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Cambiando el Producto intermedio 17 por el Producto intermedio 2, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 224 para preparar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,62 7,36 (m, 6H), 7,34-7,21 (m, 2H), 6,22 (s a, 1H), 5,78 (s a, 1H), 4,66 (s a, 1H), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83-2,43 (m, 8H), 1,93-1,18 (m, 13H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-de) 5 156,8, 148,2, 138,5, 137,7, 137,5, 129,4, 126,2, 125,9, 125,3,62,7, 62,1,53,8, 53,2,46,4, 46,2, 38,6, 30,4,29,8, 27,7, 22,4, 22,1,8,0 ppm. Pureza: 100%, 98,0% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 436.

«Ejemplo 226

(2-(4'-(2-H¡drox¡et¡l)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el Producto intermedio 17 por quinuclidin-3-ol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 224 para preparar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,85-7,63 (m, 1H), 7,63-7,19 (m, 8H), 4,78-4,62 (m, 2H), 3,71-2,78 (m, 8H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26-1,96 (m, 2H), 1,96-1,40 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5 153,8, 146,8, 138,7, 137,9, 137,6, 129,4, 126,3, 126,1, 125,3, 66,2, 62,1, 54,4, 52,8, 45,4, 44,5, 38,6, 29,5, 29,2, 24,0, 19,9, 16,6 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,75 min; (M+H+) 409.

«Ejemplo 227

(2-(4,-(2-(1H-1,2,3-Tr¡azol-4-¡l)et¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadieron bencilazida (1,14 g, 9,13 mmol), L-ascorbato sódico (0,164 g, 0,828 mmol) y pentahidrato de sulfato de cobre(II) (0,103 g, 0,413 mmol) a una solución agitada de 1 -bromo-4-(but-3-in-1 -il)benceno (1,73 g, 8,27 mmol) en una mezcla de ferc-butanol (76 ml) y agua (24 ml). Después de 2 días, se añadió más bencilazida (0,25 ml, 2,00 mmol) y la reacción se agitó durante otra noche. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se recogió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo proporcionaba 1-bencil-4-(4-bromofenetil)-1H-1,2,3-triazol como un sólido blanco (1,17 g, 41%). Este compuesto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-(4'-(2-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como un sólido blanco. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,564 g, 13,4 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,22 g, 2,69 mmol) en agua/tetrahidrofurano/etanol 2:3:3 (v/v/v) (32 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con éter dietílico y a continuación se trató con ácido clorhídrico 1 N (13,4 ml). La suspensión lechosa resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-(2-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (1,16 g, 100%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar (2-(4'-(2-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo como un sólido espumoso incoloro. Se añadieron ácido clorhídrico 1,0 N (1 ml) y paladio al 10% sobre carbono (agua al 50%; 0,225 g) a una solución agitada de este producto intermedio (0,450 g, 0,819 mmol) en metanol (20 ml). La mezcla se sometió varias veces a ciclos entre vacío y una purga de nitrógeno, recargando con nitrógeno después de la última evacuación. Después de 7 horas, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de cloroformo/metanol/amoníaco para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso incoloro (0,332 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,63-7,25 (m, 10H), 4,48-4,35 (m, 1H), 3,09-2,19 (m, 10H), 2,10-1,02 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-de) 5 154,5, 147,2, 144,0, 140,1, 137,7, 137,6, 129,3, 128,9, 126,4, 126,1, 125,3, 70,0, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 34,2, 29,4, 26,0, 25,3, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 460.

♦Ejemplo 228

(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-Tr¡azol-4-¡l)et¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el quinuclidin-3-ol por el Producto intermedio 3, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 227 para preparar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 514,69 (s a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,48 (s a, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,04-2,42 (m, 10H), 2,01-1,31 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5154,2, 147,3, 144,1, 140,1, 137,8, 137.6, 129,3, 128,9, 126,4, 126,0, 125,3, 77,0, 54,1, 51,4, 47,7, 44,6, 34,2, 33,4, 30,5, 26,0, 24,5, 22,0 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UpLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 474.

♦Ejemplo 229

(2-(4'-(Morfol¡nomet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo y ácido 4-(4-morfolinometil)fenilborónico, se preparó 2-metil-2-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo como un aceite ámbar. Se añadió hidróxido de litio (1,31 g, 54,5 mmol) a una solución agitada de este compuesto (2,86 g, 7,79 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (40 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (56 ml) y se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar ácido 2-metil-2-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico como un sólido de color canela (2,50 g, 95%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,67 7,26 (m, 9H), 4,50-4,34 (m, 1H), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,10-2,22 (m, 8H), 2,07-1,18 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5154,6, 147,4, 138,7, 137,6, 136,8,129,4, 126,3, 126,1, 125,3, 70,0, 66,2, 62,1,55,4, 54,2, 53,2, 46,9, 46,0, 29,4, 25,2,24,2, 19,2 ppm. Pureza: 96,5%, 98,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,50 min; ((M+H+)/2) 232,9.

Ejemplo 230

N-(2-(4'-(Morfol¡nomet¡l)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 229) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,59 (d, J = 8,1 Hz, ²H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,32 (m, 4H), 6,16 (s a, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 4H), 3,00-2,72 (m, 6H), 2,44 2,29 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 155,4, 148,7, 138,9,137,0, 136.7, 129,4, 126,3,125,9, 125,3, 66,2, 62,1,57,4, 54,6, 53,2, 46,5,45,9, 41,2, 30,2, 26,8 ppm. Pureza: 97,2%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,44 min; ((M+1)/2) 232,4.

♦Ejemplo 231

(2-(4'-Morfol¡no-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-morfolina, se preparó 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo como un sólido blanco. Se añadió hidróxido de litio (1,57 g, 65,6 mmol) a una solución agitada de este compuesto (3,32 g, 9,39 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (50 ml). Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó hasta pH ~5 con ácido clorhídrico 1,0 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se filtraron libres de sólido y se concentraron para proporcionar ácido 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (2,62 g, 86%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56-7,40 (m, 6H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,19 (s a, 1H), 4,70-4,54 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 4H), 3,27-2,41 (m, 10H), 2,09-1,28 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 155,2, 151,0,147,1, 138,3, 131,3, 127,6,126,1, 125,9, 116,0, 70,6, 66,8, 56,0, 54,7, 48,9, 46,6, 30,1,30,0,25,9,24,8, 19,8ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,02 min; (M+H+) 450,4.

Ejemplo 232

1-(3-Met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(4'-morfol¡no-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 231) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,57-7,40 (m, 6H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,19 (s a, 1H), 4,71 -4,53 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 4H), 3,27-2,11 (m, 10H), 2,09-1,25 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5156,9, 150,2, 147,4, 137,4, 130,7, 126,9, 125,3, 115,3, 66,1, 63,6, 53,8, 50,7,48,3, 46,2, 46,1, 30,4, 30,3, 29,9, 25,1, 23,0, 22,3 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,82 min; 463,1 (M+1).

Ejemplo 233

1-(4-Met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-3-(2-(4'-morfol¡no-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 231) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,58-7,44 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,21 (s a, 1H), 5,72 (s a, 1H), 3,85-3,63 (m, 4H), 3,23-3,02 (m, 4H), 2,94-2,63 (m, 6H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1.84- 1,35 (m, 11H), 1,35-1,17 (m, 4H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-dfe) 5156,8, 150,2, 147,5, 137,4, 130,7, 126,9, 25,3, 125,3, 115,3, 66,1,57,2, 53,7, 52,8, 48,3, 48,1,45,0, 36,2, 30,4,29,8,26,2, 24,5, 24,0 ppm. Pureza: 100%, 98,8% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 477,1.

Ejemplo 234

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(4'-morfol¡no-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 231) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso incoloro. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-afe) 57,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,17 (s a, 1H), 5,71 (s a, 1H), 3,80-3,69 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 4H), 2.84- 2,53 (m, 6H), 1,92-1,41 (m, 11H), 1,41 -1,19 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,8, 150,2, 147,4, 137,4, 130,7,126,9, 125,3, 115,3, 66,1,62,9, 53,7, 53,2, 48,3, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8,27,8, 27,7, 2,6, 22,3,8,0 ppm. Pureza: 100%, 99,9% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,03 min; (M+H+) 477,4.

♦Ejemplo 235

(2-(4'-(Met¡lsulfon¡l)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y 4-bromofenil-metil-sulfona, se preparó 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo como un sólido blanco. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,624 g, 14,9 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,03 g, 2,97 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (18 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (20 ml) y se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico como un sólido blancuzco (0,954 g, 100%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,02-7,96 (m, 2H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,73-7,42 (m, 5H), 4,56-4,46 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,00-2,52 (m, 5H), 2,03 1,80 (m, 2H), 1,76-1,33 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-dfe) 5154,3, 148,7, 144,9, 139,4, 136,0, 127,6, 127,3, 126,8, 125,6, 68,8, 54,6, 54,3,46,5, 45,5, 43,6, 29,3,24,8, 22,8, 18,4 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,74 min; (M+H+) 443.

Ejemplo 236

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(4'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 235) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,01-7,96 (m, 2H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 6,30 (s a, 1H), 5,86 (s a, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,80-2,52 (m, 6H), 1,93-1,74 (m, 3H), 1,71 -1,44 (m, 8H), 1,43-1,25 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 156,8, 150,0, 145,0, 139,3, 135,7, 127,6, 127,3, 126,6, 125,6, 62,5, 53,8, 53,2, 46,3, 46,1,43,6, 30,4, 29,8, 27,7,27,7, 22,3, 22,0, 8,0 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,76 min; (M+H+) 470.

Ejemplo 237

1-(2-(4'-(Met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 235) y el Producto intermedio 17, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,02-7,96 (m, 2H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 -7,44 (m, 2H), 6,24 (s a, 1H), 5,76 (s a, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,73-2,45 (m, 6H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 2H), 1,41-1,14 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 156,8, 150,0, 145,0, 139,3, 135,7, 127,6, 127,3, 126,6, 125,6, 63,1, 53,8, 53,2, 46,5, 46,3, 43,6, 37,8, 30,6, 29,6, 28,2, 22,7, 22,3, 16,7, 14,6 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,81 min; (M+H+) 484.

♦Ejemplo 238

(2-(4'-((C iclopropilmetil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclid in-3-ilo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y 1-bromo-4-((ciclopropilmetil)sulfonil)benceno, se preparó 2-(4'-((ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como una goma ámbar. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,05 g, 25,0 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,93 g, 4,99 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (36 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (27 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-((ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blancuzco (1,81 g, 100%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,01 -7,85 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65-7,33 (m, 3H), 4,49-4,36 (m, 1H), 3,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,11-2,24 (m, 6H), 2,10-1,15 (m, 11H), 0,97-0,78 (m, 1H), 0,53-0,41 (m, 2H), 0,20-0,08 (m, 2H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 154,5, 148,9, 144,9,137,9, 135,9, 128,6, 127,1,126,8, 125,5, 70,1,59,4, 55,4, 54,2, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 19,2, 4,6, 3,8 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 483.

Ejemplo 239

1-(2-(4'-((Ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilquinuclidin-3-il)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 238) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ák) 57,99-7,89 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74-2,48 (m, 6H), 1,92-1,73 (m, 3H), 1,71 -1,47 (m, 8H), 1,41-1,21 (m, 2H), 0,93-0,81 (m, 1H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,51-0,42 (m, 2H), 0,18-0,10(m, 2H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 156,7, 150,1, 144,9, 137,8, 135,6, 128,6, 127,1, 126,6, 125,6, 62,7, 59,4, 53,8, 53,2, 46,4, 46,2, 30,4, 27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0, 4,6, 3,8 ppm. Pureza: 100%, 98,8% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 510.

Ejemplo 240

1-(2-(4'-((Ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilquinuclidin-3-il)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 238) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ák) 57,98-7,90 (m, 4H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74-2,51 (m, 6H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 7H), 1,44-1,20 (m, 5H), 0,93-0,82 (m, 1H), 0,51-0,42 (m, 2H), 0,18-0,10 (m, 2H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 156,9, 150,0, 144,9, 137,8, 135,6, 128,6, 127,1, 126,6, 125,6, 63,4, 59,4, 53,9,50,7, 46,1,46,0, 30,4,30,3, 29,9, 25.1.22.9, 22,2, 4,6, 3,8 ppm. Pureza: 100%, 98,7% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,84 min; (M+H+) 496.

♦Ejemplo 241

(2-(4'-((Ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((ciclopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 238) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,00-7,87 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (s a, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,65-4,56 (m, 1H), 3,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01-2,41 (m, 6H), 1,99-1,31 (m, 13H), 0,94-0,80 (m, 1H), 0,51-0,41 (m, 2H), 0,17-0,10 (m, 2H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 154,2, 149,0, 144,9, 137.8.135.9, 128,6, 127,1, 126,7, 125,6, 77,1,59,3, 54,2, 47,7, 44,6, 40,1, 33,5, 30,6, 29,5, 24,7, 22,1, 4,6, 3,8 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) u PlCMS; tiempo de retención: 0,86 min; (m H+) 497.

♦Ejemplo 242

(2-(4'-((3-Metoxipropil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclid in-3-ilo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y 1-bromo-4-((3-metoxipropil)sulfonil)benceno, se preparó 2-(4'-((3-metoxipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como un aceite amarillo. Se añadió hidróxido de litio (0,302 g, 12,6 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,43 g, 3,54 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (20 ml).

Después de agitar a 50°C durante la noche, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo.

Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-((3-metoxipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (1,12 g, 84%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,01-7,85 (m, 4H), 7,77 (m, 5H), 4,50-4,36 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,11 -2,25 (m, 6H), 2,11 -1,70 (m, 4H), 1,70-1,16 (m, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5154,5, 148,9, 145,1, 137,4, 135,9, 128,3, 127,4, 126,8, 125,6, 69,9, 69,4, 57,8, 55,3, 54,2, 52,0, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 22,8, 19,1 ppm. Pureza: lCm S 99,9%, 99,9% (210 & 254 nm) Up Lc MS; tiempo de retención: 0,81 min; (m H+) 501,5.

Ejemplo 243

1-(3-Etilquinuclidin-3-il)-3-(2-(4'-((3-metoxipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 242) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,07-7,81 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,43-3,24 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,83-2,54 (m, 6H), 1,92-1,74 (m, 5H), 1,71-1,47 (m, 8H), 1,42-1,24 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSOds) 5156,7, 150,1, 145,1, 137,3, 135,6, 128,3, 127,3, 126,6,125,6,69,4,62,6,57,8,53,8, 53,2, 52,1, 46,4, 46,2, 30,4, 29,8, 27,7,27,7,22,8,22,4, 22,1, 8,0 ppm. Pureza: 99,9%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,83 min; (M+H+) 528,6.

Ejemplo 244

1-(2-(4'-((3-Metoxipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-propilquinuclidin-3-il)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 242) y el Producto intermedio 17, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,12-7,86 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s a, 1H), 6,33 (s a, 1H), 3,40-3,27 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,10-2,66 (m, 6H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,90-1,36 (m, 13H), 1,32-1,13 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5156,9, 150,0, 145,2,137,3, 135,6, 128,4, 127,3, 126,6, 125,6, 69,4, 60,6, 57,8, 53,9, 52,8, 52,0, 45,7, 45,4, 37,5, 30,8,29,3, 27,4, 22,8, 20,6, 20,3, 16,5, 14,4 ppm. Pureza: 99,9%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 542,6.

♦Ejemplo 245

(2-(4'-((3,3-Dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 1,48 g, 37,0 mmol) a una solución agitada de 4-bromotiofenol (6,36 g, 33,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (70 ml). Después de 40 minutos, se añadió 1-cloro-3,3-dimetilbutano (5,6 ml, 40,3 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante la noche. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (4-bromofenil)(3,3-dimetilbutil)sulfano como un aceite incoloro (8,71 g, 95%). Se añadieron, en porciones a lo largo de 20 minutos, ácido 3-cloroperbenzoico (77%; 14,97 g, 66,80 mmol) a una solución agitada de este compuesto (8,69 g, 31,8 mmol) en cloruro de metileno (130 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benceno, que se usó sin purificación, como un sólido blanco (9,82 g, 100%). Este compuesto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,09 g, 26,0 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (2,17 g, 5,21 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (36 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (1,94 g, 96%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,00 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63-7,39 (m, 3H), 4,46-4,39 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,10-2,31 (m, 6H), 2,05-1,72 (m, 2H), 1,67-1,24 (m, 11H), 0,84 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 154,5, 149.0, 144,9, 137,6, 135,9, 128,3, 127,3, 126,8, 125,6, 70,0, 55,4,54,2, 51,5, 46,9, 45,9,35,3, 29,8, 29,3, 28,7, 25,3, 24.2, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,02 min; (M+H+) 513.

Ejemplo 246

1-(2-(4'-((3,3-D¡met¡lbut¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, D^mSO-o6) 58,00-7,91 (m, 4H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,72-2,52 (m, 6H), 1,91 -1,74 (m, 2H), 1,43-1,44 (m, 9H), 1,43-1,22 (m, 5H), 0,84 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5 156,9, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127.2, 126,6, 125,6, 63,5, 53,9, 51,5, 50,7,46,2, 46,0, 35,3, 30,4, 30,3, 29,9, 29,8, 28,7, 25,1,22,9, 22,3 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,00 min; (M+H+) 526.

Ejemplo 247

1-(2-(4'-((3,3-D¡met¡lbut¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto ^{del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Dm SO-}0^{6) 5 8,00-7,90 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48}(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 2,75-2,50 (m, 6H), 1,92-1,73 (m, 3H), 1,71 -1,42 (m, 10H), 1,42-1,20 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5 156,7, 150,1, 145.0. 137.5.135.6, 128,3, 127,2,126,6, 125,6, 62,8, 53,8, 53,2, 51,5, 46,4,46,2, 35,3, 30,4, 29,8,29,8, 28,7, 27,8, 27,7,22,5, 22,2, 8,0 ppm. Pureza: 100%, 98,6% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,03 min; (M+H+) 540.

Ejemplo 248

1-(2-(4'-((3,3-D¡met¡lbut¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto ^{del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Dm SO-}0^{6) 5 7,99-7,90 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49}(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,33-3,23 (m, 2H), 2,93-2,65 (m, 6H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,85-1,35 (m, 13H), 1,34-1,19 (m, 4H), 0,85 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5156,8, 150,1, 145,0, 137,5, 135,6, 128,3, 127,4, 126,6, 125,7, 57,2, 53,8, 52,7, 51,5, 48,0, 45,0, 39,1, 36,2, 35,3, 30,4,29,8, 29,7, 28,7, 26,2,24,3, 23,8ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,01 min; (M+H+) 540.

«Ejemplo 249

(2-(4'-(((1-(Metox¡met¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (2,7 ml, 34,7 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) de (1 -(metoximetil)ciclopropil)metanol (3,65 g, 31,4 mmol) y trietilamina (5,5 ml, 39,5 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Después de 2 horas, la solución de reacción se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se combinó con reextractos en cloruro de metileno de la capa acuosa, se secó (Na2SO4) y se concentró. El metanosulfonato de (1-(metoximetil)ciclopropil)metilo en bruto, que se usó sin purificación, se proporcionaba como un aceite ámbar claro (6,15 g, 100%). Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 1,21 g, 31,6 mmol) a una solución agitada de 4-bromotiofenol (4,98 g, 26,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (60 ml). Después de 1 hora, se añadió una solución del producto intermedio de mesilato en W,W-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite ámbar tenue resultante se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (4 bromofenil)((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)sulfano como un aceite incoloro (6,98 g, 92%). Se añadió, en porciones, ácido 3-cloroperbenzoico (77%; 11,42 g, 50,96 mmol) a una solución agitada de este material (6,97 g, 24,3 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 1-bromo-4-(((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)sulfonil)benceno, que se usó sin purificación, como un sólido blanco (9,82 g, 100%). Este compuesto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-(4'-(((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,34 g, 31,9 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (3,54 g, 9,11 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (60 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4'-(((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (3,21 g, 88%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,02-7,85 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65-7,38 (m, 3H), 4,50-4,36 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,13-2,24 (m, 6H), 2,09-1,20 (m, 11H), 0,53-0,37 (m, 4H) ppm. ¹³C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 154,5, 149,0, 145,0, 138,7, 135,8, 128.4.127.2, 126,8, 125,6, 75,3, 69,9, 58,8,57,8, 55,3, 54,2, 46,9, 45,9, 29,3, 25,2, 24,1, 19,1, 15,8, 9,5 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UpLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 527.

Ejemplo 250

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(4'-(((1-(metox¡met¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 249) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. ¹H RMN (400 m Hz , DMSO-d⁶) 57,98-7,90 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,73-2,47 (m, 6H), 1,92-1,72 (m, 3H), 1,71-1,46 (m, 8H), 1,41-1,20 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,51-0,39 (m, 4H) ppm. ¹³C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,7, 150,1, 145,0, 138,7, 135,5, 128,4, 127,2, 126,6, 125,6, 75,3, 62,8, 58,9, 57,8, 53,8, 53,3, 46,5, 46,3, 30,4, 29,8, 27,8, 27,7, 22,6, 22,3, 15,8, 9,5, 8,0 ppm. Pureza: 97,6%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,86 min; (M+H+) 554.

Ejemplo 251

1-(2-(4'-(((1-(Metox¡met¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)-3-(3-prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(4'-(((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 249) y el Producto intermedio 17, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,98-7,89 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,74-2,46 (m, 6H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 8H), 1,40-1,13 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,52-0,38 (m, 4H) ppm. ¹³C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,8, 150,1, 145,1,138,7,135,6, 128,4, 127,2,126,6, 125,6, 75,3, 63,1, 58,9, 57,8, 53,8,53,2, 46,4, 46,3, 37,8,30,6, 29,6, 28,2, 22,7,22,3, 16,7, 15,8, 14,5, 9,5 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,90 min; (M+H+) 568.

♦Ejemplo 252

(2-(4'-(Met¡lcarbamo¡l)-[1,1 '-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (6,30 g, 32,9 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (7,70 g, 63,0 mmol) e hidrocloruro de metilamina (2,23 g, 33,0 mmol) a una solución agitada de ácido 4-bromobenzoico (6,00 g, 29,8 mmol) en cloruro de metileno (80 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se lavó con ácido clorhídrico 1,0 N, se secó (Na²SO⁴) y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4-bromo-W-metilbenzamida como un sólido blanco (5,80 g, 90%). Se añadieron bis(pinacolato)diboro (11,9 g, 46,8 mmol), acetato potásico (5,50 g, 56,1 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (0,410 g, 0,560 mmol) a una solución agitada de este compuesto (4,00 g, 18,9 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida como un sólido blanco (4,50 g, 91%). Este compuesto y 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar 2-metil-2-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo como un sólido blancuzco. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,640 g, 16,0 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (1,00 g, 3,07 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (4 ml), metanol (8 ml) y agua (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró y se recogió en agua. La solución se acidificó (pH ~6) con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para proporcionar ácido 2-metil-2-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico como un sólido blanco (0,950 g, 100%). Este compuesto se usó sin purificación y se hizo reaccionar con quinuclidin-3-ol según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 58,47 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,67-7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,81 -2,63 (m, 7H), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,56-1,34 (m, 9H) ppm. ¹³C RMN (125 MHz, CD³OD) 5 170,4, 156,9, 149,1, 145.3.139.2, 134,1, 128,8, 127,9,126,7, 71,4, 56,1, 55,9, 48,0, 47,0, 30,0, 29,9, 27,0, 26,5, 24,6, 20,0 ppm. Pureza: 100% (214 & 254 nm) lCMs ; tiempo de retención: 1,72 min; (M+H+) 422,3.

Ejemplo 253

W-Met¡l-4'-(2-(3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)ure¡do)propan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 252) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 58,47 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,67-2,52 (m, 6H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,61-1,25 (m, 12H) ppm. 13C RMN (125 MHz, DMSO-afe) 5 166,3, 156,9, 149,2, 142,4, 136,5, 133,0, 127,7, 126,3, 126,2, 125,4, 63,5, 53,8, 50,7, 46,2, 46,1, 30,4,29,9, 26,3, 25,1, 223,0, 22,3 ppm. Pureza: >95% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,32min; (M+H+) 435,3.

♦Ejemplo 254

(2-(4'-(Met¡lcarbamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)propan-2-¡l)carbamato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 252) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,83-7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64-7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 750-7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,78-4,77 (m, 1H), 3,16-2,62 (m, 9H), 2,07-1,55 (m, 13H) ppm.

13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 168,0, 154,2, 147,0, 143,7, 138,2, 133,2, 127,4, 127,1, 127,0, 125,4, 78,1, 55,0, 51,6, 48,0, 46,3, 33,6, 30,4, 29,6, 26,9, 26,4, 24,6, 22,0 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) lCMs ; tiempo de retención: 1,70 min; (M+H+) 436,3.

Ejemplo 255

W-Met¡l-4'-(2-(3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)ure¡do)propan-2-¡l)b¡fen¡l-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 252) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 58,48-8,47 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 7,91 -7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75- 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64-7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46-7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,87-2,69 (m, 9H), 2,07 (m, 1H), 1,79-1,25 (m, 15H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 168,0, 156,8, 146,3, 143,2, 139,2,133,5, 127,7, 127,3, 127,1,126,2, 58,7, 54,6, 52,6, 48,3, 45,2, 39,5, 36,5,31,2, 29,6, 26,9, 26,1,24,3, 23,8 ppm. Pureza: 96,8%, 95,1% (214 nm & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 1,17 min; (M+H+) 449,3.

Ejemplo 256

W-(2-(4'-(Met¡lcarbamo¡l)b¡fen¡l-4-¡l)propan-2-¡l)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonano-4-carboxam¡da

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 252) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,81-7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,63-7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58-7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48-7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,28-6,27 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,14 3,08 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 7H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 8H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5168,1, 155,6, 148,1, 143,9, 137,9, 133,1, 127,3, 127,1, 127,0, 125,3, 57,6, 55,3, 48,1, 46,2, 41,3, 30,2, 27,4, 26,9 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,13 min; (M+H+) 421,1.

♦Ejemplo 257

2-(4'-(D¡met¡lcarbamo¡l)b¡fen¡l-4-¡l)propan-2-¡lcarbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el hidrocloruro de metilamina por hidrocloruro de dimetilamina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 252 para preparar ácido 2-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 57,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 7H), 2,72-2,55 (m, 3H), 2,46-1,98 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,56-1,24 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,5, 154,5, 146,6, 142,0, 138,6,135,0, 127,7, 127,1, 126,9, 125,4, 71,0, 55,5, 55,1,47,3, 46,4, 39,7, 35,4, 29,3, 25,3, 24,5, 19,4 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,79 min; (M+H+) 436,3.

Ejemplo 258

N,N-Dimetil-4'-(2-(3-(3-metilquinuclidin-3-il)ureido)propan-2-il)bifenil-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 257) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,60-7,59 (m, 6H), 7,50-7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,88 (s a, 1H), 4,33 (s a, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,73-2,66 (m, 5H), 2,17 (m, 1H), 1,92-1,64 (m, 8H), 1,45-1,22 (m, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,6, 157,1, 146,7, 141,9, 138,9, 135,0, 127,6, 127,4, 127,0, 125,9, 63,5, 54,5,52,0, 46,5, 46,2, 39.7.35.5.30.6.30.3, 25,0, 23,0, 22,2 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,38 min; (M+H+) 449.3.

♦Ejemplo 259

2-(4'-(Dimetilcarbamoil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 257) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,61-7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,47 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 4,78-4,77 (m, 1H), 3,13-2,72 (m, 12H), 2,28 (m, 1H), 2,05-1,18 (m, 12H) ppm.13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,5, 154,3, 146,8, 142,1,138,5, 135,0, 127,7, 127,1,126,8,125,4, 78,1, 55,0, 51,7, 48,3, 45,0, 39,6, 35,4, 33.7, 31,0, 30,7, 29,7, 24,9, 22,3 ppm. Pureza: 100% (214 & 254 nm) UPLC; tiempo de retención: 1,39 min; (M+H+) 450.3.

Ejemplo 260

W-(2-(4'-(Dimetilcarbamoil)bifenil-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 257) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 7,61-7,60 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,56-7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,46 (m, 4H), 4,78 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,64 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,15-2,99(m, 12H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 8H) ppm.

13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,6, 155,6, 147,9, 142,2, 138,1, 134,8, 127,6, 127,1, 126,9, 125,3,57,6, 55,3, 48,0, 46.2.41.3, 39,7, 35,4, 30,2,27,4ppm. Pureza: 100% (214 & 254 nm) UPLC; tiempo de retención: 1,35 min; (M+H+) 435,4.

Ejemplo 261

W,W-Dimetil-4'-(2-(3-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)bifenil-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 257) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,62-7,58 (m, 6H), 7,51-7,49 (d, J= 8,4 Hz , 2H), 4,74 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,91-2,70 (m, 4H), 2,51-2,28 (m, 2H), 2,17-2,17 (m, 1H), 1,84-1,50 (m, 10H), 1,47-1,15 (m, 5H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5171,5, 157,0, 146,4,141,8, 139,2, 135,2, 127,7, 127,5, 127,0, 126,1,58,6, 54,5, 52.7, 48,2, 45,2, 39,7, 39,5, 36,5, 35,4,31,1,29,8, 26,1,24,3, 23,8 ppm. Pureza: >95% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,35 min; (M+H+) 463,3.

♦Ejemplo 262

2-(4'-(Piperidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el hidrocloruro de metilamina por piperidina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 252 para preparar ácido 2-metil-2-(4'-(piperidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,52-7,51 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,48-7,47 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 4H), 5,26 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,09-2,33 (m, 6H), 2,19-1,77 (m, 2H), 1,63-1,32 (m, 15H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,2, 154,6, 146,6, 141,9, 138,6, 135,1, 127,4, 127,1, 126,9, 125,4, 71,0,55,6, 55,0, 48,9, 47,4, 46,4, 43,2, 29,7, 26,6,25,6, 25,4, 24,6, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc MS; tiempo de retención: 1,11 min; (M+H+) 476,3.

♦Ejemplo 263

2-(4'-(Piperidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(piperidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 262) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 7,60-7,58 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,54 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,45 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,10-2,49 (m, 7H), 2,05-1,36 (m, 18H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 170,2, 154,2, 146,7, 141,9, 138,6, 135,1, 127,4, 127,1, 127,0, 125,4, 78,2, 55,0,51,6, 48,9, 48,2, 44.9.43.2, 33,6, 30,6, 29,6, 26,6, 25,7, 24,6, 22,1 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención:

1,34 min; (M+H+) 490,2.

Ejemplo 264

1- (3-Etilquinuclidin-3-il)-3-(2-(4'-(piperidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(piperidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 262) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,50-7,45 (m, 6H), 7,38-7,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,66-4,34 (m, 4H), 2,61-2,37 (m, 6H), 1,88-1,10 (m, 19H), 0,59 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCb) 5 167.2, 155,7, 145,4, 140,7, 138,1, 134,2, 126,5, 126,4, 126,0, 125,0, 62,1,53,8, 53,4, 45,6, 29,7, 29,2, 27,1,27,0, 23,6, 21,8, 21,4, 7,0ppm.Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,13 min; (M+H+) 503,4.

♦Ejemplo 265

2- (4'-(Morfolino-4-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el hidrocloruro de metilamina por morfolina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 252 para preparar ácido 2-metil-2-(4'-(morfolino-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,62-7,60 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,56-7,54 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,50-7,46 (m, 4H), 5,29 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,73-3,54 (m, 8H), 3,17-2,53 (m, 6H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,98-1,40 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5170,3, 154,5, 146,7,142,4, 138,4, 133,9, 127,7, 127,1, 125,4,71,0, 66,9, 55,5, 55,0,48,4, 47,3, 46,2, 42,7,29,4, 25,3, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,21 min; (M+H+) 478,3.

♦Ejemplo 266

2-(4'-(Morfolino-4-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(morfolino-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 265) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,62-7,61 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,54(d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,47 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 4,78-4,77 (m, 1H), 3,76-3,54 (m, 8H), 3,09-2,72 (m, 6H), 2,27-1,53 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCb) 5 170,3, 154,3, 146,9, 142,5,138,4, 133,9, 127,7, 127,1,126,9, 125,4, 78,3, 66,9, 55,0, 51,7, 48,2, 44,9, 42,5, 33,7, 30,6, 29,5, 28,7, 24,8, 22,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,22 min; (M+H+) 492,3.

Ejemplo 267

1-(3-Metilquinuclidin-3-il)-3-(2-(4'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(morfolino-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 265) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,61-7,53 (m, 6H), 7,48-7,47 (d, J=7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,77-3,53 (m, 8H), 2,73-2,43 (m, 6H), 1,86(m, 1H), 1,64-1,63 (m, 7H), 1,38-1,18 (m, 6H) ppm. 13C RMN (125MHz, CDCta) 5 171,5, 157,0, 146,4, 141,8, 139,2, 135,2, 127,7, 127,0,126,1, 125,1, 58,6, 54,5, 52,7, 48,2, 45,2, 39,7, 39,5, 36,5, 35,4, 31,1, 29,8, 26,1, 24,3, 23,8 ppm. Pureza: 100% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,32 min; (M+H+) 491,3.

Ejemplo 268

1-(4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(4'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(morfolino-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 265) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,64-7,60 (m, 6H), 7,49-7,48 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,75-3,54 (m, 8H), 2,89-2,70 (m, 4H), 2,47-2,18 (m, 3H), 1,70-1,63 (m, 8H), 1,54-1,15 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5170,2, 156,9, 146,2, 142,0, 139,3, 134,2, 127,8, 127,6, 127,2, 126,2, 66,9, 58,7, 54,6, 52,5, 48,3, 45,0, 39.3, 36,4, 31,4, 29,5, 26,1, 24,0, 23,7 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,34 min; (M+H+) 505,2.

Ejemplo 269

W-(2-(4'-(Morfolino-4-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4'-(morfolino-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 265) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 7,62-7,61 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,54 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,46 (m, 4H), 4,77 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,74-3,48 (m, 10H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 4H), 2,17-3,03 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 8H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5170,4, 155,5, 148,0, 142,7, 137,9, 133,7, 127,7, 127,1,127,1, 125,3, 66,9, 57.6.55.3, 48,0, 46,2, 41,3, 30,2, 27,4 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,34 min; (M+H+) 477,3.

«Ejemplo 270

2-(4'-(4,4-Difluoropiperidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el hidrocloruro de metilamina por 4,4-difluoropiperidina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 252 para preparar ácido 2-(4'-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,63-7,61 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,57-7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,51 -7,47 (m, 4H), 5,21 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,86-3,65 (m, 4H), 3,17-2,67 (m, 5H), 2,17-2,00 (m, 6H), 1,84-1,36 (m, 10H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5170,5, 154,5, 146,8, 142,7, 138,4, 133,8, 127,5, 127,2, 127,1, 125,4, 121,6 (t, J = 241 Hz), 71,0, 55,6, 55,1,47,4, 46,3, 34,4, 29,5, 25,4, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,47 min; (M+H+) 512,2.

*Eiemplo 271

2-(4'-(4,4-Difluoropiperidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 270) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,63-7,61 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,54 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,50 7,47 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 3,84-3,66 (m, 4H), 3,09-2,72 (m, 6H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,17-1,54 (m, 16H) ppm.13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 170., 154,2, 146,9, 142,7, 138,3, 133,8, 127,5, 127,2, 127,1,125,4, 121,5 (t, J = 241 Hz),78,2, 55,0, 51,7, 48,2, 45,0,39,4, 34,2, 33,7, 30,6, 29,6, 24,8, 22,2 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,14 min; (M+H+) 526,3.

Ejemplo 272

1- (2-(4'-(4,4-Difluoropiperidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilquinuclidin-3-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2- metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 270) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,62-7,57 (m, 6H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,15 (s,1 H), 3,88-3,42 (m, 4H), 2,71-2,39(m, 6H), 2,04-1,57 (m, 14H), 1,37-1,15 (m, 3H), 0,66 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125MHz, CDCh) 5 170,5, 156,6, 146,3, 142,4, 139,1, 134,1, 127,6, 127,5, 127,2, 126,1, 121,5 (t, J = 241 Hz), 63,1, 54,9, 54,5, 46,6, 30,8, 30,1, 28,0, 28,0, 22,7, 22,3, 7,9 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,13 min; (M+H+) 539,3.

«Ejemplo 273

2-(4'-(3,3-Difluoroazetidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de quinuclid in-3-ilo

Cambiando el hidrocloruro de metilamina por hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 252 para preparar ácido 2-(4'-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,72-7,71 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,66-7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59-7,51 (m, 4H), 5,21 (s, 1H), 4,64-4,56(m, 5H), 3,19-2,27 (m, 6H), 2,12-1,99 (m, 3H), 1,86-1,41 (m, 8H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5170,6 (t, J =3,0 Hz), 154,5, 147,9, 147,2, 144,2, 138,1, 130,6, 128,5, 127,2, 125,5, 115,4 (t, J = 272 Hz), 71,0, 55,6, 55,0, 47,3, 46,4, 29,6, 29,5, 25,4, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,29 min; (M+H+) 484,2.

♦Ejemplo 274

2-(4'-(3,3-Difluoroazetidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 273) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,73-7,71 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,66-7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,59 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 3,13 2,76 (m, 6H), 2,08-1,55 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 170,6, 154,2, 147,2, 144,3, 138,0, 130,6, 128,5, 127.1, 125,5, 115,4 (t, J = 340 Hz), 78,1,55,0, 51,6, 48,1,44,9, 33,6, 30,4, 29,6,24,6, 22,0ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) lCMs ; tiempo de retención: 1,46 min; (M+H+) 498,3.

Ejemplo 275

1- (2-(4'-(3,3-Difluoroazetidino-1-carbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilquinuclidin-3-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4'-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2- metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 273) y el Producto intermedio 2, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,73-7,61 (m, 8H), 4,89(s, 1H), 4,58 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 4,04 (s, 1H), 2,71-2,18 (m, 6H), 1,97-1,20 (m, 13H), 0,66 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,6 (t, J = 3,0 Hz), 156,4, 146,4, 143,9, 138,9, 130,9, 128,6, 127,7, 127,2, 126,2, 115,3 (t, J =272 Hz), 62,9, 55,0, 54,5, 50,6, 46.5.30.7, 28,0, 28,0, 22,6,22,6, 7,9 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,46 min; (M+H+) 511,3.

Ejemplo 276

1-(4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-il)urea

Se añadieron hidrocloruro de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (6,30 g, 32,9 mmol), W,W-diisopropiletilamina (17,0 g, 132 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (8,80 g, 66,0 mmol) y morfolina (5,75 g, 66,0 mmol) a una solución agitada de ácido 3-hidroxibenzoico (8,28 g, 59,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (150 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (3-hidroxifenil)(morfolino)metanona como un sólido blanco (5,80 g, 47%). Se añadieron 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo (8,00 g, 31,1 mmol), carbonato de cesio (15,7 g, 48,2 mmol), yoduro de cobre (I) (1,40 g, 7,35 mmol) e hidrocloruro de ácido 2-(dimetilamino)acético (2,10 g, 14,5 mmol) a una solución agitada de este compuesto (5,00 g, 24,1 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante la noche. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-metil-2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoato de etilo como un aceite viscoso incoloro (4,40 g, 46%). Se añadió hidróxido sódico sólido (2,30 g, 57,5 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (4,40 g, 11,5 mmol) en metanol/agua 1:1 (v/v) (40 ml). Después de agitar durante 6 horas, la reacción se concentró y se recogió en agua. La solución se acidificó (pH ~6) con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-metil-2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico como un sólido blanco (3,60 g, 85%). Este compuesto se usó sin purificación y se hizo reaccionar con el Producto intermedio 5 según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 7,39-7,34 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,13-7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06-7,022 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,76-3,47 (m, 8H), 2,94-2,44 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,71-1,48 (m, 10H), 1,36-1,21 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125MHz,CDCls) 5 169,5, 157,3, 157,0, 156,7, 149,4, 137,0, 130,3, 130,1, 121,7, 120,7, 119,8, 117,6, 117,3, 116,7,66,8, 58,7, 54,7, 52,8,48,2, 45,3, 42,6, 39,5,36,5, 31,0, 29.7, 26,0, 24,4, 23,9 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,78 min; (M+H+) 521,3.

Ejemplo 277

1-(3-Metilquinuclidin-3-il)-3-(2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 276) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,39-7,34 (m, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,13-7,12 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,92-6,91 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,77-3,46 (m, 8H), 2,75-2,49 (m, 6H), 1,95-1,60 (m, 8H), 1,42-1,26 (m, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 169,6, 157,4, 156,9, 156,7, 149,4, 137,0, 130.2, 130,2, 121,6, 120,7,119,7,117,7, 117,2, 116,7, 66,8, 63,6, 54,7, 52,2, 46,5, 46,3,30,7, 30,5, 30,1, 24,9, 23,1, 22,4ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,76 min; (M+H+) 507,3.

♦Ejemplo 278

2-(3-(3-(Morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 276) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,35-7,28 (m, 2H), 7,19-7,04 (m, 5H), 6,87-6,87 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,76-3,45 (m, 8H), 3,09-2,46 (m, 6H), 2,18-1,31 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 169,6, 157,7, 156,3, 154,1, 149,7, 137,0, 130,0, 129,7, 121,4, 120,4, 119,5, 117,3, 117,0, 116,4, 78,0, 66,8, 55.0, 51,5, 48,0, 44,9, 42,5, 33,4, 30,3, 30,2, 29,3, 29,4, 24,6, 21,9ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,40 min; (M+H+) 508,3.

♦Ejemplo 279

2-(3-(3-(Morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclid in-3-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 276) y quinuclidin-3-ol, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,37-7,28 (m, 2H), 7,20-7,03 (m, 5H), 6,86-6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,75-3,16 (m, 8H), 2,83-2,37 (m, 6H), 1,95-1,12 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz,CDCls) 5 169,6, 157,6, 156,3, 154,4, 149,7, 137,0, 130,1, 129,7, 121,431, 120,4, 119,5, 117,2, 117,0, 116,3,70,9, 66.8, 55,5, 55,0,48,1, 47,2, 46,4, 42,5,30,5, 29,5, 29,3, 25,3, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,39 min; (M+H+) 494,2.

Ejemplo 280

1-(3-Metilquinuclidin-3-il)-3-(2-(4-(4-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-il)urea

Cambiando el 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo y el ácido 3-hidroxibenzoico por ácido 4-hidroxibenzoico, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-metil-2-(4-(4-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,51 -7,49(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42-7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05-7,00 (m, 4H), 4,82 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,72 3,48 (m, 8H), 2,78-2,51 (m, 6H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,64-1,62 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,25 (m, 1H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,0, 158,7, 156,9, 155,2, 142,4, 129,8, 129,2, 127.0, 119,5, 118,2, 66,8, 63,4, 54,4, 52,1, 46,5, 46,2, 30,7, 30,4, 24,9,22,9, 22,2 ppm. Pureza: >100% LCMS (214 & 254 nm) lCMs ; tiempo de retención: 1,73 min; (M+H+) 507,3.

Ejemplo 281

1- (4-Metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(4-(4-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4-(4-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 280) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,52-7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,41 (d, J =7,5 Hz, 2H), 7,04-7,01 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,72-3,57 (m, 8H), 2,97-2,56 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 10H), 1,42-1,24 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,0, 158,7, 156,951, 155,2, 142,7, 129,8, 129,2, 127.0. 119.4, 118,3, 66,8, 58,4, 54,4, 52,8, 48,4, 45,2, 39,0, 36,3, 31,0, 30,0, 26,1,24,0, 23,5ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,72 min; (M+H+) 521,3.

♦Ejemplo 282

2- (4-(4-(Morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4-(4-(morfolino-4-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 280) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,42-7,38 (m, 4H), 7,03-6,98 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,72-3,49 (m, 8H), 3,12-2,97 (m, 6H), 2,24-1,68 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,3, 158.8, 154,9, 153,7, 142,5, 129,7, 129,2,126,4, 119,1, 118,2, 66,9, 55,0, 51,0,47,3, 45,3, 32,5, 30,6, 29,4, 28,7, 22,9, 20,0 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,72 min; (M+H+) 508,3.

♦Ejemplo 283

2-(4-(4-(Dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo, el ácido 3-hidroxibenzoico por ácido 4-hidroxibenzoico y la morfolina por hidrocloruro de dimetilamina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-(4-(4-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,42-7,37 (m, 4H), 6,99-6,96 (m, 4H), 5,24 (s, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 3,17-3,02 (m, 7H), 2,88-2,61 (m, 5H), 1,99-1,39 (m, 11 H)ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,2, 158,5,154,9, 154,5, 142,6, 130,8, 129,1, 126,3, 119,1, 117,9,70,8, 55,5, 54,9, 47,3,46,3, 39,7, 35,5, 29,6,25,3, 24,4, 19,4 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,89 min; (M+H+) 452,3.

Ejemplo 284

W,W-Dimetil-4-(4-(2-(3-(3-metilquinuclidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoxi)benzamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4-(4-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 283) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02-6,99 (m, 4H), 5,00 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,11 -3,04 (m, 6H), 2,78-2,62 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,72-1,68 (m, 1H), 1,62-1,60 (m, 6H), 1,49-1,46 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 1H) ppm. 13C RMN (125MHz, CDCls) 5 171,2, 158,4, 157,0, 155,3,142,4, 130,9, 129,1, 127.0. 119.4, 118,1,63,1,54,4, 52,0, 46,5, 46,2, 39,8, 35,5, 30,6, 30,6, 30,4, 24,9, 22,8, 22,1 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,22 min; (M+H+) 465,2.

Ejemplo 285

W,W-Dimetil-4-(4-(2-(3-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)fenoxi)benzamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4-(4-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 283) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,43-7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97-6,94 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,07-2,68 (m, 12H), 2,21 (m, 1H), 1,68-1,28 (m, 15H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 171,2, 158,5, 157.1, 155,1, 143,0, 130,7, 129,03 126,9, 119,243, 118,078, 58,253, 54,305, 52,771,48,292, 45,203, 39,738, 38,770, 36,243, 35,5, 30,8, 30,2, 26,1,23,9, 23,3 ppm. Pureza: >96% lCm S (214 & 254 nm) Lc Ms ; tiempo de retención: 1,23 min; (M+H+) 479,3.

♦Ejemplo 286

2-(4-(4-(Dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4-(4-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 283) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,43-7,38 (m, 4H), 7,02-6,98(m, 4H), 5,08 (s, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 3,11-2,75 (m, 12H), 2,09-1,55 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 171,2, 158,5, 154,9, 154,1, 142,7, 130,8, 129,1, 126,4, 119,0, 118,1,77,9, 54,8, 51,6, 48,1,45,0, 39,7, 35,5, 33,5, 30,3, 29,6,24,5, 21,9ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,73 min; (M+H+) 466,3.

♦Ejemplo 287

2-(4-(4-(Dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando la morfolina por hidrocloruro de dimetilamina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-(3-(3-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,16-2,33 (m, 12H), 1,96-1,36 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,8, 157,4, 156,6, 154,4, 149,6, 138,0, 129,9, 130,0, 121,5, 120,2, 119,4, 117,2, 117,1, 116,2, 71,0, 55,5, 55,1,47,3, 46,4, 39,5, 35,3, 29,5, 25,3, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,82 min; (M+H+) 452,3.

♦Ejemplo 288

2-(3-(3-(Dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(3-(3-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 287) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 7,34-7,28 (m, 2H), 7,18-7,10(m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 3,09-2,63 (m, 12H),2,03-1,18 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,8, 157,4, 156,5, 154,106, 149,7, 138,0, 129,8, 129,7, 124,8, 121,5, 120,2, 119,3, 117,2, 116,2, 78,1,55,0, 51,6, 48,1,45,0, 39,5, 35,3, 33,5, 30,4, 30,2, 29,5, 29,4, 24,6, 21,9 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención; 1,39 min; (M+H+) 466,3.

Ejemplo 289

W,W-Dimetil-3-(3-(2-(3-(3-metilquinuclidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoxi)benzamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(3-(3-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 287) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,93 6,91 (m, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,30 (s a, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,72-2,47 (m, 6H), 1,83-1,60 (m, 8H), 1,46-1,23 (m, 6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5170,8, 157,2, 157,0, 156,8, 149,5, 138,0, 130,2, 130,0, 121,6, 120,6, 119,6, 117,6, 117,1, 116,5, 63,4, 54,7, 52,1,46,5, 46,3, 39,5, 35,3, 30,7, 30,5, 30,0, 24,9, 23,0, 22,2 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,83 min; (M+H+) 465,4.

Ejemplo 290

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(3-(3-(dimetilcarbamoil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 287) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,37-7,31 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,91 -6,89 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,74 (m, 4H), 2,59-2,44 (m, 2H), 2,18-2,17 (m, 1H), 1,69-1,21 (m, 15H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170,8, 157,1, 157,1, 156,8, 149,5, 138,0, 130,2, 130,0, 121,7, 120,6, 119,6, 117,5, 117,2, 116,5, 58,6, 54,7, 52,8, 48,1,45 .3, 39,5, 39,4, 36,4, 35,3, 30,8, 29.8, 26,0, 24,3, 23,8 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,77 min; (M+H+) 479,4.

♦Ejemplo 291

2-(4-(4-(Metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo, el ácido 3-hidroxibenzoico por ácido 4-hidroxibenzoico y la morfolina por hidrocloruro de metilamina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-metil-2-(4-(4-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02-6,99 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,19-2,70(m, 9H), 1,97-1,38 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5167,6, 160,2, 154,6, 154,4, 142,8, 129,1, 128,8, 126,4, 119,3, 117,8, 71,0, 55,5, 54,9, 47,2, 46,3, 30,9, 29,6, 26.8, 25,3, 24,4, 19,5ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) Lc MS; tiempo de retención: 1,75 min; (M+H+) 438,3.

♦Ejemplo 292

2-(4-(4-(Metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4-(4-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 291) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 7,75-7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00-6,98 (m, 4H), 6,17 (s a, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,81-4,77 (m, 1H), 3,11-2,73 (m, 9H), 2,10-1,521(m, 13H) ppm. 13C RMN (125MHz, CDCla) 5 167,6, 160,2, 154,5, 143,0, 129,1, 128,7, 126,4, 119,3,117,8, 78,2, 54,8, 51,7, 48,2,45,0, 33,6, 30,6, 29,7,26,8, 24,8, 22,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,19 min; (M+1) 452,2.

Ejemplo 293

W-Metil-4-(4-(2-(3-(3-metilquinuclidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoxi)benzamida

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4-(4-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 291) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCI³) 5 7,77-7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53-7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06-7,00 (m, 4H), 6,15 (s a,

1H), 4,73 (s a, 1H), 4,12 (s a, 1H), 3,03-3,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,79-2,52 (m, 6H), 1,86-1,64 (m, 8H), 1,49-1,22 (m,

6H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 167,5, 159,9, 156,8, 155,3, 142,1, 129,4, 128,8, 127,2, 119,7, 118,0, 63,6,

54.5, 52,2, 46,5, 46,3, 30,8, 30,7, 30,3, 26,9, 24,9,23,0, 22,3 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,18 min; (M+1) 451,2.

Ejemplo 294

W-Met¡l-4-(4-(2-(3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)ure¡do)propan-2-¡l)fenox¡)benzam¡da

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4-(4-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 291) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H

RMN (500 MHz, CDCla) 57,77-7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07-7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

7,03-7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,17 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,03-3,02 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,95-2,83 (m, 4H),

2,58-2,38 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,75-1,51 (m, 10H), 1,42-1,19 (m, 5H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 167.5.159.8.156.8.155.5, 142,0, 129,5, 128,8, 127,2, 119,7, 118,1,58,7, 54,4, 52,8, 48,2, 45,4, 39,5, 36,5, 31,3, 29,8,

26,9, 26,0, 24,3, 23,8 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,19 min; (M+1) 465,2.

«Ejemplo 295

Carbamato de 2-(3-(3-(met¡lcarbamo¡l)fenox¡)fen¡l)propan-2-¡lo

Cambiando la morfolina por hidrocloruro de metilamina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-metil-2-(3-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico. Este producto intermedio y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSOds) 58,47 (s, 1H), 7,60-7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47-7,44 (m,2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15

7,09 (m, 2H), 6,98-6,83 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,98-2,37 (m, 9H), 1,76-1,24 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls)

5 167,9, 157,8, 156,2, 154,6, 149,1, 136,6, 129,9, 121,8, 121,2, 120,6, 117,7, 116,4, 115,7, 115,5,71,0,55,3, 47,2, 46,4,29,7,26,8, 25,3,24,4, 19,4 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,20 min; (M+H+) 438,2.

Ejemplo 296

W-Met¡l-3-(3-(2-(3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)ure¡do)propan-2-¡l)fenox¡)benzam¡da

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(3-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 295) y el Producto intermedio 1, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H

RMN (500 MHz, CDCls) 57,60-7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,13 (m,

5H), 6,90-6,88 (d, J =7,5 Hz, 1H), 4,78 (s a, 1H), 4,23 (s a, 1H), 2,95-2,94 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,69-2,32 (m, 6H), 1,95

(m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,24-1,18 (m, 1H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls)

5 167,8, 157,2, 156,9, 156,9, 149,4, 136,7, 130,2, 130,0, 122,4,121,8,120,9, 117,4,116,6, 116,2, 63,7, 54,8, 52,0,46,7,46,1,30,8, 30,3,29,8,26,9,24,7,22,9, 22,2 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención:

1,79 min; (M+H+) 451,3.

Ejemplo 297

W-Met¡l-3-(3-(2-(3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)ure¡do)propan-2-¡l)fenox¡)benzam¡da

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(3-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 295) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H

RMN (500 MHz, CDCls) 57,69-7,67 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 6,90-6,88

(dd, J = 8,0 & 2,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,91-2,81 (m, 7H), 2,48-2,18 (m, 2H), 1,76-1,49 (m, 9H), 1,37

1,22 (m, 7H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5167,7, 157,2, 156,9, 156,6, 149,3, 136,5, 130,3, 130,2, 122,9, 122,0, 120.5, 117,0, 117,0, 115,7, 58,4, 54,8, 52,8, 49,0, 44,7, 39,3, 36,4, 32,1, 28,7, 27,0, 26,4, 24,5, 23,8 ppm. Pur >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,74 min; (M+H+) 465,4.

«Ejemplo 298

2-(3-(3-(Met¡lcarbamo¡l)fenox¡)fen¡l)propan-2-¡lcarbamato de 1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(3-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 295) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H

RMN (500 MHz, CDCla) 5 7,55-7,54 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,19-6,78 (m, 6H), 5,10 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,04-2,70(m, 9H), 1,96-1,43 (m, 13H)ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 167,7, 158,0, 156,0, 154,3, 149,1, 136,4, 129,9, 121,7, 121,1, 120,7, 117,8, 116,8, 115,2, 78,2, 55,2, 51,5, 47,9, 44,9, 33,4,30,4, 29,8, 29,7, 26,8,24,6, 21,9ppm.

Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,77 min; (M+H+) 452,3.

♦Ejemplo 299

2-(4-(4-(P¡per¡d¡no-1-carbonil)fenox¡)fen¡l)propan-2-¡lcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo, el ácido 3-hidroxibenzoico por ácido 4-hidroxibenzoico y la morfolina por piperidina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-metil-2-(4-(4-(piperidino-1-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico. Este compuesto y el Producto intermedio 3 se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCI³) 57,39-7,37 (m, 4H), 7,00-6,97 (m, 4H), 5,11 (s, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 3,70-3,41 (m, 4H), 3,09-2,72 (m, ⁶H), 2,16 (m, 1H), 2,04-1,55 (m, 18H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 169,9, 158,4, 154,9, 154.2, 142,7, 131,0, 128,8, 126,4, 119,0, 118,1,78,4, 54,8, 51,7, 49,0,48,1,45,0, 43,3, 33,6,30,6, 29,6, 26,3, 25,9, 24,8, 24,6, 22,1 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,49 min; (M+H+) 506,3.

Ejemplo 300

1- (4-Met¡l-1-azab¡ciclo[3.2.2]nonan-4-¡l)-3-(2-(4-(4-(p¡per¡d¡no-1-carbon¡l)fenox¡)fen¡l)propan-2-¡l)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-metil-2-(4-(4-(piperidino-1-carbonil)fenoxi)fenil)propanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 299) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCl³) 57,48-7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,02-6,99 (m, 4H), 4,94 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,69-3,39 (m, 4H), 2,93-2,43 (m, ⁶H), 2,17 (m, 1H), 1,70-1,35 (m, 21H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 169,9, 158,2, 156,9, 155,6, 142,2, 131,2, 128,8, 127,0, 119,3, 118,3, 58,6, 54.4, 52,8,48,9, 48,2, 45,4, 43,0,39,4,36,5, 31,0, 30,0, 26,2, 26,0, 24,5, 24,3, 23,8 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,34 min; (M+H+) 519,3.

♦Ejemplo 301

2- (4-(4-(4,4-Difluoropiperidino-1-carbonil)fenoxi)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo, el ácido 3-hidroxibenzoico por ácido 4-hidroxibenzoico y la morfolina por 4,4-difluoropiperidina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-(4-(4-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico. Este compuesto y el Producto intermedio 3 se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,40-7,38 (m, 4H), 7,02-6,91 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 3,84-3,73 (m, 4H), 3,22-2,75 (m, ⁶H), 2,17-1,47 (m, 17H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5 170.2, 159,1, 154,6, 153,9, 142,8, 129,5, 129,0, 126,4, 121,5 (t, J=241 Hz), 119,2, 118,1,78,0, 54,9, 51,2, 47,7,45,1, 34.4, 33,0, 29,5, 23,7, 20,9 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,92 min; (M+H+) 542,4.

Ejemplo 302

1-(2-(4-(4-(4,4-D¡fluorop¡perid¡no-1-carbon¡l)fenox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-il)urea

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(4-(4-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 301) y el Producto intermedio 5, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 7,49-7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,38 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,01-6,99 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,82-3,71 (m, 4H), 2,95-2,52 (m, ⁶H), 2,20-1,97 (m, 5H), 1,74-1,23 (m, 15H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 170,2, 158,9, 156,9, 155,2, 142,6, 129,7, 129,0, 127,1, 121,4 (t, J=241 Hz), 119,5, 118,3,58,5, 54,4, 52,8, 48,3,45,2, 39,1, 36,4, 34,2, 31,0, 30,0, 26,1, 24,1, 23,6ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,84 min; (M+H+) 555,4.

Ejemplo 303

1-(2-(4-(4-(3,3-D¡fluoroazetid¡no-1-carbon¡l)fenox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-3-(4-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-il)urea

Cambiando el 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo por 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo, el ácido 3-hidroxibenzoico por ácido 4-hidroxibenzoico y la morfolina por hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 276 para preparar ácido 2-(4-(4-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)fenoxi)fenil)-2-metilpropanoico. Este compuesto y el Producto intermedio 5 se hicieron reaccionar según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,66-7,63 (m, 2H), 7,55 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06-7,01 (m, 4H), 4,56 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 3,08-2,76 (m, 5H), 2,31 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 11H), 1,44-1,27 (m, ⁶H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCIg) 5 187,9, 170,2, 160,4, 156,7, 154,9, 130,1, 127,2, 126,6, 119,9, 117,9, 115,3, 71,6,58,4, 54,4, 52,9, 48,6,45,0, 36,2, 31,1,30,0, 26,1, 23,0ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,30 min; (M+H+) 527,3.

Ejemplo 304

2-(4-(4-Fenilpiperacino-1-carbonil)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (6,10 g, 27,9 mmol) y trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol) a una solución agitada de 2-(4-bromofenil)propan-2-amina (1,00 g, 4,67 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (2-(4-bromofenil)propan-2-il)carbamato de ferc-butilo como un sólido amarillo claro (1,25 g, 85%). Se añadió una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (5,4 ml, 8,6 mmol) a una solución agitada y enfriada (-78°C) de este compuesto (1,80 g, 5,75 mmol) en tetrahidrofurano (320 ml). Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se burbujeó lentamente dióxido de carbono a través de la reacción durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla se dejó calentar hasta -10°C, se desactivó con la adición de agua y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó con la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 4-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)benzoico como un sólido blanco (1,20 g, 75%). Se añadieron carbonildiimidazol (1,05 g, 6,44 mmol) y, 1 hora más tarde, 1-fenilpiperacina (1,05 g, 6,44 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (1,20 g, 4,30 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se agitó durante 2 horas adicionales antes de diluir con acetato de etilo y lavar con, por orden, solución acuosa de ácido cítrico, agua y solución acuosa de carbonato sódico. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (2-(4-(4-fenilpiperacino-1-carbonil)fenil)propan-2-il)carbamato de ferc-butilo como un sólido blanco (1,23 g, 68%). Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución agitada de este compuesto (1,20 g, 2,84 mmol) en cloruro de metileno (8 ml). Después de 2 horas, la reacción se concentró y se repartió entre solución acuosa de hidróxido sódico 4 N y acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con extractos de acetato de etilo adicionales, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar (4-(2-aminopropan-2-il)fenil)(4-fenilpiperacin-1 -il)metanona como un sólido blanco (0,850 g, 93%). Se añadió tolueno (3 ml) a una suspensión agitada de este producto intermedio (0,200 g, 0,618 mmol) en agua (3 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml). La mezcla se enfrió (0°C) y se trató con, simultáneamente a lo largo de 1 hora, soluciones de trifosgeno (0,275 g, 0,928 mmol) en tolueno (3 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml). Después de las adiciones, la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales antes de que la capa de tolueno superior se retirara y se secara (Na2SO4). Al mismo tiempo, una solución agitada de quinuclidin-3-ol (0,200 g, 0,573 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,046 g, 1,15 mmol). Esta mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se añadió a la solución de isocianato en bruto en tolueno. La reacción se agitó durante la noche, se desactivo con la adición de una solución acuosa de cloruro amónico (10 ml) y se extrajo con cloroformo/isopropanol 4:1 (v/v). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice en fase inversa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,110 g, 37%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,48-7,42 (m, 4H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 3H), 5,18 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 3,94-3,64 (m, 4H), 3,20-2,71 (m, 9H), 2,32-1,86 (m, 3H), 1,68-1,42 (m, 9H) ppm. 13C RMN (125MHz, CDCla) 5 170,3, 154,5, 150,9, 148,9, 133,8, 129,2, 127,3, 125,0, 120,6, 116,7, 71,1, 55,6, 55,2, 49,7, 47,3, 46,4, 42,2,29,6, 25,4, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,25 min; (M+1) 477,2.

Ejemplo 305

W-(2-(4-(4-(Metilcarbamoil)fenoxi)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Cambiando el quinuclidin-3-ol por el Producto intermedio 3, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 304 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,47-7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43-7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 3H), 5,11 (s, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 3,94-3,65 (m, 4H), 3,25-2,76 (m, 10H), 2,07-1,55 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 170,4, 154,1, 150,9, 149,0, 133,7, 129,3, 127,3, 125,0, 120.6, 116,7, 78,4,55,1, 51,7, 50,0, 48,2,45,0, 42,2, 33,6, 30,6,29,7, 29,5, 24,8, 22,1 ppm. Pureza: >98% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,25 min; (M+H+) 491,2.

Ejemplo 306

1-(3-Etilquinuclidin-3-il)-3-(2-(4-(4-fenilpiperacino-1-carbonil)fenil)propan-2-il)urea

Cambiando el quinuclidin-3-ol por el Producto intermedio 2, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 304 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 57,52-7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43-7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 3H), 5,11 (s, 1H), 4,54 (s a, 1H), 3,94-3,63 (m, 4H), 3,27-3,13 (m, 4H), 2,77-2,69 (m, 6H), 2,03-1,80(m, 3H), 1,69-1,30 (m, 10H), 0,73 (t, J =7,0 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 170,2, 156,6, 150,8, 149,4,133,9, 129,3, 127,4, 125,6,120,7, 116,8, 62,9, 54,7, 49,7, 47,7,46,7, 46,6, 42,2, 30,5,28,1, 22.6, 22,3, 8,0 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,16 min; (M+H+) 504,3.

♦Ejemplo 307

2-(4-(6-(2-Metoxietoxi)piridin-3-il)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadieron 1-cloro-2-metoxietano (2,45 g, 26,0 mmol) y carbonato potásico (4,80 g, 34,7 mmol) a una solución agitada de 5-bromopiridin-2-ol (3,00 g, 17,2 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml). La reacción se calentó durante la noche a 90°C durante 8 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)piridina como un sólido amarillo claro (1,70 g, 43%). Este compuesto y 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para generar para proporcionar 2-(4-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,300 g, 7,50 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,800 g, 2,43 mmol) en agua/metanol 1:1 (v/v) (10 ml). Después de calentar a 88°C durante 2 horas, la reacción se concentró y se recogió en agua. La solución se acidificó (pH ~6) con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido amarillo (0,600 g, 78%). Este compuesto se usó sin purificación y se hizo reaccionar con quinuclidin-3-ol según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 5 7,63-7,61 (dd, J = 9,0 Hz & 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,57 (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,47-7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,66-6,64 (d, J =9,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,64-4,63 (m, 1H), 4,19 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,17-2,62 (m, 6H), 2,18-1,40(m, 11H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCls) 5161,9, 154,4, 146,0, 139,4, 136.3, 134,9, 125,8, 125,5,120,5, 119,2, 71,0, 70,4, 59,0, 55,6, 55,0, 50,0, 47,4, 46,4, 30,9, 29,6, 25,4, 24,6, 19,5ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,66 min; (M+H+) 440,3.

♦Ejemplo 308

2-(4-(5-(2-Metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadieron 1-cloro-2-metoxietano (3,30 g, 34,5 mmol), carbonato potásico (6,40 g, 46,0 mmol) y yoduro potásico (0,200 g, 1,20 mmol) a una solución agitada de 6-cloropiridin-3-ol (3,00 g, 23,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml). La reacción se calentó durante la noche a 100°C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-5-(2-metoxietoxi)piridina como un aceite amarillo (3,80 g, 88%). Se cargaron este compuesto (0,570 g, 3,00 mmol), 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,10 g, 3,60 mmol), carbonato potásico (1,20 g, 8,68 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,110 g, 0,150 mmol) y 1,4-dioxano/agua 5:1 (v/v) (3 ml) en un recipiente de reacción de microondas. La reacción se agitó y se calentó (130°C) bajo irradiación de microondas durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(4-(5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo como un sólido amarillo (0,520 g, 52%). Se añadió hidróxido sódico sólido (0,253 g, 6,32 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (0,520 g, 1,58 mmol) en una mezcla de agua (3 ml), metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se recogió en agua. La solución se acidificó (pH ~6) con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(4-(5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (0,500 g, 100%). Este compuesto se usó sin purificación y se hizo reaccionar con quinuclidin-3-ol según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,33-8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82-7,80(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57-7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41-7,40(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,13 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J =4,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,09-1,97 (m, 7H), 1,90-0,99 (m, 10H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 154,5, 154,0, 150,0, 147,1, 137,5, 137,4, 126,4, 125,1, 122,1, 120,6, 70,9, 67,8, 59.3, 55,6, 55,1, 47,4, 46,4, 29,7,29,5, 29,2, 25,4, 24,5, 19,5 ppm. Pureza: >96% (214 & 254nm) LCMS; tiempo de retención: 1,09 min; (M+H+) 440,2.

♦Ejemplo 309

2-(3-(5-(2-Metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilcarbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo por 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 304 para preparar ácido 2-(3-(5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico. Este compuesto se hizo reaccionar con quinuclidin-3-ol según el Procedimiento General I para generar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,41-8,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75-7,74 (d, J =11,5 Hz, 1H), 7,65-7,63 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,43 7,39 (m, 2H), 7,31 -7,29 (dd, J = 9,0 Hz & 3,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,21 (t, J =4,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,17-2,45 (m, 6H), 2,03-0,99 (m, 11H) ppm. 13C RMN (125MHz,CDCÍ3) 5 154,1, 150,4, 148,3, 147,5,139,2, 137,5, 128,7, 124,8,123,0, 122,2, 121,0, 70,9, 67,8, 59,3, 55,6, 55,4, 47,4, 46,4, 46,3, 29,5, 29,3, 25,4, 24,6, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,89 min; (M+H+) 440,3.

♦Ejemplo 310

2-(4-(5-(2-Metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando eÍ Procedimiento General I y Íos reaccionantes ácido 2-(4-(5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 308) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,40-8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89-7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64-7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,79-4,76 (m, 1H), 4,20 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J =4,4 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,07-2,71 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 2,03-1,52 (m, 12H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 154,3, 154.0, 150,1, 147,2, 137,5, 137,4, 126,3, 125,2,122,2, 120,6, 78,2, 70,9, 67,8, 59,3, 55,0, 51,7, 48,2, 45,1,33,6, 30,6, 29,4, 24,8, 22,2ppm. Pureza: >99% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,10 min; (m H+) 454,2.

♦Ejemplo 311

2-(3-(5-(2-Metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General I y los reaccionantes ácido 2-(3-(5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 309) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,41-8,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,65-7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 -7,40 (m, 2H), 7,31 -7,29 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,22 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,10-2,62 (m, 6H), 2,16-1,53 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 154,3, 154,1, 150,4, 147,6, 146,5, 139.1, 137,5, 128,7, 124,774, 123,056, 122,156, 120,914, 77,938, 70,896, 67,819, 59,309, 55,355, 51,605, 50,7, 48,1, 45.1, 33,5, 30,4, 29,4, 24,6, 22,0 ppm. Pureza: >96% (214 & 254 nm) lCm S; tiempo de retención: 0,94 min; (M+H+) 454.3.

♦Ejemplo 312

(2-(3-(6-(3-Metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 3,14 g, 78,4 mmol) a una solución agitada de 3-metoxi-1-propanol (5,0 ml, 52 mmol) en N,N-dimetilformamida (300 ml). Después de 2 horas, se añadió 3,6-dicloropiridacina (7,79 g, 52,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 3-cloro-6-(3-metoxipropoxi)piridacina como un aceite amarillo claro (8,05 g, 76%). Una suspensión agitada de este compuesto (1,77 g, 5,58 mmol), 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,77 g, 5,58 mmol) y carbonato potásico (4,90 g, 35,5 mmol) en N,N-dimetilformamida/agua 4:1 (v/v) (75 ml) se desoxigenó al burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante varios minutos. Se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,089 g, 0,127 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(3-(6-(3-metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo como un aceite incoloro (1,58 g, 87%). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,925 g, 22,0 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,58 g, 4,41 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (30 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (22 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(3-(6-(3-metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido incoloro (1,41 g, 97%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido de color canela claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,20-7,99 (m, 2H), 7,91-7,76 (m, 1H), 7,67-7,34 (m, 3H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,47-4,34 (m, 1H), 3,51 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,11-2,15 (m, 6H), 2,13-1,10 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 163,9, 154,8, 154,6, 149,0, 135,6, 128,6, 127,8, 125,8, 124,0, 122,8, 117,6, 70,0, 68,5, 64.1.57.9.55.3, 54,5, 46,9, 45,9, 29,4, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 97,8%, 98,7% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,76 min; (M+H+) 455,3.

♦Ejemplo 313

(2-(3-(6-(3-Metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3-(6-(3-metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 312) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,98-7,74 (m, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,64-4,48 (m, 3H), 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,01-2,36 (m, 6H), 2,04 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,97-1,28 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 163,9, 154,8, 154,3, 149,0, 135,6,128,5, 127,7, 125,8, 124,0, 122,8, 117,6, 77,1, 68,5, 64,1, 57,9, 54,4, 51,4, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,6, 28,6,24,7,22,2 ppm. Pureza: >99,9%, 99,5% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,76 min; (M+H+) 469,4.

Ejemplo 314

ft-(2-(3-(6-(3-Metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3-(6-(3-metoxipropoxi)piridacin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 312) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,21 (s a, 1H), 4,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,96-2,67 (m, 6H), 2,04 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 163,9, 155,4, 155,0, 150,4, 135,3, 128,3, 127,7, 125,9, 123,5, 122,8, 117,6, 68,5, 64,1, 57,9, 57,5, 54,8, 46.6, 45,9,41,5, 30,2, 28,6, 27,0 ppm. Pureza: >99,9%, 99,1% (210 & 254nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,70 min; (M+H+) 454,4.

♦Ejemplo 315

(2-(3-(5-(3-Metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)propan-2-il)carbamato de quinuclid in-3-ilo

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 2,02 g, 50,6 mmol) a una solución agitada de 3-metoxi-1 -propanol (3,2 ml, 34 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Después de 30 minutos, se añadió 2,5-dicloropiracina (5,03 g, 33,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-5-(3-metoxipropoxi)piracina como un aceite incoloro (4,47 g, 65%). Una suspensión agitada de este compuesto (1,00 g, 4,94 mmol), 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,73 g, 5,43 mmol) y carbonato potásico (4,78 g, 34,6 mmol) en N,N-dimetilformamida/agua 4:1 (v/v) (75 ml) se desoxigenó al burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante varios minutos. Se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,087 g, 0,124 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo como un aceite incoloro (1,37 g, 77%). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,800 g, 19,1 mmol) a una solución agitada de este compuesto (1,37 g, 3,81 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (25 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (19 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido incoloro (1,20 g, 95%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,36 (s a, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,49-7,32 (m, 2H), 4,44-4,35 (m, 3H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,06-2,23 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,19 (m, 10H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,9, 154,6, 149,1, 144,4, 137,5, 135,5, 134,2, 128,5,125,2, 123,3, 122,3, 70,1, 68,5, 63,5, 57,9, 55,4, 54,5, 46,9, 45,9, 29,5, 28,6, 25,2,24,2, 19,2 ppm. Pureza: >99,9%, 98,7% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,84 min; (M+H+) 455,4.

♦Ejemplo 316

(2-(3-(5-(3-Metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 315) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,40-8,33 (m, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,46-7,33 (m, 2H), 4,64-4,53 (s, 1H), 4,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,00-2,33 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,5 Hz, 2H), 1,95-1,26 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5158,8, 154,2, 149,0, 144,5, 137,5, 135,5, 134,2, 128,5, 125,2, 123,3, 122,4, 77,1,68,5, 63,5,57,9, 54,4, 51,4, 47,9,44,7, 33,5, 30,6, 29.7, 29,5, 28,6, 24,7, 22,2 ppm. Pureza: >99,9%, >99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 469,4.

Ejemplo 317

ft-(2-(3-(5-(3-Metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 315) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,19 (s a, 1H), 4,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,04-2,66 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 158,8, 155,4, 150,4, 144,7, 137,4, 135,3, 134,1, 128,3,125,2, 122,9, 122,4, 68,5, 63,5, 57,9,57,6, 54,8, 46,7, 45,9, 41,5, 30,2, 28,6, 27,0 ppm. Pureza: 95,4%, 97,7% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,78 min; (M+H+) 454,4.

♦Ejemplo 318

(2-(3-(6-Etoxipiridacin-3-il)fenil)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 3-metoxi-1-propanol por etanol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 312 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,17-8,02 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,65-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,54 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,45-4,33 (m, 1H), 3,12-2,18 (m, 6H), 2,05-1,10 (m, 14H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 163,9, 154,7, 154,6, 149,0, 135,6, 128,6, 127,7, 125,8, 124,0, 122,7, 117,6, 70.1, 62,7, 55,3,54,5, 46,9, 45,9, 29,4,25,2, 24,2, 19,2, 14,4 ppm. Pureza: >99,9%, 99,5% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,78 min; (M+H+) 411,3.

♦Ejemplo 319

(2-(3-(6-Etoxipiridacin-3-il)fenil)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el 3-metoxi-1 -propanol por etanol y el quinuclidin-3-ol por el Producto intermedio 3, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 312 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,60-7,37 (m, 3H), 7,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 4,54 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01-2,34 (m, 6H), 1,98-1,21 (m, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5163,9, 154,7, 154,2, 149,1, 135,6, 128,5, 127,7, 125,8, 123,9, 122,8, 117,5, 77,1, 62,7, 54,4, 51,4, 47,6, 44,7, 33,4, 30,6, 29.6.24.7.22.1, 14,4 ppm. Pureza: >99,9%, 99,4% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 425,3.

♦Ejemplo 320

(2-(4-(5-(3-Metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)propan-2-il)carbamato de quinuclid in-3-ilo

Cambiando el 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo por 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 315 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,55-4,30 (m, 3H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,08-2,24 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,19 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,8, 154,5, 148,9, 144,2, 137,3, 134,2,133,7, 125,5, 125,2, 70,0, 68,5, 63,4, 57,9, 55,4, 54,3, 46,9, 45,9, 29,3, 28,6, 25,2, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: >99,9%, >99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,86 min; (M+H+) 455,4.

♦Ejemplo 321

(2-(4-(5-(3-Metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo por 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y el quinuclidin-3-ol por el Producto intermedio 3, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 315 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s a, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,01-2,41 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,30 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 158,8, 154,2, 148,9, 144,2, 137,3, 134,2, 133,6, 125,4, 125,3, 77,1, 68,5, 63,4, 57,9, 54,2, 51,4, 47,7, 44,6, 33,4, 30,6, 29,5, 28,6, 24,7, 22,2 ppm. Pureza:

98,8%, >99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 469,4.

Ejemplo 322

W-(2-(4-(5-(3-Metoxipropoxi)piracin-2-il)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Cambiando el 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo por 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y el quinuclidin-3-ol por el Producto intermedio 6, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 315 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,39(t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,09-2,70 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,65-1,49(m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5158,7, 155,4, 150,3, 144,4, 137,2, 134,2, 133,1,125,3, 125,2, 68,5, 63,4, 57,9, 57,5, 54,6, 46,6, 46,0, 41,5, 30,1,28,6, 27,0 ppm. Pureza: >99,9%, >99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,80 min; (m H+) 454,4.

♦Ejemplo 323

(2-(3-(5-(3-Metoxipropoxi)pirimidin-2-il)fenil)propan-2-il)carbamato de quinuclid in-3-ilo

Se añadieron 1-bromo-3-metoxipropano (10,8 ml, 96,5 mmol) y carbonato potásico (12,26 g, 88,74 mmol) a una solución agitada de 2-cloropirimidin-5-ol (5,04 g, 38,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-cloro-5-(3-metoxipropoxi)pirimidina como un sólido blanco (4,90 g, 63%). Este compuesto y 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo se hicieron reaccionar según el Procedimiento General F para proporcionar 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,13 g, 26,9 mmol) a una solución agitada de este producto intermedio (1,93 g, 5,38 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (36 ml). Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (27 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico como un sólido incoloro (1,49 g, 84%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,63 (s a, 2H), 8,36 (s a, 1H), 8,15 8,09 (m, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 4,44-4,35 (m, 1H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,07-2,23 (m, 6H), 2,00 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93-1,21 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 156,4, 154,6, 151,4, 148,7, 144,0,136,7, 128,3, 126,3, 124,7, 123,5, 70,0, 68,2, 65,8, 58,0, 55,4, 54,4, 47,0, 45,9, 29,5, 28,8, 25,2, 24,2, 19,2 ppm. Pureza: 96,8%, 97,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 455,4.

♦Ejemplo 324

(2-(3-(5-(3-Metoxipropoxi)pirimidin-2-il)fenil)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(3-(5-(3-metoxipropoxi)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 323) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,63 (s, 2H), 8,34 (s a, 1H), 8,15-8,09 (m, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,63-4,53 (m, 1H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,99-2,32 (m, 6H), 2,01 (quin, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96-1,29 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 156,5, 154,2, 151,4, 148,7, 144,0,136,7, 128,2, 126,3, 124,6, 123,6, 77,1,68,2, 65,8, 58,0, 54,3,51,5, 47,7, 44,6, 33,4,30,6, 29,7, 29,4, 28,8, 24,7, 22,2 ppm.

Pureza: 96,8%, 98,2% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,80 min; (M+H+) 469,4.

Ejemplo 325

1-(3-Etilquinuclidin-3-il)-3-(4-(4-(2-metoxietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)urea

Se añadieron yoduro de cobre(I) (0,185 g, 0,973 mmol) y (2-metilbut-3-in-2-il)carbamato de ferc-butilo (2,14 g, 11,7 mmol) a una solución agitada de 1 -bromo-4-(2-metoxietil)benceno (2,09 g, 9,73 mmol) en diisopropilamina (10 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante varios minutos y a continuación se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,342 g, 0,487 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de un taco de Celite. La capa orgánica del filtrado se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar (4-(4-(2-metoxietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)carbamato de ferc-butilo como un aceite naranja (2,22 g, 72%). Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (20 ml) a una solución agitada de este compuesto (2,22 g, 6,99 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se repartió entre ácido clorhídrico 1 N y éter dietílico. La capa acuosa se acidificó (pH ~10) con la adición de hidróxido amónico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 4-(4-(2-metoxietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-amina como un aceite amarillo (1,07 g, 70%). Este compuesto y el Producto intermedio 2 se hicieron reaccionar según el Procedimiento General J para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,28-7,16 (m, 4H), 5,99 (s a, 1H), 5,75 (s a, 1H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77-2,50 (m, 6H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,86-1,66 (m, 2H), 1,66-1,47 (m, 7H), 1,44-1,20 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,8, 139,3, 131,0, 129,0, 120,5, 94,8, 79,3, 72,4, 62,7,57,8, 53,4, 46,6, 46,4,46,3, 35,1, 29,8, 29,8,27,8, 27,7, 22,5, 22,2, 8,0 ppm. Pureza: >99,9%, >99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,86 min; (M+H+) 398,5.

Ejemplo 326

1-(4-(4-(2-Metox¡et¡l)fenil)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)-3-(3-prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Usando el Procedimiento General J y los reaccionantes 4-(4-(2-metoxietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-amina (preparado como se describe en el Ejemplo 325) y el Producto intermedio 17, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,27-7,16 (m, 4H), 5,95 (s a, 1H), 5,73 (s a, 1H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2,76-2,50 (m, 6H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,91-1,66 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 7H), 1,43-1,09 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 156,8, 139,3, 131,0, 128,9, 120,5, 94,8, 79,3, 72,4, 63,1, 57,8, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,9, 35,1, 29,8, 29,7, 28,2, 22,6, 22,3, 16,7, 14,6 ppm. Pureza: >99,9%, >99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,91 min; (M+H+) 412,6.

Ejemplo 327

1-(3-Et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(4-(metox¡met¡l)fen¡l)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)urea

Cambiando el 1 -bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1 -bromo-4-(metoximetil)benceno, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,49-7,15 (m, 4H), 5,99 (s a, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,84-2,55 (m, 6H), 2,02-1,85 (m, 2H), 1,85-1,63 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 7H), 1,45-1,19 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 156,8, 138,3, 131.0, 127,5, 121,9, 95,2, 79,2, 73,1, 62,8, 57,6, 53,4, 46,6, 46,4, 46,3, 29,8, 29,7, 27,8, 27,7, 22,6, 22,2, 8,0 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,82 min; (M+H+) 384,5.

Ejemplo 328

1-(4-(4-(Metox¡met¡l)fen¡l)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)-3-(3-prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-(metoximetil)benceno y el Producto intermedio 2 por Producto intermedio 17, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,40-7,19 (m, 4H), 5,96 (s a, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,80-2,52 (m, 6H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,64-1,44 (m, 7H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,31 -1.09 (m, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 156,8, 138,3, 131,0, 127,5, 121,9, 95,2, 79.2, 73,1, 63,1,57,5, 53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,9, 29,8, 29,7, 28,2, 22,6, 22,3, 16,7, 14,6 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 398,5.

Ejemplo 329

(4-(4-(2-Metox¡etox¡)fen¡l)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno y el Producto intermedio 2 por quinuclidin-3-ol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,35 (s a, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,63-4,51 (s, 1H), 4,13-4,05 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,77-2,41 (m, 5H), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,64-1,40 (m, 8H), 1,36-1,24 (m, 1H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5158,2, 148,8, 132,7, 129,9, 114,7, 114,6,92,7,79,4, 70.2, 67,0, 58,1, 55,5, 46,9, 46,8, 46,0, 29,4, 25,3, 24,2, 19,3 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,76 min; (M+H+) 387,5.

Ejemplo 330

1-(4-(4-(2-Metox¡etox¡)fen¡l)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)-3-(3-prop¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno y el Producto intermedio 2 por Producto intermedio 17, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,93 (s a, 1H), 5,71 (s a, 1H), 4,19-3,97 (m, 2H), 3,80-3,58 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,83-2,50 (m, 6H), 1,99-1,45 (m, 11H), 1,45-1,07 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 158,2, 156,8, 132,6, 114,9, 114,6, 93,7, 79,2, 70,3, 67,0, 63.0, 58,1,53,3, 46,6, 46,4, 46,3, 37,8,29,9,29,8,28,2,22,6,22,2, 16,7, 14,6 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 478,6.

Ejemplo 331

(4-(4-(3-Metoxipropoxi)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-(3-metoxipropoxi)benceno y el Producto intermedio 2 por quinuclidin-3-ol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,35 (s, 1H), 7,29-7,18 (m, 2H), 6,95-6,76 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,1-2,99 (m, 1H), 2,76-2,43 (m, 5H), 1,97-1,72 (m, 4H), 1,63-1,40 (m, 8H), 1,35-1,25 (m, 1H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5158,3, 158,3, 132,7, 132,6, 114,6, 114,6,92,7, 79,4, 68,4, 64,7, 57,9, 55,5, 46,9,46,8,45,9,29,5,28,8, 25,3,24,2, 19,3 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 401,5.

Ejemplo 332

1-(3-Etilquinuclidin-3-il)-3-(2-metil-4-(4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)fenil)but-3-in-2-il)urea

Cambiando el 1 -bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 3-(((4-bromobencil)oxi)metil)piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 215), se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,72-8,36 (m, 2H), 7,89-7,65 (m, 1H), 7,59-7,07 (m, 5H), 6,08 (s a, 1H), 5,89 (s a, 1H), 4,56 (s a, 4H), 2,94-2,37 (m, 6H), 2,15-1,12 (m, 13H), 0,74 (s a, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 156.8, 148,9, 148,8, 138,1, 135,4, 133,7, 131,1, 127,6, 123,5, 122,0,95,3, 79,2, 71,2, 69,1,62,1,53,4, 46,6, 46,2,46,0, 29.8, 29,7, 27,7, 27,5, 22,0, 21,7, 7,9 ppm. Pureza: 99,9%, 99,6% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,61 min; ((M+2H+)/2) 231,4.

Ejemplo 333

1-(2-Metil-4-(4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)fenil)but-3-in-2-il)-3-(3-propilquinuclidin-3-il)urea

Cambiando el 1 -bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 3-(((4-bromobencil)oxi)metil)piridina (preparado como se describe en el Ejemplo 215) y el Producto intermedio 2 por el Producto intermedio 17, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,79-8,38 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,10 (m, 5H), 6,04 (s a, 1H), 5,84 (s a, 1H), 4,56 (s a, 4H), 2,94-2,47 (m, 6H), 2,06-1,00 (m, 15H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 156,9, 148,9,148,8, 138,1, 135,4, 133,6,131,1, 127,5, 123,5, 122,0, 95,3, 79,2, 71,2, 69,1,62,7, 53,2, 46,6, 46,3,46,2, 37,8, 29,8, 29,7,28,1,22,3, 22,0, 16,6, 14,5 ppm. Pureza: 99,9%, 99,9% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,67 min; (M+H+) 475,5.

Ejemplo 334

(4-(4-((3,3-Dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benceno (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 2 por quinuclidin-3-ol, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (s a, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,80-2,50 (m, 5H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,65-1,43 (m, 8H), 1,43-1,27 (m, 3H), 0,81 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 154,5, 138,0, 132,0, 128,0, 128,0, 98,1,78,4, 70,3, 55,3, 51,3, 46,8, 46,8, 45,9, 35,4, 29,8, 29,1, 28,6, 25,2, 24,0, 19,1 ppm. Pureza: 90,0%, 99,6% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,95 min; (M+1) 461.

Ejemplo 335

(4-(4-((3,3-Dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benceno (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 2 por el Producto intermedio 3, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (s a, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,98-2,62 (m, 6H), 2,01-1,50 (m, 12H), 1,47-1,33 (m, 3H), 0,81 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 154,2, 138,0, 132,0,128,0, 128,0, 98,2, 78,4, 77,6, 51,4, 51,3, 47,7, 46,7, 44,6, 35,5, 33,4, 30,6, 29,8, 29,2, 28,6, 24,6, 22,1 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,96 min; (M+1) 475.

Ejemplo 336

1-(4-(4-((3,3-Dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)urea

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benceno (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 2 por el Producto intermedio 5, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 6H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,88-1,64 (m, 3H), 1,62-1,42 (m, 8H), 1,42-1,25 (m, 6H), 0,81 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,7, 137,8, 131,9, 128,3,128,0, 99,5,78,1, 57,3, 52,7, 51,3, 48,0, 46,4, 44,9, 38,9, 36,2, 35,4, 29,8, 29,7, 29,5, 28,6, 26,1, 24,1,23,7 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,94 min; (M+1) 488.

Ejemplo 337

1-(4-(4-((3,3-D¡met¡lbut¡l)sulfon¡l)fenil)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benceno (preparado como se describe en el Ejemplo 245) y el Producto intermedio 2 por el Producto intermedio 1, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,75-2,56 (m, 6H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,81-1,51 (m, 8H), 1,45-1,33 (m, 7H), 0,81 (s, 9H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,7, 137,9, 131,9, 128,3, 128,0, 99,4, 78,1, 63,4,51,3, 50,9, 46,5, 46,2, 46,0, 35,4, 30,4, 29,6,29,5, 28,6, 25,0, 22,9,22,2ppm. Pureza: 97,8%, 99,2% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,93 min; (M+1) 474.

Ejemplo 338

1-(4-(4-((3,3-D¡met¡lbut¡l)sulfon¡l)fen¡l)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)-3-(3-et¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Cambiando el 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno por 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benceno (preparado como se describe en el Ejemplo 245), se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,76-2,53 (m, 6H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,65-1,49 (m, 7H), 1,42-1,20 (m, 4H), 0,81 (s, 9H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5156,7, 137,9, 131,9, 128,2, 128,0, 99,4,78,1, 62.8, 53,5, 51,3, 46,5, 46,4, 46,3,35,4, 29,8, 29,6, 29,5,28,6, 27,8, 27,7, 22,6,22,3, 8,0 ppm. Pureza: 97,5%, 98,3% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,96 min; (M+1) 488.

Ejemplo 339

1- (4-(4-(1-Metox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)fen¡l)-2-met¡lbut-3-¡n-2-¡l)-3-(3-met¡lqu¡nucl¡d¡n-3-¡l)urea

Se añadió una solución de 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de etilo (11,25 g, 41,47 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml), gota a gota a lo largo de 15 minutos, a una suspensión agitada y enfriada (0°C) de hidruro de litio y aluminio (1,81 g, 47,7 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La reacción se agitó en frió durante 1 hora antes de desactivar con la adición lenta de acetato de etilo (~15 ml). Después de otros 30 minutos, la reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 2-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol como un sólido blanco (9,50 g, 100%). Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,402 g, 10,1 mmol) a una solución agitada del alcohol en bruto (1,92 g, 8,38 mmol) en W,W-dimetilformamida (17 ml). Después de 20 minutos, se añadió yodometano (0,70 ml, 10,9 mmol), gota a gota, a través de una jeringa. La reacción se agitó durante la noche, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 1-bromo-4-(1-metoxi-2- metilpropan-2-il)benceno como un aceite incoloro (1,26 g, 62%). Cambiando el 1 -bromo-4-(2-metoxietil)benceno por este producto intermedio y el Producto intermedio 2 por el Producto intermedio 1, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 325 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,82-2,57 (m, 6H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,47-1,18 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 156,7, 147,6, 130,7, 126,2, 120,2, 94,7, 81,6, 79,3, 63,2, 58,6, 50,8, 46,6, 46,1, 45,9, 38,8, 30,4, 29,8, 29.8, 25,8, 25,0, 22,7, 22,1 ppm. Pureza: 100%, 99,5% (210& 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,94 min; (M+H+) 412,5.

♦Ejemplo 340

(2-(2-(4-(3-Metox¡propox¡)fen¡l)t¡azol-4-¡l)-propan-2-¡l)carbamato de qu¡nucl¡d¡n-3-¡lo

Se añadió 4-cloroacetoacetato de etilo (8,1 ml, 60 mmol) a una suspensión agitada de 4-metoxitiobenzamida (9,99 g, 59,7 mmol) en etanol (75 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas antes de enfriar, añadiendo 4-cloroacetoacetato de etilo adicional (0,81 ml, 6,0 mmol) y volviendo a reflujo. Después de 4 horas más de calentamiento, la reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se combinó con extractos de acetato de etilo adicionales, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(2-(4-metoxifenil)tiazol-4-il)acetato de etilo como un aceite ámbar claro (14,51 g, 87%). Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 6,27 g, 157 mmol), en porciones a lo largo de 15 minutos, a una solución agitada de este compuesto (14,48 g, 52,2 mmol) en W,W-dimetilformamida (125 ml). La suspensión roja resultante se enfrió (0°C) y se trató, gota a gota a lo largo de 10 minutos, con yodometano (9,80 ml, 157 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se dejó agitar 4 horas antes de concentrar y repartir el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces más con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(2-(4-metoxifenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoato de etilo como un aceite ámbar claro (14,12 g, 89%). Se añadió tribromuro de boro (11,0 ml, 116 mmol), gota a gota a lo largo de 5 minutos, a una solución agitada de este producto intermedio (14,12 g, 46,24 mmol) en cloruro de metileno (250 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se desactivó mediante la adición lenta de metanol (~20 ml) y a continuación se concentró. El residuo se recogió en metanol (250 ml) y ácido sulfúrico concentrado (7,0 ml). La solución agitada se calentó a reflujo durante 2 horas, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se combinó con un segundo extracto en acetato de etilo de la capa acuosa, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 2-(2-(4-hidroxifenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoato de metilo como un sólido blanco (12,56 g, 98%). Se añadieron el producto intermedio fenólico (2,00 g, 7,21 mmol) y carbonato potásico (1,25 g, 9,04 mmol) a una solución agitada de 1-bromo-3-metoxipropano (1,66 g, 10,8 mmol) en acetona (30 ml). La mezcla se calentó durante la noche a reflujo, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoato de metilo como una goma ámbar tenue (2,47 g, 98%). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,47 g, 35,0 mmol) a una solución agitada de este compuesto (2,45 g, 7,01 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (45 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (2,19 g, 93%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blando ámbar tenue. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,24 (s a, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,09-2,26 (m, 6H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,91-1,03 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 165,8, 162,4, 160,0, 154,6, 127,5, 126,1, 114,9, 112,1,70,1,68,4, 64,8, 57,9, 55,4, 53,5, 46,9,45,9, 28,9, 28,3, 25,2,24,2, 19,2ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,87 min; (M+H+) 460.

♦Ejemplo 341

(2-(2-(4-(3-Metoxipropoxi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 340) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,00-2,51 (m, 6H), 2,03-1,30 (m, 15H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 5 165,7, 163,0, 160,0, 154,3, 127,5,126,2, 114,9, 112,1,77,1, 68,4, 64,8, 57,9, 53,4, 51,4, 47,7, 44,7, 33,4, 30,6, 28,9, 28,3, 24,7, 22,1 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,88 min; (M+H+) 474.

Ejemplo 342

W-(2-(2-(4-(3-Metoxipropoxi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(2-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 340) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 57,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54-3,44 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,95-2,74 (m, 6H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,69-1,53 (m, 8H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) 5165,4, 164,2, 160,0, 155,6,127,4, 126,2, 114,9, 111,6, 68,4, 64,8, 57,9, 57,5, 54,0, 46,9, 45,9, 41,3, 28,9, 28,8, 26,9 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,82 min; (M+H+) 459.

♦Ejemplo 343

(2-(2-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclid in-3-ilo

Se añadieron 2-(2-(4-hidroxifenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoato de metilo (preparado como se describe en el Ejemplo 185; 2,00 g, 7,21 mmol) y carbonato potásico (1,56 g, 11,3 mmol) a una solución agitada de 2-bromoetil-metil-éter (1,88 g, 13,5 mmol) en acetona. Después de calentar a reflujo durante la noche, la mezcla se trató con 2-bromoetilmetil-éter (1,88 g, 13.5 mmol) y carbonato potásico (1,56 g, 11,3 mmol) adicionales. La reacción se calentó a reflujo durante una segunda noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoato de metilo como un sólido blanco (2,71 g, 90%). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,70 g, 40,5 mmol) a una solución agitada de este compuesto (2,71 g, 8,08 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (50 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (41 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoico como un sólido blanco (2,57 g, 99%). Este compuesto y quinuclidin-3-ol se hicieron reaccionar según el Procedimiento General H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido ámbar claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,24 (s a, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,19 4,12 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,11-2,87 (m, 1H), 2,86-2,19 (m, 5H), 1,92-1,16 (m, 11H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 165,7, 162,9, 159,9, 154,6, 127,5,126,2, 114,9, 112,2, 70,3, 70,1,67,1,58,2, 55,4, 53,5, 46,9, 45,9, 28,3, 25,2, 24,3, 19,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLc MS; tiempo de retención: 0,85 min; (M+H+) 446.

«Ejemplo 344

(2-(2-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)carbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 343) y el Producto intermedio 3, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,21 (s a, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,00-2,50 (m, 6H), 1,99-1,25 (m, 13H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5165,7, 163,0, 159,9, 154,3, 127,5, 126,2, 114,9, 112,1,77,1,70,3, 67,1,58,2, 53,4, 51,4, 47,6, 44,7, 33,4, 30,6, 28,3, 24,7, 22,1 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLc MS; tiempo de retención: 0,86 min; (M+H+) 460.

Ejemplo 345

W-(2-(2-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida

Usando el Procedimiento General H y los reaccionantes ácido 2-(2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoico (preparado como se describe en el Ejemplo 343) y el Producto intermedio 6, se preparó el compuesto del epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,20-4,10 (m, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,96-2,73 (m, 6H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 8H) ppm.

13C RMN (100 MHz, DMSO-afe) 5 165,4, 164,2, 159,9, 155,6, 127,4,126,3, 114,9, 111,7, 70,3, 67,1, 58,2, 57,5, 54,0, 46,9, 45,9, 41,2, 28,8, 26,8 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,79 min; (M+H+) 445.

«Ejemplo 346

2-(5-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato de quinuclid in-3-ilo

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 5-bromopicolinonitrilo y 2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se preparó 5-(4-(2-metoxietoxi)fenil)picolinonitrilo. Se cargó tricloruro de cerio (8,05, 21,6 mmol) en un matraz y se secó al calentar (170°C) bajo vacío durante 3 horas. El sólido se recogió en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La suspensión se enfrió hasta -78°C y se trató, gota a gota, con una solución 3,0 M de metil-litio en éter dietílico (7,2 ml, 21,6 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora antes de añadir una solución del borato de arilo anterior (1,83 g, 7,20 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se mantuvo a -78°C durante 2 horas y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. En este momento, la reacción se desactivó mediante la adición de hidróxido amónico acuoso (10 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando eluyente de acetato de etilo para proporcionar 2-(5-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-amina como un sólido amarillo (0,800 g, 39%). Se añadió tolueno (10 ml) a una suspensión agitada de este producto intermedio (0,500 g, 1,75 mmol) en agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,44 ml). La mezcla se enfrió (0°C) y se trató con, simultáneamente a lo largo de 1 hora, soluciones de trifosgeno (0,776 g, 2,62 mmol) en tolueno (10 ml) y bicarbonato sódico (2,2 g, 26 mmol) en agua (20 ml). Después de las adiciones, la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales antes de que la capa de tolueno superior se retirara y se secara (Na2SO4). Al mismo tiempo, una solución agitada de quinuclidin-3-ol (0,445 g, 3,64 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,154 g, 3,85 mmol). Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación se añadió a la solución de isocianato en bruto en tolueno. La reacción se agitó durante 10 minutos, se desactivó con la adición de salmuera (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice en fase inversa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (0,100 g, 13%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,70-8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45-7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (s a, 1H), 4,68-4,66 (m, 1H), 4,16 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,19-2,70 (m, 6H), 2,15-1,89 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,73-1,36 (m, 3H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCI³) 5162,7, 158,9, 154,9, 145,9,134,8, 134,3, 130,1, 128,1,119,2, 115,2, 71,0, 70,8, 67,4, 59,2, 55,9, 55,7, 47,4, 46,5, 46,4, 27,9, 25.4, 24,6, 19,5 ppm. Pureza: >99% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,32 min; (M+H+) 440,2.

♦Ejemplo 347

2-(5-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo

Cambiando el quinucIidin-3-oI por el Producto intermedio 3, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 346 para preparar el compuesto del epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,71 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,18 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,12-2,76 (m, 6H), 2,35-1,43 (m, 13H) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 162,7, 158,9,154,6, 145,9, 134,9, 134,3, 130,1, 128,1, 119,2, 115,2,77,9,71,0, 67,4, 59,2, 56,0, 51,6, 48,1,45,0, 33,5, 30.4, 29,7, 28,0, 24,7, 22,0 ppm. Pureza: >97% (214 & 254 nm) LCMS; tiempo de retención: 1,02 min; (M+H+) 454,2.

♦Ejemplo 348

2-(5-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo (enantiómero A individual)

Usando el Procedimiento General F y los reaccionantes 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo fOrg. Lett.

2005, 7(21), 4585-4588) y ácido 4-(2-metoxietoxi)fenilborónico, se preparó 2-(5-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (2,68 g, 63,9 mmol) a una solución agitada de este compuesto (7,00 g, 21,3 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua 1:1:1 (v/v/v) (135 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 1,04 N (61,4 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 2-(5-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)-2-metilpropanoico como un sólido blancuzco (5,90 g, 88%). Este compuesto y el Producto intermedio 15 se hicieron reaccionar según el Procedimiento Genera1H para generar el compuesto del epígrafe como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (s a, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,69-4,57 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,00-242 (m, 6H), 1,98-1,33 (m, 13H) ppm.

13CRMN (100 MHz, DMSO-afe) 5163,9, 158,5, 154,2, 145,4, 134,0,132,8, 129,4, 127,8, 119,0, 115,1,77,2, 70,4, 67,0, 58,2, 56,1,51,4, 47,8, 44,6, 33,5, 30,6, 28,2, 24,7, 22,2 ppm. Pureza: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,65 min; (M+H+) 454,4.

♦Ejemplo 349

2-(5-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilo (enantiómero B individual)

Cambiando el Producto intermedio 15 por el Producto intermedio 16, se usó la secuencia de reacción esbozada en el Ejemplo 348 para preparar el compuesto del epígrafe. Los datos de NMR se ajustaban a los del Ejemplo 348. Pureza: 100%, 99,4% (210 y 254 nm) UPLCMS; tiempo de retención: 0,65 min; (M+H+) 454,4.

Ejemplo 350

Se midió la inhibición de la actividad de glucosilceramida sintasa para ciertos compuestos de los ejemplos precedentes con 1) un ensayo microsómico que mide directamente la conversión de ceramida en glucosilceramida mediante HPLC y 2) un segundo ensayo fenotípico basado en células que comprueba la expresión en la superficie celular del lípido derivado GM3 mediante inmunofluorescencia mediada por anticuerpo. El ensayo basado en células se realizó en dos tipos de células diferentes, B16 y C32. También se valoró la viabilidad celular en el segundo ensayo basado en células.

Los resultados de estos ensayos se indican en la Tabla 1 posterior. El "Número de Compuesto" en la tabla corresponde al compuesto divulgado en el Ejemplo del mismo número. Los resultados del ensayo microsómico se expresan como "IC50 GCS", que representa la concentración del compuesto que provoca 50% de inhibición de la actividad de glucosilceramida sintasa. Los resultados de los ensayos basados en células (realizados en dos sistemas celulares diferentes, a saber melanoma de ratón B16 o células de melanoma humano C32) se expresan como "IC50 GM3 B16" o "IC50 GM3 C32" para el ensayo de B16 y el ensayo de C32, respectivamente. Estos valores representan la concentración del compuesto que provoca 50% de inhibición de la expresión de GM3 sobre la superficie celular. Los resultados de los ensayos de viabilidad se expresan como "Viabilidad, IC50 B16" o "Viabilidad, IC50 C32", respectivamente. Estos valores representan la concentración del compuesto que provoca 50% de muerte celular. Valores mayores de 10 representan una falta de muerte celular.

ir> CD CM

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Ejemplo 351

Los ratones homocigóticos para la mutación Nek8jck desarrollan nefropatía poliquística ("ratones jck"). La histología revela que los riñones de algunas crías de 3 días de edad procedentes de padres heterocigóticos tenían pequeños quistes aislados recubiertos por células epidérmicas cuboidales, y las crías de 15 días de edad tenían quistes recubiertos por epitelios aplanados. La enfermedad es progresiva pero no evidente por palpación renal hasta al menos de 4 a 5 semanas de edad. Los homocigotos generalmente permanecen activos hasta poco antes de la muerte y habitualmente mueren entre 20 y 25 semanas de edad. Las hembras homocigóticas son fértiles pero no cuidan coherentemente de sus camadas; los machos homocigóticos son fértiles pero se presenta una disminución de la fertilidad después de las 15 semanas de edad. No se encuentran anormalidades histológicas en el hígado, el bazo o el páncreas. (Atala y cols., 1993).

Para evaluar los efectos de un inhibidor de GCS sobre la nefropatía poliquística, se administró el Compuesto 156, (S)-(2-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo, en el alimento de ratones jck en dosis de 15, 30 y 50 mg/kg. Un segundo compuesto, (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo (posteriormente en la presente "GZ 161"), se administró en el alimento de ratones jck en una dosis de 60 mg/kg.

La administración del compuesto se inició entre las 3 y 4 semanas de edad, y continuó hasta que los ratones se sacrificaban a las 9 semanas de edad. El efecto de los compuestos sobre el fenotipo patológico se evaluó mediante la medida del peso corporal, el nitrógeno de urea en sangre ("BUN") y GL1 sérica. También se midieron efectos adicionales sobre el peso renal/corporal (K/BW), el volumen de los quistes, BUN, GL1 renal y GL1 sérica en el momento del final de vida del estudio.

Según se demuestra en la Figura 3, el Compuesto 156 provocaba una inhibición dependiente de la dosis de GL1 que está asociada con una reducción del crecimiento quístico y una conservación de la función renal. Las reducciones dependientes de la dosis se proporcionan gráficamente así como numéricamente, en donde los porcentajes expresados son las reducciones porcentuales en los niveles de GL1 en comparación con los grupos de control con vehículo. La Figura 3 muestra las medidas de peso corporal entre el grupo de control con vehículo, los grupos con las tres dosis de Compuesto 156 probados y el grupo de GZ 161, en donde las dosis de 30 mg/kg y 50 mg/kg de Compuesto 156 son estadísticamente diferentes del grupo de control con vehículo. La Figura 3 también muestra las medidas de peso renal a corporal entre el grupo de control con vehículo, los grupos con tres dosis de Compuesto 156 probados y el grupo de GZ 161, en donde todos los grupos de Compuesto 156 y los grupos de GZ 161 son estadísticamente diferentes del grupo de control con vehículo. La Figura 3 también muestra el volumen de quistes y las medidas de BUN entre el grupo de control con vehículo, las tres dosis de Compuesto 156 probadas y el grupo de GZ 161, en donde todos los grupos de GZ 406 y los grupos de Compuesto 156 son estadísticamente diferentes del grupo de control con vehículo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para el uso en el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento lisosómico en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, y opcionalmente que comprende además la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima lisosómica,

en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

n es 1 o 2;

m es 1;

p es 1;

t es 0 o 1;

y es 1;

z es 0 o 1;

E es O;

X1 es CR1;

X2 es O;

X3 es -NH;

X4 es un enlace directo o CR4R5;

X5 es un enlace directo u O;

R1 es H o alquilo (C¹-C⁶);

R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo (C¹-C⁶), o tomados junto con el carbono al que están ligados forman un anillo de espiro-cicloalquilo (C³-C¹⁰);

R6 es -H o alquilo (C¹-C⁶);

A1 es arilo (C⁶-C¹²) o heteroarilo (C²-C⁹), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo; alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido con de uno a tres halo; alcoxi (C¹-C⁶); y -OH; y A2 es arilo (C⁶-C¹²) o heteroarilo (C²-C⁹), sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: heterocicloalquilo (C²-C⁹); R8R9N-CO- en donde R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) o R8 y R9 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un grupo heterocicloalquilo (C²-C⁹) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo; alquil(C¹-C⁶)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi (C¹-C⁶) y cicloalquilo (C³-C¹⁰); alquilo (C¹-C⁶) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C¹-C⁶), alcoxi(C¹-C⁶)-alcoxi(C¹-C⁶), heterocicloalquilo (C²-C⁹), y heteroarilo (C²-C⁹); y alquiloxi (C¹-C⁶) sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, alcoxi (C¹-C⁶), heterocicloalquilo (C²-C⁹) y heteroarilo (C2-C9).

2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde n es 1; t es 0; y es 1 y z es 1.

3. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R6 es H.

4. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es hidrógeno o metilo.

5. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X4 es CR4R5 en donde R4 y R5 son cada uno independientemente metilo.

6. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad de almacenamiento lisosómico resulta de un defecto en la ruta de los glicoesfingolípidos, p. ej. en donde la enfermedad de almacenamiento lisosómico se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, gangliosidosis Gm¹, deficiencia en el activador Gm², enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff, especialmente en donde la enfermedad de almacenamiento lisosómico es enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher tipo 2 o enfermedad de Gaucher tipo 3.

8. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la enzima lisosómica se selecciona del grupo que consiste en glucocerebrosidasa, alfa-galactosidasa A, hexosaminidasa A, hexosaminidasa B y gangliósido GM¹-p-galactosidasa, especialmente en donde la enzima lisosómica es alfa-galactosidasa A o glucocerebrosidasa.

9. Un compuesto para el uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de enfermedades quísticas, p. ej.. en donde la enfermedad quística es nefropatía quística, opcionalmente seleccionada de nefropatía quística adquirida (ARCD), enfermedad quística asociada a diálisis, nefropatía poliquística dominante autosómica (ADPKD), nefropatía poliquística recesiva autosómica (ARPKD), riñón multiquístico congénito (CMK), riñón displásico multiquístico, nefropatía terminal (ESRD), espongiosis medular renal (MSK), complejo de nefronoftisis-nefropatía quística medular (NMCD), complejo de nefronoftisis-enfermedad quística medular urémica, nefronoftisis juvenil, enfermedad quística medular, carcinoma de células renales (RCC), esclerosis tuberosa (TS) y síndrome de von Hippel-Lindau (VHLS), en donde dicho compuesto es (S)-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo o (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)carbamato de quinuclidin-3-ilo, o un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

n es 1 o 2;

m es 1;

p es 1;

t es 0 o 1;

y es 1;

z es 1;

E es O;

X1 es CR1;

X2 es O;

X3 es -NH;

X4 es CR4R5;

X5 es un enlace directo u O;

R1 es H o alquilo (C¹-C⁶);

R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo (C¹-C⁶), o tomados junto con el carbono al que están ligados forman un anillo de espiro-cicloalquilo(C3-C10);

R6 es -H o alquilo (C¹-C⁶);

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde n es 1; t es 0; y es 1 y z es 1.

12. Un compuesto según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, donde R1 es hidrógeno o metilo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde X4 es CR4R5 en donde R4 y R5 son cada uno independientemente metilo.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde X4 es CR4R5 en donde R4 y R5 se toman junto con el carbono al que están ligados para formar un anillo de espirociclopropilo.

15. Un compuesto representado por la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 o una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para uso en terapia.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, o a composición farmacéutica según la reivindicación 16, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por glucosilceramida sintasa (GCS) o una enfermedad o trastorno en los que está implicada la GCS, en donde la enfermedad o el trastorno es cáncer, un trastorno metabólico o una enfermedad neuropática.

19. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 18, en donde la enfermedad neuropática es enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.