KR102216532B1 - 글루코실세라마이드 합성효소 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단독으로 또는 효소 보충 요법과 조합하여, 리소좀 저장 질환과 같은 대사 질환, 낭성 질환의 치료에, 또는 암 치료에 유용한 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 억제제에 관한 것이다.

Description

글루코실세라마이드 합성효소 억제제{GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은, 일반적으로 낭성 질환, 암 및 대사 질환의 치료법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 단독으로 또는 효소 보충 요법과 조합하여, 리소좀 저장 질환을 포함하는 대사 질환, 신경병증성 질환, 낭성 질환과 같은 질환의 치료에, 또는 암 치료에 유용한 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 억제제에 관한 것이다.
글루코실세라마이드 합성효소(GCS)는 글루코실세라마이드계 글리코스핑고지질(GSL)의 생합성에서, 즉 UDP-글루코오스(UDP-Glc)로부터 세라마이드로의 글루코오스의 중심 이송을 따라 글루코실세라마이드를 형성하는 초기 글리코실화 단계를 촉진시키는 중심 효소이다(도 1 참조). GCS는 시스/내측 골지에 위치하는 막관통, Ⅲ형 내재성 단백질이다. 글리코스핑고지질(GSL)는, 세포 상호작용, 신호화 및 트래피킹을 포함하는, 많은 세포막 이벤트의 동역학에 필수적인 것으로 여겨진다. GSL 구조체의 합성은 배아 발생 및 일부 조직의 분화에 필수적인 것으로 증명되었다(Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), 9142-9147 참조). 세라마이드는 스핑고지질 대사에서 중심 역할을 하고, GCS 활성의 하향조절은 감소된 글리코스핑고지질 발현을 갖는 스핑고지질 패턴에 현저한 효과를 갖는 것이 증명되었다. 스핑고지질(SL)은 병리학적 심혈관 질환뿐만 아니라 생리학적으로 생체 조절 역할을 갖는다. 특히, 스핑고지질 및 그 조절 효소는 신생쥐 심장에서 만성 저산소증에 대한 적응 반응에서 역할을 하는 것으로 보인다(El Alwanit et al., Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263 참조).
GCS 억제제는 다양한 질환의 치료를 위하여 제안되었다(예를 들면, WO2005068426 참조). 이러한 치료는 당지질 저장 질환(예를 들어, 테이 삭스병, 샌드호프병, GM2 활성제 결핍증, GM1 강글리오시도시스 및 파브리병), 당지질 축적 관련 질환(예를 들어, 고세병; GCS 억제제인 미글루스탯(자베스카)은 Ⅰ형 고세병 환자의 치료에 승인되었다. Treiber et al., Xenobiotica 2007, 37(3), 298-314 참조), 신장 비대 또는 이상증식, 예를 들어 당뇨성 신장병을 야기하는 질환; 고혈당 또는 고인슐린혈증을 야기하는 질환; 당지질 합성이 비정상인 암, 세포 표면 당지질을 수용체로 사용하는 유기체에 의해 야기된 전염병, 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 전염병, 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 질환, 과도한 당지질 합성을 초래하는 질환(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 다낭성 신장 질환, 및 신장 비대), 신경 장애, 신경 손상, 대식세포 보충 및 활성과 관련된 염증성 질병 또는 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염, 크론병, 천식, 패혈증) 및 당뇨병(diabetic mellitus) 및 비만(WO 2006053043 참조)의 치료를 포함한다.
특히, GCS의 과발현은 다중 약품 내성에 관련되고 세라마이드-유도 세포자살(apoptosis)을 방해한다는 것이 증명되었다. 예를 들면, 터잔스키 등(Turzanski et al., Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72)은 세라마이드가 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 세포자살을 유도하고, TF-1 세포에서 이 내성에 현저한 기여를 하는 세라마이드-글루코실세라마이드 경로를 조절하면서, P-당단백질(p-gp)이 세라마이드-유도 세포자살에 대한 내성을 부여한다는 것을 보여주었다. 따라서, GCS 억제제는 병든 세포에서 세포자살을 유도하여 증식성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 아래 구조식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 가리킨다;
Figure 112015034283358-pct00001
여기에서, n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
t 는 0, 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
E는 S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR 또는 NSO2R이고;
m이 1일 때 X1는 CR1이거나, m이 0일 때 X1는 N이고;
X2는 O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6) 알킬 또는 -NR2이고;
X3는 직접 결합, O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6) 알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고;
X4는 직접 결합, CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6) 알킬-CR4R5이고;
X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시이고; 그리고 추가로 X5 가 -R7(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-으로 정의되는 경우, 상기 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬기는, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6) 시클로알콕시, 니트로, CN, OH, (C1-C6)알킬옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C6) 알킬카보닐, (C1-C6) 할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환제로 선택적으로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 및
할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
R은 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R1은 H, CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 또는 선택적으로 X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬에서 선택되거나, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
R6는 -H, 할로겐, -CN, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C1-C6)알킬옥시; 1 내지 4개의 할로 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
A1은 (C2-C6)알키닐; (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알케닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 니트로, CN, -OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알콕시카보닐, 및 (C1-C6) 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시;로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
단, n + t + y + z의 합은 6 이하이고;
단, p가 0인 경우; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 비치환 페닐, 할로페닐 또는 이소프로페닐 페닐이 아니고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 O이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합이고; A2는 H이고 R4는 H인 경우; R5는 시클로헥실이 아니고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 모두 수소이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 비치환 페닐이 아니고; 그리고
단, X3가 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4가 CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5인 경우; A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이어야 하고, 이것은 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 양상은 상기 화합물을 효소 보충 요법(ERT) 및 소분자 요법(small molecule theraphy)(SMT)를 포함하는 조합 치료의 일부로서 환자에게 투여하여 리소좀 저장 질환으로 진단된 환자의 기질 축적량을 감소시키고/감소시키거나 억제하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 3이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 2이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 3이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 2이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 2이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 2이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고 X1은 CR1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고 X1은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 CH2이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 CO-NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 (C1-C6)알킬이고, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로-알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, R4 및 R5는 각각 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C6)알키닐 또는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피미리딘, 피리다진, 인돌, 벤조티아졸, 벤조이속사졸, 벤조피라졸, 벤조이미다졸, 벤조퓨란, 벤조옥사졸 또는 벤조이속자졸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐, 옥타히드로-1H-인돌릴, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 아제판, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 7-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 또는 6-아자비시클로[3.1.1]헵탄이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 또는 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R6는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 피리딘이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐 또는 옥타히드로-1H-인돌릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 (C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2은 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n는 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 (C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로 (C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[2-(2,4'-디플루오로비페닐-4-일)프로판-2-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{2-[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]프로판-2-일}카바메이트;
1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일{1-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{1-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{1-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[1-(4'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4일)시클로프로필]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[3-(4'-플루오로비페닐-4-일)옥세탄-3-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{1-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[3-(4'-플루오로비페닐-4-일)펜탄-3-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{2-[2-(4-플루오로페닐)-2H-인다졸-6-일]프로판-2 일}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{2-[2-(1H-피롤-1-일)피리딘-4-일]프로판-2-일}카바메이트;
1-(3-에틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]유레아;
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-[1-(4'-플루오로비페닐-4일)시클로프로필]에탄디아미드;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일(1-{4[(4,4디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}시클로프로필)카바메이트;
1-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-[1-(5-페닐피리딘-2-일)시클로프로필]유레아;
1-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1-메틸-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아;
1-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1-메틸-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아;
1-{2-[4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판-2-일}-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아;
2-(1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-N-[1-(5-페닐피리딘-2-일)시클로프로필]아세트아미드;
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)부탄아미드;
N-[2-(비페닐-4-일)프로판-2-일]-N'-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)설퍼릭 디아미드;
N-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로판-2-일]-N'-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)설퍼릭 디아미드;
1-(3-부틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-{2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-2-일}유레아;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일]카바메이트;
1-(3-부틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일]유레아;
N-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-일)유레아;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-4-일)유레아;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-3-일)유레아; 및
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(5-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-5-일)유레아.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 GCS가 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 관련되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 GCS가 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암과 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 대사 장애와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 신경병증 질환과 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 상기 신경병증 질환은 알츠하이머병인 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 상기 신경병증 질환은 파킨슨병인 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 낭성 질환과 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다. 낭성 질환은, 후천성 신장 낭성 질환(acquired renal cystic disease, ARCD), 투석 관련 낭성 질환(dialysis-associated cystic disease), 상염색체 우성 다낭성 신질환 (autosomal dominent polycystic kidney disease, ADPKD), 상염색체 열성 다낭성 신질환(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD), 선천성 다낭성 신장(congenital multicystic kidney, CMK), 다낭성 신 이형성증(multi cystic dysplastic kidney), 말기 신질환(end-stage renal disease, ESRD), 수질성 해면 신장(medullary sponge kidney, MSK), 신결핵-수질성 낭성 신장 복합병(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex, NMCD), 신결핵-요독 낭성 신장 복합병(nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex), 소아 신결핵(juvenile nephronophthisis), 수질성 낭성 질환(medullary cystic disease), 신장암(renal cell carcinoma, RCC), 결절성 경화증(tuberous sclerosis, TS), 폰 히펠-린다우 증후군(von Hippel-Lindau syndrome, VHLS)과 같은 신장 낭성 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 추가로 낭성 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 세포에서, 생체내에서, 감소된 글루코실세라마이드 합성효소 촉매 활성을 유도하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I의 화합물 I ((S)-퀴누클리딘-3-일(2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00002
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I의 화합물 I(4-플루오로-1-(5-플루오로-4-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복사미드) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00003
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I 의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)피리미딘-2-일)-N-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00004
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00005
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I 의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘-2-일)-N-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00006
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I 의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00007
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I 의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2-일)-N-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00008
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00009
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)피리미딘-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00010
본 발명은 추가로 다음의 구조식으로 나타내는 화학식 I 의 화합물 I(4-플루오로-1-(4-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)피리미딘-2-일)-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복사미드)과 관련된다.
Figure 112015034283358-pct00011
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 특정 실시 형태에서, 화합물은 다음의 구조식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112015034283358-pct00012
본 발명의 특정 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 글리코스핑고지질 경로의 결함으로 인해 생긴다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 고세병, 파브리병, GM1-강글리오시도시스, GM2 활성제 결핍, 테이-삭스병 또는 샌드호프병이다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계 및 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 리소좀 효소는 글루코세레브로시다제, 알파-갈락토시다제 A, 헥소사미니다제 A, 헥소사미니다제 B 또는 GM1-강글리오시드-β-갈락토시다제이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 대상은 치료 전에 높은 리소좀 기질 수준을 갖고, 치료를 받는 대상은 리소좀 효소 또는 화합물 단독으로 치료한 대상보다 소변과 혈장에서 더 낮은 조합량의 리소좀 기질을 갖는다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 기질은 글로보트리아오실세라마이드(globotriaosylceramide) 또는 리소- 글로보트리아오실세라마이드, 및 이들의 조합물이다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상에서 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 활성을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 효소 보충 요법과의 조합 치료로서 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상에서 GCS-유래 물질의 축적을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 효소 보충 요법과의 조합 치료로서 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한, 효소 보충 요법과 소분자 요법을 교대로 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료의 방법을 제공한다.
본 발명은 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한, 효소 보충 요법과 소분자 요법을 동시에 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료의 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 낭성 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 특정 실시 형태에서, 화합물은 다음의 구조식으로 나타낸다.
Figure 112015034283358-pct00013
본 발명의 특정 실시형태에서, 낭성 질환은 후천성 신장 낭성 질환(acquired renal cystic disease, ARCD), 투석 관련 낭성 질환(dialysis-associated cystic disease), 상염색체 우성 다낭성 신질환 (autosomal dominent polycystic kidney disease, ADPKD), 상염색체 열성 다낭성 신질환(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD), 선천성 다낭성 신장(congenital multicystic kidney, CMK), 다낭성 신 이형성증(multi cystic dysplastic kidney), 말기 신질환(end-stage renal disease, ESRD), 수질성 해면 신장(medullary sponge kidney, MSK), 신결핵-수질성 낭성 신장 복합병(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex, NMCD), 신결핵-요독 낭성 신장 복합병(nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex), 소아 신결핵(juvenile nephronophthisis), 수질성 낭성 질환(medullary cystic disease), 신장암(renal cell carcinoma, RCC), 결절성 경화증(tuberous sclerosis, TS), 폰 히펠-린다우 증후군(von Hippel-Lindau syndrome, VHLS)이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X4는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 및 X4는 각각 독립적으로 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2 이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알케닐옥시이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 -O- (C1-C6)알킬, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬 -R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬 -R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O- (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알케닐옥시이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐 또는 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4는 CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6) 알킬-CR4R5이고; 그리고 A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬에서 선택되거나, R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된(C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X4는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3 및 X4는 각각 독립적으로 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고; E는 O이고; X1은 NH이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고; X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2 이고; X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알케닐옥시이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 -O- (C1-C6)알킬, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬 -R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬 -R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알케닐옥시이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C3-C6) 시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9 는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된(C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 및
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6) 알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4는 CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6) 알킬-CR4R5이고; 그리고 A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9 은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된(C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 페닐이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시로 치환된 페닐이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; X4는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소이고; A1은 페닐이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시로 치환된 페닐이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 관련된다;
Figure 112015034283358-pct00014
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1 은 할로로 선택적으로 치환된 피페리딘이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5 는 할로로 선택적으로 치환된 피리미딘이다.
본 발명의 다양한 조합 치료에서, 소분자 요법의 투여는 효소 보충 요법의 투여 이전에, 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 실시될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 효소 보충 요법의 투여는 소분자 요법의 투여 이전에, 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 실시될 수 있다.
도 1은 Gb3 및 리소-Gb3의 잠재적 합성의 대사 경로를 나타낸다. 기록된 합성 경로는 검은색 화살표로 도시되고 기록되지 않은 (잠재적) 경로는 회색 화살표로 도시된다.
도 2는 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 화학 구조를 도시한다.
도 3은 다낭성 신질환을 앓는 마우스 모델인 jck 마우스에서 수회 투여량 수준에서, GCS 억제제인, (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 효과를 도시한다.
정의
여기에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 현재 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 약학적으로 허용되는 염기 부가 염을 의미하고, 이들은 임의의 그에 따른 상당하고 바람직하지 않은 생물학적 효과(들) 또는 임의의 그에 따른 해로운 상호작용(들) 없이 그리고 그것이 함유될 수 있는 약학적 조성물의 임의의 다른 성분과 함께 투여될 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 "전구 약물"은 모약물 분자의 약학적 유도체를 의미하고, 이것은 활성 약물을 방출하기 위하여 유기체 내에서 자발적인 생체내 변환 또는 효소적인 생체내 변환을 요구한다. 예를 들면, 전구 약물은 특정 대사 조건(condition) 하에서 절단될 수 있는 그룹을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 변형체 또는 유도체이고, 절단되는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물이 된다. 이후 이러한 전구 약물은, 생리학적 조건 하에서 가용매 분해를 거치거나 효소에 의한 분해를 거치는 경우, 생체 내에서 약학적으로 활성화된다. 여기에서 전구 약물 화합물은, 유기체 내에서 활성 약물을 방출하는데 요구되는 생체내 변환 단계의 수 및 전구체 형태로 존재하는 관능기들의 수에 따라서, 단일, 이중, 삼중 등으로 불릴 수 있다. 전구 약물 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 친화성, 또는 지연 방출의 장점을 제공한다(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). 본 기술분야에서 통상적으로 알려진 전구 약물은 공지된 산 유도체, 예를 들어, 모산과 적절한 알코올을 반응시켜 제조된 에스테르, 모산 화합물과 아민을 반응시켜 제조된 아미드, 아실화된 염기 유도체를 형성하기 위해 반응된 염기 그룹 등을 포함한다. 물론, 기타 전구 약물 유도체가 생체 유용성을 향상시키기 위하여 여기에서 개시된 다른 특징들과 조합될 수 있다. 이처럼, 당업자는, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 그룹을 갖는 특정한 본 개시의 화합물들이 전구 약물로 전환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 전구 약물은 아미노산 잔기, 또는 본 개시의 화합물들의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 그룹과 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호로 통상적으로 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구 약물은 또한 여기에서 개시된 상기 치환체 중 임의의 것과 공유 결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 잔기(moiety)를 갖는 화합물을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소원자로 필수적으로 구성된 포화된 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미한다. 예시적인 (C1-C6)알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함한다. 물론, 기타 (C1-C6)알킬 그룹은 본 발명의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.
여기에서 사용된, 용어 "(C3-C10)시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소원자로 필수적으로 구성된 적어도 하나의 고리를 형성하는 비방향족 포화 자유 라디칼을 의미한다. 이처럼, (C3-C10)시클로알킬 그룹은 단환식 또는 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 시클로알킬 그룹의 개별 고리들은 공유 결합 치환에 더하여 상이한 연결(connectivity), 예를 들어, 융합(fused), 가교(bridged), 스피로(spiro) 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C3-C10) 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보나닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥타히드로-펜타레닐, 스피로[4.5]데카닐, 시클로부틸로 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸로 치환된 시클로부틸, 시클로프로필로 치환된 시클로헥실 등을 포함한다. 물론, 기타 (C3-C10)시클로알킬 그룹은 본 발명의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.
여기에서 사용된, 용어 "(C2-C9)헤테로시클로알킬"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 3 내지 10개의 원자(즉, 고리 원자)를 갖는 비방향족 자유 라디칼을 의미하고, 여기에서 2 내지 9개의 고리 원자들은 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)(즉, 헤테로 고리 원자(들))은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다. 이처럼, (C2-C9)헤테로시클로알킬 그룹은 단환식 또는 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 헤테로시클로알킬 그룹의 개별 고리들은 공유 결합 치환에 더하여 상이한 연결, 예를 들어, 융합, 가교, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로시클로알킬 그룹은 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐,　디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐,　바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥시졸리딘-3-일, 이소티아졸리다닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐,　 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐, 옥타히드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. 일반적으로, (C2-C9)헤테로시클로알킬 그룹은 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 주 구조(main structure)에 부착되어 있다. 물론, 기타 (C2-C9) 헤테로시클로알킬 그룹은 본 발명의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.
여기에서 사용된, 용어 "(C2-C9)헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 원자(즉, 고리 원자)를 갖는 방향족 자유 라디칼을 의미하고, 여기에서 2 내지 9개의 고리 원자들은 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)(즉, 헤테로 고리 원자(들))은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다. 이처럼, (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 단환식 또는 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 헤테로아릴 그룹의 개별 고리들은 상이한 연결, 예를 들어, 공유 결합 치환에 더하여 융합, 가교, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐,　프테리디닐, 퓨리닐,　6,7-디히드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐 등을 포함한다. 일반적으로, (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 전형적으로 탄소 원자를 통하여 주 구조에 부착되어 있지만, 당업자는 특정한 다른 원자, 예를 들어 헤테로 고리 원자가 주 구조에 부착될 수 있다는 것을 알 것이다. 물론, 기타 (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 본 발명의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.　
여기에서 사용된, 용어 (C6-C10)아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
여기에서 사용된, 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
여기에서 사용된, 용어 "아미노"는 질소 원자 및 1 내지 2개의 수소원자를 갖는 자유 라디칼을 의미한다. 이처럼 용어 아미노는 일반적으로 1차 및 2차 아민을 가리킨다. 이와 관련하여, 본원 및 첨부된 청구항에서 사용된와 같이, 3차 아민은 일반 구조식 RR'N-으로 나타나고, 여기서 R 및 R'은 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 탄소 라디칼을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 용어 "아미노"는 일반적으로 여기에서 1차, 2차, 또는 3차 아민을 설명하는데 사용될 것이고, 당업자는 이 용어가 본 발명에서 사용되는 문맥에 비추어 실체(identification)를 쉽게 확인할 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 "조합 치료"는 순환, 교대 및/또는 동시 치료 스케쥴에서 두 가지 이상의 치료 플랫폼(예를 들어, 효소 보충 요법 및 소분자 요법)으로 환자를 치료하는 것을 의미한다. 치료 스케쥴의 예는, (1) 효소 보충 요법, 이후 소분자 요법; (2) 소분자 요법, 이후 효소 보충 요법; (3) 소분자 요법과 동시에 효소 보충 요법, 및 (4) 그리고 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 조합 치료는, 특정 대상의 특정 저장 질환의 임상 과정에 따라, 필요에 따라, 치료 플랫폼이 일시적으로 겹칠 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 "효소 보충 요법" 또는 "ERT"는 외래-생산 천연 또는 재조합 효소를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 리소좀 저장 질환의 경우에, 환자는 기질을 대사하는 역할을 하는 효소의 결핍 또는 결함 때문에, 또는 적절한 효소 작용이 요구되는 효소에 의한 활성화의 결핍 때문에 리소좀에서 유해한 수준의 기질(즉, 저정된 물질)이 축적된다. 효소 보충 요법은 환자에게 제공되어 영향을 받은 조직에서 축적된 기질의 수준을 감소(즉, 감축)시킨다. 표 1은 리소좀 저장 질환의 리스트를 제공하고, 각 질병에서 상응하는 효소 결핍과 축적되는 기질을 확인한다. 리소좀 저장 질환을 치료하기 위한 효소 보충 요법은 본 기술 분야에서 공지되어 있다. 본 발명의 조합 치료에 따르면, 표 1에서 확인된 리조솜 효소는 각각의 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 환자에서 상응하는 기질의 수준을 감소시키기 위하여 효소 보충 요법에 사용될 수 있다.
여기에서 사용된 효소 또는 소분자의 "유효량"은, 본 발명의 조합 치료에서 대상에게 전달될 때, 리소좀 저장 질환의 임상 과정을 개선시키기에 충분한 양이고, 임상적 개선은 당업자에게 잘 알려진 다양한 규정된 파라미터 중 임의의 것에 의해 측정된다.
약어
ACN은 아세토니트릴을 가리킨다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 가리킨다.
DMSO는 디메틸설폭시드를 가리킨다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 가리킨다.
EtOH는 에탄올을 가리킨다.
후니그 염기(Hunig's Base)는 디이소프로필에틸 아민("DIPEA")을 가리킨다.
MeOH는 메탄올을 가리킨다.
NaOH는 소듐 히드록시드 가리킨다.
THF는 테트라히드로퓨란을 가리킨다.
TFA는 트리플루오로 아세트산을 가리킨다.
여기에서 개시된 화합물의 추가 특징이나 이점은 특정 실시형태의 다음의 상세 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 개시의 특정 실시형태가 이제 제조예 및 반응식을 참조하여 설명될 것이지만, 이러한 실시형태는 단지 실시예에 의한 것이고 본 개시의 원리의 응용을 나타낼 수 있는 많은 가능한 특정 실시형태 중 소수만을 단지 예시하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 다양한 변화 및 변형은 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 자명할 것이며, 첨부된 청구항에 추가로 정의된 바와 같이 본 개시의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 이 개시가 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 다른 화합물 및 방법이 실제로 또는 시험에서 사용될 수 있을 지라도, 특정의 바람직한 방법은 다음의 제조예 및 반응식의 문맥에서 지금 설명된다.
본 발명은 다음 구조식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 관련된다;
Figure 112015034283358-pct00015
여기에서 n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
t 는 0, 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
E는 S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR 또는 NSO2R이고;
m이 1일 때 X1는 CR1이거나, m이 0일 때 X1는 N이고;
X2는 O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6) 알킬 또는 -NR2이고;
X3는 직접 결합, O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6) 알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고;
X4는 직접 결합, CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6) 알킬-CR4R5이고;
X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시이고; 그리고 추가로 X5 가 -R7(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-으로 정의되는 경우, 상기 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬기는, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6) 시클로알콕시, 니트로, CN, OH, (C1-C6)알킬옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C6) 알킬카보닐, (C1-C6) 할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 및
할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
R은 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R1은 H, CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 선택적으로 X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택되거나, 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
R6는 -H, 할로겐, -CN, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C1-C6)알킬옥시; 1 내지 4개의 할로 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
A1은 (C2-C6)알키닐; (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 선택적으로 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알케닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 니트로, CN, -OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알콕시카보닐, 및 (C1-C6) 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
단, n + t + y + z의 합은 6 이하이고;
단, p가 0인 경우; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 비치환 페닐, 할로페닐 또는 이소프로페닐 페닐이 아니고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 O이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합이고; A2는 H이고 R4는 H인 경우; R5는 시클로헥실이 아니고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 모두 수소이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 비치환 페닐이 아니고; 그리고
단, X3가 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4가 CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5인 경우; A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이어야 하고, 이것은 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 3이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; t는 2이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; t는 1이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 3이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; t는 2이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; t는 1이고; y는 2이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 2이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고 X1은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 CH2이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 CO-NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5 은 각각 (C1-C6)알킬이고, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로-알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 (C1-C6)알킬이고, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로-알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고, 추가로 X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 (C1-C6)알킬이거나, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로-알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고, 추가로 여기서 X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성하고, 추가로 여기서 X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 (C1-C6)알킬이거나, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로-알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고, 추가로 X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고, 추가로 여기서 A1은 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피미리딘, 피리다진, 인돌, 벤조티아졸, 벤조이속사졸, 벤조피라졸, 벤조이미다졸, 벤조퓨란, 벤조옥사졸 또는 벤조이속자졸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 추가로 여기서 A1은 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐, 옥타히드로-1H-인돌릴, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 아제판, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 7-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 또는 6-아자비시클로[3.1.1]헵탄이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 추가로 여기서 A1은 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 또는 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 X5는 CR4R5이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 추가로 여기서 A2는 피리딘이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 추가로 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고 추가로 여기서 A2는 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐 또는 옥타히드로-1H-인돌릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고 추가로 여기서 A2는 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 또는 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 (C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2은 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n는 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로 (C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로 (C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; X4는 CR4R5 이고 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[2-(2,4'-디플루오로비페닐-4-일)프로판-2-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{2-[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]프로판-2-일}카바메이트;
1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일{1-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{1-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{1-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[1-(4'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4일)시클로프로필]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[3-(4'-플루오로비페닐-4-일)옥세탄-3-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{1-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[3-(4'-플루오로비페닐-4-일)펜탄-3-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{2-[2-(4-플루오로페닐)-2H-인다졸-6-일]프로판-2 일}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일{2-[2-(1H-피롤-1-일)피리딘-4-일]프로판-2-일}카바메이트;
1-(3-에틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]유레아;
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-[1-(4'-플루오로비페닐-4일)시클로프로필]에탄디아미드;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일(1-{4[(4,4디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}시클로프로필)카바메이트;
1-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-[1-(5-페닐피리딘-2-일)시클로프로필]유레아;
1-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1-메틸-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아;
1-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1-메틸-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아;
1-{2-[4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판-2-일}-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아;
2-(1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-N-[1-(5-페닐피리딘-2-일)시클로프로필]아세트아미드;
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)부탄아미드;
N-[2-(비페닐-4-일)프로판-2-일]-N'-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)설퍼릭 디아미드;
N-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로판-2-일]-N'-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)설퍼릭 디아미드;
1-(3-부틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-{2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-2-일}유레아;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일]카바메이트;
1-(3-부틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일]유레아;
N-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-일)유레아;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-4-일)유레아;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-3-일)유레아; 및
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(5-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-5-일)유레아.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환 또는 장애는 암이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환 또는 장애는 대사 장애이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환 또는 장애는 신경병증 질환이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환 또는 장애는 신경병증 질환이고, 상기 신경병증 질환은 알츠하이머병이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상과 GCS가 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환 또는 장애는 신경병증 질환이고, 상기 신경병증 질환은 파킨슨병이다.
본 발명은 추가로 세포에서, 생체 내에서, 감소된 글루코실세라마이드 합성효소 촉매 활성을 유도하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코스핑고지질 경로의 결함에서 발생한다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코스핑고지질 경로의 결함에서 발생하고, 상기 리소좀 저장 질환은 고세병, 파브리병, GM1-강글리오시도시스, GM2 활성제 결핍, 테이-삭스병 및 샌드호프병으로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코스핑고지질 경로의 결함에서 발생하고, 상기 리소좀 저장 질환은 고세병, 파브리병, GM1-강글리오시도시스, GM2 활성제 결핍, 테이-삭스병 및 샌드호프병으로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 리소좀 저장 질환은 파브리병이다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가로 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가로 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 효소는 글루코세레브로시다제, 알파-갈락토시다제 A, 헥소사미니다제 A, 헥소사미니다제 B 또는 GM1-강글리오시드-β-갈락토시다제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가로 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 효소는 알파-갈락토시다제 A이다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가로 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함하고, 치료 전에 상기 대상은 높은 수준의 리소좀 기질을 갖는다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가로 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함하고, 치료 전에 상기 대상은 높은 수준의 리소좀 기질을 갖고, 치료를 받는 상기 대상은 리소좀 효소 또는 화합물 단독으로 치료받은 대상보다 소변과 혈장에서 더 낮은 조합량의 리소좀 기질을 갖는다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가로 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함하고, 치료 전에 상기 대상은 높은 수준의 리소좀 기질을 갖고, 치료를 받는 상기 대상은 리소좀 효소 또는 화합물 단독으로 치료받은 대상보다 소변과 혈장에서 더 낮은 조합량의 리소좀 기질을 갖고, 상기 기질은 글로보트리아오실세라마이드(globotriaosylceramide) 또는 리소- 글로보트리아오실세라마이드, 및 이들의 조합물이다.
본 발명은 추가로 리조솜 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 다음의 구조식으로 나타낸 것, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112015034283358-pct00016
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상에서 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 활성을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 효소 보충 요법과의 조합 치료로서 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상에서 GCS-유래 물질의 축적을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 효소 보충 요법과의 조합 치료로서 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X4는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 및 X4는 각각 독립적으로 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2 이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2, 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 0이고; X2는 NH-SO2이고 X3 는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알케닐옥시이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 이것은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐 또는 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3는 O, -NH, -CH2-, CO, - CH(C1-C6) 알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4는 CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6) 알킬-CR4R5이고; 그리고 A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 상기 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬에서 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된(C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, 　(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 페닐이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시로 치환된 페닐이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1는 할로로 선택적으로 치환된 피페리딘이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5 는 할로로 선택적으로 치환된 피리미딘이다.
제조예 A
Figure 112015034283358-pct00017
제조예 B
Figure 112015034283358-pct00018
제조예 C
Figure 112015034283358-pct00019
제조예 D
Figure 112015034283358-pct00020
제조예 E
Figure 112015034283358-pct00021
제조예 F
Figure 112015034283358-pct00022
제조예 G
Figure 112015034283358-pct00023
반응식 1
Figure 112015034283358-pct00024
반응식 2
Figure 112015034283358-pct00025
반응식 3
Figure 112015034283358-pct00026
반응식 4
Figure 112015034283358-pct00027
제조예 A의 반응 1에서, 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매 중의 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드로 A-7을 환원시켜서, 구조식 A-7의 화합물을 상응하는 구조식 A-1의 화합물로 변환시키고, 여기서 X는 OH이다. 반응물을 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 약 15 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 30 분의 기간 동안 교반한다. 대안으로, 촉매, 바람직하게는 백금 산화물 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매의 존재하에서, 대략 1 수소 대기하에서, 2 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 4 시간의 기간 동안 A-7을 환원시켜서, 구조식 A-7의 화합물을 상응하는 구조식 A-1의 화합물로 변환시키고, 여기서 X는 OH이다. 대안으로, 극성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 바람직하게는 이소프로판올 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 소듐 아세테이트와 A-7을 반응시켜서, 구조식 A-7의 화합물을 상응하는 구조식 A-1의 화합물로 변환시키고, 여기서 X는 NH이다. 반응 혼합물을 50 내지 80℃ 사이의 온도에서 2 시간 내지 7 시간, 바람직하게는 3 시간의 기간 동안 교반한다. 그 뒤에, 상기에서 형성된 화합물을 에탄올, 메탄올, 프로판올, 바람직하게는 n-프로판올과 같은 극성 양자성 용매 중의 환원제, 바람직하게는 금속성 나트륨으로 구조식 A-1의 화합물로 변환시킨다. 반응물을 밤새 50 내지 80℃, 바람직하게는 용매 환류 온도에서 교반한다.
제조예 A의 반응 2에서, 약 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 4 시간, 바람직하게는 약 2 시간의 기간 동안, 에테르 중의 R1 마그네슘 브로마이드 용액을 비양자성 용매, 예를 들어 에테르 중의 A-7 용액에 첨가하여, 구조식 A-7의 화합물을 상응하는 화학식 A-5의 화합물로 변환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 대안으로 구조식 A-7의 화합물을 R1-리튬과 반응시켜 구조식 A-5의 화합물을 얻을 수 있다.
제조예 A의 반응 3에서, 아세토니트릴의 존재하에서, A-5를 강산, 바람직하게는 황산으로 처리하여, 구조식 A-5의 화합물을 상응하는 구조식 A-4의 화합물로 변환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다.
제조예 A의 반응 4에서, A-4를 산, 바람직하게는 염산으로 처리하여, 구조식 A-4의 화합물을 상응하는 구조식 A-3의 화합물로 변환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물은 18 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 24 시간의 기간 동안 환류하에 교반되고, 수용액 중의 무기성 염기, 예를 들어 수산화 나트륨으로 처리하여 pH=8로 염기화시킨다.
제조예 A의 반응 5에서, A-7을 트리페닐 포스포늄 일리드와 반응시켜서 구조식 A-6의 상응하는 알켄 화합물을 제공하게 하여, 구조식 A-7의 화합물을 상응하는 구조식 A-6의 화합물로 변환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다.
제조예 A의 반응 6에서, 촉매, 바람직하게는 탄소 상의 팔라듐, 및 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트의 존재하에서, 대략 1 수소 대기하에서, A-6를 환원시켜서, 구조식 A-6의 화합물을 상응하는 구조식 A-3의 화합물로 변환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 약 2 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 18 시간의 시간동안 실온에서 교반한다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 화합물은 테트라히드로퓨란, 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물에서 염기, 바람직하게는 리튬 히드록시드로 처리하여 A-3의 화합물을 수득한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다.
제조예 B의 반응 1에서, B-2를 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매에서 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜서, 구조식 B-2의 화합물을 상응하는 구조식 B-1의 화합물로 변환시킨다. 반응물을 0℃ 내지 실온의 온도에서 약 15분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 30분의 시간 동안 교반한다.
제조예 C의 반응 1에서, 촉매, 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드, 및 포타슘 카보네이트 존재 하에서 C-4를 보론산과 반응시켜서, 구조식 C-4의 화합물을 상응하는 구조식 C-3의 화합물로 변환시키고, 여기서 X는 브롬 또는 클로라이드이다. 반응물은 약 130℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 150℃의 온도에서, 약 15 분 내지 약 1 시간, 바람직하게는 약 30분의 시간동안 디메톡시에탄 및 물의 혼합물에서 마이크로파 처리했다. 대안으로, 반응은 디옥산과 같은 용매를 사용하여 수행될 수 있고 종래의 열처리 하에서 100℃에서 밤새 교반될 수 있다.
제조예 C의 반응 2에서, 에틸 마그네슘 브로마이드를 에테르 중의 C-3 및 티타늄 이소프로폭시드의 혼합물에 적가함으로써, 구조식 C-3의 화합물을 상응하는 구조식 C-1의 화합물로 변환시키고, 여기서 f는 1 내지 8이고 A1, X5 및 A2는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 약 -50℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 약 -70℃의 온도에서 교반한다. 최종 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도로 가온하고, 약 30 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간의 부가 시간동안 교반한다. 이후 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 혼합물에 적가한다.
제조예 C의 반응 3에서, 먼저 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중의 세륨(III) 클로라이드 현탁액을 실온에서 약 30 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간의 시간동안 교반함으로써, 구조식 C-3의 화합물을 상응하는 구조식 C-2의 화합물로 변환시키고, 여기서 A1, X5 및 A2는 상기에서 정의된 대로이다. 최종 현탁액은 약 -60℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도까지 냉각되고 유기리튬 시약, 바람직하게는 에테르 용액 중의 메틸 리튬이 첨가된다. 결과물인 유기세륨 복합체는 약 30 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간의 시간 기간동안 형성되고, 이어서 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중의 C-3가 첨가된다. 최종 반응 혼합물을 이후 실온까지 가온하고 약 16 시간 내지 약 20 시간, 바람직하게는 약 18 시간의 시간동안 교반한다.
제조예 D의 반응 1에서, D-5를 알킬 디할라이드, 예를 들어 1,2-디브로모에탄과 반응시켜, D-5의 화합물(여기서 R은 CO2Et 또는 CN이고, X는 브롬 또는 클로라이드이다)을 상응하는 구조식 D-3의 화합물로 변환시킨다. 그 뒤에, 형성된 화합물은 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란, 메탄올, 글리콜 및 물의 혼합물 중의 무기 염기 예를 들어 리튬 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드로 처리하여 D-3 화합물을 산출하고, 여기서 f는 1 내지 8이다. 반응물을 25℃ 내지 130℃의 온도에서 밤새 교반한다. 대안으로, 상응하는 구조식 D-3의 화합물(여기서 X는 X5-A2이다)을 형성하기 위하여, D-5는 먼저 상기 제조예 C의 반응 1에서 설명한 과정에 따라 반응하여야 한다.
제조예 D의 반응 2에서, D-3를 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜, D-3의 화합물을 상응하는 구조식 D-1의 화합물로 변환시킨다. 반응물은 80℃ 내지 110℃, 바람직하게는 110℃의 온도 범위까지 15 분 내지 1 시간, 바람직하게는 30 분 동안 가열되었다. 이렇게 형성된 중간체는 이후 tert-부틸 알코올로 하룻밤 기간 동안 60 내지 110℃, 바람직하게는 90℃에서 처리된다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 카바메이트를, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성 매질하에서 실온에서 30 분 내지 5 시간, 바람직하게는 2 시간의 기간 동안 처리함으로써, 상응하는 구조식 D-1의 화합물로 변환시키고, 여기서 f는 1 내지 8이다.
제조예 D의 반응 3에서, D-5를 알킬 할라이드 예를 들어 Mel과 반응시켜, D-5 화합물(여기서 R은 CO2Et 또는 CN이고, X는 브롬 또는 클로라이드이다)을 상응하는 구조식 D-4의 화합물로 변환시킨다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 화합물을 용매 예를 들어 테트라히드로퓨란, 메탄올, 글리콜 및 물의 혼합물 중의 무기 염기 예를 들어 리튬 히드록시드 또는 포타슘 히드록사이드로 처리하여 D-4 화합물을 얻는다. 반응물을 밤새 25℃ 내지 130℃의 온도에서 교반한다. 대안으로, 상응하는 구조식 D-4의 화합물(여기서 X는 X5-A2이다)을 형성하기 위하여, D-5는 먼저 상기 제조예 C의 반응 1에서 설명한 과정에 따라 반응하여야 한다.
제조예 D의 반응 4에서, D-4를 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중의 염기 예를 들어 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜서, D-4의 화합물을 상응하는 구조식 D-2의 화합물로 변환시킨다. 반응물은 80℃ 내지 110℃, 바람직하게는 110℃의 온도 범위까지 15 분 내지 1 시간, 바람직하게는 30 분 동안 가열되었다. 이후 이렇게 형성된 중간체를 tert-부틸 알코올로 60 내지 110℃, 바람직하게는 90℃에서 밤새 처리한다. 이어서, 이렇게 형성된 카바메이트를 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하는 산성 매질 하에서 실온에서 30 분 내지 5 시간, 바람직하게는 2 시간의 시간 동안 처리하여 상응하는 구조식 D-1의 화합물로 변환시켰다.
제조예 E의 반응 1에서, E-2를 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드와 약 -60℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 3 시간, 바람직하게는 약 2 시간의 시간 동안 반응시켜서, 구조식 E-2의 화합물(여기서 X는 브로마이드 또는 클로라이드이다)을 상응하는 구조식 E-1의 화합물로 변환시킨다. 대안으로, 상응하는 구조식 E-1의 화합물(여기서 X는 X5-A2이다)을 형성하기 위하여, E-2는 먼저 상기 제조예 C의 반응 1에서 설명한 과정에 따라 반응하여야 한다.
제조예 E의 반응 2에서, 클로로아세토니트릴 존재 하에, E-1을 강산, 바람직하게는 황산으로 처리하여, 구조식 E-1의 화합물을 상응하는 구조식 D-2의 화합물로 변환시킨다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 화합물은 80℃에서 하룻밤 기간 동안 극성 양자성 용매 예를 들어 에탄올 중의 티오유레아로 처리되어 상응하는 구조식 D-2의 화합물을 형성한다. 대안으로, E-1은 비양자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중의 소듐 아자이드 및 트리플루오로아세트산으로 -10℃ 내지 실온의 온도 범위, 바람직하게는 0℃에서 처리된다. 이렇게 형성된 화합물은 테트라히드로퓨란 및 물의 용액 중의 트리페닐포스핀의 존재하에서 환원되어 상응하는 구조식 D-2의 화합물을 형성한다. 반응물을 25 내지 80℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 18 시간 동안 교반한다.
제조예 F의 반응 1에서, 5:1(v/v) 디옥산/물(~0.15 M) 또는 5:1(v/v) N,N-디메틸포름아마이드 중의 아릴 할라이드 성분의 용액에, 아릴보로네이트 또는 아릴 보론산 성분, 소듐 카보네이트 및 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가한다. 이렇게 형성된 혼합물을 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도까지, 바람직하게는 약 90℃까지, 약 8 내지 약 16 시간 동안, 바람직하게는 약 14 시간 동안 가열한다.
제조예 F의 반응 2에서, 이렇게 형성된 구조식 X-X5-A2의 화합물을 (1) 전이 금속 촉매 커플링 또는 (2) 아릴 할라이드와 아민 사이의 친핵성 방향족 치환 반응(nucloeophilic aromatic substitution reaction)에 의해 구조식 EtO2CX3X3X4A1-X5-A2의 상응하는 화합물로 변환시킨다.
제조예 F의 반응 3에서, 이렇게 형성된 구조식　X-X5-A2의 화합물은 (1) 전이 금속 촉매 커플링 또는 (2) 아릴 할라이드와 아민 사이의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 구조식 EtO2CX3X3X4A1-X5-X'의 상응하는 화합물로 변환시킨다.
제조예 F의 반응 4에서, 5:1(v/v) 디옥산/물(~0.15 M) 또는 5:1(v/v) N,N-디메틸포름아마이드 중의 아릴 할라이드 성분의 용액에, 아릴보로네이트 또는 아릴 보론산 성분, 소듐 카보네이트 및 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가한다. 이렇게 형성된 혼합물을 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도까지, 바람직하게는 약 90℃까지, 약 8 내지 약 16 시간 동안, 바람직하게는 약 14 시간 동안 가열한다.
제조예 F의 반응 5에서, 이렇게 형성된 구조식 EtO2CX3X3X4A1-X5-A2의 화합물을 에스테르 가수 분해 반응에 의해 구조식 F-1의 상응하는 화합물로 변환시킨다.
제조예 G의 반응 1에서, 5:1(v/v) 디옥산/물(~0.15 M) 또는 5:1(v/v) N,N-디메틸포름아마이드 중의 아릴 할라이드 성분의 용액에, 아릴보로네이트 또는 아릴 보론산 성분, 소듐 카보네이트 및 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하여, 구조식 X3X4A1-X5-X의 화합물을 구조식 G-3의 상응하는 화합물로 변환시킨다. 이렇게 형성된 혼합물을 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도까지, 바람직하게는 약 90℃까지, 약 8 내지 약 16 시간 동안, 바람직하게는 약 14 시간 동안 가열한다.
제조예 G의 반응 2에서, 메틸렌 클로라이드 중의 2차 아민 성분과 트리에틸아민의 용액을 냉각하고(0℃) 메틸 클로로포메이트를 첨가하여, 구조식 G-3의 화합물을 상응하는 화합물 G-1로 변환시킨다.　이어서 반응물을 실온까지 따뜻하게 하고 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안, 바람직하게는 약 6 시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물(brine)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 조(crude) 메틸카바메이트를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 톨루엔 중의 이 중간체의 용액에, 활성화된 4Å 분자체(molecular sieve), 알코올 성분과 소듐 히드라이드를 순서대로 첨가한다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고 여과 및 농축한다.
제조예 G의 반응 3에서, 클로로포름 중의 아민 성분의 용액에 톨루엔 중의 트리포스젠을 첨가하여, 구조식 G-3의 화합물을 G-2의 상응하는 화합물로 변환시킨다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축한다. 잔류물을 클로로포름에서 취하여 냉각한다(0℃). 교반하면서, 2차 아민 성분과 트리에틸아민(2 당량)을 차례로 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 농축한다.
반응식 1의 반응 1에서, 트리포스젠을 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매 중의 트리에틸아민 및 C-1 또는 C-2의 현탁액에 첨가하여, 구조식 A-1 또는 A-2의 화합물을 각각 상응하는 화학식 Ⅱ(여기서 f는 1 내지 8이다) 또는 Ⅲ로 변환시킨다. 반응물은 약 5 분 내지 약 20 분, 바람직하게는 약 15 분의 시간동안 실온에서 교반되고, 소량의 에테르가 첨가되었다. 발생된 트리에틸암모늄 염은 여과되어 제거되었다. 별도로, 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란에서 소듐 히드라이드를, 0℃ 또는 실온에서, A-1 또는 A-2(여기서 X는 OH 또는 NH이다) 현탁액에 첨가한다. 반응물을 약 5 분 내지 약 20 분, 바람직하게는 약 15 분의 시간동안 실온에서 교반하고, 상기에서 형성된 이소시아네이트 테트라히드로퓨란/에테르 용액이 적가된다. 대안으로 구조식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은, 상기 제조예 D의 반응 4에서 설명된 과정에서 기술된 바와 같이 비양자성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴 아자이드의 존재하에서 D3 또는 D4의 화합물과 A-1 및 A-2를 반응시켜서 형성될 수 있다.
반응식 2의 반응 1에서, 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔 중의 트리에틸아민 및 C-1, C-2, D-1 또는 D-2의 현탁액에 트리포스젠을 첨가하여, 구조식 A-1, A-2 또는 B-1의 화합물을 구조식 IV, V, VI 및 VII(여기서 f는 1 내지 8이다)의 상응하는 화합물로 각각 변환시킨다. 반응물을 약 5 분 내지 약 20 분, 바람직하게는 약 15 분의 시간 동안 실온에서 교반하고, 소량의 에테르를 첨가하였다. 그 뒤에, A-1 또는 A-2(여기서 X는 NH이다)를 상기에서 형성된 이소시아네이트 용액에 첨가하고, 반응물을 25 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 약 2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 18 시간 동안 교반한다.
반응식 3의 반응 1에서, 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 또는 디메틸포름아미드 중의 카보디이미드 커플링제, 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 및 1-히드록시-벤조트리아졸 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하는 펩티드 커플링을 통해, A3를 C-1, C-2, D-1 또는 D-2와 반응시켜서, 구조식 A-3의 화합물을 구조식 Ⅷ(여기서 f는 1 내지 8이다) 및 Ⅸ의 상응하는 화합물로 각각 변환시킨다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다.
반응식 4의 반응 1에서, 구조식 A-2의 화합물과 구조식 F-1의 화합물을, 아미드 커플링을 통해 반응시켜, 구조식 A-2의 화합물을 구조식 XI의 상응하는 화합물로 변환시킨다. 특히, 4-디메틸아미노피리딘(0.1 당량) 및 디-tert-부틸 디카보네이트를 클로로포름 중 1차 아민 성분의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 2차 아민 성분을 첨가하고 가열하여 밤새 환류시켰다.
반응식 4의 반응 1에서, 구조식 A-2의 화합물과 구조식 G-3의 화합물을, 축합 반응을 통해 반응시켜, 구조식 A-2의 tert-부톡시 카보닐 보호 화합물을 구조식 XI의 상응하는 화합물로 변환시킨다. 특히, 4-디메틸아미노피리딘 및 디-tert-부틸 디카보네이트를 클로로포름 중 1차 아민 성분의 용액(농축~0.1M)에 추가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 2차 아민 성분을 첨가하고 밤새 환류하에 가열하였다.
반응식 4의 반응 1에서, 구조식 A-1의 화합물과 구조식 G-1의 화합물을, 아실화 반응을 통해 반응시키고 염화메틸렌 중 2차 아민 성분과 트리에틸아민의 용액을 냉각시키고(0 ℃) 메틸 클로로포메이트를 첨가함으로써, 구조식 A-1의 화합물을 구조식 XI의 상응하는 화합물로 변환시킨다. 이어서 반응물을 실온까지 따뜻하게 하고 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안, 바람직하게는 약 6 시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 조 메틸카바메이트를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 톨루엔 중의 이 중간체의 용액에, 활성화된 4Å 분자체, 알코올 성분과 소듐 히드라이드를 순서대로 첨가한다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고 여과 및 농축한다.
반응식 4의 반응 1에서, 구조식 A-2의 화합물과 구조식 G-2의 화합물을, 아실화 반응을 통해 반응시키고 톨루엔 중 트리포스젠을 클로로포름 중 아민 성분의 용액에 첨가함으로써, 구조식 A-2의 화합물을 구조식 XI의 상응하는 화합물로 변환시킨다. 반응물을 약 1 내지 약 4 시간 동안, 바람직하게는 2 시간 동안 교반하고 이어서 농축한다. 클로로포름에서 잔류물을 취하고 냉각시킨다(0℃). 교반하면서, 2차 아민 성분과 트리에틸아민(2당량)을 순서대로 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 농축한다.
본 개시의 특정 실시형태가 본 제조예 및 반응식을 참조하여 설명될지라도, 이러한 실시 형태는 단지 예시적인 방식이고 본 개시의 원리의 응용을 대표할 수 있는 많은 가능한 특정 실시 형태 중 소수만을 단순하게 보여주는 것임은 이해되어야 할 것이다. 다양한 변화 및 변형이 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 자명할 것이며, 첨부된 청구항에 의해 추가로 한정되는 것처럼 본 개시의 사상 및 범위 내인 것으로 간주된다.
달리 한정되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 이 개시가 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 다른 화합물 및 방법이 실습 및 시험에서 사용될 수 있을 지라도, 특정의 바람직한 방법은 다음의 제조예 및 반응식의 관계에서 지금 설명된다.
본 개시의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염, 전구 약물, 호변이성체, 수화물 및 용매화물은 또한 본 개시의 범위 내이다.
천연 염기성인 본 개시의 화합물은 일반적으로 다양한 무기산 및/또는 유기산과 함께 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 일반적으로 동물 및 인간에게 투여되기 위하여 약학적으로 허용될지라도, 실제로는 처음에 약학적으로 허용되지 않는 염인 반응 혼합물에서 화합물을 분리하고, 이후 알칼리화제를 처리하여 상기 반응 혼합물을 다시 유리 염기 화합물로 단순히 변환시키고, 그 뒤에 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 변환시키는 것이 종종 바람직하다. 염기 화합물의 산 부가 염은 종래 기술, 예를 들어 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중의 유기산 또는 선택된 광물의 실질적 당량으로 처리하는 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 용매를 주의하여 증발시키면, 원하는 고형 염이 얻어진다.
염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 포함하는 염을 형성할 수 있는 것이다.
천연 산성이고, 예를 들어 COOH 또는 테트라졸 잔기를 함유하는 본 개시의화합물은, 일반적으로 다양한 무기 및/또는 유기 염기와 함께 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 일반적으로 동물 및 인간에게 투여되기 위하여 약학적으로 허용될지라도, 실제로는 처음에 약학적으로 허용되지 않는 염인 반응 혼합물에서 화합물을 분리하고, 이후 산성화제를 처리하여 상기 반응 혼합물을 다시 유리 산 화합물로 단순히 변환시키고, 그 뒤에 유리 산을 약학적으로 허용되는 염기 부가 염으로 변환시키는 것이 종종 바람직하다. 이러한 염기 부가 염은 종래 기술, 예를 들어 상응하는 산 화합물을 원하는 약학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이후 바람직하게는 감압 조건하에서 최종 용액을 증발시켜서 건조하는 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 대안으로 그들은 또한 산성 화합물의 저알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이후 상기와 동일한 방식으로 최종 용액을 증발하여 건조시켜 제조될 수 있다. 각각의 경우에, 시약의 화학양론적 양은 반응의 완료 및 원하는 고형 염의 최대 산출량을 보장하기 위하여 바람직하게 채택될 수 있다.
염기 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 부가 염을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 염기는 비-독성 염기 부가 염, 즉, 약학적으로 허용되는 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온(예, 포타슘 또는 소듐), 알칼리 토금속 양이온(예, 칼슘 또는 마그네슘), 암모늄 또는 기타 수용성 아민 부가 염, 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민), 저알칸올암모늄 및 유기 아민의 다른 이러한 염기를 형성할 수 있는 것이다.
동위원소 표지 화합물이 또한 본 개시의 범위에 포함된다. 여기에서 사용된, "동위원소 표지 화합물(Isotopically-labeled compounds)"은 각각 여기에서 기술된 바와 같이 약학적 염 또는 그의 전구 약물을 포함하는 여기에서 개시된 화합물이고, 하나 이상의 원자는 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는다. 본 개시의 화합물에 포함될 수 있는 동워원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소를 포함하고, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl이다.
여기서 개시된 동위원소 표지 화합물에 의해서, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용할 수 있다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지 화합물은 조제 및 탐지가능성이 용이하므로 특히 바람직하다. 또한, 중동위원소, 예를 들어 중수소(2H)로의 치환은 더 큰 대사 능력에서 유래된 특정한 치료적 이점, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가나 투여량 요구의 감소를 제공할 수 있고, 따라서, 특정 상황에서 바람직할 수 있다. 약학적 염 및 전구약물을 포함하는 본 개시의 동위원소 표지 화합물은 본 기술분야에서 공지된 임의의 수단으로 제조될 수 있다.
본 개시의 화합물의 입체이성질체(예, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예, R 및 S 거울상체)와 라세미체, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체의 기타 혼합물은 본 개시의 범위내에 있다.
본 개시의 화합물, 염, 전구 약물, 수화물 및 용매화물은 수개의 호변체 형태로 존재할 수 있고, 이는 에놀 및 이민 형, 및 케토 및 에나민 형 및 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 호변체는 용액에 고정된 호변체 혼합물 세트로 존재한다. 고형에서, 대개 하나의 호변체가 우세하다. 하나의 호변체가 설명될 수 있지만, 모든 호변체가 본 개시의 범위내에 있다.
아트로프 이성질체는 또한 본 개시의 범위내에 있다. 아트로프 이성질체는 회전가능하게 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 개시는 또한 적어도 하나의 본 개시의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용되는 담체는 본 기술분야에서 공지된 임의의 담체일 수 있고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)에서 기술된 것을 포함한다. 본 개시의 화합물의 약학적 조성물은 예를 들면, 적어도 하나의 본 개시의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 동물 또는 인간에게 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물은 경구, 구강, 비경구(예, 정맥 내, 근육 내, 피하), 국소, 직장, 비강내의 투여를 위한 약학적 조성물로 또는 흡입(inhalation) 또는 흡입제(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
본 개시의 화합물은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 서방출용으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국특허 제3,119,742호, 제3,492,397호, 제3,538,214호, 제4,060,598호, 및 제4,173,626호에서 발견할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예, 전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예, 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 및/또는 습윤제(예; 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 종래의 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 기술분야에서 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적절한 비히클과 함께 구성되는 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁화제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 유지); 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및/또는 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 종래 방법으로 제조될 수 있다.
구강 투여를 위하여, 조성물은 종래 방법으로 제형화된 정제 또는 캔디(lozenge) 형태를 취할 수 있다.
본 개시의 화합물은 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 이는 종래 카테터 삽입 기술 또는 주입제(infusion)를 사용하는 것을 포함한다. 주입용 제형은 단위 투여 형태로, 예로서 앰플로 또는 다중 투여 용기로, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 본 기술분야의 당업자가 인식하고 있는 제형화제, 예를 들어 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예로서 멸균 주사용 증류수와 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
국소 투여를 위하여, 본 개시의 화합물은 연고 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 보류 관장일 수 있고, 예로서 종래 좌약 기재 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 함유한다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 개시의 화합물은 환자가 짜내거나 펌프하는 펌프 스프레이 용기에서 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적절한 분사제, 예로서 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여, 압축 용기(pressurized container) 또는 분무기에서 에이로졸 스프레이 방출(presentation) 형태로, 용이하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 벨브를 제공하여 결정될 수 있다. 압축 용기 또는 분무기는 본 개시의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입 또는 흡입제로 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 제조됨)는 본 개시의 화합물과 적절한 분말 기재, 예를 들어 락토즈 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
TPO 관련 질병 상태의 치료 또는 예방을 위하여 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 하기 위한 본 개시의 화합물의 권장 복용량은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg이다.　 특정 실시형태에서, 권장 복용량은 단위 복용량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 활성성분이다.　권장 복용량과는 상관없이 화합물의 투여는, 예를 들면 하루에 1 내지 4회로 할 수 있다.
평균 성인 인간의 상기한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 에어로졸 제형은, 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"가 약 20 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는, 약 20 mg 내지 약 1000 mg의 본 개시의 화합물을 함유하도록 바람직하게 구성될 수 있다. 에어로졸의 전체 매일 복용량은 약 100 mg 내지 약 100 mg의 범위 내일 수 있다. 특정 실시형태에서, 에어로졸의 전체 매일 복용량은 일반적으로 약 100 mg 내지 약 10 mg의 범위 내일 수 있다. 투여는 매일 수 회일 수 있고, 예를 들면 매회 1, 2, 또는 3 복용량을 주면서, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
평균 성인 인간의 상기한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 에어로졸 조합 제형은 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"가 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 본 개시의 화합물을 포함하는 조합을 함유하도록 바람직하게 구성된다. 특정 실시 형태에서 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 본 개시의 화합물을 포함하는 조합을 함유한다. 특정 실시형태에서, 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 본 개시의 화합물을 포함하는 조합을 함유한다. 투여는 매일 수 회일 수 있고, 예를 들면 매회 1, 2, 또는 3 복용량을 주면서, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
약학적 조성물 및 적어도 하나의 본 개시의 화합물의 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법은 또한 본 개시의 범위 내에 있다.
글루코실세라마이드 합성효소 분석
글루코실세라마이드 합성효소 활성의 억제는 하나 이상의 분석법으로 측정할 수 있다. 제1 분석법은 HLPC에 의해 세라마이드가 글로코실세라마이드로 변환되는 것을 직접 측정하는 마이크로좀 분석법이다. 마이크로좀 분석법에서 마이크로좀은 글로코실세라마이드 합성 효소의 공급원이다. 제2 분석법은 항체 매개 면역형광에 의해 다운스트림 지질 GM3의 세포 표면 발현을 관찰하는 세포 기반, 표현형 분석법이다. 구체적인 프로토콜은 아래에서 제공된다.
글루코실세라마이드 합성효소 활성 마이크로좀 분석: 글로코실세라마이드 합성효소 활성의 공급원으로서 마이크로좀을 사용하는 효소 분석법. 형광 세라마이드 기질은 알부민과의 복합체로서 막-결합 효소로 전달된다. 반응 후, 세라마이드와 글로코실세라마이드를 분리하고 형광 검출을 사용하여 역상(reverse-phase) HPLC에 의해 정량화시켰다. 글로코실세라마이드 합성효소의 공급원으로서 마이크로좀과 형광 표지된 기질을 사용하여 효소 활성을 분석하였다. 아래에서 기술된 과정에 따라 분리된 마이크로좀으로 전달하기 위하여 C6 NBD-세라마이드를 알부민과 복합시켰다. 스톡(stock) 중 C6 NBD-세라마이드의 최종 농축물은 0.5 mM이었다; BSA의 최종 농축물은 0.5 mM였다. 기질과 생성물(글루코실세라마이드)의 분리 및 정량을 형광 검출하면서 역상 HPLC에 의해 달성하였다.
과정
A375 인간 흑색종 세포로부터 마이크로좀의 제조:
마이크로좀을 A375 인간 흑색종 세포로부터 분리하였다. 8백만 내지 천만개의 세포들을 트립신처리하여 수확하고 빙냉 PBS로 세척하였다. 프로테아제 억제제를 포함하는, 빙냉 용해 버퍼(lysis buffer)에 세포들을 재현탁시켰다. 프로브 초음파장치를 사용하여 세포 용해물을 얼음 중에서 초음파 처리를 하였다. 초음파 처리 후, 4℃에서 10분 동안 10,000g으로 원심분리하여 파편들에서 세포 용해물을 분리하였다. 상층액을 제거하고 4℃에서 1 시간 동안 100,000g으로 추가로 원심분리하여 정제하였다. 이어서 펠렛을 용해 버퍼 중에 재현탁시켰고 분취하여 사용 전에 -80℃에서 저장하였다.
글루코실세라마이드 합성효소 분석
글루코실세라마이드 합성효소의 억제를 측정하기 위하여, 그것들의 Km(형광 세라마이드 및 UDT-글루코즈, 각각 3 μM 및 4 μM)의 2x에서의 기질과 마이크로좀(1:50 희석)을 1:1로 조합하고 플레이트 셰이커의 어두운 곳에서 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 50% 수성 이소프로판올 중의 100 μM C8 세라마이드 150 μl를 첨가하여 반응을 중지시키고; 최종 혼합물 10 μl를 HLPC(형광 검출기를 구비함) 상에서 분석하였다. 이동상은 1% 포름산, 81% 메탄올, 0.5 mL/min의 유속을 갖는 19% 물에서 수행하였다. 형광은 λex= 470 nm와 λem= 530 nm으로 검출되었다. 이들 조건 하에서, NBD C6 GluCer는 약 1.7분의 체류 시간을 갖고 NBD C6 Cer은 약 2.1분 후에 컬럼에서 용출된다. 양 피크는 서로 및 기준선과 분리되어 있고 HLPC 소프트웨어에 의해 자동으로 통합되었다. 기질에서 생성물로의 전환율은 억제제 시험에 대한 판독으로서 사용되었다.
GM3 형광 표식 면역 분석( FLISA ): 이것은 화합물로 처리한 후 B16 또는 C32 세포의 생존능과 함께 GM3 발현 양자를 측정하는 표현형 분석법이다. 세포 표면 GM3 발현을 항체 매개 형광으로 측정하였고 세포 생존능(cell viability)은 각 웰에서 평가하였다.
과정
화합물을 배지 중에 희석하고 DMSO 중의 384개의 웰 플레이트에 플레이팅하였다. B16 및 C32 세포를 각각 각 웰당 20,000 세포/ml와 62,500 세포/ml의 밀도에서 분석하였다. 각 적정 곡선(titration curve)은 각 테스트 런(run)에서 중복되어 분석된 10개의 지점을 포함하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 에서 48 시간 동안 배양하고 이후 TBS로 한번 세척하였다. 항 GM3 항체를 각 웰에 첨가하고 이어서 플레이트를 실온에서 추가 1 시간 동안 배양하였다. 이어서 플레이트를 2번 세척하고 표지된 2차 항체와 함께 추가 1 시간 동안 배양하였다. 최종 배양 후, 플레이트를 2번 세척하고 λex =D640/20 nm 와 λem =657 nm에서의 형광을 형광 판독기상에서 검출하였다. GM3 형광을 측정한 후, 제조사의 지시에 따라 ATPlite 분석(Perkin Elmer)을 사용하여 세포 생존능을 분석하였다.
분석 결과:
이들 분석에서 특정 예시화된 화합물의 개별 분석 결과를 표 1에 나타내었다. 마이크로좀 분석 결과는 "GCS IC50"로 나타내었고, 이것은 글리코실세라마이드 합성효소 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다. 세포 기반 분석(2개의 다른 세포 시스템, 즉 B16 마우스 흑색종 세포 또는 C32 인간 흑색종 세포에서 수행) 결과는 B16 분석 및 C32 분석에 대하여 각각 "GM3 B16 IC50" 또는 "GM3 C32 IC50"으로 나타낸다. 이들 값은 세포 표면에서 GM3 발현을 50% 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
다낭성 신질환 모델에서 글리코실세라마이드 합성효소 억제.
Nek8jck 돌연변이에 대한 마우스 동형접합(Mice homozygous)은 다낭성 신질환을 발병시킨다("jck 마우스"). 조직학에 의하면 이형접합 부모 유래의 일부 3 일령 새끼의 신장이 입방 상피 세포에 의해 구분된 작은 분리된 낭종을 갖고, 15일령 새끼들의 신장은 편평상피(flattened epithelia)에 의해 구분된 낭종을 가졌다. 질병은 진행형이지만 4 내지 5 주령까지는 신장 촉진에 의해 확인되지 않는다. 동형 접합체는 일반적으로 사망 직전까지 활성으로 남아있고 20 내지 25주령에 대개 사망한다. 동형접합 암컷은 생식력이 있지만 지속적으로 새끼를 돌보지 않는다; 동형접합 수컷은 생식력이 있지만 15주령 후에 생식력이 감소하는 것으로 보고된다. 조직학적 이상이 간, 비장, 또는 췌장에서 발견되지 않는다(Atala et al., 1993).
다낭성 신질환에 대한 GCS 억제제의 효과를 평가하기 위하여, 관심 화합물을 jck 마우스의 사료 중에 1회 이상의 용량 수준으로 투여할 수 있다. 화합물의 투여는 출생 후 임의의 시점에 시작할 수 있으며, 예를 들어 3 내지 4 주령에 투여를 시작할 수 있고 원하는 기간 동안 계속할 수 있다. 질병 표현형에 대한 화합물의 효과는 생애 중에 체중, 혈중 요소 질소("BUN"), 및 혈청 CL1을 측정하여 평가할 수 있다. 신장/체중(K/BW), 낭종 부피, BUN, 신장 GL1, 및 혈청 GL1에 대한 추가 효과는 연구 중 수명이 끝나는 시점에 측정할 수 있다.
파브리 마우스 모델에서의 글로코실세라마이드 합성효소 억제.
본 발명 형태의 화합물을 사용하는 기질 억제(즉, "기질 감소 요법" 또는 "SRT")가 저장 물질 글로보트리아오실세라마이드(Gb3) 및 리소글로보트리아오실세라마이드(lyso-Gb3)의 축적을 감소시킬 수 있는지 평가하기 위한 연구를 설계할 수 있다. 파브리 마우스의 혈장, 신장 및 소변에서 Gb3와 리소-Gb3 모두의 수치를 낮추는데 있어서 GCS 억제제 화합물로 기질 감소 요법(SRT)을 평가하는 파브리 마우스 모델을 사용할 수 있다. 최근, 소변 리소-Gb3가 파브리병에 대한 임상적 적절성의 신뢰할 만한 바이오마커를 나타낼 수 있는 것으로 제안되었다(Aerts et al., PNAS USA 105:2812-2817 (2008); and Auray-Blais et al., Clin Chim Acta 411:1906-1914 (2010)). 리소-Gb3의 대사 기원은 공지되지 않았고 Gb3의 탈아실화를 통하여 또는 글루코실스핑고신 유래 동화작용 합성(anabolic synthesis)을 통하여 생길 수 있을 것으로 생각된다.
도 1에서, 검은색 화살표는 증명된 경로를 나타내고, 회색 화살표는 증명되지 않은 경로이다. α-갈락토시다제를 이용하는 효소 보충 요법은 Gb3 및 리소-Gb3 모두를 분해하는 것을 알려져 있다. 따라서, 리소-Gb3가 주로 Gb3의 탈아실화, GCS 의존 경로를 통해 발생된다면, GCS 억제제를 사용하는 SRT는 리소-Gb3 축적을 제한하는데 가장 효과적일 것이다. 이들 실험들은 파브리병의 마우스 모델에서 GCS 억제제를 사용하는 SRT가 Gb3 및 리소-Gb3 모두를 감소시킨다는 것을 증명하는데 사용될 수 있고, 따라서 파브리병 환자에 대한 가능한 치료적 선택으로서 본 발명의 화합물의 사용을 지지한다.
실험
LSD를 치료하기 위하여 다수의 접근법이 사용되거나 추구되고 있으며, 이들의 대부분은 질병 관리에서 단독으로 사용하기 위한 효소 보충 요법에 집중되어 있다. 다수의 승인된 효소 보충 요법이 LSD 치료를 위해 시판된다(예, 폼페병용 Myozyme®, 점액 다당류증 I용 Aldurazyme®, 고세병용 Cerezyme® 및 파브리병용 Fabrazyme®). 추가로, 본 발명자들은 LSD를 관리하는 데에 단독으로 사용하기 위한 다수의 소분자를 동정했다. 여기에서 언급된 본 발명의 치료 방법은 아래에 기술되는 바와 같이 다양한 리소좀 저장 질환의 관리에 직면한 실시자들에게 치료 선택을 제공한다.
본 발명의 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물들은 대사 질환, 예를 들어 리소좀 저장 질환(LSD)을 단독으로 또는 효소 보충 요법과 조합 치료로서 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 대사 질환, 예를 들어 LSD로 진단된 대상에서 단독으로 또는 효소 보충 요법과 조합 치료로서 GCS 활성을 억제하거나 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물들은 대사 질환, 예를 들어 LSD로 진단된 대상에서 저장 물질(예를 들어, 리소좀 기질)의 축적을 감소시키고/시키거나 억제하는 데에 사용될 수 있다. 상기 양태들의 특정한 실시형태에서, LSD는 고세(1 형, 2 형 또는 3 형), 파브리, GM1-강글리오시드증 또는 GM2-강글리오시드증(예를 들어, GM2 활성화제 결핍, 테이-삭스 병 및 샌드호프 병)이다. 표 1은 수 많은 LSD를 열거하고, 본 발명의 상기 양태들에서 ERT로서 사용될 수 있는 상응하는 결핍 효소를 동정한다.
다른 시나리오에서, 증상이 뇌에서 기질의 감소를 요구하고, 따라서, ERT의 전신 투여에 의해 치료할 수 없는 환자에게 SMT를 제공하는 것이 필요할 수도 있다. 직접적인 뇌실 내의 또는 척추강 내의(intrathecal) 투여는 뇌에서의 기질 수준을 감소시킬 수 있는 한편, ERT의 전신 투여는 이것이 혈액 뇌관문(Blood Brain Barrier, BBB)을 가로지르는 능력이 없기 때문에 중추 신경계(CNS)를 포함하는 LSD에 적당하지 않으며, SMT가 CNS에 잔류성 효소 활성을 갖는 환자에게 이롭다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명에 따라, SMT는 암 및/또는 대사 질환, 예를 들어 리소좀 저장 질환을 치료하기 위해 환자에 제공된다. SMT는 하나 이상의 소분자를 포함할 수 있다. SMT는 환자에게 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 또는 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트 또는 이들의 조합이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 및 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트는 글리코스핑고지질 경로에서의 결함(예를 들어, 고세병(즉, 1 형, 2 형, 3 형), 파브리병, GM1-강글리오시드증, GM2-강글리오시드증(예를 들어 GM2 활성화제 결핍, 테이 삭스병 및 샌드호프병))으로부터 생성된 실제적으로 임의의 저장 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 전구 약물은 단독으로 또는 효소 보충 요법과의 조합 치료로(실시예 참조) 파브리병을 앓는 환자에서 Gb3 및/또는 리소-Gb3의 축적을 억제하고/하거나 감소시키는 데에 사용된다. 바람직한 실시형태에서, 효소 보충 요법은 파브리병 환자에게 알파-갈락토시다제 A를 투여하는 것을 포함한다. 실제로, 아래 실시예들은 본 발명의 GCS 억제제가 파브리병의 마우스 모델에서 Gb3 및 리소-Gb3 저장을 효과적으로 감소시켜, 파브리병을 치료하기 위한 실용적인 접근법으로서 그의 용도를 지지한다는 것을 나타낸다. 더구나, 실시예들에서 제공된 생체 내 조합 치료 데이터는 조합된 치료 접근이 부가적이고 상보적일 수 있다는 것을 강력하게 암시한다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 및 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트는 단독으로 또는 ERT와 조합하여(예를 들어 글루코세레브로시다제 투여) 신경병적 고세병을 앓고 있는 것으로 진단된 대상의 뇌에서의 GluCer 및 GluSph의 수준을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 조합 치료의 소분자 요법 성분을 위한 투여량 계획은 숙련된 임상의에 의해 일반적으로 결정되고, 치료하려는 특정 저장 질환 및 특정 영향을 받는 개인의 임상 상태에 따라 상당히 변할 것으로 예상된다. 임의의 저장 질환을 치료하기 위해 본 발명의 소정의 SMT에 대한 투여량 계획을 결정하기 위한 일반적인 원리는 당업자에게 잘 알려져 있다. 투여량 계획에 대한 안내는 이 주제에 대해 본 분야에서 많은 잘 알려진 문헌 중 임의의 것으로부터 얻을 수 있다. 특히 본 명세서에 인용된 특정 문헌을 검토하여 추가의 안내를 이용할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회 복강내, 경구 또는 동등한 투여에 의해 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg) 범위일 수 있다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회 경구, 복강내 또는 동등한 투여에 의해 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg 범위일 수 있다. 한 실시형태에서, 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일(예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일) 범위일 수 있다. 특히 바람직한 경구 투여량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이이고, 여기에서, 투여량은 1일 2회 투여된다. 본 발명의 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 120 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50 mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 105 mg/kg/일, 110 mg/kg/일, 115 mg/kg/일 또는 120 mg/kg/일이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 리소좀 저장 질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 SMT와 ERT 요법의 조합 치료에 관한 것이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 공지의 리소좀 저장 질환의 특정한 목록이 일반 질병 명, 저장된 물질, 및 상응하는 효소 결핍을 포함하여, 표 1에 기재되어 있다(Kolodney et al., 1998, Id.의 표 38-4로부터 수정됨).
Figure 112015034283358-pct00028
Figure 112015034283358-pct00029
Figure 112015034283358-pct00030
당업자에게 알려진 임의의 방법은 질병 상태 및 본 발명의 조합 치료의 효과를 모니터링 하는 데에 사용될 수 있다. 병 상태의 임상적 모니터는 제한되는 것은 아니지만 기관 부피(예를 들어, 간, 비장), 헤모글로빈, 적혈구 계수, 헤마토크릿, 혈소판 감소증, 악액질(소모성), 및 혈장 키티나제 수준(예를 들어, 키토트리오시다제)를 포함할 수 있다. 키티나제 계(family) 효소인 키토트리오시다제는 리소좀 저장 질환을 앓는 대상에서 높은 수준으로 대식세포에 의해 생성되는 것으로 알려져 있다(Guo et al., 1995, J. Inherit. Metab. Dis. 18, 717-722; den Tandt et al., 1996, J. Inherit. Metab. Dis. 19, 344-350; Dodelson de Kremer et al., 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684; Czartoryska et al., 2000, Clin. Biochem. 33, 147-149; Czartoryska et al., 1998, Clin. Biochem. 31, 417-420; Mistry et al., 1997, Baillieres Clin. Haematol. 10, 817-838; Young et al., 1997, J. Inherit. Metab. Dis. 20, 595-602; Hollak et al., 1994, J. Clin. Invest. 93, 1288-1292, 참조). 키토트리오시다제(chitotriosidase)는 바람직하게는 고세병 환자의 치료에 대한 반응을 모니터하기 위하여 안지오텐신 변환 효소 및 비 타르트레이트 내성 산 포스파타제와 함께 측정된다.
본 발명의 조합 치료를 투여하기 위한 방법 및 제형은 본 분야에 잘 알려진 모든 방법 및 제형을 포함한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980 and subsequent years, 16th ed. 및 후속 판들, A. Oslo editor, Easton Pa.; Controlled Drug Delivery, 1987, 2nd rev., Joseph R. Robinson & Vincent H. L. Lee, eds., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880; Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons, ISBN: 0471148288; 미국 특허 제6,066,626호 및 본 명세서에 인용된 문헌, 참조; 또한, 아래 섹션에서 인용된 문헌 참조).
본 발명에 따르면, 하기 일반적인 접근법이 리소좀 저장 질환의 치료에서 조합 치료를 위해 제공된다. 각각의 일반적인 접근법은 각각의 치료법을 단독으로 사용하는 것과 관련된 단점을 최소화하면서 임상적 이점을 최적화하는 것과 일치하는 방법으로 효소 보충 요법을 소분자 요법과 조합하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시형태에서, 치료를 개시하기 위하여(즉, 대상을 디벌크하기(debulk) 위하여) 효소 보충 요법(단독 또는 소분자 요법과 조합하여)이 투여되고, 소분자 요법이 디-벌킹 기(de-bulking phase) 후에 투여되어, 빈번한 정맥 내 ERT 주입을 하지 않고도 안정적인, 장기간의 치료 효과를 달성하고 유지한다. 예를 들어, 효소 보충 요법이 수 주 또는 수 개월, 또는 보다 장기간(예를 들어, 비장 또는 간과 같은 포함된 인디케이터 기관이 크기에 있어 감소를 보일 때까지) 동안 주 기준으로 1 회, 2 주마다 1 회, 또는 2 개월 마다 1 회 정맥 내로(예를 들어, 1 내지 2 시간에 걸쳐) 투여될 수 있다. 더구나, 초기의 디-벌킹 처리의 ERT 기(phase)가 단독으로 또는 소분자 요법과 조합하여 수행될 수 있다. 소분자 치료 성분은 소분자가 경구 투여와 양립할 수 있고, 따라서 빈번한 정맥 내 개재의 추가 경감을 제공하는 경우 특히 바람직하다.
ERT와 SMT를 교번하거나 필요에 따라 SMT를 ERT로 보충하는 것은, 강도는 취하는 동시에, 단독으로 사용시 각 치료와 관련된 약점을 다루기 위한 전략을 제공한다. 디-벌킹 및/또는 보다 장기간의 치료(care)을 위해 사용되던지 간에, ERT의 이점은 실시자의 결정을 알려주는 데에 이용 가능한 훨씬 광범위한 임상적 경험이다. 더구나, 대상은 예를 들어 소변 또는 다른 신체 샘플 내의 생화학적 대사물을 모니터링 하거나 영향을 받은 기관 부피를 측정하여 디-벌킹 기 동안 ERT로 효과적으로 적정될(titrated) 수 있다. 그러나, ERT의 단점은 기질의 일정한 재축적에 기인하여 전형적으로 주 1회 또는 2 주마다 1회 정맥 내 주사를 포함하여, 요구되는 투여의 빈도이다. 환자에서 기질 축적의 양을 감소시키거나 기질 축적을 억제하는 소분자 치료 요법의 사용은 결국 ERT의 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 2 주마다 1회 효소 보충 요법 투여량 계획은 "ERT 휴일"(예를 들어, SMT를 사용하여)로 제공되어 빈번한 효소 주입이 요구되지 않을 수 있다. 더구나, 조합 치료로 리소좀 저장 질환을 치료하는 것은 상보적인 치료 접근을 제공할 수 있다. 실제로, 아래 실시예에서 나타난 바와 같이, SMT와 ERT의 조합 치료는 어느 치료 플랫폼 단독에 비해 상당한 개선을 제공할 수 있다. 이들 데이터는 SMT 및 ERT를 사용하는 조합 치료가 부가적이고 상보적일 수 있다는 것을 제시한다. 한 실시형태에서, ERT는 디-벌킹 전략으로서(즉, 처리를 개시하기 위하여) 사용될 수 있고, 이어서 또는 동시에 본 발명의 화합물을 사용하는 SMT로 보충될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 먼저 본 발명의 화합물을 사용하 SMT로 처리되고, 이어서 또는 동시에 ERT로 보충된다. 다른 실시형태에서, SMT는 리소좀 저장 질환을 앓는 환자에서 기질의 추가의 축적(또는 ERT로 디벌킹 후 사용된다면 기질의 재축적)을 억제하거나 감소시키기 위하여 사용되고, 선택적으로는 임의의 추가의 기질 축적을 감소시키는 데에 필요한 대로 ERT를 제공한다. 한 실시형태에서, 본 발명은 효소 보충 요법 및 소분자 요법의 투여를 교번하는 것을 포함하는, 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한 조합 치료의 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 효소 보충 요법 및 소분자 요법을 동시에 투여하는 것을 포함하는, 리소좀 저장 질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한 조합 치료의 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 조합 치료에서, 소분자 요법 투여는 효소 보충 요법의 전, 그와 동시에 또는 그 후 일어날 수 있다는 것이 이해될 것이다. 유사하게, 효소 보충 요법을 투여하는 것은 소분자 요법의 전, 그와 동시에, 또는 그 후 일어날 수 있다.
본 발명의 임의의 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 고세(1 형, 2 형 및 3 형), 니만-픽(Niemann-Pick), 파버(Farber), GM1-강글리오시드증(gangliosidosis), GM2-강글리오시드증(gangliosidoses)(예를 들어, GM2 활성화제(Activator) 결핍, 테이-삭스(Tay-Sachs) 및 샌드호프(Sandhoff)), 크라베(Krabbe) 병, 헐러-쉐이(Hurler-Scheie) (MPS I), 헌터(Hunter)(MPS II), 산필리포(Sanfilippo) (MPS III) A 형, 산필리포(MPS III) B 형 병, 산필리포(MPS III) C 형, 산필리포 (MPS III) D 형, 마르퀴오(Marquio) (MPS IV) A 형, 마르퀴오 (MPS IV) B 형, 마로톡스-라미(Maroteaux-Lamy) (MPS VI), Sly (MPS VII), 뮤코설파티도시스(mucosulfatidosis), 시알리도시스(sialidoses), 뮤코리피드증(mucolipidosis) II, 뮤코리피드증 III, 뮤코리피드증 IV, 파브리(Fabry), 쉰들러(Schindler), 폼페(Pompe), 시알산 저장 질환(sialic acid storage disease), 푸코시드 축적증(fucosidosis), 만노시도시스(mannosidosis), 아스파르틸글루코사민뇨(aspartylglucosaminuria), 월만(Wolman), 및 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofucsinoses)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
더구나, ERT는 하기 효소 중 적어도 하나의 유효량을 제공한다: 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase), 스핑고미엘리나제(sphingomyelinase), 세라미다제(ceramidase), GM1-강글리오시드-베타-갈락토시다제(ganglioside-beta-galactosidase), 헥소사미니다제(hexosaminidase) A, 헥소사미니다제(hexosaminidase) B, 베타-갈락토세레브로시다제(beta-galactocerebrosidase), 알파-L-이두로니다제(alpha-L-iduronidase), 이두로네이트 설파타제(iduronate sulfatase), 헤파란-N-설파타제(heparan-N-sulfatase), N-아세틸-알파-글루코사미니다제(N-acetyl-alpha-glucosaminidase), 아세틸(acetyl) CoA:알파-글루코사미니드 아세틸-트랜스퍼라제(alpha-glucosaminide acetyl-transferase), N-아세틸-알파-글루코사민-6-설파타제(N-acetyl-alpha-glucosamine-6-sulfatase), 갈락토사민-6-설파타제(galactosamine-6-sulfatase), 베타-갈락토시다제(beta-galactosidase), 갈락토사민-4-설파타제(galactosamine-4-sulfatase) (아릴설파타제(arylsulfatase) B), 베타-글루쿠로니다제(beta-glucuronidase), 아릴설파타제(arylsulfatase) A, 아릴설파타제 C, 알파-뉴라미니다제(alpha-neuraminidase), N-아세틸-글루코사민-1-포스페이트 트랜스퍼라제(N-acetyl-glucosamine-1-phosphate transferase), 알파-갈락토시다제(alpha-galactosidase) A, 알파-N-아세틸갈락토사미니다제(alpha-N-acetylgalactosaminidase), 알파-글루코시다제(alpha-glucosidase), 알파-푸코시다제(alpha-fucosidase), 알파-만노시다제(alpha-mannosidase), 아스파르틸글루코사민 아미다제(aspartylglucosamine amidase), 산 리파제(acid lipase), 팔미토일-단백질 티오에스테라제(palmitoyl-protein thioesterase) (CLN-1), PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, NPC1 또는 NPC2 .
본 발명에 따르면, SMT 및/또는 ERT는 다음 저장된 물질 중의 적어도 하나에서 감소를 일으킨다; 글루코세레브로시드(glucocerebroside), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 세라마이드(ceramide), GM1-강글리오시드(ganglioside), GM2-강글리오시드(ganglioside), 글로보시드(globoside), 갈락토실세라마이드(galactosylceramide), 데르마탄 설페이트(dermatan sulfate), 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 케라탄 설페이트(keratan sulfate), 설파타이드(sulfatide), 뮤코폴리사카라이드(mucopolysaccharide), 시알릴올리고사카라이드(sialyloligosaccharides), 당단백질(glycoprotein), 시알릴올리고사카라이드(sialyloligosaccharide), 당지질(glycolipid), 글로보트리아오실세라마이드(globotriaosylceramide), O-연결된 글리코펩타이드(linked glycopeptide), 글리코겐(glycogen), 유리 시알산(free sialic acid), 푸코글리코리피드(fucoglycolipid), 푸코실올리고사카라이드(fucosyloligosaccharide), 만노실올리고사카라이드(mannosyloligosaccharide), 아스파르틸글루코사민(aspartylglucosamine), 콜레스테릴 에스테르(cholesteryl ester), 트리글리세리드(triglyceride), 과립 호삼투성 저장물(granular osmophilic deposit)-사포신(Saposin) A 및 D, ATP 합성효소 서브유닛 c(synthase subunit c), NPC1 또는 NPC2.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 소분자 요법은 대상에게 유효량의 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 투여하는 것을 포함한다(도 2a 참조). 다른 실시형태에서, 소분자 요법은 대상에게 유효량의 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트를 투여하는 것을 포함한다(도 2b 참조). 소분자 요법은 대상에게 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 화합물은 도 2a 및/또는 2b에 나타난 것과 같은 본 발명의 화합물이다.
효소 보충 요법은 원하지 않는 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 면역 억제제가 본 발명의 조합 치료의 효소 보충 요법 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 시약은 소분자 요법 성분과 함께 또한 사용될 수 있으나, 개재(intervention)의 필요성은 여기서 일반적으로 덜 한 것 같다. 당업자에게 알려진 임의의 면역억제제가 본 발명의 조합 치료와 함께 이용될 수 있다. 이러한 면역억제제는 시클로스포린, FK506, 라파마이신, CTLA4-Ig, 및 이태너셉트(etanercept)와 같은 항-TNF 제를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다(예를 들어, Moder, 2000, Ann. Allergy Asthma Immunol. 84, 280-284; Nevins, 2000, Curr. Opin. Pediatr. 12, 146-150; Kurlberg et al., 2000, Scand. J. Immunol. 51, 224-230; Ideguchi et al., 2000, Neuroscience 95, 217-226; Potteret al., 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci. 875, 159-174; Slavik et al., 1999, Immunol. Res. 19, 1-24; Gaziev et al., 1999, Bone Marrow Transplant. 25, 689-696; Henry, 1999, Clin. Transplant. 13, 209-220; Gummert et al., 1999, J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1366-1380; Qi et al., 2000, Transplantation 69, 1275-1283, 참조). 이식 환자에서 유효한 것으로 나타난 항-IL2 수용체 (.알파-서브유닛) 항체 다클리주마브(daclizumab)(예를 들어, Zenapax.TM.) 역시 면역억제제로서 사용될 수 있다(예를 들어, Wiseman et al., 1999, Drugs 58, 1029-1042; Beniaminovitz et al., 2000, N. Engl J. Med. 342, 613-619; Ponticelli et al., 1999, Drugs R. D. 1, 55-60; Berard et al., 1999, Pharmacotherapy 19, 1127-1137; Eckhoff et al., 2000, Transplantation 69, 1867-1872; Ekberg et al., 2000, Transpl. Int. 13, 151-159, 참조). 추가의 면역억제제가 항-CD2 (Branco et al., 1999, Transplantation 68, 1588-1596; Przepiorka et al., 1998, Blood 92, 4066-4071), 항-CD4 (Marinova-Mutafchieva et al., 2000, Arthritis Rheum. 43, 638-644; Fishwild et al., 1999, Clin. Immunol. 92, 138-152), 및 항-CD40 리간드 (Hong et al., 2000, Semin. Nephrol. 20, 108-125; Chirmule et al., 2000, J. Virol. 74, 3345-3352; Ito et al., 2000, J. Immunol. 164, 1230-1235)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
당업자에게 알려진 면역억제제의 임의의 조합은 본 발명의 조합 치료와 함께 사용될 수 있다. 특정한 이용성의 하나의 면역억제제 조합은 타크로리무스(FK506)와 시로리무스(라파마이신)와 다클리주마브(daclizumab)(항-IL-2 수용체. 알파.-서브유닛 항체)이다. 이 조합은 스테로이드 및 시클로스포린에 대한 대안으로서, 및 특히 간을 표적으로 했을 때 효과적인 것으로 입증된다. 더구나, 이 조합은 최근 성공적인 췌장 섬 세포 이식을 가능하게 하는 것으로 나타났다. 문헌[Denise Grady, The New York Times, Saturday, May 27, 2000, pages A1 and A11]을 참조한다. 또한 문헌[A. M. Shapiro et al., Jul. 27, 2000, "Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen", N. Engl. J. Med. 343, 230-238; Ryan et al., 2001, Diabetes 50, 710-719]을 참조한다. 본 분야에서 알려진 임의의 방법에 의한 플라즈마포레시스가 또한 조합 치료의 다양한 성분들에 대해 발달할 수 있는 항체를 제거하거나 고갈시키는 데에 사용될 수 있다.
본 발명과 함께 사용하는 면역 상태 인디케이터는 당업자에게 알려진 항체 및 임의의 시토카인, 예를 들어 인터류킨, CSF 및 인터페론을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다(일반적으로, Leonard et al., 2000, J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888; Oberholzer et al., 2000, Crit. Care Med. 28 (4 Suppl.), N3-N12; Rubinstein et al., 1998, Cytokine Growth Factor Rev. 9, 175-181, 참조). 예를 들어, 보충 효소에 특이적으로 면역반응성인 항체를 모니터링하여 대상의 면역 상태를 결정할 수 있다. 두 다스(dozen) 또는 그 정도의 알려진 인터류킨 중에서, 특히 바람직한 면역 상태 인디케이터는 IL-1.알파., IL-2, IL-4, IL-8 및 IL-10이다. 콜로니 자극 인자(CSF) 중에서, 특히 바람직한 면역 상태 인디케이터는 G-CSF, GM-CSF 및 M-CSF이다. 인터페론 중에서, 하나 이상의 알파, 베타 또는 감마 인터페론이 면역 상태 인디케이터로서 바람직하다.
하기 섹션에서, 8개의 특정 리소좀 저장 질환에 대해 사용될 수 있는 다양한 성분들이 제공된다(즉, 고세(1 형, 2 형, 및 3 형 포함), 파브리, 니만-픽(Niemann-Pick) B, 헌터(Hunter), 모르퀴오(Morquio), 마로톡스-라미(Maroteaux-Lamy), 폼페(Pompe), 및 헐러-쉐이(Hurler-Scheie)). 추후 섹션에서, 본 발명의 조합 치료의 효소 보충 요법 및 소분자 요법 성분에 대한 추가의 가능한 개시가 제공된다.
고세
상기 언급된 바와 같이, 고세병은 효소 글루코세레브로시다제(베타-D-글루코실-N-아실스핑고신 글루코히드로라제, EC 3.2.1.45)의 결핍 및 글루코세레브로시드(글루코실세라마이드)의 축적에 의해 야기된다. 고세병의 치료를 위해 본 발명의 조합 치료의 효소 보충 요법 성분의 경우, 만족스러운 투여량 계획 및 치료에 관련된 다른 유용한 정보가 기술된 다수의 문헌이 이용 가능하다(Morales, 1996, Gaucher's Disease: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30, 381-388; Rosenthal et al., 1995, Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637; Barton et al., 1991, Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency--Macrophage-targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470; Grabowski et al., 1995, Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease: Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of Internal Medicine 122, 33-39; Pastores et al., 1993, Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416); 및 Weinreb et al., Am. J. Med.;113(2):112-9 (2002), 참조).
하나의 실시형태에서, 1 주일에 3회 킬로그램당 2.5 유닛(U/kg)으로부터 2주에 1회의 60 U/kg까지의 ERT 투여량 계획이 제공된다. 여기에서, 효소는 1~2 시간에 걸쳐 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 글루코세레브로시다제의 유닛은 37℃에서 분당 합성 기질 파라-니트로페닐-p-D-글루코피라노시드 1 마이크로몰의 가수분해를 촉진하는 효소의 양으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 1 주에 3회 1U/kg 부터 2 주마다 1회 120U/kg까지의 투여량 계획이 제공된다. 더욱 또 다른 실시형태에서, 매일 또는 1주에 3회 0.25 U/kg부터 2 주 마다 내지 6 주 마다에 1회의 600 U/kg까지의 투여량 계획이 제공된다.
1991년부터, 알글루세라제(Ceredase®)가 겐자임(Genzyme)사로부터 이용 가능했다. 알글루세라제는 글루코세레브로시다제의 태반-유래 변형된 형태이다. 1994년에, 이미글루세라제(Cerezyme®)가 또한, 겐자임사로부터 이용 가능했다. 이미글루세라제는 포유 동물 세포 배양 시스템(중국 햄스터 난소 세포)에서 재조합 DNA의 발현으로부터 유래된 글루코세레브로시다제의 변형된 형태이다. 이미글루세라제는 4개의 N-결합 글리코실화 부위를 함유하는 497개 아미노산의 단량체 당단백질이다. 이미글루세라제는 이론적으로 제한 받지 않는 공급 및 태반-유래 아글루세라제에 관련하여 생물학적 오염 기회가 감소된다는 이점을 갖는다. 이들 효소는 만노즈-6-포스페이트 수용체를 통해 리소좀 표적화를 개선하는 조작인, 만노즈 잔기를 노출하는 글리코실화 부위에서 변형된다. 이미글루세라제는 히스티딘이 아르기닌을 치환하는 위치 495에서의 하나의 아미노산에 의해 태반 글루코세레브로시다제와 상이하다. 이 생성물의 수 개의 투여량 계획이 효과적인 것으로 알려져 있다(Morales, 1996, Id.; Rosenthal et al., 1995, Id.; Barton et al., 1991, Id.; Grabowski et al., 1995, Id.; Pastores et al., 1993, Id. 참조). 예를 들어, 2 주마다 1 회 60 U/kg의 투여량 계획은 경증 내지 중증 질환에 앓는 대상에서 임상적 이점이 있다. 상기 언급된 문헌들 및 이 상품에 대한 패키지 삽입물은 추가의 투여량 계획 및 투여 정보에 대해 숙련된 실시자에게 조언을 받아야 한다. 또한, 겐자임사의 미국 특허 제5,236,838 호 및 제5,549,892호를 또한 참조한다.
상기 언급된 바와 같이, 고세병은 리소좀 효소 글루코세레브로시다제(GC)의 결핍으로부터 생성된다. 고세병(1 형)의 가장 흔한 표현형에서, 병리는 세망 내피 및 골격 시스템으로 제한되고, 신경병적 증후는 없다. 문헌[Barranger, Glucosylceramide lipidosis: Gaucher disease. In: Scriver CR BA, Sly WS, Valle D, editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. pp. 3635-3668 (2001)]을 참조한다. 2 형 및 3 형 고세병으로 다시 분리되는 신경병적 고세병(nGD)에서, 글루코세레브로시다제(GC)의 결핍은 글루코실세라마이드(GluCer; GL-1) 및 글루코실스핑고신(GluSph)이 뇌에서 축적되게 하여, 신경학상 손상에 이르게 된다. 2 형 고세병은 초기 발증, 급속한 진전, 내장 및 중추 신경계에서의 광범위한 병리, 및 보통 2세 때 사망하는 것을 특징으로 한다. 아급성(subacute)의 nGD로 또한 알려져 있는 3 형 고세병은 다양한 나이에 발병하고 상이한 정도의 중증도 및 진전 속도를 갖는 중간의 표현형이다. 문헌[Goker-Alpan et al., The Journal of Pediatrics 143:273-276 (2003)]을 참조한다. 최근의 발달은 2 형 고세병의 K14 lnl/lnl 마우스 모델(이하, "K14 마우스")을 생성했다; 이 마우스 모델은 운동실조, 발작, 경직 및 오직 14일의 감소된 중앙 수명을 보이는 인간 질병을 근접하게 반복한다. 문헌[Enquist et al., PNAS 104:17483-17488(2007)]을 참조한다.
nGD를 앓는 환자에서처럼, 질병의 수 개의 마우스 모델이 GC 활성에서의 결핍에 기인하여 뇌에서의 GluCer 및 GluSph의 수준을 증가시켰다(Liu et al., PNAS 95: 2503-2508 (1998) 및 Nilsson, J. Neurochem 39: 709-718 (1982)). "K14" 마우스는 2 형 고세병과 많은 병리학적 특징을 공유하는 신경병적 표현형, 예를 들어, 신경퇴화, 성상교세포증, 미세교 증식, 및 특정 뇌 영역에서 GluCer 및 Glusph의 증가된 수준을 나타낸다. 문헌[Enquist et al.(2007)]을 참조한다.
nGD에 의해 영향을 받는 환자의 임상적 관리는 2 형 질병의 중증도 및 혈액 뇌관문(BBB)을 가로지르는 능력이 없는 현재 요법 때문에 치료하는 의사에게 어려움이 된다. 비-nGD의 현행 치료는 없어진(missing) 효소를 대체하기 위한 재조합 인간 글루코세레브로시다제(이미글루세라제; CerezymeTM)의 정맥 내 전달, 또는 기질(GL-1) 생성을 감쇠시키기 위한 글루코실세라마이드 합성효소 억제제의 투여에 의존한다. 그러나, 이들 약물은 혈액 뇌관문을 가로지르지 않으며, 따라서 nGD 환자에게 치료적 이익을 제공하는 것으로 기대되지 않는다. 임상에서 현행 소분자 글루코실세라마이드 합성효소 억제제는 nGD의 신경병적 표현형을 해결하지(address) 못하는 것 같다. 2 형 고세병의 K14 마우스 모델에서 본 발명의 화합물, 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트(이하, "Gz161")의 평가는 뇌 GluCer 및 GulSph를 감소시킬 수 있다는 것을 나타냈다(실시예 122 내지 125 참조). 이는 뇌 신경 병학을 또한 감소시키고, 이 모델의 수명을 연장시켰다. 더구나, 효소 보충 및 소분자 기질 감소를 이용하는 조합된 접근은 2 형 고세병에 대한 우수한 치료를 나타낼 수 있다.
파브리
앞서 언급된 바와 같이, 파브리병은 리소좀 효소 알파-갈락토시다제 A의 결핍에 의해 야기된다. 효소 결함은 말단 알파-갈락토실 잔기를 갖는 글리코스핑고지질, 주로 글로보트리아오실세라마이드(GL3 또는 Gb3) 및 적은 정도로 갈라비오실세라마이드 및 혈액 그룹 B 글리코스핑고지질의 전신 퇴적을 야기한다.
몇몇 분석이 병의 진전을 모니터링 하기 위하여 및 하나의 치료 방식으로부터 다른 방식으로 전환되는(switch) 시점을 결정하기 위하여 이용 가능하다. 한 실시형태에서, 조직 샘플 내의 알파-갈락토시다제 A의 특이적 활성을 측정하는 분석이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, Gb3의 축적을 결정하는 분석이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 실시자는 체액 내 및 혈관의 관 내피, 페리세리얼(peritherial) 및 혈관의 평활근 세포의 리소좀 내에 글리코스핑고지질 기질의 퇴적을 분석할 수 있다. 질병 관리의 유용한 인디케이터일 수 있는 다른 임상적 표시는 단백뇨, 또는 소변 내의 적혈구 또는 지질 소구체, 및 상승된 적혈구 침전율과 같은 신장 손상의 기타 신호를 포함한다. 또한 빈혈증, 감소된 혈청 철분 농도, 베타-트롬보글로불린의 높은 농도, 및 상승된 망상 적혈구 계수 또는 혈소판 응집이 모니터링 될 수 있다. 실제로, 당업자에게 알려진 질병 진전을 모니터링 하기 위한 임의의 접근법이 사용될 수 있다(일반적으로, Desnick RJ et al., 1995, .alpha.-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease, In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2741-2784, 참조). 바람직한 대리 마커는 파브리병 관리를 모니터링 하기 위한 통증이다. 다른 바람직한 방법은 체액 또는 생검 표본으로부터 효소 및/또는 기질의 완전한 제거를 측정하는 것을 포함한다. 파브리병에서 효소 보충 요법 경우의 바람직한 투여량 계획은 격일로 1~10 mg/kg 정맥 내이다. 격일로부터 매주 또는 2 주마다 1 회의 빈도로 0.1 내지 100 mg/kg 정맥 내 투여량 계획이 사용될 수 있다.
니만 -픽 B
앞서 언급된 바와 같이, 니만-픽 B 병은 리소좀 효소 산 스핑고미엘리나제의 감소된 활성 및 막 지질, 주로 스핑고미엘린의 축적에 의해 야기된다. 전달되는 보충 산 스핑고미엘리나제의 유효 투여량은 격일로부터 주 1 회, 2 주마다 1 회, 또는 2 개월마다 1 회의 빈도로 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 유효 투여량은 약 0.03 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 및/또는 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 범위일 수 있다. 특정한 실시형태에서, 환자에게 다음 순서 투여량으로 상승되는 투여 계획으로 산 스핑고미엘리나제가 투여된다: 0.1mg/kg; 0.3 mg/kg; 0.6 mg/kg; 및 1.0 mg/kg, 여기에서, 산 스핑고미엘리나제의 각 투여량은 적어도 2 회 투여되고 각 투여량은 2 주 간격으로 투여되고, 여기에서 다음 수준으로 투여량을 상승시키 전에 환자를 독성 부작용에 대해 모니터링한다(미국 특허 출원 공보 제2011/0052559, 참조).
헐러- 쉐이 (MPS I)
또한 MPS I이라고 알려진 헐러, 쉐이, 및 헐러-쉐이 병은 알파-이두로니다제의 불활성화 및 데르마탄 설페이트 및 헤파란 설페이트의 축적에 의해 야기된다. MPS I 병을 진행을 모니터링하기 위하여 수 개의 분석이 이용 가능하다. 예를 들어, 알파-이두로니다제 효소 활성을 조직 생검 시료 또는 말초 혈액으로부터 얻어진 배양된 세포에서 모니터링 할 수 있다. 추가로, MPS I 및 점액 다당류 증의 진행의 편리한 측정은 글리코사미노글리칸 데르마탄 설페이트 및 헤파란 설페이트의 소변 분비이다(Neufeld et al., 1995, Id. 참조). 특정한 실시형태에서, 알파-이두로니다제 효소는 0.58 mg/kg 체중의 투여량으로 정맥 내 주입으로서 일주일에 1회 투여된다.
헌터 (MPS II)
헌터(Hunter)병(MPS II로도 알려짐)은 이두로네이트 설파타제의 불활성화 및 데르마탄 설페이트 및 헤파란 설페이트의 축적에 의해 야기된다. 헌터병은 임상적으로 심각하고 온화한 형태로 나타난다. 1.5 mg/kg 매 2주 마다 내지 50 mg/kg 매주의 치료 효소의 투여량 계획이 바람직하다.
모르퀴오(MPS IV)
모르퀴오 증후군(MPS IV로도 알려짐)은 두 효소 중 어느 하나의 불활성화에 기인하여 케라탄 설페이트의 축적으로부터 생긴다. MPS IVA에서는 불활성화된 효소가 갈락토자민-6-설파타제이고, MPS IVB에서는 불활성화된 효소가 베타-갈락토시다제이다. 1.5 mg/kg 2 주마다 내지 50 mg/kg 1 주 마다의 치료 효소 투여량 계획이 바람직하다.
마로톡스 -라미( Maroteaux - Lamy ) (MPS VI)
마로톡스-라미 증후군(MPS VI로도 알려짐)은 알락토사민-4-설파타제(아릴설파타제 B)의 불활성화 및 데르마탄 설페이트의 축적에 의해 야기된다. 1.5 mg/kg 2 주마다 내지 50 mg/kg 1 주마다의 투여량 계획이 ERT에 의해 제공되는 효과적인 치료 효소의 바람직한 범위이다. 최적으로는, 이용되는 투여량은 주당 10 mg/kg 이하이다. MPS VI 병 진행에 대한 바람직한 대리 마커는 프로테오글리칸 수준이다.
폼페
폼페 병은 산 알파-글루코시다제 효소의 불활성화 및 글리코겐의 축적에 의해 야기된다. 산 알파-글루코시다제 유전자 잔기는 인간 염색체 17에 위치하고 GAA라고 칭한다. H.G. Hers는 이 병의 그의 연구에 기초한 선천성 리소좀 병의 개념을 먼저 제안했다. 이 병은 그가 II 형 글리코겐 저장 병(GSD II)이라고 언급했고, 지금은 또한 산 말타제 결핍(AMD)이라고 명명되었다(참조, Hers, 1965, Gastroenterology 48, 625). 특정한 실시형태에서, GAA를 20 mg/kg 체중의 투여량으로 정맥 내 주입으로서 2 주마다 투여한다.
폼페 병 진행을 모니터링하는 데에 수 개의 분석법이 이용 가능하다. 당업자에게 알려진 어느 분석법도 이용 될 수 있다. 예를 들어, 생검으로부터 얻어진, 특히 심근 내에서, 간, 및 골격 근육 섬유에서 글리코겐 과립의 리소좀 내 축적을 분석할 수 있다. 알파-글루코시다제 효소 활성은 생검 시료 또는 말초 혈액으로부터 얻어진 배양된 세포에서 또한 모니터링 될 수 있다. 크레아틴 키나제(CK)의 혈청 상승은 병 진행의 표시로서 모니터링 될 수 있다. 혈청 CK는 유아기 징후 환자에서 10 배까지 상승될 수 있고, 보통 성인 징후 환자에서 더 적은 정도로 상승된다. 문헌[Hirschhorn R, 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid alpha-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, In; The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill. N.Y., 7.sup. th ed., pages 2443-2464]를 참조한다.
효소 보충 요법
다음 섹션은 본 발명의 조합 치료의 효소 보충 용법 성분에 이용될 수 있는 특정 개시 및 대안적 실시형태를 기술한다. 일반적으로, 본 발명의 조합 치료의 효소 보충 요법 성분용 투여량 계획은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정된다. 글루코세레브로시다제로 고세병을 치료하기 위한 투여량 계획의 수 개의 실시예가 상기에서 제공된다. 임의의 LSD를 치료하기 위한 본 발명의 조합 치료의 소정의 임의의 소정 ERT 성분에 대한 투여량 계획을 결정하기 위한 일반적인 원리는 공공으로 이용 가능한 정보, 예를 들어 각 특정한 LSD에 대한 섹션에서 인용된 특정 참조들의 검토로부터 당업자에게 명백하다. ERT는 정맥 내 주입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. CNS 표시를 갖는 리소좀 저장 질환을 앓고 있는 것으로 진단된 환자에게 ERT를 투여하기 위하여 (예를 들어, 정맥 내 주입에 더하여) 뇌실 내 및/또는 척추 강내 주입이 사용될 수 있다.
본 분야에서 공지된 임의의 방법이 본 발명의 조합 치료의 효소 보충 요법성분에서 사용될 효소를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 많은 이러한 방법이 공지되어 있고, 셔르 플크(Shire plc)에 의해 개발된 유전자 활성화 기법을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(미국 특허 제5,968,502호 및 제5,272,071호, 참조).
신장 낭종은 50 세를 넘는 사람들의 1/3에서 발생한다. 대부분은 단순 낭종이지만, 신장 낭성 질환은 다중 변인을 갖는다. 낭성 질환 중 넓은 범주는 다음을 포함한다:
선천성 - 선천성 낭성 이형성증(Congenital cystic dysplasia);
유전성 - 상염색체 열성 다낭성 신질환 (ARPKD), 상염색체 우성 다낭성 신질환(ADPKD), 신결핵-수질성 낭성 신장 복합병(NMCD);
후천성 - 단순 낭종, 후천성 낭성 질환;
전신 질환 관련 낭종 - 폰 히펠-린다우 증후군 (VHLS), 결절성 경화증(tuberous sclerosis, TS) 및
악성 종양(Malignancy) - 신장암(RCC).
통상의 큰 낭종 대부분은 후천성 낭종, 단순 낭종 및 ADPKD 관련 낭종이다. 작은 낭종은 ARPKD, NMCD, 및 수질성 해면 신장(MSK)와 관련된다. 성인의 경우, 신장 혈관근지방종(renal angiomyolipomas) 및 RCC도 낭성 병변을 나타낸다.
다낭성 신질환(Polycystic Kidney Disease, PKD)
다낭성 신질환(PKD)은 액체가 채워진 낭종이 신장에서 형성하는 여러 증상들을 나타낸다. 일반적으로 낭종은 사구체로부터 소변을 수송하는 세관의 약한 분절에서 발생한다. 낭종의 성장은 건강한 신장 조직을 바꿔놓는다. 신장은 팽창하여 낭종을 수용하고, 그 무게는 20 파운드 정도일 수 있다. 많은 형태의 PKD가 있으며, 유전성 형태도 많고 비유전성 형태도 많다.
상염색체 우성 PKD(ADPKD)는 가장 일반적이고 유전성 형태이다. ADPKD의 증상은 대개 30 및 40세 사이에 나타나지만, 좀 더 일찍, 심지어 유년기에 시작될 수 있다. 모든 PKD의 약 90%는 상염색체 우성 PKD이다. ADPKD는 폴리시스틴-1을 코딩하는 PKD1 유전자(케이스 중 85%) 또는 폴리시스틴-1을 코딩하는 PKD2 유전자(케이스 중 15%)에서 돌연변이를 일으킨다.
상염색체 열성PKD(ARPKD)는 희귀하고, 유전성 형태이다. 상염색체 열성 PKD의 증상은 생애 최초 몇 달에 시작되고, 심지어 자궁에 있을 때에 시작된다.
후천성 낭성 신질환(acquired cystic kidney disease, ACKD)은 장기간의 신장 문제들과 관련하여 나타하는데, 특히 신부전(kidney failure)를 앓거나 오랜 시간 동안 투석을 받아온 환자들에서 나타난다. 그러므로 생애의 후반부에 발생한다. 이것은 PKD의 유전성 형태는 아니다.
신장 낭성 질환은 후천성 신장 낭성 질환(acquired renal cystic disease, ARCD), 투석 관련 낭성 질환(dialysis-associated cystic disease), 상염색체 우성 다낭성 신질환 (autosomal dominent polycystic kidney disease, ADPKD), 상염색체 열성 다낭성 신질환(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD), 선천성 다낭성 신장(congenital multicystic kidney, CMK), 다낭성 신 이형성증(multicystic dysplastic kidney), 말기 신질환(end-stage renal disease, ESRD), 수질성 해면 신장(medullary sponge kidney, MSK), 신결핵-수질성 낭성 신장 복합병(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex, NMCD), 신결핵-요독 낭성 신장 복합병(nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex), 소아 신결핵(juvenile nephronophthisis), 수질성 낭성 질환(medullary cystic disease), 신장암(renal cell carcinoma, RCC), 결절성 경화증(tuberous sclerosis, TS), 폰 히펠-린다우 증후군(von Hippel-Lindau syndrome, VHLS)와 같은 신장 낭성 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
PKD가 신부전을 초래하는 경우(이는 대개 수년 후에 발생함), 환자는 투석이나 신장 이식을 받아야 한다. 대다수 유형의 PKD를 앓는 환자 중 약 절반은 신부전으로 발전한다. PKD는 간에 낭종을 발생시키고 심장 또는 뇌 혈관과 같은 다른 기관에 문제를 일으킨다. 이들 합병증은 PKD를 생애 후반기에 종종 신장에서 형성되는 해롭지 않은 "단순" 낭종과 구별해 준다.
미국에서 약 600,000명의 사람들, 전세계에서 약 1,250만명의 사람들이 PKD를 앓고 있으며, PKD는 신부전의 주된 원인이다. 3가지 인자가 낭종의 분류를 결정한다: 원인(후천성, 유전성), 특징(복잡, 단순, 다중, 단일), 및 위치(외부(피층)) 또는 내부(수질) 신장 조직).
현재로서는, PKD는 치료법이 없다. PKD의 치료는 통증을 경감시기 위한 약물 및 수술, 감염을 해결하기 위한 항생제, 불능된 신장의 기능을 대체하는 투석 및 신장 이식을 포함한다. 그러므로 좀더 효과적인 PKD치료법을 개발할 필요가 있다.
요약
일 실시형태에서, 다중 낭성 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 본 발명에서 제공된다. 상기 낭성 질환은 후천성 신장 낭성 질환 (ARCD), 투석 관련 낭성 질환, 상염색체 우성 다낭성 신질환(ADPKD), 상염색체 열성 다낭성 신질환(ARPKD), 선천성 다낭성 신장(CMK), 다낭성 신 이형성증, 말기 신질환(ESRD), 수질성 해면 신장(MSK), 신결핵-수질성 낭성 신장 복합병(NMCD), 신결핵-요독 낭성 신장 복합병, 소아 신결핵, 수질성 낭성 질환, 신장암(RCC), 결절성 경화증(TS), 폰 히펠-린다우 증후군(VHLS)과 같은 신장 낭성 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시형태에서, 다낭성 신장 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 방법을 본 발명에서 제공한다.
소분자 치료
다음 섹션은 본 발명의 조합 치료의 소분자 치료 성분에 이용될 수 있는 특정한 개시 및 대안적 실시형태를 또한 기술한다. 본 발명의 조합 치료의 소분자 치료 성분을 위한 투여량 계획은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정되고, 치료하려는 특정한 저장 병 및 특정한 영향받는 개인의 임상적 상태에 상당히 의존하여 변할 것으로 기대된다. 임의의 저장 질환을 치료하기 위한 본 발명의 임의의 조합 치료의 소정의 SMT 성분에 대한 투여량 계획을 결정하기 위한 일반적인 원리는 당업자에게 잘 알려져 있다. 투여량 계획에 대한 안내는 이 논제에 대해 본 분야의 임의의 많은 잘 알려진 참조에서 얻을 수 있다. 추가 안내는 특히 본 명세서에 인용된 특정한 참조의 검토로부터 이용 가능하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 및 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트가 글리코스핑고지질 경로에서의 손상으로부터 생성되는 실제적으로 임의의 질병을 치료하기 위한 본 발명의 조합 치료에서 사용될 수 있다(예, 고세, 파브리, GM1-강글리오시드증 및 GM2-강글리오시드증(예, GM2 활성화제 결핍, 테이-삭스 병 및 샌드호프병)). 마찬가지로, 아미노글리코시드(예, 겐타마이신, G418)이 조기 스톱-코돈 돌연변이(즉, 넌센스 돌연변이)를 갖는 임의의 저장 질환 개인을 위한 본 발명의 조합 치료에서 사용될 수 있다. 이러한 돌연변이는 특히 헐러 증후군에서 일반적이다. 본 발명의 조합 치료의 소분자 치료 성분은 치료될 저장 질환(샌드호프증, 테이-삭스증, 니만-픽 A 형, 및 고세 2 형 및 3 형)에 대한 중추 신경계 표시가 있는 경우 특히 바람직하다. 그 이유는 소분자가 일반적으로 다른 치료법에 비교해서 용이하게 혈액 뇌관문을 가로지를 수 있기 때문이다.
본 발명의 조합 치료에서 사용되는 기질 억제제의 바람직한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 특정한 실시형태에서, 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회 복강 내, 경구 또는 동등한 투여로 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg) 범위일 수 있다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회로, 경구, 복강내 또는 동등한 투여에 의해서 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg이다. 한 실시형태에서, 투여량은 약 10 mg/일 내지 500 mg/일(예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일) 범위일 수 있다. 특히, 바람직한 경구 투여량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이고, 투여량은 1일 2회 투여한다. 본 발명의 화합물의 특정한 경구 투여량은 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본 발명 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50 mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일이다.
치료 플랫폼(즉, 효소 보충 요법 및 소분자 요법)의 회전 조합이 바람직하다. 그러나, 대상은 숙련된 임상의에 결정되는 바와 같이 필요한 대로 양쪽 접근을 겹쳐서 또한 치료될 수 있다. 치료 스케줄의 예는 다음을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) SMT 이어서 ERT; (2) ERT 이어서 SMT; (3) 및 거의 동시에 제공되는 ERT 및 SMT. 상기 언급된 바와 같이, 치료 플랫폼의 일시적 겹침은 소정의 대상에서 소정의 저장 질환의 임상적 경로에 따라, 필요한 대로 또한 수행될 수 있다.
다양한 조합 치료 경우의 치료 간격은 매우 넓을 수 있으며, 어떻게 공격적으로 저장 생성물이 축적되느냐에 따라 상이한 저장 질환 및 상이한 개인에게서 일반적으로 상이할 수 있다. 예를 들어, 파브리 저장 생성물 축적은 폼페병에서의 급속한 저장 생성물 축적에 비교해서 느릴 수 있다. 특정 개인에서 특정한 저장 질환의 적정(titration)은 질병 진행 및 치료 성공의 임상 징후를 모니터링 하여 당업자에 의해 수행된다.
리소좀 저장 질환에 축적되는 다양한 거대 분자는 균일하게 분포되지 않지만, 대신에 각 질병 경우 특정의 바람직한 해부학상 부위에 퇴적된다. 그러나, 외래로부터 공급되는 효소는 일반적으로 세망내피 시스템의 세포에 의해 취해져 분류되어 리소좀 구획에 넣어지고, 여기서 리소좀 구획은 축적된 기질을 가수분해 하도록 작용한다. 더구나, 치료 효소의 세포에 의한 섭취는 리소좀 표적화를 증가시키는 특정의 조작에 의해 증대될 수 있다(예를 들어, 겐자임사에 양도된, 프리드만(Friedman) 등의 미국 특허 제5,549,892호 참조, 이는 흡수되어 리소좀으로 운반되는 세포 표면 만노즈 수용체에 의해 인식되는 리모델링된 올리고사카라이드 측쇄에 의해 개선된 약물 동력학을 갖는 재조합 글루코세레브로시다제를 기술하고 있다).
일부 치료 양상 표적은 다른 것보다 더 좋게 기관에 영향을 미쳤다. 파브리병에서, 예를 들어, ERT가 만족스러운 임상적 결과에 충분히 만족스럽게 신장에 도달하지 않는다면, SMT는 신장에서의 기질 수준을 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 실시예 112 및 도 6b에 나타난 바와 같이, SMT는 ERT 보다 큰 정도로 파브리 마우스 모델의 소변에서 Gb3 수준(즉, 파브리 환자에 축적된 기질)을 효과적으로 감소시켰다. 신장은 소변 Gb3의 주요 공급원으로 믿어진다. 대조적으로, 도 6b는 ERT가 SMT보다 큰 정도로 혈장 중의 Gb3 수준을 효과적으로 감소시킴을 보여준다. 이들 결과는 ERT와 SMT의 조합 치료가 단독으로 이용되는 각 치료와 관련된 약함을 해결하고 강도를 이용하는 상보적인 치료 전략을 제공한다는 것을 나타낸다. SMT는 BBB를 가로지를 수 있고, ERT와 조합될 때, CNS 표시를 갖는 LSD, 예를 들어, 니만-픽 A 형 및 신경병적 고세병(nGD)을 치료하기 위한 강력한 접근을 제공한다. 더구나, 효소 보충과 조합된 SMT에 의한 기질 감소는 임상적 결과를 향상시킬 수 있는 별개의 그리고 구분되는 개제 지점에서 저장 문제를 해결한다.
두 개 이상 요법의 동시 투여에 대한 참조는 그들이 같은 시간에 투여되거나 같은 시간에 대상에게 바로 작용하는 것을 요구하지는 않는다고 이해될 것이다.
일반 과정 A: N -t- 부톡시카보닐 기능화 1차 아민 성분을 통한 3개의 치환기를 갖는 요소 형성
클로로포름(농도 ~0.1M) 중의 1차 아민 성분(1 당량)의 교반 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.1 당량)과 디-tert-부틸 디카보네이트(1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 2차 아민 성분(1 당량)을 첨가하고 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서 반응물을 농축하고 잔류물을 조제용(preparative) HPLC에 의해 정제하였다.
일반 과정 B: 트리포스젠으로 4개의 치환기를 갖는 요소 형성
톨루엔(~0.7M) 중의 트리포스젠(0.7 당량)의 교반 용액에 클로로포름(~0.5M) 중의 1차 아민 성분(1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 농축하였다. 클로로포름(~0.3M)에서 잔류물을 취하고 냉각하였다(0℃). 교반하면서, 2차 아민 성분(1.1 당량)과 트리에틸아민(2 당량)을 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하교 이어서 농축하였다. 수성 소듐 카보네이트 용액에서 잔류물을 취하고 클로로포름으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조(crude) 물질을 조제용 HPLC에 의해 또는 C18-역상 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 과정 C: N - 메톡시카보닐 기능화 아민 성분을 통한 3개의 치환기를 갖는 카바메이트 형성
염화메틸렌(~0.2 M) 중의 2차 아민 성분(1 당량)과 트리에틸아민(4 당량)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 메틸 클로로포메이트(3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 6 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 조 메틸 카바메이트를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. 톨루엔(~0.2M) 중의 이 중간체(1 당량) 용액에 차례로 활성화된 4Å 분자체, 알코올 성분(1.4 당량) 및 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액; 0.25 당량)를 차례로 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 C18-역상 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 과정 D: N -(3-디메틸아미노프로필)- N "- 에틸카보디이미드 히드로클로라이 드를 이용한 아미드 형성
N, N-디메틸포름아미드(~0.1 M) 중의 카복실산 성분(1 당량)의 교반 용액에 아민 성분(1.1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(2.2 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(1.1 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였고 이어서 반응 용액을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 조합 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 잔류물을 조제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반 과정 E: O-(7- 아자벤조트리아졸 -1-일)-N,N,N',N'- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
N,N-디메틸포름아미드(~0.25 M) 중의 카르복실산 성분(1.1 당량)의 교반 용액에 아민 성분(1 당량) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고(0 ℃) 트리에틸아민(2.2 당량)으로 적하하여 처리하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하고 이어서 농축하였다. 잔류물을 수성 소듐 카보네이트에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하였고 조 물질을 클로로포름/메탄올/암모니아 용리액(eluant)을 사용한 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 과정 F: 스즈키 조건을 이용한 비아릴 커플링
5:1(v/v) 디옥산/물(~0.15 M) 중 또는 5:1(v/v) N,N-디메틸포름아미드(~0.15 M) 중의 아릴 할라이드 성분(1 당량)의 교반 용액에, 아릴보로네이트 또는 아릴보론산 성분(1~1.5 당량), 소듐 카보네이트(2~3 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열하고(90 ℃) 이어서 셀라이트 플러그를 통과시켜 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 헹구고 조합 여과물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 과정 G: 트리플루오로아세트산으로 t - 부톡시카보닐아미노기의 탈보호
디클로로메탄(~0.15 M) 중의 t-부톡시카보닐아미노 보호 출발 물질의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(20~50 당량)을 첨가하였다. TLC 모니터링이 반응이 완성되었다고 나타낼 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다(일반적으로 30~120분). 반응물을 농축하고 잔류물을 수성 소듐 히드록시드에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여 생성물을 산출하였고, 이것을 정제하지 않고 사용하거나, 선택적으로 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피를 거치도록 할 수 있다.
일반 과정 H: 혼합 무수물/쿠르티우스 전위(Curtius Rearrangement) 경로를 통해 발생된 이소시아네이트를 이용한 요소/카바메이트 형성
테트라히드로퓨란(~0.1 M) 중의 카르복실산 성분(1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 냉각하고(0 ℃) 이소부틸 클로로포메이트(1.5 당량)로 처리하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 물(~1 M) 중의 소듐 아자이드(2 당량)의 용액을 첨가하고 반응물을 실온까지 가온하였다. 하룻밤 교반 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 추출물을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 아실 아자이드를 톨루엔과의 공증발을 통해 추가로 건조하였고 이어서 톨루엔(~0.1 M) 중에서 취하였다. 교반 용액을 2~2.5 시간 동안 환류하고, 냉각하고 아민 성분(1~1.5 당량) 또는 알코올 성분(1.25~2 당량)으로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류하면서 가열하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 클로로포름에서 취하였고 수성 소듐 카보테이트로 세척하고, (Na2SO4) 그리고 농축하였다. 클로로포름/메탄올(덜 극성인 카바메이트) 또는 클로로포름/메탄올/암모니아(더 극성인 카바메이트 및 요소) 용매 구배를 이용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
일반 과정 I: 디페닐포스포릴 아자이드/쿠르티우스 전위 경로를 통해 발생된 이소시아네이트를 이용한 요소/카바메이트 형성
톨루엔(~0.25 M) 중의 카르복실산 성분(1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민(2.5 당량)과 디페닐 포스포릴 아자이드(1.25 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하고 이어서 실온까지 냉각하였다. 아민 또는 알코올 성분(1.2~1.5 당량)을 첨가하고 반응물을 추가 3~18 시간(요소에는 더 적은 시간, 카바메이트에는 더 많은 시간) 동안 환류하에 가열하였다. 이 시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 소듐 카보네이트 용액으로 분할하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하고 최종 조 생성물을 물/아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 과정 J: 포스젠으로 발생된 이소시아네이트를 이용한 요소/카바메이트 형성
톨루엔(~0.2 M) 중의 벤질아민 성분(1 당량)의 교반 용액에 톨루엔(4 당량) 중의 포스젠의 용액 1.9 M을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류하에 가열하고 이어서 농축하였다. 요소를 목표로 하는 경우에는, 조 이소시아네이트를 클로로포름(~0.2 M)에서 취하고, 2차 아민 성분으로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 카바메이트를 목표로 하는 경우에는, 조 이소시아네이트를 톨루엔(~0.2 M)에 용해시키고, 알코올 성분으로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서 요소 또는 카바메이트 반응 용액을 농축하고, 수성 소듐 카보네이트 용액과 클로로포름으로 분할하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 클로로포름/메탄올(덜 극성인 카바메이트) 또는 클로로포름/메탄올/암모니아(더 극성인 카바메이트 및 요소) 용매 구배를 이용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
제조예 A
중간체 1
3- 메틸퀴누클리딘 -3-아민
디에틸에테르(67.0 mL, 201 mmol) 중의 메틸리튬의 잘 교반된 3.0 M 용액을 추가 디에틸 에테르(150 mL)로 희석하고, -78 ℃까지 냉각시키고, 디에틸에테르(100 mL) 중의 퀴누클리딘-3-온(12.5 g, 100 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 최종 용액을 1 시간 동안 -78 ℃로 유지하고 이어서 실온까지 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 다시 냉각시키고(0 ℃) 물(60 mL)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 농축하고 최종 잔류물을 클로로포름/메탄올 구배(0~20% 메탄올)를 사용하는 중화(neutral) 알루미늄 옥사이드를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연노란색 고형물인 3-메틸퀴누클리딘-3-올(10.0g, 71%)을 산출하였다. 0 ℃에서 교반 아세토니트릴(250 mL)에 농축 황산(100 mL)을 천천히 첨가하였다. 최종 용액을 0 ℃에서 아세토니트릴(250 mL) 중의 3-메틸퀴누클리딘-3-올(9.10g, 64.5 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, (0 ℃)로 냉각하고 이어서 수성 소듐 히드록시드 용액으로 염기화시켰다(약 pH 10). 반응물을 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 유기층을 농축하고 잔류물을 2N 염산으로 희석하였다. 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 세척한 후, 수성층을 2N 수성 소듐 히드록시드로 염기화시키고 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 유기층을 물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여 연노란색 오일인 N-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)아세트아미드(9.50g, 82%)를 수득하였다. 농축 염산(100 mL) 중의 상기 아세트아미드 중간체(9.50g, 52.0 mmol)의 용액을 3일 동안 환류하였다. 얼음 조(bath)에서 냉각시킨 후, 반응물을 충분한 수성 소듐 히드록시드 용액으로 처리하여 약 pH 1이 되게 하였다. 혼합물을 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 세척하였다. 이어서 수성 층을 2N의 수성 소듐 히드록시드 용액으로 염기화하고 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 추출물을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 연노란색의 반고형물인 표제 화합물(5.00 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 2.72-2.39 (m, 6H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.09 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) d 65.3, 48.3, 46.6, 46.4, 34.2, 30.0, 24.8, 22.8 ppm.
제조예 B
중간체 2
3- 에틸퀴누클리딘 -3-아민
벤젠/시클로헥산(100 mL, 50 mmol) 중의 에틸리튬의 냉각되고(0 ℃) 잘 교반된 0.5 M의 용액을 테트라히드로퓨란(50 mL)로 희석하고, 테트라히드로퓨란(20 mL) 중의 퀴누클리딘-3-온(3.13g, 25.0 mmol) 용액으로, 약 5분 동안 적가하여 처리하였다. 2 시간 후에, 냉욕조(cooling bath)를 치우고 반응물을 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 최종 혼합물을 실리카 상에서 농축하고 클로로포름/메탄올/알모니아 용리액을 사용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 왁스 같은 호박색 고형물인, 3-에틸퀴누클리딘-3-올(2.43 g, 63%)을 수득하였다. 아세토니트릴(20 mL) 중의 이 생성물(2.31 g, 14.9 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 농축된 황산(40 mL)을 약 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 실온까지 천천히 가온하였다. 이어서 반응물을 부순 얼음 위에 부었다. 교반하는 동안, 농축 암모늄 히드록시드(약 110 mL)을 천천히 첨가하였다(최종 약 pH 10). 용액을 4:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하고, 조합 추출물을 건조하고(Na2SO4) 실리카 상에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 왁스 같은 호박색 고형물인 N-(3-에틸퀴누클리딘-3-일)아세트아미드(2.16 g, 74%)를 수득하였다. 물(60 mL)과 농축 염산(60 mL)의 혼합물 중의 이 생성물(5.48g, 28.0 mmol)의 용액을 3일 동안 환류하에 가열하였다. 이후, 용액을 농축하여, 연갈색의 고형물(4.75 g, 75%)인, 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.27 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 자유 염기의 유리(liberation)를 요구하는 반응에서, 등몰 용량의 트리에틸아민을 디히드로클로라이드 염과 함께 첨가하였다. 대안으로, 수성 소듐 히드록시드 용액에서 디히드로클로라이드 염을 용해시키고 4:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출함으로써 생성물은 유리 염기로서 분리될 수 있었다. 건조(Na2SO4) 후에, 조합 추출물을 농축하여 옅은 호박색 오일인 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.94-2.84 (m, 1H), 2.83-2.55 (m, 5H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
제조예 C
중간체 3
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-올
헥산(43.9 mL, 87.9 mmol) 중의 트리메틸실릴디아조메탄의 교반되고 냉각된(0 ℃) 2.0 M 용액을, THF(80 mL) 중의 3-퀴누클리디논(10.0 g, 79.9 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 메탄올(44 mL)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하고 실온까지 가온하였다. 이어서 반응물을 아세트산(1.0 mL)으로 처리하였다. 수 분 후에, 수성 소듐 카보네이트(40 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 추가 에틸 아세테이트 추출물과 조합하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 결과물인 노란색 오일을 메틸렌클로라이드/메탄올 용리액을 사용하는 중화 알루미나를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물인 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-온(6.80 g, 61%)을 수득하였다. 테트라히드로퓨란(100 mL) 중의 이 생성물 (6.80 g, 48.8 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(1.85 g, 48.8 mmol)을 소량씩(portion wise) 첨가하였다. 격렬한 수소 가스 발생이 멈춘 후, 반응물을 실온까지 가온시키고 이어서 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 용액을 냉각하고(0 ℃)하고 물(1.8 mL), 10% 소듐 히드록시드(1.8 mL) 및 다시 물(5.5 mL)을 연속적으로 적가하여 ??칭하였다. 셀라이트를 통과시켜 정제하여 무색의 침전물을 제거하고, 이어서 테트라히드로퓨란으로 세척하였다. 조합 여과물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 백색 고형물인 표제 화합물(5.60 g, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.90-3.86 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96-2.91 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.34-2.27 (br s, 1H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.51-1.35 (m, 1H) ppm.
제조예 D
중간체 4
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-아민
이소프로판올(50 mL) 중의 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-온 (제조예 C) (10.0 g, 71.8 mmol)에 소듐 아세테이트(11.80 g, 143.7 mmol)와 히드록실아민 히드로클로라이드(5.50 g, 79.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였고 이어서 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 농축하여 백색 고형물인 옥심 중간체(11.00 g, 99%)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. n-프로판올(120 mL) 중의 이 생성물 (11.0 g, 71.3 mmol)의 교반 용액을 환류 온도로 가열하였다. 나트늄 금속(16.5 g, 718 mmol)을 30분 동안 소량씩 첨가하였다. 밤새 계속 환류하고 이어서 반응물을 실온까지 냉각시키고, 소금물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 n-프로판올(2 x 50 mL)로 추출하고 조합 유기층을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고 잔류 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 연한 노란색 반고형물인 표제 화합물(6.70 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 3.17-3.13 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 3H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.33 (br s, 2H) ppm.
제조예 E
중간체 5
4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-아민
제조예 A에서 퀴누클리딘-3-온을 3-메틸퀴누클리딘-3-아민으로 변환시키는데 사용된 것과 동일한 과정에 의해 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-온(제조예 C)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 2.84-2.65 (m, 6H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.69-1.24 (m, 8H), 1.09 (s, 3H) ppm.
제조예 F
중간체 6
1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난
실온에서 1,4-디옥산(7.2 mL) 중의 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-온(1.00 g, 7.13 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드[2.0M/THF](4.1 mL, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물(200 L), 15% 수성 NaOH(200 L) 및 다시 물(600 L)을 연속적으로 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 이어서 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합 여과물을 농축하여 연한 갈색 고형물인 표제 화합물(0.82 g, 90%)을 수득하였고 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.28-3.25 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 8H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H) ppm.
제조예 G
중간체 7
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -3-올
테트라히드로퓨란(250 mL) 중의 에틸-히드록시아세테이트(20.0 g, 19.0 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 테트라부틸암모늄 아이오다이드(7.01 g, 19.0 mmol)과 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60%, 7.60 g, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반한 후 벤질 브로마이드(32.3 g, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 실온까지 가온하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고(0 ℃), 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 물과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일인 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트(14.7 g, 57%)을 수득하였다. 테트라히드로퓨란(150 mL) 중의 이 생성물(13.6 g, 70.0 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 디메틸메틸포스포네이트(11.3 g, 91.1 mmol)를 첨가하고 이어서 테트라히드로퓨란/헵탄/에틸벤젠(74.0 mL, 148 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드의 2.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 충분한 양의 5.0 M 수성 염산으로 ??칭하여 pH가 약 4에 도달하게 하였다. 이어서 최종 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일인 디메틸 (3-(벤질옥시)-2-옥소프로필)포스포네이트(10.1 g, 54%)를 수득하였다. 테트라히드로퓨란(100 mL) 중의 이 중간체(9.89 g, 36.4 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60%, 1.60 g, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라히드로퓨란(50 mL) 중의 tert-부틸4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(5.79 g, 29.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 최종 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 오일인 tert-부틸4-(3-(벤질옥시)-2-옥소프로필리덴)피페리딘-1-카복실레이트(6.50 g, 52%)를 수득하였다. 이 물질(6.50 g, 18.8 mmol), 10% Pd/C(1.00 g) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 파르병(Parr bottle)에 넣고 실온에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축하여 노란색 오일인 tert-부틸 4-(3-히드록시-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(4.80 g, 99%)를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(8 mL) 중의 이 생성물(4.80 g, 18.7 mmol)의 교반된 용액에 탄소 테트라브로마이드(12.4 g, 37.4 mmol)와 트리페닐포스핀(9.80 g, 37.4 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 tert-부틸 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(3.30 g, 56%)를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중의 이 생성물(3.30 g, 10.3 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 트리플루오로아세트산(12.0 mL, 145 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반한 후 농축하여 조 1-브로모-3-(피페리딘-4-일)아세톤 트리플루오로아세테이트를 수득하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 환류시킨 아세토니트릴(800 mL) 중의 디이소프로필에틸아민(20 mL)의 교반된 용액에 아세토니트릴(150 mL) 중의 조 중간체의 용액을 4 시간 동안 적가하였다(주사기 펌프). 밤새 계속 환류하고 이어서 혼합물을 농축하였다. 최종 잔류물을 수성 포타슘 카보네이트 용액과 9:1(v/v) 클로로포름/메탄올로 분할하였다. 유기층을 동일한 용매를 사용한 2차 추출물과 조합하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 95/4.5/0.5 (v/v) 클로로포름/메탄올/암모늄 히드록시드 용리액을 사용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고형물인 1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-온(770 mg, 54%)을 수득하였다. 테트라히드로퓨란(10 mL) 중의 이 중간체(770 mg, 5.54 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(211 mg, 5.54 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 격렬한 수소 가스 발생이 멈춘 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 연속적으로 물(0.2 mL), 10% 수성 소듐 히드록시드 용액(0.2 mL) 및 다시 물(0.6 mL)을 연속적으로 적가하여 ??칭하였다. 무색의 침전물을 셀라이트에 통과시켜 정제하여 제거하고, 이어서 테트라히드로퓨란으로 세척하였다. 조합 여과물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 노란색 고형물인 표제 화합물(770 mg, 99%)을 수득하였다.
제조예 H
중간체 8
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -3-아민
제조예 D에서 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-온을 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-아민으로 변환시키는 것에 사용된 것과 동일한 과정에 의해 1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-온(제조예 G)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 I
중간체 9, 10
4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 아민의 거울상체
Thar SFC Prep 80 장치와 다음의 제조 조건을 사용하여 라세미 N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)아세트아미드(제조예 E)를 그의 성분 거울상체로 분해하였다: 이산화탄소/아세토니트릴/이소프로판올/디에틸아민(55/30/15/0.2) 이동상 및 60 g/min의 유속을 갖는 CHIRALCEL OZ-H 컬럼(30 x 250 mm, 5 mm 입자 크기). 6.34 분 및 9.55 분에 거울상체가 용리되었다. 제조예 A에서 기술된 아세트아미드 가수분해 조건을 이용하여, 초기 용리 이성질체를 탈아세틸화하여 중간체 9를 생성하고 후기 용리 이성질체를 탈아세틸화하여 중간체 10을 생성하였다. 거울상체의 절대적 입체화학(absolute stereochemistry)을 측정하지 않았다.
제조예 J
중간체 11, 12
3-메틸퀴누클리딘-3-아민의 거울상체
Thar SFC Prep 80 장치와 다음의 제조 조건을 사용하여 라세미 N-(3- 메틸퀴누클리딘-3-일)아세트아미드(제조예 A)를 그의 성분 거울상체로 분해하였다: 이산화탄소/이소프로판올/디에틸아민(50/50/0.1) 이동상 및 60 g/min 의 유속을 갖는 CHIRALCEL IC-H 컬럼(30 x 250 mm, 5 mm 입자 크기). 3.12 분 및 8.17 분에 거울상체가 용리되었다. 제조예 A에서 기술된 아세트아미드 가수분해 조건을 이용하여, 초기 용리 이성질체를 탈아세틸화하여 중간체 11을 생성하고, 후기 용리 이성질체를 탈아세틸화하여 중간체 10을 생성하였다. 이어서 중간체 12를 (S)-(+)-2-페닐프로피온산과 아미드 결합(일반 과정 D)시켜서 (2S)-N-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)-2-페닐프로판아미드의 단일 거울상체를 생성하였다. 이 화합물의 결정을 생성하고 X-선 결정분석을 실시하였고, 아미드가 (2'R,3S)-구조에 있는 것을 밝혀 내었다. 따라서, 중간체 11은 (S)-3- 메틸퀴누클리딘-3-아민이고, 중간체 12는 (R)-3-메틸퀴누클리딘-3-아민인 것으로 결정하였다.
제조예 K
중간체 13, 14
3-에틸퀴누클리딘-3-아민의 거울상체
Thar SFC Prep 80 장치와 다음의 제조 조건을 사용하여 라세미 N-(3- 에틸퀴누클리딘-3-일)아세트아미드(제조예 B)를 그의 성분 거울상체로 분해하였다: 이산화탄소/에탄올/디에틸아민(60/40/0.2) 이동상 및 80 g/min 의 유속을 갖는 CHIRALCEL IC-H 컬럼(30 x 250 mm, 5 mm 입자 크기). 3.31 분 및 4.70 분에 거울상체가 용리되었다. 제조예 A에서 기술된 아세트아미드 가수분해 조건을 이용하여, 초기 용리 이성질체를 탈아세틸화하여 중간체 13을 생성하고, 후기 용리 이성질체를 탈아세틸화하여 중간체 14를 생성하였다. 거울상체의 절대적 입체화학을 측정하지 않았다.
제조예 L
중간체 15, 16
1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-올의 거울상체
무수 아세트산(100 mL) 중의 라세미 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-올(제조예 C; 23.0 g, 16.3 mmol)의 교반 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 수성 소듐 비카보네이트 용액에서 취하여 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일 아세테이트를 수득하였다. Thar SFC Prep 80 장치와 다음의 제조 조건을 사용하여 이 물질을 성분 거울상체로 분해하였다: 이산화탄소/이소프로판올/디에틸아민(55/30/15/0.2) 이동상과 60 g/min의 유속을 갖는 CHIRALCEL OZ-H 컬럼(30 x 250 mm, 5 mm 입자 크기). 3.39 분(10.5 g 수집) 및 6.54 분(11.3 g 수집)에 거울상체가 용리되었다. 후기 용리 아세테이트 거울상체(11.0 g, 60.0 mmol)를 2N 수성 소듐 히드록시드 용액에서 취하였다. 교반된 용액을 1 시간 동안 50 ℃에서 가열한 후 냉각하고 5:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 연한 노란색 고형물인 중간체 16(8.00 g, 94%)을 수득하였다. 초기 용리 아세테이트 이성질체를 동일한 방법으로 탈보호하여 중간체 15를 수득하였다. 거울상체의 절대적 입체화학을 측정하지 않았다.
제조예 M
중간체 17
3-프로필퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드
디에틸 에테르(100 mL, 200 mmol) 중의 프로필마그네슘 클로라이드의 교반되고 냉각된(-78 ℃) 2.0 M의 용액을 테트라히드로퓨란(150 mL)으로 희석하고, 테트라히드로퓨란(90 mL) 중의 퀴누클리딘-3-온(13.45 g, 107.5 mmol)의 용액을 약 20 분 동안 적가하여 처리하였다. 냉욕조를 천천히 실온까지 가온하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이어서 반응물을 30분 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고(0 ℃) 물(60 mL)을 천천히 첨가하여 ??칭하였다. 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거하고 수성 암모늄 클로라이드 용액(250 mL)으로 희석하고, 4:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 추출물을 건조(Na2SO4)하고 실리카 상에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 3-프로필퀴누클리딘-3-올(5.57 g, 31%)을 얻었다. 아세토니트릴(30 mL) 중의 이 생성물(5.55 g, 32.8 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 농축 황산(40 mL)을 15 분 동안 적가하였다. 냉욕조를 천천히 실온까지 가열하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 부순 얼음 위에 부었다. 최종 얼음 슬러리를 교반하고 농축 암모늄 히드록시드 용액(100 mL)으로 천천히 처리하였다. 얼음이 완전히 녹은 후, 혼합물을 4:1(v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합 추출물을 건조(Na2SO4)하고 실리카 상에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 연한 호박색 검(gum)의 N-(3-프로필퀴누클리딘-3-일)아세테이트(6.94 g, 100%)를 얻었다. 물(90 mL)과 농축 염산(90 mL)의 혼합물 중의 이 생성물(6.94 g, 32.8 mmol)의 용액을 4 일 동안 환류하에 가열하였다. 이후에, 용액을 농축하여 백색 고형물인 표제 화합물(6.44 g, 81%)을 수득하고, 정제하지 않고 사용하였다. 자유 염기의 유리를 요구하는 반응에서, 등몰 용량의 트리에틸아민을 디히드로클로라이드 염과 함께 첨가하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.27 (br s, 1H), 8.91 (br s, 3H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 4H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 5H), 1.48-1.21 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
실시예 1
4-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.41- 1.23 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 150.2, 140.7, 132.9, 128.7, 127.9, 126.6, 126.6, 116.4, 63.5, 52.7, 50.8, 48.9, 46.6, 43.9, 31.3, 25.3, 23.3, 22.6 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.99 분; (M+H+) 405.3.
실시예 2
4-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(퀴누클리딘-3-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 및 퀴누클리딘-3-아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.49 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.4, 150.2, 140.7, 133.0, 128.7, 127.9, 126.6, 126.5, 116.5, 56.6, 48.9, 47.9, 47.4, 46.7, 43.7, 26.1, 25.9, 20.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.44 분; (M+H+) 391.2.
실시예 3
4-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 및 중간체 4를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.19-2.76 (m, 6H), 2.05-1.57 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 150.2, 140.7, 133.0, 128.7, 128.7, 127.9, 126.6, 116.5, 56.1, 53.0, 49.0, 48.9, 44.3, 43.7, 34.8, 32.0, 26.6, 22.4 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.45 분; (M+H+) 405.2.
실시예 4
4-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.54-3.26 (m, 4H), 3.25-3.02 (m, 4H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.96-1.51 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 150.2, 140.7, 132.9, 128.7, 127.9, 126.6, 126.6, 116.4, 59.1, 53.2, 48.9, 47.6, 46.4, 43.9, 39.8, 36.5, 25.8, 24.5, 24.2 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.29 분; (M+H+) 419.2.
실시예 5
(4-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진-1-일)(1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일) 메타논
일반 과정 B와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 및 중간체 6를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 4 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 6H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 150.5, 140.8, 132.8, 128.7, 127.8, 126.5, 116.4, 56.5, 49.2, 49.0, 47.2, 46.4, 45.7, 27.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.26 분; (M+H+) 391.2.
실시예 6
퀴누클리딘-3-일 4-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진 및 퀴누클리딘-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54 (m, 4 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.31-3.24 (m, 5 H), 2.95-2.78 (m, 5H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.87-1.46 (m, 4H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 150.4, 140.7, 133.1, 128.7, 127.8, 126.6, 126.5, 116.7, 72.1, 55.7, 49.2, 47.4, 46.4, 43.6, 25.5, 24.5, 19.7 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.32 분; (M+H+) 392.2.
실시예 7
4-페닐- N -(퀴누클리딘-3-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-페닐피페라진 및 퀴누클리딘-3-아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.21 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.60-2.59 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.72-1.25 (m, 4H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.4, 151.0, 129.2, 120.3, 116.5, 56.4, 49.1, 47.8, 47.4, 46.6, 43.8, 26.1, 25.7, 20.1 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.04 분; (M+H+) 315.1.
실시예 8
N -(1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-4-페닐피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-페닐피페라진 및 중간체 4를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 5H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.09-1.59 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 151.0, 129., 120.3, 116.4, 56.0, 53.0, 49.1, 49.0, 44.4, 43.7, 34.8, 31.9, 26.5, 22.2 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.60 분; (M+H+) 329.3.
실시예 9
N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)-4-페닐피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-페닐피페라진 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 4.41 (s, 1H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 4H), 2.07-2.06 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.1, 151.0, 129.2, 120.3, 116.4, 63.5, 52.6, 49.1, 46.5, 46.4, 43.9, 31.3, 25.3, 23.3, 22.6 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.63 분; (M+H+) 329.3.
실시예 10
N -(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-4-페닐피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-페닐피페라진 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.42 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4 H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.0, 129.2, 120.3, 116.4, 59.0, 53.1, 49.1, 47.6, 46.3, 44.0, 39.5, 36.5, 25.7, 24.2, 24.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.63 분; (M+H+) 343.3.
실시예 11
1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일(4-페닐피페라진-1-일)메타논
일반 과정 B와 반응 투입물인 1-페닐피페라진 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30-3.32 (m, 4H), 3.18-3.17 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 151.2, 129.1, 120.1, 116.3, 56.4, 49.1, 47.2, 46.3, 45.6, 27.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.70 분; (M+H+) 315.3.
실시예 12
퀴누클리딘-3-일 4-페닐피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-페닐피페라진 및 퀴누클리딘-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 3H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.93-2.74 (m, 5H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 4H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 151.2, 129.2, 120.5, 116.7, 72.1, 55.8, 49.4, 47.4, 46.5, 43.7, 25.5, 24.5, 19.7 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.11 분; (M+H+) 316.1.
실시예 13
4-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(퀴누클리딘-3-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 퀴누클리딘-3-아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59　(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.58 (m, J = 5.5 Hz, 4H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H) 1.70-1.48 (m, 4H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.4, 151.4, 142.5, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.4, 115.5, 115.4, 56.8, 49.2, 47.9, 47.5, 46.7, 43.8, 26.1, 26.0, 20.3 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.27 분; (M+H+) 391.3.
실시예 14
4-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 4를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57-4.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 4H), 2.11-1.58 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 151.4, 142.5, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.4, 115.5, 115.4, 56., 53.0, 49.2, 49.0, 44.4, 43.7, 34.7, 31.9, 26.4, 22.2 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.27 분; (M+H+) 405.2.
실시예 15
4-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 1를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.00-2.83 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.4, 142.5, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.3, 119.4, 115.4, 115.3, 63.5, 52.6, 49.2, 46.5, 46.5, 43.9, 31.3, 25.3, 23.3, 22.6 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.97 분; (M+H+) 405.3.
실시예 16
4-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.35 (m, 6H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.02-2.85 (m, 6H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.98-1.53 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.4, 142.4, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.3, 115.4, 115.3, 55.0, 53.2, 49.2, 47.5, 46.3, 44.0, 39.7, 36.5, 25.7, 24.4, 24.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.29 분; (M+H+) 419.2.
실시예 17
(4-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1-일)(1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일) 메타논
일반 과정 B와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 6를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.09-3.01 (m, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.7, 155.5, 151.6, 142.4, 141.6, 129.5, 128.7, 128.5, 127.3, 119.3, 115.4, 56.4, 50.8, 49.3, 49.1, 47.3, 46.4, 45.6, 27.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 2.01 분; (M+H+) 391.3.
실시예 18
퀴누클리딘-3-일 4-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 퀴누클리딘-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.28-3.24 (m, 5H), 2.92-2.75 (m, 5H), 2.08-2.08 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 4H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 151.6, 142.4, 141.5, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.6, 115.8, 115.7, 72.1, 55.8, 49.5, 47.4, 46.4, 43.8, 43.6, 25.5, 24.5, 19.7 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.33 분; (M+H+) 392.2.
실시예 19
1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일 4-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.23-2.86 (m, 10H), 2.17-1.55 (m, 7H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 151.6, 142.4, 141.5, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.5, 115.7, 115.6, 79.0, 51.6, 49.5, 47.8, 45.2, 43.7, 33.4, 30.4, 24.5, 22.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.16 분; (M+H+) 406.2.
실시예 20
1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-일 4-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 7을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.24-2.83 (m, 9H), 2.35 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.9, 151.6, 142.4, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.5, 115.8, 115.6, 72.1, 61.2, 49.5, 48.5, 45.4, 43.7, 39.1, 28.9, 26.9, 24.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.40 분; (M+H+) 406.2.
실시예 21
4-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(3-에틸퀴누클리딘-3-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-([1,1'-비페닐]-3-일)피페라진 및 중간체 2를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.56-3.56 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.06-2.79 (m, 6H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 151.4, 142.4, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.4, 115.4, 115.3, 63.2, 55.1, 50.5, 49.3, 46.9, 46.7, 44.0, 28.4, 28.1, 22.9, 22.5, 8.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.51 분; (M+H+) 419.3.
실시예 22
4-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 F와 반응 투입물인 1-(3-브로모페닐)피페라진 및 4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진을 제조하였다. 일반 과정 A를 사용하여 이 화합물과 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 4.43 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 3.06-2.85 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.5, 156.9, 154.9, 151.7, 135.4, 134.7, 130.3, 118.7, 116.6, 114.6, 59.1, 53.2, 48.8, 47.5, 46.3, 43.9, 39.7, 36.5, 25.7, 24.4, 24.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.01 분; (M+H+) 421.3.
실시예 23
N -(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-4-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1- 카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진(실시예 22에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.93-6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 161.4, 156.9, 151.4, 141.4, 137.1, 129.6, 128.8, 128.7, 119.1, 115.7, 115.6, 115.4, 115.4, 63.2, 55.2, 49.2, 46.9, 46.7, 44.0, 28.4, 23.1, 23.0, 22.6, 8.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.54 분; (M+H+) 437.3.
실시예 24
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 4-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진(실시예 22에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.23-2.80 (m, 10H), 2.16-1.53 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.5 (d, J = 245.0 Hz), 154.8, 151.6, 141.4, 137.6 (d, J = 2.5 Hz), 129.6, 128.7 (d, J = 8.4 Hz), 119.3, 115.5 (d, J = 21.9 Hz), 79.1, 51.8, 49.5, 47.9, 45.3, 43.7, 33.5, 30.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: >95% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.27 분; (M+H+) 424.2.
실시예 25
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -3-일 4-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
일반 과정 C와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페라진(실시예 22에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 7를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.47 (m, 6H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11 (br s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.43-2.75 (m, 6H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 161.4, 138.5, 136.9, 128.6, 128.5, 127.0, 125.3, 115.6, 115.5, 70.5, 61.0, 55.0, 48.9, 44.9, 38.9, 29.5, 29.2, 26.4, 23.9 ppm. 순도: >93% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.42 분; (M+H+) 397.2.
실시예 26
N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(3-(피리미딘-2-일) 페닐 )피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 F와 반응 투입물인 2-클로로피리미딘 및 t-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 를 사용하여, t-부틸 4-(3-(피리미딘-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다. 일반 과정 G를 사용하여 이 화합물에서 N-t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여, 2-(3-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘을 수득하였다. 결국 일반 과정 A를 사용하여 이 생성물과 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82-8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.07-8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 1.97-1.54 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.8, 157.2, 156.9, 151.3, 138.5, 129.5, 120.1, 119.1, 118.8, 115.8, 59.0, 53.3, 49.1, 47.6, 46.4, 44.0, 39.8, 36.5, 25.7, 24.5, 24.3 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.30 분; (M+H+) 421.3.
실시예 27
N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(3-(피리미딘-5-일) 페닐 )피페라진-1-카복스아미드
일반 과정 F와 반응 투입물인 5-브로모피리미딘 및 t-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, t-부틸 4-(3-(피리미딘-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 제조하였다. 일반 과정 G를 사용하여 이 화합물에서 t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여, 5-(3-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘을 수득하였다. 결국 일반 과정 A를 사용하여 이 생성물과 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 8H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 157.4, 154.9, 152.1, 135.2, 134.9, 130.2, 118.0, 116.9, 114.8, 59.5, 53.1, 49.1, 49.1, 47.6, 46.1, 43.8, 39.2, 36.1, 28.9, 28.6, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 0.90 분; (M+H+) 420.2.
실시예 28
4-(3- 이소프로필페닐 )- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
일반 과정 F와 반응 투입물인 1-(3-브로모페닐)피페라진 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진을 제조하였다. 에틸아세테이트(50 mL) 중에서 탄소(0.100 g) 상의 10% 팔라듐과 이 화합물(0.500 g, 2.50 mmol)을 교반한 현탁액을 진공과 질소 퍼지 사이에서 수차례 순환시켰다. 최종 배기 후에, 반응물을 수소 기체로 재충전시켰다. 혼합액을 밤새 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 셀라이트의 에틸 아세테이트 헹굼액과 조합하고 농축하여 노란색 오일인 1-(3-이소프로필페닐)피페라진(0.360 g, 72%)을 수득하였다. 일반 과정 A를 사용하여 이 화합물과 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.41-3.10 (m, 4H), 2.97-2.75 (m, 7H), 2.31-2.30 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.63-1.42 (m, 6H), 1.18-1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.1, 150.1, 129.1, 118.6, 115.0, 113.8, 59.0, 53.3, 49.4, 47.6, 46.3, 44.1, 39.8, 36.5, 34.5, 25.8, 24.5, 24.2, 24.1 ppm. 순도: 100% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.88 분; (M+H+) 385.4.
실시예 29
4-(3- 시클로헥실페닐 )- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 28에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 4H), 3.06-2.83 (m, 6H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.95-1.23 (m, 19H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.0, 149.3, 129.1, 119.0, 115.4, 113.9, 59.0, 53.3, 49.4, 47.6, 46.3, 45.0, 44.1, 39.7, 36.5, 34.5, 26.9, 26.2, 25.8, 24.4, 24.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.57 분; (M+H+) 425.4.
실시예 30
4-([1,1'-비페닐]-3-일)-2- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
톨루엔(10 mL) 중의 3-브로모비페닐(0.70 g, 3.00 mmol)을 교반한 용액에 t-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.720 g, 3.60 mmol), 포타슘 t-부톡사이드(0.504 g, 4.50 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.090 g, 98.3 mmol)과 트리-t-부틸포스핀(0.018 g, 89.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 때, 반응물을 냉각하였고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 이 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일인 t-부틸 4-([1,1'-비페닐]-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.750 g, 71%)를 수득하였다. 일반과정 G를 사용하여 이 화합물에서 t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여 1-([1,1'-비페닐]-3-일)-3-메틸피페라진을 수득하였다. 결국 일반 과정 A를 사용하여 이 중간체와 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.34 (m, 6H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.40-4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.87-3.33 (m, 4H), 3.09-2.88 (m, 8H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.99-1.55 (m, 9H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.7, 156.7, 151.9, 142.5, 141.6, 129.5, 128.7, 127.3, 127.2, 119.1, 115.4, 115.4, 115.3, 115.3, 59.0, 54.3, 54.3, 53.2, 53.3, 49.1, 49.1, 47.9, 47.8, 47.7, 47.7, 46.1, 46.0, 39.8, 39.5, 39.1, 39.0, 36.7, 36.4, 25.9, 25.8, 25.4, 24.3, 24.3, 24.1, 24.0, 15.8, 15.7 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.29 분; (M+H+) 433.3.
실시예 31
4-([1,1'-비페닐]-3-일)-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
t-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 t-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체하고, 실시예 30에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.39-4.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93-2.85 (m, 13H), 2.41 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H), 1.12-1.11 (m, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8, 150.2, 142.4, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.3, 119.0, 119.0, 116.0, 116.0, 115.9, 115.8, 59.0, 59.0, 53.3, 53.2, 51.9, 51.8, 49.1, 49.0, 47.7, 47.7, 46.2, 44.1, 44.1, 44.0, 43.8, 39.8, 39.6, 36.6, 36.5, 25.9, 25.8, 24.4, 24.3, 24.1, 24.1, 13.7, 13.6 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.47 분; (M+H+) 433.4.
실시예 32
4-([1,1'-비페닐]-3-일)-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
t-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 t-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체하고, 실시예 30에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.59-2.97 (m, 12H), 2.58 (m, 1H), 2.01-1.55 (m, 9H), 1.12 (s, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 149.1, 141.3, 141.1, 128.7, 128.5, 127.3, 127.1, 126.3, 126.1, 123.5, 58.8, 56.5, 55.1, 53.0, 48.0, 46.9, 45.7, 44.9, 38.2, 36.1, 26.0, 23.2, 22.8, 22.1, 22.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.00 분; (M+H+) 447.3.
실시예 33
1-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4- 카복스아미드
메틸렌 클라이드(50 mL) 중의 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.60 g, 10.0 mmol)을 교반한 용액에 3-브로모페닐보론산(4.10 g, 20.4 mmol), 트리에틸아민 (5.00 g, 49.4 mmol), 구리(II) 아세테이트(2.70 g, 1.49 mmol)와 4Å 분자체(2.00 g)를 첨가하였다. 공기에 방치해둔 혼합액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일인 에틸 1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카복실레이트(0.930 g, 30%)를 수득하였다. 일반 과정 F와 보론산 성분, 4-플루오로페닐보론산(0.420 g, 3.00 mmol)을 사용하여, 이 중간체(0.642 g, 2.00 mmol)를 스즈키 커플링시켜, 검은색 오일인 에틸 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.589 g, 90%)를 얻었다. 1:1 (v/v) 메탄올/물 중에서 이 화합물(0.589 g, 1.80 mmol)을 교반한 용액을 고형 소듐 히드록시드(0.360 g, 9.00 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(0.520 g, 96%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 1을 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜, 백색 고형물인 표제 화합물(0.033 g, 24%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-6.92 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.01-2.78 (m, 8H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 6H), 1.59-1.51 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 163.4, 161.4, 151.9, 141.3, 137.9, 137.9, 129.5, 128.8, 128.7, 118.6, 115.5, 115.4, 115.4, 63.3, 52.9, 49.5, 46.6, 46.4, 43.7, 30.2, 29.0, 28.8, 24.4, 22.9, 22.4 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.10 분; (M+H+) 422.2.
실시예 34
1-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
일반 과정 A와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 33에 기술된 바와 같이 제조)와 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.02-7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.05-2.76 (m, 8H), 2.40 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 163.4, 161.4, 151.9, 141.3, 137.9, 137.9, 129.5, 128.8, 128.7, 118.6, 115.6, 115.5, 115.5, 115.4, 59.4, 531, 49.5, 49.5, 47.7, 46.0, 44.0, 39.0, 36.0, 29.1, 28.9, 25.2, 24.1, 24.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.97 분; (M+H+) 436.4.
실시예 35
1-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 페닐보론산으로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.03-2.79 (m, 7H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 6H), 1.65-1.47 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.4, 151.9, 142.3, 141.8, 129.4, 128.6, 127.2, 127.2, 118.7, 115.6, 115.6, 63.2, 52.9, 49.5, 46.6, 46.5, 43.7, 30.2, 29.0, 24.4, 22.9, 22.4 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.08 분; (M+H+) 404.2.
실시예 36
1-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4- 카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 페닐보론산으로 그리고 중간체 1을 중간체 5로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.08-2.78 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 151.9, 142.3, 141.8, 129.4, 128.6, 127.2, 127.2, 118.8, 115.7, 115.6, 59.4, 53.1, 49.6, 49.5, 47.7, 46.1, 44.0, 39.1, 36.1, 29.1, 289, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. 순도: >95% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.38 분; (M+H+) 418.3.
실시예 37
1-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 페닐보론산으로 그리고 3-브로모페닐보론산을 4-브로모페닐보론산으로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.51 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.75 (br s, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.14-2.78 (m, 8H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.5, 150.7, 140.9, 132.1, 128.7, 127.7, 126.5, 126.4, 116.6, 62.7, 52.8, 49.2, 46.6, 46.3, 43.6, 29.9, 28.9, 28.8, 24.3, 22.6, 22.2 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간 1.97 분; (M+H+) 404.4.
실시예 38
1-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4- 카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 페닐보론산으로, 3-브로모페닐보론산을 4-브로모페닐보론산으로 그리고 중간체 1을 중간체 5로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 8H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.97-1.53 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 144.6, 140.9, 139.4, 128.7, 127.3, 127.1, 127.0, 58.9, 53.2, 47.7, 46.2, 45.0, 44.9, 42.3, 39.7, 36.5, 33.1, 33.1, 25.9, 24.4, 24.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.99 분; (M+H+) 418.4.
실시예 39
N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-1-(3-(피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복스아미드
디옥산(10 mL) 중에서 에틸 1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카복실레이트(실시예 33에 기술된 바와 같이 제조; 0.800 g, 2.68 mmol)을 교반한 용액에 비스(피나콜라토)디보론(0.817 g, 3.22 mmol), 포타슘 아세테이트(0.790 g, 8.04 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.060 g, 73.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 90℃에서 가열하였다. 냉각한 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고형물인 에틸 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트(0.84 g, 91%)를 수득하였다. 일반 과정 F와 아릴 할라이드 성분, 2-클로로피리미딘(0.137 g, 1.20 mmol)을 사용하여, 이 중간체(0.430 g, 1.20 mmol)를 스즈키 커플링시켜, 무색 오일인 에틸 1-(3-(피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트(0.200 g, 54%)를 얻었다. 1:1 메탄올/물(4 mL) 중에서 이 화합물(0.200 g, 0.642 mmol)을 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.128 g, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(3-(피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복실산(0.150 g, 82%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜, 백색 고형물인 표제 화합물(0.060 g, 27%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 8.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.05-2.79 (m, 8H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.98-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 164.9, 157.1, 151.8, 138.3, 129.3, 119.6, 119.2, 119.0, 116.0, 59.3, 53.0, 49.5, 49.4, 47.6, 46.0, 44.0, 38.9, 36.0, 29.1, 28.9, 25.1, 24.9, 23.9 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.23 분; (M+H+) 420.3.
실시예 40
N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-4-카복스아미드
2-클로로피리미딘을 5-브로모피리미딘으로 교체하고, 실시예 39에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 8H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 157.4, 154.9, 152.1, 135.2, 134.9, 130.2, 118.0, 116.9, 114.8, 59.5, 53.1, 49.1, 49.1, 47.6, 46.1, 43.8, 39.2, 36.1, 28.9, 28.6, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 0.90 분; (M+H+) 420.2.
실시예 41
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
톨루엔(25 mL) 중에서 2,4-디클로로피리미딘(3.00 g, 20.1 mmol)을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(2.82 g, 20.1 mmol), 포타슘 카보네이트(8.32 g, 60.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.630 g, 0.545 mmol) 및 1:1(v/v) 에탄올/물(36 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 12시간 동안 55℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고형물인 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘(2.50 g, 61%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중에서 이 화합물(1.27 g, 6.09 mmol)을 교반한 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(0.959 g, 6.10 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.10 g, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 12시간 동안 100℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일인 에틸 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.60 g, 80%)를 수득하였다. 1:1 (v/v) 메탄올/물(20 mL) 중에서 이 중간체(1.60 g, 4.80 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.968 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(1.40 g, 97%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜 백색 고형물인 표제 화합물(0.118 g, 27%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 59.4, 53.1, 47.6, 46.1, 44.6, 43.5, 39.3, 36.1, 28.9, 28.7, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.44 분; (M+H+) 438.3.
실시예 42
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드 (단일 거울상체 A)
일반 과정 D와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 41에 기술된 바와 같이 제조)과 중간체 9를 사용하여, 공지되지 않은 절대적 입체화학(absolute stereochemistry)을 갖는 단일 거울상체로서 표제 화합물을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 41 생성물의 데이터와 일치하였다. 순도: 96.9%, 97.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.78 분; (M+H+) 438.3.
실시예 43
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드 (단일 거울상체 B)
일반 과정 D와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 41에 기술된 바와 같이 제조)과 중간체 10을 사용하여, 공지되지 않은 절대적 입체화학을 갖는 단일 거울상체로서 표제 화합물을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 41 생성물의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 99.4% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.78 분; (M+H+) 438.3.
실시예 44
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4- 카복스아미드
일반 과정 D와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 41에 기술된 바와 같이 제조)과 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 8H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 63.2, 52.9, 46.6, 46.4, 44.3, 43.5, 30.2, 28.8, 28.7, 24.3, 22.9, 22.4 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.27 분; (M+H+) 424.2.
실시예 45
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -( 퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4- 카복스아미드
일반 과정 E와 반응 투입물인 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 41에 기술된 바와 같이 제조) 및 퀴누클리딘-3-아민을 사용하여, 회백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26-8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89-4.72 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 3H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.72-2.36 (m, 5H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.64-1.40 (m, 4H), 1.35-1.19 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 174.1, 163.7 (d, J = 248.3 Hz), 162.1, 161.3, 158.9, 133.4 (d, J = 2.9 Hz), 129.1 (d, J = 8.7 Hz), 115.6 (d, J = 21.7 Hz), 105.0, 54.4, 46.9, 46.3, 45.9, 43.1, 43.1, 42.1, 28.4, 28.1, 25.6, 25.6, 19.8 ppm. 순도: 95.2%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.73 분; (M+H+) 410.3.
실시예 46
1-(6-(4- 플루오로페닐 )피라진-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
1,4-디옥산(150 mL) 중에서 2,6-디클로로피라진(5.00 g, 33.6 mmol)을 교반한 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(5.54 g, 35.2 mmol)와 트리에틸아민(5.2 mL, 37 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열시킨 후 농축하였다. 잔류물을 수성 소듐 비카보네이트 용액 중에서 취하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일인 에틸 1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(8.50 g, 94%)를 수득하였다. 10:1 (v/v) 1,4-디옥산/물(11 mL) 중에서 이 화합물(1.00 g, 3.71 mmol)을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(0.622 g, 4.44 mmol), 소듐 카보네이트(0.785 g, 7.41 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.136 g, 0.185 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일인 에틸 1-(6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.20 g, 98%)를 수득하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 중에서 이 생성물을 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.730 g, 18.3 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 노란색 고형물인 1-(6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.600 g, 54%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜 백색 고형물인 표제 화합물(0.100 g, 34%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 8H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.96-1.48 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.9, 164.6, 162.7, 153.9, 148.3, 133.2, 129.0, 128.6, 115.7, 115.6, 59.5, 53.1, 47.6, 46.0, 44.2, 44.1, 44.0, 39.0, 36.0, 28.5, 28.2, 25.1, 24.1, 24.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.23 분; (M+H+) 438.0.
실시예 47
1-(6-(4- 플루오로페닐 )피라진-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드 (단일 거울상체 A)
일반 과정 D와 반응 투입물인 1-(6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 46에 기술된 바와 같이 제조)과 중간체 9를 사용하여, 공지되지 않은 절대적 입체화학을 갖는 단일 거울상체로서 표제 화합물을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 46의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 98.6% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 438.4.
실시예 48
1-(6-(4- 플루오로페닐 )피라진-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드 (단일 거울상체 B)
일반 과정 D와 반응 투입물인 1-(6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 46에 기술된 바와 같이 제조)과 중간체 10을 사용하여, 공지되지 않은 절대적 입체화학을 갖는 단일 거울상체로서 표제 화합물을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 46의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 100% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 438.4.
실시예 49
1-(6-(4- 플루오로페닐 )피라진-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4- 카복스아미드
일반 과정 E와 반응 투입물인 1-(6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 46에 기술된 바와 같이 제조)과 중간체 1을 사용하여, 연한 갈색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.73-2.41 (m, 6H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.84-1.51 (m, 6H), 1.45-1.20 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 173.9, 162.9 (d, J = 246.8 Hz), 153.6, 146.9, 133.1 (d, J = 2.9 Hz), 129.8, 128.6 (d, J = 8.7 Hz), 128.3, 115.6 (d, J = 21.6 Hz), 62.1, 51.8, 46.2, 45.9, 43.8, 43.7, 42.1, 29.1, 27.9, 27.7, 24.2, 22.7, 22.3 ppm. 순도: 100%, 97.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.77 분; (M+H+) 424.2.
실시예 50
1-(4-(4- 플루오로페닐 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,6-디클로로피라진을 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진으로 교체하고, 실시예 46에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 8H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.95-1.48 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.6, 169.6, 166.4, 166.1, 164.4, 163.7, 132.5, 132.4, 130.8, 130.7, 115.5, 115.3, 59.5, 53.0, 47.5, 46.1, 44.0, 42.8, 42.6, 39.1, 36.0, 28.8, 28.6, 25.0, 24.2, 24.1 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.20 분; (M+H+) 439.0.
실시예 51
1-(2-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-4-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
메탄올(30 mL) 중에서 2,4-디클로로피리미딘(2.00 g, 13.4 mmol)을 교반한 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.73 g, 12.1 mmol)와 트리에틸아민(1.49 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 65℃에서 가열하였다. 냉각한 후에, 고형물이 없도록 반응물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일인 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(2.50 g, 69%)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(15 mL)와 물(8 mL)의 혼합액 중에서 이 생성물을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(0.780 g, 5.60 mmol), 소듐 카보네이트(2.37 g, 22.4 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.204 g, 0.279 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 6시간 동안 90℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 에틸 1-(2-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.500 g, 27%)를 수득하였다. 1:1 (v/v) 메탄올/물(20 mL) 중에서 이 중간체를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.303 g, 7.58 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(2-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(0.430 g, 94%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜, 백색 고형물인 표제 화합물(0.096 g, 22%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 59.4, 53.1, 47.6, 46.1, 44.6, 43.5, 39.3, 36.1, 28.9, 28.7, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.44 분; (M+H+) 438.3.
실시예 52
4-([1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-1- 카복스아미드
5:1 (v/v) 1,4-디옥산/물(30 mL) 중에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.05 g, 3.40 mmol)를 교반한 용액에 3-브로모비페닐(0.660 g, 2.80 mmol), 포타슘 카보네이트(1.16 g, 8.39 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.102 g, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각한 후에, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 천연 알루미나를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일인 tert-부틸 4-([1,1'-비페닐]-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.900 g, 64%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트(30 mL) 중에서 탄소(50% 물; 0.180 g) 상의 10% 팔라듐과 이 화합물(0.900 g, 2.50 mmol)을 교반한 현탁액을 진공과 질소 퍼지 사이에서 수차례 순환시켰다. 최종 배기 후에, 반응물을 수소 기체로 재충전시켰다. 혼합액을 밤새 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 셀라이트의 에틸 아세테이트 헹굼액과 조합하고 농축하여 노란색 오일인 tert-부틸 4-([1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.898 g, 90%)를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중에서 이 생성물(0.898 g, 2.66 mmol)을 교반한 용액에 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 수성 소듐 카보네이트 용액 중에서 취하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 연한 노란색 오일인 4-([1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘(0.569 g, 90%)을 수득하였다. 일반 과정 A를 사용하여 이 화합물과 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.21-7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.76-1.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 5H), 1.78-1.55 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.1, 146.0, 141.5, 141.2, 129.0, 128.7, 127.3, 127.2, 125.7, 125.7, 125.3, 58.8, 53.1, 47.7, 46.0, 45.0, 45.0, 42.7, 39.0, 36.3, 33.2, 25.9, 23.9, 23.6 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.99 분; (M+H+) 418.4.
실시예 53
4-([1,1'-비페닐]-4-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-1- 카복스아미드
4-브로모비페닐을 3-브로모비페닐로 교체하고, 실시예 52에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.289 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 8H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.97-1.53 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 144.6, 140.9, 139.4, 128.7, 127.3, 127.1, 127.0, 58.9, 53.2, 47.7, 46.2, 45.0, 44.9, 42.3, 39.7, 36.5, 33.1, 33.1, 25.9, 24.4, 24.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.99 분; (M+H+) 418.4.
실시예 54
1-(5- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.84-4.81 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 8H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 165.1, 163.1, 158.3, 158.2, 150.5, 150.2, 150.1, 148.5, 146.8, 146.6, 131.12, 131.05, 131.0, 130.3, 130.25, 130.23, 130.21, 115.6, 115.4, 63.4, 52.9, 46.6, 46.4, 44.14, 44.09, 30.3, 28.7, 28.6, 24.4, 23.1, 22.5 ppm. 순도: >99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.50 분; (M+H+) 442.2.
실시예 55
1-(5- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 8H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 3H), 1.82-1.53 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 165.1, 163.1, 158.27, 158.25, 150.5, 150.23, 150.16, 148.5, 146.8, 146.6, 131.1, 131.04, 130.99, 130.3, 130.25, 130.23, 130.20, 115.6, 115.4, 59.5, 53.1, 47.6, 46.1, 44.4, 44.12, 44.09, 39.3, 36.1, 28.8, 28.5, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.52 분; (M+H+) 456.2.
실시예 56
1-(5- 플루오로 -4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.0 Hz & 2.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.06-2.83 (m, 8H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 3H), 1.77-1.51 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 160.7, 158.3, 150.9, 150.8, 150.7, 148.5, 146.3, 146.1, 130.6, 130.5, 126.8, 114.5, 70.9, 67.3, 59.4, 59.2, 53.1, 47.6, 46.1, 44.5, 44.2, 44.1, 39.3, 36.1, 28.9, 28.6, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.33 분; (M+H+) 512.3.
실시예 57
1-(5- 플루오로 -4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로, 4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz & 1.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 7.2 Hz & 2.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 8H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.94-1.50 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 159.3, 156.7, 152.2, 137.8, 137.6, 135.5, 135.3, 130.0, 126.8, 114.7, 107.4, 70.9, 67.4, 63.0, 59.2, 52.9, 46.6, 46.4, 46.0, 43.9, 30.9, 30.1, 28.5, 28.4, 24.3, 22.8, 22.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.27 분; (M+H+) 497.3.
실시예 58
1-(5- 플루오로 -4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 8H), 2.44-2.30 (m, 2H), 1.97-1.45 (m, 13H) ppm. 순도: 99.1% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.89 분; (M+H+) 526.4.
실시예 59
1-(5- 플루오로 -4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로, 4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 512.4.
실시예 60
1-(5- 플루오로 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.09-2.83 (m, 8H), 2.42-2.18 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.83-1.51 (m, 10H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 158.4, 151.2, 151.1, 150.9, 148.4, 146.7, 146.4, 140.9, 133.5, 133.4, 129.0, 127.5, 74.2, 59.4, 58.2, 53.1, 47.7, 46.0, 44.5, 44.1, 39.0, 36.0, 30.9, 28.8, 28.6, 25.1, 24.1, 23.9 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.40 분; (M+H+) 482.2.
실시예 61
1-(5- 플루오로 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로, 4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 4.86-4.83 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.01-2.84 (m, 8H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.80-1.48 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 158.3, 151.2, 151.1, 150.9, 148.4, 146.7, 146.4, 140.9, 133.4, 129.0, 128.9, 127.5, 74.2, 63.2, 58.2, 52.9, 46.6, 46.4, 44.2, 44.1, 30.9, 30.1, 28.7, 28.6, 24.3, 22.9, 22.4 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.38 분; (M+H+) 468.3.
실시예 62
1-(5- 플루오로 -4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18-2.89 (m, 8H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.01-1.53 (m, 10H), 1.47 (s, 3H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.96 분; (M+H+) 526.3.
실시예 63
1-(5- 플루오로 -4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로, 4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.56-1.38 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.95 분; (M+H+) 512.3.
실시예 64
1-(4-(3,4- 디플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 3,4-디플루오로페닐보론산으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.44 (br, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 8H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.97-1.52 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 162.1, 161.7, 158.9, 152.9, 152.8, 151.6, 151.5, 150.9, 150.8, 149.7, 149.6, 134.9, 123.2, 123.1, 117.4, 117.3, 117.1, 116.2, 116.0, 105.0, 59.4, 53.0, 47.6, 46.0, 44.5, 43.7, 43.5, 39.0, 36.0, 28.9, 28.7, 25.1, 24.1, 23.9 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.23 분; (M+H+) 456.2.
실시예 65
1-(4-(3,5- 디플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 3,5-디플루오로페닐보론산으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 8 H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.94-1.52 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 164.3, 164.2, 162.3, 162.2, 161.8, 161.7, 158.9, 141.3, 141.2, 109.9, 109.7, 105.7, 105.5, 105.3, 59.4, 53.0, 47.6, 46.0, 44.4, 43.5, 39.0, 36.0, 28.9, 28.6, 25.1, 24.1, 23.9 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 2.00 분; (M+H+) 456.3.
실시예 66
1-(4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.01-2.83 (m, 8H), 2.38-2.36 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 163.8, 161.8, 160.8, 158.0, 130.3, 128.4, 114.6, 104.9, 70.9, 67.4, 59.4, 59.2, 53.1, 47.6, 46.1, 44.7, 43.5, 39.3, 36.1, 28.9, 28.7, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.13 분; (M+H+) 494.3.
실시예 67
1-(4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.98-1.52 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 163.9, 161.8, 161.0, 158.0, 130.1, 128.5, 114.5, 104.9, 69.1, 65.0, 59.4, 58.7, 53.1, 47.6, 46.1, 44.7, 43.5, 39.2, 36.1, 29.6, 29.0, 28.8, 25.1, 24.3, 24.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.28 분; (M+H+) 508.3.
실시예 68
1-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로 그리고 중간체 1을 중간체 5로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.01-2.79 (m, 8H), 2.40 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.97-1.53 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 158.3, 151.9, 141.8, 134.5, 129.4, 128.2, 118.5, 115.3, 115.1, 114.8, 71.1, 67.4, 59.4, 59.2, 53.1, 49.6, 49.5, 47.6, 46.1, 44.1, 39.2, 36.1, 29.1, 28.9, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.19 분; (M+H+) 492.3.
실시예 69
1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 중간체 1을 중간체 5로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 8H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 3H), 1.94-1.51 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.9, 127.1, 105.5, 72.9, 72.0, 69.4, 59.4, 59.1, 53.1, 47.7, 46.0, 44.6, 43.5, 38.9, 36.0, 31.0, 29.0, 28.7, 25.1, 24.0, 23.9 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.29 분; (M+H+) 508.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.08-2.78 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 13H) ppm. 순도: >95% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.38 분; (M+H+) 418.3.
실시예 70
1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.7, 127.0, 105.5, 74.2, 59.4, 58.2, 53.1, 47.6, 46.1, 44.6, 43.5, 39.2, 36.1, 29.0, 28.7, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.82 분; (M+H+) 464.4.
실시예 71
1-(4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.86-4.74 (dt, J = 48 Hz & 4.0 Hz, 1H), 4.33-4.26 (dt, J = 27 Hz & 4.0 Hz, 1H), 3.03-2.83 (m, 8H), 2.39-2.36 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 163.7, 161.8, 160.4, 158.1, 130.8, 128.5, 114.6, 104.9, 82.5, 81.1, 67.2, 67.1, 59.4, 53.1, 47.6, 46.1, 44.7, 43.5, 39.3, 36.1, 29.0, 28.7, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.47 분; (M+H+) 482.2.
실시예 72
1-(4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -( 퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 중간체 5를 퀴누클리딘-3-아민으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.08-2.71 (m, 7H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.11-1.56 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.8, 163.8, 161.7, 161.1, 158.0, 130.0, 128.4, 114.5, 104.8, 69.1, 64.9, 58.7, 55.3, 47.3, 46.6, 46.0, 43.8, 43.5, 30.9, 29.6, 28.9, 28.6, 25.4, 25.1, 19.7 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.26 분; (M+H+) 480.3.
실시예 73
1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.95 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.41(s, 3H), 3.00-2.76 (m, 8H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.95-1.47(m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.8, 127.1, 105.5, 74.3, 63.4, 58.2, 52.9, 46.6, 46.4, 44.4, 43.5, 30.3, 28.8, 28.7, 24.4, 23.1, 22.5 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.25 분; (M+H+) 450.3.
실시예 74
1-(4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 8H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 3H), 1.94-1.51 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.9, 127.1, 105.5, 72.9, 72.0, 69.4, 59.4, 59.1, 53.1, 47.7, 46.0, 44.6, 43.5, 38.9, 36.0, 31.0, 29.0, 28.7, 25.1, 24.0, 23.9 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.29 분; (M+H+) 508.3.
실시예 75
4- 플루오로 -1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 6H), 2.34-2.21 (m, 4H), 1.95-1.61 (m, 10H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.9, 164.1, 161.7, 158.3, 140.7, 140.0, 127.8, 127.1, 105.8, 96.2 (d, J = 185.6 Hz), 74.2, 59.3, 58.2, 53.1, 47.6, 46.0, 39.2, 39.0, 36.2, 32.2, 32.0, 31.7, 25.0, 24.3, 24.1 ppm. 순도: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.37 분; (M+H+) 482.2.
실시예 76
4- 플루오로 -1-(4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.01-3.26 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 6H), 2.31-2.05 (m, 6H), 1.86-1.51 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 163.9, 161.7, 161.1, 158.0, 130.0, 128.5, 114.5, 105.2, 97.1, 69.1, 64.9, 63.0, 58.7, 52.7, 46.5, 46.4, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 30.1, 29.6, 24.2, 22.8, 22.3 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.54 분; (M+H+) 512.3.
실시예 77
4- 플루오로 -1-(5- 플루오로 -4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.35-2.17 (m, 3H), 1.96-1.50 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.9, 158.2, 151.3, 146.8, 140.9, 133.3, 129.0, 127.6, 97.0, 72.8, 72.0, 69.5, 59.3, 59.1, 53.0, 47.6, 46.0, 39.9, 38.8, 36.2, 35.1, 31.8, 31.7, 25.0, 24.2, 24.0 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.57 분; (M+H+) 544.3.
실시예 78
4- 플루오로 -1-(5- 플루오로 -4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
(단일 거울상체 A)
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로, 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 중간체 5를 중간체 9로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.78 (m, 6H), 2.36-2.10 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.67-1.46 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.92 분; (M+H+) 544.5.
실시예 79
4- 플루오로 -1-(5- 플루오로 -4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
(단일 거울상체 B)
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로, 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 중간체 5를 중간체 10으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.78 (m, 6H), 2.36-2.10 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.67-1.46 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.92 분; (M+H+) 544.5.
실시예 80
4- 플루오로 -1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.0 Hz,1H), 4.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (t, J = 13.0 Hz,, 2H), 3.08-2.88 (m, 6H), 2.34-2.20 (m, 5H), 1.91-1.53 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.3, 164.2, 161.7, 158.4, 140.7, 137.0, 127.8, 127.1, 105.9, 96.9, 95.4, 74.2, 62.6, 58.2, 52.7, 46.4, 46.2, 39.3, 32.1, 31.9, 31.8, 31.0, 30.1, 24.2, 22.6, 22.0 ppm. 순도: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.50분; (M+H+) 468.3.
실시예 81
( S )-4- 플루오로 -1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 11로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz,1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 6H), 2.34-2.20 (m, 5H), 1.91-1.51 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.2, 164.2, 161.7, 158.3, 140.7, 137.0, 127.8, 127.1, 105.9, 96.9, 95.4, 74.2, 63.2, 58.2, 52.8, 46.6, 46.4, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 30.1, 24.2, 23.0, 22.4 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.38 분; (M+H+) 468.2.
실시예 82
4- 플루오로 -1-(4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 6H), 2.41-1.59 (m, 16H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1, 163.9, 161.7, 161.1, 158.0, 129.9, 128.5, 114.5, 105.2, 97.2, 69.1, 64.9, 59.2, 58.7, 52.8, 47.5, 45.9, 39.3, 38.2, 36.0, 32.2, 32.0, 31.9, 31.7, 29.6, 25.0, 23.6, 23.4, 23.3 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.57 분; (M+H+) 526.4.
실시예 83
4- 플루오로 -1-(4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 6H), 2.35-2.19 (m, 3H), 1.91-1.51 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.2, 164.2, 161.7, 158.4, 140.7, 137.0, 127.9, 127.1, 105.9, 96.9, 95.4, 72.9, 72.0, 69.4, 63.2, 59.1, 52.8, 46.5, 46.4, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 31.0, 30.1, 24.2, 23.0, 22.4 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.34 분; (M+H+) 512.3.
실시예 84
( S )-4- 플루오로 -1-(4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 11로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 6H), 2.33-2.20 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 164.2, 161.7, 158.3, 140.8, 137.0, 127.8, 127.1, 105.9, 96.9, 95.4, 72.9, 72.0, 69.4, 63.1, 59.1, 52.8, 46.5, 46.4, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 30.1, 24.2, 22.9, 22.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.34 분; (M+H+) 512.3.
실시예 85
4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 6H), 2.38-2.20 (m, 3H), 1.94-1.56 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.7, 171.5, 163.9, 161.7, 160.8, 158.1, 130.2, 128.5, 114.6, 105.3, 96.9, 95.4, 70.9, 67.3, 61.4, 59.3, 54.8, 52.5, 46.2, 45.9, 39.2, 32.1, 31.9, 31.8, 31.7, 30.9, 29.8, 24.2, 24.1, 21.8, 21.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.32 분; (M+H+) 497.9.
실시예 86
( S )-4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 11로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 11.0 Hz & 2.5 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.0 Hz & 2.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.33-2.18 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.2, 163.9, 161.7, 160.8, 158.1, 130.3, 128.5, 114.6, 105.2, 96.9, 95.4, 70.9, 67.3, 63.3, 59.2, 52.8, 46.5, 46.4, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 30.1, 24.2, 23.0, 22.4 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.35 분; (M+H+) 498.2.
실시예 87
4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -( 퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 퀴누클리딘-3-아민으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.91-4.76 (m, 4H), 4.32-4.06 (dt, J = 19.5 Hz & 4.5 Hz, 2H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.12-2.80 (m, 5H), 2.32-1.62 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.9, 171.7, 163.8, 161.6, 160.4, 158.2, 130.7, 128.6, 114.6, 105.2, 96.8, 82.5, 81.1, 67.2, 67.0, 55.1, 47.1, 46.5, 45.8, 39.2, 32.2, 32.1, 31.9, 25.4, 24.9, 19.5 ppm. 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.31분; (M+H+) 472.0.
실시예 88
(S)-4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -( 퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 (S)-퀴누클리딘-3-아민으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.0 Hz & 2.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 3H), 4.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.75- 1.70 (m, 3H), 1.58-1.55 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8, 171.6, 163.8, 161.6, 160.4, 158.2, 130.6, 128.6, 114.6, 105.2, 97.1, 95.2, 82.7, 81.0, 67.2, 67.0, 55.7, 47.3, 46.6, 46.0, 39.2, 32.2, 32.1, 32.0, 31.9, 25.5, 25.4, 19.8 ppm. 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.35 분; (M+H+) 472.2.
실시예 89
4- 플루오로 -1-(4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 6H), 2.38-2.24 (m, 3H), 1.89-1.52 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 171.0, 164.2, 161.7, 158.4, 140.7, 137.0, 127.9, 127.1, 124.8, 105.9, 96.9, 95.5, 72.9, 72.0, 69.4, 59.3, 59.1, 53.0, 47.5, 46.0, 39.3, 38.9, 36.2, 32.2, 32.0, 31.9, 31.7, 31.0, 25.0, 24.2, 24.0 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.36 분; (M+H+) 526.3.
실시예 90
4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90-4.76 (m, 4H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.11-2.88 (m, 6H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.04-1.53 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 171.1, 163.8, 161.7, 160.4, 158.2, 130.7, 128.6, 114.6, 105.3, 97.0, 95.5, 82.5, 81.1, 67.2, 67.1, 59.2, 52.8, 47.5, 45.9, 39.3, 38.4, 36.1, 32.2, 32.0, 31.9, 31.7, 25.0, 23.8, 23.6 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.33분; (M+H+) 500.0.
실시예 91
4- 플루오로 -1-(5- 플루오로 -4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 6H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.01-1.53 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 160.8, 158.1, 151.0, 150.9, 150.7, 148.7, 146.4, 146.2, 130.6, 130.5, 126.7, 114.5, 96.8, 95.3, 70.9, 67.3, 63.7, 59.3, 59.1, 52.2, 47.1, 45.4, 39.9, 37.3, 35.7, 32.0, 31.8, 31.7, 31.5, 25.0, 22.8, 22.6 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.44 분; (M+H+) 530.2.
실시예 92
4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 4H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 6H), 2.41-2.19 (m, 3H), 1.96-1.52 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 163.8, 161.7, 160.4, 158.1, 130.7, 128.6, 114.6, 105.3, 97.1, 95.2, 82.6, 80.9, 67.3, 67.1, 63.0, 52.8, 46.5, 46.3, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 30.9, 30.1, 24.2, 22.8, 22.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.32 분; (M+H+) 486.0.
실시예 93
4- 플루오로 -1-(4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 6H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.01-1.53 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2, 171.0, 163.9, 161.7, 160.8, 158.1, 130.3, 128.5, 114.6, 105.2, 97.2, 95.3, 70.9, 67.3, 59.3, 53.0, 47.5, 46.0, 39.3, 38.7, 36.2, 32.2, 32.0, 31.9, 31.7, 25.0, 24.1, 23.8 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.33 분; (M+H+) 512.0.
실시예 94
4- 플루오로 -1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92-4.76 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.10-2.73 (m, 6H), 2.38-2.12 (m, 3H), 2.02-1.68 (m, 6H), 1.67-1.40 (m, 5H) ppm. 순도: 99.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 456.5.
실시예 95
4- 플루오로 -1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 2H), 3.37-3.18 (m, 2H), 2.99-2.67 (m, 6H), 2.37-2.09 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 4H), 1.60-1.34 (m, 5H) ppm. 순도: 99.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.92 분; (M+H+) 442.5.
실시예 96
1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)-4- 메틸 - N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 에틸 4-피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.09-2.74 (m, 6H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.87-1.45 (m, 10H), 1.27 (s, 3H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 478.4.
실시예 97
1-(4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)-4- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 에틸 4-피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.08-2.84 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.07-1.50 (m, 13H), 1.27 (s, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.9, 164.0, 161.8, 158.3, 140.7, 137.0, 127.8, 127.0, 105.4, 72.9, 72.0, 69.4, 59.3, 59.1, 53.2, 47.8, 45.9, 41.9, 40.9, 39.2, 36.2, 34.9, 25.8, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.35 분; (M+H+) 522.3.
실시예 98
1-(4-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)-4- 메틸 - N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 4-피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.04-2.82 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 9H), 1.29 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.0, 164.0, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.8, 127.1, 105.4, 72.9, 72.0, 69.4, 63.2, 59.1, 52.8, 48.8, 46.6, 46.5, 41.8, 41.0, 34.9, 30.6, 25.8, 24.2, 23.0, 22.6 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.33 분; (M+H+) 508.3.
실시예 99
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)-4-히드록시- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
톨루엔(25 mL) 중에서 2,4-디클로로피리미딘(3.00 g, 20.1 mmol)을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(2.82 g, 20.1 mmol), 포타슘 카보네이트(8.32 g, 60.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.630 g, 0.545 mmol)과 1:1(v/v) 에탄올/물(36 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 12시간 동안 55℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고형물인 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘(2.50 g, 61%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에서 이 화합물(1.04 g, 5.00 mmol)을 교반한 용액에 4-히드록시피페리딘-4-카복실산(0.910 g, 5.00 mmol)과 세슘 카보네이트(3.43 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 100℃에서 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고형물인 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)-4-히드록시피페리딘-4-카복실산(1.02 g, 64%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 카복실산을 아미드 커플링시켜, 백색 고형물인 표제 화합물(0.071 g, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.95-1.49 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.3, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 73.5, 59.0, 53.0, 47.8, 45.8, 39.5, 38.7, 36.1, 34.3, 34.1, 25.1, 24.1, 23.9 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.52 분; (M+H+) 454.3.
실시예 100
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)-4- 메톡시 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
톨루엔(25 mL) 중에서 2,4-디클로로피리미딘(3.00 g, 20.1 mmol)을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(2.82 g, 20.1 mmol), 포타슘 카보네이트(8.32 g, 60.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.630 g, 0.545 mmol)과 1:1(v/v) 에탄올/물(36 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 12시간 동안 55℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고형물인 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘(2.50 g, 61%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에서 이 화합물(0.317 g, 1.00 mmol)을 교반하고 냉각시킨 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 0.120 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 30분 동안 교반하고 요오드메탄(0.187 mL, 3.00 mmol)을 첨가한 후, 실온까지 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하였고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층과 추가 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일인 메틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-카복실레이트(0.210 g, 61%)를 수득하였다. 메탄올(3 mL)과 물(1 mL) 중에서 이 화합물(0.165 g, 0.500 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드록시드(0.100 g, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 용액을 2.0 M 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-카복실산(0.157 g, 95%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜, 백색 고형물인 표제 화합물(0.061 g, 44%)을 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.70-4.67 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 5H), 3.08-2.87 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.13-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.5, 165.6, 163.2, 163.1, 161.8, 158.4, 133.9, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 79.3, 59.0, 53.1, 51.7, 47.6, 46.1, 39.6, 38.8, 36.4, 31.4, 30.4, 25.0, 24.1, 24.0 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.38 분; (M+H+) 468.3.
실시예 101
4- 메톡시 -1-(4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 100에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 8H), 3.12-2.91 (m, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.12-1.52 (m, 15H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.7, 163.9, 161.8, 161.0, 158.0, 130.1, 128.5, 114.5, 104.9, 79.4, 69.1, 64.9, 58.9, 58.8, 53.0, 51.8, 47.6, 46.0, 39.6, 38.3, 36.2, 31.5, 30.4, 29.6, 25.0, 23.7, 23.6 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.36 분; (M+H+) 538.3.
실시예 102
1-(5- 플루오로 -4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)-4- 메톡시 -N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 그리고 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 교체하고, 실시예 100에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.87-4.75 (dt, J = 47.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.33-4.27 (dt, J = 27.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.09-1.50 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.5, 160.3, 158.3, 150.8, 150.7, 150.5, 148.5, 146.4, 146.2, 130.7, 130.6, 127.3, 127.2, 114.4, 82.5, 81.1, 79.2, 67.2, 67.0, 59.0, 53.2, 51.7, 47.6, 46.1, 40.2, 39.0, 36.4, 31.3, 30.3, 25.0, 24.3, 24.1 ppm. 순도: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.49 분; (M+H+) 530.3.
실시예 103
1-(4-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)-4- 메톡시 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 100에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.85-4.73 (dt, J = 47.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 4.68-4.66 (m, 2H), 4.32-4.24 (dt, J = 27.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 5H), 3.07-2.84 (m, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.12-1.49 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.6, 163.7, 161.8, 160.4, 158.1, 130.8, 128.6, 114.6, 105.0, 82.5, 81.2, 79.4, 67.2, 67.1, 59.0, 53.2, 51.8, 47.6, 46.1, 39.6, 38.8, 36.4, 31.5, 30.4, 25.0, 24.1, 24.0 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.35 분; (M+H+) 512.3.
실시예 104
1-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 처음 두 단계의 반응 순서를 사용하여 중간체, 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 얻었다. 디클로로메탄(30 mL) 중에서 이 화합물(2.20 g, 6.13 mmol)을 교반시키고 냉각시킨(-70℃) 용액에 디클로로메탄(6.13 mL, 24.5 mmol) 중의 보론 트리브로마이드의 4.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하고, 0℃로 가온한 후 2시간 더 교반하였다. 첨가된 메탄올로 ??칭한 후, 반응 혼합액을 물과 디클로로메탄으로 분배시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 다시 추출하고 조합된 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일인 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.50 g, 71%)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중에서 이 화합물(0.900 g, 2.61 mmol)을 교반한 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄(0.725 g, 5.22 mmol)과 세슘 카보네이트(2.55 g, 7.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 60℃에서 교반한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물과 수성 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일인 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.550 g, 52%)를 수득하였다. 1:1:1 테트라히드로퓨란/물/메탄올(9 mL) 중에서 이 에스테르(0.550 g, 1.36 mmol)를 교반한 용액에 소듐 히드록시드(0.273 g, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 물 중에서 취하였다. 1.0 N 염산을 첨가하여 용액을 산성(약 pH 3)으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 연한 노란색 고형물인 1-(4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.450 g, 88%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜 연한 노란색 고형물인 표제 화합물(0.090 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07-2.81 (m, 8H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 164.7, 162.7, 157.7, 154.1, 148.0, 143.2, 132.2, 131.6, 131.5, 115.1, 114.9, 71.1, 71.0, 59.4, 59.1, 53.1, 47.6, 46.1, 44.6, 44.1, 39.3, 36.1, 28.9, 28.6, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.55 분; (M+H+) 512.3.
실시예 105
1-(4-(4- 플루오로페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4,6-트리클로로피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 첫번째 단계의 반응 순서를 사용하여 중간체 2,4-디클로로-6-(4-플루오로페닐)피리미딘을 얻었다. 아세토니트릴(20 mL) 중에서 이 화합물(0.800 g, 3.30 mmol)을 교반한 용액에 세슘 카보네이트(3.23 g, 9.90 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 2-메톡시에탄올(0.201 g, 2.64 mmol)을 2 내지 3분에 걸쳐 적가하였다. 혼합액을 실온까지 천천히 가온하고 2시간 이상 더 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘(0.470 g, 51%)을 수득하였다. 에탄올(5 mL) 중에서 이 화합물(0.300 g, 1.06 mmol)을 교반한 용액에 트리 플루오로아세트산(0.081 mL, 1.06 mmol)과 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(0.200 g, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.400 g, 94%)를 수득하였다. 메탄올(2 mL), 테트라히드로퓨란(1 mL) 및 물(1 mL) 중에서 이 중간체(0.400 g, 0.990 mmol)를 교반한 용액에 소듐 히드록시드(0.199 g, 4.96 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물 중에서 취하고, 용액을 1.0 N 염산으로 산성(약 pH 3)으로 만들었다. 결과적으로 생성된(resulting) 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 백색 고형물인 1-(4-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.320 g, 86%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜 백색 고형물인 표제 화합물(0.100 g, 49%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 6H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.95-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 170.6, 165.0, 164.2, 163.1, 161.4, 134.2, 134.1, 128.8, 115.5, 115.3, 92.0, 70.8, 64.8, 59.4, 59.1, 53.1, 47.7, 46.1, 44.7, 43.6, 39.2, 36.1, 30.9, 28.9, 28.7, 25.1, 24.3, 24.1 ppm. 순도: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.40 분; (M+H+) 512.4.
실시예 106
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
아세토니트릴(10 mL) 중에서 4-브로모-2-플루오로피리딘(1.76 g, 10.0 mmol)을 교반한 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(2.36 g, 15.0 mmol)와 포타슘 카보네이트(2.76 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 에틸 1-(4-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(2.40 g, 76%)을 수득하였다. 10:1 1,4-디옥산/물(20 mL) 중에서 이 화합물을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(0.536 g, 3.83 mmol), 포타슘 카보네이트(1.10 g, 7.98 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.117 g, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 95℃에서 가열하였다. 물로 희석한 후에, 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물인 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.00 g, 95%)를 수득하였다. 실시예 41에 기술된 마지막 두 단계를 사용하고, 이 중간체를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.07-2.80 (m, 8H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.98-1.50 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 164.1, 162.2, 159.9, 149.1, 148.4, 135.7, 128.7, 115.9, 115.7, 111.7, 105.1, 59.5, 53.1, 47.6, 46.1, 45.2, 44.4, 39.2, 36.1, 28.7, 28.4, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.04 분; (M+H+) 437.2.
실시예 107
1-(5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
3,5-디브로모피리딘(0.500 g, 2.11 mmol), 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.60 g, 10.2 mmol)와 세슘 카보네이트(0.729 g, 2.24 mmol)를 혼합한 용액을 1시간 동안 150℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일인 에틸 1-(5-브로모피리딘-3-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.078 g, 12%)를 수득하였다. 실시예 106에 기술된 마지막 세 단계를 사용하고, 이 중간체를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 8H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.99-1.54 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.8, 163.8, 161.8, 146.9, 139.0, 137.6, 135.8, 134.5, 128.9, 121.1, 116.0, 115.8, 59.5, 53.1, 48.6, 47.6, 46.1, 43.7, 39.2, 36.1, 28.8, 28.5, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.19 분; (M+H+) 437.3.
실시예 108
1-(2-(4- 플루오로페닐 )피리딘-4-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(50 mL)와 물(25 mL)의 혼합액 중에서 2,4-디클로로피리딘(4.00g, 27.0 mmol)을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(3.78 g, 27.0 mmol), 소듐 비카보네이트(2.27 g, 27.03 mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.948 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물과 수성 소듐 클로라이드로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고형물인 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)피리딘(2.21 g, 39%)을 수득하였다. 밀봉된 마이크로파 반응조 내에서 이 중간체(2.18 g, 10.5 mmol)와 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(3.30 g, 21.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.4 mL, 25 mmol) 및 아세토니트릴(12 mL)을 조합하였다. 교반하면서, 혼합액을 5시간 동안 180 ℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그 다음 반응물을 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였고, 조합된 유기 층들은 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 호박색(pale amber) 오일인 에틸 1-(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(2.88 g, 84%)를 수득하였다. 실시예 41에서 기술된 마지막 두 단계를 사용하고, 이 중간체를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.03-2.69 (m, 8H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.82-1.44 (m, 9H), 1.41-1.27 (m, 4H) ppm. 순도: 95% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.46 분; (M+H+) 437.4.
실시예 109
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N - 메틸 - N -( 퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4- 카복스아미드
일반 과정 D와 반응 투입물인 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(실시예 41에서 기술한 바와 같이 제조함) 및 N-메틸퀴누클리딘-3-아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.33-2.83 (m, 12H), 2.08-1.55 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.6, 165.3, 163.3, 163.2, 161.8, 158.4, 133.9, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 51.1, 47.5, 46.8, 43.5, 28.4, 21.8 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.24 분; (M+H+) 424.2.
실시예 110
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)피페리딘-4- 카복실레이트
톨루엔(10 mL) 중에서 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(실시예 41에서 기술한 바와 같이 제조함; 0.200 g, 0.607 mmol)와 중간체 3(0.094 g, 0.666 mmol)을 교반한 용액에 미네랄 오일 중의 60% 분산된 소듐 히드라이드(0.097 g, 2.43 mmol)와 4Å 분자체를 첨가하였다. 혼합액을 2일 밤 동안 환류하면서 가열한 후 고형물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 조제용 HPLC에 의해 정제하여 노란색 오일인 표제 화합물(0.066 g, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6. 90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 3.22-2.85 (m, 8H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.06-1.56 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.1, 78.1, 51.8, 47.9, 45.2, 43.2, 41.8, 33.4, 30.3, 28.0, 24.9, 22.3 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간1.47 분; (M+H+) 425.2.
실시예 111
1-(5- 플루오로 -4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)아제티딘-3-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.99-1.54 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 161.1, 160.0, 151.5, 151.4, 149.5, 146.4, 146.2, 130.7, 130.6, 126.1, 114.4, 69.1, 64.9, 59.9, 58.8, 53.3, 53.0, 47.2, 46.4, 39.0, 36.1, 35.2, 30.9, 29.5, 24.9, 24.0 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.41 분; (M+H+) 498.3.
실시예 112
1-(5- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)아제티딘-3-카복스아미드
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 1.97-1.52 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 165.3, 163.3, 160.0, 159.9, 151.4, 150.7, 149.4, 146.9, 146.7, 131.2, 131.1, 129.9, 129.8, 115.7, 115.5, 59.9, 53.2, 53.0, 47.1, 46.5, 39.2, 36.2, 35.1, 24.8, 24.2, 24.1 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.34 분; (M+H+) 428.2.
실시예 113
1-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)아제티딘-3-카복스아미드
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 메틸 아제티딘-3-카복실레이트로 교체하고, 실시예 41에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 1.97-1.52 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 163.5, 163.4, 163.2, 158.4, 133.5, 129.1, 115.8, 115.6, 106.3, 60.0, 53.0, 52.9, 52.8, 47.2, 46.5, 39.2, 36.2, 35.4, 24.9, 24.2, 24.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.26 분; (M+H+) 410.2.
실시예 114
1-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)아제티딘-3-카복스아미드
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 메틸 아제티딘-3-카복실레이트로 교체하고, 실시예 33에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 6H), 2.40 (s, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 163.4, 161.4, 151.9, 141.2, 137.7, 129.4, 128.8, 128.7, 117.2, 115.5, 115.4, 110.8, 110.4, 59.8, 55.1, 55.0, 53.1, 47.3, 46.4, 39.1, 36.3, 36.2, 24.9, 24.2 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.42 분; (M+H+) 408.3.
실시예 115
1-(4-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
테트라히드로퓨란(35 mL) 중에서 4-플루오로페놀(0.448 g, 4.00 mmol)을 교반한 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(0.493 g, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 2,4-디클로로피리미딘(0.596 g, 4.00 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 6시간 더 교반해 두었다. 이 때, 반응물을 여과하여 현탁된 고형물을 제거하였고, 여과물을 농축하여 백색 고형물인 조 2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘(0.827 g, 92%)을 수득하였다. 정제없이 사용할 수 있을 정도로 순수한 이 중간체(0.548 g, 2.40 mmol)와 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(0.452 g, 2.88 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 mL, 7.2 mL)를 에탄올(10 mL) 중에서 조합하였다. 교반한 혼합액을 밤새 80 ℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일인 에틸 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.639 g, 76%)를 수득하였다. 1:1 (v/v) 메탄올/물(4 mL) 중에서 이 중간체(0.330 g, 0.960 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.192 g, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 3)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.288 g, 95%)을 수득하였다. 일반 과정 D와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜 백색 고형물인 표제 화합물(0.019 g, 7%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 4H, ), 5.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 8H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.91-1.47 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.9, 169.9, 161.5, 160.9, 159.5, 158.9, 148.5, 123.2, 116.1, 115.9, 95.5, 59.5, 53.2, 47.6, 46.2, 44.5, 43.4, 39.4, 36.1, 28.8, 28.5, 25.1, 24.4, 24.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.32 분; (M+H+) 454.3.
실시예 116
4- 플루오로 -1-(4-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 4H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.62-4.41 (m, 2H), 3.22-2.76 (m, 8H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 5H), 1.67-1.42 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 472.4.
실시예 117
4- 플루오로 -1-(4-(4- 플루오로페녹시 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로트리아진으로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.20-7.03 (m, 4H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.34-3.11 (m, 2H), 3.10-2.74 (m, 6H), 2.37-2.05 (m, 3H), 2.02-1.43 (m, 11H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.74 분; (M+H+) 473.5.
실시예 118
4- 플루오로 -1-(5- 플루오로 -4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페놀을 4-(2-메톡시에톡시)페놀로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 4.14 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.09-2.75 (m, 8H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.87-1.27 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2, 171.0, 157.8, 157.7, 156.8, 156.1, 145.6, 144.7, 144.5, 140.8, 138.3, 122.5, 114.9, 96.7, 94.8, 71.0, 67.6, 63.2, 59.3, 52.8, 46.5, 46.3, 39.6, 31.7, 31.6, 31.5, 31.4, 30.1, 24.1, 23.0, 22.4 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.44 분; (M+H+) 532.2.
실시예 119
1-(4-(4- 시아노페녹시 )피리미딘-2-일)-4- 플루오로 - N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페놀을 4-시아노페놀로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 6H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.79-1.47 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 168.8, 161.1, 160.1, 156.2, 133.5, 122.7, 118.5, 108.7, 96.5, 63.2, 52.9, 46.5, 46.4, 39.2, 31.9, 31.8, 31.7, 31.6, 30.1, 24.1, 23.0, 22.4 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.39 분; (M+H+) 465.2.
실시예 120
1-(4-(4- 시아노페녹시 )피리미딘-2-일)-4- 플루오로 - N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페놀을 4-시아노페놀로 그리고 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.15-2.82 (m, 8H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.17-1.49 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.9, 170.7, 168.8, 161.1, 160.1, 156.2, 133.5, 122.7, 118.5, 108.7, 96.8, 96.4, 94.9, 59.4, 53.0, 47.5, 45.9, 39.2, 38.8, 36.2, 32.0, 31.7, 31.5, 24.9, 24.2, 24.0 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.43 분; (M+H+) 478.9.
실시예 121
1-(4-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4- 카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.90-2.74 (m, 8H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.64-1.42 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 160.9, 160.0, 157.3, 157.3, 156.9, 147.8, 145.0, 144.9, 140.3, 138.3, 123.2, 123.1, 115.9, 115.7, 63.4, 52.9, 46.6, 46.4, 44.0, 43.8, 30.3, 28.4, 28.3, 24.4, 23.0, 22.5 ppm. 순도: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.40분; (M+H+) 458.0.
실시예 122
1-(5- 시아노 -4-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)-4- 플루오로 - N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘으로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 115에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94-2.79 (m, 6H), 2.18-1.72 (m, 7H), 1.58-1.49 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 170.4, 169.0, 163.3, 161.4, 160.5, 159.0, 147.3, 123.3, 123.2, 116.1, 115.8, 115.0, 96.1, 94.3, 83.3, 63.0, 52.9, 46.5, 46.3, 39.5, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 31.7, 30.1, 24.1, 22.9, 22.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.89 분; (M+H+) 483.1.
실시예 123
4- 플루오로 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-1-(4-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중에서 테트라히드로-2H-피란-4-올(1.12 g, 11.0 mmol)을 교반시키고 냉각시킨(0 ℃) 용액에 미네랄 오일 중의 60% 분산된 소듐 히드라이드(660 mg, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘(1.98 g, 13.2 mmol)을 한 번에(in one portion) 첨가하였다. 그 다음 반응물을 실온까지 천천히 가온해 두고 밤새 교반하였다. 이 후, 반응물을 물(약 80 mL)로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일인 2-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘(1.13 g, 53%)을 수득하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘을 현재 중간체로 교체하고, 실시예 41의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.07-1.51 (m, 15H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.9, 168.8, 161.3, 158.2, 97.4, 97.0, 95.2, 69.6, 65.3, 59.3, 52.8, 47.5, 45.9, 39.3, 38.4, 36.1, 32.0, 31.8, 31.7, 31.6, 25.0, 23.9, 23.6 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.13 분; (M+H+) 462.0.
실시예 124
4- 플루오로 -1-(4-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
테트라히드로-4-피란올을 4-플루오로벤질 알코올로 교체하고, 실시예 123에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.09-2.78 (m, 6H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 5H), 1.67-1.45 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.75 분; (M+H+) 486.3.
실시예 125
4- 플루오로 -1-(4-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
테트라히드로-4-피란올을 4-플루오로벤질 알코올로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 123에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 3.09-2.78 (m, 4H), 2.30-2.07 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 4H), 1.59-1.40 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.73 분; (M+H+) 472.3.
실시예 126
4- 플루오로 -1-(6-(4- 플루오로페녹시 )피라진-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중에서 2,6-디클로로피라진(4.44 g, 29.8 mmol)과 4-플루오로페놀(3.00 g, 26.8 mmol)을 교반한 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(6.01 g, 53.6)를 약 5분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 90℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물인 2-클로로-6-(4-플루오로페녹시)피라진(5.70 g, 95%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에서 이 생성물(0.850 g, 3.78 mmol)을 교반한 용액에 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(0.960 g, 4.54 mmol)와 세슘 카보네이트(2.46 g, 7.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 60℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(6-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.190 g, 14%)를 수득하였다. 2:1:1 메탄올/테트라히드로퓨란/물(8 mL) 중에서 이 중간체(0.300 g, 0.826 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.165 g, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 3)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 노란색 고형물인 4-플루오로-1-(6-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.176 g, 64%)을 수득하였다. 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 현재 중간체로 교체하고, 실시예 41의 마지막 두 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17-2.83 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.24-1.97 (m, 3H), 1.85-1.51 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.7, 170.5, 160.6, 158.7, 158.3, 152.6, 149.2, 123.5, 122.8, 122.7, 120.5, 116.1, 115.9, 96.3, 94.8, 59.4, 53.0, 47.5, 46.0, 40.1, 38.8, 36.2, 31.6, 31.4, 31.2, 24.9, 24.2, 24.0 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.36 분; (M+H+) 472.0.
실시예 127
4- 플루오로 -1-(5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중에서 미네랄 오일 중의 60% 분산된 소듐 히드라이드(1.30 g, 32.5 mmol)를 교반시키고 냉각시킨(0 ℃) 현탁액에 4-플루오로페놀(2.00 g, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 3,5-디브로모피리딘(4.00 g, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 90℃에서 가열한 후 물(100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일인 3-브로모-5-(4-플루오로페녹시)피리딘(0.660 g, 13%)을 수득하였다. 톨루엔(15 mL) 중에서 이 중간체(600 mg, 2.24 mmol)와 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드(0.566 g, 2.68 mmol)를 교반한 혼합액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.204 g, 0.223 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.278 g, 0.446 mmol)과 포타슘 tert-부톡사이드(0.860 g, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 90℃에서 가열하고, 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 2.0 N 염산(40 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 4-플루오로-1-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피페리딘-4-카복실산(촉매 아미노화 반응/작업의 과정에서 가수분해된 에스테르 생성물이 예상됨)(420 mg, 57%)을 수득하였다. 일반 과정 E와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜 갈색 고형물인 표제 화합물(0.031 g, 16%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.16-2.82 (m, 8H), 2.40-2.32 (m, 3H), 1.99-1.52 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 170.6, 160.0, 158.1, 154.6, 152.2, 147.5, 133.4, 131.0, 120.5, 120.4, 116.6, 116.4, 112.1, 95.8, 94.3, 59.4, 53.1, 47.5, 46.0, 44.1, 38.9, 36.3, 31.8, 31.6, 31.5, 31.4, 25.0, 24.3, 24.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.22 분; (M+H+) 471.3.
실시예 128
4- 플루오로 -1-(4-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
1,4-디옥산(10 mL) 중에서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(1.00 g, 6.71 mmol)을 교반한 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.50 mL, 14.4 mmol)과 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드(1.14 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 55℃에서 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 에틸 1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(1.40 g, 72%)를 수득하였다. 무수 테트라히드로퓨란(1 mL) 중에서 (4-플루오로페닐)메탄올(0.131 g, 1.04 mmol)을 교반시키고 냉각시킨(0℃) 용액에 미네랄 오일(0.046 g, 1.15 mmol) 중의 60% 분산된 소듐 히드라이드를 첨가하였다. 같은 온도에서 1시간 후에, 단계 1의 생성물(0.300 g, 1.04 mmol)을 한 번에(in a single portion) 첨가하였다. 그 다음 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 조 생성물을 수득하였고, 이를 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 용리액을 사용하여 C-18 실리카를 통한 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 에틸 4-플루오로-1-(4-((4-플루오로벤질)옥시)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.120 g, 30%)를 수득하였다. 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 현재 중간체로 교체하고, 실시예 41의 마지막 두 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 2H), 3.30-2.94 (m, 8H), 2.47 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 6H), 1.87-1.53 (m, 7H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 170.0, 167.5, 165.2, 131.8, 130.2, 130.1, 129.5, 115.5, 115.3, 68.1, 59.3, 52.5, 47.3, 45.9, 39.0, 38.5, 37.6, 35.8, 32.1, 24.9, 23.1, 22.9 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.36분; (M+H+) 487.2.
실시예 129
4- 플루오로 -1-(5-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
디클로로메탄(20 mL) 중에서 2-클로로피리미딘-5-올(1.50 g, 11.6 mmol)을 교반한 용액에 4-플루오로페닐보론산(3.30 g, 23.2 mmol), 구리(II) 아세테이트(2.49 g, 13.9 mmol)와 트리에틸아민(8.0 mL, 57 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 공기에 방치하고 밤새 교반하였다. 그 다음 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 고형물인 2-클로로-5-(4-플루오로페녹시)피리미딘(0.400 g, 17%)을 수득하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘을 이 중간체로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 7.09-6.99 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 5H), 2.30-2.01 (m, 3H), 1.92-1.89 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.4, 172.2, 159.8, 158.5, 157.4, 154.4, 150.0, 143.3, 118.2, 118.1, 116.1, 115.8, 95.7, 93.8, 60.7, 52.8, 45.6, 45.5, 39.6, 31.5, 31.4, 31.3, 31.2, 29.3, 23.0, 21.8, 21.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.39 분; (M+H+) 458.0.
실시예 130
1-(5-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페리딘-4-카복스아미드
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘을 2-클로로-5-(4-플루오로페녹시)피리미딘(실시예 129에 기술된 바와 같이 제조)으로 교체하고, 실시예 41의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 3.06-2.84 (m, 8H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.95-1.49 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 159.4, 158.8, 157.5, 154.3, 150.3, 142.6, 118.0, 117.9, 116.4, 116.2, 59.4, 53.1, 47.6, 46.1, 44.4, 44.0, 39.2, 36.1, 31.0, 28.8, 28.5, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.38 분; (M+H+) 454.2.
실시예 131
4- 플루오로 -1-(5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페녹시 )피리미딘-2-일)- N -(3-메틸퀴누클리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
4-플루오로페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로 교체하고, 실시예 129의 첫번째 단계를 사용하여 2-클로로-5-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)피리미딘을 제조하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘을 이 중간체로, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드로 그리고 중간체 5를 중간체 1로 교체하고, 실시예 41의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 6.91 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.25 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.01-2.83 (m, 6H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 5H), 1.61-1.52 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1, 158.4, 154.7, 151.9, 149.8, 143.6, 118.2, 115.8, 96.9, 95.0, 71.1, 67.8, 63.1, 59.2, 52.8, 46.5, 46.4, 39.8, 31.9, 31.8, 31.7, 31.6, 30.1, 24.2, 23.0, 22.3 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.39 분; (M+H+) 514.0.
실시예 132
4- 플루오로 -1-(5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중에서 5-브로모-2-클로로피리미딘(2.00 g, 10.3 mmol)을 교반한 용액에 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드(2.63 g, 12.4 mmol)와 세슘 카보네이트(3.37 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 밤새 50℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 물로 여러 번 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 에틸 1-(5-브로모피리미딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(2.93 g, 85%)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(32 mL) 중에서 이 중간체(2.89 g, 8.70 mmol)를 교반한 용액에 비스(피나콜라토)디보론(2.65 g, 10.4 mmol), 포타슘 아세테이트(4.27 g, 43.5 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(318 mg, 435 μmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 90℃에서 가열한 후, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에서 취하여 불용해 에멀젼을 만들었다. 셀라이트의 플러그를 통해 혼합액을 흡입 여과한 후에, 유기 층을 분리하고 물로 여러 번 추가로 세척하였다. 그 다음 용액을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 짙은 갈색 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(3.32 g, 101%)를 수득하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 정제없이 사용되었다. 1:1 테트라히드로퓨란/물(80 mL) 중에서 보로네이트(3.31 g, 8.73 mmol)를 교반한 용액에 소듐 퍼보레이트 모노히드레이트(2.21 g, 21.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 수성 암모늄 클로라이드 용액(약 100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음 조합된 추출물을 수성 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/클로로포름 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회녹색(gray-green) 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(5-히드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.64 g, 70%)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에서 이 중간체(0.828 g, 3.07 mmol)를 교반한 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(0.639 g, 3.38 mmol)과 세슘 카보네이트(2.00 g, 6.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 40℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 물로 여러 번 세척하였다. 그 다음 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.909 g, 78%)를 수득하였다. 1:1:1 테트라히드로퓨란/에탄올/물(21 mL) 중에서 이 에스테르(880 mg, 2.33 mmol)를 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.294 g, 7.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 물에서 취하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 1.0 N 수성 HCl(7.0 mL)로 처리한 후 클로로포름으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 백색 고형물인 4-플루오로-1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.736 g, 90%)을 수득하였다. 일반 과정 E와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링 시켜 노란색 고형물인 표제 화합물(0.395 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 5H), 1.67-1.44 (m, 5H) ppm. 순도: >99.9% UPLCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 0.73 분; (M+H+) 472.3.
실시예 133
4- 플루오로 -1-(5-(4- 플루오로페녹시 )피라진-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에서 2,5-디브로모피라진(0.500 g, 2.10 mmol)을 교반한 용액에 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(0.444 g, 2.10 mmol)와 세슘 카보네이트(1.37 g, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 60℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고형물인 에틸 1-(5-브로모피라진-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(0.330 g, 47%)를 수득하였다. 밀봉된 마이크로파 반응조 내에서 이 중간체(0.400 g, 1.20 mmol)와 4-플루오로페놀 (0.175 g, 1.56 mmol), 구리 산화물(0.052 g, 0.363 mmol), 이미다졸-4-카복실산(0.081 g, 0.723 mmol), 세슘 카보네이트(1.17 g, 3.59 mmol) 및 아세토니트릴(12 mL)을 조합하였다. 교반된 혼합액을 6시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 그 다음 반응물을 냉각하고 여과하여 고형물을 제거하였다. 여과물을 농축하였고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일인 에틸 4-플루오로-1-(5-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.120 g, 28%)를 수득하였다. 1:1(v/v) 메탄올/물(4 mL) 중에서 이 중간체(0.120 g, 0.330 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.066 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 3)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 4-플루오로-1-(5-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.090 g, 81%)을 수득하였다. 일반과정 E와 중간체 5를 사용하여, 이 카복실산을 아미드 커플링시켜, 노란색 고형물인 표제 화합물(0.019 g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 4H), 6.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 6H), 2.37-2.20 (m, 3H), 1.90-1.52 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.0, 152.6, 152.0, 151.1, 148.0, 131.9, 126.6, 121.2, 121.1, 116.3, 116.1, 96.4, 94.6, 63.1, 52.9, 46.5, 46.4, 41.2, 31.5, 31.4, 31.3, 31.2, 30.1, 24.2, 22.9, 22.3 ppm. 순도: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.41 분; (M+H+) 458.2.
실시예 134
4- 플루오로 -1-(6-(4- 플루오로페녹시 ) 피리다진 -3-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에서 3,6-디클로로피리다진(0.400 g, 2.68 mmol)을 교반한 용액에 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(0.567 g, 2.68 mmol)와 세슘 카보네이트(2.62 g, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 60℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 에틸 1-(6-클로로피리다진-3-일)-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(0.400 g, 52%)를 수득하였다. 밀봉된 마이크로파 반응조 내에서 이 중간체(0.400 g, 1.39 mmol)와 4-플루오로페놀(0.203 g, 1.81 mmol), 구리 아이오다이드(0.026 g, 0.137 mmol), N,N-디메틸글리신(0.029 g, 0.281 mmol), 포타슘 카보네이트(0.576 g, 4.17 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈(8 mL)을 조합하였다. 교반된 혼합액을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 그 다음 반응물을 냉각하고 여과하여 고형물을 제거하였다. 여과물을 농축하였고, 반응물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(6-(4-플루오로페녹시)피리다진-3-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.120 g, 24%)를 수득하였다. 에틸 4-플루오로-1-(6-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 현재 중간체로 교체하고, 실시예 133의 마지막 두 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.05 (m, 6H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 1.99-1.51 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.8, 160.5, 160.4, 158.6, 157.7, 149.9, 122.4, 119.7, 118.5, 116.2, 116.0, 96.4, 94.9, 59.3, 52.7, 47.4, 45.9, 41.6, 38.1, 36.0, 31.6, 31.5, 31.4, 31.2, 31.2, 25.0, 23.5, 23.3 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.84 분; (M+H+) 472.2.
실시예 135
4- 플루오로 -1-(4-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
디클로로메탄(10 mL) 중에서 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(0.600 g, 4.14 mmol)을 교반한 용액에 티오닐 클로라이드(0.488 g, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 실온에서 교반한 후 농축하여 노란색 오일인 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(0.500 g, 74%)을 수득하였다. 아세토니트릴(10 mL) 중에서 이 중간체(0.500 g, 3.07 mmol)와 4-플루오로페놀(0.378 g, 3.37 mmol)을 교반한 용액에 포타슘 카보네이트(0.847 g, 6.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 2-클로로-4-((4-플루오로페녹시)메틸)피리미딘(0.300 g, 41%)을 수득하였다. 아세토니트릴(15 mL) 중에서 이 화합물(0.490 g, 2.06 mmol)을 교반한 용액에 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드(0.480 g, 2.26 mmol)와 포타슘 카보네이트(0.569 g, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(4-((4-플루오로페녹시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.400 g, 53%)를 수득하였다. 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 현재 중간체로 교체하고, 실시예 41의 마지막 두 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.32-2.12 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 4H ), 1.59-1.50 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1, 166.7, 161.1, 158.6, 158.4, 156.3, 154.3, 154.3, 116.0, 115.8, 115.7, 115.6, 106.5, 96.9, 95.1, 70.3, 63.0, 52.8, 46.5, 46.3, 39.1, 32.0, 31.9, 31.8, 31.7, 30.1, 24.2, 22.9, 22.3 ppm. 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.42 분; (M+H+) 472.2.
실시예 136
4- 플루오로 -1-(5-(4- 플루오로벤질 )피리미딘-2-일)- N -(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드
아세토니트릴(200 mL) 중에서 4-히드록시벤즈알데하이드(6.00 g, 49.1 mmol)를 교반한 용액에 세슘 카보네이트(40.0 g, 123 mmol)와 1-클로로-2-메톡시에탄(6.90 g, 73.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하에 가열한 후 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 물과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일인 4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(6.00 g, 67%)를 수득하였다. 1,4-디옥산(50 mL) 중에서 이 화합물(2.70 g, 15.0 mmol)을 교반한 용액에 4-메틸벤젠설포노히드라지드(2.79 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 90℃에서 가열한 후 농축하여, 노란색 고형물인 조 N'-(4-(2-메톡시에톡시)벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(5.22 g, 99%)를 수득하였다. 이 물질은 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1,4-디옥산(50 mL) 중에서 히드라존(5.22 g, 15.0 mmol)을 교반한 용액에 포타슘 카보네이트(6.20 g, 44.9 mmol)와 2-클로로피리미딘-5-일보론산(2.37 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 3시간 동안 90 ℃에서 가열하고 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 물과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일인 2-클로로-5-(4-(2-메톡시에톡시)벤질)피리미딘(0.700 g , 17%)을 수득하였다. 아세토니트릴(15 mL) 중에서 이 중간체(0.700 g, 2.52 mmol)를 교반한 용액에 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 히드로클로라이드(0.453 g, 2.59 mmol)와 세슘 카보네이트(2.46 g, 7.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 80 ℃에서 가열하고 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 고형물인 에틸 4-플루오로-1-(5-(4-(2-메톡시에톡시)벤질)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.667 g, 74%)를 수득하였다. 에틸 1-(4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 현재 중간체로 교체하고, 실시예 41의 마지막 두 단계를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 6H), 2.28-2.15 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1, 160.5, 157.9, 157.4, 132.4, 129.5, 122.4, 114.8, 97.0, 95.1, 71.0, 67.3, 63.0, 59.2, 52.8, 46.5, 46.3, 39.3, 34.7, 31.9, 31.8, 31.7, 31.6, 30.1, 24.2, 22.9, 22.3 ppm. 순도: > 93% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.36 분; (M+H+) 512.3.
실시예 137
( 3R )-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
(단일 거울상체 B)
톨루엔(25 mL) 중에서 2,4-디클로로피리미딘(3.00 g, 20.1 mmol)을 교반한 용액에 페닐보론산(2.47 g, 20.3 mmol), 포타슘 카보네이트(8.40 g, 60.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.26 g, 1.02 mmol)과 1:1 (v/v) 에탄올/물(36 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 55℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고형물인 2-클로로-4-페닐피리미딘(3.20 g, 83%)을 수득하였다. 부티로니트릴(butyrontrile)(20 mL) 중에서 이 중간체(1.10 g, 5.77 mmol)를 교반한 용액에 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(2.31 g, 11.5 mmol)와 포타슘 카보네이트(2.07 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 48시간 동안 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 호박색 고형물인 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-(4-페닐피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.72 g, 84%)를 수득하였다. 일반 과정 G를 사용하여 이 화합물로부터 t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여, (R)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4-페닐피리미딘을 수득하였다. 결국 일반 과정 A를 사용하여 이 중간체와 중간체 10을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.64 (m, 7H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 4H), 1.57-1.24 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 순도: 99.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 435.5.
실시예 138
( 3R )-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
(단일 거울상체 A)
중간체 10을 중간체 9로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 3.00-2.67 (m, 7H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 순도: 99.4% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 435.5.
실시예 139
( 3S )-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
(단일 거울상체 B)
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 2.99-2.67 (m, 7H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 435.5.
실시예 140
( 3S )-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
(단일 거울상체 A)
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 그리고 중간체 10을 중간체 9로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 1H), 3.00-2.69 (m, 7H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm. 순도: 99.6% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 435.5.
실시예 141
3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 라세믹 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 그리고 중간체 10을 중간체 5로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.116-3.01 (m, 5H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 3H), 1.75-1.52 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.4, 158.3, 157.2, 137.5, 130.5, 128.7, 127.0, 105.9, 59.0, 53.24, 53.21, 47.9, 47.7, 47.6, 47.4, 47.2, 46.22, 46.18, 43.9, 43.6, 39.8, 39.6, 38.4, 36.7, 36.5, 25.9, 25.8, 24.44, 24.42, 24.2, 24.1, 15.2, 15.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.32 분; (M+H+) 435.3.
실시예 142
3-에틸- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 tert-부틸 3-에틸피페라진-1-카복실레이트로 그리고 중간체 10을 중간체 5로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.08-2.78 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 13H) ppm. 순도: 97.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.89 분; (M+H+) 449.5.
실시예 143
3-에틸- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로, (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 라세믹 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 그리고 중간체 10을 중간체 5로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.15-2.84 (m, 7H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.29 (dd, J = 6.5 Hz & 2.0Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.8, 157.1, 151.5, 151.4, 150.9, 148.9, 146.8, 146.6, 134.0, 130.6, 128.9, 128.5, 59.0, 53.3, 47.9, 47.7, 47.6, 46.3, 46.2, 43.8, 43.6, 39.9, 39.7, 38.9, 36.7, 36.5, 25.9, 25.8, 24.5, 24.3, 24.2, 15.0, 14.9 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.37 분; (M+H+) 453.3.
실시예 144
3-( 메톡시메틸 )- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
2-클로로-4-페닐피리미딘(실시예 137에서 기술된 바와 같이 제조; 0.332 g, 1.74 mmol), tert-부틸 3-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트(0.400 g, 1.74 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.61 mL, 3.49 mmol) 및 아세토니트릴(8 mL)을 밀봉된 마이크로파 반응 유리병에 적재하였다. 혼합액을 36시간 동안 140 ℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하면서 가열하였다. 그 다음 반응물을 농축하였고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층과 제2 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유리질의 희미한(faint) 호박색 고형물인 tert-부틸 3-(메톡시메틸)-4-(4-페닐피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.397 g, 60%)를 수득하였다. 일반 과정 G를 사용하여 이 화합물로부터 t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여 2-(2-(메톡시메틸)피페라진-1-일)-4-페닐피리미딘을 수득하였다. 결국 일반과정 A를 사용하여 이 중간체와 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.25-3.03 (m, 2H), 3.01-2.65 (m, 7H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 4H), 1.55-1.21 (m, 5H) ppm. 순도: 99.4% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 465.4.
실시예 145
4-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
2-클로로-4-페닐피리미딘을 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리미딘으로, (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 라세믹 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 그리고 중간체 10을 중간체 5로 교체하고, 실시예 137의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 7H), 2.40-2.37 (m, 1H), 1.96-1.53 (m, 9H), 1.29 (dd, J = 7.0 Hz & 2.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.4, 163.4, 163.2, 161.3, 158.4, 157.2, 133.7, 139.0, 128.9, 115.7, 115.6, 105.5, 59.1, 53.3, 47.9, 47.7, 47.6, 47.4, 47.2, 46.3, 43.9, 43.6, 40.0, 39.8, 38.4, 36.8, 36.6, 25.9, 25.8, 24.5, 24.3, 24.2, 15.3. 15.1 ppm. 순도: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.37 분; (M+H+) 453.3.
실시예 146
4-(4-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
페닐보론산을 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산으로, 2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로, (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 라세믹 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 그리고 중간체 10을 중간체 5로 교체하고, 실시예 137에서 개괄된 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.14-2.80 (m, 7H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.78-1.48 (m, 6H), 1.26 (d, J = 2.2 Hz, 1.5H), 1.25 (d, J = 2.2 Hz, 1.5H) ppm. 순도: 98.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.91 분; (M+H+) 527.5.
실시예 147
cis -3,5-디메틸- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1-카복스아미드
2-클로로-4-페닐피리미딘(실시예 137에 기술된 바와 같이 제조; 0.190 g, 0.999 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 tert-부틸 cis-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 교반한 혼합액을 48시간 동안 140℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 tert-부틸 cis-3,5-디메틸-4-(4-페닐피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.094 g, 26%)를 수득하였다. 디클로로메탄(1 mL) 중에서 이 중간체(0.185 g, 0.500 mmol)를 교반하고 냉각시킨(0℃) 용액에 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 2시간 더 교반하였다. 이 때, 혼합액을 (용액을 염기성으로 만들 정도로) 포화된 수성 소듐 카보네이트 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 노란색 오일인 2-(cis-2,6-디메틸피페라진-1-일)-4-페닐피리미딘(0.136 g, 100%)을 수득하였다. 일반 과정 A와 중간체 5를 사용하고, 이 중간체를 이용하여 백색 고형물인 표제 화합물(0.068 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.28-2.90 (m, 8H), 2.48 (m, 1H), 1.98-1.57 (m, 9H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.2, 160.8, 158.3, 157.2, 137.7, 130.5, 128.7, 126.9, 105.7, 59.0, 53.3, 48.8, 48.2, 48.0, 46.4, 46.3, 46.0, 39.6, 36.6, 26.0, 24.3, 24.0, 19.4 ppm. 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.99 분; (M+H+) 449.4.
실시예 148
4-(5- 플루오로 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)-3-이소프로필- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페라진-1-카복스아미드
2,4-디클로로피리미딘을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로 그리고 페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 137의 첫번째 단계를 사용하여 2-클로로-5-플루오로-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘을 제조하였다. 톨루엔(8 mL) 중에서 이 중간체(0.400 g, 1.58 mol)를 교반한 용액에 tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트(0.434 g, 1.90 mmol), 비스(트리-tert -부틸포스핀) 팔라듐(0)(0.081 g, 0.158 mmol), 트리메틸헥사데실암모늄 클로라이드(0.101 g, 0.316 mmol) 및 50% 수성 소듐 히드록시드 용액(0.25 mL, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 100℃에서 가열하고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일인 tert-부틸 4-(5-플루오로-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트(0.500 g)를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄(5 mL) 중에서 취하고 교반하고 트리플루오로아세트산(3.0 mL)으로 처리하였다. 3시간 후에, 반응물을 농축하였고, 잔류물을 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 용리액을 사용하여 C18 실리카를 통한 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연한 노란색 오일인 5-플루오로-2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘(0.200 g, 두 단계 동안 36%)을 수득하였다. 일반 과정 A와 중간체 5를 사용하고, 이 중간체를 이용하여 백색 고형물인 표제 화합물(0.105 g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 3H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.07-2.85 (m, 7H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.94-1.50 (m, 9H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.4, 157.0, 151.1, 151.0, 150.4, 148.4, 146.7, 146.4, 140.9, 133.4, 129.0, 128.9, 127.5, 74.2, 59.0, 58.3, 57.5, 57.3, 53.2, 47.8, 47.6, 46.4, 46.1, 44.0, 43.9, 43.5, 43.3, 39.9, 39.7, 39.1, 36.7, 36.4, 27.1, 27.0, 25.9, 25.7, 24.4, 24.1, 20.4, 20.2, 19.1, 19.0 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.54 분; (M+H+) 525.3.
실시예 149
4-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복스아미드
페닐보론산을 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 교체하고, 실시예 137의 처음 단계를 이용하여 2-클로로-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘을 제조하였다. 톨루엔(30 mL) 중에서 이 중간체(880 mg, 3.75 mmol)를 교반한 용액에 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(1.10 g, 4.33 mmol), 세슘 카보네이트(6.11 g, 18.75 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(700 mg, 1.12 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(0.168 g, 0.748 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열하고 냉각하고 물(약 100 mL)로 희석하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 검(gum)인 tert-부틸 4-(4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(0.179 g, 11%)를 수득하였다. 일반 과정 G를 사용하여 이 화합물로부터 t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여, 4-(4-(메톡시메틸)페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피리미딘을 수득하였다. 결국 일반 과정 A를 사용하여 이 중간체와 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72-5.58 (m, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 0.5H), 4.16-4.08 (m, 0.5H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 5H), 3.15-2.75 (m, 7H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.98-1.41 (m, 9H) ppm. 순도: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.90 분; (M+H+) 533.3.
실시예 150
3-( 디플루오로메틸 )-4-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1- 카복스아미드
tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트를 tert-부틸 3-(디플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트로 교체하고, 실시예 148의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.476 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 5H), 3.18-2.84 (m, 7H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.5, 158.4, 156.4, 141.2, 136.4, 132.1, 131.9, 128.5, 128.4, 114.7 (td, J = 246 Hz & 7.4 Hz), 107.0, 74.2, 59.1, 58.3, 53.2, 52.9, 52.6, 52.4, 52.1, 47.7, 47.5, 46.3, 46.1, 43.4, 43.2, 39.7, 39.6, 39.5, 39.4, 36.7, 36.5, 30.9, 25.8, 25.6, 24.4, 24.0 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.29 분; (M+H+) 515.3.
실시예 151
3-이소프로필-4-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-1,3,5- 트리아진 -2-일)- N -(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)피페라진-1-카복스아미드
테트라히드로퓨란(20 mL) 중에서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(0.800 g, 5.33 mmol)과 포타슘 카보네이트(1.47 g, 10.7 mmol)을 교반하고 냉각시킨(0℃) 현탁액에 테트라히드로퓨란(10 mL) 중의 tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트(1.22 mg, 5.33 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합액을 2시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 농축하였고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 천연 알루미나를 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 tert-부틸 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트(1.10 g, 60%)를 수득하였다. 1,4-디옥산 중에서 이 중간체(0.450 g, 1.32 mmol)를 교반한 용액에 2-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.391 g, 1.58 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.119 g, 0.130 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐(0.124 g, 0.260 mmol)과 세슘 카보네이트(1.08 g, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 16시간 동안 140℃에서 가열하고 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 tert-부틸 3-이소프로필-4-(4-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 35%)를 수득하였다. 디클로로메탄(10 mL) 중에서 이 중간체(200 mg, 0.470 mmol)를 교반하고 냉각시킨(0℃) 용액에 트리플루오르아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 더 교반한 후 (혼합액이 염기성이 될 정도의) 2.0N 수성 포타슘 카보네이트 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 상은 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,3,5-트리아진(150 mg, 조물질(crude))을 수득하였다. 일반과정 A와 중간체 5를 사용하고 이 중간체를 이용하여 연한 노란색 고형물인 표제 화합물(0.040 g, 15%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 4.99 (m, 0.5H), 4.80 (m, 1H), 4.63 (m, 0.5H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.19-2.84 (m, 9H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.98-1.56 (m, 9H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 170.2, 166.2, 166.0, 164.5, 156.8, 142.5, 135.6, 135.5, 128.6, 128.5, 127.5, 74.2, 59.2, 59.1, 58.3, 56.8, 56.7, 56.6, 53.1, 47.6, 47.5, 46.4, 46.2, 44.5, 44.1, 44.0, 43.6, 43.5, 43.4, 43.3, 39.8, 39.6, 38.6, 38.4, 36.6, 36.4, 27.0, 26.6, 26.5, 25.8, 25.6, 24.3, 24.0, 20.5, 20.4, 20.3, 20.2, 19.0, 18.7 ppm. 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.90 분; (M+H+) 508.3.
실시예 152
( 3R )-4-(5-(4- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 - N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페라진-1-카복스아미드
2-클로로-5-플루오로-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘을 2-클로로-5-(4-플루오로페녹시)피리미딘(실시예 129에 기술된 바와 같이 제조)으로 그리고 tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트를 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체하고, 실시예 148의 마지막 세 단계를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.10-2.79 (m, 7H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.99-1.48 (m, 9H), 1.25-1.23 (m, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 160.2, 159.3, 158.5, 158.4, 157.8, 155.7, 152.0, 143.5, 119.4, 119.3, 117.8, 117.6, 59.6, 54.4, 54.3, 49.4, 49.0, 48.7, 48.5, 48.4, 48.2, 46.8, 46.5, 44.7, 44.4, 39.9, 39.8, 37.1, 36.9, 27.3, 27.1, 25.8, 25.7, 25.4, 25.3, 15.5, 15.4 ppm. 순도: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.37 분; (M+H+) 469.2.
실시예 153
3- 에티닐 -4-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)- N -(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)피페라진-1-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중에서 2-클로로-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘(실시예 149에 기술된 바와 같이 제조; 0.936 g, 4.00 mmol)을 교반한 용액에 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(1.73 g, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5일 동안 90℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.066 g, 65%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트(10 mL) 중에서 이 중간체(0.543 g, 1.32 mmol)를 교반한 용액에 2-아이오독시벤조산(1.10 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일인 tert-부틸 3-에티닐-4-(4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 89%)를 수득하였다. 일반 과정 G를 사용하여 이 화합물로부터 t-부톡시카보닐 보호기를 제거하여, 2-(2-에티닐피페라진-1-일)-4-(4-(메톡시메틸)페닐)피리미딘을 수득하였다. 결국 일반 과정 A를 사용하여 이 중간체와 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.67-4.50 (m, 4H), 4.29-3.99 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.09-2.84 (m, 7H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 1.99-1.55 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.3, 158.5, 156.8, 156.7, 141.1, 136.5, 127.8, 127.2, 107.2, 81.2, 81.1, 74.2, 71.8, 71.7, 59.1, 59.0, 53.3, 53.2, 48.9, 48.5, 47.9, 47.8, 46.2, 46.1, 44.0, 39.7, 39.6, 36.7, 36.6, 25.8, 24.4, 24.1 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.35 분; (M+H+) 489.3.
실시예 154
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 3- 메틸 -4-(4- 페닐피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카복실레이트
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 라세믹 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 교체하고, 실시예 137의 처음 세 단계를 사용하여 2-(2-메틸피페라진-1-일)-4-페닐피리미딘을 제조하였다. 결국 일반 과정 C를 사용하여 이 중간체와 중간체 3을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.25-4.02 (m, 2H), 3.30-2.82 (m, 9H), 2.36-1.57 (m, 7H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.5, 158.4, 155.4, 137.6, 130.5, 128.7, 126.9, 105.9, 79.2. 79.1, 51.8, 48.3, 48.0, 47.9, 47.6, 46.6, 46.3, 45.4, 45.3, 43.8, 43.6, 38.2, 33.5, 30.8, 30.7, 24.8, 22.4, 22.3, 14.5, 14.2 ppm. 순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.48 분; (M+H+) 422.2.
실시예 155
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 4-(2-메톡시에톡시)페닐보론산을 사용하여, 황백색(off-white) 고형물인 에틸 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(45 mL) 중에서 이 화합물(3.01 g, 8.78 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.47 g, 61.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산(65 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(2.75 g, 100%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜, 무색, 유리질의 고형물인 표제 화합물(23%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.29 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.25 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 99.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 439.0.
실시예 156
( S )- 퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노익(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조) 및 (S)-퀴누클리딘-3-올을 사용하여, 무색, 유리질의 고형물인 표제 화합물을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 1의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 439.5.
실시예 157
( R )-1-(2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노익(실시예 155에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 12를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.74-2.44 (m, 6H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.53 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 156.9, 147.8, 137.2, 132.5, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 70.4, 66.9, 63.6, 58.2, 53.8, 50.7, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.97 분; (M+H+) 452.4.
실시예 158
( S )-1-(2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노익(실시예 155에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 11을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 3의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.97 분; (M+H+) 452.4.
실시예 159
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노익(실시예 155에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.32-3.96 (m, 2H), 3.87-3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75-2.45 (m, 6H), 1.93-1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J = 16.2 Hz, 7H), 1.42-1.13 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 156.8, 147.8, 137.2, 132.5, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 70.4, 66.9, 62.9, 58.1, 53.7, 53.2, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.00 분; (M+H+) 466.4.
실시예 160
1-(2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노익(실시예 155에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.93-2.66 (m, 6H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.83-1.36 (m, 10H), 1.33-1.19 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 156.8, 147.8, 137.2, 132.5, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 70.4, 66.9, 58.2, 57.2, 53.7, 52.8, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.8, 26.2, 24.4, 23.9 ppm. 순도: 100%, 99.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.98 분; (M+H+) 466.4.
실시예 161
N -(2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노익(실시예 155에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.70 (m, 6H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.68-1.40 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 155.4, 148.1, 136.9, 132.7, 127.5, 125.5, 125.2, 114.8, 70.4, 66.9, 58.1, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.4, 30.2, 27.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 438.5.
실시예 162
1-(1-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-( 퀴누클리딘 -3-일)유레아
에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카복실레이트로 교체하고, 실시예 155에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 1-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-아민을 반응시켜, 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.73-2.54 (m, 4H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.21-1.08 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 157.5, 143.4, 136.9, 132.4, 127.5, 125.7, 125.0, 114.8, 70.4, 66.9, 58.2, 56.1, 46.9, 46.3, 46.1, 33.9, 26.1, 25.6, 19.8, 18.6 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 436.3.
실시예 163
1-(1-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 162에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.82-2.52 (m, 6H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 157.3, 143.5, 136.9, 132.4, 127.5, 125.7, 124.8, 114.8, 70.4, 66.9, 63.4, 58.2, 50.9, 46.2, 46.0, 33.8, 30.4, 25.0, 23.0, 22.3, 18.8 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 450.4.
실시예 164
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 162에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.77-2.51 (m, 6H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 157.1, 143.4, 136.9, 132.4, 127.5, 125.7, 124.7, 114.8, 70.4, 66.9, 62.8, 58.2, 53.4, 46.4, 46.3, 33.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 18.9, 7.9 ppm. 순도: 99.9%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.89 분; (M+H+) 464.4.
실시예 165
1-(1-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 162에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94-2.54 (m, 6H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 3H), 1.57-1.00 (m, 10H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 157.2, 143.5, 136.9, 132.4, 127.5, 125.7, 124.8, 114.8, 70.4, 66.9, 58.2, 57.4, 52.7, 47.9, 45.0, 39.1, 36.4, 33.8, 26.1, 24.4, 24.0, 18.9, 18.7 ppm. 순도: 100%, 99.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 464.4.
실시예 166
퀴누클리딘 -3-일 (1-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 ) 카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 162에 기술된 바와 같이 제조) 및 퀴누클리딘-3-올을 사용하여, 유리질의 보라색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (br s, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.13-2.89 (m, 1H), 2.83-2.24 (m, 5H), 1.84-1.01 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 156.0, 142.4, 137.1, 132.4, 127.5, 125.8, 125.1, 114.8, 70.4, 70.4, 66.9, 58.1, 55.5, 46.9, 46.0, 34.3, 25.3, 24.2, 19.2, 18.1 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 437.0.
실시예 107
퀴누클리딘 -3-일 (2-(3'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
4-(2-메톡시에톡시)페닐보론산을 3-(2-메톡시에톡시)페닐보론산으로 교체하고, 실시예 155에 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63-7.31 (m, 6H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 5H), 2.04-1.22 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.9, 154.6, 147.6, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.91 분; (M+H+) 439.4.
실시예 168
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(3'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 167에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 유리질의 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.31 (m, 4H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.45 (m, 6H), 1.97-1.34 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.9, 154.2, 147.7, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 77.1, 70.4, 66.8, 58.2, 54.1, 51.4, 47.7, 44.6, 33.5, 30.6, 29.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.92 분; (M+H+) 453.4.
실시예 169
N -(2-(3'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 167에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 3H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 6H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.9, 155.4, 149.0, 141.7, 137.1, 129.9, 126.1, 125.2, 118.9, 113.1, 112.5, 70.4, 66.8, 58.2, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.5, 30.2, 27.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 438.4.
실시예 170
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일) 카바메이트
에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로 교체하고, 실시예 155에 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 노란색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.20 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 154.6, 148.8, 139.5, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 70.4, 69.9, 67.0, 58.2, 55.3, 54.5, 47.0, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 97.4%, 94.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 439.3.
실시예 171
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-메틸프로피온산(실시예 170에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 황갈색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60-7.19 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02-2.40 (m, 5H), 1.98-1.30 (m, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 154.3, 148.9, 139.4, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 77.0, 70.4, 67.0, 58.2, 54.5, 51.4, 47.6, 44.7, 30.6, 29.9, 24.7, 22.1, 18.6 ppm. 순도: 97.0%, 93.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.89 분; (M+H+) 453.3.
실시예 172
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(3- 메톡시프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
아세토니트릴(100 mL) 중에서 4-아이오도페놀(10.05 g, 45.68 mmol)을 교반한 용액에 포타슘 카보네이트(6.95 g, 50.2 mmol)와 1-클로로-3-메톡시프로판(6.4 mL, 57.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 1-아이오도-4-(3-메톡시프로폭시)벤젠(4.39 g, 33%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 중간체와 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(10 mL) 중에서 이 화합물(0.693 g, 1.94 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.326 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 왁스질(waxy)의 황백색 고형물인 2-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(0.630 g, 99%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물(62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61-7.29 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.25 (m, 6H), 2.04-1.74 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 69.9, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 54.2, 46.9, 46.0, 29.4, 29.0, 25.2, 24.1, 19.2 ppm. 순도: 97.7%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.96 분; (M+H+) 453.5.
실시예 173
1-(2-(4'-(3- 메톡시프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 172에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.74-2.51 (m, 6H), 2.01-1.74 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.44-1.21 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 156.9, 147.7, 137.2, 132.4, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 68.5, 64.6, 63.4, 57.9, 53.8, 50.7, 46.1, 46.0, 30.3, 29.9, 29.0, 25.1, 22.8, 22.2 ppm. 순도: 98.0%, 98.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.94 분; (M+H+) 466.5.
실시예 174
N -(2-(4'-(3- 메톡시프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 172에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.65-1.48 (d, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 155.4, 148.1, 136.9, 132.6, 127.5, 125.5, 125.2, 114.8, 68.5, 64.6, 57.9, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.5, 30.2, 29.0, 27.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 452.5.
실시예 175
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일) 카바메이트
에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카복실레이트로 교체하고, 실시예 18에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 1-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (7:3 회전 이성질체 혼합물) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (br s, 0.7H), 7.77 (br s, 0.3H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18-2.89 (m, 1H), 2.81-2.25 (m, 6H), 2.00-1.03 (m, 7H) ppm. 13C NMR (주요 회전 이성질체) (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 156.0, 142.4, 137.2, 132.3, 127.5, 125.8, 125.1, 114.8, 70.4, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 46.9, 45.9, 34.3, 28.9, 25.3, 24.2, 19.2, 18.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.91 분; (M+H+) 451.6.
실시예 176
1-(1-(4'-(3- 메톡시프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 175에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.43-1.07 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 157.3, 143.5, 136.9, 132.3, 127.4, 125.7, 124.8, 114.8, 68.5, 64.6, 63.4, 57.9, 50.9, 46.2, 46.0, 33.8, 30.4, 29.0, 25.0, 22.9, 22.3, 18.8 ppm. 순도: 97.6%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 464.6.
실시예 177
1-(1-(4'-(3- 메톡시프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 175에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87-2.52 (m, 6H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.0-1.91 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.55-1.88 (m, 10H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 157.2, 143.4, 136.9, 132.3, 127.5, 125.7, 124.8, 114.8, 68.5, 64.6, 57.9, 57.4, 52.8, 47.8, 45.0, 36.3, 33.9, 29.0, 26.1, 24.4, 23.9, 18.9, 18.7 ppm. 순도: 98.0%, 98.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 478.6.
실시예 178
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (1-(4'-(3- 메톡시프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(3-메톡시프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 175에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (3:1 회전 이성질체 혼합물) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (br s, 0.75H), 7.71 (br s, 0.25H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.58 (m, 6H), 2.01-1.39 (m, 9H), 1.20-1.08 (m, 4H) ppm. 13C NMR (주요 회전 이성질체) (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.0, 155.6, 142.4, 137.2, 132.3, 127.5, 125.8, 125.2, 114.8, 77.4, 68.5, 64.6, 57.9, 51.4, 47.7, 44.5, 34.3, 33.5, 30.5, 28.9, 24.6, 22.0, 18.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.92 분; (M+H+) 465.6.
실시예 179
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2-(1 H - 피라졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 및 1-(2-(4-브로모페녹시)에틸)피라졸을 사용하여, 노란색 오일인 에틸 2-(4'-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(40 mL) 중에서 이 화합물(3.09 g, 8.16 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.37 g, 57.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 6일 동안 방치한 후 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 다음 수성 층을 1N 염산(57 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 결과적으로 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 분말화하여, 황갈색 고형물인 2-(4'-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.18 g, 41%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.27 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.46-4.31 (m, 3H), 3.10-2.20 (m, 6H), 2.14-1.11 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.5, 154.5, 146.8, 138.8, 137.3, 132.8, 130.5, 127.6, 125.7, 125.2, 115.0, 105.1, 70.0, 66.6, 55.4, 54.2, 50.6, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.00 분; (M+H+) 475.4.
실시예 180
1-(2-(4'-(2-(1 H - 피라졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 179에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71-2.46 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 7H), 1.43-1.19 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.5, 156.9, 147.8, 138.8, 137.1, 132.8, 130.5, 127.5, 125.6, 125.3, 115.0, 105.1, 66.6, 63.5, 53.8, 50.7, 50.6, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.99 분; (M+H+) 488.4.
실시예 181
1-(2-(4'-(2-(1 H - 피라졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 179에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.58-7.33 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.91-2.58 (m, 6H), 2.11-2.01 (s, 1H), 1.83-1.14 (m, 15H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.5, 156.8, 147.9, 138.8, 137.1, 132.9, 130.5, 127.6, 125.6, 125.3, 115.0, 105.1, 66.6, 57.2, 53.7, 52.8, 50.6, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.7, 26.2, 24.5, 24.0 ppm. 순도: 100%, 98.8% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.99 분; (M+H+) 502.4.
실시예 182
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
메틸렌 클로라이드(100 mL) 중에서 2-(4-브로모페녹시)에탄올(10.60 g, 48.8 mmol)과 트리에틸아민(10.2 mL, 73.2 mmol)을 교반하고 냉각시킨(0 ℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(5.7 mL, 73.2 mmol)를 적가하였다. 혼합액을 실온까지 가온한 후 밤새 교반하였다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 수성 소듐 비카보네이트로 세척하였다. 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 노란색 고형물인 조 2-(4-브로모페녹시)에틸 메탄설포네이트를 수득했다. 디메틸설폭사이드(50 mL) 중에서 이 물질을 교반한 용액에 소듐 아자이드(3.81 g, 58.6 mmol)를 첨가했다. 혼합액을 3일 동안 방치한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 1-(2-아지도에톡시)-4-브로모벤젠(8.66 g, 전체적으로 73%)을 수득하였다. 이 중간체(2.24 g, 9.25 mmol)와 에티닐트리메틸실란(6.4 mL, 46 mmol), 구리(II) 설페이트 펜타히드레이트(0.232 g, 0.929 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.735 g, 3.71 mmol), N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 및 물(3 mL)을 조합하였다. 혼합액을 90분 동안 교반하면서 마이크로파 반응기(110 ℃)에서 가열하였다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 물, 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조물질(crude)을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(2-(4-브로모페녹시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸과 1-(2-(4-브로모페녹시)에틸)-4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸(약 70/30 비율)의 혼합액을 수득하였다. 이 물질을 테트라히드로퓨란(25 mL)에 용해시키고, 테트라히드로퓨란(3.1 mL) 중에서 1M의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 순수(clean) 1-(2-(4-브로모페녹시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(1.81 g, 전체적으로 73%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 생성물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(20 mL) 중에서 이 화합물(1.83 g, 4.83 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드(0.809 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후, 반응물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세척하고 1N 염산(33 mL)으로 처리하였다. 그 다음 혼합액을 5:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 결과적으로 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 분말화하여, 황백색 고형물인 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.16 g, 69%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63-7.26 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49-4.35 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.12 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.3, 154.5, 146.8, 137.3, 133.3, 133.0, 127.6, 125.8, 125.3, 125.2, 115.0, 69.9, 66.3, 55.4, 54.2, 48.8, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2. ppm. 순도: 100%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.97 분; (M+H+) 476.4.
실시예 183
1-(2-(4'-(2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 182에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72-2.47 (m, 6H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.66-1.44 (m, 7H), 1.43-1.20 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.3, 156.9, 147.9, 137.0, 133.3, 133.0, 127.6, 125.6, 125.3, 115.0, 66.3, 63.5, 53.8, 50.7, 48.8, 46.2, 46.0, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 22.9, 22.2 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.95 분; (M+H+) 489.4.
실시예 184
1-(2-(4'-(2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-에틸퀴누클리딘-3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 182에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.83-2.42 (m, 6H), 1.91-1.41 (m, 11H), 1.41-1.20 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.3, 156.8, 147.9, 137.1, 133.3, 133.0, 127.6, 125.6, 125.3, 115.0, 66.3, 62.8, 53.7, 53.2, 48.8, 46.4, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.99 분; (M+H+) 503.4.
실시예 185
1-(2-(4'-(2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 182에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90-2.61 (m, 6H), 2.11-2.03 (s, 1H), 1.83-1.35 (m, 11H), 1.33-1.16 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.3, 156.8, 147.9, 137.1, 133.3, 133.1, 127.6, 125.6, 125.4, 125.3, 115.0, 66.3, 57.2, 53.7, 52.8, 48.8, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.8, 26.2, 24.5, 24.0 ppm. 순도: 100%, 99.9 % (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.96 분; (M+H+) 503.4.
실시예 186
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2- 메톡시에톡시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일) 카바메이트
3-(4-브로모페녹시)프로판-1-올을 2-(4-브로모페녹시)에탄올로 교체하고, 실시예 182에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.24 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12-2.19 (m, 8H), 2.08-1.13 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 137.4, 133.2, 132.6, 127.6, 125.7, 125.2, 124.8, 114.9, 70.0, 64.5, 55.4, 54.2, 46.9, 46.3, 45.9, 29.5, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 98.5%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.81 분; (M+H+) 490.5.
실시예 187
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-(3-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 186에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 옅은 노란색(pale yellow) 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.26 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.18 (m, 8H), 2.00-1.28 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 154.2, 146.8, 137.4, 133.2, 132.6, 127.6, 125.7, 125.2, 124.8, 114.9, 77.1, 64.5, 54.1, 51.5, 47.7, 46.3, 44.6, 33.5, 30.6, 29.6, 29.5, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 504.5.
실시예 188
N -(2-(4'-(3-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 186에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02-2.71 (m, 6H), 2.30 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.7, 155.4, 148.1, 136.8, 133.2, 132.8, 127.5, 125.5, 125.2, 124.8, 114.9, 64.5, 57.5, 54.5, 46.6, 46.3, 46.0, 41.4, 30.2, 29.5, 27.0 ppm. 순도: 97.4%, 99.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.75 분; (M+H+) 489.5.
실시예 189
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(3- 시아노프로폭시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
아세토니트릴(150 mL) 중에서 4-브로모페놀(17.1 g, 98.8 mmol)을 교반한 용액에 1-브로모부틸니트릴(12.3 mL, 124 mmol) 및 포타슘 카보네이트(15.0 g, 109 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열하고 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 농축물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였고, 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 4-(4-브로모페녹시)부탄니트릴(20.8 g, 88%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중에서 이 생성물을 교반한 용액에 비스(피나콜라토)디보론(4.60 g, 18.1 mmol), 포타슘 아세테이트(7.41 g, 75.5 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체(0.616 g, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 물과 소금물로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였고, 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)부탄니트릴(3.43 g, 79%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 생성물과 퀴누클리딘-3-일 (2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)카바메이트(일반 과정 H를 사용하여 퀴누클리딘-3-올과 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민을 반응시켜 제조)를 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-2.18 (m, 8H), 2.04 (quin, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.70 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.7, 154.5, 146.8, 137.4, 132.7, 127.6, 125.7, 125.2, 120.2, 114.9, 70.0, 65.8, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.7, 24.2, 19.2, 13.4 ppm. 순도: 100%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 448.6.
실시예 190
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-( 시아노메톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 퀴누클리딘-3-일 (2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)카바메이트(일반 과정 H를 사용하여 퀴누클리딘-3-올과 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민을 반응시켜 제조) 및 4-(시아노메톡시)페닐보론산을 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H), 3.18-2.19 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 155.8, 154.6, 147.2, 137.2, 134.4, 127.8, 126.0, 125.3, 116.7, 115.3, 70.0, 55.4, 54.2, 53.5, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 420.3.
실시예 191
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중에서 4-브로모페놀(3.61 g, 20.8 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 0.917 g, 22.9 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 3-(클로로메틸)-3-메틸옥세탄을 첨가하였다. 반응물을 밤새 80 ℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 물과 소금물로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였고, 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄(4.64 g, 87%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 생성물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-메틸-2-(4'-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(20 mL) 중에서 이 화합물(1.37 g, 3.72 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.780 g, 18.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후, 반응물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 세척하고 1N 염산(20 mL)으로 처리하였다. 그 다음 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 황백색 고형물인 2-메틸-2-(4'-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(1.20 g, 95%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64-7.29 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.15-2.35 (m, 6H), 2.06-1.21 (s, 14H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.3, 154.6, 146.6, 137.4, 132.6, 127.5, 125.7, 125.2, 115.0, 78.6, 72.6, 70.0, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 39.0, 29.4, 25.3, 24.2, 21.0, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.93 분; (M+H+) 465.4.
실시예 192
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 191에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.09-2.55 (m, 6H), 1.98-1.28 (m, 16H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.3, 154.1, 146.8, 137.3, 132.7, 127.5, 125.7, 125.2, 115.0, 78.6, 77.1, 72.6, 54.1, 51.4, 47.7, 44.6, 39.0, 33.5, 30.6, 29.6, 24.7, 22.2, 21.0 pm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.94 분; (M+H+) 479.4.
실시예 193
N -(2-(4'-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 191에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.01-2.60 (m, 6H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 8H), 1.38 (s, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.2, 155.4, 148.1, 136.8, 132.8, 127.5, 125.5, 125.2, 115.0, 78.6, 72.6, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.5, 39.0, 30.2, 27.0, 21.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 464.4.
실시예 194
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2-( 옥세탄 -3-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
메틸렌 클로라이드(200 mL) 중에서 2-(옥세탄-3-일)에탄올(4.07 g, 39.9 mmol)을 교반한 용액에 트리에틸아민(5.8 mL, 41.6 mmol)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(8.36 g, 43.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 0.2N 염산과 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였고, 결과적으로 생성된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 2-(옥세탄-3-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(6.65 g, 전체적으로 65%)를 수득하였다. 아세톤(45 mL) 중에서 이 생성물(3.00 g, 11.7 mmol)을 교반한 용액에 4-브로모페놀(1.69 g, 9.77 mmol)과 포타슘 카보네이트(1.69 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고 냉각하고 여과하였다. 여과물을 실리카 상에 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피를 하여, 백색 고형물인 3-(2-(4-브로모페녹시)에틸)옥세탄(2.43 g, 97%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 생성물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-메틸-2-(4'-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(25 mL) 중에서 이 화합물(1.32 g, 3.58 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.752 g, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 때, 혼합액을 농축하였고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척한 후 1 N 염산(20 mL)으로 처리하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 황백색 고형물인 2-메틸-2-(4'-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(1.18 g, 97%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63-7.28 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.47-4.32 (m, 3H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 3.07-2.18 (m, 6H), 2.15-1.12 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 76.2, 70.0, 65.9, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 32.6, 32.4, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.93 분; (M+H+) 465.
실시예 195
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-(2-( 옥세탄 -3-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 194에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61-7.26 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 3.03-2.33 (m, 6H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.00-1.31 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 154.2, 146.8, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 77.1, 76.2, 65.9, 54.1, 51.5, 47.7, 44.6, 33.5, 32.5, 32.4, 30.6, 29.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.94 분; (M+H+) 479.
실시예 196
N -(2-(4'-(2-( 옥세탄 -3-일) 에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 194에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 황갈색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.98-2.71 (m, 6H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 155.4, 148.1, 136.9, 132.6, 127.5, 125.5, 125.2, 114.8, 76.2, 65.8, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.4, 32.6, 32.4, 30.2, 27.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 464.
실시예 197
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
테트라히드로퓨란(160 mL) 중에서 2-메톡시에탄올(2.60 mL, 32.9 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 1.50 g, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 30분 동안 교반한 후 4-브로모벤질 브로마이드(8.64 g, 34.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 결과적으로 생성된 노란색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 1-브로모-4-((2-메톡시에톡시)메틸)벤젠(6.43 g, 80%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 생성물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(25 mL) 중에서 이 화합물(0.759 g, 2.13 mmol)의 교반된 용액에 리튬 히드록시드(0.255 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후에, 반응물을 농축하였고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척한 후 1N 염산(20 mL)으로 처리하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 황백색 고형물인 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(0.657 g, 93%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 부드럽고 옅은 베이지색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68-7.52 (m, 5H), 7.48-7.34 (m, 4H), 4.52 (s, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-2.29 (m, 6H), 2.03-1.20 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.4, 147.4, 139.1, 137.5, 132.4, 128.1, 126.3, 126.2, 125.3, 71.7, 71.3, 69.2, 69.0, 58.1, 54.9, 54.2, 46.7, 45.7, 29.4, 25.0, 23.3, 18.7 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.91 분; (M+H+) 453.5.
실시예 198
1-(2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 197에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 4H), 6.17 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.53-2.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.71-2.48 (m, 6H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.43-1.20 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.9, 148.5, 139.2, 137.4, 137.2, 128.0, 126.3, 126.0, 125.4, 71.7, 71.3, 69.0, 63.5, 58.1, 53.8, 50.7, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. 순도: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.89 분; (M+H+) 466.6.
실시예 199
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 197에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.78-2.52 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.71-1.45 (m, 8H), 1.39-1.21 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 148.5, 139.2, 137.4, 137.3, 128.0, 126.3, 126.0, 125.4, 71.7, 71.3, 69.0, 62.9, 58.1, 53.8, 53.2, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 480.6.
실시예 200
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 197에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 부드러운 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.45 (m, 6H), 1.96-1.34 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.2, 139.1, 137.5, 137.4, 128.0, 126.3, 126.1, 125.3, 77.1, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 54.1, 51.4, 47.6, 44.6, 33.5, 30.6, 29.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 467.6.
실시예 201
1-(2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 197에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.24 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.93-2.62 (m, 6H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.84-1.35 (m, 11H), 1.35-1.17 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 148.6, 139.2, 137.4, 137.3, 128.0, 126.3, 126.0, 125.4, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 57.2, 53.7, 52.8, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.8, 26.2, 24.4, 23.9 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 480.6.
실시예 202
N -(2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 197에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.00-2.67 (m, 6H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 155.4, 148.9, 139.3, 137.3, 136.9, 128.0, 126.3, 125.9, 125.3, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.4, 30.2, 27.0 ppm. 순도: 90.8%, 91.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.80 분; (M+H+) 452.5.
실시예 203
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트
에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-프로파노에이트를 에틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-시클로프로판카복실레이트로 교체하고, 실시예 197에서 개괄된 반응 순서를 사용하여, 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (7:3 회전 이성질체(rotamer) 혼합물) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (br s, 0.7H), 7.79 (br s, 0.3H), 7.68-7.49 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.32 - 7.08 (m, 2H), 4.52 (br s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14-2.87 (m, 1H), 2.83-2.24 (m, 6H), 1.95-1.00 (m, 9H) ppm. 13C NMR 주요 회전 이성질체 (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.9, 154.5, 146.8, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 69.9, 66.9, 58.1, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 99.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 451.6.
실시예 204
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (7:3 회전 이성질체 혼합물) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (br s, 0.7H), 7.72 (br s, 0.3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.18 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02-2.55 (m, 6H), 1.99-1.37 (m, 7H), 1.25-1.09 (m, 4H) ppm. 13C NMR (주요 회전 이성질체) (100 MHz, DMSO-d 6) δ 155.7, 143.3, 139.0, 137.4, 137.2, 128.0, 126.3, 126.2, 125.2, 77.5, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 51.4, 47.7, 44.5, 34.3, 33.5, 30.6, 24.7, 22.2, 18.1 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.84 분; (M+H+) 465.5.
실시예 205
1-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80-2.53 (m, 6H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.44-1.08 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.3, 144.3, 139.0, 137.4, 136.9, 128.0, 126.2, 126.1, 124.8, 71.7, 71.3, 68.9, 63.4, 58.1, 50.9, 46.2, 46.0, 33.9, 30.4, 25.0, 22.9, 22.3, 19.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.80 분; (M+H+) 464.6.
실시예 206
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83-2.53 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.40-1.05 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.1, 144.3, 139.0, 137.4, 136.9, 128.0, 126.2, 126.1, 124.8, 71.7, 71.3, 68.9, 62.8, 58.1, 53.5, 46.4, 46.2, 33.9, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 19.0, 7.9 ppm. 순도: 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 478.6.
실시예 207
1-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 유리질의 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.56 (m, 6H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.38-1.07 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.2, 144.5, 139.0, 137.4, 137.0, 128.0, 126.2, 126.1, 124.9, 71.7, 71.3, 68.9, 58.1, 57.4, 52.8, 47.9, 45.1, 39.2, 36.4, 33.9, 26.1, 24.4, 24.0, 19.0, 18.8 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 478.6 (M+1).
실시예 208
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)유레아 (단일 거울상체 A)
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 13을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 52의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.84 분; (M+H+) 478.4.
실시예 209
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)유레아 (단일 거울상체 B)
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 14를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 52의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 99.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.84 분; (M+H+) 478.4.
실시예 210
( S )-1-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 11을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 51의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 99.4% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 464.4.
실시예 211
( R )-1-(1-(4'-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 203에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 12를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 51의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 464.3.
실시예 212
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (1-(4'-(3- 메톡시프로필 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-시클로프로판카복실레이트 및 1-브로모-4-(3-메톡시프로필)벤젠을 사용하여, 옅은 노란색 오일인 에틸 1-(4'-(3-메톡시프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실레이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(30 mL) 중에서 이 화합물(1.99 g, 5.88 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드(0.704 g, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열한 후 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 다음 수성 층을 1N 염산(30 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-(4'-(3-메톡시프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(1.53 g, 84%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 중간체 3을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (7:3 회전 이성질체 혼합물) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (br s, 0.75H), 7.72 (br s, 0.25H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.56 (m, 8H), 1.99-1.39 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 4H) ppm. 13C NMR (주요 회전 이성질체) (100 MHz, DMSO-d 6) δ 155.6, 143.0, 140.8, 137.4, 128.8, 126.3, 126.1, 125.2, 77.5, 71.1, 57.8, 51.4, 47.7, 44.5, 34.3, 33.5, 31.3, 30.7, 30.5, 24.6, 22.1, 18.1 ppm. 순도: 97.5%, 98.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.95 분; (M+H+) 449.5.
실시예 213
1-(1-(4'-(3- 메톡시프로필 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(3-메톡시프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 212에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.33 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.48 (m, 8H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 5H), 1.56-1.04 (m, 10H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.2, 144.0, 140.7, 137.4, 137.2, 128.8, 126.3, 126.0, 124.8, 71.1, 57.8, 57.4, 52.8, 47.9, 45.0, 39.2, 36.4, 33.9, 31.3, 30.8, 26.1, 24.5, 24.1, 19.0, 18.8 ppm. 순도: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.90 분; (M+H+) 462.6.
실시예 214
1-(1-(4'-(3- 메톡시프로필 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(3-메톡시프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 212에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 8H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.44-1.08 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.3, 144.0, 140.7, 137.4, 137.1, 128.8, 126.3, 126.0, 124.8, 71.1, 63.4, 57.8, 50.9, 46.2, 46.0, 33.9, 31.3, 30.8, 30.4, 25.0, 22.9, 22.2, 18.9 ppm. 순도: LCMS 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.91 분; (M+H+) 448.6.
실시예 215
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-(3- 메톡시프로필 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-(3-메톡시프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 212에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58-7.50 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.72-2.52 (m, 8H), 1.98-1.49 (m, 7H), 1.41-1.07 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.1, 144.0, 140.7, 137.4, 137.1, 128.8, 126.3, 126.0, 124.7, 71.1, 62.8, 57.8, 53.4, 46.4, 46.2, 33.8, 31.3, 30.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 18.9, 7.9 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.95 분; (M+H+) 462.6.
실시예 216
퀴누클리딘 -3-일 (1-(4'-((피리딘-3- 일메톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )카바메이트
테트라히드로퓨란(80 mL) 중에서 3-피리딘메탄올(2.00 g, 18.3 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(60% 분산; 0.806 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 4-브로모벤질브로마이드(4.80 g, 19.2 mmol)를 첨가하였고, 혼합액을 밤새 교반하였다. 그 다음 반응물을 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층과 제2 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 호박색 오일인 3-(((4-브로모벤질)옥시)메틸)피리딘(3.67 g, 72%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 생성물과 에틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-시클로프로판카복실레이트를 반응시켜 에틸 1-(4'-((피리딘-3-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실레이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(30 mL) 중에서 이 화합물(1.81 g, 4.67 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.980 g, 23.4 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하였고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척한 후 1N 염산(23.4 mL)으로 처리하였다. 혼합액을 4:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 베이지색 고형물인 1-(4'-((피리딘-3-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(1.68 g, 100%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.59 (br s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 2H), 4.64-4.47 (m, 5H), 3.14-2.89 (m, 1H), 2.82-2.24 (m, 5H), 1.94-1.67 (m, 2H), 1.65-1.04 (m, 7H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.0, 148.9, 148.8, 143.3, 139.2, 137.2, 137.1, 135.4, 133.8, 128.2, 126.4, 126.3, 125.2, 123.5, 71.4, 70.4, 69.0, 55.5, 46.9, 46.0, 34.3, 25.3, 24.3, 19.3, 18.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 nm & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.65 분; (M+H+) 484.
실시예 217
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-((피리딘-3- 일메톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((피리딘-3-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 216에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (br s, 4H), 2.80-2.50 (m, 6H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.79-1.48 (m, 3H), 1.41-1.07 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.1, 148.9, 148.8, 139.2, 137.0, 136.9, 135.4, 133.8, 128.2, 126.3, 126.1, 124.8, 123.5, 71.4, 69.0, 62.8, 53.5, 46.4, 46.3, 33.9, 27.8, 27.7, 22.3, 19.0, 8.0 ppm. 순도: 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.66 분; (M+H+) 511.
실시예 218
1-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-((피리딘-3- 일메톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((피리딘-3-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 216에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 17을 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.59 (s, 4H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 5H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 3H), 1.41-1.06 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.2, 148.8, 148.8, 139.2, 137.1, 136.9, 135.4, 133.8, 128.2, 126.1, 124.8, 123.5, 71.4, 69.0, 63.1, 53.4, 46.4, 46.3, 37.8, 33.9, 28.2, 22.7, 22.3, 19.0, 18.9, 16.7, 14.5 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.70 분; (M+H + ) 525.
실시예 219
퀴누클리딘 -3-일 (1-(4'-((피리미딘-5- 일메톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 시클로프로필 )카바메이트
3-피리딘메탄올을 5-피리미딘메탄올으로 교체하고, 실시예 216에서 개괄된 반응 순서를 사용하여, 1-(4'-((피리미딘-5-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.05 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.15-2.89 (m, 1H), 2.81-2.25 (m, 5H), 1.95-1.02 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.7, 156.2, 156.0, 143.3, 139.2, 137.1, 136.9, 131.8, 128.2, 126.4, 126.3, 125.2, 71.7, 70.4, 66.8, 55.5, 46.9, 46.0, 34.3, 25.3, 24.2, 19.2, 18.2 ppm. 순도: 100%, 99.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.78 분; (M+H+) 485.
실시예 220
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(1-(4'-((피리미딘-5- 일메톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((피리미딘-5-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 219에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.79-2.51 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.41-1.07 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.7, 157.1, 156.2, 144.3, 139.2, 136.9, 136.8, 131.8, 128.2, 126.4, 126.1, 124.8, 71.7, 66.8, 62.8, 53.5, 46.4, 46.2, 33.9, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 19.0 ppm. 순도: 100%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.78 분; (M+H+) 512.
실시예 221
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (1-(4'-((피리미딘-5- 일메톡시 ) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 1-(4'-((피리미딘-5-일메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카복실산(실시예 219에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.17 (m, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.00-2.55 (m, 6H), 2.00-1.35 (m, 7H), 1.17 (br s, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.7, 156.2, 155.7, 143.3, 139.2, 137.1, 136.9, 131.8, 128.2, 126.4, 126.2, 125.2, 77.5, 71.7, 66.8, 51.4, 47.7, 44.5, 34.4, 33.5, 30.6, 24.7, 22.2, 18.2 ppm. 순도: 100%, 99.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 499.
실시예 222
1-(2-(4'-(3- 메톡시프로필 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)유레아
에틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-시클로프로판카복실레이트를 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-프로파노에이트로 교체하고, 실시예 212에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4'-(3-메톡시프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 중간체 1을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63-7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.74-2.52 (m, 8H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.9, 148.2, 140.7, 137.6, 137.5, 128.8, 126.4, 125.9, 125.3, 71.2, 63.4, 57.8, 53.8, 50.7, 46.1, 46.0, 31.3, 30.8, 30.3, 29.9, 25.1, 22.9, 22.2 ppm. 순도: 99.9%, 98.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.97 분; (M+H+) 450.5.
실시예 223
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-( 히드록시메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 4-포르밀페닐보론산을 사용하여, 옅은 호박색 고형물인 에틸 2-(4'-포르밀-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 일반 과정 H 에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜, 포말(foamy), 노란색 고형물인 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-포르밀-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 얻었다. 2:1 (v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올(15 mL) 중에서 이 물질(0.755 g, 1.92 mmol)을 교반한 용액에 소듐 보로히드라이드(0.073 g, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4)하고 실리카 상에 농축하였다. 클로로포름/메탄올/암모니아 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 백색 고형물인 표제 화합물(0.323 g, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66-7.29 (m, 9H), 5.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.11-2.19 (m, 6H), 2.11-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.7, 147.3, 141.5, 138.4, 137.7, 127.0, 126.2, 126.1, 125.3, 70.0, 62.6, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 97.5%, 99.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.73 분; (M+H+) 395.
실시예 224
1-(2-(4'-(2- 히드록시에틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 F와 반응 투입물인 1-(2-(벤질옥시)에틸)-4-브로모벤젠 및 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 사용하여, 무색 검인 에틸 2-(4'-(2-(벤질옥시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(18 mL) 중에서 이 화합물(1.34 g, 3.33 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.698 g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후, 반응물을 농축하고 물과 디에틸 에테르로 분배하였다. 결과적으로 생성된 에멀젼을 0.2 N 수성 소듐 히드록시드 용액(5 x 50 mL)으로 반복하여 추출하였다. 수성 층의 투명한 부분을 매번 제거하였다. 그 다음 조합된 수성 층들을 1.0N 염산(80 mL)으로 처리하고, 백색 고형물의 결과적으로 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4'-(2-(벤질옥시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.20 g, 96%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 중간체 17을 반응시켜, 무색 포말의 고형물인 1-(2-(4'-(2-(벤질옥시)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-프로필퀴누클리딘-3-일)유레아를 얻었다. 메탄올 중에서 이 물질(0.435 g, 0.806 mmol)을 교반한 용액에 1.0N 염산(1 mL)과 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 물; 0.087 g)을 첨가하였다. 혼합액을 진공과 질소 퍼지 사이에서 수차례 순환시키고 최종 배기 후에 수소로 재충전하였다. 1.25시간 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 수성 소듐 카보네이트 용액에서 취하고 4:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4)하고 실리카 상에 농축하였다. 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토 그래피에 의해 포말의 무색 고형물인 정제된 표제 화합물(0.296 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56-7.47 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79-2.46 (m, 8H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 8H), 1.40-1.14 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 148.3, 138.5, 137.8, 137.5, 129.4, 126.2, 125.9, 125.3, 63.1, 62.1, 53.7, 53.1, 46.4, 46.3, 38.6, 37.8, 30.6, 29.6, 28.2, 22.6, 22.2, 16.7, 14.5 ppm. 순도: 100%, 99.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 450.
실시예 225
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-(2- 히드록시에틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
중간체 17을 중간체 2로 교체하고, 실시예 224에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.36 (m, 6H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.43 (m, 8H), 1.93-1.18 (m, 13H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 148.2, 138.5, 137.7, 137.5, 129.4, 126.2, 125.9, 125.3, 62.7, 62.1, 53.8, 53.2, 46.4, 46.2, 38.6, 30.4, 29.8, 27.7, 22.4, 22.1, 8.0 ppm. 순도: 100%, 98.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 436.
실시예 226
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2- 히드록시에틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
중간체 17을 퀴누클리딘-3-올로 교체하고, 실시예 224에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85-7.63 (m, 1H), 7.63-7.19 (m, 8H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.71-2.78 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.96-1.40 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 153.8, 146.8, 138.7, 137.9, 137.6, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 66.2, 62.1, 54.4, 52.8, 45.4, 44.5, 38.6, 29.5, 29.2, 24.0, 19.9, 16.6 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.75 분; (M+H+) 409.
실시예 227
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
tert-부탄올(76 mL)과 물(24 mL)의 혼합액 중에서 1-브로모-4-(부트-3-인-1-일)벤젠(1.73 g, 8.27 mmol)을 교반한 용액에 벤질 아자이드(1.14 g, 9.13 mmol), L-소듐 아스코르베이트(0.164 g, 0.828 mmol) 및 구리(II) 설페이트 펜타히드레이트(0.103 g, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 2일 후에, 벤질 아자이드(0.25 mL, 2.00 mmol)를 더 첨가하였고, 반응물을 하루 밤 더 교반하였다. 그 다음 반응물을 농축하였고, 잔류물을 수성 소듐 비카보네이트 용액에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4)하고 실리카 상에 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 백색 고형물인 1-벤질-4-(4-브로모펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(1.17 g, 41%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 화합물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜, 백색 고형물인 에틸 2-(4'-(2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 2:3:3 (v/v/v) 물/테트라히드로퓨란/에탄올(32 mL) 중에서 이 화합물(1.22 g, 2.69 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.564 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후에, 반응물을 농축하였고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척한 후 1N 염산(13.4 mL)으로 처리하였다. 결과적으로 생성된 유백색의(milky) 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 층들을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4'-(2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.16 g, 100%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜, 포말의 무색 고형물인 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-(2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 얻었다. 메탄올(20 mL) 중에서 이 중간체(0.450 g, 0.819 mmol)를 교반한 용액에 1.0N 염산(1 mL)과 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 물; 0.225 g)을 첨가하였다. 혼합액을 진공과 질소 퍼지 사이에 수차례 순환시키고 최종 배기 후에 수소로 재충전시켰다. 7시간 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 포말의 무색 고형물인 표제 화합물(0.332 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63-7.25 (m, 10H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.09-2.19 (m, 10H), 2.10-1.02 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.5, 147.2, 144.0, 140.1, 137.7, 137.6, 129.3, 128.9, 126.4, 126.1, 125.3, 70.0, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 34.2, 29.4, 26.0, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 460.
실시예 228
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-(2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
퀴누클리딘-3-올을 중간체 3으로 교체하고, 실시예 227에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.69 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.48 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.04-2.42 (m, 10H), 2.01-1.31 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.2, 147.3, 144.1, 140.1, 137.8, 137.6, 129.3, 128.9, 126.4, 126.0, 125.3, 77.0, 54.1, 51.4, 47.7, 44.6, 34.2, 33.4, 30.5, 26.0, 24.5, 22.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 474.
실시예 229
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 4-(4-모르폴리노메틸)페닐보론산을 사용하여, 호박색 오일인 에틸 2-메틸-2-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(40 mL) 중에서 이 화합물(2.86 g, 7.79 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드(1.31 g, 54.5 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후에, 반응물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0N 염산(56 mL)으로 처리하고 4:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분말화하여, 황갈색 고형물인 2-메틸-2-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(2.50 g, 95%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67-7.26 (m, 9H), 4.50-4.34 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.10-2.22 (m, 8H), 2.07-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.6, 147.4, 138.7, 137.6, 136.8, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 70.0, 66.2, 62.1, 55.4, 54.2, 53.2, 46.9, 46.0, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 96.5%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.50 분; ((M+H+)/2) 232.9.
실시예 230
N -(2-(4'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 229에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.16 (br s, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.00-2.72 (m, 6H), 2.44-2.29 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 155.4, 148.7, 138.9, 137.0, 136.7, 129.4, 126.3, 125.9, 125.3, 66.2, 62.1, 57.4, 54.6, 53.2, 46.5, 45.9, 41.2, 30.2, 26.8 ppm. 순도: 97.2%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.44 분; ((M+1)/2) 232.4.
실시예 231
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'- 모르폴리노 -[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-모르폴린을 사용하여, 백색 고형물인 에틸 2-메틸-2-(4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(50 mL) 중에서 이 화합물(3.32 g, 9.39 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드(1.57 g, 65.6 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류하에 가열한 후, 반응물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산을 이용하여 약 pH 5로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 고형물이 없도록 여과하고 농축하여 2-메틸-2-(4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(2.62 g, 86%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56-7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.27-2.41 (m, 10H), 2.09-1.28 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 155.2, 151.0, 147.1, 138.3, 131.3, 127.6, 126.1, 125.9, 116.0, 70.6, 66.8, 56.0, 54.7, 48.9, 46.6, 30.1, 30.0, 25.9, 24.8, 19.8 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.02 분; (M+H+) 450.4.
실시예 232
1-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'- 모르폴리노 -[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 231에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.71-4.53 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.27-2.11 (m, 10H), 2.09-1.25 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 150.2, 147.4, 137.4, 130.7, 126.9, 125.3, 115.3, 66.1, 63.6, 53.8, 50.7, 48.3, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; 463.1 (M+1).
실시예 233
1-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-3-(2-(4'- 모르폴리노 -[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 231에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58-7.44 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.85-3.63 (m, 4H), 3.23-3.02 (m, 4H), 2.94-2.63 (m, 6H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.84-1.35 (m, 11H), 1.35-1.17 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 150.2, 147.5, 137.4, 130.7, 126.9, 125.3, 125.3, 115.3, 66.1, 57.2, 53.7, 52.8, 48.3, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.8, 26.2, 24.5, 24.0 ppm. 순도: 100%, 98.8% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 477.1.
실시예 234
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'- 모르폴리노 -[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 231에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 포말의 무색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.17 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, 4H), 2.84-2.53 (m, 6H), 1.92-1.41 (m, 11H), 1.41-1.19 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 150.2, 147.4, 137.4, 130.7, 126.9, 125.3, 115.3, 66.1, 62.9, 53.7, 53.2, 48.3, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. 순도: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.03 분; (M+H+) 477.4.
실시예 235
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-( 메틸설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 및 4-브로모페닐 메틸 설폰을 사용하여, 백색 고형물인 에틸 2-메틸-2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(18 mL) 중에서 이 화합물(1.03 g, 2.97 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.624 g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 반응물을 3시간 동안 환류하에 가열하고 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(20 mL)으로 처리하고 4:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 황백색 고형물인 2-메틸-2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(0.954 g, 100%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.73-7.42 (m, 5H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.52 (m, 5H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.76-1.33 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.3, 148.7, 144.9, 139.4, 136.0, 127.6, 127.3, 126.8, 125.6, 68.8, 54.6, 54.3, 46.5, 45.5, 43.6, 29.3, 24.8, 22.8, 18.4 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.74 분; (M+H+) 443.
실시예 236
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-( 메틸설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 235에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.30 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.52 (m, 6H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.71-1.44 (m, 8H), 1.43-1.25 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 150.0, 145.0, 139.3, 135.7, 127.6, 127.3, 126.6, 125.6, 62.5, 53.8, 53.2, 46.3, 46.1, 43.6, 30.4, 29.8, 27.7, 27.7, 22.3, 22.0, 8.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.76 분; (M+H+) 470.
실시예 237
1-(2-(4'-( 메틸설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-프로필퀴누클리딘-3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 235에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 17을 사용하여, 황백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.73-2.45 (m, 6H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 2H), 1.41-1.14 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 150.0, 145.0, 139.3, 135.7, 127.6, 127.3, 126.6, 125.6, 63.1, 53.8, 53.2, 46.5, 46.3, 43.6, 37.8, 30.6, 29.6, 28.2, 22.7, 22.3, 16.7, 14.6 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.81 분; (M+H+) 484.
실시예 238
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(( 시클로프로필메틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 및 1-브로모-4-((시클로프로필메틸)설포닐)벤젠을 사용하여, 호박색 검인 에틸 2-(4'-((시클로프로필메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(36 mL) 중에서 이 화합물(1.93 g, 4.99 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.05 g, 25.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 반응물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(27 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 황백색 고형물인 2-(4'-((시클로프로필메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.81 g, 100%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01-7.85 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.33 (m, 3H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11-2.24 (m, 6H), 2.10-1.15 (m, 11H), 0.97-0.78 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 2H), 0.20-0.08 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.5, 148.9, 144.9, 137.9, 135.9, 128.6, 127.1, 126.8, 125.5, 70.1, 59.4, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.3, 25.2, 24.1, 19.2, 4.6, 3.8 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 483.
실시예 239
1-(2-(4'-(( 시클로프로필메틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((시클로프로필메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 238에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99-7.89 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74-2.48 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.71-1.47 (m, 8H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 150.1, 144.9, 137.8, 135.6, 128.6, 127.1, 126.6, 125.6, 62.7, 59.4, 53.8, 53.2, 46.4, 46.2, 30.4, 27.8, 27.7, 22.5, 22.2, 8.0, 4.6, 3.8 ppm. 순도: 100%, 98.8% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 510.
실시예 240
1-(2-(4'-(( 시클로프로필메틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((시클로프로필메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 238에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98-7.90 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74-2.51 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 5H), 0.93-0.82 (m, 1H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.9, 150.0, 144.9, 137.8, 135.6, 128.6, 127.1, 126.6, 125.6, 63.4, 59.4, 53.9, 50.7, 46.1, 46.0, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 22.9, 22.2, 4.6, 3.8 ppm. 순도: 100%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.84 분; (M+H+) 496.
실시예 241
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-(( 시클로프로필메틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((시클로프로필메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 238에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 베이지색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00-7.87 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01-2.41 (m, 6H), 1.99-1.31 (m, 13H), 0.94-0.80 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.17-0.10 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.2, 149.0, 144.9, 137.8, 135.9, 128.6, 127.1, 126.7, 125.6, 77.1, 59.3, 54.2, 47.7, 44.6, 40.1, 33.5, 30.6, 29.5, 24.7, 22.1, 4.6, 3.8 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 497.
실시예 242
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-((3- 메톡시프로필 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 및 1-브로모-4-((3-메톡시프로필)설포닐)벤젠을 사용하여, 노란색 오일인 에틸 2-(4'-((3-메톡시프로필)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(20 mL) 중에서 이 화합물(1.43 g, 3.54 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드(0.302 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 50 ℃에서 교반한 후에, 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4'-((3-메톡시프로필)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.12 g, 84%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01-7.85 (m, 4H), 7.77 (m, 5H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.11-2.25 (m, 6H), 2.11-1.70 (m, 4H), 1.70-1.16 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.5, 148.9, 145.1, 137.4, 135.9, 128.3, 127.4, 126.8, 125.6, 69.9, 69.4, 57.8, 55.3, 54.2, 52.0, 46.9, 45.9, 29.3, 25.2, 24.1, 22.8, 19.1 ppm. 순도: LCMS 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.81 분; (M+H+) 501.5.
실시예 243
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-((3- 메톡시프로필 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 242에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07-7.81 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.43-3.24 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.83-2.54 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 5H), 1.71-1.47 (m, 8H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 150.1, 145.1, 137.3, 135.6, 128.3, 127.3, 126.6, 125.6, 69.4, 62.6, 57.8, 53.8, 53.2, 52.1, 46.4, 46.2, 30.4, 29.8, 27.7, 27.7, 22.8, 22.4, 22.1, 8.0 ppm. 순도: 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.83 분; (M+H+) 528.6.
실시예 244
1-(2-(4'-((3- 메톡시프로필 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 242에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 17을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12-7.86 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 3.40-3.27 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.10-2.66 (m, 6H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.90-1.36 (m, 13H), 1.32-1.13 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.9, 150.0, 145.2, 137.3, 135.6, 128.4, 127.3, 126.6, 125.6, 69.4, 60.6, 57.8, 53.9, 52.8, 52.0, 45.7, 45.4, 37.5, 30.8, 29.3, 27.4, 22.8, 20.6, 20.3, 16.5, 14.4 ppm. 순도: 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 542.6.
실시예 245
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(70 mL) 중에서 4-브로모티오페놀(6.36 g, 33.6 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 1.48 g, 37.0 mmol)를 첨가하였다. 40분 후, 1-클로로-3,3-디메틸부탄(5.6 mL, 40.3 mmol)을 첨가하고, 혼합액을 밤새 교반하였다. 그 다음 반응물을 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하였다. 용액을 물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 (4-브로모페닐)(3,3-디메틸부틸)설판(8.71 g, 95%)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(130 mL) 중에서 이 화합물(8.69 g, 31.8 mmol)을 교반한 용액에 3-클로로퍼벤조산(77%; 14.97 g, 66.80 mmol)을 20분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반한 후 수성 0.5 N 소듐 히드록시드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-브로모-4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)벤젠(9.82 g, 100%)을 수득하였고, 이것은 정제없이 사용하였다. 일반 과정 F에 따라 이 화합물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-(4'-((3,3-디메틸부틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(36 mL) 중에서 이 중간체(2.17 g, 5.21 mmol)를 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.09 g, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 2.5시간 동안 환류하여 가열하고 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(30 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4'-((3,3-디메틸부틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(1.94 g, 96%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.39 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.10-2.31 (m, 6H), 2.05-1.72 (m, 2H), 1.67-1.24 (m, 11H), 0.84 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.5, 149.0, 144.9, 137.6, 135.9, 128.3, 127.3, 126.8, 125.6, 70.0, 55.4, 54.2, 51.5, 46.9, 45.9, 35.3, 29.8, 29.3, 28.7, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.02 분; (M+H+) 513.
실시예 246
1-(2-(4'-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((3,3-디메틸부틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00-7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 6H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.43-1.44 (m, 9H), 1.43-1.22 (m, 5H), 0.84 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.9, 150.1, 145.0, 137.5, 135.6, 128.3, 127.2, 126.6, 125.6, 63.5, 53.9, 51.5, 50.7, 46.2, 46.0, 35.3, 30.4, 30.3, 29.9, 29.8, 28.7, 25.1, 22.9, 22.3 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.00 분; (M+H+) 526.
실시예 247
1-(2-(4'-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((3,3-디메틸부틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00-7.90 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.71-1.42 (m, 10H), 1.42-1.20 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 150.1, 145.0, 137.5, 135.6, 128.3, 127.2, 126.6, 125.6, 62.8, 53.8, 53.2, 51.5, 46.4, 46.2, 35.3, 30.4, 29.8, 29.8, 28.7, 27.8, 27.7, 22.5, 22.2, 8.0 ppm. 순도: 100%, 98.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.03 분; (M+H+) 540.
실시예 248
1-(2-(4'-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-((3,3-디메틸부틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99-7.90 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.93-2.65 (m, 6H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.85-1.35 (m, 13H), 1.34-1.19 (m, 4H), 0.85 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 150.1, 145.0, 137.5, 135.6, 128.3, 127.4, 126.6, 125.7, 57.2, 53.8, 52.7, 51.5, 48.0, 45.0, 39.1, 36.2, 35.3, 30.4, 29.8, 29.7, 28.7, 26.2, 24.3, 23.8 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.01 분; (M+H+) 540.
실시예 249
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-(((1-( 메톡시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
메틸렌 클로라이드(100 mL) 중에서 (1-(메톡시메틸)시클로프로필)메탄올(3.65 g, 31.4 mmol) 및 트리에틸아민(5.5 mL, 39.5 mmol)을 교반하고 냉각시킨(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.7 mL, 34.7 mmol)를 적가하였다. 2시간 후에, 반응 용액을 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 층과, 수성 층의 메틸렌 클로라이드 역추출물을 조합하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 옅은 호박색 오일인 조 (1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸 메탄설포네이트(6.15 g, 100%)를 수득하였고, 이것은 정제없이 사용하였다. N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중에서 4-브로모티오페놀(4.98 g, 26.3 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중의 60% 분산; 1.21 g, 31.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중에서 메실레이트 중간체 용액을 첨가하였고, 혼합액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 결과적으로 생성된 희미한 호박색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 (4-브로모페닐)((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설판(6.98 g, 92%)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중에서 이 물질(6.97 g, 24.3 mmol)을 교반한 용액에 3-클로로퍼벤조산(77%; 11.42 g, 50.96 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반한 후, 수성 0.5 N 소듐 히드록시드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 1-브로모-4-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설포닐)벤젠(9.82 g, 100%)을 수득하였고, 이것은 정제없이 사용하였다. 일반 과정 F에 따라 이 화합물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜 에틸 2-(4'-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다. 1:1:1(v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(60 mL) 중에서 이 중간체(3.54 g, 9.11 mmol)를 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.34 g, 31.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후에, 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(40 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4'-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(3.21 g, 88%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜, 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02-7.85 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.38 (m, 3H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.13-2.24 (m, 6H), 2.09-1.20 (m, 11H), 0.53-0.37 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.5, 149.0, 145.0, 138.7, 135.8, 128.4, 127.2, 126.8, 125.6, 75.3, 69.9, 58.8, 57.8, 55.3, 54.2, 46.9, 45.9, 29.3, 25.2, 24.1, 19.1, 15.8, 9.5 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 527.
실시예 250
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 249에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98-7.90 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.73-2.47 (m, 6H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.71-1.46 (m, 8H), 1.41-1.20 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.51-0.39 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 150.1, 145.0, 138.7, 135.5, 128.4, 127.2, 126.6, 125.6, 75.3, 62.8, 58.9, 57.8, 53.8, 53.3, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 15.8, 9.5, 8.0 ppm. 순도: 97.6%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 554.
실시예 251
1-(2-(4'-(((1-( 메톡시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 ) 설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-프로필퀴누클리딘-3-일)유레아
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(4'-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 249에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 17을 사용하여, 백색 고형물인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98-7.89 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.74-2.46 (m, 6H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 8H), 1.40-1.13 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.52-0.38 (m, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 150.1, 145.1, 138.7, 135.6, 128.4, 127.2, 126.6, 125.6, 75.3, 63.1, 58.9, 57.8, 53.8, 53.2, 46.4, 46.3, 37.8, 30.6, 29.6, 28.2, 22.7, 22.3, 16.7, 15.8, 14.5, 9.5 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.90 분; (M+H+) 568.
실시예 252
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4'-( 메틸카르바모일 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
메틸렌 클로라이드(80 mL) 중에서 4-브로모벤조산(6.00 g, 29.8 mmol)을 교반한 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(6.30 g, 32.9 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(7.70 g, 63.0 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드(2.23 g, 33.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 교반한 후, 1.0 N 염산으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 4-브로모-N-메틸벤즈아미드(5.80 g, 90%)를 수득하였다. 1,4-디옥산(10 mL) 중에서 이 화합물(4.00 g, 18.9 mmol)을 교반한 용액에 비스(피나콜라토)디보론(11.9 g, 46.8 mmol), 포타슘 아세테이트(5.50 g, 56.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(0.410 g, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 90 ℃에서 가열하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(4.50 g, 91%)를 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 화합물과 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 반응시켜, 황백색 고형물인 에틸 2-메틸-2-(4'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트를 얻었다. 테트라히드로퓨란(4 mL), 메탄올(8 mL)과 물(3 mL)의 혼합액 중에서 이 중간체(1.00 g, 3.07 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.640 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 물에서 취하였다. 용액을 1 N 염산을 사용하여 산성(약 pH 6)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-메틸-2-(4'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(0.950 g, 100%)을 수득하였다. 이 화합물을 정제없이 사용하였고, 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 7H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 170.4, 156.9, 149.1, 145.3, 139.2, 134.1, 128.8, 127.9, 126.7, 71.4, 56.1, 55.9, 48.0, 47.0, 30.0, 29.9, 27.0, 26.5, 24.6, 20.0 ppm. 순도: 100% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.72 분; (M+H+) 422.3.
실시예 253
N - 메틸 -4'-(2-(3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레이도 )프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 252에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.67-2.52 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.61-1.25 (m, 12H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 166.3, 156.9, 149.2, 142.4, 136.5, 133.0, 127.7, 126.3, 126.2, 125.4, 63.5, 53.8, 50.7, 46.2, 46.1, 30.4, 29.9, 26.3, 25.1, 223.0, 22.3 ppm. 순도: >95% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.32분; (M+H+) 435.3.
실시예 254
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4'-( 메틸카르바모일 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 252에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 750-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.16-2.62 (m, 9H), 2.07-1.55 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 154.2, 147.0, 143.7, 138.2, 133.2, 127.4, 127.1, 127.0, 125.4, 78.1, 55.0, 51.6, 48.0, 46.3, 33.6, 30.4, 29.6, 26.9, 26.4, 24.6, 22.0 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.70 분; (M+H+) 436.3.
실시예 255
N - 메틸 -4'-(2-(3-(4- 메틸 -1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일) 우레이도 )프로판-2-일)비페닐-4-카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 252에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48-8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75- 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.87-2.69 (m, 9H), 2.07 (m, 1H), 1.79-1.25 (m, 15H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 156.8, 146.3, 143.2, 139.2, 133.5, 127.7, 127.3, 127.1, 126.2, 58.7, 54.6, 52.6, 48.3, 45.2, 39.5, 36.5, 31.2, 29.6, 26.9, 26.1, 24.3, 23.8 ppm. 순도: 96.8%, 95.1% (214 nm & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 1.17 분; (M+H+) 449.3.
실시예 256
N-(2-(4'-( 메틸카르바모일 )비페닐-4-일)프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 252에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.63-7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.28-6.27 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 7H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 155.6, 148.1, 143.9, 137.9, 133.1, 127.3, 127.1, 127.0, 125.3, 57.6, 55.3, 48.1, 46.2, 41.3, 30.2, 27.4, 26.9 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.13 분; (M+H+) 421.1.
실시예 257
퀴누클리딘 -3-일 2-(4'-( 디메틸카르바모일 )비페닐-4-일)프로판-2- 일카바메이트
메틸아민 히드로클로라이드를 디메틸아민 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 252에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4'-(디메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 7H), 2.72-2.55 (m, 3H), 2.46-1.98 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.56-1.24 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 154.5, 146.6, 142.0, 138.6, 135.0, 127.7, 127.1, 126.9, 125.4, 71.0, 55.5, 55.1, 47.3, 46.4, 39.7, 35.4, 29.3, 25.3, 24.5, 19.4 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.79 분; (M+H+) 436.3.
실시예 258
N,N -디메틸-4'-(2-(3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레이도 )프로판-2-일)비페닐-4- 카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(디메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 257에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.59 (m, 6H), 7.50-7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 157.1, 146.7, 141.9, 138.9, 135.0, 127.6, 127.4, 127.0, 125.9, 63.5, 54.5, 52.0, 46.5, 46.2, 39.7, 35.5, 30.6, 30.3, 25.0, 23.0, 22.2 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.38 분; (M+H+) 449.3.
실시예 259
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4'-( 디메틸카르바모일 )비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(디메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 257에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.13-2.72 (m, 12H), 2.28 (m, 1H), 2.05-1.18 (m, 12H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 154.3, 146.8, 142.1, 138.5, 135.0, 127.7, 127.1, 126.8, 125.4, 78.1, 55.0, 51.7, 48.3, 45.0, 39.6, 35.4, 33.7, 31.0, 30.7, 29.7, 24.9, 22.3 ppm. 순도: 100% (214 & 254 nm) UPLC; 체류 시간: 1.39 분; (M+H+) 450.3.
실시예 260
N -(2-(4'-( 디메틸카르바모일 )비페닐-4-일)프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(디메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 257에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56-7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-2.99 (m, 12H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 155.6, 147.9, 142.2, 138.1, 134.8, 127.6, 127.1, 126.9, 125.3, 57.6, 55.3, 48.0, 46.2, 41.3, 39.7, 35.4, 30.2, 27.4 ppm. 순도: 100% (214 & 254 nm) UPLC; 체류 시간: 1.35 분; (M+H+) 435.4.
실시예 261
N , N -디메틸-4'-(2-(3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일) 우레이도 )프로판-2-일)비페닐-4-카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(디메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 257에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58 (m, 6H), 7.51-7.49 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 4.74 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.91-2.70 (m, 4H), 2.51-2.28 (m, 2H), 2.17-2.17 (m, 1H), 1.84-1.50 (m, 10H), 1.47-1.15 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 157.0, 146.4, 141.8, 139.2, 135.2, 127.7, 127.5, 127.0, 126.1, 58.6, 54.5, 52.7, 48.2, 45.2, 39.7, 39.5, 36.5, 35.4, 31.1, 29.8, 26.1, 24.3, 23.8 ppm. 순도: >95% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.35 분; (M+H+) 463.3.
실시예 262
퀴누클리딘 -3-일 2-(4'-(피페리딘-1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2- 일카바메이트
메틸아민 히드로클로라이드를 피페리딘으로 교체하고, 실시예 252에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-메틸-2-(4'-(피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48-7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.09-2.33 (m, 6H), 2.19-1.77 (m, 2H), 1.63-1.32 (m, 15H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 154.6, 146.6, 141.9, 138.6, 135.1, 127.4, 127.1, 126.9, 125.4, 71.0, 55.6, 55.0, 48.9, 47.4, 46.4, 43.2, 29.7, 26.6, 25.6, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.11 분; (M+H+) 476.3.
실시예 263
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4'-(피페리딘-1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 262에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.10-2.49 (m, 7H), 2.05-1.36 (m, 18H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 154.2, 146.7, 141.9, 138.6, 135.1, 127.4, 127.1, 127.0, 125.4, 78.2, 55.0, 51.6, 48.9, 48.2, 44.9, 43.2, 33.6, 30.6, 29.6, 26.6, 25.7, 24.6, 22.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.34 분; (M+H+) 490.2.
실시예 264
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-(피페리딘-1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 262에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 6H), 7.38-7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.66-4.34 (m, 4H), 2.61-2.37 (m, 6H), 1.88-1.10 (m, 19H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 155.7, 145.4, 140.7, 138.1, 134.2, 126.5, 126.4, 126.0, 125.0, 62.1, 53.8, 53.4, 45.6, 29.7, 29.2, 27.1, 27.0, 23.6, 21.8, 21.4, 7.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.13 분; (M+H+) 503.4.
실시예 265
퀴누클리딘 -3-일 2-(4'-(모르폴린-4- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2- 일카바메이트
메틸아민 히드로클로라이드를 모르폴린으로 교체하고, 실시예 252에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-메틸-2-(4'-(모르폴린-4-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.73-3.54 (m, 8H), 3.17-2.53 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.98-1.40 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.5, 146.7, 142.4, 138.4, 133.9, 127.7, 127.1, 125.4, 71.0, 66.9, 55.5, 55.0, 48.4, 47.3, 46.2, 42.7, 29.4, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.21 분; (M+H+) 478.3.
실시예 266
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4'-(모르폴린-4- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(모르폴린-4-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 265에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 8H), 3.09-2.72 (m, 6H), 2.27-1.53 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.3, 146.9, 142.5, 138.4, 133.9, 127.7, 127.1, 126.9, 125.4, 78.3, 66.9, 55.0, 51.7, 48.2, 44.9, 42.5, 33.7, 30.6, 29.5, 28.7, 24.8, 22.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.22 분; (M+H+) 492.3.
실시예 267
1-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4'-(모르폴린-4- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(모르폴린-4-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 265에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.53 (m, 6H), 7.48-7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.77-3.53 (m, 8H), 2.73-2.43 (m, 6H), 1.86 (m, 1H), 1.64-1.63 (m, 7H), 1.38-1.18 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 157.0, 146.4, 141.8, 139.2, 135.2, 127.7, 127.0, 126.1, 125.1, 58.6, 54.5, 52.7, 48.2, 45.2, 39.7, 39.5, 36.5, 35.4, 31.1, 29.8, 26.1, 24.3, 23.8 ppm. 순도: 100% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.32 분; (M+H+) 491.3.
실시예 268
1-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-3-(2-(4'-(모르폴린-4-카보닐)비페닐-4-일)프로판-2-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(모르폴린-4-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 265에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.60 (m, 6H), 7.49-7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 8H), 2.89-2.70 (m, 4H), 2.47-2.18 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 8H), 1.54-1.15 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 156.9, 146.2, 142.0, 139.3, 134.2, 127.8, 127.6, 127.2, 126.2, 66.9, 58.7, 54.6, 52.5, 48.3, 45.0, 39.3, 36.4, 31.4, 29.5, 26.1, 24.0, 23.7 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.34 분; (M+H+) 505.2.
실시예 269
N -(2-(4'-(모르폴린-4- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4'-(모르폴린-4-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로피온산(실시예 265에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74-3.48 (m, 10H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.17-3.03 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 155.5, 148.0, 142.7, 137.9, 133.7, 127.7, 127.1, 127.1, 125.3, 66.9, 57.6, 55.3, 48.0, 46.2, 41.3, 30.2, 27.4 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.34 분; (M+H+) 477.3.
실시예 270
퀴누클리딘 -3-일 2-(4'-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
메틸아민 히드로클로라이드를 4,4-디플루오로피페리딘으로 교체하고, 실시예 252에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4'-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.86-3.65 (m, 4H), 3.17-2.67 (m, 5H), 2.17-2.00 (m, 6H), 1.84-1.36 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 154.5, 146.8, 142.7, 138.4, 133.8, 127.5, 127.2, 127.1, 125.4, 121.6 (t, J = 241 Hz), 71.0, 55.6, 55.1, 47.4, 46.3, 34.4, 29.5, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.47 분; (M+H+) 512.2.
실시예 271
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4'-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 270에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 3.84-3.66 (m, 4H), 3.09-2.72 (m, 6H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.17-1.54 (m, 16H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170., 154.2, 146.9, 142.7, 138.3, 133.8, 127.5, 127.2, 127.1, 125.4, 121.5 (t, J = 241 Hz), 78.2, 55.0, 51.7, 48.2, 45.0, 39.4, 34.2, 33.7, 30.6, 29.6, 24.8, 22.2 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.14 분; (M+H+) 526.3.
실시예 272
1-(2-(4'-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 270에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.57 (m, 6H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.15 (s,1H), 3.88-3.42 (m, 4H), 2.71-2.39 (m, 6H), 2.04-1.57 (m, 14H), 1.37-1.15 (m, 3H), 0.66 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 156.6, 146.3, 142.4, 139.1, 134.1, 127.6, 127.5, 127.2, 126.1, 121.5 (t, J = 241 Hz), 63.1, 54.9, 54.5, 46.6, 30.8, 30.1, 28.0, 28.0, 22.7, 22.3, 7.9 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.13 분; (M+H+) 539.3.
실시예 273
퀴누클리딘 -3-일 2-(4'-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
메틸아민 히드로클로라이드를 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 252에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4'-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 5H), 3.19-2.27 (m, 6H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.86-1.41 (m, 8H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6 (t, J = 3.0 Hz), 154.5, 147.9, 147.2, 144.2, 138.1, 130.6, 128.5, 127.2, 125.5, 115.4 (t, J = 272 Hz), 71.0, 55.6, 55.0, 47.3, 46.4, 29.6, 29.5, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.29 분; (M+H+) 484.2.
실시예 274
1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4'-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-카보닐)비페닐-4-일)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 273에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66-7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.59 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.13-2.76 (m, 6H), 2.08-1.55 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6, 154.2, 147.2, 144.3, 138.0, 130.6, 128.5, 127.1, 125.5, 115.4 (t, J = 340 Hz), 78.1, 55.0, 51.6, 48.1, 44.9, 33.6, 30.4, 29.6, 24.6, 22.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.46 분; (M+H+) 498.3.
실시예 275
1-(2-(4'-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )비페닐-4-일)프로판-2-일)-3-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4'-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 273에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 2를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.61 (m, 8H), 4.89 (s, 1H), 4.58 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 4.04 (s, 1H), 2.71-2.18 (m, 6H), 1.97-1.20 (m, 13H), 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6 (t, J = 3.0 Hz), 156.4, 146.4, 143.9, 138.9, 130.9, 128.6, 127.7, 127.2, 126.2, 115.3 (t, J = 272 Hz), 62.9, 55.0, 54.5, 50.6, 46.5, 30.7, 28.0, 28.0, 22.6, 22.6, 7.9 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.46 분; (M+H+) 511.3.
실시예 276
1-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-3-(2-(3-(3-(모르폴린-4- 카보닐 ) 페녹시 )페닐)프로판-2-일)유레아
N,N-디메틸포름아미드(150 mL) 중에서 3-히드록시벤조산(8.28 g, 59.9 mmol)을 교반한 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(6.30 g, 32.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(17.0 g, 132 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(8.80 g, 66.0 mmol) 및 모르폴린(5.75 g, 66.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 교반한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 (3-히드록시페닐)(모르폴리노)메타논(5.80 g, 47%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중에서 이 화합물(5.00 g, 24.1 mmol)을 교반한 용액에 에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트(8.00 g, 31.1 mmol), 세슘 카보네이트(15.7 g, 48.2 mmol), 구리(I) 아이오다이드(1.40 g, 7.35 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산 히드로클로라이드(2.10 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 120℃에서 가열하였다. 냉각한 후에, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 점성의 무색 오일인 에틸 2-메틸-2-(3-(3-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로파노에이트(4.40 g, 46%)를 수득하였다. 1:1 (v/v) 메탄올/물(40 mL) 중에서 이 중간체(4.40 g, 11.5 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(2.30 g, 57.5 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축하고 물에서 취하였다. 용액을 1 N 염산을 사용하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-메틸-2-(3-(3-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(3.60 g, 85%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제없이 사용하였고, 일반과정 I에 따라 이 화합물과 중간체 5를 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-7.022 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.76-3.47 (m, 8H), 2.94-2.44 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 10H), 1.36-1.21 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 157.3, 157.0, 156.7, 149.4, 137.0, 130.3, 130.1, 121.7, 120.7, 119.8, 117.6, 117.3, 116.7, 66.8, 58.7, 54.7, 52.8, 48.2, 45.3, 42.6, 39.5, 36.5, 31.0, 29.7, 26.0, 24.4, 23.9 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.78 분; (M+H+) 521.3.
실시예 277
1-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(3-(3-(모르폴린-4- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(3-(3-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 276에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.13-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.92-6.91 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.77-3.46 (m, 8H), 2.75-2.49 (m, 6H), 1.95-1.60 (m, 8H), 1.42-1.26 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 157.4, 156.9, 156.7, 149.4, 137.0, 130.2, 130.2, 121.6, 120.7, 119.7, 117.7, 117.2, 116.7, 66.8, 63.6, 54.7, 52.2, 46.5, 46.3, 30.7, 30.5, 30.1, 24.9, 23.1, 22.4 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.76 분; (M+H+) 507.3.
실시예 278
1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(3-(3-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(3-(3-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 276에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 5H), 6.87-6.87 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.76-3.45 (m, 8H), 3.09-2.46 (m, 6H), 2.18-1.31 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 157.7, 156.3, 154.1, 149.7, 137.0, 130.0, 129.7, 121.4, 120.4, 119.5, 117.3, 117.0, 116.4, 78.0, 66.8, 55.0, 51.5, 48.0, 44.9, 42.5, 33.4, 30.3, 30.2, 29.3, 29.4, 24.6, 21.9 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.40 분; (M+H+) 508.3.
실시예 279
퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(3-(모르폴린-4- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(3-(3-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 276에 기술된 바와 같이 제조) 및 퀴누클리딘-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 2H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.86-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.75-3.16 (m, 8H), 2.83-2.37 (m, 6H), 1.95-1.12 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 157.6, 156.3, 154.4, 149.7, 137.0, 130.1, 129.7, 121.431, 120.4, 119.5, 117.2, 117.0, 116.3, 70.9, 66.8, 55.5, 55.0, 48.1, 47.2, 46.4, 42.5, 30.5, 29.5, 29.3, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.39 분; (M+H+) 494.2.
실시예 280
1-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4-(4-(모르폴린-4- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일)유레아
에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로 그리고 3-히드록시벤조산을 4-히드록시벤조산으로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-메틸-2-(4-(4-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-7.00 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72-3.48 (m, 8H), 2.78-2.51 (m, 6H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.64-1.62 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 158.7, 156.9, 155.2, 142.4, 129.8, 129.2, 127.0, 119.5, 118.2, 66.8, 63.4, 54.4, 52.1, 46.5, 46.2, 30.7, 30.4, 24.9, 22.9, 22.2 ppm. 순도: >100% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.73 분; (M+H+) 507.3.
실시예 281
1-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-3-(2-(4-(4-(모르폴린-4- 카보닐 ) 페녹시 )페닐)프로판-2-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4-(4-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 280에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72-3.57 (m, 8H), 2.97-2.56 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 10H), 1.42-1.24 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 158.7, 156.951, 155.2, 142.7, 129.8, 129.2, 127.0, 119.4, 118.3, 66.8, 58.4, 54.4, 52.8, 48.4, 45.2, 39.0, 36.3, 31.0, 30.0, 26.1, 24.0, 23.5 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.72 분; (M+H+) 521.3.
실시예 282
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4-(4-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4-(4-(모르폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 280에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.38 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 8H), 3.12-2.97 (m, 6H), 2.24-1.68 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 158.8, 154.9, 153.7, 142.5, 129.7, 129.2, 126.4, 119.1, 118.2, 66.9, 55.0, 51.0, 47.3, 45.3, 32.5, 30.6, 29.4, 28.7, 22.9, 20.0 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.72 분; (M+H+) 508.3.
실시예 283
퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(4-( 디메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로, 3-히드록시벤조산을 4-히드록시벤조산으로 그리고 모르폴린을 디메틸아민 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4-(4-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반과정 I를 사용하여 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 4H), 6.99-6.96 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 7H), 2.88-2.61 (m, 5H), 1.99-1.39 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.5, 154.9, 154.5, 142.6, 130.8, 129.1, 126.3, 119.1, 117.9, 70.8, 55.5, 54.9, 47.3, 46.3, 39.7, 35.5, 29.6, 25.3, 24.4, 19.4 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.89 분; (M+H+) 452.3.
실시예 284
N , N -디메틸-4-(4-(2-(3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레이도 )프로판-2-일) 페녹시 ) 벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4-(4-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 283에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02-6.99 (m, 4H), 5.00 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 6H), 2.78-2.62 (m, 6H), 1.72 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.4, 157.0, 155.3, 142.4, 130.9, 129.1, 127.0, 119.4, 118.1, 63.1, 54.4, 52.0, 46.5, 46.2, 39.8, 35.5, 30.6, 30.6, 30.4, 24.9, 22.8, 22.1 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.22 분; (M+H+) 465.2.
실시예 285
N , N -디메틸-4-(4-(2-(3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)우레이도)프로판-2-일)페녹시)벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4-(4-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 283에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.94 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.07-2.68 (m, 12H), 2.21 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 15H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.5, 157.1, 155.1, 143.0, 130.7, 129.03 126.9, 119.243, 118.078, 58.253, 54.305, 52.771, 48.292, 45.203, 39.738, 38.770, 36.243, 35.5, 30.8, 30.2, 26.1, 23.9, 23.3 ppm. 순도: >96% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.23 분; (M+H+) 479.3.
실시예 286
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4-(4-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4-(4-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 283에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.11-2.75 (m, 12H), 2.09-1.55 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.5, 154.9, 154.1, 142.7, 130.8, 129.1, 126.4, 119.0, 118.1, 77.9, 54.8, 51.6, 48.1, 45.0, 39.7, 35.5, 33.5, 30.3, 29.6, 24.5, 21.9 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.73 분; (M+H+) 466.3.
실시예 287
퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(4-( 디메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
모르폴린을 디메틸아민 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(3-(3-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.16-2.33 (m, 12H), 1.96-1.36 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.4, 156.6, 154.4, 149.6, 138.0, 129.9, 130.0, 121.5, 120.2, 119.4, 117.2, 117.1, 116.2, 71.0, 55.5, 55.1, 47.3, 46.4, 39.5, 35.3, 29.5, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.82 분; (M+H+) 452.3.
실시예 288
1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(3-(3-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(3-(3-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 287에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.09-2.63 (m, 12H), 2.03-1.18 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.4, 156.5, 154.106, 149.7, 138.0, 129.8, 129.7, 124.8, 121.5, 120.2, 119.3, 117.2, 116.2, 78.1, 55.0, 51.6, 48.1, 45.0, 39.5, 35.3, 33.5, 30.4, 30.2, 29.5, 29.4, 24.6, 21.9 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간; 1.39 분; (M+H+) 466.3.
실시예 289
N , N -디메틸-3-(3-(2-(3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레이도 )프로판-2-일) 페녹시 ) 벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(3-(3-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 287에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.47 (m, 6H), 1.83-1.60 (m, 8H), 1.46-1.23 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.2, 157.0, 156.8, 149.5, 138.0, 130.2, 130.0, 121.6, 120.6, 119.6, 117.6, 117.1, 116.5, 63.4, 54.7, 52.1, 46.5, 46.3, 39.5, 35.3, 30.7, 30.5, 30.0, 24.9, 23.0, 22.2 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.83 분; (M+H+) 465.4.
실시예 290
N , N -디메틸-4-(4-(2-(3-(4- 메틸 -1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일)우레이도)프로판-2-일)페녹시)벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(3-(3-(디메틸카르바모일)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 287에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.69-1.21 (m, 15H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.1, 157.1, 156.8, 149.5, 138.0, 130.2, 130.0, 121.7, 120.6, 119.6, 117.5, 117.2, 116.5, 58.6, 54.7, 52.8, 48.1, 45.3, 39.5, 39.4, 36.4, 35.3, 30.8, 29.8, 26.0, 24.3, 23.8 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.77 분; (M+H+) 479.4.
실시예 291
퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(4-( 메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로, 3-히드록시벤조산을 4-히드록시벤조산으로 그리고 모르폴린을 메틸아민 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-메틸-2-(4-(4-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02-6.99 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.19-2.70 (m, 9H), 1.97-1.38 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.6, 160.2, 154.6, 154.4, 142.8, 129.1, 128.8, 126.4, 119.3, 117.8, 71.0, 55.5, 54.9, 47.2, 46.3, 30.9, 29.6, 26.8, 25.3, 24.4, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.75 분; (M+H+) 438.3.
실시예 292
1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4-(4-( 메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4-(4-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 291에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 4H), 6.17 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.11-2.73 (m, 9H), 2.10-1.521(m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.6, 160.2, 154.5, 143.0, 129.1, 128.7, 126.4, 119.3, 117.8, 78.2, 54.8, 51.7, 48.2, 45.0, 33.6, 30.6, 29.7, 26.8, 24.8, 22.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.19 분; (M+1) 452.2.
실시예 293
N - 메틸 -4-(4-(2-(3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레이도 )프로판-2-일) 페녹시 ) 벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4-(4-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 291에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.15 (br s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.03-3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.79-2.52 (m, 6H), 1.86-1.64 (m, 8H), 1.49-1.22 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 159.9, 156.8, 155.3, 142.1, 129.4, 128.8, 127.2, 119.7, 118.0, 63.6, 54.5, 52.2, 46.5, 46.3, 30.8, 30.7, 30.3, 26.9, 24.9, 23.0, 22.3 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.18 분; (M+1) 451.2.
실시예 294
N - 메틸 -4-(4-(2-(3-(4- 메틸 -1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일) 우레이도 )프로판-2-일)페녹시)벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4-(4-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 291에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07-7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03-7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.17 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.03-3.02 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 10H), 1.42-1.19 (m, 5H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 159.8, 156.8, 155.5, 142.0, 129.5, 128.8, 127.2, 119.7, 118.1, 58.7, 54.4, 52.8, 48.2, 45.4, 39.5, 36.5, 31.3, 29.8, 26.9, 26.0, 24.3, 23.8 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.19 분; (M+1) 465.2.
실시예 295
2-(3-(3-( 메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
모르폴린을 메틸아민 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-메틸-2-(3-(3-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 중간체와 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.60-7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.98-6.83 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 2.98-2.37 (m, 9H), 1.76-1.24 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.9, 157.8, 156.2, 154.6, 149.1, 136.6, 129.9, 121.8, 121.2, 120.6, 117.7, 116.4, 115.7, 115.5, 71.0, 55.3, 47.2, 46.4, 29.7, 26.8, 25.3, 24.4, 19.4 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.20 분; (M+H+) 438.2.
실시예 296
N - 메틸 -3-(3-(2-(3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레이도 )프로판-2-일) 페녹시 ) 벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(3-(3-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 295에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.90-6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 2.95-2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.69-2.32 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.8, 157.2, 156.9, 156.9, 149.4, 136.7, 130.2, 130.0, 122.4, 121.8, 120.9, 117.4, 116.6, 116.2, 63.7, 54.8, 52.0, 46.7, 46.1, 30.8, 30.3, 29.8, 26.9, 24.7, 22.9, 22.2 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.79 분; (M+H+) 451.3.
실시예 297
N - 메틸 -3-(3-(2-(3-(4- 메틸 -1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일) 우레이도 )프로판-2-일)페녹시)벤즈아미드
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(3-(3-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 295에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.90-6.88 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.91-2.81 (m, 7H), 2.48-2.18 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 9H), 1.37-1.22 (m, 7H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.7, 157.2, 156.9, 156.6, 149.3, 136.5, 130.3, 130.2, 122.9, 122.0, 120.5, 117.0, 117.0, 115.7, 58.4, 54.8, 52.8, 49.0, 44.7, 39.3, 36.4, 32.1, 28.7, 27.0, 26.4, 24.5, 23.8 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.74 분; (M+H+) 465.4.
실시예 298
1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(3-(3-( 메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(3-(3-(메틸카르바모일)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 295에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.19-6.78 (m, 6H), 5.10 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.04-2.70 (m, 9H), 1.96-1.43 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.7, 158.0, 156.0, 154.3, 149.1, 136.4, 129.9, 121.7, 121.1, 120.7, 117.8, 116.8, 115.2, 78.2, 55.2, 51.5, 47.9, 44.9, 33.4, 30.4, 29.8, 29.7, 26.8, 24.6, 21.9 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.77 분; (M+H+) 452.3.
실시예 299
1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4-(4-(피페리딘-1- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 ) 프로판-2-일카바메이트
에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로, 3-히드록시벤조산을 4-히드록시벤조산으로, 그리고 모르폴린을 피페리딘으로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-메틸-2-(4-(4-(피페리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 중간체 3을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.70-3.41 (m, 4H), 3.09-2.72 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.04-1.55 (m, 18H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 158.4, 154.9, 154.2, 142.7, 131.0, 128.8, 126.4, 119.0, 118.1, 78.4, 54.8, 51.7, 49.0, 48.1, 45.0, 43.3, 33.6, 30.6, 29.6, 26.3, 25.9, 24.8, 24.6, 22.1 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.49 분; (M+H+) 506.3.
실시예 300
1-(4- 메틸 -1- 아자 - 비시클로[3.2.2]노난 -4-일)-3-(2-(4-(4-(피페리딘-1- 카보닐 ) 페녹시 )페닐)프로판-2-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-메틸-2-(4-(4-(피페리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)프로피온산(실시예 299에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.02-6.99 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.69-3.39 (m, 4H), 2.93-2.43 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 1.70-1.35 (m, 21H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 158.2, 156.9, 155.6, 142.2, 131.2, 128.8, 127.0, 119.3, 118.3, 58.6, 54.4, 52.8, 48.9, 48.2, 45.4, 43.0, 39.4, 36.5, 31.0, 30.0, 26.2, 26.0, 24.5, 24.3, 23.8 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.34 분; (M+H+) 519.3.
실시예 301
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로, 3-히드록시벤조산을 4-히드록시벤조산으로 그리고 모르폴린을 4,4-디플루오로피페리딘으로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 중간체 3을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 4H), 7.02-6.91 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.22-2.75 (m, 6H), 2.17-1.47 (m, 17H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 159.1, 154.6, 153.9, 142.8, 129.5, 129.0, 126.4, 121.5 (t, J = 241 Hz), 119.2, 118.1, 78.0, 54.9, 51.2, 47.7, 45.1, 34.4, 33.0, 29.5, 23.7, 20.9 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.92 분; (M+H+) 542.4.
실시예 302
1-(2-(4-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일)-3-(4- 메틸 -1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 301에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 2.95-2.52 (m, 6H), 2.20-1.97 (m, 5H), 1.74-1.23 (m, 15H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 158.9, 156.9, 155.2, 142.6, 129.7, 129.0, 127.1, 121.4 (t, J = 241 Hz), 119.5, 118.3, 58.5, 54.4, 52.8, 48.3, 45.2, 39.1, 36.4, 34.2, 31.0, 30.0, 26.1, 24.1, 23.6 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.84 분; (M+H+) 555.4.
실시예 303
1-(2-(4-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일)-3-(4- 메틸 -1-아자-비시클로[3.2.2]노난-4-일)유레아
에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로, 3-히드록시벤조산을 4-히드록시벤조산으로 그리고 모르폴린을 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드로 교체하고, 실시예 276에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(4-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 중간체 5를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06-7.01 (m, 4H), 4.56 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.08-2.76 (m, 5H), 2.31 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 11H), 1.44-1.27 (m, 6H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 187.9, 170.2, 160.4, 156.7, 154.9, 130.1, 127.2, 126.6, 119.9, 117.9, 115.3, 71.6, 58.4, 54.4, 52.9, 48.6, 45.0, 36.2, 31.1, 30.0, 26.1, 23.0 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.30 분; (M+H+) 527.3.
실시예 304
퀴누클리딘-3-일 2-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)프로판-2-일카바메이트
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중에서 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민(1.00 g, 4.67 mmol)을 교반한 용액에 디-tert --부틸 디카보네이트(6.10 g, 27.9 mmol)와 트리에틸아민(1.3 mL, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 밤새 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 고형물인 tert-부틸 (2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)카바메이트(1.25 g, 85%)를 수득하였다. 테트라히드로퓨란(320 mL) 중에서 이 화합물(1.80 g, 5.75 mmol)을 교반하고 냉각시킨(-78℃) 용액에 헥산(5.4 mL, 8.6 mmol) 중에 n-부틸리튬 1.6 M 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 1.5시간 동안 반응시켜서 천천히 이산화 탄소 기체 거품이 일어났다. 그 다음 혼합액을 -10℃로 가온하고, 물을 첨가하며 ??칭하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 수성 상을 1 N 염산을 첨가하여 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물은 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 4-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)벤조산(1.20 g, 75%)을 수득하였다. 테트라히드로퓨란(20 mL) 중에서 이 중간체(1.20 g, 4.30 mmol)를 교반한 용액에 카보닐 디이미다졸(1.05 g, 6.44 mmol)을 첨가하고, 1시간 후에 1-페닐피페라진(1.05 g, 6.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 더 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 시트르산 용액, 물, 수성 소듐 카보네이트 용액 순서로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 tert-부틸 (2-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)프로판-2-일)카바메이트(1.23 g, 68%)를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(8 mL) 중에서 이 화합물(1.20 g, 2.84 mmol)을 교반한 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 농축하였고 수성 4 N 소듐 히드록시드 용액과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 층과 추가 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고, 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 (4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메타논(0.850 g, 93%)을 수득하였다. 물(3 mL)과 진한 염산(0.3 mL) 중에서 이 중간체(0.200 g, 0.618 mmol)를 교반한 현탁액에 톨루엔(3 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 냉각시키고(0℃), 톨루엔(3 mL) 중의 트리포스젠(0.275 g, 0.928 mmol)과 포화된 수성 소듐 비카보네이트(5 mL)를 1시간에 걸쳐 동시에 처리하였다. 첨가한 후, 반응물을 30분 더 교반한 후에 상부 톨루엔 층을 제거하고 건조(Na2SO4)하였다. 동시에, 테트라히드로퓨란(2 mL) 중에서 퀴누클리딘-3-올(0.200 g, 0.573 mmol)을 교반한 용액을 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 0.046 g, 1.15 mmol)로 처리하였다. 이 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 툴루엔 중의 조 이소시아네이트 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)을 첨가하여 ??칭시키고, 4:1 (v/v) 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 역상 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래프에 의해 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물(0.110 g, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.42 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 3.94-3.64 (m, 4H), 3.20-2.71 (m, 9H), 2.32-1.86 (m, 3H), 1.68-1.42 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.5, 150.9, 148.9, 133.8, 129.2, 127.3, 125.0, 120.6, 116.7, 71.1, 55.6, 55.2, 49.7, 47.3, 46.4, 42.2, 29.6, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.25 분; (M+1) 477.2.
실시예 305
N -(2-(4-(4-( 메틸카르바모일 ) 페녹시 ) 페닐 )프로판-2-일)-1,4- 디아자 -비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
퀴누클리딘-3-올을 중간체 3으로 교체하고, 실시예 304에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.94-3.65 (m, 4H), 3.25-2.76 (m, 10H), 2.07-1.55 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 154.1, 150.9, 149.0, 133.7, 129.3, 127.3, 125.0, 120.6, 116.7, 78.4, 55.1, 51.7, 50.0, 48.2, 45.0, 42.2, 33.6, 30.6, 29.7, 29.5, 24.8, 22.1 ppm. 순도: >98% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.25 분; (M+H+) 491.2.
실시예 306
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(4-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐 )프로판-2-일)유레아
퀴누클리딘-3-올을 중간체 2로 교체하고, 실시예 304에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.94-3.63 (m, 4H), 3.27-3.13 (m, 4H), 2.77-2.69 (m, 6H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.69-1.30 (m, 10H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 156.6, 150.8, 149.4, 133.9, 129.3, 127.4, 125.6, 120.7, 116.8, 62.9, 54.7, 49.7, 47.7, 46.7, 46.6, 42.2, 30.5, 28.1, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.16 분; (M+H+) 504.3.
실시예 307
퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(6-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중에서 5-브로모피리딘-2-올(3.00 g, 17.2 mmol)을 교반한 용액에 1-클로로-2-메톡시에탄(2.45 g, 26.0 mmol)과 포타슘 카보네이트(4.80 g, 34.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 밤새 90℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고 물로 희석하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 고형물인 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(1.70 g, 43%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 화합물과 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜, 에틸 2-(4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다. 1:1 (v/v) 물/메탄올(10 mL) 중에서 이 중간체(0.800 g, 2.43 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.300 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 88℃에서 가열한 후, 반응물을 농축하고 물에서 취하였다. 용액을 1 N 염산을 사용하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 노란색 고형물인 2-(4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로피온산(0.600 g, 78%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제없이 사용하였고, 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 노란색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (dd, J = 9.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66-6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.17-2.62 (m, 6H), 2.18-1.40 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 154.4, 146.0, 139.4, 136.3, 134.9, 125.8, 125.5, 120.5, 119.2, 71.0, 70.4, 59.0, 55.6, 55.0, 50.0, 47.4, 46.4, 30.9, 29.6, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.66 분; (M+H+) 440.3.
실시예 308
퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중에서 6-클로로피리딘-3-올(3.00 g, 23.0 mmol)을 교반한 용액에 1-클로로-2-메톡시에탄(3.30 g, 34.5 mmol), 포타슘 카보네이트(6.40 g, 46.0 mmol) 및 포타슘 아이오다이드(0.200 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고 물로 희석하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일인 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)피리딘(3.80 g, 88%)을 수득하였다. 이 화합물(0.570 g, 3.00 mmol), 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.10 g, 3.60 mmol), 포타슘 카보네이트(1.20 g, 8.68 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.110 g, 0.150 mmol) 및 5:1 (v/v) 1,4-디옥산/물(3 mL)을 마이크로파 반응조에 적재하였다. 반응물을 2시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하고 가열(130℃)하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고형물인 에틸 2-(4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(0.520 g, 52%)를 수득하였다. 물(3 mL), 메탄올(4 mL)과 테트라히드로퓨란(4 mL)의 혼합액 중에서 이 중간체(0.520 g, 1.58 mmol)를 교반한 용액에 고형 소듐 히드록시드(0.253 g, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였고 물에서 취하였다. 용액을 1 N 염산을 사용하여 산성(약 pH 6)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(0.500 g, 100%)을 수득하였다. 이 화합물을 정제없이 사용하였고, 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 노란색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41-7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09-1.97 (m, 7H), 1.90-0.99 (m, 10H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.5, 154.0, 150.0, 147.1, 137.5, 137.4, 126.4, 125.1, 122.1, 120.6, 70.9, 67.8, 59.3, 55.6, 55.1, 47.4, 46.4, 29.7, 29.5, 29.2, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.09 분; (M+H+) 440.2.
실시예 309
퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트로 교체하고, 실시예 304에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 2-(3-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산을 제조하였다. 일반 과정 I에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.31-7.29 (dd, J = 9.0 Hz & 3.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.21 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.17-2.45 (m, 6H), 2.03-0.99 (m, 11H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.1, 150.4, 148.3, 147.5, 139.2, 137.5, 128.7, 124.8, 123.0, 122.2, 121.0, 70.9, 67.8, 59.3, 55.6, 55.4, 47.4, 46.4, 46.3, 29.5, 29.3, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.89 분; (M+H+) 440.3.
실시예 310
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(4-(5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일) 페닐 )프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 308에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07-2.71 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.03-1.52 (m, 12H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.3, 154.0, 150.1, 147.2, 137.5, 137.4, 126.3, 125.2, 122.2, 120.6, 78.2, 70.9, 67.8, 59.3, 55.0, 51.7, 48.2, 45.1, 33.6, 30.6, 29.4, 24.8, 22.2 ppm. 순도: >99% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.10 분; (M+H+) 454.2.
실시예 311
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(3-(5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일) 페닐 )프로판-2-일카바메이트
일반 과정 I와 반응 투입물인 2-(3-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 309에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.22 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.10-2.62 (m, 6H), 2.16-1.53 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.3, 154.1, 150.4, 147.6, 146.5, 139.1, 137.5, 128.7, 124.774, 123.056, 122.156, 120.914, 77.938, 70.896, 67.819, 59.309, 55.355, 51.605, 50.7, 48.1, 45.1, 33.5, 30.4, 29.4, 24.6, 22.0 ppm. 순도: >96% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 0.94 분; (M+H+) 454.3.
실시예 312
퀴누클리딘 -3-일 (2-(3-(6-(3- 메톡시프로폭시 ) 피리다진 -3-일) 페닐 )프로판-2-일) 카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(300 mL) 중에서 3-메톡시-1-프로판올(5.0 mL, 52 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 3.14 g, 78.4 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 3,6-디클로로피리다진(7.79 g, 52.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 클로로포름과 물로 분배하였다. 유기 층을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 옅은 노란색 오일인 3-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)피리다진(8.05 g, 76%)을 수득하였다. 4:1 (v/v) N,N-디메틸포름아미드/물(75 mL) 중에서 이 화합물(1.77 g, 5.58 mmol), 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.77 g, 5.58 mmol)와 포타슘 카보네이트(4.90 g, 35.5 mmol)를 교반한 현탁액을 몇 분 동안 질소 거품을 혼합액에 통과시켜 탈산소화시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.089 g, 0.127 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이 때, 반응물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 에틸 2-(3-(6-(3-메톡시프로폭시)피리다진-3-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.58 g, 87%)를 수득하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(30 mL) 중에서 이 화합물(1.58 g, 4.41 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.925 g, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후에, 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(22 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 무색 고형물인 2-(3-(6-(3-메톡시프로폭시)피리다진-3-일)페닐)-2-메틸프로피온산(1.41 g, 97%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 옅은 황갈색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20-7.99 (m, 2H), 7.91-7.76 (m, 1H), 7.67-7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47-4.34 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11-2.15 (m, 6H), 2.13-1.10 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 154.8, 154.6, 149.0, 135.6, 128.6, 127.8, 125.8, 124.0, 122.8, 117.6, 70.0, 68.5, 64.1, 57.9, 55.3, 54.5, 46.9, 45.9, 29.4, 28.6, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 97.8%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.76 분; (M+H+) 455.3.
실시예 313
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(3-(6-(3- 메톡시프로폭시 ) 피리다진 -3-일) 페닐 )프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3-(6-(3-메톡시프로폭시)피리다진-3-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 312에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.98-7.74 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 3H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.01-2.36 (m, 6H), 2.04 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.28 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 154.8, 154.3, 149.0, 135.6, 128.5, 127.7, 125.8, 124.0, 122.8, 117.6, 77.1, 68.5, 64.1, 57.9, 54.4, 51.4, 47.7, 44.6, 33.4, 30.6, 29.6, 28.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: >99.9%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.76 분; (M+H+) 469.4.
실시예 314
N -(2-(3-(6-(3- 메톡시프로폭시 ) 피리다진 -3-일) 페닐 )프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3-(6-(3-메톡시프로폭시)피리다진-3-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 312에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.96-2.67 (m, 6H), 2.04 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 155.4, 155.0, 150.4, 135.3, 128.3, 127.7, 125.9, 123.5, 122.8, 117.6, 68.5, 64.1, 57.9, 57.5, 54.8, 46.6, 45.9, 41.5, 30.2, 28.6, 27.0 ppm. 순도: >99.9%, 99.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.70 분; (M+H+) 454.4.
실시예 315
퀴누클리딘 -3-일 (2-(3-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-일) 페닐 )프로판-2-일) 카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(200 mL) 중에서 3-메톡시-1-프로판올(3.2 mL, 34 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 2.02 g, 50.6 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 2,5-디클로로피라진(5.03 g, 33.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 2-클로로-5-(3-메톡시프로폭시)피라진(4.47 g, 65%)을 수득하였다. 4:1 (v/v) N,N-디메틸포름아미드/물(75 mL) 중에서 이 화합물(1.00 g, 4.94 mmol), 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.73 g, 5.43 mmol)와 포타슘 카보네이트(4.78 g, 34.6 mmol)를 교반한 현탁액을 몇 분 동안 질소 거품을 혼합액에 통과시켜 탈산소화시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.087 g, 0.124 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 6시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 이 때, 반응물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 에틸 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.37 g, 77%)를 수득하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(25 mL) 중에서 이 화합물(1.37 g, 3.81 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.800 g, 19.1 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후, 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(19 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 무색 고형물인 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(1.20 g, 95%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.49-7.32 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 3H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.06-2.23 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.19 (m, 10H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.9, 154.6, 149.1, 144.4, 137.5, 135.5, 134.2, 128.5, 125.2, 123.3, 122.3, 70.1, 68.5, 63.5, 57.9, 55.4, 54.5, 46.9, 45.9, 29.5, 28.6, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: >99.9%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.84 분; (M+H+) 455.4.
실시예 316
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(3-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-일) 페닐 )프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 315에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 4.64-4.53 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.33 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95-1.26 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ158.8, 154.2, 149.0, 144.5, 137.5, 135.5, 134.2, 128.5, 125.2, 123.3, 122.4, 77.1, 68.5, 63.5, 57.9, 54.4, 51.4, 47.9, 44.7, 33.5, 30.6, 29.7, 29.5, 28.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 469.4.
실시예 317
N -(2-(3-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-일) 페닐 )프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 315에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.04-2.66 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.8, 155.4, 150.4, 144.7, 137.4, 135.3, 134.1, 128.3, 125.2, 122.9, 122.4, 68.5, 63.5, 57.9, 57.6, 54.8, 46.7, 45.9, 41.5, 30.2, 28.6, 27.0 ppm. 순도: 95.4%, 97.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.78 분; (M+H+) 454.4.
실시예 318
퀴누클리딘-3-일 (2-(3-(6-에톡시피리다진-3-일)페닐)프로판-2-일)카바메이트
3-메톡시-1-프로판올을 에탄올로 교체하고, 실시예 312에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17-8.02 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.65-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.12-2.18 (m, 6H), 2.05-1.10 (m, 14H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 154.7, 154.6, 149.0, 135.6, 128.6, 127.7, 125.8, 124.0, 122.7, 117.6, 70.1, 62.7, 55.3, 54.5, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2, 14.4 ppm. 순도: >99.9%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.78 분; (M+H+) 411.3.
실시예 319
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(3-(6- 에톡시피리다진 -3-일) 페닐 )프로판-2-일)카바메이트
3-메톡시-1-프로판올을 에탄올로 그리고 퀴누클리딘-3-올을 중간체 3으로 교체하고, 실시예 312에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.60-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01-2.34 (m, 6H), 1.98-1.21 (m, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 154.7, 154.2, 149.1, 135.6, 128.5, 127.7, 125.8, 123.9, 122.8, 117.5, 77.1, 62.7, 54.4, 51.4, 47.6, 44.7, 33.4, 30.6, 29.6, 24.7, 22.1, 14.4 ppm. 순도: >99.9%, 99.4% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 425.3.
실시예 320
퀴누클리딘 -3-일 (2-(4-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-일) 페닐 )프로판-2-일) 카바메이트
에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트로 교체하고, 실시예 315에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.55-4.30 (m, 3H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08-2.24 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.19 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.8, 154.5, 148.9, 144.2, 137.3, 134.2, 133.7, 125.5, 125.2, 70.0, 68.5, 63.4, 57.9, 55.4, 54.3, 46.9, 45.9, 29.3, 28.6, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 455.4.
실시예 321
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(4-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-일) 페닐 )프로판-2-일)카바메이트
에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트로 그리고 퀴누클리딘-3-올을 중간체 3으로 교체하고, 실시예 315에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.01-2.41 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.30 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.8, 154.2, 148.9, 144.2, 137.3, 134.2, 133.6, 125.4, 125.3, 77.1, 68.5, 63.4, 57.9, 54.2, 51.4, 47.7, 44.6, 33.4, 30.6, 29.5, 28.6, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 98.8%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 469.4.
실시예 322
N -(2-(4-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-일) 페닐 )프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 에틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트로 그리고 퀴누클리딘-3-올을 중간체 6으로 교체하고, 실시예 315에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.70 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.7, 155.4, 150.3, 144.4, 137.2, 134.2, 133.1, 125.3, 125.2, 68.5, 63.4, 57.9, 57.5, 54.6, 46.6, 46.0, 41.5, 30.1, 28.6, 27.0 ppm. 순도: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.80 분; (M+H+) 454.4.
실시예 323
퀴누클리딘 -3-일 (2-(3-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피리미딘-2-일) 페닐 )프로판-2-일) 카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중에서 2-클로로피리미딘-5-올(5.04 g, 38.6 mmol)을 교반한 용액에 1-브로모-3-메톡시프로판(10.8 mL, 96.5 mmol) 및 포타슘 카보네이트(12.26 g, 88.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 60℃에서 가열하고, 농축하고, 에틸 아세테이트와 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 분배하였다. 유기 층을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 2-클로로-5-(3-메톡시프로폭시)피리미딘(4.90 g, 63%)을 수득하였다. 일반 과정 F에 따라 이 화합물과 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 반응시켜, 에틸 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(36 mL) 중에서 이 중간체(1.93 g, 5.38 mmol)를 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.13 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후에, 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(27 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 무색 고형물인 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(1.49 g, 84%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (br s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.23 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93-1.21 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.4, 154.6, 151.4, 148.7, 144.0, 136.7, 128.3, 126.3, 124.7, 123.5, 70.0, 68.2, 65.8, 58.0, 55.4, 54.4, 47.0, 45.9, 29.5, 28.8, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 96.8%, 97.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 455.4.
실시예 324
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(3-(5-(3- 메톡시프로폭시 )피리미딘-2-일) 페닐 )프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(3-(5-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로피온산(실시예 323에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 2H), 8.34 (br s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99-2.32 (m, 6H), 2.01 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-1.29 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.5, 154.2, 151.4, 148.7, 144.0, 136.7, 128.2, 126.3, 124.6, 123.6, 77.1, 68.2, 65.8, 58.0, 54.3, 51.5, 47.7, 44.6, 33.4, 30.6, 29.7, 29.4, 28.8, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 96.8%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.80 분; (M+H+) 469.4.
실시예 325
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(4-(4-(2- 메톡시에틸 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일) 유레아
디이소프로필아민(10 mL) 중에서 1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠(2.09 g, 9.73 mmol)을 교반한 용액에 구리(I) 아이오다이드(0.185 g, 0.973 mmol)와 tert-부틸 (2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트(2.14 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 몇 분 동안 혼합액을 통과한 질소는 거품이 일어났고, 그 후 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.342 g, 0.487 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고 에틸 아세테이트와 물로 희석시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물의 유기 층을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 오일인 tert-부틸 (4-(4-(2-메톡시에틸)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트(2.22 g, 72%)를 수득하였다. 1,4-디옥산(20 mL) 중에서 이 화합물(2.22 g, 6.99 mmol)을 교반한 용액에 1,4-디옥산(20 mL) 중의 히드로겐 클로라이드의 4 M 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하였고, 1 N 염산과 디에틸 에테르로 분배하였다. 진한 암모늄 히드록시드를 첨가하여 수성 층을 염기성(약 pH 10)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 노란색 오일인 4-(4-(2-메톡시에틸)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-아민(1.07 g, 70%)을 수득하였다. 일반 과정 J를 통해 이 화합물과 중간체 2를 반응시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28-7.16 (m, 4H), 5.99 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77-2.50 (m, 6H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 139.3, 131.0, 129.0, 120.5, 94.8, 79.3, 72.4, 62.7, 57.8, 53.4, 46.6, 46.4, 46.3, 35.1, 29.8, 29.8, 27.8, 27.7, 22.5, 22.2, 8.0 ppm. 순도: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 398.5.
실시예 326
1-(4-(4-(2- 메톡시에틸 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일)유레아
일반 과정 J와 반응 투입물인 4-(4-(2-메톡시에틸)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-아민(실시예 325에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 17을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27-7.16 (m, 4H), 5.95 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.50 (m, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.43-1.09 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 139.3, 131.0, 128.9, 120.5, 94.8, 79.3, 72.4, 63.1, 57.8, 53.3, 46.6, 46.4, 46.3, 37.9, 35.1, 29.8, 29.7, 28.2, 22.6, 22.3, 16.7, 14.6 ppm. 순도: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.91 분; (M+H+) 412.6.
실시예 327
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일) 유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-(메톡시메틸)벤젠으로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49-7.15 (m, 4H), 5.99 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.84-2.55 (m, 6H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 7H), 1.45-1.19 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 138.3, 131.0, 127.5, 121.9, 95.2, 79.2, 73.1, 62.8, 57.6, 53.4, 46.6, 46.4, 46.3, 29.8, 29.7, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 8.0 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 384.5.
실시예 328
1-(4-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일) 유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-(메톡시메틸)벤젠으로 그리고 중간체 2를 중간체 17로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.19 (m, 4H), 5.96 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.80-2.52 (m, 6H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.64-1.44 (m, 7H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 138.3, 131.0, 127.5, 121.9, 95.2, 79.2, 73.1, 63.1, 57.5, 53.3, 46.6, 46.4, 46.3, 37.9, 29.8, 29.7, 28.2, 22.6, 22.3, 16.7, 14.6 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 398.5.
실시예 329
퀴누클리딘-3-일 (4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-(2-메톡시에톡시)벤젠으로 그리고 중간체 2를 퀴누클리딘-3-올로 교체하여, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63-4.51 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.77-2.41 (m, 5H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.64-1.40 (m, 8H), 1.36-1.24 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.2, 148.8, 132.7, 129.9, 114.7, 114.6, 92.7, 79.4, 70.2, 67.0, 58.1, 55.5, 46.9, 46.8, 46.0, 29.4, 25.3, 24.2, 19.3 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.76 분; (M+H+) 387.5.
실시예 330
1-(4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일)유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-(2-메톡시에톡시)벤젠으로 그리고 중간체 2를 중간체 17로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.19-3.97 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83-2.50 (m, 6H), 1.99-1.45 (m, 11H), 1.45-1.07 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.2, 156.8, 132.6, 114.9, 114.6, 93.7, 79.2, 70.3, 67.0, 63.0, 58.1, 53.3, 46.6, 46.4, 46.3, 37.8, 29.9, 29.8, 28.2, 22.6, 22.2, 16.7, 14.6 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 478.6.
실시예 331
퀴누클리딘-3-일 (4-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)벤젠으로 그리고 중간체 2를 퀴누클리딘-3-올로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.95-6.76 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.1-2.99 (m, 1H), 2.76-2.43 (m, 5H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 158.3, 158.3, 132.7, 132.6, 114.6, 114.6, 92.7, 79.4, 68.4, 64.7, 57.9, 55.5, 46.9, 46.8, 45.9, 29.5, 28.8, 25.3, 24.2, 19.3 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 401.5.
실시예 332
1-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)-3-(2- 메틸 -4-(4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)페닐)부트-3-인-2-일)유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 3-(((4-브로모벤질)옥시)메틸)피리딘(실시예 215에 기술된 바와 같이 제조)으로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72-8.36 (m, 2H), 7.89-7.65 (m, 1H), 7.59-7.07 (m, 5H), 6.08 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.56 (br s, 4H), 2.94-2.37 (m, 6H), 2.15-1.12 (m, 13H), 0.74 (br s, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 148.9, 148.8, 138.1, 135.4, 133.7, 131.1, 127.6, 123.5, 122.0, 95.3, 79.2, 71.2, 69.1, 62.1, 53.4, 46.6, 46.2, 46.0, 29.8, 29.7, 27.7, 27.5, 22.0, 21.7, 7.9 ppm. 순도: 99.9%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.61 분; ((M+2H+)/2) 231.4.
실시예 333
1-(2- 메틸 -4-(4-((피리딘-3- 일메톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 부트 -3-인-2-일)-3-(3- 프로필퀴누클리딘 -3-일)유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 3-(((4-브로모벤질)옥시)메틸)피리딘(실시예 215에 기술된 바와 같이 제조)으로 그리고 중간체 2를 중간체 17로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79-8.38 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.10 (m, 5H), 6.04 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 4.56 (br s, 4H), 2.94-2.47 (m, 6H), 2.06-1.00 (m, 15H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.9, 148.9, 148.8, 138.1, 135.4, 133.6, 131.1, 127.5, 123.5, 122.0, 95.3, 79.2, 71.2, 69.1, 62.7, 53.2, 46.6, 46.3, 46.2, 37.8, 29.8, 29.7, 28.1, 22.3, 22.0, 16.6, 14.5 ppm. 순도: 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.67 분; (M+H+) 475.5.
실시예 334
퀴누클리딘-3-일 (4-(4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)페닐)-
2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)벤젠(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조)으로 그리고 중간체 2를 퀴누클리딘-3-올로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 8H), 1.43-1.27 (m, 3H), 0.81 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.5, 138.0, 132.0, 128.0, 128.0, 98.1, 78.4, 70.3, 55.3, 51.3, 46.8, 46.8, 45.9, 35.4, 29.8, 29.1, 28.6, 25.2, 24.0, 19.1 ppm. 순도: 90.0%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.95 분; (M+1) 461.
실시예 335
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (4-(4-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 ) 페닐 )-2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)벤젠(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조)으로 그리고 중간체 2를 중간체 3으로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.01-1.50 (m, 12H), 1.47-1.33 (m, 3H), 0.81 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.2, 138.0, 132.0, 128.0, 128.0, 98.2, 78.4, 77.6, 51.4, 51.3, 47.7, 46.7, 44.6, 35.5, 33.4, 30.6, 29.8, 29.2, 28.6, 24.6, 22.1 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.96 분; (M+1) 475.
실시예 336
1-(4-(4-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(4- 메틸 -1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일)유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)벤젠(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조)으로 그리고 중간체 2를 중간체 5로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 6H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.62-1.42 (m, 8H), 1.42-1.25 (m, 6H), 0.81 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 137.8, 131.9, 128.3, 128.0, 99.5, 78.1, 57.3, 52.7, 51.3, 48.0, 46.4, 44.9, 38.9, 36.2, 35.4, 29.8, 29.7, 29.5, 28.6, 26.1, 24.1, 23.7 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.94 분; (M+1) 488.
실시예 337
1-(4-(4-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)벤젠(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조)으로 그리고 중간체 2를 중간체 1로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.81-1.51 (m, 8H), 1.45-1.33 (m, 7H), 0.81 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 137.9, 131.9, 128.3, 128.0, 99.4, 78.1, 63.4, 51.3, 50.9, 46.5, 46.2, 46.0, 35.4, 30.4, 29.6, 29.5, 28.6, 25.0, 22.9, 22.2 ppm. 순도: 97.8%, 99.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.93 분; (M+1) 474.
실시예 338
1-(4-(4-((3,3- 디메틸부틸 ) 설포닐 ) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(3- 에틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 1-브로모-4-((3,3-디메틸부틸)설포닐)벤젠(실시예 245에 기술된 바와 같이 제조)으로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.76-2.53 (m, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 7H), 1.42-1.20 (m, 4H), 0.81 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 137.9, 131.9, 128.2, 128.0, 99.4, 78.1, 62.8, 53.5, 51.3, 46.5, 46.4, 46.3, 35.4, 29.8, 29.6, 29.5, 28.6, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. 순도: 97.5%, 98.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.96 분; (M+1) 488.
실시예 339
1-(4-(4-(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일) 페닐 )-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일)유레아
테트라히드로퓨란(100 mL) 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드(1.81 g, 47.7 mmol)를 교반하고 냉각시킨(0℃) 현탁액에 테트라히드로퓨란(40 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트(11.25 g, 41.47 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 차갑게 교반한 후에, 에틸 아세테이트(약 15 mL)를 천천히 첨가하며 ??칭하였다. 추가 30분 후에, 반응물을 1 N 염산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 1 N 염산과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올(9.50 g, 100%)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(17 mL) 중에서 조 알코올(1.92 g, 8.38 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 0.402 g, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 요오드메탄(0.70 mL, 10.9 mmol)을 실린지를 통해 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 수성 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일인 1-브로모-4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)벤젠(1.26 g, 62%)을 수득하였다. 1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 이 중간체로 그리고 중간체 2를 중간체 1로 교체하고, 실시예 325에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.82-2.57 (m, 6H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.47-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.7, 147.6, 130.7, 126.2, 120.2, 94.7, 81.6, 79.3, 63.2, 58.6, 50.8, 46.6, 46.1, 45.9, 38.8, 30.4, 29.8, 29.8, 25.8, 25.0, 22.7, 22.1 ppm. 순도: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.94 분; (M+H+) 412.5.
실시예 340
퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)티아졸-4-일)-
프로판-2-일)카바메이트
에탄올(75 mL) 중에서 4-메톡시티오벤즈아미드(9.99 g, 59.7 mmol)를 교반한 현탁액에 에틸 4-클로로아세토아세테이트(8.1 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 4시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각하고 추가의 에틸 4-클로로아세토아세테이트(0.81 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고 환류시키기 위해 돌려보냈다. 4시간 더 가열한 후에, 반응물을 농축하고 에틸 아세테이트와 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 분배하였다. 유기 층과 추가 에틸 아세테이트 용액과 조합하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 옅은 호박색 오일인 에틸 2-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-4-일)아세테이트(14.51 g, 87%)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(125 mL) 중에서 이 화합물(14.48 g, 52.2 mmol)을 교반한 용액에 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 6.27 g, 157 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 결과적으로 생성된 붉은색 현탁액을 냉각시키고(0 ℃), 요오드메탄 (9.80 mL, 157 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉욕조를 제거하였고, 반응물을 4시간 교반한 후, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 물로 두번 더 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 옅은 호박색 오일인 에틸 2-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(14.12 g, 89%)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(250 mL) 중에서 이 중간체(14.12 g, 46.24 mmol)를 교반한 용액에 보론 트리브로마이드 (11.0 mL, 116 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 메탄올(약 20 mL)을 천천히 첨가하면서 반응물을 ??칭한 후, 농축하였다. 잔류물을 메탄올(250 mL)과 진한 황산(7.0 mL)에서 취하였다. 교반된 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하고 농축하고 에틸 아세테이트와 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 분배하였다. 유기 층과, 수성 층의 제2 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 메틸 2-(2-(4-히드록시페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(12.56 g, 98%)를 수득하였다. 아세톤(30 mL) 중에서 1-브로모-3-메톡시프로판(1.66 g, 10.8 mmol)을 교반한 용액에 페놀 중간체(2.00 g, 7.21 mmol)와 포타슘 카보네이트(1.25 g, 9.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밤새 환류하에 가열하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 희미한 호박색 검인 메틸 2-(2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(2.47 g, 98%)을 수득하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(45 mL) 중에서 이 화합물(2.45 g, 7.01 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.47 g, 35.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축하고 물과 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(40 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산(2.19 g, 93%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 부드럽고 희미한 호박색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.03 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.8, 162.4, 160.0, 154.6, 127.5, 126.1, 114.9, 112.1, 70.1, 68.4, 64.8, 57.9, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.9, 28.3, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.87 분; (M+H+) 460.
실시예 341
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(2-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 340에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.51 (m, 6H), 2.03-1.30 (m, 15H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.7, 163.0, 160.0, 154.3, 127.5, 126.2, 114.9, 112.1, 77.1, 68.4, 64.8, 57.9, 53.4, 51.4, 47.7, 44.7, 33.4, 30.6, 28.9, 28.3, 24.7, 22.1 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.88 분; (M+H+) 474.
실시예 342
N -(2-(2-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 340에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.4, 164.2, 160.0, 155.6, 127.4, 126.2, 114.9, 111.6, 68.4, 64.8, 57.9, 57.5, 54.0, 46.9, 45.9, 41.3, 28.9, 28.8, 26.9 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.82 분; (M+H+) 459.
실시예 343
퀴누클리딘 -3-일 (2-(2-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일) 카바메이트
아세톤 중에서 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.88 g, 13.5 mmol)를 교반한 용액에 메틸 2-(2-(4-히드록시페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(실시예 185에 기술된 바와 같이 제조; 2.00 g, 7.21 mmol)와 포타슘 카보네이트(1.56 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류하에 가열한 후, 혼합액을 추가 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.88 g, 13.5 mmol)와 포타슘 카보네이트(1.56 g, 11.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 2일차 밤 동안 환류하에 가열하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물인 메틸 2-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(2.71 g, 90%)를 수득하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(50 mL) 중에서 이 화합물(2.71 g, 8.08 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.70 g, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하고 물과 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성 층을 1.0 N 염산(41 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 백색 고형물인 2-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산(2.57 g, 99%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 퀴누클리딘-3-올을 반응시켜 옅은 호박색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.86-2.19 (m, 5H), 1.92-1.16 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.7, 162.9, 159.9, 154.6, 127.5, 126.2, 114.9, 112.2, 70.3, 70.1, 67.1, 58.2, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.3, 25.2, 24.3, 19.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.85 분; (M+H+) 446.
실시예 344
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 (2-(2-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 343에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 3을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.50 (m, 6H), 1.99-1.25 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.7, 163.0, 159.9, 154.3, 127.5, 126.2, 114.9, 112.1, 77.1, 70.3, 67.1, 58.2, 53.4, 51.4, 47.6, 44.7, 33.4, 30.6, 28.3, 24.7, 22.1 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.86 분; (M+H+) 460.
실시예 345
N -(2-(2-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드
일반 과정 H와 반응 투입물인 2-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산(실시예 343에 기술된 바와 같이 제조) 및 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.4, 164.2, 159.9, 155.6, 127.4, 126.3, 114.9, 111.7, 70.3, 67.1, 58.2, 57.5, 54.0, 46.9, 45.9, 41.2, 28.8, 26.8 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.79 분; (M+H+) 445.
실시예 346
퀴누클리딘 -3-일 2-(5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 F와 반응 투입물인 5-브로모피콜리노니트릴 및 2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피콜리노니트릴을 제조하였다. 세슘 트리클로라이드(8.05, 21.6 mmol)를 플라스크로 적재하고 진공 하에서 3시간 동안 가열하여(170℃) 건조하였다. 고형물을 테트라히드로퓨란(20 mL)에서 취하고 30분 동안 힘차게 교반하였다. 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르(7.2 mL, 21.6 mmol) 중에서 3.0 M의 메틸리튬 용액으로 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 테트라히드로퓨란(20 mL) 중에서 상기 아릴보레이트(1.83 g, 7.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 2시간 동안 -78℃로 유지한 후, 실온까지 가온하였다. 이 때, 수성 암모늄 히드록시드(10 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 추출물을 소금물로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고형물인 2-(5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-아민(0.800 g, 39%)을 수득하였다. 물(10 mL)과 진한 염산(0.44 mL) 중에서 이 중간체(0.500 g, 1.75 mmol)를 교반한 현탁액에 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 혼합액을 냉각하고(0 ℃), 톨루엔(10 mL) 중의 트리포스젠(0.776 g, 2.62 mmol)과 물(20 mL) 중의 소듐 비카보네이트(2.2 g, 26 mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 동시에 처리하였다. 첨가한 후에, 반응물을 30분 더 교반한 후, 상부 톨루엔 층을 제거하고 건조(Na2SO4)하였다. 동시에, 테트라히드로퓨란(10 mL) 중에서 퀴누클리딘-3-올(0.445 g, 3.64 mmol)을 교반한 용액을 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산; 0.154 g, 3.85 mmol)로 처리하였다. 이 혼합액을 5분 동안 교반한 후, 톨루엔 중의 조 이소시아네이트 용액에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고 소금물(5 mL)을 첨가하여 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 역상 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 고형물인 표제 화합물(0.100 g, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19-2.70 (m, 6H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.36 (m, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9, 154.9, 145.9, 134.8, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2, 71.0, 70.8, 67.4, 59.2, 55.9, 55.7, 47.4, 46.5, 46.4, 27.9, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. 순도: >99% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.32 분; (M+H+) 440.2.
실시예 347
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-일카바메이트
퀴누클리딘-3-올을 중간체 3으로 교체하고, 실시예 346에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.12-2.76 (m, 6H), 2.35-1.43 (m, 13H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9, 154.6, 145.9, 134.9, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2, 77.9, 71.0, 67.4, 59.2, 56.0, 51.6, 48.1, 45.0, 33.5, 30.4, 29.7, 28.0, 24.7, 22.0 ppm. 순도: >97% (214 & 254 nm) LCMS; 체류 시간: 1.02 분; (M+H+) 454.2.
실시예 348
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-일카바메이트 (단일 거울상체 A)
일반 과정 F와 반응 투입물인 메틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트(Org. Lett . 2005, 7(21), 4585-4588) 및 4-(2-메톡시에톡시)페닐보론산을 사용하여, 메틸 2-(5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하였다. 1:1:1 (v/v/v) 테트라히드로퓨란/에탄올/물(135 mL) 중에서 이 화합물(7.00 g, 21.3 mmol)을 교반한 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(2.68 g, 63.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축하고 물과 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성 층을 1.04 N 염산(61.4 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 황백색 고형물인 2-(5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸프로피온산(5.90 g, 88%)을 수득하였다. 일반 과정 H에 따라 이 화합물과 중간체 15를 반응시켜 황백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-242 (m, 6H), 1.98-1.33 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.9, 158.5, 154.2, 145.4, 134.0, 132.8, 129.4, 127.8, 119.0, 115.1, 77.2, 70.4, 67.0, 58.2, 56.1, 51.4, 47.8, 44.6, 33.5, 30.6, 28.2, 24.7, 22.2 ppm. 순도: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.65 분; (M+H+) 454.4.
실시예 349
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 2-(5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-일카바메이트 (단일 거울상체 B)
중간체 15를 중간체 16으로 교체하고, 실시예 348에서 개괄된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터는 실시예 348의 데이터와 일치하였다. 순도: 100%, 99.4% (210 & 254 nm) UPLCMS; 체류 시간: 0.65 분; (M+H+) 454.4.
실시예 350
본 발명의 특정 화합물의 글루코실세라마이드 합성효소 활성 억제는 1) 세라마이드가 글루코실세라마이드로 전환되는 것을 HPLC로 직접 측정하는 마이크로좀 분석 및 2) 다운스트림 지질 GM3의 세포 표면 발현을 항체 매개성 면역형광법에 의해 모니터링한 제2, 세포기반, 표현형 분석으로 측정하였다. 세포기반 분석은 두개의 다른 세포형, B16과 C32에서 수행하였다. 세포 생존능도 제2, 세포기반 분석에서 평가하였다.
이 분석의 결과를 아래의 표 1에 나타낸다. 표의 "화합물 번호"는 동일한 번호의 실시예에 개시된 화합물과 대응된다. 마이크로좀 분석의 결과는 "GCS IC50"으로 표현하고, 이것은 글루코실세라마이드 합성효소 활성을 50% 억제시키는 화합물의 농도를 나타낸다. 세포기반 분석의 결과(두 개의 다른 세포 시스템, 즉 B16 마우스 흑색종 또는 C32 인간 흑색종 세포에서 수행함)는 B16 분석과 C32 분석에 대해 "GM3 B16 IC50" 또는 "GM3 C32 IC50"으로 각각 표현한다. 이 값들은 세포 표면에서 GM3 발현을 50% 억제시키는 화합물의 농도를 나타낸다. 생존능 분석 결과는 각각 "생존능, B16 IC50" 또는 "생존능, C32 IC50"으로 표현한다. 이 값들은 50% 세포사(cell death)를 일으키는 화합물의 농도를 나타낸다. 10을 초과하는 값은 세포사가 결핍(lack)된 것을 나타낸다.
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실시예 351
다낭성 신질환 모델에서 글루코실세라마이드 합성효소 억제
Nek8jck 돌연변이에 대한 마우스의 동형접합은 다낭성 신질환을 발병시킨다("jck 마우스"). 조직학에 의하면 이형접합 부모 유래의 일부 3일령 새끼의 신장이 입방 상피 세포에 의해 구분된 작은 분리된 낭종을 갖고, 15일령 새끼들의 신장은 편평상피(flattened epithelia)에 의해 구분된 낭종을 가졌다. 질병은 진행형이지만 적어도 4 내지 5주령까지는 신장 촉진에 의해 확인되지 않는다. 동형 접합체는 일반적으로 사망하기 직전까지 활성으로 남아있고 20 내지 25주령에 대개 사망한다. 동형접합 암컷은 생식력이 있지만, 지속적으로 새끼들을 돌보지 않고; 동형접합 수컷은 생식력이 있지만, 15주령 후에 생식력이 감소하는 것으로 보고된다. 조직학적 이상이 간, 비장, 췌장에서 발견되지 않는다 (Atala et al., 1993).
다낭성 신질환에 대한 GCS 억제제의 효과를 평가하기 위하여, 화합물 156, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 15, 30 및 50 mg/kg의 양으로 jck 마우스의 사료 중에 투여하였다. 두번째 화합물, 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트(이후, "GZ 161")를 60 mg/kg의 양으로 jck 마우스의 사료 중에 투여하였다.
화합물의 투여는 3주령 내지 4주령에 시작하였고, 9주령에 마우스를 희생시킬 때까지 지속하였다. 질병 표현형에 대한 화합물의 효과는 체중, 혈중 요소 질소(BUN), 및 혈청 GL1을 측정하여 평가하였다. 신장(kidney)/체중(K/BW), 낭종 부피, BUN, 신장 GL1, 및 혈청 GL1에 대한 추가 효과도 연구 중 수명이 끝나는 시점에 측정하였다.
도 3에서 설명한 것처럼, 화합물 156은 감소된 낭종 성장 및 신장 기능의 보존과 관련된 GL1의 투여량 의존적 억제를 일으켰다. 투여량 의존적 감소는 수치뿐 아니라 그래프로 제공되고, 여기에서 나타낸 퍼센트는 비히클 대조군과 비교한 GL1 수준에서의 퍼센트 감소량이다. 도 3은 비히클 대조군, 세 가지 투여량의 화합물 156 테스트군, 및 GZ 161군 사이의 체중 측정을 나타내고, 여기에서 30 mg/kg과 50 mg/kg 투여량의 화합물 156은 통계적으로 비히클 대조군과 상이하다. 도 3은 또한 비히클 대조군, 세 가지 투여량의 화합물 156 테스트군, 및 GZ 161군 사이의 체중에 대한 신장(kidney) 측정을 나타내고, 여기에서 화합물 156군과 GZ161군은 모두 비히클 대조군과는 통계학적으로 상이하다. 도 3은 또한 비히클 대조군, 세 가지 투여량의 화합물 156 테스트군, 및 GZ 161군 사이의 낭종 부피와 BUN 측정을 나타내고, 여기에서 GZ406군과 화합물 156군은 모두 비히클 대조군과는 통계학적으로 상이하다.

Claims (295)

  1. 다음 구조식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 리소좀 저장 질환(lysosomal storage disease)을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하기 위한 약학적 조성물.
    Figure 112020080939971-pct00055

    (여기에서, n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이고;
    z는 0, 1 또는 2이고;
    E는 S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR 또는 NSO2R이고;
    m이 1일때 X1는 CR1이거나, m이 0일 때 X1는 N이고;
    X2는 O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6)알킬 또는 -NR2이고;
    X3는 직접 결합, O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고;
    X4는 직접 결합, CR4R5, CH2CR4R5 또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5이고;
    X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알케닐옥시이고;
    R은 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬, 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    R1은 H, CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬; 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 비-방향족 헤테로시클릭 고리 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
    R6는 -H, 할로겐, -CN, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알킬 또는 1 내지 4개의 할로 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    A1은 (C2-C6)알키닐; (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A1은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알케닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 니트로, CN, -OH, (C1-C6)알킬옥시, 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알콕시카보닐, 및 (C1-C6) 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, (C1-C6)알킬옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬 및 R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
    할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는
    할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
    단, n + t + y + z의 합은 6 이하이고;
    단, p가 0인 경우; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이고;
    단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 비치환 페닐, 할로페닐 또는 이소프로페닐 페닐이 아니고;
    단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 O이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합이고; A2는 H이고 R4는 H인 경우; R5는 시클로헥실이 아니고;
    단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 모두 수소이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 비치환 페닐이 아니고;
    단, X3가 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4가 CR4R5, CH2CR4R5 또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5인 경우; A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이어야 하고, 이것은 (C2-C9)헤테로시클로알킬 및 R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
    히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
    또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
    단, 상기 화합물은 1-{2-[4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판-2-일}-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아가 아니다.)
  2. 제1항에 있어서, n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 NH인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, X4는 CR4R5 이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R6는 H인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 메틸인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬 및 R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
    히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는
    히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있는, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, X3는 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4는 CR4R5, CH2CR4R5 또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5이고; 그리고 A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬 및 R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
    히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;
    또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있는, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 구조식의 화합물이거나, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
    Figure 112020080939971-pct00061
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코스핑고지질 경로에서의 결함에서 유래하는 것이거나, 또는 상기 리소좀 저장 질환은 고세병, 파브리병, GM1-강글리오시도시스, GM2 활성제 결핍, 테이-삭스병 및 샌드호프병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이거나, 또는 상기 리소좀 저장 질환은 2형 고세병 또는 3형 고세병인 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 파브리병, 2형 고세병 또는 3형 고세병인 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것이며, 상기 리소좀 효소는 글루코세레브로시다제, 알파-갈락토시다제 A, 헥소사미니다제 A, 헥소사미니다제 B 및 GM1-강글리오시드-β-갈락토시다제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 리소좀 효소는 알파-갈락토시다제 A 또는 글루코세레브로시다제인 약학적 조성물.
  14. (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트, 또는 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트, 또는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 낭성 질환을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 것이며, 상기 낭성 질환은 후천성 신장 낭성 질환 (ARCD), 투석 관련 낭성 질환, 상염색체 우성 다낭성 신질환(ADPKD), 상염색체 열성 다낭성 신질환(ARPKD), 선천성 다낭성 신장(CMK), 다낭성 신 이형성증, 말기 신질환(ESRD), 수질성 해면 신장(MSK), 신결핵-수질성 낭성 신장 복합병(NMCD), 신결핵-요독 낭성 신장 복합병, 소아 신결핵, 수질성 낭성 질환, 신장암(RCC), 결절성 경화증(TS), 및 폰 히펠-린다우 증후군(VHLS)으로부터 선택된 신장 낭성 질환인 약학적 조성물.
  15. 다음 구조식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112020080939971-pct00062

    (여기에서, n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이고;
    z는 0, 1 또는 2이고;
    E는 S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR 또는 NSO2R이고;
    m이 1일때 X1는 CR1이거나, m이 0일 때 X1는 N이고;
    X2는 O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6) 알킬 또는 -NR2이고;
    X3는 -NH, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고;
    X4는 CR4R5이고;
    X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알케닐옥시이고;
    R은 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬, 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    R1은 H, CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬; 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 비-방향족 헤테로시클릭 고리 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
    R6는 -H, 할로겐, -CN, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 4개의 할로 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    A1은 (C2-C6)알키닐; (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C8)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A1은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알케닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 니트로, CN, -OH, (C1-C6)알킬옥시, 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알콕시카보닐, 및 (C1-C6) 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C8)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2은 (C2-C9)헤테로시클로알킬 및 R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 각각 수소 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;
    히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는
    히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C10)시클로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;
    단, n + t + y + z의 합은 6 이하이고;
    단, p가 0인 경우; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이고;
    단, 상기 화합물은 1-{2-[4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판-2-일}-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)유레아가 아니다.)
  16. 제15항에 있어서, m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 NH인 화합물.
  17. 다음 구조식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112018089597551-pct00063
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따라 정의된 화합물을 포함하는, 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질환 또는 장애 또는 GCS와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하기 위한 약학적 조성물이며, 여기서 질환 또는 장애가 암, 대사 장애, 또는 신경병증인 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 신경병증은 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 약학적 조성물.
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