KR101987736B1 - 글루코실세라마이드 합성효소 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 단독으로 또는 효소 대체 요법과 병용하여, 리소좀 축적질환과 같은 대사 질환의 치료에, 그리고 암 치료에 유용한 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)의 억제제에 관한 것이다.

Description

글루코실세라마이드 합성효소 억제제{GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은, 일반적으로 암 및 대사 질환 치료법의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 단독으로 또는 효소 대체 요법과 병용하여, 리소좀 축적질환과 같은 대사 질환의 치료에, 그리고 암 치료에 유용한 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 억제제에 관한 것이다.
글루코실세라마이드 합성효소(GCS)는 글루코실세라마이드계 글리코스핑고지질(GSL)의 생합성에서, 즉 UDP-글루코오스(UDP-Glc)로부터 세라마이드로의 글루코오스의 중심 이송을 통해 글루코실세라마이드를 형성하는 초기 글리코실화 단계를 촉매하는 중심 효소이다(도 1 참조). GCS는 시스/내측 골지에 위치하는 막관통, Ⅲ형 통합 단백질이다. 글리코스핑고지질(GSL)는, 세포 상호작용, 신호화 및 트래피킹을 포함하는, 많은 세포막 이벤트의 동역학에 필수적인 것으로 여겨진다. GSL 구조체의 합성은 배아 발생 및 일부 조직의 분화에 필수적인 것으로 증명되었다(Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), 9142-9147 참조). 세라마이드는 스핑고지질 대사에서 중심 역할을 하고, GCS 활성의 하향조절은 감소된 글리코스핑고지질 발현을 갖는 스핑고지질 패턴에 현저한 효과를 갖는 것으로 증명되었다. 스핑고지질(SL)은 병리학적 심혈관 병태뿐만 아니라 생리학적 심혈관 병태에서 생체 조절 역할을 갖는다. 특히, 스핑고지질 및 그 조절 효소는 신생쥐 심장에서 만성 저산소증에 대한 적응 반응에서 역할을 하는 것으로 보인다(El Alwanit et al., Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263 참조).
GCS 억제제는 다양한 질병의 치료를 위하여 제안되었다(예를 들면, WO2005068426 참조). 이러한 치료는 당지질 축적질환(예를 들어, 테이 삭스병, 샌드호프병, GM2 활성제 증, GM1 강글리오시드증 및 파브리병), 당지질 축적(accumulation) 관련 질병(예를 들어, 고쉐병; GCS 억제제인 미글루스탯(자베스카)은 Ⅰ형 고쉐병 환자의 치료에 승인되었다. Treiber et al., Xenobiotica 2007, 37(3), 298-314 참조), 신장 비대 또는 과다형성, 예를 들어 당뇨성 신장병을 야기하는 질병; 고혈당 또는 고인슐린혈증을 야기하는 질병; 당지질 합성이 비정상인 암, 세포 표면 당지질을 수용체로 사용하는 유기체에 의해 야기된 전염병, 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 전염병, 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 질병, 과도한 당지질 합성을 초래하는 질환(예를 들어, 아테롬성경화증, 다낭성 신장 질환, 및 신장 비대), 신경원성 장애, 신경원성 손상, 대식세포 보충 및 활성화와 관련된 염증성 질병 또는 장애(예를 들어, 류마티스성 관절염, 크론병, 천식, 패혈증) 및 당뇨병 및 비만(WO 2006053043 참조)의 치료를 포함한다.
특히, GCS의 과발현은 다약제 내성에 관련되고 세라마이드-유도 세포자멸을 방해한다는 것이 증명되었다. 예를 들면, 터잔스키 등(Turzanski et al., Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72)은 세라마이드가 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 세포자멸을 유도하고, TF-1 세포에서 이 내성에 현저한 기여를 하는 세라마이드-글루코실세라마이드 경로를 조절하면서, P-당단백질(p-gp)이 세라마이드-유도 세포자멸에 대한 내성을 부여한다는 것을 보여주었다. 따라서, GCS 억제제는 병든 세포에서 세포자멸을 유도하여 증식성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 아래 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 가리킨다.
화학식 I
Figure 112013094457603-pct00001
상기 화학식 I에서,
n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
E는 S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR 또는 NSO2R이고;
m이 1일 때 X1는 CR1 이거나, m이 0일 때 X1는 N이고;
X2는 O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6)알킬 또는 -NR2이고;
X3는 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고;
X4는 CR4R5, CH2 CR4R5 또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5이고;
X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시이고;
R은 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R1 은 H, CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 임의로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 임의로 X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 이들이 결합된 질소 원자들과 함께 비(non)-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
R6는 -H, 할로겐, -CN, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C1-C6)알킬옥시; 1 내지 4개의 할로 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
A1은 (C2-C6)알키닐; 할로, 임의로 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬; (C1-C6)알케닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 니트로, CN, -OH, 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알콕시카보닐, 및 (C1-C6) 알킬카보닐이고;
A2는 H, 할로, 임의로 1 내지 3개의 할로로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬; (C1-C6)알킬렌일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)할로알킬이고;
단, n + t + y + z의 합은 6 이하이고;
단, p가 0인 경우; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 치환되지 않은 페닐, 할로페닐 또는 이소프로페닐 페닐이 아니고;
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 O이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A1은 (C6-C12)아릴이고 X5는 직접 결합이고; A2는 H이고 R4는 H인 경우, R5는 시클로헥실이 아니고; 그리고
단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 모두 수소이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 치환되지 않은 페닐이 아니다). 본 발명의 특정 양상은 상기 화합물을 효소 대체 요법(ERT) 및 소분자 요법(small molecule therapy)(SMT)을 포함하는 병용 요법의 일부로서 환자에게 투여하여 리소좀 축적질환으로 진단된 환자의 기질 축적량을 감소시키고/감소시키거나 상기 환자의 기질 축적을 억제하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 3이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 2이고; y는 1이고 z는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 1이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 3이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 2이고; y는 1이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1이고; t는 1이고; y는 2이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 2이고; t는 0이고; y는 2이고 z는 0이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고 X1은 CR1이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고 X1은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 CH2이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 0이고; E는 O이고; X1는 NH이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고 X3는 CO-NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 m은 1이고; p는 O이고; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5 는, 각각 (C1-C6)알킬이거나, R4 및 R5가 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로-알킬 고리 또는 스피로 (C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, R4 및 R5 각각은 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C6)알키닐 또는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 벤조티아졸, 벤조이속사졸, 벤조피라졸, 벤조이미다졸, 벤조퓨란, 벤조옥사졸 또는 벤조이속사졸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐 또는 옥타히드로-1H-인돌릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 또는 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R6는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 직접 결합이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X5는 CR4R5이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 피리딘이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐 또는 옥타히드로-1H-인돌릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로 (C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2은 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n는 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로 (C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로 (C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1은 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
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본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C6-C12)아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C6-C12)아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1는 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
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본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 CH2이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 S이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 SO2이고; X2는 NH이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 N이고; m은 0이고; E는 O이고; X3는 NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 n은 1; 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; z는 0, 1 또는 2이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; E는 O이고; X2는 NH이고; X3는 CO-NH이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C3-C10)시클로알킬이고; X5는 직접 결합, O 또는 CR4R5이고 A2는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A2는 (C3-C10)시클로알킬이다.
본 발명은 추가로 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(2,4'-디플루오로비페닐-4-일)프로판-2-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {2-[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]프로판-2-일}카바메이트;
1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일 {1-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {1-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {1-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [1-(4'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4일)시클로프로필]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [3-(4'-플루오로비페닐-4-일)옥세탄-3-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {1-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]시클로프로필}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [3-(4'-플루오로비페닐-4-일)펜탄-3-일]카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {2-[2-(4-플루오로페닐)-2H-인다졸-6-일]프로판-2일}카바메이트;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {2-[2-(1H-피롤-1-일)피리딘-4-일]프로판-2-일}카바메이트;
1-(3-에틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]우레아;
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N'-[1-(4'-플루오로비페닐-4일)시클로프로필]에탄디아미드;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 (1-{4[(4,4디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}시클로프로필)카바메이트;
1-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-[1-(5-페닐피리딘-2-일)시클로프로필]우레아;
1-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1-메틸-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)우레아;
1-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1-메틸-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)우레아;
1-{2-[4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-일]프로판-2-일}-3-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)우레아;
2-(1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-N-[1-(5-페닐피리딘-2-일)시클로프로필]아세트아미드;
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸-N-(4-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]논-4-일)부탄아미드;
N-[2-(비페닐-4-일)프로판-2-일]-N'-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)설퍼릭 디아미드;
N-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로판-2-일]-N'-(3-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)설퍼릭 디아미드;
1-(3-부틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-{2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-2-일}우레아;
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일]카바메이트;
1-(3-부틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일]우레아;
N-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)시클로프로필]-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸-1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-일)우레아;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-4-일)우레아;
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(3-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-3-일)우레아; 및
1-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)-3-(5-메틸-1-아자비시클로[4.2.2]데칸-5-일)우레아.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질병 또는 장애 또는 GCS가 관련되는 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게, 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 치료를 필요로 하는 대상에서 상기 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)로 매개된 질병 또는 장애 또는 GCS가 관련되는 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게, 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 대사 장애와 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 신경병성 질병과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 상기 신경병성 질병이 알츠하이머병인 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 상기 신경병성 질병이 파킨슨병인 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 세포를 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체 외에서 세포의 감소된 글루코실세라마이드 합성효소 촉매 활성을 유도하는 방법과 관련된다.
본 발명은 추가로 다음의 화학식으로 나타내어지는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 관련된다;
Figure 112013094457603-pct00002
본 발명은 추가로 다음의 화학식으로 나타내어지는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 관련된다;
Figure 112013094457603-pct00003
본 발명은 추가로 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 다음 화학식;
Figure 112013094457603-pct00004
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는
Figure 112013094457603-pct00005
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 리소좀 축적질환은 글리코스핑고지질 경로에서의 결함에서 유래한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 리소좀 축적질환은 고쉐병, 파브리병, GM1-강글리오시드증, GM2 활성제 결핍증, 테이-삭스병 또는 샌드호프병이다.
본 발명은 추가로 리조솜 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계 및 대상에게 치료 유효량의 리조솜 효소를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 리소좀 효소는 글루코세레브로시다제, 알파-갈락토시다제 A, 헥소사미니다제 A, 헥소사미니다제 B 또는 GM1-강글리오시드-β-갈락토시다제이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 대상은 치료 전에 상승된 리소좀 기질 수준을 갖고, 치료를 받으면 대상은 리소좀 효소 또는 화합물 단독으로 치료한 대상보다 소변과 혈장에서 리소좀 기질의 더 낮은 합한 양을 갖는다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 기질은 글로보트리아오실세라마이드(globotriaosylceramide) 또는 리소-글로보트리아오실세라마이드, 및 이들의 배합물이다.
본 발명은 추가로 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상에서 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 활성을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로서 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 리소좀 축적질환을 갖는 것을 진단된 대상에서 GCS-유래 물질의 축적을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로서 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한, 효소 대체 요법과 소분자 요법을 교대로 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법의 방법을 제공한다.
본 발명은 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한, 효소 대체 요법과 소분자 요법을 동시에 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법의 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 병용 요법에서, 소분자 요법의 투여는 효소 대체 요법의 투여 이전에, 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 실시될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 효소 대체 요법의 투여는 소분자 요법의 투여 이전에, 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 실시될 수 있다.
정의
본원에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 현재 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 의미하고, 이들은 임의의 그에 따른 상당하고 바람직하지 않은 생물학적 효과(들) 또는 임의의 그에 따른 해로운 상호작용(들) 없이 약제학적 조성물에 함유될 수 있는 임의의 기타 성분과 함께 투여될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "전구 약물"은 모약물 분자의 약리학적 유도체를 의미하고, 이는 활성 약물을 방출하기 위하여 유기체 내에서 자발적인 생체내 전환 또는 효소적인 생체내 전환이 요구된다. 예를 들면, 전구 약물은 특정 대사 조건 하에서 절단될 수 있는 그룹을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 변형체 또는 유도체이고, 절단되는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물이 된다. 이후 이러한 전구 약물은, 생리학적 조건 하에서 가용매 분해를 거치거나 효소에 의한 분해를 거치는 경우, 생체 내에서 약제학적으로 활성화된다. 본원에서 전구 약물 화합물은, 유기체 내에서 활성 약물을 방출하는데 요구되는 생체내 전환 단계의 수, 및 전구체 형태로 존재하는 관능기들의 수에 따라서, 단일, 이중, 삼중 등으로 불릴 수 있다. 전구 약물 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 친화성, 또는 지연 방출에서 이점을 제공한다(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992 참조). 본 기술분야에서 통상적으로 알려진 전구 약물은 익히 공지된 산 유도체, 예를 들어, 모산과 적절한 알코올을 반응시켜 제조된 에스테르, 모산 화합물과 아민을 반응시켜 제조된 아미드, 아실화된 염기 유도체를 형성하기 위한 반응된 염기성 그룹 등을 포함한다. 물론, 기타 전구 약물 유도체가 생체이용률을 강화하기 위하여 본원에서 개시된 다른 특징들과 조합될 수 있다. 이처럼, 당업자는, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 그룹을 갖는 특정한 본 개시의 화합물들이 전구 약물로 전환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 전구 약물은 아미노산 잔기, 또는 본 개시의 화합물들의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 그룹과 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호로 통상적으로 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구 약물은 또한 본원에서 개시된 상기 치환체 중 임의의 것과 공유 결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 잔기를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소원자로 필수적으로 구성된 포화된 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미한다. 예시적인 (C1-C6)알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함한다. 물론, 기타 (C1-C6)알킬 그룹은 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "(C3-C10)시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소원자로 필수적으로 구성된 적어도 하나의 고리를 형성하는 비방향족 포화 자유 라디칼을 의미한다. 이처럼, (C3-C10)시클로알킬 그룹은 단환식 또는 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 시클로알킬 그룹의 개별 고리들은 공유 결합 치환에 더하여 상이한 연결(connectivity), 예를 들어, 융합, 브릿지, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C3-C10) 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보나닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥타히드로-펜타레닐, 스피로[4.5]데카닐, 시클로부틸로 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸로 치환된 시클로부틸, 시클로프로필로 치환된 시클로헥실 등을 포함한다. 물론, 기타 (C3-C10)시클로알킬 그룹은 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "(C2-C9)헤테로시클로알킬"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 3 내지 10개의 원자(즉, 고리 원자)를 갖는 비방향족 자유 라디칼을 의미하고, 본원에서 2 내지 9개의 고리 원자들은 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)(즉, 헤테로 고리 원자(들))은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다. 이처럼, (C2-C9)헤테로시클로알킬 그룹은 단환식 또는 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 헤테로시클로알킬 그룹의 개별 고리들은 공유 결합 치환에 더하여 상이한 연결, 예를 들어, 융합, 브릿지, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로시클로알킬 그룹은 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐,　디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐,　바르비튜릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥시졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐,　 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐, 옥타히드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. 일반적으로, (C2-C9)헤테로시클로알킬 그룹은 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 주 구조(main structure)에 부착되어 있다. 물론, 기타 (C2-C9) 헤테로시클로알킬 그룹은 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "(C2-C9)헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 원자(즉, 고리 원자)를 갖는 방향족 자유 라디칼을 의미하고, 본원에서 2 내지 9개의 고리 원자들은 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)(즉, 헤테로 고리 원자(들))은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다. 이처럼, (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 단환식 또는 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 헤테로아릴 그룹의 개별 고리들은 상이한 연결, 예를 들어, 공유 결합 치환에 더하여 융합 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐,　프테리디닐, 퓨리닐,　6,7-디히드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐 등을 포함한다. 일반적으로, (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 전형적으로 탄소 원자를 통하여 주 구조에 부착되어 있지만, 당업자는 특정한 다른 원자, 예를 들어 헤테로 고리 원자가 주 구조에 부착될 수 있는 경우를 알 것이다. 물론, 기타 (C2-C9)헤테로아릴 그룹은 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 쉽게 명확해질 것이다.　
본원에서 사용된, 용어 "(C6-C10)아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "아미노"는 질소 원자 및 1 내지 2개의 수소원자를 갖는 자유 라디칼을 의미한다. 이처럼 용어 아미노는 일반적으로 1급 및 2급 아민을 가리킨다. 이와 관련하여, 본원 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 3급 아민은 화학식 RR'N-으로 나타나고, 여기서 R 및 R'는 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 탄소 라디칼을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 용어 "아미노"는 일반적으로 본원에서 1급, 2급, 또는 3급 아민을 설명하는데 사용될 수 있고, 당업자는 이 용어가 본 개시에서 사용되는 맥락에 비추어 실체(identification)를 쉽게 확인할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "병용 요법"은 순환, 교대 및/또는 동시 치료 스케쥴에서 두 가지 이상의 치료 플랫폼(예를 들어, 효소 대체 요법 및 소분자 요법)으로 환자를 치료하는 것을 의미한다. 치료 스케쥴의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, (1) 효소 대체 요법, 이후 소분자 요법; (2) 소분자 요법, 이후 효소 대체 요법; (3) 소분자 요법과 동시에 효소 대체 요법, 및 (4) 이들의 임의의 병용을 포함할 수 있다. 병용 요법은, 특정 대상의 특정 축적질환의 임상 과정에 따라, 필요한 경우, 치료 플랫폼이 일시적으로 겹칠 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "효소 대체 요법" 또는 "ERT"는 외래-생산 천연 또는 재조합 효소를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 리소좀 축적질환의 경우에, 환자는 기질을 대사하는 역할을 하는 효소의 결핍 또는 결함 때문에, 또는 적절한 효소 작용이 요구되는 효소에 의한 활성화의 결핍 때문에 리소좀에서 유해한 수준의 기질(즉, 저장된 물질)이 축적된다. 효소 대체 요법은 환자에게 제공되어 영향을 받은 조직에서 축적된 기질의 수준을 감소(즉, 감축)시킨다. 표 1은 리소좀 축적질환의 리스트를 제공하고, 각 질병에서 상응하는 효소 결핍과 축적되는 기질을 확인한다. 리소좀 축적질환을 치료하기 위한 효소 대체 요법은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 본 개시의 병용 요법에 따르면, 표 1에서 확인된 리조솜 효소는 각각의 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 환자에서 상응하는 기질의 수준을 감소시키기 위하여 효소 대체 요법에 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 효소 또는 소분자의 "유효량"은, 본 개시의 병용 요법에서 대상에게 전달될 때, 리소좀 축적질환의 임상 과정을 개선시키기에 충분한 양이고, 임상적 개선은 당업자에게 잘 알려진 다양한 규정된 파라미터 중 임의의 것으로 측정된다.
약어
ACN은 아세토니트릴을 가리킨다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 가리킨다.
DMSO는 디메틸설폭시드를 가리킨다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 가리킨다.
EtOH는 에탄올을 가리킨다.
휘니그 염기(Hunig's Base)는 디이소프로필에틸 아민("DIPEA")을 가리킨다.
MeOH는 메탄올을 가리킨다.
NaOH는 수산화나트륨을 가리킨다.
THF는 테트라히드로퓨란을 가리킨다.
TFA는 트리플루오로아세트산을 가리킨다.
본원에서 개시된 화합물의 추가 특징이나 이점은 특정 실시형태의 다음의 상세 설명으로부터 명확해질 것이다.
도 1은 Gb3 및 리소-Gb3의 잠재적 합성을 위한 대사 경로를 나타낸다. 기록된 합성 경로는 검은색 화살표로 나타내고 기록되지 않은(잠재적) 경로는 회색 화살표로 도시된다.
도 2a (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 화학식.
도 2b 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트의 화학식.
도 3
300mg/kg/일의 (1R,2R)-옥탄산[2-(2',3'-디히드로-벤조 [1,4] 디옥신-6'-일)-2-히드록시-1-피롤리딘-1-일메틸-에틸]-아미드-L-타르타르산 염 ("GZ 638") 또는 60 mg/kg/일의 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (S)-2-하이드록시숙시네이트 염("GZ 452")으로 처리된 12개월령 파브리 마우스의 신장(A) 및 심장(B)에서의 Gb3 농도.
도 4a
3, 8, 및 12개월령에서 시작하여 60 mg/kg/일 GZ 452로 처리를 시작한 파브리 마우스를 보여주는 연구 시간라인. 주기적 채혈, 소변 수집, 핫-플레이트 및 활성 챔버 분석이 지시된 대로 수행되었다.
도 4b
3 또는 8개월령에서 60 mg/kg/일 GZ 452로 처리를 시작한 파브리 마우스의 소변(A) 및 혈장(B)에서의 Gb3 농도. 약물 처리(Rx)는 2 또는 4개월 동안이었다.
도 5
미처리(UNT) 또는 60 mg/kg/일 GZ 452로 4개월 동안 처리된(SRT) 12개월령의 파브리 마우스의 신장 조직에서의 Gb3(A) 및 리소-Gb3(B) 농도.
도 6a
3개월령에 시작하여 알파-갈락토시다제 A(2개월마다 1 mg/kg) 또는 60 mg/kg/일 GZ 452 또는 상기 2개 요법의 병용으로 처리된 파브리 마우스를 보여주는 연구 시간라인. 주기적 채혈, 소변 수집 및 핫-플레이트 분석이 지시된 대로 수행되었다.
도 6b
2개월 동안 알파-갈락토시다제 A 단독(ERT), GZ 452 단독(SRT) 또는 상기 2개의 병용(E+S)으로 처리한 5개월령 파브리 마우스의 혈장(A&C) 및 소변(B&D) Gb3(A&C) 및 리소-Gb3(C&D) 농도.
도 7
파브리 마우스의 혈장, 소변 및 신장에서 분리된 Gb3의 N-연결된 아실 쇄 아이소형(isoform) 분석.
도 8
미처리 마우스(UNT) 및 야생형 마우스(WT)에 대한 알파-갈락토시다제 A(ERT), GZ 452(SRT) 또는 상기 2개의 병용(E+S)으로 7개월 처리한 후 10개월령 파브리 마우스의 열 자극(55℃ 핫플레이트)에 대한 잠복 시간(반응 시간).
도 9 글루코실 세라마이드(GluCer) 및 글루코실 스핑고신(GluSph)은 신생 K14 마우스의 뇌에서 유의적으로 증가한다. 글루코실세라마이드 및 갈락토실세라마이드의 질량 분광계 분석은 (A) GluCer가 생애 첫 2주에 걸쳐 WT 마우스와 비교하여 K14 마우스(또한 고쉐병 2형으로도 알려진, 신생 고쉐병의 동물 모델)에서 10배 증가하였고, (B) GalCer 수준은 시간이 지남에 따라 K14와 WT 마우스 모두에서 유사하였고, (C) GluSph 수준은 생애 첫 2주에 걸쳐 동일 연령의 WT 마우스보다 K14 마우스에서 10 배 이상 더 높았다; WT 동물에서 GluSph 수준은 검출 수준 아래였다(<0.3 ng/mg). (D) 생애 첫 2주에 걸쳐 K14 마우스와 WT 마우스의 뇌 중량 사이의 유의적인 차이가 없었다. 데이터 점은 평균값을 나타내고 오차 바는 N=4에서 SEM을 나타낸다.
도 10 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트("GZ 161")의 전신투여는 K14 마우스 뇌에서 GluCer 및 GluSph 수준을 감소시킨다. K14 및 WT 마우스는 P4에서 시작하여 매일 (IP) 비히클 또는 5 mg/kg GZ 161로 처리되었고, 뇌는 P10에 GluCer 및 GluSph에 대하여 분석되었다. GZ 161 처리 동물은 이 시점에는 증상이 없었다. GZ 161 처리는 K14의 (A) GluCer 수준을 약 70%까지 그리고 (B) GluSph 수준을 약 60%까지 감소시켰다. 잔류하는 글리코스핑고지질 모두의 처리후(post-treatment) 수준이 그의 WT 한배새끼와 비교하여 유의적으로 상승하였고 유전자형은 사후 DNA 분석으로 확인하였다. *p<0.05. N=4/그룹.
도 11 GZ 161의 전신 투여는 K14 마우스의 뇌 전체에서 CD68 염색을 감소시킨다. (상부 패널) 출생 후 4일(P4)에 시작하여 매일(IP) 비히클 또는 GZ 161로 처리한 K14 마우스와 WT 마우스의 해마, 시상, 뇌간 및 소뇌에서의 P10에서 대표적인 면역 조직 화학 CD 68 염색. (하부 패널) GZ 161로 전신 처리하는 것은 모든 뇌 영역에서 CD68+ 세포의 유의적인 감소를 가져온다는 것을 보여주는, 상기에서 나타난 그룹에서의 염색의 정량화. 유사한 감소가 다른 구조, 예를 들어 후각 망울과 전두 피질(frontal cortex)에서 관찰되었다(도시되지 않음). **p<0.01. N=4/그룹
도 12 GZ 161의 전신 투여는 K14 마우스의 일부 뇌 영역에서 F4/80 염색을 감소시킨다. (상부 패널) P4에 시작하여 매일(IP) 비히클 또는 GZ 161로 처리한 K14 마우스, 및 WT 마우스의 해마, 시상, 뇌간 및 소뇌에서의 P10에서 대표적인 면역 조직 화학 F4/80 염색. (하부 패널) GZ 161로 전신 처리하는 것은 시상 및 뇌간에서 F4/80+ 세포의 유의적인 감소를 가져온다는 것을 보여주는, 상기에서 나타난 그룹에서의 염색의 정량화. 유사한 감소가 다른 구조, 예를 들어 후각 망울과 전두 피질에서 관찰되었고; 통계적인 차이가 모든 구조에서 관찰되었다(도시되지 않음). *p<0.05. N=4/그룹
도 13 GZ 161의 전신 투여는 K14 마우스에서 신경교증을 감소시킨다. (상부 패널) P4에 시작하여 매일(IP) 비히클 또는 GZ 161로 처리한 K14 마우스, 및 WT 마우스의 해마, 시상, 뇌간 및 소뇌에서의 P10에서 대표적인 면역 조직 화학 GFAP 염색. (하부 패널) GZ 161로 전신 처리하는 것은 해마 및 소뇌에서 GFAP+ 세포의 유의적인 감소를 가져온다는 것을 보여주는, 상기에서 나타난 그룹에서의 염색의 정량화; 통계적인 차이가 양 구조에서 관찰되었다(도시되지 않음).
도 14 GZ 161의 전신 투여는 K14 마우스의 중앙 수명(median lifespan)을 증가시킨다. K14 마우스는 P4에 시작하여 매일(IP) 비히클 또는 GZ 161를 주입받거나, P4에 시작하여 매일(IP) GZ 161의 주입과 함께 P1, 2, 3에 rhGC를 3회 뇌실내(intracerebroventricular, ICV) 주입하는 병용 요법을 받았다. 비히클 처리된 마우스는 15일의 중앙 수명을 가졌고(N=25); GZ 161 처리된 마우스는 18일의 중앙 수명을 가졌고(N=12; 비히클 처리와 비교하여 p<0.0001); GZ 161 와 rhGC를 병용 투여한 마우스는 26일의 중앙 수명을 가졌다(N=13).
도 15 GZ 161은 혈액/태반 벽을 가로지르는 것을 보여준다. 임신한 WT 마우스에 GZ 161를 전신 투여(식품으로 20 mg/kg/일)하는 것은 출생시(P0) 마우스의 전체 뇌 균등액에서 GluCer 적재를 감소시킨다. N=7, p<0.0001)
도 16 자궁에 GZ 161로 K14 마우스를 처리하는 것은 생존에 최소한의 영향을 미친다. P4에 시작하여 매일(IP) 비히클로 처리된 K14 마우스는 14일의 중앙 수명을 가졌다(N=13). 임신한 K14 마우스에 GZ 161를 전신 투여(식품으로 20 mg/kg/일)하고 이후 P0에서 시작하여 새끼에게 GZ 161을 매일 전신(IP) 투여(5 mg/kg)하는 것은 수명을 19일까지 증가시켰고(N=13), 결과는 P4에 시작하여 5 mg/kg의 GZ 161로 새끼에서 매일 전신(IP) 처리하는 것과 유사하다(N=12).
도 17 GZ 452, GZ 161 및 GZ 638으로 처리한 12개월령 암컷 및 수컷 파브리 마우스의 신장 조직에서의 Gb3 수준. 마우스는 약 8개월령에서 치료를 시작하였고 4개월 동안 60 mg/kg/일의 GZ 452, 120 mg/kg/일의 GZ 452, 20 mg/kg/일의 GZ 161, 300 mg/kg/일의 GZ 638, 플러스 WT 및 UNT 대조군으로 처리되었다.
본 개시의 특정 실시형태가 이제 제조예 및 반응식을 참조하여 설명될 것이지만, 이러한 실시형태는 단지 예시적인 방식이고 본 개시내용의 원리의 응용을 대표할 수 있는 많은 가능한 특정 실시형태 중 소수만을 단순하게 보여주는 것임은 이해되어야 할 것이다. 다양한 변화 및 변형이 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 자명할 것이며, 첨부된 특허청구범위에 의해 추가로 한정되는 것처럼 본 개시의 사상 및 범위 내인 것으로 간주된다.
달리 한정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 이 개시가 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 다른 화합물 및 방법이 실습 및 시험에서 사용될 수 있을지라도, 특정의 바람직한 방법은 다음의 제조예 및 반응식의 맥락에서 지금 설명된다.
제조예 A
Figure 112013094457603-pct00006
제조예 B
Figure 112013094457603-pct00007
제조예 C
Figure 112013094457603-pct00008
제조예 D
Figure 112013094457603-pct00009
제조예 E
Figure 112013094457603-pct00010
반응식 1
Figure 112013094457603-pct00011
반응식 2
Figure 112013094457603-pct00012
반응식 3
Figure 112013094457603-pct00013
제조예 A의 반응 1에서, 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매 중의 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드로 A-7을 환원시켜서, 화학식 A-7의 화합물을 상응하는 화학식 A-1의 화합물로 전환시키고, 여기서 X는 OH이다. 반응물을 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 약 15분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 30분의 기간 동안 교반한다. 대안으로, 촉매, 바람직하게는 백금 산화물 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매의 존재하에서, 대략 1 수소 대기하에서, 2시간 내지 6시간, 바람직하게는 4시간의 기간 동안 A-7을 환원시켜서, 화학식 A-7의 화합물을 상응하는 화학식 A-1의 화합물로 전환시키고, 여기서 X는 OH이다. 대안으로, 극성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 바람직하게는 이소프로판올 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 나트륨 아세테이트와 A-7을 반응시켜서, 화학식 A-7의 화합물을 상응하는 화학식 A-1의 화합물로 전환시키고, 여기서 X는 NH이다. 반응 혼합물을 50 내지 80℃ 사이의 온도에서 2시간 내지 7시간, 바람직하게는 3시간의 기간 동안 교반한다. 그 뒤에, 상기에서 형성된 화합물을 에탄올, 메탄올, 프로판올, 바람직하게는 n-프로판올과 같은 극성 양자성 용매 중의 환원제, 바람직하게는 금속성 나트륨으로 화학식 A-1의 화합물로 전환시킨다. 반응물을 하룻밤 동안 50 내지 80℃, 바람직하게는 용매 환류 온도에서 교반한다.
제조예 A의 반응 2에서, 약 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간의 기간 동안, 에테르 중의 R1 마그네슘 브로마이드 용액을 비양자성 용매, 예를 들어 에테르 중의 A-7 용액에 첨가하여, 화학식 A-7의 화합물을 상응하는 화학식 A-5의 화합물로 전환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 대안으로, 화학식 A-7의 화합물을 R1-리튬과 반응시켜 화학식 A-5의 화합물을 얻을 수 있다.
제조예 A의 반응 3에서, 아세토니트릴의 존재하에서, A-5를 강산, 바람직하게는 황산으로 처리하여, 화학식 A-5의 화합물을 상응하는 화학식 A-4의 화합물로 전환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다.
제조예 A의 반응 4에서, 화학식 A-4를 산, 바람직하게는 염산으로 처리하여, 화학식 A-4의 화합물을 상응하는 화학식 A-3의 화합물로 전환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물은 18시간 내지 72시간, 바람직하게는 24시간의 기간 동안 환류하면서 교반되고, 수용액 중의 무기 염기, 예를 들어 수산화 나트륨으로 처리하여 pH=8로 염기화시킨다.
제조예 A의 반응 5에서, 화학식 A-7을 트리페닐 포스포늄 일리드와 반응시켜서 화학식 A-6의 상응하는 알켄 화합물을 제공하도록, 화학식 A-7의 화합물을 상응하는 화학식 A-6의 화합물로 전환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다.
제조예 A의 반응 6에서, 촉매, 바람직하게는 탄소 상의 팔라듐, 및 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트의 존재하에서, 대략 1 수소 대기하에서, A-6를 환원시켜서, 화학식 A-6의 화합물을 상응하는 화학식 A-3의 화합물로 전환시키고, 여기서 R1, n 및 z는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 약 2시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 18시간의 시간 동안 실온에서 교반한다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 화합물은 테트라히드로퓨란, 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물에서 염기, 바람직하게는 수산화리튬로 처리하여 A-3의 화합물을 수득한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다.
제조예 B의 반응 1에서, 화학식 B-2를 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매에서 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜서, 화학식 B-2의 화합물을 상응하는 화학식 B-1의 화합물로 전환시킨다. 반응물을 0℃ 내지 실온의 온도에서 약 15분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 30분의 시간동안 교반한다.
제조예 C의 반응 1에서, 촉매, 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드, 및 칼륨 카보네이트 존재하에서 C-4를 보론산과 반응시켜서, 화학식 C-4의 화합물을 상응하는 화학식 C-3의 화합물로 전환시키고, 여기서 X는 브롬 또는 클로라이드이다. 반응물은 약 130℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 150℃의 온도에서, 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분의 시간동안 디메톡시에탄 및 물의 혼합물에서 마이크로파 처리했다. 대안으로, 반응은 디옥산과 같은 용매를 사용하여 수행될 수 있고 종래의 열처리 하에서 100℃에서 하룻밤 동안 교반될 수 있다.
제조예 C의 반응 2에서, 에틸 마그네슘 브로마이드를 에테르 중의 C-3 및 티타늄 이소프로폭시드의 혼합물에 적가함으로써, 화학식 C-3의 화합물을 상응하는 화학식 C-1의 화합물로 전환시키고, 여기서 f는 1 내지 8이고 A1, X5 및 A2는 상기에서 정의된 대로이다. 반응물을 약 -50℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 약 -70℃의 온도에서 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도로 데우고, 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간의 부가 시간동안 교반한다. 이후 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 혼합물에 적가한다.
제조예 C의 반응 3에서, 먼저 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중의 세륨(III) 클로라이드 현탁액을 실온에서 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간의 시간 동안 교반함으로써, 화학식 C-3의 화합물을 상응하는 화학식 C-2의 화합물로 전환시키고, 여기서 A1, X5 및 A2는 상기에서 정의된 대로이다. 생성된 현탁액은 약 -60℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도까지 냉각되고 유기리튬 시약, 바람직하게는 에테르 용액 중의 메틸 리튬이 첨가된다. 생성된 유기세륨 복합체는 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간의 시간 기간 동안 형성되고, 이어서 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중의 C-3가 첨가된다. 생성된 반응 혼합물을 이후 실온까지 데우고 약 16시간 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 18시간의 시간 동안 교반한다.
제조예 D의 반응 1에서, D-5를 알킬 디할라이드, 예를 들어 1,2-디브로모에탄과 반응시켜, D-5의 화합물(여기서 R은 CO2Et 또는 CN이고, X는 브롬 또는 클로라이드이다)을 상응하는 화학식 D-3의 화합물로 전환시킨다. 그 뒤에, 형성된 화합물은 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란, 메탄올, 글리콜 및 물의 혼합물 중의 무기 염기 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 처리하여 D-3 화합물을 산출하고, 여기서 f는 1 내지 8이다. 반응물을 25℃ 내지 130℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 대안으로, 상응하는 화학식 D-3의 화합물(여기서 X는 X5-A2이다)을 형성하기 위하여, D-5는 먼저 상기 제조예 C의 반응 1에서 설명한 과정에 따라 반응하여야 한다.
제조예 D의 반응 2에서, D-3를 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜, D-3의 화합물을 상응하는 화학식 D-1의 화합물로 전환시킨다. 반응물은 80℃ 내지 110℃, 바람직하게는 110℃의 온도 범위까지 15분 내지 1시간, 바람직하게는 30분 동안 가열되었다. 이렇게 형성된 중간체는 이후 tert-부틸 알코올로 하룻밤 기간 동안 60 내지 110℃, 바람직하게는 90℃에서 처리된다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 카바메이트를, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성 매질하에서 실온에서 30분 내지 5시간, 바람직하게는 2시간의 기간 동안 처리함으로써, 상응하는 화학식 D-1의 화합물로 전환시키고, 여기서 f는 1 내지 8이다.
제조예 D의 반응 3에서, D-5를 알킬 할라이드 예를 들어 Mel과 반응시켜, D-5 화합물(여기서 R은 CO2Et 또는 CN이고, X는 브롬 또는 클로라이드이다)을 상응하는 화학식 D-4의 화합물로 전환시킨다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 화합물을 용매 예를 들어 테트라히드로퓨란, 메탄올, 글리콜 및 물의 혼합물 중의 무기 염기 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 처리하여 D-4 화합물을 얻는다. 반응물을 하룻밤 동안 25℃ 내지 130℃의 온도에서 교반한다. 대안으로, 상응하는 화학식 D-4의 화합물(여기서 X는 X5-A2이다)을 형성하기 위하여, D-5는 먼저 상기 제조예 C의 반응 1에서 설명한 과정에 따라 반응하여야 한다.
제조예 D의 반응 4에서, D-4를 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중의 염기 예를 들어 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜서, D-4의 화합물을 상응하는 화학식 D-2의 화합물로 전환시킨다. 반응물은 80℃ 내지 110℃, 바람직하게는 110℃의 온도 범위까지 15분 내지 1시간, 바람직하게는 30분 동안 가열되었다. 이후 이렇게 형성된 중간체를 tert-부틸 알코올로 60 내지 110℃, 바람직하게는 90℃에서 하룻밤 동안 처리한다. 이어서, 이렇게 형성된 카바메이트를 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하는 산성 매질 하에서 실온에서 30분 내지 5시간, 바람직하게는 2시간의 시간 동안 처리하여 상응하는 화학식 D-1의 화합물로 전환시킨다.
제조예 E의 반응 1에서, E-2를 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드와 약 -60℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 약 30분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간의 시간 동안 반응시켜서, 화학식 E-2의 화합물(여기서 X는 브로마이드 또는 클로라이드이다)을 상응하는 화학식 E-1의 화합물로 전환시킨다. 대안으로, 상응하는 화학식 E-1의 화합물(여기서 X는 X5-A2이다)을 형성하기 위하여, E-2는 먼저 상기 제조예 C의 반응 1에서 설명한 과정에 따라 반응하여야 한다.
제조예 E의 반응 2에서, 클로로아세토니트릴 존재하에, E-1을 강산, 바람직하게는 황산으로 처리하여, 화학식 E-1의 화합물을 상응하는 화학식 D-2의 화합물로 전환시킨다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 그 뒤에, 이렇게 형성된 화합물은 80℃에서 하룻밤 기간 동안 극성 양자성 용매 예를 들어 에탄올 중의 티오우레아로 처리되어 상응하는 화학식 D-2의 화합물을 형성한다. 대안으로, E-1은 비양자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중의 아자이드화나트륨 및 트리플루오로아세트산으로 -10℃ 내지 실온의 온도 범위, 바람직하게는 0℃에서 처리된다. 이렇게 형성된 화합물은 테트라히드로퓨란 및 물의 용액 중의 트리페닐포스핀의 존재하에서 환원되어 상응하는 화학식 D-2의 화합물을 형성한다. 반응물을 25 내지 80℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 2시간 내지 24시간, 바람직하게는 18시간 동안 교반한다.
반응식 1의 반응 1에서, 트리포스겐을 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매 중의 트리에틸아민 및 C-1 또는 C-2의 현탁액에 첨가하여, 화학식 A-1 또는 A-2의 화합물을 각각 상응하는 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서 f는 1 내지 8이다) 또는 Ⅲ로 전환시킨다. 반응물은 약 5분 내지 약 20분, 바람직하게는 약 15분의 시간 동안 실온에서 교반되고, 소량의 에테르가 첨가되었다. 발생된 트리에틸암모늄 염은 여과되어 제거되었다. 별도로, 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란에서 나트륨 히드라이드를, 0℃ 또는 실온에서, A-1 또는 A-2(여기서 X는 OH 또는 NH이다) 현탁액에 첨가한다. 반응물을 약 5분 내지 약 20분, 바람직하게는 약 15분의 시간 동안 실온에서 교반하고, 상기에서 형성된 이소시아네이트 테트라히드로퓨란/에테르 용액이 적가된다. 대안으로, 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은, 상기 제조예 D의 반응 4에서 설명된 과정에 따라 비양자성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴 아자이드의 존재하에서 D3 또는 D4의 화합물과 A-1 및 A-2를 반응시켜서 형성될 수 있다.
반응식 2의 반응 1에서, 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔 중의 트리에틸아민 및 C-1, C-2, D-1 또는 D-2의 현탁액에 트리포스겐을 첨가하여, 화학식 A-1, A-2 또는 B-1의 화합물을 상응하는 화학식 IV, V, VI 및 VII(여기서 f는 1 내지 8이다)의 화합물로 각각 전환시킨다. 반응물을 약 5분 내지 약 20분, 바람직하게는 약 15분의 시간 동안 실온에서 교반하고, 소량의 에테르가 첨가되었다. 그 뒤에, A-1 또는 A-2(여기서 X는 NH이다)가 상기에서 형성된 이소시아네이트 용액에 첨가되고, 반응물을 25 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 약 2시간 내지 24시간, 바람직하게는 18시간 동안 교반한다.
반응식 3의 반응 1에서, 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 또는 디메틸포름아미드 중의 카보디이미드 커플링제, 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 및 1-히드록시-벤조트리아졸 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하는 펩티드 커플링을 통해, A3를 C-1, C-2, D-1 또는 D-2와 반응시켜서, 화학식 A-3의 화합물을 상응하는 화학식 Ⅷ(여기서 f는 1 내지 8이다) 및 Ⅸ의 화합물로 각각 전환시킨다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다.
본 개시의 특정 실시형태가 이제 본 제조예 및 반응식을 참조하여 설명될지라도, 이러한 실시형태는 단지 예시적인 방식이고 본 개시의 원리의 응용을 대표할 수 있는 많은 가능한 특정 실시형태 중 소수만을 단순하게 보여주는 것임은 이해되어야 할 것이다. 다양한 변화 및 변형이 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 자명할 것이며, 첨부된 특허청구범위에 의해 추가로 한정되는 것처럼 본 개시의 사상 및 범위 내인 것으로 간주된다.
달리 한정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 이 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 다른 화합물 및 방법이 실습 및 시험에서 사용될 수 있을지라도, 특정의 바람직한 방법은 다음의 제조예 및 반응식의 맥락에서 지금 설명된다.
본 개시의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물, 호변이성체, 수화물 및 용매화물은 또한 본 개시의 범위 내이다.
성질상 염기성인 본 개시의 화합물은 일반적으로 다양한 무기산 및/또는 유기산과 함께 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 일반적으로 동물 및 인간에게 투여되기 위하여 약제학적으로 허용될지라도, 실제로는 처음에 약제학적으로 허용되지 않는 염인 반응 혼합물에서 화합물을 분리하고, 이후 알칼리화제로 처리하여 상기 반응 혼합물을 다시 유리 염기 화합물로 단순히 전환시키고, 그 뒤에 유리 염기를 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 염기 화합물의 산 부가 염은 종래 기술, 예를 들어 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중의 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적 당량으로 처리하는 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 용매를 주의하여 증발시키면, 원하는 고형 염이 얻어진다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 함유하는 염을 형성할 수 있는 것이다.
성질상 산성이고, 예를 들어 COOH 또는 테트라졸 잔기를 함유하는 본 개시의 화합물은, 일반적으로 다양한 무기 및/또는 유기 염기와 함께 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 일반적으로 동물 및 인간에게 투여되기 위하여 약제학적으로 허용될지라도, 실제로는 처음에 약제학적으로 허용되지 않는 염인 반응 혼합물에서 화합물을 분리하고, 이후 산성시약으로 처리하여 상기 반응 혼합물을 다시 유리 산 화합물로 단순히 전환시키고, 그 뒤에 유리 산을 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 이러한 염기 부가 염은 종래 기술, 예를 들어 상응하는 산 화합물을 원하는 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이후 바람직하게는 감압 조건하에서 생성된 용액을 증발시켜서 건조하는 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 대안으로 그들은 또한 산성 화합물의 저알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이후 상기와 동일한 방식으로 생성된 용액을 증발하여 건조시켜 제조될 수 있다. 각각의 경우에, 시약의 화학양론적 양은 반응의 완료 및 원하는 고형 염의 최대 산출량을 보장하기 위하여 바람직하게 채택될 수 있다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 염기는 비-독성 염기 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용되는 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온(예, 칼륨 또는 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예, 칼슘 또는 마그네슘), 암모늄 또는 기타 수용성 아민 부가 염, 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민), 저급 알칸올암모늄 및 유기 아민의 다른 이러한 염기를 함유하는 염을 형성할 수 있는 것이다.
동위원소 표지 화합물이 또한 본 개시의 범위에 포함된다. 본원에서 사용된, "동위원소 표지 화합물(Isotopically-labeled compounds)"은 각각 본원에서 기술된 바와 같이 이의 약제학적 염 및 전구 약물을 포함하는 본원에서 개시된 화합물이고, 여기서 하나 이상의 원자는 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 개시의 화합물에 포함될 수 있는 동워원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하고, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl이다.
본원에서 개시된 동위원소 표지 화합물로, 상기 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용할 수 있다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지 화합물은 조제 및 탐지가능성이 용이하므로 특히 바람직하다. 또한, 중동위원소, 예를 들어 중수소(2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성에서 유래된 특정한 치료적 이점, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가나 투여량 요구의 감소를 제공할 수 있고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 약제학적 염 및 전구약물을 포함하는 본 개시의 동위원소 표지 화합물은 본 기술분야에서 공지된 임의의 수단으로 제조될 수 있다.
본 개시의 화합물의 입체이성질체(예, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예, R 및 S 거울상체)와 라세미체, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체들의 기타 혼합물은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 개시의 화합물, 염, 전구 약물, 수화물 및 용매화물은 수개의 호변체 형태로 존재할 수 있고, 이는 에놀 및 이민 형, 및 케토 및 에나민 형 및 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 호변체는 용액 중의 호변체 혼합물 세트로 존재한다. 고형에서, 대개 하나의 호변체가 우세하다. 하나의 호변체가 설명될 수 있지만, 모든 호변체가 본 개시의 범위내에 있다.
아트로프 이성질체는 또한 본 개시의 범위 내에 있다. 아트로프 이성질체는 회전가능하게 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 개시는 또한 적어도 하나의 본 개시의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 본 기술분야에서 공지된 임의의 담체일 수 있고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)에서 기술된 것을 포함한다. 본 개시의 화합물의 약제학적 조성물은 예를 들면, 적어도 하나의 본 개시의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시의 약제학적 조성물은 동물 또는 인간에게 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물은 경구, 구강, 비경구(예, 정맥 내, 근육 내, 피하), 국소, 직장, 비강내의 투여를 위한 약제학적 조성물로 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
본 개시의 화합물은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 서방출용으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국특허 제3,119,742호, 제3,492,397호, 제3,538,214호, 제4,060,598호, 및 제4,173,626호에서 발견할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제(들), 예를 들면, 결합제(예, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예, 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및/또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 종래의 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 기술분야에서 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적절한 비히클과 함께 구성되는 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제(들), 예를 들면, 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 유지); 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및/또는 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 종래 방법으로 제조될 수 있다.
구강 투여를 위하여, 조성물은 종래 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge) 형태를 취할 수 있다.
본 개시의 화합물은 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 이는 종래 카테터 삽입 기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함한다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예로서 앰플로 또는 다중 투여 용기로, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 본 기술분야의 당업자가 인식하고 있는 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예로서 멸균 주사용 증류수와 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
국소 투여를 위하여, 본 개시의 화합물은 연고 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 보류 관장제로 제형화될 수 있고, 예로서 종래 좌약 기재 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 함유한다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 개시의 화합물은 환자가 짜내거나 펌프하는 펌프 스프레이 용기에서 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적절한 분사제, 예로서 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여, 압축 용기(pressurized container) 또는 분무기에서 에이로졸 스프레이 방출(presentation) 형태로, 용이하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 벨브를 제공하여 결정될 수 있다. 압축 용기 또는 분무기는 본 개시의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기로 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 제조됨)는 본 개시의 화합물과 적절한 분말 기재, 예를 들어 락토즈 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
TPO 관련 질병 상태의 치료 또는 예방을 위하여 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 하기 위한 본 개시의 화합물의 권장 복용량은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg이다.　 특정 실시형태에서, 권장 복용량은 단위 복용량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 활성성분이다.　권장 복용량과는 상관없이 화합물의 투여는, 예를 들면 하루에 1 내지 4회로 할 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 에어로졸 제형은, 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"가 약 20 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는, 약 20 mg 내지 약 1000 mg의 본 개시의 화합물을 함유하도록 바람직하게 구성될 수 있다. 에어로졸의 전체 매일 복용량은 약 100 mg 내지 약 100 mg의 범위 내일 수 있다. 특정 실시형태에서, 에어로졸의 전체 매일 복용량은 일반적으로 약 100 mg 내지 약 10 mg의 범위 내일 수 있다. 투여는 매일 수 회일 수 있고, 예를 들면 매회 1, 2, 또는 3 복용량을 주면서, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
평균 성인 인간의 상기한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 에어로졸 조합 제형은 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"가 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 본 개시의 화합물을 포함하는 조합을 함유하도록 바람직하게 구성된다. 특정 실시 형태에서 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 본 개시의 화합물을 포함하는 조합을 함유한다. 특정 실시형태에서, 에어로졸의 각각의 계량 복용량 또는 "퍼프"는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 본 개시의 화합물을 포함하는 조합을 함유한다. 투여는 매일 수 회일 수 있고, 예를 들면 매회 1, 2, 또는 3 복용량을 주면서, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
약제학적 조성물 및 적어도 하나의 본 개시의 화합물의 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법은 또한 본 개시의 범위 내에 있다.
글루코실세라마이드 합성효소 분석
글루코실세라마이드 합성효소 활성의 공급원으로서 마이크로좀을 이용하는 효소 분석.
형광 세라마이드 기질은 알부민을 갖는 복합체로서 막-결합 효소에 전달된다. 반응 후, 세라마이드 및 글루코실세라마이드는 분리되고, 형광 검출법으로 역상 HPLC에 의해 정량화된다.
과정
A375 인간 흑색종 세포로부터 마이크로좀의 제조
세포 현탁액을 얼음 상에서 초음파 처리하여 세포 용해를 완결시키고 4℃에서 10분간 10,000g의 스핀 다운에서 원심분리를 한다. 상등액을 4℃에서 1시간 동안 100,000g에서 다시 원심 분리하여 맑게 했다. 펠릿을 용해 버퍼에 재현탁시키고, 분취하고, -80℃에서 저장했다.
글루코실세라마이드 합성효소 분석
기질과 마이크로좀을 1:1로 배합하고, 플레이트 세이커 상에서 잘 혼합하고, 플레이트를 밀봉하고, 어두운 곳에서 실온에서 1 시간 배양한다. 정지 용액을 반응 플레이트에 넣어 정지시켰고 분석 플레이트로 옮겼다.
RP - HPLC 분석
- 컬럼: 머큐리엠에스(MercuryMS)™(Phenomenex) 대체성 카트리지(Luna C8, 3 □m, 20x4 mm)
- 시스템: 아질런트(Agilent) 1200 시리즈 형광 검출기를 구비한 아질런트 1100
- 이동 상: 81% 메탄올 중의 1% 포름산, 19% 물, 유속 0.5mL/분, 등용매 런, 4분
- 샘플 희석제: 50% 이소프로판올 중의 0.1 mM C8 세라마이드(흡착 차단제), 50% 물(v/v)
- 형광 검출법:□ex = 470 nm, □em = 530 nm
- 이들 조건하에서, NBD C6 GluCer는 약 1.7분의 체류 시간을 갖고, NBD C6 Cer은 약 2.1분 작동했다; 피크는 분명히 기준선으로부터 분리되어 있고, HPLC 소프트웨어에 의해 자동적으로 통합되었다.
- 생성물로의 기질의 전환%는 희석 오차 또는 샘플 증발로 인한 가변성을 피하기 위하여 억제제 테스팅에 대한 판독으로서 사용되었다.
예시된 화합물 모두는 리포터 분석(Reporter Assay)에서 5μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
실험예
일반 과정 A: 트리포스겐으로 카바메이트 / 우레아 형성
실온에서 THF 중의 아민 히드로클로라이드(1 당량) 및 트리에틸아민(3~4 당량)의 현탁액(농도 약 0.2 M)에 트리포스겐(0.35 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 소량의 에테르(1~2mL)를 첨가하였다. 트리에틸암모늄 염을 여과하여, THF/에테르 중의 이소시아네이트의 맑은 용액을 얻었다.
실온에서 THF 중의 알코올(1.5 당량)의 용액(농도 약 0.2M)에 NaH[60%, 오일](1.5 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상기 용액(THF/에테르 중의 이소시아네이트)을 적가하였다.
표준 작업에서, 반응을 소금물로 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 상응하는 카바메이트를 수득하였다.
대안으로: 실온에서 THF 중의 아민 히드로클로라이드 A(1 당량) 및 트리에틸아민(3~4 당량)의 현탁액(농도 약 0.2M)에 트리포스겐(0.35 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 소량의 에테르(1~2 mL)를 첨가하였다. 트리에틸암모늄 염을 여과하여 THF/에테르 중의 이소시아네이트의 맑은 용액을 수득하였다.
실온에서, THF 중의 아민 B 용액(1 당량)(농도 약 1.0M)에 상기 용액(THF/에테르 중의 이소시아네이트)을 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 상응하는 우레아를 수득하였다.
일반 과정 B: 유기세륨으로 알킬화
THF 중의 CeCl3(4 당량)의 현탁액(농도 약 0.2M)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 -78℃로 냉각하고, MeLi/에테르[1.6M](4 당량)를 적가하였다. 유기세륨 복합체가 1시간 동안 형성되게 하고, THF 중의 니트릴 용액(1 당량)(농도 2.0M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(약 1 mL)로 반응을 켄칭시키고, 침전물이 형성되어 플라스크의 바닥에 침전될 때까지 수산화 암모늄의 50% 수용액(약 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 HCl/디옥산의 용액[4.0M]으로 처리하였다. 중간체 아릴프로판-2-아민 히드로클로라이드를 에테르 중에서 분말화하여 다음 단계에서 있는 그대로 사용하였다. 대안으로, 조 유리 염기 아민을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2 N NH3) 상에서 정제하여 상응하는 아릴프로필아민을 수득하였다.
일반 과정 C: 카보닐 디이미다졸(CDI)로 우레아 형성
THF 중의 아민 A(1 당량) 및 CDI(1.3 당량)의 용액(농도 약 0.15M)을 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. THF 중의 아민 B(1.3 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석하였다. 원하는 화합물이 침전되고, 여과되었다. 조 물질을 콤비플래쉬(염기성 Al2O3 카트리지, CHCl3 및 MeOH) 또는 (SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3)상에서 정제하여 상응하는 우레아를 수득하였다.
일반 과정 D: 트리포스겐으로 우레아 형성
실온에서 THF 중의 아민 A(1 당량) 및 트리에틸아민(4 당량)의 현탁액(농도 약 0.15M)에 트리포스겐(0.35 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 아민 B(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 수성 NaOH[1.0M]로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중 2N NH3)에서 정제하여 상응하는 우레아를 수득하였다.
일반 과정 E: 스즈키( Suzuki ) 커플링
DME/물[4:1]의 혼합물에 아릴 할라이드(1 당량)의 용액(농도 약 0.2M)에 보론 산(2 당량), 팔라듐 촉매(0.1~0.25 당량) 및 탄산 나트륨(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 25분 동안 마이크로파 처리했다(microwaved). 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중 2N NH3) 상에서 정제하여 상응하는 커플링 부가물을 수득하였다.
대안으로: 톨루엔/물[20:1] 혼합물 중의 아릴 할라이드(1 당량)의 용액(농도 약 0.2M)에 보론 산(1.3~2.5 당량), 팔라듐 촉매(0.05~0.15 당량), 트리시클로헥실포스핀(0.15~0.45 당량) 및 인산 칼륨(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 25분간 마이크로파 처리했다. 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 농축한 후, 조 생성물을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중 2N NH3) 상에서 정제하여 상응하는 커플링 부가물을 수득하였다.
일반 과정 F: 수소화
메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중의 기질의 용액(농도 약 0.2M)에 팔라듐 촉매(기질의 20% w/w)를 첨가했다. 반응 혼합물을 완결 때까지 1 atm의 H2 하에서 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 클로로포름으로 두 번 헹구었다. 조 생성물을 농축하고 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중 2N NH3) 상에서 정제하여 수소화 생성물을 수득하였다. 대안으로, 최종 물질을 침전 또는 재결정화에 의해 정제하였다.
일반 과정 G: 시클로프로파네이션( cyclopropanation )
-70℃에서 교반하면서 아릴니트릴(1 당량) 및 Ti(Oi-Pr)4(1.7 당량)의 혼합물에 EtMgBr[에테르 중의 3.0 M](1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 25℃에서 상기 혼합물에 BF3·Et2O(3 당량)를 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 또 다시 2시간 동안 교반하고, 이어서 수성 HCl[2M]로 켄칭시켰다. 이어서 생성된 용액을 수성 NaOH[2M]를 첨가하여 염기성화하였다. 유기 물질을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하여 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc:10/1 내지 1/1로 용출)에 의해 정제하여 상응하는 1-아릴-시클로프로판아민을 수득했다.
일반 과정 H: 원위치( in - situ ) 커티우스 ( Curtius ) 전위를 통한 커플링
톨루엔 중의 산(1 당량), 트리에틸아민(2.5 당량), DPPA(1.0 당량)의 혼합물(농도 약 0.3M)을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 알코올(1 당량)을 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하며, 포화된 수성 나트륨 디카보네이트로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 제조용-TLC(EtOAC/MeOH 5:1, 1%의 TEA를 함유)에 의해 정제하여 상응하는 카바메이트를 수득했다.
일반 과정 I: EDCI 를 사용하여 아미드 형성
DMF 또는 THF 중의 아민(1 당량)의 용액(농도 약 0.3M)에 EDCI(1.2~2.5 당량), HOBT(1.2~2.5 당량), DIPEA(1.2~2.5 당량) 및 트리에틸아민(수 방울들)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 산(1.2 당량)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 소금물로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 제조용-HPLCMS 또는 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중 2N NH3)에 의해 정제하였다.
제조예 A
중간체 1
2-(3-브로모페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드
-78℃에서 THF(140 mL) 중의 메틸 3-브로모벤조에이트(15.0 g, 69.8 mmol)의 용액에 MeMgBr/디에틸 에테르[3.0 M](58 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 암모늄 클로라이드의 수성 포화 용액에 붓고, 유기 물질을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 추가의 정제 없이 사용되는 상응하는 알코올(14.9 g)을 수득하였다.
클로로아세토니트릴(160 mL)중의 2-(3-브로모페닐)프로판-2-올(17.2 g, 79.8 mmol)의 용액에 아세트 산(14 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2SO4(14 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 NaOH[1.0M] 용액 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 상응하는 클로로아세트아미드(21.4 g)를 수득하였다.
에탄올(120 mL) 중의 N-(2-(3-브로모페닐)프로판-2-일)-2-클로로아세트아미드(20.3 g)의 용액에 아세트 산(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 셀라이트 패드 상에서 여과했다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 수성 NaOH[1.0M] 용액으로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 조 물질을 HCl/디옥산의 용액[4M]으로 처리하였다. 중간체 2-(3-브로모페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드를 에테르 중에서 분말화하여 다음 단계에서 있는 그대로 사용하였다(7.50 g, 43%).
Figure 112013094457603-pct00014

제조예 B
중간체 2
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프로판-2-아민 히드로클로라이드
메탄올(45 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤조 산(4.85 g, 22.8 mmol)의 용액에 H2SO4(4.5 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaOH[10%w/v] 용액으로 처리하고, 유기 물질을 CHCl3로 추출했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 상응하는 에스테르(4.69 g, 91%)를 수득하였다.
에스테르 중간체(4.69 g, 20.1 mmol)를 실시예 중간체 1에서 보고된 것과 같은 과정을 사용하여 중간체 2로 전환시켜 백색 고형물로서 상응하는 암모늄 염(3.94 g, 전체 수율 67%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00015

중간체 3
2-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로판-2-아민 히드로클로라이드
5-브로모-2-플루오로벤조 산을 실시예 중간체 2에서 보고된 것과 같은 과정을 사용하여 중간체 3으로 전환시켜 백색 고형물로서 상응하는 암모늄 염(2.79g, 전체 수율 49%)을 수득했다.
중간체 4
2-(3- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프로판-2-아민
3-브로모-2-플루오로벤조 산을 실시예 중간체 2에 보고된 것과 같은 과정을 사용하여 중간체 4로 전환시켜, 연노란색 오일로서 상응하는 아민을 수득하였다.
중간체 5
2-(4- 브로모페닐 )프로판-2-아민 히드로클로라이드
일반 과정 B를 사용하여, 브로모벤조니트릴(2.00g, 11.0 mmol)을 상응하는 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민으로 전환시켰고, 이는 갈색 오일(1.20 g, 51%)로서 수득했다.
제조예 C
중간체 6
1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난
실온의 1,4-디옥산(7.2 mL) 중의 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-온(1.0 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드[2.0M/THF](4.1 mL, 8.2 mmol)를 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하기 전에 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 H2O 200 □L, 15% 수성 NaOH 200 □L, 및 H2O 600 □L를 단계적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 추후 EtOAc로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 합하여 진공에서 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 생성물(0.82 g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00016

제조예 D
중간체 7
2- 메틸퀴누클리딘 -3-올
탄산 칼륨(11.4 g, 82.8 mmol) 및 퀴누클리딘 히드레이트(5.00 g, 20.4 mmol)의 용액을 H2O(15.6 mL)에 용해시켰다. 완전히 용해되었을 때, 디클로로메탄(20.4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 클로로포름으로 추출했다(3 x 50 mL). 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013094457603-pct00017
에탄올(30 mL) 중의 2-메틸렌퀴누클리딘-3-온(3.50 g)을 H2 분위기하에서 10% Pd/C(50wt%) 상에서 환원시켰다. TLC에 의해 완결되었다고 판단되었을 때(약 3 일), 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물(2.80 g, 80%)을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013094457603-pct00018
실온에서 1,4-디옥산(18 mL) 중의 2-메틸퀴누클리딘-3-온(0.50 g, 3.60 mmol)에 리튬 알루미늄 히드라이드[1.0M/THF](4.1, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응을 H2O 116 □L, 15% 수성 NaOH 116 □L, 및 H2O 348 □L를 단계적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 추후 EtOAc로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물(0.48 g, 95%)을 수득하고, 이는 부분 입체 이성질체의 2:1 혼합물로서 추가의 정제 없이 사용되었다.
제조예 E
중간체 8
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-올
0℃의 1,4-디옥산(2.8 mL) 중의 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-온(0.20 g, 1.4 mmol)에 리튬 알루미늄 히드라이드 [1.0M/THF](1.7 mL, 1.7 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 유지하였다. 반응을 H2O 46 □L, 15% 수성 NaOH 46 □L, 및 H2O 138 □L를 단계적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 추후 EtOAc로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물(0.19 g, 96%)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013094457603-pct00019

제조예 F
중간체 9
1- 아자비시클로 [2.2.1]-헵탄-3-올
0℃의 메탄올(9 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(2.00 g, 37.9 mmol)의 혼합물에 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(4.76 g, 37.9 mmol) 및 디메틸 이타코네이트(5.00 g, 31.6 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온으로 냉각시키기 전에 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 고형물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척했다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 5N HCl(50 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고(4 x 50 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013094457603-pct00020
0℃의 THF(20 mL) 중의 메틸 1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(3.40 g, 16.0 mmol)에 보란-THF[1.0M/THF](32.0 mL, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 이를 추가로 12시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 칼륨 용액(20 mL H2O 중의 5.52 g)을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 실온으로 냉각시키기 전에 추가로 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 5N HCl(25 mL)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 30 mL). 이어서 수성 층의 pH를 고형물 탄산 칼륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다(5 x 30 mL). 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 진공에서 농축하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013094457603-pct00021
톨루엔(32 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(2.46 g, 22.0 mmol)의 환류 용액에 톨루엔(10 mL) 중의 메틸 1-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-3-카복실레이트(2.00 g, 10.0 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 첫 번째 냉각시키기 전에 환류 하에 추가로 3시간 동안 교반시키고, 이어서 -10℃로 냉각시켰다. 이어서 아세트 산(1.3 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 톨루엔 층을 5N HCl로 추출하였다(4 x 50 mL). 수성 층을 합하여 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 부피를 진공에서 반으로 감소시켰다. 반응 혼합물의 pH는 고형물 탄산 칼륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성 층을 디클로로메탄(5 x 50 mL)으로 추출하고 유기층을 합하여 진공에서 농축시켰다. 조 생성물에 에틸 에테르를 첨가하였다. 고형물을 여과하여 원하는 생성물(0.30 g, 27%)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure 112013094457603-pct00022
에탄올(2~3 mL) 중의 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온(0.30 g, 2.7 mmol)을 H2 분위기 하에서 PtO2(50 wt%) 상에서 환원시켰다. 4시간 교반한 후, 촉매를 여과하고 필터 케이크를 에탄올로 세척했다. 에탄올을 진공에서 제거하여, 원하는 생성물(0.29 g, 95%)을 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00023

제조예 G
중간체 10
(R)-3- 메틸퀴누클리딘 -3-아민 및 (S)-3- 메틸퀴누클리딘 -3-아민
-78℃의 무수 디에틸 에테르(150 mL) 중의 MeLi[3.0M/디에틸 에테르](67.0 mL, 201 mmol)의 잘 교반된 용액에 디에틸 에테르(100 mL) 중의 퀴누클리딘-3-온(12.5 g, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간, 이어서 실온에서 18시간 동안 유지하였다. 물(60 mL)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 중성의 알루미늄 옥사이드 컬럼 크로마토그래피(CHCl3 중의 0~20% MeOH)에 의해 정제하여 연노란색 고형물로서 3-메틸퀴누클리딘-3-올(10.0 g, 71%)을 수득하였다. 0℃에서 교반된 아세토니트릴(250 mL)에 진한 황산(100 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 아세토니트릴(250 mL) 중의 3-메틸퀴누클리딘-3-올(9.10 g, 64.5 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 이어서 빙욕에서 냉각시키고, 수성 수산화 나트륨 용액으로 pH 10으로 염기성화하였다. 혼합물을 5:1 (v/v) CHCl3/i-PrOH로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 2N 수성 HCl로 희석하고, 5:1 (v/v) CHCl3/i-PrOH로 세척했다. 이어서 남아있는 수성 층을 2N NaOH로 염기성화 시키고, 5:1 (v/v) CHCl3/i-PrOH로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하여, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 연노란색 오일로서 9.5 g(82%)의 원하는 화합물을 수득하였다. 상기 중간체의 2개의 거울상체를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 시스템 상에서 키랄 컬럼을 사용하여 서로 분리한다.
진한 HCl(100 mL) 중의 상기 키랄 아세트아미드 중간체(9.50 g, 52.0 mmol)의 용액을 3일 동안 환류시키고, 수욕에 냉각시키며, 수성 수산화 나트륨 용액으로 pH 1로 중화시켰다. 혼합물을 5:1 (v/v) CHCl3/i-PrOH로 세척했다. 이어서 수성 층을 2N NaOH로 염기성화시키고, 5:1 (v/v) CHCl3/i-PrOH로 추출했다. 추출물을 합하여 물로 세척하며, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 연노란색 반-고형물로 원하는 키랄 화합물 5.00g(69%)을 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00024
순도: > 99% (GC-MS); 체류 시간 6.63 분; (M) 140.1.
제조예 H
중간체 11
2-(3-(4- 플루오로페닐 ) 이소티아졸 -5-일)프로판-2-아민
톨루엔(900 mL) 중의 4-플루오로벤즈아미드(70.00 g, 503.1 mmol)의 교반된 현탁액에 클로로카보닐 설페닐 클로라이드(83.0 mL, 1.00 몰)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고 농축시켰다. 생성된 황갈색의 고형물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)로 분말화하고, 흡입 여과에 의해 수집하며, 추가의 메틸렌 클로라이드로 헹궜다(4 x 70 mL). 조 생성물을 실리카(100 g)에 스며들게 하고, 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카가 건조 적재된 대형 필터 펀넬에서 크로마토그래피를 하였다. 생성물 5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사티아졸-2-온을 회백색 고형물로서 수득했다(55.98 g, 56%).
o-디클로로벤젠(600 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사티아졸-2-온(42.80g, 217.1 mmol)의 교반된 용액에 에틸 프로피오레이트(66.0 mL, 651 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 135℃에서 밤새 가열하고, 농축했다. 잔류 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 금색 고형물로서 에틸 3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-카복실레이트를 수득했다(17.35 g, 32%). 보다 극성인, 에틸 3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-4-카복실레이트 이성체(원하는 생성물에 대비하여 약 57/43 비로 생성)는 버렸다.
THF(400 mL) 중의 에틸 3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-카복실레이트(38.50 g, 153.2 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 용액(3.0M, 128 mL, 384 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 추가로 1.5 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭시키고 농축하였다. 잔류물을 수성 NH4Cl(400 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 150 mL). 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 생성된 호박색 시럽을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 부드러운 금색 고형물로서 2-(3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-일)프로판-2-올을 수득했다(29.02 g, 80%).
2-(3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-일)프로판-2-올(29.00 g, 122.2 mmol)을 티오닐 클로라이드(75 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 잠시 냉각시키고(빙욕), 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 수성 NaHCO3(300 mL)로 분배시켰다. 유기층을 수성 층(에틸 아세테이트, 1 x 100 mL)의 역추출물(backextract)과 합하고, 건조시키며(Na2SO4), 농축하여 짙은 호박색 오일로서 5-(2-클로로프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)이소티아졸 생성물 및 3-(4-플루오로페닐)-5-(프로프-1-엔-2-일)이소티아졸 제거 부산물(약 63/39 비)의 혼합물을 수득하였다(29.37 g). 이 물질을 다음 반응에서 정제 없이 사용하였다.
DMSO(80 mL) 중의 전 단계의 생성물의 교반된 용액에 나트륨 아자이드(14.89 g, 229.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석시키고 물로 세척했다(6 x 400 mL). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 짙은 호박색 오일로서 5-(2-아지도프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)이소티아졸과 3-(4-플루오로페닐)-5-(프로프-1-엔-2-일)이소티아졸(약 56/44 비)의 혼합물을 수득했다(29.10 g). 이 물질을 다음 반응에서 정제 없이 사용하였다.
전 단계의 생성물을 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 물; 7.50 g)과 합하고 메탄올(350 mL) 중에 용해시켰다. 교반된 현탁액을 진공과 질소 퍼지 사이에 3회 순환시켰다. 추가의 진공 배기 후, 반응물을 수소 기체(벌룬 저장소)로 재충전시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 셀라이트의 메탄올 헹굼액과 합하고 농축하였다. 생성된 짙은 호박색 오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성의 호박색 오일로서 2-(3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-일)프로판-2-아민(14.23 g, 3단계에 걸쳐 49%)을 수득하였다.
LSD를 치료하기 위하여 다수의 접근법이 사용되거나 추구되고 있으며, 이들의 대부분은 질병 관리에서 단독으로 사용하기 위한 효소 대체 요법에 집중되어 있다. 다수의 승인된 효소 대체 요법이 LSD 치료를 위해 시판된다(예, 폼페병용 Myozyme®, 점액 다당류증 I용 Aldurazyme®, 고쉐병용 Cerezyme® 및 파브리병용 Fabrazyme®). 추가로, 본 발명자들은 LSD를 관리하는 데에 단독으로 사용하기 위한 다수의 소분자를 동정했다. 본원에서 언급된 본 발명의 치료 방법은 아래에 상세히 기술되는 바와 같이 다양한 리소좀 축적질환의 관리에 직면한 실시자들에게 치료 선택을 제공한다.
본 발명의 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물들은 대사 질환, 예를 들어 리소좀 축적질환(LSD)을 단독으로 또는 효소 대체 요법과 병용 요법으로서 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 대사 질환, 예를 들어 LSD로 진단된 대상에서 단독으로 또는 효소 대체 요법과 병용 요법으로서 GCS 활성을 억제하거나 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물들은 대사 질환, 예를 들어 LSD로 진단된 대상에서 저장 물질(예를 들어, 리소좀 기질)의 축적을 감소시키고/시키거나 억제하는 데에 사용될 수 있다. 상기 양태들의 특정한 실시형태에서, LSD는 고쉐(1 형, 2 형 또는 3 형), 파브리, GM1-강글리오시드증 또는 GM2-강글리오시드증(예를 들어, GM2 활성화제 결핍증, 테이-삭스 병 및 샌드호프 병)이다. 표 1은 수많은 LSD를 열거하고, 본 발명의 상기 양태들에서 ERT로서 사용될 수 있는 상응하는 결핍 효소를 확인한다.
다른 시나리오에서, 상태가 뇌에서 기질의 감소를 요구하고, 따라서, ERT의 전신 투여에 의해 치료할 수 없는 환자에게 SMT를 제공하는 것이 필요할 수 도 있다. 직접적인 뇌실 내의 또는 척추강 내의(intrathecal) 투여는 뇌에서의 기질 수준을 감소시킬 수 있는 한편, ERT의 전신 투여는 이것이 혈액 뇌관문(Blood Brain Barrier, BBB)을 가로지르는 능력이 없기 때문에 중추 신경계(CNS)를 포함하는 LSD에 적당하지 않으며, SMT가 CNS에 잔류성 효소 활성을 갖는 환자에서 이롭다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명에 따라, SMT는 암 및/또는 대사 질환, 예를 들어 리소좀 축적질환을 치료하기 위해 환자에 제공된다. SMT는 하나 이상의 소분자를 포함할 수 있다. SMT는 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 또는 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트 또는 이들의 병용물이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 및 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트는 글리코스핑고지질 경로에서의 결함(예를 들어, 고쉐병(즉, 1 형, 2 형, 3 형), 파브리병, GM1-강글리오시드증, GM2-강글리오시드증(예를 들어 GM2 활성화제 결핍증, 테이 삭스병 및 샌드호프병))으로부터 생성된 실제적으로 임의의 축적질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물은 단독으로 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로 파브리병을 앓는 환자에서 Gb3 및/또는 리소-Gb3의 축적을 억제하고/하거나 감소시키는 데에 사용된다(실시예 참조). 바람직한 실시형태에서, 효소 대체 요법은 파브리병 환자에게 알파-갈락토시다제 A를 투여하는 것을 포함한다. 실제로, 아래 실시예들은 본 발명의 GCS 억제제가 파브리병의 마우스 모델에서 Gb3 및 리소-Gb3 저장을 효과적으로 감소시켜, 파브리병을 치료하기 위한 실용적인 접근법으로서 그의 용도를 지지한다는 것을 나타낸다. 더구나, 실시예들에서 제공된 생체 내 병용 요법 데이터는 병용된 치료 접근이 부가적이고 상보적일 수 있다는 것을 강력하게 암시한다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 및 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트는 단독으로 또는 ERT와 병용하여(예를 들어 글루코세레브로시다제 투여) 신경병적 고쉐병으로 진단된 대상의 뇌에서의 GluCer 및 GluSph의 수준을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 소분자 요법 성분을 위한 투여 계획은 숙련된 임상의에 의해 일반적으로 결정되고, 치료하려는 특정 축적질환 및 특정 영향을 받는 개인의 임상 상태에 따라 상당히 변할 것으로 예상된다. 임의의 축적질환을 치료하기 위해 본 발명의 소정의 SMT에 대한 투여 계획을 결정하기 위한 일반적인 원리는 당업자에게 잘 알려져 있다. 투여 계획에 대한 안내는 이 주제에 대해 본 분야에서 많은 잘 알려진 문헌 중 임의의 것으로부터 얻을 수 있다. 특히 본 명세서에 인용된 특정 문헌을 검토하여 추가의 안내를 이용할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회 복강내, 경구 또는 동등한 투여에 의해 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg) 범위일 수 있다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회 경구, 복강내 또는 동등한 투여에 의해 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg 범위일 수 있다. 한 실시형태에서, 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일(예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일) 범위이다. 특히 바람직한 경구 투여량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이고, 본원에서, 투여량은 1일 2회 투여된다. 본 발명의 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 120 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50 mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 105 mg/kg/일, 110 mg/kg/일, 115 mg/kg/일 또는 120 mg/kg/일이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 리소좀 축적질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 SMT와 ERT 요법의 병용 요법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 공지의 리소좀 축적질환의 특정한 목록이 일반 질병명, 저장된 물질, 및 상응하는 효소 결핍을 포함하여, 표 1에 기재되어 있다(Kolodney et al., 1998, Id. 의 표 38-4로부터 수정됨).
Figure 112019003967177-pct00164
Figure 112013094457603-pct00026
Figure 112013094457603-pct00027
당업자에게 알려진 임의의 방법은 질병 상태 및 본 발명의 병용 요법의 유효성을 모니터링 하는 데에 사용될 수 있다. 질병 상태의 임상적 모니터는 이에 제한되는 것은 아니지만 기관 부피(예를 들어, 간, 비장), 헤모글로빈, 적혈구 계수, 헤마토크릿, 혈소판 감소증, 악액질(소모성), 및 혈장 키티나제 수준(예를 들어, 키토트리오시다제)를 포함할 수 있다. 키티나제 계(family) 효소인 키토트리오시다제는 리소좀 축적질환을 앓는 대상에서 높은 수준으로 대식세포에 의해 생성되는 것으로 알려져 있다(Guo et al., 1995, J. Inherit. Metab. Dis. 18, 717-722; den Tandt et al., 1996, J. Inherit. Metab. Dis. 19, 344-350; Dodelson de Kremer et al., 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684; Czartoryska et al., 2000, Clin. Biochem. 33, 147-149; Czartoryska et al., 1998, Clin. Biochem. 31, 417-420; Mistry et al., 1997, Baillieres Clin. Haematol. 10, 817-838; Young et al., 1997, J. Inherit. Metab. Dis. 20, 595-602; Hollak et al., 1994, J. Clin. Invest. 93, 1288-1292, 참조). 키토트리오시다제는 바람직하게는 고쉐병 환자의 치료에 대한 반응을 모니터하기 위하여 안지오텐신 전환 효소 및 비 타르트레이트 내성 산 포스파타제와 함께 측정된다.
본 발명의 병용 요법을 투여하기 위한 방법 및 제형은 본 분야에 잘 알려진 모든 방법 및 제형을 포함한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980 and subsequent years, 16th ed. 및 후속 판들, A. Oslo editor, Easton Pa.; Controlled Drug Delivery, 1987, 2nd rev., Joseph R. Robinson & Vincent H. L. Lee, eds., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880; Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons, ISBN: 0471148288; 미국 특허 제6,066,626호 및 본 명세서에 인용된 문헌, 참조; 또한, 아래 섹션에서 인용된 문헌 참조).
본 발명에 따르면, 하기 일반적인 접근법이 리소좀 축적질환의 치료에서 병용 요법을 위해 제공된다. 각각의 일반적인 접근법은 각각의 치료법을 단독으로 사용하는 것과 관련된 단점을 최소화하면서 임상적 이점을 최적화하는 것과 일치하는 방법으로 효소 대체 요법을 소분자 요법과 병용하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시형태에서, 치료를 개시하기 위하여(즉, 대상을 디벌크하기(debulk) 위하여) 효소 대체 요법(단독 또는 소분자 요법과 병용하여)이 투여되고, 소분자 요법이 디-벌킹 기(de-bulking phase) 후에 투여되어, 빈번한 정맥 내 ERT 주사를 필요로 하지 않고도 안정적인, 장기간의 치료 효과를 달성하고 유지한다. 예를 들어, 효소 대체 요법이 수 주 또는 수개월, 또는 보다 장기간(예를 들어, 비장 또는 간과 같은 포함된 인디케이터 기관이 크기에 있어 감소를 보일때까지) 동안 주 기준으로 1회, 2주마다 1회, 또는 2개월 마다 1회 정맥 내로(예를 들어, 1 내지 2시간에 걸쳐) 투여될 수 있다. 더구나, 초기의 디-벌킹 처리의 ERT 기가 단독으로 또는 소분자 요법과 병용하여 수행될 수 있다. 소분자 치료 성분은 소분자가 경구 투여와 양립할 수 있고, 따라서 빈번한 정맥 내 개재의 추가 경감을 제공하는 경우 특히 바람직하다.
ERT와 SMT를 교번하거나 필요에 따라 SMT를 ERT로 보충하는 것은, 강도의 이점을 취하는 동시에, 단독으로 사용시 각 치료와 관련된 약점을 다루기 위한 전략을 제공한다. 디-벌킹 및/또는 보다 장기간의 치료(care)을 위해 사용되던지 간에, ERT의 이점은 실시자의 결정을 알려주는 데에 이용가능한 훨씬 광범위한 임상적 경험이다. 더구나, 대상은 예를 들어 소변 또는 다른 신체 샘플 내의 생화학적 대사물을 모니터링하거나 영향을 받은 기관 부피를 측정하여 디-벌킹 기 동안 ERT로 효과적으로 적정될(titrated) 수 있다. 그러나, ERT의 단점은 기질의 일정한 재축적에 기인하여 전형적으로 주 1회 또는 2주마다 1회 정맥 내 주사를 포함하여, 요구되는 투여의 빈도이다. 환자에서 기질 축적의 양을 감소시키거나 기질 축적을 억제하는 소분자 치료 요법의 사용은 결국 ERT의 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 2주마다 1회 효소 대체 요법 투여 계획은 "ERT 휴일"(예를 들어, SMT를 사용하여)로 제공되어 빈번한 효소 주사가 요구되지 않을 수 있다. 더구나, 병용 요법으로 리소좀 축적질환을 치료하는 것은 상보적인 치료 접근을 제공할 수 있다. 실제로, 아래 실시예에서 나타난 바와 같이, SMT와 ERT의 병용 요법는 어느 치료 플랫폼 단독에 비해 상당한 개선을 제공할 수 있다. 이들 데이터는 SMT 및 ERT를 사용하는 병용 요법이 부가적이고 상보적일 수 있다는 것을 제시한다. 한 실시형태에서, ERT는 디-벌킹 전략으로서(즉, 처리를 개시하기 위하여) 사용될 수 있고, 이어서 또는 동시에 본 발명의 화합물을 사용한 SMT로 보충될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 먼저 본 발명의 화합물을 사용한 SMT로 처리되고, 이어서 또는 동시에 ERT로 보충된다. 다른 실시형태에서, SMT는 리소좀 축적질환을 앓는 환자에서 기질의 추가의 축적(또는 ERT로 디벌킹 후 사용된다면 기질의 재축적)을 억제하거나 감소시키기 위하여 사용되고, 임의로는 임의의 추가의 기질 축적을 감소시키는 데에 필요한 대로 ERT를 제공한다. 한 실시형태에서, 본 발명은 효소 대체 요법 및 소분자 요법의 투여를 교번하는 것을 포함하는, 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한 병용 요법의 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 효소 대체 요법 및 소분자 요법을 동시에 투여하는 것을 포함하는, 리소좀 축적질환을 갖는 것으로 진단된 대상의 치료를 위한 병용 요법의 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 병용 요법에서, 소분자 요법 투여는 효소 대체 요법의 투여 전, 그와 동시에 또는 투여 후 일어날 수 있다는 것이 이해될 것이다. 유사하게, 효소 대체 요법을 투여하는 것은 소분자 요법의 투여 전, 그와 동시에, 또는 투여 후 일어날 수 있다.
본 발명의 임의의 실시형태에서, 리소좀 축적질환은 고쉐(1 형, 2 형 및 3 형), 니만-픽(Niemann-Pick), 파버(Farber), GM1-강글리오시드증, GM2-강글리오시드증(예를 들어, GM2 활성화제 결핍증, 테이-삭스 및 샌드호프), 크라베(Krabbe), 헐러-쉐이(Hurler-Scheie) (MPS I), 헌터(Hunter)(MPS II), 산필리포(Sanfilippo) (MPS III) A 형, 산필리포(MPS III) B 형, 산필리포 (MPS III) C 형, 산필리포 (MPS III) D 형, 마르퀴오(Marquio) (MPS IV) A 형, 마르퀴오 (MPS IV) B 형, 마로톡스-라미(Maroteaux-Lamy) (MPS VI), Sly (MPS VII), 뮤코설파티도시스(mucosulfatidosis), 시알리도시스(sialidoses), 뮤코리피드증(mucolipidosis) II, 뮤코리피드증 III, 뮤코리피드증 IV, 파브리, 쉰들러(Schindler), 폼페(Pompe), 시알산 축적질환, 푸코시드 축적증(fucosidosis), 만노시도시스(mannosidosis), 아스파르틸글루코사민뇨(aspartylglucosaminuria), 월만(Wolman), 및 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofucsinoses)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
더구나, ERT는 하기 효소 중 적어도 하나의 유효량을 제공한다: 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase), 스핑고미엘리나제(sphingomyelinase), 세라미다제(ceramidase), GM1-강글리오시드-베타-갈락토시다제(ganglioside-beta-galactosidase), 헥소사미니다제(hexosaminidase) A, 헥소사미니다제 B, 베타-갈락토세레브로시다제(beta-galactocerebrosidase), 알파-L-이두로니다제(alpha-L-iduronidase), 이두로네이트 설파타제(iduronate sulfatase), 헤파란-N-설파타제(heparan-N-sulfatase), N-아세틸-알파-글루코사미니다제(N-acetyl-alpha-glucosaminidase), 아세틸 CoA:알파-글루코사미니드 아세틸-트랜스퍼라제(alpha-glucosaminide acetyl-transferase), N-아세틸-알파-글루코사민-6-설파타제(N-acetyl-alpha-glucosamine-6-sulfatase), 갈락토사민-6-설파타제(galactosamine-6-sulfatase), 베타-갈락토시다제(beta-galactosidase), 갈락토사민-4-설파타제(galactosamine-4-sulfatase) (아릴설파타제(arylsulfatase) B), 베타-글루쿠로니다제(beta-glucuronidase), 아릴설파타제(arylsulfatase) A, 아릴설파타제 C, 알파-뉴라미니다제(alpha-neuraminidase), N-아세틸-글루코사민-1-포스페이트 트랜스퍼라제(N-acetyl-glucosamine-1-phosphate transferase), 알파-갈락토시다제(alpha-galactosidase) A, 알파-N-아세틸갈락토사미니다제(alpha-N-acetylgalactosaminidase), 알파-글루코시다제(alpha-glucosidase), 알파-푸코시다제(alpha-fucosidase), 알파-만노시다제(alpha-mannosidase), 아스파르틸글루코사민 아미다제(aspartylglucosamine amidase), 산 리파제(acid lipase), 팔미토일-단백질 티오에스테라제(palmitoyl-protein thioesterase) (CLN-1), PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, NPC1 또는 NPC2.
본 발명에 따르면, SMT 및/또는 ERT는 다음 저장된 물질 중의 적어도 하나에서 감소를 일으킨다; 글루코세레브로시드(glucocerebroside), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 세라마이드(ceramide), GM1-강글리오시드(ganglioside), GM2-강글리오시드, 글로보시드(globoside), 갈락토실세라마이드(galactosylceramide), 데르마탄 설페이트(dermatan sulfate), 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 케라탄 설페이트(keratan sulfate), 설파타이드(sulfatide), 뮤코폴리사카라이드(mucopolysaccharide), 시알릴올리고사카라이드(sialyloligosaccharides), 당단백질, 시알릴올리고사카라이드, 당지질, 글로보트리아오실세라마이드(globotriaosylceramide), O-연결된 글리코펩타이드, 글리코겐, 유리 시알산, 푸코글리코리피드(fucoglycolipid), 푸코실올리고사카라이드(fucosyloligosaccharide), 만노실올리고사카라이드(mannosyloligosaccharide), 아스파르틸글루코사민(aspartylglucosamine), 콜레스테릴 에스테르, 트리글리세리드, 과립 호삼투성 저장물(granular osmophilic deposit) - 사포신(Saposin) A 및 D, ATP 합성효소 서브유닛 c, NPC1 또는 NPC2.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 소분자 요법은 대상에게 유효량의 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 투여하는 것을 포함한다(도 2a 참조). 다른 실시형태에서, 소분자 요법은 대상에게 유효량의 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트를 투여하는 것을 포함한다(도 2b 참조). 소분자 요법은 대상에게 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 화합물은 도 2a 및/또는 2b에 나타난 것과 같은 본 발명의 화합물이다.
효소 대체 요법은 원하지 않는 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 면역 억제제가 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 시약은 또한 소분자 요법 성분과 함께 사용될 수 있으나, 개재(intervention)의 필요성은 여기서 일반적으로 덜 한 것 같다. 당업자에게 알려진 임의의 면역억제제가 본 발명의 병용 요법과 함께 이용될 수 있다. 이러한 면역억제제는 시클로스포린, FK506, 라파마이신, CTLA4-Ig, 및 이태너셉트(etanercept)와 같은 항-TNF 제를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다(예를 들어, Moder, 2000, Ann. Allergy Asthma Immunol. 84, 280-284; Nevins, 2000, Curr. Opin. Pediatr. 12, 146-150; Kurlberg et al., 2000, Scand. J. Immunol. 51, 224-230; Ideguchi et al., 2000, Neuroscience 95, 217-226; Potteret al., 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci. 875, 159-174; Slavik et al., 1999, Immunol. Res. 19, 1-24; Gaziev et al., 1999, Bone Marrow Transplant. 25, 689-696; Henry, 1999, Clin. Transplant. 13, 209-220; Gummert et al., 1999, J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1366-1380; Qi et al., 2000, Transplantation 69, 1275-1283, 참조). 이식 환자에서 유효한 것으로 나타난 항-IL2 수용체 (.알파-서브유닛) 항체 다클리주마브(daclizumab)(예를 들어, Zenapax.TM.) 역시 면역억제제로서 사용될 수 있다(예를 들어, Wiseman et al., 1999, Drugs 58, 1029-1042; Beniaminovitz et al., 2000, N. Engl J. Med. 342, 613-619; Ponticelli et al., 1999, Drugs R. D. 1, 55-60; Berard et al., 1999, Pharmacotherapy 19, 1127-1137; Eckhoff et al., 2000, Transplantation 69, 1867-1872; Ekberg et al., 2000, Transpl. Int. 13, 151-159, 참조). 추가의 면역억제제가 항-CD2 (Branco et al., 1999, Transplantation 68, 1588-1596; Przepiorka et al., 1998, Blood 92, 4066-4071), 항-CD4 (Marinova-Mutafchieva et al., 2000, Arthritis Rheum. 43, 638-644; Fishwild et al., 1999, Clin. Immunol. 92, 138-152), 및 항-CD40 리간드 (Hong et al., 2000, Semin. Nephrol. 20, 108-125; Chirmule et al., 2000, J. Virol. 74, 3345-3352; Ito et al., 2000, J. Immunol. 164, 1230-1235)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
당업자에게 알려진 면역억제제의 임의의 병용은 본 발명의 병용 요법과 함께 사용될 수 있다. 특정한 이용성의 하나의 면역억제제 병용은 타크로리무스(FK506)와 시로리무스(라파마이신)와 다클리주마브(항-IL-2 수용체. 알파.-서브유닛 항체)이다. 이 병용은 스테로이드 및 시클로스포린에 대한 대안으로서, 및 특히 간을 표적으로 했을 때 효과적인 것으로 입증된다. 더구나, 이 병용은 최근 성공적인 췌장 섬 세포 이식을 가능하게 하는 것으로 나타났다. 문헌[Denise Grady, The New York Times, Saturday, May 27, 2000, pages A1 and A11]을 참조한다. 또한 문헌[A. M. Shapiro et al., Jul. 27, 2000, "Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen", N. Engl. J. Med. 343, 230-238; Ryan et al., 2001, Diabetes 50, 710-719]을 참조한다. 본 분야에서 알려진 임의의 방법에 의한 플라즈마포레시스가 또한 병용 요법의 다양한 성분들에 대해 발달할 수 있는 항체를 제거하거나 고갈시키는 데에 사용될 수 있다.
본 발명과 함께 사용하는 면역 상태 인디케이터는 당업자에게 알려진 항체 및 임의의 시토카인, 예를 들어 인터류킨, CSF 및 인터페론을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다(일반적으로, Leonard et al., 2000, J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888; Oberholzer et al., 2000, Crit. Care Med. 28 (4 Suppl.), N3-N12; Rubinstein et al., 1998, Cytokine Growth Factor Rev. 9, 175-181, 참조). 예를 들어, 대체 효소에 특이적으로 면역반응성인 항체를 모니터링하여 대상의 면역 상태를 결정할 수 있다. 두 다스(dozen) 또는 그 정도의 알려진 인터류킨 중에서, 특히 바람직한 면역 상태 인디케이터는 IL-1.알파., IL-2, IL-4, IL-8 및 IL-10이다. 콜로니 자극 인자(CSF) 중에서, 특히 바람직한 면역 상태 인디케이터는 G-CSF, GM-CSF 및 M-CSF이다. 인터페론 중에서, 하나 이상의 알파, 베타 또는 감마 인터페론이 면역 상태 인디케이터로서 바람직하다.
하기 섹션에서, 8개의 특정 리소좀 축적질환에 대해 사용될 수 있는 다양한 성분들이 제공된다(즉, 고쉐(1 형, 2 형, 및 3 형 포함), 파브리, 니만-픽 B, 헌터, 모르퀴오, 마로톡스-라미, 폼페, 및 헐러-쉐이). 추후 섹션에서, 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 및 소분자 요법 성분에 대한 추가의 가능한 개시내용이 제공된다.
고쉐
상기 언급된 바와 같이, 고쉐병은 효소 글루코세레브로시다제(베타-D-글루코실-N-아실스핑고신 글루코히드로라제, EC 3.2.1.45)의 결핍 및 글루코세레브로시드(글루코실세라마이드)의 축적에 의해 야기된다. 고쉐병의 치료를 위한 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분의 경우, 만족스러운 투여 계획 및 치료에 관련된 다른 유용한 정보가 기술된 다수의 문헌이 이용가능하다(Morales, 1996, Gaucher's Disease: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30, 381-388; Rosenthal et al., 1995, Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637; Barton et al., 1991, Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency--Macrophage-targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470; Grabowski et al., 1995, Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease: Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of Internal Medicine 122, 33-39; Pastores et al., 1993, Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416); 및 Weinreb et al., Am. J. Med.;113(2):112-9 (2002), 참조).
하나의 실시형태에서, 1주일에 3회 킬로그램당 2.5 유닛(U/kg)으로부터 2주에 1회의 60 U/kg까지의 ERT 투여 계획이 제공된다. 본원에서, 효소는 1~2 시간에 걸쳐 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 글루코세레브로시다제의 유닛은 37℃에서 분당 합성 기질 파라-니트로페닐-p-D-글루코피라노시드 1 마이크로몰의 가수분해를 촉매하는 효소의 양으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 1주에 3회 1U/kg 부터 2주마다 1회 120U/kg까지의 투여 계획이 제공된다. 더욱 또 다른 실시형태에서, 매일 또는 1주에 3회 0.25 U/kg부터 2주마다 내지 6주마다에 1회의 600 U/kg까지의 투여 계획이 제공된다.
1991년부터, 알글루세라제(Ceredase®)가 겐자임(Genzyme)사로부터 이용가능했다. 알글루세라제는 글루코세레브로시다제의 태반-유래 변형된 형태이다. 1994년에, 이미글루세라제(Cerezyme®)가 또한, 겐자임사로부터 이용가능했다. 이미글루세라제는 포유동물 세포 배양 시스템(중국 햄스터 난소 세포)에서 재조합 DNA의 발현으로부터 유래된 글루코세레브로시다제의 변형된 형태이다. 이미글루세라제는 4개의 N-결합 글리코실화 부위를 함유하는 497개 아미노산의 단량체 당단백질이다. 이미글루세라제는 이론적으로 제한받지 않는 공급 및 태반-유래 아글루세라제에 비해 생물학적 오염 기회가 감소된다는 이점을 갖는다. 이들 효소는 만노즈-6-포스페이트 수용체를 통해 리소좀 표적화를 개선하는 조작인, 만노즈 잔기를 노출하는 글리코실화 부위에서 변형된다. 이미글루세라제는 히스티딘이 아르기닌을 치환하는 위치 495에서의 하나의 아미노산에 의해 태반 글루코세레브로시다제와 상이하다. 이 생성물의 수 개의 투여 계획이 효과적인 것으로 알려져 있다(Morales, 1996, Id.; Rosenthal et al., 1995, Id.; Barton et al., 1991, Id.; Grabowski et al., 1995, Id.; Pastores et al., 1993, Id. 참조). 예를 들어, 2주마다 1회 60 U/kg의 투여 계획은 경증 내지 중증 질병에 앓는 대상에서 임상적 이점이 있다. 상기 언급된 문헌들 및 이 상품에 대한 패키지 삽입물은 추가의 투여 계획 및 투여 정보에 대해 숙련된 실시자에게 조언을 받아야 한다. 또한, 겐자임사의 미국 특허 제 5,236,838 호 및 제 5,549,892 호를 또한 참조한다.
상기 언급된 바와 같이, 고쉐병은 리소좀 효소 글루코세레브로시다제(GC)의 결핍으로부터 생성된다. 고쉐병(1 형)의 가장 흔한 표현형에서, 병리는 세망 내피 및 골격 시스템으로 제한되고, 신경병적 증상은 없다. 문헌[Barranger, Glucosylceramide lipidosis: Gaucher disease. In: Scriver CR BA, Sly WS, Valle D, editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. pp. 3635-3668 (2001)]을 참조한다. 2 형 및 3 형 고쉐병으로 세분되는 신경병적 고쉐병(nGD)에서, 글루코세레브로시다제(GC)의 결핍은 글루코실세라마이드(GluCer; GL-1) 및 글루코실스핑고신(GluSph)이 뇌에서 축적되게 하여, 신경계 손상에 이르게 된다. 2 형 고쉐병은 초기 발증, 급속한 진전, 내장 및 중추 신경계에서의 광범위한 병리, 및 보통 2세 때 사망하는 것을 특징으로 한다. 아급성(subacute)의 nGD로 또한 알려져 있는 3 형 고쉐병은 다양한 나이에 발병하고 상이한 정도의 중증도 및 진전 속도를 갖는 중간의 표현형이다. 문헌[Goker-Alpan et al., The Journal of Pediatrics 143:273-276 (2003)]을 참조한다. 최근의 발달은 2 형 고쉐병의 K14 lnl/lnl 마우스 모델(이하, "K14 마우스")을 생성했다; 이 마우스 모델은 운동실조, 발작, 경직 및 오직 14일의 감소된 중앙 수명을 보이는 인간 질병을 근접하게 요약한다. 문헌[Enquist et al., PNAS 104:17483-17488(2007)]을 참조한다.
nGD를 앓는 환자에서처럼, 질병의 수 개의 마우스 모델이 GC 활성에서의 결핍에 기인하여 뇌에서의 GluCer 및 GluSph의 수준을 증가시켰다(Liu et al., PNAS 95: 2503-2508 (1998) 및 Nilsson, J. Neurochem 39: 709-718 (1982)). "K14" 마우스는 2 형 고쉐병과 많은 병리학적 특징을 공유하는 신경병적 표현형, 예를 들어, 신경퇴화, 성상교세포증, 미세교 증식, 및 특정 뇌 영역에서 GluCer 및 Glusph의 증가된 수준을 나타낸다. 문헌[Enquist et al.(2007)]을 참조한다.
nGD에 의해 영향을 받는 환자의 임상적 관리는 2 형 질병의 중증도 및 혈액 뇌관문(BBB)을 가로지르는 능력이 없는 현재 요법 때문에 치료하는 의사에게 어려움이 된다. 비-nGD의 현행 치료는 없어진(missing) 효소를 대체하기 위한 재조합 인간 글루코세레브로시다제(이미글루세라제; Cerezyme™)의 정맥 내 전달, 또는 기질(GL-1) 생성을 감쇠시키기 위한 글루코실세라마이드 합성효소 억제제의 투여에 의존한다. 그러나, 이들 약물은 혈액 뇌관문을 가로지르지 않으며, 따라서 nGD 환자에게 치료적 이익을 제공하는 것으로 기대되지 않는다. 임상에서 현행 소분자 글루코실세라마이드 합성효소 억제제는 nGD의 신경병적 표현형을 다루지 못하는 것 같다. 2 형 고쉐병의 K14 마우스 모델에서 본 발명의 화합물, 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트(이하, "GZ 161")의 평가는 이것이 실제로 뇌 GluCer 및 GulSph를 감소시킬 수 있다는 것을 나타냈다(실시예 122 내지 125 참조). 이는 또한 뇌 신경 병리학을 감소시키고, 이 모델의 수명을 연장시켰다. 더구나, 효소 대체 및 소분자 기질 감소를 이용하는 병용된 접근은 2 형 고쉐병에 대한 우수한 치료를 나타낼 수 있다.
파브리
앞서 언급된 바와 같이, 파브리병은 리소좀 효소 알파-갈락토시다제 A의 결핍에 의해 야기된다. 효소 결함은 말단 알파-갈락토실 잔기를 갖는 글리코스핑고지질, 주로 글로보트리아오실세라마이드(GL3 또는 Gb3) 및 적은 정도로 갈라비오실세라마이드 및 혈액 그룹 B 글리코스핑고지질의 전신 퇴적을 야기한다.
몇몇 분석이 병의 진전을 모니터링 하기 위하여 및 하나의 치료 방식으로부터 다른 방식으로 전환되는(switch) 시점을 결정하기 위하여 이용가능하다. 한 실시형태에서, 조직 샘플 내의 알파-갈락토시다제 A의 특이적 활성을 측정하는 분석이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, Gb3의 축적을 결정하는 분석이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 실시자는 체액 내, 및 혈관 내피, 페리세리얼(peritherial) 및 혈관의 평활근 세포의 리소좀 내에 글리코스핑고지질 기질의 퇴적을 분석할 수 있다. 질병 관리의 유용한 인디케이터일 수 있는 다른 임상적 표시는 단백뇨, 또는 소변 내의 적혈구 또는 지질 소구체, 및 상승된 적혈구 침강 속도와 같은 신장 손상의 기타 신호를 포함한다. 또한 빈혈증, 감소된 혈청 철분 농도, 베타-트롬보글로불린의 높은 농도, 및 상승된 망상 적혈구 계수 또는 혈소판 응집이 모니터링 될 수 있다. 실제로, 당업자에게 알려진 질병 진전을 모니터링 하기 위한 임의의 접근법이 사용될 수 있다(일반적으로, Desnick RJ et al., 1995,.alpha.-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease, In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2741-2784, 참조). 바람직한 대리 마커는 파브리병 관리를 모니터링 하기 위한 통증이다. 다른 바람직한 방법은 체액 또는 생검 표본으로부터 효소 및/또는 기질의 완전한 제거를 측정하는 것을 포함한다. 파브리병에서 효소 대체 요법 경우의 바람직한 투여 계획은 격일로 1~10 mg/kg 정맥 내이다. 격일로부터 매주 또는 2주마다 1회의 빈도로 0.1 내지 100 mg/kg 정맥 내 투여 계획이 사용될 수 있다.
니만 -픽 B
앞서 언급된 바와 같이, 니만-픽 B 병은 리소좀 효소 산 스핑고미엘리나제의 감소된 활성 및 막 지질, 주로 스핑고미엘린의 축적에 의해 야기된다. 전달되는 보충 산 스핑고미엘리나제의 유효 투여량은 격일로부터 주 1회, 2주마다 1 회, 또는 2개월마다 1 회의 빈도로 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 유효 투여량은 약 0.03 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 및/또는 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 범위일 수 있다. 특정한 실시형태에서, 환자에게 다음 순서 투여량으로 상승되는 투여 계획으로 산 스핑고미엘리나제가 투여된다: 0.1mg/kg; 0.3 mg/kg; 0.6 mg/kg; 및 1.0 mg/kg, 본원에서, 산 스핑고미엘리나제의 각 투여량은 적어도 2회 투여되고 각 투여량은 2주 간격으로 투여되고, 본원에서 다음 수준으로 투여량을 상승시키 전에 환자를 독성 부작용에 대해 모니터링한다(미국 특허 출원 공보 제2011/0052559, 참조).
헐러- 쉐이 ( MPS I)
또한 MPS I이라고 알려진 헐러, 쉐이, 및 헐러-쉐이 병은 알파-이두로니다제의 불활성화 및 데르마탄 설페이트 및 헤파란 설페이트의 축적에 의해 야기된다. MPS I 병의 진행을 모니터링하기 위하여 수 개의 분석이 이용가능하다. 예를 들어, 알파-이두로니다제 효소 활성을 조직 생검 시료 또는 말초 혈액으로부터 얻어진 배양된 세포에서 모니터링 할 수 있다. 추가로, MPS I 및 기타 뮤코다당증의 질병 진행의 편리한 측정은 글리코사미노글리칸 데르마탄 설페이트 및 헤파란 설페이트의 소변 분비이다(Neufeld et al., 1995, Id. 참조). 특정한 실시형태에서, 알파-이두로니다제 효소는 0.58 mg/kg 체중의 투여량으로 정맥 내 주입으로서 일주일에 1회 투여된다.
헌터( MPS II )
헌터병(MPS II로도 알려짐)은 이두로네이트 설파타제의 불활성화 및 데르마탄 설페이트 및 헤파란 설페이트의 축적에 의해 야기된다. 헌터병은 임상적으로 심각하고 온화한 형태로 나타난다. 1.5 mg/kg 매 2주마다 내지 50 mg/kg 매주의 치료 효소의 투여 계획이 바람직하다.
모르퀴오 (MPS IV)
모르퀴오 증후군(MPS IV로도 알려짐)은 두 효소 중 어느 하나의 불활성화에 기인하여 케라탄 설페이트의 축적으로부터 생긴다. MPS IVA에서는 불활성화된 효소가 갈락토사민-6-설파타제이고, MPS IVB에서는 불활성화된 효소가 베타-갈락토시다제이다. 1.5 mg/kg 2주마다 내지 50 mg/kg 1주마다의 치료 효소의 투여 계획이 바람직하다.
마로톡스 - 라미 (MPS VI)
마로톡스-라미 증후군(MPS VI로도 알려짐)은 알락토사민-4-설파타제(아릴설파타제 B)의 불활성화 및 데르마탄 설페이트의 축적에 의해 야기된다. 1.5 mg/kg 2주마다 내지 50 mg/kg 1주마다의 투여 계획이 ERT에 의해 제공되는 효과적인 치료 효소의 바람직한 범위이다. 최적으로는, 이용되는 투여량은 주당 10 mg/kg 이하이다. MPS VI 병 진행에 대한 바람직한 대리 마커는 로테오글리칸 수준이다.
폼페
폼페 병은 산 알파-글루코시다제 효소의 불활성화 및 글리코겐의 축적에 의해 야기된다. 산 알파-글루코시다제 유전자는 인간 염색체 17에 위치하고 GAA라고 칭한다. H.G. Hers는 이 병의 그의 연구에 기초한 선천성 리소좀 병의 개념을 최초로 제안했으며, 이 병은 그가 II 형 글리코겐 축적질환(GSD II)이라고 언급했고, 지금은 또한 산 말타제 결핍(AMD)이라고 명명되었다(참조, Hers, 1965, Gastroenterology 48, 625). 특정한 실시형태에서, GAA를 20 mg/kg 체중의 투여량으로 정맥 내 주입으로서 2주마다 투여한다.
폼페 병 진행을 모니터링하는 데에 수 개의 분석법이 이용가능하다. 당업자에게 알려진 어느 분석법도 이용될 수 있다. 예를 들어, 생검으로부터 얻어진, 특히 심근, 간, 및 골격 근육 섬유에서 글리코겐 과립의 리소좀 내 축적을 분석할 수 있다. 알파-글루코시다제 효소 활성은 생검 시료 또는 말초 혈액으로부터 얻어진 배양된 세포에서 또한 모니터링 될 수 있다. 크레아틴 키나제(CK)의 혈청 상승은 병 진행의 표시로서 모니터링 될 수 있다. 혈청 CK는 유아기 발병 환자에서 10배까지 상승될 수 있고, 보통 성인 발병 환자에서 더 적은 정도로 상승된다. 문헌[Hirschhorn R, 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid alpha-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, In; The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill. N.Y., 7.sup. th ed., pages 2443-2464]를 참조한다.
효소 대체 요법
다음 섹션은 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분에 이용될 수 있는 특정 개시내용 및 대안적 실시형태를 기술한다. 일반적으로, 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분용 투여 계획은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정된다. 글루코세레브로시다제로 고쉐병을 치료하기 위한 투여 계획의 수 개의 실시예가 상기에서 제공된다. 임의의 LSD를 치료하기 위한 본 발명의 병용 요법의 임의의 소정 ERT 성분에 대한 투여 계획을 결정하기 위한 일반적인 원리는 공공으로 이용가능한 정보, 예를 들어 각 특정한 LSD에 대한 섹션에서 인용된 특정 참조들의 검토로부터 당업자에게 명백할 것이다. ERT는 정맥 내 주입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. CNS 표시를 갖는 리소좀 축적질환으로 진단된 환자에게 ERT를 투여하기 위하여 뇌실 내 및/또는 척수강내 주입이 사용될 수 있다(예를 들어, 정맥 내 주입에 더하여)
본 분야에서 공지된 임의의 방법이 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분에서 사용될 효소를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 많은 이러한 방법이 공지되어 있고, 셔르 플크(Shire plc)에 의해 개발된 유전자 활성화 기법을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(미국 특허 제5,968,502호 및 제5,272,071호, 참조).
소분자 치료
다음 섹션은 본 발명의 병용 요법의 소분자 치료 성분에 이용될 수 있는 특정한 개시내용 및 대안적 실시형태를 또한 기술한다. 본 발명의 병용 요법의 소분자 치료 성분을 위한 투여 계획은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정되고, 치료하려는 특정한 축적질환 및 특정한 영향받는 개인의 임상적 상태에 상당히 의존하여 변할 것으로 기대된다. 임의의 축적질환을 치료하기 위한 본 발명의 임의의 병용 요법의 소정의 SMT 성분에 대한 투여 계획을 결정하기 위한 일반적인 원리는 당업자에게 잘 알려져 있다. 투여 계획에 대한 안내는 이 논제에 대해 본 분야의 임의의 많은 잘 알려진 참조에서 얻을 수 있다. 추가 안내는 특히 본 명세서에 인용된 특정한 참조의 검토로부터 이용가능하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 및 퀴누클리딘-3-일(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트가 글리코스핑고지질 경로에서의 손상으로부터 생성되는 실제적으로 임의의 축적질환을 치료하기 위한 본 발명의 병용 요법에서 사용될 수 있다(예, 고쉐, 파브리, GM1-강글리오시드증 및 GM2-강글리오시드증(예, GM2 활성화제 결핍증, 테이-삭스 병 및 샌드호프병)). 마찬가지로, 아미노글리코시드(예, 겐타마이신, G418)가 조기 스톱-코돈 돌연변이(즉, 넌센스 돌연변이)를 갖는 임의의 축적질환 개인을 위한 본 발명의 병용 요법에서 사용될 수 있다. 이러한 돌연변이는 특히 헐러 증후군에서 일반적이다. 본 발명의 병용 요법의 소분자 치료 성분은 치료될 축적질환(샌드호프증, 테이-삭스증, 니만-픽 A 형, 및 고쉐 2 형 및 3 형)에 대한 중추 신경계 표시가 있는 경우 특히 바람직하며, 그 이유는 소분자가 일반적으로 다른 치료법에 비교해서 용이하게 혈액 뇌관문을 가로지를 수 있기 때문이다.
본 발명의 병용 요법에서 사용되는 기질 억제제의 바람직한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 특정한 실시형태에서, 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회 복강 내, 경구 또는 동등한 투여에 의해서 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg) 범위일 수 있다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 5회로, 경구, 복강내 또는 동등한 투여에 의해서 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 범위일 수 있다. 한 실시형태에서, 투여량은 약 10 mg/일 내지 500 mg/일(예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일) 범위이다. 특히, 바람직한 경구 투여량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이고, 투여량은 1일 2회 투여한다. 본 발명의 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본 발명 화합물의 특정한 경구 투여량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50 mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일이다.
치료 플랫폼(즉, 효소 대체 요법 및 소분자 요법)의 회전 병용이 바람직하다. 그러나, 대상은 숙련된 임상의에 결정되는 바와 같이 필요한 경우 양쪽 접근을 겹쳐서 또한 치료될 수 있다. 치료 스케줄의 예는 다음을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) SMT 이어서 ERT; (2) ERT 이어서 SMT; (3) 및 거의 동시에 제공되는 ERT 및 SMT. 상기 언급된 바와 같이, 치료 플랫폼의 일시적 겹침은 소정의 대상에서 소정의 축적질환의 임상적 경로에 따라, 필요한 경우 또한 수행될 수 있다.
다양한 병용 요법 경우의 치료 간격은 매우 넓을 수 있으며, 어떻게 공격적으로 저장 생성물이 축적되느냐에 따라 상이한 축적질환 및 상이한 개인에게서 일반적으로 상이할 수 있다. 예를 들어, 파브리 저장 생성물 축적은 폼페병에서의 급속한 저장 생성물 축적에 비교해서 느릴 수 있다. 특정 개인에서 특정한 축적질환의 적정(titration)은 질병 진행 및 치료 성공의 임상 징후를 모니터링하여 당업자에 의해 수행된다.
리소좀 축적질환에 축적되는 다양한 거대 분자는 균일하게 분포되지 않지만, 대신에 각 질병 경우 특정의 바람직한 해부학상 부위에 퇴적된다. 그러나, 외래로부터 공급되는 효소는 일반적으로 세망내피 시스템의 세포에 의해 취해져 분류되어 리소좀 구획에 넣어지고, 여기서 리소좀 구획은 축적된 기질을 가수분해하도록 작용한다. 더구나, 치료 효소의 세포에 의한 섭취는 리소좀 표적화를 증가시키는 특정의 조작에 의해 증대될 수 있다(예를 들어, 겐자임사에 양도된, 프리드만(Friedman) 등의 미국 특허 제5,549,892호 참조, 이는 흡수되어 리소좀으로 운반되는 세포 표면 만노즈 수용체에 의해 인식되는 리모델링된 올리고사카라이드 측쇄에 의해 개선된 약물 동력학을 갖는 재조합 글루코세레브로시다제를 기술하고 있다).
일부 치료 양상은 다른 것보다 기관에 영향을 미치는 몇몇을 표적화한다. 파브리병에서, 예를 들어, ERT가 만족스러운 임상적 결과에 충분히 만족스럽게 신장에 도달하지 않는다면, SMT는 신장에서 기질 수준을 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 실시예 112 및 도 6b에 나타난 바와 같이, SMT는 ERT 보다 큰 정도로 파브리 마우스 모델의 소변에서 Gb3 수준(즉, 파브리 환자에 축적된 기질)을 효과적으로 감소시켰다. 신장은 소변 Gb3의 주요 공급원으로 믿어진다. 대조적으로, 도 6b는 ERT가 SMT보다 더 큰 정도로 혈장 중의 Gb3 수준을 효과적으로 감소시킴을 보여준다. 이들 결과는 ERT와 SMT의 병용 요법이 단독으로 이용되는 각 요법과 관련된 약함을 다루고 강도의 이점을 취하는 상보적인 치료 전략을 제공한다는 것을 나타낸다. SMT는 BBB를 가로지를 수 있고, ERT와 병용했을 때, CNS 표시를 갖는 LSD, 예를 들어, 니만-픽 A 형 및 신경병적 고쉐병(nGD)을 치료하기 위한 강력한 접근법을 제공한다. 더구나, 효소 대체와 병용된 SMT에 의한 기질 감소는 임상적 결과를 향상시킬 수 있는 별개의 그리고 구분되는 개제 지점에서 저장 문제를 다룬다.
두 개 이상 요법의 동시(simultaneous 또는 concurrent) 투여에 대한 참조는 그들이 동시에 투여되거나 동시에 대상에게 바로 작용하는 것을 요구하지는 않는다.
실시예 1
퀴누클리딘 -3-일 1- 페닐시클로부틸카바메이트
일반 과정 A를 이용하여, 1-페닐시클로부탄아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.540 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올(103 mg, 0.810 mmol)로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 1-페닐시클로부틸카바메이트(76 mg, 47%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00028
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.62 분; (M+1) 331.
실시예 2
퀴누클리딘 3-일 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 B를 사용하여, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보니트릴(1.00 g, 6.81 mmol)을 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드(692 mg, 47%)로 전환시켰다.
일반 과정 A를 사용하여, 상기 암모늄 클로라이드 중간체(150 mg, 0.695 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 퀴누클리딘-3-일 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로판-2 일카바메이트(125 mg, 54%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00029
순도: 97.5% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.65 분; (M+1) 333.
실시예 3
퀴누클리딘 -3-일 2-(나프탈렌-1-일)프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-(나프탈렌-1-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.450 mmol) 및 퀴누클리딘 3-올로부터, 퀴누클리딘-3-일 2-(나프탈렌-1-일)프로판-2-일-카바메이트(115 mg, 59%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00030
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.80 분; (M+1) 339.
제조예 I
실시예 4
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-( 프로프 -1-엔-2-일) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
실온에서 THF(5 mL)중의 (R)-퀴누클리딘-3-올(194 mg, 1.52 mmol)의 용액에 NaH[60%, 오일](64 mg, 1.6 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1-(2-이소시아나토프로판-2-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(302 ㎕, 1.53 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 소금물로 반응을 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켜 농축하였다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3, 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 맑은 오일로서 상응하는 카바메이트(475 mg, 95%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00031
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.84 분; (M+1) 329.2. 분석. C20H28N202·0.06 (CHCl3)에 대한 계산치: C, 71.59; H, 8.40; N, 8.58. 실측치: C, 71.51; H, 9.05; N, 8.60.
제조예 J
실시예 5
퀴누클리딘 -3-일 2-(3- 이소프로폭시페닐 )프로판-2- 일카바메이트
1:1 CH2Cl2/CH3CN(16 mL) 중의 3-시아노페놀(1.00 g, 8.39 mmol), 2-요오도프로판(839 ㎕, 8.39 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.73 g, 8.39 mmol)의 용액을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축하고, 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CH2Cl2)상에서 정제하여 백색 고형물로서 상응하는 에테르(763 mg, 57%)를 수득하였다.
일반 과정 B를 사용하여, 3-이소프로폭시벤조니트릴(763 mg, 4.24 mmol)을 맑은 오일로서의 상응하는 2-(3-이소프로폭시페닐)프로판-2-아민(362 mg, 45%)으로 전환시켰다.
일반 과정 A를 사용하여, 상기 아민(100 mg, 0.520 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(3-이소프로폭시페닐)프로판-2-일카바메이트(110 mg, 61%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00032
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.83 분; (M+1) 347.
실시예 6
퀴누클리딘 -3-일 2-(3- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프로판-2- 카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-아민(1.0 g, 4.3 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-일카바메이트(957 mg, 58%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00033
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.79 분; (M+1) 385.
실시예 7
(+/-) 퀴누클리딘 -3-일(1R,2S)-2- 페닐시클로프로필카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, (+/-)((1S,2R)-2-이소시아나토시클로프로필)벤젠(117 ㎕, 0.780 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 (+/-)퀴누클리딘-3-일 (1R,2S)-2-페닐시클로프로필카바메이트(63 mg, 28%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00034
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.67 분; (M+1) 287.
실시예 8
퀴누클리딘 -3-일 1- 페닐시클로헥실카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 1-페닐시클로헥산아민(36 mg, 0.21 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 1-페닐시클로헥실카바메이트(40 mg, 58%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00035
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.84 분; (M+1) 329.
제조예 K
실시예 9
(R)-1-(2-(3-( 프로프 -1-엔-2-일) 페닐 )프로판-2-일)-3-( 퀴누클리딘 -3-일) 우레아
THF(3 mL) 중의 (R)-퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드(120 mg, 0.603 mmol) 및 1-(2-이소시아나토프로판-2-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(119 mg, 0.597 mmol)의 용액에 트리에틸아민(168 ㎕, 1.21 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 소금물로 켄칭시켰다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고 유기층을 건조시키며(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 백색 고형물로서 상응하는 우레아(163 mg, 50%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00036
순도: 97.5% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.83 분; (M+1) 328.
실시예 10
1-(2-나프탈렌-2-일)프로판-2-일)-3-( 퀴누클리딘 -3-일) 우레아
일반 과정 B를 사용하여, 나프탈렌-2-카보니트릴(1.00 g, 6.53 mmol)을 맑은 오일로서 상응하는 2-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민(294 mg, 25%)으로 전환시켰다.
일반 과정 C를 사용하여, 퀴누클리딘-3-아민(102 mg, 0.808 mmol), CDI(131 mg, 0.808 mmol) 및 2-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민(150 mg, 0.819 mmol)으로부터 백색 고형물로서 1-(2-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일)-3-(퀴누클리딘-3-일)우레아 (132 mg, 49%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00037
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.71 분; (M+1) 338.
실시예 11
1-(2- 메틸 -2-(m- 톨릴 )프로필-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레아
일반 과정 D를 사용하여, 2-메틸-2-(m-톨릴)프로판-1-아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.501 mmol), 트리에틸아민(279 ㎕, 2.00 mmol), 트리포스겐(47 mg, 0.18 mmol) 및 3-메틸퀴누클리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(140 mg, 0.550 mmol)로부터 백색 고형물로서 1-(2-메틸-2-(m-톨릴)프로필)-3-(3-메틸퀴누클리딘-3-일)우레아(41 mg, 25%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00038
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.79 분; (M+1) 330.
실시예 12
1-(2-(3- 메톡시페닐 )프로판-2-일)-3-( 퀴누클리딘 -3-일) 우레아
일반 과정 C를 사용하여, 퀴누클리딘-3-아민(380 mg, 3.01 mmol), CDI (489 mg, 3.01 mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민(506 mg, 3.07 mmol)으로부터 백색 고형물로서 1-(2-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)-3-(퀴누클리딘-3-일)우레아(560 mg, 59%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00039
순도: >99.4% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.73 분; (M+1) 318.
실시예 13
퀴누클리딘 -3-일 2-(3- 메톡시페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민(327 mg, 1.98 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(3-메톡시페닐)프로판-2-일카바메이트(370 mg, 59%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00040
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.85 분; (M+1) 319.
실시예 14
퀴누클리딘 -3-일 2-(3- 메톡시페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 1-(4-메톡시페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(316 mg, 1.57 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(3-메톡시페닐)프로판-2-일카바메이트(370 mg, 59%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00041
순도: >94.1% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.81 분; (M+1) 319.
실시예 15
퀴누클리딘 -3-일 2-(4- tert - 부틸페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-아민(348 mg, 1.82 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일카바메이트(427 mg, 68%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00042
순도: >98.2% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 2.29 분; (M+1) 345.
실시예 16
퀴누클리딘 -3-일 2-(4- 이소프로필페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 1-(4-이소프로필페닐)프로판-2-아민(158 mg, 0.891 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(4-이소프로필페닐)프로판-2-일카바메이트(205 mg, 70%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00043
순도: >98.3% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 2.19 분; (M+1) 331.
실시예 17
퀴누클리딘 -3-일 2-(4- 에틸페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 1-(4-에틸페닐)프로판-2-아민(230 mg, 1.41 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(4-에틸페닐)프로판-2-일카바메이트(248 mg, 56%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00044
순도: >99.5% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 2.07 분; (M+1) 317.
실시예 18
퀴누클리딘 -3-일 2- o - 톨릴프로판 -2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-o-톨릴프로판-2-아민(230 mg, 1.52 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-o-톨릴프로판-2-일카바메이트(200 mg, 44%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00045
순도: >95 % UPLCMS (210 nm); (M+1) 303.
실시예 19
퀴누클리딘 -3-일 2-(2- 메톡시페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-(2-메톡시페닐)프로판-2-아민(150 mg, 0.908 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일 2-(2-메톡시페닐)프로판-2-일카바메이트(60 mg, 21%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00046
순도: > 99 % UPLCMS (210 nm); (M+1) 319.
제조예 L
실시예 20
1-(3- 시아노퀴누클리딘 -3-일)-3-(2-(3-( 프로프 -1-엔-2-일) 페닐 )프로판-2-일) 우레아
3-아미노-3-시아노퀴누클리딘을 문헌[Fernandez, M. A.; Gonzalez, G.; Martinez, M.; Galvez, E. Anales de la Real Academia de Farmacia 1988, 54, 502]에 기술된 대로 제조했다.
CH2Cl2(5 mL) 중의 3-아미노-3-시아노퀴누클리딘(100 mg, 0.661 mmol) 용액에 3-이소프레닐-□,□-디메틸벤질 이소시아네이트(0.13 mL, 0.66 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축하며, 실리카 겔 (19:1 CH2Cl2/7M NH3(CH3OH))상에서 플래쉬 크로마토그래피로 처리했다. 백색 고형물로서 표제 화합물(155 mg, 67%)을 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00047
순도: >99.9% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.82 분; (M+1) 353.
제조예 M
실시예 21
1-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-3-{2-[3-( 프로프 -1-엔-2-일) 페닐 ]프로판-2-일} 우레아
실온에서 THF(2 mL)중의 (S)-(-)-3-아미노퀸쿨리딘 디히드로클로라이드(120 mg, 0.603 mmol) 및 트리에틸아민(168 uL, 1.21 mmol)의 현탁액에 3-이소프로페닐-□,□-디메틸벤질-이소시아네이트(121 mg, 0.601 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 NaHCO3로 세척했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(29 mg, 47%)을 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00048
순도: >96% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.81 분; (M+1) 329.5.
제조예 N
실시예 22
1-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-3-{2-[3-(프로판-2-일) 페닐 ]프로판-2-일} 우레아
THF(5 mL) 중의 3-아미노퀴누클리딘(150 mg, 1.19 mmol)의 용액에 3-이소프로페닐-□,□-디메틸벤질이소시아네이트를 첨가했다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔 상에서 농축하며, 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 회백색 고형물(299 mg, 77%)을 수득했다.
일반 과정 F를 사용하여, 상기 이소프레닐 우레아(150 mg, 1.19 mmol) 및 팔라듐 히드록사이드(30 mg, 탄소 상의 20 wt%)로부터 회백색 고형물로서 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-{2-[3-(프로판-2-일)페닐]프로판-2-일}우레아(116 mg, 77%)를 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00049
순도: 94% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.87 분; (M+1) 329.3.
실시예 23
1-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-3-[1-(나프탈렌-1-일)에틸] 우레아
3-아미노퀸쿨리덴 디히드로클로라이드(150 mg, 0.753 mmol)를 1-(1-나프틸)에틸이소시아네이트(149 mg, 0.752 mmol) 첨가 전에 THF (3 mL) 및 트리에틸아민(152 mg, 1.50 mmol)과 혼합했다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(46 mg, 19%)을 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00050
순도: 97% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.68 분; (M+1) 324.2.
실시예 24
1-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-3-[2-(3- 브로모페닐 )프로판-2-일] 우레아
일반 과정 C를 사용하여, 퀴누클리딘-3-아민(100 mg, 0.792 mmol), CDI (128 mg, 0.789 mmol) 및 2-(3-브로모페닐)프로판-2-아민(170 mg, 0.791 mmol)으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(166 mg, 75%)을 수득했다.
Figure 112013094457603-pct00051
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.66 분; (M+1) 367.8.
실시예 25
1-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-3-[2-(비페닐-3-일)프로판-2-일] 우레아
일반 과정 E를 사용하여, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-[2-(3-브로모페닐)프로판-2-일]우레아(111 mg, 0.301 mmol), 페닐보론산(78.8 mg, 0.606 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(21 mg, 11%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00052
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.78 분; (M+1) 364.0.
실시예 26
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[3-(프로판-2-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 F를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 {2-[3-(프로프-1-엔-2-일)페닐]프로판-2-일}카바메이트(48.8 mg, 0.146 mmol) 및 팔라듐 히드록사이드(30 mg, 탄소 상의 20 wt%)로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(16 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00053
순도: 94% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.89 분; (M+1) 331.1.
실시예 27
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(3- 브로모페닐 )프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-(3-브로모페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(2.00 g, 7.89 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(2.23 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00054
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.69 분; (M+1) 368.8.
실시예 28
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(3- 시클로프로필페닐 )프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 11-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모페닐)프로판-2-일]카바메이트(44.3 mg, 0.121 mmol), 시클로프로필 보론 산(14 mg, 0.16 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(21 mg, 11%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00055
순도: 91% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.75 분; (M+1) 329.0.
실시예 29
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(비페닐-3-일)프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모페닐)프로판-2-일]카바메이트(600 mg, 1.63 mmol), 페닐보론 산(398 mg, 3.27 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(379 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00056
순도: 99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.84 분; (M+1) 365.0. 분석. C23H28N2O2·0.29(CHCl3)에 대한 계산치: C, 70.02; H, 7.14; N, 7.01. 실측치: C, 70.02; H, 7.37; N, 6.84.
실시예 30
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[3-(2- 메틸프로필 ) 페닐 ]프로판-2-일}카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모페닐)프로판-2-일]카바메이트(75 mg, 0.20 mmol), 2-메틸프로필 보론 산 (28.1 mg, 0.276 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물의 표제 화합물(50 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00057
순도: 90% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.89 분; (M+1) 345.
실시예 31
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.372 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(90.3 mg, 98%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00058
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.81 분; (M+1) 386.7. 분석. C17H22BrFN2O2·0.37(CHCl3)에 대한 계산치: C, 52.20; H, 5.66; N, 7.14. 실측치: C, 52.21; H, 5.57; N, 7.13.
실시예 32
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(4'- 플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모페닐)프로판-2-일]카바메이트(600 mg, 1.63 mmol), 4-플루오로페닐 보론 산(457 mg, 3.27 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(373 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00059
순도: 98.0% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.95 분; (M+1) 382.9. 분석. C23H27FN2O2·0.37(CHCl3)에 대한 계산치: C, 65.86; H, 6.47; N, 6.57. 실측치: C, 65.85; H, 6.69; N, 6.49.
실시예 33
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(4- 플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(990 mg, 2.57 mmol), 페닐보론 산(209 mg, 1.71 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(257 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00060
순도: 92.0% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.95 분; (M+1) 382.9. 분석. C23H27FN2O2·0.4(CHCl3)에 대한 계산치: C, 65.39; H, 6.43; N, 6.52. 실측치: C, 65.39; H, 6.51; N, 6.42.
실시예 34
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[2- 플루오로 -5-(2- 메틸프로필 ) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(120 mg, 0.312 mmol), 2-메틸프로필보론 산(79.4 mg, 0.779 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형 화합물로서 표제 화합물(37 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00061
순도: 95.0% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.02 분; (M+1) 363.
실시예 35
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(5- 시클로프로필 -2- 플루오로페닐 )프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(750 mg, 0.649 mmol), 시클로프로필보론 산(139 mg, 1.62 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(727 mg, 86%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00062
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.87 분; (M+1) 347.2. 분석. C20H27FN2O2·0.07(CHCl3)에 대한 계산치: C, 68.00; H, 7.70; N, 7.90. 실측치: C, 67.99; H, 7.86; N, 7.81.
실시예 36
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 A를 사용하여, 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(1.00 g, 3.72 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(434 mg, 30%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00063
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.79 분; (M+1) 387.8. 분석. C17H22BrFN2O2·0.27(CHCl3)에 대한 계산치: C, 49.68; H, 5.38; N, 6.71. 실측치: C, 49.67; H, 5.39; N, 6.74.
실시예 37
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(6- 플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(750 mg, 1.95 mmol), 페닐 보론 산(418 mg, 4.87 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(195 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00064
순도: 98% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.95 분; (M+1) 382.9. 분석. C23H27FN2O2·0.29(CHCl3)에 대한 계산치: C, 67.08; H, 6.60; N, 6.72. 실측치: C, 67.09; H, 6.95; N, 6.37.
실시예 38
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[4- 플루오로 -3-(2- 메틸프로필 ) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(125 mg, 0.324 mmol), 2-메틸프로필보론 산(66 mg, 0.65 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(27 mg, 23%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00065
순도: 85% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.0 분; (M+1) 362.9.
실시예 39
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [2-(4',6- 디플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(125 mg, 0.324 mmol), 4-플루오로보론 산(64 mg, 0.46 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(76 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00066
순도: 98% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.96 분; (M+1) 400.9.
실시예 40
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[4- 플루오로 -3-(피리미딘-5-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(150 mg, 0.389 mmol), 피리미딘-5-보론 산(75.9 mg, 0.613 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(49 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00067
순도: 93% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.63 분; (M+1) 384.9.
실시예 41
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[4- 플루오로 -3-(피리딘-3-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(110 mg, 0.286 mmol), 피리딘-3-보론 산(53 mg, 0.43 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(42 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00068
순도: 100% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.54 분; (M+1) 367.8.
실시예 42
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[4- 플루오로 -3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(110 mg, 0.296 mmol), 퓨란-3-보론 산(47.9 mg, 0.428 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(47 mg, 44%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00069
순도: 96% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.85 분; (M+1) 372.9.
실시예 43
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[4- 플루오로 -3-(피리딘-4-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 [2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]카바메이트(130 mg, 0.291 mmol), 피리딘-4-보론 산(54 mg, 0.43 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(46 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00070
순도: 97% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.82 분; (M+1) 384.6.
실시예 44
1-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-3-(2- 페닐프로판 -2-일) 우레아
일반 과정 C를 사용하여, 퀴누클리딘-3-아민(102 mg, 0.6 mmol), CDI (131 mg, 0.789 mmol) 및 쿠밀아민(95 mg, 0.70 mmol)으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(21 mg, 10%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00071
순도: 79% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.61 분; (M+1) 288.2.
제조예 O
실시예 45
3- 시아노 -1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 {2-[3-( 프로프 -1-엔-2-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
실온에서 아세토니트릴/디옥산(3 mL) 중의 3-히드록시퀴누클리딘-3-카보니트릴(38 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트리에틸아민(7.0 uL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 1-(2-이소시아나토프로판-2-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(49.0 uL, 0.248 mmol)을 적가하였다. 반응물을 65℃에서 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 맑은 오일로서 상응하는 카바메이트(57 mg, 65%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00072
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.81 분; (M+1) 354.
제조예 P
실시예 46
N-(2-(3-( 프로프 -1-엔-2-일) 페닐 )프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
클로로포름(2mL) 중의 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난(350 mg, 2.77 mmol) 및 1-(2-이소시아나토프로판-2-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(1.09 mL, 5.55 mmol)의 용액에 분자체(molecular sieves)의 3~4 조각을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 이어서 농축하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 (SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 회백색 고형물로서 상응하는 우레아(650 mg, 36%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00073
순도: >98% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.71 분; (M+1) 328.
실시예 47
비페닐-2-일 1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복실레이트
비페닐-2-일 카보노클로리데이트(83.0 mg, 0.358 mmol)를 실시예 46에서 보고된 것과 같은 과정을 사용하여 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난(113 mg, 0.896 mmol)으로 처리하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(17 mg, 15%)을 수득하였다. 순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.75 분; (M+1) 323.
실시예 48
N-{2-[3-(프로판-2-일) 페닐 ]프로판-2-일}-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카 복스아미 드
일반 과정 F를 사용하여, N-(2-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드(100 mg, 0.305 mmol) 및 팔라듐(20 mg, 탄소 상의 20 wt%)으로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(60 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00074
순도: >91% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.74 분; (M+1) 330.
제조예 Q
실시예 49
(+/-)-(3S,4S)-1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -3-일-2-(3-( 프로프 -1-엔-2-일)페닐)프로판-2- 일카바메이트
실온에서 THF(5 mL) 중의 (+/-)-(3S,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-올 (294 mg, 2.6 mmol) 용액에 NaH[60%, 오일](107 mg, 2.67 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1-(2-이소시아나토프로판-2-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(344 uL, 1.73 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 소금물로 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축하였다. 조 물질을 콤비플래쉬(SiO2 카트리지, CHCl3 및 MeOH 중의 2N NH3) 상에서 정제하여 맑은 오일로서 상응하는 카바메이트(140 mg, 26%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00075
순도: >98% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.83 분; (M+1) 315.
실시예 50
(+/-)-(3 S ,4 S )-1- 아자비시클로[2.2.1]헵트 -3-일{2-[3-(프로판-2-일) 페닐 ]프로판-2-일} 카바메이트
일반 과정 F를 사용하여, (+/-)-(3S,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일 2-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)프로판-2-일카바메이트(110 mg, 0.350 mmol) 및 팔라듐(20 mg, 탄소 상의 20 wt%)으로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(36 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00076
순도: >95% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.88 분; (M+1) 317.
실시예 51
N-[2-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로판-2-일]-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 A를 사용하여, 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(1.00 g, 3.72 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(265 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00077
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.73 분; (M+1) 384.
실시예 52
N-[2-(6- 플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일]-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 E를 사용하여, N-[2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드(100 mg, 0.261 mmol), 페닐보론 산(79 mg, 0.65 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(66 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00078
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.88 분; (M+1) 382.
실시예 53
N-[2-(4',6- 디플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일]-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 E를 사용하여, N-[2-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일]-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드(100 mg, 0.261 mmol), 4-플루오로페닐 보론 산(91 mg, 0.65 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(64 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00079
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.90 분; (M+1) 400.
실시예 54
N-[2-(나프탈렌-1-일)프로판-2-일]-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 A를 사용하여, 2-(나프탈렌-1-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드(227 mg, 1.23 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(206 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00080
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.72 분; (M+1) 338.
실시예 55
N-(2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 A를 사용하여, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.372 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(70 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00081
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.73 분; (M+1) 384.
실시예 56
N-[2-(4- 플루오로비페닐 -3-일)프로판-2-일]-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 E를 사용하여, N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드(100 mg, 0.261 mmol), 페닐 보론 산(30 mg, 0.25 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(27 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00082
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.90 분; (M+1) 400.
실시예 57
N-(2-(3- 이소프로폭시페닐 )프로판-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4-카 복스아미 드
일반 과정 A를 사용하여, 2-(3-이소프로폭시페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드(60 mg, 0.31 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(70 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00083
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.75 분; (M+1) 346.
실시예 58
N-(비페닐-3-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 A를 사용하여, 비페닐-3-아민(100 mg, 0.592 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 회백색 고형물로서 표제 화합물(93 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00084
순도: >96% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.75 분; (M+1) 333.
실시예 59
N-{2-[2- 플루오로 -5-(2- 메틸프로필 ) 페닐 ]프로판-2-일}-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 E를 사용하여, N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-카복스아미드(100mg, 0.261 mmol), 이소프로필 보론 산(66 mg, 0.65 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트로부터 회백색의 고형물로서 표제 화합물(27 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00085
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.94 분; (M+1) 362.
실시예 60
N-(비페닐-2-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 A를 사용하여, 1-이소시아나토비페닐(50 mg, 0.26 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(55 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00086
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.64 분; (M+1) 322.
실시예 61
N-(나프탈렌-1-일)-1,4- 디아자비시클로[3.2.2]노난 -4- 카복스아미드
일반 과정 A를 사용하여, 1-이소시아나토나프탈렌(208 mg, 1.23 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(150 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00087
순도: >99% UPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.53 분; (M+1) 296.
실시예 62
(S) - 퀴누클리딘 -3-일 2-(비페닐-4-일)프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 B를 사용하여, 브로모벤조니트릴(2.00 g, 11.0 mmol)을 갈색 오일로서 상응하는 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민(1.20 g, 51%)으로 전환시켰다.
일반 과정 A를 사용하여, 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민(1.0 g, 4.7 mmol) 및 (S)-퀴누클리딘-3-올로부터 갈색 오일로서 (S)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-브로모페닐)프로판-2-일카바메이트(1.0 g, 58%)를 수득하였다.
일반 과정 E를 사용하여, 상기 브로마이드(200 mg, 0.540 mmol), 페닐 보론 산(133 mg, 1.10 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물로서 표제 화합물(70 mg, 35%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00088
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.56 분; (M+1) 365.
실시예 63
퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(피리미딘-5-일) 페닐 )프로판-2- 일카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 퀴누클리딘-3-일 2-(4-브로모페닐)프로판-2-일카바메이트(200 mg, 0.540 mmol), 피리미딘-5-일보론 산(136 mg, 1.12 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(80 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00089
순도: > 96 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.34 분; (M+1) 366.
실시예 64
퀴누클리딘 -3-일 1-(비페닐-4-일) 시클로프로필카바메이트
일반 과정 G를 사용하여, 브로모벤조니트릴(3.00 g, 16.5 mmol)을 노란색 고형물로서 상응하는 1-(4-브로모페닐)시클로프로판아민(1.80 g, 51 %)으로 전환시켰다.
일반 과정 A를 사용하여, 1-(4-브로모페닐)시클로프로판아민(1.0 g, 4.7 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 반-고형물로서 퀴누클리딘-3-일 1-(4-브로모페닐)시클로프로필-카바메이트(1.3 g, 75 %)를 수득하였다.
일반 과정 E를 사용하여, 상기 카바메이트(400 mg, 1.12 mmol), 페닐보론 산(267 mg, 2.22 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 점성 오일로서 표제 화합물(100 mg, 25%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00090
순도: 100 % LCMC (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.52 분; (M+1) 363.
제조예 R
실시예 65
퀴누클리딘 -3-일 1-(4-(피리딘-2-일) 페닐 ) 시클로프로필카바메이트
30 mL 1,4-디옥산 중의 퀴누클리딘-3-일 1-(4-브로모페닐)시클로프로필카바메이트(870 mg, 2.43 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.81 g, 7.22 mmol), CH3COOK (2.10 g, 21.4 mmol), 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2 (97 mg, 0.12 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20/1 내지 10/1의 EtOAc/메탄올로 용출, 1% 의 TEA 함유)로 정제하여 갈색 반-고형물로서 퀴누클리딘-3-일 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로필카바메이트(260 mg, 33%)를 수득하였다.
일반 과정 E를 사용하여, 상기 보로네이트(260 mg, 0.632 mmol), 2-브로모피리딘(149 mg, 0.941 mmol) 및 Pd2(dba)3 (32.0 mg, 0.036 mmol)로부터 백색 반-고형 화합물로서 표제 화합물(70 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00091
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.18 (M+H) 364.
실시예 66
퀴누클리딘 -3-일 1-(4-(피리미딘-5-일) 페닐 ) 시클로프로필카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 상기 퀴누클리딘-3-일 1-(4-브로모페닐)시클로프로필-카바메이트(400 mg, 1.10 mmol), 피리미딘-5-일보론 산(204 mg, 1.64 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 점성 오일로서 표제 화합물(110 mg, 28 %)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00092
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.29 분; (M+1) 365.
실시예 67
(S)- 퀴누클리딘 -3-일 1-(4'- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로필카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, (S)-퀴누클리딘-3-일 1-(4-브로모페닐)시클로프로필 카바메이트, 4-F-페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(45%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00093
순도: > 97 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.96 분; (M+1) 381.2.
실시예 68
1- 아자비시클로[3.2.2]노난 -4-일 1-(4'- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로필카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 1-아자비시클로[3.2.2]노난-4-일 1-(4-브로모페닐)-시클로프로필 카바메이트, 4-F-페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(27%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00094
순도: > 99 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.56 분; (M+1) 395.2.
실시예 69
(S)- 퀴누클리딘 -3-일 1-(4-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 페닐 ) 시클로프로필카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, (S)-퀴누클리딘-3-일 (1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)페닐)시클로프로필)카바메이트, 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색 고형물로서 표제 화합물(34%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00095
순도: > 99 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.41 분; (M+1) 382.2.
제조예 S
실시예 70
(S)-1-(1-(4'- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로필 )-3-(3- 메틸퀴누클리딘 -3-일) 우레아
두 개의 압력-동등화 추가 펀넬과 기체 유량계가 연결된 고무 튜브가 장착된 3구 환저 플라스크에서, 20 mL 물과 1 mL의 진한 HCl 혼합물 중의 1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판아민(1.50 g, 7.07 mmol)의 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL)을 첨가하고, 용액을 격렬한 교반하에서 유지하고 0℃로 냉각시켰다. 20 mL 톨루엔과 40 mL의 포화 수성 NaHCO3 중의 트리포스겐(3.10 g, 10.6 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고 이어서 상부 톨루엔 층을 분리하고, 건조시키며(Na2SO4), 농축하여 상응하는 이소시아네이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.
15 mL 톨루엔 중의 상기 이소시아네이트(134 mg, 0.571 mmol)의 용액에 (S)-3-메틸퀴누클리딘-3-아민(80 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 가열시키고, 주위 온도로 냉각시키며, 진공에서 농축하여, 잔류물을 수득하며, 이를 콤비플래쉬(물 중의 0~20% MeCN)상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(73 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00096
순도: > 99 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.51 분; (M+H+) 394.2.
실시예 71
(S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [1-(2',4'- 디플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로필]카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, (S)-퀴누클리딘-3-일 1-(4-브로모페닐)시클로프로필카바메이트(0.446 g, 1.22 mmol), 2,4-디플루오로페닐 보론산(0.386 g, 2.44 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.015 g, 0.067 mmol)로부터 황갈색 고형물로서 표제 화합물(0.111 g, 23%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00097
순도: LCMS > 99.3 % (214 nm & 254 nm); 체류 시간 0.90 분; (M+1) 399.0.
실시예 72
1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 [1-(4'- 메톡시비페닐 -4-일) 시클로프로필 ] 카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 퀴누클리딘-3-일 1-(4-브로모페닐)시클로프로필카바메이트(0.485 g, 1.33 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(0.404 g, 2.66 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.016 g, 0.071 mmol)로부터 회색 고형물로서 표제 화합물(0.337 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00098
순도: LCMS >97.1 % (214 nm & 254 nm); 체류 시간 0.88 분; (M+1) 393.4.
제조예 T
실시예 73
퀴누클리딘 -3-일 2-(5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-3-일)프로판-2- 일카바메이트
THF(100 mL) 중의 에틸 5-브로모티오펜-3-카복실레이트(13.30 g, 56.57 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드 용액[3.0 M](55.0 mL, 165 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 수성 NH4Cl(200 mL) 중에 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 추출물을 합하여 건조시키며(Na2SO4), 농축하였다. 생성된 호박색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회호박색 오일로서 2-(5-브로모티오펜-3-일)프로판-2-올(8.05 g, 64%)을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(80 mL) 중의 2-(5-브로모티오펜-3-일)프로판-2-올(8.03 g, 36.3 mmol)의 교반된 용액에 아자이드화나트륨(7.08 g, 109 mmol)을 첨가하고 이어서 트리플루오로아세트 산을 첨가했다(8.0 mL, 5~6분에 걸쳐 적가함). 농후화 현탁액을 1.5 시간 동안 교반한 후 물(350 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(1 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3(1 x 250 mL)로 세척하고 건조시키며(Na2SO4), 농축시켜 조 아자이드 생성물을 수득하였다. THF(160 mL) 중의 이 물질의 교반된 용액에 물(11 mL)을 첨가하고 이어서 트리페닐포스핀(23.8g, 90.7 mmol)을 첨가했다. 반응물을 농축하기 전에 2일 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시키고 1 N 수성 HCL(4 x 75 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 농축 NH4OH로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 이 추출물을 다시 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 생성된 호박색 오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 호박색 오일로서 2-(5-브로모티오펜-3-일)프로판-2-아민 및 트리페닐포스핀 옥사이드(약 70/30 비)의 혼합물(1.32g, 17%)을 수득하였다.
THF(100 mL)중의 3-퀴누클리디놀(3.00, 23.6 mmol)의 교반된 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(5.94 g, 29.5)를 첨가했다. 4 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, THF로 헹구고, 진공 하우스의 프리트(frit) 상에서 공기 건조시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3(1 x 150 mL) 및 물(2 x 150 mL)로 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 조 4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
THF(10 mL) 중의 2-(5-브로모티오펜-3-일)프로판-2-아민(0.366 g, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트(0.571 g, 1.95 mmol)와 수 개 과립의 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가했다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 농축하여 에틸 아세테이트(50 mL)와 수성 NaHCO3(50 mL)로 분배시켰다. 유기층을 다시 수성 NaHCO3(1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 농축하였다. 생성된 더러운 노란색 검을 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 퀴누클리딘-3-일(1-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카바메이트(0.305 g, 49%)를 수득하였다.
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일(1-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카바메이트(0.227 g, 0.742 mmol), 4-플루오로페닐 보론산(0.208 g, 1.49 mmol), 트리시클로헥실포스핀(0.021 g, 0.075 mmol), 인산칼륨(0.866, 4.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(8.0 mg, 36 □mol)로부터 회색 고형물인 표제 화합물(0.142 g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00099
순도: 95.8 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); 체류 시간 0.90 분; (M+1) 389.
제조예 U
실시예 74
(S)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3-(4- 플루오로페닐 ) 이소티아졸 -5-일)프로판-2- 일카바메이트
톨루엔 중의 2-(3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-일)프로판-2-아민(1.21 g, 5.12 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔[약 1.9M](10.8 mL, 20.5 mmol) 중의 포스젠 용액을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 15 mL)으로 공증발시켜 금색 오일인 조 이소시아네이트 중간체를 수득하였다. 이 물질은 톨루엔(10 mL) 중에서 취하여 (S)-3-퀴누클리딘(0.749 g, 5.89 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였고 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물(0.971 g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00100
순도: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); 체류 시간 0.82 분; (M+1) 390.
제조예 V
실시예 75
(S)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(2-(4- 플루오로페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일 카바메이트
에탄올(70 mL) 중의 4-플루오로티오벤즈아미드(8.94 g, 57.6 mmol)의 교반된 용액에 에틸 4-클로로아세토아세테이트(7.8 mL, 58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였고, 에틸 4-클로로아세토아세테이트(1.0 mL, 7.4 mmol)의 추가 분취물로 처리하고 추가로 3.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 농축시켰고 잔류물은 에틸 아세테이트(200 ml)와 수성 NaHCO3(200 mL) 로 분배하였다. 유기층을 수성 층(에틸 아세테이트, 1 x 75 mL)의 역추출물(backextract)과 합하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 호박색 오일(amber oil)을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 저융점이고 거의 무색의 고형물인 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)아세테이트(13.58g, 89%)를 수득하였다.
DMF(50 mL) 중의 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)아세테이트(6.28 g, 23.7 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨[미네랄 오일 중 60% 분산물](2.84 g, 71.0 mmol)을 첨가하였다. 포말성(frothy) 혼합물을 15분 간 교반한 후 냉욕조에서 냉각하고 요오드메탄(4.4 mL, 71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였고, 냉욕조는 실온으로 천천히 가온시켰다. 이어서 혼합물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(80 mL)와 물(200 mL)로 분배하였다. 유기층을 물의 제2 부분(1 x 200 mL)으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 무색 오일(4.57 g, 66%)인 에틸 2-(2-(4-플루오르페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.
1:1:1 THF/에탄올/물(45 mL) 중의 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(4.56 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(2.93 g, 69.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하고, 농축시키고 물(175 mL)에 재용해시켰다. 용액을 에테르(1 x 100 mL)로 세척하고, 1.0 N HCl(80 mL)을 첨가하여 산성화하였고 에틸 아세테이트(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축시켜, 백색 고형물(4.04 g, 98%)인 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산을 수득하였다. 이 물질은 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
THF(100 mL) 중의 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산 (4.02 g, 15.2 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(4.2 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 이소부틸 클로로포르메이트(3.0 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 물(20 mL) 중의 아자이드화나트륨(1.98 g, 30.5 mmol) 용액을 첨가하기 전에 1시간 더 냉 교반하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였고, 냉욕조를 실온으로 천천히 가온시켰다. 이어서 혼합물을 물(100 mL)로 희석시켰고 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 NaHCO3(1 x 150 mL)와 소금물(1 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 톨루엔(2 x 50 mL)으로 공증발한 후, 생성된 백색 고형물을 톨루엔(100 mL) 중에 취하고 4 시간 동안 환류시켰다. 이어서 (S)-3-퀴누클리디놀(3.87 g, 30.4 mmol)을 첨가하였고 환류는 하룻밤 동안 계속하였다. 반응물을 농축시켰고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 수성 NaHCO3(150 mL)로 분배하였다. 유기층을 물(1 x 150 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 그리고 농축시켰다. 생성된 회백색의 고형물을 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물(4.34 g, 73%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00101
순도: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); 체류 시간 0.83 분; (M+1) 390.
제조예 W
실시예 76
(S)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일)프로판-2- 일카바메이트
에탄올(120 mL) 중의 에틸 3-아미노-3-티옥소프로파노에이트(20.00 g, 135.9 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모-4'-플루오로아세토페논(29.49 g, 135.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트(300 mL)와 수성 NaHCO3(400 mL)로 분배하였다. 유기층을 수성 층(에틸 아세테이트, 1 x 100 mL)의 역추출물과 합하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 고형물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 회백색 고형물인 에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세테이트(29.92 g, 83%)를 수득하였다.
THF(250 mL) 중의 2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세테이트(10.00 g, 37.69 mmol)의 교반되고 냉각된(-78℃) 용액에, THF 중의 칼륨 t-부톡사이드[1.0M](136 mL, 136 mmol)를 15분 간 적가하였고, 다음에 18-크라운-6(1.6 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 추가 30분 후에, 요오드메탄(8.5 mL)을 5분간 적가하였다. 반응물을, 2시간 더 냉 교반한 후, 물(450 mL)을 붓고 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 소금물(1 x 200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 호박색 오일인 에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트(8.64 g, 78%)를 수득하였다.
1:1:1 THF/에탄올/물(15 mL) 중의 에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.900 g, 3.07 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(0.451 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고 물(80 mL)에 재용해시켰다. 용액을 에테르(1 x 50 mL)로 세척하였고, 1 N HCl(15 mL)을 첨가하여 산성화하였고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축시켜, 연한 금색 고형물(0.808 g, 99%)인 2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸프로피온산을 수득하였다.
THF(25 mL) 중의 2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸프로피온산 (0.784 g, 2.96 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.82 mL, 5.9 mmol)을 첨가하고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.58 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 물(7 mL) 중의 아자이드화나트륨의 용액(0.385 g, 5.92 mmol)을 첨가하기 전에 1시간 더 냉 교반하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였고, 냉욕조를 실온까지 천천히 가온시켰다. 이어서 혼합물을 물(100 mL)로 희석시켰고 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 NaHCO3(1 x 150 mL)와 소금물(1 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 톨루엔(2 x 30 mL)으로 공증발한 후, 생성된 회백색 고형물을 톨루엔(25 mL) 중에 취하고 4시간 동안 환류시켰다. 이어서 (S)-3-퀴누클리디놀(0.753 g, 5.92 mmol)을 첨가하였고 환류는 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 농축시켰고 잔류물을 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물(0.793 g, 69%)인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00102
순도: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); 체류 시간 0.82 분; (M+1) 390.
실시예 77
퀴누클리딘 -3-일 1-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 ) 시클로프로필카바메이트
DMF(40 mL) 중의 4-시아노페놀(5.0 g, 42 mmol), 벤질브로마이드(8.6 g, 50 mmol), 탄산칼륨(11.6 g, 84.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였고, 여과물을 EtOAc로 희석하며, 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc: 20/1 내지 5/1로 용출)에 의해 정제하여, 백색 고형물(8.1 g, 92%)인 4-(벤질옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
일반 과정 G를 이용하여, 4-(벤질옥시)벤조니트릴(6.00 g, 28.7mmol)을 노란색 고형물(1.8 g, 26%)인 상응하는 1-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로판아민으로 전환시켰다.
일반 과정 A를 사용하여, 1-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로판아민(600 mg, 2.51 mmol)과 퀴누클리딘-3-올로부터 점성 오일인 표제 화합물(170 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00103
순도: > 90 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.57 분; (M+1) 393.
실시예 78
퀴누클리딘 -3-일 비페닐-3- 일메틸카바메이트
THF(20 mL) 중의 트리포스겐(0.80 g, 2.7 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 THF(30 mL) 중의 (3-브로모페닐)메탄아민(1.0 g, 5.4 mmol)과 트리에틸아민(1.08 g, 10.7 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 적가하였다. 첨가가 완료된 뒤, 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 퀴누클리딘-3-올(1.40 g, 10.7 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매는 진공에서 제거하였고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 그리고 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/메탄올=10/1로 용출)에 의해 정제하여, 무색 액체(0.68 g, 37%)인 퀴누클리딘-3-일 3-브로모벤질카바메이트를 수득하였다.
일반 과정 E를 사용하여, 퀴누클리딘-3-일 3-브로모벤질카바메이트(237 mg, 0.700 mmol), 페닐보론산(171 mg, 1.4 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 점성의 반 고형물인 표제 화합물(110 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00104
순도: > 98 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.44 분; (M+1) 337.
실시예 79
퀴누클리딘 -3-일 3-(피리미딘-5-일) 벤질카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 퀴누클리딘-3-일 3-브로모벤질카바메이트(203 mg, 0.600 mmol), 피리미딘-5-일보론산(149 mg, 1.2 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 점성의 반 고형물인 표제 화합물(110 mg, 54%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00105
순도: > 95 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.22 분; (M+1) 339.
실시예 80
퀴누클리딘 -3-일 3-( 벤질옥시 ) 벤질카바메이트
THF(20 mL) 중의 2-(3-히드록시페닐)아세트산(0.6 g, 3.95 mmol), 벤질 브로마이드(0.710 g, 4.14 mmol), 수산화칼륨(0.550 g, 9.87 mmol), KI(13 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하였고 잔류물을 50 mL의 물에 용해시켰고, 에테르로 추출하였다. 수성 층은 수성 1N HCl로 산성화되고, 형성된 백색 침전물은 여과되어 제거되고 회색 고형물인 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산 (0.87 g, 91%)을 수득하였다.
일반 과정 H를 이용하여, 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산(242 mg, 1.00 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성의 반 고형물인 표제 화합물(200 mg, 55%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00106
순도: > 95 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.51 분; (M+1) 367.
실시예 81
퀴누클리딘 -3-일 4- 페녹시벤질카바메이트
일반 과정 H를 이용하여, 2-(3-(페녹시페닐)아세트산(228 mg, 1.00 mmol), 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성의 반 고형물인 표제 화합물(70 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00107
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.50 분; (M+1) 353.
실시예 82
퀴누클리딘 -3-일 3- 이소프로폭시벤질카바메이트
20 mL의 EtOH 중에 2-(3-히드록시페닐)아세트산(0.800 g, 5.26 mmol), 2-브로모프로판(0.971 g, 7.89 mmol), 수산화칼륨(0.740 g, 13.2 mmol), KI(18 mg, 0.11 mmol)를 함유하는 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였고 잔류물을 50 mL의 물에 용해시켰고, 에테르로 추출하였다. 수성 층은 수성 1N HCl로 산성화시켰고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하였고(Na2SO4) 농축시켜서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 4:1)로 정제된 잔류물을 수득하고 백색 고형물인 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산(0.45 g, 44%)을 얻었다.
일반 과정 H를 이용하여, 2-(3-이소프로폭시페닐)아세트산(291 mg, 1.50 mmol), 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성의 반 고형물인 표제 화합물(120 mg, 25%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00108
순도: > 90 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.42 분; (M+1) 319.
실시예 83
퀴누클리딘 -3-일 3- 이소부톡시벤질카바메이트
EtOH(20 mL) 중에 2-(3-히드록시페닐)아세트산(1.0 g, 6.6 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판(1.08 g, 7.91 mmol), 수산화칼륨(0.920 g, 16.4 mmol), KI(22 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였고 잔류물을 50 mL의 물에 용해시켰고, 에테르로 추출하였다. 수성 층은 수성 1N HCl로 산성화시켰고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하였고(Na2SO4) 농축시켜서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 4:1)로 정제된 잔류물을 수득하고 백색 고형물인 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산(0.42 g, 31%)을 얻었다.
일반 과정 H를 이용하여, 2-(3-이소부톡시페닐)아세트산(208 mg, 1.00 mmol), 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성의 반 고형물인 표제 화합물(130 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00109
순도: > 95 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.50 분; (M+1) 333.
실시예 84
퀴누클리딘 -3-일 3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤질카바메이트
EtOH(20 mL) 중에 2-(3-히드록시페닐)아세트산(1.0 g, 6.6 mmol), (브로모메틸)시클로프로판(0.97 g, 7.2 mmol), 수산화칼륨(0.920 g, 16.4 mmol), KI(22 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하였고, 잔류물을 50 mL의 물에 용해시켰고, 에테르로 추출하였다. 수성 층은 수성 1N HCl로 산성화시켰고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하였고(Na2SO4) 농축시켜서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 4:1)로 정제된 잔류물을 수득하고 백색 고형물인 2-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)아세트산(0.80 g, 59%)을 얻었다.
일반 과정 H를 이용하여, 2-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)아세트산(300 mg, 1.50 mmol), 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성 오일인 표제 화합물(90 mg, 19%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00110
순도: > 95 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.44 분; (M+1) 331.
제조예 X
실시예 85
N-(2-(비페닐-4-일)프로판-2-일)-2-( 퀴누클리딘 -3-일) 아세트아미드
DMF(30 mL) 중의 2-(퀴누클리딘-3-일)아세트산 히드로클로라이드(0.97 g, 4.7 mmol) 용액에 HATU (1.79 g, 4.72 mmol), 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민(1.0 g, 4.7 mmol), 및 트리에틸아민(3.9 mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였고, EtOAc로 희석하였고 소금물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조하였고 증발시켜서 조 생성물을 수득하였고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/메탄올 50/1 내지 3/1)로 정제하여 노란색 고형물인 N-(2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)-2-(퀴누클리딘-3-일)아세트아미드(1.3 g, 76%)를 얻었다.
일반 과정 E를 이용하여, N-(2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)-2-(퀴누클리딘-3-일)아세트아미드 (200 mg, 0.550 mmol), 페닐보론산 (134 mg, 1.00 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 점성의 갈색 오일인 표제 화합물(58 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00111
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.55 분; (M+1) 363.
실시예 86
퀴누클리딘 -3-일 비페닐-3- 일카바메이트
THF(15 mL) 중의 퀴누클리딘-3-올(635 mg, 5.00 mmol) 용액에 NaH [미네랄 오일 중 60% 분산물](260 mg, 6.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고 3-브로모페닐 이소시아네이트(990 mg, 5.00 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 소금물로 켄칭하였고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하였고 Na2SO4에서 건조하였고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:메탄올 3:1로 용출)로 정제하여 백색 고형물인 퀴누클리딘-3-일 3-브로모페닐카바메이트(0.70 g, 43%)를 수득하였다
일반 과정 E를 이용하여, 상기 카바메이트 중간체(130 mg, 0.402 mmol), 페닐보론산(72 mg, 0.6 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(75 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00112
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.53 분; (M+1) 323.
실시예 87
퀴누클리딘 -3-일 2'- 메톡시비페닐 -3- 일카바메이트
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 3-브로모페닐카바메이트, 2-메톡시-페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(75 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00113
순도: > 95 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.52 분; (M+1) 353.
실시예 88
퀴누클리딘 -3-일 2'- 에틸비페닐 -3- 일카바메이트
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 3-브로모페닐카바메이트, 2-에틸페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(110 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00114
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.61 분; (M+1) 351.
실시예 89
퀴누클리딘 -3-일 3'- 메톡시비페닐 -3- 일카바메이트
일반 과정 E를 사용하여, 퀴누클리딘-3-일 3-브로모페닐카바메이트, 3-메톡시페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(100 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00115
순도: > 97 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.52 분; (M+1) 353.
실시예 90
퀴누클리딘 -3-일 3'- 에틸비페닐 -3- 일카바메이트
5 mL의 1,4-디옥산 중의 1-브로모-3-에틸벤젠(370 mg, 2.00 mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(609 mg, 2.40 mmol), CH3COOK (589 mg, 6.02 mmol), 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2 (75 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하였고(Na2SO4), 농축하여 조 보로네이트(410 mg, >100%)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 3-브로모페닐카바메이트, 3-에틸페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(78 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00116
순도: > 98 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.66 분; (M+1) 351.
실시예 91
퀴누클리딘 -3-일 비페닐-2- 일카바메이트
THF(15 mL) 중의 퀴누클리딘-3-올(382 mg, 3.00 mmol) 용액에 NaH[미네랄 오일 중 60% 분산물] (156 mg, 3.90 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였고 2-브로모페닐 이소시아네이트(594 mg, 3.00 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 소금물로 켄칭하였고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하였고 Na2SO4에서 건조하였고 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/메탄올 3:1)로 정제하여 점성 오일인 생성물 퀴누클리딘-3-일 2-브로모페닐카바메이트(0.80 g, 82%)를 수득하였다.
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 2-브로모페닐카바메이트(130 mg, 0.400 mmol), 페닐보론산(96 mg, 0.8 mmol) 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(112 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00117
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.47 분; (M+1) 323.
실시예 92
퀴누클리딘 -3-일 2'- 메톡시비페닐 -2- 일카바메이트
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 2-브로모페닐카바메이트, 2-메톡시페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(102 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00118
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.48 분; (M+1) 353.
실시예 93
퀴누클리딘 -3-일 2'- 에틸비페닐 -2- 일카바메이트
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 2-브로모페닐카바메이트, 2-에틸페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(71 mg, 51%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00119
순도: > 98 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.55 분; (M+1) 351.
실시예 94
퀴누클리딘 -3-일 3'- 메톡시비페닐 -2- 일카바메이트
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 2-브로모페닐카바메이트, 3-메톡시페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(120 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00120
순도: > 98 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.48 분; (M+1) 353.
실시예 95
퀴누클리딘 -3-일 3'- 에틸비페닐 -2- 일카바메이트
일반 과정 E를 이용하여, 퀴누클리딘-3-일 2-브로모페닐카바메이트, 3-에틸페닐보론산 및 [PdCl2(pddf)]CH2Cl2로부터 백색의 고형물인 표제 화합물(120 mg, 86%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00121
순도: > 95 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.55 분; (M+1) 351.
제조예 Y
실시예 96
퀴누클리딘 -3-일 2- 이소프로폭시페닐카바메이트
THF(15 mL) 중의 3-아미노페놀(1.50 g, 13.8 mmol), 이소프로판올(3.3 g, 55 mmol), 및 트리페닐포스핀(14.4 g, 54.9 mmol)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(9.60 g, 55.0 mmol)를 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 수성 2N HCl로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 수상을 수성 2N NaOH로 염기화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하였고(Na2SO4), 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 10:1 내지 5:1)로 정제하여 노란색 오일인 3-이소프로폭시벤젠아민(1.3 g, 64%)을 수득하였다.
일반 과정 A를 이용하여, 3-이소프로폭시벤젠아민(300 mg, 2.00 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성 오일인 표제 화합물(130 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00122
순도: > 90 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.43 분; (M+1) 305.
실시예 97
퀴누클리딘 - 3 일 2- 이소부톡시페닐카바메이트
THF(10 mL) 중의 3-아미노페놀(500 mg, 4.60 mmol), 2-메틸프로판-1-올(1.40 g, 18.9 mmol) 및 트리페닐포스핀(4.80 g, 16.2 mmol)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(3.20 g, 18.3 mmol)를 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 물로 희석하고 수성 2N HCl로 산성화하였고 에테르로 추출하였다. 수상은 수성 2N NaOH로 염기화하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하였고(Na2SO4) 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 15:1)로 정제하여 노란색 오일인 3-이소부톡시벤젠아민(330 mg, 45%)을 수득하였다.
일반 과정 A를 이용하여, 3-이소부톡시벤젠아민(330 mg, 2.00 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성 오일인 표제 화합물(140 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00123
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.56 분; (M+1) 319.
실시예 98
퀴누클리딘 - 3 일 2-( 시클로프로필메톡시 ) 페닐카바메이트
THF(6 mL) 중의 3-아미노페놀(300 mg, 2.70 mmol), 시클로프로필메탄올(793 mg, 11.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.90 g, 11.0 mmol)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(1.90 g, 11.0 mmol)를 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 물로 희석하고 수성 2N HCl로 산성화하였고 에테르로 추출하였다. 수상은 수성 2N NaOH로 염기화하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하였고(Na2SO4) 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 15:1)로 정제하여 갈색 오일인 3-(시클로프로필메톡시)벤젠아민(260 mg, 58%)을 수득하였다.
일반 과정 A를 이용하여, 3-(시클로프로필메톡시)벤젠아민(260 mg, 1.60 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 점성 오일인 표제 화합물(80 mg, 16%)을 수득하였다. %).
Figure 112013094457603-pct00124
순도: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.46 분; (M+1) 317.
실시예 99
1-벤질-3-( 퀴누클리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2-온
DMF(30 ml) 중의 퀴누클리딘-3-아민 히드로클로라이드의 교반 용액(324 mg, 0.199 mmol)에 트리에틸아민(3 방울) 및 이어서 (이소시아나토메틸)벤젠(275 mg, 2.10 mmol)을 주의하여 첨가하였다. 생성된 혼합물은 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. HPLC 분리 후에, 1-벤질-3-(퀴누클리딘-3-일)우레아(283 mg, 55%)를 수득하였다.
DMF(30 ml) 중의 1-벤질-3-(퀴누클리딘-3-일)우레아(260 mg, 1.00 mmol) 용액에 NaH[미네랄 오일 중 60% 분산물](96 mg, 2.4 mmol)를 빙욕 냉각을 하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 이후 BrCH2CH2Br(0.75 g, 4.0 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 추가 18 시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. HPLC 분리 후에, 수성층을 동결건조하였고 제조용-TLC(CHCl3 대 CHCl3 중의 5% MeOH 대 CHCl3 중의 5% 2N NH3(MeOH))로 정제하여 표제 화합물(81 mg, 28%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00125
순도: 93.8% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.84 분; (M+1) 286.
실시예 100
N-(1 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-4-p- 톨릴 - 부티라미드
일반 과정 I를 이용하여, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민(200 mg, 1.00 mmol) 및 -p-톨릴-부티르산(220 mg, 1.2mmol)으로부터 백색 고형물인 N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-p-톨릴-부티라미드(114 mg, 40%)를 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00126
순도: 99.7% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.76 분; (M+1) 287.
실시예 101
N-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-4-(4- 메톡시 - 페닐 )- 부티라미드
일반 과정 I를 이용하여, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민(200 mg, 1.00 mmol) 및 4-(4-메톡시-페닐)-부티르산으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(85 mg, 28%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00127
순도: 96.4% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.76 분; (M+1) 303.
실시예 102
비페닐-3- 카복실산 (1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-아미드
일반 과정 I를 이용하여, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민(200 mg, 1.00 mmol) 및 비페닐-3-카복실산으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(211 mg, 68%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00128
순도: 99.8% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.60 분; (M+1) 307.
실시예 103
N-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-2-비페닐-4-일- 아세트아미드
일반 과정 I를 이용하여, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민(200 mg, 1.00 mmol) 및 비페닐-4-일-아세트산으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(140 mg, 44%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00129
순도: 93.9% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 2.87 분; (M+1) 321.
제조예 Z
실시예 104
2-( 퀴누클리딘 -3-일)-N-(1- p - 톨릴시클로프로필 ) 아세트아미드
0℃에서 THF(200 ml) 중의 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(2.70 g, 14.8 mmol)에 NaH[미네랄 오일 중의 60% 분산물](600 mg, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 교반 후에, 퀴누클리딘-3-온(2.00 g, 12.4 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 50 ml의 물로 켄칭하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하였고 감압 하에서 농축하여 조 메틸 2-(퀴누클리딘-3-일리덴)아세테이트를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(1.2 g, 70%).
EtOH(10 mL) 중의 메틸 2-(퀴누클리딘-3-일리덴)아세테이트(70 mg, 0.38 mmol) 및 Pd/C(100 mg, 20% w/w)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 H2(20 psi)하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하였고 여과물을 감압하에서 농축하여 조 메틸 2-(퀴누클리딘-3-일)아세테이트(60 mg, 86%)를 수득하였고, 이를 정제하여 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 2-(퀴누클리딘-3-일)아세테이트(1.1 g, 6.0 mmol) 및 50 mL의 농축 HCl[12M]의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 조 2-(퀴누클리딘-3-일)아세트산을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다(900 mg, 86%).
일반 과정 I를 이용하여, 2-(퀴누클리딘-3-일)아세트산(169 mg, 1.00 mmol) 및 1-p-톨릴시클로프로판아민(149 mg, 1.10 mmol)으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(60 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00130
순도: 96.2% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.21 분; (M+1) 299.
실시예 105
N-(2-(3- 메톡시페닐 )프로판-2-일)-2-( 퀴누클리딘 -3-일) 아세트아미드
일반 과정 I를 이용하여, 2-(퀴누클리딘-3-일)아세트산(169 mg, 1.00 mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민(182 mg, 1.10 mmol)으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(126 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00131
순도: 93.7% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 0.76 분; (M+1) 317.
실시예 106
2-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-N-[1-(3-이소프로필- 페닐 )-1- 메틸 -에틸]- 아세트아미드
t-BuOH(1000 mL) 중의 1-(1-이소시아나토-1-메틸-에틸)-3-이소프로페닐-벤젠(10 g, 50 mmol) 용액에 KOH(40.0 g, 71.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하였고, 농축하고 CH2Cl2에 용해하였다. 고형 잔류물을 여과하여 제거하였고 유기층을 농축 HCl을 사용하여 pH<7까지 조정하였다. 암모늄 염을 물로 추출하였다. 수성층을 수성 NaOH 용액[5% w/w, 200 ml]을 사용하여 염기성으로 만들었고, 이어서 유리 염기성 아민을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4에서 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하여 1-(3-이소프로페닐-페닐)-1-메틸-에틸아민(3.3 g, 63%)을 수득하였다.
EtOH(600 mL) 중의 상기 화합물(8.5 g, 48 mmol) 및 PtO2(1.8 g, 8.0 mmol)의 용액을 실온에서 H2 1 atm에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통과하여 여과하고 감압하에서 농축하여 1-(3-이소프로필-페닐)-1-메틸-에틸아민(5.0 g, 58%)을 수득하였다.
일반 과정 I를 이용하여, (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아세트산(200 mg, 1.20mmol) 및 1-(3-이소프로필-페닐)-1-메틸-에틸아민으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(42 mg, 10%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00132
순도: 96.8% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.93 분; (M+1) 329.
실시예 107
2-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-N-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 아세트아미드
일반 과정 I를 이용하여, (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아세트산(200 mg, 1.20mmol) 및 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 백색 고형물인 표제 화합물(60 mg, 15%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00133
순도: 92.4% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.59 분; (M+1) 303.
실시예 108
1-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-3-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 ]- 우레아
SOCl2(50 ml) 중의 3-이소프로필-벤조산(5.00 g, 30.4mmol) 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 3-이소프로필-벤조일 클로라이드(5.00 g, 91%)를 수득하였다.
-70℃에서 CH2Cl2 (20 ml) 중의 상기 산성 클로라이드(5.00 g, 27.0 mmol)의 용액에 NH3/CH2Cl2 (200 mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 이어서 농축시켜 3-이소프로필-벤즈아미드(4.2 g, 93%)를 수득하였다.
POCl3(36.0 g, 236 mmol)중의 상기 아미드(4.20 g, 25.7 mmol)의 용액을 18 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜서 3-이소프로필-벤조니트릴(3.00 g, 80%)을 수득하였다.
일반 과정 G를 이용하여, 3-이소프로필-벤조니트릴(3.00 g, 20.6 mmol)을 상응하는 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민(0.80 g, 22%)으로 전환시켰다.
일반 과정 C를 이용하여, 상기 아민(300 mg, 1.71 mmol), 퀴누클리딘-3-아민(215 mg, 1.71 mmol) 및 CDI(290 mg, 2.05 mmol)로부터 백색 고형물인 표제 화합물(88 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00134
순도: 92.4% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 2.53 분; (M+1) 328.
실시예 109
2-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-N-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 ]- 아세트아미드
일반 과정 I를 사용하여, 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민(278 mg, 1.58 mmol) 및 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아세트산(267 mg, 1.58 mmol)으로부터 백색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다(70 mg, 14%).
Figure 112013094457603-pct00135
순도: 96.9% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 2.55 분; (M+1) 327.
실시예 110
[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 ]- 카르밤산 1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르
일반 과정 A를 이용하여, 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민(278 mg, 1.58 mmol) 및 퀴누클리딘-3-올로부터 백색 고형물인 표제 화합물(75 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112013094457603-pct00136
순도: 99.2% HPLCMS (210 nm); 체류 시간 1.83 분; (M+1) 329.
실시예 111
파브리 마우스 모델에 대한 (S)- 퀴누클리딘 -3-일 (2-(2-(4- 플루오로페닐 )티아졸-4-일)프로판-2-일) 카바메이트 (S)-2- 히드록시숙시네이트 염을 이용한 소분자 요법의 생체 내 효능 연구
여기서, 생체 내 실험은 파브리 마우스 모델에 GCS 억제제를 사용하여 기술되고 기질 감소 요법(substrate reduction therapy (SRT))이 파브리 마우스의 혈장, 신장 및 소변에서 Gb3 및 리소-Gb3 모두의 수준을 감소시키는데 동일하게 효과적이라는 것을 보여준다. 이 연구는 본 발명 형태들의 화합물을 사용하는 기질 억제(즉, "기질 감소 요법")가 저장 물질 글로보트리아오실세라마이드(Gb3) 및 리소글로보트리오실세라마이드(리소-Gb3)의 축적을 감소시킬 수 있는지를 평가하도록 설계되었다. 최근, 소변 리소-Gb3가 파브리병에 대한 임상적 적절성의 신뢰할 만한 바이오마커를 대표할 수 있는 것으로 제안되었다(Aerts et al., PNAS USA 105:2812-2817 (2008); 및 Auray-Blais et al., Clin Chim Acta 411:1906-1914 (2010). 리소-Gb3의 대사 기원은 공지되지 않았고 Gb3의 탈아실화를 통하여 또는 글루코실스핑고신 유래 동화작용 합성(anabolic synthesis)을 통하여 유도될 수 있을 것으로 생각된다.
도 2에서, 검은색 화살표는 증명된 경로를 나타내고, 회색 화살표는 증명되지 않은 경로이다. α-갈락토시다제 A를 이용하는 ERT는 Gb3 및 리소-Gb3 모두를 분해하는 것을 알려져 있다. 따라서 리소-Gb3가 주로 Gb3의 탈아실화인, GCS 의존 경로를 통해 발생된다면, GCS 억제제를 사용하는 SRT는 리소-Gb3 축적을 제한하는데 가장 효과적일 것이다. 이들 실험들은 파브리병을 갖는 마우스 모델에서 GCS 억제제를 사용하는 SRT가 Gb3 및 리소-Gb3 모두를 감소시킨다는 것을 보여주고, 이는 파브리병 환자에 대한 가능한 치료적 선택으로서 본 발명의 화합물 사용하는 것을 지지한다.
이어지는 시험에서, 마우스에는 무제한(ad libitum) 공급되는 펠릿형 식품 식이의 성분으로서 약 60 mg/kg/일의 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (S)-2-히드록시숙시네이트 염 (이하 "GZ 452") 또는 약 300 mg/kg/일의 (1R,2R)-옥탄산[2-(2',3'-디히드로-벤조 [1,4] 디옥신-6'-일)-2-히드록시-1-피롤리딘-1-일메틸-에틸]-아미드-L-타르타르산 염(이하 "GZ 638")의 GCS 억제제가 투여된다. 지질 분석은 문헌[Marshall et al., PLoS ONE 5:e15033 (2010)]에 기록된 ESI/MS에 의하였다. 아래에서 추가로 상세히 논의되는 것처럼, 치료는 상이한 질병 중증도에서 효능을 시험하기 위하여 마우스가 3, 8, 또는 12개월령일 때 시작되었다. 혈액 및 소변은 매달 수집되었고 주기적인 조직 채취는 치료 효능을 평가하기 위한 재료를 공급하였다(Gb3 및 리소-Gb3 수준). 이전 연구들은 (P4-유사 류의)초기 생성 글루코실세라마이드 합성효소 억제제가 Gb3 축적률을 지연시킬 수 있다는 것을 보여주었지만, 아래에서 논의되는 것처럼, Genz-452로의 치료는 시험된 조직(간, 심장, 소변, 혈장)에서 Gb3 및 리소-Gb3 모두의 추가 축적을 저해 또는 지연시킬 뿐만 아니라 Gb3 및 리소-Gb3 모두의 절대 수준의 감소에 영향을 미칠 수 있다. 아래에서 추가로 논의되는 것처럼, SMT의 효능은 치료 시작시의 마우스의 연령에 영향을 받았다. 일반적으로 마우스가 연령이 높을수록, 저장되는 Gb3 수준이 높아지고, 따라서 유사한 치료 이익을 얻기 위하여 더 긴 치료 기간이 요구되었다(도 4 참조). 실험 및 결과는 아래에서 추가로 기술된다.
GCS 억제제는 파브리 마우스 내장 조직에서 Gb3 수준을 감소시킨다
이 실험에서, 파브리 마우스는 8개월령에 시작하여 4개월 동안 식이로서 GCS 억제제로 처리되었다. 본 발명자들은 300 mg/kg/일의 엘리글루스타트 타르타르산 염(GZ 638) (SRT GZ 638)이 (시작 수준 UNT(시작)에 대하여 Gb3에서 비유의적인 변화에 의해 본원에서 도시된 바와 같이) 조직 Gb3의 추가 축적을 저해하는데 효과가 있다는 것을 이미 보고하였다. 도 3에 나타난 것처럼, 보다 강력한 GCS 억제제인, GZ 452가 또한 (60 mg/kg/일에서) 평가되었고(SRT-Gz452), 추가 축적을 저해할 뿐만 아니라 시작 수준(UNT(시작))에 대하여 저장된 Gb3를 유의적으로 감소시킨다는 것을 발견하였다. 또한 동일 연령의 야생형 수준(WT)이 나타난다. 이들 결과는 GZ 638이 강력한 GCS 억제제이고, 파브리 마우스의 내장 조직에서 Gb3 수준을 효과적을 감소시킨다는 것을 보여준다.
SRT 는 젊은 파브리 마우스 및 늙은 파브리 마우스 모두에서 소변 및 혈장 Gb3를 감소시킨다.
이 실험에서, 파브리 마우스는 도 4a 및 4b에서 나타낸 것처럼 3 또는 8개월령(연령:) 중 어느 하나에 시작하여 2 또는 4개월 동안 식이(Rx:)로서 GZ 452로 처리되었다. 젊은 마우스 및 늙은 마우스의 소변 Gb3 수준은 SRT 치료에 동일하게 반응하였고, 치료 2개월에 약 90% 감소를 달성하였다. 혈장 Gb3 수준은 치료에 더 천천히 반응하였고, 약 50% 감소를 달성하기 위하여 늙은 마우스는 젊은 마우스 치료 시간의 2배의 치료시간(4개월 대 2개월)을 요구하였다. 이들 결과는 GZ 638이 젊은 파브리 마우스 및 늙은 파브리 마우스의 소변 및 혈장에서의 Gb3 수준을 효과적으로 감소시킨다는 것을 보여준다.
SRT는 파브리 마우스 신장에서의 Gb3 및 리소-Gb3 모두를 감소시킨다.
이 실험에서, 파브리 마우스는 8개월령에 시작하여 4개월 동안 식이로서 Genz-452로 처리되었다. 도 5에 나타난 것처럼, 신장 조직은 동일 연령의 미처리 파브리 마우스(UNT), GZ-452 처리 파브리 마우스(SRT) 및 야생형 대조군 마우스(WT)의 (A) Gb3 및 (B) 리소-Gb3에 대하여 분석되었다. SRT는 Gb3 및 리소-Gb3 모두에 대하여 유사한 유의적인 상대 감소의 수준(60 내지 70%)을 가져왔다. 이들 결과는 GZ 638이 파브리 마우스의 신장 조직 중의 Gb3 및 리소-Gb3 수준 모두를 효과적으로 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예 112
GZ 452 및 알파- 갈락토시다제 A를 사용한 파브리 마우스 모델에 대한 병용 요법의 생체 내 효능 연구
파브리 마우스는 동시 치료 형태인 효소 대체 요법과 소분자 요법의 병용에 대한 생체 내 효능을 시험하기 위하여 사용되었다. 이 연구는 GZ 452 화합물을 사용하는 기질 억제(즉, "기질 감소 요법")가 저장 물질 Gb3 및 리소-Gb3의 재축적을 감소시킬 수 있는지를 측정하도록 설계되었다. 연구 프로토콜은 3개월령 수컷 파브리 마우스의 3개의 개별 처리 그룹을 필요로 하였다(도 6a). 제1 그룹은 Gb3 수준을 낮추기 위하여 1 mg/kg으로 알파-갈락토시다제 A 효소의 정맥 주사를 투여받았고(ERT) 2개월 마다 반복하였다. 제2 그룹은 제1 그룹과 동일한 효소 주사를 투여받았지만, 또한 펠릿형 식이의 성분으로서 약 60mg/kg/일로 GZ 452를 투여받았다. 제3 그룹은 식이로 GZ 452를 매일 투여받았을 뿐이었다. 제4 그룹은 비히클 대조군으로서 제공하기 위해 처리를 받지 않았고, 야생형 동물인 제5 그룹은 '정상' Gb3 및 리소-Gb3 값을 제공하였다. 한 달에 한 번 소변과 혈액을 수집하였고 3달에 한번 조직을 채취하여 치료의 상대적 효능을 평가하기 위한 재료로 제공하였다(도 6a).
2개월 후(마우스는 5개월령이었다), 혈장(도 6b, 패널 A 및 C) 및 소변(도 6b, 패널 B & D)를 Gb3(도 6b, 패널 A 및 B) 및 리소-Gb3(도 6b, 패널 C 및 D)에 대하여 분석하였다. 혈장에서, ERT 및 SRT는 Gb3(패널 A) 및 리소-Gb3(패널 C) 수준 모두를 감소시켰고, ERT 및 SRT를 병용하는 것은 단독 치료 중 하나보다 유의적인 개선을 가져왔다. 소변 Gb3 수준은 ERT에 의해 영향을 받지 않았지만, SRT에 의해서는 유의적으로 감소되었다(패널 B). 소변 리소-Gb3는 모든 처리에 의해 유사하게 감소되었고(패널 D), 이는 소변 Gb3 및 리소-Gb3가 별개의 근원에서 기원한 것임을 암시한다. 이러한 연구 결과는 SMT가 신장 및 소변에서 Gb3를 감소시키는데 효과적이었다는 것을 보여준다. ERT는 혈장에서 Gb3를 감소시키는데 SMT보다 더 효과적이었지만, 가장 효과적인 요법은 2개의 요법을 병용한 것에서 나왔다. SMT 요법 단독 또는 ERT와의 병용은 또한 리소-Gb3(축적을 감소시키는 것)에 영향을 미칠 수 있었다.
실시예 113
Gb3 아실 쇄 아이소형 프로파일 상이한 탄소 쇄 길이 아미노-연결 아실 그룹의 상대 빈도가 파브리 마우스의 혈장, 소변 및 신장 유래 Gb3에 대하여 측정되었다. 도 7에 나타난 것처럼, 주요 혈장 아이소형은 C16:0 및 C24:1이었다. 소변 및 신장의 아이소형 프로파일은 거의 동일하였으며, 주쇄 길이(predominant chain lengths)는 C24:0 및 C22:0이었다. 이들 데이터는 소변 Gb3가 주로 신장으로부터(아마도 상피 엑소좀 분출(epidermal exosomal shedding)을 통하여) 온다는 것과 일치한다. 이들 결과를, ERT가 혈장 및 소변 리소-Gb3는 감소시키지만 소변 Gb3는 감소시키지 않는다는 도 6의 결과와 연관하면, 소변 중의 리소-Gb3가 혈장 여과액에서 유래한다는 것을 암시한다. 소변 Gb3 및 리소-Gb3의 근원의 이러한 차이는, 환자에게 또한 진실이라면, 리소-Gb3가 소변 Gb3 보다 질병 중증도와 치료 효능의 보다 정확한 예측변수(predictor)라고 여겨지는지에 대한 이유를 설명할 수 있다.
실시예 114
ERT 가 아니라 SRT 가 열적 침해수용 반응의 손실을 유의적으로 지연시킨다
3개월령의 파브리 마우스는 식이로 GZ 452(SRT), 2달 마다 한번 αgal(ERT), 또는 상기 2개의 요법을 병용하여(E+S), 상기 기술한 것처럼 처리되었다. 병용 요법 6개월 후, 열적 침해수용 반응 시간(잠복시간)이 마우스를 55℃ 핫플레이트에 놓아두어 평가되었고 반응하는 시간(즉, 구별되는 뒷발길질)을 기록하였다. 도 8에 나타난 것처럼, 처리 7개월(10개월령 마우스) 후, ERT-단독 처리 그룹은 미처리 그룹(UNT)과 유의적인 차이가 없었다. SRT 및 병용 요법 그룹은 열적 자극에 대하여 유의적으로 더 짧은 반응 시간을 가졌다. 이들 결과는 SRT(ERT 아님)가, 파브리 환자에서 종종 나타나는 말초 신경증에 대한 대리물인, 열적 침해수용 반응의 손실을 지연시켰다는 것을 보여준다.
실시예 115
Gz161 을 이용한 SMT 의 생체 내 연구용으로서 nGD 마우스 모델
K14 lnl/lnl(약어로 K14) 마우스는 룬드 대학(Enquist et al. (2007))에서 입수하였고, 동물실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에서 승인된 프로토콜 하에서 사육하였다. 이종교배에 의해 얻어진 새끼는 출생 1 일 이내에(P1까지) 꼬리를 자르고 유전자가 조사되었다. DNA는 0.25 mg/ml의 프로테이나제 K(인비트로겐, Carlsbad, California)로 보충된 5 mM EDTA, 0.2%SDS, 200 mM NaCl, 100 mM 트리스 pH 8.0의 용해 버퍼를 사용하여 추출되었고, 100% 이소프로판올로 침전시켰고, 1X 트리스 EDTA 버퍼에 재용해시켰다. 이어서 DNA는 K1 케라틴 프로모터(CRE)(Enquist et al. (2007)) 하에서 GC 유전자의 존재를 측정하기 위하여 중합효소 연쇄반응(PCR)에 사용되었다. 뮤린 글루코세레브로시다제 유전자(NEO)의 네오마이신 내성 부위 붕괴를 측정하기 위하여 3개의 프라이머 접근이 사용되었다: GC WT Fwd 5'-TGTTCCCCAACACAATGCTCTTT-3'; Rev 5'-TCTGTGACTCTGATGCCACCTTG-3' 및 Neo Rev 5'-AAGACAGAATAAAACGCACGG GTG-3', Cabrera-Salazar et al., Experimental Neurology 225: 436-444 (2010)에 이미 기술됨.
갓 태어난 마우스에게 출생 후 4 일에 시작하여 체중의 10 ㎕/g의 부피로 퀴누클리딘-3-일(2-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트(이하 "GZ 161"이라함)를 매일 5 mg/kg으로 복강내 주사하였다. K14 마우스 및 야생형 한배새끼를 출생후 10일(초기-증상) 및 14일(인도적인 종점)에 인도적으로 희생시켜 글리코스핑고지질(GSL) 수준을 평가하였다. 마우스는 150 mg/kg 복용량의 펜토바르비탈(유타솔(Euthasol), Virbac Inc, Forth Worth, TX)을 투여받았고, 차가운 0.9% NaCl 용액으로 경심관류(transcardially perfused)시켰다. 뇌를 해부하고 분리하였고; 반구 하나를 GSL 분석을 위해 사용하였고, 다른 하나는 4% 파라포름알데히드 중에 96 시간 동안 고정하였고, 조직 검사를 위해 가공되었다.
GZ 161에 출생전 노출에 의해 추가 이점이 얻어질 수 있는지 측정하기 위하여, 임신한 K14 암컷들 중 일부(subset)에 임신 중 최종 5 내지 7일 동안 20 mg/kg/일을 제공하도록 계산된 제형을 사용하여 식품으로 GZ 161을 투여하였다. GZ 161을 투여받은 암컷은 출산(delivery) 후 표준 식이로 바뀌었고 새끼는 P1에서 시작하여 5 mg/kg(체중 그램 당 10 ㎕)의 복용량으로 GZ 161의 매일 IP 주사를 투여받았다. GZ 161에 대한 자궁 노출이 뇌 GSL 수준을 감소시킬 수 있는지 측정하기 위하여, 약물 또는 표준 제형을 투여받은 암컷에서 태어난 한 세트의 WT 새끼는 출생 즉시 희생시켰다.
실시예 116
글리코스핑고지질 정량화
정량적 스핑고지질 분석이 Merrill et al., Methods 36: 207-224 (2005)에 기술된 바처럼 액체 크로마토그래피 및 탄뎀 질량 분광기(LC/MS/MS)로 수행되었다. 요약하면, 뇌 조직 균질액 10 ㎕(조직 중량/물:100 mg/ml)를 유기용매 혼합물(97% 아세토니트릴, 2% 메탄올, 및 1% 아세트산, v/v) 1.00 ml로 추출하였고, 10 분간 힘차게 휘저었다. 추출된 스핑고지질(GluCer 및 GluSph)은 친수성 액체 크로마토그래피(아틀란티스 HILIC 컬럼, Waters Corp.)로부터 바로 분리되었고, 3중 4극자 탄뎀 질량 분광기(API 4000, Applied Biosystems/MDS SCIEX)로 분석되었고 스핑고지질 표준물(Matreya, LLC; Pleasant Gap, PA)과 비교되었다.
실시예 117
재조합 인간 글루코세레브로시다제의 재조제( reformualtion )
재조합 인간 글루코세레브로시다제(rhGC)는 Cabrera-Salazar et al. (2010)에 이미 기술된 것처럼 재조제되었다. 요약하면, rhGC는 양이온 교환 수지(CM 세파로즈)를 사용하여 결합되었고 인간 혈청 알부민(HSA)을 안정화제로서 용출물에 추가하였다. ICV 투여를 위한 제형(formulation)은 135 mM 염화나트륨, 5 mg/ml HSA 및 0.01% 폴리솔베이트 80을 함유하는 pH 7.2의 10 mM 인산 나트륨 버퍼 중의 2 mg/ml rhGC 였다.
실시예 118
뇌실내 주사
K14로 확인된 신경병적 고쉐병의 동물 모델(nGD)을 동결 마취시켰고 이미 기술된 것처럼 rhGC 2 mg/ml 또는 비히클(Cabrera-Salazar et al. (2010))을 양쪽 뇌실내(ICV) 주사로 2μl 투여하였다. 주사된 새끼는 회복을 모니터링하였고 이어지는 과정에서 엄마에게 돌려보냈다.
실시예 119
조직병리학
유전자형 확정 후, 동물을 10일령에 인도적으로 희생시켰다. 이 연령에서 K14 마우스는 증상이 없었다. 마우스는 150 mg/kg 나트륨 펜토바르비탈(유타솔, Virbac Inc, Forth Worth, TX)을 복강내로 주사받았고, 냉각된 0.9% 염화 나트륨의 심장내 주입으로 관류(perfuse)시켰다. 뇌를 제거하여 4% 파라포름알데히드로 72 시간 동안 후 고정하였다. 조직을 PBS로 이송하고 파라핀 고정하였다. 시상단면 5 μm 두께를 절단하고 아래 기술된 것처럼 염색하였다. 신경교증 및 대식 세포 계통의 세포 존재를 신경교 섬유질 산성 단백질 염색, CD68의 발현, 및 Leica Bond Max Immunostainer 시스템(Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)을 사용하는 F4/80 판-대식세포 마커에 의하여 평가하였다.
GFAP 염색: 파라핀 부분을 마운팅 슬라이드에 놓고 Bond Polymwer Refine IHC 시스템(Leica Microsystems, Wetlzar, Germany)을 사용하여 가공하고, 무혈청 단백질 블럭(Dako systems, Glostrup, Denmark)에서 10분간 차단시키고, 다코 항체 희석액(Dako, Glostrup, Denmark) 중의 1차 항-GFAP 항체의 1:1500 희석물에서 30 분간 배양하고, Bond Polymer Refine 검출 키트(Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)을 사용하여 염색하였다.
F4/80 염색: 파라핀 절단부분을 마운팅 슬라이드에 놓고 Bond Polymer Refine IHC 시스템(Leica Microsystems, Wetlzar, Germany)을 사용하여 가공하고, 래트 항-마우스 F4/80 항체(eBioscience, San Diego, CA) 또는 아이소타입 대조군으로서 래트 IgG2a (eBioscience, San Diego, CA)의 1:2500 희석물에서 30 분간 배양하였다. 이어서 슬라이드를 래빗 항-래트 2차 항체(Vector laboratories, Burlingame, CA)의 1:250 희석물에서 배양하였고, Bond Polymer Refine 검출 키트(Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)를 사용하여 염색하였다.
CD68 염색: 파라핀 절단부분을 마운팅 슬라이드에 놓고 Bond Polymwer Refine IHC 시스템(Leica Microsystems, Wetlzar, Germany)을 사용하여 가공하고, 래트 항-마우스 CD68 클론 FA-11 항체(AbD Serotec, Oxford, UK) 또는 래트 IgG2a 아이소타입 대조군(AbD Serotec, Oxford, UK)의 1:2500 희석물에서 30 분간 배양하였다. 이어서 슬라이드를 래빗 항-래트 2차 항체(Vector laboratories, Burlingame, CA)의 1:250 희석물에서 배양하였고, Bond Polymer Refine 검출 키트(Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)를 사용하여 염색하였다.
각각의 염색 기술에서, 노출-일치된 디지털 이미지가 Aperio ScanScope XT 시스템(Aperio Technologies, Vista, CA)을 사용하여 각 실험 그룹의 유사한 뇌 영역에서 얻어졌다. 염색된 슬라이드를 고 해상도로 디지털화하였고 6개의 관심 영역을 각 슬라이드에서 밝게하고, 조직형태계측(histomorphometry)으로 독립적으로 분석하였다. 양성 염색된 영역과 핵이 측정되었고, 정량 데이터는 일 방향(one-way) 분산 분석 및 이어서 Graph Pad Prism V 4.0 (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하는 터키의 다중 비교 시험으로 분석되었다. P<0.05인 그룹 평균값 사이의 차이는 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 119
생존
K14 마우스는 상기 기술된 것처럼 체중의 5 mg/kg의 복용량으로 GZ 161의 복강내 주사를 매일 투여받았다. 분리된 동물 집단은 또한 출생 후 1, 2 및 3일에 GC의 ICV 주사를 투여받았고 이어서 GZ 161을 매일 IP 주사로 투여받았다. 젓떼는 나이에 도달한 동물은 60 mg/kg/일의 복용량으로 제공되도록 설계된 특별식으로 GZ 161을 투여받았다. 모든 동물은 신경계 합병증의 발전에 대해 매일 모니터링되었다. 마우스는 인도적인 종점(측면으로 눕힌 후 10초 이내에 바로 서지 못함)에 도달하면 150 mg/kg 나트륨 펜토바르비탈(유타솔, Virbac Inc, Forth Worth, TX)을 주사하여 희생시켰다. 이 시점을 생명의 종점으로 기록하고 카플란-마이어 플롯(Kaplan-Meier plots)을 사용하여 분석하였다.
실시예 120
통계 분석
나타낸 값은 평균값에 해당하고 오차 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 그룹들 사이의 비교는 일 방향 분산 분석과 이어지는 터키의 다중 비교 시험에 의하여 분석하였다. 자궁에서의 기질 감소의 비교는 웰치의 정정(Welch's correction)으로 짝이 없는 t 테스트(unparied t test)에 의해 분석하였다. 카플란-마이어 생존 곡선이 만텔-헨첼 테스트(Mantel-Haenszel test)와 동등한 로그-랭크 테스트(log-rank test)를 사용하여 분석되었다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism v4.0(GraphPad Software, San Diego, CA)을 이용하여 수행되었다. P<0.05인 그룹 평균값들 사이의 차이는 유의한 것으로 여겨졌다.
실시예 121
K14 마우스 뇌에서의 기질 축적
뇌 지질에 대한 약물 영향을 평가하기 전에, 본 발명자들은 K14 마우스 뇌에서의 GluCer, GalCer 및 GluSph 수준의 시간 의존성 변화와 야생형(WT) 마우스 대조군의 것을 비교하였다. 도 9의 패널 A 및 B는 WT 마우스 뇌에서, 생애의 첫번째 수일에 우세한 GL-1 이성질체는 GluCer이고; 생후 14일(P14)까지 우세한 이성질체는 GalCer이었음을 보여준다. 이들 결과는 래트 뇌에서의 연구 결과와 일치하고, 여기서 GluCer이 생애의 첫째 주 동안 더 높은 비율로 합성되고 이어서 P8에 시작하여 GalCer의 합성이 증가하였다(Brenkert et al., Brain Research 36: 183-193 (1972)). 도 9의 패널 A는 또한 K14 마우스에서의 GluCer이 WT 마우스와 비교하여 10 배 상승한 것으로 평가되었고, 이러한 증가는 마우스가 약 P14에서 사망할 때까지 생애의 첫 2주에 걸쳐 유지되었다는 것을 보여준다.
신경병적 고쉐병의 이전 마우스 모델(Liu et al., PNAS 95: 2503-2508 (1998))과 일치하게, 도 9의 패널 C는 출생시 리소글리코스핑고지질 GluSph가 WT 마우스와 비교하여 K14 마우스 모델의 뇌에서 >20 배 상승한 것으로 평가되었다. 이러한 증가는 생애 첫 2주에 걸쳐 유지되었고, 후반기에 희생되는 동물에서 더욱더 높았다(도 9, 패널 C). K14 마우스의 WT 한배새끼에서, GluSph 수준은 검출 임계점(조직의 0.3 ng/mg) 미만이었다. 도 9의 패널 D는 K14 마우스에서의 이들 상승된 글리코스핑고지질 및 리소글리코스핑고지질이 (WT 마우스의 것과 비교하여)뇌 중량에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다는 것을 보여준다. 공지된 GluSph의 독성을 고려해 볼 때, K14 마우스 뇌에서의 이들 기질의 축적을 감소시키는 방향으로 설계된 치료 전략은 질병의 병리학적 특징 및 동물의 수명에 영향을 미칠 것으로 기대된다.
실시예 122
GZ 161의 복강내 투여는 K14 마우스의 뇌에서 GluCer 및 GluSph 의 수준을 감소시킨다.
도 10은 인도적인 종점(14 내지 15일령)에서 비히클 처리된 K14 마우스와 비교하여, GZ 161의 매일 복강내(IP) 투여는 뇌 GluCer 및 GluSph 모두의 수준을 >60% 감소시켰음을 보여준다. GZ 161로 처리된 K14 마우스는 이 시점에서 증상이 없었다. GZ 161 투여가 이들 글리코스핑고지질의 수준을 유의적으로 감소시켰다고 할지라도, 도 10은 이들이 동일 연령의 야생형 마우스와 비교하여 아직 수 배 높은 상태였고; GluSph이 WT 또는 이종(heterozygote) 한배새끼에서 분석된 샘플에서 검출되지 않았다는 것을 보여준다. 전신 약물 투여의 결과로서 뇌 글리코스핑고지질의 감소는 GZ 161이 혈액 뇌관문을 가로지르고 타겟 효소인 GCS를 저해하는 것 모두가 가능하다는 것을 강하게 암시한다.
실시예 123
GZ 161의 복강내 투여는 K14 마우스의 뇌 전체에서 미세교세포 /대식세포 염색을 감소시킨다.
골수계 세포는 F4/80 및 CD68과 같은 항원에 대한 항체를 사용하여 뮤린 뇌에서 검출될 수 있다. F4/80은 분기된(진행이 중단된) 미세교세포 및 대식세포 상에서 발견되는 막관통 당단백질이고, 한편 CD68은 대식세포와 활성화된(반응성) 미세교세포에서 상대적으로 높은 수준으로 발현되는 리조솜 단백질이고, 분기된 미세교세포에서는 낮은 수준이다. 뇌에서의 증가된 F4/80 및 CD68 염색은 단핵구의 보충(recruitment) 또는 미세교세포 증식을 통하여 발생할 수 있고, 상처 및 염증에 대한 정상 반응이다. 도 11은 10일령(P10)의 야생형 마우스와 비교하여, K14 마우스 뇌가 다중 위치(해마, 시상, 뇌간, 소뇌)에서 CD68+ 세포의 수가 증가한다는 것을 정성적 및 정량적으로 보여준다. CD68+ 세포의 가장 높은 농도는 시상 및 뇌간 두 부위에서 나타났고, 두 부위는 2형 고쉐병 환자에서 또한 병리를 나타낸다(Conradi et al., Acta Neuropathologica 65: 99-109(1984); Conradi et al., Acta Neuropathologica 82: 152-157 (1991); 및 Wong et al., Molecular Genetics and Metabolism 82: 192-207 (2004)). 도 11은 또한 GZ 161의 전신투여가 이들 위치 모두에서 CD68+ 세포의 수를 감소시키고; 처리 역시 후각 망울 및 전두 피질에서 CD68+ 세포를 감소시킨다는 것을 보여준다(데이터 미도시). CD68 조직 병리학과 일치하게, 도 12는 P10에 비히클로 처리된 K14 마우스에서 WT 동물과 비교하여 증가된 F4/80 염색을 보여준다. GZ 161의 매일 IP 주사는 시상 및 뇌관에서 F4/80+ 세포의 수를 감소시켰지만, 다른 뇌 부위에서는 미미한 영향을 미쳤다. CD68 데이터와 함께, 이들 결과는 K14 마우스를 GZ 161로 전신처리하는 것은 다수의 뇌 부위에서 대식세포/미세교세포의 수를 감소시킨다는 것을 암시한다.
실시예 124
GZ 161의 복강내 투여는 K14 마우스의 몇몇 뇌 부위에서 신경교증을 감소시킨다.
성상세포는 성상교세포증으로 알려진 과정인, 염증 또는 신경세포 손상 또는 죽음에 반응하여 비대 또는 증식을 거칠 수 있다. 신경교섬유질 산성 단백질(GFAP)은 활성화된(반응성) 성상세포에서 아주 많이 발현되는 중간체 필라멘트 단백질이고, 그러므로 성상교세포증을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 도 13은 P10 GFAP 염색에서 K14 마우스의 몇몇 뇌 부위(해마, 시상, 뇌간, 소뇌)에서 WT 수준과 비교하여 증가하였고, 이는 반응성 성상세포의 존재를 의미한다는 것을 보여준다. 도 13은 또한 K14 마우스를 GZ 161로 전신 처리하는 것이 P10에서 해마 및 소뇌에서의 GFAP 염색을 감소하게 한다는 것과; 염색이 또한 후각 망울 및 전두 피질에서 감소되었다는 것을 보여준다(데이터 미도시). 그러므로 이들 GFAP 결과는 K14 마우스가 GZ 161의 전신 투여에 의해 어느 정도 약화될 수 있는 진행중인 염증과정을 가질 것을 나타내는 상기 대식세포/미세교세포 데이터와 일치한다.
실시예 125
GZ 161의 복강내 투여는 K14 마우스의 생존을 증가시킨다.
뇌 글리코스핑고지질에 대한 GZ 161 처리의 양성 효과 및 조직 병리학을 고려해 볼 때, 본 발명자들은 이들 효과가 K14 마우스의 생존을 증가시키는 것으로 해석되는지에 대해 의문스러웠다. 도 14는, 이 마우스 모델에 대한 우리의 이전 발견(Cabrera-Salazar et al. (2010))과 일치하게, 비히클로 처리된 K14 마우스가 15 일의 중앙 수명을 가진다는 것을 보여준다. GZ 161로 K14 마우스를 전신(IP) 처리하는 것은, 상기에서 나타난 뇌에서의 약물의 분자 및 세포 효과의 이점과 일치하게, 18일까지의 중앙 수명 연장(p<0.0001)을 가져왔다.
이전 실험들에서, K14 마우스에서 GC의 신생아(P1~P3) 뇌실 내 주사가 중앙 생존기간을 추가로, 즉, 23 일까지 연장할 수 있다는 것(Cabrera-Salazar et al. (2010))을 보여주었다. GC 및 GZ 161 모두는 동일한 글리코스핑고지질, 즉 GluCer(GluCer을 분해하여 GC; 그 합성을 억제하여 GZ 161)의 수준을 낮출 가능성을 가지기 때문에, 본 발명자들은 또한 Gz161과 GC의 뇌실 내(ICV) 투여의 병용이 개별 약물에 의한 결과보다 우수한 생존 이점을 제공할 수 있는지 의문스러웠다. 도 14는 ICV GC(P1, P2, P3에서) 및 매일 IP Gz161의 병용이 26 일의 중앙 생존기간을 가져오고, 이는 GZ 161 단독 또는 ICV GC보다 유의적으로 더 우수하다는 것을 보여준다(p=0.0007). 그러므로, GZ 161의 전신 투여는 ICV GC에 부가적인 것으로 나타나고, 추가 생존 이점을 제공한다.
실시예 126
GZ 161의 태아기 투여는 K14 마우스의 생존을 증가시키지 못한다.
K14 마우스 뇌에서 GluSph 수준이 P1에서 정상보다 적어도 10배 상승되는 것이 발견되었고, GluSph가 마우스의 뇌에서 상승되고 인간은 태아기에도 nGD에 의해 영향을 받는다(Orvisky et al., Pediatric Research 48: 233-237 (2000))는 것이 기록되었기 때문에, K14 마우스에 GZ 161을 자궁에 처리하여 생존 이득이 얻어질 수 있는지 조사되었다. 도 15는 GZ 161로 WT 마우스 어미(dam)를 처리하는 것은 갓태어난 마우스 뇌(P0)에서 GluCer 수준을 약 5배 감소시켰고, 이는 GZ 161이 혈액/태반 벽을 가로지른다는 것을 암시한다는 것을 보여준다. 그러나 K14 마우스 어미에게 GZ 161을 주고 이어서 그 새끼를 GZ 161로 IP 처리하는 것은 출생후 단독으로 전신 GZ 161이 주어진 마우스의 생존을 초과하여 생존을 연장하지 못하였다(18일)(도 14 및 16). 그러므로, 이들 데이터는 도 14에 기술된 결과들과 일치하고, GZ 161이 글리코스핑고지질 및 신경 병리학에서의 감소에 영향을 미칠 수 있을지라도, 현재 치료 체계가 CNS를 구하는데에는 충분하지 않다는 것을 암시한다. 이들 결과는 재조합 인간 글루코세레브로시다제의 뇌실 내 주사를 사용하는 이 모델에서의 우리의 이전 결과(Cabrera-Salazar et al. (2010))와 일치하고, GluCer과 같은 글리코스핑고지질의 보다 활발하고 연속적인 소모가 추가로 생존을 개선하는데 필수적일 것이라는 함께 암시한다.
이들 데이터는 GZ 161을 신생아 K14 마우스에 전신(IP) 투여하는 것은 기질 적재를 유의적으로 감소시키고, 질병의 병리적 특징을 개선하고 중앙 수명을 증가시킨다는 것을 정성적 및 정량적으로 모두 보여준다. ICV-전달 rhGC와 병용될 때, GZ 161의 전신 투여는 수명에서 부가적인 증가를 가져오고, 이는 이러한 병용이 nGD 환자에서 단일 요법 단독 중 어느 하나보다 더 효과적이라는 것을 암시한다. GZ 161이 BBB를 명확하게 가로지를 수 있고, 그 타겟 효소인 글루코실세라마이드 합성효소를 저해할 수 있다는 이들 연구의 암시들을 고려해 볼 때, 이 분자가 GluCer 유래 기질 하류(downstream)의 축적에서 초래된 기타 LSD를 치료하는데 또한 사용될 수 있을 것이라고 가정하는 것도 합리적이다.
현 연구에서, GZ 161이 K14 마우스에 시간 프레임으로 투여되었고, 여기서 GluCer 및 GluSph가 WT 마우스와 비교하여 상대적으로 높은 수준으로 발달하는 마우스 뇌에서 생성되었다는 것에 주목하는 것은 중요하다(도 9); Brenkert et al., 1972). GZ 161을 매일 IP 투여하는 것은 K14 마우스 뇌에서 GluCer 및 GluSph 수준을 성공적으로 감소시키지만, 정상화시키지는 않았다(도 10). GluSph 및 기타 리소스핑고지질, 예를 들어 갈락토실 스핑고신은 염증성 매개체의 생산을 개시시켜 CNS 병리에 기여할 수 있다는 것을 암시하는 수 개의 증거들이 있다(Giri et al., Journal of lipid research 47: 1478-1492 (2006) and Graler et al., Molecular and Cell Biology of Lipids 1582: 168-174 (2002)). GluSph 수준을 감소시키고 동시에 감소된 대식세포/미세교세포와 성상세포 염색을 가져오는 GZ 161의 능력(도 11 내지 13)은 이 가설과 일치한다. GluSph는 또한 신경독성 특성으로 알려져 있기 때문에(Schueler et al., Neurobiology of Disease 14: 595-601 (2003); Orvisky et al., Molecular Genetics and Metabolism 76: 262-270 (2002); Sun et al., Hum Mol Genet 19: 1088-1097 (2010);및 Pelled et al., Journal of Inherited Metabolic Disease 23: 175-184 (2000)), GZ 161 처리가 GluSph 수준을 정상화시키지 못하는 능력은 이 모델에서 나타난 초기 사망에 대한 잠재적 기여자인 GluSph와 일치한다.
종합하면, 본원에서 K14 마우스 모델에서의 임상전 결과는 GZ 161의 투여가 2 형 및 3 형 고쉐병 환자에서의 질병 진행 및 신경계 증상을 완화시킬 수 있다는 것을 암시한다. 그러나 2 형 증상을 보이는 환자의 뇌가 태아기 생명까지 거슬러 올라가는 매우 높은 수준의 GluSph을 함유하는 것으로 알려져 있기 때문에 2 형 증상을 보이는 환자에 대한 이러한 치료적 접근의 잠재적 이점을 예측하는 것은 어렵다(Goker-Alpan et al., The Journal of Pediatrics 143: 273-276 (2003)). 제3 형 고쉐병은 GluSph의 뇌 수준이 낮기 때문에 치료를 더 잘 수행할 수 있고(Nilsson, J Neurochem 39: 709-718 (1982), 질병의 진행이 표현형 연속체의 일부임에서 불구하고 더 느리고(Goker-Alpan et al. (2003)), 일부 경우에 환자는 신경병적 표현형의 개시 전에 돌연변이 분석에 의해 동정될 수 있다(Ida et al., Human Genetics 105: 120-126 (1999)). 현재 결과들에 근거하여, 초기의, 공격적인 접근이 이들 환자를 치료하는데 필요할 것이라는 점은 명백할 것이다. 글루코실세라마이드 합성효소의 소분자 억제제는 종합적인 접근의 하나의 도구를 대표할 것이다.
실시예 127
GZ 452, GZ 161 및 GZ 638로 처리된 수컷 및 암컷 파브리 마우스의 SMT
파브리 마우스는 약 8개월령에 치료를 시작하였고, 4개월 동안 60 mg/kg/일 GZ 452 (Fab 452@ 60mkd), 120 mg/kg/일 GZ 452 (Fab 452 @120mkd), 20 mg/kg/일 GZ 161 (Fab 161 @20mkd), 300 mg/kg/일 GZ 638 (Fab 638 @300 mkd)로 처리되었다. 12개월령 수컷 및 암컷 파브리 마우스 유래 신장 조직의 Gb3 수준에 대하여 검사하였다. 도 17에 나타난 것처럼, GZ 161 및 GZ 452는 미처리 대조군(Fab UNT 12mo)과 비교하여 신장 조직에서 존재하는 Gb3의 양을 유의적으로 감소시켰다.

Claims (271)

  1. 다음 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 리소좀 축적질환 (lysosomal storage disease)을 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112019003967177-pct00137

    상기 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 1이고;
    t는 0이고;
    y는 1이고;
    z는 0 또는 1이고;
    E는 O이고;
    m이 1일 때 X1는 CR1이거나, m이 0일 때 X1는 N이고;
    X2는 O, -CH2- 또는 -NR2이고;
    X3는 O, -CH2- 또는 -NR3이고;
    X4는 CR4R5 또는 CH2CR4R5 이고;
    X5는 직접 결합, O 또는 (C1-C6)알킬옥시이고;
    R1은 H, CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2 및 R3는 각각 -H 이거나, X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 이들이 결합된 질소 원자들과 함께 비(non)-방향족 헤테로시클릭 이미다졸리딘 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
    R6는 -H, -CN 또는 (C1-C6)알킬이고;
    A1은 (C6-C12)아릴; (C2-C9)헤테로아릴; 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬; 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C12)아릴; 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고;
    A2는 H; (C3-C10)시클로알킬; (C6-C12)아릴; (C2-C9)헤테로아릴; 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C10)시클로알킬; 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C12)아릴; 또는 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고;
    단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 치환되지 않은 페닐, 할로페닐 또는 이소프로페닐 페닐이 아니고;
    단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 O이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A1은 (C6-C12)아릴이고 X5는 직접 결합이고; A2는 H이고 R4는 H인 경우, R5는 시클로헥실이 아니고; 그리고
    단, n이 1이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 모두 수소이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합인 경우; A1은 치환되지 않은 페닐이 아니고;
    여기서, 각각의 경우, (C2-C9)헤테로시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 경우, (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, m은 1이고 X1은 CR1인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, m은 0이고 X1은 N인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 NH인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서, (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, A1은 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 벤조티아졸, 벤조이속사졸, 벤조피라졸, 벤조이미다졸, 벤조퓨란, 벤조옥사졸 또는 벤조이속사졸인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, n은 1 또는 2이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 0 또는 1이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합 또는 O이고 A2는 (C6-C12)아릴이고, 여기서, (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
    Figure 112018068855634-pct00138
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
    Figure 112018068855634-pct00139
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 축적질환이 글리코스핑고지질 경로에서의 결함에서 유래하는 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 리소좀 축적질환이 고쉐병, 파브리병, GM1-강글리오시드증, GM2 활성제 결핍증, 테이-삭스병 및 샌드호프병으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 리소좀 축적질환이 파브리병인, 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 리소좀 축적질환이 2형 또는 3형 고쉐병인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 대상체에게 치료 유효량의 리소좀 효소를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 글루코세레브로시다제, 알파-갈락토시다제 A, 헥소사미니다제 A, 헥소사미니다제 B 및 GM1-강글리오시드-β-갈락토시다제로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 알파-갈락토시다제 A인, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 글루코세레브로시다제인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 활성을 감소시킴으로써 치료되고, 단독으로, 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로 치료되는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)에 의해 매개되는 질환 또는 질병 또는 GCS가 연루된 질환 또는 질병을 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환 또는 질병이 암, 대사 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 아테롬성경화증, 다낭성 신장 질환 및 신장 비대로부터 선택되는 과도한 당지질 합성이 발생되는 질병인 것인, 약제학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 GCS-유래된 물질의 축적을 감소시킴으로써 치료되고, 단독으로, 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로 치료되는, 약제학적 조성물.
  23. 다음 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 화학식 I
    Figure 112018068855634-pct00162

    상기 화학식 I에서,
    n; m; p; t; y; z; E; X1; X2; X4; X5; R1; R2; R3; R6; 및 A1은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    X3는 O 또는 -NR3이고;
    R4 및 R5는, 독립적으로 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 결합된 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;
    A2는 (C3-C10)시클로알킬; (C6-C12)아릴; (C2-C9)헤테로아릴; 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C10)시클로알킬; 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C12)아릴; 또는 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고;
    여기서, 각각의 경우, (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, R4 및 R5가 각각 메틸인, 화합물.
  25. 제23항에 있어서, n은 1 또는 2이고; t는 0이고; y는 1이고; z는 0 또는 1이고; X1는 CR1이고; m은 1이고; p는 1이고; E는 O이고; X2는 O이고; X3는 NH이고; R1은 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고; R6는 수소 또는 메틸이고; A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고; X5는 직접 결합 또는 O이고; A2는 (C6-C12)아릴이고, 여기서, (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  26. 다음 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 화학식 I
    Figure 112018068855634-pct00163

    상기 화학식 I에서,
    n; m; p; t; y; z; E; X1; X2; X4; X5; R1; R2; R3; R6; 및 A1은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    X3는 O 또는 -NR3이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    A2는 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C3-C10)시클로알킬; 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C12)아릴; 또는 할로, (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬옥시 및 1 내지 3개의 할로-치환된 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고;
    여기서, 각각의 경우, (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다.
  27. 제23항 또는 제26항에 있어서, n은 1이고; t는 0이고; y는 1이고 z는 1인, 화합물.
  28. 제23항 또는 제26항에 있어서, m은 1이고 X1은 CR1인, 화합물.
  29. 제23항 또는 제26항에 있어서, m은 1이고; E는 O이고; X2는 O이고 X3는 NH인, 화합물.
  30. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C2-C9)헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들의 2 내지 9개는 탄소이고 나머지 고리 원자(들)은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, A1은 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 벤조티아졸, 벤조이속사졸, 벤조피라졸, 벤조이미다졸, 벤조퓨란, 벤조옥사졸 또는 벤조이속사졸인, 화합물.
  32. 다음 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112018068855634-pct00140
  33. 다음 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112018068855634-pct00141
  34. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 리소좀 축적질환 (lysosomal storage disease)을 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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