JP2022520747A - リソソーム蓄積性疾患と関連する症状および障害を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月4日に出願された米国特許仮出願第62/800,996号、2019年5月22日に出願された同第62/851,433号、2019年8月30日に出願された同第62/894,167号、2019年11月19日に出願された同第62/937,618号、および2020年1月17日に出願された同第62/962,647号の優先権および利点を主張する国際出願であり、これらの内容はそれぞれ、その全体が本明細書によって組み入られるものとする。
リソソーム蓄積性疾患(LSD)は、リソソーム機能における欠陥によって引き起こされる約50種類の稀な遺伝性の代謝疾患のグループである。一般的に、LSDを呈する患者は、基質の代謝を担う酵素の欠乏もしくは欠陥に起因して、または適切な酵素機能に必須の酵素活性化因子の欠乏に起因して有害なレベルの基質(すなわち、貯蔵材料)をリソソーム中に蓄積する。大部分のLSDは、単一の酵素、通常は脂質または糖タンパク質の代謝に関与する酵素に関する欠陥または欠乏によって引き起こされる。より一般的なLSDの一部としては、ゴーシェ病、ファブリー病およびニーマンピック病(C型)がある。ゴーシェ、ファブリーおよびニーマンピックはスフィンゴリピドースの例である。これらの疾患はそれぞれ、基本的な遺伝的欠陥によって直接的にまたは間接的に引き起こされる一連の症状と関連する。結果的に、これらと関連する症状または障害が、異なる処置方法で効果的に処置することができるかどうかを予測することは困難なことが多い。いくつかのLSDに共通する症状としては、サッケード眼球運動における変化、認知的機能障害、および歩行障害、例えば運動失調がある。これらの症状は、ゴーシェ病(例えば、3型)およびニーマンピック病(C型)において特に一般的である。
眼球運動のいくつかの機能分類が存在し、サッケード、円滑性追跡、視運動性眼振(OKN)、前庭反射、および両眼離反運動が含まれており、それぞれが、個別の皮質、脳幹および小脳性核上性ネットワークによって制御される。脳幹核上性サッケード中枢不全は、サッケード注視軽症麻痺とも称される核上性注視軽症麻痺をもたらす。「核上性」は、脳幹の中脳(動眼神経、滑車神経)または脳幹の橋(外転神経)における関連する脳神経核よりも上位の欠陥の位置を指す。動眼、滑車および外転神経は、眼を動かす小さな筋肉を制御する唯一の脳神経であり、神経自体に対する病変が共同注視軽症麻痺をもたらすことはない。
R1は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、C1~6-アルキルオキシ、C2~6-アルケニルオキシ、およびC2~6-アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で場合により置換されており;
R2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)のハロゲンによって場合により置換されたC1~3-アルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば1もしくは2つの)のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成しており;
R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル、およびC1-6-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC1~6-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されており;
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、C1~6アルコキシまたはC1~6アルキルから独立して選択される1、2または3つの基で場合により置換された5または6員アリールまたはヘテロアリール基である)。
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載するものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用してもよいが、例示的な方法、デバイス、および材料をここで記載する。本明細書において引用する全ての技術および特許刊行物は、その全体を参照によって本明細書に組み入れるものとする。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行する発明を理由にそのような開示に先行する権利はないことを認めるものと解釈するべきではない。
br ブロードなシグナル
CDI カルボニルジイミダゾール
CNS 中枢神経系
d ダブレット
DAPI 4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール
dd ダブレットのダブレット
DME ジメトキシエタン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO-d6 ジメチルスルホキシド-d6
DMF ジメチルホルムアミド
DNA デオキシリボ核酸
DTBZ 炭素-11ジヒドロテトラベナジン
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酸素結合免疫吸着アッセイ
Et2O ジエチルエーテル
EtMgBr 臭化エチルマグネシウム
EtOAc 酢酸エチル
GL1 グルコシルセラミド(GlcCer)
GM1 モノシアロテトラヘキソシルガングリオシド
GM3 モノシアロジヘキソシルガングリオシド
GSL スフィンゴ糖脂質
H&E ヘマトキシリンおよびエオシン染色
HPLC 高圧/性能液体クロマトグラフィー
HAS ヒト血清アルブミン
IPA イソプロピルアルコール
J カップリング定数
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
m マルチプレット
ppm 100万分の1
rHA 組換えヒトアルブミン
s シングレット
TBME Tert-ブチルメチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TWEEN20 ポリソルベート20
TWEEN80 ポリソルベート80
WT 野生型
UPLCMS 超高性能液体クロマトグラフィー質量分析
本開示は、本明細書において論じる疾患および障害の処置または阻止と関連する治療法において使用するためのキヌクリジン化合物に関する。そのさまざまな態様の全てにおいて、本発明は、式(I)によるキヌクリジン化合物(化合物1)またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する
R1は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、C1~6-アルキルオキシ、C2~6-アルケニルオキシ、およびC2~6-アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で場合により置換されており;
R2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)のハロゲンによって場合により置換されたC1~3-アルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば1もしくは2つの)のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成し;
R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル、およびC1~6-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC1~6-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されており;
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、C1~6アルコキシおよびC1~6アルキルから独立して選択される1、2または3つの基で場合により置換された5または6員アリールまたはヘテロアリール基(例えば、フェニルまたはチアゾリル)である)。
1.1 化合物1(式中、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル、C1~6-アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で場合により置換されている);
1.2 化合物1(式中、R1は、水素、ハロゲン、C1~6-アルキル、C1~6-アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で場合により置換されている);
1.3 化合物1(式中、R1は、水素、ハロゲン、C1~4-アルキル、C1~4-アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で場合により置換されている);
1.4 化合物1(式中、R1は、水素、ハロゲン、C1~4-アルキル、C1~4-アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2もしくは3つ、または1もしくは2つ)の基で場合により置換されている);
1.5 化合物1(式中、R1は、水素、ハロゲン、およびC1~4-アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1または2つ)の基で場合により置換されている);
1.6 化合物1(式中、R1は、水素、フッ素、メチルおよびエチルから選択され、ここで、前記メチルまたはエチルは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1または2つの基で場合により置換されている);
1.7 化合物1(式中、R1は、水素およびメチルから選択され、ここで、前記メチルは、1または2つのハロゲンで場合により置換されている);
1.8 化合物1(式中、R1は水素である);
1.9 化合物1、または1.1~1.8のいずれか(式中、R1は、キヌクリジン部分の窒素原子に結合していない);
1.10 化合物1、または1.1~1.9のいずれか(式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)のハロゲンによって場合により置換されたC1~3-アルキルである);
1.11 化合物1.11(式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、1または2つのハロゲンによって場合により置換されたメチルまたはエチルである);
1.12 化合物1.11(式中、R2およびR3は、1つまたはそれ以上のフッ素、例えば、1、2または4つのフッ素によって場合により置換されたメチルおよびエチルからそれぞれ独立して選択される);
1.13 化合物1.11(式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、0、1、2または3つのフッ素で置換されたメチルである);
1.14 化合物1.11(式中、R2およびR3はそれぞれ、メチルまたはトリフルオロメチルである);
1.15 化合物1.11(R2およびR3はそれぞれメチルである);
1.16 化合物1、または1.1~1.9のいずれか(式中、R2およびR3は、1つまたはそれ以上(例えば1または2つ)のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルまたはシクロブチル基を一緒に形成している);
1.17 化合物1.16(式中、R2およびR3は、シクロプロピル基を一緒に形成している);
1.18 化合物1または1.1~1.9のいずれか(式中、R2およびR3はそれぞれメチルであるか、またはR2およびR3は、シクロプロピル基を一緒に形成している);
1.19 化合物1、または1.1~1.9のいずれか(式中、R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、C1~6-アルキル、およびC1~6-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC1~6-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.20 化合物1、または1.1~1.9のいずれか(式中、R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、C1~3-アルキル、およびC1~3-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC1~3-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.21 化合物1.19(式中、R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、C1~3-アルキル、およびC1~3-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、およびC1~3-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.22 化合物1.19(式中、R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、C1~3-アルキル、およびC1~3-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.23 化合物1.19(式中、R4、R5およびR6は、ハロゲン、C1~3-アルキル、およびC1~3-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている)
1.24 化合物1、または1.19~1.23のいずれか(R4は、水素、ハロゲン、C1~3-アルキル、およびC1~3-アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.25 化合物1.24(R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1~3-アルキル(例えば、メチル)、およびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)から選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)から選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.26 化合物1.26(R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)およびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)から選択され、ここで、前記アルキルオキシは、ハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)から選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されている);
1.27 化合物1.26(R4は、フッ素、またはハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシ)から選択される1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)の基によって場合により置換されたC1~3-アルキルオキシ(例えば、エトキシ)である);
1.28 化合物1.26(式中、R4は、フッ素、または1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)のC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されたエトキシである);
1.29 化合物1、または1.19~1.28のいずれか(式中、R6は水素である);
1.30 化合物1、または1.19~1.28のいずれか(式中、R5およびR6はそれぞれ水素である);
1.31 化合物1、または1.19~1.28のいずれか(R5およびR6はそれぞれ、水素であり、R4は、フッ素、またはハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシ)から選択される1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)の基によって場合により置換されたC1~3-アルキルオキシ(例えば、エトキシ)である);
1.32 化合物1.31(式中、R5およびR6はそれぞれ水素であり、R4は、フッ素、または1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)のC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されたエトキシである);
1.33 化合物1.32(式中、R5およびR6はそれぞれ水素であり、R4は、フッ素、またはメトキシ(例えば、2-メトキシエトキシ)で置換されたエトキシである);
1.34 化合物1.32(式中、R4は、フッ素または2-メトキシエトキシである);
1.35 化合物1、または1.1から1.34のいずれか(式中、R4、R5およびR6のうち少なくとも1つは水素ではない);
1.36 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R6は水素であり、R4およびR5は、それらが結合しているフェニル環の2、4または6位に(すなわち、A置換基に対してオルトまたはパラで)位置する);
1.37 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R6は水素であり、R4およびR5は、それらが結合しているフェニル環の、2および3位に(すなわち、隣接するオルトおよびメタで)、3および4位に(すなわち、隣接するメタおよびパラで)、または3および5位に(すなわち、メタで)独立して位置する(A置換基に対して));
1.38 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R6は水素であり、R4およびR5は、それらが結合しているフェニル環の3および5位に(すなわち、メタで)位置する(A置換基に対して));
1.39 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R5およびR6は水素であり、R4は、それが結合しているフェニル環の2、3または4位に(例えば、A置換基に対してオルト、メタまたはパラで)位置する);
1.40 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R5およびR6は水素であり、R4は、それが結合しているフェニル環の2または4位に(例えば、A置換基に対してオルトまたはパラで)位置する);
1.41 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R5およびR6は水素であり、R4は、それが結合しているフェニル環の4位に(例えば、A置換基に対してパラで)位置する);
1.42 化合物1、または1.1~1.35のいずれか(式中、R4、R5およびR6はいずれも水素ではなく、各R4、R5およびR6は、それらが結合しているフェニル環の2、4または6位に(すなわち、A置換基に対してオルトまたはパラで)独立して位置する);
1.43 化合物1、または1.1~1.42のいずれか(式中、R4は、それが結合しているフェニル環の4位に(すなわち、A置換基に対してパラで)位置する);
1.44 化合物1、または1.1~1.43のいずれか(式中、Aは、6員アリール基、5員ヘテロアリール基(例えば、N、OおよびSから選択されるヘテロアリール環に1、2または3つのヘテロ原子を含む)、または6員ヘテロアリール基(例えば、ヘテロアリール環に1、2または3つの窒素原子を含む)である);
1.45 化合物1.44(式中、Aは、6員アリール基または5員ヘテロアリール基(例えば、N、OおよびSから選択されるヘテロアリール環に1、2または3つのヘテロ原子を含む)であり、場合により、5員ヘテロアリール基は、NおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子(例えば、1つのNおよび/または1つのS)を含む);
1.46 化合物1.44または1.45(式中、Aは、フェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される);
1.47 化合物1.46(式中、Aは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される);
1.48 化合物1.46(式中、Aは、フェニルおよびチアゾリル、例えば、2-チアゾール-4-イルまたは4-チアゾール-2-イルからなる群から選択される);
1.49 化合物1、または1.1~1.48のいずれか(式中、Aは置換されていない)
1.50 化合物1、または1.1~1.48のいずれか(式中、Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、C1~6アルコキシおよびC1~6アルキル(例えば、メチル)から独立して選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で置換されている);
1.51 化合物1.50(式中、Aは、1つのハロゲン(例えば、フッ素)、またはC1~6アルキル(例えば、メチル)で置換されたチアゾリルである);
1.52 化合物1.50(式中、Aは、ハロゲン(例えば、フッ素)およびC1~6アルキル(例えば、メチル)から独立して選択される1、2または3つの基で置換されたフェニルである);
1.53 化合物1.52(式中、Aは、1または2つのフッ素またはメチル基で置換されたフェニルである);
1.54 化合物1、または1.1~1.53のいずれか(式中、A置換基に結合している2つの基(すなわち、フェニル環(-(C6H2R4R5R6))および-C(R2R3)-基)は、互いに1,2、1,3または1,4の関係で(すなわち、オルト、メタ、またはパラで)位置する);
1.55 化合物1.54(式中、A置換基に結合している2つの基は、互いに1,3の関係で(すなわち、メタで)位置する);
1.56 化合物1.54(式中、A置換基に結合している2つの基は、互いに1,4の関係で(すなわち、パラで)位置する);
1.57 化合物1.54から1.56のいずれか(式中、A置換基は、5員ヘテロアリール基であり、A置換基に結合している2つの基(すなわち、フェニル環(-(C6H2R4R5R6))またはthe-C(R2R3)-基)のうちの少なくとも1つは、ヘテロアリール環の炭素原子に結合しており、場合によりそのような基の両方は、ヘテロアリール環の炭素原子に結合している);
1.60 化合物1、または1.1~1.58のいずれか(式中、式Iの化合物、または式IIからXIIのいずれかは、(R)立体配置を有する);
1.61 化合物1、または1.1~1.60のいずれか(式中、式Iの化合物、または式IIからXIIのいずれかは、少なくとも90%、例えば、少なくとも92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%のエナンチオマー過剰(例えば、(S)立体配置の)を有する);
1.62 化合物1、または1.1~1.58のいずれか(式中、式Iの化合物、または式IIからXIIのいずれかは、ラセミ体(すなわち、およそ50:50比率のエナンチオマー)であるか、またはいくつかの他の比率(例えば、50:50未満または50:50超)のエナンチオマー混合物である);
1.63 化合物1、または1.1~1.62のいずれか(式中、式Iの化合物は、以下の表からなる群から選択される):
1.65 化合物1、または1.1~1.63のいずれか(式中、化合物はキヌクリジン-3-イル(2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである);
1.66 化合物1または1.1~1.63のいずれか(式中、化合物は、キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート、例えば、(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである);
1.67 化合物1、または1.1~1.66のいずれか(式中、式Iの化合物、またはIIからXIIのいずれかは、遊離塩基の形態である);
1.68 化合物1、または1.1~1.66のいずれか(式中、式Iの化合物、またはIIからXIIのいずれかは、薬学的に許容される塩の形態である);
1.69 化合物1.68(式中、前記塩の形態は酸付加塩の形態である);
1.70 化合物1.69(式中、前記酸付加塩の形態は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸、ヒドロキシコハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩から選択される塩である);
1.71 化合物1.70(式中、酸付加塩の形態は、塩酸塩、ヒドロキシコハク酸塩(例えば、2-ヒドロキシコハク酸塩)、およびリンゴ酸塩から選択される);
1.72 化合物1.68(式中、前記塩の形態は、塩基付加塩の形態である);
1.73 化合物1、または1.1~1.72のいずれか(式中、化合物は、リンゴ酸塩の形態の(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである);
1.74 化合物1、または1.1~1.73のいずれか(式中、式Iの化合物、またはIIからXIIのいずれかは、本明細書において記載するプロドラッグの形態である);
1.75 化合物1、または1.1~1.74のいずれか(式中、式Iの化合物、またはIIからXIIのいずれかは、水和物、溶媒和物および/または多形の形態である)。
ここで開示される化合物、例えば、化合物1または1.1から1.75のいずれかは本質的に塩基性であり、さまざまな無機および/または有機酸とさまざまな異なる塩を一般的に形成することができる。そのような塩は、動物およびヒトに投与するために一般的に薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない塩として化合物を反応混合物から最初に単離し、次いで、アルカリ試薬で処置することによって後者を遊離塩基化合物に変換して単に戻し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加物塩に変換することが実際に望ましいことが多い。塩基化合物の酸付加塩は、従来技術を使用して、例えば、塩基化合物と実質的に等量の選択された無機または有機酸とを、水性溶媒媒体中で、または例えば、メタノールもしくはエタノールのような好適な有機溶媒中で処置することによって容易に調製してもよい。溶媒を注意深く蒸発させた場合、所望の固体塩が得られる。ここで開示される化合物は正電荷であり、例えば第四級アンモニウムを含み、さまざまな無機および/または有機酸の陰イオン性構成成分とも塩を形成することができる。
本開示は、化合物1および1.1から1.75のプロドラッグを更に包含する。本明細書において開示する薬学的に許容されるプロドラッグは、本明細書において記載するキヌクリジン化合物にin vivoで変換することができる、キヌクリジン化合物の誘導体である。プロドラッグは、それ自体がいくつかの活性を有する場合があり、例えば、生理学的条件下で加溶媒分解をまたは酵素分解を受けた場合に、in vivoで薬学的に活性になる。本明細書において記載する化合物のプロドラッグを調製するための方法は、本開示に基づいて当業者であれば明らかであろう。
本開示は、化合物1および1.1から1.75の立体異性体および立体異性体の混合物を更に包含する。立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)およびここで開示する化合物の全ての光学異性体(例えば、R-およびS-エナンチオマー)、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物は本開示の範囲内である。
本開示は、化合物1および1.1から1.75の水和物、溶媒和物および多形を更に包含する。本明細書において記載するキヌクリジン化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、および多形は本開示の範囲内である。本明細書において記載するキヌクリジン化合物は、非結晶質形態および/または1つもしくはそれ以上の結晶形態であってもよい。
本明細書において記載するキヌクリジン化合物、およびそれを含む医薬組成物は、治療法、特に、疾患、例えばゴーシェ病を有する患者における、水平および垂直サッケード注視軽症麻痺を含む核上性注視軽症麻痺、認知症および歩行障害を含む神経学的欠損の治療的処置において有用である。本明細書において記載する方法に従って処置することになる対象としては、脊椎動物、例えば哺乳動物がある。特定の実施形態において、哺乳動物はヒト患者である。
1.1 有効量の式IまたはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1のいずれかまたは1.1から1.75のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、方法1;
1.2 有効量の化合物1または化合物1.1から1.75のいずれか1つもしくはそれ以上を対象に投与することを含む、方法1;
1.3 式IまたはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1のいずれかまたは1.1から1.75のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法1または1.1~1.2のいずれか;
1.4 化合物1または化合物1.1から1.75のいずれか1つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法1または1.1~1.2のいずれか;
1.5 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法1.3または1.4;
1.6 有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することを含む、方法1または1.1~1.5のいずれか;
1.7 投薬形態は、経口投薬形態(例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤)である、方法1.6;
1.8 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法1.7;
1.9 投薬形態は、非経口投薬形態である(例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合)、方法1.6;
1.10 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法1.9;
1.11 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法1.6;
1.12 投薬形態は、鼻腔内投薬形態(例えば、エアロゾル)である、方法1.6;
1.13 それを必要とする患者において、本明細書において記載する第2の活性薬剤、例えば、核上性注視軽症麻痺を処置または阻止することができる第2の化合物を同時に投与することを更に含む、方法1または1.1から1.12のいずれか;
1.14 第2の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法1.13;
1.15 第2の活性薬剤は、GCS阻害剤(例えば、ミグルスタットまたはエリグルスタット)である、方法1.13または1.14;
1.16 対象は哺乳動物である、方法1、または1.1から1.15のいずれか;
1.17 対象は、霊長類動物である、方法1.16;
1.18 対象は、ヒトである、方法1.17;
1.19 核上性注視軽症麻痺は共同注視軽症麻痺である、方法1または1.1から1.18のいずれか;
1.20 核上性注視軽症麻痺は、水平サッケード軽症麻痺、垂直サッケード軽症麻痺、前庭眼反射傷害、注視保持傷害、水平円滑性追跡の悪化および/または垂直円滑性追跡の悪化を含む、方法1または1.1から1.19のいずれか;
1.21 核上性注視軽症麻痺は水平サッケード注視軽症麻痺を含む、方法1、または1.1~1.20のいずれか;
1.22 核上性注視軽症麻痺は垂直サッケード注視軽症麻痺を含む、方法1、または1.1~1.21のいずれか;
1.23 核上性注視軽症麻痺は、完全な軽症麻痺(例えば、完全麻痺)である、方法1、または1.1~1.22のいずれか;
1.24 対象はゴーシェ病3型を有する、方法1、または1.1~1.23のいずれか;
1.25 対象はニーマンピック病C型を有する、方法1、または1.1~1.24のいずれか;
1.26 対象は、GM2-ガングリオシドーシス(例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはGM2ガングリオシドーシスABバリアント)を有する、方法1、または1.1~1.24のいずれか;
1.27 対象は、遺伝子GBA1における突然変異と診断されている、方法1、または1.1~1.24のいずれか;
1.28 対象は、遺伝子NPC1および/またはNPC2における突然変異と診断されている、方法1、または1.1~1.24のいずれか;
1.29 対象は、遺伝子HEXA(ヘキソサミニダーゼAをコードする)における突然変異および/または遺伝子HEXB(ヘキソサミニダーゼBをコードする)における突然変異および/または遺伝子GM2A(GM2ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする)における突然変異と診断されている、方法1、または1.1~1.24のいずれか;
1.30 対象は、パーキンソン病と診断されている、方法1、または1.1~1.29のいずれか;
1.31 対象は、酵素補充療法薬(ERT)を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ)を使用して同時処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法1、または1.1~1.30のいずれか;
1.32 対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ(例えば、ベラグルセラーゼアルファ)、およびタリグルセラーゼ(例えば、タリグルセラーゼアルファ)のうちの1つまたはそれ以上を用いて同時処置を受けている、方法1.31;
1.33 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法1.32;
1.34 対象は、1から3週毎に2.5単位/kg体重から80単位/kg体重、例えば、2週毎に40から60単位/kg体重の投薬量のイミグルセラーゼ(イミグルセラーゼ1単位は、37°Cで1分あたり合成基質p-ニトロフェニル-β-D-グルコピラノシド1マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である)を用いた同時処置を受けている、方法1.33;
1.35 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量(例えば1から3週毎の、例えば2週毎の)は、1~3時間(例えば1~2時間)にわたって静脈内(IV)注入として投与される、方法1.34;
1.36 対象は、式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび/またはタリグルセラーゼ)が投与されている、方法1または1.1~1.35のいずれか;
1.37 対象は、式I(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)による化合物を用いた治療法を開始する前に、少なくとも6カ月間、例えば、少なくとも12カ月(1年)、または少なくとも18カ月、または少なくとも2年、または少なくとも3年間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法1.36。
1.38 対象は、式I(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)による化合物を用いた治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも6カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法1.36または1.37;
1.39 ERT治療薬(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ)から式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法1または1.1~1.38のいずれか;
1.40 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも11g/dLであり、男性に関しては少なくとも12g/dLである、方法1または1.1~1.39のいずれか;
1.41 対象の血小板数は、少なくとも100,000/立方ミリメートルである、方法1、または1.1~1.40のいずれか;
1.42 対象は、脾臓体積が正常の10倍(10MN)未満であり、および/または肝臓体積が1.5MN未満である、方法1、または1.1~1.41のいずれか;
1.43 対象は、動眼失行症、例えば、水平サッケード異常によって特徴付けられる動眼失行症と診断されている、方法1、または1.1~1.42のいずれか;
1.44 対象は、式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)を用いた処置の開始時に少なくとも18歳(例えば、18~30歳)である、方法1、または1.1~1.43のいずれか;
1.45 対象のグルコシルセラミド(GL1)濃度は、脳脊髄液(CSF)において4.4~11.1ng/mLであり、血漿において4.9~8.3μg/mLである、方法1、または1.1~1.44のいずれか;
1.46 対象のグルコシルスフィンゴシン(lyso-GL1)濃度は、CSFにおいて20.1~67.6pg/mLであり、血漿において8.8~159.0ng/mLである、方法1、または1.1~1.45のいずれか;
1.47 対象に、約1mgから約150mgの、例えば、5から50mg、もしくは10から40mg、もしくは10から30mg、もしくは10から20mg、もしくは20から30mg、もしくは30から40mg、もしくは40から50mg、もしくは5から25mg、もしくは20から50mg、もしくは5から15mg、もしくは15から30mg、もしくは約15mgの、または2、5、15、25、50、100、もしくは150mgから選択される、1日用量の式I(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)による化合物を投与する、方法1、または1.1~1.46のいずれか;
1.48 対象は、例えば、18から80歳、例えば、18から60歳、または18から40歳、または18から30歳、または18から25歳のヒト成人患者である、方法1、または1.1~1.47のいずれか;
1.49 対象は、例えば、0から18歳、例えば、1から15歳、または1から5歳、または5から10歳、または10から15歳、または10から18歳のヒト小児患者である、方法1、または1.1~1.47のいずれか;
1.50 例えば、少なくとも6カ月、または少なくとも9カ月、または少なくとも12カ月間核上性注視軽症麻痺の進行を安定化させるために効果的である、方法1、または1.1~1.49のいずれか;
1.51 例えば、少なくとも6カ月、または少なくとも9カ月、または少なくとも12カ月間核上性注視軽症麻痺の進行を逆転させるために効果的である、方法1、または1.1~1.49のいずれか;
1.52 方法によって、6カ月の処置後、CSFにおいておよび/または血漿においてグルコシルセラミド濃度の少なくとも30%、例えば、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%または少なくとも70%の減少がもたらされる、方法1、または1.1~1.51のいずれか;
1.53 方法によって、6カ月の処置後、CSFにおいておよび/または血漿においてグルコシルスフィンゴシン濃度の少なくとも30%、例えば、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%または少なくとも70%の増加がもたらされる、方法1、または1.1~1.52のいずれか;
1.54 方法によって、6カ月の処置後、神経学的疾患に関して統計的にまたは臨床的に不変の改変重症度スコアリングツール(mSST)値がもたらされる、方法1、または1.1~1.53のいずれか;
1.55 式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される、方法1、または1.1~1.54のいずれか;
1.56 投与経路は経口(経腸)である、方法1.55;
1.57 投与経路は、例えば注射による、例えば静脈内注射による非経口である、方法1.55;
1.58 式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、局在投与によって、例えば局所投与によって投与される、方法1、または1.1~1.57のいずれか;
1.59 化合物は、(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートまたはキヌクリジン-3-イル(2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである、方法1、または1.1~1.58のいずれか;
1.60 化合物の投薬量は、経口投与で15mg/日である、方法1.59;
1.61 化合物の投薬量は、単回経口用量で15mg/日である、方法1.60;
1.62 対象に、化合物、例えば、(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートの5mg、10mg、15mg、または20mgの単回1日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、方法1、または1.1~1.61のいずれか。
4.1. 有効量の式IまたはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1のいずれかまたは1.1から1.75のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、方法4;
4.2. 有効量の化合物1または化合物1.1から1.75のいずれか1つもしくはそれ以上を対象に投与することを含む、方法4;
4.3. 式IまたはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1のいずれかまたは1.1から1.75のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法4または4.1~4.2のいずれか;
4.4. 化合物1または化合物1.1から1.75のいずれか1つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法4または4.1~4.2のいずれか;
4.5. 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法4.3または4.4;
4.6. 有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することを含む、方法4または4.1~4.5のいずれか;
4.7. 投薬形態は、経口投薬形態(例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤)である、方法4.6;
4.8. 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法4.7;
4.9. 投薬形態は、非経口投薬形態である(例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合)、方法4.6;
4.10. 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法4.9;
4.11. 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法4.6;
4.12. 投薬形態は、鼻腔内投薬形態(例えば、エアロゾル)である、方法4.6;
4.13. 第2の活性薬剤、例えば、それを必要とする患者において、認知機能障害および/または歩行異常を処置または阻止することができる本明細書において記載する第2の化合物を同時に投与することを更に含む、方法4または4.1から4.12のいずれか;
4.14. 第2の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法4.13;
4.15. 第2の活性薬剤は、GCS阻害剤(例えば、ミグルスタットまたはエリグルスタット)である、方法4.13または4.14;
4.16. 対象は哺乳動物である、方法4または4.1~4.15のいずれか;
4.17. 対象は霊長類動物である、方法4.16;
4.18. 対象はヒトである、方法4.17;
4.19. 運動失調は小脳性運動失調である、方法4または4.1~4.18のいずれか;
4.20. 運動失調は、歩行不安定性、無力症、共同運動不能、反応時間の遅延、時間測定障害(dyschronometria)、構音障害、嚥下障害、緊張低下、測定障害、測定過小、測定過大、拮抗運動反復不全、言語障害(speech slurring)、声音振戦、失調性呼吸、姿勢の不安定性、およびこれらの組合せから選択される症状を示し、例えば、主な失調性欠損は歩行不安定性である、方法4.19;
4.21. 対象は、方法による治療法の開始時に、運動失調の評価および格付けに関するスケール(Scale for Assessment and Rating of Ataxia)(SARA)で少なくとも0.5のベースライン運動失調、例えば、少なくとも1、または少なくとも2、または少なくとも3、または少なくとも4、または少なくとも5、または少なくとも10または少なくとも20のベースラインSARAスコアを有する、方法4.19または4.20;
4.22. 認知機能障害は認知症である、方法4または4.1~4.21のいずれか;
4.23. 認知症は、例えば、30秒超、または45秒超、または60秒超のTMT-Aおよび/または70秒超、または90秒超、または120秒超、または150秒超、または180秒超のTMT-Bによるエビデンスとして、視力探索スピード、処理スピードの走査、精神的柔軟性および/または実行機能における欠陥の兆候を示す、および/またはTMT-BからTMT-Aを引いた値が40秒超、または60秒超、または90秒超、または120秒超である、方法4.22;
4.24. 対象はゴーシェ病3型を有する、方法4または4.4~4.23のいずれか;
4.25. 対象はニーマンピック病C型を有する、方法4または4.1~4.24のいずれか;
4.26. 対象は、GM2-ガングリオシドーシス(例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはGM2ガングリオシドーシスABバリアント)を有する、方法4または4.1~4.24のいずれか;
4.27. 対象は、遺伝子GBA1における突然変異と診断されている、方法4または4.1~4.24のいずれか;
4.28. 対象は、遺伝子NPC1および/またはNPC2における突然変異と診断されている、方法4または4.1~4.24のいずれか;
4.29. 対象は、遺伝子HEXA(ヘキソサミニダーゼAをコードする)における突然変異および/または遺伝子HEXB(ヘキソサミニダーゼBをコードする)における突然変異および/または遺伝子GM2A(GM2ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする)における突然変異と診断されている、方法4または4.1~4.24のいずれか;
4.30. 対象は、パーキンソン病と診断されている、方法4または4.1~4.29のいずれか;
4.31. 対象は、酵素補充療法薬(ERT)を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ)を使用して同時処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法4または4.1~4.30のいずれか;
4.32. 対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ(例えば、ベラグルセラーゼアルファ)、およびタリグルセラーゼ(例えば、タリグルセラーゼアルファ)のうちの1つまたはそれ以上を用いて同時処置を受けている、方法4.31;
4.33. 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法4.32;
4.34. 対象は、1から3週毎に2.5単位/kg体重から80単位/kg体重、例えば、2週毎に40から60単位/kg体重の投薬量のイミグルセラーゼ(イミグルセラーゼ1単位は、37°Cで1分あたり合成基質p-ニトロフェニル-β-D-グルコピラノシド1マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である)を用いた同時処置を受けている、方法4.33;
4.35. 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量(例えば、1から3週毎の、例えば2週毎の)は、1~3時間(例えば、1~2時間)にわたって静脈内(IV)注入として投与される、方法4.34;
4.36. 対象は、式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび/またはタリグルセラーゼ)が投与されている、方法4または4.1から4.35のいずれか;
4.37. 対象は、式I(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)による化合物を用いた治療法を開始する前に、少なくとも6カ月間、例えば、少なくとも12カ月(1年)、または少なくとも18カ月、または少なくとも2年、または少なくとも3年イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法4.36。
4.38. 対象は、式I(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)による化合物を用いた治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも6カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法4.36または4.37;
4.39. ERT治療薬(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ)から式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法4または4.1~4.38のいずれか;
4.40. 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも11g/dLであり、男性に関しては少なくとも12g/dLである、方法4または4.1~4.39のいずれか;
4.41. 対象の血小板数は、少なくとも100,000/立方ミリメートルである、方法4または4.1~4.40のいずれか;
4.42. 対象は、脾臓体積が正常の10倍(10MN)未満であり、および/または肝臓体積が1.5MN未満である、方法4または4.1~4.41のいずれか;
4.43. 対象は、併発認知症、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法4または4.1~4.42のいずれか;
4.44. 対象は、式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)を用いた処置の開始時に少なくとも18歳(例えば、18~30歳)である、方法4または4.1~4.43のいずれか;
4.45. 対象のグルコシルセラミド(GL1)濃度は、脳脊髄液(CSF)において4.4~11.1ng/mLであり、血漿において4.9~8.3μg/mLである、方法4または4.1~4.44のいずれか;
4.46. 対象のグルコシルスフィンゴシン(lyso-GL1)濃度は、CSFにおいて20.1~67.6pg/mLであり、血漿において8.8~159.0ng/mLである、方法4または4.1~4.45のいずれか;
4.47. 対象に、約1mgから約150mg、例えば、5から50mg、もしくは10から40mg、もしくは10から30mg、もしくは10から20mg、もしくは20から30mg、もしくは30から40mg、もしくは40から50mg、もしくは5から25mg、もしくは20から50mg、もしくは5から15mg、もしくは15から30mg、もしくは約15mgの、または2、5、15、25、50、100、もしくは150mgから選択される、1日用量の式I(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)による化合物を投与する、方法4または4.1~4.46のいずれか;
4.48. 対象は、例えば、18から80歳、例えば、18から60歳、または18から40歳、または18から30歳、または18から25歳のヒト成人患者である、方法4または4.1~4.47のいずれか;
4.49. 対象は、例えば、0から18歳、例えば、1から15歳、または1から5歳、または5から10歳、または10から15歳、または10から18歳のヒト小児患者である、方法4または4.1~4.47のいずれか;
4.50. SARA運動失調スケールを少なくとも0.5減少させるのに、例えば、SARAスコアを少なくとも1、または少なくとも2、または少なくとも3、または少なくとも5、または少なくとも10減少させるのに効果的であるか;または方法は、SARAスコアを0.00から3.00の間、または0.00から2.00の間、または0.00から1.50の間、または0.00から1.00の間、または0.00から0.50の間に減少させるのに効果的である、方法4または4.1~4.49のいずれか。
4.51. 例えば、トレイルメイキングテスト(TMT)、TMT-Aおよび/またはTMT-Bを完了させるためにかかる時間における減少、TMT-A時間とTMT-B時間との間の差(TMT-A-TMT-B)における減少、例えば、少なくとも10%、または少なくとも20%、または少なくとも30%、または少なくとも40%、または少なくとも50%の減少によって測定されるように、認知的能力を改善させるのにまたは認知欠損を減少させるのに効果的である(例えば、TMT-Aを5~20%減少させ、および/またはTMT-Bを25~30%減少させ、および/または[TMT-A-TMT-B]を25~30%減少させる)、方法4または4.1~4.50のいずれか;
4.52. 方法によって、6カ月の処置後、CSFにおいておよび/または血漿においてグルコシルセラミド濃度の少なくとも30%、例えば、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%または少なくとも70%の減少がもたらされる、方法4または4.1~4.51のいずれか;
4.53. 方法によって、6カ月の処置後、CSFにおいておよび/または血漿においてグルコシルスフィンゴシン濃度の少なくとも30%、例えば、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%または少なくとも70%の増加がもたらされる、方法4または4.1~4.52のいずれか;
4.54. 方法によって、6カ月の処置後、神経学的疾患に関して統計的にまたは臨床的に不変の改変重症度スコアリングツール(mSST)値がもたらされる、方法4または4.1~4.53のいずれか;
4.55. 式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される、方法4または4.1~4.54のいずれか;
4.56. 投与経路は経口(経腸)である、方法4.55;
4.57. 投与経路は、例えば注射による、例えば静脈内注射による非経口である、方法4.55;
4.58. 式Iによる化合物(またはII~XII、Ia~XIIaもしくはIb~XIIbのいずれか、または化合物1または1.1から1.75のいずれか)、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、局在投与によって、例えば、局所投与によって投与される、方法4または4.1~4.57のいずれか;
4.59. 化合物は、(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートであるか、またはキヌクリジン-3-イル(2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである、方法4または4.1~4.58のいずれか;
4.60. 化合物の投薬量は、経口投与で15mg/日である、方法4.59;
4.61. 化合物の投薬量は、単回経口用量で15mg/日である、方法4.60;
4.62. 対象に、化合物、例えば、(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートの5mg、10mg、15mg、または20mgの単回1日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、方法4または4.1~4.61のいずれか。
本開示はまた、例えば、本明細書において開示する方法による使用のための、本明細書において記載する少なくとも1つのキヌクリジン化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)に記載されているものを含む当技術分野において既知の任意の賦形剤であってもよい。ここで開示する化合物の医薬組成物は、当技術分野において既知の従来の手段、例えば、少なくとも1つのここで開示する化合物と薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって調製してもよい。
一般手順A:トリホスゲンを用いたカルバメート形成
室温のTHF(濃度約0.2M)中のアミン塩酸塩(1当量)およびトリエチルアミン(3~4当量)の懸濁液に、トリホスゲン(0.35当量)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、少量のエーテル(1~2mL)を添加した。トリエチルアンモニウム塩をろ過除去して、THF/エーテル中のイソシアネートの透明溶液を得た。
THF(濃度約0.2M)中のCeCl3(4当量)の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。懸濁液を-78℃に冷却し、MeLi/エーテル[1.6M](4当量)を滴加した。有機セリウム錯体を1時間形成させ、THF(濃度2.0M)中のニトリル(1当量)の溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、水(約1mL)でクエンチし、続いて、水酸化アンモニウム50%水溶液(約3mL)を、沈殿が形成され、フラスコの底に沈むまで添加した。混合物を、セライトパッドに通してろ過し、濃縮した。粗製材料をHCl/ジオキサン[4.0M]溶液で処置した。中間体アリールプロパン-2-アミン塩酸塩をエーテル中で破砕し、次の工程にそのまま使用した。あるいは、粗製遊離塩基アミンをコンビフラッシュ(SiO2カートリッジ、MeOH中のCHCl3および2N NH3)で精製して、対応するアリールプロピルアミンを得た。
DME/水[4:1]の混合物(濃度約0.2M)中のアリールハロゲン化物(1当量)の溶液へ、ボロン酸(2当量)、パラジウム触媒(0.1~0.25当量)および炭酸ナトリウム(2当量)を添加した。反応混合物を、150°Cで25分マイクロ波処理した。セライトプラグに通してろ過し、濃縮した後、粗製製品をコンビフラッシュ(SiO2カートリッジ、MeOH中のCHCl3および2N NH3)で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
-70℃で撹拌したアリールニトリル(1当量)およびTi(Oi-Pr)4(1.7当量)の混合物に、EtMgBr[3.0M、エーテル中](1.1当量)を滴加した。反応混合物を25℃に加温し、1時間撹拌した。上記混合物にBF3・Et2O(3当量)を25℃で滴加した。添加後、混合物を更に2時間撹拌し、次いで水性HCI[2M]でクエンチした。次いで得られた溶液を、NaOH水溶液[2M]を添加することによって塩基性化した。有機材料をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:10/1から1/1で溶出)によって精製して、対応する1-アリール-シクロプロパンアミンを得た。
5:1(v/v)のジオキサン/水(約0.15M)または5:1(v/v)のN,N-ジメチルホルムアミド(約0.15M)中のアリールハロゲン化物構成成分(1当量)の撹拌溶液に、アリールボロネートまたはアリールボロン酸構成成分(1~1.5当量)、炭酸ナトリウム(2~3当量)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.05当量)を添加した。混合物を一晩加熱し(90℃)、次いでセライトプラグに通してろ過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、合わせたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
テトラヒドロフラン(約0.1M)中のカルボン酸構成成分(1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加した。反応物を冷却し(0℃)、クロロギ酸イソブチル(1.5当量)で処置した。0℃で1時間後、水(約1M)中のアジ化ナトリウム(2当量)の溶液を添加し、反応物を室温に加温した。一晩撹拌後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗製アシルアジドを、トルエンとの共蒸発を介して更に乾燥し、次いでトルエン(約0.1M)に入れた。撹拌溶液を2~2.5時間還流し、冷却し、アルコール構成成分(1.25~2当量)で処置した。反応物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルまたはクロロホルムのいずれかに入れ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗製製品を、クロロホルム/メタノール(極性の低いカルバメート)またはクロロホルム/メタノール/アンモニア(極性の高いカルバメート)溶媒勾配を使用した、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル[2-(4’-フルオロビフェニル-3-イル)プロパン-2-イル]カルバメート(化合物1)
一般手順Cを使用して、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル[2-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-イル]カルバメート(600mg、1.63mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(457mg、3.27mmol)および酢酸パラジウム(II)により、表題化合物を白色固形物(373mg;60%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.18 (5, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.66 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.01-0.83 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 125.0, 124.0, 123.8, 116.0, 116.0, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.7, 29.6, 25.6, 24.8, 19.8 ppm. Purity: 98.0% UPLCMS (210 nm); retention time 0.95 min; (M+1) 382.9. Anal. Calcd. for C23H27FN2O2・0.37(CHCl3): C, 65.86; H, 6.47; N, 6.57. Found: C, 65.85; H, 6.69; N, 6.49.
エタノール(70mL)中の4-フルオロチオベンズアミド(8.94g、57.6mmol)の撹拌溶液に、エチル4-クロロアセテート(7.8mL、58mmol)を添加した。反応物を4時間加熱還流し、エチル4-クロロアセトアセテートのアリコート(1.0mL、7.4mmol)を添加して処置し、更に3.5時間還流した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル(200mL)と水性NaHCO3(200mL)との間で分割した。有機層を、水性層(酢酸エチル、1×75mL)の逆抽出物と合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)アセテートを、低融点のほぼ無色の固形物(13.58g、89%)として得た。
一般手順Eを使用し、反応にエチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートおよび4-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を用い(input)、エチル2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを、オフホワイト色固形物として調製した。1:1:1(v/v/v)のテトラヒドロフラン/エタノール/水(45mL)中のこの化合物(3.01g、8.78mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.47g、61.4mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を水中に溶解し、1N塩酸(65mL)で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固形物(2.75g、100%)として得た。この中間体および(S)-キヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、表題化合物を無色のガラス状固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.29 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.25 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.87 min; (M+H+) 439.5.
一般手順Cを使用して、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル[2-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-イル]カルバメート(600mg、1.63mmol)、フェニルボロン酸(398mg、3.27mmol)および酢酸パラジウム(II)により、表題化合物を白色固形物(379mg、64%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.39-2.09 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.02-0.73 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 147.8, 141.6, 129.0, 129.0, 128.6, 127.5, 125.8, 125.0, 124.0, 71.6, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.8, 31.5, 30.2, 30.0, 29.5, 25.6, 24.8, 19.8 ppm. Purity: 99% UPLCMS (210 nm); retention time 0.84 min; (M+1) 365.0. Anal. Calcd. for C23H28N2O2・0.29(CHCl3): C, 70.02; H, 7.14; N, 7.01. Found: C, 70.02; H, 7.37; N, 6.84.
一般手順Bを使用して、ブロモベンゾニトリル(2.00g、11.0mmol)を、対応する2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン(1.20g、51%)へ茶色油状物として変換した。
一般手順Dを使用して、ブロモベンゾニトリル(3.00g、16.5mmol)を、対応する1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(1.80g、51%)へ黄色固形物として変換した。
一般手順Cを使用して、(S)-キヌクリジン-3-イル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピルカルバメート、4-F-フェニルボロン酸および[PdCl2(pddf)]CH2Cl2により、表題化合物を白色固形物(45%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.83 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.13-2.32 (m, 6H), 1.91-1.19 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 163.2, 161.2, 156.4, 143.7, 136.9, 128.9, 128.8, 126.8, 125.6, 116.2, 116.0, 70.7, 55.8, 47.4, 46.4, 34.8, 25.7, 24.6, 19.6, 18.7, 18.6 ppm. Purity: > 97 % LCMS (214 nm & 254 nm); retention time 1.96 min; (M+1) 381.2.
一般手順Cを使用して、(S)-キヌクリジン-3-イル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピルカルバメート(0.446g、1.22mmol)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(0.386g、2.44mmol)およびPd(OAc)2(0.015g、0.067mmol)により、表題化合物を黄褐色固形物(0.111g、23%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99-6.81 (m, 2H), 5.54 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 1H), 2.98-2.44 (m, 5H), 1.97 (d, J = 32.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm. 13C NMR major rotomer (CDCl3) δ 162.2 (dd, J = 12.8, 249.1 Hz), 159.8 (dd, J = 11.8, 251.0 Hz), 156.9, 156.0, 142.6, 133.1, 131.3 (m), 128.9, 125.6, 124.9, 111.5 (dd, J = 3.9, 21.2 Hz) 104.4 (dd, J = 25.2, 29.4 Hz), 72.1, 71.6, 55.7, 47.4, 46.5, 35.7, 35.3, 25.5, 24.6, 24.4, 19.5, 18.1 ppm. Purity: LCMS > 99.3 % (214 nm & 254 nm); retention time 0.90 min; (M+1) 399.0.
一般手順Cを使用して、キヌクリジン-3-イル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピルカルバメート(0.485g、1.33mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸(0.404g、2.66mmol)およびPd(OAc)2(0.016g、0.071mmol)により、表題化合物を灰色固形物(0.337mg、65%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 4.83-4.63 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 24.0, 15.5 Hz, 1H), 2.97-2.42 (m, 5H), 1.97 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.75-1.33 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm. 13C NMR major rotomer (CDCl3) δ 159.1, 156.0, 141.4, 139.0, 133.4, 128.0, 126.7, 125.9, 114.2, 71.5, 55.7, 55.3, 47.4, 46.5, 35.3, 25.5, 24.6, 19.6, 17.8 ppm. Purity: LCMS >97.1 % (214 nm & 254 nm); retention time 0.88 min; (M+1) 393.4.
THF(100mL)中のエチル5-ブロモチオフェン-3-カルボキシレート(13.30g、56.57mmol)の撹拌し、冷却した(0℃)溶液に、ジエチルエーテル[3.0M](55.0mL、165mmol)中の臭化メチルマグネシウムの溶液を20分にわたって滴加した。2時間後、反応溶液を濃縮した。残渣を水性NH4Cl(200mL)に入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(5-ブロモチオフェン-3-イル)プロパン-2-オールを淡琥珀色油状物(8.05g、64%)として得た。
トルエン中の2-(3-(4-フルオロフェニル)イソチアゾール-5-イル)プロパン-2-アミン(1.21g、5.12mmol)の撹拌溶液に、トルエン[約1.9M](10.8mL、20.5mmol)中のホスゲン溶液を添加した。反応物を2時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をトルエン(2×15mL)と共蒸発させて、粗製イソシアネート中間体を金色油状物として得た。この材料をトルエン(10mL)に入れ、(S)-3-キヌクリジノール(0.749g、5.89mmol)で処置した。反応物を一晩加熱還流し、濃縮した。残渣を、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固形物(0.971g、49%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-8.00 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.14-2.92 (m, 1H), 2.87-2.17 (m, 5H), 1.98-0.98 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 180.1, 165.6, 162.6 (d, J = 246.4 Hz), 154.7, 131.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.7 (d, J = 8.4 Hz), 118.2, 115.7 (d, J = 21.8 Hz), 70.6, 55.3, 52.8, 46.9, 45.9, 29.9, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); retention time 0.82 min; (M+1) 390.
エタノール(120mL)中のエチル3-アミノ-3-チオキソプロパノエート(20.00g、135.9mmol)の撹拌溶液に、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン(29.49g、135.9mmol)を添加した。混合物を1時間還流し、濃縮し、酢酸エチル(300mL)とNaHCO3水溶液(400mL)との間で分割した。有機層を水性層(酢酸エチル、1×100mL)の逆抽出物と合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた薄茶色固形物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテートをオフホワイト色固形物(29.92g、83%)として得た。
一般手順Fを使用し、反応に2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸(実施例3に記載するとおりに調製した)およびキヌクリジン-3-オールを用い、表題化合物を無色ガラス状固形物(23%)として生成した。NMRデータは、例3のものと一致した。純度:100%、99.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)439.0。
4-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を3-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸に交換し、例3で概説する反応順序を使用して、2-(3’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を調製した。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、表題化合物をガラス状無色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.31 (m, 6H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 5H), 2.04-1.22 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 154.6, 147.6, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.91 min; 15 (M+H+) 439.4.
エチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートをエチル2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートに交換し、例3で概説する反応順序を使用して、2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチルプロパン酸を調製した。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、表題化合物を黄色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.20 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.6, 148.8, 139.5, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 70.4, 69.9, 67.0, 58.2, 55.3, 54.5, 47.0, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 97.4%, 94.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.88 min; (M+H+) 439.3.
アセトニトリル(100mL)中の4-ヨードフェノール(10.05g、45.68mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(6.95g、50.2mmol)および1-クロロ-3-メトキシプロパン(6.4mL、57.1mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製材料を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1-ヨード-4-(3-メトキシプロポキシ)ベンゼンを無色油状物として(4.39g、33%)得た。この中間体およびエチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートを一般手順Eに従って反応させて、エチル2-(4’-(3-メトキシプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを生成した。1:1:1(v/v/v)のテトラヒドロフラン/エタノール/水(10mL)中のこの化合物(0.693g、1.94mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.326g、7.77mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を水中に溶解し、1N塩酸(10mL)で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2-(4’-(3-メトキシプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸をワックス状オフホワイト色固形物(0.630g、99%)として得た。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、表題化合物をガラス状無色固形物(62%)として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.29 (m, 7H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.25 (m, 6H), 2.04-1.74 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H) ppm.13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 69.9, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 54.2, 46.9, 46.0, 29.4, 29.0, 25.2, 24.1, 19.2 ppm. Purity: 97.7%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.96 min; (M+H+) 453.5.
一般手順Eを使用し、反応にエチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートおよび4-ホルミルフェニルボロン酸を用い、エチル2-(4’-ホルミル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを淡琥珀色固形物として調製した。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-ホルミル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートを泡沫状黄色固形物として生成した。2:1(v/v)のテトラヒドロフラン/エタノール(15mL)中のこの材料(0.755g、1.92mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.073g、1.93mmol)を添加した。45分後、反応物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。クロロホルム/メタノール/アンモニア溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色固形物(0.323g、43%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.29 (m, 9H), 5.18 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.11-2.19 (m, 6H), 2.11-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.7, 147.3, 141.5, 138.4, 137.7, 127.0, 126.2, 126.1, 125.3, 70.0, 62.6, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 97.5%, 99.1 % (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.73 min; (M+H+) 395.
一般手順Eを使用し、反応に1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4-ブロモベンゼンおよびエチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートを用い、エチル2-(4’-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを無色ゴム状物として調製した。1:1:1(v/v/v)のテトラヒドロフラン/エタノール/水(18mL)中のこの化合物(1.34g、3.33mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.698g、16.6mmol)を添加した。一晩加熱還流後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間で分割した。得られたエマルションを0.2N水酸化ナトリウム水溶液(5×50mL)で繰り返し抽出した。水性層の透明部分を毎回除去した。次いで、合わせた水性層を1.0N塩酸(80mL)で処置し、得られた白色固形物の懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2-(4’-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固形物(1.20g、96%)として得た。この化合物およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-(2-ベンジルオキシエチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートを生成した。メタノール中のこの材料(0.435g、0.806mmol)の撹拌溶液に、1.0N塩酸(1mL)および10%炭素上パラジウム(50%水;0.087g)を添加した。混合物を真空と窒素パージとの間で数回循環させ、最後に排気した後に水素を再充填した。1.25時間後、反応物をセライトろ過し、濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液に入れ、4:1(v/v)のクロロホルム/イソプロパノールで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、精製した表題化合物を無色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.63 (m, 1H), 7.63-7.19 (m, 8H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.71-2.78 (m, 8H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.96-1.40 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.8, 146.8, 138.7, 137.9, 137.6, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 66.2, 62.1, 54.4, 52.8, 45.4, 44.5, 38.6, 29.5, 29.2, 24.0, 19.9, 16.6 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.75 min; (M+H+) 409.
エタノール(75mL)中の4-メトキシチオベンズアミド(9.99g、59.7mmol)の撹拌懸濁液に、4-クロロアセト酢酸エチル(8.1mL、60mmol)を添加した。混合物を4時間加熱還流してから、冷却し、追加のエチル4-クロロアセト酢酸エチル(0.81mL、6.0mmol)を追加し、還流に戻した。更に4時間加熱した後、反応物を濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機層を追加の酢酸エチル抽出物と合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)アセテートを淡琥珀色油状物(14.51g、87%)として得た。N,N-ジメチルホルムアミド(125mL)中のこの化合物(14.48g、52.2mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体;6.27g、157mmol)を15分にわたって少しずつ添加した。得られた赤色懸濁液を冷却し(0℃)、ヨードメタン(9.80mL、157mmol)を10分にわたって滴下処置した。冷却浴槽を除去し、反応物を4時間撹拌してから濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水で更に2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートを淡琥珀色油状物(14.12g、89%)として得た。塩化メチレン(250mL)中のこの中間体(14.12g、46.24mmol)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(11.0mL、116mmol)を5分にわたって滴加した。一晩撹拌後、反応物を、メタノール(約20mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、次いで濃縮した。残渣を、メタノール(250mL)および濃硫酸(7.0mL)に入れた。撹拌溶液を2時間加熱還流し、濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機層を水性層の第2の酢酸エチル抽出物と合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、メチル2-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートを白色固形物(12.56g、98%)として得た。アセトン(30mL)中の1-ブロモ-3-メトキシプロパン(1.66g、10.8mmol)の撹拌溶液に、フェノール中間体(2.00g、7.21mmol)および炭酸カリウム(1.25g、9.04mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-(2-(4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートをかすかに琥珀色のゴム状物(2.47g、98%)として得た。1:1:1(v/v/v)のテトラヒドロフラン/エタノール/水(45mL)中のこの化合物(2.45g、7.01mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.47g、35.0mmol)を添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間で分割した。水性層を1.0N塩酸(40mL)で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2-(2-(4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固形物(2.19g、4093%)として得た。この化合物およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、表題化合物を軟らかくかすかに琥珀色の固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.03 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ165.8, 162.4, 160.0, 154.6, 127.5, 126.1, 114.9, 112.1, 70.1, 68.4, 64.8, 57.9, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.9, 28.3, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.87 min; (M+H+) 460.
アセトン中の2-ブロモエチルメチルエーテル(1.88g、13.5mmol)の撹拌溶液に、メチル2-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエート(実施例19に記載するとおりに調製した、2.00g、7.21mmol)および炭酸カリウム(1.56g、11.3mmol)を添加した。一晩加熱還流後、混合物を、追加の2-ブロモエチルメチルエーテル(1.88g、13.5mmol)および炭酸カリウム(1.56g、11.3mmol)で処置した。反応物を2晩加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートを白色固形物(2.71g、90%)として得た。1:1:1(v/v/v)のテトラヒドロフラン/エタノール/水(50mL)中のこの化合物(2.71g、8.08mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.70g、40.5mmol)を添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間で分割した。水性層を1.0N塩酸(41mL)で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固形物(2.57g、99%)として得た。この化合物およびキヌクリジン-3-オールを一般手順Fに従って反応させて、表題化合物を淡琥珀色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.86-2.19 (m, 5H), 1.92-1.16 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 162.9, 159.9, 154.6, 127.5, 126.2, 114.9, 112.2, 70.3, 70.1, 67.1, 58.2, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.3, 25.2, 24.3, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.85 min; (M+H+) 446.
一般手順Eを使用し、反応に5-ブロモピコリノニトリルおよび2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用い、5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピコリノニトリルを調製した。三塩化セリウム(8.05g、21.6mmol)をフラスコに入れ、真空下で3時間加熱することによって(170℃)乾燥させた。固形物をテトラヒドロフラン(20mL)に入れ、30分間激しく撹拌した。懸濁液を-78℃に冷却し、ジエチルエーテル(7.2mL、21.6mmol)中のメチルリチウムの3.0M溶液で滴下処置した。添加後、反応物を-78℃で1時間撹拌してから、テトラヒドロフラン(20mL)中の上記アリールボレート(1.83g、7.20mmol)溶液を添加した。混合物を-78℃で2時間維持し、次いで室温に加温した。この時点で、反応物を、水酸化アンモニウム水溶液(10mL)を添加することによってクエンチし、セライトプラグに通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-アミンを黄色固形物(0.800g、39%)として得た。水(10mL)および濃塩酸(0.44mL)中のこの中間体(0.500g、1.75mmol)の撹拌懸濁液に、トルエン(10mL)を添加した。混合物を冷却し(0℃)、同時にトルエン(10mL)中のトリホスゲン(0.776g、2.62mmol)および水(20mL)中の重炭酸ナトリウム(2.2g、26mmol)の溶液で1時間にわたって処置した。添加後、反応物を更に30分間撹拌してから、上部のトルエン層を除去し、乾燥させた(Na2SO4)。同時に、テトラヒドロフラン(10mL)中のキヌクリジン-3-オール(0.445g、3.64mmol)の撹拌溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体;0.154g、3.85mmol)で処置した。この混合物を5分間撹拌し、次いでトルエン中の粗製イソシアネート溶液に添加した。反応物を10分間撹拌し、食塩水(5mL)を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を逆相シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固形物(0.100g、13%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19-2.70 (m, 6H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.36 (m, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9, 154.9, 145.9, 134.8, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2, 71.0, 70.8, 67.4, 59.2, 55.9, 55.7, 47.4, 46.5, 46.4, 27.9, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. Purity: >99% (214 & 254 nm) LCMS; retention time: 1.32 min; (M+H+) 440.2.
アセトニトリル(150mL)中の4-ブロモフェノール(17.1g、98.8mmol)の撹拌溶液に、1-ブロモブチルニトリル(12.3mL、124mmol)および炭酸カリウム(15.0g、109mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製材料を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-(4-ブロモフェノキシ)ブタンニトリルを白色固形物(20.8g、88%)として得た。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のこの生成物の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.60g、18.1mmol)、酢酸カリウム(7.41g、75.5mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(0.616g、1.04mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ブタンニトリルを白色固形物(3.43g、79%)として得た。この生成物およびキヌクリジン-3-イル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(一般手順Fを使用してキヌクリジン-3-オールおよび2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミンを反応させることによって調製した)を一般手順Eに従って反応させて、表題化合物を白色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-2.18 (m, 8H), 2.04 (quin, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.70 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 154.5, 146.8, 137.4, 132.7, 127.6, 125.7, 125.2, 120.2, 114.9, 70.0, 65.8, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.7, 24.2, 19.2, 13.4 ppm. Purity: 100%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.88 min; (M+H+) 448.6.
一般手順Eを使用し、反応にキヌクリジン-3-イル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(一般手順Fを使用してキヌクリジン-3-オールおよび2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミンを反応させることによって調製した)および4-(シアノメトキシ)フェニルボロン酸を用い、表題化合物を淡琥珀色固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H), 3.18-2.19 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ155.8, 154.6, 147.2, 137.2, 134.4, 127.8, 126.0, 125.3, 116.7, 115.3, 70.0, 55.4, 54.2, 53.5, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.85 min; (M+H+) 420.3.
工程1:ヨウ化メチルを用いたジメチル化
ベージュ色から黄褐色の粗製遊離塩基を秤量し、ヘプタン/酢酸イソプロピル(3:1、溶媒9.0mL/粗製遊離塩基1g)から再結晶化した。適切な量のヘプタン/酢酸イソプロピルを、粗製遊離塩基および撹拌子へ添加し、混合物を10分間加熱還流した(遊離塩基は最初に部分的に溶解したが、加熱還流した場合、溶解し、透明な赤みがかったオレンジ色溶液が得られた)。白色沈殿物が形成された場合、熱源を除去し、混合物を撹拌しながら室温に冷却した。室温で3~4時間撹拌した後、沈殿物を、真空ホースでブフナー漏斗を使用してろ過除去し、ヘプタン(20mL)で洗浄し、ブフナー漏斗上、真空ホースで一晩乾燥させた。沈殿物を結晶皿に移し、真空オーブン中、55℃で一晩乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.19 (m, 5H), 2.0 - 1.76 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.38, 165.02, 162.54, 162.8-155.0 (d, C-F), 130.06, 128.43, 128.34, 116.01, 115.79, 112.46, 71.18, 55.70, 54.13, 47.42, 46.52, 27.94, 25.41, 24.67, 19.58 ppm.
(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートの結晶質の塩は、実施例23に記載するとおりに調製した遊離塩基から形成してもよい。
グルコシルセラミドシンターゼ活性の阻害は、1つまたはそれ以上のアッセイを用いて測定してもよい。第1のアッセイは、ミクロソームアッセイであり、これは、HPLCによってセラミドからグルコシルセラミドへの変換を直接測定する。ミクロソームは、ミクロソームアッセイにおけるグルコシルセラミドシンターゼ活性の原料である。第2のアッセイは細胞ベースの表現型アッセイであり、これは抗体介在性免疫蛍光法によって下流の脂質GM3の細胞表面発現をモニターする。特定のプロトコールを以下に提供する。
グルコシルセラミドシンターゼ活性の原料としてミクロソームを使用した酵素アッセイ。蛍光セラミド基質は、アルブミンとの複合体として膜結合酵素に送達される。反応後、セラミドおよびグルコシルセラミドは、蛍光検出を備えた逆相HPLCによって分離し、定量化される。酵素活性は、蛍光標識された基質とグルコシルセラミドシンターゼの原料としてのミクロソームとを使用して評価する。C6-NBD-セラミドは、アルブミンと複合体を形成して、以下に記載する手順に従って単離したミクロソームに送達される。原液中のC6-NBD-セラミドの最終濃度は0.5mMであり;BSAの最終濃度は0.5mMである。基質および生成物(グルコシルセラミド)の分離および定量は、蛍光検出を備えた逆相HPLCによって達成される。
ミクロソームをA375ヒト黒色腫細胞から単離する。800から1000万個の細胞をトリプシン処理によって採取し、氷冷PBSで洗浄する。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解緩衝液中に再懸濁する。細胞溶解物を、プローブソニケーターを使用して氷上で超音波処理する。超音波処理後、細胞溶解物を、遠心分離によって10,000g、4℃で10分間破片から分離する。上澄みを除去し、追加の遠心分離によって100,000g、4℃で1時間清浄化する。次いで、ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、分割し、-80℃で貯蔵してから使用する。
グルコシルセラミドシンターゼ阻害を判定するために、そのKmの2倍の基質(蛍光セラミドおよびUDP-グルコース、それぞれ3μΜおよび4μΜ)とミクロソーム(1:50希釈)とを1:1で合わせ、暗室中、プレートシェーカーで、室温で1時間インキュベートする。反応を、50%イソプロパノール水溶液中の100μΜ C8-セラミド150μLを添加することによって停止させ;最終ミックス10μLをHPLC(蛍光検出器を備えた)で分析する。移動相は、1%ギ酸を81%メタノール/19%水に添加したものであり、流速は0.5mL/分である。蛍光は、λex=470nmおよびλem=530nmで検出する。これらの条件下、NBD-C6-GluCerの保持時間は約1.7分であり、NBD-C6-Cerは、約2.1分後にカラムから溶出する。両方のピークが、互いにかつベースラインから分離し、HPLCソフトウェアによって自動的に積分された。基質から生成物への変換率を阻害剤試験に関する読み取り値として使用する。
これは、被検化合物で処置した後のB16マウス黒色腫またはC32ヒト黒色腫細胞におけるGM3発現を測定する表現型アッセイである。細胞表面のGM3発現は、抗体が介在する蛍光によって判定される。
これらのアッセイにおけるある特定の例示された化合物の個々のアッセイ結果を以下の表に示す。ミクロソームアッセイの結果を「GCS IC50」として示し、これは、グルコシルセラミドシンターゼ活性の50%阻害をもたらす化合物の濃度を表す。細胞ベースアッセイの結果はそれぞれ、B16アッセイおよびC32アッセイに関して「GM3B16IC50」または「GM3C32IC50」として示す。これらの値は、細胞表面においてGM3発現の50%阻害をもたらす化合物の濃度を表す。
イミグルセラーゼで安定化されたゴーシェ病3型を呈する成人患者においてイミグルセラーゼと組み合わせた化合物2の安全性、耐容性、薬物動態、薬力学、および探索的有効性の156週のマルチパート(multi-part)非盲検多国籍研究を開始した。
(1)各患者の確立されたレジメン下でのイミグルセラーゼ(Cerezyme Sanofi Genzyme製)、および(2)単回用量、15mg/日で経口投与される化合物2を用いた26週の同時処置が完了した場合、5名の患者の中間分析を行った。研究中、患者を、安全性および耐容性、CSFおよび血漿バイオマーカー(グルコシルセラミド、GL-1;グルコシルスフィンゴシン、lyso-GL1)、薬物動態、全身性疾患に関するマーカー(磁気共鳴イメージング(MRI)によって測定された脾臓および肝臓体積、血小板数、ヘモグロビンレベル)、間質性肺疾患の徴候(肺の高分解能コンピューター断層撮影法(CT))、および水平サッケード眼球運動に関して評価した。
最初の6名の患者が52週の処置に達した場合、上述の項(A)のように、第2の中間分析を行った。この分析には、項(A)において記載する患者1~5名、ならびに新規患者6名が含まれていた。6名全ての患者が、L444P(1448T/C)ホモ接合性ゴーシェ表現型を有していた。
2パート第1相臨床研究を行って、食事の存在下および非存在下での健常ヒトボランティアにおける化合物2の薬物動態、薬力学、安全性および耐容性を評価した。化合物2はベングルスタットとしても知られる。
研究1は、健常成人男性ボランティアにおける2パート単一施設トライアルであった。パート1は、安全性、耐容性、およびPKに関する化合物2の二重盲検無作為化プラセボ対照漸増単回用量研究であった。パート2は、高脂肪食を伴うPKおよび伴わないPKに関する化合物2の非盲検単一コホート無作為化2順序2期2処置クロスオーバー研究であった。
研究2は、健常成人男性および女性ボランティアにおける化合物2の安全性、耐容性、PK、および薬力学の単一施設二重盲検無作為化プラセボ対照漸増反復用量研究であった。
これらの研究において、健常対象における化合物2への曝露(CmaxおよびAUC)は、単回用量として2~150mgの範囲でまたは1日1回反復用量として5~20mgの範囲で14日間投与した場合、ほぼ用量に比例していた。空腹時と比較して、高脂肪食は、単回5mgの用量を受けた対象における曝露に対する影響は有さなかった。5~20mgの1日1回の反復用量では、定常状態は、5日以内に達し;年齢も性別も蓄積に影響を与えなかった。薬力学的に、1日1回の反復用量の化合物2は、GL-1およびGM3の血漿濃度が時間および用量依存的様式で減少し、化合物2介在性GCS阻害と一致したが、GL-3のベースラインレベルはあまりにも低すぎて薬力学的バイオマーカーとしては有用ではなかった。用量依存的なGL-1の減少は、化合物2の作用の意図する機序:GCSによるセラミドからのGL-1形成の阻害を裏付けた。
方法
若齢の古典型ファブリー病患者における化合物2の3年間の非盲検調査を行って、成人男性ファブリー患者における化合物2の長期安全性、薬力学および探索的有効性を評価した。11名の対象が研究に登録され、7名の対象が研究の全ての側面を完了させた。全ての対象は、遺伝子型と検出レベルを下回る残留アルファ-ガラクトシダーゼ活性とによって確認される古典型ファブリー病と診断された男性であった(11名のうち9名はGLA遺伝子にナンセンス突然変異を有していた)。全ての対象の血漿におけるlyso-GL3レベルは少なくとも65ng/mLであり、ファブリー病特有の処置歴は有さなかった。対象の年齢中央値は24歳(19~37歳の範囲)であった。
156週まで、5名の患者は、皮膚GL-3スコアにおいて1ポイントの減少を示し、2名の患者は、GL-3封入体の完全なクリアランスを有し、1名の患者は変化がなく、1名の患者は試料がなかった。156週の研究の過程にわたって、平均血漿GL-1レベルは69%低下し、平均血漿GM3レベルは60%低下し、平均血漿GL-3レベルは77%低下し、平均血漿lyso-GL3レベルは52%低下した。血漿GL-1およびGM3は、処置の最初の2~4週以内に極めて急速な低下を示した。4つの全ての測定は、血漿負荷の減少の持続的な維持を示し、これは52週までにほぼ安定した。
Claims (27)
- それを必要とする対象において核上性注視軽症麻痺(例えば、リソソーム蓄積性疾患と関連する)を処置または阻止するための方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、前記方法
R1は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、C1~6-アルキルオキシ、C2~6-アルケニルオキシ、およびC2~6-アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基で場合により置換されており;
R2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば1、2もしくは3つ)のハロゲンによって場合により置換されたC1~3-アルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば1もしくは2つの)のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成しており;
R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、C1~6-アルキル、およびC1~6-アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC1~6-アルキルオキシから選択される1つまたはそれ以上(例えば1、2または3つ)の基によって場合により置換されており;
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、C1~6アルコキシおよびC1~6アルキルから独立して選択される1、2または3つの基で場合により置換された5または6員アリールまたはヘテロアリール基(例えば、フェニルまたはチアゾリル)である)。 - R1は、水素、フッ素、メチルおよびエチルから選択され、前記メチルまたはエチルは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される1または2つの基によって場合により置換されている、請求項1に記載の方法。
- R2およびR3は、1つまたはそれ以上のフッ素で場合により置換されたメチルおよびエチル基からそれぞれ独立して選択される、請求項1または2に記載の方法。
- R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1~3-アルキル(例えば、メチル)およびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)から選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびC1~3-アルキルオキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)から選択される1つまたはそれ以上(例えば、1、2または3つ)の基によって場合により置換されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- R5およびR6はそれぞれ水素である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- R4は、フッ素または2-メトキシエトキシであり、R5およびR6は水素である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- R4は、それが結合しているフェニル環の4位に(すなわち、A置換基に対してパラで)位置する、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、C1~6アルコキシおよびC1~6アルキル(例えば、メチル)から独立して選択される1、2または3つの基で場合により置換されたフェニルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- A置換基に結合している2つの基は、互いに1,3または1,4の関係で(すなわち、メタまたはパラで)位置する、請求項8に記載の方法。
- Aは、NおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- A置換基に結合している2つの基は、互いに1,3の関係で(すなわち、メタで)位置する、請求項10に記載の方法。
- R4はフッ素である、請求項15に記載の方法。
- 前記化合物は、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート;(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート;(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート;ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートである、請求項1に記載の方法。
- 対象は、ゴーシェ病3型またはニーマンピック病C型を有する、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 核上性注視軽症麻痺は共同注視軽症麻痺である、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法
- 前記対象は、哺乳動物、例えばヒトである、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば非経口ではない経路を介して投与される、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、経口投与される、請求項23に記載の方法。
- 対象は、酵素補充療法薬(ERT)を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ)を使用して同時処置を受けている、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 対象に、1日用量である約1mgから約50mgの化合物、例えば、5から50mg、または10から40mg、または10から30mg、または10から20mg、または20から30mg、または30から40mg、または40から50mg、または5から25mg、または20から50mg、または5から15mg、または15から30mg、または約15mgの化合物を投与する、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- それを必要とする対象において核上性注視軽症麻痺(例えば、リソソーム蓄積性疾患と関連する)を処置または阻止する方法において使用するための、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
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