TW201422614A - 葡萄糖腦苷脂合成酶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明關於葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)抑制劑，其有用於單獨或與酵素替代療法組合治療代謝性疾病，諸如溶酶體貯積病，用於治療囊腫病及用於治療癌症。
Description
本發明概括關於治療囊性、癌症和代謝性疾病之領域。更特定言之，本發明關於葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)抑制劑，其有用於治單獨或與酵素替代療法組合治療代謝性疾病，諸如溶酶體貯積病，用於治療囊腫病或用於治療癌症。
葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)為催化以葡萄糖腦苷脂為底質的糖神經鞘脂(GSL)之生物合成中的開始糖基化步驟之關鍵酵素，亦即經由使葡萄糖從UDP-葡萄糖(UDP-Glc)至神經醯胺的關鍵轉移，以形成葡萄糖腦苷脂(參見圖1)。GCS為定位於高基氏體順式/中間膜囊(cis/medial Golgi)中的穿透膜III型整合蛋白質。咸信糖神經鞘脂(GSL)整合許多細胞膜事件之動力學，包括細胞交互作用、傳訊和運輸。GSL結構的合成經證明對胚胎發育及一些組織分化為必要的(參見Yamashita等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96(16),9142-9147)。神經醯胺在神經鞘脂代謝中扮演核心角色，且GCS活性的向下調節經證明對具有減少糖神經鞘脂表現的神經鞘脂模式有顯著的影響。神經鞘脂(SL)在生理以及病理心血管病況中具有生物調節的角色。特別地，神經鞘脂及其調節酵素似乎在新生大鼠心臟中的慢性缺氧症之適應性反應中扮演一角色(參見，El Alwanit等人之Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005,78(1-4),249-263)。
GCS抑制劑經提出用於治療各種疾病(參見例如WO2005068426)。此等治療包括治療：糖脂貯積病(例如，泰-歇克斯症(Tay Sachs)、山德霍夫症(Sandhoffs)、GM2活化體(Activator)缺乏症、GM1神經節苷脂貯積病
(gangliosidosis)和法布裏(Fabry)病)、與糖脂累積相關的疾病(例如，高歇氏(Gaucher)病；美格魯特(Miglustat)(Zavesca)，GCS抑制劑，經批准用於治療第1型高歇氏病患，參見Treiber等人之Xenobiotica 2007,37(3),298-314)、造成腎肥大或增生的疾病(諸如糖尿病性腎病變)、造成高血糖症或高胰島素血症的疾病；糖脂合成異常的癌症、由使用細胞表面糖脂作為受體的生物所引起的感染性疾病、其中葡萄糖腦苷脂的合成為必要的或重要的感染性疾病、其中葡萄糖腦苷脂的合成為必要的或重要的疾病、其中發生過度糖脂合成的疾病(例如，動脈粥狀硬化症、多囊性腎病和腎肥大)、神經元病症、神經元損傷、與巨噬細胞補充和活化相關的發炎性疾病或病症(例如，風濕性關節炎、克隆氏(Crohn’s)病、哮喘和敗血症)及糖尿病和肥胖(參見WO 2006053043)。
特別地，經證明GCS的過度表現涉及多重抗藥性且擾亂神經醯胺誘導的凋亡。例如，Turzanski等人(Experimental Hematology 2005,33(1),62-72)證明神經醯胺誘導急性骨髓性白血病(AML)細胞凋亡，且P-糖蛋白(p-gp)以調節神經醯胺-葡萄糖腦苷脂路徑來賦予神經醯胺誘導的凋亡抗性，對TF-1細胞中的此抗性產生顯著的貢獻。因此，GCS抑制劑可藉由誘導病態細胞凋亡有用於治療增生性病症。
本發明關於由以下結構式代表的化合物，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：n為1、2或3；m為0或1；p為0或1；
t為0、1或2；y為1或2；z為0、1或2；E為S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；X1為CR1(當m為1時)或N(當m為0時)；X2為O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR2；X3為直接鍵、O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4為直接鍵、CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯氧基、-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-、-R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-，其中R7為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯氧基；且再者其中當X5被定義為-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-、-R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-時，其中(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C9)雜環烷基、R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由氫和(C1-C6)烷基所組成之群組，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)
雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；及(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；R為(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R1為H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；R2和R3各自獨立為視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代之-H、(C1-C6)烷基：鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵(C6-C12)芳基和鹵(C2-C9)雜芳基，或視需要當X2為-NR2及X3為-NR3時，則R2和R3可與彼等連接的氮原子一起形成視需要經一或多個選自下列者的取代基取代之非芳族雜環狀環：鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵(C6-C12)芳基和鹵(C2-C9)雜芳基；R4和R5係獨立選自H、(C1-C6)烷基，或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為-H、鹵素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C1-C6)烷氧基；視需要經1至4個鹵基或(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；A1為(C2-C6)炔基、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組
的取代基取代：鹵基、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C9)雜環烷基；R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由氫和(C1-C6)烷基所組成之群組，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基，視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；其先決條件為n+t+y+z之總和不超過6；其先決條件為當p為0時，則X2為NH-SO2及X3為NH；其先決條件為當n為1；t為0；y為1；z為1時；則X2為NH；E為O；X3為NH；A2為H及X5為直接鍵；A1為未經取代之苯基、鹵苯基或異丙烯基苯基；其先決條件為當n為1；t為0；y為1；z為1時；則X2為O；E為O；X3為NH；A1為(C6-C12)芳基及X5為直接鍵；A2為H和R4為H，於是R5不為環己基；其先決條件為當n為1；t為0；y為1；z為1時；則X2為NH；E為O；X3為CH2；R4和R5皆為氫；A2為H及X5為直接鍵；於是A1為未經取代之苯基；及
其先決條件為當X3為O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；及X4為CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5時；於是A2必須為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基；R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由氫和(C1-C6)烷基所組成之群組，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基，視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明的特定觀點包括將前述化合物作為組合療法的一部分投予病患，該組合療法包括酵素替代療法(ERT)及小分子療法(SMT)，以降低經診斷患有溶酶體貯積病之病患中的受質累積量及/或抑制受質累積。
本發明進一步關於其中n為1；t為0；y為1；及z為1之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為1；y為1；及z為1之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為2；t為0；y為1；及z為1之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為2；t為1；y為1；及z為1之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為3；t為0；y為1；及z為1之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為2；y為1；及z為1之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為0；y為1；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為1；y為1；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為2；t為0；y為1；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為2；t為1；y為1；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為3；t為0；y為1；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為2；y為1；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為1；y為2；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為2；t為0；y為2；及z為0之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；及X1為CR1之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為0；及X1為N之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為O；及X3為NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為CH2；及X3為NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為CH2之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為S；X2為NH；及X3為NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為0；E為O；X1為NH；及X3為NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為CO-NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；p為0；X2為NH-SO2及X3為NH之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5分別為(C1-C6)烷基或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5分別為之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺環丙基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷氧基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中A1為(C2-C6)炔基或(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A1為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A1為下列者之式I化合物：噻吩、噻唑、異噻唑、呋喃、唑、異唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、嗒、吲哚、苯并三唑、苯并異唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并唑或苯并異唑。
本發明進一步關於其中A1為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A1為下列者之式I化合物：吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、亞甲二氧基、苯并哌喃基、丙二醯脲基(barbituryl)、異唑啶基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二基、嗎啉基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、四氫氮呯基、哌基、哌-2-酮基、哌-3-酮基、二氫苯并哌喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-咪唑啶基、1,4-二烷基(dioxanyl)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]已基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、氮、1,4-二氮、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環3.1.1]庚烷或6-氮雜雙環3.1.1]庚烷。
本發明進一步關於其中A1為苯并(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A1為2,3-二氫苯并[b][1,4]二英(dioxine)或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(dioxole)之式I化合物。
本發明進一步關於其中R6為H之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為CR4R5之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5分別為甲基之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺環丙基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷氧基環之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為吡啶之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為下列者之式I化合物：吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、環氧乙基、亞甲二氧基、苯并哌喃基、丙二醯脲基、異唑啶基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二基、嗎啉基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、四氫氮呯基、哌基、哌-2-酮基、哌-3-酮基、二氫苯并哌喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-咪唑啶基、1,4-二烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡基、3-氮雜雙
環[4.1.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]已基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基。
本發明進一步關於其中A2為苯并(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中R1為氫或甲基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3：t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的
碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺
(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或
甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5
各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；
R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲
基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；
R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5
與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1
為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲
基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲
基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；
A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2，y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3，t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為
氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1
為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1
為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1
為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A1為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為(C3-C10)環烷基之式I化合物。
本發明進一步關於選自由下列者所組成之群組的式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥：[2-(2,4'-二氟聯苯-4-基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{2-[4-(1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]丙-2-基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；
{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酯；{1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{1-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；[1-(4'-氟-3'-甲氧基聯苯-4-基)環丙基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；[3-(4'-氟聯苯-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{1-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；[3-(4'-氟聯苯-4-基)戊-3-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{2-[2-(4-氟苯基)-2H-吲唑-6-基]丙-2-基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基]丙-2-基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-乙基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]脲；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-N'-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]乙烷二醯胺；(1-{4[(4,4-二氟環己基)氧基]苯基}環丙基)胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-[1-(5-苯基吡啶-2-基)環丙基]脲；1-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)脲；1-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)脲；1-{2-[4'-(2-甲氧基乙氧基)聯苯-4-基]丙-2-基}-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)脲；2-(1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-N-[1-(5-苯基吡啶-2-基)環丙基]乙醯胺；3-(4'-氟聯苯-4-基)-3-甲基-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)丁醯胺；N-[2-(聯苯-4-基)丙-2-基]-N'-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)硫酸二醯胺；N-[2-(4'-氟聯苯-4-基)丙-2-基]-N'-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)硫酸二醯胺；1-(3-丁基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-{2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-基}脲；
[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-丁基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]脲；N-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]-1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-甲醯胺；1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基)脲；1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(4-甲基-1-氮雜雙環[4.2.2]癸-4-基)脲；1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[4.2.2]癸-3-基)脲；及1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(5-甲基-1-氮雜雙環[4.2.2]癸-5-基)脲。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的醫藥組成物，該治療包含將有效量的式I化合物投予對象。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的式I化合物投予對象。
本發明進一步關於一種用於治療疾病或病症之方法，諸如癌症。
本發明進一步關於一種用於治療疾病或病症之方法，諸如代謝性病症。
本發明進一步關於一種用於治療疾病或病症之方法，諸如神經病性疾病。
本發明進一步關於一種方法，其中神經病性疾病為阿滋海默症(Alzheimer’s disease)。
本發明進一步關於一種方法，其中神經病性疾病為帕金森氏症(Parkinson’s disease)。
本發明進一步關於一種用於治療疾病或病症之方法，諸如囊腫病。囊腫病包括但不限於腎囊腫病，諸如：後天性腎囊腫病(ARCD)、透析相關的囊腫病、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、體染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、先天性多囊性腎病(CMK)、多囊狀發育不良腎、末期腎疾病(ESRD)、髓質海綿腎(medullary sponge kidney)(MSK)、腎消耗病-腎髓質囊腫性腎病綜合症(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex)(NMCD)、腎消耗病-腎髓質囊腫病綜合症(nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex)、少年型腎消耗病、腎髓質囊腫病、腎細胞癌(RCC)、硬化性結節症(TS)、馮希伯-林島氏(von Hippel-Lindau)症候群(VHLS)。
本發明進一步關於治療、改善或預防囊腫病之方法。
本發明進一步關於在試管中誘導細胞中的葡萄糖腦苷脂合成酶催化活性降低之方法，其包含將細胞與有效量的式I化合物接觸。
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物((2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯)，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(5-氟-4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲醯胺)，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲基奎寧環-3-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲基奎寧環-3-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲基奎寧環-3-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(奎寧環-3-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於由以下的結構式代表的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲醯胺)，
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的病患之方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥投予對象，且在特定的具體實例中，化合物係由以下的結構式代表，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
在本發明特定的具體實例中，溶酶體貯積病起因於糖神經鞘脂路徑缺陷。
在本發明特定的具體實例中，溶酶體貯積病為高歇氏病、法布裏病、GM1-神經節苷脂貯積病、GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症或山德霍夫症。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，該方法包括將有效量的式I化合物投予對象及將治療有效量的溶酶體酵素投予對象。
在本發明特定的具體實例中，溶酶體酵素為葡萄糖腦苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、己糖胺酶A、己糖胺酶B或GM1-神經節苷脂-β-半乳糖苷酶。
在本發明特定的具體實例中，對象在治療之前具有上升的溶酶體受質含量，且一旦進行治療時，則該對象在尿液及血漿中具有比以單獨的溶酶體酵素或化合物治療之對象低的溶酶體受質結合量。
在本發明特定的具體實例中，受質為脂醯鞘胺醇三己糖(globotriaosylceramide)或溶-脂醯鞘胺醇三己糖及其組合。
本發明進一步關於一種降低經診斷患有溶酶體貯積病的對象中的葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)活性之方法，其包括將有效量的式I化合物單獨或與酵素替代療法的組合療法投予對象。
本發明進一步關於一種降低經診斷患有溶酶體貯積病的對象中的GCS-衍生物質累積之方法，其包括將有效量的式I化合物單獨或與酵素替代療法的組合療法投予對象。
本發明提供一種用於治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之組合療法，其包含交替投予酵素替代療法與小分子療法。
本發明提供一種用於治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之組合療法，其包含同時投予酵素替代療法及小分子療法。
本發明進一步關於一種治療經診斷為患有囊腫病的對象之方法，該方法包括將有效量的式I化合物投予對象，且在特定的具體實例中，化合物係由以下的結構式代表，
在本發明特定的具體實例中，囊腫病為後天性腎囊腫病(ARCD)、透析相關的囊腫病、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、體染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、先天性多囊性腎病(CMK)、多囊狀發育不良腎、末期腎疾病(ESRD)、髓質海綿腎(MSK)、腎消耗病-腎髓質囊腫性腎病綜合症(NMCD)、腎消耗病-腎髓質囊腫病綜合症、少年型腎消耗病、腎髓質囊腫病、腎細胞癌(RCC)、硬化性結節症(TS)、馮希伯-林島氏症候群(VHLS)。
本發明進一步關於其中X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X4為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X3和X4各自獨立為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為O；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為CH2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為S；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為0；E為O；X1為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為O；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為0；E為O；X1為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯氧基之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為-O-(C1-C6)烷基、-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-,-R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-之式I化合物，其中R7為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯氧基。
本發明進一步關於其中A2為下列者之式I化合物：H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，該等視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)鹵烷基。
本發明進一步關於其中A2為下列者之式I化合物：(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，該等經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基、R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代之：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明進一步關於式I化合物，其中X3為O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4為CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，該等經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基；
R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明進一步關於其中X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X4為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X3和X4各自獨立為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為O；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為O；X2為CH2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；E為S；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為0；E為O；X1為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為O；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為0；E為O；X1為NH；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1、2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯氧基之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為-O-(C1-C6)烷基、-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-、-R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-之式I化合物，其中R7為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯氧基。
本發明進一步關於其中A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基之式I化合物，其中A2視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、視需要經
1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)鹵烷基。
本發明進一步關於其中A2為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基之式I化合物，其中A2經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基；(C2-C9)雜環烷基；R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；及(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明進一步關於其中X3為O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4為CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基之式I化合物，其中A2經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基；R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需
要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；及(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明進一步關於其中A1為苯基之式I化合物。
本發明進一步關於其中X5為直接鍵之式I化合物。
本發明進一步關於其中A2為經(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基取代之苯基的式I化合物。
本發明進一步關於其中n為1；t為0；y為1；z為1；X1為CR1；m為1；p為1；E為0；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫；A1為苯基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為經(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基取代之苯基的式I化合物。
本發明進一步關於下式化合物，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
本發明進一步關於其中A1為視需要經鹵基取代之哌啶的式I化合物。
本發明進一步關於式I化合物，其中X5為視需要經鹵基取代之嘧啶的式I化合物。
在本發明的各種組合療法中，應瞭解投予小分子療法可以發生在投予酵素替代療法之前、同時或之後。同樣地，投予酵素替代療法可以發生在投予小分子療法之前、同時或之後。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」意指可投予而沒有任何實質上非所欲的生物作用結果或與可內含在醫藥組成物中的任何其他組份沒有任何不利的交互作用結果的目前揭示之化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽或是醫藥上可接受之鹼加成鹽。
如本文所使用之術語「前藥」意指母體藥物分子的醫理衍生物，其必需在生物體內自發性或酵素性生物轉變，以釋放活性藥物。例如，前藥為式I化合物在特定的代謝條件下具有可分解之基團的變型或衍生物，當分解時變成式I化合物。當此等前藥在經歷生理條件下的溶劑分解或經歷酵素降解時，於是在活體內具有醫藥活性。前藥化合物可取決於活體內釋放活性藥物所需之生物轉變步驟的次數及在前驅體型形式中存在的官能基數量而在本文稱為單一、雙重、三重等等。前藥形式常在哺乳類生物體內供給溶解度、組織相容性或延遲釋放的優勢(參見Bundgard,Design of drugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985 and Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。在本技術中一般已知的前藥包括熟知的酸衍生物，像是例如藉由母體酸與適合的醇反應所製備的酯，藉由母體酸化合物與胺反應所製備的醯胺，經反應以形成醯化鹼衍生物的鹼性基團等等。當然，其他前藥衍生物可與本文所揭示之其他特性組合以提高生物利用性。確切而言，那些熟諳所屬技術領域者將理解具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基的某些目前揭示之化合物可轉變成前藥。前藥包括具有胺基酸殘基或二個或多個(例如，二、三或四個)胺基酸殘基的多肽鏈之化合物，胺基酸殘基係經由肽鍵與目前揭示之化合物的游離胺基、羥基或羧酸基共價鍵結。胺基酸殘基包括一般以三個字母符號命名的20種天然生成之胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、
羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、戊胺酸(norvalin)、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸同胱胺酸(citrulline homocysteine)、高絲胺酸、烏胺酸和甲硫胺酸碸。前藥亦包括具有與本文所揭示之上述成分中之任一者共價鍵結之碳酸酯、胺甲酸酯、醯胺或烷基酯部分。
如本文所使用之術語「(C1-C6)烷基」意指基本上由1至6個碳原子及其對應數量之氫原子組成的飽和直鏈或支鏈自由基。例示性(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等等。當然，那些熟諳所屬技術領域者可輕易明白給出本發明利益的其他(C1-C6)烷基。
如本文所使用之術語「(C3-C10)環烷基」意指形成至少一個基本上由3至10個碳原子及其對應數量之氫原子組成的環之非芳族飽和自由基。確切而言，(C3-C10)環烷基可為單環或多環。除了共價鍵取代以外，該等多環狀環烷基的個別環可具有不同的連接點，例如經稠合、橋連、螺等等。例示性(C3-C10)環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰烷基、雙環[3.2.1]辛基、八氫-并環戊二烯基、螺[4.5]癸基、經環丁基取代之環丙基、經環戊基取代之環丁基、經環丙基取代之環己基等等。當然，那些熟諳所屬技術領域者可輕易明白給出本發明利益的其他(C3-C10)環烷基。
如本文所使用之術語「(C2-C9)雜環烷基」意指具有形成至少一個環的3至10個碳原子(亦即環原子)之非芳族自由基，其中環原子中之2至9個為碳及其餘環原子(亦即雜環原子)係選自由氮、硫和氧所組成之群組。確切而言，(C2-C9)雜環烷基可為單環或多環。除了共價鍵取代以外，該等多環狀雜環烷基的個別環可具有不同之連接點，例如經稠合、橋連、螺等等。例示性(C2-C9)雜環烷基包括吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、環氧乙基、亞甲二氧基、苯并哌喃基、丙二醯脲基、異唑烷基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二基、嗎啉基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、四氫氮呯基、哌基、哌-2-酮基、哌-3-酮基、二氫苯并哌喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-
咪唑啶基、1,4-二烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-雙氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-雙氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基等等。通常(C2-C9)雜環烷基典型地經由碳原子或氮原子連接至主結構。當然，那些熟諳所屬技術領域者可輕易明白給出本發明利益的其他(C3-C10)雜環烷基。
如本文所使用之術語「(C2-C9)雜芳基」意指具有形成至少一個環的5至10個碳原子(亦即環原子)之芳族自由基，其中環原子中之2至9個為碳及其餘環原子(亦即雜環原子)係選自由氮、硫和氧所組成之群組。確切而言，(C2-C9)雜芳基可為單環或多環。除了共價鍵取代以外，該等多環狀雜環烷基的個別環可具有不同之連接點，例如經稠合等等。例示性(C2-C9)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-二唑基、1,3,5-噻二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、1,2,4-三基、1,2,3-三基、1,3,5-三基、吡唑并[3,4-b]啶基、噌啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]嘧啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并咪唑基、噻萘次甲基(thianaphthenyl)、異噻萘次甲基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基和苯并基等等。通常(C2-C9)雜芳基典型地經由碳原子連接至主結構，然而那些熟諳所屬技術領域者了解特定的其他原子(例如，雜環原子)可以連接至主結構。當然，那些熟諳所屬技術領域者可輕易明白給出本發明利益的其他(C2-C9)雜芳基。
如本文所使用之術語「(C6-C10)芳基」意指苯基或萘基。
如本文所使用之術語「鹵基」意指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用之術語「胺基」意指具有氮原子及1至2個氫原子之自由基。確切而言，術語胺基通常係指一級胺和二級胺。有鑑於此，如本文
及所附申請專利範圍中所使用之三級胺係以通式RR’N-代表，其中R和R’為可相同或不同的碳自由基。不過，術語「胺基」通常係在本文用以說明一級胺、二級胺或三級胺，且那些熟諳所屬技術領域者輕易地能夠鑑於本發明使用此術語的上下文而定確定識別。
如本文所使用之術語「組合療法」意指以二或多種治療平台(例如，酵素替代療法和小分子療法)以輪流、交替及/或同時的治療時程治療病患。治療時程的實例可包括但不限於：(1)酵素替代療法、接著小分子療法；(2)小分子療法、接著酵素替代療法；(3)酵素替代療法同時與小分子療法，及(4)前述任何組合。組合療法在必要時可取決於給定之對象中的既定之貯積病的臨床進程而提供短暫重疊的治療平台。
如本文所使用之術語「酵素替代療法」或「ERT」意指將外源性製造的天然或重組酵素投予需要其之病患。在例如溶酶體貯積病的病例中，病患係由於負責代謝受質的酵素缺乏或缺陷，或由於適當的酵素功能所必需之酵素活化體的缺乏而在溶酶體中累積有害的受質(亦即貯積之物質)含量。將酵素替代療法提供病患，以降低受影響之組織中累積之受質含量(即消脹(debulk))。表1提供溶酶體貯積病之列表且確認各疾病對應之酵素缺乏及累積之受質。用於治療溶酶體貯積病之酵素替代療法為本技術中已知。依照本發明組合療法，在表1中所確認之溶酶體酵素可用於酵素替代療法，以降低經診斷為各個溶酶體貯積病之病患中的對應之受質含量。
當以本發明組合療法輸送至對像時，如本文所使用之「有效量」之酵素或小分子為足以改進溶酶體貯積病之臨床進程的量，其中臨床改進係以熟諳本技術者熟知的各種指定參數中之任一者來測量。
ACN係指乙腈。
DMF係指N,N-二甲基甲醯胺。
DMSO係指二甲基亞碸。
EtOAc係指乙酸乙酯。
EtOH係指乙醇。
胡尼格氏鹼(Hunig’s Base)係指二異丙基乙胺(“DIPEA”)。
MeOH係指甲醇。
NaOH係指氫氧化鈉。
THF係指四氫呋喃。
TFA係指三氟乙酸。
本文所揭示之化合物的額外特性及優點將從以下詳細說明的特定具體實例而顯而易見。
圖1代表Gb3和溶-Gb3之潛在合成的代謝路徑。已發表的合成路徑係以黑色箭頭顯示及未發表的(潛在)路徑係以灰色箭頭顯示。
圖2代表(2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯之化學結構。
圖3代表GCS抑制劑(2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯以數種劑量值在多囊性腎病的小鼠模式(jck小鼠)中的效果。
雖然本發明特定的具體實例現將參考製法及流程來說明，但是應瞭解該等具體實例僅以實例方式說明，且僅例證在許多可代表本發明原理應用之可能的特定具體實例中的少數而已。那些熟諳所屬技術領域者將明白給出本發明利益的各種變化和修改，且其被視為在如所附之申請專利範圍進一步定義之本發明的精神和範圍內。
在本文所使用之所有技術和科學術語具有與一般熟諳屬於本發明之技術領域者共同瞭解的相同意義，除非另有其他定義。雖然其他化合物或方
法可用於實施或試驗，但是特定的較佳方法現將在以下的製法及流程內容中予以說明。
本發明係指由以下的結構式代表的化合物，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中n為1、2或3；m為0或1；p為0或1；t為0、1或2；y為1或2；z為0、1或2；E為S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；X1為CR1(當m為1時)或N(當m為0時)；X2為O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR2；X3為直接鍵、O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4為直接鍵、CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯氧基、-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-、-R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-，其中R7為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯氧基；且再者其中當X5被定義為-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-、-R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-時，其中(C3-C10)環烷基、(C6-C12)
芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C9)雜環烷基、R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；及(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；R為(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R1為H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；R2和R3各自獨立為視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代之-H、(C1-C6)烷基：鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵(C6-C12)芳基和鹵(C2-C9)雜芳基，或視需要當X2為-NR2及X3為-NR3時，則R2和R3可與彼等連接的氮原子一起形成視需要經一或多個選自下列者的取代基取代之非芳族雜環狀環：鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵(C6-C12)芳基和鹵(C2-C9)雜芳基；
R4和R5係獨立選自H、(C1-C6)烷基，或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為-H、鹵素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C1-C6)烷氧基、視需要經1至4個鹵基或(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；A1為(C2-C6)炔基、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基視需要；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C9)雜環烷基；R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)
雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；其先決條件為n+t+y+z之總和不超過6；其先決條件為當p為0時，則X2為NH-SO2及X3為NH；其先決條件為當n為1；t為0；y為1；z為1時；則X2為NH；E為O；X3為NH；A2為H及X5為直接鍵；A1為未經取代之苯基、鹵苯基或異丙烯基苯基；其先決條件為當n為1；t為0；y為1；z為1時；則X2為O；E為O；X3為NH；A1為(C6-C12)芳基及X5為直接鍵；A2為H和R4為H，於是R5不為環己基；其先決條件為當n為1；t為0；y為1；z為1時；則X2為NH；E為O；X3為CH2；R4和R5皆為氫；A2為H及X5為直接鍵；於是A1為未經取代之苯基；及其先決條件為當X3為O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；及X4為CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5時；於是A2必須為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基、R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜
環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；t為1；y為1；及z為1。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為2；t為0；y為1；及z為1。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為2；t為1；y為1；及z為1。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為3；t為0；y為1；及z為1。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；t為2；y為1；及z為1。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；t為0；y為1；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；t為1；y為1；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為2；t為0；y為1；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為2；t為1；y為1；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為3；t為0；y為1；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；t為2；y為1；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；t為1；y為2；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為2；t為0；y為2；及z為0。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為0；及X1為N。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為NH。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為CH2；及X3為NH。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為CH2。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為S；X2為NH；及X3為NH。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為0；E為O；X1為NH；及X3為NH。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為CO-NH。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為NH。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中R4和R5分別為(C1-C6)烷基或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中R4和R5分別為(C1-C6)烷基或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環，及再者其中X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中R4和R5分別為(C1-C6)烷基或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環，及再者其中X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環，及再者其中X4為CR4R5其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺環丙基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中R4和R5分別為(C1-C6)烷基或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環，及
再者其中X4為CR4R5其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷氧基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為(C2-C9)雜芳基，及再者其中A1為噻吩、噻唑、異噻唑、呋喃、唑、異唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、嗒、吲哚、苯并三唑、苯并異唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并唑或苯并異唑。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為(C2-C9)雜環烷基.
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為(C2-C9)雜環烷基，及再者其中A1為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、環氧乙基、亞甲二氧基、苯并哌喃基、丙二醯脲基、異唑啶基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二基、嗎啉基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、四氫氮呯基、哌基、哌-2-酮基、哌-3-酮基、二氫苯并哌喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-咪唑啶基、1,4-二烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]已基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、氮、1,4-二氮、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷或6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為苯并(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為苯并(C2-C9)雜環烷基，及再者其中A1為2,3-二氫苯并[b][1,4]二英或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯。
本發明進一步關於根據式I之化合物，X5為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為CR4R5。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為CR4R5，其中R4和R5分別為甲基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環，其中X5為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺環丙基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為aCR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷氧基環。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為(C2-C9)雜芳基，再者其中A2為吡啶。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為(C2-C9)雜環烷基，及再者其中A2為(C2-C9)雜環烷基，再者其中A2為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、環氧乙基、亞甲二氧基、苯并哌喃基、丙二醯脲基、異唑啶基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二基、嗎啉基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、四氫氮呯基、哌基、哌-2-酮基、哌-3-酮基、二氫苯并哌喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-咪唑啶基、1,4-二烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡基、3-氮雜雙環[4.1.0]
庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]已基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚基或八氫-1H-吲哚基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為苯并(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為苯并(C2-C9)雜環烷基，再者其中A2為2,3-二氫苯并[b][1,4]二英或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中R1為氫或甲基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；
R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；
X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；
X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；
X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；
X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；
R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；
X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；
X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或
螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起
形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；
X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或
螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為1；E為O；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；
X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CH2；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為SO2；X2為NH；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為N；m為0；E為O；X3為NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)
環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；X3為CO-NH；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為(C3-C10)環烷基。
本發明進一步關於選自由下列者所組成之群組的根據式I之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥：[2-(2,4'-二氟聯苯-4-基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{2-[4-(1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]丙-2-基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酯；{1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{1-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；[1-(4'-氟-3'-甲氧基聯苯-4-基)環丙基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；[3-(4'-氟聯苯-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{1-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]環丙基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；[3-(4'-氟聯苯-4-基)戊-3-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；
{2-[2-(4-氟苯基)-2H-吲唑-6-基]丙-2-基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；{2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基]丙-2-基}胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-乙基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]脲；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-N'-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]乙烷二醯胺；(1-{4[(4,4-二氟環己基)氧基]苯基}環丙基)胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-3-[1-(5-苯基吡啶-2-基)環丙基]脲；1-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)脲；1-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)脲；1-{2-[4'-(2-甲氧基乙氧基)聯苯-4-基]丙-2-基}-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)脲；2-(1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-N-[1-(5-苯基吡啶-2-基)環丙基]乙醯胺；3-(4'-氟聯苯-4-基)-3-甲基-N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)丁醯胺；N-[2-(聯苯-4-基)丙-2-基]-N'-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)硫酸二醯胺；N-[2-(4'-氟聯苯-4-基)丙-2-基]-N'-(3-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)硫酸二醯胺；1-(3-丁基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-{2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-基}脲；[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-丁基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]脲；N-[1-(4'-氟聯苯-4-基)環丙基]-1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-甲醯胺；1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基)脲；
1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(4-甲基-1-氮雜雙環[4.2.2]癸-4-基)脲；1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮雜雙環[4.2.2]癸-3-基)脲；及1-(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(5-甲基-1-氮雜雙環[4.2.2]癸-5-基)脲。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的醫藥組成物，該治療包含將有效量的根據式I之化合物投予對象。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中疾病或病症為癌症。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中疾病或病症為代謝性病症。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中疾病或病症為神經病性疾病。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中疾病或病症為神經病性疾病，其中神經病性疾病為阿滋海默症。
本發明進一步關於一種在需要以下治療之對象中用於治療以葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中牽連GCS之疾病或病症的方法，
該方法包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中疾病或病症為神經病性疾病，其中神經病性疾病為帕金森氏症。
本發明進一步關於一種用於試管中誘導細胞中的葡萄糖腦苷脂合成酶催化活性降低之方法，其包含將細胞與有效量的根據式I之化合物接觸。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中溶酶體貯積病起因於糖神經鞘脂路徑缺陷。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中溶酶體貯積病起因於糖神經鞘脂路徑缺陷，其中溶酶體貯積病係選自由下列者所組成之群組：高歇氏病、法布裏病、GM1-神經節苷脂貯積病、GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症和山德霍夫症。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中溶酶體貯積病起因於糖神經鞘脂路徑缺陷，其中溶酶體貯積病係選自由下列者所組成之群組：高歇氏病、法布裏病、GM1-神經節苷脂貯積病、GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症和山德霍夫症，其中溶酶體貯積病為法布裏病。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其進一步包含將治療有效量的溶酶體酵素投予對象之步驟。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其進一步包含將治療有效量的溶酶體酵素投予對象之步驟，其中溶酶體酵素係選自由下列者所組成之群組：葡萄糖腦苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、己糖胺酶A、己糖胺酶B和GM1-神經節苷脂-β-半乳糖苷酶。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其進一步包含將治療有效量的溶酶體酵素投予對象之步驟，其中溶酶體酵素為α-半乳糖苷酶A。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其進一步包含將治療有效量的溶酶體酵素投予對象之步驟，其中在治療前的對象具有上升的溶酶體受質含量。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其進一步包含將治療有效量的溶酶體酵素投予對象之步驟，其中在治療前的對象具有上升的溶酶體受質含量，其中進行治療之對象在尿液及血漿中具有比以單獨的溶酶體酵素或化合物治療之對象低的溶酶體受質結合量。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其進一步包含將治療有效量的溶酶體酵素投予對象之步驟，其中在治療前的對象具有上升的溶酶體受質含量，其中進行治療之對象在尿液及血漿中具有比以單獨的溶酶體酵素或化合物治療之對象低的溶酶體受質結合量，其中受質係選自由下列者所組成之群組：脂醯鞘胺醇三己糖和溶-脂醯鞘胺醇三己糖及其組合。
本發明進一步關於一種治療經診斷患有溶酶體貯積病的對象之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物投予對象，其中化合物係由以下的結構式代表，
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
本發明進一步關於一種降低經診斷患有溶酶體貯積病的對象中的葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)活性之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物單獨或與酵素替代療法的組合療法投予病患。
本發明進一步關於一種降低經診斷患有溶酶體貯積病的對象中的GCS-衍生物質累積之方法，其包含將有效量的根據式I之化合物單獨或與酵素替代療法的組合療法投予病患。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X4為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X3和X4各自獨立為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為O；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為NH；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為O；X2為CH2；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；E為S；X2為NH；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為0；E為O；X1為NH；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為O；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為NH；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為O；X2為CH2；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；E為S；X2為NH；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為0；E為O；X1為NH；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中n為1；2或3；t為0、1或2；y為0或1；z為0、1或2；X1為CR1；m為1；p為0；X2為NH-SO2；及X3為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為直接鍵，O,S,SO2,CR4R5；(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯氧基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，該等視需要經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵基、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)鹵烷基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X3為O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4為CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；及A2為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其中A2經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基；R8R9N-CO-，其中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基，或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取
代之(C2-C9)雜環烷基、視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其係經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；或(C1-C6)烷氧基，其係經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為苯基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為直接鍵。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A2為經(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基取代之苯基。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中A1為視需要經鹵基取代之哌啶。
本發明進一步關於根據式I之化合物，其中X5為視需要經鹵基取代之嘧啶。
在製法A的反應1中，式A-7之化合物係藉由將A-7以還原劑(較佳為非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中氫化鋰鋁)還原而轉化成對應的式A-1之化合物，其中X為OH。反應係在介於0℃與室溫之間的溫度下攪拌約15分鐘至約2小時期間，較佳為約30分鐘。另一選擇地，式A-7之化合物係藉由將A-7在約1大氣壓的氫氣下在觸媒(較佳為氧化鉑)及極性溶劑(諸如甲醇或乙醇)的存在下經2小時至6小時期間(較佳為4小時)還原而轉化成對應的式A-1之化合物，其中X為OH。另一選擇地，式A-7之化合物係藉由將A-7與羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉在極性溶劑(諸如乙醇、甲醇、異丙醇，較佳為異丙醇)中反應而轉化成對應的式A-1之化合物，其中X為NH。反應混合物係在介於50-80℃之間的溫度下攪拌2小時至7小時期間(較佳為3小時)。接著將上文因此形成的化合物以還原劑(較佳為極性質子性溶劑(諸
如乙醇、甲醇、丙醇，較佳為正丙醇)中的鈉金屬)轉化成式A-1之化合物。反應係在50-80℃(較佳為溶劑回流溫度)下攪拌隔夜。
在製法A的反應2中，式A-7之化合物係藉由將醚中的R1-溴化鎂溶液在介於約-60℃與約-90℃之間的溫度下(較佳為約-78℃)經約1小時與約4小時期間(較佳為約2小時)添加至非質子性溶劑(諸如醚)中的A-7之溶液中而轉化成對應的A-5之化合物，其中R1、n和z係如上文所定義。另一選擇地，式A-7之化合物可與R1-鋰反應，以供給式A-5之化合物。
在製法A的反應3中，式A-5之化合物係藉由將A-5以強酸(較佳為硫酸)在乙腈的存在下處理而轉化成對應的式A-4之化合物，其中R1、n和z係如上文所定義。將反應在室溫下攪拌隔夜。
在製法A的反應4中，式A-4之化合物係藉由將A-4以酸(較佳為氫氯酸)處理而轉化成對應的式A-3之化合物，其中R1、n和z係如上文所定義。反應係在回流下攪拌18小時至72小時期間(較佳為24小時)，且藉由水性溶液中的無機鹼(諸如氫氧化鈉)處理而鹼化至pH=8。
在製法A的反應5中，式A-7之化合物係藉由將A-7與三苯基鏻內鎓鹽(triphenyl phosphonium ylide)反應而轉化成對應的式A-6之化合物，其中R1、n和z係如上文所定義，得到對應的式A-6之烯化合物。反應係在室溫下攪拌隔夜。
在製法A的反應6中，式A-6之化合物係藉由將A-6在約1大氣壓的氫氣下在觸媒(較佳為鈀/碳)及極性溶劑(諸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)的存在下還原而轉化成對應的式A-3之化合物，其中R1、n和z係如上文所定義。反應係在室溫下攪拌2小時至6小時期間(較佳為約18小時)。接著將因此形成的化合物以溶劑混合物(諸如四氫呋喃、甲醇與水)中的鹼(較佳為氫氧化鋰)處理，以供給式A-3之化合物。反應係在室溫下攪拌隔夜。
在製法B的反應1中，式B-2之化合物係藉由將B-2以還原劑(較佳為非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中的氫化鋰鋁)而轉化成對應的式B-1之化合物。將反應在介於0℃與室溫之間的溫度下攪拌約15分鐘至約2小時期間，較佳為約30分鐘。
在製法C的反應1中，式C-4之化合物係藉由將C-4與硼酸在觸媒的存在下(較佳為1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)和碳酸鉀)反應而轉化成對應的式C-3之化合物，其中X為溴或氯。反應係在二甲氧基乙烷與水的混合物中在介於約130℃與約170℃之間的溫度下(較佳為約150℃)微波加熱約15分鐘至約1小時期間，較佳為約30分鐘。另一選擇地，反應可使用溶劑(諸如二烷)進行且在100℃下以習知的加熱攪拌隔夜。
在製法C的反應2中，式C-3之化合物係藉由將溴化乙基鎂逐滴添加至C-3與異丙醇鈦在醚中的混合物中而轉化成對應的式C-1之化合物，其中f為1至8，及A1、X5和A2係如上文所定義。反應係在介於約-50℃與約-90℃之溫度下攪拌，較佳為約-70℃。允許所得反應混合物溫熱至約20℃至約30℃，較佳為約25℃，且允許攪拌約30分鐘至約2小時之額外期間，較佳為約1小時。接著將三氟化硼二乙基醚化物在介於約20℃與約30℃之間的溫度下(較佳為約25℃)逐滴添加至混合物中。
在製法C的反應3中，式C-3之化合物係藉由先將非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中的氯化鈰(III)之懸浮液在室溫下攪拌約30分鐘至約2小時期間(較佳為約1小時)而轉化成對應的式C-2之化合物，其中A1、X5和A2係如上文所定義。將所得懸浮液冷卻至介於約-60℃與約-90℃之間的溫度(較佳為約-78℃)且添加有機鋰劑(較佳為醚溶液中的甲基鋰)。允許經約30分鐘至約2小時期間(較佳為約1小時)形成所得有機鈰複合物，接著添加在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中的C-3。接著將所得反應混合物溫熱至室溫且允許攪拌約16小時至約20小時期間(較佳為約18小時)。
在製法D的反應1中，其中R為CO2Et或CN，及X為溴或氯的式D-5之化合物係藉由將D-5與烷基二鹵化物(諸如1,2-二溴乙烷)反應而轉化成對應的式D-3之化合物。接著將因此形成的化合物在溶劑混合物中(諸如四氫呋喃、甲醇、乙二醇與水)以無機鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鉀)處理，以供給式D-3之化合物，其中f為1至8。將反應在介於25℃與130℃之間的溫度下攪拌隔夜。另一選擇地，為了形成其中X為X5-A2之對應的式
D-3之化合物，D-5必須先根據以上文之製法C的反應1中所討論的程序反應。
在製法D的反應2中，式D-3之化合物係藉由將D-3與鹼(諸如三乙胺和疊氮磷酸二苯酯)在非質子性溶劑(諸如甲苯)中反應而轉化成對應的式D-1之化合物。將反應加熱至介於80℃-110℃之間的溫度範圍(較佳為110℃)經15分鐘至1小時(較佳為30分鐘)。接著將因此形成的中間物在60-110℃(較佳為90℃)下以第三丁醇處理隔夜。接著因此形成的胺甲酸酯係藉由在酸性介質下較佳地使用在二氯甲烷中的三氟乙酸在室溫下處理30分鐘至5小時期間(較佳為2小時)而轉化成對應的式D-1之化合物，其中f為1至8。
在製法D的反應3中，其中R為CO2Et或CN，及X為溴或氯的式D-5之化合物係藉由將D-5與烷基鹵化物(諸如Mel)反應而轉化成對應的式D-4之化合物。接著將因此形成的化合物在溶劑混合物中(諸如四氫呋喃、甲醇、乙二醇與水)以無機鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鉀)處理，以供給式D-4之化合物。將反應在介於25℃與130℃之間的溫度下攪拌隔夜。另一選擇地，為了形成其中X為X5-A2之對應的式D-4之化合物，D-5必須先根據以上文之製法C的反應1中所討論的程序反應。
在製法D的反應4中，式D-4之化合物係藉由將D-4與鹼(諸如三乙胺和疊氮磷酸二苯酯)在非質子性溶劑(諸如甲苯)中反應而轉化成對應的式D-2之化合物。將反應加熱至介於80℃-110℃之間的溫度範圍(較佳為110℃)經15分鐘至1小時(較佳為30分鐘)。接著將因此形成的中間物在60-110℃(較佳為90℃)下以第三丁醇經隔夜期間處理。接著因此形成的胺甲酸酯係藉由在酸性介質下較佳地使用在二氯甲烷中的三氟乙酸在室溫下處理30分鐘至5小時期間(較佳為2小時)而轉化成對應的式D-1之化合物。
在製法E的反應1中，其中X為溴或氯的式E-2之化合物係藉由將E-2與醚中的溴化甲基鎂在介於約-60℃至約-90℃之溫度下(較佳為約-78℃)反應約30分鐘至約3小時期間(較佳為約2小時)而轉化成對應的式E-1之化
合物。另一選擇地，為了形成其中X為X5-A2之對應的式E-1之化合物，E-2必須先根據以上文之製法C的反應1中所討論的程序反應。
在製法E的反應2中，式E-1之化合物係藉由將E-1與強酸(較佳為硫酸)在氯乙腈的存在下反應而轉化成對應的式D-2之化合物。反應係在室溫下攪拌隔夜。接著將因此形成的化合物在極性質子性溶劑(諸如乙醇)中以硫脲在80℃下經隔夜期間處理，以形成對應的式D-2之化合物。另一選擇地，將E-1在非質子性溶劑中(諸如二氯甲烷)在-10℃至室溫之溫度範圍下(較佳為0℃)以疊氮鈉和三氟乙酸處理。將因此形成的化合物在三苯膦的存在下在四氫呋喃與水的溶液中還原，以形成對應的式D-2之化合物。將反應在25-80℃之溫度範圍下(較佳為室溫)攪拌2小時至24小時期間(較佳為18小時)。
在製法F的反應1中，將硼酸芳基酯或芳基硼酸組份、碳酸鈉和觸媒(諸如[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)])添加至5：1(v/v)之二烷/水(~0.15M)或5：1(v/v)之N,N-二甲基甲醯胺中的芳基鹵化物組份之溶液中。將因此形成的混合物加熱至介於約80℃至約100℃之間的溫度(較佳為約90℃)經8小時至約16小時期間(較佳為約14小時)。
在製法F的反應2中，因此形成的式X-X5-A2之化合物係藉由芳基鹵化物與胺之間的(1)過渡金屬催化偶合或(2)親核性芳族取代反應而轉化成對應的式EtO2CX3X3X4A1-X5-A2之化合物。
在製法F的反應3中，因此形成的式X-X5-A2之化合物係藉由芳基鹵化物與胺之間的(1)過渡金屬催化偶合或(2)親核性芳族取代反應而轉化成對應的式EtO2CX3X3X4A1-X5-X’之化合物。
在製法F的反應4中，將硼酸芳基酯或芳基硼酸組份、碳酸鈉和觸媒(諸如[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)])添加至5：1(v/v)之二烷/水(~0.15M)或5：1(v/v)之N,N-二甲基甲醯胺中的芳基鹵化物組份之溶液中。將因此形成的混合物加熱至介於約80℃至約100℃之間的溫度(較佳為約90℃)經8小時至約16小時期間(較佳為約14小時)。
在製法F的反應5中，因此形成的式EtO2CX3X3X4A1-X5-A2之化合物係以酯水解反應而轉化成對應的式F-1之化合物。
在製法G的反應1中，式X3X4A1-X5-X之化合物係藉由將硼酸芳基酯或芳基硼酸組份、碳酸鈉和觸媒(諸如[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)])添加至5：1(v/v)之二烷/水(~0.15M)或5：1(v/v)之N,N-二甲基甲醯胺中的芳基鹵化物組份之溶液中而轉化成對應的式G-3之化合物。將因此形成的混合物加熱至介於約80℃至約100℃之間的溫度(較佳為約90℃)經8小時至約16小時期間(較佳為約14小時)。
在製法G的反應2中，式G-3之化合物係藉由將二氯甲烷中的二級胺組份及三乙胺之溶液冷卻(0℃)且添加氯甲酸甲酯而轉化成對應的式G-1之化合物。接著允許反應溫熱至室溫且攪拌約4小時至約8小時期間(較佳為約6小時)。接著將反應溶液以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。以未純化的粗製胺甲酸甲酯用於下一步驟中。將活化4Å分子篩、醇組份和氫化鈉依序添加至甲苯中的此中間物之溶液中。將反應在回流下加熱隔夜，過濾且濃縮。
在製法G的反應3中，式G-3之化合物係藉由將甲苯中的三光氣添加至氯仿中的胺組份之溶液中而轉化成對應的式G-2之化合物。將反應攪拌約1小時至約4小時期間(較佳為2小時)且接著濃縮。將殘餘物溶解在氯仿中且冷卻(0℃)。依序以攪拌添加二級胺組份及三乙胺(2當量)。將反應在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。
在流程1的反應1中，式A-1或A-2之組份係藉由將三光氣添加至非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中的C-1或C-2及三乙胺之懸浮液中而分別轉化成對應的式II(其中f為1至8)或III之化合物。將反應在室溫下攪拌約5分鐘至約20分鐘期間(較佳為約15分鐘)且添加少量醚。將所產生的三乙基銨鹽濾出。將氫化鈉分開添加至0℃或室溫下在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中的A-1或A-2(其中X為OH或NH)之懸浮液中。將反應在室溫下攪拌約5分鐘至約20分鐘期間(較佳為約15分鐘)且逐滴添加上文因此形成的異氰酸酯四氫呋喃/醚溶液。另一選擇地，式II和III之化合物可藉由將式D3或
D4之化合物與A-1和A-2在鹼的存在下(諸如三乙胺和疊氮磷酸二苯酯)在非質子性溶劑(諸如甲苯)中反應而形成，如上文之製法D的反應4中所討論的程序中所述。
在流程2的反應1中，式A-1、A-2或B-1之化合物係藉由將三光氣添加至非質子性溶劑(諸如四氫呋喃或甲苯)中的C-1、C-2、D-1或D-2及三乙胺之懸浮液中而分別轉化成對應的式IV、V、VI和VII之化合物，其中f為1至8。將反應在室溫下攪拌約5分鐘至約20分鐘期間(較佳為約15分鐘)且添加少量醚。接著將其中X為NH的A-1或A-2添加至上文因此形成的異氰酸酯溶液中且將反應在25-100℃之溫度範圍下(較佳為室溫)攪拌約2小時至24小時期間(較佳為18小時)。
在流程3的反應1中，式A-3之化合物係藉由將A3與C1、C-2、D-1或D-2經由使用在溶劑(諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中的碳二醯亞胺偶合劑(諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺和1-羥基-苯并三唑或2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子(uronium)六氟磷酸鹽)的肽偶合反應而分別轉化成對應的式VIII(其中f為1至8)和IX之化合物。反應係在室溫下攪拌隔夜。
在流程4的反應1中，式A-2之化合物係藉由將式A-2之化合物與式F-1之化合物經由肽偶合反應而轉化成對應的式XI之化合物。尤其將4-二甲基胺基吡啶(0.1當量)及碳酸二-第三丁酯添加至氯仿中的一級胺組份之溶液中。將混合物攪拌1小時，然後添加二級胺組份及加熱至回流隔夜。
在流程4的反應1中，經第三丁氧基羰基保護的式A-2之化合物係藉由將式A-2之化合物與式G-3之化合物反應(經由縮合反應)而轉化成對應的式XI之化合物。尤其將4-二甲基胺基吡啶及碳酸二-第三丁酯添加至氯仿中的一級胺組份(濃度~0.1M)之溶液中。將混合物攪拌1小時，然後添加二級胺組份及加熱至回流隔夜。
在流程4的反應1中，式A-1之化合物係藉由將式A-1之化合物與式G-1之化合物反應(經由醯化反應)而轉化成對應的式XI之化合物，該反應係將二氯甲烷中的二級胺組份及三乙胺之溶液冷卻(0℃)及添加氯甲酸甲酯。
接著允許反應溫熱至室溫且攪拌約4小時至約8小時期間(較佳為約6小時)。接著將反應溶液以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。以未純化的粗製胺甲酸甲酯用於下一步驟中。將活化4Å分子篩、醇組份和氫化鈉依序添加至甲苯中的此中間物之溶液中。將反應在回流下加熱隔夜，過濾且濃縮。
在流程4的反應1中，式A-2之化合物係藉由將式A-2之化合物與式G-2之化合物反應(經由醯化反應)而轉化成對應的式XI之化合物，該反應係將甲苯中的三光氣添加至氯仿中的胺組份之溶液中。將反應攪拌約1小時至約4小時期間(較佳為2小時)且接著濃縮。將殘餘物溶解在氯仿中且冷卻(0℃)。依序以攪拌添加二級胺組份和三乙胺(2當量)。反應係在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。
雖然本發明特定的具體實例現將參考製法及流程來說明，但是應瞭解該等具體實例僅以實例方式說明，且僅例證在許多可代表本發明原理應用之可能的特定具體實例中的少數而已。那些熟諳所屬技術領域者將明白給出本發明利益的各種變化和修改，且其被視為在如所附之申請專利範圍進一步定義之本發明的精神和範圍內。
在本文所使用之所有技術和科學術語具有與一般熟諳屬於本發明之技術領域者共同瞭解的相同意義，除非另有其他定義。雖然其他化合物或方法可用於實施或試驗，但是特定的較佳方法現將在以下的製法及流程內容中予以說明。
目前所揭示之化合物的所有醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、水合物及溶劑化物亦在本發明的範圍內。
目前所揭示之本質上為鹼性的化合物通常能夠與各種無機及/或有機酸形成各種廣泛不同的鹽。雖然此等鹽通常在醫藥上可接受用以投予動物和人類，但實際上常常希望先從反應混合物分離出成為醫藥上不可接受之鹽的化合物，及接著其係藉由以鹼性試劑處理而簡單地轉化回游離鹼化合物，及接著將游離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。鹼化合物的酸加成鹽可使用習知的技術輕易地製得，例如將鹼化合物以實質上等效量的經選定之
無機或有機酸在水性溶劑介質或在適當的有機溶劑(例如，甲醇或乙醇)中處理。一旦將溶劑徹底蒸發時，則獲得所欲固體鹽。
可用於製備鹼化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽的酸為那些可形成無毒性酸加成鹽之酸，亦即含有藥理上可接受之陰離子的鹽，諸如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
目前所揭示之本質上為酸性(亦即含有COOH或四唑部分)的化合物通常能夠與各種無機及/或有機鹼形成各種廣泛不同的鹽。雖然此等鹽通常在醫藥上可接受用以投予動物和人類，但實際上常常希望先從反應混合物分離出成為醫藥上不可接受之鹽的化合物，及接著其係藉由以酸性試劑處理而簡單地轉化回游離酸化合物，及接著將游離酸轉化成醫藥上可接受之鹼加成鹽。該等鹼加成鹽可使用習知的技術輕易地製得，例如將對應的酸性化合物以含有藥理上可接受之所欲陽離子處理及接著將所得溶液蒸發至乾燥，較佳為在減壓下。另一選擇地，該等鹼加成鹽亦可藉由將酸性化合物的低碳烷醇(alkanolic)溶液與所欲鹼金屬醇鹽一起混合及接著將所得溶液以前述相同方式蒸發至乾燥而製得。在任一例子中，較佳地使用試劑的化學計量，以便確保反應的完全性及所欲固體鹽的最大產物量。
可用於製備鹼化合物的醫藥上可接受之鹼加成鹽的鹼為那些可形成無毒性鹼加成鹽之鹼，亦即含有藥理上可接受之陽離子的鹽，諸如鹼金屬陽離子(例如，鉀和鈉)、鹼土金屬陽離子(例如，鈣和鎂)、銨或其他水溶性胺加成鹽，諸如N-甲基還原葡糖胺-(美洛明(meglumine))、低碳烷醇銨(alkanolammonium)和有機胺的其他此等鹼。
經同位素標記之化合物亦在本發明的範圍內。如本文所使用之「經同位素標記之化合物」係指目前揭示之化合物，包括分別如本文所述之其醫藥鹽或前藥，其中一個或多個原子被具有原子量或質量數與在自然界中慣常發現的原子量或質量數不同的原子取代。可併入目前揭示之化合物中的
同位素的實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
可藉由同位素標記目前揭示之化合物而使化合物可用於藥物及/或基質組織分布檢定法中。就彼等之製備容易性及可檢測性而以經氚(3H)和碳-14(14C)標記之化合物特別佳。再者，以重質同位素(諸如氘(2H))取代可供給以更大的代謝穩定性所致之特定的治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少劑量的需求，而因此在某些環境中可能較佳。目前揭示的經同位素標記之化合物(包括其醫藥鹽和前藥)可以本技術中已知的任何方式製得。
立體異構物(例如，順式和反式異構物)及目前揭示之化合物的所有光學異構物(例如，R和S鏡像異構物)，以及此等異構物的外消旋性、非鏡像異構性和其他混合物皆在本發明的範圍內。
目前揭示之化合物、鹽、前藥、水合物和溶劑化物可以許多互變異構物形式存在，包括烯醇和亞胺形式，及酮基和烯胺形式，及其幾何異構物和其混合物。互變異構物係以溶液中的互變異構物組之混合物存在。在固體形式，通常以一種互變異構物佔優勢。即使僅說明一種互變異構物，但是所有的互變異構物皆在本發明的範圍內。
構型異構物亦在本發明的範圍內。構型異構物係指可分離出旋轉受限的異構物之化合物。
本發明亦提供醫藥組成物，其包含至少一種目前揭示之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可為本技術中已知的任何此等載劑，包括那些在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,(A.R.Gennaro edit.1985)中所述者。目前揭示之化合物的醫藥組成物可以本技術中已知的習知方式製得，例如將至少一種目前揭示之化合物與醫藥上可接受之載劑混合。
目前揭示之醫藥組成物可用於動物或人類。因此，目前揭示之化合物可經調配成用於經口、頰內、非經腸(例如，靜脈內、肌肉內或皮下的)、局部、直腸或鼻內投予，或適合於吸入或吹入投予之形式的醫藥組成物。
目前揭示之化合物亦可根據那些一般熟諳所屬技術領域者熟知的方法調配成持續釋放。此等調配物的實例可見於美國專利3,119,742、3,492,397、3,538,214、4,060,598和4,173,626中。
用於經口投予之醫藥組成物可呈例如以習知的方式與下列醫藥上可接受之賦形劑製得的錠劑或膠囊形式：諸如結合劑(例如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖、微結晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩散劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；及/或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)。錠劑可以本技術中熟知的方法包膜。用於經口投予之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或可以乾式產物呈現，在使用前與水或其他適合的媒劑重組。此等液體製劑可以習知的方式與醫藥上可接受之添加劑製得，諸如懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；及/或保存劑(例如，對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。
用於頰內投予之組成物可呈以習知方式調配的錠劑或口含片形式。
目前揭示之化合物可經調配用於非經腸投予，以包括使用習知的導管插入技術的注射或注入。用於注射的調配物可以單位劑型呈現，例如在添加保存劑的安瓶或多劑量容器中。組成物可呈諸如在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有那些熟諳所屬技術領域者認可的調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另一選擇地，活性成份可呈在使用前與適合的媒劑(例如，無菌注射用水)重組的粉末形式。
用於局部投予的目前揭示之化合物可調配成軟膏或乳霜。
目前揭示之化合物亦可調配在直腸用組成物中，諸如栓劑或灌腸劑，例如含有習知的栓劑基底，諸如可可脂或其他甘油酯。
用於鼻內投予或以吸入投予的目前揭示之化合物可由病患擠壓或泵抽而從泵式噴灑容器以溶液或懸浮液形式或從加壓容器或噴霧器而呈噴劑噴灑形式方便地輸送，其係使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體。在加壓噴劑的例子中，
劑量單位係由可提供輸送計量之閥來決定。加壓容器或噴霧器可含有目前揭示之化合物的溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如，以明膠製造)可經調配而含有目前揭示之化合物與適合的粉末基底(諸如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
用於治療或預防TPO相關疾病狀態而經口、非經腸或頰內投予一般成人的目前揭示之化合物的提議劑量為約0.1毫克至2000毫克，在特定的具體實例中，提議劑量係以每單位劑量從約0.1毫克至200毫克活性成分。化合物的投予可以例如每天發生1至4次，與提議劑量的量無關。
上文述及在一般成人中用於治療或預防病況的噴劑調配物較佳地經安排使得每一劑量或噴劑容器的「一噴(puff)」含有約20毫克至約10,000毫克，較佳為約20毫克至1000毫克目前揭示之化合物。以噴劑的整天劑量係在從約100毫克至約100毫克的範圍內。在特定的具體實例中，以噴劑的整天劑量通常係在從約100毫克至約10毫克的範圍內。可以每天投予數次，例如2、3、4或8次，每次給定例如1、2或3個劑量。
上文述及在一般成人中用於治療或預防病況的噴劑組合調配物較佳地經安排使得每一劑量或噴劑容器的「一噴」含有從約0.01毫克至約1000毫克包含目前揭示之化合物的組合。在特定的具體實例中，每一劑量或噴劑容器的「一噴」含有約0.01毫克至約100毫克包含目前揭示之化合物的組合。在特定的具體實例中，每一劑量或噴劑容器的「一噴」含有約1毫克至約10毫克包含目前揭示之化合物的組合。可以每天投予數次，例如2、3、4或8次，每次給定例如1、2或3個劑量。
包含投予至少一種目前揭示之化合物的前藥來治療或預防的醫藥組成物及方法亦在本發明的範圍內。
葡萄糖腦苷脂合成酶活性的抑制作用可以一或多種檢定法測量。第一檢定法為以HPLC直接測量神經醯胺轉化成葡萄糖腦苷脂的微粒體檢定法。微粒體為微粒體檢定法的葡萄糖腦苷脂合成酶活性來源。第二檢定法為以
抗體介導之免疫螢光來監測下游脂質GM3之細胞表面表現的以細胞為底質之表現型檢定法。在下文提供特定的模式。
葡萄糖腦苷脂合成酶活性微粒體檢定法：使用微粒體作為葡萄糖腦苷脂合成酶活性來源的酵素檢定法。將螢光神經醯胺受質輸送至與白蛋白成為複合物的細胞膜結合酵素。在反應之後，將神經醯胺與葡萄糖腦苷脂分離且以具有螢光檢測之反相HPLC定量。酵素活性係使用經螢光標記之受質及作為葡萄糖腦苷脂合成酶來源的微粒體評定。將C6 NBD-神經醯胺與白蛋白複合以輸送至根據下文所述之程序分離的微粒體。C6 NBD-神經醯胺在貯液中的最終濃度為0.5mM；BSA的最終濃度為0.5mM。受質與產物(葡萄糖腦苷脂)的分離及定量係以具有螢光檢測之反相HPLC達成。
微粒體係從A375人類黑色素瘤細胞分離。以胰蛋白酶消化作用收穫8百萬至1千萬個細胞且以冰冷的PBS清洗。將細胞再懸浮在含有蛋白酶抑制劑之冰冷的溶解緩衝液中。將細胞溶解產物使用探針超音波振盪器在冰上經超音波粉碎。在超音波粉碎之後，將細胞溶解產物在4℃下以10,000g離心10分鐘而與碎屑分離。移出上層清液且在4℃下以10,000g額外離心1小時而澄清。接著將小粒再懸浮在溶解緩衝液中，等分且在使用前貯存在-80℃下。
為了測定葡萄糖腦苷脂合成酶抑制作用，將2x彼之Km(分別為3μM和4μM之螢光神經醯胺和UDP-葡萄糖)的受質與微粒體(1：50稀釋)以1：1組合且在盤搖動器上於室溫下的暗處培育1小時。反應係藉由添加在50%之水性異丙醇中的150微升100μM C8神經醯胺而終止；在HPLC(具有螢光檢測器)上分析10微升最終混合物。移動相係以在81%之甲醇，19%之水中的1%之甲酸以0.5毫升/分鐘之流速執行。螢光係以λex=470奈米及
λem=530奈米檢測。NBD C6 GluCer在該等條件下具有約1.7分鐘之滯留時間及NBD C6 Cer係在約2.1分鐘之後從管柱溶析。兩個波峰互相及與基準線分離且以HPLC軟體自動整合。受質轉換成產物的百分比被用作為抑制劑測試的讀數。
GM3螢光-連結之免疫吸收檢定法(FLISA)：此為測量在以化合物治療之後的GM3表現連同B16或C32細胞的生存力二者的表現型檢定法。細胞表面GM3表現係以抗體介導之螢光來測定且評定在每一槽孔中的細胞生存力。
將化合物以介質稀釋且平鋪於DMSO中的384槽孔平盤中。B16和C32細胞係在每一槽孔分別為20,000個細胞/毫升和62,500個細胞/毫升之密度下評定。每個滴定曲線含有10點，以每一試驗操作重複評定。將平盤在37℃，5%CO2下培育48小時及接著以TBS清洗一次。將抗GM3抗體添加至每一槽孔中及接著將平盤在室溫下再培育1小時。接著將平盤清洗兩次及以標記之二級抗體再培育1小時。在最後的培育之後，將平盤清洗兩次及在螢光讀取機上檢測在λex=D640/20奈米和λem=657奈米之螢光。在測定GM3螢光之後，使用ATPlite檢定法(Perkin Elmer)根據製造商指示評定細胞的生存力。
將特定列舉之化合物在該等檢定法中的個別評定結果呈示在表1中。將微粒體檢定法的結果以「GCS IC50」表示，其代表引起50%之葡萄糖腦苷脂合成酶活性抑制的化合物濃度。將以細胞為底質之檢定法的結果(在兩種不同的細胞系統中執行，亦即B16小鼠黑色素瘤或C32人類黑色素瘤細胞)分別以「GM3 B16 IC50」或「GM3 C32 IC50」表示B16檢定法和C32檢定法。該等值代表在細胞表面上引起50%之GM3表現抑制的化合物濃度。
Nek8jck突變的同質體小鼠發展出多囊性腎病(「jck小鼠」)。組織學揭露來自異質體父母的一些3天齡幼子的腎具有以立方形上皮細胞為內襯的小型孤立囊腫，而15天齡幼子具有以扁平上皮為內襯的囊腫。疾病為進行性的，但以腎觸診並不明顯，直到4至5週齡為止。同質體通常保有活力，直到死亡前不久且通常在20與25週齡之間死亡。雌性同質體可生育，但不持續關心他們的窩仔；雄性同質體可生育，但經報導生育力降低在15週齡之後。在肝、脾或胰腺未發現組織學異常(Atala等人之1993)。
為了評估GCS抑制劑對多囊性腎病的效果，可將關注的化合物以一或多劑量值投予jck小鼠的食物中。化合物的投予可從出生後的任何時間開始，例如在3與4週齡之間開始投予，且可按要求繼續長期投予。化合物對疾病表現型的效果可藉由測量在活著期間的體重、血液中的尿素氮(「BUN」)和血清GL1。對腎/體重(K/BW)、囊腫體積、BUN、腎GL1和血清GL1的額外效果可在研究用之生命時間點結束時測量。
研究可經設計以評估使用本發明化合物類型的受質抑制作用(亦即「受質降低療法(substrate reduction therapy)」或「SRT」)是否可能降低貯積物質脂醯鞘胺醇三己糖(Gb3)和溶脂醯鞘胺醇三己糖(溶-Gb3)的累積。法布裏病小鼠模式可用於評估以GCS抑制劑化合物降低法布裏病小鼠之血漿、腎和尿液中的Gb3和溶-Gb3二者的含量之受質降低療法(SRT)。最近提出尿液的溶-Gb3可呈現對法布裏病可靠的臨床相關性生物標記(Aerts等人之PNAS USA 105：2812-2817(2008)；及Auray-Blais等人之Clin Chim Acta 411：1906-1914(2010))。溶-Gb3的代謝起源未知且可以想見係經由Gb3的脫醯作用或經由從葡萄糖神經鞘胺醇的同化合成衍生而來。
在圖1中，黑色箭頭表明經論證之路徑，灰色箭頭表明尚未發表之路徑。使用α-半乳糖苷酶的酵素替代療法已知使Gb3和溶-Gb3二者降解。據此，若溶-Gb3主要係經由Gb3的脫醯作用(GCS依賴路徑)而產生，則使用
GCS抑制劑的SRT在限制溶-Gb3累積可能最有效。該等實驗可用於論證在法布裏病小鼠模式中使用GCS抑制劑的SRT降低Gb3和溶-Gb3二者，因此支持本發明化合物用於作為法布裏病患可行的治療選擇。
正在使用或尋求許多方法來治療LSD，大部分集中在單獨用於疾病管理的酵素替代療法。許多經批准的酵素替代療法在商業上可有效治療LSD(例如，用於龐貝氏症(龐貝氏症disease)之Myozyme®，用於黏多醣症I之Aldurazyme®，用於高歇氏病之Cerezyme®，及用於法布裏病之Fabrazyme®)。另外，本發明者已證實許多單獨用於LSD管理的小分子。本文所述之本發明的治療方法提供面對各種溶酶體貯積病之醫師的治療選擇，如下文詳細說明。
在本發明的特定觀點中，本發明化合物可單獨或與酵素替代療法的組合療法用於治療代謝性疾病，諸如溶酶體貯積病(LSD)。在本發明的其他觀點中，本發明化合物可單獨或與酵素替代療法的組合療法用於抑制或降低經診斷患有代謝性疾病(諸如LSD)之對象中的GCS活性。在本發明的其他觀點中，本發明化合物可用於降低及/或抑制經診斷患有代謝性疾病(諸如LSD)之對象中的貯積物質(例如，溶酶體受質)累積。在前述觀點之特定的具體實例中，LSD為高歇氏病(第1型、第2型或第3型)、法布裏病、GM1-神經節苷脂貯積病或GM2-神經節苷脂貯積病(例如，GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症和山德霍夫症)。表1列示許多LSD且證實可用作為本發明前述觀點中的ERT之對應缺乏的酵素。
在其他的情況中，可能有必要將SMT提供患有必需降低腦中的受質之病況及因此不可以全身性投予ERT來治療的病患。雖然直接的腦室內或鞘內投予可降低腦中的受質含量，但是全身性投予ERT不適用於涉及中樞神經系統(CNS)的LSD，此係由於其無法穿過血腦障壁(BBB)且SMT可證明對具有殘留酵素活性於CNS中的病患有利。
依照本發明，將SMT提供病患來治療癌症及/或代謝性疾病，諸如溶酶體貯積病。SMT可包括一或多種小分子。SMT包括將本發明化合物投予病患。在特別的具體實例中，化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯或(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯，或其組合。
在特定的具體實例中，本發明化合物(像是例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯和(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯)可用於治療由糖神經鞘脂氯徑缺陷所致之實際上任何的貯積病(例如，高歇氏病(亦即第1型、第2型或第3型)、法布裏病、GM1-神經節苷脂貯積病、GM2-神經節苷脂貯積病(例如，GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症和山德霍夫症))。在特別佳的具體實例中，(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯或其醫藥上可接受之鹽或前藥可以單獨或與酵素替代療法的組合療法用於抑制及/或降低患有法布裏病之病患中的Gb3及/或溶-Gb3累積(參見實施例)。在較佳的具體實例中，酵素替代療法包括將α-半乳糖苷酶A投予法布裏病患。事實上，以下的實施例論證本發明的GCS抑制劑在法布裏病小鼠模式中有效地降低Gb3和溶-Gb3貯積，因此支持其用作為治療法布裏病的可行方法。此外，在實施例中所提供的活體內組合療法數據強力提示組合療法可同時為加成性及補充性。
在特定的具體實例中，本發明化合物(像是例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯和(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯)可以單獨或與ERT(例如，投予葡萄糖腦苷脂酶)組合用於降低在經診斷患有神經病性高歇氏病之病患中的GluCer和GluSph含量。
用於本發明組合療法之小分子療法組份的劑量制度通常係由熟諳本技術之臨床醫師來決定且取決於欲治療之貯積病及受到特別影響的個體之臨床狀態而預期有顯著的改變。用於決定以本發明給定之SMT來治療任何貯積病之劑量制度的通用原則為熟諳所屬技術領域者所熟知。劑量制度的指導可從以此主題的許多熟知的參考文獻中之任一者獲得。進一步的指導尤其可取自本文引述之特定的參考文獻之評論。在特定的具體實例中，此等
劑量範圍可從約0.5毫克/公斤至約300毫克/公斤，較佳為從約5毫克/公斤至約60毫克/公斤(例如，5毫克/公斤，10毫克/公斤，15毫克/公斤，20毫克/公斤，25毫克/公斤，30毫克/公斤，35毫克/公斤，40毫克/公斤，45毫克/公斤，50毫克/公斤，55毫克/公斤和60毫克/公斤)，其係以每天從1至5次經腹膜內、經口或同等方式投予。此等劑量範圍可從約5毫克/公斤至約5公克/公斤，較佳為從約10毫克/公斤至約1公克/公斤，其係以每天從1至5次經口、經腹膜內或同等方式投予。在一個具體實例中，劑量範圍係從約10毫克/天至約500毫克/天(例如，10毫克/天，20毫克/天，30毫克/天，40毫克/天，50毫克/天，60毫克/天，70毫克/天，80毫克/天，90毫克/天，100毫克/天，110毫克/天，120毫克/天，130毫克/天，140毫克/天，150毫克/天，160毫克/天，170毫克/天，180毫克/天，190毫克/天，200毫克/天，210毫克/天，220毫克/天，230毫克/天，240毫克/天，250毫克/天，260毫克/天，270毫克/天，280毫克/天，290毫克/天，300毫克/天)。特別佳的經口服劑量範圍係從約50毫克至約100毫克，其中劑量係每天投予兩次。本發明化合物之特別的經口服劑量範圍係從約5毫克/公斤/天至約600毫克/公斤/天。本發明化合物之特別的經口服劑量範圍係從約1毫克/公斤/天至約120毫克/公斤/天，例如1毫克/公斤/天，5毫克/公斤/天，10毫克/公斤/天，15毫克/公斤/天，20毫克/公斤/天，25毫克/公斤/天，30毫克/公斤/天，35毫克/公斤/天，40毫克/公斤/天，45毫克/公斤/天，50毫克/公斤/天，55毫克/公斤/天或60毫克/公斤/天，65毫克/公斤/天，70毫克/公斤/天，75毫克/公斤/天，80毫克/公斤/天，85毫克/公斤/天，90毫克/公斤/天，95毫克/公斤/天，100毫克/公斤/天，105毫克/公斤/天，110毫克/公斤/天，115毫克/公斤/天或120毫克/公斤/天。
在特定的具體實例中，本發明關於使用本發明化合物的SMT與ERT療法用於治療溶酶體貯積病之組合療法。可依照本發明治療之已知的溶酶體貯積病的部分名單列舉於表1中，包括一般的疾病名稱、貯積物質及對應的酵素缺乏(改編自Kolodny等人於1998年之上述文獻的表38-4)。
熟諳所屬技術領域者已知的任何方法可用於監測疾病狀態及本發明組合療法之有效性。疾病狀態的臨床監測可包括但不限於器官體積(例如，肝，脾)、血紅素、紅血球數目、血球容積比、血小板減少、惡病質(消耗性)和血漿殼多糖酶含量(例如，殼三糖酶)。殼三糖酶(一種殼多糖酶家族之酵素)已知由患有溶酶體貯積病之對象中的高含量巨噬細胞所產生(參見Guo等人之1995,J.Inherit.Metab.Dis.18,717-722；den Tandt等人之1996,J.Inherit.Metab.Dis.19,344-350；Dodelson de Kremer等人之1997,Medicina(Buenos Aires)57,677-684；Czartoryska等人之2000,Clin.Biochem.33,147-149；Czartoryska等人之1998,Clin.Biochem.31,417-420；Mistry等人之1997,Baillieres Clin.Haematol.10,817-838；Young等人之1997,J.Inherit.Metab.Dis.20,595-602；Hollak等人之1994,J.Clin.Invest.93,1288-1292)。殼三糖酶較佳地與血管加壓素轉換酵素及非酒石酸抗酸性磷酸酶一起測量，以監測治療高歇氏病患的反應。
投予本發明組合療法之方法和調配物包括本技術中熟知的所有方法和調配物(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,1980及後續數年，第16版及後續版本，A.Oslo editor,Easton Pa.；Controlled Drug Delivery,1987,2nd rev.,Joseph R.Robinson & Vincent H.L.Lee,eds.,Marcel Dekker,ISBN：0824775880；Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,1999,Edith Mathiowitz,John Wiley & Sons,ISBN：0471148288；美國專利案號6,066,626和其中引述之參考文獻；亦參考下文章節中所引述之參考文獻)。
根據本發明，提供以下的通用方法用於治療溶酶體貯積病之組合療法。每一通用方法包含將酵素替代療法與小分子療法以符合達到最優的臨床利益且使與單獨使用各療法相關的缺點減至最低的方式組合。
在本發明的一個具體實例中，投予酵素替代療法(單獨或與小分子療法組合)開始治療(亦即使對象消脹(de-bulk))，及小分子療法係在消脹期之後投予，以達成且維持穩定的長期療效而不需要頻繁的靜脈內ERT注射。例如，酵素替代療法可以每週一次、每兩週一次或每兩個月一次經靜脈內(例如，經1至2小時期間)投予達數週或數個月或更久(例如，直至涉入之指標器官
(諸如脾或肝)顯示尺寸縮減為止)。而且，開起消脹治療的ERT期可單獨或與小分子療法組合進行。小分子治療組份在小分子與經口投予相容時特別佳，因此提供進一步緩解頻繁的靜脈內介入。
在ERT與SMT之間交替或在必要時以ERT補充SMT提供同時利用單獨使用時各療法相關的強度且致力於其弱點的策略。不論用於消脹及/或更長期照護，ERT之優點為可用於知會醫師決定之更廣泛的臨床經驗。而且，對象可在消脹期藉由例如監測尿液或其他身體樣本中的生化代謝物或藉由測量受影響的器官體積而以ERT有效地滴定(titrated)。然而，ERT之缺點為由於固定的受質再累積而必要的投予頻率，通常包含每週或每雙週的靜脈內注射。使用小分子療法降低病患中的受質累積量或抑制受質累積可依次減少ERT的投予頻率。例如，雙週的酵素替代療法之劑量制度可供給「ERT假期」(例如，使用SMT)，使得頻繁的酵素注射為不必要的療法。此外，以組合療法治療溶酶體貯積病可提供補充性治療方法。確實如下文的實施例所論證，SMT與ERT之組合療法可提供超越單獨的治療平台之顯著的改進。該等數據提示使用SMT與ERT之組合療法可同時為加成性及補充性。在一個具體實例中，ERT可用作為消脹策略(亦即開始治療)，接著或同時以使用本發明化合物的SMT補充。在另一具體實例中，病患先以使用本發明化合物的SMT治療，接著或同時以ERT補充。在其他的具體實例中，SMT用於抑制或降低患有溶酶體貯積病之病患中的進一步的受質累積(或若在以ERT消脹之後用於再累積的受質)且在必要時視需要提供ERT來降低任何進一步的受質累積。在一個具體實例中，本發明提供用於治療經診斷患有溶酶體貯積病之病患的組合療法，其包含在投予酵素替代療法與小分子療法間之交替。在另一具體實例中，本發明提供用於用於治療經診斷患有溶酶體貯積病之病患的組合療法，其包含同時投予酵素替代療法及小分子療法。在本發明的各種組合療法中，應瞭解投予小分子療法可發生在投予酵素替代療法之前、同時或之後。同樣地，投予酵素替代療法可發生在投予小分子療法之前、同時或之後。
在本發明的具體實例中之任一者中，溶酶體貯積病係選自由下列者所組成之群組：高歇氏病(第1、2和3型)、尼曼匹克病、法伯症、GM1-神經節苷脂貯積病、GM2-神經節苷脂貯積病(例如，GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症和山德霍夫症)、克拉伯病、賀勒-施艾氏症(MPS I)、韓特氏症(MPS II)、聖菲利柏氏症(MPS III)A型、聖菲利柏氏症(MPS III)B型、聖菲利柏氏症(MPS III)C型、聖菲利柏氏症(MPS III)D型、莫奎歐氏症(MPS IV)A型、莫奎歐氏症(MPS IV)B型、馬洛托-拉米氏症(MPS VI)、Sly(MPS VII)、多硫酸酯酶缺乏症、唾液酸酵素缺乏症、黏脂貯積症II、黏脂貯積症III、黏脂貯積症IV、法布裏病、新德勒氏病、龐貝氏症、唾液酸貯積病、岩藻糖苷貯積症、甘露糖苷貯積症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、沃曼氏症和神經元蠟樣脂褐質沉積症。
再者，ERT提供有效量的下列酵素中之至少一者：葡萄糖腦苷脂酶、神經鞘磷脂酶、神經醯胺酶、GM1-神經節苷脂-β-半乳糖苷酶、己糖胺酶A、己糖胺酶B、β-半乳糖腦苷脂酶、α-L-艾杜糖苷酸酶、艾杜糖醛酸硫酸酯酶、乙醯肝素-N-硫酸酯酶、N-乙醯基-α-胺基葡萄糖苷酶、乙醯基輔A：α-胺基葡萄糖苷乙醯基-轉移酶、N-乙醯基-α-葡萄糖胺-6-硫酸酯酶、半乳糖胺-6-硫酸酯酶、β-半乳糖苷酶、半乳糖胺-4-硫酸酯酶(芳基硫酸酯酶B)、β-葡萄糖醛酸酶、芳基硫酸酯酶A、芳基硫酸酯酶C、α-神經胺酸酶、N-乙醯基-葡萄糖胺-1-磷酸酯轉移酶、α-半乳糖苷酶A、α-N-乙醯基半乳糖苷酶、α-葡萄糖苷酶、α-岩藻糖苷酶、α-甘露糖苷酶、天冬胺醯葡萄糖苷酶、酸性脂酶、棕櫚醯基-蛋白硫酯酶(CLN-1)、PPT1、TPP1、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、NPC1或NPC2。
依照本發明，SMT及/或ERT造成下列貯積物質中之至少一者的減少：葡萄糖腦苷、神經鞘磷脂、神經醯胺、GM1-神經節苷脂、GM2-神經節苷脂、紅細胞糖苷脂、半乳糖神經醯胺、硫酸皮膚素、硫酸乙醯肝素、硫酸角質素、硫苷脂、黏多醣、唾液酸寡糖、糖蛋白、唾液酸寡糖、糖脂、脂醯鞘胺醇三己糖、O-連結糖肽、肝醣、游離唾液酸、岩藻糖脂、岩藻糖基寡醣、
甘露糖基寡醣、天冬胺醯葡萄糖胺、膽固醇酯、三酸甘油酯、粒狀嗜高滲透壓沉積物-皂化蛋白A和D、ATP合成酶次單元c、NPC1或NPC2。
在本發明特定的具體實例中，小分子療法包含將有效量的(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯投予對象(參見圖2A)。在其他的具體實例中，小分子療法包含將有效量的(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯投予對象(參見圖2B)。小分子療法可包括將一或多種化合物投予對象。在特定的具體實例中，化合物中之至少一者為本發明化合物，諸如那些在圖2A及/或2B中所示者。
酵素替代療法可激起不想要的免疫反應。據此，可將免疫抑制劑與本發明組合療法之酵素替代療法組份一起使用。此等劑亦可與小分子療法組份一起使用，但是在此通常不太可能要求介入。熟諳所屬技術領域者已知的任何免疫抑制劑可與本發明組合療法一起使用。此等免疫抑制劑包括但不限於環孢素、FK506、雷帕黴素(rapamycin)、CTLA4-Ig和抗-TNF劑，諸如恩博(etanercept)(參見例如Moder,2000,Ann.Allergy Asthma Immunol.84,280-284；Nevins,2000,Curr.Opin.Pediatr.12,146-150；Kurlberg等人之2000,Scand.J.Immunol.51,224-230；Ideguchi等人之2000,Neuroscience 95,217-226；Potter等人之1999,Ann.N.Y. Acad.Sci.875,159-174；Slavik等人之1999,Immunol.Res.19,1-24；Gaziev等人之1999,Bone Marrow Transplant.25,689-696；Henry,1999,Clin.Transplant.13,209-220；Gummert等人之1999,J.Am.Soc.Nephrol.10,1366-1380；Qi等人之2000,Transplantation 69,1275-1283)。已論證對移植病患有效的抗-IL2受體(α-次單元)抗體達利珠單抗(daclizumab)(例如，Zenapax.TM.)亦可用作為免疫抑制劑(參見例如Wiseman等人之1999,Drugs 58,1029-1042；Beniaminovitz等人之2000,N.Engl J.Med.342,613-619；Ponticelli等人之1999,Drugs R.D.1,55-60；Berard等人之1999,Pharmacotherapy 19,1127-1137；Eckhoff等人之2000,Transplantation 69,1867-1872；Ekberg等人之2000,Transpl.Int.13,151-159)。額外的免疫抑制劑包括但不限於抗-CD2(Branco等人之1999,Transplantation 68,1588-1596；Przepiorka等人之1998,Blood 92,4066-4071)、
抗-CD4(Marinova-Mutafchieva等人之2000,Arthritis Rheum.43,638-644；Fishwild等人之1999,Clin.Immunol.92,138-152)和抗-CD40配體(Hong等人之2000,Semin.Nephrol.20,108-125；Chirmule等人之2000,J.Virol.74,3345-3352；Ito等人之2000,J.Immunol.164,1230-1235)。
熟諳所屬技術領域者已知的免疫抑制劑之任何組合可與本發明組合療法一起使用。特別有用的一種免疫抑制劑組合為他克莫司(tacrolimus)(FK506)加上西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素)加上達利珠單抗(抗-IL2受體α-次單元抗體)。此組合經證明有效用作為類固醇和環孢素的替代品且在專一地靶定肝時亦有效。而且，最近已證明此組合能成功移植胰島細胞。參見Denise Grady,The New York Times,Saturday,May 27,2000,pages A1和A11。亦參見A.M.Shapiro等人之Jul.27,2000,"Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen",N.Engl.J.Med.343,230-238；Ryan等人之2001,Diabetes 50,710-719。以本技術中已知的任何方法之血漿過濾術亦可用於移除或耗盡可發展出對抗各種組合療法組份的抗體。
以本發明使用的免疫狀態指標包括但不限於熟諳所屬技術領域者已知的抗體和細胞激素中之任一者，例如介白素、CSF及干擾素(通常參見Leonard等人之2000,J.Allergy Clin.Immunol.105,877-888；Oberholzer等人之2000,Crit.Care Med.28(4 Suppl.),N3-N12；Rubinstein等人之1998,Cytokine Growth Factor Rev.9,175-181)。例如，可監測與替代酵素具有專一的免疫反應性之抗體，以測定對象的免疫狀態。在二打或已知的此等介白素之中，特別佳的免疫狀態指標為IL-1.α.、IL-2、IL-4、IL-8和IL-10。在菌落刺激因子(CSF)之中，特別佳的免疫狀態指標為G-CSF、GM-CSF和M-CSF。在干擾素之中，一或多種α、β或γ干擾素為較佳的免疫狀態指標。
在以下的章節中提供可用於八種特定的溶酶體貯積病(亦即高歇氏病(包括第1、2和3型)、法布裏病、尼曼匹克病B、韓特氏症、莫奎歐氏症、馬洛托-拉米氏症、龐貝氏症和賀勒-施艾氏症)之各種組份。在後續的章節
中提供本發明組合療法之酵素替代療法及小分子療法組份進一步可能的揭示內容。
如上文所指明，高歇氏病係由酵素葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase)(β-D-葡萄糖苷基-N-醯基神經鞘胺醇葡萄糖水解酶，EC 3.2.1.45)缺乏及葡萄糖腦苷(葡萄糖腦苷脂)累積所引起。關於治療高歇氏病的本發明組合療法之酵素替代療法組份，許多可取得的參考文獻列舉滿意的劑量制度及與治療有關的其他有用資訊(參見Morales,1996,Gaucher's Disease：A Review,The Annals of Pharmacotherapy 30,381-388；Rosenthal等人之1995,Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease：Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase,Pediatrics 96,629-637；Barton等人之1991,Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency--Macrophage-targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease,New England Journal of Medicine 324,1464-1470；Grabowski等人之1995,Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease：Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources,Annals of Internal Medicine 122,33-39；Pastores等人之1993,Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1：Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months,Blood 82,408-416)；及Weinreb等人之Am.J.Med.；113(2)：112-9(2002)。
在一個具體實例中，提供從每週三次的每公斤2.5單位(U/公斤)至每兩週一次的60U/公斤之ERT劑量制度，其中酵素係經1-2個小時期間以靜脈內注入而投予。葡萄糖腦苷脂酶的單位被定義為在37℃下每分鐘催化1微莫耳合成受質對-硝苯基-對-D-吡喃葡萄糖苷水解的酵素量。在另一具體實例中，提供從每週三次的1U/公斤至每兩週一次的120U/公斤之劑量制度。在又另一具體實例中，提供從每週三次的0.25U/公斤至每兩週一次的600U/公斤之劑量制度。
自1991年，阿糖苷酶(alglucerase)(Ceredase®)已可取自Genzyme Corporation。阿糖苷酶為葡萄糖腦苷脂酶之胎盤衍生性改質形式。在1994年，伊米苷酶(imiglucerase)(Cerezyme®)亦可取自Genzyme Corporation。伊米苷酶為從哺乳動物細胞培養系統(中國倉鼠卵巢細胞)中的重組DNA之表現所衍生的葡萄糖腦苷脂酶之改質形式。伊米苷酶為含有4個N-連結之糖基化位置的497個胺基酸之單體糖蛋白。相對於經胎盤衍生之阿糖苷酶，伊米苷酶具有理論上無限供應和降低生物污染物的機會之優點。該等酵素係在其糖基化位置上經改質，以暴露甘露糖殘基，其為經由甘露糖-6-磷酸酯受體來改進溶酶體靶定的策略。伊米苷酶與胎盤葡萄糖腦苷脂酶的不同在於495位置上的一個胺基酸，在此組胺酸經精胺酸取代。這些產品的數種劑量制度已知是有效的(參見Morales,1996,Id.；Rosenthal等人之1995,Id.；Barton等人之1991,Id.；Grabowski等人之1995,Id.；Pastores等人之1993,Id.)。例如，每兩週一次的60U/公斤之劑量制度在中度至嚴重疾病的對象中具有臨床效果。應以上文引述之參考文獻及該等產品中的包裝插頁供熟諳的醫生就額外的劑量制度和投予資訊查閱。亦參考Genzyme Corporation所屬之美國專利案號5,236,838和5,549,892。
如上文所指明，高歇氏病起因於溶酶體酵素葡萄糖腦苷脂酶(GC)的缺乏。在最常見的高歇氏病表現型(第1型)中，病理學局限於網狀內皮和骨骼系統且沒有神經病性症狀。參見Barranger,Glucosylceramide lipidosis：Gaucher disease.In：Scriver CR BA,Sly WS,Valle D,editor.The Metabolic Basis of Inherited Disease.New York：McGraw-Hill.pp.3635-3668(2001)。在細分成第2型和第3型高歇氏病的神經病性高歇氏病(nGD)中，葡萄糖腦苷脂酶(GC)的缺乏引起葡萄糖腦苷脂(GluCer；GL-1)和葡萄糖神經鞘胺醇(GluSph)累積在腦中，導致神經損傷。第2型高歇氏病係以早期發病、快速進展、在內臟和中樞神經系統中延伸的病理及通常於2歲死亡為特徵。亦已知為亞急性nGD的第3型高歇氏病為具有不同年齡發病及不同程度嚴重性和進展速度的中間表現型。Goker-Alpan等人之The Journal of Pediatrics 143：273-276(2003)。最近的發展得到第2型高歇氏病的K14 lnl/lnl小鼠模
式(在下文稱為「K14小鼠」)；此小鼠模式接近地重現人類疾病，顯示出共濟失調、癲癇、痙攣和僅14日的降低之平均壽命。Enquist等人之PNAS 104：17483-17488(2007).
如同患有nGD之病患，許多的疾病小鼠模式係由於GC活性缺乏而大腦中具有增加的GluCer及GluSph含量。Liu等人之PNAS 95：2503-2508(1998)and Nilsson,J.Neurochem 39：709-718(1982)。「K14」小鼠顯現神經病性表現型，與第2型高歇氏病共有許多病理特性，諸如神經變性、星狀細胞增生(astrogliosis)、小膠質細胞(microglia)增生和在特定的腦區域中增加的GluCer及GluSph含量。Enquist等人(2007)。
受nGD影響之病患的臨床管理對治療醫生造成挑戰，因為由於第2型疾病的嚴重性和目前的療法無法穿過血腦障壁(BBB)二者。目前的非nGD治療係依賴靜脈內輸送重組人類葡萄糖腦苷脂酶(伊米苷酶；Cerezyme TM)來代替失去的酵素，或投予葡萄糖腦苷脂合成酶抑制劑來減弱受質(GL-1)的產生。然而，該等藥物不穿過血腦障壁，而因此不預期對nGD病患提供治療利益。目前的小分子葡萄糖腦苷脂合成酶抑制劑在臨床上不可能對付神經病性表現型的nGD。本發明化合物(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯(在下文稱為「Gz161」)在第2型高歇氏病之K14小鼠模式中的評估論證其確實可能降低腦的GluCer和GluSph(參見實施例122-125)。其亦降低腦神經病理且延長此模式的壽命。而且，使用酵素替代及小分子受質降低二者的組合方法可代表卓越的第2型高歇氏病療法。
如先前所指明，法布裏病起因於溶酶體酵素α-半乳糖苷酶A的缺乏。酵素缺陷導致具有末端α-半乳糖苷基部分(主要為脂醯鞘胺醇三己糖(GL3或Gb3))之糖神經鞘脂的全身性沉積及半乳糖二糖基神經醯胺(galabiosylceramide)和血型B糖神經鞘脂之低程度的全身性沉積。
許多檢定法可有效監測疾病進展，且測定何時由一種治療方式轉換成另一種。在一個具體實例中，可使用測定在組織樣本中的α-半乳糖苷酶A
之特異活性的的檢定法。在另一具體實例中，可使用測定Gb3累積的檢定法。在另一具體實例中，醫師可檢定在體液中及在血管內皮、血管外膜和血管平滑肌細胞的溶酶體中的糖神經鞘脂受質沉積。可為有用的疾病管理指標之其他臨床表現包括蛋白尿或腎損傷的其他症候，諸如尿中紅血球或脂小球，及上升的紅血球沉降速率。亦可監測貧血、減低的血清鐵濃度，高濃度的β-血小板球蛋白(thromboglobulin)和上升的網狀紅血球計數或血小板凝集。確實可使用熟諳所屬技術領域者已知的任何監測疾病進展的方法(一般參見Desnick RJ等人之1995,.alpha.-Galactosidase A Deficiency：Fabry Disease,In：The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease,Scriver等人之eds.,McGraw-Hill,N.Y.,7.sup.th ed.,pages 2741-2784)。一種較佳的代用標記為用於監測法布裏病管理的疼痛。其他較佳的方法包括測量從體液或生檢樣本的酵素及/或受質總廓清率。用於法布裏病的酵素替代療法之較佳的劑量制度為每隔一日的1-10毫克/公斤i.v.。可使用從0.1至100毫克/公斤i.v.之劑量制度，其頻率為從每隔一日至每週或每兩週一次。
如先前所指明，尼曼匹克病B疾病起因於溶酶體酵素酸性神經鞘磷脂酶的活性降低及膜脂質(主要為神經鞘磷脂)累積。欲輸送之替代酸性神經鞘磷脂酶之有效劑量的範圍可從約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤體重，其頻率為從每隔一日至每週、每兩週一次或每兩個月一次。在其他具體實例中，有效劑量的範圍可從約0.03毫克/公斤至約1毫克/公斤；從約0.03毫克/公斤至約0.1毫克/公斤；及/或從約0.3毫克/公斤至約0.6毫克/公斤。在特別佳的具體實例中，酸性神經鞘磷脂酶係由下列的連續劑量逐步遞升之劑量制度投予病患：0.1毫克/公斤，0.3毫克/公斤，0.6毫克/公斤；及1.0毫克/公斤，其中酸性神經鞘磷脂酶的各劑量投予至少兩次，且各劑量係以間隔二週投予，及其中在提高劑量至下一程度之前，就毒性副作用監測病患(參見美國專利申請公開案號2011/0052559)。
賀勒氏、施艾氏及賀勒氏-施艾氏症(亦稱為MPS I)係起因於α-艾杜糖苷酸酶失活及硫酸皮膚素與硫酸乙醯肝素累積。許多檢定法可有效監測MPS I疾病發展。例如，可監測在組織生檢樣本或從末梢血液所獲得的經培養之細胞中的α-艾杜糖苷酸酶酵素活性。另外，在MPS I和其他黏多糖貯積病之疾病進展的合宜之測量方法為尿液分泌之葡萄胺聚糖(glycosaminoglycan)硫酸皮膚素和硫酸乙醯肝素((參見Neufeld等人之1995,Id.)。在特定的具體施例中，α-艾杜糖苷酸酶酵素係以0.58毫克/公斤體重之劑量每週一次經靜脈內注入而投予。
韓特氏症(亦稱為MPS II)起因於艾杜糖醛酸硫酸酯酶失活及硫酸皮膚素與硫酸乙醯肝素累積。韓特氏症在臨床上呈示嚴重至中度型式。治療酵素的劑量制度較佳為從每兩週的1.5毫克/公斤至每週的50毫克/公斤。
莫奎歐氏症症候群(亦稱為MPS IV)起因於兩種酵素中之任一者失活而累積硫酸角質素。在MPS IVA中，失活之酵素為半乳糖胺-6-硫酸酯酶，及在MPS IVB中，失活之酵素為β-半乳糖苷酶。治療酵素的劑量制度較佳為從每兩週的1.5毫克/公斤至每週的50毫克/公斤。
馬洛托-拉米氏症症候群(亦稱為MPS VI)起因於半乳糖胺-4-硫酸酯酶(芳基硫酸酯酶B)失活及硫酸皮膚素累積。從每兩週的1.5毫克/公斤至每週的50毫克/公斤之劑量制度為以ERT所提供之有效治療酵素的較佳範圍。所使用的劑量係以每週少於或等於10毫克/公斤最理想。MPS VI疾病進展的較佳代用標記為蛋白多醣含量。
龐貝氏症起因於酸性α-葡萄糖苷酶酵素失活及肝醣累積。酸性α-葡萄糖苷酶基因位於人類染色體17號上且被標示為GAA。H.G Hers係基於其對此疾病的研究而首次提出先天溶酶體疾病的概念，其將此疾病稱為第二型肝醣貯積病(GSD II)，而現在稱為酸性麥芽糖酶缺乏症(AMD)(參見Hers,1965,Gastroenterology 48,625)。在特別的具體實例中，以每兩週的20毫克/公斤體重之劑量作為靜脈輸液投予GAA。
許多檢定法可有效監測龐貝氏症進展。可使用熟諳所屬技術領域者已知的任何檢定法。例如，可檢定特別在由生檢所獲得的心肌、肝和骨骼肌纖維中的肝醣顆粒之溶酶體內累積。亦可監測在組織生檢樣本或從末梢血液所獲得的經培養之細胞中的α-葡萄糖苷酶酵素活性。可監測肌酸激酶(CK)的血清提高作為疾病進展的指標。血清CK可在發病的嬰兒病患中提高至10倍，而通常在發病的成年人病患提高至較低的程度。參見Hirschhorn R,1995,Glycogen Storage Disease Type II：Acid alpha-Glucosidase(Acid Maltase)Deficiency,In：The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease,Scriver等人eds.,McGraw-Hill,N.Y.,7.sup.th ed.,pages 2443-2464。
以下的章節提出本發明組合療法的酵素替代療法組份之特定的揭示內容及可用的替代具體實例。本發明組合療法的酵素替代療法組份之劑量制度通常可由熟諳本技術的臨床醫師來決定。在上文提供以葡萄糖腦苷脂酶治療高歇氏病之劑量制度的許多實例。決定本發明組合療法的任何給定之ERT組份來治療任何LSD之劑量制度的通用原則從公開可用的資訊而為熟諳本技術者所明白，像是例如檢閱就各特定的LSD之章節中所引述之特定的參考文獻。ERT可經靜脈內注入而投予病患。可使用(例如，除了靜脈內注入以外)腦室內及/或鞘內注入以投予經診斷患有CNS表現的溶酶體貯積病之病患。
可使用本技術中已知的任何方法來製造欲在本發明組合療法的酵素替代療法組份中使用的酵素。許多此等方法為已知的且包括但不限於由Shire plc所發展的基因活化技術(參見美國專利案號5,968,502和5,272,071)。
腎囊腫發生在三分之一的50歲以上的老人。雖然大部份為輕微囊腫，但是腎囊腫病有多種病因。廣泛類別的囊腫病包括下列：先天性-先天性囊狀發育不良；遺傳性-體染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、腎消耗病-腎髓質囊腫性腎病綜合症(NMCD)；後天性-輕微囊腫、後天性囊腫病；與全身性疾病相關的囊腫-馮希伯-林島氏症候群(VHLS)、硬化性結節症(TS)；及惡性-腎細胞癌(RCC)
最常見的較大囊腫為後天性囊腫、輕微囊腫及具有ADPKD之囊腫。較小的囊腫與ARPKD、NMCD和髓質海綿腎(MSK)相關聯。腎血管平滑肌脂肪瘤和RCC亦可證明為成人中的囊性病變。
多囊性腎病(PKD)說明許多病況，其中在腎中形成以流體填充之囊腫。囊腫通常發生在從腎小球攜帶尿液的腎小管之薄弱環節。囊腫的生長取代了健康的腎組織。腎臟擴大以容納囊腫，其可重達20磅。有許多遺傳形式和非遺傳二者的PKD形式。
體染色體顯性PKD(ADPKD)為最常見的遺傳形式。ADPKD之症狀通常發生在30歲與40歲之間，但是該等可以很早開始，甚至在童年。約90%之全部的PKD病例為PKD。ADPKD起因於編碼多囊蛋白-1之PKD1基因(85%之病例)或編碼多囊蛋白-1之PKD2基因(15%之病例)中的突變。
體染色體隱性PKD(ARPKD)為罕見的遺傳形式。體染色體隱性PKD之症狀係在生命的最初數月開始，甚至在子宮內。
後天性腎囊腫病(ACKD)的發展與長期的腎臟問題相關，尤其在患有腎衰竭和經長期透析的病患中。因此，傾向發生在生命晚期。其不是遺傳形式的PKD。
腎囊腫病包括但不限於腎囊腫病，諸如：後天性腎囊腫病(ARCD)、透析相關的囊腫病、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、體染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、先天性多囊性腎病(CMK)、多囊狀發育不良腎、末期腎疾病(ESRD)、髓質海綿腎(MSK)、腎消耗病-腎髓質囊腫性腎病綜合症(NMCD)、腎消耗病-腎髓質囊腫病綜合症、少年型腎消耗病、腎髓質囊腫病、腎細胞癌(RCC)、硬化性結節症(TS)、馮希伯-林島氏症候群(VHLS)。
當PKD引起腎衰竭時，其通常發生在幾年之後，病患需要透析或腎移植。約一半患有主要類型的PKD之人進展至腎衰竭。PKD可在肝中引起囊腫及在其他器官中引起問題，諸如心臟和腦中的血管。該等併發症區分出PKD與時常在生命晚期於腎中形成之無害的「輕微」囊腫。
在美國約600,000人及在全世界約12,5000,000人患有PKD，且其為腎衰竭的主要原因。三種因素決定囊腫類別：其起因(後天性、遺傳性)、其性質(併發的、輕微的、多發性、單一性)及其位置(外(皮質)或內(髓質)腎組織)。
在此時，PKD無法治癒。PKD的治療包括以藥和手術減輕疼痛、以抗生素解決感染、以透析取代衰竭的腎功能及移植。因此，有必要發展更有效的PKD治療。
在一個具體實例中，本文提供治療、改善或預防多發性囊腫病之方法。囊腫病包括但不限於腎囊腫病，諸如：後天性腎囊腫病(ARCD)、透析相關的囊腫病、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、體染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、先天性多囊性腎病(CMK)、多囊狀發育不良腎、末期腎疾病(ESRD)、髓質海綿腎(MSK)、腎消耗病-腎髓質囊腫性腎病綜合症(NMCD)、腎消耗病-腎髓質囊腫病綜合症、少年型腎消耗病、腎髓質囊腫病、腎細胞
癌(RCC)、硬化性結節症(TS)、馮希伯-林島氏症候群(VHLS)。在一個具體實例中，本文提供治療、改善或預防多囊性腎病之方法。
以下的章節意提出本發明組合療法的小分子療法組份之特定的揭示內容及可用的替代具體實例。本發明組合療法的小分子療法組份之劑量制度通常可由熟諳本技術的臨床醫師來決定且取決於欲治療之特別的貯積病及受到特別影響的個體之臨床狀態而預期有顯著的改變。決定本發明的任何組合療法的給定之SMT組份來治療任何貯積病之劑量制度的通用原則為熟諳所屬技術領域者所熟知。劑量制度的指導可從以此主題的許多熟知的參考文獻中之任一者獲得。進一步的指導尤其可取自本文引述之特定的參考文獻之評論。
本發明化合物(像是例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯和(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯)通常可用於本發明組合療法中，以治療糖神經鞘脂路徑中的障礙所致之實際上任何貯積病(例如，高歇氏病、法布裏病、GM1-神經節苷脂貯積病和GM2-神經節苷脂貯積病(例如，GM2活化體缺乏症、泰-歇克斯症和山德霍夫症))。同樣地，胺基糖苷(例如，健大黴素(gentamicin)，G418)可在本發明的組合療法中用於患有過早終止密碼子突變(亦即無意義突變)的任何貯積病個體。此等突變在賀勒氏症候群中特別盛行。本發明組合療法的小分子療法組份對欲治療之貯積病(例如，山德霍夫症、泰-歇克斯症、尼曼匹克病A型及高歇氏病2型和3型)具有中樞神經系統表現者特別佳，因為小分子在與其他療法比較時通常可穿過腦血障壁。
在本發明組合療法中所使用之受質抑制劑的較佳劑量可由熟諳本技術者輕易地決定。在特定的具體實例中，此等劑量的範圍可從約0.5毫克/公斤至約300毫克/公斤，較佳為從約5毫克/公斤至約60毫克/公斤(例如，5毫克/公斤，10毫克/公斤，15毫克/公斤，20毫克/公斤，25毫克/公斤，30毫克/公斤，35毫克/公斤，40毫克/公斤，45毫克/公斤，50毫克/公斤，55
毫克/公斤和60毫克/公斤)，其係以每天從1至5次經腹膜內、經口或同等方式投予。此等劑量的範圍可從約5毫克/公斤至約5公克/公斤，較佳為從約10毫克/公斤至約1公克/公斤，其係以每天從1至5次經口、經腹膜內或同等方式投予。在一個具體實例中，劑量範圍係從約10毫克/天至約500毫克/天(例如，10毫克/天，20毫克/天，30毫克/天，40毫克/天，50毫克/天，60毫克/天，70毫克/天，80毫克/天，90毫克/天，100毫克/天，110毫克/天，120毫克/天，130毫克/天，140毫克/天，150毫克/天，160毫克/天，170毫克/天，180毫克/天，190毫克/天，200毫克/天，210毫克/天，220毫克/天，230毫克/天，240毫克/天，250毫克/天，260毫克/天，270毫克/天，280毫克/天，290毫克/天，300毫克/天)。特別佳的經口服劑量範圍係從約50毫克至約100毫克，其中劑量係每天投予兩次。本發明化合物特別的經口服劑量範圍係從約5毫克/公斤/天至約600毫克/公斤/天。本發明化合物特別的經口服劑量範圍係從約1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天，例如1毫克/公斤/天，5毫克/公斤/天，10毫克/公斤/天，15毫克/公斤/天，20毫克/公斤/天，25毫克/公斤/天，30毫克/公斤/天，35毫克/公斤/天，40毫克/公斤/天，45毫克/公斤/天，50毫克/公斤/天，55毫克/公斤/天或60毫克/公斤/天，65毫克/公斤/天，70毫克/公斤/天，75毫克/公斤/天，80毫克/公斤/天，85毫克/公斤/天，90毫克/公斤/天，95毫克/公斤/天或100毫克/公斤/天。
以循環組合的治療平台(亦即酵素替代和小分子療法)較佳。然而，在必要時亦可以兩種方法重疊來治療對象，由熟諳的臨床醫師決定。治療時程的實例可包括但不限於：(1)SMT，接著ERT；(2)ERT，接著SMT；以及(3)在約相同的時間提供ERT與SMT。如先前所指明，在必要時亦可取決於給定之對象中的既定之貯積病的臨床進程而進行短暫重疊的治療平台。
各種組合療法的治療間隔可廣泛地改變且通常可取決於侵犯的貯積產物如何累積而在不同的貯積病及不同的個體之中不同。例如，法布裏病貯積產物累積與龐貝氏症中快速的貯積產物累積相比可能較慢。在特別的個
體中特別的貯積病之滴定法係由熟諳本技術者藉由監測疾病進展的臨床症候及治療成就來進行。
累積在溶酶體貯積病中的各種巨分子不均勻地分布，但反而沉積在對各疾病而為某些較佳的解剖位置上。然而，外源供給之酵素通常由網狀內皮系統的細胞攝入且分類至溶酶體分隔室中，其作用為水解累積的受質。而且，細胞攝入治療酵素可藉由增加溶酶體標定的特定策略而增加(參見例如Genzyme Corporation所屬之Friedman等人的美國專利案號5,549,892，其說明重組的葡萄糖腦苷脂酶係由於經細胞吞噬及運送至溶酶體的細胞表面甘露糖受體所辨識之重建的寡糖側鏈而改進藥物動力學)。
一些治療方法比其他方法更好靶定一些受影響的器官。在法布裏病中，例如若ERT達不到使腎好到足以滿意的臨床結果，可使用SMT降低腎中的受質含量。如在實施例112和圖6B中所證論，SMT有效地使法布裏病老鼠模式之尿液中的Gb3含量(亦即在法布裏病患中的受質)降低的程度比ERT更大。咸信腎為尿液Gb3的主要來源。相反地，圖6B顯示ERT有效地使血漿中的Gb3含量降低的程度比SMT更大。該等結果論證ERT與SMT的組合療法提供互補的治療策略，其利用與單獨使用的各療法相關的強度優點及對付該等相關的弱點。SMT能夠穿過BBB，在與ERT組合時提供有力的方法以治療具有CNS表現的LSD，例如尼曼匹克病A型和神經病性高歇氏病(nGD)。而且，藉由與酵素替代組合的SMT來降低受質係對付在單獨及不同的介入點之貯積問題，其可提高臨床結果。
應瞭解同時或同步投予二或多種療法的述及沒必要使該等在相同的時間投予，只要使該等在相同的時間於對象中起作用。
將4-二甲基胺基吡啶(0.1當量)及碳酸二-第三丁酯(1當量)添加至氯仿中的一級胺組份(1當量)之攪拌溶液(濃度~0.1M)中。將混合物攪拌1小時，
然後添加二級胺組份(1當量)且加熱至回流隔夜。接著將反應濃縮且將殘餘物以製備性HPLC純化。
將氯仿中的一級胺組份(1當量)之溶液(~0.5M)添加至甲苯中的三光氣(0.7當量)之攪拌溶液(~0.7M)中。將反應攪拌2小時且接著濃縮。將殘餘物溶解在氯仿(~0.3M)中且冷卻(0℃)。以攪拌依序添加二級胺組份(1.1當量)及三乙胺(2當量)。將反應在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在碳酸鈉水溶液中且以氯仿萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料以製備性HPLC或經C18-反相二氧化矽的快速層析術純化。
將氯甲酸甲酯(3當量)添加至二氯甲烷中的二級胺組份(1當量)及三乙胺(4當量)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液(~0.2M)中。允許溶液溫熱至室溫且攪拌6小時。接著將反應溶液以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。以未純化的粗製胺甲酸甲酯用於下一步驟中。將活化之4Å分子篩、醇組份(1.4當量)及氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；0.25當量)依序添加至甲苯中的此中間物(1當量)之溶液(~0.2M)中。將反應在回流下加熱隔夜，過濾且濃縮。將殘餘物在C18-反相二氧化矽上以快速層析術純化。
將胺組份(1.1當量)、N,N-二異丙基乙胺(2.2當量)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.1當量)及1-羥基苯并三唑水合物(1.1當量)添加至N,N-二甲基甲醯胺中的羧酸組份(1當量)之攪拌溶液(~0.1M)中。繼續攪拌隔夜，接著將反應溶液以水稀釋且以氯仿萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物以製備性HPLC純化。
將胺組份(1當量)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(1.1當量)添加至N,N-二甲基甲醯胺中的羧酸組份(1.1當量)之攪拌溶液(~0.25M)中。將混合物冷卻(0℃)且以三乙胺(2.2當量)逐滴處理。允許溶液溫熱至室溫，攪拌隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在水性碳酸鈉中且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮且將粗製材料在二氧化矽上以使用氯仿/甲醇/氨溶析劑的快速層析術純化。
將硼酸芳基酯或芳基硼酸組份(1-1.5當量)、碳酸鈉(2-3當量)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.05當量)添加至5：1(v/v)之二烷/水(~0.15M)或5：1(v/v)之N,N-二甲基甲醯胺(~0.15M)中的芳基鹵化物組份(1當量)之攪拌溶液中。將混合物加熱(90℃)隔夜且接著經由矽藻土塞過濾。將矽藻土以乙酸乙酯沖洗，將合併的過濾物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以快速層析術純化。
將三氟乙酸(20-50當量)添加至二氯甲烷中的經第三丁氧基羰基胺基保護的起始材料之攪拌溶液(~0.15M)中。將反應在室溫下攪拌，直到TLC監測表明反應完成為止(通常為30-120分鐘)。將反應濃縮，將殘餘物溶解在水性氫氧化鈉中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給產物，其可以未純化而使用，或視需要在二氧化矽上進行快速層析術。
將三乙胺(2當量)添加至四氫呋喃中的羧酸組份(1當量)之攪拌溶液(~0.1M)中。將反應冷卻(0℃)且以氯甲酸異丁酯(1.5當量)處理。在0℃下1小時之後，添加在水中的疊氮鈉(2當量)之溶液(~1M)且允許溶液溫熱至室溫。在攪拌隔夜之後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製醯基疊氮化物經由與甲苯共蒸發而進一步乾燥且接著溶解在甲苯中(~0.1M)。將攪
拌溶液回流2-2.5小時，冷卻且以胺組份(1-1.5當量)或醇組份(1.25-2當量)處理。將反應在回流下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯或氯仿中且以水性碳酸鈉清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用氯仿/甲醇(低極性胺甲酸酯)或氯仿/甲醇/氨(高極性胺甲酸酯和尿素)溶劑梯度的快速層析術純化。
將三乙胺(2.5當量)及疊氮磷酸二苯酯(1.25當量)添加至甲苯中的羧酸組份(1當量)之攪拌溶液(~0.25M)中。將混合物在回流下加熱30分鐘且接著冷卻至室溫。添加胺或醇組份(1.2-1.5當量)且將反應在回流下加熱3-18小時(以尿素的時間較短，以胺甲酸酯的時間較長)。在此時間之後，將反應濃縮且將殘餘物分溶在乙酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，且將所得粗製產物在反相二氧化矽上以使用水/乙腈梯度的快速層析術純化。
將甲苯中的光氣(4當量)之1.9M溶液添加至甲苯中的苯甲胺組份(1當量)之攪拌溶液(~0.2M)中。將反應在回流下加熱4小時且接著濃縮。在尿素目標的例子中，將粗製異氰酸酯溶解在氯仿中(~0.2M)，以二級胺組份處理且在室溫下攪拌隔夜。在胺甲酸酯目標的例子中，將粗製異氰酸酯溶解在甲苯中(~0.2M)，以醇組份處理且在回流下加熱隔夜。接著將尿素或胺甲酸酯反應溶液濃縮，分溶在碳酸鈉水溶液與氯仿之間。將有機溶液乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用氯仿/甲醇(低極性的胺甲酸酯)或氯仿/甲醇/氨(高極性的胺甲酸酯和尿素)溶劑梯度的快速層析術純化。
將二乙醚中的甲基鋰之徹底攪拌的3.0M溶液(67.0毫升，201毫莫耳)以額外的二乙醚(150毫升)稀釋，冷卻至-78℃且以二乙醚(100毫升)中的奎寧環-3-酮(12.5公克，100毫莫耳)之溶液逐滴處理。將所得溶液在-78℃下維持1小時且接著允許溫熱至室溫。在攪拌隔夜之後，將反應再冷卻(0℃)且以水(60毫升)逐滴處理。將混合物濃縮且將所得殘餘物在中性氧化鋁上以使用氯仿/甲醇梯度(0-20%甲醇)的快速層析術純化，得到成為淺黃色固體的3-甲基奎寧環-3-醇(10.0公克，71%)。將濃縮硫酸(100毫升)緩慢添加至0℃下的攪拌乙腈(250毫升)中。將所得溶液逐滴添加至0℃下在乙腈(250毫升)中的3-甲基奎寧環-3-醇(9.10公克，64.5毫莫耳)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌60小時，冷卻(0℃)且接著以氫氧化鈉水溶液鹼化(pH~10)。將混合物以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的有機層濃縮且將殘餘物以2N氫氯酸稀釋。在以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇清洗之後，將水層以2N水性氫氧化鈉鹼化且以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的有機層以水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為淺黃色油的N-(3-甲基奎寧環-3-基)乙醯胺(9.50公克，82%)。將濃縮氫氯酸(100毫升)中的上述乙醯胺中間物(9.50公克，52.0毫莫耳)之溶液回流3天。在冰浴中冷卻之後，將反應以足夠的氫氧化鈉水溶液處理，以達成pH~1。將混合物以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇清洗。接著將水層以2N氫氧化鈉水溶液鹼化且以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物以水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為淺黃色半固體的標題化合物(5.00公克，69%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 2.72-2.39(m,6H),2.01-1.96(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.43-1.36(m,2H),1.23-1.17(m,1H),1.09(s,3H)ppm。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)d 65.3,48.3,46.6,46.4,34.2,30.0,24.8,22.8ppm。
將苯/環己烷中的乙基鋰之冷卻(0℃)且徹底攪拌的0.5M溶液(100毫升，50毫莫耳)以四氫呋喃(50毫升)稀釋且以四氫呋喃(20毫升)中的奎寧環-3-酮(3.13公克，25.0毫莫耳)之溶液經~5分鐘逐滴處理。在2小時之後，移除冷卻浴且將反應攪拌隔夜。將反應以緩慢添加的水(10毫升)中止。將所得混合物在二氧化矽上濃縮且在二氧化矽上以使用氯仿/甲醇/氨溶析劑的快速層析術純化，以供給成為琥珀色蠟狀固體的3-乙基奎寧環-3-醇(2.43公克，63%)。將濃縮硫酸(40毫升)經~20分鐘逐滴添加至乙腈(20毫升)中的此產物(2.31公克，14.9毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。將混合物攪拌隔夜且允許緩慢溫熱至室溫。接著將反應倒在碎冰上。在攪拌的同時，緩慢添加濃縮氫氧化銨(~110毫升)(最後的pH~10)。將溶液以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取，將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。將粗製產物以使用氯仿/甲醇/氨梯度的快速層析術純化，以供給成為琥珀色蠟狀固體的N-(3-乙基奎寧環-3-基)乙醯胺(2.16公克，74%)。將水(60毫升)與濃縮氫氯酸(60毫升)之混合物中的此產物(5.48公克，28.0毫莫耳)之溶液在回流下加熱3天。在此時間之後，將溶液濃縮，以提供成為淺棕色固體的標題化合物之二鹽酸鹽，其以未純化而使用(4.75公克，75%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.65-3.55(m,2H),3.52-3.27(m,4H),2.51-2.45(m,1H),2.27-2.00(m,6H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)ppm。在必需釋出游離鹼的反應中，添加與二鹽酸鹽等莫耳量之三乙胺。另一選擇地，產物可藉由將二鹽酸鹽溶解在氫氧化鈉水溶液中且以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取而分離成游離鹼。在乾燥(Na2SO4)之後，將合併的萃取物濃縮，以供給成為淡琥珀色油的產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.94-2.84(m,1H),2.83-2.55(m,5H),2.05-1.94(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.60(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。
將己烷中的三甲基矽基二偶氮甲烷(43.9毫升，87.9毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的2.0M溶液以THF(80毫升)中的3-奎寧環酮(10.0公克，79.9毫莫耳)之溶液逐滴處理。添加甲醇(44毫升)，將反應攪拌隔夜且允許溫熱至室溫。接著將反應以乙酸(1.0毫升)處理。在數分鐘之後，添加碳酸鈉飽和水溶液(40毫升)且將層分離。將有機層與額外的乙酸乙酯萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將所得黃色油在中性氧化鋁上以使用二氯甲烷/甲醇溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酮(6.80公克，61%)。將氫化鋰鋁(1.85公克，48.8毫莫耳)分批添加至四氫呋喃(100毫升)中的此產物(6.80公克，48.8毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。在充沛的氫氣放出停止之後，允許溶液溫熱至室溫且接著在回流下加熱1小時。接著將溶液冷卻(0℃)且以連續逐滴添加的水(1.8毫升)、10%之氫氧化鈉溶液(1.8毫升)及再以水(5.5毫升)中止。將無色過濾物經由矽藻土過濾移出，接著將其以四氫呋喃清洗。將合併的過濾物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的標題化合物(5.60公克，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-3.86(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.96-2.91(dd,J=9.2,6.8Hz,1H),2.86-2.75(m,3H),2.71-2.64(m,1H),2.34-2.27(br s,1H),1.98-1.86(m,3H),1.71-1.59(m,3H),1.51-1.35(m,1H)ppm。
將乙酸鈉(11.80公克，143.7毫莫耳)及羥胺鹽酸鹽(5.50公克，79.1毫莫耳)添加至異丙醇(50毫升)中的1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酮(製法C)(10.0公克，71.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱3小時且接著冷卻至室溫。將反應過濾且濃縮，以供給成為白色固體的肟中間物，其未純化而用於下
一步驟中(11.00公克，99%)。將正丙醇(120毫升)中的此產物(11.0公克，71.3毫莫耳)之攪拌溶液加熱至回流溫度。經30分鐘逐滴添加鈉金屬(16.5公克，718毫莫耳)。繼續回流隔夜，接著將反應冷卻至室溫且以食鹽水(20毫升)處理。將混合物以正丙醇(2 x 50毫升)萃取且將合併的有機層濃縮。將殘餘物以氯仿稀釋且將剩餘固體濾出。將過濾物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為淺黃色半固體的標題化合物(6.70公克，74%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 3.17-3.13(m,1H),3.10-3.07(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.91-2.88(m,3H),2.77-2.70(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.71-1.68(m,3H),1.59-1.48(m,2H),1.33(br s,2H)ppm。
標題化合物係從1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酮(製法C)製得，其係與奎寧環-3-酮轉化成3-甲基奎寧環-3-胺的製法A之程序相同。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.84-2.65(m,6H),2.01-1.97(m,1H),1.69-1.24(m,8H),1.09(s,3H)ppm。
將氫化鋰鋁[2.0M/THF](4.1毫升，8.2毫莫耳)添加至室溫下在1,4-二烷(7.2毫升)中的1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-3-酮(1.00公克，7.13毫莫耳)之攪拌溶液中。接著將反應混合物在回流下加熱6小時。在冷卻至室溫之後，將反應以連續添加的水(200公升)、15%之水性NaOH(200公升)及再以水(600公升)中止。將混合物經由矽藻土過濾，接著將其以乙酸乙酯清洗。將合併的過濾物濃縮，以供給成為淺棕色固體的標題化合物(0.82公克，90%)，
其以未純化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.28-3.25(m,1H),2.99-2.95(m,8H),1.86-1.80(m,3H),1.69-1.64(m,2H)ppm。
將碘化四丁基銨(7.01公克，19.0毫莫耳)及氫化鈉(60%於礦油中，7.60公克，19.0毫莫耳)添加至四氫呋喃(250毫升)中的2-羥基乙酸乙酯(20.0公克，19.0毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後添加苯甲基溴(32.3公克，19.0毫莫耳)。將反應攪拌隔夜且允許溫熱至室溫。接著將混合物冷卻(0℃)，以水性氯化銨(100毫升)中止且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的2-(苯甲氧基)乙酸乙酯(14.7公克，57%)。將甲基膦酸二甲酯(11.3公克，91.1毫莫耳)添加至四氫呋喃(150毫升)中的此產物(13.6公克，70.0毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中，接著添加在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中的二異丙基醯胺鋰(74.0毫升，148毫莫耳)之2.0M溶液。將反應在0℃下攪拌3小時，然後以足夠的5.0M水性氫氯酸中止，使pH來到~4。接著將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的(3-(苯甲氧基)-2-酮基丙基)膦酸二甲酯(10.1公克，54%)。將氫化鈉(60%於礦油中；1.60公克，40.0毫莫耳)添加至四氫呋喃(100毫升)中的此中間物(9.89公克，36.4毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後逐滴添加在四氫呋喃(50毫升)中的4-酮基-哌啶-1-羧雖第三丁酯(5.79公克，29.1毫莫耳)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，接著以飽和水性氯化銨中止且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成
為淺黃色油的4-(3-(苯甲氧基)-2-酮基亞丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.50公克，52%)。將此材料(6.50公克，18.8毫莫耳)、10%Pd/C(1.00公克)及乙酸乙酯(50毫升)放入帕爾(Parr)瓶中及在室溫下經5小時氫化。將混合物經由矽藻土過濾且濃縮，以供給成為黃色油的4-(3-羥基-2-酮丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.80公克，99%)。將四溴化碳(12.4公克，37.4毫莫耳)及三苯膦(9.80公克，37.4毫莫耳)添加至二氯甲烷(8毫升)中的此產物(4.80公克，18.7毫莫耳)之攪拌溶液中。在3小時之後，將反應濃縮且將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-(3-溴-2-酮丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.30公克，56%)。將三氟乙酸(12.0毫升，145毫莫耳)添加至二氯甲烷(50毫升)中的此產物(3.30公克，10.3毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後濃縮，以供給粗製1-溴-3-(哌啶-4-基)丙酮三氟乙酸酯，其未純化而用於下一步驟中。將乙腈(150毫升)中的粗製中間物之溶液經4小時(注射泵)逐滴添加至回流下在乙腈(800毫升)中的二異丙基乙胺(20毫升)之攪拌溶液中。繼續回流隔夜且接著將混合物濃縮。將所得殘餘物分溶在碳酸鉀水溶液與9：1(v/v)之氯仿/甲醇之間。將有機層與使用相同的溶劑混合物之第二萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用95/4.5/0.5(v/v)之氯仿/甲醇/氫氧化銨溶析劑的快速層析術純化，以供給成為棕色固體的1-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-酮(770毫克，54%)。將氫化鋰鋁(211毫克，5.54毫莫耳)分批添加至四氫呋喃(10毫升)中的此中間物(770毫克，5.54毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。在充沛的氫氣放出停止之後，允許反應混合物溫熱至室溫且接著在回流下加熱1小時。將溶液冷卻至0℃且以連續逐滴添加的水(0.2毫升)、10%之氫氧化鈉水溶液(0.2毫升)及再以水(0.6毫升)中止。將無色過濾物經由矽藻土過濾移出，接著將其以四氫呋喃清洗。將合併的過濾物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色固體的標題化合物(770毫克，99%)。
標題化合物係從1-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-酮(製法G)製得，其係與1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酮轉化成1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-胺的製法D之程序相同。
外消旋性N-(4-甲基-1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)乙醯胺(製法E)係使用Thar SFC Prep 80儀器及以下的分離條件分解成其鏡像異構物組份：CHIRALCEL OZ-H管柱(30 x 250毫米，5毫米粒徑)，具有二氧化碳/乙腈/異丙醇/二乙胺(55/30/15/0.2)移動相及60公克/分鐘之流速。鏡像異構物係在6.34和9.55分鐘溶析。使用在製法A中所述之乙醯胺水解條件，將先溶析之異構物脫乙醯化，以產生中間物9，且將後溶析之異構物脫乙醯化，以產生中間物10。未測定鏡像異構物之絕對立體化學。
外消旋性N-(3-甲基奎寧環-3-基)乙醯胺(製法A)係使用Thar SFC Prep 80儀器及以下的分離條件分解成其鏡像異構物組份：CHIRALCEL IC-H管柱(30 x 250毫米，5微米粒徑)，具有二氧化碳/異丙醇/二乙胺(50/50/0.1)移動相及60公克/分鐘之流速。鏡像異構物係在3.12和8.17分鐘溶析。使用在製法A中所述之乙醯胺水解條件，將先溶析之異構物脫乙醯化，以產生中間物11，且將後溶析之異構物脫乙醯化，以產生中間物12。接著將中間物12醯胺偶合(通用程序D)成(S)-(+)-2-苯基丙酸，以產生(2S)-N-(3-甲基奎寧環-3-基)-2-苯基丙醯胺之單一鏡像異構物。製得此化合物的晶體且進行
X-射線結晶分析，其顯露醯胺係呈(2’R,3S)-構型。因此，經測定中間物11為(S)-3-甲基奎寧環-3-胺及中間物12為(R)-3-甲基奎寧環-3-胺。
外消旋性N-(3-乙基奎寧環-3-基)乙醯胺(製法B)係使用Thar SFC Prep 80儀器及以下的分離條件分解成其鏡像異構物組份：CHIRALCEL IC-H管柱(30 x 250毫米，5微米粒徑)，具有二氧化碳/乙醇/二乙胺(60/40/0.2)移動相及80公克/分鐘之流速。鏡像異構物係在3.31和4.70分鐘溶析。使用在製法A中所述之乙醯胺水解條件，將先溶析之異構物脫乙醯化，以產生中間物13，且將先溶析之異構物去脫醯化，以產生中間物14。未測定鏡像異構物之絕對立體化學。
將乙酸酐(100毫升)中的外消旋性1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-醇(製法C；23.0公克，16.3毫莫耳)之攪拌溶液在回流下加熱1小時。將混合物濃縮，將殘餘物溶解在碳酸氫鈉水溶液中且以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給乙酸1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酯。將此材料使用Thar SFC Prep 80儀器及以下的分離條件分解成其鏡像異構物組份：CHIRALCEL OZ-H管柱(30 x 250毫米，5微米粒徑),具有二氧化碳/乙腈/異丙醇/二乙胺(55/30/15/0.2)移動相及60公克/分鐘之流速。鏡像異構物係3.39分鐘(收集到10.5公克)及6.54分鐘(收集到11.3公克)溶析。將後溶析之乙酸酯鏡像異構物(11.0公克，60.0毫莫耳)溶解在2N氯化鈉水溶液中。將攪拌之混合物在50℃下加熱1小時，然後冷卻且以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供
給成為淺黃色固體的中間物16(8.00公克，94%)。將先溶析之乙酸酯鏡像異構物以相同的方式去保護，以供給中間物15。未測定鏡像異構物之絕對立體化學。
將二乙醚中的氯化丙基鎂之攪拌且冷卻(-78℃)的2.0M溶液(100毫升，200毫莫耳)以四氫呋喃(150毫升)稀釋且經~20分鐘以四氫呋喃(90毫升)中的奎寧環-3-酮(13.45公克，107.5毫莫耳)之溶液逐滴處理。允許冷卻浴緩慢溫熱至室溫且將混合物攪拌隔夜。接著將反應在回流下加熱30分鐘，冷卻(0℃)且以緩慢添加的水(60毫升)中止。將混合物濃縮以移除有機溶劑，以水性氯化銨溶液(250毫升)稀釋且以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。在二氧化矽上使用氯仿/甲醇/氨梯度的快速層析術提供成為白色固體的3-丙基奎寧環-3-醇(5.57公克，31%)。將濃縮硫酸(40毫升)經15分鐘逐滴添加至乙腈(30毫升)中的此產物(5.55公克，32.8毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。允許冷卻浴緩慢溫熱至室溫且將混合物攪拌隔夜。接著將反應倒在碎冰上。將所得冰漿液攪拌且以濃縮氫氧化銨溶液(100毫升)緩慢處理。在冰完全熔融之後，將混合物以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。在二氧化矽上使用氯仿/甲醇/氨梯度的快速層析術提供成為淡琥珀色膠的N-(3-丙基奎寧環-3-基)乙醯胺(6.94公克，100%)。將水(90毫升)與濃縮氫氯酸(90毫升)之混合物中的此產物(6.94公克，32.8毫莫耳)之溶液在回流下加熱4天。在此時間之後，將溶液濃縮以提供成為白色固體的標題化合物(6.44公克，81%)，其以未純化而使用。在必需釋出游離鹼的反應中，添加與二鹽酸鹽等莫耳量之三乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(br s,1H),8.91(br s,3H),3.52-3.30(m,2H),3.28-3.06(m,4H),
2.35-2.24(m,1H),2.24-2.08(m,1H),1.97-1.71(m,5H),1.48-1.21(m,2H),0.89(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-4-基)哌和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),5.99(s,1H),3.44(t,J=5.0Hz,4H),3.15(t,J=5.0Hz,4H),2.96-2.93(m,1H),2.67-2.57(m,5H),2.12-2.11(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.41-1.23(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,150.2,140.7,132.9,128.7,127.9,126.6,126.6,116.4,63.5,52.7,50.8,48.9,46.6,43.9,31.3,25.3,23.3,22.6ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.99分鐘；(M+H+)405.3。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-4-基)哌和奎寧環-3-胺製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57-7.52(m,4H),7.41(t,J=8.0Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),4.61(s,1H),3.88(m,1H),3.57(t,J=5.0Hz,4H),3.41-3.36(m,1H),3.26(t,J=5.0Hz,4H),2.90-2.80(m,4H),2.53-2.50(m,1H),1.95-1.94(m,1H),1.74-1.66(m,3H),1.49(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.4,150.2,140.7,133.0,128.7,127.9,126.6,126.5,116.5,56.6,48.9,47.9,47.4,46.7,43.7,26.1,25.9,20.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.44分鐘；(M+H+)391.2。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-4-基)哌和中間物4製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56-7.52(m,4H),7.41(t,J=8.0Hz,2H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.00-6.98(d,J=9.0Hz,2H),4.50(d,J=7.0Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),3.55(t,J=5.0Hz,4H),3.25(t,J=5.0Hz,4H),3.19-2.76(m,6H),2.05-1.57(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8,150.2,140.7,133.0,128.7,128.7,127.9,126.6,116.5,56.1,53.0,49.0,48.9,44.3,43.7,34.8,32.0,26.6,22.4ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.45分鐘；(M+H+)405.2。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-4-基)哌和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56-7.52(m,4H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.00-6.98(d,J=8.5Hz,2H),4.40(s,1H),3.54-3.26(m,4H),3.25-3.02(m,4H),3.00-2.81(m,6H),2.39-2.37(m,1H),2.17(m,1H),1.96-1.51(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,150.2,140.7,132.9,128.7,127.9,126.6,126.6,116.4,59.1,53.2,48.9,47.6,46.4,43.9,39.8,36.5,25.8,24.5,24.2ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)419.2。
利用通用程序B及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-4-基)哌和中間物6製得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.52(m,4 H),7.40(t,J=8.0Hz,2H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.01-6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.12-4.11(m,1H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),3.38-3.36(m,4H),3.25-3.23(m,4H),3.07-2.96(m,6H),2.07-2.00(m,2H),1.80-1.72(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.7,150.5,140.8,132.8,128.7,127.8,126.5,116.4,56.5,49.2,49.0,
47.2,46.4,45.7,27.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.26分鐘；(M+H+)391.2。
利用通用程序C及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-4-基)哌和奎寧環-3-醇製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.58-7.54(m,4 H),7.43(t,J=7.5Hz,2H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),4.81(m,1H),3.68(t,J=4.5Hz,4H),3.31-3.24(m,5 H),2.95-2.78(m,5H),2.11-2.10(m,1H),1.87-1.46(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 155.0,150.4,140.7,133.1,128.7,127.8,126.6,126.5,116.7,72.1,55.7,49.2,47.4,46.4,43.6,25.5,24.5,19.7ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)392.2。
利用通用程序A及反應輸入物1-苯基哌和奎寧環-3-胺製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31-7.28(m,2H),6.95-6.89(m,3H),4.74-4.72(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.56(t,J=5.0Hz,4H),3.38-3.37(m,1H),3.21(t,J=5.0Hz,4H),2.87-2.82(m,4H),2.60-2.59(m,1H),1.97-1.96(m,1H),1.72-1.25(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.4,151.0,129.2,120.3,116.5,56.4,49.1,47.8,47.4,46.6,43.8,26.1,25.7,20.1ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.04分鐘；(M+H+)315.1。
利用通用程序A及反應輸入物1-苯基哌和中間物4製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31-7.28(m,2H),6.95-6.90(m,3H),4.58(d,J=7.0Hz,1H),4.04-3.99(m,1H),3.55-3.53(m,4H),3.28-3.19(m,5H),3.11-3.05(m,1H),2.99-2.96(m,3H),2.87-2.81(m,1H),2.09-1.59(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8,151.0,129.,120.3,116.4,56.0,53.0,
49.1,49.0,44.4,43.7,34.8,31.9,26.5,22.2ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.60分鐘；(M+H+)329.3。
利用通用程序A及反應輸入物1-苯基哌和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.30-7.27(m,2H),6.94-6.88(m,3H),4.41(s,1H),3.51(t,J=5.0Hz,4H),3.19(t,J=5.0Hz,4H),3.01-2.92(m,2H),2.84-2.79(m,4H),2.07-2.06(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.56-1.44(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 157.1,151.0,129.2,120.3,116.4,63.5,52.6,49.1,46.5,46.4,43.9,31.3,25.3,23.3,22.6ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.63分鐘；(M+H+)329.3。
利用通用程序A及反應輸入物1-苯基哌和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31-7.26(m,2H),6.95-6.89(m,3H),4.42(s,1H),3.54-3.51(m,4H),3.22-3.20(m,4 H),3.07-2.96(m,4H),2.90-2.84(m,2H),2.42-2.40(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.73-1.50(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,151.0,129.2,120.3,116.4,59.0,53.1,49.1,47.6,46.3,44.0,39.5,36.5,25.7,24.2,24.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.63分鐘；(M+H+)343.3。
利用通用程序B及反應輸入物1-苯基哌和中間物6製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.25(t,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,2H),6.86(t,J=7.5Hz,1H),4.09(m,1H),3.48(t,J=5.5Hz,2H),3.30-3.32(m,4H),3.18-3.17(m,4H),3.03-2.96(m,6H),2.01(m,2H),1.75-1.71(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.7,151.2,129.1,120.1,116.3,56.4,
49.1,47.2,46.3,45.6,27.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.70分鐘；(M+H+)315.3。
利用通用程序C及反應輸入物1-苯基哌和奎寧環-3-醇製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31-7.28(m,2H),6.96-6.90(m,3H),4.79-4.78(m,1H),3.66(t,J=5.0Hz,4H),3.28-3.25(m,1H),3.17(m,4H),2.93-2.74(m,5H),2.08-2.07(m,1H),1.85-1.44(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 155.0,151.2,129.2,120.5,116.7,72.1,55.8,49.4,47.4,46.5,43.7,25.5,24.5,19.7ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.11分鐘；(M+H+)316.1。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和奎寧環-3-胺製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=7.5Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.37(dd,J=8.5,1.0Hz,2H),7.14-7.13(m,2H),6.95-6.93(m,1H),4.62(d,J=6.0Hz,1H),3.89-3.88(m,1H),3.58(m,J=5.5Hz,4H),3.42-3.38(m,1H),3.28(t,J=5.5Hz,4H),2.89-2.81(m,4H),2.53-2.50(m,1H),1.96-1.94(m,1H)1.70-1.48(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.4,151.4,142.5,141.6,129.6,128.7,127.3,127.2,119.4,115.5,115.4,56.8,49.2,47.9,47.5,46.7,43.8,26.1,26.0,20.3ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.27分鐘；(M+H+)391.3。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物4製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.36(t,J=8.0Hz,2H),7.14-7.13(m,2H),6.94-6.92(m,1H),4.57-4.55(d,J=7.0Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.56(t,J=5.0Hz,4H),
3.27(t,J=5.0Hz,4H),3.20-3.17(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.97-2.78(m,4H),2.11-1.58(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8,151.4,142.5,141.6,129.6,128.7,127.3,127.2,119.4,115.5,115.4,56.,53.0,49.2,49.0,44.4,43.7,34.7,31.9,26.4,22.2ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.27分鐘；(M+H+)405.2。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.58(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.14-7.12(m,2H),6.94(m,1H),4.44(s,1H),3.55(t,J=5.0Hz,4H),3.27(t,J=5.0Hz,4H),3.00-2.83(m,6H),2.08(m,1H),1.85-1.83(m,2H),1.57-1.45(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,151.4,142.5,141.6,129.6,128.7,127.3,127.3,119.4,115.4,115.3,63.5,52.6,49.2,46.5,46.5,43.9,31.3,25.3,23.3,22.6ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.97分鐘；(M+H+)405.3。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.35(m,6H),7.14-7.13(m,2H),6.94-6.93(m,1H),4.41(s,1H),3.56-3.54(m,4H),3.29-3.27(m,4H),3.02-2.85(m,6H),2.42-2.40(m,1H),1.98-1.53(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,151.4,142.4,141.6,129.6,128.7,127.3,127.2,119.3,115.4,115.3,55.0,53.2,49.2,47.5,46.3,44.0,39.7,36.5,25.7,24.4,24.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)419.2。
利用通用程序B及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物6製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(m,2H),7.46-7.43(m,2H),
7.36(t,J=8.0Hz,2H),7.15-7.12(m,2H),6.95-6.93(m,1H),4.14-4.13(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.53(t,J=5.0Hz,4H),3.27(t,J=5.0Hz,4H),3.09-3.01(m,6H),2.06-2.04(m,2H),1.80-1.76(m,2H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 163.7,155.5,151.6,142.4,141.6,129.5,128.7,128.5,127.3,119.3,115.4,56.4,50.8,49.3,49.1,47.3,46.4,45.6,27.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：2.01分鐘；(M+H+)391.3。
利用通用程序C及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和奎寧環-3-醇製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=7.0Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.38-7.35(m,2H),7.15-7.14(m,2H),6.95-6.93(m,1H),4.80-4.78(m,1H),3.68(t,J=5.5Hz,4H),3.28-3.24(m,5H),2.92-2.75(m,5H),2.08-2.08(m,1H),1.85-1.44(m,4H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 155.0,151.6,142.4,141.5,129.6,128.7,127.3,127.2,119.6,115.8,115.7,72.1,55.8,49.5,47.4,46.4,43.8,43.6,25.5,24.5,19.7ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.33分鐘；(M+H+)392.2。
利用通用程序C及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),6.95-6.93(m,1H),4.96(m,1H),3.68-3.66(m,4H),3.23-2.86(m,10H),2.17-1.55(m,7H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 154.8,151.6,142.4,141.5,129.6,128.7,127.3,127.2,119.5,115.7,115.6,79.0,51.6,49.5,47.8,45.2,43.7,33.4,30.4,24.5,22.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.16分鐘；(M+H+)406.2。
利用通用程序C及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物7製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),7.37(t,J=8.0Hz,2H),7.15(m,2H),6.95(dd,J=9.0Hz,1.5Hz,1H),5.15(m,1H),3.67(m,4H),3.50(m,1H),3.24-2.83(m,9H),2.35(m,1H),2.13(m,1H),1.80-1.72(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.9,151.6,142.4,141.6,129.6,128.7,127.3,127.2,119.5,115.8,115.6,72.1,61.2,49.5,48.5,45.4,43.7,39.1,28.9,26.9,24.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.40分鐘；(M+H+)406.2。
利用通用程序A及反應輸入物1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌和中間物2製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.45(d,J=7.5Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.94-6.92(m,1H),4.43(s,1H),3.56-3.56(m,4H),3.29-3.27(m,4H),3.06-2.79(m,6H),2.19-2.10(m,2H),1.92-1.74(m,3H),1.55-1.46(m,2H),0.82(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8,151.4,142.4,141.6,129.6,128.7,127.3,127.2,119.4,115.4,115.3,63.2,55.1,50.5,49.3,46.9,46.7,44.0,28.4,28.1,22.9,22.5,8.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.51分鐘；(M+H+)419.3。
利用通用程序F及反應輸入物1-(3-溴苯基)哌和4-氟苯基硼酸製得1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌。將此化合物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H),8.94(s,2H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.10-7.02(m,3H),4.43(s,1H),3.58-3.56(m,4H),
3.31-3.29(m,4H),3.06-2.85(m,6H),2.42(m,1H),1.95-1.57(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 157.5,156.9,154.9,151.7,135.4,134.7,130.3,118.7,116.6,114.6,59.1,53.2,48.8,47.5,46.3,43.9,39.7,36.5,25.7,24.4,24.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.01分鐘；(M+H+)421.3。
利用通用程序A及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌(如實施例22中所述而製得)和中間物2製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.54-7.52(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.14-7.06(m,4H),6.93-6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.39(s,1H),3.55(m,4H),3.28-3.26(m,4H),2.99-2.83(m,6H),2.18-2.08(m,2H),1.89-1.73(m,3H),1.52-1.46(m,2H),0.81(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 163.5,161.4,156.9,151.4,141.4,137.1,129.6,128.8,128.7,119.1,115.7,115.6,115.4,115.4,63.2,55.2,49.2,46.9,46.7,44.0,28.4,23.1,23.0,22.6,8.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.54分鐘；(M+H+)437.3。
利用通用程序C及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌(如實施例22中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55-7.52(m,2H),7.35(t,J=8.5Hz,1H),7.14-7.07(m,4H),6.94-6.92(m,1H),4.96(m,1H),3.67(t,J=5.0Hz,4H),3.23-2.80(m,10H),2.16-1.53(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.5(d,J=245.0Hz),154.8,151.6,141.4,137.6(d,J=2.5Hz),129.6,128.7(d,J=8.4Hz),119.3,115.5(d,J=21.9Hz),79.1,51.8,49.5,47.9,45.3,43.7,33.5,30.6,24.7,22.2ppm。純度>95%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.27分鐘；(M+H+)424.2。
利用通用程序C及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌(如實施例
22中所述而製得)和中間物7製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57-7.47(m,6H),7.13(t,J=8.5Hz,2H),5.11(br s,1H),5.00(m,1H),3.43-2.75(m,6H),2.35-2.05(m,2H),1.71-1.56(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.4,161.4,138.5,136.9,128.6,128.5,127.0,125.3,115.6,115.5,70.5,61.0,55.0,48.9,44.9,38.9,29.5,29.2,26.4,23.9ppm。純度>93%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.42分鐘；(M+H+)397.2。
利用通用程序F及反應輸入物2-氯嘧啶和4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯製得4-(3-(嘧啶-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯。利用通用程序G從此化合物移除N-第三丁氧基羰基保護基，以供給2-(3-(哌-1-基)苯基)嘧啶。依次將此產物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82-8.81(d,J=4.5Hz,2H),8.07-8.06(d,J=2.0Hz,1H),8.00-7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=4.5Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),4.40(s,1H),3.56-3.54(m,4H),3.33-3.31(m,4H),3.00-2.86(m,6H),2.39(m,1H),1.97-1.54(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.8,157.2,156.9,151.3,138.5,129.5,120.1,119.1,118.8,115.8,59.0,53.3,49.1,47.6,46.4,44.0,39.8,36.5,25.7,24.5,24.3ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.30分鐘；(M+H+)421.3。
利用通用程序F及反應輸入物5-溴嘧啶和4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯製得4-(3-(嘧啶-5-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯。利用通用程序G從此化合物移除第三丁氧基羰基保護基，以供給5-(3-(哌-1-基)苯基)嘧啶。依次將此產物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),8.93(s,2H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.07-7.02(m,3H),5.41(s,1H),3.83-3.81
(m,2H),3.01-2.81(m,8H),2.39-2.24(m,2H),1.96-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0,157.4,154.9,152.1,135.2,134.9,130.2,118.0,116.9,114.8,59.5,53.1,49.1,49.1,47.6,46.1,43.8,39.2,36.1,28.9,28.6,25.1,24.2,24.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：0.90分鐘；(M+H+)420.2。
利用通用程序F及反應輸入物1-(3-溴苯基)哌和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二雜氧戊硼烷製得1-(3-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌。將乙酸乙酯(50毫升)中的此化合物(0.500公克，2.50毫莫耳)與10%之鈀/碳(0.100公克)之攪拌懸浮液在真空與氮沖洗之間循環數次。在最後的抽空之後，將反應再以氫氣填充。將混合物攪拌隔夜且接著經由矽藻土過濾。將過濾物與矽藻土的乙酸乙酯沖洗液合併且濃縮，以供給成為黃色油的1-(3-異丙基苯基)哌(0.360公克，72%)。將此化合物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.73-6.66(m,3H),4.36(s,1H),3.46-3.42(m,4H),3.41-3.10(m,4H),2.97-2.75(m,7H),2.31-2.30(m,1H),1.87-1.72(m,3H),1.63-1.42(m,6H),1.18-1.16(d,J=7.0Hz,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,151.1,150.1,129.1,118.6,115.0,113.8,59.0,53.3,49.4,47.6,46.3,44.1,39.8,36.5,34.5,25.8,24.5,24.2,24.1ppm。純度100%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.88分鐘；(M+H+)385.4。
將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二雜氧戊硼烷與2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例28中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.79-6.73(m,3H),4.40(s,1H),3.53-3.47(m,4H),3.19-3.18(m,4H),3.06-2.83(m,6H),2.48-2.39(m,2H),1.95-1.23(m,19H)ppm。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ 157.0,151.0,149.3,129.1,119.0,115.4,113.9,59.0,53.3,49.4,47.6,46.3,45.0,44.1,39.7,36.5,34.5,26.9,26.2,25.8,24.4,24.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.57分鐘；(M+H+)425.4。
將2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(0.720公克，3.60毫莫耳)、第三丁醇鉀(0.504公克，4.50毫莫耳)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.090公克，98.3毫莫耳)及三-第三丁基膦(0.018公克，89.0毫莫耳)添加至甲苯(10毫升)中的3-溴聯苯(0.70公克，3.00毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在90℃下加熱5小時。在此時將反應冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為棕色油的4-([1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(0.750公克，71%)。利用通用程序G從此化合物移除第三丁氧基羰基保護基，以供給1-([1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基哌。依次將此中間物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.34(m,6H),7.12-7.11(m,2H),6.92-6.90(m,1H),4.40-4.39(d,J=6.5Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.87-3.33(m,4H),3.09-2.88(m,8H),2.46-2.43(m,1H),1.99-1.55(m,9H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.7,156.7,151.9,142.5,141.6,129.5,128.7,127.3,127.2,119.1,115.4,115.4,115.3,115.3,59.0,54.3,54.3,53.2,53.3,49.1,49.1,47.9,47.8,47.7,47.7,46.1,46.0,39.8,39.5,39.1,39.0,36.7,36.4,25.9,25.8,25.4,24.3,24.3,24.1,24.0,15.8,15.7ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)433.3。
將2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯與3-甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，使用與實施例30中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.37-7.34(m,2H),7.12-7.11(m,2H),6.91-6.90(m,1H),4.39-4.37(d,J=9.0Hz,1H),3.93-2.85(m,13H),2.41(m,1H),1.98-1.55(m,9H),1.12-1.11(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 156.8,150.2,142.4,141.6,129.6,128.7,127.3,127.3,119.0,119.0,116.0,116.0,115.9,115.8,59.0,59.0,53.3,53.2,51.9,51.8,49.1,49.0,47.7,47.7,46.2,44.1,44.1,44.0,43.8,39.8,39.6,36.6,36.5,25.9,25.8,24.4,24.3,24.1,24.1,13.7,13.6ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.47分鐘；(M+H+)433.4。
將2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯與3,3-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，使用與實施例30中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.57(d,J=7.5Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.37-7.33(m,4H),7.11-7.09(m,1H),4.54(s,1H),3.59-2.97(m,12H),2.58(m,1H),2.01-1.55(m,9H),1.12(s,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 156.8,149.1,141.3,141.1,128.7,128.5,127.3,127.1,126.3,126.1,123.5,58.8,56.5,55.1,53.0,48.0,46.9,45.7,44.9,38.2,36.1,26.0,23.2,22.8,22.1,22.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.00分鐘；(M+H+)447.3。
將3-溴苯基硼酸(4.10公克，20.4毫莫耳)、三乙胺(5.00公克，49.4毫莫耳)、乙酸銅(II)(2.70公克，1.49毫莫耳)及4Å分子篩(2.00公克)添加至二氯甲烷(50毫升)中的哌啶-4-羧酸乙酯(1.60公克，10.0毫莫耳)之攪拌溶液中。將敞開於空氣放置的混合物在室溫下攪拌24小時。接著將反應以二氯甲烷
稀釋且經由矽藻土塞過濾。將過濾物濃縮且將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(3-溴苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.930公克，30%)。此中間物(0.642公克，2.00毫莫耳)係利用通用程序F及硼酸組份(4-氟苯基硼酸)(0.420公克，3.00毫莫耳)進行鈴木偶合，得到成為黑色油的1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.589公克，90%)。將1：1(v/v)之甲醇/水中的此化合物(0.589公克，1.80毫莫耳)之攪拌溶液以固體氫氧化鈉(0.360公克，9.00毫莫耳)處理。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(0.520公克，96%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物1進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.033公克，24%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.54-7.52(m,2H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.13-6.92(m,5H),5.55(s,1H),3.81-3.79(m,2H),3.01-2.78(m,8H),2,25-2.20(m,2H),1.97-1.77(m,6H),1.59-1.51(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.3,163.4,161.4,151.9,141.3,137.9,137.9,129.5,128.8,128.7,118.6,115.5,115.4,115.4,63.3,52.9,49.5,46.6,46.4,43.7,30.2,29.0,28.8,24.4,22.9,22.4ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.10分鐘；(M+H+)422.2。
利用通用程序A及反應輸入物(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(如實施例33中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53-7.51(m,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),5.48(s,1H),3.80-3.78(m,2H),3.05-2.76(m,8H),2.40(m,1H),2.24-2.20(m,1H),1.95-1.50(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2,163.4,161.4,151.9,141.3,137.9,137.9,129.5,128.8,128.7,118.6,115.6,115.5,115.5,115.4,59.4,531,49.5,49.5,47.7,
46.0,44.0,39.0,36.0,29.1,28.9,25.2,24.1,24.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.97分鐘；(M+H+)436.4。
將4-氟苯基硼酸與苯基硼酸交換，使用與實施例33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.58(d,J=7.0Hz,2H),7.44(t,J=7.0Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),7.14(s,1H),7.09-7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.95-6.93(m,1H),5.85(br s,1H),3.82-3.79(m,2H),3.21-3.18(m,1H),3.03-2.79(m,7H),2.34-2.29(m,2H),1.96-1.82(m,6H),1.65-1.47(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.4,151.9,142.3,141.8,129.4,128.6,127.2,127.2,118.7,115.6,115.6,63.2,52.9,49.5,46.6,46.5,43.7,30.2,29.0,24.4,22.9,22.4ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.08分鐘；(M+H+)404.2。
將4-氟苯基硼酸與苯基硼酸交換，及將中間物1與中間物5交換，使用與實施例33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.15(s,1H),7.10-7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.96-6.94(d,J=8.0Hz,1H),5.46(s,1H),3.83-3.80(m,2H),3.08-2.78(m,8H),2.41(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.01-1.52(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.2,151.9,142.3,141.8,129.4,128.6,127.2,127.2,118.8,115.7,115.6,59.4,53.1,49.6,49.5,47.7,46.1,44.0,39.1,36.1,29.1,289,25.1,24.2,24.1ppm。純度>95%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)418.3。
將4-氟苯基硼酸與苯基硼酸交換，及將3-溴苯基硼酸與4-溴苯基硼酸交換，使用與實施例33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57-7.51(m,4H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.02-7.00(d,J=8.5Hz,2H),5.75(br s,1H),3.81-3.79(m,2H),3.14-2.78(m,8H),2.29-2.25(m,2H),1.99-1.80(m,6H),1.63-1.50(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.5,150.7,140.9,132.1,128.7,127.7,126.5,126.4,116.6,62.7,52.8,49.2,46.6,46.3,43.6,29.9,28.9,28.8,24.3,22.6,22.2ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.97分鐘；(M+H+)404.4。
將4-氟苯基硼酸與苯基硼酸交換，將3-溴苯基硼酸與4-溴苯基硼酸交換，及將中間物1與中間物5交換，使用與實施例33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.56(m,4H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.43(s,1H),4.10-4.05(m,2H),3.08-2.85(m,8H),2.76-2.71(m,1H),2.44-2.42(m,1H),1.97-1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,144.6,140.9,139.4,128.7,127.3,127.1,127.0,58.9,53.2,47.7,46.2,45.0,44.9,42.3,39.7,36.5,33.1,33.1,25.9,24.4,24.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.99分鐘；(M+H+)418.4。
將雙(頻哪醇酯)二硼(0.817公克，3.22毫莫耳)、乙酸鉀(0.790公克，8.04毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.060公克，73.5毫莫耳)添加至二烷(10毫升)中的1-(3-溴苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(如實施例33中所述而製得；0.800公克，2.68毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在90℃下加熱隔夜。在冷卻之後，將反應經由矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.84公克，91%)。此中間物(0.430公克，1.20毫莫耳)係利用通用程序F及芳基鹵
化物組份(2-氯嘧啶)(0.137公克，1.20毫莫耳)進行鈴木偶合，得到成為無色油的1-(3-(嘧啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.200公克，54%)。將固體氫氧化鈉(0.128公克，3.20毫莫耳)添加至1：1之甲醇/水(4毫升)中的此產物(0.200公克，0.642毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(3-(嘧啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸(0.150公克，82%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.060公克，27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80-8.79(d,J=4.5Hz,2H),8.06(s,1H),7.94-7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=5.0Hz,1H),7.09-7.07(dd,J=8.0Hz & 2.0Hz,1H),5.49(s,1H),3.87-3.85(m,2H),3.05-2.79(m,8H),2.41-2.23(m,2H),1.98-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.3,164.9,157.1,151.8,138.3,129.3,119.6,119.2,119.0,116.0,59.3,53.0,49.5,49.4,47.6,46.0,44.0,38.9,36.0,29.1,28.9,25.1,24.9,23.9ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.23分鐘；(M+H+)420.3。
將2-氯嘧啶與5-溴嘧啶交換，使用與實施例39中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),8.93(s,2H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.07-7.02(m,3H),5.41(s,1H),3.83-3.81(m,2H),3.01-2.81(m,8H),2.39-2.24(m,2H),1.96-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0,157.4,154.9,152.1,135.2,134.9,130.2,118.0,116.9,114.8,59.5,53.1,49.1,49.1,47.6,46.1,43.8,39.2,36.1,28.9,28.6,25.1,24.2,24.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：0.90分鐘；(M+H+)420.2。
將4-氟苯基硼酸(2.82公克，20.1毫莫耳)、碳酸鉀(8.32公克，60.3毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.630公克，0.545毫莫耳)及1：1(v/v)之乙醇/水(36毫升)添加至甲苯(25毫升)中的2,4-二氯嘧啶(3.00公克，20.1毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在55℃下加熱12小時且接著濃縮。將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶(2.50公克，61%)。將哌啶-4-羧酸乙酯(0.959公克，6.10毫莫耳)及碳酸銫(2.10公克，6.44毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中的此化合物(1.27公克，6.09毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在100℃下加熱12小時且接著濃縮。將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.60公克，80%)。將固體氫氧化鈉(0.968公克，24.2毫莫耳)添加至1：1(v/v)之甲醇/水(20毫升)中的此中間物(1.60公克，4.80毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(1.40公克，97%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.118公克，27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.07-8.04(m,2H),7.15(t,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=10.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.97-4.95(m,2H),3.02-2.83(m,8H),2.39-2.37(m,2H),1.96-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.1,165.3,163.3,163.2,161.7,158.4,133.8,129.0,128.9,115.7,115.5,105.2,59.4,53.1,
47.6,46.1,44.6,43.5,39.3,36.1,28.9,28.7,25.1,24.3,24.2ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.44分鐘；(M+H+)438.3。
利用通用程序D及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(如實施例41中所述而製得)和中間物9產生標題化合物，其為具有未知的絕對立體化學之單一鏡像異構物。NMR數據符合實施例41之產物。純度：%.9%，97.2%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.78分鐘；(M+H+)438.3。
利用通用程序D及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(如實施例41中所述而製得)和中間物10產生標題化合物，其為具有未知的絕對立體化學之單一鏡像異構物。NMR數據符合實施例41之產物。純度：100%，99.4%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.78分鐘；(M+H+)438.3。
利用通用程序D及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(如實施例41中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=4.5Hz,1H),8.07-8.04(m,2H),7.16(t,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=5.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.97-4.94(m,2H),3.04-2.84(m,8H),2.40-2.21(m,2H),1.97-1.51(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.3,165.3,163.3,163.2,161.7,158.4,133.8,129.0,128.9,115.7,115.5,105.2,63.2,52.9,46.6,46.4,44.3,43.5,30.2,28.8,28.7,24.3,22.9,22.4ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.27分鐘；(M+H+)424.2。
利用通用程序E及反應輸入物1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-羧酸(如實施例41中所述而製得)和奎寧環-3-胺產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.26-8.13(m,2H),7.86(d,J=7.1Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),7.17(d,J=5.1Hz,1H),4.89-4.72(m,2H),3.75-3.62(m,1H),3.09-2.87(m,3H),2.85-2.72(m,1H),2.72-2.36(m,5H),1.84-1.64(m,4H),1.64-1.40(m,4H),1.35-1.19(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 174.1,163.7(d,J=248.3Hz),162.1,161.3,158.9,133.4(d,J=2.9Hz),129.1(d,J=8.7Hz),115.6(d,J=21.7Hz),105.0,54.4,46.9,46.3,45.9,43.1,43.1,42.1,28.4,28.1,25.6,25.6,19.8ppm。純度95.2%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.73分鐘；(M+H+)410.3。
將哌啶-4-羧酸乙酯(5.54公克，35.2毫莫耳)及三乙胺(5.2毫升，37毫莫耳)添加至1,4-二烷(150毫升)中的2,6-二氯吡(5.00公克，33.6毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在碳酸氫鈉水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(6-氯吡-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(8.50公克，94%)。將4-氟苯基硼酸(0.622公克，4.44毫莫耳)、碳酸鈉(0.785公克，7.41毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.136公克，0.185毫莫耳)添加至10：1(v/v)之1,4-二烷/水(11毫升)中的此化合物(1.00公克，3.71毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜。在冷卻之後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(6-(4-氟苯基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.20公克，98%)。將固體氫
氧化鈉(0.730公克，18.3毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/甲醇/水中的此產物之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色固體的1-(6-(4-氟苯基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸(0.600公克，54%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.100公克，34%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.13(t,J=8.0Hz,2H),5.54(s,1H),4.50-4.47(m,2H),3.05-2.83(m,8H),2.38-2.34(m,2H),1.96-1.48(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.9,164.6,162.7,153.9,148.3,133.2,129.0,128.6,115.7,115.6,59.5,53.1,47.6,46.0,44.2,44.1,44.0,39.0,36.0,28.5,28.2,25.1,24.1,24.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.23分鐘；(M+H+)438.0。
利用通用程序D及反應輸入物1-(6-(4-氟苯基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸(如實施例46中所述而製得)和中間物9產生標題化合物，其為具有未知的絕對立體化學之單一鏡像異構物。NMR數據符合實施例46。純度：100%，98.6%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)438.4。
利用通用程序D及反應輸入物1-(6-(4-氟苯基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸(如實施例46中所述而製得)和中間物10產生標題化合物，其為具有未知的絕對立體化學之單一鏡像異構物。NMR數據符合實施例46。純度：100%，100%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)438.4。
利用通用程序E及反應輸入物1-(6-(4-氟苯基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸(如實施例46中所述而製得)和中間物1製得成為淺棕色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,1H),8.29(m,1H),8.16-8.08(m,2H),7.47(br s,1H),7.36-7.28(m,2H),4.54-4.41(m,2H),3.02-2.85(m,3H),2.73-2.41(m,6H),2.16-2.08(m,1H),1.84-1.51(m,6H),1.45-1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 173.9,162.9(d,J=246.8Hz),153.6,146.9,133.1(d,J=2.9Hz),129.8,128.6(d,J=8.7Hz),128.3,115.6(d,J=21.6Hz),62.1,51.8,46.2,45.9,43.8,43.7,42.1,29.1,27.9,27.7,24.2,22.7,22.3ppm。純度100%，97.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.77分鐘；(M+H+)424.2。
將2,6-二氯吡與2,4-二氯-1,3,5-三交換，使用與實施例46中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),8.43-8.40(m,2H),7.12(t,J=8.5Hz,2H),5.43(s,1H),5.02-4.88(m,2H),3.04-2.82(m,8H),2.40-2.36(m,2H),1.95-1.48(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.6,169.6,166.4,166.1,164.4,163.7,132.5,132.4,130.8,130.7,115.5,115.3,59.5,53.0,47.5,46.1,44.0,42.8,42.6,39.1,36.0,28.8,28.6,25.0,24.2,24.1ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.20分鐘；(M+H+)439.0。
將哌啶-4-羧酸乙酯(1.73公克，12.1毫莫耳)及三乙胺(1.49公克，14.8毫莫耳)添加至甲醇(30毫升)中的2,4-二氯嘧啶(2.00公克，13.4毫莫耳)之攪
拌溶液中。將混合物在65℃下加熱隔夜。在冷卻之後，濾除反應的固體且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.50公克，69%)。將4-氟苯基硼酸(0.780公克，5.60毫莫耳)、碳酸鈉(2.37公克，22.4毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.204公克，0.279毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)與水(8毫升)之混合物中的此產物之攪拌溶液中。將混合物在90℃下加熱6小時且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用二氯甲烷/甲醇溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的1-(2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.500公克，27%)。將固體氫氧化鈉(0.303公克，7.58毫莫耳)添加至1：1(v/v)之甲醇/水(20毫升)中的此中間物之攪拌溶液中。在3小時之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸(0.430公克，94%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.096公克，22%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.07-8.04(m,2H),7.15(t,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=10.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.97-4.95(m,2H),3.02-2.83(m,8H),2.39-2.37(m,2H),1.96-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,165.3,163.3,163.2,161.7,158.4,133.8,129.0,128.9,115.7,115.5,105.2,59.4,53.1,47.6,46.1,44.6,43.5,39.3,36.1,28.9,28.7,25.1,24.3,24.2ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.44分鐘；(M+H+)438.3。
將3-溴聯苯(0.660公克，2.80毫莫耳)、碳酸鉀(1.16公克，8.39毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.102公克，0.139毫莫耳)添加至5：1(v/v)之1,4-二烷/水(30毫升)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.05公克，3.40毫莫耳)之攪拌溶液中。
將混合物在80℃下加熱隔夜。在冷卻之後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在中性氧化鋁上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的4-([1,1'-聯苯]-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.900公克，64%)。將乙酸乙酯(30毫升)中的此化合物(0.900公克，2.50毫莫耳)與10%之鈀/碳(50%之水；0.180公克)之攪拌懸浮液在真空與氮之間循環數次。在最後的抽空之後，將反應再以氫氣填充。將混合物攪拌隔夜且接著經由矽藻土過濾。將過濾物與矽藻土的乙酸乙酯沖洗液合併且濃縮，以供給成為黃色油的4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.898公克，90%)。將三氟乙酸(2.5毫升)添加至二氯甲烷(10毫升)中的此產物(0.898公克，2.66毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在碳酸鈉水溶液中且以二氯甲烷萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為淺黃色油的4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌啶(0.569公克，90%)。將此化合物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.47-7.35(m,6H),7.21-7.20(d,J=7.5Hz,1H),4.45(s,1H),4.11-4.05(m,2H),3.06-2.98(m,4H),2.94-2.88(m,4H),2.76-1.75(m,1H),2.45(m,1H),1.96-1.87(m,5H),1.78-1.55(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.1,146.0,141.5,141.2,129.0,128.7,127.3,127.2,125.7,125.7,125.3,58.8,53.1,47.7,46.0,45.0,45.0,42.7,39.0,36.3,33.2,25.9,23.9,23.6ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.99分鐘；(M+H+)418.4。
將4-溴聯苯與3-溴聯苯交換，使用與實施例52中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.56(m,4H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.289(d,J=8.0Hz,2H),4.43(s,1H),4.10-4.05(m,2H),3.08-2.85(m,8H),2.76-2.71(m,1H),2.44-2.42(m,1H),1.97-1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,144.6,
140.9,139.4,128.7,127.3,127.1,127.0,58.9,53.2,47.7,46.2,45.0,44.9,42.3,39.7,36.5,33.1,33.1,25.9,24.4,24.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.99分鐘；(M+H+)418.4。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.5Hz,1H),8.14-8.11(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.41(br s,1H),4.84-4.81(m,2H),3.02-2.78(m,8H),2.38-2.33(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.56-1.46(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2,165.1,163.1,158.3,158.2,150.5,150.2,150.1,148.5,146.8,146.6,131.12,131.05,131.0,130.3,130.25,130.23,130.21,115.6,115.4,63.4,52.9,46.6,46.4,44.14,44.09,30.3,28.7,28.6,24.4,23.1,22.5ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.50分鐘；(M+H+)442.2。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.0Hz,1H),8.14-8.11(m,2H),7.18(t,J=8.5Hz,2H),5.36(s,1H),4.85-4.82(m,2H),3.04-2.83(m,8H),2.39-2.34(m,2H),1.96-1.92(m,3H),1.82-1.53(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0,165.1,163.1,158.27,158.25,150.5,150.23,150.16,148.5,146.8,146.6,131.1,131.04,130.99,130.3,130.25,130.23,130.20,115.6,115.4,59.5,53.1,47.6,46.1,44.4,44.12,44.09,39.3,36.1,28.8,28.5,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.52分鐘；(M+H+)456.2。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=4.0Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.03(dd,J=7.0Hz & 2.0Hz,2H),5.37(s,1H),4.85-4.82(m,2H),4.21(t,J=4.5Hz,2H),3.80(t,J=4.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.06-2.83(m,8H),2.38-2.31(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.77-1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,160.7,158.3,150.9,150.8,150.7,148.5,146.3,146.1,130.6,130.5,126.8,114.5,70.9,67.3,59.4,59.2,53.1,47.6,46.1,44.5,44.2,44.1,39.3,36.1,28.9,28.6,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.33分鐘；(M+H+)512.3。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.53(dd,J=8.8Hz & 1.6Hz,2H),7.02(dd,J=7.2Hz & 2.0Hz,2H),6.68(d,J=5.2Hz,1H),5.61(br s,1H),4.30-4.17(m,4H),3.80-3.78(m,2H),3.48(s,3H),3.07-2.83(m,8H),2.32-2.18(m,2H),1.94-1.50(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.3,159.3,156.7,152.2,137.8,137.6,135.5,135.3,130.0,126.8,114.7,107.4,70.9,67.4,63.0,59.2,52.9,46.6,46.4,46.0,43.9,30.9,30.1,28.5,28.4,24.3,22.8,22.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.27分鐘；(M+H+)497.3。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),5.49(s,1H),4.87-4.77(m,2H),4.64(s,2H),3.67-3.62(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.41(s,3H),3.10-2.80(m,8H),2.44-2.30(m,2H),1.97-1.45(m,13H)ppm。純度：99.1%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.89分鐘；(M+H+)526.4。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),5.43(s,1H),4.86-4.78(m,2H),4.64(s,2H),3.67-3.62(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.41(s,3H),3.00-2.88(m,4H),2.88-2.71(m,4H),2.38-2.28(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.57-1.38(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)512.4。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實
施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=3.5Hz,1H),8.09(d,J=7.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),5.44(s,1H),4.86-4.83(m,2H),4.55(s,2H),3.44(s,3H),3.09-2.83(m,8H),2.42-2.18(m,2H),1.98-1.93(m,3H),1.83-1.51(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.1,158.4,151.2,151.1,150.9,148.4,146.7,146.4,140.9,133.5,133.4,129.0,127.5,74.2,59.4,58.2,53.1,47.7,46.0,44.5,44.1,39.0,36.0,30.9,28.8,28.6,25.1,24.1,23.9ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.40分鐘；(M+H+)482.2。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=3.5Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),5.58(br s,1H),4.86-4.83(m,2H),4.55(s,2H),3.44(s,3H),3.01-2.84(m,8H),2.40-2.22(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.80-1.48(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.3,158.3,151.2,151.1,150.9,148.4,146.7,146.4,140.9,133.4,129.0,128.9,127.5,74.2,63.2,58.2,52.9,46.6,46.4,44.2,44.1,30.9,30.1,28.7,28.6,24.3,22.9,22.4ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)468.3。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=3.8Hz,1H),8.06(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),
5.65(s,1H),4.85-4.75(m,2H),4.12(t,J=6.3Hz,2H),3.57(t,J=6.3Hz,2H),3.36(s,3H),3.18-2.89(m,8H),2.52-2.46(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.12-2.01(m,2H),2.01-1.53(m,10H),1.47(s,3H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.96分鐘；(M+H+)526.3。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=3.8Hz,1H),8.07(d,J=8.9Hz,2H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),5.38(s,1H),4.85-4.77(m,2H),4.13(t,J=6.3Hz,2H),3.57(t,J=6.3Hz,2H),3.36(s,3H),3.00-2.88(m,4H),2.88-2.71(m,4H),2.37-2.27(m,1H),2.16-2.04(m,3H),1.96-1.86(m,2H),1.82-1.65(m,4H),1.56-1.38(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.95分鐘；(M+H+)512.3。
將4-氟苯基硼酸與3,4-二氟苯基硼酸交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.0Hz,1H),7.94-7.93(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.87(d,J=5.0Hz,1H),5.44(br,1H),4.96-4.93(m,2H),3.06-2.87(m,8H),2.41-2.39(m,2H),1.97-1.52(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,162.1,161.7,158.9,152.9,152.8,151.6,151.5,150.9,150.8,149.7,149.6,134.9,123.2,123.1,117.4,117.3,117.1,116.2,116.0,105.0,59.4,53.0,47.6,46.0,44.5,43.7,43.5,39.0,36.0,28.9,28.7,25.1,24.1,23.9ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.23分鐘；(M+H+)456.2。
將4-氟苯基硼酸與3,5-二氟苯基硼酸交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),6.95-6.90(m,1H),6.87(d,J=5.5Hz,1H),5.49(s,1H),4.96-4.93(m,2H),3.06-2.87(m,8 H),2.44-2.37(m,2H),1.99-1.93(m,3H),1.94-1.52(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,164.3,164.2,162.3,162.2,161.8,161.7,158.9,141.3,141.2,109.9,109.7,105.7,105.5,105.3,59.4,53.0,47.6,46.0,44.4,43.5,39.0,36.0,28.9,28.6,25.1,24.1,23.9ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：2.00分鐘；(M+H+)456.3。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33-8.32(d,J=5.0Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=5.0Hz,1H),5.37(s,1H),4.98-4.95(m,2H),4.20(t,J=5.0Hz,2H),3.79(t,J=5.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.01-2.83(m,8H),2.38-2.36(m,2H),1.96-1.93(m,3H),1.78-1.50(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,163.8,161.8,160.8,158.0,130.3,128.4,114.6,104.9,70.9,67.4,59.4,59.2,53.1,47.6,46.1,44.7,43.5,39.3,36.1,28.9,28.7,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.13分鐘；(M+H+)494.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=5.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.99-4.96(m,2H),4.14(t,J=6.0Hz,2H),3.60(t,J=5.0Hz,2H),3.39(s,3H),3.02-2.83(m,8H),2.39-2.36(m,2H),2.11-2.08(m,2H),1.98-1.52(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,163.9,161.8,161.0,158.0,130.1,128.5,114.5,104.9,69.1,65.0,59.4,58.7,53.1,47.6,46.1,44.7,43.5,39.2,36.1,29.6,29.0,28.8,25.1,24.3,24.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.28分鐘；(M+H+)508.3。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，及將中間物1與中間物5交換，使用與實施例33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),6.92(dd,J=8.0Hz & 2.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.20-4.17(m,2H),3.81-3.79(m,4H),3.49(s,3H),3.01-2.79(m,8H),2.40(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.97-1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2,158.3,151.9,141.8,134.5,129.4,128.2,118.5,115.3,115.1,114.8,71.1,67.4,59.4,59.2,53.1,49.6,49.5,47.6,46.1,44.1,39.2,36.1,29.1,28.9,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.19分鐘；(M+H+)492.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將中間物1與中間物5交換，使用與實施例
33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),6.95(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),4.99-4.96(m,2H),4.66(s,2H),3.66-3.60(m,4H),3.43(s,3H),3.05-2.84(m,8H),2.42-2.37(m,2H),1.97-1.95(m,3H),1.94-1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2,164.1,161.8,158.3,140.7,137.1,127.9,127.1,105.5,72.9,72.0,69.4,59.4,59.1,53.1,47.7,46.0,44.6,43.5,38.9,36.0,31.0,29.0,28.7,25.1,24.0,23.9ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)508.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.15(s,1H),7.10-7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.96-6.94(d,J=8.0Hz,1H),5.46(s,1H),3.83-3.80(m,2H),3.08-2.78(m,8H),2.41(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.01-1.52(m,13H)ppm。純度：>95%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)418.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=5.0Hz,1H),5.39(s,1H),4.99-4.96(m,2H),4.54(s,2H),3.43(s,3H),3.02-2.85(m,8H),2.39-2.37(m,2H),1.96-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,164.1,161.8,158.3,140.7,137.1,127.7,127.0,105.5,74.2,59.4,58.2,53.1,47.6,46.1,44.6,43.5,39.2,36.1,29.0,28.7,25.1,24.2,24.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.82分鐘；(M+H+)464.4。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=5.5Hz,1H),5.36(s,1H),4.98-4.95(m,2H),4.86-4.74(dt,J=48Hz & 4.0Hz,1H),4.33-4.26(dt,J=27Hz & 4.0Hz,1H),3.03-2.83(m,8H),2.39-2.36(m,2H),1.97-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,163.7,161.8,160.4,158.1,130.8,128.5,114.6,104.9,82.5,81.1,67.2,67.1,59.4,53.1,47.6,46.1,44.7,43.5,39.3,36.1,29.0,28.7,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.47分鐘；(M+H+)482.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將中間物5與奎寧環-3-胺交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=5.0Hz,1H),6.14(br s,1H),4.99(d,J=13.0Hz,2H),4.16(t,J=6.5Hz,2H),4.07(m,1H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.40-3.37(m,4H),3.08-2.71(m,7H),2.50-2.46(m,1H),2.11-1.56(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.8,163.8,161.7,161.1,158.0,130.0,128.4,114.5,104.8,69.1,64.9,58.7,55.3,47.3,46.6,46.0,43.8,43.5,30.9,29.6,28.9,28.6,25.4,25.1,19.7ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.26分鐘；(M+H+)480.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36-8.34(d,J=5.2Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=
5.2Hz,1H),5.45(s,1H),4.95(d,J=13.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.41(s,3H),3.00-2.76(m,8H),2.40-2.35(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.95-1.47(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.3,164.1,161.8,158.3,140.7,137.1,127.8,127.1,105.5,74.3,63.4,58.2,52.9,46.6,46.4,44.4,43.5,30.3,28.8,28.7,24.4,23.1,22.5ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.25分鐘；(M+H+)450.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),6.95(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),4.99-4.96(m,2H),4.66(s,2H),3.66-3.60(m,4H),3.43(s,3H),3.05-2.84(m,8H),2.42-2.37(m,2H),1.97-1.95(m,3H),1.94-1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2,164.1,161.8,158.3,140.7,137.1,127.9,127.1,105.5,72.9,72.0,69.4,59.4,59.1,53.1,47.7,46.0,44.6,43.5,38.9,36.0,31.0,29.0,28.7,25.1,24.0,23.9ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)508.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.6Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.35(m,1H),4.89-4.85(m,2H),4.51(s,2H),3.40(s,3H),3.31-3.25(m,2H),3.04-2.83(m,6H),2.34-2.21(m,4H),
1.95-1.61(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.1,170.9,164.1,161.7,158.3,140.7,140.0,127.8,127.1,105.8,96.2(d,J=185.6Hz),74.2,59.3,58.2,53.1,47.6,46.0,39.2,39.0,36.2,32.2,32.0,31.7,25.0,24.3,24.1ppm。純度>97%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.37分鐘；(M+H+)482.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),6.91(d,J=5.2Hz,1H),6.39(d,J=6.4Hz,1H),4.89-4.85(m,2H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),3.38(s,3H),3.01-3.26(m,2H),3.05-2.82(m,6H),2.31-2.05(m,6H),1.86-1.51(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4,171.2,163.9,161.7,161.1,158.0,130.0,128.5,114.5,105.2,97.1,69.1,64.9,63.0,58.7,52.7,46.5,46.4,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,30.1,29.6,24.2,22.8,22.3ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.54分鐘；(M+H+)512.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.6Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),4.75-4.72(m,2H),4.65(s,2H),3.66-3.58(m,4H),3.41(s,
3H),3.31-3.24(m,2H),3.05-2.85(m,6H),2.35-2.17(m,3H),1.96-1.50(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.1,170.9,158.2,151.3,146.8,140.9,133.3,129.0,127.6,97.0,72.8,72.0,69.5,59.3,59.1,53.0,47.6,46.0,39.9,38.8,36.2,35.1,31.8,31.7,25.0,24.2,24.0ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.57分鐘；(M+H+)544.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將中間物5與中間物9交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.5Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),6.34(d,J=7.3Hz,1H),4.78-4.70(m,2H),4.65(s,2H),3.67-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.41(s,3H),3.33-3.22(m,2H),3.09-2.78(m,6H),2.36-2.10(m,3H),2.00-1.70(m,6H),1.67-1.46(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.92分鐘；(M+H+)544.5。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將中間物5與中間物10交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.5Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),6.34(d,J=7.3Hz,1H),4.78-4.70(m,2H),4.65(s,2H),3.67-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.41(s,3H),3.33-3.22(m,2H),
3.09-2.78(m,6H),2.36-2.10(m,3H),2.00-1.70(m,6H),1.67-1.46(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.92分鐘；(M+H+)544.5。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.5Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=4.5Hz,1H),6.44(d,J=7.0Hz,1H),4.90(d,J=13.5Hz,2H),4.55(s,2H),3.44(s,3H),3.31(t,J=13.0Hz,,2H),3.08-2.88(m,6H),2.34-2.20(m,5H),1.91-1.53(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.4,171.3,164.2,161.7,158.4,140.7,137.0,127.8,127.1,105.9,96.9,95.4,74.2,62.6,58.2,52.7,46.4,46.2,39.3,32.1,31.9,31.8,31.0,30.1,24.2,22.6,22.0ppm。純度>97%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.50min；(M+H+)468.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物11交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=5.5Hz,1H),6.40(d,J=6.5Hz,1H),4.90-4.87(m,2H),4.54(s,2H),3.43(s,3H),3.34-3.28(m,2H),3.02-2.82(m,6H),2.34-2.20(m,5H),1.91-1.51(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3,171.2,164.2,161.7,158.3,140.7,137.0,127.8,127.1,
105.9,96.9,95.4,74.2,63.2,58.2,52.8,46.6,46.4,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,30.1,24.2,23.0,22.4ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)468.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=5.2Hz,1H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),4.89-4.86(m,2H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),3.38(s,3H),3.32-3.26(m,2H),3.05-2.91(m,6H),2.41-1.59(m,16H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3,171.1,163.9,161.7,161.1,158.0,129.9,128.5,114.5,105.2,97.2,69.1,64.9,59.2,58.7,52.8,47.5,45.9,39.3,38.2,36.0,32.2,32.0,31.9,31.7,29.6,25.0,23.6,23.4,23.3ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.57分鐘；(M+H+)526.4。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),6.97(d,J=5.0Hz,1H),6.39(d,J=7.5Hz,1H),4.89(d,J=13.0Hz,2H),4.66(s,2H),3.67-3.60(m,4H),3.43(s,3H),3.30(t,J=12.0Hz,2H),2.97-2.83(m,6H),2.35-2.19(m,3H),1.91-1.51(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3,171.2,164.2,
161.7,158.4,140.7,137.0,127.9,127.1,105.9,96.9,95.4,72.9,72.0,69.4,63.2,59.1,52.8,46.5,46.4,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,31.0,30.1,24.2,23.0,22.4ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)512.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物11交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=5.5Hz,1H),6.41(d,J=7.0Hz,1H),4.88(m,2H),4.65(s,2H),3.67-3.59(m,4H),3.42(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.03-2.81(m,6H),2.33-2.20(m,4H),1.92-1.85(m,3H),1.59-1.49(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4,171.2,164.2,161.7,158.3,140.8,137.0,127.8,127.1,105.9,96.9,95.4,72.9,72.0,69.4,63.1,59.1,52.8,46.5,46.4,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,30.1,24.2,22.9,22.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)512.3。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.92(d,J=5.5Hz,1H),6.58(d,J=6.5Hz,1H),4.89-4.86(m,2H),4.21(t,J=5.0Hz,2H),3.81(t,J=5.0Hz,2H),3.49(s,3H),3.35-3.27(m,
2H),3.07-2.98(m,6H),2.38-2.20(m,3H),1.94-1.56(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.7,171.5,163.9,161.7,160.8,158.1,130.2,128.5,114.6,105.3,96.9,95.4,70.9,67.3,61.4,59.3,54.8,52.5,46.2,45.9,39.2,32.1,31.9,31.8,31.7,30.9,29.8,24.2,24.1,21.8,21.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)497.9。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物11交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=4.5Hz,1H),8.02(dd,J=11.0Hz & 2.5Hz,2H),7.02(dd,J=11.0Hz & 2.5Hz,2H),6.91(d,J=5.5Hz,1H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),4.89-4.86(m,2H),4.20(t,J=5.0Hz,2H),3.80(t,J=5.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.32-3.26(m,2H),2.95-2.74(m,6H),2.33-2.18(m,3H),1.92-1.75(m,4H),1.58-1.43(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3,171.2,163.9,161.7,160.8,158.1,130.3,128.5,114.6,105.2,96.9,95.4,70.9,67.3,63.3,59.2,52.8,46.5,46.4,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,30.1,24.2,23.0,22.4ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)498.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與奎寧環-3-胺交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=4.5Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=5.5Hz,1H),6.85(m,1H),4.91-4.76(m,4H),4.32-4.06(dt,J=19.5Hz & 4.5Hz,2H),4.07-4.06(m,
1H),3.47-3.30(m,3H),3.12-2.80(m,5H),2.32-1.62(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.9,171.7,163.8,161.6,160.4,158.2,130.7,128.6,114.6,105.2,96.8,82.5,81.1,67.2,67.0,55.1,47.1,46.5,45.8,39.2,32.2,32.1,31.9,25.4,24.9,19.5ppm。純度>95%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.31分鐘；(M+H+)472.0。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與(S)-奎寧環-3-胺交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),8.04(dd,J=7.0Hz & 2.0Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=5.0Hz,1H),6.65(t,J=6.5Hz,1H),4.91-4.86(m,3H),4.77(t,J=4.0Hz,1H),4.34-4.26(m,2H),4.00(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.89-2.83(m,4H),2.61-2.58(m,1H),2.35-2.20(m,2H),2.00-1.87(m,3H),1.75-1.70(m,3H),1.58-1.55(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.8,171.6,163.8,161.6,160.4,158.2,130.6,128.6,114.6,105.2,97.1,95.2,82.7,81.0,67.2,67.0,55.7,47.3,46.6,46.0,39.2,32.2,32.1,32.0,31.9,25.5,25.4,19.8ppm。純度>95%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)472.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),
7.47(d,J=8.0Hz,2H),6.95(d,J=5.0Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),4.90-4.87(m,2H),4.66(s,2H),3.67-3.61(m,4H),3.43(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.04-2.87(m,6H),2.38-2.24(m,3H),1.89-1.52(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.1,171.0,164.2,161.7,158.4,140.7,137.0,127.9,127.1,124.8,105.9,96.9,95.5,72.9,72.0,69.4,59.3,59.1,53.0,47.5,46.0,39.3,38.9,36.2,32.2,32.0,31.9,31.7,31.0,25.0,24.2,24.0ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.36分鐘；(M+H+)526.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=5.0Hz,1H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),4.90-4.76(m,4H),4.34-4.27(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.11-2.88(m,6H),2.40-2.21(m,3H),2.04-1.53(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2,171.1,163.8,161.7,160.4,158.2,130.7,128.6,114.6,105.3,97.0,95.5,82.5,81.1,67.2,67.1,59.2,52.8,47.5,45.9,39.3,38.4,36.1,32.2,32.0,31.9,31.7,25.0,23.8,23.6ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.33min；(M+H+)500.0。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=3.5Hz,1H),8.10(d,J=9.0Hz,2H),
7.03(d,J=8.0Hz,2H),6.37(d,J=7.5Hz,1H),4.75(m,2H),4.21(t,J=4.5Hz,2H),3.80(t,J=4.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.31-3.26(m,2H),3.10-2.91(m,6H),2.41-2.22(m,3H),2.01-1.53(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.4,171.2,160.8,158.1,151.0,150.9,150.7,148.7,146.4,146.2,130.6,130.5,126.7,114.5,96.8,95.3,70.9,67.3,63.7,59.3,59.1,52.2,47.1,45.4,39.9,37.3,35.7,32.0,31.8,31.7,31.5,25.0,22.8,22.6ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.44分鐘；(M+H+)530.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.2Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=5.6Hz,1H),6.41(d,J=6.8Hz,1H),4.88-4.74(m,4H),4.35-4.26(m,2H),3.31-3.29(m,2H),3.00-2.85(m,6H),2.41-2.19(m,3H),1.96-1.52(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4,171.2,163.8,161.7,160.4,158.1,130.7,128.6,114.6,105.3,97.1,95.2,82.6,80.9,67.3,67.1,63.0,52.8,46.5,46.3,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,30.9,30.1,24.2,22.8,22.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)486.0。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.92(d,J=5.5Hz,
1H),6.37(d,J=7.0Hz,1H),4.88(m,2H),4.21(t,J=4.5Hz,2H),3.81(t,J=4.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.32-3.27(m,2H),3.09-2.89(m,6H),2.40-2.21(m,3H),2.01-1.53(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.2,171.0,163.9,161.7,160.8,158.1,130.3,128.5,114.6,105.2,97.2,95.3,70.9,67.3,59.3,53.0,47.5,46.0,39.3,38.7,36.2,32.2,32.0,31.9,31.7,25.0,24.1,23.8ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.33分鐘；(M+H+)512.0。
將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.2Hz,1H),8.07-7.96(m,2H),7.14(t,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=5.2Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.92-4.76(m,2H),3.36-3.19(m,2H),3.10-2.73(m,6H),2.38-2.12(m,3H),2.02-1.68(m,6H),1.67-1.40(m,5H)ppm。純度：99.7%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)456.5。
將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.1Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.89(d,J=5.1Hz,1H),6.37(d,J=6.9Hz,1H),4.93-4.75(m,2H),3.37-3.18(m,2H),2.99-2.67(m,6H),2.37-2.09(m,3H),1.95-1.67(m,4H),1.60-1.34(m,5H)ppm。純度：99.7%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.92分鐘；(M+H+)442.5。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將4-哌啶-4-羧酸乙酯與4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.1Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),6.92(d,J=5.1Hz,1H),5.48(s,1H),4.52(s,2H),4.27-4.16(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.41(s,3H),3.09-2.74(m,6H),2.44-2.32(m,1H),2.11-2.01(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.87-1.45(m,10H),1.27(s,3H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)478.4。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將4-哌啶-4-羧酸乙酯與4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36-8.35(d,J=5.2Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=4.8Hz,1H),5.50(s,1H),4.64(s,2H),4.23-4.19(m,2H),3.72-3.58(m,6H),3.41(s,3H),3.08-2.84(m,6H),2.42(m,1H),2.07-1.50(m,13H),1.27(s,3H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 175.9,164.0,161.8,158.3,140.7,137.0,127.8,127.0,105.4,72.9,72.0,69.4,59.3,59.1,53.2,47.8,45.9,41.9,40.9,39.2,36.2,34.9,25.8,25.1,24.3,24.2ppm。純度>95%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)522.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將4-哌啶-4-羧酸乙酯與4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=4.5Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=5.5Hz,1H),5.62(s,1H),4.66(s,2H),4.26-4.23(m,2H),3.71-3.60(m,6H),3.43(s,3H),3.04-2.82(m,6H),2.20(m,1H),2.10-2.07(m,2H),1.82-1.49(m,9H),1.29(s,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 176.0,164.0,161.8,158.3,140.7,137.1,127.8,127.1,105.4,72.9,72.0,69.4,63.2,59.1,52.8,48.8,46.6,46.5,41.8,41.0,34.9,30.6,25.8,24.2,23.0,22.6ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.33分鐘；(M+H+)508.3。
將4-氟苯基硼酸(2.82公克，20.1毫莫耳)、碳酸鉀(8.32公克，60.3毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.630公克，0.545毫莫耳)及1：1(v/v)之乙醇/水(36毫升)添加至甲苯(25毫升)中的2,4-二氯嘧啶(3.00公克，20.1毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在55℃下加熱12小時且接著濃縮。將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶(2.50公克，61%)。將4-羥基哌啶-4-羧酸(0.910公克，5.00毫莫耳)及碳酸銫(3.43公克，10.5毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的此化合物(1.04公克，5.00毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在100℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-羧酸(1.02公克，64%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.071公克，39%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0Hz,
1H),8.07-8.04(m,2H),7.15(t,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=5.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.82(d,J=12.5Hz,2H),3.99(br s,1H),3.34-3.30(m,2H),3.01-2.84(m,6H),2.39(m,1H),2.17-2.14(m,2H),1.95-1.49(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 175.3,165.3,163.3,163.2,161.7,158.4,133.8,129.0,128.9,115.7,115.5,105.2,73.5,59.0,53.0,47.8,45.8,39.5,38.7,36.1,34.3,34.1,25.1,24.1,23.9ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.52分鐘；(M+H+)454.3。
將4-氟苯基硼酸(2.82公克，20.1毫莫耳)、碳酸鉀(8.32公克，60.3毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.630公克，0.545毫莫耳)及1：1(v/v)之乙醇/水(36毫升)添加至甲苯(25毫升)中的2,4-二氯嘧啶(3.00公克，20.1毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在55℃下加熱12小時且接著濃縮。將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶(2.50公克，61%)。將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；0.120公克，3.00毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的此化合物(0.317公克，1.00毫莫耳)之攪拌且冷卻的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然後添加碘甲烷(0.187毫升，3.00毫莫耳)，接著允許緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應濃縮且將殘餘物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機層與額外的乙酸乙酯萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-羧酸甲酯(0.210公克，61%)。將氫氧化鈉(0.100公克，2.50毫莫耳)添加至甲醇(3毫升)及水(1毫升)中的此化合物(0.165公克，0.500毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將溶液以2.0M氫氯酸酸化且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-
基)-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.157公克，95%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.061公克，44%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.07-8.05(m,2H),7.16(t,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=5.5Hz,1H),6.46(s,1H),4.70-4.67(m,2H),3.36-3.29(m,5H),3.08-2.87(m,6H),2.39(m,1H),2.13-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 173.5,165.6,163.2,163.1,161.8,158.4,133.9,133.8,129.0,128.9,115.7,115.5,105.2,79.3,59.0,53.1,51.7,47.6,46.1,39.6,38.8,36.4,31.4,30.4,25.0,24.1,24.0ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)468.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例100中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=5.0Hz,1H),6.46(s,1H),4.69(s,2H),4.14(t,J=6.5Hz,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.39-3.31(m,8H),3.12-2.91(m,6H),2.43(m,1H),2.12-1.52(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.7,163.9,161.8,161.0,158.0,130.1,128.5,114.5,104.9,79.4,69.1,64.9,58.9,58.8,53.0,51.8,47.6,46.0,39.6,38.3,36.2,31.5,30.4,29.6,25.0,23.7,23.6ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.36分鐘；(M+H+)538.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，及將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，使用與實施例100中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)
δ 8.22(d,J=4.0Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,2H),6.45(s,1H),4.87-4.75(dt,J=47.5Hz & 4.0Hz,2H),4.58-4.56(m,2H),4.33-4.27(dt,J=27.5Hz & 4.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.31-3.27(m,2H),3.03-2.87(m,6H),2.37(m,1H),2.09-1.50(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.5,160.3,158.3,150.8,150.7,150.5,148.5,146.4,146.2,130.7,130.6,127.3,127.2,114.4,82.5,81.1,79.2,67.2,67.0,59.0,53.2,51.7,47.6,46.1,40.2,39.0,36.4,31.3,30.3,25.0,24.3,24.1ppm。純度>97%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.49分鐘；(M+H+)530.3。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，使用與實施例100中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=4.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.85-4.73(dt,J=47.5Hz & 4.0Hz,2H),4.68-4.66(m,2H),4.32-4.24(dt,J=27.5Hz & 4.0Hz,2H),3.33-3.27(m,5H),3.07-2.84(m,6H),2.37(s,1H),2.12-1.49(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.6,163.7,161.8,160.4,158.1,130.8,128.6,114.6,105.0,82.5,81.2,79.4,67.2,67.1,59.0,53.2,51.8,47.6,46.1,39.6,38.8,36.4,31.5,30.4,25.0,24.1,24.0ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)512.3。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶交換，利用在實施例41中所概述之反應順序的前兩個步驟產生中間物1-(4-(4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯。將二氯甲烷中的三溴化硼(6.13毫升，24.5毫莫耳)之4.0M溶液添加至二氯甲烷(30毫升)中的此化合物(2.20公克，6.13毫莫耳)
之攪拌且冷卻(-70℃)的溶液中。將反應在-70℃下攪拌1小時，溫熱至0℃且接著再攪拌2小時。在添加的甲醇中止之後，將反應混合物分溶在水與二氯甲烷之間。將水相再以二氯甲烷萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用二氯甲烷/甲醇溶析劑的快速層析術純化，以供給成為棕色油的1-(4-(4-氟苯基)-5-羥基嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.50公克，71%)。將1-溴-2-甲氧基乙烷(0.725公克，5.22毫莫耳)及碳酸銫(2.55公克，7.83毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的此化合物(0.900公克，2.61毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在60℃下攪拌4小時，然後以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及氯化鈉水溶液清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為棕色油的1-(4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.550公克，52%)。將氫氧化鈉(0.273公克，6.82毫莫耳)添加至1：1：1之四氫呋喃/水/甲醇(9毫升)中的此酯(0.550公克，1.36毫莫耳)之攪拌溶液中。在3小時之後，將反應濃縮且將殘餘物溶解在水中。將溶液以添加1.0N氫氯酸變成酸性(~pH 3)且接著以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為淺黃色固體的1-(4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(0.450公克，88%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為淺黃色固體的標題化合物(0.090公克，44%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22-8.19(m,3H),7.15-7.11(m,2H),5.37(s,1H),4.82(d,J=13.5Hz,2H),4.03(t,J=4.5Hz,2H),3.66(t,J=5.0Hz,2H),3.41(s,3H),3.07-2.81(m,8H),2.38-2.30(m,2H),1.97-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.2,164.7,162.7,157.7,154.1,148.0,143.2,132.2,131.6,131.5,115.1,114.9,71.1,71.0,59.4,59.1,53.1,47.6,46.1,44.6,44.1,39.3,36.1,28.9,28.6,25.1,24.3,24.2ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.55分鐘；(M+H+)512.3。
將2,4-二氯嘧啶與2,4,6-三氯嘧啶交換，利用在實施例41中所概述之反應順序的第一個步驟產生中間物2,4-二氯-6-(4-氟苯基)嘧啶。將碳酸銫(3.23公克，9.90毫莫耳)添加至乙腈(20毫升)中的此化合物(0.800公克，3.30毫莫耳)之攪拌溶液中。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後經2-3分鐘逐滴添加2-甲氧基乙醇(0.201公克，2.64毫莫耳)。允許混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌2小時以上且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(0.470公克，51%)。將三氟乙酸(0.081毫升，1.06毫莫耳)及哌啶-4-羧酸乙酯(0.200公克，1.28毫莫耳)添加至乙醇(5毫升)中的此化合物(0.300公克，1.06毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在80℃下加熱隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-(4-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.400公克，94%)。將氫氧化鈉(0.199公克，4.96毫莫耳)添加至甲醇(2毫升)、四氫呋喃(1毫升)及水(1毫升)中的此中間物(0.400公克，0.990毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中且將溶液以1.0N氫氯酸變成酸性(~pH 3)。將所得懸浮液以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(4-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(0.320公克，86%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.100公克，49%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.02-7.98(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.44(s,1H),5.37(s,1H),4.95(d,J=12.5Hz,2H),4.52(t,J=4.5Hz,2H),3.77(t,J=4.5Hz,2H),3.47(s,3H),3.07-2.94(m,6H),2.88-2.84(m,2H),2.40-2.33(m,2H),1.95-1.51(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,170.6,165.0,164.2,163.1,161.4,134.2,134.1,128.8,115.5,115.3,92.0,70.8,64.8,59.4,59.1,53.1,47.7,46.1,
44.7,43.6,39.2,36.1,30.9,28.9,28.7,25.1,24.3,24.1ppm。純度>97%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.40分鐘；(M+H+)512.4。
將哌啶-4-羧酸乙酯(2.36公克，15.0毫莫耳)及碳酸鉀(2.76公克，20.0毫莫耳)添加至乙腈(10毫升)中的4-溴-2-氟吡啶(1.76公克，10.0毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在60℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.40公克，76%)。將4-氟苯基硼酸(0.536公克，3.83毫莫耳)、碳酸鉀(1.10公克，7.98毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.117公克，0.160毫莫耳)添加至10：1之1,4-二烷/水(20毫升)中的此化合物之攪拌溶液中。將反應在95℃下加熱隔夜。在以水稀釋之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的1-(4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.00公克，95%)。使用此中間物利用實施例41中所述之最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.80-6.78(m,2H),5.37(s,1H),4.45-4.42(m,2H),3.07-2.80(m,8H),2.39-2.30(m,2H),1.98-1.50(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0,164.1,162.2,159.9,149.1,148.4,135.7,128.7,115.9,115.7,111.7,105.1,59.5,53.1,47.6,46.1,45.2,44.4,39.2,36.1,28.7,28.4,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.04分鐘；(M+H+)437.2。
將3,5-二溴吡啶(0.500公克，2.11毫莫耳)、哌啶-4-羧酸乙酯(1.60公克，10.2毫莫耳)與碳酸銫(0.729公克，2.24毫莫耳)之攪拌混合物在微波反應器中以150℃加熱1小時。將反應冷卻且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的1-(5-溴吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.078公克，12%)。使用此中間物利用在實施例106中所述之最後三個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.30(s,1H),7.16(t,J=8.5Hz,2H),5.43(s,1H),3.85-3.82(m,2H),3.06-2.85(m,8H),2.40-2.23(m,2H),1.99-1.54(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.8,163.8,161.8,146.9,139.0,137.6,135.8,134.5,128.9,121.1,116.0,115.8,59.5,53.1,48.6,47.6,46.1,43.7,39.2,36.1,28.8,28.5,25.1,24.3,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.19分鐘；(M+H+)437.3。
將4-氟苯基硼酸(3.78公克，27.0毫莫耳)、碳酸氫鈉(2.27公克，27.03毫莫耳)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.948公克，1.35毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)與水(25毫升)之混合物中的2,4-二氯吡啶(4.00公克，27.0毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在80℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以水及氯化鈉水溶液清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色固體的4-氯-2-(4-氟苯基)吡啶(2.21公克，39%)。將此中間物(2.18公克，10.5毫莫耳)與哌啶-4-羧酸乙酯(3.30公克，21.0毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(4.4毫升，25毫莫耳)及乙腈(12毫升)組合在密封的微波反應容器中。將混合物在180℃之微波反應器中以攪拌加熱5小時。接著將反應濃縮，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以碳酸氫鈉水溶液清洗。將水層以乙酸乙酯反萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淡琥珀色油
的1-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.88公克，84%)。使用此中間物利用實施例41中所述之最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=6.0Hz,1H),8.15-8.09(m,2H),7.42(s,1H),7.33-7.22(m,3H),6.79(dd,J=6.0,2.5Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.03-2.69(m,8H),2.55-2.43(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.82-1.44(m,9H),1.41-1.27(m,4H)ppm。純度：95%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.46分鐘；(M+H+)437.4。
利用通用程序D及反應輸入物1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(如實施例41中所述而製得)和N-甲基奎寧環-3-胺製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.08-8.05(m,2H),7.17(t,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=5.0Hz,1H),4.99-4.96(m,2H),4.58-4.54(m,1H),3.33-2.83(m,12H),2.08-1.55(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 175.6,165.3,163.3,163.2,161.8,158.4,133.9,129.0,128.9,115.7,115.5,105.2,51.1,47.5,46.8,43.5,28.4,21.8ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.24分鐘；(M+H+)424.2。
將礦油中的60%之氫化鈉分散液(0.097公克，2.43毫莫耳)及4Å分子篩添加至甲苯(10毫升)中的1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(如實施例41中所述而製得；0.200公克，0.607毫莫耳)及中間物3(0.094公克，0.666毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱兩晚，然後濾除固體且濃縮。將殘餘物以反相製備性HPLC純化，以供給成為黃色油的標題化合物(0.066公克，27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0Hz,1H),8.09-8.05(m,2H),7.17(t,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=5.0Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.83-4.80(m,2H),3.22-2.85(m,8H),2.66-2.59(m,1H),2.06-1.56(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0,165.3,163.3,163.2,161.7,
158.4,133.8,129.0,128.9,115.7,115.5,105.1,78.1,51.8,47.9,45.2,43.2,41.8,33.4,30.3,28.0,24.9,22.3ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.47分鐘；(M+H+)425.2。
將4-氟苯基硼酸與2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽交換，及將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),5.55(s,1H),4.33-4.30(m,4H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.39-3.36(m,4H),3.07-2.99(m,4H),2.89-2.86(m,2H),2.43(s,1H),2.12-2.07(m,2H),1.99-1.54(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5,161.1,160.0,151.5,151.4,149.5,146.4,146.2,130.7,130.6,126.1,114.4,69.1,64.9,59.9,58.8,53.3,53.0,47.2,46.4,39.0,36.1,35.2,30.9,29.5,24.9,24.0ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.41分鐘；(M+H+)498.3。
將哌啶-4-羧酸乙酯與氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽交換，及將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.0Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.17-7.13(m,2H),5.42(s,1H),4.32-4.27(m,4H),3.36-3.33(m,1H),3.01-2.80(m,6H),2.38(m,1H),1.97-1.52(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.3,165.3,163.3,160.0,159.9,151.4,150.7,149.4,146.9,146.7,131.2,131.1,129.9,129.8,115.7,115.5,59.9,53.2,53.0,47.1,
46.5,39.2,36.2,35.1,24.8,24.2,24.1ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)428.2。
將哌啶-4-羧酸乙酯與氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯交換，使用與實施例41中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.14(t,J=8.5Hz,2H),6.96(d,J=4.5Hz,1H),5.44(s,1H),4.35-4.33(m,4H),3.38-3.35(m,1H),3.00-2.81(m,6H),2.38(m,1H),1.97-1.52(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2,163.5,163.4,163.2,158.4,133.5,129.1,115.8,115.6,106.3,60.0,53.0,52.9,52.8,47.2,46.5,39.2,36.2,35.4,24.9,24.2,24.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.26分鐘；(M+H+)410.2。
將哌啶-4-羧酸乙酯與氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯交換，使用與實施例33中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55-7.52(m,2H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.5Hz,2H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.12-4.02(m,4H),3.39-3.35(m,1H),3.03-2.84(m,6H),2.40(s,1H),1.98-1.55(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.6,163.4,161.4,151.9,141.2,137.7,129.4,128.8,128.7,117.2,115.5,115.4,110.8,110.4,59.8,55.1,55.0,53.1,47.3,46.4,39.1,36.3,36.2,24.9,24.2ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.42分鐘；(M+H+)408.3。
將第三丁醇鉀(0.493公克，4.40毫莫耳)添加至四氫呋喃(35毫升)中的4-氟酚(0.448公克，4.00毫莫耳)之攪拌溶液中。在30分鐘之後，添加2,4-二氯嘧啶(0.596公克，4.00毫莫耳)且將反應再攪拌6小時。在此時，將反應過濾以移除懸浮固體且將過濾物濃縮，以供給成為白色固體的粗製2-氯-4-(4-氟苯氧基)嘧啶(0.827公克，92%)。將未純化而具有純淨度足供使用的此中間物(0.548公克，2.40毫莫耳)與哌啶-4-羧酸乙酯(0.452公克，2.88毫莫耳)及三乙胺(1.0毫升，7.2毫升)在乙醇(10毫升)中組合。將攪拌之混合物在80℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的1-(4-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.639公克，76%)。將固體氫氧化鈉(0.192公克，4.80毫莫耳)添加至1：1(v/v)之甲醇/水(4毫升)中的此中間物(0.330公克，0.960毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~3)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(4-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(0.288公克，95%)。此羧酸係利用通用程序D及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為白色固體的標題化合物(0.019公克，7%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=5.5Hz,1H),7.12-7.05(m,4H,),5.99(d,J=5.5Hz,1H),5.28(s,1H),4.62-4.60(m,2H),3.01-2.80(m,8H),2.34-2.26(m,2H),1.91-1.47(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 173.9,169.9,161.5,160.9,159.5,158.9,148.5,123.2,116.1,115.9,95.5,59.5,53.2,47.6,46.2,44.5,43.4,39.4,36.1,28.8,28.5,25.1,24.4,24.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)454.3。
將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=5.5Hz,1H),7.15-7.02(m,4H),6.31(d,J=7.3Hz,1H),6.03(d,J
=5.5Hz,2H),4.62-4.41(m,2H),3.22-2.76(m,8H),2.36-2.28(m,1H),2.26-2.02(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.87-1.67(m,5H),1.67-1.42(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)472.4。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯三交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.20-7.03(m,4H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),4.85-4.72(m,1H),4.60-4.47(m,1H),3.34-3.11(m,2H),3.10-2.74(m,6H),2.37-2.05(m,3H),2.02-1.43(m,11H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.74分鐘；(M+H+)473.5。
將4-氟酚與4-(2-甲氧基乙氧基)酚交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=3.0Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),6.96-6.93(m,2H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),4.34-4.32(m,2H),4.14(t,J=4.5Hz,2H),3.79(t,J=4.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.09-2.75(m,8H),2.18-2.02(m,3H),1.87-1.27(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.2,171.0,157.8,157.7,156.8,156.1,145.6,144.7,144.5,140.8,138.3,122.5,114.9,96.7,94.8,71.0,67.6,63.2,59.3,52.8,46.5,46.3,39.6,31.7,31.6,31.5,31.4,30.1,24.1,23.0,22.4ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.44分鐘；(M+H+)532.2。
將4-氟酚與4-氰酚交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=6.5Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.35(d,J=6.5Hz,1H),6.17(d,J=6.0Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),3.14-3.12(m,2H),2.93-2.77(m,6H),2.18-2.02(m,3H),1.79-1.47(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.1,168.8,161.1,160.1,156.2,133.5,122.7,118.5,108.7,96.5,63.2,52.9,46.5,46.4,39.2,31.9,31.8,31.7,31.6,30.1,24.1,23.0,22.4ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.39分鐘；(M+H+)465.2。
將4-氟酚與4-氰酚交換，及將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=5.0Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),6.33(d,J=7.5Hz,1H),6.16(d,J=5.5Hz,1H),4.47(m,2H),3.15-2.82(m,8H),2.34-2.31(m,1H),2.17-1.49(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.9,170.7,168.8,161.1,160.1,156.2,133.5,122.7,118.5,108.7,96.8,96.4,94.9,59.4,53.0,47.5,45.9,39.2,38.8,36.2,32.0,31.7,31.5,24.9,24.2,24.0ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.43分鐘；(M+H+)478.9。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=2.5Hz,1H),7.17-7.07(m,4H),5.36(s,1H),4.41(d,J=13.0Hz,2H),2.90-2.74(m,8H),2.27-2.13(m,2H),1.79-1.71(m,3H),1.64-1.42(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.0,160.9,160.0,157.3,157.3,156.9,147.8,145.0,144.9,140.3,138.3,123.2,123.1,115.9,115.7,63.4,52.9,46.6,46.4,44.0,43.8,30.3,28.4,28.3,24.4,23.0,22.5ppm。純度>97%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.40分鐘；(M+H+)458.0。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氰基嘧啶交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例115中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.15-7.08(m,4H),6.34(d,J=6.5Hz,1H),4.80(d,J=12.5Hz,1H),4.18(d,J=12.0Hz,1H),3.25(t,J=12.5Hz,1H),3.07(t,J=12.5Hz,1H),2.94-2.79(m,6H),2.18-1.72(m,7H),1.58-1.49(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.6,170.4,169.0,163.3,161.4,160.5,159.0,147.3,123.3,123.2,116.1,115.8,115.0,96.1,94.3,83.3,63.0,52.9,46.5,46.3,39.5,39.3,32.1,32.0,31.9,31.8,31.7,30.1,24.1,22.9,22.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.89分鐘；(M+H+)483.1。
將礦油中的60%之氫化鈉分散液(660毫克，16.5毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的四氫-2H-吡喃-4-醇(1.12公克，11.0毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後添加一份2,4-二氯嘧啶(1.98公克，13.2毫莫耳)。接著將反應緩慢溫熱室溫且攪拌隔夜。在此時間之後，將反應以水(~80毫升)中止且以乙酸乙酯萃取。將合併的有
機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶(1.13公克，53%)。將2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶與目前的中間物，使用實施例41的最後三個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=6.0Hz,1H),6.35(d,J=7.5Hz,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),5.25-5.20(m,1H),4.68-4.65(m,2H),4.00-3.96(m,2H),3.63-3.59(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.00-2.81(m,6H),2.40-2.39(m,1H),2.25-2.14(m,2H),2.07-1.51(m,15H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.1,170.9,168.8,161.3,158.2,97.4,97.0,95.2,69.6,65.3,59.3,52.8,47.5,45.9,39.3,38.4,36.1,32.0,31.8,31.7,31.6,25.0,23.9,23.6ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.13分鐘；(M+H+)462.0。
將四氫-4-吡喃醇與4-氟苯甲醇交換，使用與實施例123中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.33(d,J=7.4Hz,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.73-4.63(m,2H),3.28-3.16(m,2H),3.09-2.78(m,6H),2.37-2.30(m,1H),2.30-2.08(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.89-1.69(m,5H),1.67-1.45(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.75分鐘；(M+H+)486.3。
將四氫-4-吡喃醇與4-氟苯甲醇交換，及將中間物5與中間物1交換，使用與實施例123中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.34(d,J=6.8Hz,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.73-4.63
(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.93(s,2H),3.09-2.78(m,4H),2.30-2.07(m,3H),1.89-1.68(m,4H),1.59-1.40(m,5H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.73分鐘；(M+H+)472.3。
將第三丁醇鉀(6.01公克，53.6)經~5分鐘分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)中的2,6-二氯吡(4.44公克，29.8毫莫耳)及4-氟酚(3.00公克，26.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在90℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡(5.70公克，95%)。將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(0.960公克，4.54毫莫耳)及碳酸銫(2.46公克，7.55毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的此產物(0.850公克，3.78毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在60℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的4-氟-1-(6-(4-氟苯氧基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.190公克，14%)。將固體氫氧化鈉(0.165公克，4.13毫莫耳)添加至2：1：1之甲醇/四氫呋喃/水(8毫升)中的此中間物(0.300公克，0.826毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~3)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色固體的4-氟-1-(6-(4-氟苯氧基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸(0.176公克，64%)。將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯與目前的中間物交換，利用實施例41的最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.14-7.07(m,4H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),4.12(d,J=13.5Hz,2H),3.19(t,J=11.0Hz,2H),3.17-2.83(m,6H),2.35(m,1H),2.24-1.97(m,3H),1.85-1.51(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.7,170.5,160.6,158.7,158.3,152.6,149.2,123.5,122.8,122.7,120.5,116.1,115.9,96.3,94.8,59.4,53.0,47.5,46.0,40.1,38.8,36.2,31.6,31.4,31.2,
24.9,24.2,24.0ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.36分鐘；(M+H+)472.0。
將4-氟酚(2.00公克，17.8毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的礦油中的60%之氫化鈉分散液(1.30公克，32.5毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的懸浮液中。在0℃下1小時之後，添加3,5-二溴吡啶(4.00公克，16.9毫莫耳)。將混合物在90℃下加熱隔夜，接著以水(100毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的3-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶(0.660公克，13%)。將參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.204公克，0.223毫莫耳)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.278公克，0.446毫莫耳)及第三丁醇鉀(0.860公克，4.48毫莫耳)添加至甲苯(15毫升)中的此中間物(600毫克，2.24毫莫耳)與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.566公克，2.68毫莫耳)之攪拌混合物中。將反應在90℃下加熱隔夜，冷卻且經由矽藻土過濾。將過濾物濃縮，以供給殘餘物，將其以2.0N氫氯酸(40毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的4-氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(在催化胺基化反應/整理的過程中水解之預期的酯產物)(420毫克，57%)。此羧酸係利用通用程序E及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為棕色固體的標題化合物(0.031公克，16%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.10-7.02(m,4H),6.82-6.81(m,1H),6.34(d,J=7.5Hz,1H),3.64-3.62(m,2H),3.16-2.82(m,8H),2.40-2.32(m,3H),1.99-1.52(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8,170.6,160.0,158.1,154.6,152.2,147.5,133.4,131.0,120.5,120.4,116.6,116.4,112.1,95.8,94.3,59.4,53.1,47.5,46.0,44.1,38.9,36.3,31.8,31.6,31.5,31.4,25.0,24.3,24.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.22分鐘；(M+H+)471.3。
將N,N-二異丙基乙胺(2.50毫升，14.4毫莫耳)及4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.14公克，5.37毫莫耳)添加至1,4-二烷(10毫升)中的2,4-二氯-1,3,5-三(1.00公克，6.71毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在55℃下攪拌1小時且接著濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-(4-氯-1,3,5-三-2-基)-4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(1.40公克，72%)。將礦油中的60%之氫化鈉分散液(0.046公克，1.15毫莫耳)添加至無水四氫呋喃(1毫升)中的(4-氟苯基)甲醇(0.131公克，1.04毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。在相同的溫度下1小時之後，添加單一份量的步驟1之產物(0.300公克，1.04毫莫耳)。接著將反應在室溫下攪拌2小時，然後以水(10毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給粗製產物，將其在C-18二氧化矽上以使用乙腈/水/三氟乙酸溶析劑的反相快速層析術純化，以供給成為無色油的4-氟-1-(4-((4-氟苯甲基)氧基)-1,3,5-三-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.120公克，30%)。將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯與目前的中間物交換，利用實施例41的最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.07(t,J=8.5Hz,2H),6.35(d,J=6.5Hz,1H),5.37(s,2H),4.81-4.73(m,2H),3.30-2.94(m,8H),2.47(m,1H),2.24-2.03(m,6H),1.87-1.53(m,7H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.5,170.0,167.5,165.2,131.8,130.2,130.1,129.5,115.5,115.3,68.1,59.3,52.5,47.3,45.9,39.0,38.5,37.6,35.8,32.1,24.9,23.1,22.9ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.36min；(M+H+)487.2。
將4-氟苯基硼酸(3.30公克，23.2毫莫耳)、乙酸銅(II)(2.49公克，13.9毫莫耳)及三乙胺(8.0毫升，57毫莫耳)添加至二氯甲烷(20毫升)中的2-氯嘧
啶-5-醇(1.50公克，11.6毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物敞開於空氣放置且攪拌隔夜。接著將懸浮液經由矽藻土墊過濾且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色固體的2-氯-5-(4-氟苯氧基)嘧啶(0.400公克，17%)。將2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶與此中間物交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，利用實施例41的最後三個步驟製得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,2H),7.09-6.99(m,4H),4.70-4.66(m,2H),3.33-3.16(m,3H),2.90-2.83(m,5H),2.30-2.01(m,3H),1.92-1.89(m,4H),1.70-1.50(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ 172.4,172.2,159.8,158.5,157.4,154.4,150.0,143.3,118.2,118.1,116.1,115.8,95.7,93.8,60.7,52.8,45.6,45.5,39.6,31.5,31.4,31.3,31.2,29.3,23.0,21.8,21.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.39分鐘；(M+H+)458.0。
將2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶與2-氯-5-(4-氟苯氧基)嘧啶(如實施例129中所述而製得)交換，利用實施例41的最後三個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(s,2H),7.02-6.98(m,2H),6.91-6.88(m,2H),5.44(s,1H),4.76-4.73(m,2H),3.06-2.84(m,8H),2.41-2.34(m,2H),1.95-1.49(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 174.1,159.4,158.8,157.5,154.3,150.3,142.6,118.0,117.9,116.4,116.2,59.4,53.1,47.6,46.1,44.4,44.0,39.2,36.1,31.0,28.8,28.5,25.1,24.2,24.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)454.2。
將4-氟苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，利用實施例129的第一個步驟製得2-氯-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)嘧啶。將2-氯-4-(4-
氟苯基)嘧啶與此中間物交換，將哌啶-4-羧酸乙酯與4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽交換，及將中間物5與中間物1交換，利用實施例41的最後三個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(s,2H),6.91(m,4H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),4.67(d,J=13.5Hz,1H),4.11(t,J=5.0Hz,2H),3.76(t,J=4.5Hz,2H),3.48(s,3H),3.25(t,J=13.5Hz,2H),3.01-2.83(m,6H),2.31-2.20(m,3H),1.87-1.80(m,5H),1.61-1.52(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3,171.1,158.4,154.7,151.9,149.8,143.6,118.2,115.8,96.9,95.0,71.1,67.8,63.1,59.2,52.8,46.5,46.4,39.8,31.9,31.8,31.7,31.6,30.1,24.2,23.0,22.3ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.39分鐘；(M+H+)514.0。
將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(2.63公克，12.4毫莫耳)及碳酸銫(3.37公克，10.3毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的5-溴-2-氯嘧啶(2.00公克，10.3毫莫耳)之攪拌溶液中。將懸浮液在50℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以數份的水清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(2.93公克，85%)。將雙(頻哪醇酯)二硼(2.65公克，10.4毫莫耳)、乙酸鉀(4.27公克，43.5毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(318毫克，435微莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(32毫升)中的此中間物(2.89公克，8.70毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在90℃下加熱隔夜，接著冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水及乙酸乙酯中，造成不分解的乳液。在混合物經由矽藻土墊抽氣過濾之後，將有機層分離且以額外份量的水清洗。接著將溶液乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為深棕色固體的4-氟-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(3.32公克，101%)。以未純化的粗製產物用於下一步驟中。將過硼酸鈉單水合物(2.21公克，21.0毫莫耳)添加至1：1之
四氫呋喃/水(80毫升)中的硼酸酯(3.31公克，8.73毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應攪拌隔夜且接著以水性氯化銨溶液(~100毫升)稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取。接著將合併的萃取物以氯化鈉水溶液清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用乙酸乙酯/氯仿溶析劑的快速層析術純化，以供給成為灰-綠色固體的4-氟-1-(5-羥基嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.64公克，70%)。將1-(溴甲基)-4-氟苯(0.639公克，3.38毫莫耳)及碳酸銫(2.00公克，6.15毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的此中間物(0.828公克，3.07毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在40℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以數份的水清洗。接著將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-氟-1-(5-((4-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.909公克，78%)。將氫氧化鋰單水合物(0.294公克，7.01毫莫耳)添加至1：1：1之四氫呋喃/乙醇/水(21毫升)的中此酯(880毫克，2.33毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應攪拌隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在水中。將所得懸浮液以1.0N水性HCl(7.0毫升)處理且接著以氯仿萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的4-氟-1-(5-((4-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(0.736公克，90%)。此羧酸係利用通用程序E及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為黃色固體的標題化合物(0.395公克，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,2H),7.42-7.33(m,2H),7.11-7.03(m,2H),6.33(d,J=7.2Hz,1H),4.98(s,2H),4.63-4.53(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.08-2.90(m,4H),2.89-2.78(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.30-2.09(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.88-1.68(m,5H),1.67-1.44(m,5H)ppm。純度：>99.9%UPLCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：0.73分鐘；(M+H+)472.3。
將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(0.444公克，2.10毫莫耳)及碳酸銫(1.37公克，4.20毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的2,5-二溴吡(0.500公克，2.10毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在60℃下加熱隔夜且接著濃縮。
將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的1-(5-溴吡-2-基)-4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(0.330公克，47%)。將此中間物(0.400公克，1.20毫莫耳)與4-氟酚(0.175公克，1.56毫莫耳)、氧化銅(0.052公克，0.363毫莫耳)、咪唑-4-羧酸(0.081公克，0.723毫莫耳)、碳酸銫(1.17公克，3.59毫莫耳)及乙腈(12毫升)組合在密封的微波反應容器中。將攪拌之混合物在120℃之微波反應器中加熱6小時。接著將反應冷卻且過濾，以移除固體。將過濾物濃縮且將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的4-氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.120公克，28%)。將固體氫氧化鈉(0.066公克，1.65毫莫耳)添加至1：1(v/v)之甲醇/水(4毫升)中的此中間物(0.120公克，0.330毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在水中，以添加1N氫氯酸變成酸性(pH~3)且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的4-氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸(0.090公克，81%)。此羧酸係利用通用程序E及中間物5進行醯胺偶合，以產生成為黃色固體的標題化合物(0.019公克，36%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=1.0Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.07-7.06(m,4H),6.37(d,J=6.5Hz,1H),4.17-4.15(m,2H),3.27-3.20(m,2H),2.88-2.83(m,6H),2.37-2.20(m,3H),1.90-1.52(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 158.0,152.6,152.0,151.1,148.0,131.9,126.6,121.2,121.1,116.3,116.1,96.4,94.6,63.1,52.9,46.5,46.4,41.2,31.5,31.4,31.3,31.2,30.1,24.2,22.9,22.3ppm。純度>98%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.41分鐘；(M+H+)458.2。
將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(0.567公克，2.68毫莫耳)及碳酸銫(2.62公克，8.04毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的3,6-二氯嗒(0.400公克，2.68毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在60℃下加熱隔夜且接著濃縮。
將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的1-(6-氯嗒-3-基)-4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(0.400公克，52%)。將此中間物(0.400公克，1.39毫莫耳)與4-氟酚(0.203公克，1.81毫莫耳)、碘化銅(0.026公克，0.137毫莫耳)、N,N-二甲基甘胺酸(0.029公克，0.281毫莫耳)、碳酸鉀(0.576公克，4.17毫莫耳)及1-甲基-2-吡咯啶酮(8毫升)組合在密封的微波反應容器中。將攪拌之混合物在160℃之微波反應器中加熱6小時。接著將反應冷卻且過濾，以移除固體。將過濾物濃縮且將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-氟-1-(6-(4-氟苯氧基)嗒-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.120公克，24%)。將4-氟-1-(6-(4-氟苯氧基)吡-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯與目前的中間物交換，利用實施例133的最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.17-7.05(m,6H),6.36(d,J=7.5Hz,1H),4.21-4.18(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.10-3.03(m,4H),2.94-2.90(m,2H),2.41-2.22(m,3H),1.99-1.51(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.0,170.8,160.5,160.4,158.6,157.7,149.9,122.4,119.7,118.5,116.2,116.0,96.4,94.9,59.3,52.7,47.4,45.9,41.6,38.1,36.0,31.6,31.5,31.4,31.2,31.2,25.0,23.5,23.3ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.84分鐘；(M+H+)472.2。
將亞硫醯氯(0.488公克，4.14毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升)中的(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.600公克，4.14毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮，以供給成為黃色油的2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(0.500公克，74%)。將碳酸鉀(0.847公克，6.14毫莫耳)添加至乙腈(10毫升)中的此中間物(0.500公克，3.07毫莫耳)及4-氟酚(0.378公克，3.37毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在回流下加熱1.5小時且接著濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的2-氯
-4-((4-氟苯氧基)甲基)嘧啶(0.300公克，41%)。將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.480公克，2.26毫莫耳)及碳酸鉀(0.569公克，4.12毫莫耳)添加至乙腈(15毫升)中的此化合物(0.490公克，2.06毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在回流下加熱隔夜，以水(20毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-氟-1-(4-((4-氟苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.400公克，53%)。將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯與目前的中間物交換，利用實施例41的最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.90-6.87(m,2H),6.69(d,J=4.8Hz,1H),6.38(d,J=6.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.75(d,J=12.8Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),3.00-2.80(m,6H),2.32-2.12(m,3H),1.88-1.77(m,4H),1.59-1.50(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3,171.1,166.7,161.1,158.6,158.4,156.3,154.3,154.3,116.0,115.8,115.7,115.6,106.5,96.9,95.1,70.3,63.0,52.8,46.5,46.3,39.1,32.0,31.9,31.8,31.7,30.1,24.2,22.9,22.3ppm。純度>95%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.42分鐘；(M+H+)472.2。
將碳酸銫(40.0公克，123毫莫耳)及1-氯-2-甲氧基乙烷(6.90公克，73.7毫莫耳)添加至乙腈(200毫升)中的4-羥基苯甲醛(6.00公克，49.1毫莫耳)之攪拌溶液中。將溶液在回流下加熱隔夜且接著以水(100毫升)稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取且將合併的有機層以水和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(6.00公克，67%)。將4-甲基苯磺酸醯肼(sulfonohydrazide)(2.79公克，15.0毫莫耳)添加至1,4-二烷(50毫升)中的此化合物(2.70公克，15.0毫莫耳)之攪拌溶液中。將溶液在90℃下加熱1小時且接著濃縮，以供給成為黃色固體的粗製N'-(4-(2-甲氧基乙氧基)亞苯甲基)-4-甲基苯磺酸醯肼(5.22公克，99%)。以未純化的此材料用
於下一步驟中。將碳酸鉀(6.20公克，44.9毫莫耳)及2-氯嘧啶-5-基硼酸(2.37公克，15.0毫莫耳)添加至1,4-二烷(50毫升)中的腙(5.22公克，15.0毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在90℃下加熱3小時，以水(100毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的2-氯-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)嘧啶(0.700公克，17%)。將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.453公克，2.59毫莫耳)及碳酸銫(2.46公克，7.55毫莫耳)添加至乙腈(15毫升)中的此中間物(0.700公克，2.52毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在80℃下加熱隔夜，以水(50毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用二氯甲烷/甲醇溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色固體的4-氟-1-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.667公克，74%)。將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯與目前的中間物交換，利用實施例41的最後兩個步驟製得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.37(d,J=7.2Hz,1H),4.70-4.66(m,2H),4.11(t,J=4.4Hz,2H),3.76-3.74(m,4H),3.46(s,3H),3.26-3.19(m,2H),2.96-2.79(m,6H),2.28-2.15(m,3H),1.87-1.77(m,4H),1.58-1.50(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.3,171.1,160.5,157.9,157.4,132.4,129.5,122.4,114.8,97.0,95.1,71.0,67.3,63.0,59.2,52.8,46.5,46.3,39.3,34.7,31.9,31.8,31.7,31.6,30.1,24.2,22.9,22.3ppm。純度>93%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.36分鐘；(M+H+)512.3。
將苯基硼酸(2.47公克，20.3毫莫耳)、碳酸鉀(8.40公克，60.9毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.26公克，1.02毫莫耳)及1：1(v/v)之乙醇/水(36毫升)添加至甲苯(25毫升)中的2,4-二氯嘧啶(3.00公克，20.1毫莫耳)之攪拌溶液中。
將混合物在55℃下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的2-氯-4-苯基嘧啶(3.20公克，83%)。將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯(2.31公克，11.5毫莫耳)及碳酸鉀(2.07公克，15.0毫莫耳)添加至丁腈(20毫升)中的此中間物(1.10公克，5.77毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱48小時且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以水清洗。將水層以乙酸乙酯反萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用甲醇/二氯甲烷溶析劑的快速層析術純化，以供給成為琥珀色固體的3-甲基-4-(4-苯基嘧啶-2-基)哌-1-羧酸(R)-第三丁酯(1.72公克，84%)。利用通用程序G從此化合物移除第三丁氧基羰基保護基，以供給(R)-2-(2-甲基哌-1-基)-4-苯基嘧啶。依次將此中間物與中間物10利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=5.1Hz,1H),8.18-8.10(m,2H),7.57-7.48(m,3H),7.22(d,J=5.1Hz,1H),5.72(s,1H),4.93-4.82(m,1H),4.54-4.42(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.27-3.06(m,2H),2.98-2.64(m,7H),2.43-2.33(m,1H),1.83-1.63(m,4H),1.57-1.24(m,5H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)ppm。純度：99.7%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)435.5。
將中間物10與中間物9交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.19-8.09(m,2H),7.58-7.47(m,3H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),5.70(s,1H),4.91-4.80(m,1H),4.54-4.42(m,1H),4.07-3.88(m,2H),3.27-3.14(m,1H),3.14-3.04(m,1H),3.00-2.67(m,7H),2.40-2.31(m,1H),1.87-1.64(m,4H),1.57-1.43(m,1H),1.42-1.26(m,4H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)ppm。純度：99.4%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)435.5。
將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與3-甲基哌-1-羧酸(S)-第三丁酯交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.18-8.09(m,2H),7.57-7.47(m,3H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),5.70(s,1H),4.91-4.80(m,1H),4.53-4.42(m,1H),4.05-3.87(m,2H),3.26-3.14(m,1H),3.09(dd,J=13.4,3.8Hz,1H),2.99-2.67(m,7H),2.40-2.31(m,1H),1.87-1.63(m,4H),1.56-1.43(m,1H),1.42-1.26(m,4H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)435.5。
將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與3-甲基哌-1-羧酸(S)-第三丁酯交換，及將中間物10與中間物9交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.18-8.10(m,2H),7.56-7.48(m,3H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),5.73(s,1H),4.93-4.81(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.26-3.07(m,1H),3.00-2.69(m,7H),2.43-2.35(m,1H),1.84-1.64(m,4H),1.57-1.44(m,1H),1.43-1.26(m,4H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)ppm。純度：99.6%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)435.5。
將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與外消旋性3-甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，及將中間物10與中間物5交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=
5.5Hz,1H),8.08-8.06(m,2H),7.50-7.49(m,3H),7.00(d,J=5.5Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.116-3.01(m,5H),2.85-2.82(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.00-1.96(m,3H),1.75-1.52(m,6H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.3,161.4,158.3,157.2,137.5,130.5,128.7,127.0,105.9,59.0,53.24,53.21,47.9,47.7,47.6,47.4,47.2,46.22,46.18,43.9,43.6,39.8,39.6,38.4,36.7,36.5,25.9,25.8,24.44,24.42,24.2,24.1,15.2,15.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)435.3。
將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與3-乙甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，及將中間物10與中間物5交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.15(s,1H),7.10-7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.96-6.94(d,J=8.0Hz,1H),5.46(s,1H),3.83-3.80(m,2H),3.08-2.78(m,8H),2.41(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.01-1.52(m,13H)ppm。純度：97.7%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.89分鐘；(M+H+)449.5。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與外消旋性3-甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，及將中間物10與中間物5交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=3.5Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.53-7.50(m,3H),4.91-4.87(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.75-3.66(m,1H),3.45-3.35(m,2H),3.15-2.84(m,7H),
2.44-2.39(m,1H),1.99-1.85(m,3H),1.74-1.52(m,6H),1.29(dd,J=6.5Hz & 2.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.8,157.1,151.5,151.4,150.9,148.9,146.8,146.6,134.0,130.6,128.9,128.5,59.0,53.3,47.9,47.7,47.6,46.3,46.2,43.8,43.6,39.9,39.7,38.9,36.7,36.5,25.9,25.8,24.5,24.3,24.2,15.0,14.9ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.37分鐘；(M+H+)453.3。
將2-氯-4-苯基嘧啶(如實施例137中所述而製得；0.332公克，1.74毫莫耳)、3-(甲氧基甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(0.400公克，1.74毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.61毫升，3.49毫莫耳)及乙腈(8毫升)裝載至密封的微波反應瓶中。將混合物在140℃之微波反應器中以攪拌加熱36小時。接著將反應濃縮且將殘餘物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機層與乙酸乙酯第二萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用二氯甲烷/甲醇溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淡琥珀色玻璃狀固體的3-(甲氧基甲基)-4-(4-苯基嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(0.397公克，60%)。利用通用程序G從此化合物移除第三丁氧基羰基保護基，以供給2-(2-(甲氧基甲基)哌-1-基)-4-苯基嘧啶。依次將此中間物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.18-8.09(m,2H),7.57-7.47(m,3H),7.24(d,J=5.1Hz,1H),5.65(s,0.5H),5.61(s,0.5H),4.99-4.84(m,1H),4.58-4.42(m,1H),4.13-3.93(m,2H),3.56-3.35(m,2H),3.29(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.25-3.03(m,2H),3.01-2.65(m,7H),2.37-2.28(m,1H),1.86-1.61(m,4H),1.55-1.21(m,5H)ppm。純度：99.4%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)465.4。
將2-氯-4-苯基嘧啶與2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶交換，將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與外消旋性3-甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，及將中間物與中間物5交換，利用實施例137的最後三個步驟產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.15(t,J=8.5Hz,2H),6.92(d,J=5.5Hz,1H),4.99-4.96(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.34(d,J=6.0Hz,1H),3.98-3.88(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.45-3.34(m,2H),3.13-2.84(m,7H),2.40-2.37(m,1H),1.96-1.53(m,9H),1.29(dd,J=7.0Hz & 2.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 165.4,163.4,163.2,161.3,158.4,157.2,133.7,139.0,128.9,115.7,115.6,105.5,59.1,53.3,47.9,47.7,47.6,47.4,47.2,46.3,43.9,43.6,40.0,39.8,38.4,36.8,36.6,25.9,25.8,24.5,24.3,24.2,15.3.15.1ppm。純度>97%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.37分鐘；(M+H+)453.3。
將苯基硼酸與(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸交換，將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與外消旋性3-甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，及將中間物10與中間物5交換，使用與實施例137中所概述之相同的反應順序產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=3.8Hz,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),4.91-4.81(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.22-4.16(m,2H),4.01-3.87(m,1H),3.82-3.63(m,3H),3.47(s,3H),3.43-3.30(m,2H),3.14-2.80(m,7H),2.47-2.38(m,1H),1.99-1.78(m,3H),1.78-1.48(m,6H),1.26(d,J=2.2Hz,1.5H),1.25(d,J=2.2Hz,1.5H)ppm。純度：98.7%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.91分鐘；(M+H+)527.5。
將2-氯-4-苯基嘧啶(如實施例137中所述而製得；0.190公克，0.999毫莫耳)、2,2,6,6-四甲基哌啶與順式-3,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯之攪拌混合物在140℃下加熱48小時且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的順式-3,5-二甲基-4-(4-苯基嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(0.094公克，26%)。將三氟乙酸(4毫升)添加至二氯甲烷(1毫升)中的此中間物(0.185公克，0.500毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。允許溶液溫熱至室溫且再攪拌2小時。在此時將混合物以碳酸鈉飽和水溶液稀釋(足以使溶液成為鹼性)且以二氯甲烷萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色油的2-(順式-2,6-二甲基哌-1-基)-4-苯基嘧啶(0.136公克，100%)。使用此中間物利用通用程序A及中間物5產生成為白色固體的標題化合物(0.068公克，31%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.51-7.49(m,3H),7.01(d,J=5.5Hz,1H),4.98-4.96(m,2H),4.44(s,1H),3.97(d,J=12.0Hz,1H),3.78(d,J=12.0Hz,1H),3.28-2.90(m,8H),2.48(m,1H),1.98-1.57(m,9H),1.38(t,J=7.5Hz,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.2,160.8,158.3,157.2,137.7,130.5,128.7,126.9,105.7,59.0,53.3,48.8,48.2,48.0,46.4,46.3,46.0,39.6,36.6,26.0,24.3,24.0,19.4ppm。純度>95%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.99分鐘；(M+H+)449.4。
將2,4-二氯嘧啶與2,4-二氯-5-氟嘧啶交換，及將苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，利用實施例137的第一個步驟製得2-氯-5-氟-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶。將3-異丙基哌-1-羧酸第三丁酯(0.434公克，1.90毫莫耳)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.081公克，0.158毫莫耳)、氯化三甲基十六烷基銨(0.101公克，0.316毫莫耳)及50%之氫氧化鈉水溶液(0.25毫升，4.73毫莫耳)添加至甲苯(8毫升)中的此中間物(0.400公克，1.58莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在100℃下加熱隔夜
且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的部分純化之4-(5-氟-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-3-異丙基哌-1-羧酸第三丁酯(0.500公克)。將此材料溶解在二氯甲烷(5毫升)中，攪拌且以三氟乙酸(3.0毫升)處理。在3小時之後，將反應濃縮且將殘餘物在C18二氧化矽上以使用乙腈/水/三氟乙酸溶析劑的反相快速層析術純化，以供給成為淺黃色油的5-氟-2-(2-異丙基哌-1-基)-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶(0.200公克，兩個步驟的36%)。使用此中間物利用通用程序A及中間物5產生成為白色固體的標題化合物(0.105公克，63%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.5Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),4.75-4.72(m,1H),4.59-4.55(m,3H),4.33-4.31(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.45(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.07-2.85(m,7H),2.43-2.40(m,1H),2.26-2.19(m,1H),1.94-1.50(m,9H),1.13(t,J=7.5Hz,3H),0.87(d,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 158.4,157.0,151.1,151.0,150.4,148.4,146.7,146.4,140.9,133.4,129.0,128.9,127.5,74.2,59.0,58.3,57.5,57.3,53.2,47.8,47.6,46.4,46.1,44.0,43.9,43.5,43.3,39.9,39.7,39.1,36.7,36.4,27.1,27.0,25.9,25.7,24.4,24.1,20.4,20.2,19.1,19.0ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.54分鐘；(M+H+)525.3。
將苯基硼酸與2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷交換，利用實施例137的第一個步驟製得2-氯-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶。將3-(三氟甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.10公克，4.33毫莫耳)、碳酸銫(6.11公克，18.75毫莫耳)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(700毫克，1.12毫莫耳)及乙酸鈀(II)(0.168公克，0.748毫莫耳)添加至甲苯(30毫升)中的此中間物(880毫克，3.75毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜，冷卻且以水(~100毫升)稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層乾
燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色膠的4-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(0.179公克，11%)。利用通用程序G從此化合物移除第三丁氧基羰基保護基，以供給4-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(2-(三氟甲基)哌-1-基)嘧啶。依次將此中間物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,2H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),7.27(s,1H),7.09(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),5.72-5.58(m,1H),4.93-4.79(m,1H),4.53(s,1H),4.43-4.36(m,1H),4.26-4.18(m,0.5H),4.16-4.08(m,0.5H),4.05-3.89(m,1H),3.59-3.40(m,5H),3.15-2.75(m,7H),2.44-2.35(m,1H),1.98-1.41(m,9H)ppm。純度：>99.9%(214 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.90分鐘；(M+H+)533.3。
將3-異丙基哌-1-羧酸第三丁酯與3-(二氟甲基)哌-1-羧酸第三丁酯交換，利用實施例148的最後三個步驟產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.476(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),6.17(t,J=56Hz,1H),5.14-5.10(m,1H),4.79(m,1H),4.55(s,2H),4.41-4.39(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.58-3.45(m,5H),3.18-2.84(m,7H),2.41-2.38(m,1H),1.95-1.50(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.3,161.5,158.4,156.4,141.2,136.4,132.1,131.9,128.5,128.4,114.7(td,J=246Hz & 7.4Hz),107.0,74.2,59.1,58.3,53.2,52.9,52.6,52.4,52.1,47.7,47.5,46.3,46.1,43.4,43.2,39.7,39.6,39.5,39.4,36.7,36.5,30.9,25.8,25.6,24.4,24.0ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)515.3。
將四氫呋喃(10毫升)中的3-異丙基哌-1-羧酸第三丁酯(1.22毫克，5.33毫莫耳)之溶液經30分鐘逐滴添加至四氫呋喃(20毫升)中的2,4-二氯-1,3,5-三(0.800公克，5.33毫莫耳)及碳酸鉀(1.47公克，10.7毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌2小時且接著在室溫下隔夜。接著將反應濃縮且將殘餘物在中性氧化鋁上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的管柱層析術純化，以供給成為白色固體的4-(4-氯-1,3,5-三-2-基)-3-異丙基哌-1-羧酸第三丁酯(1.10公克，60%)。將2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷(0.391公克，1.58毫莫耳)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.119公克，0.130毫莫耳)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.124公克，0.260毫莫耳)及碳酸銫(1.08公克，3.31毫莫耳)添加至1,4-二烷中的此中間物a(0.450公克，1.32毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在140℃下加熱隔夜16小時，經由矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用二氯甲烷/甲醇溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的3-異丙基-4-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,3,5-三-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(200毫克，35%)。將三氟乙酸(10毫升)添加至二氯甲烷(10毫升)中的此中間物(200毫克，0.470毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。將反應在0℃下再攪拌3小時，然後以2.0N碳酸鉀水溶液稀釋(足以使混合物成為鹼性)且以二氯甲烷萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(2-異丙基哌-1-基)-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,3,5-三(150毫克，粗製)。使用此中間物利用通用程序A及中間物5產生成為淺黃色固體的標題化合物(0.040公克，15%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=3.0Hz,1H),8.41-8.37(m,2H),7.47-7.45(m,2H),4.99(m,0.5H),4.80(m,1H),4.63(m,0.5H),4.56(s,2H),4.35(d,J=12.5Hz,1H),4.08-3.89(m,2H),3.44(s,3H),3.19-2.84(m,9H),2.42-2.40(m,1H),2.24(m,1H),1.98-1.56(m,9H),1.19-1.13(m,3H),0.89-0.85(m,3H)ppm。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ 170.5,170.2,166.2,166.0,164.5,156.8,142.5,135.6,135.5,128.6,128.5,127.5,74.2,59.2,59.1,58.3,56.8,56.7,56.6,53.1,47.6,47.5,46.4,46.2,44.5,44.1,44.0,43.6,43.5,43.4,43.3,39.8,39.6,38.6,38.4,36.6,36.4,27.0,26.6,26.5,25.8,25.6,24.3,24.0,20.5,20.4,20.3,20.2,19.0,18.7ppm。純度>95%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.90分鐘；(M+H+)508.3。
將2-氯-5-氟-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶與2-氯-5-(4-氟苯氧基)嘧啶(如實施例129中所述而製得)交換，及將3-異丙基哌-1-羧酸第三丁酯與3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯交換，利用實施例148的最後三個步驟產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(s,2H),7.02-6.99(m,2H),6.92-6.89(m,2H),4.85-4.73(m,1H),4.45-4.32(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.37-3.32(m,2H),3.10-2.79(m,7H),2.43-2.38(m,1H),1.99-1.48(m,9H),1.25-1.23(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ 160.2,159.3,158.5,158.4,157.8,155.7,152.0,143.5,119.4,119.3,117.8,117.6,59.6,54.4,54.3,49.4,49.0,48.7,48.5,48.4,48.2,46.8,46.5,44.7,44.4,39.9,39.8,37.1,36.9,27.3,27.1,25.8,25.7,25.4,25.3,15.5,15.4ppm。純度>96%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.37分鐘；(M+H+)469.2。
將3-(羥基甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.73公克，8.00毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的2-氯-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶(如實施例149中所述而製得；0.936公克，4.00毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在90℃下加熱5天且接著濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的3-(羥基甲基)-4-(4-(4-(甲氧基
甲基)苯基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.066公克，65%)。將2-碘氧基苯甲酸(1.10公克，3.93毫莫耳)添加至乙酸乙酯(10毫升)中的此中間物(0.543公克，1.32毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在80℃下加熱3小時且接著濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色油的3-乙炔基-4-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(0.480公克，89%)。利用通用程序G從此化合物移除第三丁氧基羰基保護基，以供給2-(2-乙炔基哌-1-基)-4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶。依次將此中間物與中間物5利用通用程序A反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),5.78(s,1H),4.67-4.50(m,4H),4.29-3.99(m,2H),3.44(s,3H),3.42-3.30(m,2H),3.09-2.84(m,7H),2.47-2.41(m,1H),2.23-2.22(m,1H),1.99-1.55(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.3,161.3,158.5,156.8,156.7,141.1,136.5,127.8,127.2,107.2,81.2,81.1,74.2,71.8,71.7,59.1,59.0,53.3,53.2,48.9,48.5,47.9,47.8,46.2,46.1,44.0,39.7,39.6,36.7,36.6,25.8,24.4,24.1ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)489.3。
將3-甲基哌-1-羧酸(R)-第三丁酯與外消旋性3-甲基哌-1-羧酸第三丁酯交換，利用實施例137的前三個步驟製得2-(2-甲基哌-1-基)-4-苯基嘧啶。依次將此中間物與中間物3利用通用程序C反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.5Hz,1H),8.07-8.04(m,2H),7.49-7.47(m,3H),6.99(d,J=5.5Hz,1H),5.08(m,1H),4.98(m,1H),4.67(m,1H),4.25-4.02(m,2H),3.30-2.82(m,9H),2.36-1.57(m,7H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 164.3,161.5,158.4,155.4,137.6,130.5,128.7,126.9,105.9,79.2.79.1,51.8,48.3,48.0,47.9,47.6,46.6,46.3,45.4,45.3,43.8,43.6,38.2,33.5,30.8,30.7,24.8,22.4,22.3,14.5,14.2ppm。純度>99%LCMS(214nm & 254nm)；滯留時間：1.48分鐘；(M+H+)422.2。
利用通用程序F及反應輸入物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯及4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸製得成為灰白色固體的2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.47公克，61.4毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(45毫升)中的此化合物(3.01公克，8.78毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在水中，以1N氫氯酸(65毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(2.75公克，100%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色玻璃狀固體的標題化合物(23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62-7.29(m,7H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),4.47-4.37(m,1H),4.17-4.08(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.32(s,3H),3.09-2.25(m,6H),2.05-1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,154.5,146.7,137.4,132.5,127.5,125.7,125.2,114.8,70.4,70.0,66.9,58.2,55.4,54.2,46.9,45.9,29.4,25.3,24.2,19.2ppm。純度100%，99.1%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)439.0。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例1中所述而製得)和(S)-奎寧環-3-醇製得成為無色玻璃狀固體的標題化合物。NMR數據符合實施例1。純度：100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)439.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例155中所述而製得)和中間物12製得成為白色固體
的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.15(s,1H),5.76(s,1H),4.15-4.08(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.32(s,3H),2.74-2.44(m,6H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.53(d,J=11.9Hz,6H),1.42-1.31(m,1H),1.29(s,2H),1.29-1.20(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,156.9,147.8,137.2,132.5,127.5,125.6,125.3,114.8,70.4,66.9,63.6,58.2,53.8,50.7,46.2,46.1,30.4,30.3,29.9,25.1,23.0,22.3ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.97分鐘；(M+H+)452.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例155中所述而製得)和中間物11製得成為白色固體的標題化合物。NMR數據符合實施例3。純度：100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.97分鐘；(M+H+)452.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例155中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.18(s,1H),5.73(s,1H),4.32-3.96(m,2H),3.87-3.63(m,2H),3.32(s,3H),2.75-2.45(m,6H),1.93-1.58(m,4H),1.53(d,J=16.2Hz,7H),1.42-1.13(m,2H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,156.8,147.8,137.2,132.5,127.5,125.6,125.3,114.8,70.4,66.9,62.9,58.1,53.7,53.2,46.5,
46.3,30.4,29.8,27.8,27.7,22.6,22.3,8.0ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.00分鐘；(M+H+)466.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例155中所述而製得)和中間物5製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.22(br s,1H),5.72(br s,1H),4.20-4.07(m,2H),3.85-3.60(m,2H),3.32(s,3H),2.93-2.66(m,6H),2.11-2.05(m,1H),1.83-1.36(m,10H),1.33-1.19(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,156.8,147.8,137.2,132.5,127.5,125.6,125.3,114.8,70.4,66.9,58.2,57.2,53.7,52.8,48.1,45.0,36.2,30.4,29.8,26.2,24.4,23.9ppm。純度100%，99.0%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.98分鐘；(M+H+)466.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例155中所述而製得)和中間物6製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.12(s,1H),4.19(s,1H),4.12(dd,J=5.4,3.8Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),3.48(t,J=5.6Hz,2H),3.32(s,3H),2.96-2.70(m,6H),1.93-1.83(m,2H),1.68-1.40(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.8,155.4,148.1,136.9,132.7,127.5,125.5,125.2,114.8,70.4,66.9,58.1,57.5,54.5,46.6,46.0,41.4,30.2,27.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)438.5。
將2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與1-(4-溴苯基)環丙烷羧酸乙酯交換，利用實施例155中所概述之反應順序製得1-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸。將此中間物與奎寧環-3-胺根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.68(br s,1H),5.99(br s,1H),4.15-4.09(m,2H),3.75-3.63(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.32(s,3H),3.06(dd,J=13.6,9.5Hz,1H),2.73-2.54(m,4H),2.35-2.22(m,1H),1.71-1.40(m,4H),1.36-1.24(m,1H),1.21-1.08(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,157.5,143.4,136.9,132.4,127.5,125.7,125.0,114.8,70.4,66.9,58.2,56.1,46.9,46.3,46.1,33.9,26.1,25.6,19.8,18.6ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)436.3。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例162中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.63(s,1H),5.61(s,1H),4.17-4.06(m,2H),3.80-3.61(m,2H),3.32(s,3H),2.82-2.52(m,6H),1.99-1.82(m,1H),1.78-1.54(m,2H),1.46-1.30(m,4H),1.29-1.19(m,1H),1.19-1.11(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,157.3,143.5,136.9,132.4,127.5,125.7,124.8,114.8,70.4,66.9,63.4,58.2,50.9,46.2,46.0,33.8,30.4,25.0,23.0,22.3,18.8ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)450.4。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例162中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.65(s,1H),5.57(s,1H),4.17-4.03(m,2H),3.77-3.61(m,2H),3.32(s,3H),2.77-2.51(m,6H),1.97-1.83(m,2H),1.78-1.49(m,3H),1.43-1.30(m,1H),1.30-1.20(m,1H),1.20-1.04(m,4H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,157.1,143.4,136.9,132.4,127.5,125.7,124.7,114.8,70.4,66.9,62.8,58.2,53.4,46.4,46.3,33.8,27.8,27.7,22.6,22.3,18.9,7.9ppm。純度99.9%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.89分鐘；(M+H+)464.4。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例162中所述而製得)和中間物5製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),6.70(s,1H),5.56(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.32(s,3H),2.94-2.54(m,6H),2.18-2.06(m,1H),1.83-1.57(m,3H),1.57-1.00(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,157.2,143.5,136.9,132.4,127.5,125.7,124.8,114.8,70.4,66.9,58.2,57.4,52.7,47.9,45.0,39.1,36.4,33.8,26.1,24.4,24.0,18.9,18.7ppm。純度100%，99.3%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)464.4。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例162中所述而製得)和奎寧環-3-醇製得成為紫色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(br s,1H),7.60-7.46(m,4H),7.29-7.13(m,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.58-4.46(m,1H),4.17-4.07(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.32(s,3H),3.13-2.89(m,1H),2.83-2.24(m,5H),1.84-1.01(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,156.0,142.4,137.1,132.4,127.5,125.8,125.1,114.8,70.4,70.4,66.9,58.1,55.5,46.9,46.0,34.3,25.3,24.2,19.2,18.1ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)437.0。
將4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸與3-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸交換，利用實施例155中所概述之反應順序製得2-(3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色玻璃狀固體的成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63-7.31(m,6H),7.24-7.10(m,2H),6.92(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),4.51-4.34(m,1H),4.21-4.08(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.32(s,3H),3.09-2.26(m,5H),2.04-1.22(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.9,154.6,147.6,141.5,137.6,129.9,126.3,125.2,118.9,113.2,112.5,70.4,70.0,66.9,58.2,55.4,54.2,46.9,45.9,29.4,25.3,24.2,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.91分鐘；(M+H+)439.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例167中所述而製得)和中間物3製得成為琥珀色玻
璃狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.53-7.31(m,4H),7.24-7.12(m,2H),6.92(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.26-4.08(m,2H),3.83-3.60(m,2H),3.32(s,3H),3.00-2.45(m,6H),1.97-1.34(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.9,154.2,147.7,141.5,137.6,129.9,126.3,125.2,118.9,113.2,112.5,77.1,70.4,66.8,58.2,54.1,51.4,47.7,44.6,33.5,30.6,29.6,24.7,22.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.92分鐘；(M+H+)453.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例167中所述而製得)和中間物6製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.44-7.28(m,3H),7.25-7.09(m,2H),6.14(br s,1H),4.22-4.12(m,3H),3.70-3.65(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.32(s,3H),2.95-2.75(m,6H),1.93-1.82(m,2H),1.64-1.52(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.9,155.4,149.0,141.7,137.1,129.9,126.1,125.2,118.9,113.1,112.5,70.4,66.8,58.2,57.5,54.5,46.6,46.0,41.5,30.2,27.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)438.4。
將2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，利用實施例155中所概述之反應順序製得2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為黃色固體的標題化合物.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62-7.20(m,7H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),4.48-4.35(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.32(s,3H),3.10-2.19(m,6H),2.10-1.10(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,154.6,148.8,139.5,133.1,128.5,127.7,
123.8,123.2,122.7,114.8,70.4,69.9,67.0,58.2,55.3,54.5,47.0,45.9,29.4,25.3,24.2,19.2ppm。純度97.4%，94.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)439.3。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基丙酸(如實施例170中所述而製得)和中間物3製得成為黃褐色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60-7.19(m,7H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.66-4.55(m,1H),4.17-4.09(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.32(s,3H),3.02-2.40(m,5H),1.98-1.30(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,154.3,148.9,139.4,133.1,128.5,127.7,123.8,123.2,122.7,114.8,77.0,70.4,67.0,58.2,54.5,51.4,47.6,44.7,30.6,29.9,24.7,22.1,18.6ppm。純度97.0%，93.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.89分鐘；(M+H+)453.3。
將碳酸鉀(6.95公克，50.2毫莫耳)及1-氯-3-甲氧基丙烷(6.4毫升，57.1毫莫耳)添加至乙腈(100毫升)中的4-碘酚(10.05公克，45.68毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在水中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-碘-4-(3-甲氧基丙氧基)苯(4.39公克，33%)。將此中間物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.326公克，7.77毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(10毫升)中的此化合物(0.693公克，1.94毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物
溶解在水中，以1N氫氯酸(10毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色蠟狀固體的2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(0.630公克，99%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色玻璃狀固體的標題化合物(62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.29(m,7H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),4.47-4.36(m,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.10-2.25(m,6H),2.04-1.74(m,4H),1.65-1.23(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,154.5,146.7,137.4,132.4,127.5,125.7,125.2,114.8,69.9,68.5,64.6,57.9,55.4,54.2,46.9,46.0,29.4,29.0,25.2,24.1,19.2ppm。純度97.7%，98.2%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.96分鐘；(M+H+)453.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例172中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.17(br s,1H),5.79(br s,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),2.74-2.51(m,6H),2.01-1.74(m,4H),1.68-1.45(m,7H),1.44-1.21(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,156.9,147.7,137.2,132.4,127.5,125.6,125.3,114.8,68.5,64.6,63.4,57.9,53.8,50.7,46.1,46.0,30.3,29.9,29.0,25.1,22.8,22.2ppm。純度98.0%，98.1%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.94分鐘；(M+H+)466.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例172中所述而製得)和中間物6製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.11(s,1H),4.22-4.16(m,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.52-3.44(m,6H),3.26(s,3H),2.96-2.73(m,6H),2.01-1.81(m,4H),1.65-1.48(d,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,155.4,148.1,136.9,132.6,127.5,125.5,125.2,114.8,68.5,64.6,57.9,57.5,54.5,46.6,46.0,41.5,30.2,29.0,27.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)452.5。
將2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與1-(4-溴苯基)環丙烷羧酸乙酯交換，利用實施例18中所概述之反應順序製得1-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(7：3之旋轉異構物混合物)(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(br s,0.7H),7.77(br s,0.3H),7.59-7.47(m,4H),7.28-7.16(m,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),4.57-4.47(m,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),3.25(s,3H),3.18-2.89(m,1H),2.81-2.25(m,6H),2.00-1.03(m,7H)ppm。13C NMR(主要旋轉異構物)(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,156.0,142.4,137.2,132.3,127.5,125.8,125.1,114.8,70.4,68.5,64.6,57.9,55.4,46.9,45.9,34.3,28.9,25.3,24.2,19.2,18.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.91分鐘；(M+H+)451.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例175中所述而製得)和中間物1製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,
J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.63(br s,1H),5.62(br s,1H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.77-2.52(m,6H),2.00-1.88(m,3H),1.76-1.55(m,2H),1.43-1.07(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,157.3,143.5,136.9,132.3,127.4,125.7,124.8,114.8,68.5,64.6,63.4,57.9,50.9,46.2,46.0,33.8,30.4,29.0,25.0,22.9,22.3,18.8ppm。純度97.6%，98.2%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)464.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例175中所述而製得)和中間物5製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),6.69(br s,1H),5.56(br s,1H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.87-2.52(m,6H),2.16-2.09(m,1H),2.0-1.91(m,2H),1.80-1.60(m,3H),1.55-1.88(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,157.2,143.4,136.9,132.3,127.5,125.7,124.8,114.8,68.5,64.6,57.9,57.4,52.8,47.8,45.0,36.3,33.9,29.0,26.1,24.4,23.9,18.9,18.7ppm。純度98.0%，98.3%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)478.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例175中所述而製得)和中間物3製得成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(3：1之旋轉異構物混合物)(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(br s,0.75H),7.71(br s,0.25H),7.27-7.15(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,
3H),3.00-2.58(m,6H),2.01-1.39(m,9H),1.20-1.08(m,4H)ppm。13C NMR(主要旋轉異構物)(100MHz,DMSO-d6)δ 158.0,155.6,142.4,137.2,132.3,127.5,125.8,125.2,114.8,77.4,68.5,64.6,57.9,51.4,47.7,44.5,34.3,33.5,30.5,28.9,24.6,22.0,18.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.92分鐘；(M+H+)465.6。
利用通用程序F及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯和1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡唑製得成為黃色油的2-(4'-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.37公克，57.1毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(40毫升)中的此化合物(3.09公克，8.16毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物放置6天且接著濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。接著將水層以1N氫氯酸(57毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將所得固體以二乙醚濕磨，以供給成為黃褐色固體的2-(4'-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.18公克，41%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.62-7.27(m,8H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),6.25(t,J=2.1Hz,1H),4.51(t,J=5.3Hz,2H),4.46-4.31(m,3H),3.10-2.20(m,6H),2.14-1.11(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.5,154.5,146.8,138.8,137.3,132.8,130.5,127.6,125.7,125.2,115.0,105.1,70.0,66.6,55.4,54.2,50.6,46.9,45.9,29.4,25.2,24.2,19.2ppm。純度100%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.00分鐘；(M+H+)475.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例179中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(dd,J=2.2,0.5Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),6.25(t,J=2.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.76(s,1H),4.51(t,J=5.3Hz,2H),4.37(t,J=5.3Hz,2H),2.71-2.46(m,6H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.65-1.45(m,7H),1.43-1.19(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.5,156.9,147.8,138.8,137.1,132.8,130.5,127.5,125.6,125.3,115.0,105.1,66.6,63.5,53.8,50.7,50.6,46.2,46.1,30.4,30.3,29.9,25.1,23.0,22.3ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.99分鐘；(M+H+)488.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例179中所述而製得)和中間物5製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(dd,J=2.2,0.5Hz,1H),7.58-7.33(m,6H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.25(t,J=2.2Hz,1H),6.21(s,1H),5.72(br s,1H),4.51(t,J=5.3Hz,2H),4.37(t,J=5.3Hz,2H),2.91-2.58(m,6H),2.11-2.01(s,1H),1.83-1.14(m,15H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.5,156.8,147.9,138.8,137.1,132.9,130.5,127.6,125.6,125.3,115.0,105.1,66.6,57.2,53.7,52.8,50.6,48.1,45.0,36.2,30.4,29.7,26.2,24.5,24.0ppm。純度100%，98.8%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.99分鐘；(M+H+)502.4。
將甲烷磺醯基氯(5.7毫升，73.2毫莫耳)逐滴添加至二氯甲烷(100毫升)中的2-(4-溴苯氧基)乙醇(10.60公克，48.8毫莫耳)及三乙胺(10.2毫升，73.2毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。允許混合物溫熱至室溫且接著攪拌隔夜。將反應溶液以二氯甲烷稀釋且以水性碳酸氫鈉清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色固體的粗製甲烷磺酸2-(4-溴苯氧基)乙酯。將疊氮鈉(3.81公克，58.6毫莫耳)添加至二甲基亞碸(50毫升)中的此材料之攪拌溶液中。將混合物放置3天，接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且接著濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-(2-疊氮基乙氧基)-4-溴苯(8.66公克，總體73%)。將此中間物(2.24公克，9.25毫莫耳)與乙炔基三甲基矽烷(6.4毫升，46毫莫耳)、硫酸銅(II)五水合物(0.232公克，0.929毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.735公克，3.71毫莫耳)、N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)及水(3毫升)組合。將混合物在微波反應器中(110℃)攪拌加熱90分鐘。將反應經由矽藻土塞過濾，接著將其以乙酸乙酯清洗。將合併的過濾物以水、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，接著乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑與1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑之混合物(~70/30之比)。將此材料溶解在四氫呋喃(25毫升)中且以四氫呋喃中的氟化四丁基銨之1M溶液(3.1毫升)處理。將反應攪拌隔夜，濃縮且在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的澄清之1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑(1.81公克，總體73%)。將此產物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-(4'-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰(0.809公克，33.8毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(20毫升)中的此化合物(1.83公克，4.83毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應以水稀釋，以二乙醚清洗且以1N氫氯酸(33毫升)處理。接著將混合物以5：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取，將合併的有機層
乾燥(Na2SO4)且濃縮。將所得固體以二乙醚濕磨，以供給成為灰白色固體的2-(4'-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.16公克，69%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H),7.75(d,J=0.8Hz,1H),7.63-7.26(m,7H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),4.81(t,J=5.1Hz,2H),4.49-4.35(m,3H),3.31(s,3H),3.10-2.19(m,6H),2.10-1.12(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3,154.5,146.8,137.3,133.3,133.0,127.6,125.8,125.3,125.2,115.0,69.9,66.3,55.4,54.2,48.8,46.9,45.9,29.4,25.3,24.2,19.2.ppm。純度100%，98.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.97分鐘；(M+H+)476.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例182中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H),7.75(d,J=0.8Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.16(br s,1H),5.77(br s,1H),4.80(t,J=5.1Hz,2H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),2.72-2.47(m,6H),1.91-1.73(m,2H),1.66-1.44(m,7H),1.43-1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3,156.9,147.9,137.0,133.3,133.0,127.6,125.6,125.3,115.0,66.3,63.5,53.8,50.7,48.8,46.2,46.0,30.4,30.3,29.9,25.1,22.9,22.2ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.95分鐘；(M+H+)489.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例182中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=0.8Hz,1H),7.75(d,J=0.7Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.19(br s,1H),5.73(br s,1H),4.81(t,J=5.1Hz,2H),4.45(t,J=5.1Hz,2H),2.83-2.42(m,6H),1.91-1.41(m,11H),1.41-1.20(m,2H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3,156.8,147.9,137.1,133.3,133.0,127.6,125.6,125.3,115.0,66.3,62.8,53.7,53.2,48.8,46.4,46.3,30.4,29.8,27.8,27.7,22.6,22.3,8.0ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.99分鐘；(M+H+)503.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例182中所述而製得)和中間物5製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.23(br s,1H),5.74(br s,1H),4.80(t,J=5.1Hz,2H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),2.90-2.61(m,6H),2.11-2.03(s,1H),1.83-1.35(m,11H),1.33-1.16(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3,156.8,147.9,137.1,133.3,133.1,127.6,125.6,125.4,125.3,115.0,66.3,57.2,53.7,52.8,48.8,48.1,45.0,36.2,30.4,29.8,26.2,24.5,24.0ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.96分鐘；(M+H+)503.4。
將3-(4-溴苯氧基)丙-1-醇與2-(4-溴苯氧基)乙醇交換，利用實施例182中所概述之反應順序製得2-(4'-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.64-7.24(m,7H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),4.57(t,J=7.0Hz,2H),4.48-4.32(m,1H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.12-2.19(m,8H),2.08-1.13(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.8,137.4,133.2,132.6,127.6,125.7,125.2,124.8,114.9,70.0,64.5,55.4,54.2,46.9,46.3,45.9,29.5,29.4,25.2,24.2,19.2ppm。純度98.5%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.81分鐘；(M+H+)490.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例186中所述而製得)和中間物3製得成為淡黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(s,1H),7.74(s,1H),7.64-7.26(m,7H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),4.67-4.50(m,3H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.03-2.18(m,8H),2.00-1.28(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.8,154.2,146.8,137.4,133.2,132.6,127.6,125.7,125.2,124.8,114.9,77.1,64.5,54.1,51.5,47.7,46.3,44.6,33.5,30.6,29.6,29.5,24.7,22.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)504.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例186中所述而製得)和中間物6製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(d,J=
0.9Hz,1H),7.73(d,J=0.9Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.11(s,1H),4.57(t,J=7.0Hz,2H),4.22-4.16(m,1H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.48(t,J=5.6Hz,2H),3.02-2.71(m,6H),2.30(quin,J=6.5Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.64-1.50(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.7,155.4,148.1,136.8,133.2,132.8,127.5,125.5,125.2,124.8,114.9,64.5,57.5,54.5,46.6,46.3,46.0,41.4,30.2,29.5,27.0ppm。純度97.4%，99.3%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.75分鐘；(M+H+)489.5。
將1-溴丁腈(12.3毫升，124毫莫耳)及碳酸鉀(15.0公克，109毫莫耳)添加至乙腈(150毫升)中的4-溴酚(17.1公克，98.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物加熱回流隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，且將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-(4-溴苯氧基)丁腈(20.8公克，88%)。將雙(頻哪醇酯)二硼(4.60公克，18.1毫莫耳)、乙酸鉀(7.41公克，75.5毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.616公克，1.04毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)中的此產物之攪拌溶液中。將混合物加熱至回流隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以水和食鹽水清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，且將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯氧基)丁腈(3.43公克，79%)。將此產物與(2-(4-溴苯基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯(藉由奎寧環-3-醇與2-(4-溴苯基)丙-2-胺利用通用程序H反應而製得)根據通用程序F反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67-7.26(m,7H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.50-4.33(m,1H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.14-2.18(m,8H),2.04(quin,J=6.7Hz,2H),1.94-1.70(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.7,154.5,146.8,
137.4,132.7,127.6,125.7,125.2,120.2,114.9,70.0,65.8,55.4,54.2,46.9,45.9,29.4,25.3,24.7,24.2,19.2,13.4ppm。純度100%，98.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)448.6。
利用通用程序F及反應輸入物(2-(4-溴苯基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯(藉由奎寧環-3-醇與2-(4-溴苯基)丙-2-胺利用通用程序H反應而製得)和4-(氰基甲氧基)苯基硼酸製得成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.60-7.31(m,5H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),5.21(s,2H),4.53-4.30(m,1H),3.18-2.19(m,6H),2.05-1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 155.8,154.6,147.2,137.2,134.4,127.8,126.0,125.3,116.7,115.3,70.0,55.4,54.2,53.5,46.9,45.9,29.4,25.2,24.2,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)420.3。
將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；0.917公克，22.9毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)中的4-溴酚(3.61公克，20.8毫莫耳)之攪拌溶液中。在30分鐘之後，添加3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷。將反應加熱至80℃隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以水和食鹽水清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(4.64公克，87%)。將此產物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-甲基-2-(4'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.780公克，18.6毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(20毫升)中的此化合物(1.37公克，3.72毫莫耳)之攪拌溶液中。
在回流下加熱隔夜之後，將反應以水稀釋，以二乙醚清洗且以1N氫氯酸(20毫升)處理。接著將混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色固體的2-甲基-2-(4'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(1.20公克，95%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.64-7.29(m,7H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),4.51(d,J=5.7Hz,2H),4.46-4.35(m,1H),4.32(d,J=5.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.15-2.35(m,6H),2.06-1.21(s,14H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.3,154.6,146.6,137.4,132.6,127.5,125.7,125.2,115.0,78.6,72.6,70.0,55.4,54.2,46.9,45.9,39.0,29.4,25.3,24.2,21.0,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.93分鐘；(M+H+)465.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例191中所述而製得)和中間物3製得成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.47(br s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.66-4.54(m,1H),4.51(d,J=5.7Hz,2H),4.32(d,J=5.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.09-2.55(m,6H),1.98-1.28(m,16H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.3,154.1,146.8,137.3,132.7,127.5,125.7,125.2,115.0,78.6,77.1,72.6,54.1,51.4,47.7,44.6,39.0,33.5,30.6,29.6,24.7,22.2,21.0pm。純度：100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.94分鐘；(M+H+)479.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例191中所述而製得)和中間物6製得成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.12(s,1H),4.51(d,J=5.7Hz,2H),4.32(d,J=5.8Hz,2H),4.23-4.15(m,1H),4.08(s,2H),3.49(t,J=5.5Hz,2H),3.01-2.60(m,6H),1.94-1.80(m,2H),1.66-1.47(m,8H),1.38(s,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.2,155.4,148.1,136.8,132.8,127.5,125.5,125.2,115.0,78.6,72.6,57.5,54.5,46.6,46.0,41.5,39.0,30.2,27.0,21.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)464.4。
將三乙胺(5.8毫升，41.6毫莫耳)及對-甲苯磺醯基氯(8.36公克，43.8毫莫耳)添加至二氯甲烷(200毫升)中的2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醇(4.07公克，39.9毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應攪拌隔夜且接著以0.2N氫氯酸和碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，將所得將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的4-甲基苯磺酸2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酯(6.65公克，總體65%)。將4-溴酚(1.69公克，9.77毫莫耳)及碳酸鉀(1.69公克，12.2毫莫耳)添加至丙酮(45毫升)中的此產物(3.00公克，11.7毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應加熱至回流隔夜，冷卻且過濾。將過濾物濃縮在二氧化矽上且在二氧化矽上使用己烷/乙酸乙酯溶析劑進行快速層析術，以供給成為白色固體的3-(2-(4-溴苯氧基)乙基)氧雜環丁烷(2.43公克，97%)。將此產物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-甲基-2-(4'-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.752公克，17.9毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(25毫升)中的此化合物(1.32公克，3.58毫莫耳)之攪拌溶液中。在
室溫下攪拌隔夜之後，將反應在回流下加熱4小時。在此時將混合物濃縮且將殘餘物溶解在水中。將溶液以二乙醚清洗且接著1N氫氯酸(20毫升)處理。將混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色固體的2-甲基-2-(4'-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(1.18公克，97%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63-7.28(m,7H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),4.67(dd,J=7.9,5.9Hz,2H),4.47-4.32(m,3H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.21-3.07(m,1H),3.07-2.18(m,6H),2.15-1.12(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,154.5,146.7,137.4,132.4,127.5,125.7,125.2,114.8,76.2,70.0,65.9,55.4,54.2,46.9,45.9,32.6,32.4,29.4,25.3,24.2,19.2ppm。純度100%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.93分鐘；(M+H+)465。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例194中所述而製得)和中間物3製得成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.26(m,7H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),4.67(dd,J=7.9,5.9Hz,2H),4.64-4.56(m,1H),4.37(t,J=6.1Hz,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.21-3.07(m,1H),3.03-2.33(m,6H),2.13-2.03(m,2H),2.00-1.31(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,154.2,146.8,137.4,132.4,127.5,125.7,125.2,114.8,77.1,76.2,65.9,54.1,51.5,47.7,44.6,33.5,32.5,32.4,30.6,29.6,24.7,22.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.94分鐘；(M+H+)479。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例194中所述而製得)和中間物6製得成為黃褐色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.12(s,1H),4.67(dd,J=7.8,5.9Hz,2H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.24-4.14(m,1H),3.97(t,J=6.1Hz,2H),3.56-3.40(m,2H),3.21-3.06(m,1H),2.98-2.71(m,6H),2.14-2.02(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.66-1.50(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.8,155.4,148.1,136.9,132.6,127.5,125.5,125.2,114.8,76.2,65.8,57.5,54.5,46.6,46.0,41.4,32.6,32.4,30.2,27.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)464。
將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；1.50公克，36.2毫莫耳)添加至四氫呋喃(160毫升)中的2-甲氧基乙醇(2.60毫升，32.9毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然後添加4-溴苯甲基溴(8.64公克，34.6毫莫耳)。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將所得黃色油在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-溴-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯(6.43公克，80%)。將此產物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰(0.255公克，10.6毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(25毫升)中的此化合物(0.759公克，2.13毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應濃縮且將殘餘物溶解在水中。將溶液以二乙醚清洗且接著以1N氫氯酸(20毫升)處理。將混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色固體的2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(0.657公克，93%)。將此中間物
與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為淡黃色軟固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.68-7.52(m,5H),7.48-7.34(m,4H),4.52(s,1H),4.46-4.37(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.27(s,3H),3.08-2.29(m,6H),2.03-1.20(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.4,147.4,139.1,137.5,132.4,128.1,126.3,126.2,125.3,71.7,71.3,69.2,69.0,58.1,54.9,54.2,46.7,45.7,29.4,25.0,23.3,18.7ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.91分鐘；(M+H+)453.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例197中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.40(dd,J=10.3,8.4Hz,4H),6.17(s,1H),5.77(s,1H),4.52(s,2H),3.61-3.55(m,2H),3.53-2.48(m,2H),3.27(s,3H),2.71-2.48(m,6H),1.91-1.85(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.66-1.46(m,7H),1.43-1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,148.5,139.2,137.4,137.2,128.0,126.3,126.0,125.4,71.7,71.3,69.0,63.5,58.1,53.8,50.7,46.2,46.1,30.4,30.3,29.9,25.1,23.0,22.3ppm。純度100%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.89分鐘；(M+H+)466.6。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例197中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),6.20(s,1H),5.73(s,1H),4.52(s,2H),3.64-3.55(m,2H),3.55-3.45(m,2H),3.27(s,
3H),2.78-2.52(m,6H),1.90-1.71(m,3H),1.71-1.45(m,8H),1.39-1.21(m,2H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,148.5,139.2,137.4,137.3,128.0,126.3,126.0,125.4,71.7,71.3,69.0,62.9,58.1,53.8,53.2,46.5,46.3,30.4,29.8,27.8,27.7,22.6,22.3,8.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)480.6。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例197中所述而製得)和中間物3製得成為琥珀色軟固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.49(br s,1H),7.45-7.35(m,4H),4.65-4.56(m,1H),4.52(s,2H),3.61-3.55(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.27(s,3H),2.99-2.45(m,6H),1.96-1.34(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.2,139.1,137.5,137.4,128.0,126.3,126.1,125.3,77.1,71.7,71.3,69.0,58.1,54.1,51.4,47.6,44.6,33.5,30.6,29.6,24.7,22.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)467.6。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例197中所述而製得)和中間物5製得成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.24(br s,1H),5.74(br s,1H),4.52(s,2H),3.65-3.55(m,2H),3.55-3.47(m,2H),3.27(s,3H),2.93-2.62(m,6H),2.12-2.04(m,1H),1.84-1.35(m,11H),1.35-1.17(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,148.6,139.2,137.4,137.3,128.0,126.3,126.0,125.4,71.7,71.3,69.0,58.1,57.2,53.7,52.8,
48.1,45.0,36.2,30.4,29.8,26.2,24.4,23.9ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)480.6。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例197中所述而製得)和中間物6製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,4H),6.14(s,1H),4.52(s,2H),4.22-4.16(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.54-3.44(m,4H),3.27(s,3H),3.00-2.67(m,6H),1.94-1.82(m,2H),1.65-1.50(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 155.4,148.9,139.3,137.3,136.9,128.0,126.3,125.9,125.3,71.7,71.3,69.0,58.1,57.5,54.5,46.6,46.0,41.4,30.2,27.0ppm。純度90.8%，91.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.80分鐘；(M+H+)452.5。
將乙基2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-丙酸乙酯與1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-環丙烷羧酸乙酯交換，利用實施例197中所概述之反應順序製得1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(7：3之旋轉異構物混合物)(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(br s,0.7H),7.79(br s,0.3H),7.68-7.49(m,4H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.34-7.15(m,2H),7.32-7.08(m,2H),4.52(br s,3H),3.62-3.54(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.26(s,3H),3.14-2.87(m,1H),2.83-2.24(m,6H),1.95-1.00(m,9H)ppm。13C NMR主要旋轉異構物(100MHz,DMSO-d6)δ 157.9,154.5,146.8,137.4,132.5,127.5,125.7,125.2,114.8,70.4,69.9,66.9,58.1,55.4,54.2,46.9,45.9,29.4,25.3,
24.2,19.2ppm。純度100%，99.0%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)451.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物3製得成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(7：3旋轉異構物混合物)(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(br s,0.7H),7.72(br s,0.3H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.30-7.18(m,2H),4.75-4.67(m,1H),4.52(s,2H),3.64-3.54(m,2H),3.54-3.43(m,2H),3.26(s,3H),3.02-2.55(m,6H),1.99-1.37(m,7H),1.25-1.09(m,4H)ppm。13C NMR(主要旋轉異構物)(100MHz,DMSO-d6)δ 155.7,143.3,139.0,137.4,137.2,128.0,126.3,126.2,125.2,77.5,71.7,71.3,69.0,58.1,51.4,47.7,44.5,34.3,33.5,30.6,24.7,22.2,18.1ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.84分鐘；(M+H+)465.5。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例206中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.64(br s,1H),5.63(br s,1H),4.51(s,2H),3.66-3.54(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.26(s,3H),2.80-2.53(m,6H),1.95-1.89(m,1H),1.76-1.56(m,2H),1.44-1.08(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3,144.3,139.0,137.4,136.9,128.0,126.2,126.1,124.8,71.7,71.3,68.9,63.4,58.1,50.9,46.2,46.0,
33.9,30.4,25.0,22.9,22.3,19.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.80分鐘；(M+H+)464.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物2製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.66(br s,1H),5.58(br s,1H),4.51(s,2H),3.66-3.54(m,2H),3.54-3.46(m,2H),3.26(s,3H),2.83-2.53(m,6H),1.97-1.84(m,2H),1.77-1.50(m,3H),1.40-1.05(m,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.1,144.3,139.0,137.4,136.9,128.0,126.2,126.1,124.8,71.7,71.3,68.9,62.8,58.1,53.5,46.4,46.2,33.9,27.8,27.7,22.6,22.2,19.0,7.9ppm。純度100%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)478.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物5製得成為無色玻璃狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.70(br s,1H),5.57(br s,1H),4.51(s,2H),3.62-3.55(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.26(s,3H),2.95-2.56(m,6H),2.17-2.08(m,1H),1.81-1.60(m,3H),1.55-1.38(m,2H),1.38-1.07(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.2,144.5,139.0,137.4,137.0,128.0,126.2,126.1,124.9,71.7,71.3,68.9,58.1,57.4,52.8,47.9,45.1,39.2,36.4,33.9,26.1,24.4,24.0,19.0,18.8ppm。純
度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)478.6(M+1)。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物13製得成為灰白色固體的標題化合物。NMR數據符合實施例52。純度：100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.84分鐘；(M+H+)478.4。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物14製得成為灰白色固體的標題化合物。NMR數據符合實施例52。純度：100%，99.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.84分鐘；(M+H+)478.4。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物11製得成為灰白色固體的標題化合物。NMR數據符合實施例51。純度：100%，99.4%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)464.4。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例203中所述而製得)和中間物12製得成為灰
白色固體的標題化合物。NMR數據符合實施例51。純度：100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)464.3。
利用通用程序F及反應輸入物1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-環丙烷羧酸乙酯和1-溴-4-(3-甲氧基丙基)苯製得成為淡黃色油的1-(4'-(3-甲氧基丙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸乙酯。將氫氧化鋰(0.704公克，29.4毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(30毫升)中的此化合物(1.99公克，5.88毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。接著將水層以1N氫氯酸(30毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-(4'-(3-甲氧基丙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(1.53公克，84%)。將此中間物與中間物3根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(7：3之旋轉異構物混合物)(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(br s,0.75H),7.72(br s,0.25H),7.54(d,J=8.2Hz,4H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),4.76-4.67(m,1H),3.34(t,J=6.4Hz,3H),3.24(s,3H),3.00-2.56(m,8H),1.99-1.39(m,9H),1.27-1.08(m,4H)ppm。13C NMR(主要旋轉異構物)(100MHz,DMSO-d6)δ 155.6,143.0,140.8,137.4,128.8,126.3,126.1,125.2,77.5,71.1,57.8,51.4,47.7,44.5,34.3,33.5,31.3,30.7,30.5,24.6,22.1,18.1ppm。純度97.5%，98.0%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.95分鐘；(M+H+)449.5。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(3-甲氧基丙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例212中所述而製得)和中間物5製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.54(dd,J=8.2,2.5Hz,4H),7.26
(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),6.71(br s,1H),5.57(br s,1H),3.33(t,J=6.4Hz,3H),3.24(s,3H),2.89-2.48(m,8H),2.18-2.08(m,1H),1.88-1.58(m,5H),1.56-1.04(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.2,144.0,140.7,137.4,137.2,128.8,126.3,126.0,124.8,71.1,57.8,57.4,52.8,47.9,45.0,39.2,36.4,33.9,31.3,30.8,26.1,24.5,24.1,19.0,18.8ppm。純度100%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.90分鐘；(M+H+)462.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(3-甲氧基丙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例212中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.54(dd,J=8.4,2.2Hz,4H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.64(br s,1H),5.63(br s,1H),3.34(t,J=6.4Hz,3H),3.24(s,3H),2.77-2.52(m,8H),1.95-1.89(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.76-1.56(m,2H),1.44-1.08(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3,144.0,140.7,137.4,137.1,128.8,126.3,126.0,124.8,71.1,63.4,57.8,50.9,46.2,46.0,33.9,31.3,30.8,30.4,25.0,22.9,22.2,18.9ppm。純度LCMS 100%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.91分鐘；(M+H+)448.6。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-(3-甲氧基丙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例212中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58-7.50(m,4H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.66(br s,1H),5.58(br s,1H),3.34(t,J=6.4Hz,3H),3.24(s,3H),2.72-2.52(m,8H),1.98-1.49(m,7H),1.41-1.07(m,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.1,144.0,140.7,137.4,137.1,128.8,126.3,126.0,124.7,71.1,62.8,57.8,53.4,46.4,46.2,
33.8,31.3,30.8,27.8,27.7,22.6,22.2,18.9,7.9ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.95分鐘；(M+H+)462.6。
將氫化鈉(60%之分散液；0.806公克，20.2毫莫耳)添加至四氫呋喃(80毫升)中的3-吡啶甲醇(2.00公克，18.3毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，添加4-溴苯甲基溴(4.80公克，19.2毫莫耳)且將混合物攪拌隔夜。接著將反應濃縮且分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機層與乙酸乙酯第二萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為琥珀色油的3-(((4-溴苯甲基)氧基)甲基)吡啶(3.67公克，72%)。將此產物與1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-環丙烷羧酸乙酯根據通用程序F反應，以產生1-(4'-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.980公克，23.4毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(30毫升)中的此化合物(1.81公克，4.67毫莫耳)之攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應濃縮且將殘餘物溶解在水中。將溶液以二乙醚清洗且接著以1N氫氯酸(23.4毫升)處理。將混合物以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為米黃色固體的1-(4'-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(1.68公克，100%)。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(br s,1H),8.54-8.49(m,1H),8.05(br s,1H),7.84-7.74(m,1H),7.68-7.52(m,4H),7.48-7.35(m,3H),7.34-7.17(m,2H),4.64-4.47(m,5H),3.14-2.89(m,1H),2.82-2.24(m,5H),1.94-1.67(m,2H),1.65-1.04(m,7H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)69 156.0,148.9,148.8,143.3,139.2,137.2,137.1,135.4,133.8,128.2,126.4,126.3,125.2,123.5,71.4,70.4,69.0,55.5,46.9,46.0,34.3,25.3,24.3,19.3,18.2ppm。純度100%，100%(210nm & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.65分鐘；(M+H+)484。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例216中所述而製得)和中間物2製得成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62-8.56(m,1H),8.54-8.49(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.39(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),4.59(br s,4H),2.80-2.50(m,6H),1.98-1.84(m,2H),1.79-1.48(m,3H),1.41-1.07(m,6H),0.74(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)69 157.1,148.9,148.8,139.2,137.0,136.9,135.4,133.8,128.2,126.3,126.1,124.8,123.5,71.4,69.0,62.8,53.5,46.4,46.3,33.9,27.8,27.7,22.3,19.0,8.0ppm。純度100%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.66分鐘；(M+H+)511。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例216中所述而製得)和中間物17製得成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.52(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.67(br s,1H),5.61(br s,1H),4.59(s,4H),2.81-2.70(m,1H),2.70-2.51(m,5H),1.95-1.78(m,2H),1.77-1.49(m,3H),1.41-1.06(m,8H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.2,148.8,148.8,139.2,137.1,136.9,135.4,133.8,128.2,126.1,124.8,123.5,71.4,69.0,63.1,53.4,46.4,46.3,37.8,33.9,28.2,22.7,22.3,19.0,18.9,16.7,14.5
ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.70分鐘；(M+H+)525。
將3-吡啶甲醇與5-嘧啶甲醇交換，利用實施例216中所概述之反應順序製得1-(4'-((嘧啶-5-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.82(s,2H),8.05(br s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=7.9Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.17(m,2H),4.63(s,2H),4.62(s,2H),4.58-4.48(m,1H),3.15-2.89(m,1H),2.81-2.25(m,5H),1.95-1.02(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.7,156.2,156.0,143.3,139.2,137.1,136.9,131.8,128.2,126.4,126.3,125.2,71.7,70.4,66.8,55.5,46.9,46.0,34.3,25.3,24.2,19.2,18.2ppm。純度100%，99.3%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.78分鐘；(M+H+)485。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((嘧啶-5-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例219中所述而製得)和中間物2製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.82(s,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.68(br s,1H),5.60(br s,1H),6.63(s,2H),4.62(s,2H),2.79-2.51(m,6H),1.97-1.84(m,2H),1.78-1.50(m,3H),1.41-1.07(m,6H),0.74(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.7,157.1,156.2,144.3,139.2,136.9,136.8,131.8,128.2,126.4,126.1,124.8,71.7,66.8,62.8,53.5,46.4,46.2,33.9,27.8,27.7,22.6,22.2,19.0ppm。純度100%，98.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.78分鐘；(M+H+)512。
利用通用程序H及反應輸入物1-(4'-((嘧啶-5-基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙烷羧酸(如實施例219中所述而製得)和中間物3製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.82(s,2H),7.99(br s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.31-7.17(m,2H),4.77-4.68(m,1H),4.63(s,2H),4.62(s,2H),3.00-2.55(m,6H),2.00-1.35(m,7H),1.17(br s,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.7,156.2,155.7,143.3,139.2,137.1,136.9,131.8,128.2,126.4,126.2,125.2,77.5,71.7,66.8,51.4,47.7,44.5,34.4,33.5,30.6,24.7,22.2,18.2ppm。純度100%，99.2%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)499。
將1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-環丙烷羧酸乙酯與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-丙酸乙酯交換，利用實施例212中所概述之反應順序製得2-(4'-(3-甲氧基丙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸。將此化合物與中間物1根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63-7.47(m,4H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),6.18(br s,1H),5.79(br s,1H),3.34(t,J=6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.74-2.52(m,8H),1.91-1.74(m,4H),1.67-1.47(m,7H),1.44-1.20(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,148.2,140.7,137.6,137.5,128.8,126.4,125.9,125.3,71.2,63.4,57.8,53.8,50.7,46.1,46.0,31.3,30.8,30.3,29.9,25.1,22.9,22.2ppm。純度99.9%，98.1%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.97分鐘；(M+H+)450.5。
利用通用程序F及反應輸入物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯和4-甲醯基苯基硼酸製得成為淡琥珀色固體的2-(4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為黃色起泡狀固體的(2-(4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯。將硼氫化鈉(0.073公克，1.93毫莫耳)添加至2：1(v/v)之四氫呋喃/乙醇(15毫升)中的此材料(0.755公克，1.92毫莫耳)之攪拌溶液中。在45分鐘之後，將反應以水稀釋且以氯仿萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。在二氧化矽上使用氯仿/甲醇/氨溶析劑的快速層析術提供成為白色固體的標題化合物(0.323公克，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.66-7.29(m,9H),5.18(t,J=5.7Hz,1H),4.53(d,J=5.7Hz,2H),4.46-4.37(m,1H),3.11-2.19(m,6H),2.11-1.10(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.7,147.3,141.5,138.4,137.7,127.0,126.2,126.1,125.3,70.0,62.6,55.4,54.2,46.9,45.9,29.4,25.3,24.2,19.2ppm。純度97.5%，99.1%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.73分鐘；(M+H+)395。
利用通用程序F及反應輸入物1-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-溴苯和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯製得成為無色膠的2-(4'-(2-(苯甲氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.698公克，16.6毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(18毫升)中的此化合物(1.34公克，3.33毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將所得乳液以0.2N氫氧化鈉水溶液(5 x 50毫升)重複萃取。每次移出水層的澄清部分。接著將合併的水層以1.0N氫氯酸(80毫升)處理且將所得白色固體的懸浮液以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4'-(2-(苯甲氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.20公克，96%)。將
此化合物與中間物17根據通用程序H反應，以產生成為無色起泡狀固體的1-(2-(4'-(2-(苯甲氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-丙基奎寧環-3-基)尿素。將1.0N氫氯酸(1毫升)及10%之鈀/碳(50%之水；0.087公克)添加至甲醇中的此材料(0.435公克，0.806毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在真空與氮沖洗之間循環數次，在最後的抽空之後，再以氫氣填充。在1.25小時之後，將反應經由矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物溶解在碳酸鈉水溶液中且以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。在二氧化矽上使用氯仿/甲醇/氨梯度的快速層析術提供成為無色起泡狀固體的純化之標題化合物(0.296公克，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56-7.47(m,4H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,2H),6.19(s,1H),5.74(s,1H),4.65(br s,1H),3.63(t,J=7.0Hz,2H),2.79-2.46(m,8H),1.89-1.82(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.42(m,8H),1.40-1.14(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,148.3,138.5,137.8,137.5,129.4,126.2,125.9,125.3,63.1,62.1,53.7,53.1,46.4,46.3,38.6,37.8,30.6,29.6,28.2,22.6,22.2,16.7,14.5ppm。純度100%，99.0%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)450。
將中間物17與中間物2交換，利用實施例224中所概述之反應順序製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62-7.36(m,6H),7.34-7.21(m,2H),6.22(br s,1H),5.78(br s,1H),4.66(br s,1H),3.63(t,J=7.0Hz,2H),2.83-2.43(m,8H),1.93-1.18(m,13H),0.75(t,J=7.4Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,148.2,138.5,137.7,137.5,129.4,126.2,125.9,125.3,62.7,62.1,53.8,53.2,46.4,46.2,38.6,30.4,29.8,27.7,22.4,22.1,8.0ppm。純度100%，98.0%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)436。
將中間物17與奎寧環-3-醇交換，利用實施例224中所概述之反應順序製得成為無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85-7.63(m,1H),7.63-7.19(m,8H),4.78-4.62(m,2H),3.71-2.78(m,8H),2.76(t,J=6.8Hz,2H),2.26-1.96(m,2H),1.96-1.40(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 153.8,146.8,138.7,137.9,137.6,129.4,126.3,126.1,125.3,66.2,62.1,54.4,52.8,45.4,44.5,38.6,29.5,29.2,24.0,19.9,16.6ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.75分鐘；(M+H+)409。
將苯甲基疊氮化物(1.14公克，9.13毫莫耳)、L-抗壞血酸鈉(0.164公克，0.828毫莫耳)及硫酸銅(II)五水合物(0.103公克，0.413毫莫耳)添加至第三丁醇(76毫升)與水(24毫升)之混合物中的1-溴-4-(丁-3-炔-1-基)苯(1.73公克，8.27毫莫耳)之攪拌溶液中。在2天之後，添加更多苯甲基疊氮化物(0.25毫升，2.00毫莫耳)且將反應再攪拌一夜。接著將反應濃縮，將殘餘物溶解在碳酸氫鈉水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。在二氧化矽上使用乙烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術提供成為白色固體的1-苯甲基-4-(4-溴苯乙基)-1H-1,2,3-三唑(1.17公克，41%)。將此化合物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生成為白色固體的2-(4'-(2-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.564公克，13.4毫莫耳)添加至2：3：3(v/v/v)之水/四氫呋喃/乙醇(32毫升)中的此化合物(1.22公克，2.69毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應濃縮且將殘餘物溶解在水中。將溶液以二乙醚清洗且接著以1N氫氯酸(13.4毫升)處理。將所得乳狀懸浮液以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4'-(2-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.16公克，100%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為無色起泡狀固
體的(2-(4'-(2-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯。將1.0N氫氯酸(1毫升)及10%之鈀/碳(50%之水；0.225公克)添加至甲醇(20毫升)中的此中間物(0.450公克，0.819毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在真空與氮沖洗之間循環數次，在最後的抽空之後，再以氫氣填充。在7小時之後，將反應經由矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用氯仿/甲醇/氨梯度的快速層析術純化，以供給成為無色起泡狀固體的標題化合物(0.332公克，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63-7.25(m,10H),4.48-4.35(m,1H),3.09-2.19(m,10H),2.10-1.02(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.5,147.2,144.0,140.1,137.7,137.6,129.3,128.9,126.4,126.1,125.3,70.0,55.4,54.2,46.9,45.9,34.2,29.4,26.0,25.3,24.2,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)460。
將奎寧環-3-醇與中間物3交換，利用實施例227中所概述之反應順序製得成為無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.69(br s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,4H),7.48(br s,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),4.65-4.55(m,1H),3.04-2.42(m,10H),2.01-1.31(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.2,147.3,144.1,140.1,137.8,137.6,129.3,128.9,126.4,126.0,125.3,77.0,54.1,51.4,47.7,44.6,34.2,33.4,30.5,26.0,24.5,22.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)474。
利用通用程序F及反應輸入物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯和4-(4-嗎啉甲基)苯基硼酸製得成為琥珀色油的2-甲基-2-(4'-(嗎啉甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯。將氫氧化鋰(1.31公克，54.5毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)
之四氫呋喃/乙醇/水(40毫升)中的此化合物(2.86公克，7.79毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應以水稀釋且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(56毫升)處理且以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，以供給成為黃褐色固體的2-甲基-2-(4'-(嗎啉甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(2.50公克，95%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67-7.26(m,9H),4.50-4.34(m,1H),3.58(t,J=4.6Hz,4H),3.49(s,2H),3.10-2.22(m,8H),2.07-1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.6,147.4,138.7,137.6,136.8,129.4,126.3,126.1,125.3,70.0,66.2,62.1,55.4,54.2,53.2,46.9,46.0,29.4,25.2,24.2,19.2ppm。純度96.5%，98.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.50分鐘；((M+H+)/2)232.9。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(嗎啉甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例229中所述而製得)和中間物6製得成為無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.44-7.32(m,4H),6.16(br s,1H),4.24-4.16(m,1H),3.62-3.54(m,2H),3.54-3.43(m,4H),3.00-2.72(m,6H),2.44-2.29(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.66-1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 155.4,148.7,138.9,137.0,136.7,129.4,126.3,125.9,125.3,66.2,62.1,57.4,54.6,53.2,46.5,45.9,41.2,30.2,26.8ppm。純度97.2%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.44分鐘；((M+1)/2)232.4。
利用通用程序F及反應輸入物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-嗎啉製得成為白色固體
的2-甲基-2-(4'-嗎啉-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯。將氫氧化鋰(1.57公克，65.6毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(50毫升)中的此化合物(3.32公克，9.39毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱3小時之後，將反應以水稀釋且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸酸化至pH~5且以乙酸乙酯萃取。濾除合併的萃取物之固體且濃縮，以供給2-甲基-2-(4'-嗎啉-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(2.62公克，86%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56-7.40(m,6H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),5.19(br s,1H),4.70-4.54(m,1H),3.92-3.83(m,4H),3.27-2.41(m,10H),2.09-1.28(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 155.2,151.0,147.1,138.3,131.3,127.6,126.1,125.9,116.0,70.6,66.8,56.0,54.7,48.9,46.6,30.1,30.0,25.9,24.8,19.8ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.02分鐘；(M+H+)450.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-嗎啉-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例231中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.40(m,6H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),5.19(br s,1H),4.71-4.53(m,1H),3.93-3.82(m,4H),3.27-2.11(m,10H),2.09-1.25(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,150.2,147.4,137.4,130.7,126.9,125.3,115.3,66.1,63.6,53.8,50.7,48.3,46.2,46.1,30.4,30.3,29.9,25.1,23.0,22.3ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；463.1(M+1)。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-嗎啉-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例231中所述而製得)和中間物5製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58-7.44(m,4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),
7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.21(br s,1H),5.72(br s,1H),3.85-3.63(m,4H),3.23-3.02(m,4H),2.94-2.63(m,6H),2.12-2.03(m,1H),1.84-1.35(m,11H),1.35-1.17(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,150.2,147.5,137.4,130.7,126.9,125.3,125.3,115.3,66.1,57.2,53.7,52.8,48.3,48.1,45.0,36.2,30.4,29.8,26.2,24.5,24.0ppm。純度100%，98.8%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)477.1。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-嗎啉-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例231中所述而製得)和中間物2製得成為無色起泡狀固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),6.17(br s,1H),5.71(br s,1H),3.80-3.69(m,4H),3.20-3.08(m,4H),2.84-2.53(m,6H),1.92-1.41(m,11H),1.41-1.19(m,2H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,150.2,147.4,137.4,130.7,126.9,125.3,115.3,66.1,62.9,53.7,53.2,48.3,46.5,46.3,30.4,29.8,27.8,27.7,22.6,22.3,8.0ppm。純度100%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.03分鐘；(M+H+)477.4。
利用通用程序F及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯和4-溴苯基甲碸製得成為白色固體的2-甲基-2-(4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.624公克，14.9毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(18毫升)中的此化合物(1.03公克，2.97毫莫耳)之攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應在回流下加熱3小時，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(20毫升)處理且以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色固體的2-甲基-2-(4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(0.954公克，100%)。將此化
合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02-7.96(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.73-7.42(m,5H),4.56-4.46(m,1H),3.30-3.10(m,1H),3.25(s,3H),3.00-2.52(m,5H),2.03-1.80(m,2H),1.76-1.33(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.3,148.7,144.9,139.4,136.0,127.6,127.3,126.8,125.6,68.8,54.6,54.3,46.5,45.5,43.6,29.3,24.8,22.8,18.4ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.74分鐘；(M+H+)443。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例235中所述而製得)和中間物2製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01-7.96(m,2H),7.96-7.90(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.52-7.45(m,2H),6.30(br s,1H),5.86(br s,1H),3.25(s,3H),2.80-2.52(m,6H),1.93-1.74(m,3H),1.71-1.44(m,8H),1.43-1.25(m,2H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,150.0,145.0,139.3,135.7,127.6,127.3,126.6,125.6,62.5,53.8,53.2,46.3,46.1,43.6,30.4,29.8,27.7,27.7,22.3,22.0,8.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.76分鐘；(M+H+)470。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例235中所述而製得)和中間物17製得成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02-7.96(m,2H),7.95-7.88(m,2H),7.68-7.61(m,2H),7.51-7.44(m,2H),6.24(br s,1H),5.76(br s,1H),3.25(s,3H),2.73-2.45(m,6H),1.89-1.83(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.68-1.45(m,2H),1.41-1.14(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,150.0,145.0,139.3,135.7,127.6,127.3,126.6,125.6,63.1,53.8,53.2,46.5,46.3,43.6,37.8,30.6,29.6,28.2,22.7,22.3,16.7,14.6ppm。純
度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.81分鐘；(M+H+)484。
利用通用程序F及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯和1-溴-4-((環丙基甲基)磺醯基)苯製得成為琥珀色膠的2-(4'-((環丙基甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.05公克，25.0毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(36毫升)中的此化合物(1.93公克，4.99毫莫耳)之攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應在回流下加熱2小時，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(27毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色固體的2-(4'-((環丙基甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.81公克，100%)。此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01-7.85(m,4H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.65-7.33(m,3H),4.49-4.36(m,1H),3.29(d,J=7.1Hz,2H),3.11-2.24(m,6H),2.10-1.15(m,11H),0.97-0.78(m,1H),0.53-0.41(m,2H),0.20-0.08(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.5,148.9,144.9,137.9,135.9,128.6,127.1,126.8,125.5,70.1,59.4,55.4,54.2,46.9,45.9,29.3,25.2,24.1,19.2,4.6,3.8ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)483。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((環丙基甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例238中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99-7.89(m,4H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),6.26(s,1H),5.79(s,1H),3.29(d,J
=7.1Hz,2H),2.74-2.48(m,6H),1.92-1.73(m,3H),1.71-1.47(m,8H),1.41-1.21(m,2H),0.93-0.81(m,1H),0.76(t,J=7.3Hz,3H),0.51-0.42(m,2H),0.18-0.10(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,150.1,144.9,137.8,135.6,128.6,127.1,126.6,125.6,62.7,59.4,53.8,53.2,46.4,46.2,30.4,27.8,27.7,22.5,22.2,8.0,4.6,3.8ppm。純度100%，98.8%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)510。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((環丙基甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例238中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98-7.90(m,4H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),6.24(s,1H),5.82(s,1H),3.29(d,J=7.1Hz,2H),2.74-2.51(m,6H),1.92-1.74(m,2H),1.67-1.47(m,7H),1.44-1.20(m,5H),0.93-0.82(m,1H),0.51-0.42(m,2H),0.18-0.10(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,150.0,144.9,137.8,135.6,128.6,127.1,126.6,125.6,63.4,59.4,53.9,50.7,46.1,46.0,30.4,30.3,29.9,25.1,22.9,22.2,4.6,3.8ppm。純度100%，98.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.84分鐘；(M+H+)496。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((環丙基甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例238中所述而製得)和中間物3製得成為米黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00-7.87(m,4H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.53(br s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),4.65-4.56(m,1H),3.29(d,J=7.1Hz,2H),3.01-2.41(m,6H),1.99-1.31(m,13H),0.94-0.80(m,1H),0.51-0.41(m,2H),0.17-0.10(m,2H)ppm。13C NMR(100MHz,
DMSO-d6)δ 154.2,149.0,144.9,137.8,135.9,128.6,127.1,126.7,125.6,77.1,59.3,54.2,47.7,44.6,40.1,33.5,30.6,29.5,24.7,22.1,4.6,3.8ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)497。
利用通用程序F及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯和1-溴-4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)苯製得成為黃色油的2-(4'-((3-甲氧基丙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰(0.302公克，12.6毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(20毫升)中的此化合物(1.43公克，3.54毫莫耳)之攪拌溶液中。在50℃下攪拌隔夜之後，將反應冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(20毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4'-((3-甲氧基丙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.12公克，84%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01-7.85(m,4H),7.77(m,5H),4.50-4.36(m,1H),3.42-3.25(m,4H),3.17(s,3H),3.11-2.25(m,6H),2.11-1.70(m,4H),1.70-1.16(m,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.5,148.9,145.1,137.4,135.9,128.3,127.4,126.8,125.6,69.9,69.4,57.8,55.3,54.2,52.0,46.9,45.9,29.3,25.2,24.1,22.8,19.1ppm。純度LCMS 99.9%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.81分鐘；(M+H+)501.5。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例242中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07-7.81(m,4H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),6.27(s,1H),5.81(s,1H),3.43-3.24(m,4H),
3.17(s,3H),2.83-2.54(m,6H),1.92-1.74(m,5H),1.71-1.47(m,8H),1.42-1.24(m,2H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,150.1,145.1,137.3,135.6,128.3,127.3,126.6,125.6,69.4,62.6,57.8,53.8,53.2,52.1,46.4,46.2,30.4,29.8,27.7,27.7,22.8,22.4,22.1,8.0ppm。純度99.9%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.83分鐘；(M+H+)528.6。
利用通用程序H及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例242中所述而製得)和中間物17製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12-7.86(m,4H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),6.53(br s,1H),6.33(br s,1H),3.40-3.27(m,4H),3.17(s,3H),3.10-2.66(m,6H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.36(m,13H),1.32-1.13(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,150.0,145.2,137.3,135.6,128.4,127.3,126.6,125.6,69.4,60.6,57.8,53.9,52.8,52.0,45.7,45.4,37.5,30.8,29.3,27.4,22.8,20.6,20.3,16.5,14.4ppm。純度99.9%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)542.6。
將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；1.48公克，37.0毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(70毫升)中的4-溴硫酚(6.36公克，33.6毫莫耳)之攪拌溶液中。在40分鐘之後，添加1-氯-3,3-二甲基丁烷(5.6毫升，40.3毫莫耳)且將混合物攪拌隔夜。接著將反應濃縮且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將溶液以水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為無色油的(4-溴苯基)(3,3-二甲基丁基)硫烷(8.71公克，95%)。將3-氯過苯甲酸(77%；14.97公克，66.80
毫莫耳)經20分鐘分批添加至二氯甲烷(130毫升)中的此化合物(8.69公克，31.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜且接著以0.5N氫氧化鈉水溶液清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-溴-4-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)苯(9.82公克，100%)，其以未純化而使用。將此化合物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-(4'-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.09公克，26.0毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(36毫升)中的此中間物(2.17公克，5.21毫莫耳)之攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應在回流下加熱2.5小時，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(30毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4'-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(1.94公克，96%)。此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(m,4H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.63-7.39(m,3H),4.46-4.39(m,1H),3.33-3.24(m,2H),3.10-2.31(m,6H),2.05-1.72(m,2H),1.67-1.24(m,11H),0.84(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.5,149.0,144.9,137.6,135.9,128.3,127.3,126.8,125.6,70.0,55.4,54.2,51.5,46.9,45.9,35.3,29.8,29.3,28.7,25.3,24.2,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.02分鐘；(M+H+)513。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例245中所述而製得)和中間物1製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00-7.91(m,4H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),6.23(s,1H),5.81(s,1H),3.32-3.24(m,2H),2.72-2.52(m,6H),1.91-1.74(m,2H),1.43-1.44(m,9H),
1.43-1.22(m,5H),0.84(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,150.1,145.0,137.5,135.6,128.3,127.2,126.6,125.6,63.5,53.9,51.5,50.7,46.2,46.0,35.3,30.4,30.3,29.9,29.8,28.7,25.1,22.9,22.3ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.00分鐘；(M+H+)526。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例245中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00-7.90(m,4H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),6.25(s,1H),5.78(s,1H),3.33-3.24(m,2H),2.75-2.50(m,6H),1.92-1.73(m,3H),1.71-1.42(m,10H),1.42-1.20(m,2H),0.84(s,9H),0.76(t,J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,150.1,145.0,137.5,135.6,128.3,127.2,126.6,125.6,62.8,53.8,53.2,51.5,46.4,46.2,35.3,30.4,29.8,29.8,28.7,27.8,27.7,22.5,22.2,8.0ppm。純度100%，98.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.03分鐘；(M+H+)540。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例245中所述而製得)和中間物5製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99-7.90(m,4H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.79(s,1H),3.33-3.23(m,2H),2.93-2.65(m,6H),2.12-2.05(m,1H),1.85-1.35(m,13H),1.34-1.19(m,4H),0.85(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,150.1,145.0,137.5,135.6,128.3,127.4,126.6,125.7,57.2,53.8,52.7,51.5,
48.0,45.0,39.1,36.2,35.3,30.4,29.8,29.7,28.7,26.2,24.3,23.8ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.01分鐘；(M+H+)540。
將甲烷磺醯基氯(2.7毫升，34.7毫莫耳)添加至二氯甲烷(100毫升)中的(1-(甲氧基甲基)環丙基)甲醇(3.65公克，31.4毫莫耳)及三乙胺(5.5毫升，39.5毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的溶液中。在2小時之後，將反應溶液以碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機層與水層的二氯甲烷反萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮，供給成為淡琥珀色油的粗製甲烷磺酸(1-(甲氧基甲基)環丙基)甲酯(6.15公克，100%)，其以未純化而使用。將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；1.21公克，31.6毫莫耳)添加至，N-二甲基甲醯胺(60毫升)中的4-溴硫酚(4.98公克，26.3毫莫耳)之攪拌溶液中。在1小時之後，添加在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的甲磺酸酯中間物之溶液且將混合物在室溫下攪拌3天。接著將反應濃縮且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將所得淡琥珀色油在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為無色油的(4-溴苯基)((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)硫烷(6.98公克，92%)。將3-氯過苯甲酸(77%；11.42公克，50.96毫莫耳)分批添加至二氯甲烷(100毫升)中的此材料(6.97公克，24.3毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜且接著以0.5N氫氧化鈉水溶液清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的1-溴-4-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)磺醯基)苯(9.82公克，100%)，其以未純化而使用。將此化合物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-(4'-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.34公克，31.9毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(60毫升)中的此中間物(3.54公克，9.11毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸
(40毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4'-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(3.21公克，88%)。此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02-7.85(m,4H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.65-7.38(m,3H),4.50-4.36(m,1H),3.40(s,2H),3.18(s,2H),3.13(s,3H),3.13-2.24(m,6H),2.09-1.20(m,11H),0.53-0.37(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.5,149.0,145.0,138.7,135.8,128.4,127.2,126.8,125.6,75.3,69.9,58.8,57.8,55.3,54.2,46.9,45.9,29.3,25.2,24.1,19.1,15.8,9.5ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)527。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例249中所述而製得)和中間物2製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98-7.90(m,4H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),6.25(s,1H),5.77(s,1H),3.39(s,2H),3.18(s,2H),3.13(s,3H),2.73-2.47(m,6H),1.92-1.72(m,3H),1.71-1.46(m,8H),1.41-1.20(m,2H),0.76(t,J=7.2Hz,3H),0.51-0.39(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,150.1,145.0,138.7,135.5,128.4,127.2,126.6,125.6,75.3,62.8,58.9,57.8,53.8,53.3,46.5,46.3,30.4,29.8,27.8,27.7,22.6,22.3,15.8,9.5,8.0ppm。純度97.6%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)554。
利用通用程序H及反應輸入物2-(4'-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例249中所述而製得)和中間物17
製得成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98-7.89(m,4H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),6.24(s,1H),5.76(s,1H),3.39(s,2H),3.17(s,2H),3.13(s,3H),2.74-2.46(m,6H),1.90-1.83(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.68-1.43(m,8H),1.40-1.13(m,4H),0.85(t,J=7.1Hz,3H),0.52-0.38(m,4H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,150.1,145.1,138.7,135.6,128.4,127.2,126.6,125.6,75.3,63.1,58.9,57.8,53.8,53.2,46.4,46.3,37.8,30.6,29.6,28.2,22.7,22.3,16.7,15.8,14.5,9.5ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.90分鐘；(M+H+)568。
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(6.30公克，32.9毫莫耳)、4-(二甲基胺基)吡啶(7.70公克，63.0毫莫耳)及甲胺鹽酸鹽(2.23公克，33.0毫莫耳)添加至二氯甲烷(80毫升)中的4-溴苯甲酸(6.00公克，29.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌隔夜且接著以1.0N氫氯酸清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的4-溴-N-甲基苯甲醯胺(5.80公克，90%)。將雙(頻哪醇酯)二硼(11.9公克，46.8毫莫耳)、乙酸鉀(5.50公克，56.1毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(0.410公克，0.560毫莫耳)添加至1,4-二烷(10毫升)中的此化合物(4.00公克，18.9毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在90℃下加熱隔夜，過濾且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(4.50公克，91%)。將此化合物與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生成為灰白色固體的2-甲基-2-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸乙酯。將固體氫氧化鈉(0.640公克，16.0毫莫耳)添加至四氫呋喃(4毫升)、甲醇(8毫升)與水(3毫升)之混合物中的此中間物(1.00公克，3.07毫莫耳)之攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應濃縮且溶解在水中。將溶液
以1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-甲基-2-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(0.950公克，100%)。使用未純化之此化合物且與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(q,J=4.5Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=6.5Hz,2H),7.67-7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.44(d,J=6.5Hz,2H),4.43(m,1H),3.76(m,1H),2.81-2.63(m,7H),2.47-2.36(m,1H),1.85(m,2H),1.56-1.34(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CD3OD)δ 170.4,156.9,149.1,145.3,139.2,134.1,128.8,127.9,126.7,71.4,56.1,55.9,48.0,47.0,30.0,29.9,27.0,26.5,24.6,20.0ppm。純度100%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.72分鐘；(M+H+)422.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例252中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(q,J=4.5Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),6.20(s,1H),5.79(s,1H),2.80(d,J=4.5Hz,3H),2.67-2.52(m,6H),1.88-1.78(m,2H),1.61-1.25(m,12H)ppm。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ 166.3,156.9,149.2,142.4,136.5,133.0,127.7,126.3,126.2,125.4,63.5,53.8,50.7,46.2,46.1,30.4,29.9,26.3,25.1,223.0,22.3ppm。純度>95%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.32min；(M+H+)435.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例252中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83-7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.64-7.62(d,J=8.5
Hz,2H),7.58-7.56(d,J=8.0Hz,2H),750-7.48(d,J=8.0Hz,2H),6.22(s,1H),5.15(s,1H),4.78-4.77(m,1H),3.16-2.62(m,9H),2.07-1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 168.0,154.2,147.0,143.7,138.2,133.2,127.4,127.1,127.0,125.4,78.1,55.0,51.6,48.0,46.3,33.6,30.4,29.6,26.9,26.4,24.6,22.0ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.70分鐘；(M+H+)436.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例252中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.48-8.47(q,J=4.5Hz,1H),7.91-7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.75-7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.64-7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.46-7.44(d,J=9.0Hz,2H),6.26(s,1H),5.75(s,1H),2.87-2.69(m,9H),2.07(m,1H),1.79-1.25(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 168.0,156.8,146.3,143.2,139.2,133.5,127.7,127.3,127.1,126.2,58.7,54.6,52.6,48.3,45.2,39.5,36.5,31.2,29.6,26.9,26.1,24.3,23.8ppm。純度96.8%，95.1%(214nm & 254nm)UPLCMS；滯留時間：1.17分鐘；(M+H+)449.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例252中所述而製得)和中間物6製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.63-7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.58-7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.48-7.46(d,J=8.5Hz,2H),6.28-6.27(q,J=5.0Hz,1H),4.78(s,1H),4.02(m,1H),3.63(t,J=5.5Hz,2H),3.14-3.08(m,2H),3.03-2.98(m,7H),2.07-2.01(m,2H),1.80-1.70(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 168.1,155.6,148.1,143.9,137.9,133.1,
127.3,127.1,127.0,125.3,57.6,55.3,48.1,46.2,41.3,30.2,27.4,26.9ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.13分鐘；(M+H+)421.1。
將甲胺鹽酸鹽與二甲胺鹽酸鹽交換，利用實施例252中所概述之反應順序製得2-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.70(d,J=7.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=7.0Hz,2H),4.42(m,1H),3.00-2.96(m,7H),2.72-2.55(m,3H),2.46-1.98(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.56-1.24(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5,154.5,146.6,142.0,138.6,135.0,127.7,127.1,126.9,125.4,71.0,55.5,55.1,47.3,46.4,39.7,35.4,29.3,25.3,24.5,19.4ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.79分鐘；(M+H+)436.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例257中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.59(m,6H),7.50-7.49(d,J=8.5Hz,2H),4.88(br s,1H),4.33(br s,1H),3.14(s,3H),3.04(s,3H),2.73-2.66(m,5H),2.17(m,1H),1.92-1.64(m,8H),1.45-1.22(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.6,157.1,146.7,141.9,138.9,135.0,127.6,127.4,127.0,125.9,63.5,54.5,52.0,46.5,46.2,39.7,35.5,30.6,30.3,25.0,23.0,22.2ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.38分鐘；(M+H+)449.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例257中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61-7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.47(m,4H),5.20(s,1H),4.78-4.77(m,1H),3.13-2.72(m,12H),2.28(m,1H),2.05-1.18(m,12H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5,154.3,146.8,142.1,138.5,135.0,127.7,127.1,126.8,125.4,78.1,55.0,51.7,48.3,45.0,39.6,35.4,33.7,31.0,30.7,29.7,24.9,22.3ppm。純度100%(214 & 254nm)UPLC；滯留時間：1.39分鐘；(M+H+)450.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例257中所述而製得)和中間物6製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61-7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.56-7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.48-7.46(m,4H),4.78(s,1H),4.04(m,1H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.15-2.99(m,12H),2.08-2.03(m,2H),1.81-1.73(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.6,155.6,147.9,142.2,138.1,134.8,127.6,127.1,126.9,125.3,57.6,55.3,48.0,46.2,41.3,39.7,35.4,30.2,27.4ppm。純度100%(214 & 254nm)UPLC；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)435.4。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例257中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.58(m,6H),7.51-7.49(d,J=8.4Hz,2H),4.74(s,1H),4.07(s,1H),3.14(s,3H),3.05(s,3H),2.91-2.70(m,4H),2.51-2.28(m,2H),2.17-2.17(m,1H),1.84-1.50(m,10H),1.47-1.15(m,5H)ppm。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.5,157.0,146.4,141.8,139.2,135.2,127.7,127.5,127.0,126.1,58.6,54.5,52.7,48.2,45.2,39.7,39.5,36.5,35.4,
31.1,29.8,26.1,24.3,23.8ppm。純度>95%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.35分鐘；(M+H+)463.3。
將甲胺鹽酸鹽與哌啶交換，利用實施例252中所概述之反應順序製得2-甲基-2-(4'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52-7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.48-7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.42-7.37(m,4H),5.26(s,1H),4.55(m,1H),3.65(m,2H),3.33(m,2H),3.09-2.33(m,6H),2.19-1.77(m,2H),1.63-1.32(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2,154.6,146.6,141.9,138.6,135.1,127.4,127.1,126.9,125.4,71.0,55.6,55.0,48.9,47.4,46.4,43.2,29.7,26.6,25.6,25.4,24.6,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.11分鐘；(M+H+)476.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例262中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.45(m,4H),5.20(s,1H),4.78(m,1H),3.73(m,2H),3.41(m,2H),3.10-2.49(m,7H),2.05-1.36(m,18H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2,154.2,146.7,141.9,138.6,135.1,127.4,127.1,127.0,125.4,78.2,55.0,51.6,48.9,48.2,44.9,43.2,33.6,30.6,29.6,26.6,25.7,24.6,22.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)490.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例262中所述而製得)和中間物2製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.50-7.45(m,6H),7.38-7.37(d,J=7.5Hz,2H),5.12(s,
1H),4.26(s,1H),3.66-4.34(m,4H),2.61-2.37(m,6H),1.88-1.10(m,19H),0.59(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.2,155.7,145.4,140.7,138.1,134.2,126.5,126.4,126.0,125.0,62.1,53.8,53.4,45.6,29.7,29.2,27.1,27.0,23.6,21.8,21.4,7.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.13分鐘；(M+H+)503.4。
將甲胺鹽酸鹽與嗎啉交換，利用實施例252中所概述之反應順序製得2-甲基-2-(4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62-7.60(d,J=7.5Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.50-7.46(m,4H),5.29(s,1H),4.63(m,1H),3.73-3.54(m,8H),3.17-2.53(m,6H),2.28-2.17(m,2H),1.98-1.40(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3,154.5,146.7,142.4,138.4,133.9,127.7,127.1,125.4,71.0,66.9,55.5,55.0,48.4,47.3,46.2,42.7,29.4,25.3,24.5,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.21分鐘；(M+H+)478.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例265中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62-7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.55-7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.47(m,4H),5.20(s,1H),4.78-4.77(m,1H),3.76-3.54(m,8H),3.09-2.72(m,6H),2.27-1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3,154.3,146.9,142.5,138.4,133.9,127.7,127.1,126.9,125.4,78.3,66.9,55.0,51.7,48.2,44.9,42.5,33.7,30.6,29.5,28.7,24.8,22.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.22分鐘；(M+H+)492.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例265中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61-7.53(m,6H),7.48-7.47(d,J=7.5Hz,2H),5.14(s,1H),4.42(s,1H),3.77-3.53(m,8H),2.73-2.43(m,6H),1.86(m,1H),1.64-1.63(m,7H),1.38-1.18(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.5,157.0,146.4,141.8,139.2,135.2,127.7,127.0,126.1,125.1,58.6,54.5,52.7,48.2,45.2,39.7,39.5,36.5,35.4,31.1,29.8,26.1,24.3,23.8ppm。純度100%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)491.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例265中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.64-7.60(m,6H),7.49-7.48(d,J=8.5Hz,2H),4.76(s,1H),4.07(s,1H),3.75-3.54(m,8H),2.89-2.70(m,4H),2.47-2.18(m,3H),1.70-1.63(m,8H),1.54-1.15(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2,156.9,146.2,142.0,139.3,134.2,127.8,127.6,127.2,126.2,66.9,58.7,54.6,52.5,48.3,45.0,39.3,36.4,31.4,29.5,26.1,24.0,23.7ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)505.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(如實施例265中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62-7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.55-7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.48-7.46(m,4H),4.77(s,1H),4.04(m,1H),3.74-3.48(m,10H),3.15-3.09(m,2H),3.04-2.99(m,4H),2.17-3.03(m,2H),1.78-1.63(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.4,155.5,148.0,142.7,137.9,133.7,127.7,127.1,
127.1,125.3,66.9,57.6,55.3,48.0,46.2,41.3,30.2,27.4ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)477.3。
將甲胺鹽酸鹽與4,4-二氟哌啶交換，利用實施例252中所概述之反應順序製得2-(4'-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63-7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.57-7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.51-7.47(m,4H),5.21(s,1H),4.63(m,1H),3.86-3.65(m,4H),3.17-2.67(m,5H),2.17-2.00(m,6H),1.84-1.36(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.5,154.5,146.8,142.7,138.4,133.8,127.5,127.2,127.1,125.4,121.6(t,J=241Hz),71.0,55.6,55.1,47.4,46.3,34.4,29.5,25.4,24.5,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.47分鐘；(M+H+)512.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例270中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63-7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.50-7.47(m,4H),5.19(s,1H),4.79-4.77(m,1H),3.84-3.66(m,4H),3.09-2.72(m,6H),2.41-2.32(m,1H),2.17-1.54(m,16H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.,154.2,146.9,142.7,138.3,133.8,127.5,127.2,127.1,125.4,121.5(t,J=241Hz),78.2,55.0,51.7,48.2,45.0,39.4,34.2,33.7,30.6,29.6,24.8,22.2ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.14分鐘；(M+H+)526.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例270中所述而製得)和中間物2製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62-7.57(m,6H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.06(s,1H),4.15(s,1H),3.88-3.42(m,4H),2.71-2.39(m,6H),2.04-1.57(m,14H),1.37-1.15(m,3H),0.66(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.5,156.6,146.3,142.4,139.1,134.1,127.6,127.5,127.2,126.1,121.5(t,J=241Hz),63.1,54.9,54.5,46.6,30.8,30.1,28.0,28.0,22.7,22.3,7.9ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.13分鐘；(M+H+)539.3。
將甲胺鹽酸鹽與3,3-二氟氮雜環丁烷基鹽酸鹽交換，利用實施例252中所概述之反應順序製得2-(4'-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.72-7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.66-7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.51(m,4H),5.21(s,1H),4.64-4.56(m,5H),3.19-2.27(m,6H),2.12-1.99(m,3H),1.86-1.41(m,8H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.6(t,J=3.0Hz),154.5,147.9,147.2,144.2,138.1,130.6,128.5,127.2,125.5,115.4(t,J=272Hz),71.0,55.6,55.0,47.3,46.4,29.6,29.5,25.4,24.5,19.5ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.29分鐘；(M+H+)484.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例273中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.73-7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.66-7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.52-7.50(d,J=8.0Hz,2H),5.14(s,1H),4.82-4.78(m,1H),4.59(t,J=12.0Hz,4H),3.13-2.76(m,6H),
2.08-1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.6,154.2,147.2,144.3,138.0,130.6,128.5,127.1,125.5,115.4(t,J=340Hz),78.1,55.0,51.6,48.1,44.9,33.6,30.4,29.6,24.6,22.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.46分鐘；(M+H+)498.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4'-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例273中所述而製得)和中間物2製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.73-7.61(m,8H),4.89(s,1H),4.58(t,J=12.0Hz,4H),4.04(s,1H),2.71-2.18(m,6H),1.97-1.20(m,13H),0.66(t,J=7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.6(t,J=3.0Hz),156.4,146.4,143.9,138.9,130.9,128.6,127.7,127.2,126.2,115.3(t,J=272Hz),62.9,55.0,54.5,50.6,46.5,30.7,28.0,28.0,22.6,22.6,7.9ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.46分鐘；(M+H+)511.3。
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(6.30公克，32.9毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(17.0公克，132毫莫耳)、1-羥基苯并三唑水合物(8.80公克，66.0毫莫耳)及嗎啉(5.75公克，66.0毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中的3-羥基苯甲酸(8.28公克，59.9毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌隔夜，接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為白色固體的(3-羥苯基)(嗎啉)甲酮(5.80公克，47%)。將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯(8.00公克，31.1毫莫耳)、碳酸銫(15.7公克，48.2毫莫耳)、碘化銅(I)(1.40公克，7.35毫莫耳)及2-(二甲基胺基)乙酸鹽酸鹽(2.10公克，14.5毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲
醯胺(100毫升)中的此化合物(5.00公克，24.1毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在120℃下加熱隔夜。在冷卻之後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黏性無色油的2-甲基-2-(3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸乙酯(4.40公克，46%)。將固體氫氧化鈉(2.30公克，57.5毫莫耳)添加至1：1(v/v)之甲醇/水(40毫升)中的此中間物(4.40公克，11.5毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌6小時之後，將反應濃縮且溶解在水中。將溶液以1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-甲基-2-(3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(3.60公克，85%)。使用未純化的此化合物與中間物5根據通用程序I反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.13-7.12(d,J=7.5Hz,1H),7.06-7.022(m,2H),6.92-6.90(m,1H),4.78(s,1H),4.17(s,1H),3.76-3.47(m,8H),2.94-2.44(m,6H),2.18(m,1H),1.71-1.48(m,10H),1.36-1.21(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.5,157.3,157.0,156.7,149.4,137.0,130.3,130.1,121.7,120.7,119.8,117.6,117.3,116.7,66.8,58.7,54.7,52.8,48.2,45.3,42.6,39.5,36.5,31.0,29.7,26.0,24.4,23.9ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.78分鐘；(M+H+)521.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例276中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39-7.34(m,2H),7.28-7.27(m,2H),7.13-7.12(d,J=7.5Hz,1H),7.06-7.02(m,2H),6.92-6.91(m,1H),4.73(s,1H),4.14(s,1H),3.77-3.46(m,8H),2.75-2.49(m,6H),1.95-1.60(m,8H),1.42-1.26(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.6,157.4,156.9,156.7,149.4,137.0,130.2,130.2,121.6,120.7,119.7,117.7,117.2,116.7,66.8,63.6,54.7,52.2,46.5,46.3,
30.7,30.5,30.1,24.9,23.1,22.4ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.76分鐘；(M+H+)507.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例276中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.35-7.28(m,2H),7.19-7.04(m,5H),6.87-6.87(m,1H),5.10(s,1H),4.77(m,1H),3.76-3.45(m,8H),3.09-2.46(m,6H),2.18-1.31(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.6,157.7,156.3,154.1,149.7,137.0,130.0,129.7,121.4,120.4,119.5,117.3,117.0,116.4,78.0,66.8,55.0,51.5,48.0,44.9,42.5,33.4,30.3,30.2,29.3,29.4,24.6,21.9ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.40分鐘；(M+H+)508.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例276中所述而製得)和奎寧環-3-醇製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.37-7.28(m,2H),7.20-7.03(m,5H),6.86-6.85(d,J=8.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.61(m,1H),3.75-3.16(m,8H),2.83-2.37(m,6H),1.95-1.12(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.6,157.6,156.3,154.4,149.7,137.0,130.1,129.7,121.431,120.4,119.5,117.2,117.0,116.3,70.9,66.8,55.5,55.0,48.1,47.2,46.4,42.5,30.5,29.5,29.3,25.3,24.5,19.5ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.39分鐘；(M+H+)494.2。
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，及將3-羥基苯甲酸與4-羥基苯甲酸交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-甲基-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ 7.51-7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.42-7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.05-7.00(m,4H),4.82(s,1H),4.21(s,1H),3.72-3.48(m,8H),2.78-2.51(m,6H),1.86-1.89(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.64-1.62(d,J=8.0Hz,6H),1.49-1.40(m,2H),1.37(s,3H),1.31-1.25(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.0,158.7,156.9,155.2,142.4,129.8,129.2,127.0,119.5,118.2,66.8,63.4,54.4,52.1,46.5,46.2,30.7,30.4,24.9,22.9,22.2ppm。純度>100%LCMS(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.73分鐘；(M+H+)507.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例280中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52-7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.42-7.41(d,J=7.5Hz,2H),7.04-7.01(m,4H),4.90(s,1H),4.29(s,1H),3.72-3.57(m,8H),2.97-2.56(m,6H),2.23(m,1H),1.75-1.55(m,10H),1.42-1.24(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.0,158.7,156.951,155.2,142.7,129.8,129.2,127.0,119.4,118.3,66.8,58.4,54.4,52.8,48.4,45.2,39.0,36.3,31.0,30.0,26.1,24.0,23.5ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.72分鐘；(M+H+)521.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例280中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.42-7.38(m,4H),7.03-6.98(m,4H),5.15(s,1H),4.83(m,1H),3.72-3.49(m,8H),3.12-2.97(m,6H),2.24-1.68(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3,158.8,154.9,153.7,142.5,129.7,129.2,126.4,119.1,118.2,66.9,55.0,51.0,47.3,45.3,32.5,30.6,29.4,28.7,22.9,20.0ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.72分鐘；(M+H+)508.3。
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，將3-羥基苯甲酸與4-羥基苯甲酸交換，及將嗎啉與二甲胺鹽酸鹽交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.42-7.37(m,4H),6.99-6.96(m,4H),5.24(s,1H),4.65-4.62(m,1H),3.17-3.02(m,7H),2.88-2.61(m,5H),1.99-1.39(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2,158.5,154.9,154.5,142.6,130.8,129.1,126.3,119.1,117.9,70.8,55.5,54.9,47.3,46.3,39.7,35.5,29.6,25.3,24.4,19.4ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.89分鐘；(M+H+)452.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例283中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.02-6.99(m,4H),5.00(s,1H),4.48(s,1H),3.11-3.04(m,6H),2.78-2.62(m,6H),1.72(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.62-1.60(m,6H),1.49-1.46(m,2H),1.38(s,3H),1.32-1.25(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2,158.4,157.0,155.3,142.4,130.9,129.1,127.0,119.4,118.1,63.1,54.4,52.0,46.5,46.2,39.8,35.5,30.6,30.6,30.4,24.9,22.8,22.1ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.22分鐘；(M+H+)465.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例283中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 7.43-7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.38-7.36(d,J=8.5Hz,2H),6.97-6.94(m,4H),5.35(s,1H),4.79(s,1H),3.07-2.68(m,12H),2.21(m,1H),1.68-1.28(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2,158.5,157.1,155.1,143.0,130.7,129.03126.9,119.243,118.078,58.253,54.305,52.771,48.292,45.203,39.738,38.770,36.243,35.5,30.8,30.2,26.1,23.9,23.3ppm。純度>96%LCMS(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.23分鐘；(M+H+)479.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例283中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.43-7.38(m,4H),7.02-6.98(m,4H),5.08(s,1H),4.82-4.78(m,1H),3.11-2.75(m,12H),2.09-1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 171.2,158.5,154.9,154.1,142.7,130.8,129.1,126.4,119.0,118.1,77.9,54.8,51.6,48.1,45.0,39.7,35.5,33.5,30.3,29.6,24.5,21.9ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.73分鐘；(M+H+)466.3。
將嗎啉與二甲胺鹽酸鹽交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-(3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.18-7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.86(m,1H),5.20(s,1H),4.62(m,1H),3.16-2.33(m,12H),1.96-1.36(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8,157.4,156.6,154.4,149.6,138.0,129.9,130.0,121.5,120.2,119.4,117.2,117.1,116.2,71.0,55.5,55.1,47.3,46.4,39.5,35.3,29.5,25.3,24.5,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.82分鐘；(M+H+)452.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例287中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34-7.28(m,2H),7.18-7.10(m,3H),7.04-7.02(m,2H),6.87-6.85(m,1H),5.11(s,1H),4.78-4.75(m,1H),3.09-2.63(m,12H),2.03-1.18(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8,157.4,156.5,154.106,149.7,138.0,129.8,129.7,124.8,121.5,120.2,119.3,117.2,116.2,78.1,55.0,51.6,48.1,45.0,39.5,35.3,33.5,30.4,30.2,29.5,29.4,24.6,21.9ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.39分鐘；(M+H+)466.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例287中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.38-7.33(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.15-7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.04-7.03(m,2H),6.93-6.91(m,1H),4.82(br s,1H),4.30(br s,1H),3.10(s,3H),2.99(s,3H),2.72-2.47(m,6H),1.83-1.60(m,8H),1.46-1.23(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8,157.2,157.0,156.8,149.5,138.0,130.2,130.0,121.6,120.6,119.6,117.6,117.1,116.5,63.4,54.7,52.1,46.5,46.3,39.5,35.3,30.7,30.5,30.0,24.9,23.0,22.2ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.83分鐘；(M+H+)465.4。
利用通用程序I及反應輸入物2-(3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例287中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.37-7.31(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.21(t,J=2.0Hz,
1H),7.14-7.12(d,J=7.5Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),6.91-6.89(m,1H),4.91(s,1H),4.32(s,1H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),2.90-2.74(m,4H),2.59-2.44(m,2H),2.18-2.17(m,1H),1.69-1.21(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.8,157.1,157.1,156.8,149.5,138.0,130.2,130.0,121.7,120.6,119.6,117.5,117.2,116.5,58.6,54.7,52.8,48.1,45.3,39.5,39.4,36.4,35.3,30.8,29.8,26.0,24.3,23.8ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.77分鐘；(M+H+)479.4。
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，將3-羥基苯甲酸與4-羥基苯甲酸交換，及將嗎啉與甲胺鹽酸鹽交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-甲基-2-(4-(4-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.02-6.99(m,4H),6.15(s,1H),5.13(s,1H),4.67-4.64(m,1H),3.19-2.70(m,9H),1.97-1.38(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.6,160.2,154.6,154.4,142.8,129.1,128.8,126.4,119.3,117.8,71.0,55.5,54.9,47.2,46.3,30.9,29.6,26.8,25.3,24.4,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.75分鐘；(M+H+)438.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例291中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75-7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.41-7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.00-6.98(m,4H),6.17(br s,1H),5.09(s,1H),4.81-4.77(m,1H),3.11-2.73(m,9H),2.10-1.521(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.6,160.2,154.5,143.0,129.1,128.7,126.4,119.3,117.8,78.2,54.8,51.7,48.2,45.0,33.6,
30.6,29.7,26.8,24.8,22.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.19分鐘；(M+1)452.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例291中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77-7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.53-7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.06-7.00(m,4H),6.15(br s,1H),4.73(br s,1H),4.12(br s,1H),3.03-3.02(d,J=5.0Hz,3H),2.79-2.52(m,6H),1.86-1.64(m,8H),1.49-1.22(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.5,159.9,156.8,155.3,142.1,129.4,128.8,127.2,119.7,118.0,63.6,54.5,52.2,46.5,46.3,30.8,30.7,30.3,26.9,24.9,23.0,22.3ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.18分鐘；(M+1)451.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例291中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77-7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.55-7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.07-7.05(d,J=8.5Hz,2H),7.03-7.01(d,J=9.0Hz,2H),6.17(m,1H),4.67(s,1H),4.03(s,1H),3.03-3.02(d,J=4.5Hz,3H),2.95-2.83(m,4H),2.58-2.38(m,2H),2.19(m,1H),1.75-1.51(m,10H),1.42-1.19(m,5H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.5,159.8,156.8,155.5,142.0,129.5,128.8,127.2,119.7,118.1,58.7,54.4,52.8,48.2,45.4,39.5,36.5,31.3,29.8,26.9,26.0,24.3,23.8ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.19分鐘；(M+1)465.2。
將嗎啉與甲胺鹽酸鹽交換交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-甲基-2-(3-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸。將此中間物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ 8.47(s,1H),7.60-7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.98-6.83(m,2H),4.40(m,1H),2.98-2.37(m,9H),1.76-1.24(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.9,157.8,156.2,154.6,149.1,136.6,129.9,121.8,121.2,120.6,117.7,116.4,115.7,115.5,71.0,55.3,47.2,46.4,29.7,26.8,25.3,24.4,19.4ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.20分鐘；(M+H+)438.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(3-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例295中所述而製得)和中間物1製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.26-7.13(m,5H),6.90-6.88(d,J=7.5Hz,1H),4.78(br s,1H),4.23(br s,1H),2.95-2.94(d,J=4.5Hz,3H),2.69-2.32(m,6H),1.95(m,2H),1.64(s,3H),1.60(s,3H),1.45-1.41(m,2H),1.33(s,3H),1.24-1.18(m,1H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.8,157.2,156.9,156.9,149.4,136.7,130.2,130.0,122.4,121.8,120.9,117.4,116.6,116.2,63.7,54.8,52.0,46.7,46.1,30.8,30.3,29.8,26.9,24.7,22.9,22.2ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.79分鐘；(M+H+)451.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(3-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例295中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.69-7.67(m,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.24-7.21(m,3H),6.90-6.88(dd,J=8.0 & 2.0Hz,1H),4.82(s,1H),4.31
(s,1H),2.91-2.81(m,7H),2.48-2.18(m,2H),1.76-1.49(m,9H),1.37-1.22(m,7H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.7,157.2,156.9,156.6,149.3,136.5,130.3,130.2,122.9,122.0,120.5,117.0,117.0,115.7,58.4,54.8,52.8,49.0,44.7,39.3,36.4,32.1,28.7,27.0,26.4,24.5,23.8ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.74分鐘；(M+H+)465.4。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(3-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例295中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55-7.54(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.19-6.78(m,6H),5.10(s,1H),4.65(m,1H),3.04-2.70(m,9H),1.96-1.43(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 167.7,158.0,156.0,154.3,149.1,136.4,129.9,121.7,121.1,120.7,117.8,116.8,115.2,78.2,55.2,51.5,47.9,44.9,33.4,30.4,29.8,29.7,26.8,24.6,21.9ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.77分鐘；(M+H+)452.3。
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，將3-羥基苯甲酸與4-羥基苯甲酸交換，及將嗎啉與哌啶交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-甲基-2-(4-(4-(哌啶-1-羰基)苯氧基)苯基)丙酸。將此化合物與中間物3根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39-7.37(m,4H),7.00-6.97(m,4H),5.11(s,1H),4.80-4.76(m,1H),3.70-3.41(m,4H),3.09-2.72(m,6H),2.16(m,1H),2.04-1.55(m,18H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.9,158.4,154.9,154.2,142.7,131.0,128.8,126.4,119.0,118.1,78.4,54.8,51.7,49.0,48.1,45.0,
43.3,33.6,30.6,29.6,26.3,25.9,24.8,24.6,22.1ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.49分鐘；(M+H+)506.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-甲基-2-(4-(4-(哌啶-1-羰基)苯氧基)苯基)丙酸(如實施例299中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48-7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.39-7.37(d,J=8.0Hz,2H)7.02-6.99(m,4H),4.94(s,1H),4.29(s,1H),3.69-3.39(m,4H),2.93-2.43(m,6H),2.17(m,1H),1.70-1.35(m,21H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 169.9,158.2,156.9,155.6,142.2,131.2,128.8,127.0,119.3,118.3,58.6,54.4,52.8,48.9,48.2,45.4,43.0,39.4,36.5,31.0,30.0,26.2,26.0,24.5,24.3,23.8ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.34分鐘；(M+H+)519.3。
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，將3-羥基苯甲酸與4-羥基苯甲酸交換，及將嗎啉與4,4-二氟哌啶交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸。將此化合物與中間物3根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.38(m,4H),7.02-6.91(m,4H),5.19(s,1H),4.80-4.78(m,1H),3.84-3.73(m,4H),3.22-2.75(m,6H),2.17-1.47(m,17H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2,159.1,154.6,153.9,142.8,129.5,129.0,126.4,121.5(t,J=241Hz),119.2,118.1,78.0,54.9,51.2,47.7,45.1,34.4,33.0,29.5,23.7,20.9ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.92分鐘；(M+H+)542.4。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例301中所述而製得)和中間物5製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.49-7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.40-7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.01-6.99(m,4H),5.09(s,1H),4.44(s,1H),3.82-3.71(m,4H),2.95-2.52(m,6H),2.20-1.97(m,5H),1.74-1.23(m,15H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2,158.9,156.9,155.2,142.6,129.7,129.0,127.1,121.4(t,J=241Hz),119.5,118.3,58.5,54.4,52.8,48.3,45.2,39.1,36.4,34.2,31.0,30.0,26.1,24.1,23.6ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.84分鐘；(M+H+)555.4。
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯與2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯交換，將3-羥基苯甲酸與4-羥基苯甲酸交換，及將嗎啉與3,3-二氟氮雜環丁烷基鹽酸鹽交換，利用實施例276中所概述之反應順序製得2-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙酸。將此化合物與中間物5根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.66-7.63(m,2H),7.55-7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.06-7.01(m,4H),4.56(t,J=12.0Hz,4H),3.08-2.76(m,5H),2.31(m,1H),1.79-1.61(m,11H),1.44-1.27(m,6H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 187.9,170.2,160.4,156.7,154.9,130.1,127.2,126.6,119.9,117.9,115.3,71.6,58.4,54.4,52.9,48.6,45.0,36.2,31.1,30.0,26.1,23.0ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.30分鐘；(M+H+)527.3。
將碳酸二-第三丁酯(6.10公克，27.9毫莫耳)及三乙胺(1.3毫升，9.3毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升)中的2-(4-溴苯基)丙-2-胺(1.00公克，4.67毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌隔夜且接著濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為淺黃色固體的(2-(4-溴苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.25公克，85%)。將己烷中的正-丁基鋰之1.6M溶液(5.4毫升，8.6毫莫耳)添加至四氫呋喃(320毫升)中的此化合物(1.80公克，5.75毫莫耳)之攪拌且冷卻(-78℃)的溶液中。在-78℃下攪拌1小時之後，將二氧化碳緩慢起泡流經反應1.5小時。接著允許混合物溫熱至-10℃，以添加的水中止且分溶在乙酸乙酯與水之間。將水相以添加1N氫氯酸酸化且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)苯甲酸(1.20公克，75%)。將羰基二咪唑(1.05公克，6.44毫莫耳)添加至四氫呋喃(20毫升)中的此中間物(1.20公克，4.30毫莫耳)之攪拌溶液中且在1小時之後添加1-苯基哌(1.05公克，6.44毫莫耳)。將反應再攪拌2小時，然後以乙酸乙酯稀釋且依序以檸檬酸水溶液、水和碳酸鈉水溶液清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為白色固體的(2-(4-(4-苯基哌-1-羰基)苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.23公克，68%)。將三氟乙酸(5毫升)添加至二氯甲烷(8毫升)中的此化合物(1.20公克，2.84毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，將反應濃縮且分溶在4N氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層與額外的乙酸乙酯萃取物合併，以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的(4-(2-胺基丙-2-基)苯基)(4-苯基哌-1-基)甲酮(0.850公克，93%)。將甲苯(3毫升)添加至水(3毫升)和濃縮氫氯酸(0.3毫升)中的此中間物(0.200公克，0.618毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物冷卻(0℃)且同時以甲苯(3毫升)中的三光氣(0.275公克，0.928毫莫耳)之溶液及飽和水性碳酸氫鈉(5毫升)處理1小時。在添加之後，將反應再攪拌30分鐘，然後移出上層甲苯且乾燥(Na2SO4)。同時以氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；0.046公克，1.15毫莫耳)處理在四氫呋喃(2毫升)中的奎寧環-3-醇(0.200公
克，0.573毫莫耳)之攪拌溶液。將此混合物攪拌1小時且接著添加至甲苯中的粗製異氰酸酯之溶液中。將反應攪拌隔夜，以添加的水性氯化銨溶液(10毫升)中止且以4：1(v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在反相二氧化矽上以快速層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(0.110公克，37%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48-7.42(m,4H),7.32-7.28(m,2H),6.96-6.91(m,3H),5.18(s,1H),4.65-4.63(m,1H),3.94-3.64(m,4H),3.20-2.71(m,9H),2.32-1.86(m,3H),1.68-1.42(m,9H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.3,154.5,150.9,148.9,133.8,129.2,127.3,125.0,120.6,116.7,71.1,55.6,55.2,49.7,47.3,46.4,42.2,29.6,25.4,24.5,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.25分鐘；(M+1)477.2。
將奎寧環-3-醇與中間物3交換，利用實施例304中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.47-7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.43-7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),6.96-6.91(m,3H),5.11(s,1H),4.80-4.77(m,1H),3.94-3.65(m,4H),3.25-2.76(m,10H),2.07-1.55(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.4,154.1,150.9,149.0,133.7,129.3,127.3,125.0,120.6,116.7,78.4,55.1,51.7,50.0,48.2,45.0,42.2,33.6,30.6,29.7,29.5,24.8,22.1ppm。純度>98%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.25分鐘；(M+H+)491.2。
將奎寧環-3-醇與中間物2交換，利用實施例304中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52-7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.43-7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),6.96-6.92(m,3H),5.11(s,1H),4.54(br s,1H),3.94-3.63(m,4H),3.27-3.13(m,4H),2.77-2.69(m,6H),
2.03-1.80(m,3H),1.69-1.30(m,10H),0.73(t,J=7.0Hz,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 170.2,156.6,150.8,149.4,133.9,129.3,127.4,125.6,120.7,116.8,62.9,54.7,49.7,47.7,46.7,46.6,42.2,30.5,28.1,22.6,22.3,8.0ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.16分鐘；(M+H+)504.3。
將1-氯-2-甲氧基乙烷(2.45公克，26.0毫莫耳)及碳酸鉀(4.80公克，34.7毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的5-溴吡啶-2-醇(3.00公克，17.2毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在90℃下加熱8小時隔夜，冷卻至室溫且以水稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取，且將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為淺黃色固體的5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.70公克，43%)。將此化合物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以產生2-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯。將固體氫氧化鈉(0.300公克，7.50毫莫耳)添加至1：1(v/v)之水/甲醇(10毫升)中的此中間物(0.800公克，2.43毫莫耳)之攪拌溶液中。在88℃下加熱2小時之後，將反應濃縮且溶解在水中。將溶液以1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色固體的2-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(0.600公克，78%)。使用未純化的此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生成為黃色固體的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63-7.61(dd,J=9.0Hz & 2.0Hz,1H),7.57-7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.47-7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.39-7.37(d,J=8.0Hz,2H),6.66-6.64(d,J=9.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.64-4.63(m,1H),4.19(t,J=5.0Hz,1H),3.71(t,J=5.0Hz,1H),3.34(s,1H),3.17-2.62(m,6H),2.18-1.40(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 161.9,154.4,146.0,139.4,136.3,134.9,125.8,125.5,120.5,119.2,71.0,70.4,59.0,55.6,55.0,50.0,
47.4,46.4,30.9,29.6,25.4,24.6,19.5ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.66分鐘；(M+H+)440.3。
將1-氯-2-甲氧基乙烷(3.30公克，34.5毫莫耳)、碳酸鉀(6.40公克，46.0毫莫耳)及碘化鉀(0.200公克，1.20毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的6-氯吡啶-3-醇(3.00公克，23.0毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在100℃下加熱隔夜，冷卻至室溫且以水稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取，且將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為黃色油的2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(3.80公克，88%)。將此化合物(0.570公克，3.00毫莫耳)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(1.10公克，3.60毫莫耳)、碳酸鉀(1.20公克，8.68毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.110公克，0.150毫莫耳)及5：1(v/v)之1,4-二烷/水(3毫升)裝載至微波反應容器中。將反應攪拌且在微波照射下加熱(130℃)2小時。在冷卻之後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的2-(4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(0.520公克，52%)。將固體氫氧化鈉(0.253公克，6.32毫莫耳)添加至水(3毫升)、甲醇(4毫升)與四氫呋喃(4毫升)之混合物中的此中間物(0.520公克，1.58毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮且溶解在水中。將溶液以1N氫氯酸變成酸性(pH~6)且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(0.500公克，100%)。使用未純化的此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生成為黃色固體的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33-8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.82-7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.57-7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.41-7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.22-7.20(m,1H),5.24(s,
1H),4.55(m,1H),4.13(t,J=4.5Hz,2H),3.71(t,J=4.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.09-1.97(m,7H),1.90-0.99(m,10H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.5,154.0,150.0,147.1,137.5,137.4,126.4,125.1,122.1,120.6,70.9,67.8,59.3,55.6,55.1,47.4,46.4,29.7,29.5,29.2,25.4,24.5,19.5ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.09分鐘；(M+H+)440.2。
將2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯與2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯交換，利用實施例304中所概述之反應順序製得2-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序I反應，以產生標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41-8.41(d,J=3.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.75-7.74(d,J=11.5Hz,1H),7.65-7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.31-7.29(dd,J=9.0Hz & 3.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.62(s,1H),4.21(t,J=4.5Hz,2H),3.79(t,J=4.5Hz,2H),3.48(s,3H),3.17-2.45(m,6H),2.03-0.99(m,11H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.1,150.4,148.3,147.5,139.2,137.5,128.7,124.8,123.0,122.2,121.0,70.9,67.8,59.3,55.6,55.4,47.4,46.4,46.3,29.5,29.3,25.4,24.6,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.89分鐘；(M+H+)440.3。
利用通用程序I及反應輸入物2-(4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例308中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40-8.40(d,J=2.8Hz,1H),7.89-7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.48-7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.27(m,1H),5.20(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.20(t,J=4.4Hz,2H),3.78(t,J=4.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.07-2.71(m,6H),2.37(m,1H),2.03-1.52(m,
12H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.3,154.0,150.1,147.2,137.5,137.4,126.3,125.2,122.2,120.6,78.2,70.9,67.8,59.3,55.0,51.7,48.2,45.1,33.6,30.6,29.4,24.8,22.2ppm。純度>99%LCMS(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.10分鐘；(M+H+)454.2。
利用通用程序I及反應輸入物2-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例309中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41-8.41(d,J=3.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.65-7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),7.31-7.29(m,1H),5.16(s,1H),4.77(m,1H),4.22(t,J=4.5Hz,2H),3.80(t,J=4.5Hz,2H),3.48(s,3H),3.10-2.62(m,6H),2.16-1.53(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 154.3,154.1,150.4,147.6,146.5,139.1,137.5,128.7,124.774,123.056,122.156,120.914,77.938,70.896,67.819,59.309,55.355,51.605,50.7,48.1,45.1,33.5,30.4,29.4,24.6,22.0ppm。純度>96%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：0.94分鐘；(M+H+)454.3。
將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；3.14公克，78.4毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(300毫升)中的3-甲氧基-1-丙醇(5.0毫升，52毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，添加3,6-二氯嗒(7.79公克，52.3毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌隔夜，濃縮且分溶在氯仿與水之間。將有機層以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為淡黃色油的3-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)嗒(8.05公克，76%)。將4：1(v/v)之N,N-二甲基甲醯胺/水(75毫升)中的此化合物(1.77公克，5.58毫莫耳)、2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(1.77公克，5.58毫莫耳)及
碳酸鉀(4.90公克，35.5毫莫耳)之攪拌懸浮液以起泡的氮流經混合物數分鐘而脫氧。添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.089公克，0.127毫莫耳)且將反應在100℃下加熱6小時。在此時將反應濃縮且分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為無色油的2-(3-(6-(3-甲氧基丙氧基)嗒-3-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1.58公克，87%)。將氫氧化鋰單水合物(0.925公克，22.0毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(30毫升)中的此化合物(1.58公克，4.41毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(22毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為無色固體的2-(3-(6-(3-甲氧基丙氧基)嗒-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(1.41公克，97%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為淡黃褐色的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20-7.99(m,2H),7.91-7.76(m,1H),7.67-7.34(m,3H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),4.53(t,J=6.4Hz,2H),4.47-4.34(m,1H),3.51(t,J=6.2Hz,2H),3.27(s,3H),3.11-2.15(m,6H),2.13-1.10(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 163.9,154.8,154.6,149.0,135.6,128.6,127.8,125.8,124.0,122.8,117.6,70.0,68.5,64.1,57.9,55.3,54.5,46.9,45.9,29.4,28.6,25.2,24.2,19.2ppm。純度97.8%，98.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.76分鐘；(M+H+)455.3。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3-(6-(3-甲氧基丙氧基)嗒-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例312中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=9.3Hz,1H),8.06(br s,1H),7.98-7.74(m,1H),7.53(br s,1H),7.46-7.35(m,2H),7.30(d,J=9.3Hz,1H),4.64-4.48(m,3H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),3.27(s,3H),3.01-2.36(m,6H),2.04
(quin,J=6.4Hz,2H),1.97-1.28(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 163.9,154.8,154.3,149.0,135.6,128.5,127.7,125.8,124.0,122.8,117.6,77.1,68.5,64.1,57.9,54.4,51.4,47.7,44.6,33.4,30.6,29.6,28.6,24.7,22.2ppm。純度>99.9%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.76分鐘；(M+H+)469.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3-(6-(3-甲氧基丙氧基)嗒-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例312中所述而製得)和中間物6製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09(d,J=9.3Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),7.82-7.71(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.29(d,J=9.3Hz,1H),6.21(br s,1H),4.53(t,J=6.5Hz,2H),4.22-4.14(m,1H),3.61-3.44(m,4H),3.27(s,3H),2.96-2.67(m,6H),2.04(quin,J=6.4Hz,2H),1.95-1.81(m,2H),1.66-1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 163.9,155.4,155.0,150.4,135.3,128.3,127.7,125.9,123.5,122.8,117.6,68.5,64.1,57.9,57.5,54.8,46.6,45.9,41.5,30.2,28.6,27.0ppm。純度>99.9%，99.1%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.70分鐘；(M+H+)454.4。
將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；2.02公克，50.6毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(200毫升)中的3-甲氧基-1-丙醇(3.2毫升，34毫莫耳)之攪拌溶液中。在30分鐘之後，添加2,5-二氯吡(5.03公克，33.7毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌隔夜，濃縮且分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為無色油的2-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)吡(4.47公克，65%)。將4：1(v/v)之N,N-二甲基甲醯胺/水(75毫升)中的此化合物(1.00公克，4.94毫莫耳)、2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(1.73公克，5.43毫莫耳)及碳酸鉀(4.78公克，34.6毫莫耳)之攪拌懸浮液以起泡的氮流經混合物數分鐘而脫氧。添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.087公克，0.124毫莫耳)且將反應在100℃下加熱6小時。在此時將反應濃縮且分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製材料在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為無色油的2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)吡-2-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1.37公克，77%)。將氫氧化鋰單水合物(0.800公克，19.1毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(25毫升)中的此化合物(1.37公克，3.81毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(19毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為無色固體的2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)吡-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(1.20公克，95%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=1.3Hz,1H),8.36(br s,1H),8.03(br s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.57(br s,1H),7.49-7.32(m,2H),4.44-4.35(m,3H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.06-2.23(m,6H),2.00(quin,J=6.4Hz,2H),1.95-1.19(m,10H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.9,154.6,149.1,144.4,137.5,135.5,134.2,128.5,125.2,123.3,122.3,70.1,68.5,63.5,57.9,55.4,54.5,46.9,45.9,29.5,28.6,25.2,24.2,19.2ppm。純度>99.9%，98.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.84分鐘；(M+H+)455.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)吡-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例315中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=1.3Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.00(br s,1H),7.85-7.76(m,1H),7.52(br s,1H),7.46-7.33(m,2H),4.64-4.53
(s,1H),4.40(t,J=6.5Hz,2H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.00-2.33(m,6H),2.00(quin,J=6.5Hz,2H),1.95-1.26(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.8,154.2,149.0,144.5,137.5,135.5,134.2,128.5,125.2,123.3,122.4,77.1,68.5,63.5,57.9,54.4,51.4,47.9,44.7,33.5,30.6,29.7,29.5,28.6,24.7,22.2ppm。純度>99.9%,>99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)469.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)吡-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例315中所述而製得)和中間物6製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=1.4Hz,1H),8.35(d,J=1.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.37(d,J=4.8Hz,2H),6.19(br s,1H),4.39(t,J=6.5Hz,2H),4.18(s,1H),3.49(t,J=6.2Hz,4H),3.26(s,3H),3.04-2.66(m,6H),2.00(quin,J=6.4Hz,2H),1.95-1.82(m,2H),1.66-1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.8,155.4,150.4,144.7,137.4,135.3,134.1,128.3,125.2,122.9,122.4,68.5,63.5,57.9,57.6,54.8,46.7,45.9,41.5,30.2,28.6,27.0ppm。純度95.4%，97.7%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.78分鐘；(M+H+)454.4。
將3-甲氧基-1-丙醇與乙醇交換，利用實施例312中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17-8.02(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.65-7.34(m,3H),7.28(d,J=9.3Hz,1H),4.54(q,J=7.0Hz,2H),4.45-4.33(m,1H),3.12-2.18(m,6H),2.05-1.10(m,14H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 163.9,154.7,154.6,149.0,135.6,128.6,127.7,125.8,124.0,122.7,117.6,70.1,62.7,55.3,54.5,46.9,45.9,29.4,25.2,24.2,
19.2,14.4ppm。純度>99.9%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.78分鐘；(M+H+)411.3。
將3-甲氧基-1-丙醇與乙醇交換，及將奎寧環-3-醇與中間物3交換，利用實施例312中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=9.3Hz,1H),8.07(br s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.60-7.37(m,3H),7.28(d,J=9.3Hz,1H),4.64-4.55(m,1H),4.54(q,J=7.0Hz,2H),3.01-2.34(m,6H),1.98-1.21(m,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 163.9,154.7,154.2,149.1,135.6,128.5,127.7,125.8,123.9,122.8,117.5,77.1,62.7,54.4,51.4,47.6,44.7,33.4,30.6,29.6,24.7,22.1,14.4ppm。純度>99.9%，99.4%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)425.3。
將2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯交換，利用實施例315中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=1.2Hz,1H),8.35(d,J=1.3Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.56(br s,1H),7.45(d,J=7.5Hz,2H),4.55-4.30(m,3H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.08-2.24(m,6H),2.00(quin,J=6.4Hz,2H),1.92-1.19(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.8,154.5,148.9,144.2,137.3,134.2,133.7,125.5,125.2,70.0,68.5,63.4,57.9,55.4,54.3,46.9,45.9,29.3,28.6,25.2,24.2,19.2ppm。純度>99.9%,>99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)455.4。
將2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯交換，及將奎寧環-3-醇與中間物3交換，利用實施例315中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=1.2Hz,1H),8.35(d,J=1.3Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.51(br s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),4.65-4.55(m,1H),4.39(t,J=6.5Hz,2H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.01-2.41(m,6H),2.00(quin,J=6.4Hz,2H),1.95-1.30(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.8,154.2,148.9,144.2,137.3,134.2,133.6,125.4,125.3,77.1,68.5,63.4,57.9,54.2,51.4,47.7,44.6,33.4,30.6,29.5,28.6,24.7,22.2ppm。純度98.8%,>99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)469.4。
將2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯教換及將奎寧環-3-醇與中間物6交換，利用實施例315中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=1.4Hz,1H),8.35(d,J=1.4Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),6.17(s,1H),4.39(t,J=6.5Hz,2H),4.22-4.16(m,1H),3.49(t,J=6.2Hz,4H),3.26(s,3H),3.09-2.70(m,6H),2.00(quin,J=6.4Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.65-1.49(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.7,155.4,150.3,144.4,137.2,134.2,133.1,125.3,125.2,68.5,63.4,57.9,57.5,54.6,46.6,46.0,41.5,30.1,28.6,27.0ppm。純度>99.9%,>99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.80分鐘；(M+H+)454.4。
將1-溴-3-甲氧基丙烷(10.8毫升，96.5毫莫耳)及碳酸鉀(12.26公克，88.74毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)中的2-氯嘧啶-5-醇(5.04公克，38.6毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在60℃下加熱隔夜，濃縮且分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為白色固體的2-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶(4.90公克，63%)。將此化合物與2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序F反應，以供給2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.13公克，26.9毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(36毫升)中的此中間物(1.93公克，5.38毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將反應冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在水中且以二乙醚清洗。將水層以1.0N氫氯酸(27毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為無色固體的2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(1.49公克，84%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(br s,2H),8.36(br s,1H),8.15-8.09(m,1H),7.61(br s,1H),7.50-7.37(m,2H),4.44-4.35(m,1H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.07-2.23(m,6H),2.00(quin,J=6.4Hz,2H),1.93-1.21(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.4,154.6,151.4,148.7,144.0,136.7,128.3,126.3,124.7,123.5,70.0,68.2,65.8,58.0,55.4,54.4,47.0,45.9,29.5,28.8,25.2,24.2,19.2ppm。純度96.8%，97.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)455.4。
利用通用程序H及反應輸入物2-(3-(5-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(如實施例323中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,2H),8.34(br s,1H),8.15-8.09(m,
1H),7.50(br s,1H),7.46-7.36(m,2H),4.63-4.53(m,1H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),2.99-2.32(m,6H),2.01(quin,J=6.6Hz,2H),1.96-1.29(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.5,154.2,151.4,148.7,144.0,136.7,128.2,126.3,124.6,123.6,77.1,68.2,65.8,58.0,54.3,51.5,47.7,44.6,33.4,30.6,29.7,29.4,28.8,24.7,22.2ppm。純度96.8%，98.2%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.80分鐘；(M+H+)469.4。
將碘化銅(I)(0.185公克，0.973毫莫耳)及(2-甲基丁-3-炔-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.14公克，11.7毫莫耳)添加至二異丙胺(10毫升)中的1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯(2.09公克，9.73毫莫耳)之攪拌溶液中。將氮氣起泡流經混合物數分鐘且接著添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.342公克，0.487毫莫耳)。將反應在回流下加熱隔夜，以乙酸乙酯和水稀釋且經由矽藻土塞過濾。將過濾物的有機層以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為橘色油的(4-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.22公克，72%)。將1,4-二烷中的氯化氫之4M溶液(20毫升)添加至1,4-二烷(20毫升)中的此化合物(2.22公克，6.99毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮且分溶在1N氫氯酸與二乙醚之間。將水層以添加濃縮氫氧化銨變成鹼性(pH~10)且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為黃色油的4-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(1.07公克，70%)。將此化合物與中間物2根據通用程序J反應，以產生成為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28-7.16(m,4H),5.99(br s,1H),5.75(br s,1H),3.52(t,J=6.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.80(t,J=6.7Hz,2H),2.77-2.50(m,6H),2.00-1.86(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.66-1.47(m,7H),1.44-1.20(m,2H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)
ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,139.3,131.0,129.0,120.5,94.8,79.3,72.4,62.7,57.8,53.4,46.6,46.4,46.3,35.1,29.8,29.8,27.8,27.7,22.5,22.2,8.0ppm。純度>99.9%,>99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)398.5。
利用通用程序J及反應輸入物4-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(如實施例325中所述而製得)和中間物17製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.16(m,4H),5.95(br s,1H),5.73(br s,1H),3.51(t,J=6.8Hz,2H),3.22(s,3H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),2.76-2.50(m,6H),1.96-1.91(m,1H),1.91-1.66(m,2H),1.66-1.46(m,7H),1.43-1.09(m,2H),0.83(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,139.3,131.0,128.9,120.5,94.8,79.3,72.4,63.1,57.8,53.3,46.6,46.4,46.3,37.9,35.1,29.8,29.7,28.2,22.6,22.3,16.7,14.6ppm。純度>99.9%,>99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.91分鐘；(M+H+)412.6。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-(甲氧基甲基)苯交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49-7.15(m,4H),5.99(br s,1H),5.74(br s,1H),4.40(s,2H),3.28(s,3H),2.84-2.55(m,6H),2.02-1.85(m,2H),1.85-1.63(m,2H),1.63-1.46(m,7H),1.45-1.19(m,2H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,138.3,131.0,127.5,121.9,95.2,79.2,73.1,62.8,57.6,53.4,46.6,46.4,46.3,29.8,29.7,27.8,27.7,22.6,22.2,8.0ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)384.5。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-(甲氧基甲基)苯交換，及將中間物2與中間物17交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.19(m,4H),5.96(br s,1H),5.72(br s,1H),4.40(s,2H),3.28(s,3H),2.80-2.52(m,6H),1.97-1.92(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.64-1.44(m,7H),1.42-1.31(m,1H),1.31-1.09(m,3H),0.82(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,138.3,131.0,127.5,121.9,95.2,79.2,73.1,63.1,57.5,53.3,46.6,46.4,46.3,37.9,29.8,29.7,28.2,22.6,22.3,16.7,14.6ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)398.5。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯交換，及將中間物2與奎寧環-3-醇交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35(br s,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),4.63-4.51(s,1H),4.13-4.05(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.30(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.77-2.41(m,5H),1.92-1.71(m,2H),1.64-1.40(m,8H),1.36-1.24(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.2,148.8,132.7,129.9,114.7,114.6,92.7,79.4,70.2,67.0,58.1,55.5,46.9,46.8,46.0,29.4,25.3,24.2,19.3ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.76分鐘；(M+H+)387.5。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯交換，及將中間物2與中間物17交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.24(d,J=8.6Hz,2H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.93(br s,1H),5.71(br s,1H),4.19-3.97(m,2H),3.80-3.58(m,2H),3.30(s,3H),2.83-2.50(m,6H),1.99-1.45(m,11H),1.45-1.07(m,4H),0.83(t,
J=7.2Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.2,156.8,132.6,114.9,114.6,93.7,79.2,70.3,67.0,63.0,58.1,53.3,46.6,46.4,46.3,37.8,29.9,29.8,28.2,22.6,22.2,16.7,14.6ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)478.6。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-(3-甲氧基丙氧基)苯交換，及將中間物2與奎寧環-3-醇交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35(s,1H),7.29-7.18(m,2H),6.95-6.76(m,2H),4.57(s,1H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.45(t,J=6.3Hz,2H),3.24(s,3H),3.1-2.99(m,1H),2.76-2.43(m,5H),1.97-1.72(m,4H),1.63-1.40(m,8H),1.35-1.25(m,1H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 158.3,158.3,132.7,132.6,114.6,114.6,92.7,79.4,68.4,64.7,57.9,55.5,46.9,46.8,45.9,29.5,28.8,25.3,24.2,19.3ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)401.5。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與3-(((4-溴苯甲基)氧基)甲基)吡啶(如實施例215中所製得215)交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72-8.36(m,2H),7.89-7.65(m,1H),7.59-7.07(m,5H),6.08(br s,1H),5.89(br s,1H),4.56(br s,4H),2.94-2.37(m,6H),2.15-1.12(m,13H),0.74(br s,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.8,148.9,148.8,138.1,135.4,133.7,131.1,127.6,123.5,122.0,95.3,79.2,71.2,69.1,62.1,53.4,46.6,46.2,46.0,29.8,29.7,27.7,27.5,22.0,21.7,7.9ppm。純度99.9%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.61分鐘；((M+2H+)/2)231.4。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與3-(((4-溴苯甲基)氧基)甲基)吡啶(如實施例215中所述而製得)交換，及將中間物2與中間物17交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79-8.38(m,2H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.53-7.10(m,5H),6.04(br s,1H),5.84(br s,1H),4.56(br s,4H),2.94-2.47(m,6H),2.06-1.00(m,15H),0.83(t,J=7.1Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.9,148.9,148.8,138.1,135.4,133.6,131.1,127.5,123.5,122.0,95.3,79.2,71.2,69.1,62.7,53.2,46.6,46.3,46.2,37.8,29.8,29.7,28.1,22.3,22.0,16.6,14.5ppm。純度99.9%，99.9%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.67分鐘；(M+H+)475.5。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)苯(如實施例245中所述而製得)交換，及將中間物2與奎寧環-3-醇交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.51(br s,1H),4.64-4.57(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.80-2.50(m,5H),1.95-1.87(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.65-1.43(m,8H),1.43-1.27(m,3H),0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.5,138.0,132.0,128.0,128.0,98.1,78.4,70.3,55.3,51.3,46.8,46.8,45.9,35.4,29.8,29.1,28.6,25.2,24.0,19.1ppm。純度90.0%，99.6%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.95分鐘；(M+1)461。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)苯(如實施例245中所述而製得)交換，及將中間物2與中間物3交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.44(br s,1H),4.80-4.72(m,1H),3.30-3.22(m,2H),2.98-2.62(m,6H),2.01-1.50(m,12H),1.47-1.33(m,3H),0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 154.2,138.0,132.0,128.0,128.0,98.2,78.4,77.6,51.4,51.3,47.7,46.7,44.6,35.5,33.4,30.6,29.8,29.2,28.6,24.6,22.1ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.96分鐘；(M+1)475。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)苯(如實施例245中所述而製得)交換，及將中間物2與中間物5交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),6.15(s,1H),5.79(s,1H),3.30-3.20(m,2H),2.90-2.70(m,6H),2.23-2.17(m,1H),1.88-1.64(m,3H),1.62-1.42(m,8H),1.42-1.25(m,6H),0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,137.8,131.9,128.3,128.0,99.5,78.1,57.3,52.7,51.3,48.0,46.4,44.9,38.9,36.2,35.4,29.8,29.7,29.5,28.6,26.1,24.1,23.7ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.94分鐘；(M+1)488。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)苯(如實施例245中所述而製得)交換，及將中間物2與中間物1交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),6.04(s,1H),5.77(s,1H),
3.29-3.21(m,2H),2.75-2.56(m,6H),1.96-1.91(m,1H),1.81-1.51(m,8H),1.45-1.33(m,7H),0.81(s,9H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,137.9,131.9,128.3,128.0,99.4,78.1,63.4,51.3,50.9,46.5,46.2,46.0,35.4,30.4,29.6,29.5,28.6,25.0,22.9,22.2ppm。純度97.8%，99.2%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.93分鐘；(M+1)474。
將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與1-溴-4-((3,3-二甲基丁基)磺醯基)苯(如實施例245中所述而製得)交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),6.04(s,1H),5.74(s,1H),3.29-3.21(m,2H),2.76-2.53(m,6H),1.98-1.87(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.65-1.49(m,7H),1.42-1.20(m,4H),0.81(s,9H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,137.9,131.9,128.2,128.0,99.4,78.1,62.8,53.5,51.3,46.5,46.4,46.3,35.4,29.8,29.6,29.5,28.6,27.8,27.7,22.6,22.3,8.0ppm。純度97.5%，98.3%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.96分鐘；(M+1)488。
將四氫呋喃(40毫升)中的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯(11.25公克，41.47毫莫耳)之溶液經15分鐘逐滴添加至四氫呋喃(100毫升)中的氫化鋰鋁(1.81公克，47.7毫莫耳)之攪拌且冷卻(0℃)的懸浮液中。將反應攪拌冷卻1小時，然後以緩慢添加的乙酸乙酯(~15毫升)中止。在再30分鐘之後，將反應以1N氫氯酸稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物以1N氫氯酸和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇(9.50公克，100%)。將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；0.402公克，10.1毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(17毫升)中的粗製醇(1.92公克，
8.38毫莫耳)之攪拌溶液中。在20分鐘之後，經由注射器緩慢添加碘甲烷(0.70毫升，10.9毫莫耳)。將反應攪拌隔夜，濃縮且分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為無色油的1-溴-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯(1.26公克，62%)。將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯與此中間物交換，及將中間物2與中間物1交換，利用實施例325中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),5.99(s,1H),5.80(s,1H),3.34(s,2H),3.19(s,3H),2.82-2.57(m,6H),1.96-1.90(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.55(d,J=5.0Hz,1H),1.47-1.18(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 156.7,147.6,130.7,126.2,120.2,94.7,81.6,79.3,63.2,58.6,50.8,46.6,46.1,45.9,38.8,30.4,29.8,29.8,25.8,25.0,22.7,22.1ppm。純度100%，99.5%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.94分鐘；(M+H+)412.5。
將4-氯乙醯乙酸乙酯(8.1毫升，60毫莫耳)添加至乙醇(75毫升)中的4-甲氧基硫代苯甲醯胺(9.99公克，59.7毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在回流下加熱4小時，然後冷卻，添加額外的4-氯醯乙酸乙酯(0.81毫升，6.0毫莫耳)且重新回流。在加熱4個多小時之後，將反應濃縮且分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層與額外的乙酸乙酯萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將粗製產物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為淡琥珀色油的2-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(14.51公克，87%)。將氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；6.27公克，157毫莫耳)經15分鐘分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(125毫升)中的此化合物(14.48公克，52.2毫莫耳)之攪拌溶液中。將所得紅色懸浮液冷卻(0℃)以碘甲烷(9.80毫升，157毫莫耳)經10分鐘逐滴處理。移除冷卻浴且允許溶液攪拌4小時，然後將殘餘物濃縮且分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層
以水清洗兩次以上，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為淡琥珀色油的2-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(14.12公克，89%)。將三溴化硼(11.0毫升，116毫莫耳)經5分鐘逐滴添加至二氯甲烷(250毫升)中的此中間物(14.12公克，46.24毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應以緩慢添加的甲醇(~20毫升)中止且接著濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(250毫升)和濃縮硫酸(7.0毫升)中。將攪拌之溶液在回流下加熱2小時，濃縮且分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層與水層的乙酸乙酯第二萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(2-(4-羥苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(12.56公克，98%)。將酚中間物(2.00公克，7.21毫莫耳)及碳酸鉀(1.25公克，9.04毫莫耳)添加至丙酮(30毫升)中的1-溴-3-甲氧基丙烷(1.66公克，10.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱隔夜，過濾且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為淡琥珀色膠的2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.47公克，98%)。將氫氧化鋰單水合物(1.47公克，35.0毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(45毫升)中的此化合物(2.45公克，7.01毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將水層以1.0N氫氯酸(40毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(2.19公克，93%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應H，以產生成為淡琥珀色軟固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82(d,J=8.9Hz,2H),7.36(br s,1H),7.24(br s,1H),7.03(d,J=8.9Hz,2H),4.49-4.41(m,1H),4.07(t,J=6.4Hz,2H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),3.26(s,3H),3.09-2.26(m,6H),2.02-1.91(m,2H),1.91-1.03(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.8,162.4,160.0,154.6,127.5,126.1,114.9,112.1,70.1,68.4,64.8,57.9,55.4,53.5,46.9,45.9,28.9,28.3,25.2,24.2,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.87分鐘；(M+H+)460。
利用通用程序H及反應輸入物2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例340中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.29(br s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.68-4.60(m,1H),4.07(t,J=6.4Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.00-2.51(m,6H),2.03-1.30(m,15H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.7,163.0,160.0,154.3,127.5,126.2,114.9,112.1,77.1,68.4,64.8,57.9,53.4,51.4,47.7,44.7,33.4,30.6,28.9,28.3,24.7,22.1ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.88分鐘；(M+H+)474。
利用通用程序H及反應輸入物2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例340中所述而製得)和中間物6製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.19(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.08(s,1H),4.16-4.11(m,1H),4.08(t,J=6.5Hz,2H),3.54-3.44(m,4H),3.26(s,3H),2.95-2.74(m,6H),2.01-1.88(m,4H),1.69-1.53(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.4,164.2,160.0,155.6,127.4,126.2,114.9,111.6,68.4,64.8,57.9,57.5,54.0,46.9,45.9,41.3,28.9,28.8,26.9ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.82分鐘；(M+H+)459。
將2-(2-(4-羥苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(如實施例185中所述而製得；2.00公克，7.21毫莫耳)及碳酸鉀(1.56公克，11.3毫莫耳)添加至丙酮
中的2-溴乙基甲醚(1.88公克，13.5毫莫耳)之攪拌溶液中。在回流下加熱隔夜之後，將混合物以額外的2-溴乙基甲醚(1.88公克，13.5毫莫耳)及碳酸鉀(1.56公克，11.3毫莫耳)處理。將反應在回流下加熱兩晚，過濾且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以供給成為白色固體的2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.71公克，90%)。將氫氧化鋰單水合物(1.70公克，40.5毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(50毫升)中的此化合物(2.71公克，8.08毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將水層以1.0N氫氯酸(41毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為白色固體的2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(2.57公克，99%)。將此化合物與奎寧環-3-醇根據通用程序H反應，以產生成為淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.36(br s,1H),7.24(br s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),4.49-4.41(m,1H),4.19-4.12(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.32(s,3H),3.11-2.87(m,1H),2.86-2.19(m,5H),1.92-1.16(m,11H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.7,162.9,159.9,154.6,127.5,126.2,114.9,112.2,70.3,70.1,67.1,58.2,55.4,53.5,46.9,45.9,28.3,25.2,24.3,19.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.85分鐘；(M+H+)446。
利用通用程序H及反應輸入物2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例343中所述而製得)和中間物3製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.29(br s,1H),7.21(br s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),4.67-4.60(m,1H),4.18-4.12(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.32(s,3H),3.00-2.50(m,6H),1.99-1.25(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.7,163.0,159.9,154.3,127.5,126.2,114.9,112.1,77.1,70.3,67.1,58.2,53.4,51.4,47.6,44.7,33.4,30.6,28.3,24.7,22.1
ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.86分鐘；(M+H+)460。
利用通用程序H及反應輸入物2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例343中所述而製得)和中間物6製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.20(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.09(s,1H),4.20-4.10(m,3H),3.71-3.65(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.32(s,3H),2.96-2.73(m,6H),2.00-1.88(m,2H),1.70-1.53(m,8H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.4,164.2,159.9,155.6,127.4,126.3,114.9,111.7,70.3,67.1,58.2,57.5,54.0,46.9,45.9,41.2,28.8,26.8ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.79分鐘；(M+H+)445。
利用通用程序F及反應輸入物5-溴吡啶腈(picolinonitrile)和2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷製得5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶腈。將三氯化Cercium(8.05,21.6毫莫耳)裝載至燒瓶中且在真空下加熱(170℃)3小時而乾燥。將固體溶解在四氫呋喃(20毫升)中且劇烈攪拌30分鐘。將懸浮液冷卻至-78℃且以二乙醚中的甲基鋰之3.0M溶液(7.2毫升，21.6毫莫耳)逐滴處理。在添加之後，將反應在-78℃下攪拌1小時，然後添加在四氫呋喃(20毫升)中的上述硼酸芳基酯(1.83公克，7.20毫莫耳)之溶液。將混合物維持在-78℃下2小時且接著允許溫熱至室溫。在此時將反應以添加的水性氫氧化銨(10毫升)中止且經由矽藻土塞過濾。將過濾物以乙酸乙酯萃取，且將合併的萃取物以食鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在二氧化矽上以使用乙酸乙酯溶析劑的快速層析術純化，以供給成為黃色固體的2-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-胺(0.800公克，39%)。將甲苯(10毫升)添加至水(10毫升)和濃縮氫氯酸(0.44毫升)中的
此中間物(0.500公克，1.75毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物冷卻(0℃)且同時以甲苯(10毫升)中的三光氣(0.776公克，2.62毫莫耳)及水(20毫升)中的碳酸氫鈉(2.2公克，26毫莫耳)之溶液處理1小時。在添加之後，將反應再攪拌30分鐘，然後移出上層甲苯且乾燥(Na2SO4)。同時將四氫呋喃(10毫升)中的奎寧環-3-醇(0.445公克，3.64毫莫耳)之攪拌溶液以氫化鈉(在礦油中的60%之分散液；0.154公克，3.85毫莫耳)處理。將此混合物攪拌5分鐘且接著添加至甲苯中的粗製異氰酸酯之溶液中。將反應攪拌10分鐘，以添加的食鹽水(5毫升)中止且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物在反相二氧化矽上以快速層析術純化，以供給成為淺黃色固體的標題化合物(0.100公克，13%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.70-8.70(d,J=2.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.49-7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.45-7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.03-7.01(d,J=8.5Hz,2H),6.63(br s,1H),4.68-4.66(m,1H),4.16(t,J=5.0Hz,2H),3.77(t,J=5.0Hz,2H),3.45(s,3H),3.19-2.70(m,6H),2.15-1.89(m,2H),1.76(s,6H),1.73-1.36(m,3H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.7,158.9,154.9,145.9,134.8,134.3,130.1,128.1,119.2,115.2,71.0,70.8,67.4,59.2,55.9,55.7,47.4,46.5,46.4,27.9,25.4,24.6,19.5ppm。純度>99%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.32分鐘；(M+H+)440.2。
將奎寧環-3-醇與中間物3交換，利用實施例346中所概述之反應順序製得標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),6.54(s,1H),4.85-4.82(m,1H),4.18(t,J=4.5Hz,2H),3.79(t,J=4.5Hz,2H),3.46(s,3H),3.12-2.76(m,6H),2.35-1.43(m,13H)ppm。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.7,158.9,154.6,145.9,134.9,134.3,130.1,128.1,119.2,115.2,
77.9,71.0,67.4,59.2,56.0,51.6,48.1,45.0,33.5,30.4,29.7,28.0,24.7,22.0ppm。純度>97%(214 & 254nm)LCMS；滯留時間：1.02分鐘；(M+H+)454.2。
利用通用程序F及反應輸入物2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(Org.Lett.2005,7(21),4585-4588)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸製得2-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯。將氫氧化鋰單水合物(2.68公克，63.9毫莫耳)添加至1：1：1(v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(135毫升)中的此化合物(7.00公克，21.3毫莫耳)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將水層以1.04N氫氯酸(61.4毫升)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，以供給成為灰白色固體的2-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(5.90公克，88%)。將此化合物與中間物15根據通用程序H反應，以產生成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=2.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.51(br s,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.69-4.57(m,1H),4.17-4.11(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.32(s,3H),3.00-242(m,6H),1.98-1.33(m,13H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 163.9,158.5,154.2,145.4,134.0,132.8,129.4,127.8,119.0,115.1,77.2,70.4,67.0,58.2,56.1,51.4,47.8,44.6,33.5,30.6,28.2,24.7,22.2ppm。純度100%，100%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.65分鐘；(M+H+)454.4。
將中間物15與中間物16交換，利用實施例348中所概述之反應順序製得標題化合物。NMR數據符合實施例348。純度：100%，99.4%(210 & 254nm)UPLCMS；滯留時間：0.65分鐘；(M+H+)454.4。
本發明的特定化合物之葡萄糖腦苷脂合成酶活性抑制作用係由以下方法測量：1)以HPLC直接測量神經醯胺轉化成葡萄糖腦苷脂的微粒體檢定法，及2)以抗體介導之免疫螢光來監測下游脂質GM3之細胞表面表現的第二種以細胞為底質之表現型檢定法。以細胞為底質之檢定法係在兩種不同的細胞類型B16和C32中進行。亦以第二種以細胞為底質之檢定法評定細胞生存力。
將該等檢定法的結果列舉在以下的表1中。在表中的「化合物編號」對應於相同編號的實施例中所揭示之化合物。微粒體檢定法的結果係以「GCS IC50」表示，其代表引起50%之葡萄糖腦苷脂合成酶活性抑制的化合物濃度。以細胞為底質之檢定法的結果(在兩種不同的細胞系統中進行，亦即B16小鼠黑色素瘤或C32人類黑色素瘤細胞)分別以「GM3 B16 IC50」或「GM3 C32 IC50」表示B16檢定法和C32檢定法。該等值代表在細胞表面引起50%之GM3表現抑制的化合物濃度。生存力檢定法的結果分別以「生存力，B16 IC50」或「生存力，C32 IC50」表示。該等值代表引起50%之細胞死亡的化合物濃度。大於10之值代表沒有細胞死亡。
Nek8jck突變的同質體小鼠發展出多囊性腎病(「jck小鼠」)。組織學揭露來自異質體父母的一些3天齡幼子的腎具有以立方形上皮細胞為內襯的小型孤立囊腫，而15天齡幼子具有以扁平上皮為內襯的囊腫。疾病為進行性的，但以腎觸診並不明顯，直到4至5週齡為止。同質體通常保有活力，直到死亡前不久且通常在20與25週齡之間死亡。雌性同質體可生育，但不持續關心他們的窩仔；雄性同質體可生育，但經報導生育力降低在15週齡之後。在肝、脾或胰腺未發現組織學異常(Atala等人之1993)。
為了評估GCS抑制劑對多囊性腎病的效果，將化合物156，(2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-酯以15、30和50毫克/公斤之劑量投予jck小鼠之進料中。將第二種化合物，(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)丙-2-基)胺甲酸奎寧環-3-酯(下文的「GZ 161」)以60毫克/公斤之劑量投予jck小鼠之進料中。
化合物係在3與4週齡之間開始投予且繼續，直到9週齡時犧牲為止。化合物對疾病表現型的效果係以測量體重、血液中的尿素氮(「BUN」)和血清GL1來評估。對腎/體重(K/BW)、囊腫體積、BUN、腎GL1和血清GL1的額外效果可在研究用之生命時間點結束時測量。
如圖3中所論證，化合物156引起GL1之劑量依賴性抑制作用，其與降低的囊腫生長及腎功能的保存相關聯。以圖形及數值提供劑量依賴性降
低作用，其中所表示的百分比為與媒劑對照組相比之GL1含量的降低百分比。圖3論證在媒劑對照組、經測試的三種劑量之化合物156組與GZ 161組之間的體重測量值，其中30毫克/公斤和50毫克/公斤劑量之化合物156與媒劑對照組有統計學上的差異。圖3亦論證在媒劑對照組、經測試的三種劑量之化合物156組與GZ 161組之間的腎相對於體重測量值，其中所有的化合物156組及GZ 161組與媒劑對照組有統計學上的差異。圖3亦論證在媒劑對照組、經測試的三種劑量之化合物156組與GZ 161組之間的囊腫體積和BUN測量值，其中所有的GZ 406組及化合物156組與媒劑對照組有統計學上的差異。
Claims (20)
- 一種由以下結構式代表的化合物，
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n為1；t為0；y為1；及z為1。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1；及X1為CR1。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1；E為O；X2為O；及X3為NH。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4和R5分別為(C1-C6)烷基，或與彼等連接的碳一起形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；及再者其中X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A1為(C2-C6)炔基或(C6-C12)芳基。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為H。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X5為-O-(C1-C6)烷基、-R7-(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基-R7-、R7-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基-R7-、-R7-(C2-C9)雜環烷基和(C2-C9)雜環烷基-R7-，其中R7為直接鍵、O、S、SO2、CR4R5、C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6)烯基或(C1-C6)烯氧基。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A2為(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其中A2經一或多個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：(C2-C9)雜環烷基、R8R9N-CO-，中R8和R9各自獨立選自由下列者所組成之群組：氫和(C1-C6)烷基或R8和R9可與彼等連接之氮一起形成(C2-C9)雜環烷基或視需要經1至3個鹵基取代之(C2-C9)雜環烷基，視需要經1至2個選自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)環烷基之群組取代之(C1-C6)烷基磺醯基；(C1-C6)烷基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基；及 (C1-C6)烷氧基，其經1至4個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜環烷基、視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C2-C9)雜芳基；或視需要經(C1-C6)烷氧基取代之(C3-C10)環烷氧基。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n為1；t為0；y為1；z為1；X1為CR1；m為1；p為1；E為0；X2為O；X3為NH；R1為H；X4為CR4R5，其中R4和R5各自獨立為甲基；R6為氫；A1為苯基；X5為直接鍵、O或CR4R5；及A2為經(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基取代之苯基。
- 一種下式化合物，
- 一種醫藥組成物，其用於治療所需對象之葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中涉及GCS之疾病或病症，該治療包含將有效量的根據申請專利範圍第1項之化合物投予該對象。
- 一種治療所需對象之葡萄糖腦苷脂合成酶(GCS)介導之疾病或病症或其中涉及GCS之疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的根據申請專利範圍第1項之化合物投予該對象。
- 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病或病症為代謝性病症。
- 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病或病症為溶酶體貯積病。
- 據申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病或病症為神經病性疾病。
- 據申請專利範圍第13項之方法，其中該神經病性疾病為阿滋海默症(Alzheimer’s disease)。
- 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該神經病性疾病為帕金森氏症(Parkinson’s disease)。
- 據申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病或病症為囊腫病。
- 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該囊腫病為後天性腎囊腫病(ARCD)、透析相關的囊腫病、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、體染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、先天性多囊性腎病(CMK)、多囊狀發育不良腎、末期腎疾病(ESRD)、髓質海綿腎(medullary sponge kidney)(MSK)、腎消耗病-腎髓質囊腫性腎病綜合症(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex)(NMCD)、腎消耗病-腎髓質囊腫病綜合症(nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex)、少年型腎消耗病、腎髓質囊腫病、腎細胞癌(RCC)、硬化性結節症(TS)、馮希伯-林島氏(von Hippel-Lindau)症候群(VHLS)。
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