JP2002302490A - Ｃｎｓ障害及び他の障害治療用医薬組成物 - Google Patents

Ｃｎｓ障害及び他の障害治療用医薬組成物

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ジョン オドネル クリストファー
Brian Thomas O'neill
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＣＮＳ浸透剤α７ニコチン性レセプターアゴ
ニスト及び中枢神経系障害及び他の障害治療用医薬組成
物を提供する。 【解決手段】 ＣＮＳ浸透剤α７ニコチン性レセプター
アゴニストは、式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物〔例えば、１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−
フェニルエステル〕であり、中枢神経系障害及び他の障
害治療用医薬組成物は、薬剤学的に許容することのでき
る担体及び前記化合物を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物（ヒトを
含む）に、ＣＮＳ浸透剤（ペネトラント）アルファ７
（α７）ニコチン性レセプターアゴニストを投与するこ
とによる、前記哺乳動物おける中枢神経系（ＣＮＳ）障
害及び他の障害の治療方法に関する。また、本発明は、
薬剤学的に許容することのできる担体及びＣＮＳ浸透剤
アルファ７ニコチン性レセプターアゴニストを含む医薬
組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】精神分
裂症は、妄想（すなわち、誇大思考、迫害思考、又は外
部からの力によって支配されているという思考）、幻
聴、思考の支離滅裂さ、考え（ｉｄｅａ）間の関連性の
損失、会話の特徴付けされた不毛、及び感情的な応答性
の損失などの症状のいくつか又は全部によって特徴付け
られる。精神分裂症は、現在まで生化学的又は遺伝学的
に特徴付けられておらず、コンプレックス疾患であると
長い間考えられている。しかしながら、以下の文献中の
最近のデータによると、アルファ７ニコチン性レセプタ
ーアゴニストが、精神分裂症及び他のＣＮＳ障害を治療
可能であることが示唆されている：参考文献：Alder,
L. E.; Hoffer, L. D.;Wiser, A.; Freedman, R. Am.
J. Psychiatry 1993, 150, 1856; Bickford, P.C.; Lun
tz-Leybman, V.; Freedman, R. Brain Research, 1993,
607, 33; Stevens, K. E.; Meltzer, J.; Rose, G. M.
Psychopharmacology 1995, 119, 163;Freedman, R.; C
oon, H.; Myles-Worsley, M.; Orr-Urtreger, A.; Olin
cy, A.;Davis, A.; Polymeropoulos, M.; Holik, J.; H
opkins, J.; Hoff. M.; Rosenthal, J.; Waldo, M. C.;
Reimherr, F.; Wender, P.; Yaw, J.; Young, D. A.;B
reese, C. R.; Adams, C.; Patterson, D.; Alder, L.
E.; Kruglyak, L.; Leonard, S.; Byerley, W. Proc. N
at. Acad. Sci. USA 1997, 94, 587。
【０００３】アルファ７ニコチン性レセプターアゴニス
トを含む本発明の組成物は、うつ病の治療に有用であ
る。本明細書において、用語「うつ病（depression）」
には、抑うつ性障害、例えば、単独の偶発的な抑うつ性
障害又は再発性の大抑うつ性障害、及び気分変調性障
害、抑うつ性神経症、及び神経性うつ病；メランコリー
性うつ病、例えば、食欲不振、体重減少、不眠症及び早
朝の目覚め、並びに精神運動遅滞；非定型うつ病（又は
反応性抑うつ）、例えば、食欲（appetite）増加、睡眠
過剰、精神運動激動又は精神運動過敏、不安及び恐怖
症、季節影響障害、又は相極性障害あるいは躁うつ病、
例えば、双極性Ｉ障害、双極性II障害、及び循環病が含
まれる。
【０００４】用語「うつ病」に包含される他の気分障害
としては、例えば、早発性又は晩発性で、非定型的特徴
が存在するか又は存在しない気分変調性障害；早発性又
は晩発性で、抑うつ気分を伴うアルツハイマー型痴呆
症；抑うつ気分を伴う血管性痴呆症、アルコール、アン
フェタミン、コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、オピオイ
ド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤、及
び他の物質により誘発される気分障害；抑うつ型の分裂
感情性障害；並びに抑うつ気分を伴う適応障害を挙げる
ことができる。
【０００５】アルファ７ニコチン性レセプターアゴニス
トを含む本発明の組成物は、不安の治療に有用である。
本明細書において用語「不安」には、不安障害、例え
ば、広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パ
ニック障害の病歴をもたない広場恐怖症、特異的恐怖
症、例えば、特異的動物恐怖症、社会恐怖症、強迫障
害、ストレス障害、例えば、外傷後ストレス障害及び急
性ストレス障害、並びに全般性不安障害が含まれる。
【０００６】「全般性不安」とは、典型的には、長期間
（例えば、少なくとも６ヶ月間）に亘って、その期間の
ほとんどの日において、徴候を伴う過剰な不安又は心配
が存在することを意味する。前記の不安及び心配は、制
御することが困難であり、そして、不断性、疲労し易く
なること、集中することの困難性、過敏性、筋肉緊張、
及び睡眠妨害を伴うことがある。
【０００７】「パニック障害」とは、再発性パニック発
作（その後、別のパニック発作を被ることに対する持続
的な心配が少なくとも１ヶ月存在する）が存在すること
を意味する。「パニック発作」は、強烈な心配、恐ろし
さ（fearfulness）、又は恐怖（terror）の突発的な発
現が存在する個別的な期間である。パニック発作の間
に、その人は、動悸、発汗、身震い、呼吸の短縮、胸部
疼痛、吐き気、及び目眩などの種々の症状を経験するこ
とがある。パニック障害は、広場恐怖症を伴うか又は伴
わずに起こることができる。
【０００８】「恐怖症」には、広場恐怖症、特異的恐怖
症、及び社会恐怖症が含まれる。「広場恐怖症」は、逃
避が困難であるか又は厄介な場所若しくは情況、又はパ
ニック発作の場合に救助が得られない場所若しくは情況
に置かれることへの不安により特徴付けられる。広場恐
怖症は、パニック発作の病歴を伴わないで生じることが
ある。「特異的恐怖症」は、恐れられる対象又は情況に
より引き起こされる臨床学的に有意な不安により特徴付
けられる。特異的恐怖症は、以下のサブタイプ、すなわ
ち、動物又は昆虫により刺激される「動物タイプ」；自
然環境中の対象（例えば、嵐、高度、又は水）により刺
激される「自然環境タイプ」；血液若しくは外傷の視認
によるか、又は注射若しくは他の侵入性医学的方法を見
るか若しくは受けることによって刺激される「血液−注
射−外傷タイプ」；特定情況（例えば、公的輸送機関、
トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転、又は閉鎖空
間）により刺激される「情況タイプ」；及び他の刺激に
より恐怖が刺激される他のタイプを包含する。また、特
異的恐怖症は、単純恐怖症と称されることもある。「社
会恐怖症」は、或るタイプの社会的又は実行環境へ曝さ
れることによって引き起こされる臨床学的に有意な不安
により特徴付けられる。また、社会恐怖症は、社会不安
障害と称されることもある。
【０００９】用語「不安」に包含される他の不安障害と
しては、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大
麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンシクリジン、鎮
痛剤、催眠剤、抗不安剤、及び他の物質により誘発され
る不安障害、並びに、不安又は混合された不安及びうつ
病を伴う適応障害を挙げることができる。不安は、他の
障害、例えば混合された不安におけるうつ病、及び抑う
つ性障害を伴うか又はそれらを伴わないで存在すること
がある。従って、本発明の組成物は、うつ病を伴うか又
はそれを伴わない不安の治療に有用である。
【００１０】本発明によるＣＮＳ浸透剤アルファ７ニコ
チン性レセプターアゴニストの使用により、従来の抗う
つ又は抗不安療法が完全な成功に至らない患者、又は抗
うつ又は抗不安療法への依存性が優勢である患者におけ
るうつ病及び／又は不安を治療することが可能である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【化２】 ［式中、ｎは１〜２であり；ｍは１〜２であり；ｏは１
〜２であり；Ｘは、酸素原子、イオウ原子、又はＮＲ1
基であり；Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮＲ1基
であり；Ｒ1は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−
Ｃ8）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−ＣＨ2Ｒ
6基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6基、又
は−ＳＯ2Ｒ6基であり；Ｑは、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ
1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）
アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルキ
ニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）
シクロアルケニル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル
基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）
ビシクロアルケニル基、５〜１１員のヘテロビシクロア
ルキル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルケニル基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、又は５〜１２員のヘテロア
リール基であり；ここで、Ｑは、場合により、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニ
トロ基、シアノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ3Ｒ4基、−ＮＲ3Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ4基、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5基、−ＮＲ
3Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ4基、−ＮＲ3Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5基、
−ＯＲ3基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ3基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ
3基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ3
基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4基、−ＳＲ3基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ3基、
−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ3基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4基、及び
Ｒ3から独立して選択される置換基Ｒ2１〜６個で置換さ
れていることがあり；各Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素原
子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖
状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は
分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜
８員のヘテロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシク
ロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、
５〜１１員のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員の
ヘテロビシクロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール
基、及び５〜１２員のヘテロアリール基から独立して選
択される基であり；ここで、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が水素
原子以外である場合には、それぞれ独立して、場合によ
り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニ
トロ基、シアノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ7基、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8基、−ＮＲ
6Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7基、−ＮＲ6Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8基、
−ＯＲ6基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ
6基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ6
基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−ＳＲ6基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ6基、
−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7基、直鎖
状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分
枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状
（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘ
テロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキ
ル基、（Ｃ7−Ｃ 11）ビシクロアルケニル基、５〜１１
員のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビ
シクロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、５〜
１２員のヘテロアリール基、及びＲ6から独立して選択
される置換基１〜６個で置換されていることがあるか；
又はＲ3及びＲ4がＮＲ3Ｒ4基を形成する場合には、それ
らは、それらが結合するＮＲ 3Ｒ4基の窒素原子と一緒に
なって、環メンバーが３〜７のヘテロシクロアルキル部
分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、場合に
よりＮＲ5基、酸素原子、及びイオウ原子から独立して
選択される更なるヘテロ原子１又は２個を含むことがあ
り；各Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素原子、直鎖状又は分
枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状
（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2
−Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテ
ロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル
基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員
のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシ
クロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、及び５
〜１２員のヘテロアリール基から独立して選択される基
であり；ここで、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立
して、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ9Ｒ
10基、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10基、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ10Ｒ11基、−Ｒ9Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10基、−ＮＲ9Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11基、−ＯＲ9基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
9基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ
10基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ9基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9基、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０基、−
ＳＲ９基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９基、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ
９基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ９Ｒ １０基、直鎖状又は分枝
鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ
2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−
Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、
（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテロシ
クロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、
（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員のヘ
テロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシクロ
アルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、５〜１２員
のヘテロアリール基、及びＲ9から独立して選択される
置換基１〜６個で置換されていることがあり；各Ｒ9、
Ｒ10、及びＲ11は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ
1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）
アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ 2−Ｃ8）アルキ
ニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）
シクロアルケニル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル
基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）
ビシクロアルケニル基、５〜１１員のヘテロビシクロア
ルキル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルケニル基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、及び５〜１２員のヘテロア
リール基から独立して選択される基であるが；但し、ｎ
が１であり、ｏが１であり、ｍが２であり、Ｘが酸素原
子であり、そしてＹが酸素原子又はＮＲ1基である場合
には、Ｑは、無置換フェニル基又は置換フェニル基であ
ることができないものとし、ここで、前記置換フェニル
基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、前記フ
ェニル環のメタ位及びパラ位の両方に結合する−ＯＣＨ
2Ｏ−基、前記フェニル環のメタ位及びパラ位の両方に
結合する−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基、並びにフェノキ
シ基又はフェニル基｛ここで、前記フェニル基、及び前
記フェノキシ基のフェニル部分は、場合により、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から選択
される置換基１個以上で置換されていることができる｝
からなる群から選択される置換基１個以上のみで置換さ
れている］で表される化合物、及び前記化合物の鏡像異
性体、偏左右異性体、及び互変異性体、並びに前記化合
物及び異性体の薬剤学的に許容することのできる塩に関
する。
【００１２】本発明のより具体的な態様は、Ｘが酸素原
子であり、Ｙが酸素原子又はＮＨ基である前記式（Ｉ）
で表される化合物に関する。本発明の別のより具体的な
態様は、Ｙが酸素原子である前記式（Ｉ）で表される化
合物に関する。本発明の別のより具体的な態様は、Ｒ1
がメチル基である前記式（Ｉ）で表される化合物に関す
る。本発明の別のより具体的な態様は、ｍが２であり、
ｏが１であり、そしてｎが１である前記式（Ｉ）で表さ
れる化合物に関する。
【００１３】本発明の別のより具体的な態様は、Ｑが、
場合により、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ3基、−Ｎ
Ｒ3Ｒ 4基、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4基、−ＮＲ3Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ4Ｒ5基、−ＮＲ3Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ4基、−ＮＲ3Ｓ
（＝Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5基、−ＯＲ3基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ3
基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ3基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4
基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ3基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3基、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4基、−ＳＲ
3基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ3基、−Ｓ
（＝Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−
Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）ア
ルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルキニ
ル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）シ
クロアルケニル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル
基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）
ビシクロアルケニル基、５〜１１員のヘテロビシクロア
ルキル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルケニル基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、５〜１２員のヘテロアリー
ル基、及びＲ3から独立して選択される置換基１〜５個
で置換されていることがある（Ｃ6−Ｃ1 1）アリール基
である前記式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１４】本発明の別のより具体的な態様は、Ｒ
3が、場合により、水素原子、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ
3基、−ＮＲ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7基、−ＮＲ6
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8基、−ＮＲ6Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7基、−
ＮＲ6Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8基、−ＯＲ6基、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ6基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ6Ｒ7基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ6基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6
基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−
ＳＲ6基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6基、−
Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ
8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アル
ケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル
基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）シク
ロアルケニル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基、
（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシ
クロアルケニル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルキ
ル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルケニル基、（Ｃ
6−Ｃ11）アリール基、５〜１２員のヘテロアリール
基、及びＲ6から独立して選択される置換基１〜５個で
置換されていることがある、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基
又は５〜１２員のヘテロアリール基である前記式（Ｉ）
で表される化合物に関する。
【００１５】本明細書において、用語「アルキル」に
は、特に断らない限り、直鎖状又は分枝鎖状の部分を有
する一価の飽和炭化水素基が含まれる。アルキル基の例
としては、以下に限定されるものではないが、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びｔ−
ブチル基を挙げることができる。本明細書において、用
語「アルケニル」には、特に断らない限り、炭素−炭素
二重結合を少なくとも１つ有するアルキル部分（「アル
キル」は、前記定義のとおりである）が含まれる。アル
ケニル基の例としては、以下に限定されるものでない
が、エテニル基及びプロペニル基を挙げることができ
る。本明細書において、用語「アルキニル」には、特に
断らない限り、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有
するアルキル部分（「アルキル」は、前記定義のとおり
である）が含まれる。アルキニル基の例としては、以下
に限定されるものでないが、エチニル基及び２−プロピ
ニル基を挙げることができる。
【００１６】本明細書において、用語「シクロアルキ
ル」には、特に断らない限り、非芳香族の飽和環状アル
キル部分（「アルキル」は、前記定義のとおりである）
が含まれる。シクロアルキル基の例としては、以下に限
定されるものでないが、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシク
ロヘプチル基を挙げることができる。「ビシクロアルキ
ル」基は、２つの環からなる非芳香族の飽和炭素環式基
である。ビシクロアルキル基の例としては、以下に限定
されるものでないが、ビシクロ−［２．２．２］−オク
チル基、及びノルボルニル基を挙げることができる。用
語「シクロアルケニル基」及び「ビシクロアルケニル
基」は、炭素環のメンバーどうしを結合する炭素−炭素
二重結合を１つ以上含むこと、及び／又は炭素環のメン
バーと、それに隣接する非環炭素原子とを結合する炭素
−炭素二重結合（「環外」二重結合）を１つ以上含むこ
と以外は前記定義のとおりの非芳香族炭素環式シクロア
ルキル部分又はビシクロアルキル部分を意味する。シク
ロアルケニル基の例としては、以下に限定されるもので
ないが、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基を
挙げることができる。ビシクロアルケニル基の非限定的
な例としては、ノルボレニル基を挙げることができる。
また、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ビシク
ロアルキル基、及びビシクロアルケニル基には、それら
の各カテゴリーに対する前記と同様の基であるが、オキ
ソ部分１個以上で置換されている前記基も含まれる。前
記のオキソ基を有する基の例としては、以下に限定され
るものでないが、オキソシクロペンチル基、オキソシク
ロブチル基、オキソシクロペンテニル基、及びノルカン
ホリル基を挙げることができる。
【００１７】本明細書において、用語「アリール」に
は、特に断らない限り、芳香族炭化水素から水素原子１
個を除去することにより得られる有機基が含まれる。ア
リール基の例としては、以下に限定されるものでない
が、フェニル基及びナフチル基を挙げることができる。
【００１８】本明細書において、用語「複素環」及び
「ヘテロシクロアルキル」は、酸素原子、イオウ原子、
及び窒素原子からそれぞれ選択されるヘテロ原子１個以
上、好ましくはヘテロ原子１〜４個を含有する非芳香族
環基を意味する。「ヘテロビシクロアルキル基」は、非
芳香族二環式環基であり、前記環の少なくとも一つが、
ヘテロ原子（酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子）を
含む。本発明の前記複素環式環基には、オキソ部分１個
以上で置換されている環系も包含することができる。非
芳香族複素環式環基の例としては、以下に限定されるも
のでないが、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基、ピペラジニ
ル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、オ
キシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル
基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基、チオモルホリノ基、チオキサニル基、ピロリ
ニル基、インドリニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピ
ラニル基、ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル
基、ピラゾリニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチ
エニル基、ジヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、イ
ミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサニル基、３−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタニル基、３Ｈ−インドリル基、キ
ヌクリジニル基、及びキノリジニル基を挙げることがで
きる。
【００１９】本明細書において、用語「ヘテロアリー
ル」は、ヘテロ原子（酸素原子、イオウ原子、又は窒素
原子）１個以上を含有する芳香族基を意味する。ヘテロ
原子１個以上を含む多環式環基であって、その基の少な
くとも１つの環が芳香族であれば、その基は「ヘテロア
リール」基である。また、本発明の前記ヘテロアリール
基には、オキソ部分１個以上で置換されている環系も包
含することができる。ヘテロアリール基の例としては、
以下に限定されるものでないが、ピリジニル基、ピリダ
ジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリ
ル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル
基、イソキオサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル
基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イ
ソキノリニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル
基、ベンゾフラニル基、シンノリニル基、インダゾリル
基、インドリジニル基、フタラジニル基、ピリダジニル
基、トリアジニル基、イソインドリル基、プリニル基、
オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル
基、フラザニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフ
ェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル
基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサ
リニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロキノリル基、テ
トラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テト
ラヒドロイソキノリル基、ベンゾフリル基、フロピリジ
ニル基、ピロロピリミジニル基、及びアザインドリル基
を挙げることができる。
【００２０】前記ヘテロアリール基、複素環式環基、及
びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ結合又は（可能であれ
ば）Ｎ結合であることができる。例えば、ピロールから
誘導される基は、ピロール−１−イル基（Ｎ結合）又は
ピロール−３−イル基（Ｃ結合）であることができる。
【００２１】本発明の具体的な化合物は、式（Ｉ）で表
される以下の化合物及びそれらの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩、水和物、溶媒和物、並びに光学的及び他
の立体異性体である：１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−フェニ
ルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−２−イル−フ
ェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−３−イル
−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−４−
イル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ニトロ−
フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ナフタレン−２−イ
ルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン−４−カルボン酸 Ｏ−フェニルエステル；１，
４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カル
ボン酸 ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
カルボン酸 ６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステ
ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
４−カルボン酸 メチルエステル；１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 イソブ
チルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ピリジン−２−イルエス
テル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン
−４−カルボン酸 ピリジン−３−イルエステル；１，
４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カル
ボン酸 オクチルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンジル
オキシ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−メチルス
ルファニル−フェニルエステル；
【００２２】１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン−４−カルボン酸 ４−インダン−１−イル−フ
ェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−フラン−３−イル−
フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（６−フルオロ
−ピリジン−３−イル）−フェニルエステル；１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン
酸 ４−ベンゾイル−フェニルエステル；１，４−ジア
ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
４−ベンジル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−イ
ミダゾール−１−イル−フェニルエステル；１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
４−ベンゾイルオキシ−フェニルエステル；１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン
酸 ４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェ
ニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（４−アセチル−ピ
ペラジン−１−イル）−フェニルエステル；１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルエステ
ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
４−カルボン酸 ２−ベンゾチアゾール−２−イル−フ
ェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ベンジル−フェニル
エステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノ
ナン−４−カルボン酸 ３−ベンゾイル−フェニルエス
テル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン
−４−カルボン酸 ４−（５−エトキシカルボニル−ピ
リジン−３−イル）フェニルエステル；１，４−ジアザ
−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
４'−ニトロ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
ン酸 ２'−ニトロ−ビフェニル−４−イルエステル；
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
カルボン酸 ４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）
−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（３，５−ジメ
チル−イソオキサゾール−４−イル）フェニルエステ
ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
４−カルボン酸 ４−（４−メチル−ピリジン−２−イ
ル）−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（５−カ
ルバモイル−ピリジン−３−イル）−フェニルエステ
ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
４−カルボン酸 ４−（５−シアノ−ピリジン−３−イ
ル）−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３'−ニトロ
−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−フェニルエ
ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
ン−４−カルボン酸 ３−ニトロ−フェニルエステル；
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
カルボン酸 エチルエステル；１，４−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 プロピルエ
ステル：及び１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン−４−カルボン酸 ３−ピリジン−３−イル−フ
ェニルエステル。
【００２３】本発明の具体的な化合物の別の態様は、式
（Ｉ）で表される以下の化合物及びそれらの薬剤学的に
許容することのできる塩、水和物、溶媒和物、並びに光
学的及び他の立体異性体である：１，４−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 （４−ブ
ロモ−フェニル）アミド；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−シアノ−
フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ヨード−フェニ
ルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン−４−カルボン酸 ２'−メトキシ−ビフェニル
−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３'−メトキシカル
ボニル−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジア
ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル；１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
４−トリフルオロメチル−フェニルエステル；１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
ン酸 ２−クロロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ
−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２
−ヨード−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４'−シア
ノ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−
ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４'
−ブロモ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
２−トリフルオロメチル−フェニルエステル；１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
ン酸 ３−フルオロ−フェニルエステル；１，４−ジア
ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
３−クロロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ブロ
モ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ヨード−
フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−フェノキシ−フ
ェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３'−メチル−ビフェニ
ル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４'−クロロ
−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２'−
メチル−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジア
ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
２'−クロロ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４
−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
ン酸 ３'−クロロ−ビフェニル−４−イルエステル；
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
カルボン酸 ３'−シアノ−ビフェニル−４−イルエス
テル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン
−４−カルボン酸 ４'−メトキシ−ビフェニル−４−
イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ビフェニル−３−イルエ
ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
ン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３，５−ジメチル−
フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−メ
チル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−
３−クロロ−フェニルエステル；及び１，４−ジアザ−
ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３，
４−ジメチル−フェニルエステル。
【００２４】本発明の具体的な化合物の別の例は、式
（Ｉ）で表される以下の化合物及びそれらの薬剤学的に
許容することのできる塩、水和物、溶媒和物、並びに光
学的及び他の立体異性体である：１，４−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２'，５'
−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン
酸 ３'，５'−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステ
ル；及び１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
ン−４−カルボン酸 ２'，３’−ジメチル−ビフェニ
ル−４−イルエステル。
【００２５】本発明の具体的な化合物の更に別の例は、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
カルボン酸 ４−シクロヘキシル−フェニルエステル及
びその薬剤学的に許容することのできる塩である。
【００２６】本明細書において、用語「置換基１個以
上」は、特に断らない限り、１個〜結合可能な結合部位
の数に基づいて存在しうる最大数個の置換基を意味す
る。本明細書において、用語「治療する」は、その用語
が適用される障害若しくは状態、又は前記障害若しくは
状態の症状１つ以上を、逆転、緩和、進行の阻害をする
か、又は予防することを意味する。本明細書において、
用語「治療」は、前記の意味としての「治療する」行為
を意味する。
【００２７】式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を
有し、従って、種々の鏡像異性形態及び偏左右異性形態
で存在することがある。個々の異性体は、公知の方法、
例えば、最終生成物又はその中間体の調製における、光
学分割、光学的選択的反応、又はクロマトグラフィー分
割で得ることができる。本発明は、ラセミ体混合物とし
て、及び式（Ｉ）で表される前記化合物の個々の鏡像異
性体及び偏左右異性体、並びにそれらの混合物としての
式（Ｉ）で表される前記化合物の全ての光学異性体及び
全ての立体異性体に関する。また、本発明は、それぞれ
それらを含有するか又は使用する全ての前記医薬組成物
及び治療方法に関する。
【００２８】式（Ｉ）で表される本発明の化合物が塩基
性化合物である場合には、それらは種々の無機酸又は有
機酸と、広範で多様な種々の塩を形成することができ
る。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許
容することのできるものでなければならないが、実際的
には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容すること
のできない塩として前記塩基化合物を単離し、次にアル
カリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊
離塩基化合物に変換し、続いてその遊離塩基を薬剤学的
に許容することのできる酸付加塩に変換することがしば
しば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性
溶媒又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタ
ノール）中で、前記塩基化合物を、実質的に等量の選択
した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調
製される。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、
容易に所望の固体塩が得られる。前記の本発明の塩基化
合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製
するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（す
なわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含
む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒
石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。
【００２９】また、本発明は、実際は、原子１個以上
が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原
子量及び質量数を有する原子によって置き換わっている
ことを除けば式（Ｉ）で表される化合物と同じである同
位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含まれること
のできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原
子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ
素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2
Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、
31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることがで
きる。前記同位体及び／又は別の原子の別の同位体を含
有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記
化合物又は前記プロドラッグの薬剤学的に許容すること
のできる塩は、本発明の範囲に含まれるものとする。本
発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体
（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／
又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチ
ウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、3Ｈ）及び
炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調製及び検出
が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、
例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）による置換
は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性
（例えば、イン・ビボ半減期の増加又は必要投与量の減
少）を得ることができ、従って、いくつかの状況におい
て好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）で表される同
位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同
位体で標識されていない試薬を、容易に入手することが
できる同位体標識試薬に換えることによって、後出の反
応工程式及び／又は実験的実施例に記載の方法を実施す
ることによって調製することができる。
【００３０】また、本発明は、精神分裂症の治療に有効
な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における精
神分裂症治療用の医薬組成物に関する。また、本発明
は、精神分裂症の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺
乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳
動物における精神分裂症の治療方法に関する。
【００３１】また、本発明は、式（Ｉ）で表されるα７
ニコチン性レセプターアゴニスト化合物又は薬剤学的に
許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容する
ことのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）にお
ける精神分裂症治療用の医薬組成物に関する。また、本
発明は、α７ニコチン性レセプターアゴナイズ量の式
（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与すること
を含む、前記哺乳動物における精神分裂症の治療方法に
関する。
【００３２】また、本発明は、炎症性腸疾患（以下に限
定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及びクローン
病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性痛、
急性痛、セリアック／スプルー病、ポウキティス［ｐｏ
ｕｃｈｉｔｉｓ］、血管収縮、不安、パニック障害、う
つ病、相極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎
縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧
症、多食症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、
潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依
存症及び嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製
品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、
オピオイド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、
頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンテ
ィングトン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、
失読症、多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんか
ん（小発作アブサンスてんかん［ｐｅｔｉｔ ｍａｌ
ａｂｓｅｎｃｅ］を含む）、ＨＩＶ誘発痴呆症、アルツ
ハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（Ｐ
Ｄ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、並びにツレ
ット症候群から選択される障害又は状態の治療に有効な
量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩、及び薬剤学的に許容することので
きる担体を含み、哺乳動物における前記障害又は状態の
治療用の医薬組成物に関する。
【００３３】また、本発明は、哺乳動物における、炎症
性腸疾患（以下に限定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿
皮症、及びクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣
性失調症、慢性痛、急性痛、セリアック／スプルー病、
ポウキティス、血管収縮、不安、パニック障害、うつ
病、相極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧
症、多食症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、
潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依
存症及び嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製
品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、
オピオイド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、
頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンテ
ィングトン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、
失読症、多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんか
ん（小発作アブサンスてんかんを含む）、ＨＩＶ誘発痴
呆症、アルツハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキ
ンソン病（ＰＤ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨ
Ｄ）、並びにツレット症候群から選択される障害又は状
態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効
な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を前記治療が必要な哺乳動物に投
与することを含む、前記治療方法に関する。
【００３４】また、本発明は、α７ニコチン性レセプタ
ーアゴナイズ量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学
的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容
することのできる担体を含み、哺乳動物における、炎症
性腸疾患（以下に限定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿
皮症、及びクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣
性失調症、慢性痛、急性痛、セリアック／スプルー病、
ポウキティス、血管収縮、不安、パニック障害、うつ
病、相極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧
症、多食症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、
潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依
存症及び嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製
品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、
オピオイド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、
頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンテ
ィングトン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、
失読症、多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんか
ん（小発作アブサンスてんかんを含む）、ＨＩＶ誘発痴
呆症、アルツハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキ
ンソン病（ＰＤ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨ
Ｄ）、並びにツレット症候群から選択される障害又は状
態治療用の医薬組成物に関する。
【００３５】また、本発明は、哺乳動物における、炎症
性腸疾患（以下に限定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿
皮症、及びクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣
性失調症、慢性痛、急性痛、セリアック／スプルー病、
ポウキティス、血管収縮、不安、パニック障害、うつ
病、相極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧
症、多食症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、
潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依
存症及び嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製
品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、
オピオイド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、
頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンテ
ィングトン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、
失読症、多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんか
ん（小発作アブサンスてんかんを含む）、ＨＩＶ誘発痴
呆症、アルツハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキ
ンソン病（ＰＤ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨ
Ｄ）、並びにツレット症候群から選択される障害又は状
態の治療方法であって、α７ニコチン性レセプターアゴ
ナイズ量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許
容することのできるその塩を前記治療が必要な哺乳動物
に投与することを含む、前記治療方法に関する。
【００３６】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表される化合物は、下
記の方法に従って容易に製造することができる。下記の
反応工程式及び説明において、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ、Ｙ、及
びＲ1は、特に断らない限り、式（Ｉ）で表される化合
物の定義において前記された通りに定義される。
【００３７】本明細書において、「反応不活性溶媒」と
いう表現は、その成分が、所望の生成物の収率に悪影響
を与えるような方法で出発原料、試薬、又は生成物の中
間体と反応しない溶媒系を意味する。
【００３８】以下に説明する下記の合成順序のいずれか
において、関与するいずれかの分子上の反応しやすい又
は反応性の基を、保護することが必要である及び／又は
望ましいことがある。これは、通常の保護基、例えば、
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に記載の保護基によって達
成することができる。
【００３９】《反応工程式１》
【化３】
【００４０】式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式
１に示すように製造することができる。反応工程式１を
参照するに、式（II）で表される化合物を、式（III）
で表されるカルボニル供与化合物［式中、Ｌは離脱基、
例えば、塩素原子、臭素原子、イミダゾール基、トリア
ゾール基、テトラゾール基、トリクロトメトキシ基、チ
オフェノール基、フェノール基又は置換されたフェノー
ル基（例えば、ｐ−ニトロフェノール基、ｐ−ブロモフ
ェノール基、トリクロロ又はトリフルオロメチル基）、
好ましくは、塩素原子である］と、塩基、例えば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，
６−ルチジン、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸又
は重炭酸ナトリウム又はカリウム、ジイソプロピルエチ
ルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセ−７−エン、好ましくは、トリエチルアミンの
存在下で反応させる。この反応は、典型的には、反応不
活性溶媒、例えば、水、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−
ジメトキシエタン、ベンセン、又はトルエン、好ましく
はトルエン中で、約−５０℃〜約１１０℃の温度、好ま
しくは、約０℃〜約５０℃の温度において実施する。式
（II）で表される化合物の消費（ｃｏｎｓｕｍａｔｉｏ
ｎ）後、得られる式（IV）で表される化合物を、直ち
に、追加の塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、若しくは
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン、又は他の前記の塩基のいずれか、好ましくは、ト
リエチルアミンと、４−ジメチルアミノピリジン又はポ
リマーサポートされた（ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｕｐｐｏｒ
ｔｅｄ）４−ジメチルアミノピリジンの存在下又は不在
下で反応させ、そして約−１０℃〜約１１０℃の温度、
好ましくは、約２５℃〜約１１０℃の温度において式
（Ｖ）で表される化合物と反応させることにより、所望
の式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００４１】あるいは、式（IV）で表される市販の化合
物を、式（Ｖ）で表される化合物と、塩基、例えば、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、
２，６−ルチジン若しくは１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン、又は前記の他の塩
基のいずれかの存在下、好ましくは、トリエチルアミン
を用いて、４−ジメチルアミノピリジン又はポリマーサ
ポートされた４−ジメチルアミノピリジンの存在下又は
不在下で、約−１０℃〜約１１０℃の温度、好ましく
は、約−１０℃〜約２５℃の温度において反応させるこ
とにより、式（Ｉ）で表される所望化合物を得ることが
できる。
【００４２】《反応工程式２》
【化４】
【００４３】反応工程式２は、式（Ｉ）［式中、Ｑは、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基又は（５〜１２員の）ヘテロ
アリール基であり、ここでＱは、場合により、（Ｃ6−
Ｃ11）アリール基又は５〜１２員のヘテロアリール（Ｒ
3）基によって置換されていることがある］で表される
化合物の製造を説明するものである。反応工程式２を参
照するに、式（VIII）［式中、Ｚは、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、又はトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔ
ｅ）（ＯＴｆ）である］で表される化合物を、ビス（ピ
ナコラート）ジボロン〔ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔ
ｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ〕及びパラジウム触媒、例えば、パ
ラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）、パラジウム（II）アセテート、アリルパラジウム
クロライドダイマー、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン−ア
セトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト、パ
ラジウム（II）クロライド、又はジクロロ［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（II）ジクロロメタンアダクト、好ましくはジクロロ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセ
ン］パラジウム（II）ジクロロメタンアダクトを用い
て、ホスフィンリガンド、例えば、１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフ
ィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
プロパン、ＢＩＮＡＰ、２−ビフェニルジシクロヘキシ
ルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２’−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−ビフェニル、又は２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２’−ジシクロヘキシ
ルホスフィノビフェニル、好ましくは、１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの存在下又は不在
下、及び塩基、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、又はフッ化セシウム、好ま
しくは、酢酸カリウムの存在下又は不在下で処理するこ
とにより、Ｚ基がＭによって置換されている（ここで、
Ｍは、ボランピナコールエステルである）式（IX）で表
される化合物が得られる。一般的に、この反応は、反応
不活性溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、アセトニト
リル、メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタ
ノール、メタノール、２−プロパノール、トルエン、好
ましくはメチルスルホキシド中で、約０℃〜約２００℃
の温度、好ましくは、約８０℃〜約１２０℃の温度にお
いて実施する。
【００４４】Ｚ基を有する前記式（VIII）で表される化
合物を、式（IX）［式中、Ｚ基がＭで置換されており、
Ｍがホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ホウ酸エス
テル又はトリアルキルスタナンである］で表される化合
物に変換する他の方法は、当業者に公知である。例え
ば、式（VIII）［式中、Ｚが臭素原子又はヨウ素原子で
ある］で表される化合物を、アルキルリチウム試薬、例
えば、以下に限定されるものでないが、ｎ−ブチルリチ
ウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又はｔｅｒｔ−ブチル
リチウムを用いて、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ヘキサン、ト
ルエン、ジオキサン、又は同様の反応不活性溶媒中で、
約−１００℃〜約２５℃の温度において処理することに
よって、Ｚがリチウム原子である相当する式（IX）で表
される化合物を得る。この材料の溶液を、適当なホウ酸
エステル、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシ
ボラン又はトリイソプロピルボランを用いて処理し、続
いて酸を用いて標準的な水性仕上げ（ａｑｕｅｏｕｓ
ｗｏｒｋ−ｕｐ）をすることによって、相当する式（I
X）［式中、Ｍはホウ酸である］で表される化合物が得
られる。
【００４５】あるいは、式（VIII）［式中、Ｚは臭素原
子又はヨウ素原子である］で表される化合物とホウ酸エ
ステルとの混合物を、前記のアルキルリチウム試薬を用
いて処理し、続いて酸を用いて標準的な水性仕上げをす
ることによって、Ｍがホウ酸である相当する式（IX）で
表される化合物を得る。あるいは、式（VIII）［式中、
Ｚは臭素原子又はヨウ素原子である］で表される化合物
を、アルキルリチウム試薬、例えば、以下に限定される
ものでないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリ
チウム、又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて、溶
媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエン、ジオキサン、
又は同様の反応不活性溶媒中で、約−１００℃〜約２５
℃の温度において処理することによって、Ｍがリチウム
原子である相当する式（IX）で表される化合物を得る。
この材料の溶液を、適当なトリアルキルスタンニルハラ
イド、例えば、以下に限定されるものでないが、トリメ
チルスタンニルクロライド若しくはブロマイド、又はト
リブチルスタンニルクロライド若しくはブロマイドを用
いて処理し、続いて標準的な水性仕上げをすることによ
って、Ｍがトリメチル基又はトリブチルスタナン基であ
る相当する式（IX）で表される化合物を得る。
【００４６】Ｍがホウ酸基、ホウ酸エステル基、又はト
リアルキルスタナン基である式（IX）で表される化合物
を、式（VI）で表されるアリール若しくはヘテロアリー
ルクロライド、アリール若しくはヘテロアリールブロマ
イド、アリール若しくはヘテロアリールヨージド、又は
アリール若しくはヘテロアリールトリフレート、好まし
くはアリール若しくはヘテロアリールブロマイドを用い
て、パラジウム触媒、例えば、パラジウム（０）テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（II）ア
セテート、アリルパラジウムクロライドダイマー、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）ク
ロロホルムアダクト、パラジウム（II）クロライド、又
はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタンアダク
ト、好ましくはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロ
メタンアダクトにより、ホスフィンリガンド、例えば、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィ
ン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−プロパン、ＢＩＮＡＰ、２−ビフ
ェニルジクロロヘキシルホスフィン、２−ビフェニル−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ
−ビフェニル、又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２’−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、好まし
くは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ンの存在下又は不在下、及び塩基、例えば、リン酸カリ
ウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、フッ化
セシウム、又は炭酸セシウム、好ましくはリン酸カリウ
ムの存在下又は不在下で処理することにより、式（Ｉ
Ａ）で表される化合物を得る。この反応は、典型的に
は、反応不活性溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、ア
セトニトリル、メチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、又は
トルエン、好ましくは、１，４−ジオキサン中で、約１
％〜約１０％の水、好ましくは約５％の水の存在下又は
不在下で、約０℃〜約２００℃の温度、好ましくは、約
６０℃〜約１００℃の温度において実施する。
【００４７】あるいは、式（VIII）で表される化合物
を、前記と同様の反応条件を用いて、式（VII）［式
中、Ｍは、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ボランピナコ
ールエステル基、又はトリアルキルスタナン基である］
で表される化合物と反応させて、式（ＩＡ）で表される
対応する化合物を得ることができる。
【００４８】《反応工程式３》
【化５】
【００４９】反応工程式３は、式（Ｉ）［式中、Ｑは
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基又は５〜１２員のヘテロアリ
ール基であり、ここで、Ｑは場合により、（Ｃ6−
Ｃ11）アリール基又は５〜１２員のヘテロアリール（Ｒ
3）基によって置換されていることがある］で表される
化合物の別の製造方法を説明するものである。反応工程
式３を参照するに、式（ＸＩ）［式中、Ｍは、ホウ酸
基、ホウ酸エステル基、又はトリアルキルスタナン基、
好ましくは、ホウ酸基である］で表されるメトキシアリ
ール又はヘテロアリール環化合物を、式（VI）［式中、
Ｚは、前記定義と同じ意味、好ましくはアリール又はヘ
テロアリールブロマイドである］で表されるアリール若
しくはヘテロアリールクロライド、アリール若しくはヘ
テロアリールブロマイド、アリール若しくはヘテロアリ
ールヨージド、又はアリール若しくはヘテロアリールア
ルコキシトリフレートを用い、及びパラジウム触媒、例
えば、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホス
フィン）、パラジウム（II）アセテート、アリルパラジ
ウムクロライドダイマー、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンア
セトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト、パ
ラジウム（II）クロライド、又はジクロロ［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（II）ジクロロメタンアダクト、好ましくはパラジウム
（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）を用い
て、ホスフィンリガンド、例えば、１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフ
ィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
プロパン、ＢＩＮＡＰ、２−ビフェニルジシクロヘキシ
ルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ホスフィン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２’−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、又は２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２’−ジシクロヘキシル
ホスフィノビフェニルの存在下又は不在下、及び塩基、
例えば、リン酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭
酸カリウム、フッ化セシウム、又は炭酸セシウム、好ま
しくは炭酸ナトリウムの存在下又は不在下で処理するこ
とにより、式（ＸIII）で表される化合物を得る。この
反応に対して適当な反応不活性溶媒の例は、１，４−ジ
オキサン、アセトニトリル、メチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、エタノール、メタノール、２−プロパ
ノール、及びトルエンであり、エタノールが好ましい。
この反応は、約１％〜約１０％の水、好ましくは、約５
％の水の存在下又は不在下で実施することができる。反
応温度は、約０℃〜約２００℃の温度の範囲であること
ができ、好ましくは、約６０℃〜約１００℃である。
【００５０】塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はア
ルコキシトリフレート基で置換されたメトキシアリール
環又はヘテロアリール環〔すなわち、式（ＸII）で表さ
れる化合物〕及びアリール若しくはヘテロアリールホウ
酸、ホウ酸エスエル、又はトリアルキルスタナン基〔す
なわち、式（VII）で表される化合物〕からの、式（ＸI
II）で表される化合物の別の製造方法は、前記方法と同
様の手順を用いて実施することができる。
【００５１】式（ＸIII）で表される化合物のメトキシ
基を、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９，ｐ２５０−２５４」に
記載のように除去して、式（II）で表される化合物を得
ることができる。この反応は、好ましくは、臭化水素酸
を用いて、おおよそ室温〜約１５０℃、好ましくは、約
８０℃〜約１１０℃の温度において実施する。反応工程
式１に記載の化学的工程に従って、式（ＩＡ）［式中、
Ｑは（Ｃ6−Ｃ1 1）アリール基又は５〜１２員のヘテロ
アリール基であり、ここで、Ｑは場合により、（Ｃ6−
Ｃ11）アリール基又は５〜１２員のヘテロアリール（Ｒ
3）基で置換されていることがある］で表される相当す
る化合物を製造することができる。
【００５２】《反応工程式４》
【化６】
【００５３】反応工程式４は、式（Ｉ）［式中、Ｙは窒
素原子又はＮＨ基であり、そしてＸが酸素原子又はイオ
ウ原子である］で表される化合物の合成を説明するもの
である。反応工程式４を参照するに、式（Ｖ）で表され
る化合物を、式（XIV）［式中、Ｘは酸素原子又はイオ
ウ原子であり、そしてＹは窒素原子である］で表される
化合物を用いて、反応不活性溶媒、例えば、アセトニト
リル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエ
チルエーテル、ジメチルホルムアミド、メチルスルホキ
シド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はトルエ
ン、好ましくは、テトラヒドロフラン中で、約−５０℃
〜約１００℃の温度、好ましくは、約０℃〜約５０℃の
温度において処理することにより、式（Ｉ）［式中、Ｘ
は酸素原子又はイオウ原子であり、そしてＹはＮＨ基で
ある］で表される相当する化合物を得る。
【００５４】《反応工程式５》
【化７】
【００５５】反応工程式５は、式（Ｉ）［式中、Ｙは酸
素原子又はＮＨ基であり、そしてＸが酸素原子又はイオ
ウ原子である］で表される化合物の製造方法を説明する
ものである。反応工程式５を参照するに、式（Ｖ）で表
される化合物を、式（III）［式中、Ｌは、離脱基、例
えば、塩素原子、臭素原子、イミダゾール基、トリアゾ
ール基、テトラゾール基、トリクロロメトキシ基、チオ
フェノール基、フェノール基、又は置換されたフェノー
ル基（例えば、ｐ−ニトロフェノール基、ｐ−ブロモフ
ェノール基、トリクロロ又はトリフルオロメチル）、好
ましくは、塩素原子である］で表される化合物を用い
て、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水酸化ナトリウ
ム若しくはカリウム、炭酸若しくは重炭酸ナトリウム若
しくはカリウム、ジイソプロピルエチルアミン、又は
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で処理す
る。この反応は、典型的には、反応不活性溶媒、例え
ば、水、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ベンセン、又はトルエン、好ましくは、トルエン中
で、約−５０℃〜約１１０℃の温度、好ましくは、約０
℃〜約５０℃の温度で実施して、相当する式（ＸＶ）で
表される化合物を得る。得られた式（ＸＶ）で表される
化合物を、適切なフェノール若しくは置換されたフェノ
ール又はアニリン若しくは置換されたアニリンを用い
て、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、又は１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、又は
前記の他の塩基のいずれか、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下又は不在下で、反応不活性溶媒、例えば、
水、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
ベンセン、又はトルエン、好ましくはトルエン中で、約
−１０℃〜約１１０℃の温度、好ましくは約−１０℃〜
約５０℃の温度において処理することにより、所望の式
（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００５６】生成物の単離及び精製は、当業者に公知の
標準的な方法により達成される。前記の各反応、又は前
記反応工程式１〜５で説明した各反応において、特に断
らない限り、圧力は臨界的でない。約０．５気圧〜約５
気圧の圧力が一般に許容される圧力であり、周囲圧力、
すなわち約１気圧が都合上好ましい。
【００５７】式（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩（以下、「活性化合物」と
称する）は、経口的経路、経皮的経路（例えば、パッチ
を使用して）、鼻腔内経路、舌下的経路、直腸的経路、
非経口的経路、又は局所的経路を介して投与することが
できる。経皮投与及び経口投与が好ましい。これらの化
合物は、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、
好ましくは、１日当たり０．２５〜約３００ｍｇの範囲
の量で、１回投与又は分割投与で投与されることが最も
望ましいが、治療されるべき患者の体重及び状態、並び
に選ばれた特定の投与経路に応じて必然的に変化が生じ
る。しかしながら、１日当たり体重１Ｋｇ当たり約０．
０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内の投与量が最も望ましく
用いられる。それにもかかわらず、治療されるべき人の
体重及び状態、及び前記医薬に対する個々の人の応答、
並びに選ばれた医薬組成物のタイプ及び投与が実施され
る期間及び間隔に応じて変化が生じることがある。ある
場合には、前記範囲の下限未満の投与量が十分より多い
ことがある一方、他の場合には、いかなる有害な副作用
なしに更に多くの量を使用可能なことがあるが、但し、
このように多量な投与量の場合、最初は、１日にわたる
数回の少量の投与に分割するものとする。
【００５８】活性化合物は、前記の数種の経路のうち任
意の経路により、単独で又は薬剤学的に許容することの
できる担体又は希釈剤と組み合わせて投与することがで
きる。より具体的には、活性化合物は、広範で多様な種
々投与型で投与することができ、例えば、活性化合物
は、錠剤、カプセル、経皮用パッチ、ロゼンジ、トロー
チ、硬質キャンディー、散剤、スプレー、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、
ローション、オイントメント、水性懸濁液、注射用溶
液、エリキシル、シロップ等の形態で、種々の薬剤学的
に許容することのできる不活性な担体と組み合わせるこ
とができる。前記担体としては、固体の希釈剤又は充填
剤、滅菌した水性媒体及び種々の無毒な有機溶媒を挙げ
ることができる。更に、経口用医薬組成物を、適宜、甘
味付け及び／又は香味付けすることができる。一般的
に、活性化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範
囲の濃度レベルで、前記投与形態中に存在させる。
【００５９】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸ニカルシウム、及びグリシンを含有する錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン
酸、及びある種のコンプレックスシリケート、並びに顆
粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、
ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に使用することがで
きる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の
目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの
固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用い
ることができる。また、これに関連する好ましい材料と
しては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチ
レングリコールを挙げることができる。経口投与用に水
性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種
々の甘味剤又は香味剤、着色剤、並びに所望により、乳
化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々の
それらの組合せと活性成分とを組み合わせることができ
る。
【００６０】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、
又は水性プロピレングリコール中の活性化合物の溶液溶
液を用いることができる。水溶液は、必要に応じて適当
に緩衝化（好ましくは、８より大きいｐＨ）することが
好ましく、また、液体希釈剤は最初に等張にする。これ
らの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液
は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適してい
る。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の一般的製薬技術によって容易に達成され
る。
【００６１】活性化合物を局所的に投与することも可能
であり、これは、標準的な製剤の慣行に従って、クリー
ム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、オイントメント
等により実施することができる。
【００６２】ニコチンが特異的レセプター部位に結合す
るのを抑制することにおける、活性化合物の効果は、下
記の方法、すなわち、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．及
びＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．の方法〔「Ｔｈｅ Ｂ
ｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−［ 3Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ
Ｔｏ Ａ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｈｉｇｈ
−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｓｉｔｅｓ ｉｎ Ｒａｔ Ｂｒ
ａｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｒｍ．，２９，４４８−５４，（１９８６）」に記
載〕、及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．及びＡｒｎｅｒ
ｉｃ，Ｓ．Ｐ．の方法〔「Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ 3Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓ
ｉｎｅ，3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ 3Ｈ−Ｍｅｔ
ｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｉｎ Ｒａ
ｔ Ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．，２５３，２６１−６７，（１９９４）」に記載〕
の変法により測定することができる。Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ社から購入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）を群にしてステンレ
ス鋼ワイヤーの吊り下げカゴに入れ、１２時間の明／暗
サイクル（午前７時〜午後７時が明期間）で維持した。
ラットには、標準的プリナラット餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｒ
ａｔ Ｃｈｏｗ）及び水を自由に与えた。ラットは、斬
首（ｄｅｃａｐｉｔａｔｉｏｎ）により殺した。斬首後
すぐに脳を取り出した。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ及びＦｅｒ
ｎａｎｄｅｚの方法〔Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，２９，４４８−４５４，（１９８６）〕に若干の
変更を加えた方法により脳組織から膜を調製した。全脳
を取り出し、氷冷緩衝液ですすぎ、そしてＢｒｉｎｋｍ
ａｎｎＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ
ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｕｒ
ｙ，ニューヨーク州）をセッティング６で３０秒間用い
て、１０容量の緩衝液（ｗ／ｖ）中で、０℃でホモジェ
ナイズした。前記緩衝液は、室温でｐＨ７．５の５０ｍ
ＭトリスＨＣｌからなっていた。前記ホモジェネート
を、遠心分離（１０分間；５０，０００ｘｇ；０℃〜４
℃）により沈殿させた。上清を注いで分離し、そして膜
を前記Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて穏やかに再懸濁させ、
再び遠心分離（１０分間；５０，０００ｘｇ；０℃〜４
℃）した。２回目の遠心分離後、膜を１．０ｇ／１００
ｍＬの濃度のアッセイ緩衝液中に最懸濁させた。標準的
アッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭ−トリスＨＣｌ、１
２０ｍＭ−ＮａＣｌ、５ｍＭ−ＫＣｌ、２ｍＭ−ＭｇＣ
ｌ2、２ｍＭ−ＣａＣｌ2であり、室温でｐＨ７．４であ
った。
【００６３】ルーチンアッセイは、ボロシリケート（ｂ
ｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ）ガラス製試験管内で実施し
た。アッセイ混合物は、典型的には、最終インキュベー
ション容量１．０ｍＬ中の膜タンパク質０．９ｍｇから
なっていた。３セットの試験管を用意し、その各セット
の試験管には、それぞれ、ベヒクル、ブランク、又は試
験化合物溶液５０μＬを含ませた。各試験管に、アッセ
イ緩衝液中の［3Ｈ］−ニコチン２００μＬを添加し、
次いで前記膜懸濁液７５０μＬを添加した。各試験管中
のニコチンの最終濃度は、０．９ｎＭであった。ブラン
ク中のシチシンの最終濃度は１μＭであった。ベヒクル
は、水５０ｍＬ当たり１Ｎ酢酸３０μＬを含有する脱イ
オン水からなっていた。試験化合物及びシチシンをベヒ
クル中に溶かした。試験管に前記膜懸濁液を添加した後
に攪拌することによりアッセイを開始した。サンプル
は、氷冷した振盪水浴中で０℃〜４℃でインキュベート
した。インキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）
マルチマニホルド組織ハーベスター（ｍｕｌｔｉｍａｎ
ｉｆｏｌｄ ｔｉｓｓｕｅ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｂ
ｒａｎｄｅｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリー
ランド州）を用いて、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（商
標）ガラス繊維フィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｂｉｏｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａ
ｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）を介した真空
下での急速濾過により終了させた。アッセイ混合物の最
初の濾過後、氷冷したアッセイ緩衝液（各５ｍＬ）でフ
ィルターを２回洗浄した。次いで、前記フィルターを計
数用バイアルに入れ、そしてＲｅａｄｙ Ｓａｆｅ（商
標）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，カリフォ
ルニア州）２０ｍＬで強く混合した後、放射能を定量し
た。サンプルは、ＬＫＢＷａｌｌａｃ Ｒａｃｋｂｅｔ
ａ（商標）液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌ
ａｃ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーラ
ンド州）により４０〜５０％の効率で計数した。測定は
すべて３回ずつ行った。
【００６４】計算：膜に特異的な結合（Ｃ）は、ベヒク
ルのみ及び膜を含有するサンプル中の結合の合計（Ａ）
と、膜及びシチシンを含有するサンプル中の非特異的結
合（Ｂ）との差、すなわち、 特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ） である。
【００６５】試験化合物の存在下での特異的結合（Ｅ）
は、試験化合物の存在下での結合合計（Ｄ）と、非特異
的結合（Ｂ）との差、すなわち、 （Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ） である。
【００６６】 阻害％＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））ｘ１００ 前記アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、１０
μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【００６７】《ＧＨ4Ｃｌ細胞におけるニコチン性レセ
プターへの［125Ｉ］−ブンガロトキシン結合》膜調製
物を、ＧＨ4Ｃｌ細胞系において発現されるニコチン性
レセプターに対して調製した。要するに、湿潤重量１ｇ
の細胞を、２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、１１８ｍＭ−ＮａＣ
ｌ、４．５ｍＭ−ＫＣｌ、２．５ｍＭ−ＣａＣｌ2、
１．２ｍＭ−ＭｇＳＯ4を含有するｐＨ７．５の緩衝液
２５ｍＬ中で、ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジェナイ
ズした。そのホモジェネートを４０，０００ｘｇで１０
分間、４℃で遠心分離し、得られたペレットを前記のよ
うに再度ホモジェナイズ及び遠心分離した。最終ペレッ
トを同じ緩衝液２０ｍＬ中に再懸濁させた。放射性リガ
ンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）結合は、Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒから購入した比活性約１６
μＣｉ／μｇの［125Ｉ］アルファ−ブンガロトキシン
を、９６ウェルマイクロタイタープレート中で、最終濃
度０．４ｎＭで用いて実施した。薬剤又は結合全体のた
めのベヒクル２５μＬ、［125Ｉ］−ブンガロトキシン
１００μＬ、及び組織調製物１２５μＬを用いて、前記
プレートを３７℃で２時間インキュベートした。非特異
的結合は、最終濃度１μＭのメチルリカコニチンの存在
下で測定した。氷冷緩衝液を用いて、Ｓｋａｒｔｒｏｎ
セルハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ
ｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カ
リフォルニア州）上で０．５％ポリエチレンイミン処理
したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィ
ルター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ ＆ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＬａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒ
ｇ，メリーランド州）を用いた濾過を行うことにより前
記反応を終了させ、フィルターを一晩乾燥させ、そして
Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ．（Ｗａｌｌａｃ Ｉ
ｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）
を用いてベータプレートカウンターで計数した。データ
は、ＩＣ５０値（特異的結合の５０％を阻害する濃度）
として、又は見かけ上のＫｉ、すなわち、ＩＣ５０／１
＋［Ｌ］／ＫＤとして表す。［Ｌ］＝リガンド濃度、Ｋ
Ｄ＝別の実験で測定された［125Ｉ］リガンドの親和定
数。
【００６８】《電気ナマズの電板膜におけるアルファ１
ニコチン性レセプターへの［125Ｉ］−ブンガロトキシ
ン結合》：凍結した電気ナマズの電板膜（１００μＬ）
を、２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、１１８ｍＭ−ＮａＣｌ、
４．５ｍＭ−ＫＣｌ、２．５ｍＭ−ＣａＣｌ2、１．２
ｍＭ−ＭｇＳＯ4を含有し２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを有す
るｐＨ７．５の緩衝液２１３ｍＬ中に再懸濁した。放射
性リガンド結合は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒから購入した比活性約１６μｕＣｉ／μｇの［
125Ｉ］アルファ−ブンガロトキシンを、９６ウェルマ
イクロタイタープレート中で、最終濃度０．４ｎＭで用
いて実施した。前記プレートを、薬剤又は結合全体のた
めの担体２５μＬ、［125Ｉ］−ブンガロトキシン１０
０μＬ、及び組織調製物１２５μＬを用いて、３７℃で
３時間インキュベートした。非特異的結合は、最終濃度
１μＭのアルファ−ブンガロトキシンの存在下で測定し
た。氷冷緩衝液を用いたＢｒａｎｄｅｌセルハーベスタ
ー上で、０．５％ポリエチレンイミン処理したＧＦ／Ｂ
フィルターを用いた濾過を行うことにより前記反応を終
了させ、フィルターを一晩乾燥させ、Ｂｅｔａｐｌａｔ
ｅ Ｓｃｉｎｔ．を用いてベータプレートカウンターで
計数した。データは、ＩＣ５０値（特異的結合の５０％
を阻害する濃度）として、又は見かけ上のＫｉ、すなわ
ち、ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／ＫＤとして表す。［Ｌ］＝
リガンド濃度、ＫＤ＝別の実験で測定された［125Ｉ］
リガンドの親和定数。
【００６９】《３Ｈ−ＬＹ２７８５８４を用いたＮＧ−
１０８細胞における５−ＨＴ3レセプター結合》ＮＧ−
１０８細胞は内因的に５−ＨＴ3を発現する。細胞を、
Ｌ−グルタミンが補なわれた（１：１００）１０％ウシ
胎児血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を集
密まで増殖させ、そして培地を除去することにより集菌
し、リン酸塩緩衝化塩水（ＰＢＳ）でそのフラスコをす
すぎ、次いで５ｍＭ−ＥＤＴＡを含有するＰＢＳを用い
て２〜３分間放置することにより落ち着かせる。細胞を
移して遠心分離管内に注ぐ。フラスコをＰＢＳですす
ぎ、そして遠心分離管に加える。前記細胞を、４０，０
００ｘｇ〔Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＳ３４ローター（Ｋｅｎ
ｄｒｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｎ
ｅｗｔｏｗｎ，コネチカット州）で２０，０００ｒｐ
ｍ〕で１０分間遠心分離する。その上清を〔クロロック
ス（ｃｈｌｏｒｏｘ）中に〕捨て、そしてこの時点で残
っているペレットを秤量する。また、前記ペレットは、
結合アッセイに用いるまで凍結保存（−８０℃）するこ
とができる。ペレット（新鮮又は凍結、９６ウェルプレ
ート当たり２５０ｍｇ）を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェ
ナイザー（セッティング：１５，０００ｒｐｍ）を１０
秒間用いて、２ｍＭ−ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭト
リスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジェナイズす
る。このホモジェネートを、４０，０００ｘｇで１０分
間遠心分離する。その上清を捨て、そしてペレットを、
Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて２ｍＭ−ＭｇＣｌ2を含有す
る新鮮な氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．
４）中に再懸濁させ、そして再度遠心分離する。その最
終ペレットを、緩衝液１ｍＬ当たりの最終的組織濃度１
２．５ｍｇ（１．２５Ｘ最終濃度）まで、アッセイ緩衝
液〔１５４ｍＭ−ＮａＣｌを含有する５０ｍＭトリスＨ
Ｃｌ緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）〕中に再懸濁させ
る。１０％ＤＭＳＯ／５０ｍＭトリス緩衝液及び放射性
リガンド（３Ｈ−ＬＹ２７８５８４の最終濃度１ｎＭ）
中に希釈されている試験化合物を含有する９６ウェルポ
リプロピレンプレートに組織ホモジェネートを添加する
ことにより、インキュベーションを開始した。非特異的
結合は、飽和濃度の公知の有効な５−ＨＴ3アンタゴニ
スト（１０μＭ ＩＣＳ−２０５９３０）を用いて測定
した。水浴中で３７℃で１時間インキュベートした後
に、９６ウェルＳｋａｔｒｏｎ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを
用いて、火炎処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス
繊維フィルター（０．５％ポリエチレンイミン中に２時
間予備浸漬して乾燥させてある）を介して減圧下で急速
濾過（３秒間予備湿潤；２０秒間洗浄；１５秒間乾燥）
を行うことによりインキュベーションを終了させる。フ
ィルターを一晩乾燥させ、次いでＢｅｔａＳｃｉｎｔ１
０ｍＬと一緒にＷａｌｌａｃサンプルバッグ中に入れ
る。ＢｅｔａＰｌａｔｅカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｇ
ａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）を用いて液
体シンチレーションカウンティングにより、放射能を定
量する。特異的結合の阻害率は、試験化合物の各濃度に
ついて計算する。ＩＣ５０値（特異的結合の５０％を阻
害する濃度）は、濃度−応答データ（ｌｏｇ濃度対ｌｏ
ｇｉｔパーセント値）の直線回帰により決定する。Ｋｉ
値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ−Ｋｉ＝ＩＣ５０／
（１＋（Ｌ／Ｋｄ））に従って計算する。ここで、Ｌ
は、実験において用いた放射性リガンドの濃度であり、
及びＫｄ値は、別の飽和実験において測定した放射性リ
ガンドの解離定数である。
【００７０】以下の実験例は、本発明を説明するもので
あるが限定するものではない。実験例において、市販の
試薬は、更に精製を行わずに使用した。クロマトグラフ
ィーによる精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｄｙａｘ Ｃｏｒ
ｐ，Ｂｉｏｔａｇｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｃｈａｒｌｏ
ｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，バージニア州）から購入した予備
充填シリカカラム上で実施した。融点（ｍｐ）は、Ｍｅ
ｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＦＰ６２融点装置（Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｒｔｈｉｎｇ
ｔｏｎ，オハイオ州）を用いて、１０℃／分の温度傾斜
（ｒａｍｐ）速度で得て、修正しない。プロトン核磁気
共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｉ
ＮＯＶＡ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーター
（Ｖａｒｉａｎ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐａｌｏ
Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）により、重水素化溶媒中
で記録した。化学シフトは、Ｍｅ4Ｓｉ（δ０．００）
に対する百万分率（ｐｐｍ，δ）で示す。プロトンＮＭ
Ｒスプリッティングパターンは、一重線（ｓ）、二重線
（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉ
ｎ）、六重線（ｓｅｘ）、七重線（ｓｅｐ）、多重線
（ｍ）、見掛け（ａｐｐａｒｅｎｔ；ａｐ）、及び幅広
（ｂｒｏａｄ；ｂｒ）として示す。結合定数（ｃｏｕｐ
ｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示
す。炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ−ＮＭＲ）スペクトル
は、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ４００（１００ＭＨｚ）
上で記録した。化学シフトは、ジューテロクロロホルム
（δ７７．００）の１：１：１三重線の中央線、ジュー
テロメタノール（δ４９．０）又はジューテロジメチル
スルホキシド（δ３９．７）の中央線に関するｐｐｍ
（δ）で示す。示される炭素共鳴の数は、磁気的に又は
化学的に等価の炭素により、いくつかの分子においては
実際の炭素数と一致しないことがあり、また、コンホー
メーション異性体により、実際の炭素数を越えることが
ある。マススペクトル（ＭＳ）は、フローインジェクシ
ョン大気圧化学的イオン化（ＡＰＣＩ）（Ｗａｔｅｒｓ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，マサチュ
ーセッツ州）を用いたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤマススペク
トロメーターを用いて得た。質量検出を備えたガスクマ
トグラフィー（ＧＣＭＳ）は、ＨＰ５９７３質量選択的
検出器及びＨＰ−１（架橋メチルシロキサン）カラム
（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｇｉｅｓ，Ｗｉ
ｌｍｉｎｔｏｎ，デラウェア州）を備えたＨｅｗｌｅｔ
ｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ６８９０シリーズＧＣシステ
ムを用いて得た。室温（ＲＴ）は、２０〜２５℃を意味
する。略字「ｈ」及び「ｈｒｓ」は「時間」を意味す
る。１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン
は、文献の方法をわずかに変更して調製した：「Ｒｕｂ
ｓｔｏｖ，Ｍ．Ｖ．；Ｍｉｋｈｌｉｎａ，Ｅ．Ｅ．；Ｖ
ｏｒｏｂ’ｅｖａ，Ｖ．Ｙａ．；Ｙａｎｉｎａ，Ａ．Ｚ
ｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．１９６４，Ｖ３４，２２
２２−２２２６」を参照されたい。
【００７１】
【実施例１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 フェニルエステル》フェ
ニルクロロホルメート（０．２１９ｍＬ，１．７５ｍｍ
ｏｌ）を、−１０℃（氷／アセトン浴）の１，４−ジア
ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（２００ｍｇ，１．
６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９４ｍ
ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ，３．
１７ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン（５．３ｍＬ，０．
３Ｍ）の混合物に滴下して添加した。前記浴を除去し、
そしてその混合物を、ＧＣＭＳによる測定で反応が完了
するまで、室温で１５時間攪拌させておいた。この混合
物をＣＨ2Ｃｌ2（〜５ｍＬ）で希釈して処理し、そして
過剰のＮａＨＣＯ3飽和溶液（〜５ｍＬ）で処理した。
層を分離し、そして水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５ｍＬ）
で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１０ｍ
Ｌ）次いでブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、そ
してＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗製
の残さを、溶離液１Ｌ当たりＮＨ4ＯＨ２０滴を含有す
るＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフ
ィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラム）により精製し、白
色固体として標記化合物１４５ｍｇ（収率３７％）を得
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），
７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４３
（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．３６（ｍ，
ｍｉｎｏｒ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊ
ｏｒ），３．１６−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．１３−
２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．
２，１５３．４，１５１．７，１５１．６，１２９．５
１．１２９．４７，１２５．５，１２５．４，１２２．
０，５７．６，５７．３，４９．１，４９．０，４６．
５４，４６．４８，４３．３，４３．０，２７．５，２
６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）。標
記化合物をｉＰｒＯＨ中に溶かし、６Ｍ塩酸０．１ｍＬ
を添加することにより、塩酸塩を調製した；融点＝２５
４．８℃。特に断らない限り、実施例１に記載の方法と
同様の方法を用いて実施例２〜１７の標記化合物を調製
した。
【００７２】
【実施例２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−フェニルエ
ステル》４−ブロモフェニルクロロホルメートを用い
た。標記化合物を白色固体として６７％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），
４．４０−４．３９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３
４−４．３３（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．７８（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１５−２．９５（ｍ，
６Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．６６（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５３．７，１５２．９，１５０．８，
１５０．７，１３２．５，１３２．４，１２３．８，１
１８．４，１１８．３，５７．５，５７．２，４９．
２，４９．１，４６．５，４６．４，４３．４，４３．
１，２７．６，２６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３２７．
１（Ｍ＋Ｈ），３２５．１。 塩酸塩を調製した；融点＝２４９．１℃。
【００７３】
【実施例３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−メトキシ−フェニル
エステル》４−メトキシフェニルクロロホルメートを用
いた。標記化合物を白色固体として４０％の収率で調製
した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホ
ーメーション異性体の混合物）δ７．０３−６．９９
（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．
４９−４．４７（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４２−
４．４１（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７９−３．７６（ｍ，５
Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．１６−
２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５７．２，１５４．５，１５３．７，１４５．１，１４
５．０，１２２．７，１１４．６，１１４．５，５７．
３，５７．１．５５．８．４８．６，４６．５，４６．
４，４２．４，４２．２，２６．９，２６．１；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋Ｈ），２４５．４。 塩酸塩を調製した；融点＝２６９．７℃。
【００７４】
【実施例４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−フルオロ−フェニル
エステル》４−フルオロフェニルクロロホルメートを用
いた。標記化合物を白色固体として３１％の収率で調製
した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホ
ーメーション異性体の混合物）δ７．０８−６．９７
（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３６−４．３４（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６
−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２
Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６１．４，１６１．
３，１５８．９，１５８．９，１４７．５，１４７．
４，１２３．４，１２３．３，１１６．２，１１６．
１，１１６．０，１１５．９，５７．６，５７．２，４
９．２，４９．０，４６．５，４６．４，４３．３，４
３．０，２７．５，２６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２６
５（Ｍ＋１），２４５。 塩酸塩を調製した；融点＝２７６．８℃。
【００７５】
【実施例５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ニトロ−フェニルエ
ステル》４−ニトロフェニルクロロホルメートを用い
た。標記化合物を白色固体として４０％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），
４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３
６−４．３５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８１（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１７−２．９８（ｍ，
６Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１−
１．６９（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５６．６，１５６．５，１５２．８，
１５２．０，１４５．０，１４４．９，１２５．３０，
１２５．２７，１２２．５４，１２２．４９，５７．
４，５７．１，４９．５，４９．４，４６．５，４６．
４，４３．６，４３．２，２７．５，２６．７；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ），２４５。 塩酸塩を調製した；融点＝２６７．５℃。
【００７６】
【実施例６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ニトロ−フェニルエ
ステル》２−ニトロフェニルクロロホルメートを用い
た。標記化合物を油状の黄色固体として４１％の収率で
調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コ
ンホーメーション異性体の混合物）δ８．０６（ｔｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．６５−７．６０
（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．
４７−４．４６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．３０−４．２
９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．１６−３．０３（ｍ，６
Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．６７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５２．６，１５２．０，１４５．４，
１４５．２，１３４．９，１３４．８，１２６．２，１
２６．０，１２５．９，１２５．６，５７．３，５７．
２，４９．７，４９．５，４６．５，４３．７，４３．
４，２７．４，２６．６；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２９２
（Ｍ＋Ｈ），２４５。 塩酸塩を調製した；融点＝２６０．４℃。
【００７７】
【実施例７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ナフタレン−２−イルエ
ステル》２−ナフチルクロロホルメートを用いた。標記
化合物を白色固体として３１％の収率で調製した：1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーシ
ョン異性体の混合物）δ７．８５−７．６８（ｍ，３
Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４
８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，
１Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏ
ｒ），４．４１−４．３９（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８
６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．１７−
２．９９（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２
Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．３，１５３．
５，１４９．４，１４９．３，１３４．１，１３１．４
４，１３１．３９，１２９．５，１２９．４，１２８．
０，１２７．８，１２６．７，１２６．６，１２５．
７，１２５．６，１２１．９，１２１．８，１１８．７
２，１１８．６８，５７．６，５７．３，４９．２，４
９．１，４６．６，４６．５，４３．４，４３．１，２
７．６，２６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２５５．５℃。
【００７８】
【実施例８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−クロロ−フェニルエ
ステル》４−クロロフェニルクロロホルメートを用い
た。標記化合物を白色固体として４９％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），
４．４０−４．３９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３
３−４．３２（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．７８（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１４−２．９５（ｍ，
６Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６−
１．６５（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５３．８，１５３．０，１５０．２，
１５０．１，１３０．７，１３０．６，１２９．５，１
２９．４，１２３．４，５７．５，５７．２，４９．
２，４９．１，４６．５，４６．４，４３．４，４３．
１，２７．６，２６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２８１
（Ｍ＋Ｈ），２４５。 塩酸塩を調製した；融点＝２５７．５℃。
【００７９】
【実施例９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸ｐ−トリルエステル》ｐ−
トリルクロロホルメートを用いた。標記化合物を透明な
油状体として１５％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４４−
４．４３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．３
５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．９７（ｍ，６Ｈ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２
Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．５，１４９．
５，１４９．４，１３５．０，１３４．９，１３０．０
２，１２９．９７，１２１．６８，５７．７，５７．
４，４９．１，４９．０，４６．６，４６．５，４３．
４，４３．１，２７．６，２７．０，２１．１；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ２６１．２（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２５７．７℃。
【００８０】
【実施例１０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボチオ酸 ｏ−フェニルエステ
ル》フェニルクロロチオンカーボネート（ｐｈｅｎｙｌ
ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を
用いた。標記化合物を褐色油状体として５８％の収率で
調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コ
ンホーメーション異性体の混合物）δ７．４０（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８−７．２４（ｍ，１
Ｈ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈ
ｚ），５．１１−５．０７（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．８
９−４．８６（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），４．１３
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．１９−２．
９８（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，２Ｈ），
１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．３，１４２．６，１
２９．４４，１２９．４１，１２６．２，１２６．１，
１２３．１，１２２．９，５６．８，５６．０，５４．
９，５１．６，４９．６，４６．６，４６．４，４５．
３，２７．２，２６．０；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２６３．
３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２７２．２℃。
【００８１】
【実施例１１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ベンジルエステル》ベン
ジルクロロホルメートを用いた。標記化合物を油状体と
して１５％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合
物）δ７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３３−４．３２
（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．２５−４．２４（ｍ，１Ｈ，
ｍａｊｏｒ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．
１０−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．９０
（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５５．０，
１３７．１，１２８．７，１２８．２，１２８．１，１
２８．０，６７．３，６７．２，５７．７，５７．５，
４８．７，４８．４，４６．６，４６．５，４２．８，
２７．６，２７．０；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２６１．３
（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２３５．６℃。
【００８２】
【実施例１２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−メトキシカルボニル
−フェニルエステル》６−メトキシカルボニルベンジル
クロロホルメートを用いた。標記化合物を無色油状体と
して２５％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合
物）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１
９−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，
１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３５−４．３２（ｍ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１４−２．９４（ｍ，
６Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．６７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１６６．７，１６６．６，１５５．４
４，１５５．３７，１５３．４，１５２．６，１３１．
２４，１３１．２０，１２７．２，１２７．１，１２
１．８３，１２１．７８，５７．６，５７．２，５２．
４，４９．３，４９．２，４６．５，４６．４，４３．
６，４３．２，２７．６，２６．９；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／
ｚ３０５．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２３７．４℃。
【００８３】
【実施例１３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 メチルエステル》メチル
クロロホルメートを用い、４−ジメチルアミノピリジン
は反応混合物に添加しなかった。標記化合物を黄色油状
体として４２％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混
合物）δ４．２９−４．２８（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．
１７−４．１５（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．６８
（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．６７（ｓ，ｍｉｎｏ
ｒ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏ
ｒ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），
３．０９−２．８９（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．９２
（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．５，
５７．６，５７．４，５２．９，５２．６，４８．５，
４８．２，４６．５４，４６．４９，４２．７，２７．
４，２６．９；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ１８５．３（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝１９８．７℃。
【００８４】
【実施例１４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 イソブチルエステル》イ
ソブチルクロロホルメートを用い、４−ジメチルアミノ
ピリジンは反応混合物に添加しなかった。標記化合物を
黄色油状体として５８％の収率で調製した： 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ４．３２−４．３０（ｍ，ｍｉｎｏ
ｒ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，６Ｈ），１．
９８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６２
（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５６．５，７１．８，７１．６，５７．６，５７．５，
４８．３，４８．２，４６．６，４６．５，４２．４，
２８．３，２７．４，２６．９，１９．４，１９．２：
ＧＣＭＳｍ／ｚ２２６（Ｍ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２６６．５℃。
【００８５】
【実施例１５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 オクチルエステル》オク
チルクロロホルメートを用い、４−ジメチルアミノピリ
ジンは反応混合物に添加しなかった。標記化合物を黄色
油状体として７４％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ４．３５−４．３３（ｍ，ｍｉｎｏ
ｒ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６１
（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．
０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２
（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１０Ｈ），
０．８９−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ
２８３．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２１７．５℃。
【００８６】
【実施例１６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 エチルエステル》エチル
クロロホルメートを用い、ポリマーサポートされたＤＭ
ＡＰをＤＭＡＰに代えて用い、Ｅｔ3Ｎをピリジンに代
えて用い、及びトルエンをＣＨ2Ｃｌ2に代えて用いた。
標記化合物を無色油状体として２２％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ４．３１−４．２９
（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ，
ｍａｊｏｒ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．
６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．
７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００Ｍ
Ｈｚ）δ１５５．２，６１．５，６１．４，５７．５，
４８．２，４８．１，４６．５，４２．３，２７．３，
２６．８，１５．０；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ１９９．２
（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２０７．７℃。
【００８７】
【実施例１７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 プロピルエステル》プロ
ピルクロロホルメートを用い、ポリマーサポートされた
ＤＭＡＰをＤＭＡＰに代えて用い、Ｅｔ3Ｎをピリジン
に代えて用い、及びトルエンをＣＨ2Ｃｌ2に代えて用い
た。標記化合物を、無色油状体として３６％の収率で調
製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コン
ホーメーション異性体の混合物）δ４．２９−４．２７
（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ，
ｍａｊｏｒ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．
５９（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，６Ｈ），
１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９
（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２１３．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４２．０℃。
【００８８】
【実施例１８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ６−ブロモ−ナフタレン
−２−イル−エステル》ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中ト
リホスゲン（１８８ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液
を、室温（ＲＴ）のＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍＬ）中６−ブ
ロモ−２−ナフトール（３８９ｍｇ，１．７５ｍｍｏ
ｌ）及びピリジン（１６７μＬ，２．０６ｍｍｏｌ）の
溶液にゆっくりと添加した。白色沈殿が形成され、そし
て３５分間後に追加のピリジン（２５７μＬ，３．１７
ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応フラスコを氷／水
浴中に入れた。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（２０
０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジ
ン（１９４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。浴を除去し、そして混合物を室温（ＲＴ）まで暖め
た。室温で３０分経過後、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５
ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして水性層をＣＨＣ
ｌ3（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾
燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。その
粗製の残さを、溶離液１Ｌ当たりＮＨ4ＯＨ２０滴を含
有するＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯＨで溶離するクロマトグ
ラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラム）により精製
し、油状体として標記化合物３９ｍｇ（収率７％）を得
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），
７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６−７．５２
（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．
５２−４．５０（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４２−
４．４０（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．２１−３．０３（ｍ，６
Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４−
１．７２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５４．１，１５３．３，１４９．６，
１４９．５，１３２．５，１３２．４４，１３２．３
９，１３０．１，１３０．０３，１３０．０，１２９．
４，１２８．６，１２８．５，１２３．０，１２２．
９，１１９．５２，１１９．４８，１１８．８１，１１
８．７６．５７．５，５７．２，４９．１４，４９．０
９，４６．５４，４６．４７，４３．３，４２．９，２
７．５，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ
＋Ｈ），３７５．１。 標記化合物をＥｔＯＨ中に溶かし、そして６Ｍ塩酸０．
１ｍＬを添加することにより、塩酸塩を調製した；融点
＝１７４．２℃。実施例１８に記載の方法を用いて、実
施例１９の標記化合物を調製した。
【００８９】
【実施例１９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ピリジン−３−イルエス
テル》３−ヒドロキシピリジンを用いた。標記化合物を
油状体として１２％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ８．４３（ａｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．９
Ｈｚ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２−
７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４４（ｍ，１
Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．３５（ｍ，ｍｉｎｏ
ｒ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），
３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），
３．１８−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０２
（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５３．４，
１５２．７，１４８．３，１４８．２，１４６．６，１
４６．５，１４３．８，１２９．６，１２３．９３，１
２３．８９，５７．５，５７．２，４９．４，４９．
２，４６．５，４６．４，４３．５，４３．２，２７．
５， ２６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
二塩酸塩を調製した；融点＝１６４．７℃。
【００９０】
【実施例２０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ピリジン−２−イルエス
テル》ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（５．０ｍＬ）中トリホスゲ
ン（２４０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
（ＲＴ）のＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（１５．０ｍＬ）中２−
ヒドロキシピリジン（２１０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及
びＥｔ3Ｎ（２８０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆ
っくりと添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで
−１０℃（氷／アセトン）に冷却した。Ｅｔ3Ｎ（２８
０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）、ポリマーサポートされたＤ
ＭＡＰ（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（２５６ｍｇ，
２．０ｍｍｏｌ）を添加した。浴を３０分間後に除去
し、そして混合物を放置して室温（ＲＴ）まで暖めた。
反応混合物を濾過し、そして濃縮した。粗製の残さを、
溶離液１Ｌ当たりＮＨ4ＯＨ２０滴を含有するＣＨＣｌ3
中５％ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフィー（Ｂｉｏ
ｔａｇｅ４０Ｍカラム）により精製し、油状体として標
記化合物１８８ｍｇ（収率３８％）を得た：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，
１．７Ｈｚ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，
１．６Ｈｚ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．
９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），４．２
８−４．２７（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．１４−
４．１２（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），２．９２−２．７８（ｍ，６
Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４−
１．５２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５８．３，１５８．１，１５３．２，
１５２．５，１４７．８４．１４７．８０，１４０．
１，１２１．９，１１６．７，１１６．６，５６．５，
５６．３，４８．９，４８．８，４５．８，４２．６，
４１．９，２６．４，２５．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２
４８．３（Ｍ＋Ｈ）。 標記化合物を酢酸エチル中に溶かし、そして酢酸エチル
中３Ｎ−ＨＣｌを添加することにより２塩酸塩を調製し
た。特に断らない限り、実施例２０に記載の方法を用い
て、実施例２１〜２６の標記化合物を調製した。
【００９１】
【実施例２１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−シアノ−フェニルエ
ステル》４−シアノフェノールを用いた。標記化合物を
白色固体として１８％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈ
ｚ），４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
４．３４−４．３３（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．７９
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７２（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１５−２．
９６（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ），
１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５５．１，１５５．０，１
５２．９，１５２．１，１３３．７４，１３３．７０，
１２２．９４，１２２．９０，１１８．７１，１１８．
６８，１０９．１，１０９．０，５７．４，５７．１，
４９．５，４９．３，４６．５，４６．４，４３．６，
４３．２，２７．６，２６．８；ＧＣＭＳｍ／ｚ２７１
（Ｍ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２８９．８℃。
【００９２】
【実施例２２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンジルオキシ−フ
ェニルエステル》４−ベンジルオキシフェノールを用い
た。標記化合物を白色固体として４％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．４４−７．３１
（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．
９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），
４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４
５−４．４４（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８９（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．２７−３．０８（ｍ，
６Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６−
１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３５２（Ｍ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２７８．５℃。
【００９３】
【実施例２３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−シクロヘキシル−フ
ェニルエステル》４−シクロヘキシルフェノールを用い
た。標記化合物を白色固体として１８％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．１７（ｄ，２Ｈ，
８．３Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，
２．５Ｈｚ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３８−４．３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１８
−３．００（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−
１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，６
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５４．４，１５３．７，１４９．６，１４９．５，１４
５．３，１４５．２，１２７．８１，１２７．７７，１
２１．６，５７．６，５７．３，４９．０，４８．９，
４６．６，４６．５，４４．２，４３．２，４２．９，
３４．８，２７．５，２７．４，２７．１，２６．７，
２６．４：ＧＣＭＳｍ／ｚ３２８（Ｍ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２９４．１℃。
【００９４】
【実施例２４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−メチルスルファニル
−フェニルエステル》４−メチルチオフェノールを用い
た。標記化合物を無色固体として１１％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），
４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３
６−４．３５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８１（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．９６（ｍ，
６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２
（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．１，
１５３．４，１４９．５，１４９．４，１３５．１，１
３４．９，１２８．４，１２２．５，５７．５，５７．
２，４９．１，４９．０，４６．５，４６．４，４３．
３，４３．０，２７．５，２６．８，１６．９；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２３５．２℃。
【００９５】
【実施例２５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−インダン−１−イル
−フェニルエステル》４−（１−インダニル）フェノー
ルを用いた。標記化合物を黄色油状体として１８％の収
率で調製した：ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝１６８．７℃。
【００９６】
【実施例２６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ヨード−フェニルエ
ステル》４−ヨードフェノールを用いた。標記化合物を
白色固体として３４％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．６４（ｄ，２Ｈ，８．７Ｈｚ），
６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３９
（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３４−４．３３（ｍ，
ｍｉｎｏｒ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊ
ｏｒ），３．１５−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．０９−
２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５３．７，１５２．９，１５１．６，１５１．５，１３
８．５，１３８．４，１２４．２，８９．３，８９．
２，５７．６，５７．２，４９．３，４９．１，４６．
５，４６．４，４３．５，４３．２，２７．６，２６．
９：ＧＣＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２８０．２℃。
【００９７】
【実施例２７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンゾイル−フェニ
ルエステル》ホスゲン（１．２２ｍＬ，２．３ｍｍｏ
ｌ、ＰｈＣＨ3中２０％）を、室温（ＲＴ）のＰｈＣＨ3
（１０．０ｍＬ）中４−ヒドロキシベンゾフェノン（４
４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２８０μ
Ｌ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。こ
の混合物を３時間攪拌した。Ｅｔ3Ｎ（２８０μＬ，
４．０ｍｍｏｌ）、ポリマーサポートされたＤＭＡＰ
（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザ
−ビシクロ［３．２．２］ノナン（２５６ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温（ＲＴ）で２
時間攪拌し、次いで１６時間１００℃に加熱した。この
反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてＣＨＣｌ
3（４０ｍＬ）を添加した。有機物（ｏｒｇａｎｉｃ
ｓ）をＨ2Ｏ（１０ｍＬｘ２）及びブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過
し、そして濃縮した。その粗製の残さを、溶離液１Ｌ当
たりＮＨ4ＯＨ２０滴を含有するＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯ
Ｈで溶離するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０
Ｍカラム）により精製して、白色固体として標記化合物
１１６ｍｇ（収率１５％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混
合物）δ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．４８
−４．４７（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４１−４．
４０（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．２０−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．１４−
２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
９５．９，１５５．０，１５４．９，１５３．４，１５
２．６，１３７，９，１３４．７，１３４．６，１３
２．６，１３１．８４，１３１．８１，１３０．２，１
２８．５，１２１．７４，１２１．７２，５７．４，５
７．１，４９．２，４９．１，４６．５，４６．４，４
３．２，４２．９，２７．４，２６．６；ＭＳ（Ｃｌ）
ｍ／ｚ３５１．３（Ｍ＋Ｈ）。 標記化合物を酢酸エチル中に溶かし、そして酢酸エチル
中３Ｎ−ＨＣｌを添加することにより、その塩酸塩を調
製した；融点＝２３６．℃。特に断らない限り、実施例
２７に記載の方法を用いて、実施例２８〜６５の標記化
合物を調製した。
【００９８】
【実施例２８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンジル−フェニル
エステル》４−ベンジルフェノールを用いた。標記化合
物を白色固体として７％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），
７．２０−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０２−７．００
（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．
９５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
３．１６−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．０３
（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２２１．８℃。
【００９９】
【実施例２９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−
フェニルエステル》４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを
用いた。標記化合物を黄色油状体として４０％の収率で
調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コ
ンホーメーション異性体の混合物）δ７．３６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），４．４９−４．４８（ｍ，ｍｉｎｏｒ），
４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．８
７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．２３
−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２
Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３０
（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３０３．３（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２８９．７℃。
【０１００】
【実施例３０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−イミダゾール−１−
イル−フェニルエステル》１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）イミダゾールを用いた。標記化合物を油状体として
２７％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４
００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ
７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．２３−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．４５
−４．４４（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．
３５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．９７（ｍ，６Ｈ），
２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０
（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１０ＯＭＨ
ｚ）δ１５３．８，１５３．０，１５０．８，１５０．
７，１３５．９，１３４．７，１３４．６，１３０．
５，１２３．４，１２２．８１，１２２．７７，１１
８．７，５７．４，５７．１，４９．２，４９．１，４
６．４４，４６．３７，４３．３，４３．０，２７．
４，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３１３．３（Ｍ＋
Ｈ）。 二塩酸塩を調製した；融点＞３００℃。
【０１０１】
【実施例３１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−フェノキシ−フェニ
ルエステル》４−ヒドロキシ−フェノキシフェノールを
用いた。標記化合物を油状体として１９％の収率で調製
した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホ
ーメーション異性体の混合物）δ７．３１（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−７．００（ｍ，３Ｈ），
７．００−６．９７（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．４２
（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
ｍａｊｏｒ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．２７−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．１５−
２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２３８．０℃。
【０１０２】
【実施例３２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−トリフルオロメチル
−フェニルエステル》４−（トリフルオロメチル）フェ
ノールを用いた。標記化合物を油状体として１８％の収
率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨ
ｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ７．６２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．２２
（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４６（ｍ，ｍｉｎｏ
ｒ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７
７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．２
２−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，
２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃ
ｌ）ｍ／ｚ３１５．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２６０．７℃。
【０１０３】
【実施例３３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ブロモ−フェニルエ
ステル》２−ブロモフェノールを用いた。標記化合物を
白色固体として３５％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，
１．５Ｈｚ），７．３１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，
１．５Ｈｚ），７．２１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，
１．７Ｈｚ），７．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，
１．５Ｈｚ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３６−４．３４（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１９
−３．００（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２
Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５３．０，１５２．
３，１４９．０，１４８．９，１３３．４，１３３．
３，１２８．６，１２７．０，１２４．５，１２４．
３，１１６．８，１１６．７，５７．６，５７．３，４
９．４，４９．３，４６．６，４６．５，４３．５，４
３．１，２７．５，２６．６；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３２
５．２（Ｍ＋Ｈ），３２７．２。 塩酸塩を調製した；融点＝２６７．２℃。
【０１０４】
【実施例３４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−クロロ−フェニルエ
ステル》２−クロロフェノールを用いた。標記化合物を
油状体として１７％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．５３−
４．５２（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．４２−４．４１
（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ），３．２２−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．２５−
２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２８１．３（Ｍ＋Ｈ），２８
３．３。 塩酸塩を調製した；融点＝２５１．２℃。
【０１０５】
【実施例３５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ヨード−フェニルエ
ステル》２−ヨードフェノールを用いた。標記化合物を
白色固体として２１％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，
３．６，１．５Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．２
Ｈｚ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈ
ｚ），５．８−５．６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．４−
４．３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．９２（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．７８（ｔ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．２０−３．０２
（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．
８３−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３７
３．２（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２５４℃。
【０１０６】
【実施例３６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４’−シアノ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》４’−シアノ−４−ビフェノー
ルを用いた。標記化合物を白色固体として３２％の収率
で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
コンホーメーション異性体の混合物）δ７．７１（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，
２．ＯＨｚ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．
５２−４．５１（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．４４−４．４
３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．９１−３．７７
（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．
１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７１
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３４８．３（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＞３００℃。
【０１０７】
【実施例３７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４’−ブロモ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》４−（４’−ブロモフェニル）
フェノールを用いた。標記化合物を白色固体として１０
％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００
ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ７．５
５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，
２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５１−
４．５０（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．４２−４．４１
（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．２２−２．９２（ｍ，６
Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−
１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ４０１．２
（Ｍ＋Ｈ），４０３．２。塩酸塩を調製した；融点＞３
００℃。
【０１０８】
【実施例３８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンゾイルオキシ−
フェニルエステル》４−ヒドロキシフェニルベンゾエー
トを用いた。標記化合物を油状体として４４％の収率で
調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コ
ンホーメーション異性体の混合物）δ８．１７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４−７．６０（ｍ，１
Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３
９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．０４
（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．
８８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９５
（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．
７８−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３６
７．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した。
【０１０９】
【実施例３９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−［１，２，４］トリ
アゾール−１−イル−フェニルエステル》４−（１−Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノールを
用いた。標記化合物を無色油状体として１３％の収率で
調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コ
ンホーメーション異性体の混合物）δ８．５１（ｓ，１
Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），
４．４６−４．４４（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３
８−４．３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８４（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１８−２．９８（ｍ，
６Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１−
１．７１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５３．７，１５２．８，１５１．３，
１５１．２，１４１．２，１３４．３，１３４．２，１
２３．４，１２１．３２，１２１．２８，５７．４，５
７．１，４９．３，４９．１，４６．５，４６．４，４
３．３，４３．０，２７．５，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）
ｍ／ｚ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２５３．１℃。
【０１１０】
【実施例４０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−トリフルオロ−メト
キシ−フェニルエステル》４−（トリフルオロメトキ
シ）フェノールを用いた。標記化合物を白色固体として
３３％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４
００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ
７．２１−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．４２
（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．３５（ｍ，
ｍｉｎｏｒ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊ
ｏｒ），３．１８−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．１１−
２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５３．８，１５３．０，１５０．０，１４９．９，１４
６．４，１２３．２，１２２．２２，１２２．１９，１
２１．９，１１９．４，５７．５，５７．２，４９．
２，４９．１，４６．５，４６．４，４３．３，４３．
０，２７．５，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ），ｍ／ｚ３３
１．２（Ｍ＋Ｈ）。塩酸塩を調製した；融点＝２６１．
６℃。
【０１１１】
【実施例４１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（４−アセチル−ピ
ペラジン−１−イル）−フェニルエステル》１−アセチ
ル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを用い
た。標記化合物を黄色油状体として４４％の収率で調製
した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホ
ーメーション異性体の混合物）δ６．９９−６．９６
（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．
４１−４．４０（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４，３２−
４．３１（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８０−３．５５
（ｍ，１０Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，６Ｈ），
２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２
Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６９．５，１５４．
６，１５３．８，１４８．８，１４８．７，１４５．
４，１４５．３，１２２．５，１１７．９，５８．２，
５７．３，５７．１，５０．６，５０．５，５０．１，
４８．９，４８．７，４６．４，４６．３，４６．２，
４２．９，４２．６，４１．６，２７．２，２６．５，
２１．５，１８．５；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３７３．４
（Ｍ＋Ｈ）。 二塩酸塩を調製した；融点＝１６６．６℃。
【０１１２】
【実施例４２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−トリフルオロメチル
−フェニルエステル》２−（トリフルオロメチル）フェ
ノールを用いた。標記化合物を無色油状体として２５％
の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００Ｍ
Ｈｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ７．６０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（ｂｒｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．２４（ｍ，２
Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４−
３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，６
Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８−
１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３１５．３
（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２２８．７℃。
【０１１３】
【実施例４３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ベンゾオキサゾール
−２−イル−フェニルエステル》２−（ｏ−ヒドロキシ
フェニル）ベンゾオキサゾールを用いた。標記化合物を
黄色油状体として３５％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ８．２２−８．１９（ｍ，１Ｈ），
７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２
（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．
７１−４．６９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３３−
４．３０（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．４−２．７（ｍ，６Ｈ），
２．３５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２５９．９℃。
【０１１４】
【実施例４４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ベンゾチアゾール−
２−イル−フェニルエステル》２−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ベンゾチアゾールを用いた。標記化合物を黄色
油状体として２３％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ８．２６−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．
５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．
７４−４．７３（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．４１−３．３
９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．２８−３．０５（ｍ，６
Ｈ），２．２７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４−
１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３８０．２
（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４７．６℃。
【０１１５】
【実施例４５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−フルオロ−フェニル
エステル》３−フルオロフェノールを用いた。標記化合
物を黄色油状体として３９％の収率で調製した：1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーショ
ン異性体の混合物）δ７．３１−７．２５（ｍ，１
Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４１−
４．３９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３５−４．３
３（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１４−２．９５（ｍ，６Ｈ），
２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８
（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨ
ｚ）δ１６４．３，１６１．８，１５３．６，１５２．
８，１５２．６，１５２．５，１５２．４，１３０．２
２，１３０．１７，１３０．１３，１３０．０７，１１
７．７４，１１７．７２，１１２．６，１１２．５，１
１２．４，１１２．３，１１０．２，１１０．１，１０
９．９３，１０９．９１，５７．５，５７．２，４９．
２，４９．１，４６．４，４６．３，４３．３，４３．
０，２７．４，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２６５．
３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２２８．２℃。
【０１１６】
【実施例４６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−クロロ−フェニルエ
ステル》３−クロロフェノールを用いた。標記化合物を
無色油状体として３４％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），
７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１
（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３９−４．３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１９
−３．００（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２
Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５３．６，１５２．
８，１５２．２，１５２．１，１３４．７，１３０．
２，１３０．１，１２５．８，１２５．７，１２２．
７，１２０．４，５７．４，５７．２，４９．１，４
９．０，４６．５，４６．４，４３．２，４２．９，２
７．４，２６．６；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２８１．２（Ｍ
＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝１９８．３℃。
【０１１７】
【実施例４７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ブロモ−フェニルエ
ステル》３−ブロモフェノールを用いた。標記化合物を
白色固体として２７％の収率で調製した：ＭＳ（Ｃｌ）
ｍ／ｚ３２５．１（Ｍ＋Ｈ），３２７．１。 塩酸塩を調製した；融点＝２２４．５℃。
【０１１８】
【実施例４８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−メトキシ−フェニル
エステル》２−メトキシフェノールを用いた。標記化合
物を黄色油状体として２９％の収率で調製した：1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーショ
ン異性体の混合物）δ７．２１−７．０２（ｍ，２
Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５−
４．４４（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３５−４．３
４（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８
０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，
６Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８−
１．６２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５４．３，１５３．９，１５２．１，
１５２．０，１４１．２，１４１．１，１２６．６，１
２６．５，１２３．５，１２３．４，１２１．０，１２
０．９，１１２．６，１１２．５，５７．６，５７．
４，５６．１，４９．１，４６．５４，４６．５１，４
３．５，４３．０，２７．３，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）
ｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２０４．３℃。
【０１１９】
【実施例４９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ｍ−トリルエステル》ｍ
−クレゾールを用いた。標記化合物を黄色油状体として
４７％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４
００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ
７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（ｂ
ｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９３−６．８９
（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３６−４．３５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１５
−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．
１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７
（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨ
ｚ）δ１５４．３，１５３．６，１５１．６，１５１．
５，１３９．６，１３９．５，１２９．２３，１２９．
１８，１２６．３，１２６．２，１２２．６，１１８．
９，５７．６，５７．３，４９．１，４９．０，４６．
６，４６．５，４３．４，４３．０，２７．６，２６．
８，２１．５；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２６１．３（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４９．２℃。
【０１２０】
【実施例５０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチル−
フェニルエステル》２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを
用いた。標記化合物を黄色油状体として６３％の収率で
調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コ
ンホーメーション異性体の混合物）δ７．３３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．０９（ｂｒｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），
４．５０−４．４９（ｍ，ｍｉｎｏｒ），４．３７−
４．３６（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．８６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．７６（ｔ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．２０−２．９３
（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．
８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3，１００ＭＨｚ）δ１５４．
５，１５３．６，１５０．３，１４９．９，１４１．
３，１２７．２１，１２７．１７，１２７．１，１２
７．０，１２５．５，１２５．４，１２４．７，１２
４．２，５７．７，５６．９，５０．５，４９．０，４
８．８，４６．４，４６．３，４３．１，４２．９，３
４．７，３４．６，３０．５，２７．５，２６．６；Ｍ
Ｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２８３．４℃。
【０１２１】
【実施例５１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−トリフルオロメチル
−フェニルエステル》３−（トリフルオロメチル）フェ
ノールを用いた。標記化合物を白色固体として４２％の
収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨ
ｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ７．４８−
７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１
Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．４４−
４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３６−４．３
４（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１５−２．９６（ｍ，６Ｈ），
２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０
（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨ
ｚ）δ１５３．６，１５２．８，１５１．７，１５１．
６，１３０．１，１３０．０，１２５．６，１２２．３
２，１２２．２９，１２２．２２，１２２．１９，１１
９．２９，１１９．２５，１１９．２１，１１９．１
７，５７．３，５７．０，４９．２，４９．１，４６．
３，４６．２，４３．２，４２．９，２７．３，２６．
６；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２２９．３℃。
【０１２２】
【実施例５２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ベンジル−フェニル
エステル》２−ベンジルフェノールを用いた。標記化合
物を無色固体として２２％の収率で調製した：1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション
異性体の混合物）δ７．２８−７．２３（ｍ，４Ｈ），
７．２０−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．３１−４．３０
（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．２２−４．２１（ｍ，
ｍｉｎｏｒ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．６３（ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．１２−２．８９
（ｍ，６Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．
７２−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３３
７．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２１４．℃。
【０１２３】
【実施例５３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ヨード−フェニルエ
ステル》３−ヨードフェノールを用いた。標記化合物を
白色固体として３３％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性
体の混合物）δ７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．
１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３９
（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊ
ｏｒ），３．１７−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．１２−
２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４３．８℃。
【０１２４】
【実施例５４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ｏ−トリルエステル》２
−クレゾールを用いた。標記化合物を黄色油状体として
３９％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４
００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ
７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ，ｍ
ａｊｏｒ），４．３６−４．３５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），
３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１
７−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ｍａ
ｊｏｒ），２．２０（ｓ，ｍｉｎｏｒ），２．１６−
２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５３．９，１５３．２，１５０．２，１５０．１，１３
１．２４，１３１．１７，１３０．６，１３０．５，１
２７．１，１２５．８，１２５．７，１２２．５，１２
２．３，５７．７，５７．３，４９．０２．４８．９
８，４６．５，４６．４，４３．３，４２．９，２７．
５，２６．８，１６．６，１６．４；ＭＳ（Ｃ１）ｍ／
ｚ２６１．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２２６．９℃。
【０１２５】
【実施例５５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ベンゾイル−フェニ
ルエステル》３−ヒドロキシベンゾフェノンを用いた。
標記化合物を白色固体として４０％の収率で調製した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメー
ション異性体の混合物）δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．
４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３２
（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３５−４．３２（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１２
−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２
Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１９５．９，１９５．
８，１５３．８，１５３．０，１５１．６，１５１．
５，１３９．０，１３８．９，１３７．５，１３７．
４，１３２．８，１３０．３，１２９．４，１２９．
３，１２８．６，１２７．２，１２７．１，１２６．
３，１２３．５，１２３．４，５７．５，５７．２，４
９．２，４９．１，４６．５，４６．４，４３．４，４
３．０，４７．５，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３５
１．２（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４１．７℃。
【０１２６】
【実施例５６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−フェノキシ−フェニ
ルエステル》３−フェノキシフェノールを用いた。標記
化合物を黄色油状体として２４％の収率で調製した：1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメー
ション異性体の混合物）δ７．３２−７．２３（ｍ，４
Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４−６．７９
（ｍ，２Ｈ），６．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），４．
３９−４．３８（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３３−
４．３２（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８５−３．６８
（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．
０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋
Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２０４．８℃。
【０１２７】
【実施例５７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ビフェニル−３−イルエ
ステル》３−フェニルフェノールを用いた。標記化合物
を黄色油状体として１７％の収率で調製した：1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション
異性体の混合物）δ７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），
７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２
（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．
５０−４．４９（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４２−
４．４１（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１９−３．０２（ｍ，６
Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１−
１．７２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５２．０，１５１．９，１４２．９，
１４０．６，１２９．８，１２９．７，１２９．０，１
２８．３，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２
４．３，１２４．２，１２２．２，１２０．８，５７．
６，５７．３，４９．１，４９．０，４６．６，４６．
５，４３．２，４２．９，２７．５，２６．７；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ３２３．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４１．℃。
【０１２８】
【実施例５８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ニトロ−フェニルエ
ステル》３−ニトロフェノールを用いた。標記化合物を
無色油状体として１３％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），
８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７
（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３７−４．３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１８
−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２
Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５３．２，１５２．
１，１４８．９，１３０．１，１３０．０，１２８．
６，１２０．４，１２０．３，１１７．７，５７．４，
５７．１，４９．５，４９．３，４６．５，４６．４，
４３．５，４３．２，２７．５，２６．７；ＭＳ（Ｃ
ｌ）ｍ／ｚ２９２．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２０５．１℃。
【０１２９】
【実施例５９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３，５−ジ
メチル−フェニルエステル》４−ブロモ−３，５−ジメ
チルフェノールを用いた。標記化合物を無色油状体とし
て２９％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，
４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ
６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．ＯＨｚ），４．４２−
４．４１（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．３
６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１８−３．００（ｍ，６Ｈ），
２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２
Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）
ｍ／ｚ３５３．１（Ｍ＋Ｈ），３５５．１。 塩酸塩を調製した；融点＝２３９．５℃。
【０１３０】
【実施例６０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−メチル
−フェニルエステル》４−ブロモ−３−メチルフェノー
ルを用いた。標記化合物を白色固体として４１％の収率
で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
コンホーメーション異性体の混合物）δ７．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．８，２．７Ｈｚ），６．８４−６．８０（ｍ，１
Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
４．３７−４．３５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８１
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），２．３７（ｓ，
３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０−
１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３３９．１
（Ｍ＋Ｈ），３４１．１。 塩酸塩を調製した；融点＝２１２．５℃。
【０１３１】
【実施例６１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−クロロ
−フェニルエステル》４−ブロモ−３−クロロフェノー
ルを用いた。標記化合物を黄色油状体として６１％の収
率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨ
ｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ７．５６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．ＯＨｚ），７．２８−
７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１
Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
４．３３−４．３１（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．７７
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７２（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１５−２．９５（ｍ，６
Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８−
１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１
００ＭＨｚ）δ１５３．３，１５２．５，１５１．２，
１５１．１，１３４．９，１３４．８，１３４．０，１
３３．９，１２４．３，１２２．０，１１８．７，１１
８．６，５７．５，５７．２，４９．４，４９．２，４
６．５，４６．４，４３．５，４３．２，２７．６，２
６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３５９．０（Ｍ＋Ｈ），３
６１．０。 塩酸塩を調製した；融点＝２３４．７℃。
【０１３２】
【実施例６２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３，４−ジメチル−フェ
ニルエステル》３，４−ジメチルフェノールを用いた。
標記化合物を白色固体として４６％の収率で調製した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメー
ション異性体の混合物）δ７．１４−７．０７（ｍ，１
Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４４−
４．４２（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．３
５（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８７−３．７１（ｍ，２
Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．２３
（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．
０４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２７５．３（Ｍ＋Ｈ）。 塩酸塩を調製した；融点＝２４６．０℃。
【０１３３】
【実施例６３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェ
ニルエステル》３，４−ジクロロフェノールを用いた。
標記化合物を黄色油状体として３２％の収率で調製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホー
メーション異性体の混合物）δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ），７．２８−７．２５（ｍ，
１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０−
４．３８（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３５−４．３
３（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．９７（ｍ，６Ｈ），
２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９
（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨ
ｚ）δ１５３．３，１５２．６，１５０．４，１５０．
３，１３２．９，１３２．８，１３０．７４，１３０．
６８，１２９．３，１２９．２，１２４．３，１２１．
７，５７．４，５７．１，４９．４，４９．２，４６．
５，４６．４，４３．４，４３．２，２７．５，２６．
７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３１５．２（Ｍ＋Ｈ），３１
７．２。 塩酸塩を調製した；融点＝２６０．２℃。
【０１３４】
【実施例６４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ピリジン−３−イル
−フェニルエステル》３−ピリジン−３−イル−フェノ
ール（製造については下記参照）を用いた。標記化合物
を白色固体として２９％の収率で調製した：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメーション異
性体の混合物）δ８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈ
ｚ），７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７−
７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１
Ｈ），４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
４．３８−４．３７（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８４
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７５（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．
９５（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），
１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．０，１５３．３，１
５２．３，１５２．２，１４９．０，１４８．５，１３
９．４，１３９．３，１３６．０，１３４．７，１３
０．２，１３０．１，１２４．３，１２４．２，１２
３．８，１２１．７，１２０．９，５７．６，５７．
２，４９．２，４９．１，４６．５，４６．４，４３．
４，４３．１，２７．６，２６．８；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／
ｚ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。 二塩酸塩を調製した；融点＝２１０．２℃。
【０１３５】
【実施例６５】《３−ピリジン−３−イル−フェノール
ヒドロブロマイド》３−メトキシフェニルホウ酸（０．
３３４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８
４８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（０．２３１ｇ，０．２ｍｍｏ
ｌ）をフラスコに加え、そしてそのフラスコを窒素でパ
ージした。エタノール（３０．０ｍＬ）及び水（１．５
ｍＬ）を添加した後、３−ブロモピリジン（０．３１６
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８
０℃に８時間加熱した。室温（ＲＴ）まで冷却した後、
この混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エ
チル（２０ｍＬｘ４）で抽出した。一緒にした有機抽出
物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｃ
Ｏ3）させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残さ
を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するクロマトグ
ラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，４０Ｓ）により精製して、
黄色油状体として３−（３−メトキシ−フェニル）−ピ
リジン２３９ｍｇ（６５％）を得た：ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／
ｚ１８６．１（Ｍ＋Ｈ）。前記３−（３−メトキシ−フ
ェニル）−ピリジンを１００℃で１２時間、ＨＢｒ（５
ｍＬ）で処理した。この反応混合物を放置して室温まで
冷却し、そして濃縮して、白色固体として標記化合物２
９８ｍｇ（９２％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，
４００ＭＨｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ
９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９０−
８．８３（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ．１Ｈ，Ｊ＝
８．３，５．８Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０
−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１
Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５８．７，１４４．６，１
４０．９，１３９．７，１３９．６，１３４．９，１３
０．８，１２７．７，１１８．３，１１７．１，１１
４．０；ＧＣＭＳｍ／ｚ１７１（Ｍ）。
【０１３６】
【実施例６６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（４，４，５，５−
テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン〔ｄｉ
ｏｘａｂｏｒｏｌａｎ〕−２−イル）−フェニルエステ
ル》ビス（ピナコラート）ジボロン（０．８６ｇ，３．
３８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロ
メタンアダクト（０．２５ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
（０．１７ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム
（０．９０５ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
４−ブロモ−フェニルエステル（１．００ｇ，３．０
８ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、そして窒素流でパージ
した。メチルスルホキシド（１５．４ｍＬ）を加え、そ
してその混合物を１４時間、１００℃の油浴に入れた。
この反応混合物を放置して室温まで冷却し、酢酸エチル
（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分画
し、そして水性層を酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出
した。一緒にした有機層を水（３０ｍＬｘ２）、ブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）さ
せた。濾過及び濃縮後、その粗製残さを、クロマトグラ
フィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，４０Ｍ，４％メタノール／ク
ロロホルムから６％メタノール／クロロホルム勾配）に
より精製して、褐色油状体として標記化合物５６１ｍｇ
（４９％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００Ｍ
Ｈｚ，コンホーメーション異性体の混合物）７．８０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４−７．１０
（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊ
ｏｒ），４．３７−４．３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．
８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６
−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２
Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３
（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３７３．３（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１３７】
【実施例６７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ビフェニル−４−イルエ
ステル》１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
ン−４−カルボン酸 ４−（４，４，５，５−テトラメ
チル［１，３，２］−ジオキサ−ボロラン−２−イル）
−フェニルエステル（７６．０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏ
ｌ）、ブロモベンゼン（４３．０μＬ，０．４０８ｍｍ
ｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタンア
ダクト（１６．７ｍｇ，０．０２０４ｍｍｏｌ）、１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１
１．３ｍｇ，０．０２０４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリ
ウム（１３０ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）をフラスコに
加え、そして窒素流でパージした。１，４−ジオキサン
（２．４６ｍＬ）及び水（１２２μＬ）を加え、そして
その混合物を２０時間、８０℃の油浴に入れた。この反
応混合物を放置して室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。層を分画し、そして
水性層を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。一緒に
した有機層を水（１０ｍＬｘ２）、ブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）させた。濾過
及び濃縮後、その粗製残さを、クロマトグラフィー（Ｂ
ｉｏｔａｇｅ，１２Ｍ，４％メタノール／クロロホルム
から６％メタノール／クロロホルム勾配）により精製し
て、褐色油状体として標記化合物４１．６ｍｇ（６３
％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
コンホーメーション異性体の混合物）δ７．５９−７．
５５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２
２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４７（ｍ，
１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４１−４．３９（ｍ，ｍｉｎ
ｏｒ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏ
ｒ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏ
ｒ），３．１９−３．００（ｍ，６Ｈ），２．１６−
２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１
５４．２，１５３．４，１５１．２，１５１．１，１４
０．７，１３８．６，１３８．５，１２９．０，１２
８．３，１２８．２，１２７．５，１２７．３，１２
３．８，１２２．３，５７．６，５７．３，４９．１，
４９．０，４６．６，４６．５，４３．３，４２．９，
２７．５，２６．７；ＧＣＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ）。標
記化合物を酢酸エチル中に溶かし、そして酢酸エチル中
３Ｎ−ＨＣｌを添加することによりその塩酸塩を調製し
た。特に断らない限り、実施例６７に記載の方法と同様
の方法を用いて実施例６８〜７０の標記化合物を調製し
た。
【０１３８】
【実施例６８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−２−イル
−フェニルエステル》２−ブロモピリジンを用いた。標
記化合物を褐色油状体として６０％の収率で調製した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメー
ション異性体の混合物）δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２３−
７．１６（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，１
Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３９−４．３８（ｍ，ｍｉｎｏ
ｒ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），
３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），
３．１６−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０６
（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５６．９，
１５４．０，１５３．２，１５２．４，１５２．４，１
４９．９，１３７．０，１３６．７，１３６．６，１３
１．５，１３１．４，１２８．６，１２８．５，１２
８．１２，１２８．０９，１２２．３，１２２．２１，
１２２．１９，１２０．６，５７．５，５７．２，４
９．１，４９．０，４６．５，４６．４，４３．３，４
２．９，２７．５，２６．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３２
４．３（Ｍ＋Ｈ）。二塩酸塩を調製した。
【０１３９】
【実施例６９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−３−イル
−フェニルエステル》３−ブロモピリジンを用いた。標
記化合物を褐色油状体として７２％の収率で調製した：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，コンホーメー
ション異性体の混合物）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．
５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，５．Ｏ
Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３，３．ＯＨ
ｚ），４．４６−４．４５（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），
４．３７−４．３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８３
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．
９８（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），
１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．０，１５３．２，１
５１．８，１５１．７，１４８．６，１４８．４，１３
６．２，１３５．１，１３５．０，１３４．５，１３
１．５，１３１．４，１２８．６，１２８．５，１２
８．３，１２８．２，１２３．８，１２２．７，５７．
５，５７．２，４９．２，４９．１，４６．５，４６．
４，４３．３，４３．０，２７．５，２６．７；ＭＳ
（Ｃｌ）ｍ／ｚ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。二塩酸塩を調製
した。
【０１４０】
【実施例７０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−４−イル
−フェニルエステル》４−ブロモピリジンヒドロクロラ
イドを用いた。標記化合物を褐色油状体として４９％の
収率で調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨ
ｚ，コンホーメーション異性体の混合物）δ８．６１
（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．ＯＨｚ），７．２
３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３，３．５Ｈｚ），４．４６
−４．４５（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．３７−４．
３６（ｍ，ｍｉｎｏｒ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ｍａｊｏｒ），３．１６−２．９８（ｍ，６Ｈ），
２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９
（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨ
ｚ）δ１５３．９，１５３．１，１５２．５，１５２．
４，１５０．５，１４７．８，１３５．４，１３５．
３，１３１．５，１３１．４，１２８．６，１２８．
５，１２８．２２，１２８．１７，１２２．７，１２
１．８，５７．５，５７．２，４９．２，４９．１，４
６．５，４６．４，４３．４，４３．０，２７．５，２
６．７；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。二
塩酸塩を調製した。
【０１４１】下記の若干変更した方法を用いて、実施例
７１〜９６の標記化合物を調製した。ＲＡＭ管にアリー
ルブロマイド（０．１２５ｍｍｏｌ）を充填した。ジオ
キサン中１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン（０．２ｍＬ当たり２．７７２ｍｇ）の溶液及び
ジオキサン中１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
ノナン−４−カルボン酸 ４−（４，４，５，５−テト
ラメチル［１，３，２］ジオキサボロ−ラン−２−イ
ル）−フェニルエステル（ジオキサン０．７ｍＬ当たり
１８．６ｍｇ）の溶液を、各反応管に加えた。次に、Ｈ
2Ｏ中Ｋ3ＰＯ4（０．０５ｍＬ当たり３３．１ｍｇ）の
溶液を攪拌しながら添加した。最後に、［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（II）ジクロロメタンアダクトをＤＭＦ中のスラ
リー（０．０５ｍＬ当たり４．０８ｍｇ）として添加し
た。反応を振盪により攪拌しながらアルゴン下で一晩９
５℃に加熱した。この反応混合物を水（２ｍＬ）、次い
でＥｔＯＡｃ（４ｍＬ，シップアンドスピット［ｓｉｐ
ａｎｄ ｓｐｉｔ］攪拌）を添加することにより仕上
げた。有機層（上層）を取り出し、そしてＮａ2ＳＯ4を
用いてＳＰＥカートリッジに通した。ＥｔＯＡｃ３ｍ
Ｌ、次いでＥｔＯＡｃ２ｍＬでを再抽出反応し、有機抽
出物を一緒にし、そして濃縮した。粗製残さを、勾配溶
離を用い、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18（５
μｍ，３０ｘ１５０ｍｍ）カラムを備えたＭｉｃｒｏｍ
ａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを使用
して、逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａは、水中
０．１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂはアセトニト
リルである。その流速は、２０ｍＬ／分であった。１５
分間にわたるＢの０〜１００％直線勾配を用い、生成物
は、マストリガー（ｍａｓｓｔｒｉｇｇｅｒ）（ＥＳ
＋）により集め、ＧｅｎｅＶａｃにより濃縮した。この
生成物を、勾配溶離を用い、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｃ18（５μｍ，２．１ｘ１５０ｍｍ）カラムを
備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ
を用いた分析的ＨＰＬＣにより分析した。その流速は
０．５ｍＬ／分であった。前記溶媒系を用いた２つの異
なる勾配を使用した。方法１（Ｍ１）は、１０分間にわ
たるＢの０〜１００％直線勾配を用いた。方法２（Ｍ
２）は、１０分間にわたるＢの１０〜１００％直線勾配
を用いた。
【０１４２】
【実施例７１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’，５’−ジメチル−
ビフェニル−４−イルエステル》２−ブロモ−１，４−
ジメチルベンゼンを用いた。標記化合物をそのトリフル
オロ酢酸塩として４１．３％の収率で調製した：ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持
時間（Ｍ１）＝７．４１６分。
【０１４３】
【実施例７２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’−メトキシ−ビフェ
ニル−４−イル−エステル》２−ブロモアニソールを用
いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として４
３．３％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５
３．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ１）＝６．８
３７分。
【０１４４】
【実施例７３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−フラン−３−イル−
フェニルエステル》３−ブロモフランを用いた。標記化
合物をそのトリフルオロ酢酸塩として５．２％の収率で
調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１３．０（Ｍ＋
Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ１）＝６．３３０分。
【０１４５】
【実施例７４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３’−メトキシカルボニ
ル−ビフェニル−４−イル−エステル》メチル３−ブロ
モベンゾエートを用いた。標記化合物をそのトリフルオ
ロ酢酸塩として４９．０％の収率で調製した：ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ３８１．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間
（Ｍ１）＝６．７０１分。
【０１４６】
【実施例７５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（６−フルオロ−ピ
リジン−３−イル）−フェニルエステル》５−ブロモ−
２−フルオロピリジンを用いた。標記化合物をそのビス
トリフルオロ酢酸塩として５３．１％の収率で調製し
た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰ
ＬＣ保持時間（Ｍ１）＝６．０１１分。
【０１４７】
【実施例７６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（５−エトキシカル
ボニル−ピリジン−３−イル）−フェニルエステル》５
−ブロモ−ニコチン酸エチルエステルを用いた。標記化
合物をそのビストリフルオロ酢酸塩として３０．５％の
収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．０（Ｍ
＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝４．９８１分。
【０１４８】
【実施例７７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−キノリン−３−イル
−フェニルエステル》３−ブロモキノリンを用いた。標
記化合物をそのビストリフルオロ酢酸塩として２８．６
％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．０
（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝４．２１９
分。
【０１４９】
【実施例７８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’，４’，６’−トリ
メチル−ビフェニル−４−イルエステル》１−ブロモ−
２，４，６−トリメチルベンゼンを用いた。標記化合物
をそのトリフルオロ酢酸塩として２．５％の収率で調製
した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ），Ｈ
ＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝７．０５４分。
【０１５０】
【実施例７９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３’−メチル−ビフェニ
ル−４−イルエステル》ｍ−ブロモトルエンを用いた。
標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として１３．３％
の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３７．０
（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝６．４３５
分。
【０１５１】
【実施例８０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４’−クロロ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》４−ブロモクロロベンゼンを用
いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として２
５．９％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５
７．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝６．６
１８分。
【０１５２】
【実施例８１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４’−ニトロ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》１−ブロモ−４−ニトロベンゼ
ンを用いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩とし
て１２．５％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３６８．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝
６．０８７分。
【０１５３】
【実施例８２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’−メチル−ビフェニ
ル−４−イルエステル》ｏ−ブロモトルエンを用いた。
標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として２６．２％
の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３７．０
（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝６．３７８
分。
【０１５４】
【実施例８３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’−クロロ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》２−ブロモクロロベンゼンを用
いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として２
８．０％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５
７．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝６．３
２９分。
【０１５５】
【実施例８４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３’−クロロ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》３−ブロモクロロトルエンを用
いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として２
３．４％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５
７．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝６．５
５８分。
【０１５６】
【実施例８５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’−ニトロ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》１−ブロモ−２−ニトロベンゼ
ンを用いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩とし
て２０．８％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３６８．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝
５．８５１分。
【０１５７】
【実施例８６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３’，５’−ジメチル−
ビフェニル−４−イルエステル》１−ブロモ−３，５−
ジメチルベンゼンを用いた。標記化合物をそのトリフル
オロ酢酸塩として１５．１％の収率で調製した：ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持
時間（Ｍ２）＝６．８０２分。
【０１５８】
【実施例８７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３’−シアノ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》３−ブロモベンゾニトリルを用
いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として３
８．１％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４
８．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝５．７
５８分。
【０１５９】
【実施例８８】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ２’，３’−ジメチル−
ビフェニル−４−イルエステル》１−ブロモ−２，３−
ジメチルベンゼンを用いた。標記化合物をそのトリフル
オロ酢酸塩として１７．２％の収率で調製した：ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持
時間（Ｍ２）＝６．７２６分。
【０１６０】
【実施例８９】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（６−メチル−ピリ
ジン−２−イル）−フェニルエステル》２−ブロモ−６
−メチルピリジンを用いた。標記化合物をそのビストリ
フルオロ酢酸塩として３５．４％の収率で調製した：Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保
持時間（Ｍ２）＝２．０８６分。
【０１６１】
【実施例９０】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（３，５−ジメチル
−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルエステル》
４−ブロモ−３，５−ジメチルイソオキサゾールを用い
た。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として１７．
６％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．
０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝５．０７６
分。
【０１６２】
【実施例９１】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（４−メチル−ピリ
ジン−２−イル）−フェニルエステル》２−ブロモ−４
−メチルピリジンを用いた。標記化合物をそのビストリ
フルオロ酢酸塩として２７．６％の収率で調製した：Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保
持時間（Ｍ２）＝２．８０５分。
【０１６３】
【実施例９２】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（５−カルバモイル
−ピリジン−３−イル）−フェニルエステル》５−ブロ
モ−ニコチンアミドを用いた。標記化合物をそのビスト
リフルオロ酢酸塩として２０．９％の収率で調製した：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６７．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ
保持時間（Ｍ２）＝２．１２５分。
【０１６４】
【実施例９３】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−（５−シアノ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニルエステル》５−ブロモピリ
ジン−３−カルボニトリルを用いた。標記化合物をその
ビストリフルオロ酢酸塩として４５．８％の収率で調製
した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９．０（Ｍ＋Ｈ），Ｈ
ＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝４．８３２分。
【０１６５】
【実施例９４】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４’−メトキシ−ビフェ
ニル−４−イルエステル》１−ブロモ−４−メトキシベ
ンゼンを用いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩
として２９．６％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３５３．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）
＝６．００１分。
【０１６６】
【実施例９５】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ３’−ニトロ−ビフェニ
ル−４−イルエステル》１−ブロモ−３−ニトロベンゼ
ンを用いた。標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩とし
て３５．３％の収率で調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３６８．０（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝
６．０５５分。
【０１６７】
【実施例９６】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 ４−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イルフェニルエステル》３−ブロモ
−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いた。標記化合
物をそのトリフルオロ酢酸塩として４５．８％の収率で
調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３．０（Ｍ＋
Ｈ），ＨＰＬＣ保持時間（Ｍ２）＝２．７７１分。
【０１６８】
【実施例９７】《１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
２］ノナン−４−カルボン酸 （４−ブロモ−フェニ
ル）−アミド》火炎で乾燥させた丸底フラスコにＮ2キ
ャップ及びマグネチック攪拌棒を備え付けた。１，４−
ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン［０．３ｇ
（２．３８ｍｍｏｌ）］を無水ＴＨＦ１０ｍＬ中に溶か
し、そしてこの溶液をｐ−ブロモフェニルイソシアネー
ト０．４７ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反
応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除
去し、そしてその残さを熱酢酸エチル（１０ｍＬ）中で
粉末化した。その混合物を熱いうちに濾過（ｆｉｌｔｅ
ｒ ｈｏｔ）し、そして固形物を酢酸エチルで洗浄し
た。前記固形物を真空下に乾燥させた。この材料を、メ
タノール中1等量ＨＣｌを含有する溶液（メタノール３
ｍＬ中塩化アセチル１８μＬ）を調製し、次いで遊離塩
基を添加することによりＨＣｌ塩に変換した。この溶液
を真空下に蒸発させ、そしてその残さをエーテル／メタ
ノールから晶出させて、白色固体として前記の標記生成
物５４ｍｇ（６３％）を得た。融点＝２２８〜２３１
℃；Ｃ14Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ；1Ｈ−ＮＭＲ遊離塩基（ＣＤＣ
ｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．２５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），６．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．
１５−３．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９
６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），２．０８−２．００（ｂｒ．
ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）ｐ
ｐｍ。13Ｃ−ＮＭＲ遊離塩基（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨ
ｚ）δ１５９．０，１３８．０，１３１．６，１２１．
４，１１５．０，５７．３，４８．３，４６．０，４
２．０，２７．３ｐｐｍ。マススペクトル遊離塩基（Ａ
ＰＣｌ）ｍ／ｚ＝３２４，３２６。Ｃ14Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ
に対するＨＲＭＳ理論値：３２４．０７１１，実測値：
３２４．０６８４。
【０１６９】また、本発明の別の態様は以下のとおりで
ある。 （１）精神分裂症治療有効量の請求項１に記載の化合物
を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけ
る精神分裂症の治療方法。 （２）α７ニコチン性レセプターアゴナイズ量の請求項
１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前
記哺乳動物における精神分裂症の治療方法。
【０１７０】（３）哺乳動物における、炎症性腸疾患
（以下に限定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及
びクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣性失調
症、慢性痛、急性痛、セリアック／スプルー病、ポウキ
ティス、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、相極
性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧症、多食
症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、ク
ロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依存症及び
嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製品、アルコ
ール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイ
ド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、頭痛、発
作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンティングト
ン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、
多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんかん（小発
作アブサンスてんかんを含む）、ＨＩＶ誘発痴呆症、ア
ルツハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病
（ＰＤ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、並びに
ツレット症候群から選択される障害又は状態の治療方法
であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項
１に記載の化合物を前記治療が必要な哺乳動物に投与す
ることを含む、前記治療方法。
【０１７１】（４）哺乳動物における、炎症性腸疾患
（以下に限定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及
びクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣性失調
症、慢性痛、急性痛、セリアック／スプルー病、ポウキ
ティス、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、相極
性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧症、多食
症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、ク
ロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依存症及び
嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製品、アルコ
ール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイ
ド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、頭痛、発
作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンティングト
ン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、
多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんかん（小発
作アブサンスてんかんを含む）、ＨＩＶ誘発痴呆症、ア
ルツハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病
（ＰＤ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、並びに
ツレット症候群から選択される障害又は状態の治療方法
であって、α７ニコチン性レセプターアゴナイズ量の請
求項１に記載の化合物を前記治療が必要な哺乳動物に投
与することを含む、前記治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/38 Ａ６１Ｐ 5/38 9/00 9/00 9/06 9/06 9/08 9/08 9/12 9/12 21/04 21/04 25/02 25/02 １０１ １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/10 25/10 25/12 25/12 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 31/18 31/18 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (72)発明者 ブライアン トーマス オニール アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C065 AA09 BB15 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 PP01 PP03 PP09 PP12 QQ05 4C072 MM02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB11 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA21 ZA22 ZA29 ZA39 ZA66 ZA68 ZA70 ZB26 ZC01 ZC39 ZC41 ZC52 ZC55 ZC80

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｎは１〜２であり；ｍは１〜２であり；ｏは１
    〜２であり；Ｘは、酸素原子、イオウ原子、又はＮＲ1
    基であり；Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮＲ1基
    であり；Ｒ1は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−
    Ｃ8）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6基、ＣＨ2Ｒ6基、Ｃ
    （＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6基、又はＳＯ2Ｒ6
    基であり；Ｑは、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アル
    キル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル
    基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル基、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
    ルケニル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基、（Ｃ
    5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロ
    アルケニル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルキル
    基、５〜１１員のヘテロビシクロアルケニル基、（Ｃ6
    −Ｃ11）アリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール
    基であり；ここで、Ｑは、場合により、水素原子、フッ
    素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、
    シアノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ3Ｒ4基、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）
    Ｒ4基、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5基、−ＮＲ3Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ4基、−ＮＲ3Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5基、−ＯＲ3
    基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ3基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ3基、−
    ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ3基、−
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＲ3Ｒ4基、−ＳＲ3基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ3基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4基、及びＲ3から独
    立して選択される置換基Ｒ2１〜６個で置換されている
    ことがあり；各Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素原子、直鎖
    状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分
    枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状
    （Ｃ2−Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
    ル基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘ
    テロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキ
    ル基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１
    員のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビ
    シクロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、及び
    ５〜１２員のヘテロアリール基から独立して選択される
    基であり；ここで、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が水素原子以外
    である場合には、それぞれ独立して、場合により、フッ
    素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、
    シアノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）
    Ｒ7基、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8基、−ＮＲ6Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ7基、−ＮＲ6Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8基、−ＯＲ6
    基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−
    ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ6基、−
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＲ6Ｒ7基、−ＳＲ6基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ6基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7基、直鎖状又は分
    枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状
    （Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2
    −Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
    基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテ
    ロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル
    基、（Ｃ7−Ｃ 11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員
    のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシ
    クロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、５〜１
    ２員のヘテロアリール基、及びＲ6から独立して選択さ
    れる置換基１〜６個で置換されていることがあるか；又
    はＲ3及びＲ4がＮＲ3Ｒ4基を形成する場合には、それら
    は、それらが結合するＮＲ 3Ｒ4基の窒素原子と一緒にな
    って、環メンバーが３〜７のヘテロシクロアルキル部分
    を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、場合によ
    りＮＲ5基、酸素原子、及びイオウ原子から独立して選
    択される更なるヘテロ原子１又は２個を含むことがあ
    り；各Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素原子、直鎖状又は分
    枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状
    （Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2
    −Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
    基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテ
    ロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル
    基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員
    のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシ
    クロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、及び５
    〜１２員のヘテロアリール基から独立して選択される基
    であり；ここで、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立
    して、場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
    ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ9Ｒ
    10基、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10基、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    Ｒ10Ｒ11基、−Ｒ9Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10基、−ＮＲ9Ｓ（＝
    Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11基、−ＯＲ9基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
    9基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ
    10基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ9基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9基、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０基、−
    ＳＲ９基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９基、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ
    ９基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ９Ｒ １０基、直鎖状又は分枝
    鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ
    2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−
    Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、
    （Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテロシ
    クロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、
    （Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員のヘ
    テロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシクロ
    アルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、５〜１２員
    のヘテロアリール基、及びＲ9から独立して選択される
    置換基１〜６個で置換されていることがあり；各Ｒ9、
    Ｒ10、及びＲ11は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ
    1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2−Ｃ8）
    アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ 2−Ｃ8）アルキ
    ニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ4−Ｃ8）
    シクロアルケニル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル
    基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル基、（Ｃ7−Ｃ11）
    ビシクロアルケニル基、５〜１１員のヘテロビシクロア
    ルキル基、５〜１１員のヘテロビシクロアルケニル基、
    （Ｃ6−Ｃ11）アリール基、及び５〜１２員のヘテロア
    リール基から独立して選択される基であるが；但し、ｎ
    が１であり、ｏが１であり、ｍが２であり、Ｘが酸素原
    子であり、そしてＹが酸素原子又はＮＲ1基である場合
    には、Ｑは、無置換フェニル基又は置換フェニル基であ
    ることができないものとし、ここで、前記置換フェニル
    基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフル
    オロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、前記フ
    ェニル環のメタ位及びパラ位の両方に結合する−ＯＣＨ
    2Ｏ−基、前記フェニル環のメタ位及びパラ位の両方に
    結合する−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基、並びにフェノキ
    シ基又はフェニル基｛ここで、前記フェニル基、及び前
    記フェノキシ基のフェニル部分は、場合により、ハロゲ
    ン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
    基、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から選択
    される置換基１個以上で置換されていることができる｝
    からなる群から選択される置換基１個以上のみで置換さ
    れている］で表される化合物、又は前記化合物の鏡像異
    性体、偏左右異性体、及び互変異性体、あるいは前記化
    合物又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが酸素原子であり、そしてＹが酸素原
    子又はＮＨ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが酸素原子である、請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がメチル基である、請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 ｍが２であり、ｏが１であり、そしてｎ
    が１である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｑが、場合により、水素原子、フッ素原
    子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シア
    ノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ3Ｒ4基、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4
    基、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5基、−ＮＲ3Ｓ（＝Ｏ）
    2Ｒ4基、−ＮＲ3Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5基、−ＯＲ3基、
    −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ3基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ3基、−ＯＣ
    （＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ3基、−Ｃ
    （＝Ｏ）ＯＲ3基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    Ｒ3Ｒ4基、−ＳＲ3基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ3基、−Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ3基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4基、直鎖状又は分
    枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状
    （Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2
    −Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
    基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテ
    ロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル
    基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員
    のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシ
    クロアルケニル基、（Ｃ 6−Ｃ11）アリール基、５〜１
    ２員のヘテロアリール基、及びＲ3から独立して選択さ
    れる置換基１〜５個で置換されていることがある（Ｃ6
    −Ｃ11）アリール基である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、場合により、水素原子、フッ素
    原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シ
    アノ基、ＣＦ3基、−ＮＲ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
    7基、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8基、−ＮＲ6Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ7基、−ＮＲ6Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8基、−ＯＲ6
    基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−
    ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ6基、−
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＲ6Ｒ7基、−ＳＲ6基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ6基、−Ｓ（＝
    Ｏ）2Ｒ6基、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7基、直鎖状又は分
    枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状
    （Ｃ2−Ｃ8）アルケニル基、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ2
    −Ｃ8）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
    基、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル基、３〜８員のヘテ
    ロシクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロアルキル
    基、（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロアルケニル基、５〜１１員
    のヘテロビシクロアルキル基、５〜１１員のヘテロビシ
    クロアルケニル基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、５〜１
    ２員のヘテロアリール基、及びＲ6から独立して選択さ
    れる置換基１〜５個で置換されていることがある、（Ｃ
    6−Ｃ11）アリール基又は５〜１２員のヘテロアリール
    基である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 精神分裂症の治療に有効な量の請求項１
    に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる
    担体を含む、哺乳動物における精神分裂症治療用の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 α７ニコチン性レセプターアゴナイズ量
    の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容するこ
    とのできる担体を含む、哺乳動物における精神分裂症治
    療用の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 炎症性腸疾患（以下に限定されず、潰
    瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及びクローン病を含む）、
    過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性痛、急性痛、セリ
    アック／スプルー病、ポウキティス、血管収縮、不安、
    パニック障害、うつ病、相極性障害、自閉症、睡眠障
    害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識不
    全、耳鳴り、高血圧症、多食症、拒食症、肥満症、不整
    脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性
    筋肉上麻痺、薬剤依存症及び嗜癖（例えば、ニコチン及
    び／又はタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、
    バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する依
    存症又は嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢ
    Ｉ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、晩発性ジスキ
    ネジー、運動過剰症、失読症、多発脳梗塞性痴呆、年齢
    関連認識衰弱、てんかん（小発作アブサンスてんかんを
    含む）、ＨＩＶ誘発痴呆症、アルツハイマー型老年性痴
    呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥機能
    亢進障害（ＡＤＨＤ）、並びにツレット症候群から選択
    される障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載
    の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を
    含み、哺乳動物における前記障害又は状態の治療用の医
    薬組成物。
  11. 【請求項１１】 α７ニコチン性レセプターアゴナイズ
    量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容する
    ことのできる担体を含み、哺乳動物における、炎症性腸
    疾患（以下に限定されず、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮
    症、及びクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣性
    失調症、慢性痛、急性痛、セリアック／スプルー病、ポ
    ウキティス、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、
    相極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側
    索硬化症（ＡＬＳ）、認識不全、耳鳴り、高血圧症、多
    食症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、
    クロム親和性細胞腫、進行性筋肉上麻痺、薬剤依存症及
    び嗜癖（例えば、ニコチン及び／又はタバコ製品、アル
    コール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイ
    ド、又はコカインに対する依存症又は嗜癖）、頭痛、発
    作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンティングト
    ン舞踏病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、
    多発脳梗塞性痴呆、年齢関連認識衰弱、てんかん（小発
    作アブサンスてんかんを含む）、ＨＩＶ誘発痴呆症、ア
    ルツハイマー型老年性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病
    （ＰＤ）、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、並びに
    ツレット症候群から選択される障害又は状態治療用の医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】 １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−２−イル
    −フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン−３−
    イル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ピリジン
    −４−イル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシ
    クロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ニト
    ロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ナフタレン−
    ２−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 Ｏ−フェニルエステ
    ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
    ４−カルボン酸 ４−メトキシカルボニル−フェニルエ
    ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
    ン−４−カルボン酸 ６−ブロモ−ナフタレン−２−イ
    ルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
    ノナン−４−カルボン酸 メチルエステル；１，４−ジ
    アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    イソブチルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ピリジン−２
    −イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ピリジン−３−イルエス
    テル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン
    −４−カルボン酸 オクチルエステル；１，４−ジアザ
    −ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４
    −ベンジルオキシ−フェニルエステル；１，４−ジアザ
    −ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４
    −メチルスルファニル−フェニルエステル；１，４−ジ
    アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    ４−インダン−１−イル−フェニルエステル；１，４
    −ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
    ン酸 ４−フラン−３−イル−フェニルエステル；１，
    ４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カル
    ボン酸 ４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−
    フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンゾイル−フ
    ェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンジル−フェニル
    エステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノ
    ナン−４−カルボン酸 ４−イミダゾール−１−イル−
    フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ベンゾイルオキ
    シ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−［１，
    ２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルエステル；
    １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
    カルボン酸 ４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イ
    ル）−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ベンゾオ
    キサゾール−２−イル−フェニルエステル；１，４−ジ
    アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    ２−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニルエステ
    ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
    ４−カルボン酸 ２−ベンジル−フェニルエステル；
    １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
    カルボン酸 ３−ベンゾイル−フェニルエステル；１，
    ４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カル
    ボン酸 ４−（５−エトキシカルボニル−ピリジン−３
    −イル）フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４'−ニトロ
    −ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビ
    シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２'−
    ニトロ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジア
    ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    ４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニルエ
    ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
    ン−４−カルボン酸 ４−（３，５−ジメチル−イソオ
    キサゾール−４−イル）フェニルエステル；１，４−ジ
    アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    ４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル
    エステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノ
    ナン−４−カルボン酸 ４−（５−カルバモイル−ピリ
    ジン−３−イル）−フェニルエステル；１，４−ジアザ
    −ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４
    −（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニルエス
    テル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン
    −４−カルボン酸 ３'−ニトロ−ビフェニル−４−イ
    ルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
    ノナン−４−カルボン酸 ４−イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリジン−３−イル−フェニルエステル；１，４−ジア
    ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    ３−ニトロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシ
    クロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 エチルエ
    ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
    ン−４−カルボン酸 プロピルエステル：及び１，４−
    ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン
    酸 ３−ピリジン−３−イル−フェニルエステル、並び
    に薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選択
    される、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 （４−ブロモ−フェニ
    ル）アミド；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
    ノナン−４−カルボン酸 ４−シアノ−フェニルエステ
    ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
    ４−カルボン酸 ４−ヨード−フェニルエステル；１，
    ４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カル
    ボン酸 ２'−メトキシ−ビフェニル−４−イルエステ
    ル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
    ４−カルボン酸 ３'−メトキシカルボニル−ビフェニ
    ル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ｔｅｒｔ
    −ブチル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシク
    ロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４−トリフ
    ルオロメチル−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビ
    シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ク
    ロロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ヨード−
    フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４'−シアノ−ビフ
    ェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ４'−ブロモ
    −ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビ
    シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２−ト
    リフルオロメチル−フェニルエステル；１，４−ジアザ
    −ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３
    −フルオロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシ
    クロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−クロ
    ロ−フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ブロモ−
    フェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチ
    ルフェニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３−ヨード−フェニ
    ルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］
    ノナン−４−カルボン酸 ３−フェノキシ−フェニルエ
    ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
    ン−４−カルボン酸 ３'−メチル−ビフェニル−４−
    イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ４'−クロロ−ビフェニ
    ル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２'−メチル
    −ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビ
    シクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ２'−
    クロロ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４−ジア
    ザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸
    ３'−クロロ−ビフェニル−４−イルエステル；１，４
    −ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
    ン酸 ３'−シアノ−ビフェニル−４−イルエステル；
    １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
    カルボン酸 ４'−メトキシ−ビフェニル−４−イルエ
    ステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ
    ン−４−カルボン酸 ビフェニル−３−イルエステル；
    １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−
    カルボン酸 ４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル
    エステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノ
    ナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−メチル−フェ
    ニルエステル；１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−クロロ
    −フェニルエステル；及び１，４−ジアザ−ビシクロ
    ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３，４−ジメ
    チル−フェニルエステル、並びに薬剤学的に許容するこ
    とのできるそれらの塩から選択される、請求項１に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ２'，５'−ジメチル−ビ
    フェニル−４−イルエステル；１，４−ジアザ−ビシク
    ロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸 ３'，５'−
    ジメチル−ビフェニル−４−イルエステル；及び１，４
    −ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボ
    ン酸 ２'，３’−ジメチル−ビフェニル−４−イルエ
    ステル、並びに薬剤学的に許容することのできるそれら
    の塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ４−シクロヘキシル−フ
    ェニルエステルである、請求項１に記載の化合物、又は
    薬剤学的に許容することのできるその塩。
  16. 【請求項１６】 １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．
    ２］ノナン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−フェニルエ
    ステルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤学的
    に許容することのできるその塩。
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