JP2015028068A - キナーゼカスケードを調節するための組成物の調製のための方法ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/930,758号への優先権を主張し、2007年12月28日に出願された米国特許出願第12/005,792号の一部継続出願である。それぞれの特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、実質的に純粋な2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミド(KX2−391)、ならびにそのメシル酸塩およびビス−塩酸塩の合成のための組成物および方法に関する。また、本発明は、かかる組成物の使用方法に関する。
シグナル伝達は、細胞がある種類のシグナルまたは刺激を別の種類に変換する任意のプロセスである。シグナル伝達と称されるプロセスは、多くの場合、細胞内部での一連の生化学的反応を伴ない、これは、酵素によって行なわれ、セカンドメッセンジャーを介して関連している。多くの伝達プロセスでは、初期刺激から進行した事象に、漸増数の酵素および他の分子が関与するようになる。かかる場合、工程の連鎖は「シグナル伝達カスケード」または「セカンドメッセンジャー経路」と称され、多くの場合、大きな応答を誘発する小さな刺激をもたらす。シグナル伝達に関与している分子の一類型は、キナーゼ酵素ファミリーである。最も大きなキナーゼ群はプロテインキナーゼであり、これは、特定のタンパク質の活性に作用し、変更させる。これは、シグナルを伝達するため、および細胞内の複雑なプロセスを制御するために広く使用されている。
本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分のモジュレーションに有用である。一部の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの1種類より多くの成分のモジュレーションに有用であり得る。本発明の化合物は、医薬用薬剤として有用である。本発明の化合物は、通常の細胞内シグナル伝達経路(例えば、細胞の成長、分化、生存、接着、遊走など)に関与しているものであり得るキナーゼ、または疾患もしくは障害に関与しているキナーゼを調節するモジュレーションに有用であり得る。
(1)4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールと反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(2)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(3)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程;
(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程;および
(5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製方法に関する。
(1)4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールと反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(2)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(3)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程;
(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程;
(5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程;および
(6)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドをメタンスルホン酸と接触させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートの調製方法に関する。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を、以下の付随の説明に示す。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、該説明から明らかとなろう。本明細書において、文脈から明白にそうでないことが示される場合以外は、単数形は複数も含む。特に記載のない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、本発明の明細書に支配される。本明細書に挙げたすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンの合成を以下のスキームに示す:
中間体2は、任意の脱離基を含有する化合物1から出発して合成される。例えば、当業者の化学者であれば、一般式:
4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールと反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;(2)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程;(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程;および (5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製方法に関する。
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートの調製方法に関する。
(1)4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールを反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(2)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(3)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程;
(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程;
(5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程;および
(6)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを塩酸と接触させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミド二塩酸塩を得る工程を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミド二塩酸塩の調製方法に関する。
本発明は、実質的に純粋な2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミド(KX2−391)、およびその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ:
キナーゼは、多種多様な通常の細胞内シグナル伝達経路(例えば、細胞の成長、分化、生存、接着、遊走など)の調節に関与しているため、キナーゼは、さまざまな疾患および障害において役割を果たしていると考えられている。したがって、キナーゼシグナル伝達カスケードのモジュレーションは、かかる疾患および障害を処置または予防するための重要な方法であり得る。かかる疾患および障害としては、例えば、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が挙げられる。
重大な毒性を引き起こすことのない癌治療の広範囲に有用な手法として、考慮すべき最近の文献がpp60c−src(Src)の標的化を支持している。例えば、増強されたEGF受容体型PTKシグナル伝達を示す、または関連Her−2/neu受容体を過剰発現する腫瘍は、恒常的にSrcを活性化し、腫瘍の侵襲性を増強している。これらの細胞におけるSrcの阻害は、増殖停止を引き起こし、アポトーシスを誘発し、形質転換された表現型を逆転させる(Karniら.(1999)Oncogene 18(33):4654−4662)。異常に高いSrc活性により、形質転換され細胞は、足場非依存性の形態で成長することが知られている。これは、明らかに、細胞外マトリックスシグナル伝達が、細胞分裂シグナル伝達を持つ配位形態であるFAK/Src経路中のSrc活性を上昇させ、それによって、通常であれば活性化されていたであろうアポトーシス機構を遮断するという事実によって引き起こされる。その結果、細胞外マトリックスが存在しない破壊時に通常であれば活性化し始めたであろうアポトーシス機構が引き起こされるであろうため、腫瘍細胞におけるFAK/Src阻害により、アポトーシスが引き起こされ得る(Hisanoら、Proc.Annu.Meet.Am.Assoc.Cancer Res.38:A1925(1997))。さらに、VEGF mRNA発現の減少が、Src阻害時に観察され、これらのSrc阻害細胞株から誘導された腫瘍は、血管形成発現の減少を示した。(Ellisら、Journal of Biological Chemistry 273(2):1052−1057(1998))。
本明細書に記載するように、本発明の化合物を、被検体を難聴から保護する、あるいは被検体の難聴を予防するために使用してもよい。難聴から保護するために、騒音に曝される前に、または難聴を予防するか、もしくは難聴のレベルを低下させるために難聴を誘発する薬を投与する前に、該化合物を投与してもよい。難聴を誘発する薬として、化学療法剤(例えば、有毛細胞を標的とする白金系薬剤)およびアミノグリコシド系抗菌薬が挙げられる。本発明の化合物は、特定の制癌剤とともに相乗効果を発揮してもよい。例えば、特に、他の公知の抗癌薬との相乗効果を見つけ出すために、期待されるインヒビターを、原発ヒト腫瘍組織アッセイ(primary human tumor tissue assay)でスクリーニングすることができる。さらに、プロテインキナーゼインヒビターは、特定の制癌剤(例えば、蝸牛および腎臓に対して毒性のある白金系薬剤)の毒性を減らし、それによって投与量を増やすことができる。
本発明は、被検体を骨粗鬆症から保護する、または被検体の骨粗鬆症を処置する方法に関する。この方法は、骨粗鬆症から保護するために、あるいは処置するために、有効量の本発明の化合物を、被検体に投与することを含む。骨粗鬆症から保護するために、化合物を、骨粗鬆症が発生する前に投与してもよい。あるいは、被検体の骨粗鬆症を処置するために、化合物を使用してもよい。一実施形態では、骨粗鬆症のレベルを低下させるために、化合物を骨粗鬆症が発生した後に被検体に投与する。
Development 11:2835−2844)。これは、Srcタンパク質の存在が、シグナル伝達複合体に不可欠な破骨細胞において、他のPTK(破骨細胞機能の維持に不可欠である)を補充し、活性化するのに明らかに十分であるから、Srcキナーゼ活性が、公知の毒性のみを誘発することなく、インビボで阻害することができることを示唆する。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物を、被検体を肥満から保護する、または被検体の肥満を予防するために使用してもよい。肥満から保護するために、化合物は、被検体の肥満が発症する前に投与されていもよい。例えば、化合物は、体重増加を予防または低減させるために投与されてもよい。あるいは、化合物は、被検体の肥満を処置するために使用されてもよい。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードのモジュレーションに関与し、例えば、キナーゼインヒビター、非ATP競合的インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、またはタンパク質−チロシンホスファターゼ1Bインヒビターである。
本明細書に記載するように、本発明の化合物を、被検体を糖尿病から保護するため、または糖尿病を予防するために使用してもよい。糖尿病から保護するために、化合物を、被検体において糖尿病が発病する前に投与してもよい。あるいは、化合物を、被検体の糖尿病を処置するために使用してもよい。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードのモジュレーションに関与し得、例えば、キナーゼインヒビター、非ATP競合的インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、10番染色体におけるホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)インヒビター、または配列相同性2−含有イノシトール5’−ホスファターゼ2(SHIP2)インヒビターである。
本明細書に記載するように、本発明の化合物を、被検体を眼(目)疾患から保護する、または眼疾患を予防するために使用してもよい。目疾患から保護するために、化合物を、被検体の目疾患の発症の前に投与してもよい。あるいは、化合物を、被検体の目疾患、例えば、黄斑変性、網膜症および黄斑浮腫を処置するために使用してもよい。本発明の化合物は、キナーゼカスケードの調整に関与し、例えば、キナーゼインヒビター、非ATP競合的インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、例えば血管内皮増殖因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼインヒビターである。
本発明の化合物は、脳卒中を患う危険性がある、脳卒中を患っている、あるいは脳卒中を患ったことがある被検体の脳卒中を処置、予防、緩和させる方法において使用される。本発明の化合物は、脳卒中後のリハビリテーションを受けている患者を処置する方法に有用である。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を患う危険性のある、または患っている被検体において、該アテローム性動脈硬化症またはその症状を処置、予防または緩和する方法において使用される。
本発明の化合物は、神経因性疼痛を患う危険性のある、患っている、または患ったことのある被検体における、慢性神経因性疼痛のような神経因性疼痛、またはその症状を処置、予防または緩和する方法において使用される。
本発明の化合物は、B型肝炎を患う危険性のある、または患っている被検体において、B型肝炎またはその症状を処置、予防または緩和する方法において使用される。
本明細書に記載するように、本発明の化合物を、被検体の免疫系の活動を制御し、それによって自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、敗血症および狼瘡、ならびに移植片拒絶およびアレルギー性疾患から保護する、またはこれらを予防するために使用してもよい。あるいは、化合物を、被検体の自己免疫疾患を処置するために使用してもよい。例えば、化合物は、症状の重症度の低下、または被検体の自己免疫疾患の切迫した進行の停止をもたらす。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードのモジュレーションに関与し、例えば、キナーゼインヒビター、非ATP競合的インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、Srcインヒビター、p59fyn(Fyn)インヒビターまたはp561ck(Lck)インヒビターである。
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求項で使用される特定の用語をここに集める。
実施例1:KX2−391の小規模合成
1 ポリマー結合ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)、Johnson Matthey社製、Aldrich(カタログ番号590231)から入手可能。
この実施例に概要を示す合成は、中規模反応において使用され得る。少なくとも50gのKX2−391二塩酸塩のバッチの調製をスキーム1に示す。この線形合成は6つの工程からなり、第7工程は、試薬の1つ、6−フルオロピリジン−3−イルボロン酸(これは、市販品でも入手可能である)の調製であった。このシーケンスの全体収率は35%、平均収率は83%、最低収率の工程は68%のものであった。この7つの工程のうち、1工程のみクロマトグラフィーが必要であった。以下に記載する手順は、70g規模で行なった。
反応混合物の冷却により、高純度(98.9%)で良好な収率(81%)の目的化合物の完全な晶出がもたらされた。
自動攪拌装置、アダプターを有する温度計、濃縮器、および窒素供給口(濃縮器の上部)を取り付けた5L容の3つ口丸底フラスコに、1(140.7g、0.756mol)、4−ブロモフェノール(130.6g、0.755mol)、無水K2CO3粉末(367.6g、2.66mol、3.5当量)、およびアセトニトリル(1.3L)を仕込んだ。混合物を80℃で(一晩)激しく撹拌(ブレードがフラスコ底面に接触)した後、DCM(500mL)とヘプタン(200mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。蒸発乾固(回転濃縮、次いで高真空)により、2が、淡黄色油状物(216.00g、収率100%、96.3%AUC、3.7%の未反応ブロモフェノール含有)として得られた。この物質は、さらに精製せずに成功裡に使用された。
撹拌冷却(ドライアイス−アセトン浴)無水[TBME](620mL;自動攪拌装置、アダプターを有する温度プローブ、および窒素供給口を取り付けた3L容の3つ口丸底フラスコ内)に、(シリンジによって)2MのBuLi(352mL、0.704mol、1.2当量)を添加した。この高速撹拌冷却(<−75℃)混合物に、3(102.2g、0.581mol)の無水TBME(100mL)溶液を13分間にわたって添加し、この間、内部温度は−62℃に上昇した。反応液をさらに45分間撹拌(温度は−62℃〜−80℃に維持)した後、ホウ酸トリイソプロピル(合計180g、0.957mol、1.65当量)を4分割で速やかに連続的に添加した。添加終了時、内部温度は−33℃に上昇していた。さらに45分間、冷水浴で撹拌後(内部温度は−33℃から−65℃に低下)、冷水浴を除くと、撹拌混合物は、50分間かけて自然に−22℃まで昇温した。15分間かけて(水浴による)6℃まで昇温後、撹拌反応混合物を氷水浴内に入れ、次いで、窒素下、NaOH(160g)の冷水(500mL)溶液でクエンチした。添加が終了したとき、内部温度は20℃であった。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。水層を取り出し、約350mLの濃HClでpH7まで中和し、次いでEtOAc(3×1L)で抽出した。この時点でpHは8〜9であったため、約15mLの濃HClを用いて水層をpH7に調整し、酢酸エチルでさらに(2×1L)抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、約150mLの容量まで濃縮した。この濃縮物を旋回させながら、ヘプタンを分割して添加(総容量300mL)すると、生成物の沈殿/晶出がもたらされた。濾過、ヘプタン(100mL、300mL、次いでさらに300mL)での固形物の洗浄、および風乾により、標題生成物がオフホワイト色固形物(68.6g、収率79〜90%*;LC純度96.4%、NMRにより、推定5.5%w/wのヘプタンが示された)として得られ、これは、さらに精製せずに成功裡に使用された。LC/MSにより、これは、以下の2つの存在体の混合物であることが示され、高分子量の方の存在体の強度が主であった(*注:反応の収率は、ボロン酸唯一の構成成分であると仮定した場合は79%であり、環状ボロン酸塩が唯一の構成成分であると仮定した場合は90%である):
自動攪拌装置、温度計とアダプター、濃縮器、および窒素供給口(濃縮器の上部)を取り付けた2L容の3つ口丸底フラスコに、2(110.7g、0.387mol)、4(71.05g、0.477mol、1.23当量)およびDME(700mL)を仕込んだ。得られた撹拌溶液を、該撹拌溶液中に高速窒素流を5分間にわたって通過させた後、Na2CO3(121.06g、1.142mol、3当量)のH2O(250mL)脱気溶液ならびに固体のPd(PPh3)4(19.8g、0.044当量)を添加することにより脱気した。最後の添加直後、反応混合物上部のヘッドスペースに窒素をパージし、次いで、混合物を80〜85℃(内部温度)で7時間撹拌した後、室温まで冷却した。水層がないため、上清みをデカンテーションすると、無機塩(吸着水を有する)が残留した。無機塩の入った反応フラスコを50%ジクロロメタン/酢酸エチル(2×250mL)で洗浄し、洗浄液を、デカンテーションした上清みに添加した。合わせたこの有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、暗褐色油状物(148g)まで蒸発乾固させた。この油状物に、150gの50%ヘプタン/イソプロピルアルコール(IPA)を添加し、旋回および冷却(氷水浴による)後、晶出が始まった。さらにヘプタン(50g)を添加し、得られた固形物を濾過し、洗浄し、風乾させると、48gの淡褐色固形物が得られた。濾液を蒸発乾固させた後、得られた混合物を100mLの50%ヘプタン/IPA中で旋回させた後、さらにヘプタン(約100mL)を添加し、栓をし、フリーザー内に入れ、晶出させた。得られた固形物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、風乾させると、61gのガム状固形物が得られた。得られた濾液のエバポレーションにより油状物(34g)が得られた。これに含まれていた極性不純物(Ph3P=Oなど)は相当少なく、そのため、2N HCl(240mL)とEtOAc(220mL)とに分配させた。底部の水層を取り出し、次いでEtOAcとともに撹拌しながらK2CO3でpH7〜8に中和した。EtOAc層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた(22g)。一部48g、61gおよび22gを、DCM中に充填したシリカゲル(1.1Kg)にてクロマトグラフィー処理した。DCM(400mL)、50%DCM/EtOAc(5L)、次いで、漸増量のMeOH/Et3N(1.5%MeOH/1%Et3Nから始めて5%MeOH/3%Et3Nで終わる)含有50%DCM/EtOAc(8L)での溶出により、77.68gの粘性の油状物(純度98.0%)を得、これは、ヘプタン(300mL)中で旋回させることによりすぐに晶出された。濾過、ヘプタンでの洗浄および風乾により、75.55g(98.7%AUC)の固体の5が得られた。さらに純粋な5(総量3.9g、98.6〜99.3%AUC)が、Ph3P=Oを含有する最初の方のクロマトグラフィー画分から、上記の34g試料で行なったようにして洗浄した後、エバポレーションによる晶出によって得られた。5の総収量は79.5g(68%)であった。
3L容の3つ口丸底フラスコに、自動攪拌装置、温度計とアダプター、滴下漏斗、および窒素供給口(滴下漏斗の上部、バブラーによる陽圧)を備え付けた。高速窒素流をバブラーに通しながら、ストッパーを外し、フラスコに、KHMDS(415.8g、2.08mol)、次いで無水THF(1L)を仕込んだ。撹拌冷却(氷/メタノール浴、溶液の内部温度は−8℃であった)KHMDS/THF溶液に、MeCN(70g)のTHF(110mL)溶液を22分間にわたって滴下した直後、比較的急速に(4分間)5(79.06g、0.262mol)のTHF(400mL)溶液を添加し、その期間後、反応混合物の内部温度は10℃に達した。継続的に冷却しながら(1時間)、内部温度を−6℃にし、TLCによると反応は終了したようであった。さらに30分後(内部温度−3℃)、反応混合物を飽和ブライン(1L)でクエンチし、EtOAc(500mL)で希釈した。水層を除去した後、有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた(油状物まで)後、IPA(150mL)に完全に溶解させ、ヘプタン(300mL)で希釈し、種晶(約100mgの粗製油状物をIPA(約150mg)に溶解させ、ヘプタン(約2.5mL)で希釈することにより調製)を添加し、一晩放置した。撹拌して結晶質固形物を分解後、固形物を濾過し、250mLの2:1ヘプタン/IPAで洗浄し、次いでヘプタンで多数回洗浄し、風乾させ、64.38g(収率76%)の標題生成物6を結晶質の褐色固形物として得た(LC純度99.3%)。さらに5.88gの低純度物質が濾液から得られた。
2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチル(7)の調製:
2L容の一つ口丸底フラスコに、6(64.00g、0.198mol)およびMeOH(360g)を仕込んだ後、ゆっくりと注意深くH2SO4(240g)を滴下し、得られた均一な溶液を還流下(115℃の油浴)、反応が終了するまで(25時間(0.8%の未反応出発物質を有した))3.5%ArCH2CO2Hとともに撹拌した。短時間の冷却後、MgSO4(75g)を添加し、混合物を旋回させ、さらに45分間放置した(このとき、組成物は、96.3%の生成物、0.8%の未反応出発物質、および2.5%のArCH2CO2H)。次いで、反応混合物を、DCM(2L)とK2CO3(450g)のH2O(600mL)溶液との高速撹拌冷却(氷水浴)混合物にゆっくりと添加した。得られたエマルジョンを一晩放置した。有機溶液の透明な部分を吸い上げ、残りの部分を水とDCMで繰り返し処理し、透明な有機部分を、吸い上げた元の部分と合わせた。合わせた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、容量約1.2Lまで濃縮した後、300mLの5%EtOAc(ヘプタン中)次いでヘプタン(300mL)を添加し、混合物を濃縮し(加熱しながら回転濃縮)、再度、DCMを除去した。この時点で、15mLのEtOAcを添加し、晶出が始まるまで高温混合物を旋回させ、晶出がほぼ終了するまで旋回を継続し、次いで放置し、室温まで冷却して完全に晶出させた。次いで、固形物を濾過し、300mLの5%EtOAc(ヘプタン中)とヘプタン(100mL)で洗浄し、次いで、完全に風乾させ、57.74g(収率82%)の7を淡黄色固形物として得た(98.9%AUC)。さらに3.94gの透明な生成物(97.9%AUC)が濾液から得られた(総収率87%)。
[M+1]。
1L容の一つ口丸底フラスコに、7(61.4g、0.172mol)、ベンジルアミン(55.6g、0.519mol、3当量)、および無水アニソール(300g)を仕込み、次いで、還流下、反応が本質的に終了するまで(23時間、165℃の油浴温度;内部温度は147℃であった)撹拌し、次いで、ほぼ室温まで放冷した。反応混合物の一部(1mL)をトルエン(1mL)で希釈すると、該部分の完全な晶出がもたらされた。次いで、この種晶を反応混合物に添加し、反応混合物全体が晶出されて1つの塊になるまで放置した。トルエン(150mL)を添加し、混合物を旋回させて固形物を分解した。ヘプタン/トルエン(1:1、100mL)を添加し、固形物の混合物をさらに分解した。最後に、ヘプタン(50mL、次いで25mL)を添加し、混合物をさらにいっそう分解し、さらに30分間放置した後、固形物を濾過した。固形物の濾過、2:1トルエン/ヘプタン(300mL)、1:2トルエン/ヘプタン(300mL)、次いでヘプタン(2×300mL)での洗浄、次いで、乾燥(風乾、次いで高真空)により、60.16g(収率81%)の標題生成物が白色固形物として得られた(>98.9%AUC)。さらに2.5gの低純粋(97.4%)物質が母液から得られた。
KX2−391(遊離塩基、60.00g)の無水EtOH(600mL)撹拌懸濁液に、170mLの2.5MのHCl(エタノール中)を添加し、25mLのEtOHを、フラスコの側面を洗い流すように添加した。得られた均一な溶液を室温で撹拌し(20分間)、次いでほぼ蒸発乾固した(起泡するまで)。EtOH(2×150mL)で追跡後、残渣を再度EtOH(150mL)に溶解させた後、次いで、混合物が飽和したと思われるまで(濁った状態になるまで33mLを要した)ゆっくりとヘプタンを添加した。一晩放置後、2層が形成された。さらにヘプタン(250mL)を添加後、晶出は依然として誘導されなかったため、反応混合物を容量約200mLまで濃縮し、この時点で混合物は均一となった。この高濃度の均一な溶液を、非常に高速で撹拌している(自動)EtOAc(2L)に滴下した。滴下終了後、元のフラスコと滴下漏斗の25mLのEtOHすすぎ液を高速撹拌混合物に添加した。高速撹拌をさらに約1時間継続し、次いで、混合物を濾過し、固形物(一部ガム状)をEtOAc(300mL)、次いでヘプタンで洗浄した。ヘプタン洗浄を開始したとたんに、固形物はさらにガム状となった。ガラス製ブフナー漏斗およびその内容物を覆い(ペーパータオル/輪ゴム)、すぐに真空炉内に入れた。約45℃で一晩真空後、窒素下で真空を解除し、生成物(泡状固形物)の入ったブフナー漏斗をすぐにジップロック袋に入れ、次いで、窒素下(グローブ袋)でビンに移し、泡状固形物を粉末に分解した(スパチュラ)。高真空下(約45℃)で2日目の晩、わずかに1.3gのさらなる重量減損がもたらされた。高真空(約45℃)3日目の晩では、本質的に一定重量が得られ、このときはわずか0.2gの重量減損であった。物質の最終重量は68.05g(収率97%)であり、0.29当量(4.8%w/w)のEtOAc、0.035当量(0.3%w/w)のEtOH、および0.03当量(0.6%w/w)のヘプタンを含んでいた。純度は99.6%であった。
a.計算値(%):C、60.03;H、6.54;N、7.65;Cl、12.91
b.実測値(%):C、59.85/59.97;H、6.54/6.47;N、7.67/7.67;Cl、13.10/13.24
計算値FW:534.63 (おそらくこの非常に吸湿性の粉末の取り扱い時に生じた0.8H2Oは、1H NMRがH2Oの痕跡を示さなかったため、考慮していない)。
試薬および溶媒は、市販の供給元から受け取ったままの状態で使用した。反応の進行は、HPLC、GC/MS、または1H NMRによって監視した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtechシリカゲルプレートを用いて行ない、UV光(254nm)によって可視化した。高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent 1100シリーズの装置において行なった。プロトンおよびカーボン核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AV 300を使用し、プロトンでは300MHzで、カーボンでは75MHzで取得した。溶媒ピークを、プロトンスペクトルおよびカーボンスペクトルの参照ピークとして使用した。
還流濃縮器と温度プローブを取り付けた50L容のジャケット付き反応器に、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(2.44kg、0.54mol)、4−ブロモフェノール(2.27kg、0.54mol、1.0当量)、粉末状炭酸カリウム(6.331kg、1.88mol、3.50当量)、およびDMF(12.2L)を仕込み、撹拌した。次いで、反応混合物を60〜65℃まで加熱し、一晩撹拌した。17.5時間後、反応混合物を20〜25℃まで冷却した。反応混合物を、調製のためのボトムバルブを取り付けた異なる反応器に仕込んだ。温度を20〜30℃に維持しながら、この反応器にDI水(48.7L)を仕込んだ。相分離が起こった。水層をMTBE(3×24.4L)で抽出した。合わせた有機層に、DI水(18.3L)、次いで6M水酸化ナトリウム(18.2L)を添加した。混合物を2〜5分間撹拌すると、相分離が起こった。有機相を水(24.4L)とブライン(24.4L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3370gの黄色油状物(89%粗製収率、HPLCにより99.4%AUC)。
72L容の反応器に還流濃縮器と温度プローブを取り付けた。この反応器に、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.17L、0.568mol)、トルエン(18.2L)、およびホウ酸トリイソプロピル(3.13L、0.68mol、1.2当量)を仕込み、撹拌した。テトラヒドロフラン(4.4L)を反応器に添加し、反応混合物を−35〜−50℃に冷却した。温度を−35〜−45℃に維持しながら、n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液、5.44L、0.68mol、1.2当量)を反応器に注意深く添加した。5時間後、反応が終了したとみなし、反応混合物を−15〜−20℃に昇温させた。反応器のこの反応液に、2M HCl(11.80L)を添加するとともに、温度を−15℃〜0℃に維持した。反応混合物を18〜23℃で(16時間)撹拌すると、相分離が起こった。次いで、有機相を6Mの水酸化ナトリウム(6.0L)で抽出した。酸性の非塩基性水相を反応器内で混合し、pH7.5に達するまで6MのHCl(2.5L)を添加した。次いで、塩化ナトリウム(6.0kg)を水相に添加した。次いで、水相をTHF(3×20L)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、1300gの褐色固形物を得た(81%粗製収率)。
還流濃縮器、スパージングチューブ、バブラー、および温度プローブを取り付けた72L容の反応器に、6−フルオロピリジン−3−イルホウ酸(2.84kg、1.24当量)、4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリン(4.27kg、1.0当量)、およびDME(27L)を仕込んだ。撹拌を開始し、次いで、炭酸ナトリウム(4.74kg、3.0当量)をDI水(17.1L)溶液として反応混合物に仕込んだ。アルゴンを反応混合物中で50分間起泡させた。アルゴン雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(750g、0.04当量)をDME(1.0L)中のスラリーとして反応混合物に添加した。反応混合物を75〜85℃まで加熱し、一晩(17時間)撹拌した。反応混合物を18〜22℃に冷却した。DI水(26.681kg)とMTBE(26.681L)を反応器に仕込み、5分間撹拌した。相分離が起こり、水相をMTBE(2×26.7L)で抽出した。合わせた有機部分を2M HCl(1×15.0L、3×21.8L)で抽出した。次いで、水相を反応器に戻して仕込み、酢酸エチルを添加した(26.7L)。6Mの水酸化ナトリウム(26.7L)を用いてpHを6.2に調整するとともに、温度を15〜25℃に維持した。相分離が起こり、水相を酢酸エチル(2×26.7L)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、4555gの残渣を得た(101%粗製収率、HPLCにより67.1%AUC)。
粗製生成物(575g)をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(メタノール/酢酸エチル/ヘプタン(30%酢酸エチル/ヘプタン、50%酢酸エチル/ヘプタン、75%酢酸エチル/ヘプタン、100%酢酸エチル、および5%メタノール/酢酸エチルで溶出)。TLC(10%メタノール/ジクロロメタン、Rf=0.3)による純粋な画分の溶出により、420gの淡褐色固形物を得た(73%回収率、HPLCにより>99.9%AUC)。
1MのNaHMDS(2.0L、5.0当量)のTHFの調製を5L容フラスコに仕込み、−20〜−15℃まで冷却した。温度を−10℃より下に維持しながら、このフラスコに、フッ化物(119.7g、1.0当量)含有THF(500mL)を20分間かけて仕込んだ。アセトニトリル(82.5mL、4.0当量)含有THF(170mL)を20分間かけてフラスコに添加するとともに、温度を−10℃より下に維持した。次いで、反応混合物を1時間撹拌した。この反応液にブライン(1.5L、12.6容量)を、温度が10℃より下に維持される速度で添加した。次いで、溶液を室温まで昇温させ、層分離させた。混合物をセライト上で濾過し、THF(1×200mL、1×100mL)で洗浄した。水相をトルエン(750mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、トルエン(2×25OmL)で洗浄し、濃縮乾固した。トルエン(1L)を添加し、溶液を再度濃縮乾固し、169.8gの油状物を得た。この油状物にMTBE(1190mL,7容量)を50℃で添加し、15分間撹拌した。ヘプタン(850mL、5容量)を50℃で10分間かけて添加した。次いで、混合物を室温まで1.5時間かけて冷却し、2時間撹拌した。スラリーを濾過し、1:4 MBTE/ヘプタン(2×100mL)で洗浄し、45℃で一晩炉内にて乾燥させ、102.3gのオフホワイト色固形物を得た(80%収率、HPLCにより98.8%AUC)。
ニトリル6(101g)とメタノール(1.01L、10容量)を、撹拌棒と熱電対を取り付けた3L容フラスコに仕込んだ。この溶液に濃H2SO4(175mL、10.0当量)を15分間かけて滴下するとともに、温度を60℃より下に維持した。続いて、この溶液に30%発煙硫酸(124mL)を滴下するとともに、温度を60℃より下に維持した。次いで、この溶液を加熱マントルで還流加熱し、一晩撹拌した。反応が終了したとみなされたとき、これを20℃まで冷却した。第2のフラスコ(22L)に、飽和重炭酸ナトリウム(10.7L)とジクロロメタン(1.1L)を仕込み、15℃まで冷却した。温度を20℃より下に維持しながら、反応混合物を重炭酸ナトリウム/ジクロロメタン混合物に添加した。クエンチ液を15分間撹拌すると相分離が起こった。水相をジクロロメタン(1×550mL、1×300mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固し、105gのオレンジ色の固形物を得た(94%粗製収率、HPLCにより97.7%AUC)。
エステル7(103g)、アニソール(513mL、5容量)、およびベンジルアミン(94mL、3.0当量)を、熱電対と頭上式攪拌装置を取り付けた3L容フラスコに仕込んだ。次いで、反応混合物を142℃まで加熱し、2日間撹拌した。反応混合物を45〜50℃まで冷却し、2時間撹拌した。この混合物に、n−ヘプタン(1.5L)を1時間かけて滴下した。この溶液を室温まで3時間かけて冷却し、次いで、一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、4:1アニソール/n−ヘプタン(200mL)とn−ヘプタン(3×100mL)で洗浄した。炉内で一晩乾燥し、得られた生成物は、112.1gの褐色固形物であった(90%収率、HPLCにより99.6%AUC)。ヘプタンの単独の異性体の使用は、残留溶媒を充分に定量するのに必須であった。KX2−391の1H NMRに関する図5参照。
EtOH(1.0L)を2L容フラスコに仕込み、このフラスコに塩化アセチル(62.5mL、3.0当量)をゆっくりと添加し、40分間撹拌した。得られた溶液をKX2−391(100g)に30分間かけて添加するとともに、温度を30℃に維持した。この溶液を質量270gまで濃縮した。濃縮した溶液を酢酸エチル(2L)に、高速撹拌しながら20分間かけて添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで窒素下で濾過し、2種類の異なる固形生成物、褐色固形物(73.5g)と、より暗色の固形物(42.2g)を得た。これらの固形物をドライブレンドし、合計収率99%を得た。HPLC解析により、99.0%純度(AUC)が示された。
表1に示す実験は、KX2−391・2HClの種々の晶出および沈殿条件を調べるために行なった。
2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリル(6)の調製
丸底反応器1にナトリウムビス(トリメチルジシリル)アミド(THF中、1.0M、23.2L)を仕込み、溶液を≦−10℃まで52分間かけて冷却した。ガラス製カーボイに、窒素下、化合物5(1400g、1重量)とTHF(7.0L、無水、5容量))を仕込んだ。バッチを窒素下、空気駆動式撹拌装置で撹拌した。このバッチは完全に可溶性ではなく、濁った溶液であった。化合物5の溶液を反応器1に、5L容滴下漏斗から41分間かけて添加した。アセトニトリル(965mL、無水、0.69容量)のTHF(2.0L、無水、1.43容量)溶液を調製し、反応器1に同じ滴下漏斗から≦−10℃で48分間かけてに添加した(微量の黄色固形物が反応器の壁面に存在した)。≦−10℃で45分間熟成後、解析用にバッチの試料採取を行ない、化合物5は、変換によって0.03%であった(規格は変換により≦1.5%)。試料採取の1時間24分後、ブライン(17.6L、12.6容量)を反応器1に52分間かけて添加し、不充分な撹拌バッチ(エマルジョンと類似)を得た。ケイソウ土パッドを24インチポリプロピレン漏斗上に準備した(1026gのセライト545の3.3Lの水中のスラリー、濾液は排気)。バッチを吸引下でパッドから濾過し、反応器をTHF(1.75L、1.25容量)ですすぎ、すすぎ液をケークに移した。ケークを第2の一部のTHF(1.75L、1.25容量)ですすぎ、合計濾過時間は1時間17分間であった。濾液を反応器2に移すと、相分離し、一晩保持した(バッチは、反応器内で窒素下に保持した)。有機相(およそ34.5L)を廃棄し、水相をトルエン(8.1L、5.8容量)で抽出し、16分間撹拌し、12分間にわたって放置した。分離後、トルエン抽出を省略し、単にトルエンを直接有機相に添加することことも可能である。水相(およそ19L)を除去し、有機相を合わせ、反応器2内で硫酸マグネシウム(1400g、1重量、無水)にて55分間にわたって乾燥させた。ガラス製カーボイ内へのインラインフィルターを取り付けた24インチポリプロピレン漏斗により、バッチを濾過した。バッチをアルゴンで覆い、低温室内(2〜8℃)で保存した(濃縮を保留)。翌日、バッチを濃縮して残渣とし、トルエン(11.8L、8.4容量)ですすぎ、これを濃縮した(水浴50±5℃)。トルエン添加時点で、バッチはオレンジ色のスラリーであり、濃縮後もそのままであった。合計濃縮時間は5時間3分であった。
22L容反応器に、化合物6(900g、2.78mol)とメタノール(9.0L、10容量、無水)を仕込んだ。この懸濁液に硫酸(1115mL、発煙)を2時間11分間かけて添加すると、暗色溶液が得られた。最大温度は65.5℃であった(目標≦65℃)。硫酸(1565mL、1.74容量、濃縮)をバッチに1時間49分間かけて添加し、次いで、バッチを18分間にわたって可視還流(74℃)加熱した。バッチをその温度に16時間57分間維持した。この穏やかな可視還流が非存在であると認めらた場合では、バッチを再度、79〜80℃で2時間15分間にわたって還流加熱した。バッチをその温度(80±5℃)に10時間57分間維持し、次いで、加熱電源を切り、26時間4分後、さらなる負荷量のメタノール(0.75L、0.8容量、無水)を加えて失われた溶媒容量を補充した。2.5〜3.3Lの溶媒がエバポレーションによって失われたと推定された。還流から42時間31分後のHPLC解析により、化合物6のレベルは変換により0.6%であることが示された(規格≦1.0%)。各反応器1と2に、塩化メチレン(4.8L、5.3容量)と炭酸水素ナトリウム溶液(48L、53.3容量、飽和)を仕込んだ。炭酸水素ナトリウム溶液は、2〜8℃で一晩保存し、翌朝除去した。22L容反応器の半分のバッチを分割して各反応器にそれぞれ、47分間および44分間かけて添加した(バッチ温度は、それぞれ、12〜13℃および14〜15℃であった)。クエンチは、二酸化炭素の発生(ボルテックスで激しく撹拌)によって行なった。次いで、各反応器のバッチを200L反応容器に移し、バッチを16分間撹拌し、次いで25分間にわたって放置すると、有機相が分離した。水相を塩化メチレンで2回、連続的に抽出した(5L、5.6容量、および2.7L、3容量);各抽出は、撹拌しながら15分間かけて行ない、それぞれ6分間および9分間にわたって放置した。合わせた有機相を反応器3に移し、硫酸マグネシウム(900g、1重量、無水)で35分間にわたって乾燥させた。次いで、シャークスキンクロスとインラインフィルター(10ミクロン、Pall P/N 12077)を取り付けた24インチポリプロピレン漏斗によって、バッチを吸引下で濾過した。濾液を回転式エバポレータにて合計2時間18分間にわたって40±5℃(水浴温度)で濃縮した。54分後、バッチは固化し、球状物が形成された。これを分解し、濃縮を継続した。次いで、バッチ(微細な固形物と脆性塊の混合物)を、さらに磨砕し、バルブに戻し、濃縮を継続した。バッチを、テフロン(登録商標)でで覆われた蓋を有する80オンスの琥珀色の瓶に移し、アルゴンで覆い、化合物7(871g、理論の88%)を得た。
22L容反応器に、化合物7(650g、1.82mol)、アニソール(3.25L、5容量、無水)およびベンジルアミン(600mL、0.92容量、3当量)を仕込んだ。バッチ(およそ18℃)を142±5℃まで1時間44分間かけて加熱し、溶解は30℃で起こった。バッチを142±5℃に69時間30分間維持し、この時点で、HPLC解析により、化合物7は変換により0.9%であることが示された(規格は変換により≦1.7%)。バッチを45〜50℃まで5時間12分間にわたって冷却した(冷却を補助するため、バッチがおよそ72℃になったとき、窒素流を増やした)。その温度範囲で、バッチは撹拌が不充分であり、混合すると、バッチ温度は52℃に上昇した。これは、≦15分間で>50℃であった。最初に<50℃になったとき、バッチを2時間2分間熟成させ、次いで、n−ヘプタン(9.75L、15容量、99%)をバッチに1時間56分間かけて添加し、バッチ温度を45〜50℃に維持した。次いで、加熱を中止し、バッチを25℃まで10時間32分間かけて、次いで、およそ20℃まで20分間かけて冷却した。バッチを≦25℃に維持した合計時間は4時間50分間であった(およそ20℃で2時間47分間)。24インチポリプロピレンフィルター漏斗(PTFEクロスを取り付けた)によって、バッチを吸引下で濾過し、反応器をアニソール/n−ヘプタン(1.3L、4:1)ですすぎ、すすぎ液をケークに移した。次いで、ケークをn−ヘプタンで2回(1.3L、0.65L)連続的に洗浄した。合計濾過時間は39分間であった。バッチ(正味湿潤重量1004gのKX2・391)を、3つのガラストレイに移し、50℃に設定した真空炉内に入れ、一定の重量になるまで96時間26分間かけて乾燥させた。
KX2−391(520g、1.21mol)を、移送を簡単にするためのアセトン(41.6容量、80容量、ACS)を用いて反応器1に移した。バッチを50±5℃まで33分間かけて加熱すると、溶解が30℃で起こった。バッチを、インラインフィルター(Pall P/N 12077、10ミクロン)を取り付けた輸送ポンプによって第2の反応器内に全部移し、46℃から50±5℃まで再加熱した。メタンスルホン酸(121.4g、1.05当量、99%超純粋)を、薄黄色バッチに12分間かけて添加し、次いで、加熱を中断した。14分後、白色固形物が観察され、これは数が増え、59分後、白色懸濁液が得られた。バッチは7時間51分後25±5℃となり、さらに19時間21分間(≦27℃で10時間30分間)熟成させた。24インチポリプロピレンフィルター(PTFEクロス)によってバッチを吸引下で濾過し、反応器をアセトン(2.0L、清澄、ACS)ですすぎ、すすぎ液をケークに移した。ケークをステンレス鋼カバーで覆い、乾燥窒素流下で吸引した。合計濾過時間は21分間であった。バッチ(正味湿潤重量764g)を3つのガラス製乾燥トレイに移し、真空炉内で一定の重量になるまで25±5℃で21時間54分間にわたって乾燥させた(565g、理論の89%)。試料を解析用に取り出し、バッチを真空にて25±5℃に維持した。次いで、バッチを2つの80オンスの琥珀色ガラスビン(テフロン(登録商標)で被覆ポリプロピレン封止部)に移し、アルゴンで覆い、−10〜−20℃で保存した。
本発明は以下をも提供する。
(1)(1)4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールと反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(2)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(3)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程;
(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程;および
(5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための方法。
(2)(1)4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールと反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(2)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程;
(3)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程;
(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程;
(5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程;および
(6)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドをメタンスルホン酸と接触させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートの調製のための方法。
(3)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドをメタンスルホン酸と接触させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートの調製のための方法。
(4)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルをベンジルアミンと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための方法。
(5)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための項目4に記載の方法。
(6)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための項目5に記載の方法。
(7)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための項目6に記載の方法。
(8)4−(2−クロロエチル)モルホリンを4−ブロモフェノールと反応させて4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための方法。
(9)4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリンを6−フルオロピリジン−3−イル−3−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための方法。
(10)4−(2−(4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリンをアセトニトリルと反応させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを得る工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための方法。
(11)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトニトリルを2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)酢酸メチルに変換させる工程
を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドの調製のための方法。
(12)2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドをメタンスルホン酸と接触させて2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートを得る工程を含む、2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−ベンジルアセトアミドメシラートの調製のための項目4〜11のいずれか1項に記載の方法。
(13)KX2−391メシル酸塩を含む組成物。
(14)前記KX2−391メシル酸塩がHPLCによる測定時、98.0%より高い純度を有する、項目13に記載の組成物。
(15)前記KX2−391メシル酸塩が99.0%の純度を有する、項目13に記載の組成物。
(16)前記KX2−391メシル酸塩が99.5%の純度を有する、項目13に記載の組成物。
(17)前記KX2−391メシル酸塩が99.6%の純度を有する、項目13に記載の組成物。
(18)前記KX2−391メシル酸塩が99.7%の純度を有する、項目13に記載の組成物。
(19)前記組成物が、塩化エチル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、アニソール、パラジウム、およびその組合せから選択される、2%未満の不純物を含む、項目13に記載の組成物。
(20)薬学的に許容され得る担体または賦形剤をさらに含む、項目13〜19のいずれか1項に記載の組成物。
(21)プロテインキナーゼシグナル伝達カスケードのうち1種類以上の成分を調節するための医薬の製造における、項目13〜20のいずれか1項に記載の組成物の使用。
(22)前記医薬が、Srcファミリープロテインキナーゼ、接着斑キナーゼ、およびチロシンキナーゼから選択されるキナーゼを阻害する、項目21に記載の使用。
(23)前記チロシンキナーゼがSrcファミリープロテインキナーゼである、項目22に記載の使用。
(24)前記医薬が経口投与される、項目21〜23のいずれか1項に記載の使用。
(25)前記医薬が局所的に投与される、項目21〜23のいずれか1項に記載の使用。(26)前記キナーゼカスケードの成分が、過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、難聴、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の症状発現の原因である、項目21に記載の使用。
本発明をその詳細説明とともに説明したが、前述の説明は、例示を意図し、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定しない。他の態様、利点および変形例は、添付の特許請求の範囲に含まれる。当業者には、本明細書において、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更が行なわれ得ることが理解されよう。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500534A (ja) * | 1990-07-09 | 1994-01-20 | イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー.カーゲー | 不飽和17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシステロイドの製造方法 |
JPH08501107A (ja) * | 1992-10-26 | 1996-02-06 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 芳香族ボロン酸と芳香族ハロゲン化合物もしくはペルフルオロアルキルスルホネートとをクロスカップリングする方法 |
JP2002302490A (ja) * | 2001-02-06 | 2002-10-18 | Pfizer Prod Inc | Cns障害及び他の障害治療用医薬組成物 |
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WO2006113498A2 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases |
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---|---|---|---|---|
JPH06500534A (ja) * | 1990-07-09 | 1994-01-20 | イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー.カーゲー | 不飽和17α―シアノメチル―17β―ヒドロキシステロイドの製造方法 |
JPH08501107A (ja) * | 1992-10-26 | 1996-02-06 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 芳香族ボロン酸と芳香族ハロゲン化合物もしくはペルフルオロアルキルスルホネートとをクロスカップリングする方法 |
JP2002302490A (ja) * | 2001-02-06 | 2002-10-18 | Pfizer Prod Inc | Cns障害及び他の障害治療用医薬組成物 |
WO2006071960A2 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods of treating cell proliferation disorders |
WO2006113498A2 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases |
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