JP2006511570A - 11−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤としてのアダマンチルアセトアミド - Google Patents
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Abstract
[式中、
nは1または2の整数を表し、R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシを表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、R3はC6−12シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はR3は下記の式
【化2】
の中の1つで表される一価基を表し、ここで、前記C6−12シクロアルキルまたは一価基は場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、QはHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されている)、好適にはトリフルオロメチルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、R5およびR6は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキル(フェニルで置換されている)を表し、R7およびR8は各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、R9およびR10は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルを表し、LはC1−4アルキルを表し、Het1はピリジニル、チオフェニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、Het2はピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、Ar2はフェニル、ナフチルまたはインデニルを表す]
これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
Description
グルココルチコイドおよび緑内障
グルココルチコイドを外因的に投与した時およびクッシング症候群の場合のようにグルココルチコイドの産生量が増す特定の状態では眼圧が高くなることで緑内障の危険性が高くなる。房水流出に対する抵抗が高くなると小柱網およびこれの細胞内マトリックスがグルココルチコイドに誘発されて変化することが原因でコルチコステロイドによって誘発されて眼圧が高くなる。また、コルチコステロイドによって臓器培養ウシ前部小柱網の中のフィブロネクチンの量ばかりでなくI型およびIV型のコラーゲンの量も多くなることが非特許文献4に報告されている。11β−HSD1は角膜上皮の基底細胞および非色素上皮細胞の中に発現する。グルココルチコイド受容体のmRNAが検出されたのは小柱網の中のみである一方、非色素上皮細胞の中にはグルココルチコイド受容体、電解質コルチコイド受容体および11β−HSD1のmRNAが存在していた。カルベノキソロンを患者に投与すると結果として眼圧が有意に低くなり(非特許文献5)、このことは、緑内障を治療する時にHSD1阻害剤がある役割を果たすであろうことを示唆している。
C.T.Montague他、(2000)、Diabetes、49、883−888 H.Masuzaki他(2001)、Science、294、2166−2170 P.M.Stewart他(2002)、Trends Endocrin.Metabol、13、94−96 Zhou他、Int J Mol Med(1998)1、339−346 S.Rauz他(2001)、Invest.Ophtamol.Vis.Science、42、2037−2042
nは、0、1または2の整数を表し、
mは、0または1の整数を表し、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシ、Het3−O−C1−4アルキルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3は、水素、Ar1、C1−8アルキル、C6−12シクロアルキル、または下記の式
前記Ar1、C6−12シクロアルキルまたは一価基は場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、1,3−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよく、特に、R3は、場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、1,3−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよい式a)またはb)で表される一価基を表し、
R4は、水素、C1−4アルキルまたはC2−4アルケニルを表し、
Qは、C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2を表し、ここで、前記C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、Het2、C1−4アルキルまたはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
Lは、場合によりC1−4アルキルまたはフェニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het5は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、特にピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Het6は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het7は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、特に選択したピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ar1は、フェニル、ビフェニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、フルオレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される環を1個以上含有する炭素環状基を表し、
Ar2は、フェニル、ビフェニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、フルオレニル、1,2−ジヒドロナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を1個以上含有する炭素環状基を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
(i)nが1または2の整数を表すが、但しnが2を表す時にはQがHet1またはAr2を表すことを条件とし、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(ii)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシ、Het3−O−C1−4アルキルを表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはC3−6シクロアルキルを形成しており、
(iii)R3がフェニル、C6−12シクロアルキル、または下記の式
前記フェニル、C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、フェニルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよく、特に、R3が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、フェニルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよい式a)またはb)で表される一価基を表し、
(iv)R4が水素またはC1−4アルキルを表し、
(v)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、および1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(vi)Het1がピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キナゾリニル、フタラジニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
(vii)Ar2が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはハロで置換、好適にはメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルを表す。
(i)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10を表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
(ii)R3がC6−12シクロアルキル、または下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシまたは1,3−ジオキソリルから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特に、R3が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、カルボニルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよい式a)またはb)で表される一価基を表し、
(iii)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、Het4、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(iv)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルカルボニルから選択され、
(v)R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vi)LがC1−4アルキル、好適にはメチルを表し、
(vii)Het1がピリジニル、ピリミジニル、インドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
(viii)Het2がピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2が場合により1個または可能ならば2個以上のC1−4アルキル置換基で置換されていてもよく、
(ix)Het4がテトラゾリルを表し、
(x)Het5がモルホリニルを表し、
(xi)Het6がピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6が場合により1個または可能ならば2個以上のヒドロキシ置換基、好適には1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
(xii)Het7がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、好適にはモルホリニルを表し、
(xiii)Ar2が、フェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を1個以上含有する炭素環状基を表す。
(i)nが0、1または2の整数を表し、
(ii)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10を表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
(iii)R3がC6−12シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、好適には、場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい前記式a)で表される一価基を表し、
(iv)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、Het6、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(v)R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
(vi)R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルオキシカルボニルを表し、
(vii)LがC1−4アルキルを表し、
(viii)Het1がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
(ix)Het2がピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
(x)Het6がモルホリニルを表し、
(xi)Ar2がフェニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す。
(i)nが0、1または2の整数を表し、
(ii)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
(iii)R3がC6−12シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、好適には場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい前記式a)で表される一価基を表し、
(iv)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(1個のHet5−カルボニルで置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、Het6、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(v)R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
(vi)LがC1−4アルキルを表し、
(vii)Het1がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
(viii)Het2がピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
(ix)Het5がモルホリニルを表し、
(x)Het6がモルホリニルを表し、
(xi)Het7がモルホリニルを表し、
(ix)Ar2がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す。
(i)nが1または2の整数を表し、
(ii)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
(iii)R3がC6−12シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はR3が下記の式
(iv)QがC3−8シクロアルキル、Het1またはAr2を表し、ここで、前記C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されている)、好適にはトリフルオロメチルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(v)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキル、またはフェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
(vi)LがC1−4アルキルを表し、
(vii)Het1がピリジニル、ピペリジニルまたはチオフェニルから選択される複素環を表し、
(viii)Het2がピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
(ix)Ar2がフェニル、ナフチルまたはインデニルを表す。
(i)nが0、1または2の整数を表し、
(ii)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
(iii)R3がC6−12シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はR3が下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
(iv)R4が水素またはC1−4アルキルを表し、
(v)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニルで置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、Het6、Het7−カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(vi)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキル、またはフェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
(vii)LがC1−4アルキルを表し、
(viii)Het1がピリジニル、チオフェニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
(ix)Het2がピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
(x)Het6がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環、好適にはモルホリニルを表し、
(xi)Ar2がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、2,3−ジヒドロインデニル、1,2−ジヒドロナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す。
(i)Qがフェニルを表し、ここで、前記フェニルが場合によりハロ、好適にはクロロまたはフルオロ、またはC1−4アルキルオキシ、好適にはメトキシから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
(ii)nが1であり、
(iii)mが0であり、
(iv)R1およびR2がC1−4アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキル、好適にはシクロプロピルを形成しており、
(v)R4が水素を表し、
(vi)R3が下記の式
(i)Het1がピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キナゾリニル、フタラジニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
(ii)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、および1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、或はQがフェニルを表し、ここで、前記フェニルが場合によりハロ、好適にはクロロまたはフルオロ、またはC1−4アルキルオキシ、好適にはメトキシから選択される1個または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(iii)nが1または2の整数を表すか、或はnが1であり、
(iv)mが0であり、
(v)R1およびR2が水素、C1−4アルキル、NR9R10、好適にはC1−4アルキル、特にメチルを表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキル、好適にはシクロプロピルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
(vi)R4が水素を表し、
(vii)R3が下記の式
R3がC6−12シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
(viii)R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
(ix)R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルオキシカルボニルを表し、
(x)LがC1−4アルキルを表し、
(xi)Het1がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニルまたは1,3−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
(xii)Het2がピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
(xiii)Ar2がフェニル、ナフチルまたはインデニルを表す。
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシまたはHet3−O−C1−4アルキル、好適にはC1−4アルキル、特にメチルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており、
R4は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニルを表し、
Uは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R11およびR12は、各々独立して、水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Het5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択され、
Het1は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het5は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Het6は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het7は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニル、特にモルホリニルを表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態と呼ぶ。
(i)R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、好適にはメチルまたはメトキシを表し、
(ii)R4が水素を表し、
(iii)Uが水素、ヒドロキシまたはハロ、特に水素、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロを表し、
(iv)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、またはハロで置換されているC1−4アルキルカルボニルから選択され、
(v)R7およびR8がC1−4アルキル、好適にはメチルを表し、
(vi)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキル、例えば特にメチルまたはプロピルなど、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2、C1−4アルキルまたはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、Het6、Het7−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択され、
(vii)Het2がピペリジニル、ピリダジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、ここで、前記Het2が場合によりC1−4アルキル、特にメチルで置換されていてもよく、
(viii)Het4がテトラゾリルを表し、
(ix)Het5がモルホリニルを表し、
(x)Het6がピリダジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、ここで、前記Het6が場合によりカルボニルまたはC1−4アルキルで置換されていてもよい。
R4は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニルを表し、
Uは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
Qは、Het1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
Het1は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される二環状複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar2は、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を2個含有する炭素環状基を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態にも興味が持たれる。
(i)Uが水素、ハロまたはヒドロキシを表し、
(ii)QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルで置換されているC1−4アルキルオキシ、およびヒドロキシカルボニルで置換されているC1−4アルキルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
(iii)Het1がベンゾチオフェニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニルまたは2H−ベンゾチオピラニルから選択される二環状複素環を表し、
(iv)Ar2がベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロナフチルを表す。
(i)いくらか残存する保護基1種または2種以上の除去、
(ii)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態を式(I)で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変換、
(iii)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換、
(iv)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態に変換、
(v)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態の別のN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換、
(vi)式(I)で表される化合物が(R)と(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合、その混合物に分割を受けさせて所望の鏡像異性体を得ること、
(vii)Qが環を1または2個含有するブロモ置換炭素環状基で構成されている式(I)で表される化合物の場合、下記を包含するいろいろな変換が可能である(例えばスキーム7を参照):
a)例えばヨウ化アルキルを用いたアルキル置換、
b)バックウォルド反応を用いたアミンへの変換、
c)ヘック反応条件を用いたアリール置換、
d)ヘック反応条件を用いたアルキル置換、
e)例えばシアン化カリウムを用いたニトリルへの変換そして可能ならばそのようにして得たニトリルを更にアミンに変化させ、そしてそれにアルキル置換またはアシル化を本技術分野で公知の条件下で受けさせることも可能である。
a)4−(1−フェニル−エチルアミノ)−アダマンタン−1−オール
商業的に入手可能な5−ヒドロキシアダマンタン−2−オン(0.1モル)とL(−)−アルファ−メチル−ベンジルアミン(0.105モル)とアルミニウムイソプロポキサイド(0.1モル)と活性炭に担持されているロジウム(20モル%)を500mlのトルエンに入れて懸濁させた後、4%のチオフェン溶液を20ml加えた。この反応混合物を50℃で24時間撹拌した。前記触媒を濾別した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。2種類の異性体トランス:シスを3:1の比率で含有する残留物にカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせることで中間体XVIII−Aを12gと中間体XVIII−Bを4g得た。
b)1−ヒドロキシ−4−アミノアダマンタン
アミンXVIII−A(0.05モル)をメタノール(100ml)に溶解させ、活性炭に担持されているパラジウム(0.002モル)を加えた後、この混合物に水添を室温で16時間受けさせた。前記触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をジクロロメタンと一緒にして磨り潰すことで表題の化合物(II−A)(7.5g)を得た。
本明細書では以降、用語「RT」は室温を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「AcOH」は酢酸を意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「DME」はジメチルエーテルを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「iPrOH」はイソプロパノールを意味し、「HOBt」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「DMA」はN,N−ジメチルアセトアミドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「NaHMDS」はN−ナトリウムヘキサメチルジシラザンを意味し、「DPPP」は1,3−プロパンジイル−ビス[ジフェニルホスフィン]を意味し、「EDCI」は一塩酸N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンを意味し、「DAST」は三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄を意味し、そしてExtrelut(商標)はMerck KgaA(Darmstadt、ドイツ)の製品であり、これはケイソウ土が入っている短いカラムである。
A. 中間体の製造
実施例A1
実施例A2
a)
NMR(DMSO−d6)δ1.3−2.3(m、CH)、2.5(bs、1H)、3.5(bs、1H)、3.95(s、4H、CH2CH2)。
b)
NMR(DMSO−d6)δ1.3−2.3(m、CH)、3.23(bs、2H、NH2)、3.95(s、4H、CH2CH2)。
実施例A3
a)
b)
c)
d)
実施例A4
a)
b)
c)
d)
実施例A5
実施例A6
実施例A7
a)
b)
c)
d)
実施例A8
実施例A9
実施例A10
a)
b)
実施例A11
a)
b)
実施例A12
a)
b)
実施例A13
実施例A14
a)
b)
実施例A15
実施例A16
a)
b)
実施例A17
a)
b)
中間体(33)(0.001モル)をTHF(無水)(5ml)で取り上げ、この混合物を窒素下で0℃に冷却した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.00115モル)およびトリフルオロ酢酸(0.00344モル)を加えて、この反応混合物を0℃で撹拌した。ジクロロメタン(10ml)および飽和NaHCO3溶液を加えた。有機層を分離し、NaHCO3で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAcを95/5)で精製した。生成物画分を2画分集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(34)を0.130gおよび中間体(35)を0.090g得た。
実施例A18
B. 本化合物の製造
実施例B1
NMR(DMSO−d6)δ1.4−1.8(m、CH)、1.47(s、6H、(CH3)2)、3.79(d、1H、CH)、6.42(d、1H、NH)、7.38(dd、Ar−H)。
LC−MS:M+1 332.89、334.89
実施例B2
NMR(DMSO−d6)δ1.4−1.8(m、CH)、1.49(s、6H、(CH3)2)、3.79(d、1H、CH)、6.21(d、1H、NH)、7.25−7.37(m、5H、Ar−H)。
LC−MS:M+1 298.44
実施例B3
NMR(CDCl3)δ1.3−1.8(m、CH)、1.55(s、6H、(CH3)2)、2.31(s、6H、2xCH3)、3.96(d、1H、CH)、5.50(d、1H、NH)、6.91(s、1H、Ar−H)、6.99(s、2H、ArH)。
実施例B4
a)
NMR(DMSO−d6)δ1.4−1.8(m、CH)、1.48(s、6H、(CH3)2)、3.75(s、3H、OCH3)、3.79(d、1H、CH)、6.23(s、1H、NH)、6.8−7.3(m、3H、Ar−H)。
b)
NMR(DMSO−d6)δ1.4−1.8(m、CH)、1.44(s、6H、(CH3)2)、3.79(d、1H、CH)、6.18(d、1H、NH)、6.65−7.16(dd、4H、Ar−H)、9.35(s、1H、OH)。
c)
NMR(DMSO−d6)δ1.4−1.8(m、CH)、1.47(s、6H、(CH3)2)、3.78(d、1H、CH)、4.67(s、2H、CH2COOH)、6.23(d、1H、NH)、6.77−7.3(m、4H、Ar−H)。
実施例B5
NMR(DMSO−d6)δ1.4−1.8(m、CH)、1.49(s、6H、(CH3)2)、2.78(s、6H、N(CH3)2)、3.43(t、2H、CH2)、3.79(d、1H、CH)、4.27(t、2H、CH2)、6.29(d、1H、NH)、6.85−7.35(m、4H、Ar−H)。
実施例B6
NMR(CDCl3)δ1.2−1.85(m、CH)、1.59(s、6H、(CH3)2)、1.95−2.00(m、2H、CH)、3.91(dt、1H、CH)、5.32(d、1H、NH)、7.25−7.47(m、5H、Ar−H)、
を1.8gおよび化合物9:
NMR(CDCl3)δ1.2−1.7(m、CH)、1.56(s、6H、(CH3)2)、2.05−2.10(m、2H、CH)、3.83(dt、1H、CH)、5.32(d、1H、NH)、7.25−7.50(m、5H、Ar−H)、
を1.8g得た。
実施例B7
NMR(CDCl3)δ1.2−1.85(m、CH)、1.59(s、6H、(CH3)2)、1.95−2.10(m、2H、CH)、3.93(dt、1H、CH)、5.27(d、1H、NH)、7.27−7.43(m、5H、Ar−H)。
実施例B8
NMR(CDCl3)δ1.25−1.52(m、CH)、1.57(s、6H、(CH3)2)、1.90−2.42(m、CH)、3.97(dt、1H、CH)、5.37(d、1H、NH)、6.28−7.30(m、4H、Ar−H)。
実施例B9
NMR(CDCl3)δ1.52−2.05(m、CH)、1.60(s、6H、(CH3)2)、3.85(dt、1H、CH)、3.85−3.90(m、4H、CH2CH2)、5.45(d、1H、NH)、7.23−7.42(m、5H、Ar−H)。
実施例B10
NMR(CDCl3)δ1.52−1.75(m、CH)、1.60(s、6H、(CH3)2)、1.95−2.15(m、2H、CH)、2.30(d、2H、CH)、2.50(s、2H、CH)、4.12(dt、1H、CH)、5.45(d、1H、NH)、7.27−7.47(m、5H、Ar−H)。
実施例B11
NMR(CDCl3)δ1.52−2.00(m、CH)、1.60(s、6H、(CH3)2)、3.85(dt、1H、CH)、5.45(d、1H、NH)、7.23−7.42(m、5H、Ar−H)。
実施例B12
実施例B13
実施例B14
a)
b)
c)
d)
d)
実施例B15
実施例B16
a)
b)
c)
d)
実施例B17
実施例B18
実施例B19
a)
b)
c)
d)
実施例B20
a)
b)
実施例B21
実施例B22
a)
b)
実施例B23
a)
b)
実施例B24
実施例B25
実施例B26
4−アミノ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オール[75375−89−2](0.01モル)とN,N−ジエチルエタンアミン(0.01モル)をジクロロメタンとTHFとDMF(1/1/0.2)の混合物(100ml)に入れることで生じさせた溶液にヨウ化1−[(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾリウム[213134−25−9](0.01モル)を加えた後、この反応混合物を一晩撹拌した。この混合物を1NのHCl、2Nの水酸化カリウムそして塩化ナトリウムで洗浄した後、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAcを3/1−>1/1)で精製した。生成物画分を2画分集めた後、溶媒を蒸発させることで融点が185−188℃の化合物(219)を1.5g(46%)と融点が170−172℃の化合物(218)を1.4g(44%)得た。
実施例B27
実施例B28
実施例B29
a)
実施例B30
a)
b)
実施例B31
a)
b)
c)
実施例C.1:化合物が11b−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1およびタイプ2に対して示す効果を試験する酵素検定
最終体積が100μlの反応混合物のトリスHCl緩衝液(pH7.2)含有量を30mMにし、NADPH含有量を180μMにし、EDTA含有量を1mMにし、コルチゾン含有量を2μMにし、薬剤および/または溶媒含有量を1μlにしそして組換え型蛋白質含有量を11μgにすることで、化合物が11b−HSD1に対して示す効果がコルチゾンからコルチゾールへの変換(還元酵素活性)に依存することを研究した。
実施例C.2:化合物が11b−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1およびタイプ2に対して示す効果を試験する細胞検定
分化した3T3−L1細胞およびラット肝細胞を用いて11b−HSD1活性に対する効果を測定した。
本発明に従って動物およびヒト被験体に全身または局所的に投与するに適した典型的な薬剤組成物を以下の配合に例示する。
実施例D.1:膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
A.I.(100g)とラクトース(570g)と澱粉(200g)の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム(5g)とポリビニルピロリドン(10g)を約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース(100g)および水添植物油(15g)を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得た。
被覆
メチルセルロース(10g)を変性エタノール(75ml)に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース(5g)をCH2Cl2(150ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、CH2Cl2(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融させてジクロロメタン(75ml)に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニルピロリドン(5g)および濃カラー懸濁液(concentrated colour suspension)(30ml)を加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
Claims (17)
- 式
nは、0、1または2の整数を表し、
mは、0または1の整数を表し、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシ、Het3−O−C1−4アルキルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3は、水素、Ar1、C1−8アルキル、C6−12シクロアルキル、または下記の式
前記Ar1、C6−12シクロアルキルまたは一価基は場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、1,3−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1−4アルキルまたはC2−4アルケニルを表し、
Qは、C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2を表し、ここで、前記C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、Het2、C1−4アルキルまたはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
Lは、場合によりC1−4アルキルまたはフェニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het5は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、特にピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Het6は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het7は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、特に選択したピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ar1は、フェニル、ビフェニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、フルオレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される環を1個以上含有する炭素環状基を表し、
Ar2は、フェニル、ビフェニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、フルオレニル、1,2−ジヒドロナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を1個以上含有する炭素環状基を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。 - 式
nは、0、1または2の整数を表し、
mは、0または1の整数を表し、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシ、Het3−O−C1−4アルキルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3は、水素、Ar1、C1−8アルキル、C6−12シクロアルキル、または下記の式
前記Ar1、C6−12シクロアルキルまたは一価基は場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、1,3−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素またはC1−4アルキルを表し、
Qは、C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2を表し、ここで、前記C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
Lは、場合によりC1−4アルキルまたはフェニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1は、フェニル、ビフェニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、フルオレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を1個以上含有する炭素環状基を表し、
Ar2は、フェニル、ビフェニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、フルオレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される環を1個以上含有する炭素環状基を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。 - nが1または2の整数を表すが、但しnが2を表す時にはQがHet1またはAr2を表すことを条件とし、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、および1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい請求項1または2記載の化合物。
- R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10を表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3がC6−12シクロアルキル、または下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシまたは1,3−ジオキソリルから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルカルボニルから選択され、
R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
LがC1−4アルキル、好適にはメチルを表し、
Het1がピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2がピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2が場合により1個または可能ならば2個以上のC1−4アルキル置換基で置換されていてもよく、
Het4がテトラゾリルを表し、
Het5がモルホリニルを表し、
Het6がピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6が場合により1個または可能ならば2個以上のヒドロキシ置換基、好適には1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ar2が、フェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を1個以上含有する炭素環状基を表す、
請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。 - R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10を表すか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3がC6−12シクロアルキル、または下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシまたは1,3−ジオキソリルから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、Het4、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキルカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、1個または可能ならば2または3個のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルカルボニルから選択され、
R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
LがC1−4アルキル、好適にはメチルを表し、
Het1がピリジニル、ピリミジニル、インドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2がピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2が場合により1個または可能ならば2個以上のC1−4アルキル置換基で置換されていてもよく、
Het4がテトラゾリルを表し、
Het5がモルホリニルを表し、
Het6がピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6が場合により1個または可能ならば2個以上のヒドロキシ置換基、好適には1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het7がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環、好適にはモルホリニルを表し、
Ar2が、フェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を1個以上含有する炭素環状基を表す、
請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。 - nが0、1または2の整数を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10を表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3がC6−12シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
前記C6−12シクロアルキルまたは一価基が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはHet5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、Het6、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルオキシカルボニルを表し、
LがC1−4アルキルを表し、
Het1がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
Het2がピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
Het6がモルホリニルを表し、
Ar2がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す、
請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。 - nが0、1または2の整数を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成しており、そしてnが2の場合にはR1またはR2のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
R3がC6−12シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はR3が下記の式
R4が水素またはC1−4アルキルを表し、
QがHet1またはAr2を表し、ここで、前記C3−8シクロアルキル、Het1またはAr2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2、3個またはそれ以上の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニルで置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、Het6、Het7−カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキル(フェニルで置換されている)を表し、
LがC1−4アルキルを表し、
Het1がピリジニル、チオフェニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2がピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
Het6がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環、好適にはモルホリニルを表し、
Ar2がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、2,3−ジヒドロインデニル、1,2−ジヒドロナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す、
請求項1記載の化合物。 - 該化合物が
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−メチル−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3,5−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−3−(フェニルメトキシ)ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−(カルボキシメトキシ)−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−フルオロトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2β,3β,5β,7β)−N−(5−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
(1α,2α,3β,5β,7β)−N−(5−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−(カルボキシメトキシ)−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシ−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−メチル−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−3,5−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−4−フルオロ−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−1−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−2,6−ジフルオロ−ベンゼンアセトアミド、
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−2−イル)−α,α−ジメチル−2−チオフェンアセトアミド、
N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−メチル−2−(5−メチルピリジン−3−イル)プロパンアミド、
N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド、
3−(3−{2−[(5−フルオロ−2−アダマンチル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}−5−メチルフェニル)プロピオン酸、
4−(3−{2−[(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}−5−メチルフェニル)酪酸、
t−ブチル−4−[3−(3−{2−[(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}−5−メチルフェニル)プロパノイル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート、
N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−2−アダマンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボキサミド、
N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキサミド、
である請求項1記載の化合物またはこれのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩または立体化学異性体形態。 - 薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を活性材料として有効11β−HSD1阻害量で含有して成る薬剤組成物。
- 請求項8記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と有効11β−HSD1阻害量の請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を密に混合することを特徴とする方法。
- 薬剤として使用するための請求項1から8のいずれか1項記載の化合物。
- コルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患、痴呆、認知、骨粗しょう症および緑内障などを治療するための薬剤を製造する時に請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を用いる使用。
- 式(I’)
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、NR9R10、C1−4アルキルオキシまたはHet3−O−C1−4アルキル、好適にはC1−4アルキル、特にメチルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており、
R4は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニルを表し、
Uは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R11およびR12は、各々独立して、水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2およびNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、C2−4アルケニル(フェニル−C1−4アルキル−オキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Het5−カルボニルから選択される1個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Het6、Het7−カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択され、
Het1は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het5は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Het6は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het6は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het7は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニル、特にモルホリニルを表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。 - 式(I”)
R4は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニルを表し、
Uは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
Qは、Het1またはAr2を表し、ここで、前記Het1またはAr2は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Het4、フェニル、フェニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR5R6、C1−4アルキルオキシ(ヒドロキシカルボニル、Het2またはNR7R8から各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)、およびC1−4アルキル(ハロまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニル(ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2または3個の置換基で置換されている)から選択されるか、或はR5およびR6は、各々独立して、フェニルで置換されているC1−4アルキルを表し、
R7およびR8は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
Het1は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、2H−ベンゾピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラニル、2H−ベンゾチオピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾチオピラニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルから選択される二環状複素環を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、2H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Het4は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Het4は場合によりヒドロキシ、カルボニル、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar2は、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を2個含有する炭素環状基を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。 - 薬剤として使用するための式(I’)または(I”)で表される化合物。
- コルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患、痴呆、認知、骨粗しょう症および緑内障などを治療するための薬剤を製造する時に式(I’)または(I”)で表される化合物を用いる使用。
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