ES2614627T3 - Amidas como inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa - Google Patents

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G. M. Willemsens
R. A. Gilissen
C. F. Buyck
G. Vanhoof
L. Van Der Veken
L. Jaroskova
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** una sal por adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde n representa un número entero que es 1; m representa un número entero que es 0 o 1; R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas**Fórmula** en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo, 1,3-dioxolilo o hidroxi; R4 representa hidrógeno; Q representa cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(C1-4)- oxicarbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; L representa alcanodiilo C1-4; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piridacinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; Het5 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het5 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het7 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, benzociclobutenilo, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 1,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Amidas como inhibidores de 11-13-hidroxiesteroide deshidrogenasa
El smdrome metabolico es una enfermedad con una predominancia creciente no solo en occidente sino tambien en Asia y los pafses en desarrollo. Se caracteriza por obesidad, en particular obesidad central o visceral, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, hipertension, arteriosclerosis, cardiopatias coronarias y finalmente insuficiencia renal cronica (C.T. Montague y cols. (2000), Diabetes, 49, 883-888).
Se sabe que los glucocorticoides y 11p-HSD1 son factores importantes en la diferenciacion de celulas estromaticas adiposas en adipocitos maduros. En las celulas estromaticas viscerales de pacientes obesos, el nivel de ARNm de 11p-HSD1 se incrementa en comparacion con el tejido subcutaneo. Ademas, la sobreexpresion en tejido adiposo de 11p-HSD1 en ratones transgenicos se asocia con niveles de corticosterona incrementados en el tejido adiposos, obesidad visceral, sensibilidad a insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki y cols (2001), Science, 294, 2166-2170). Po lo tanto, lo mas probable es que la 11p-HSD1 este implicada en el desarrollo de la obesidad visceral y el smdrome metabolico.
La inhibicion de 11p-HSD1 da como resultado una disminucion en la diferenciacion y un incremento en la proliferacion de celulas estromaticas adiposas. Por otra parte, la deficiencia en glucocorticoides (adrenalectoirna) potencia la capacidad de la insulina y la leptina para promover la anorexia y la perdida de peso, y este efecto se invierte mediante la administracion de glucocorticoides (P.M. Stewart y cols. (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Estos datos sugieren que la reactivacion potenciada de cortisona por 11p-HSD1 puede exacerbar la obesidad y puede ser beneficiosa para inhibir esta enzima en tejido adiposos de pacientes obesos.
La obesidad tambien esta relacionada con riesgos cardiovasculares. Existe una relacion significativa entre la velocidad de excrecion de cortisol y el colesterol HDL tanto en hombres como en mujeres, sugiriendo que los glucocorticoides regulan componentes clave del riesgo cardiovascular. Analogamente, la rigidez aortica tambien se ha asociado con la adiposidad visceral en adultos ancianos.
Glucocorticoides y glaucoma
Los glucocorticoides incrementan el riesgo de glaucoma al elevar la presion intraocular cuando se administran exogenamente y en ciertas condiciones de produccion incrementada como en el smdrome de Cushing. La elevacion de la presion intraocular inducida por corticosteroides esta provocada por un incremento de la resistencia a la fuga acuosa debida a cambios inducidos por glucocorticoides en la red trabecular y su matriz intracelular. Zhou y cols. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) tambien presentaron que los corticosteroides incrementan las cantidades de fibronectina asf como colageno tipo I y tipo IV en la red trabecular de segmentos anteriores bovinos organocultivados.
La 11p-HSD1 se expresa en las celulas basales del epitelio corneal y las celulas epiteliales no pigmentadas. El ARNm de receptor de glucocorticoide solo se detectaba en la red trabecular, mientras que en las celulas epiteliales no pigmentadas, estaba presente ARNm para el receptor de glucocorticoide, mineralocorticoide y 11p-HSD1. La administracion de carbenoxolona a pacientes daba como resultado una reduccion significativa en la presion intraocular (S. Rauz y cols. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), sugiriendo un papel de los inhibidores de HSD1 en el tratamiento del glaucoma.
El documento WO01/90090 describe inhibidores de 11-13-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I, utiles para tratar la diabetes, el smdrome X, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, virus e inflamacion.
Segun esto, el problema subyacente a resolver por la presente invencion era identificar inhibidores de 11p-HSD potentes, con una alta selectividad para 11p-HSD1, y el uso de los mismos para tratar patologfas asociadas con la formacion excesiva de cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma.
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las sales por adicion farmaceuticamente aceptables y las formas estereoqmmicamente isomeras de los mismos, en donde
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n representa un numero entero que es 1; m representa un numero entero que es 0 o 1;
R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2 tornados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6; R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
imagen2
en las que dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo,
1,3-dioxolilo o hidroxi; en particular R3 representa un radical monovalente que tiene la formula a) o b) opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo, 1,3-dioxolilo o hidroxi;
R4 representa hidrogeno;
Q representa cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2, en donde dichos cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8,
alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, dimetilamina, trimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4;
L representa alcanodiilo C1-4;
Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piridacinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
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Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, estado dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
Het5 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het5 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; en particular piperacinilo o morfolinilo;
Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
C1-4;
Het7 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het7 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; en particular seleccionado de piperacinilo o morfolinilo;
Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen uno o mas anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, benzociclobutenilo, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 1,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo.
Segun se usa en las definiciones precedentes y posteriormente, halo es generico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; alquilo C1-8 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 8 atomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C(1-4) y pentilo, hexilo, octilo, 2-metilbutilo 2-metilpentilo, 2,2- dimetilpentilo y similares; cicloalquilo C3-6 es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; cicloalquilo C6-12 es generico para cicloheptilo y ciclooctanilo, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano y ciclododecano; alquiloxi C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1 -metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares.
Segun se usa anteriormente en la presente memoria, los terminos oxo o carbonilo se refieren a (=O) que forma un resto carbonilo con el atomo de carbono al que esta unido.
Se entiende que las sales por adicion farmaceuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en la presente memoria comprenden las formas salinas por adicion de acido atoxicas terapeuticamente activas, que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Las ultimas se pueden obtener convenientemente al tratar la forma basica con tal acido apropiado. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halohudricos, p. ej. acido clorhudrico o bromddrico; acidos sulfurico; mtricos; fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico, malonico, sucdnico (es decir acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y similares.
Se entiende que las sales por adicion farmaceuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en la presente memoria comprenden las formas salinas por adicion de base atoxicas terapeuticamente activas que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Ejemplos de tales formas salinas por adicion de base son, por ejemplo, las sales sodicas, potasicas, calcicas y tambien las sales con aminas farmaceuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amomaco, alquilaminas, benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoacidos, p. ej. arginina, lisina.
A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir mediante tratamiento con una base o un acido apropiados en la forma de acido o base libre.
El termino sal por adicion que se usa anteriormente en la presente memoria tambien comprende los solvatos que los compuestos de formula (l), asf como las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El termino formas estereoqdmicamente isomeras que se usa anteriormente en la presente memoria define las posibles diferentes formas isomeras asf como conformacionales que los compuestos de formula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominacion qmmica de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente y conformacionalmente isomeras, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereoisomeros, enantiomeros y/o conformeros de la estructura molecular basica. Todas las formas estereoqmmicamente isomeras de los compuestos de formula (I), tanto en forma pura como mezcladas entre sf, pretenden ser abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.
5 Un grupo interesante de compuestos consiste en los compuestos de formula (I) en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones:
(i) n representa un numero entero que es 1;
(ii) R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
10 (iii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
imagen3
en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, carbonilo, fenilo o hidroxi; en 15 particular R3 representa un radical monovalente que tiene la formula a) o b) opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, carbonilo, fenilo o hidroxi;
(iv) R4 representa hidrogeno;
(v) Q representa Het1 o Ar2, en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea 20 posible mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi,
hidroxicarbonilo, NR^R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4 hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo;
(vi) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperinidilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piridacinilo, 25 indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, o
1,3-benzodioxolilo;
(vii) Ar2 representa fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o halo; preferiblemente sustituido con metilo o metoxi.
Otro grupo interesante de compuestos consiste en los compuestos de formula (I) en los que se aplican una o mas de 30 las siguientes restricciones:
(i) R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
(ii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
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JO
<U) (o)
en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, carbonilo, hidroxi o 1,3- dioxolilo; en particular R3 representa un radical monovalente que tiene la formula a) o b) opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, carbonilo o hidroxi;
(iii) Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, Het4, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiloxi(C1-4)-carbonilo o Het5-carbonilo y
alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, dimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo;
(iv) R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1- 4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo;
(vi) L representa un alcanodiilo C1-4, preferiblemente metanodiilo;
(vii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
(viii) Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piperacinilo, piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes alquilo C1-4;
(ix) Het4 representa tetrazolilo;
(x) Het5 representa morfolinilo;
(xi) Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de pirrolidinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes hidroxi, preferiblemente con un sustituyente hidroxi;
(xii) Het7 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperacinilo o morfolinilo, preferiblemente morfolinilo;
(xiii) Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen uno o mas anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo.
Un grupo particular de compuestos de formula (I) eran los compuestos mostrados por ser muy espedficos para HSD1. Para estos compuestos de formula (I), se aplican una o mas de las siguientes restricciones:
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(i) n representa un numero entero que es 1;
(ii) R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
(iii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
a, j > 4
(a) (b) (c)
imagen6
kk ik k
(a) (t) (0)
preferiblemente que tiene la formula (a) o (b) anterior, en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi; preferiblemente que tiene la formula a) anterior opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi;
(iv) Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, NR5R6,
alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiloxi(C1-4)-carbonilo o Het5-carbonilo
y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, Het6, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
(v) R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-4;
(vii) L representa alcanodiilo C1-4;
(viii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o
1,3-benzodioxol;
(ix) Het2 representa piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
(x) Het6 representa morfolinilo;
(xi) Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo.
Se observo que un subgrupo de estos inhibidores muy espedficos para HSD1 tiene una actividad superior y consiste en compuestos de las formulas (I) en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones
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(i) n representa un numero entero que es 1;
(ii) R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
(iii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
imagen7
imagen8
imagen9
(q) (r) (8)
imagen10
(i)
en particular que tiene la formula (a) o (b) anterior, en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi; preferiblemente que tiene la formula a) anterior opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi;
(iv) Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, NR5R6,
alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un Het5-carbonilo
y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, Het6, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
(v) R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-4;
(vi) L representa alcanodiilo C1-4;
(vii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxol;
(viii) Het2 representa pirrolidinilo o morfolinilo;
(ix) Het5 representa morfolinilo;
(x) Het6 representa morfolinilo;
(xi) Het7 representa morfolinilo;
(ix) Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo.
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Compuestos interesantes adicionales segun la invencion son los compuestos de las formulas (I) en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones
(i) n representa un numero entero que es 1;
(ii) R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2 tornados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
(iii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
imagen11
imagen12
imagen13
(q)
(g)
imagen14
imagen15
en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi; en particular que tiene la formula (a) o (b) anterior, en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi; preferiblemente que tiene la formula a) anterior opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi;
(iv) Q representa cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 en donde dichos cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo, preferiblemente trifluorometilo;
(v) R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
(vi) L representa alcanodiilo C1-4;
(vii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, o tiofenilo;
(viii) Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
(ix) Ar2 representa fenilo, naftilo o indenilo.
Un grupo particular de compuestos de formula (I) son aquellos en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones:
(i) n representa un numero entero que es 1;
(ii) R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
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(iii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
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W (!) ~ (g) (U) (0)
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preferiblemente que tiene la formula (a) anterior, en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi;
(iv) R4 representa hidrogeno;
(v) Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, NR5R6,
alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con fenil-alquil(C1-4)-oxicarbonilo y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de, halo, Het6, Het7- carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
(vi) R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o alquilo C1.4 sustituido con fenilo;
(vii) L representa alcanodiilo C1-4;
(viii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, tiofenilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
(ix) Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
(x) Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperacinilo o morfolinilo, preferiblemente morfolinilo;
(xi) Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 1,2- dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo.
Un grupo preferido de compuestos consiste en los compuestos de formula (I) en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones:
(i) Q representa fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, preferiblemente cloro o fluor, o alquiloxi C1-4, preferiblemente metoxi. ;
(ii) n es 1;
(iii) m es 0;
(iv) R1 y R2 representan alquilo C1-4, preferiblemente metilo; o
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R1 y R2 tornados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6, preferiblemente ciclopropilo;
(v) R4 representa hidrogeno;
(vi) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
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IQ- A
(b) (c) (d)
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en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, carbonilo, hidroxi o alquiloxi C1-4, preferiblemente metoxi, en particular R3 representa un radical monovalente que tiene la formula (a) o (b) anterior opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, carbonilo, hidroxi o alquiloxi C1-4; preferiblemente que tiene la formula a) anterior opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-4, preferiblemente metoxi.
Tambien son de interes los compuestos de formula (I) en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones;
(i) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperinidilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piridacinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, quinazolinilo, ftalacinilo o 1,3- benzodioxolilo;
(ii) Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo; o Q representa fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, preferiblemente cloro o fluor, o alquiloxi C1-4, preferiblemente metoxi;
(iii) n representa un numero entero que es 1;
(iv) m es 0;
(v) R1 y R2 representan alquilo C1-4, en particular metilo; o
R1 y R2 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6, preferiblemente ciclopropilo;
(vi) R4 representa hidrogeno;
(vii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
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en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, carbonilo, hidroxi o alquiloxi C1-4, preferiblemente metoxi; o
R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
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en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi; o R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
A.A A
(a) (b) (c)
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en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi; preferiblemente R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
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15 (a) (b)
en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, carbonilo, hidroxi o alquiloxi C1-4, preferiblemente un sustituyente seleccionado de bromo, fluoro, cloro, hidroxi o metoxi; aun mas preferiblemente los compuestos en lo que el sustituyente R3 es 2- adamantilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo 20 que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, oxo, carbonilo o hidroxi, preferiblemente un sustituyente seleccionado de bromo, fluoro, cloro, hidroxi o metoxi;
(viii) R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-4;
(x) L representa alcanodiilo C1-4;
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(xi) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo o 1,3-benzodioxol;
(xii) Het2 representa piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
(xiii) Ar2 representa fenilo, naftilo o indenilo.
Un grupo particular de compuestos son los compuestos de formula (I) en los que R3 es 2-adamantilo opcionalmente sustituido y en los que Q representa un fenilo opcionalmente sustituido, posteriormente mencionados en la presente
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las sales por adicion farmaceuticamente aceptables y las formas estereoqdmicamente isomeras de los mismos en
donde
R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; en particular metilo; o
R1 y R2 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6, en particular ciclopropilo o ciclobutilo;
R4 representa hidrogeno;
U representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo o hidroxi
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(Ci-4)-alquilo(Ci-4), alquiloxi(Ci-4)-carbonilo, alquil(Ci-4)-carbonilo, alquil(Ci-4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquiloxi(C1- 4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, Het5-carbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, ciano, Het6, Het7- carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2
opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando
sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
Het5 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het5 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; preferiblemente piperacinilo o morfolinilo;
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Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
Het7 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het7 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; preferiblemente piperacinilo o morfolinilo; en particular morfolinilo.
Tambien son de interes los compuestos de formula (I') en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones:
(i) R1 y R2 representa cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4; preferiblemente metilo o metoxi;
(ii) R4 representa hidrogeno;
(iii) U representa hidrogeno, hidroxi o halo, en particular hidrogeno, hidroxi, fluoro o cloro;
(iv) R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1_4), alquil(C1-4)-carbonilo o alquil(C1-4)-carbonilo sustituido con halo;
(v) R7 y R8 representan alquilo C1-4, preferiblemente metilo;
(vi) R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, tal como, en particular, metilo o propilo, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo o Het5- carbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo;
(vii) Het2 representa piperidinilo, piperacinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, en particular metilo;
(viii) Het4 representa tetrazolilo;
(ix) Het5 representa morfolinilo;
(x) Het6 representa piridacinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con carbonilo o alquilo C1-4.
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las sales por adicion farmaceuticamente aceptables y las formas estereoqrnmicamente isomeras de los mismos, en donde
R4 representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4;
U representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo o hidroxi;
Q representa Het1 o Ar2, en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6,
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alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo o hidroxicarbonilo;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(Ci-4)-alquilo(Ci-4), alquiloxi(Ci-4)-carbonilo, alquil(Ci-4)-carbonilo, alquil(Ci-4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo Ci-4 y alquiloxi Ci-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo Ci-4 sustituido con fenilo;
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o alquilo Ci-4;
Heti representa un heterociclo bidclico seleccionado de indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, i,8-naftiridinilo, i,6-naftiridinilo, i,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, i,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzotiopiranilo o i,3-benzodioxolilo;
Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alquilo Ci-4 o alquiloxi Ci-4;
Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo Ci-4 o alquiloxi
Ci-4;
Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen dos anillos seleccionados del grupo que consiste en benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo o 5,6,7,8-
tetrahidronaftilo.
Un grupo adicional de compuestos son los compuestos de formula (I") en los que se aplican una o mas de las siguientes restricciones;
(i) U representa hidrogeno, halo o hidroxi;
(ii) Q representa Heti o Ar2, en donde dichos Heti o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquiloxi Ci-4, hidroxi, alquiloxi(Ci-4)-carbonilo,
alquiloxi Ci-4 sustituido con hidroxicarbonilo, y
alquilo Ci-4 sustituido con hidroxicarbonilo;
(iii) Heti representa un heterociclo bidclico seleccionado de benzotiofenilo, quinolinilo, i,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, i,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo o 2H-benzotiopiranilo;
(iv) Ar2 representa benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo o 5,6,7,8- tetrahidronaftilo.
Los compuestos amidados de esta invencion se pueden preparar mediante cualquiera de varios procedimientos sinteticos estandar comunmente usados por los expertos en la especialidad de la qmmica organica y descritos, a modo de ejemplo, en; "Introduction to organic chemistry" Streitweiser y Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - segunda edicion - Nueva York - Seccion 24.7 (parte A) p 753-756. En general, las amidas se pueden preparar a traves de una adicion nucleofila catalizada por bases entre el acido carboxflico apropiado con la correspondiente amina (esquema i), o a traves de una reaccion de sustitucion nucleofila en la que la amina apropiada reacciona con el correspondiente haluro de acilo (esquema 2), anddrido o ester, para dar la amida requerida.
Cuando se acoplan los acidos a las aminas, se usan reactivos de acoplamiento qmmico estandar tales como carbonildiimidazol (CDI), i,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de i-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt). En general, la adicion de loa acidos carboxflicos de formula (III) a las aminas de formula (II) bajo condiciones de reaccion
catalizadas por bases da como resultado la formacion de la sal de amina que esta en equilibrio con su acido y base debil. Para forzar el equilibrio hacia la formacion de la amida de formula (I), un agente de deshidrogenacion tal como carbodiimidas, por ejemplo DCC y CDI, se anade a la mezcla de reaccion.
Esquema 1
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reactivo de acoplamiento
(L)m
^R3
(II)
Q
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En una realizacion alternativa, los acidos carbox^licos se convierten en los correspondientes haluros de acilo mediante reaccion con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Posteriormente, dicho haluro de acilo (V) se anade a la amina de formula (II) para dar la amida de formula (I) usando procedimientos de reaccion conocidos en la especialidad tales como el metodo de Schotten-Baumann.
10 Esquema 2
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Los acidos carboxflicos de formula (III) y las aminas de formula (II) estan facilmente disponibles, o se pueden preparar usando metodos que son muy conocidos en la especialidad. Muchos compuestos estan disponibles 15 comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemicals, o, cuando los compuestos no estan disponibles comercialmente, se pueden preparar facilmente a partir de precursores usando transformaciones directas que son muy conocidos en la especialidad.
Por ejemplo, los acidos carboxflicos se preparan lo mas a menudo mediante hidrolisis de nitrilos (esquema 3), 20 carbonatacion de compuestos organometalicos u oxidacion de alcoholes primarios o aldehndos, veanse, a modo de ejemplo; "Introduction to organic chemistry" Streitweiser y Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - segunda edicion - Nueva York - Seccion 19.6 p 509-511. En particular, los acidos carboxflicos de formula (III) se preparan a partir de los correspondientes (hetero)arilacetonitrilos (VI) mediante la conversion en el derivado de dialquilo o espiroalquilo (VII) usando, p. ej., hexametildisilazano sodico y yoduro de metilo o dibromobutano (vease, p. ej., 25 Trivedi y cols., J. Med. Chem. 1993, 36, 3300), seguido por hidrolisis bajo condiciones acidas o basicas hasta el acido carboxflico III deseado. Acidos y bases apropiados en la hidrolisis son, por ejemplo, H2SO4 y KOH. La reaccion de hidrolisis se puede realizar convenientemente usando calentamiento por microondas. Muchos de los nitrilos de formula (VI) estan disponibles comercialmente, o, cuando no estan disponibles, se pueden preparar facilmente a partir de derivados de (hetero)aril-metilo (X) disponibles bajo condiciones conocidas en la especialidad,
por ejemplo mediante bromacion usando N-bromo-succinamida (NBS) seguida por sustitucion de bromo por CN usando, por ejemplo, KCN.
Esquema 3
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5 En muchos casos, los acidos carbox^licos en los que Q representa un arilo sustituido con bromo (III-A) se modificaron adicionalmente segun el esquema de reaccion 4. En una primera etapa, el sustituyente bromo se modifico usando la reaccion de Heck con esteres acrilicos, amidas o acrilonitrilo para obtener compuestos de formula (XII). La reduccion del doble enlace y los grupos funcionales daba aminas sustituidas de formula (XIV).
Esquema 4
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Reduccion
Reaccion de Heck
Reduccion
Para los compuestos de formula (I) en los que Q representa radicales carbodclicos que contienen dos anillos, se sintetizaron los acidos carboxflicos bidclicos apropiados de formula (III-B), por ejemplo, mediante la adicion de cianuro de trimetilsililo a las correspondientes cetonas (XV) seguido por hidrolisis acida o basica de compuestos de nitrilo (XVI) usando condiciones estandar. Las cetonas, que no estaban disponibles, se sintetizaron mediante 15 ciclacion intramolecular los correspondientes acidos (XVIII) (vease el esquema 5).
Esquema 5
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Las aminas de formula (II) se preparan generalmente usando tecnicas conocidas en la especialidad, vease, a modo de ejemplo, en; "Introduction to organic chemistry" Streitweiser y Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - 5 segunda edicion - Nueva York - Seccion 24.6 p 742-753, y comprenden la smtesis a traves de la alquilacion indirecta de los haluros de (hetero)arilo apropiados, en particular mediante la smtesis de Gabriel, a traves de la reduccion de los correspondientes de nitro o nitrilo, a traves de amidacion reductiva usando, por ejemplo, la reaccion de Eschweiler-Clarke y en particular a traves de la reduccion de oximas (IX) que se pueden preparar a partir de aldetudos o cetonas (VIII) mediante la reaccion con hidroxilamina (esquema 6). En este ultimo caso, las oximas se 10 reducen mediante hidruro de litio y aluminio o hidrogenacion catalttica usando un catalizador apropiado tal como mquel Raney, realizandose dicha reduccion en un disolvente anhidro inerte tal como eter o tetrahidrofurano (THF).
Esquema 6
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15 Ejemplos adicionales para la smtesis de compuestos de formula (I) usando uno cualquiera de los susodichos metodos sinteticos se proporcionan en la parte experimental posteriormente.
Cuando sea necesario o se desee, se puede realizar una cualquiera o mas de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden:
20 (i) retirar cualesquiera grupo o grupos protectores restantes;
(ii) convertir un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de formula (I) adicional o una forma protegida del mismo;
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(iii) convertir un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo en una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo;
(iv) convertir una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo;
(v) convertir una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo en otra sal farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de formula (I) o una forma protegida del mismo;
(vi) cuando el compuesto de formula (I) se obtiene como una mezcla de enantiomeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiomero deseado;
(vii) cuando los compuestos de formula (I) en los que Q consiste en radicales carbodclicos sustituidos con bromo que contienen uno o dos anillos, son posibles diversas conversiones, vease, por ejemplo, el esquema 7 que comprende;
a) alquilacion usando, por ejemplo, yoduro de alquilo
b) conversion en una amina usando la reaccion de Buchwald
c) arilacion usando condiciones de Heck
d) alquilacion usando condiciones de reaccion de Heck
e) conversion en nitrilo usando, por ejemplo, cianuro potasico y una posible conversion adicional del nitrilo asf obtenido en una amina que se puede alquilar o acilar bajo condiciones conocidas en la especialidad.
Esquema 7
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Sera apreciado por los expertos en la especialidad que en los procedimientos descritos anteriormente los grupos 5 funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar ser bloqueados por grupos protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y acido carbox^lico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupo trialquilsililo (p. ej. terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o 10 benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para acido carboxflico incluyen esteres alquilicos C(i-6) o bendlicos.
La proteccion y desproteccion de grupos funcionales puede tener lugar antes o despues de una etapa de reaccion.
15 El uso de grupos protectores se describe a fondo en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2a edicion, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
Adicionalmente, los atomos de N en los compuestos de formula (I) se pueden metilar mediante metodos conocidos 20 en la especialidad usando CH3-I en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.
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Los compuestos de formula (I) tambien se pueden convertir unos en otros siguiendo procedimientos conocidos en la especialidad de transformacion de grupos funcionales, se los que algunos ejemplos se mencionan anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos de formula (I) tambien se pueden convertir en las correspondientes formas de N-oxido siguiendo procedimientos conocidos en la especialidad para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente al hacer reaccionar la materia prima de formula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaciridina o con un peroxido organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos, p. ej. peroxido sodico, peroxido potasico; peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej. acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, p. ej. acido peroxoacetico, alquilhidroperoxidos, p. ej. hidroperoxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno, cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Se pueden obtener formas estereoqmmicamente isomeras puras de los compuestos de formula (I) mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la especialidad. Los diastereoisomeros se pueden separar mediante metodos ffsicos tales como cristalizacion selectiva y tecnicas cromatograficas, p. ej. distribucion en contracorriente, cromatograffa de lfquidos y similares.
Algunos de los compuestos de formula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invencion pueden contener un atomo de carbono asimetrico. Se pueden obtener formas estereoqmmicamente isomeras de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la especialidad. Por ejemplo, los diastereoisomeros se pueden separar mediante metodos ffsicos tales como cristalizacion selectiva o tecnicas cromatograficas, p. ej. distribucion en contracorriente, cromatograffa de lfquidos y metodos y similares. Los enantiomeros se pueden obtener a partir de mezclas racemicas al convertir en primer lugar dichas mezclas racemicas con agentes de resolucion adecuados tales como, por ejemplo, acidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisomeros; a continuacion separar ffsicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisomeros mediante, por ejemplo, cristalizacion selectiva o tecnicas cromatograficas, p. ej. cromatograffa de lfquidos y metodos similares; y finalmente convertir dichas sales o compuestos diastereoisomeros separados en los correspondientes enantiomeros. Tambien se pueden obtener formas estereoqmmicamente isomeras puras a partir de las formas estereoqmmicamente isomeras puras de los productos intermedios y las materias primas apropiados, con tal de que las reacciones implicadas se produzcan estereoespedficamente.
Un modo alternativo de separar las formas enantiomeras de los compuestos de formula (I) y los productos intermedios implica cromatograffa de lfquidos, en particular cromatograffa de lfquidos usando una fase estacionaria quiral.
Un grupo particular de productos intermedios enantiomeros para los compuestos de la presente invencion consiste en el isomero sin y anti de 1-hidroxi-4-aminoadamantano, un producto intermedio usado en la smtesis de los compuestos de formula (I) en los que R3 representa un 2-adamantilo opcionalmente sustituido.
El 1-hidroxi-4-aminoadamantano se prepara generalmente mediante la hidroxilacion de 2-aminoadamantano, por ejemplo, usando una mezcla de acido nffrico y sulfurico (Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20, 810; Zhurnal Organichsekoi Khimii 1976, 2369).
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La reaccion da dos estereoisomeros de 1-hidroxi-4-aminoadamantano en una relacion 3:1 a 1:1 a favor del isomero sin. Como se encontraba que los isomeras anti tienen una actividad inhibidora de HSD1 mejorada, seffa deseable tener un metodo de smtesis que diera una mejor selectividad a favor del isomero anti.
Alternativamente, se puede obtener 1-hidroxi-4-aminoadamantano a partir de la correspondiente cetona despues de la aminacion reductiva, es decir la cetona ciclica se pueden convertir en la amina a traves de una formacion de imina de oxima y una reduccion consecutiva del doble enlace. La reduccion se puede realizar usando hidruro de litio y
aluminio, rnquel Raney o metales nobles como paladio, platino, rutenio o radio soportados sobre carbono. La aminacion reductiva usando borohidruros es una etapa alternativa (un metodo bien conocido descrito, por ejemplo, en Advanced of organic chemistry de marzo de 2003). La selectividad de la reduccion depende de la estructura del sustrato (cetona) y el catalizador usado.
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Dado el hecho de que los dos isomeros de 1-hidroxi-4-aminoadamantano obtenidos despues de la reduccion de oxima o despues de la aminacion reductiva con amornaco no son detectables en LCMC o GCMS, es muy dificil separarlos. La reaccion de acoplamiento con un acido de formula (III) da una mezcla de dos productos de acoplamiento de formula (I), que son separables usando cromatograffa. Sin embargo, a fin de reducir los costes de 10 la smtesis y mejorar el rendimiento de los isomeros anti, sena deseable apartarse en cambio de los productos intermedios enantiomeros puros.
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar una solucion para el susodicho problema, que consiste en un metodo para preparar 1-hidroxi-4-aminoadamantano, comprendiendo dicho metodo la aminacion reductiva de 515 hidroxi-adamantan-2-ona con L(-)-1-feniletilamina mediante catalisis usando, por ejemplo, rutenio soportado sobre carbono (Esquema 8). La selectividad proporcionada era 3:1 a favor del estereoisomero anti. Los isomeros obtenidos son faciles de separar y la desbencilacion posterior de 4-(1-fenil-etilamino)-adamantan-1-ol anti da 1- hidroxi-4-aminoadamantano anti puro.
Esquema 8
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En particular, se preparo 1-hidroxi-4-aminoadamantano de;
a) 4-(1-Fenil-etilamino)-adamantan-1-ol
Preparacion de
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Se suspendieron en 500 ml de tolueno 5-hidroxiadamantan-2-ona disponible comercialmente (0,1 mol), L(-)-a- metilbencilamina (0,105 mol), isopropoxido de aluminio (0,1 mol) y rodio sobre carbono activo (20% en moles), se anadieron 20 ml de la solucion de tiofeno al 4%. La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 24 h.
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El catalizador se filtro, el filtrado se concentro a vado. El residuo que contema dos isomeros en una relacion trans:cis 3:1 se purifico mediante cromatograffa en columna para dar 12 g del producto intermedio XVIII-A y 4 g del producto intermedio XVIII-B.
b) 1-Hidroxi-4-aminoadamantano
Preparacion de
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La amina XVIII-A (0,05 moles) se disolvio en metanol (100 ml), se anadio paladio sobre carbono activo (0,002 mol) y la mezcla se hidrogeno a temperatura ambiente durante 16 h. El catalizador se filtro, el filtrado se evaporo a vado. El residuo se trituro con diclorometano para dar el compuesto del epfgrafe (II-A) (7,5 g).
Algunos de los productos intermedios y las materias primas que se usan en los procedimientos de reaccion mencionados anteriormente son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar segun procedimientos conocidos en la especialidad.
Los compuestos de la presente invencion son utiles debido a que poseen propiedades farmacologicas. Por lo tanto, se pueden usar como medicamentos, en particular para tratar patologfas asociadas con la formacion excesiva de cortisol tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma.
Segun se describe en la parte experimental posteriormente, el efecto inhibidor de los presentes compuestos sobre la actividad de 11b-HSD1-reductasa (conversion de cortisona en cortisol) se ha demostrado in vitro, en un ensayo enzimatico que usa la enzima 11b-HSD1 recombinante, al medir la conversion de cortisona en cortisol usando metodos de purificacion y cuantificacion de HPLC. La inhibicion de 11b-HSD1-reductasa tambien se demostro in vitro, en un ensayo basado en celulas que comprende poner en contacto las celulas, que expresan 11b-HSD1, con los compuestos que se van a probar evaluar el efecto de dichos compuestos sobre la formacion de cortisol en el medio celular de estas celulas. Las celulas usadas preferiblemente en un ensayo de la presente invencion se seleccionan del grupo que consiste en fibroblastos de raton 3T3-L1, celulas HepG2, celulas renales de cerdo, en particular celulas LCC-PK1 y hepatoctitos de rata.
Segun esto, la presente invencion proporciona los compuestos de formula (I), (I'), (I") y sus sales por adicion farmaceuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoqmmicamente isomeras para el uso en terapia, mas particularmente en el tratamiento o la prevencion de enfermedades mediadas por la proliferacion celular. Los compuestos de formula (I), (I'), (I") y sus sales por adicion farmaceuticamente aceptables, aminas cuaternarias y las formas estereoqmmicamente isomeras se pueden mencionar posteriormente como compuestos segun la invencion.
En vista de la utilidad de los compuestos segun la invencion, se proporciona un metodo para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un marnfferos incluyendo seres humanos, que sufre un trastorno proliferativo celular tal como aterosclerosis, reestenosis y cancer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto segun la presente invencion.
Dicho metodo comprende la administracion sistemica o topica de una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Asf, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un compuesto segun la presente invencion para el uso como un medicamento, en particular usar el compuesto segun la presente invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar patologfas asociadas con la formacion excesiva de cortisol tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma.
En un aspecto adicional mas, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos segun la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar cualquiera de los susodichos trastornos o indicaciones de proliferacion celular.
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La cantidad de un compuesto segun la presente invencion, tambien denominado en la presente el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un efecto terapeutico, por supuesto, varara con el compuesto particular, la via de administracion, la edad y la condicion del receptor, y el trastorno o la enfermedad particular que se trate. Una dosis diaria adecuada sena de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, en particular de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el ingrediente activo con un regimen de entre una y cuatro tomas al dfa.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Segun esto, la presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la presente invencion, junto con un vetuculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. El vetuculo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial para los receptores del mismo.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualesquiera metodos bien conocidos en la especialidad de la farmacia, por ejemplo, usando metodos tales como los descritos en Gennaro y cols. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, vease especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal por adicion, como el ingrediente activo se combina en mezcla mtima con un vetuculo farmaceuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas estan deseablemente en forma de dosificacion unitaria adecuada, preferiblemente, para la administracion sistemica tal como administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica tal como a traves de inhalacion, una pulverizacion nasal, gotas oculares o a traves de una crema, un gel, un champu o similares. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehfculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vetuculos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el vetuculo comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en la que el vetuculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vetuculos lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vetuculo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provocan efectos perjudiciales significativos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas.
Estas composiciones se pueden administrar de diversos modos, p. ej., como un parche transdermico, como una pipeta o como una pomada. Como composiciones apropiadas para la aplicacion topica, se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar topicamente farmacos, p. ej. cremas, gelatinas, revestimientos, champus, tinturas, pastas, pomadas, balsamos, polvos y similares. La aplicacion de dichas composiciones puede ser mediante un aerosol, p. ej. con un propelente tal como nitrogeno, dioxido de carbono, un freon, o sin un propelente tal como una pulverizacion con bomba, gotas, lociones o un semisolido tal como una composicion espesada que se puede aplicar mediante una torunda. En particular, se usaran convenientemente composiciones semisolidas tales como balsamos, cremas, gelatinas, pomadas y similares.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmaceuticas en forma unitaria de dosificacion para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Una forma unitaria de dosificacion, segun se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones en la presente memoria, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificacion son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y multiplos segregados de las mismas.
A fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de formula (I), (I'), (I") en composiciones farmaceuticas, puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados. Ademas, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de formula (I), (I'), (I") en composiciones farmaceuticas. En la preparacion de composiciones acuosas, las sales por adicion de los compuestos en cuestion son obviamente mas adecuadas debido a su solubilidad en agua incrementada.
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Parte experimental
Todos los compuestos que no estan bajo el alcance de las reivindicaciones representan ejemplos de referencia.
Posteriormente en la presente, el termino 'TA' significa temperatura ambiente, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'AcOH' significa acido acetico, 'EtOH' significa etanol, 'dMe' significa eter dimetflico, 'DIPE' significa eter diisopropilico, 'TFA' significa acido trifluoroacetico, 'EtOAc' significa acetato de etilo, 'iPrOH' significa isopropanol, 'HOBt' significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol, 'DMA' significa N,N-dimetilacetamida, 'DMF' significa N,N-
dimetilformamida, 'NaHMDS' significa N-hexametildisilazano sodico, 'DPPP' significa 1,3-propanodiil- bis[difenilfosfina], 'EDCI' significa monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, 'DAST' significa trifluoruro de (dietilamino)azufre y Extrelut™ es un producto de Merck KgaA (Darmstadt, Alemania) y es una columna corta que comprende tierra diatomacea.
Ejemplos
A. Preparacion de productos intermedios
Ejemplo A1
H2N'-t-----^
Preparacion de -4-—producto intermedio 1
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Preparacion de producto intermedio 2
Se disolvio en THF anhidro (30 ml) oxima de biciclo[3,3.1]nonan-2-ona [16473-10-2] (1,4 g) y se anadio una solucion de tetrahidruro de litio y aluminio (15 ml, 1 M en eter dietilico). La solucion se hirvio bajo reflujo durante 16 horas. La adicion de agua (0,6 ml), NaOH al 15% (0,6 ml) y agua (1,8 ml), seguida por filtracion, secado del filtrado (MgSO4) y evaporacion daba las aminas en bruto. El residuo se disolvio en diclorometano y se extrajo con acido citrico al 15%. La capa acuosa se basifico con KOH 1 M y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo para dar la mezcla de aminas 1:1 (0,5 g) del producto intermedio (1) y producto intermedio (2); NMR (CDCla) 6 1,2-2,1 (m, CH), 2,45 (t, 1H), 2,9 (m, 1H).
Ejemplo A2
a) Preparacion
de
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producto intermedio 3
Se disolvio en etanol espiro[1,3-dioxolano-2,2'-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-6'-ona [50776-11-9] disponible comercialmente (2,3 g, 0,012 mol) (que contema aproximadamente 30% del dicetal) y se anadio una solucion de hidrocloruro de hidroxilamina (1,7 g, 0,025 mol) y NaOH (1,0 g) en agua (30 ml). La mezcla se agito durante la noche. Las materias volatiles se evaporaron a vado y el residuo se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo para dar el producto intermedio de oxima (3) (2,4 g).
NMR (DMSO-d6) 6 1,3-2,3 (m, CH), 2,5 (sa, 1H), 3,5 (sa, 1H), 3,95 (s, 4H, CH2CH2)
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b) Preparacion de producto intermedio 4
Se disolvio etilencetal de 6-hidroxiimino-adamantan-2-ilo (2,4 g) en NH3 7 M/MeOH (100 ml), se anadio mquel Raney (1 g) y la mezcla se hidrogeno a 14°C. La mezcla se filtro y se evaporo para dar 2,0 g del producto intermedio (4). NMR (DMSO-d6) 6 1,3-2,3 (m, CH),3,23 (sa, 2H, NH2), 3,95 (s, 4H, CH2CH2).
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Una solucion de 3-metoxi-5-metilbencenoacetonitrilo (0,016 mol) en THF (20 ml) se enfrio hasta -40°C y a 5 continuacion se anadio gota a gota NaHMDS (0,0355 mol) y la mezcla se agito durante 1 hora a -30°C. Una mezcla de yodometano (0,0355 mol) en THF (c. s.) se anadio gota a gota a < -30°C y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a -40°C, a continuacion se dejo que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla resultante se trato con HCl 1 N y las capas se separaron. El material en bruto se extrajo y se trato con CH2Cl2/hexano (3/2) para aislar el producto deseado, dando 2,5 g (83%) del producto intermedio (5).
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b) Preparacion de
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producto intermedio 6
Se anadio hidroxido potasico 6 N en agua (20 ml) a una solucion del producto intermedio (5) (0,013 mol) en etanol (40 ml) y a continuacion la mezcla de reaccion se agito durante 4 horas bajo condiciones de microondas a 160°C. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DIPE. La capa acuosa se acidifico con HCl conc. hasta pH: 1 y se extrajo 15 con diclorometano. Los extractos organicos se lavaron con agua y con salmuera, a continuacion se secaron y el disolvente se evaporo. El residuo resultante se trituro bajo hexano y el producto deseado se recogio, dando 1,69 g (61,5%) del producto intermedio (6).
c) Preparacion de
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producto intermedio 7
20 Una solucion del producto intermedio (6) (0,005 mol) en diclorometano (20 ml) se enfrio hasta -78°C y a continuacion se anadio gota a gota tribromoborano (1 M) en diclorometano (10,5 ml). Se dejo que la mezcla de reaccion alcanzara temperatura ambiente y se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua (50 ml), seguida por KOH 6 N (10 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La capa acuosa se separo y se extrajo con diclorometano, a continuacion se acidifico con HCl conc. hasta pH: 1 y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Los extractos 25 organicos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron y el disolvente se evaporo, dando 0,620 g del producto intermedio (7).
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d) Preparacion de I producto intermedio 8
Se anadieron cloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (0,0048 mol), 1H-imidazol (0,0048 mol) y W,W-dimetil-4-piridinamina (0,020 g) a una solucion del producto intermedio (7) (0,0032 mol) en diclorometano (30 ml) y a continuacion la 30 mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separo por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo (1,6 g) se trituro bajo DIPE y a continuacion el producto deseado se recogio, dando 0,85 g del producto intermedio (8).
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Una solucion de cianuro potasico (0,09 mol) en agua (20 ml) se anadio a una solucion de 1-bromo-3-(bromometil)-5- metilbenceno [51719-69-8] (0,085 mol) en etanol (100 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente, a continuacion la mezcla (18 g) se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/heptano 2/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 7,5 g (90%) del producto intermedio (9).
imagen51
b) Preparacion de I producto intermedio 10
Una solucion del producto intermedio (9) (0,036 mol) en THF (150 ml) se enfrio hasta -40°C bajo nitrogeno, se anadio gota a gota NaHMDS (2 M) en THF (0,080 mol) a < -25°C y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a -30°C. Una mezcla de yodometano (0,080 ml) en THF (20 ml) se anadio gota a gota a < -30°C y se dejo que la mezcla resultante alcanzara temperatura ambiente, a continuacion se agito durante la noche. Se anadio Hcl (1 N, 100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc, a continuacion las capas organicas se combinaron, se lavaron con una solucion de NaHCO3 al 5%, con agua, con salmuera y se secaron. Finalmente, el disolvente se evaporo, dando 8,2 g del producto intermedio (10).
c) Preparacion de
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producto intermedio 11
Una mezcla de hidroxido potasico (10 g) en agua (60 ml) se anadio a una solucion del producto intermedio (10) (0,034 mol) en etanol (160 ml) y a continuacion la mezcla de reaccion se agito y se sometio a reflujo a lo largo del fin de semana. La mezcla se diluyo con agua de hielo y se extrajo con diclorometano, para dar el extracto (I) y la capa acuosa (I). La capa acuosa (I) se acidifico con HCl y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavo con salmuera, se seco y el disolvente se evaporo, dando 8 g de residuo (LCMS: 90% de P). El residuo se trituro bajo hexano y se recogieron dos fracciones de producto, dando la fraccion 1: 2,8 g del producto intermedio (11).
d) Preparacion de
imagen53
producto intermedio 12
Se anadieron W,W-dietiletanamina (0,005 mol), ester fenilmetflico de acido 2-propenoico (0,002 mol), tris(4- metilfenil)fosfina (0,0006 mol) y a continuacion complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,0002 mol) a una solucion del producto intermedio (11) (0,001 mol) en DMF (6 ml). La mezcla de reaccion se calento hasta 90°C y se batio durante 4 horas a 90°C. La mezcla se diluyo con EtOAc y con DIPE, a continuacion el precipitado resultante se separo por filtracion y el filtrado se lavo 3 veces con agua. La capa acuosa se acidifico con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco, se filtro y el disolvente se evaporo, dando 0,340 g del producto intermedio (12).
Ejemplo A5
Preparacion de
imagen54
producto
intermedio 13
Se disolvio acido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacetico [81606-47-5] (0,001 mol) en DMF (6 ml) y a continuacion se anadio W,A/-dietiletanamina (0,005 mol) seguida por ester fenilmetilico de acido 2-propenoico [2495-35-4] (0,002 mol). Se anadieron tris(4-metilfenil)-fosfina (0,0006 mol) y complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,0002 mol) y a continuacion la mezcla de reaccion se batio durante 4 horas a 90°C. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con
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agua. Las capas acuosas se recogieron, se acidificaron con HCl 1 N hasta pH: 1-2 y se extrajeron con EtOAc. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y con salmuera, se secaron, se separaron por filtracion y el disolvente se evaporo (vac.), dando 0,340 g del producto intermedio (13).
Ejemplo A6
Preparacion de
imagen55
producto intermedio 14
Se disolvio acido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacetico [81606-47-5] (0,001 mol) en W,W-dietiletanamina (c. s.) y la solucion se desgasifico y a continuacion se anadieron W,W-dietil-etanamina (0,005 mol), 4-(1-oxo-2- propenil)morfolina [5117-12-4] (0,002 mol), tris(4-metilfenil)fosfina (0,0005 mol) y complejo de
Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,00015 mol). La mezcla de reaccion se batio durante la noche a 90°C y se diluyo con EtOAc. El catalizador se separo por filtracion sobre dicalita y se lavo con EtOAc, a continuacion se anadio agua y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se acidifico con HCl hasta pH: 1 y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron, se separaron por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 0,291 g del producto intermedio (14).
Ejemplo A7
a) Preparacion de
imagen56
producto intermedio 15
Una mezcla de ester etflico de acido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacetico [81606-46-4] (0,0018 mol), 2-propenonitrilo (1 g), sal de paladio de acido acetico (2+) (0,0006 mol), DPPP [6737-42-4] (0,0012 mol) y sal potasica de acido acetico (1 g) en etanol (150 ml) se hizo reaccionar durante 16 horas a 100°C y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y la solucion resultante se lavo. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/heptano 3/2). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,750 g del producto intermedio (15).
b) Preparacion de
imagen57
producto intermedio 16
El producto intermedio (15) (0,0031 mol) se redujo con paladio sobre carbono activado (cant. cat.) y a continuacion mquel Raney (cant. cat.). Despues de la captacion de hidrogeno (3 equiv.), los catalizadores se separaron por filtracion y el filtrado se evaporo, dando 0,7 g del producto intermedio (16).
c) Preparacion de
imagen58
producto intermedio 17
Se anadio 1,1'-oxibis[2-cloroetano] [111-44-4] (0,0025 mol) a una solucion del producto intermedio (16) (0,0012 mol) y carbonato potasico (0,006 mol) en DMF (15 ml) y a continuacion la mezcla de reaccion se agito durante 22 horas a 100°C. La mezcla se filtro y el residuo del filtro se diluyo con EtOAc, a continuacion se lavo con agua y se seco. Finalmente, el disolvente se evaporo, dando 0,6 g del producto intermedio (17).
d) Preparacion de
imagen59
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0 producto intermedio 18
Se anadio hidroxido potasico (6 ml) a una solucion del producto intermedio (17) (0,0012 mol) en etanol (12 ml) y a continuacion la mezcla de reaccion se agito y se sometio a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrio, se diluyo con agua y se extrajo con DIPE. La capa acuosa se acidifico con HCl conc. y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con agua y con salmuera y a continuacion el disolvente se evaporo. La capa acuosa se concentro (vac.) y el concentrado resultante se lavo con metanol. Finalmente, el disolvente se evaporo, dando 0,400 g del producto intermedio (18).
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Preparacion de
Se anadio hidroxido potasico (6 N) (10 ml) a una solucion de 3,5-dimetoxi-a,a-dimetilbencenoacetonitrilo [22972-630] (0,011 mol) en etanol (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito y se sometio a reflujo durante 5 dfas, a continuacion la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se acidifico con HCl y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y con salmuera, a continuacion se secaron y el disolvente se evaporo, dando 0,190 g del producto intermedio (19).
Ejemplo A9
imagen60
producto intermedio 19
Preparacion de
imagen61
producto
intermedio 20
Se anadieron W,W-dietiletanamina (0,005 mol), 4-(1-oxo-2-propenil)morfolina [5117-12-4] (0,002 mol), tris(4- metilfenil)fosfina [1038-95-5] (0,0006 mol) y a continuacion complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,00016 mol) a una solucion del producto intermedio (11) (0,001 mol) en DMF (10 ml), a continuacion la mezcla de reaccion se agito durante la noche a 90°C y se diluyo con EtOAc (20 ml). La mezcla resultante se lavo con agua y a continuacion la capa acuosa se acidifico con HCl 1 N hasta pH: 1 y se extrajo con EtOAc. El extracto se seco y el disolvente se evaporo, dando 0,500 g de residuo (LCMS: 69% de P). El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Ch/CH3OH 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,196 g (62%) del producto intermedio (20).
Ejemplo A10
a) Preparacion de
imagen62
producto intermedio 21
Se disolvio 2-fenoxibencenoacetonitrilo [25562-98-5] (0,010 mol) en THF (40 ml) bajo nitrogeno y la mezcla se enfrio hasta -40°C, a continuacion se anadio gota a gota NaHMDS (2M) en THF (0,025 mol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Una mezcla de yodometano (0,030 mol) en THF, p.a. (10 ml) se anadio gota a gota y, despues de alcanzar temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas. La mezcla se separo por filtracion sobre dicalita, a continuacion el residuo del filtro se lavo con EtOAc y se anadio al filtrado HCl 0,1 M (60 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo 2 veces con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y con salmuera, a continuacion se secaron, se separaron por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 2,7 g del producto intermedio (21).
b) Preparacion de
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producto intermedio 22
Una solucion del producto intermedio (21) (0,002 mol) en hidroxido potasico (6 M) en agua (10 ml) y etanol (20 ml) se puso en un recipiente de teflon de la estacion de laboratorio de microondas (Milestone Inc.) y la solucion se agito en el recipiente cerrado durante 6 horas a 170°C. La mezcla obtenida se enfrio a continuacion y se lavo con EtOAc. La capa acuosa se separo y se acidifico con HCl. Finalmente, el precipitado resultante se separo por filtracion, dando producto intermedio (22).
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imagen64
a) Preparacion de F producto intermedio 23
Se disolvio 3,5-difluorobencenoacetonitrilo [122376-76-5] (0,013 mol) en THF, p.a. (60 ml) bajo nitrogeno y la mezcla se enfrio hasta -30°C, a continuacion se anadio gota a gota NaHMDS (2M) en THF (0,029 mol) y la mezcla se agito durante 1 hora. Una mezcla de yodometano (0,030 mol) en THF, p.a. (10 ml) se anadio gota a gota y, mientras alcanzaba temperature ambiente, la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. La mezcla se filtro sobre dicalita, a continuacion el residuo del filtro se lavo con EtOAc y el filtrado se trato con HCl 1 N. La capa organica se separo, se lavo con agua y con salmuera, a continuacion se seco, se separo por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 2,4 g of producto intermedio (23).
b) Preparacion de
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producto intermedio 24
Una solucion del producto intermedio (23) (0,013 mol) en hidroxido potasico (6 M) en agua (20 ml) y etanol (40 ml) se agito y se sometio a reflujo durante 24 horas, despues de enfriar, la mezcla de reaccion se lavo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico con HCl y el precipitado resultante se separo por filtracion, dando 1,5 g (60%) del producto intermedio (24).
Ejemplo A12
a) Preparacion de
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producto intermedio 25
Se disolvio 2,6-difluorobencenoacetonitrilo [654-01-3] (0,013 mol) en THF (25 ml) bajo nitrogeno y la mezcla se enfrio hasta -40°C, a continuacion se anadio gota a gota NaHMDS (2M) en THF (0,028 mol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio gota a gota yodometano (0,028 mol) y, mientras se alcanzaba temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. La mezcla se filtro sobre dicalita, a continuacion el residuo del filtro se lavo con EtOAc y el filtrado se trato con HCl 1 N. La capa organica se separo, se lavo con agua y con salmuera, a continuacion se seco, se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. El residuo (2,2 g) se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 1,4 g del producto intermedio (25).
b) Preparacion de
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producto intermedio 26
Se anadio acido clortudrico (40 ml) a una solucion del producto intermedio (25) (0,006 mol) en acido acetico glacial (20 ml) y a continuacion la mezcla de reaccion se agito y se sometio a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporo, a continuacion el residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con carbonato sodico (1 M). La capa acuosa se acidifico con HCl conc. y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se recogieron, se secaron y el disolvente se evaporo, dando 0,6 g (72%) del producto intermedio (26).
Ejemplo A13
Preparacion de
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producto intermedio 27
Se anadio cloruro de estano(II) (0,068 mol) a 3,4-dihidro-4-[(trimetilsilil)oxi]-2H-1-benzopirano-4-carbonitrilo [7418763-6] (0,017 mol) bajo nitrogeno, a continuacion se anadieron acido acetico (20 ml) y acido clortudrico (20 ml) y la
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mezcla de reaccion se agito y se sometio a reflujo durante la noche bajo nitrogeno. La mezcla se enfrio, se vertio en hielo y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo, se seco, se filtro y el disolvente se evaporo, dando 1,4 g de residuo (54% de P). El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 1 g del producto intermedio (27).
Ejemplo A14
a) Preparacion de
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producto intermedio 28
Una mezcla de 2,3-dihidro-8-metoxi-4H-1-benzopiran-4-ona [20351-79-5] (0,02 mol) y yoduro de cinc (0,125 g) en triclorometano (5 ml) se agito sobre hielo bajo nitrogeno. Se anadio gota a gota trimetilsilanocarbonitrilo [7677-24-9] (0,067 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. Se anadio diclorometano (50 ml) y la mezcla se lavo 2 veces con una solucion de carbonato sodico. La capa organica se seco, se filtro y el disolvente se evaporo, dando 4 g del producto intermedio (28).
b) Preparacion de
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producto intermedio 29
Una mezcla del producto intermedio (28) (0,0072 mol) en acido acetico (15 ml) y acido clorhndrico (15 ml) se agito y se sometio a reflujo durante la noche bajo nitrogeno y a continuacion la mezcla de reaccion se enfrio. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con diclorometano. La capa organica se extrajo con una solucion diluida de hidroxido sodico, a continuacion la capa acuosa se acidifico con acido clortndrico y se extrajo con diclorometano. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 1 g de residuo (56% de P). La fraccion residual se purifico mediante cromatograffa en columna Flash-40 sobre Biotage (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,39 g (28%) del producto intermedio (29).
Ejemplo A15
Preparacion de
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producto intermedio 30
Una mezcla de 3,4-dihidro-4-[(trimetilsilil)oxi]-2H-1-benzotiopirano-4-carbonitrilo [74187-62-5] (0,021 mol) en acido acetico (40 ml) y acido clorhndrico (40 ml) se agito y se sometio a reflujo durante la noche sobre un dispositivo de Dean-Starck. La mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con una solucion de Na2CO3, a continuacion la capa acuosa se acidifico con HCl hasta pH: 2 y se extrajo con diclorometano. La capa organica se separo, se lavo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 0,7 g del producto intermedio (30).
Ejemplo A16
a) Preparacion de
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producto intermedio 31
Una mezcla de 3,4-dihidro-5,7-dimetil-1(2H)-naftalenona [13621-25-5] (0,02 mol) y yoduro de cinc (0,125 g) en triclorometano (5 ml) se agito sobre hielo y se anadio trimetilsilanocarbonitrilo [7677-24-9] (0,075 mol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche y se lavo 2 veces con una solucion de NaHCO3. La capa organica se seco, se filtro y el disolvente se evaporo, dando 5,7 g del producto intermedio (31).
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Una mezcla del producto intermedio (31) (0,02 mol) en acido acetico (40 ml) y acido clorlddrico (40 ml) se agito y se sometio a reflujo durante 3 dfas bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con diclorometano. La capa organica se extrajo con una solucion de Na2CO3, a continuacion la capa acuosa se acidifico con acido clorlddrico y se extrajo con diclorometano. La capa organica se separo, se lavo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 1,2 g (29%) del producto intermedio (32).
Ejemplo A17
a) Preparacion de
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producto intermedio 33
Una mezcla de 5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decanona [20098-14-0] (0,01 mol) y (aS)-a-metilbencenometanamina [2627-86-3] (0,01 mol) en etanol (20 ml) se agito y se sometio a reflujo a lo largo del fin de semana y a continuacion el disolvente se evaporo (vado), dando 2,8 g del producto intermedio (33).
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b) Preparacion de producto intermedio 34 y
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producto intermedio 35
El producto intermedio (33) (0,001 mol) se recogio en THF (anhidro) (5 ml) y la mezcla se enfrio hasta 0°C bajo nitrogeno, a continuacion se anadieron tetrahidroborato sodico (0,00115 mol) y acido trifluoroacetico (0,00344 mol) y la mezcla de reaccion se agito a 0°C. Se anadieron diclorometano (10 ml) y una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se separo, se lavo con NaHCO3, se seco y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Ch/EtOAc 95/5). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporo, dando 0,130 g del producto intermedio (34) y 0,090 g del producto intermedio (35).
Ejemplo A18
Preparacion de
Una mezcla de hidrocloruro de acido 1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolinocarboxflico [92932-74-6] (0,00117 mol) y N,N- dietiletanamina (0,2 g) en 2-propanona (10 ml) y agua (10 ml) se agito y a continuacion se anadio ester bis(1,1- dimetiletflico) de acido dicarbonico [24424-99-5] (0,0022 mol). La mezcla de reaccion se agito a lo largo del fin de semana, a continuacion se vertio en diclorometano y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo, dando 0,38 g del producto intermedio (36).
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producto intermedio 36
B. Preparacion de los compuestos Ejemplo B1
Preparacion de
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compuesto 1
5 Se disolvieron en diclorometano (50 ml) acido 2,2-dimetil-(4-clorofenil)acetico [6258-30-6] (2,0 g, 10 mmol) e hidrocloruro de 2-aminoadamantano [13074-39-0] (1,9 g, 10 mmol), se anadieron HOBt (2,7 g, 20 mol), N,N- dietiletanamina (2,1 g, 20 mmol) y eDcI (2,1 g, 11 mmol) y la mezcla se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se lavo con acido cftrico al 15%, NaHCO3 sat. y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo a vado. El residuo se recristalizo en isopropanol, dando 2,0 (6 mmol, 60%) del compuesto 1.
10 NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,47 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,42 (d, 1H, NH), 7,38 (dd, Ar-H).
LC-MS: M+1 332,89, 334,89
Ejemplo B2
Preparacion de
imagen79
compuesto 2
15 El compuesto 1 (1,7 g, 5 mmol) se disolvio en metanol (100 ml), se anadieron 0,5 g de paladio sobre carbono activado (10%) y CaO (1 g) y la mezcla se hidrogeno a 50°C. Despues de la captacion de un equivalente de hidrogeno, la reaccion se filtro, se evaporo hasta sequedad. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con NaHCO3 sat., se seco y se evaporo. El residuo se cristalizo en eter diisopropilico, dando 0,65 g (60%) del compuesto 2.
20 NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,49 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,21 (d, 1H, NH), 7,25-7,37 (m, 5H, Ar- H).
LC-MS: M+1 298,44
Ejemplo B3
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Preparacion de
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compuesto 3
Se disolvio acido 2,2-dimetilfenilacetico [826-55-1] en diclorometano seco, se anadio cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Despues de agitar durante horas, la solucion se evaporo hasta sequedad, se redisolvio en 10 ml de diclorometano y se anadio a una solucion de 2-aminoadamantano [13074-39-0] y trietilamina en diclorometano. La mezcla se agito durante la noche, se extrajo con acido citrico al 15%, NAHCO3 sat. y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se evaporo a vado. El residuo se recristalizo en eter isopropflico.
NMR: (CDCl3) 8 1,3-1,8 (m, CH), 1,55 (s, 6H, (CH3)2), 2,31 (s, 6H, 2 x CH3), 3,96 (d, 1H, CH), 5,50 (d, 1H, NH), 6,91 (s, 1H, Ar-H), 6,99 (s, 2H, ArH).
Ejemplo B4
imagen81
35 Se disolvieron en diclorometano (50 ml) acido 2-metil-2-(3-metoxifenil)propionico (2,0 g, 10 mmol) e hidrocloruro de 2-amino-adamantano [13074-39-0] (1,9 g, 10 mmol), se anadieron HOBt (2,7 g, 20 mol), N,N-dietiletanamina (2,1 g,
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NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,48 (s, 6H, (CH3)2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,79 (d, 1H, CH), 6,23 (d, 1H, NH), 6,8-7,3 (m, 3H, Ar-H).
b) Preparacion de
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compuesto 5
El compuesto 4 se disolvio en diclorometano seco, se enfrio hasta -78°C y se anadio tribromuro de boro. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertio sobre amomaco acuoso y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo solido se cristalizo en acetato de etilo, dando el compuesto 5.
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,44 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,18 (d, 1H, NH), 6,65-7,16 (dd, 4H, Ar- H), 9,35 (s, 1H, OH).
imagen83
compuesto 6
El compuesto 4 se disolvio en DMF y se anadio bromoacetato de etilo junto con carbonato potasico. La mezcla se agito a 60°C durante la noche, se vertio sobre hielo y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con NaHCO31 M y salmuera y se evaporo. El residuo se disolvio en etanol, se anadio hidroxido potasico 1 My la mezcla se agito durante 2 horas. La solucion se acidifico con HCl 1 M, se extrajo con EtOAc, la capa organica se seco y se evaporo. El residuo se cristalizo en acetato de etilo, dando el compuesto 6 NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,47 (s, 6H, (CH3)2), 3,78 (d, 1H, CH), 4,67 (s, 2H, CH2COOH), 6,23 (d, 1H, NH), 6,77-7,3 (m, 4H, Ar-H).
Ejemplo B5
Preparacion de
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compuesto
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El compuesto 4 se disolvio en DMF y se anadio cloruro de dimetilaminoetilo, seguido por K2CO3. La mezcla se agito a 60°C durante la noche, se vertio sobre hielo y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con NaHCO3 1 M y salmuera y se evaporo. El residuo se disolvio en iPrOH con calentamiento, se anadio acido oxalico y la amina cristalina se filtro, dando el compuesto 7
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,49 (s, 6H, (CH3)2), 2,78 (s, 6H, N(CH3)2), 3,43 (t, 2H, CH2), 3,79 (d, 1H, CH), 4,27 (t, 2H, CH2), 6,29 (d, 1H, NH), 6,85-7,35 (m, 4H, Ar-H).
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Preparacion de
Preparacion de
imagen85
compuesto 8
compuesto 9
Se disolvio en diclorometano seco (50 ml) acido a,a-2,2-dimetilfenilacetico [826-55-1] (2,5 g, 15 mmol), se anadio cloruro de oxalilo (1,5 ml, 0,017 mol) y una gota de DMF. Despues de agitar durante dos horas, la solucion se evaporo hasta sequedad, se redisolvio en 50 ml de diclorometano y se anadio a una solucion de 2- aminoadamantano (CAS 13074-39-0) (2,5 g, 15 mmol) y A/,W-dietiletanamina (3,0 g, 30 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agito durante la noche, se extrajo con acido citrico al 15%, NaHCO3 sat. y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo a vado. El residuo se cromatografio sobre gel de silice (eluyentes MeOH al 3-5% en diclorometano), dando 1,8 g del compuesto 8
NMR: (CDCla) 8 1,2-1,85 (m, CH), 1,59 (s, 6H, (^3)2), 1,95-2,00 (m, 2H, CH), 3,91 (dt, 1H, CH), 5,32 (d, 1H, NH),
7.25- 7,47 (m, 5H, Ar-H). y 1,8 g del compuesto 9
NMR: (CDCls) 8 1,2-1,7 (m, CH), 1,56 (s, 6H, (CHsH 2,05-2,10 (m, 2H, CH), 3,83 (dt, 1H, CH), 5,32 (d, 1H, NH),
7.25- 7,50 (m, 5H, Ar-H).
Ejemplo B7
Preparacion de
imagen86
compuesto 10
El compuesto 8 (80 mg) se disolvio en diclorometano (2 ml) y se enfrio hasta -78°C bajo nitrogeno. Se anadio DAST (0,1 ml) y la mezcla se agito y se calento hasta temperatura ambiente. Se anadio NaHCO3 saturado y las capas se separaron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. El residuo se cristalizo en eter diisopropilico para dar 40 mg (50%) del compuesto 10
NMR: (CDCl3) 8 1,2-1,85 (m, CH), 1,59 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,10 (m, 2H, CH), 3,93 (dt, 1H, CH), 5,27 (d, 1H, NH), 7,27-7,43 (m, 5H, Ar-H).
Ejemplos B8
Preparacion de
imagen87
compuesto 11
El compuesto 8 (100 mg, 0,3 mmol) se disolvio en diclorometano (2 ml), se enfrio hasta -78°C y se anadio tribromuro de boro (0,15 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano y se vertio sobre una mezcla de hielo y amomaco conc. Las capas se separaron, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. El residuo se cristalizo en acetato de etilo, dando el compuesto 11; LC-MS: M+1 393,34, 395,34;
NMR: (CDCl3) 8 1,25-1,52 (m, CH), 1,57 (s, 6H, (CH3)2), 1,90-2,42 (m, CH), 3,97 (dt, 1H, CH), 5,37 (d, 1H, NH), 6,28-7,30 (m, 4H, Ar-H).
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Preparacion de
imagen88
compuesto 12
Se disolvio en diclorometano seco acido 2,2-dimetilfenilacetico [826-55-1] (0,5 g, 2,7 mmol), se anadio cloruro de oxalilo (0,4 g) y una gota de DMF. Despues de agitar durante horas, la solucion se evaporo hasta sequedad, se redisolvio en 10 ml de diclorometano y se anadio a una solucion de etilencetal de 6-oxo-adamantan-2-ilamina (0,6 g, 2,7 mmol) y W,W-dietiletanamina (0,5 ml) en diclorometano. La mezcla se agito durante la noche, se extrajo con acido citrico al 15%, NAHCO3 sat. y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se evaporo a vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice (eluyentes MeOH al 5% en diclorometano) y el compuesto 12 se recristalizo en eter isopropflico, dando 600 mg (50%).
NMR: (CDCl3) 8 1,52-2,05 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 3,85 (dt, 1H, CH), 3,85-3,90 (m, 4H, CH2CH2), 5,45 (d, 1H, NH), 7,23-7,42 (m, 5H, Ar-H).
Ejemplo B10
Preparacion de
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compuesto 13
El cetal procedente del ejemplo B9 (450 mg) se disolvio en acetona (10 ml), se anadio HCl 1 M (5 ml) y la mezcla se agito durante 3 horas a 45°C. La mezcla de reaccion se concentro y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se lavaron con NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cristalizo en etanol, dando 300 mg del compuesto 13.
NMR: (CDCl3) 8 1,52-1,75 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,15 (m, 2H, CH), 2,30 (d, 2H, CH), 2,50 (s, 2H, CH), 4,12 (dt, 1H, CH), 5,45 (d, 1H, NH), 7,27-7,47 (m, 5H, Ar-H).
Ejemplo B11
Preparacion de
imagen90
OH compuesto 14
El compuesto 13 (50 mg) se disolvio en MeOH y se anadio NaBH4 (50 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Se anadio HCl 1 My la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo. La cromatograffa sobre gel de silice (MeOH al 5% en diclorometano) daba los 20 mg (40%) de compuesto 14.
NMR: (CDCl3) 8 1,52-2,00 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 3,85 (dt, 1H, CH), 5,45 (d, 1H, NH), 7,23-7,42 (m, 5H, Ar- H).
Ejemplo B12 (no segun la invencion)
imagen91
Se anadio acido 1-fenilciclopropanocarboxflico (0,00028 mol) a una mezcla de W-ciclohexilcarbodiimida soportada en polfmero (0,0004 mol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agito durante 15 minutos. Se anadio 2-metil-2- propanamina (0,0002 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La resina se
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separo por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico sobre una columna de cromatograffa de Ifquidos de gel de silice prerrellena (14 ml; eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando el compuesto 17.
Ejemplo B 13
Preparacion de
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compuesto 31
Se suspendio en diclorometano (5 ml) carbodiimida soportada en polfmero (0,0004 mol). A continuacion, se anadieron acido 1-fenilciclopropanocarboxflico (0,00028 mol) y W,W-dimetil-4-piridinamina (0,00001 mol) y la mezcla se agito durante 20 minutos. Se anadio triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-metanamina (0,0002 mol; 6 variables) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtro. El residuo del filtro se lavo con diclorometano y el disolvente del filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: hexano/EtOAc 9/2). Las fracciones de producto se recogieron y a continuacion se extrajeron y los extractos se evaporaron, dando 0,037 del compuesto 31
Ejemplo B 14
a) Preparacion de
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compuesto 89
Una mezcla de acido m,a-dimetilhidratropico (0,001 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0011 mol) y monohidrocloruro de W-(etilcarbonimidoil)-W,W-dimetil-1,3-propanodiamina (0,00105 mol) en diclorometano (5 ml) se agito hasta la disolucion completa (± 20 minutos) a temperatura ambiente. Se anadio una mezcla de hidrocloruro de 2- adamantanamina (0,0013 mol) en diclorometano (2 ml), trietilamina (1 ml) y DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua (2 ml) y la mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se filtro a traves de Extrelut™ y el disolvente del filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2Ch/EtOAc 95/5). Las fracciones de producto se recogieron y se purificaron mediante HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando el compuesto (89).
T 1 H
b) Preparacion de 0 compuesto 270
Una suspension del compuesto (89) (0,005 mol), 1-bromo-2,5-pirrolidinodiona (0,0055 mol) y 2,2'-azobis(2- metilpropionitrilo [cas: 78-67-1] (0,030 g) en tetraclorometano (50 ml) se agito y se sometio a reflujo durante 1 hora, a continuacion el precipitado se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y la solucion se lavo con una solucion de NaHCO3 al 2%, con agua y con salmuera. La mezcla se seco y el disolvente se evaporo, dando 2 g de producto. Una parte (0,100 g) se este residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando el compuesto (270).
c) Preparacion de
imagen94
compuesto 161
Una suspension del compuesto (270) (0,0013 mol), cianuro potasico (0,0065 mol) y yoduro potasico (0,00013 mol) en acetonitrilo (10 ml) se agito durante la noche a temperatura ambiente y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y la solucion se extrajo con H2O. La mezcla se filtro sobre Extrelut™ y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: hexano/EtOAc 2/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,12 g (96%) del compuesto (161).
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Una mezcla del compuesto (161) (0,0009 mol) en una mezcla de amomaco en metanol (50 ml) se hidrogeno a 14°C con mquel Raney (cant. cat.) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (2 equiv.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo, dando 0,270 g (88%) del compuesto (170).
e) Preparacion de
imagen96
compuesto 191
Una suspension del compuesto (170) (0,0006 mol) y carbonato potasico (0,0018 mol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) se agito durante 15 minutos y se anadio gota a gota una mezcla de 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (0,00066 mol) en W,W-dimetilformamida (c. s.), a continuacion la mezcla de reaccion se agito a lo largo del fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se calento durante la noche hasta 65°C y se anadio 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (0,030 g) adicional. La mezcla resultante se agito durante 3 horas a 65°C, a continuacion se vertio en agua y se extrajo con diclorometano. El producto se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron, el disolvente se evaporo y el residuo se batio con carbon vegetal activo, dando 0,021 g (8,5%) del compuesto (191).
Ejemplo B 15
Preparacion de 0 compuesto 178
Una mezcla de yodometano (0,001 mol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) se anadio gota a gota a una suspension de compuesto (170) (0,0003 mol) y carbonato potasico (0,001 mol) en W,W-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente, a continuacion la mezcla se vertio en agua y se lavo con diclorometano. La mezcla resultante se filtro sobre Extrelut™ y el disolvente se evaporo, dando el producto (NMR: CTS, LCMS: 100 % PM 382). El residuo se trituro bajo DIPE; el precipitado resultante se separo por filtracion y se seco, dando 0,075 g (65%) del compuesto (178).
Ejemplo B16
a) Preparacion de
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compuesto 271
Una mezcla de acido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacetico (0,0004 mol), hidrocloruro de 2-adamantanamina (0,0006 mol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0008 mol) en diclorometano (5 ml), DMF (1 ml) y W,W-dietiletanamina (3 ml) se agito, a continuacion se anadio monohidrocloruro de W-(etilcarbonimidoil)-W,W-dimetil-1,3-propanodiamina (0,00045 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. Se anadio agua (2 ml), la mezcla se agito durante 10 minutos y se filtro a traves de Extrelut™. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2Ch/EtOAc 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico adicionalmente mediante cromatograffa de ifquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con una solucion de Na2CO3. La mezcla se filtro a traves de Extrelut™ y el disolvente organico se evaporo, dando 0,0148 g del compuesto (271).
b) Preparacion de
imagen98
compuesto 180
Una mezcla del compuesto (271) (0,00080 mol), ester etflico de acido 2-propenoico (1 g), acetato de paladio(II) (0,0002 mol), 1,3-propanodiilbis[difenilfosfina] (0,0004 mol) y trietilamina (1 ml) en THF (100 ml) se hizo reaccionar a 125°C durante 16 horas y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo (0,5 g) se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporo, dando 0,120 g (97%) del compuesto (180).
imagen99
c) Preparacion de
imagen100
compuesto 193
Una mezcla del compuesto (180) (0,0003 mol) en THF (40 ml) se hidrogeno con paladio sobre carbono activado (10%) (0,03 g) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (1 equiv.), el catalizador se separo por 5 filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (eluyente: diclorometano). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporo, dando 0,045 g del compuesto (193).
d) Preparacion de ° compuesto 196
10 Una mezcla del compuesto (193) (0,00015 mol) y 1,4-dioxano (0,5 ml) en acido clortffdrico (2 ml) se agito durante 1 hora a 70°C y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y se separo por filtracion sobre un recorrido de sflice (diclorometano). El filtrado se evaporo y el residuo resultante se seco, dando 0,025 g (45%) del compuesto (196).
Ejemplo B 17
15 Preparacion de
imagen101
compuesto 159
Una mezcla del compuesto (271) (0,00013 mol), complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,026 g), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,033 g), Zn/Zn(CN)2 (0,012 g/0,105 g), azida sodica (0,100 g) y cloruro amonico (0,082 g) en DMA (50 ml) se hizo reaccionar en un microondas a 150°C durante 45 minutos. A continuacion, la mezcla de 20 reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc/DIPE. Los extractos se lavaron con agua y se filtraron sobre Extrelut™, a continuacion el disolvente se evaporo. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y se filtro sobre Extrelut™. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos en fase inversa de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando el compuesto (159).
Ejemplo B18
25 Preparacion de 0 compuesto 166
Se anadio gota a gota bajo N2 a -78°C butil-litio (0,0011 mol) a una solucion del compuesto (271) (0,0005 mol) en THF (5 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. A continuacion, se anadio gota a gota una mezcla de yodopropano (0,0006 mol) en THF (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a -78°C. Se dejo que la 30 mezcla se calentara durante la noche y a continuacion se anadio una solucion saturada de NH4Cl (5 ml). La capa organica se separo, se lavo, se filtro sobre Extrelut™ y el disolvente se evaporo. El residuo (0,170 g) se purifico sobre una columna de cromatograffa de ffquidos de gel de sflice prerrellena (5 g) (eluyente: hexano/EtOAc 10/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos en fase inversa de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, 35 dando el compuesto (166).
Ejemplo B 19
a) Preparacion de
imagen102
compuesto 272
Una mezcla del compuesto (271) (0,00013 mol), complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,026 g), 1,1'40 bis(difenilfosfino)ferroceno (0,033 g) y Zn/Zn(CN)2 (0,012 g/0,105 g) en DMA (50 ml) se hizo reaccionar en un microondas a 150°C durante 15 minutos, a continuacion la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc/DIPE. Los extractos se lavaron con agua y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante extraccion en fase solida sobre una columna de cromatograffa de lfquidos de gel de silice prerrellena (eluyente: CH2Cl2). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,055 g del compuesto (272).
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H,N
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Una mezcla del compuesto (272) (0,001 mol) en una solucion de amomaco en metanol (50 ml) se hidrogeno a 14°C con mquel Raney (cant. cat.) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (2 equiv.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano, la solucion se filtro y el filtrado se evaporo, dando 0,270 g del compuesto (273).
c) Preparacion de 0 compuesto 274
imagen104
Una solucion de compuesto (273) (0,00015 mol) y W,W-dietiletanamina (0,0003 mol) en diclorometano (c. s.) se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio gota a gota una mezcla de cloruro de 4- clorobutanoflo [4635-59-0] (0,000165 mol) en diclorometano (2,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con HCl (1 N), con una solucion de NaHCO3 al 5% y con agua. La mezcla resultante se filtro sobre Extrelut™ y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2O2/CH3OH 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,072 g del compuesto (274) (aceite incoloro).
i'XrV'a
d) Preparacion de compuesto 160
Se anadieron cloruro de W,W,A/-trietilbencenometanaminio (0,00015 mol) e hidroxido sodico (50%) (0,5 ml) a una solucion del compuesto (274) (0,00014 mol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavo 2 veces con HCl (1 N), con una solucion de NaHCO3 al 5% y con agua. La mezcla resultante se filtro sobre Extrelut™ y el disolvente se evaporo, dando 0,050 g de un aceite incoloro. El residuo se purifico mediante extraccion en fase solida sobre una columna de cromatograffa de ffquidos de gel de silice prerrellena (eluyente: CH2Ch/CH3OH 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,024 g del compuesto (160).
Ejemplo B20
a) Preparacion de
imagen105
compuesto 171
Una mezcla del producto intermedio (29) (0,0019 mol) en W,W-dietiletanamina (2 ml) y diclorometano (15 ml) se agito y se anadio 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,002 mol). A continuacion, se anadio N,-(etilcarbonimidoil)-W,A/-dimetil-1,3- propanodiamina (0,002 mol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio hidrocloruro de 2-adamantanamina (0,0022 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. Se anadio una solucion de acido citrico (2 ml) y la mezcla resultante se filtro a traves de Extrelut™. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2Ch/EtOAc 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo. Esta fraccion residual se purifico mediante cromatograffa de ifquidos de alto rendimiento, a continuacion las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,155 g (25%) del compuesto (171).
imagen106
b) Preparacion de compuesto 172
Una mezcla del compuesto (171) (0,00044 mol) en metanol (50 ml) se hidrogeno durante la noche con paladio sobre carbono activado (0,1 g) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (1 equiv.), el catalizador se
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separo por filtracion y el filtrado se evaporo, a continuacion el residuo se seco (vac.), dando 0,12 g del compuesto (172).
Ejemplo B21
Preparacion de 0 compuesto 192
Una mezcla del compuesto (170) (0,0006 mol) y formaldetffdo (0,2 g) en metanol (40 ml) se hidrogeno a 50°C con paladio sobre carbono activado (0,05 g) como un catalizador en presencia de una solucion de tiofeno (0,1 ml). Despues de la captacion de hidrogeno (2 equiv.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con HCl (1 N), con una solucion de NaHCO3 al 5% y con salmuera. La mezcla se filtro sobre Extrelut™ y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3 (1%)) 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando el compuesto (192).
Ejemplo B22
a) Preparacion de
imagen107
compuesto 198
Una mezcla del compuesto (271) (0,0005 mol), ester fenilmefflico de acido 2-propenoico (0,002 mol), complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0,0001 mol), tris(2-metilfenil)fosfina [6163-58-2] (0,00025 mol) y N,N-dibutil-1-butanamina (0,0025 mol) en DMF (5 ml) se agito durante la noche a 90°C y a continuacion la mezcla de reaccion se enfrio. Se anadio agua (3 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,167 g del compuesto (198).
b) Preparacion de
imagen108
compuesto 202
Una mezcla del compuesto (198) (0,0003 mol) en acido acetico (4 ml) y acido clortffdrico (2 ml) se agito durante la noche a 60°C, a continuacion la mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con diclorometano. La capa organica se separo, se lavo, se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,045 g del compuesto (202).
Ejemplo B23
a) Preparacion
imagen109
Una mezcla del producto intermedio (36) (0,0013 mol) en diclorometano (10 ml) y N,N-dietiletanamina (3 ml) se agito y se anadio 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,002 mol). A continuacion, se anadio monohidrocloruro de N'- (etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,002 mol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues de la adicion de DMF (2 ml), se anadio hidrocloruro de 2-adamantanamina (0,0016 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mezcla se lavo con agua (2 ml), con una solucion de hidroxido potasico y se lavo de nuevo con agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,176 g del compuesto (204).
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imagen110
Una mezcla del compuesto (204) (0,00036 mol) en una solucion de TFA en diclorometano (28%) (3 ml) se agito durante 3 horas y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y la solucion se lavo con una solucion de Na2CO3. La capa organica se separo, se filtro a traves de Extrelut™ y el disolvente se evaporo, dando 0,116 g del compuesto (208).
Ejemplos B24
ybJ0
Preparacion de o compuesto 252
Una mezcla de yoduro de 1-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil]-3-metil-1H-imidazolio [548763-29-7] (0,0028 mol) e hidrocloruro de 2-adamantanamina (0,0028 mol) en W,A/-dietiletanamina (2 ml) y una mezcla de diclorometano, THF y DMF (1/1/0,5) (50 ml) se agito a lo largo del fin de semana, a continuacion la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solucion de acido cftrico (15%) y la capa organica se seco, y a continuacion se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2Ch/EtOAc 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 0,18 g del compuesto (252).
imagen111
Ejemplo B25
Preparacion de
imagen112
compuesto 200
Se anadio 2-isocianato-triciclo[3.3.1.13,7]decano [71189-14-5] (0,0053 mol) a una solucion de 1,2,3,4- tetrahidroquinolina (0,00586 mol) en EtOAc (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se cristalizo en 2-propanol. Finalmente, el producto deseado se recogio, dando 0,500 g del compuesto (200); p. f. 163-165°C.
Ejemplo B26
imagen113
compuesto 219 y
compuesto 218
Se anadio yoduro de 1-[(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinil)carbonil]-3-metil-1H-imidazolio [213134-25-9] (0,01 mol) a una solucion de 4-amino-triciclo[3.3.1.13,7]-decan-1-ol [75375-89-2] (0,01 mol) y W,A/-dietiletanamina (0,01 mol) en una mezcla de diclorometano, THF y DMF (1/1/0,2) (100 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mezcla se lavo con HCl 1 N, con hidroxido potasico 2 N y con cloruro sodico, a continuacion se seco y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: hexano/EtOAc 3/1 -> 1/1). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporo, dando 1,5 g (46%) del compuesto (219); p. f. 185-188°Cy 1,4 g (44%) del compuesto (218); p. f. 170-172°C.
xncrVa
Preparacion de compuesto 231
Se anadio 1-metilpiperacina (0,0015 mol) en una porcion a una solucion del compuesto (270) (0,0003 mol) en 5 diclorometano (5 ml) y a continuacion la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio hidroxido sodico (1 N) (1 ml) y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo. La capa organica se seco, se separo por filtracion y el disolvente se evaporo, dando el compuesto (231).
Ejemplo B28
cnoVa
10 Preparacion de compuesto 232
Se anadio morfolina (0,0012 mol) a una solucion del compuesto(270) (0,00044 mol) en diclorometano (10 ml) y a continuacion la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio hidroxido sodico (1 N) (1 ml) y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se separo y a continuacion la 15 capa organica se lavo con agua y se filtro a traves de Extrelut™. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando el compuesto (232).
Ejemplo B29
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a) Preparacion de
imagen114
compuesto 265
Se agito una mezcla de acido 1-isoquinolinocarboxflico (0,0056 mol) en DMF (50 ml) y se anadio 1-hidroxi-1 H- benzotriazol (0,0067 mol). A continuacion, se anadio monohidrocloruro de W-(etilcarbonimidoil)-W,A/-dimetil-1,3- propanodiamina (0,00067 mol) y la mezcla se agito durante 20 minutos. Se anadio 1-adamantanamina [768-94-5] (0,0067 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 horas. La mezcla resultante se vertio en agua y a continuacion se extrajo con EtOAc. La capa organica separada se lavo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. La fraccion residual se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 1,5 g del compuesto (265).
30 Preparacion de
imagen115
compuesto 267
Una mezcla del compuesto (265) (0,004 mol) y acido clortndrico (12 N) (1 ml) en metanol (50 ml) se hidrogeno durante la noche con platino sobre carbono activado (1 g) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (2 equiv.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en 35 diclorometano y se lavo con una solucion de carbonato sodico. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se separo por filtracion y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1 -> 95/5). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporo, dando 0,8 g del compuesto (267).
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a) Preparacion de
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imagen117
compuesto 278
El compuesto 238 (0,0036 mol) se disolvio en CH2Cl2 (50 ml) y la solucion se enfrio hasta -70°C, a continuacion se anadio gota a gota DAST (0,0015 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a -70°C. Despues de retirar el bano fr^o, se dejo que la mezcla alcanzara temperatura ambiente en 1 hora y a continuacion se anadio en porciones una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica separada se lavo con agua y con salmuera, a continuacion se seco, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporo, dando 1 g del compuesto (278)(LCMS: 94 % P).
imagen118
b) Preparacion de I compuesto 279
Una mezcla del compuesto (278) (0,002 mol) en THF (50 ml) se hidrogeno con Pd/C 10% (0,2 g) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (2 equiv.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo (vac.). El residuo se trituro bajo DIPE y despues de la recogida el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Ch/CH3OH 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y su disolvente se evaporo, dando el compuesto (279).
Ejemplo B31
a) Preparacion de
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compuesto 280
Una suspension del producto intermedio 12 (0,0192 mol), W-(etilcarbonimidoil)-W,W-dimetil-1,3-propanodiamina (0,021 mol) y HOBt (0,021 mol) en DMF (10 ml) se agito durante 30 min. a temperatura ambiente, a continuacion se anadio hidrocloruro de 2-amino-adamantano [62058-03-1] (0,0231 mol) en DMF (c. s.) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. El material en bruto resultante se trituro bajo DIPE y el producto deseado se recogio, dando 7,8 g del compuesto (280) (83%).
b) Preparacion de
imagen120
compuesto 281
Una mezcla del compuesto (280) (0,0065 mol) en THF (150 ml) se hidrogeno con B (1 g) como un catalizador. Despues de la captacion de hidrogeno (2 equiv.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo (vac.), dando 2,6 g del compuesto (281) (100%).
imagen121
Una solucion del compuesto (281) (0,00024 mol), W-(etilcarbonimidoil)-W,W-dimetil-1,3-propanodiamina (0,000275 mol) y HOBt (0,000275 mol) en DMF (10 ml) se agito durante 30 min. a temperatura ambiente y a continuacion se anadio B (0,000325 mol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente, se lavo con agua y con una solucion de NaHCO3 al 5% y a continuacion se filtro a traves de Extrelut™. El disolvente se evaporo y el residuo (0,200 g) se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (2 g) (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Las fracciones de producto puro se recogieron y el disolvente se evaporo. Finalmente, el producto deseado se seco (vac.), dando 0,106 g del compuesto (277).
Las Tablas 1, 2 y 3 listan compuestos de la presente invencion que se preparan segun uno de los ejemplos anteriores.
Los compuestos 17-21, 23, 24, 26, 34, 36, 42-46, 49-51, 62, 63, 66, 75, 82, 90, 96-105 y 111 no son segun la 5 invencion.
Tabla 1
imagen122
Comp. N°
Ej. N° R1 R2 R1 R —R3 T Datos ffsicos
16
B3 - - (CH2)3- ■tB -
17
B12 - - (CH2)2- -C(CH3)3 -
18
B12 - - (CH2)2- -C(CH3)2-CH2- C(CH3)3 -
19
B12 - - (CH3)2- ~Q ch3 -
20
B12 - - (CH2)2- -
21
B12 - - (CH2)4- -C(CH3)3 -
22
B12 - - (CH2)4- -0 -
23
B12 - - (CH2)4- ~Q ch3 -
24
B12 - - (CH2)4- -
25
B12 - - (CH2)5- -0) -
26
B12 - - (CH2)5- -
1
B1 CH3 CH3 - 4-Cl
Comp. N°
Ej. N° R1 R2 R1 'r —R3 T Datos ffsicos
27
B1 - - (CH3)2- 4-Cl
28
B1 CH3 - - -
2
B2 CH3 CH3 - -
29
B1 C2H5 - - -
30
B1 - - - -
31
B13 - - (CH2)2- -
32
B1 - - (CH3)2- “0 -
33
B13 - - (CH3)2- -
34
B13 - - -(CH2)2 $ -
35
B13 - - (CH2)4- -“■0 -
36
B13 - - (CH2)4- -S -
37
B13 - - (CH2)6- -cBi0 -
38
B1 - - (CH2)4- -
39
B1 - - (CH2)3- 4-Cl
40
B2 - - (CH2)3- -
41
B1 CH3 CH3 - 4-F -
42
B1 C(CH3)3 0 I c=o NH - - -
43
B1 CH3O - - -
Comp. N°
Ej. N° R1 R2 R1 'r — R3 T Datos ffsicos
44
B1 C(CH3)3 0 1 c=o NH I -C(CH3)3-O- CO-NH - -
45
B1 CH3 CH3 - ____ -
46
B1 CH3 CH3 - -
4
B4 CH3 CH3 - Vi 3-OCH3
47
B4 CH3 CH3 - Vi 4-OCH3
48
B4 CH3 CH3 - V -
49
B1 - - (CH2)2- V -
5
B4 CH3 CH3 - Vi 3-OH
50
B1 -NH2 - - -T> -
51
B1 -NH2 - - - forma isomera del comp. 50
52
B1 CH3 CH3 - 3 4 -N(CH3)2
53
B5 CH3 CH3 - 3-O-(CH2)2-CH3
54
B5 CH3 CH3 - ~v S-CKCH^-CHj-N^
55
B13 - - (CH2)2- \-X -
56
B13 - - (CH2)2- -
57
B13 - - (CH2)4- -
58
B13 - - (CH2)4- -
59
B13 - - (CH2)5- -
Comp. N°
Ej. N° R1 R2 R1 'r —R3 T Datos ffsicos
60
B13 - - (CH2)5- 99 -
61
B1 - - (CH2)2- -
62
B1 CH3 CH3 - -
63
B1 CH3 CH3 - -o -
64
B1 - - (CH2)2- 45 -
6
B4 CH3 CH3 - 49 3-0-(CH2)2-C00H
65
B5 CH3 CH3 - 39 ’-( )-(( id,-. N
9
B6 CH3 CH3 - H ip OH -
66
B1 - - ~Q> -
67
B1 CH3 CH3 - 4—N---CH2----1]^%| c9 99 6
68
B1 CH3 - - 49 p 4-n; o
69
B1 - - - H 4—N---C19----- Cf2 KJ 0
70
B4 CH3 CH3 - 49 4-OH
71
B5 CH3 CH3 - 49 3-o-(CH2^rT~3
7
B5 CH3 CH3 - 39 3-0-(CH2)2—N—CH, ch3
72
B1 CH3 CH3 - 49 4-O-CH2-COOH
Comp. N°
Ej. N° R1 R2 R1 'r —R3 T Datos ffsicos
73
B5 CH3 CH3 - IQ 4-CKCH2)^n p
74
B4 CH3 CH3 - x> 3-O-CH3
75
B4 CH3 CH3 - p 3-O-CH3
76
B1 CH3 CH3 - Xk 3-NH2
77
B1 CH3 CH3 - X 3-NH-CH3
78
B1 CH3 CH3 - 3-N(CH3)2
79
B1 CH3 CH3 - 4-NH2
80
B1 CH3 CH3 - 10 4-NH-CH3
81
B1 CH3 CH3 - 10 4-N(CHa)-(CH2)- C6H5
82
B1 -N(CH3)-2 - - -
83
B1 CH3 CH3 - XX 3-Cl
84
B1 CH3 CH3 - XX 3-F
85
B1 CH3 CH3 - XX 3-CF3
86
B1 CH3 CH3 - XX 3,4 (-OCH3)2
87
B1 CH3 CH3 - XX 2,4 -F2
88
B1 CH3 CH3 - Vk 2,5 -F2
89
B1 CH3 CH3 - XX 3-CH3
90
B1 CH3 CH3 - -
91
B1 CH3 CH3 - OH X -
Comp.
N°
Ej.
N°
R1
imagen123
—R3
Datos ffsicos
92
B5
CH3
CH3
imagen124
3-O-(CH2)3-N(CH3)2
B6
CH3
CH3
imagen125
93
B1
CH3
CH3
imagen126
2,5 (-O-CH3)
94
B1
CH3
CH3
imagen127
2-O-C6H5
95
B1
CH3
CH3
imagen128
3,5 F2
96
B3
CH3
CH3
imagen129
forma isomera del comp. 90
97
B3
CH3
CH3
imagen130
98
B3
CH3
CH3
imagen131
forma isomera del comp. 97
99
B3
CH3
CH3
imagen132
100
B3
CH3
CH3
imagen133
forma isomera del comp. 99
101
B3
CH3
CH3
tP
102
B3
CH3
CH3
imagen134
forma isomera del comp. 101
103
B3
CH3
CH3
imagen135
forma isomera del comp. 102
104
B3
CH3
CH3
imagen136
forma isomera del comp. 103
105
B3
CH3
CH3
-CH-cy-Qft
106
B1
CH3
CH3
imagen137
2,4 Cl2
2
R
T
8
imagen138
5
Comp. N°
Ej. N° R1 R2 R1 'r —R3 T Datos ffsicos
118
B6 CH3 CH3 - IQ HO 3-O-CH3
119
B6 CH3 CH3 - ^Q HO 3-CH3
120
B6 CH3 CH3 - 39-,. 3-CH3
121
B6 CH3 CH3 - P HO 3,5 (-CHa)2
122
B6 CH3 CH3 - no 3,5 (-CHa)2 forma isomera del comp. 121
10
B7 CH3 CH3 - 30-, -
123
B1 CH3 CH3 - 3-N(CH3)-CO-CH3
11
B8 CH3 CH3 - Xu 3-OH
Los compuestos 124-127, 129-131, 139, 140 y 143-146 no son segun la invencion. Tabla 2
0
imagen139
R2 R'
Comp. N°
Ej. N° Q n R1 R2 R3 R4 Datos ffsicos
124
B3 cr 0 - - H -Q
125
B3 CT 0 - -
126
B1 -NL 0 - - H
127
B1 0 - - H
imagen140
Comp. N°
Ej. N° Q n R1 R2 R3 R4 Datos ffsicos
143
B1 0~ 2 ch3 ch3 H
144
B1 o~ 2 ch3 ch3 H
145
B1 a 0 - - H
146
B1 a 1 =o - H
147
B1 n H N-r- C(CH3)3-0-C-N— 1 ch3 ch3 H
148
B6 N. cu3-K^— 1 ch3 ch3 H x>
149
B6 H2N^s^ 1 ch3 ch3 H ~xx
150
B4 c6' a 0 - - H
154
B1 2,5 metoxi-fenilo 1 ch3 ch3 H X1
Tabla 3 (compuestos no segun la invencion)
Ri R,
I 1 I “ O , Q—C=C—M'HR R4
Comp. N°
Ej. N° Q R1 R2 R3 R4 Datos ffsicos
151
B1 a H ch3 H -9
152
B1 a H H H -9 9
153
B1 a CH3 H H 1 9
La Tabla 4 lista los compuestos que se preparaban segun uno de los Ejemplos anteriores. Las siguientes abreviaturas se usaron en las tablas: .HCl indica la sal de acido clorhudrico.
Tabla 4
J H0
O I (XA^cnr5^
Comp. N° 155; Ej. B1
Comp. N° 214; Ej. B1
CrYp
O I cr^crr^OSr
Comp. N° 156; Ej. B1
Comp. N° 215; Ej. B1
^JQ
Comp. N° 157; Ej. B1
Comp. N° 216; Ej. B1
O-v^
0
HCl; Comp. N° 158; Ej. B5
Comp. N° 217; Ej. B22
n-nh
($Vfe*
Comp. N° 159; Ej. B17
Comp. N° 218; Ej. B26
&XrVok
HO
Comp. N° 160; Ej. B19
Comp. N° 219; Ej. B26
X'^Q-V'-Q^
Comp. N° 161; Ej. B14
Comp. N° 220; Ej. B20
c6
erxrVa
Comp. N° 162; Ej. B1
Comp. N° 221; Ej. B1
0 OH
x6
Comp. N° 163; Ej. B1
Comp. N° 222; Ej. B1
0 o/no-
Comp. N° 164; Ej. B1
Comp. N° 223; Ej. B1
0 ctf1®
ajV°
Comp. N° 165; Ej. B1
Comp. N° 224; Ej. B1
iv'-e Br
Comp. N° 166; Ej. B18
Comp. N° 225; Ej. B20
GO”
0 Jx^7" lp
Comp. N° 167; Ej. B1
Comp. N° 226; Ej. B7
X
Comp. N° 168; Ej. B1
Comp. N° 227; Ej. B5
o^rV, 0 P^r/"F 0-v/-1
Comp. N° 169; Ej. B1
. HCl; Comp. N°228; Ej. B5
o »y"^5 (XoA^c6
Comp. N° 170; Ej. B14
Comp. N° 229; Ej. B22
H /0
J^prV'a
Comp. N° 171; Ej. B1
Comp. N° 230; Ej. B16
°YS^0 96
.OXrVRm
Comp. N° 172; Ej. B20
Comp. N° 231; Ej. B28
imagen141
Comp. N° 173; Ej. B1
imagen142
imagen143
Comp. N° 232; Ej. B28
imagen144
Comp. N° 174; Ej. B1
imagen145
OH
Comp. N° 233; Ej. B16
imagen146
Comp. N° 175; Ej. B1
Comp. N° 234; Ej. B1
imagen147
Comp. N° 176; Ej. B16
Comp. N° 235; Ej. B22
imagen148
imagen149
Comp. N° 177; Ej. B1
imagen150
Comp. N° 178; Ej. B15
imagen151
Comp. N° 179; Ej. B1
imagen152
Comp. N° 180; Ej. B16
imagen153
Comp. N° 181; Ej. B1
Comp. N° 236; Ej. B20
imagen154
Comp. N° 237; Ej. B16
imagen155
Comp. N° 238; Ej. B1
imagen156
Comp. N° 239; Ej. B20
imagen157
Comp. N° 240; Ej. B16
viJQ 00s
Comp. N° 182; Ej. B1
Comp. N° 241; Ej. B1
JuoV^“
Comp. N° 183; Ej. B1
Comp. N° 242; Ej. B16
0 s>
co1^
Comp. N° 184; Ej. B1
Comp. N° 243; Ej. B1
°y”-XQ
ocrVe'
Comp. N° 185; Ej. B1
Comp. N° 244; Ej. B7
Br
Comp. N° 186; Ej. B7
Comp. N° 245; Ej. B1
rfVVi Kf> 0 IF
Comp. N° 187; Ej. B7
Comp. N° 246; Ej. B16
F
&rV°~
Comp. N° 188; Ej. B7
Comp. N° 247; Ej. B1
Comp. N° 189; Ej. B7
Comp. N° 248; Ej. B16
■’"0>V'Tr*
0 1
Comp. N° 190; Ej. B7
Comp. N° 249; Ej. B7
Comp. N° 191; Ej. B15
Comp. N° 250; Ej. B7
aS/r'^
Comp. N° 192; Ej. B21
Comp. N° 251; Ej. B7
Q H jn 0
Comp. N° 193; Ej. B16
Comp. N° 252; Ej. B24
<Y©
C6V^
Comp. N° 194; Ej. B1
Comp. N° 253; Ej. B14
Y —O
”JU9rV^
Comp. N° 195; Ej. B1
Comp. N° 254; Ej. B16
»'LxrV^
H 0
Comp. N° 196; Ej. B16
Comp. N° 255; Ej. B23
yUQ a>
°^T
Comp. N° 197; Ej. B1
Comp. N° 256; Ej. B23
O^OH or cSn h
Comp. N° 198; Ej. B22
Comp. N° 257; Ej. B20
t/r8^ f rf
o ...
Comp. N° 199; Ej. B5
Comp. N° 258; Ej. B16
6Vt&
r^r^”
Comp. N° 200; Ej. B25
Comp. N° 259; Ej. B22
no h
HO. A. r^rr^
Comp. N° 201; Ej. B25
Comp. N° 260; Ej. B16
H-A^Xf-sjQ
Comp. N° 202; Ej. B22
Comp. N° 261; Ej. B22
Y —o
Comp. N° 203; Ej. B1
Comp. N° 262; Ej. B1
y ____ V-nh QY
Comp. N° 204; Ej. B1
Comp. N° 263; Ej. B7
0 \ Cn^oVTCr
OH | °'wxOK^"
Comp. N° 205; Ej. B7
Comp. N° 264; Ej. B16
P O /
O 0 v_,?L—
.HCl; Comp. N° 206; Ej. B1
Comp. N° 265; Ej. B1
0
Q o
Comp. N° 207; Ej. B1
Comp. N° 266; Ej. B1
°y”YP oi"
O „ '—NH HN---
Comp. N° 208; Ej. B23
Comp. N° 267; Ej. B29
0 1 II H
Qj V-NH
Comp. N° 209; Ej. B1
Comp. N° 268; Ej. B29
CQtf^ H 0
Comp. N° 210; Ej. B1
Comp. N° 269; Ej. B1
Comp. N° 211; Ej. B1
Comp. N° 275; Ej. B1
6Va
H Cj
Comp. N° 212; Ej. B1
Comp. N° 276; Ej. B1
oS^ra
0 1 O'^CrVU" °=< T -f
Comp. N° 213; Ej. B1
Co. 277; No.; Ej. B31
Comp. N°
Datos de NMR punto de fusion (°C)
155
165-167
156
(CDCI3) 1,25-1,45 (m, adamantano-H); 1,54 (s, 3H, 2xMe); 1,56-1,72 (m, adamantano-H); 2,10 (m, adamantano-H); 2,38 (s, 3H, Me); 3,82 (m, 1H, CH); 5,38 (da, NH); 7,10 (d, 1H, H- aromatico); 7,18 (m, 2H-aromaticos); 7,27 (t, 1H-aromatico)
157
(CDCI3) 1,15-1,35 (m, adamantano-H); 1,55 (s, 3H, 2xMe); 1,65-2,05 (m, adamantano-H); 2,35 (s, 3H, Me); 3,92 (m, 1H, CH-NH); 5,32 (da, 1H, NH) 7,10 (d, 1H, Ar-H), 7,20 (m, 2H, Ar-H), 7,27 (t, 1H, Ar-H)
158
155-160
162
CDCI3; 8 1,64-2,05(m, 14H-adamantano); 4,23 (d, CH); 5,30(d, CH2); 6,14(d, NH); 6,22 (t, CH); 6,86-7,48(m, 4H-aromaticos)
162
CDCI3; 8 1,59-2,30(m, 13H-adamantano); 4,12 (d, CH); 6,18(d, NH); 7,31-7,43(m, 2H- aromaticos); 7,81(d, 2H-aromaticos); 8,26(d, 1H-aromatico)
164
CDCI3; 8 1,50-2,24(m, 13H-adamantano); 4,22 (d, CH); 6,15(d, NH); 7,31-7,42(m, 2H- aromaticos); 7,81(d, 2H-aromaticos); 8,25(d, 1H-aromatico)
165
CDCI3; 8 1,10-1,83(m, 14H-adamantano + 2x CH2); 2,38(m, CH2); 2,83(t, CH2); 3,95 (d, CH); 5,55(d, NH); 7,15-7,38(m, 4H-aromaticos)
166
CDCI3; 8 0,92 (t, CH3); 1,22 y 1,47 (2x d, 4H-adamantano); 1,58 (s, 2x CH3); 1,60-1,82 (m, 10H- adamantano); 2,59(t, CH2); 3,94 (d, CH); 5,47(d, NH); 7,11-7,31(m, 4H-aromaticos)
167
CDCI3; 8 1,22-1,91(m, 14H-adamantano); 2,15(m, HA-CH2); 2,50(m, HB-CH2); 3,63(m, CH); 4,05(m, CH2); 4,08 (d, CH); 5,96(d, NH); 6,88-7,25(m, 4H-aromaticos)
Comp. N°
Datos de NMR punto de fusion (°C)
168
CDCI3; 8 1,5-2,0(m, 16H, H-adamantano y CH2); 2,25(quint., CH2); 2,59(t, CH2); 4,15 (d, CH); 6,02(d, NH); 7,28-7,32(m, 4H-aromaticos, CH)
169
CDCI3; 8 1,22-1,95(m, 18H, H-adamantano y 2XCH2); 2,43(m, CH); 2,78(t, CH2); 3,72(dd, CH); 4,08 (d, CH); 5,72(d, NH); 7,12-7,22(m, 4H-aromaticos)
171
CDCI3; 8 1,65-2,03(m, 14H-adamantano); 3,88(s, CH3); 4,22(d, CH); 4,86 (d, CH2); 6,12(d, NH); 6,26(t,CH); 6,86-7,11(m, 3H-aromaticos)
172
CDCI3; 8 1,23-1,91(m, 14H-adamantano); 2,15 y 2,53 (2x m, CH2); 3,64(m, CH); 3,91(s, CH3); 4,08 (m, CH2); 4,42(m, CH); 6,03(d, NH); 6,74-6,94(m, 3H-aromaticos)
173
CDCI3; 8 1,21-1,91(m, 14H-adamantano + CH2); 2,36 y 2,56 y 2,81 (3x m, 2x CH2); 3,67(t, CH); 3,85(s, CH3); 4,01 (d, CH); 5,72(d, NH); 6,77 (d, 2H-aromaticos); 7,18(t, 1H-aromatico)
174
CDCI3; 8 1,24 y 1,40 (2x d, 4H-adamantano); 1,56 (s, 2x CH3); 1,68-2,00 (m, 9H-adamantano); 3,92 (d, CH); 5,45(d, NH); 7,25-7,55(m, 4H-aromaticos)
175
CDCI3; 8 1,30-1,74 (m, 13H-adamantano); 1,54 (s, 2x CH3); 3,75(dt, CH); 5,35(d, NH); 7,28- 7,52(m, 4H-aromaticos)
176
CDCI3: 1,51-1,88(m, 15H-adamantano); 2,16 (s, CH3); 3,87 (dt, CH); 5,12 (d, NH); 6,11(d, NH); 7,27-7,36(m, 3H-aromaticos).
177
CDCI3; 8 1,44-1,96 (m, 14H-adamantano); 3,30(dd, HA-CH2); 3,61(dd, HB-CH2); 4,05(d, CH); 4,23(dd, CH); 6,09(m, NH); 7,14-7,31(m, 4H-aromaticos)
178
Acetona d-6; 8 1,38 - 1,74 (m, 14H-adamantano); 1,62 (s, 2x CH3); 3,15(m, CH2); 3,48(s, 3x CH3); 3,94(m, CH y CH2); 5,68(d, NH); 7,28-7,39(m, 4H-aromaticos)
179
CDCI3; 8 1,61-2,4 (m, 14H-adamantano); 3,39(d, CH2); 4,22(dt, CH); 6,03(m, NH); 6,51(t, CH); 7,16(m, 2H-aromaticos); 7,34 y 7,50(2x m, 2H-aromaticos)
180
CDCI3; 8 1,27 - 1,72 (m, 14H-adamantano); 1,59 (s, 2x CH3); 3,97(d, CH); 5,46(d, NH); 6,35(d,CH); 7,40-7,55(m, 4H-aromaticos); 7,59(d,CH)
181
CDCI3; 8 1,64-2,30 (m, 14H-adamantano); 2,27(s, 2x CH3); 2,34(m, CH2); 2,69(t, CH2); 4,23(d, CH); 6,12(d, NH); 6,49(t, CH); 6,91 y 7,12(2x s, 2H-aromaticos)
182
CDCI3; 8 1,17-1,85 (m, 14H-adamantano); 1,99(m, HA-CH2); 2,88 (m, HB-CH2y HA-CH2); 3,08(m, Hb-CH2); 3,75(t,CH); 4,00(d, CH); 6,72(d, NH); 7,03-7,21(m, 4H-aromaticos)
183
CDCI3; 8 1,22-2,15 (m, 14H-adamantano + CH2); 2,32(m, HA-CH2); 2,55 (m, HB-CH2y HA-CH2); 2,70(m, Hb-CH2); 3,65(t,CH); 3,83(s, CH3); 3,89(dt, CH); 5,62(d, NH); 6,75(t, 2H-aromaticos); 7,17(t, H-aromatico)
184
CDCI3; 8 1,15-2,05 (m, 14H-adamantano + CH2); 2,36(m, HA-CH2); 2,56 (m, HB-CH2); 2,70(m, CH2); 3,66t,CH); 3,84(s, CH3); 3,98 (d, CH); 5,59(d, NH); 6,75(t, 2H-aromaticos); 7,18(t, H- aromatico)
185
CDCI3; 8 1,20-1,92 (m, 14H-adamantano + CH2); 2,21 y 2,27 (2x s, 2x CH3); 2,34(m, HA CH2); 2,54 (m, H-CH2 y HA_CH2); 2,69(m, HB-CH2); 4,02(dt,CH); 5,72(d, NH); 6,81 y 6,93 (2x s, 2H- aromaticos)
186
CDCI3; 8 1,35-1,45 (m, adamantano-H); 1,57 (s, 3H, 2xMe); 1,60-1,82 (m, adamantano-H); 2,15 (m, adamantano-H); 2,38 (s, 3H, Me); 3,82 (m, 1H, CH-NH); 5,32 (da, 1H, NH); 7,10 (d, 1H, Ar- H); 7,18 (m, 2H, Ar-H); 7,27 (t, 1H, Ar-H)
187
115-117
188
110-112
189
105-107
190
CDCI3; 8 1,19-2,13 (m, 13H-adamantano); 1,54(s, 2x CH3); 3,95(d,CH); 5,37(d, NH); 7,22- 7,54(m, 4H-aromaticos)
194
CDCI3; 8 1,60-2,29 (m, 14H-adamantano); 3,41(dd, HA-CH2); 3,55(dd, HA CH2); 4,23(s,CH); 4,26(m, Hb-CH2); 4,41(m, HB-CH2 );4,48(dd, CH); 5,19(d an, =CH2); 5,93(m, =CH); 7,06- 7,26(m, 4H-aromaticos)
195
CDCI3; 8 1,65-2,06(m, 14H-adamantano); 2,35(m, CH2); 2,72(t, CH2); 3,77(s, CH3); 4,24(d,CH);
Comp. N°
Datos de NMR punto de fusion (°C)
6,15(d, NH); 6,54(t,CH); 6,75(dd, H-aromatico); 7,18(m, 2H-aromaticos)
196
CDCI3; 8 1,20 - 1,72 (m, 14H-adamantano); 1,58 (s, 2x CH3); 2,67 y 2,97 (2xt, 2x CH2); 3,95(d, CH); 5,48(d, NH); 7,14-7,34(m, 4H-aromaticos);
197
CDCI3; 8 1,40-1,94(m, 14H-adamantano); 2,30-2,53(m, CH2); 2,87-3,09(m, CH2); 3,94(dd, CH); 4,05(d,CH); 5,71(d, NH); 7,20-7,32(m, 4H-aromaticos)
198
CDCI3; 8 1,28 y 1,49 (2x d, 4H-adamantano); 1,58 (s, 2x CH3); 1,62-1,82 (m, 10H- adamantano); 3,96 (d, CH); 5,26(s, CH2); 5,44(d, NH); 6,50(d, CH); 7,33-7,54(m, 9H- aromaticos); 7,72(d, cH)
199
165-170
200
163-165
201
145-147
202
CDCI3; 8 1,29 y 1,51 (2x d, 4H-adamantano); 1,61(s, 2x CH3); 1,65-1,84 (m, 10H-adamantano); 3,98(d, CH); 5,49(d, NH); 6,48(d, CH); 7,40-7,58(m, 9H-aromaticos); 7,80(d, CH)
203
CDCI3; 8 1,26-1,88(m, 14H-adamantano + CH2); 1,88-1,98(m, CH2); 2,32 y 2,75 (2x m, 2x CH2); 3,69(t, CH); 3,77(s, CH3); 4,03 (d, CH); 5,68(d, NH); 6,66 (d, H-aromatico); 6,80 (dd, H- aromatico); 7,09(d, 1H-aromatico)
204
CDCI3; 8 1,50-1,95(m, 14H-adamantano, 3x CH3); 2,88(t, CH2); 3,58 y 3,81(m, CH2); 4,00 (d, CH); 5,49(s, CH); 7,10-7,28(m, 4H-aromaticos)
205
CDCI3; 8 1,19 y 1,37 (2x d, 4H-adamantano); 1,50 (s, 2x CH3); 1,80-2,1 (m, 9H-adamantano); 3,94 (d, CH); 5,25(d, NH); 5,26(s, CH2); 6,51(d, CH); 7,35-7,54(m, 9H-aromaticos); 7,72(d, CH)
206
CDCI3; 8 1,63-2,05(m, 14H-adamantano); 2,34(m, CH2); 2,78(t, CH2); 3,81 (s, CH3); 4,23 (d, CH); 6,14(d, NH); 6,38(t, CH); 6,73 (m, 2H-aromaticos); 7,39(m, 1H-aromatico)
207
CDCI3; 8 1,63-2,28(m, 14H-adamantano); 4,30(dd, CH2); 4,34(s, CH); 5,21(m, CH2); 5,95(m, =CH); 6,85(d, CH); 7,30-7,52 (m, 5H-aromaticos); 7,68(d, CH)
208
CDCI3; 8 1,50-1,92(m, 14H-adamantano); 2,75-2,92(m, CH2); 3,09-3,21(m, CH2); 4,00 (d, CH); 4,63 (s, CH); 7,05-7,22 (m, 3H-aromaticos); 7,53(m, 1H-aromatico); 7,59(d, NH)
209
CDCI3; 8 1,28 y 1,51 (2x d, 4H-adamantano); 1,57 (s, 2x CH3); 1,66 y 1,78 (2xm, 9H- adamantano); 2,36 (s, CH3); 3,96 (d, CH); 5,25(s, CH2); 5,46(d, NH); 6,48(d, CH); 7,20-7,42(m, 9H-aromaticos); 7,70(d, CH)
210
CDCI3; 8 1,31 y 1,50 (2x d, 4H-adamantano); 1,55 (s, 2x CH3); 1,67 y 1,78 (2xm, 10H- adamantano); 2,33 (s, CH3); 3,79(s, CH3); 3,95 (d, CH); 5,55(d, NH); 6,62; 6,73 y 6,79(3xs, 3H- aromaticos)
211
CDCI3; 8 1,24 y 1,36 (2x d, 4H-adamantano); 1,56 (s, 2x CH3); 1,60 y 1,82 (2xm, 10H- adamantano); 2,28 (s, CH3); 4,01 (d, CH); 5,49(d, NH); 7,15-7,26(m, 3H-aromaticos); 7,39- 7,48(s, 1H-aromatico)
212
CDCI3; 8 1,32 -1,85 (m, 14H-adamantano); 1,50 (d, CH3); 3,88(s, CH3); 3,96 (d, CH); 4,05(q, CH); 6,12(d, NH); 6,88-7,10 y 7,22-7,34(2xm, 4H-aromaticos)
213
CDCI3; 8 1,26 y 1,43 (2x d, 4H-adamantano); 1,60 (s, 2x CH3); 1,65 y 1,79 (2xm, 10H- adamantano); 3,65-3,78(m, 4x CH2); 3,96 (d, CH); 5,47(d, NH); 6,83 (d, CH); 7,38-7,52(m, 3H- aromaticos); 7,70(d, CH)
214
CDCI3; 8 1,28 -2,18 (m, 13H-adamantano); 1,58 (s, 2XCH3); 3,36 (dt, CH); 5,27(s, CH2); 5,36(d, NH); 6,50(d, CH); 7,34-7,52(m, 9H-aromaticos); 7,70(d,CH)
215
CDCI3; 8 1,18 -2,10 (m, 13H-adamantano); 1,58 (s, 2XCH3); 3,93 (dt, CH); 5,25(s, CH2); 5,31(d, NH); 6,50(d, CH); 7,34-7,54(m, 9H-aromaticos); 7,73(d,CH)
216
CDCI3; 8 1,28(d, CH3); 1,63 -2,06 (m, 14H-adamantano); 2,19(m, HA- CH2); 2,50(m, HB- CH2); 2,93(m CH); 4,24 (d, CH); 6,13(d, NH); 6,46(t, CH); 7,18-7,47(m, 4H-aromaticos)
217
CDCI3; 8 1,15 y 1,36 (2x d, 4H-adamantano); 1,59 (s, 2x CH3); 1,80 -2,10(m, 10H- adamantano); 2,67 (t, CH2); 2,97 (t, CH2); 3,94 (d, CH); 5,39(d, NH); 7,12-7,40(m, 4H- aromaticos)
Comp. N°
Datos de NMR punto de fusion (°C)
218
170-172
219
185-188
220
CDCI3; 8 1,21 -1,86 (m, 14H-adamantano, CH2); 1,92(m, HA-CH2); 2,34(m, HB- CH2); 2,80(m, CH2); 3,63 (d, CH); 5,68(d, NH); 6,70-6,78(m, 2H-aromaticos); 7,06(d, H-aromatico)
221
CDCI3; 8 1,18 y 1,40 (2x d, 4H-adamantano); 1,50 (s, 2x CH3); 1,58 y 1,72 (2xm, 10H- adamantano); 2,28 (t, 2XCH2); 2,35 (m, 2XCH2); 2,58 (t, CH2); 3,65 (t, 2XCH2); 3,88 (dt, CH); 5,38(d, NH); 7,05-7,25(m, 4H-aromaticos)
222
CDCI3; 8 1,66 -2,06 (m, 14H-adamantano); 2,38(m, CH2); 2,74(t, CH2); 4,22 (d, CH); 6,11 (d, NH); 6,52(t, CH); 7,04(d, H-aromatico); 7,30(d, H-aromatico); 7,65(s, H-aromatico)
223
CDCI3; 8 1,64 -2,05 (m, 14H-adamantano); 2,40(m, CH2); 2,94(t, CH2); 4,22 (d, CH); 6,11 (d, NH); 6,49(t, CH); 7,07(t, H-aromatico); 7,42(m, 2H-aromaticos)
224
CDCI3; 8 1,59 -1,95 (m, 14H-adamantano); 1,98 y 2,10 (2x m, CH2); 2,55 (m CH); 2,86-3,08(m, 2x CH2); 4,08 (dt, CH); 5,78(d, NH); 7,08-7,15(m, 4H-aromaticos)
225
CDCI3; 8 1,29 -2,00 (m, 14H-adamantano, CH2); 2,30(m, CH2); 2,76(m, CH2); 3,63 (t, CH); 4,02(d, CH); 5,60(d, NH); 7,04(d, H-aromatico); 7,33(m, 2H-aromaticos)
226
182-184
227
210-215
228
208-210
229
CDCI3; 8 1,60 -2,08 (m, 14H-adamantano); 2,39(m, CH2); 2,81 (t, CH2); 4,24 (d, CH); 5,22(s, CH2); 6,14 (d, NH); 6,44(d, CH); 6,53(t, CH); 7,16-7,43(m, 9H-aromaticos)
230
CDCI3; 8 1,28 y 1,50 (2x d, 4H-adamantano); 1,55 (s, 2x CH3); 1,66 y 1,78 (2xm, 10H- adamantano); 2,32 (s, CH3); 2,63 (t, CH2); 2,93 (t, CH2); 3,94 (dt, CH); 5,53(d, NH); 6,90- 7,10(m, 3H-aromaticos)
231
CDCI3; 8 1,22 y 1,46 (2x d, 4H-adamantano); 1,58 (s, 2x CH3); 1,64 y 1,76 (2xm, 10H- adamantano); 2,30 (s, CH3); 2,40-2,54 (m, 4xCH2); 3,51 (s, CH2); 3,94 (d, CH); 5,44(d, NH); 7,23-7,36(m, 4H-aromaticos)
232
CDCI3; 8 1,22 y 1,48 (2x d, 4H-adamantano); 1,60 (s, 2x CH3); 1,64-1,76 (m, 10H- adamantano); 2,42(m, 2XCH2); 3,51 (s, CH2); 3,70(m, 2XCH2); 3,94 (d, CH); 5,45(d, NH); 7,22- 7,38(m, 4H-aromaticos)
234
CDCI3; 8 1,62 -1,99 (m, 14H-adamantano, CH2); 2,91 (dd, HA-CH2); 3,30(dd, HB-CH2); 4,05- 4,13(m, 2x CH); 6,06(d, NH); 7,44-7,80(m, 4H-aromaticos)
235
CDCI3; 8 1,64 -2,07 (m, 14H-adamantano); 2,39(m, CH2); 2,91(t, CH2); 4,23 (d, CH); 5,27(s, CH2); 6,12 (d, NH); 6,39(d, CH); 6,52(t, CH); 7,19-7,50(m, 9H-aromaticos); 8,08(d, CH)
238
CDCI3; 8 1,18 -2,02 (m, 13H-adamantano);1,56 (s, 2x CH3); 2,38(s, CH3); 3,93 (dt, CH); 5,25(s, CH2); 5,32(d, NH); 6,49(d, CH); 7,20-7,42(m, 8H-aromaticos); 7,69(d, CH)
239
CDCI3; 8 1,23 -1,93 (m, 14H-adamantano, CH2); 2,34 (m, CH2); 2,61-2,95(m, CH2); 3,68 (t,CH); 4,03(d,CH); 5,60(d,NH); 7,10(m, 2H-aromaticos); 7,51(m, 1H-aromatico)
240
CDCI3; 8 1,19 -1,97 (m, 14H-adamantano, CH2); 2,38 (m, CH2); 2,58-3,00(m, 4xCH2); 3,70 (t,CH); 4,01(d,CH); 5,17(d,NH); 7,01-7,18(m, 3H-aromaticos)
241
CDCI3; 8 1,20 -2,03 (m, 13H-adamantano);1,58 (s, 2x CH3); 2,39(s, CH3); 3,67-3,76(m, 4xCH2); 3,93 (dt, CH); 5,33(d, NH); 6,82(d, CH); 7,19; 7,26 y 7,32(3x s, 3H-aromaticos); 7,66(d, CH)
243
CDCI3; 8 1,45 -2,15 (m, 13H-adamantano, CH2); 2,58(m, CH); 2,79-3,17(m, 2XCH2); 4,03 (d, CH); 5,75(d, NH); 6,82(d, CH); 7,05-7,15(m, 4H-aromaticos)
245
CDCI3; 8 1,36 -1,93 (m, 14H-adamantano, CH2); 2,26(m, CH2); 2,59-2,86(m, CH2); 3,62(t, CH); 4,04 (d, CH); 5,61(d, NH); 7,38 y 7,67(2x d, 2H-aromaticos)
246
CDCI3; 8 1,18 y 1,36 (2x d, 4H-adamantano); 1,53 (s, 2x CH3); 1,69 y 1,72 y 1,99 (3xm, 9H- adamantano); 2,33 (s, CH3); 2,64 (t, CH2); 2,92 (t, CH2); 3,91 (d, CH); 5,36(d, NH); 6,95-7,05(m, 3H-aromaticos)
Comp. N°
Datos de NMR punto de fusion (°C)
248
CDCI3; 8 1,21 -2,02 (m, 13H-adamantano);1,54 (s, 2x CH3); 2,32(s, CH3); 2,59(t, CH2); 2,93(t, CH2); 3,39(t, CH2); 3,58(t, CH2); 3,65(m, 2XCH2); 3,92 (d, CH); 5,36(d, NH); 6,95-7,05 (m, 3H- aromaticos)
249
CDCI3; 8 1,18 y 1,38 (2x d, 4H-adamantano); 1,56 (s, 2x CH3); 1,58- 2,10 (m, 9H-adamantano); 2,37 (s, CH3); 3,94(dt, CH); 5,25(s, CH2); 5,28(d, NH); 6,48(d, CH); 7,20-7,44(m, 8H- aromaticos); 7,70(d, cH)
252
CDCI3; 8 1,65 -2,01 (m, 14H-adamantano); 3,19(t, CH2); 3,96(t, CH2); 4,08 (d, CH); 4,93(d, NH); 6,90(t, 1H-aromatico); 7,15(m, 2H-aromaticos); 7,85 (d, 1H-aromatico)
253
CDCI3; 8 1,45 -1,90 (m, 14H-adamantano); 1,95(m, HA-CH2); 2,31(m, HB-CH2); 2,60(m, HA- CH2); 2,75(m, Hb- CH2); 3,90(q, CH); 4,05 (dt, CH); 4,16(d, NH); 6,70(m, 2H-aromaticos); 7,02(m, 2H-aromaticos); 7,22 (d, NH)
254
CDCI3; 8 1,18 y 1,38 (2x d, 4H-adamantano); 1,55 (s, 2x CH3); 1,85-2,18(m, 9H-adamantano); 2,32 (s, CH3); 2,65 (t, CH2); 2,93 (t, CH2); 3,92 (dt, CH); 5,32(d, NH); 6,95-7,15(m, 3H- aromaticos)
255
CDCI3; 8 1,59 -1,95 (m, 14H-adamantano); 2,83(dd, HA-CH2); 3,26(dd, HB-CH2); 3,57(m, HA- CH2); 3,97-4,08(m, 3H, 2xCH, HB- CH2); m, 2H-aromaticos); 7,05-7,18(m, 4H-aromaticos); 7,68 (d, NH)
256
CDCI3; 8 1,59 -1,95 (m, 14H-adamantano); 2,83(dd, HA-CH2); 3,26(dd, HB-CH2); 3,58(m, HA- CH2); 3,97-4,08(m, 3H, 2xCH, HB- CH2); m, 2H-aromaticos); 7,05-7,18(m, 4H-aromaticos); 7,68 (d, NH)
257
215-220
258
LCMS M+ =417, Tiempo de retencion 4,01, 97% de P
259
CDCI3; 8 1,20 y 1,36 (2x d, 4H-adamantano); 1,55 (s, 2x CH3); 1,69; 1,83 y 1,98(3x d, 9H- adamantano); 2,34 (s, CH3); 3,30(d, CH2); 3,93(dt, CH); 5,38(d, NH); 6,28(d, CH); 6,48(d, CH); 7,07, 7,12 y 7,18(3x s, 3H-aromaticos)
260
CDCI3; 8 1,14-2,02 (m, 13H-adamantano, CH2); 1,56 (s, 2x CH3); 2,33 (s, CH3); 2,35(t, CH2); 2,63(t, CH2); 3,92(d, CH); 5,38(d, NH); 6,92, 6,98 y 7,04 (3x s, 3H-aromaticos)
262
CDCI3; 8 1,22-2,02 (m, 13H-adamantano, CH2); 1,53 (s, 2x CH3); 2,33 (s, CH3); 3,79(s, CH3); 3,92(d, CH); 5,42(d, NH); 6,63, 6,74 y 6,78 (3x s, 3H-aromaticos)
263
CDCI3; 8 1,22 y 1,39 (2x d, 4H-adamantano); 1,54 (s, 2x CH3); 1,83-2,19(m, 9H-adamantano); 2,32 (s, CH3); 3,78(s, CH3); 3,92(d, CH); 5,36(d, NH); 6,64, 6,74 y 6,78 (3x s, 3H-aromaticos)
264
CDCI3; 8 1,14-1,38 (m, 4H-adamantano); 1,55 (s, 2x CH3); 1,62-1,99(m, 9H-adamantano, 2xCH2); 2,32 (s, CH3); 2,36(t, CH2); 2,60(t, CH2); 3,90(d, CH); 5,40(d, NH); 6,85- 7,10 (m, 3H- aromaticos)
265
CDCI3; 8 1,61-2,22(m, 14H-adamantano); 7,60-8,00(m, 5H-aromaticos); 8,42(d, H-arom.)
266
CDCI3; 8 1,58-2,04(m, 14H-adamantano); 3,21(d, CH2); 5,39(d, NH); 7,63-7,87(m, 5H- aromaticos); 8,46(d, H-arom.)
267
CDCI3; 8 1,64 y 1,97 y 2,05 (2x s an, 14H-adamantano); 2,70-2,89(m, CH2); 3,09(t, CH2); 4,40(s, CH); 6,93-7,19(m, 4H-aromaticos); 7,50 (m, NH)
268
CDCI3; 8 1,39 -1,97(m, 14H-adamantano); 2,73-2,97(m, 2XCH2); 3,11(m, CH2); 4,59(s, CH); 7,07-7,54(m, 4H-aromaticos)
269
Tiempo de retencion de LCMS: 6,27 min., M+= 411; 100%
275
CDCI3: 1,23-1,46 (m, 5H-adamantano), 1,60 (s, 2x CH3), 1,72 ( m, 4H-adamantano), 1,85 (d, 2H-adamantano); 2,03 (s an, 3H-adamantano); 2,35 (s, CH3); 3,96 (d, CH); 5,48 (d,NH); 7,50, 8,38 y 3,48 (3xd, 3H-aromaticos)
276
CDCI3: 1,43 (d, 3H-adamantano); 1,62 (s, 2XCH3); 1,60-2,05 (m, 10H-adamantano); 2,55 (s, CH3); 3,92 (d, CH); 7,04 y 7,22 (2xd, 2H-aromaticos); 7,56 (t, H-aromatico); 8,33 (d, NH)
277
CDCI3: 1,25-1,49 (m, 4H-adamantano); 1,45(s, 3x CH3); 1,54 (s, 2XCH3); 1,64-2,04 (m, 10H- aromaticos, CH2); 2,43 (s, CH3); 2,60 y 2,91 (2xt, 2x CH2); 3,22-3,57 (m, 8h-homopiperidina); 3,92 (d, CH); 5,47 (d, NH); 6,95 y 7,04(2xs, 3H-aromaticos).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo C.1 : Ensayos enzimaticos para probar el efecto de los compuestos sobre 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2
Los efectos de los compuestos sobre la conversion dependiente de 11b-HSD1 de cortisona en cortisol (actividad de reductasa) se estudiaron en una mezcla de reaccion que contema tampon de Tris-HCl 30 mM pH 7,2, NADPH 180 |jM, EDTA 1 mM, cortisona 2 jM, 1 jl de farmaco y/o disolvente y 11 |jg de protema recombinante en un volumen final de 100 jl.
El efecto sobre la actividad de 11b-HSD1-deshidrogenasa (conversion de cortisol en cortisona) se midio en una mezcla de reaccion que contema tampon de fosfato sodico 0,1 M pH 9,0, NADP 300 jiM, cortisol 25 jiM, 1 jl de farmaco y/o disolvente y 3,5 jig de protema recombinante en un volumen final de 100 jl.
Los efectos sobre la actividad de deshidrogenasa dependiente de 11b-HSD2 se estudio en una mezcla de reaccion que contema tampon de fosfato sodico 0,1 M pH 7,5, NAD 300 jM, cortisol 100 nM (de los que 2 nM estan radiomarcados con 3H), 1 jl de farmaco y/o disolvente y 2,5 jg de protema recombinante en un volumen final de 100 jl.
Todas las incubaciones se realizaron durante 45 min. a 37°C en un bano de agua. La reaccion se detuvo al anadir 100 jl de acetonitrilo que conteman 20 jg de corticosterona como patron interno. Despues de la centrifugacion, la formacion de producto se analizo en el sobrenadante mediante HPLC en una columna Hypersyl BDS-C18 usando acetato amonico 0,05 mM / metanol (50/50) como disolvente. En todos los susodichos ensayos, los farmacos a probar se tomaron de una solucion madre y se probaron a una concentracion final que variaba de - 10"5M a 3,10"9M. A partir de las curvas de respuesta a la dosis asf obtenidas, se calculo el valor de pIC50 y se puntuo como sigue; Puntuacion 1 = valor de pic50 < 5, Puntuacion 2 = valor de pIC50 en el intervalo de 5 a 6, Puntuacion 3 = valor de pIC50 >6. Algunos de los resultados asf obtenidos se resumen en la tabla posterior. (en esta tabla NP indica No Probado).
Ejemplo C2: Ensayos celulares para probar el efecto de los compuestos sobre 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2
Los efectos sobre la actividad de 11b-HSD1 se midieron en celulas 3T3-L1 y hepatocitos de rata diferenciados.
Fibroblastos de raton 3T3-L1 (ATCC-CL-173) se sembraron a una densidad de 16.500 celulas / ml en placas de 12 pocillos y se hicieron crecer durante 7 dfas en medio DMEM (complementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado, glutamina 2 mM y 25 mg de gentamicina) a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5% humidificada. El medio se repuso dos veces por semana. Los fibroblastos se diferenciaron en adipocitos a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5% humidificada en medio de crecimiento que contema 2 jg/ml de insulina, 55 jg/ml de IBMX y 39,2 jg/ml de dexametasona.
Hepatocitos primarios procedentes de ratas macho se sembraron sobre placas de multiples pocillos de matriz BD- Biocoat Matrigel a una densidad de 250.000 celulas / pocillo y se incubaron durante 10 dfas a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5% humidificada en DMEM-medio F12 de Ham que contema 5% de Nu-serum, 100 U/ml de penicilina, 100 jg/ml de estreptomicina, 0,25 jg/ml de amfotericina B, 50 jg/ml de sulfato de gentamicina, 5 jg/ml de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. El medio se repuso 3 veces por semana.
Despues de una preincubacion de 4 horas con compuesto de prueba, se anadieron a los cultivos 0,5 jCi de 3H- cortisona o deshidrocorticosterona. Una hora mas tarde, el medio se extrajo en columnas Extrelut3 con 15 ml de eter dietflico y el extracto se analizo mediante HPLC segun se describe anteriormente.
Los efectos sobre la actividad de 11b-HSD2 se estudiaron en celulas HepG2 y LCC-PK1. Celulas HepG2 (ATCC HB-8065) se sembraron en placas de 12 pocillos a una densidad de 100.000 celulas/ml y se hicieron crecer a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5% humidificada en medio MEM-Rega-3 complementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado termicamente, L-glutamina 2 mM y bicarbonato sodico). El medio se repuso dos veces por semana.
Celulas renales de cerdo (LCC-PK1, ATCC CRL-1392) se sembraron a una densidad de 150.000 celulas /ml placas de 12 pocillos y se hicieron crecer a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5% humidificada en medio 199 complementado con solucion salina modificada de Earl, 100 U/ml de penicilina, 100 jg/ml de estreptomicina y 10% de suero de ternero fetal. El medio se repuso dos veces por semana. Veinticuatro horas antes del comienzo del experimento, el medio se cambio por medio que contema 10% de suero de ternero fetal separado con carbon vegetal.
Despues de una preincubacion de 4 horas con compuesto de prueba, se anadieron a los cultivos 0,5 jCi de 3H- cortisol o corticosterona. Una hora mas tarde, el medio se extrajo en columnas Extrelut3 con 15 ml de eter dietilico y el extracto se analizo mediante HPLC segun se describe anteriormente.
5 Como para los ensayos enzimaticos, los a probar se tomaron de una solucion madre y se probaron a una concentracion final que variaba de - 10"5M a 3,10"9M. A partir de las curvas de respuesta a la dosis asf obtenidas, se calculo el valor de pIC50 y se puntuo como sigue; Puntuacion 1 = valor de pIC50 < 5, Puntuacion 2 = valor de pIC50 en el intervalo de 5 a 6, Puntuacion 3 = valor de pIC50 >6. Algunos de los resultados asf obtenidos se resumen en la tabla posterior. (en esta tabla NP indica No Probado). _____________________________________________
o 0 E '3 z o Q_ E 0 LET
o 0 E '3 z o +-* CO 0 3 Q_ E o O +-* o 3 ~o 0 -1—< o CL Q C0 X o o 'sz CO 0 Q +-* o Q_ CM Q C0 X o _l CO 1— CO JS 3 0 O Q CO X CM O CM O Q_ 0 X JS 3 0 O CM Q CO X CM O
Puntuacion
Puntuacion
Puntuacion
Puntuacion
B3
16 NP 1 2 1
B12
19 NP 1 2 1
B12
22 NP 1 2 1
B1
1 NP 1 3 1
B1
28 NP NP 3 1
B1
29 NP NP 3 1
B1
30 NP NP 3 1
B13
31 NP 1 3 1
B13
35 NP 1 2 1
B1
41 3 1 3 1
B1
43 3 1 2 1
B1
46 1 1 3 1
B4
47 3 1 3 1
B4
48 1 1 3 1
B1
126 3 1 3 1
B1
127 1 1 3 1
B4
5 3 1 3 1
B1
50 1 1 2 1
B1
51 1 1 2 1
B1
52 1 1 3 1
B5
53 1 1 3 1
B5
54 2 1 3 1
B13
55 NP 1 3 1
B13
56 NP 1 2 1
B13
57 NP 1 2 1
B1
64 NP 1 2 1
B4
6 2 1 3 1
B6
128 3 1 3 1
B1
129 2 1 2 1
B1
68 2 1 2 1
B5
71 3 NP 3 1
B5
7 1 NP 3 1
B1
72 2 1 3 1
B5
73 1 1 3 1
B4
74 3 1 3 1
B1
133 1 1 3 1
B1
77 1 2 3 1
B1
78 3 2 3 1
B1
81 3 NP 2 1
B1
84 1 1 3 1
B1
85 1 1 3 1
B1
86 1 1 3 1
o 0 E '3 z o Q_ E 0 ilT
o 0 E '3 z o +-* </) 0 3 Q_ E o O +-* o 3 ~o 0 -1—< o CL Q C0 X o o 'sz CO 0 Q +-* o Q_ CM Q C0 X o _l CO 1— CO JS 3 0 O Q CO X CM O CM O Q_ 0 X JS 3 0 O CM Q CO X CM O
Puntuacion
Puntuacion
Puntuacion
Puntuacion
B1
87 1 1 3 1
B1
88 1 1 3 1
B1
89 3 1 3 1
B1
137 3 1 3 1
B1
138 1 1 3 1
B1
91 1 1 3 1
B1
151 2 1 3 1
B1
153 2 1 3 1
B1
140 3 1 3 1
B1
141 3 1 3 1
B5
92 3 1 3 1
B1
93 3 NP 3 1
B1
154 1 NP 3 1
B1
95 1 NP 3 1
B1
144 3 NP 3 1
B1
106 1 NP 3 1
B3
3 3 NP 3 1
B6
109 3 NP 3 1
B1
162 3 1 3 1
B18
166 3 1 3 1
B1
167 3 1 3 1
B1
168 3 1 3 1
B1
169 3 1 3 1
B1
171 3 1 3 1
B1
177 3 1 3 1
B1
181 1 1 3 1
B1
182 3 1 3 1
B1
158 1 1 3 1
B15
191 3 1 3 1
B16
193 3 1 3 1
B16
196 3 1 3 1
B1
197 1 1 3 1
B22
198 1 1 3 1
B1
203 1 1 3 1
B1
210 1 1 3 1
B22
217 2 1 3 1
B1
223 3 1 3 1
B1
224 3 1 3 1
B16
230 3 1 3 1
B20
236 3 1 3 1
B16
240 1 1 3 1
B16
242 2 1 3 1
B1
243 3 1 3 1
B16
248 3 1 3 1
B7
251 3 1 3 1
B14
253 NP 1 3 1
B16
254 1 1 3 1
B23
255 NP 1 3 1
B16
258 3 1 3 1
B7
263 1 1 3 1
Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmaceuticas tipicas adecuadas para la administracion sistemica o topica a sujetos animales o humanos segun la presente invencion.
5 "Ingrediente activo" (I. A.), segun se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal por adicion farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo D.1: comprimidos revestidos con pelfcula
Preparacion de un nucleo de comprimido
Una mezcla de I. A. (100 g), lactosa (570 g) y almidon (200 g) se mezclo bien y posteriormente se humidifico con 10 una solucion de dodecilsulfato sodico (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo humeda se tamizo, se seco y se tamizo de nuevo. A continuacion, se anadio celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). El total se mezclo bien y se comprimio en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, que comprendfa cada uno 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento
15 Se anadio una solucion de etilcelulosa (5 g) en CH2Cl2 (150 ml) a una solucion de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml). Se anadieron a continuacion CH2Cl2 (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundio polietilenglicol (10 g) y se disolvio en diclorometano (75 ml). La ultima solucion se anadio a la primera y a continuacion se anadieron octadecanoato magnesico (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y suspension colorante concentrada (30 ml) y el total se homogeneizo. Los nucleos de los comprimidos se revistieron con la mezcla sf 20 obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen1
    una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o una forma estereoqmmicamente isomera del mismo, en donde n representa un numero entero que es 1; m representa un numero entero que es 0 o 1;
    R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
    R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
    R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
    imagen2
    en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo,
    1,3-dioxolilo o hidroxi;
    R4 representa hidrogeno;
    Q representa cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(C1_4)- oxicarbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo o Het5-carbonilo, y
    alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o
    hidroxicarbonilo;
    R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
    R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4;
    L representa alcanodiilo C1-4;
    Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piridacinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    tetrahidro-isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
    Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1.4;
    Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
    Het5 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het5 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Het7 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het7 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen uno o mas anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, benzociclobutenilo, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 1,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    Q representa cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2, en donde dichos cicloalquilo C3-8, Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo;
    Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piridacinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalacinilo o 1,3- benzodioxolilo.;
    Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo;
    Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen uno o mas anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que;
    R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen3
    imagen4
    en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, carbonilo, hidroxi, o
    1,3-dioxolilo;
    Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, alquiloxi(Ci-4)-carbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, dimetilamino, amino, ciano, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo;
    R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)- carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo;
    Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
    Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piperacinilo, piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes alquilo C1-4;
    Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de pirrolidinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes hidroxi;
    Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen uno o mas anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftilo o naftilo.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que; R3 representa un radical monovalente que tiene una de las
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    en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, carbonilo, hidroxi o
    1,3-dioxolilo;
    Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, Het4, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(C1-4)-oxicarbonilo o Het5-carbonilo y
    alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, dimetilamino, amino, ciano, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo;
    R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)- carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes halo.
    Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
    Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piperacinilo, piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes alquilo C1-4;
    Het4 representa tetrazolilo;
    Het5 representa morfolinilo;
    Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de pirrolidinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes hidroxi;
    Het7 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperacinilo o morfolinilo;
    Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen uno o mas anillos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftilo o naftilo.
  5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que;
    R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas
    imagen7
    5
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    imagen8
    en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi;
    Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(C1- 4)-oxicarbonilo o Het5-carbonilo y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, Het6, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
    R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-4;
    Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3- benzodioxol;
    Het2 representa piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
    Het6 representa morfolinilo;
    Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo.
  6. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 5, en el que R3tiene la formula (a) o (b) y esta opcionalmente sustituido.
  7. 7. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R3 representa un radical monovalente que tiene una de las
    siguientes formulas
    imagen9
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    30
    en donde dicho radical monovalente puede estar opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo o hidroxi;
    Q representa Het1 o Ar2 en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con fenil-alquil(C1-4)-oxicarbonilo y alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados de, halo, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o hidroxicarbonilo;
    R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
    Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, tiofenilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
    3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
    Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
    Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperacinilo o morfolinilo;
    Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 1,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo.
  8. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R3tiene la formula (a) y esta opcionalmente sustituido.
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metil-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metoxi-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-hidroxi-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3,5-dimetil-bencenoacetamida);
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-(carboximetoxi)-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-fluorotriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida;
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-metoxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida;
    (1a,2a,3p,5p,7p)-N-(5-metoxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-(carboximetoxi)-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3,5-dimetoxi-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metil-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metoxi-bencenoacetamida;
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    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-hidroxi-bencenoacetamida;
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-i
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-i
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-i
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-i
    N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-i
    il)-a,a-dimetil-3,5-dimetil-bencenoacetamida; il)-a,a-dimetil-4-fluoro-bencenoacetamida; il)-1-fenil-ciclopropanocarboxamida; il)-a,a-dimetil-2,6-difluoro-bencenoacetamida; il)-a,a-dimetil-2-tiofenoacetamida; N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)propanamida; N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)propanamida; acido 3-(3-{2-[(5-fluoro-2-adamantil)amino]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5-metilfenil)propanoico; acido 4-(3-{2-[(5-hidroxi-2-adamantil)amino]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5-metilfenil)butanoico;
    o una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o una forma estereoqmmicamente isomera del mismo.
  10. 10. Un compuesto segun la reivindicacion 9, en donde el compuesto se selecciona de
    (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-N)-a,a-dimetN-bencenoacetamida; (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metoxi-bencenoacetamida; o (1a,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metil-bencenoacetamida; o
    una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o una forma estereoqmmicamente isomera del mismo.
  11. 11. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es 12
    imagen10
  12. 12. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R3 es un radical monovalente opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, carbonilo o hidroxi.
    imagen11
    una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o una forma estereoqmmicamente isomera del mismo, en donde R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo C1-4; o
    R1 y R2tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;
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    R4 representa hidrogeno;
    U representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo o hidroxi
    R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-4, y alquiloxi C1-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
    R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4;
    R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(C1-4)-oxicarbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, Het5-carbonilo, y
    alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxi(C1-4)-carbonilo o
    hidroxicarbonilo;
    Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
    Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
    Het5 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het5 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Het6 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het6 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Het7 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo,
    piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het7 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4.
  13. 14. Un compuesto segun la reivindicacion 13, en el que R1 y R2 representa cada uno independientemente alquilo
    C1-4.
    imagen12
    una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o una forma estereoqrnmicamente isomera del mismo, en donde R4 representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4;
    5
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    15
    20
    25
    30
    35
    40
    U representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, fenilo, halo, oxo, carbonilo o hidroxi;
    Q representa Het1 o Ar2, en donde dichos Het1 o Ar2 estan opcionalmente sustituidos con uno o cuando sea posible mas sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxi(Ci-4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, y alquilo C1- 4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo o hidroxicarbonilo;
    R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquiloxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo sustituido con uno o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-4, y alquiloxi C1-4 o R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
    R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o alquilo C1-4;
    Het1 representa un heterociclo bidclico seleccionado de indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzotiopiranilo o 1,3-benzodioxolilo;
    Het2 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo, estando dicho Het2 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;
    Het4 representa un heterociclo monodclico seleccionado de piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piracinilo, piperacinilo o morfolinilo, estando dicho Het4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo C1-4 o alquiloxi
    C1-4;
    Ar2 representa radicales carbodclicos que contienen dos anillos seleccionados del grupo que consiste en benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo o 5,6,7,8- tetrahidronaftilo.
  14. 16. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad inhibidora de 11p-HSD1 eficaz de un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
  15. 17. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica como la definida en la reivindicacion 16, caracterizado por que un vehfculo farmaceuticamente aceptable se mezcla mtimamente con una cantidad inhibidora de 11p-HSD1 eficaz de un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
  16. 18. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el uso como un medicamento.
  17. 19. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricacion de una medicamento para tratar la obesidad, la diabetes, trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad, la demencia, las funciones intelectuales, la osteoporosis o el glaucoma.
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