HRP20050555B1 - Adamantil acetamidi kao inhibitori 11-beta hidroksisteroidne dehidrogenaze - Google Patents
Adamantil acetamidi kao inhibitori 11-beta hidroksisteroidne dehidrogenaze Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050555B1 HRP20050555B1 HRP20050555AA HRP20050555A HRP20050555B1 HR P20050555 B1 HRP20050555 B1 HR P20050555B1 HR P20050555A A HRP20050555A A HR P20050555AA HR P20050555 A HRP20050555 A HR P20050555A HR P20050555 B1 HRP20050555 B1 HR P20050555B1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- 4alkyl
- substituted
- following
- substituents
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 Adamantyl acetamides Chemical class 0.000 title claims description 280
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 title description 3
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 288
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 123
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 39
- 101100070530 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) het-6 gene Proteins 0.000 claims description 34
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 25
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 21
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 17
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 11
- UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N benzocyclobutene Chemical compound C1=CC=C2CCC2=C1 UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 8
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000008645 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010088011 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Proteins 0.000 claims 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- GMXUBXDSBHANRL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1-[(5-fluoro-2-adamantyl)amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-5-methylphenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(CCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C(=O)NC2C3CC4CC2CC(F)(C4)C3)=C1 GMXUBXDSBHANRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGGVIJBAALGSJT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[(5-hydroxy-2-adamantyl)amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-5-methylphenyl]butanoic acid Chemical compound CC1=CC(CCCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C(=O)NC2C3CC4CC2CC(O)(C4)C3)=C1 MGGVIJBAALGSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- UOAATJFGYDPHIK-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1C2CC(C3)CC1CC3C2NC(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 UOAATJFGYDPHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJQLZWOVBFTBBO-UHFFFAOYSA-N n-(5-hydroxy-2-adamantyl)-2-methyl-2-(5-methylpyridin-3-yl)propanamide Chemical compound CC1=CN=CC(C(C)(C)C(=O)NC2C3CC4CC2CC(O)(C4)C3)=C1 SJQLZWOVBFTBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAJFCJPESPPERC-UHFFFAOYSA-N n-(5-hydroxy-2-adamantyl)-2-methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)C(=O)NC2C3CC4CC2CC(O)(C4)C3)=N1 IAJFCJPESPPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 317
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 153
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 103
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- HMPCLMSUNVOZLH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3C(N)C1CC2(O)C3 HMPCLMSUNVOZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N idramantone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(O)CC2C3=O TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBMYMTSBABEPIB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CC#N)=C1 OBMYMTSBABEPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- YIWUAPISITUDBY-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trifluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(F)=C1F YIWUAPISITUDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- BDSMXYHHKXXZBN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(CBr)=C1 BDSMXYHHKXXZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethoxy)ethane Chemical compound ClCCOCCl LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CC1 IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCMQCXFXODBYGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PCMQCXFXODBYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSFDAZXGUKDEAH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SSFDAZXGUKDEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWIUIWBGNZMKRT-UHFFFAOYSA-N 4-(1-phenylethylamino)adamantan-1-ol Chemical compound C1C(O)(C2)CC3CC2CC1C3NC(C)C1=CC=CC=C1 IWIUIWBGNZMKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOBBBVFRVZTLN-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 KFOBBBVFRVZTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJCNOMEGPDXMV-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(C)=CC(C)=C21 UYJCNOMEGPDXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZJYZLCMFSEJEZ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O=C1CCOC2=C1C=CC=C2OC WZJYZLCMFSEJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100451537 Caenorhabditis elegans hsd-1 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PMPYPSNDPNMYIO-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 PMPYPSNDPNMYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HMPCLMSUNVOZLH-ALPUWHEMSA-N (3s,5r)-4-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)C[C@H]3C(N)[C@@H]1CC2(O)C3 HMPCLMSUNVOZLH-ALPUWHEMSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFKOKMJDKFCAR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(C)=CC(CC#N)=C1 WVFKOKMJDKFCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBGTOYTKPVUPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)C(O)=O)=C1 AJBGTOYTKPVUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQIDCCICPFCOG-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N=C=O)C2C3 VHQIDCCICPFCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCC(C)(N)CC VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSABZPTHHXENX-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrothiochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCSC2=C1 RDSABZPTHHXENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVAAQXCLWMWAB-UHFFFAOYSA-N 6-aminoadamantan-2-one;ethene Chemical group C=C.C1C(C2=O)CC3C(N)C1CC2C3 BVVAAQXCLWMWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101001078590 Arabidopsis thaliana 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001078591 Arabidopsis thaliana 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1B Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010072079 Glucocorticoid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N [benzyl(dimethyl)silyl]methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- OBZHEBDUNPOCJG-SZTGPWMUSA-N carbenoxolone Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@@H]34)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@H]1[C@@]3(C)CC[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)C1(C)C OBZHEBDUNPOCJG-SZTGPWMUSA-N 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KYTNZWVKKKJXFS-UHFFFAOYSA-N cycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1 KYTNZWVKKKJXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYCTAZEESCJEC-UHFFFAOYSA-N n-(6-ethenyl-2-adamantylidene)hydroxylamine Chemical group C1C(C2C=C)CC3C(=NO)C1CC2C3 CTYCTAZEESCJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 210000001127 pigmented epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- ZIRUECKHCCXQIT-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dioxolane-2,6'-adamantane]-2'-one Chemical compound O=C1C(C2)CC3CC1CC2C31OCCO1 ZIRUECKHCCXQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
- C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Metabolički sindrom je bolest s rastućom prevalencijom ne samo u zemljama Zapadnog svijeta nego također i u Aziji i drugim zemljama u razvoju. Metabolički sindrom je karakteriziran pretilošću, naročito pretilošću središnjeg ili visceralnog tipa, dijabetesom tip 2, hiperlipidemijom, hipertenzijom, arteriosklerozom, koronarnim srčanim bolestima i eventualno kroničnim zatajenjem bubrega (C.T. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888).
Glukokortikoidi i 11-βHSD1 (hidroksisteroidna dehidrogenaza 1) poznati su kao važni čimbenici u diferencijaciji adipoznih stromalnih stanica u zrele adipocite. U visceralnim stromalnim stanicama pretilih pacijenata, razina 11-βHSD1 mRNA (glasničke RNA) povećana je u usporedbi sa subkutanim tkivom. Nadalje, prekomjerna ekspresija 11-βHSD1 u adipoznom (masnom) tkivu transgeničnih miševa povezana je s povećanim razinama kortikosterona u adipoznom tkivu, pretilošću visceralnog tipa, preosjetljivošću na inzulin, dijabetesom tip 2, hiperlipidemijom i hiperfagijom (H. Masuzaki et al (2001),, Science, 294, 2166-2170). Stoga je vrlo vjerojatno da je 11-βHSD1 uključena u razvitak pretilosti visceralnog tipa i metaboličkog sindroma.
Inhibicija 11-βHSD1 rezultira smanjenjem diferencijacije i povećanjem proliferacija adipoznih stromalnih stanica. Štoviše, deficijencija glukokortikoida (izazvana adrenalektomijom) pospješuje sposobnost inzulina i leptina da promoviraju anoreksiju i gubitak težine, a ovaj učinak se može obrnuti administracijom glukokortikoida (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Ovi podaci ukazuju da pospješena reaktivacija kortizona pomoću 11-βHSD1 može egzacerbirati pretilost, te da inhibicija ovog enzima u adipoznom tkivu pretilih pacijenata može biti korisna.
Pretilost je također povezana s kardiovaskularnim rizicima. Postoji značajan odnos između rate izlučivanja kortizola i HDL kolesterola (kolesterol u lipoproteinima velike gustoće) i u muškaraca i u žena, što ukazuje da glukokortikoidi reguliraju ključne komponente kardiovaskularnog rizika. Po analogiji, neelastičnost (tvrdoća) stijenke aorte također je povezana s pretilošću visceralnog tipa u starijih odraslih osoba.
Glukokortikoidi i glaukom
Glukokortikoidi povećavaju rizik glaukoma podižući intraokularni tlak kad se administriraju egzogeno, te u određenim uvjetima njihove povećane proizvodnje, kao u Cushingovu sindromu. Kortikosteroidima-izazvano povećanje intraokularnog tlaka uzrokovano je povećanom otpornošću na otjecanje tekućine uslijed glukokortikoidima-izazvanih promjena u mreži trabekula i njenom intracelularnom matriksu. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) također su izvijestili da kortikosteroidi povećavaju količinu fibronektina kao i kolagena tipa I i kolagena tipa IV u trabekularnoj mreži organospecifične kulture prednjih segmenata goveđe očne jabučice.
11-βHSD1 je eksprimirana u bazalnim stanicama epitela rožnice i nepigmentiranim epitelnim stanicama. Glasnička RNA (mRNA) za glukokortikoidni receptor detektirana je jedino u mreži trabekula, dok je u nepigmentiranim stanicama bila prisutna mRNA za glukokortikoidni receptor, mineralokortikoidni receptor i receptor za 11-βHSD1. Administracija karbenoksolona pacijentima dovela je do značajnog smanjenja intraokularnog tlaka (S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), što ukazuje na ulogu inhibitora 11-βHSD1 u tretmanu glaukoma.
Shodno tome, problem koji bi trebalo riješiti ovim izumom je identificirati potentne inhibitore 11-βHSD1, koji imaju visoku selektivnost za 11-βHSD1, te njihova upotreba u tretmanu patoloških stanja povezanih s prekomjernim stvarenjem kortizola kao što je to slučaj kod pretilosti, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti povezanih s pretilošću, i glaukoma.
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule (I)
[image]
njegove N-oksidne oblike, farmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodavanjem kiseline ili lužine, te stereokemijske izomerne oblike, pri čemu
n predstavlja cijeli broj koji može biti 0, 1 ili 2;
m predstavlja cijeli broj koji može biti 0 ili 1;
R1 i R2 svaki neovisno jedan od drugoga predstavljaju vodik, C1-4alkil, NR9R10, C1-4alkiloksi, Het3-O-C1-4alkil; ili
R1 i R2 kad se uzmu zajedno s atomom ugljika za koji su vezani da tvore karbonil, ili C3-6cikloalkil; i gdje je n jednako 2, ili R1 ili R2 mogu biti odsutni tako da tvore nezasićenu vezu;
R3 predstavlja vodik, Ar1, C1-8alkil, C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu navedeni Ar1, C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu evenualno po izboru biti supstituirani s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: C1-4alkil,C1-4 alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil, 1,3-dioksolil ili hidroksi skupina;
posebice R3 predstavlja monovalentni radikal formule a) ili b) može se po želji supstituirati s jednim, dva ili gdje je to moguće tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil,C1-4 alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil, 1,3-dioksolil ili hidroksi;
R4 predstavlja vodik, C1-4alkil, ili C2-4alkenil;
Q predstavlja C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2, gdje se navedeni C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je to moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina:
halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, C1-4 alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta koji je svaki neovisno od onih drugih odabran između C1-4alkila, hidroksikarbonila,
Het2, C1-4alkila ili NR7R8,
C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranim između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila, C1-4 alkiloksikarbonila, hidroksikarbonila ili Het5-karbonila, i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između halo skupine, dimetilamina, trimetilamina, amina, cijano skupine, Het6, Het7-karbonila,
C1-4alkiloksikarbonila ili hidroksikarbonila;
R5 i R6 su svaki neovisno jedan od drugoga odabrani između
vodika, C1-4 alkila, C1-4alkiloksiC1-4alkila,
C1-4alkiloksikarbonila, C1-4alkilkarbonila,C1-4 alkilkarbonila supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onog/onih drugih odabran između halo skupine, C1-4alkila, i C1-4alkiloksi skupine ili R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavlja C1-4alkil supstituiran s fenilom;
R7 i R8 su svaki neovisno od onog drugog odabrani između vodika ili C1-4alkila;
R9 i R10 su svaki neovisno od onog drugog odabrani između vodika, C1-4alkila ili C1-4alkiloksikarbonila;
L predstavlja C1-4alkil koji se po želji može supstituirati s jednim ili gdje je to moguće više supstituenata odabranih između C1-4alkila i fenila;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti
piridinil, piperinidil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolinil, furanil, benzofuranil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, benzotiofenil, tiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, ftalazinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti
piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, ili morfolinil, a navedeni Het2 može eventualno biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het3 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti 2H-piranil, 4H-piranil, furanil, tetrahidro-2H-piranil, piridinil, piperidinil, ili furanil;
Het4 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het5 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine; posebice piperazinil ili morfolinil;
Het6 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het6 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het7 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het7 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Ar1 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: fenil, bifenil, indenil, 2,3-dihidroindenil, fluorenil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: fenil, bifenil, benzociklobutenil, benzocikloheptanil, benzosuberanil, indenil, 2,3-dihidroindenil, fluorenil, 1,2-dihidronaftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil.
Kako se koristi u slijedećim definicijama ovdje i kasnije u tekstu, halo je generički naziv za fluoro, kromo, bromo i jodo; C1-4alkil definira ravni i razgranjeni lanac zasićenih radikala ugljikohidrata koji imaju od 1 do 4 atoma ugljika kao što su, na primjer, metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 2-metilpropil, 2,2-dimetiletil i tome slično; C1-8alkil definira ravni i razgranjeni lanac zasićenih radikala ugljikohidrata koji imaju od 1 do 8 atoma ugljika kao što su grupe definirane za C(1-4)alkil i pentil, heksil, oktil, 2-metilbutil 2-metilpentil, 2,2-dimetilpentil i tome slično; C3-6cikloalkil je generički naziv za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil; C6-12cikloalkil je generički naziv za cikloheptil i ciklo-oktanil, ciklononan, ciklodekan, cikloundekan i ciklododekan; C1-4 alkiloksi definira ravni i razgranjeni lanac zasićenih radikala ugljikohidrata kao što su metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, 1-metiletiloksi, 2-metilpropiloksi i tome slično.
Kao što je to ovdje prethodno korišteno, termini okso ili karbonil odnose se na (=O) koji tvori karbonilnu skupinu s ugljikovim atomom za koji je vezan.
Farmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodavanjem kiselina kako se ovdje navode obuhvaćaju terapijski aktivne netoksične oblike soli koji nastaju dodavanjem kiselina, a koje spojevi formule (I) mogu tvoriti. Ovi spojevi mogu se kasnije prikladno dobiti tretmanom lužnatog oblika s nekom prikladnom kiselinom. Prikladne kiseline obuhvaćaju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina; sulfurična, dušična, fosforična i njima slične; ili organske kiseline kao što su, na primjer, octena, propanoična, hidroksioctena, laktična, piruvična, oksalična, malonična, sukcinična (tj. butandioična kiselina), maleična, fumarična, malična, tartarična, citrična, metansulfonična, etansulfonična, benzensulfonična, p-toluensulfonična, ciklamična, salicilična, p-aminosalicilična, pamoična i njima slične.
Farmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodavanjem lužina kako se ovdje navode obuhvaćaju terapijski aktivne netoksične oblike soli koji nastaju dodavanjem lužina, a koje spojevi formule (I) mogu tvoriti. Primjeri ovakvih soli koje nastaju dodavanjem lužina su, na primjer, natrijeve, kalijeve i kalcijeve soli, a također i soli s farmaceutski prihvatljivim aminima kao što su, na primjer, amonijak, alkilamini, benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabamin, aminokiseline, npr. arginin, lizin.
Vrijedi i obrnuto, navedeni oblici soli mogu se konvertirati tretmanom s prikladnom lužinom ili kiselinom u slobodni kiseli ili lužnati oblik.
Termin soli koje nastaju dodavanjem kiseline ili lužine, kako se ovdje koristi također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I), kao i njihove soli, mogu tvoriti. Ovakvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i tome slično.
Termin sterokemijski izomerni oblici kako se ovdje koristi definira moguće različite izomerne kao i konformacijske oblike koje spojevi formule (I) mogu posjedovati. Ako nije drugačije napomenuto ili indicirano, kemijsko imenovanje spojeva označava mješavine svih stereokemijski i konformacijski mogućih izomernih oblika, a navedene mješavine sadrže sve dijastereoizomere, enantiomere i/ili konformacijske izooblike temeljne molekularne strukture. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I), i u čistom obliku i u međusobnoj mješavini, obuhvaćeni su opsegom navedenog izuma.
N-oksidni oblici spojeva formule (I), podrazumijevaju one spojeve formule (I) u kojima je jedan ili više dušikovih atoma oksidiran u takozvani N-oksid.
Jedna zanimljiva grupa spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) kod kojih se primjeni jedno ili više slijedećih ograničenja:
(i) n predstavlja cijeli broj koji iznosi 1 ili 2 pod uvjetom da kad n predstavlja 2, Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu je navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji biti supstituirani s jednim ili gdje je moguće više mogućih supstituenata odabranih između halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi skupina supstituiranih s jednim ili gdje je moguće dva ili više supstituenata koji su svaki neovisno jedan od drugog odabrani između hidroksikarbonila, Het2 ili NR7R8, i C1-4alkil je supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri halo supstituenta;
(ii) R1 i R2 su neovisno jedan od drugog predstavljeni s vodikom, C1-4alkilom, NR9R10, C1-4alkiloksi, Het3-O-C1-4alkil skupinom; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani oblikuju karbonil, ili neki C3-6cikloalkil;
(iii) R3 predstavlja fenil, C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu se navedeni fenil, C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo, karbonil, fenil ili hidroksi; posebice R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima formulu a) ili b) i koji po želji može biti supstituiran s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo, karbonil, fenil ili hidroksi;
(iv) R4 predstavlja vodik ili C1-4alkil;
(v) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između C1-4alkil hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri halo supstituenta;
(vi) Het1 predstavlja heteroprsten koji može biti piperinidil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kvinazolinil, ftalazinil, ili 1,3-benzodioksolil;
(vii) Ar2 predstavlja fenil ili naftil po želji supstituirane s C1-4alkil, C1-4alkiloksi ili halo; poželjno je da su supstituirani s metil ili metoksi skupinom.
Slijedeća zanimljiva grupa spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) gdje vrijedi jedno ili više od slijedećih ograničenja:
(i) R1 i R2 svaki neovisno od onog drugog predstavlja vodik, C1-4alkil, NR9R10; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil; i kada je n jednako 2, bilo R1 ili R2 mogu biti odsutni i tvoriti nezasićenu vezu;
(ii) R3 predstavlja fenil, C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu se navedeni fenil, C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo, karbonil, hidroksi ili 1,3-dioksolil; posebice R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima formulu a) ili b) i koji po želji može biti supstituiran s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo, karbonil, ili hidroksi;
(iii) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, C1-4alkiloksikarbonil, Het4, NR5R6, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, i C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranom između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila ili Het5-karbonila i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabran između skupina halo, dimetilamin, amino, cijano, Het6, Het7-karbonil ili hidroksikarbonil;
(iv) R5 i R6 su svaki neovisno jedan od drugog odabrani između vodika,C1-4 alkila, C1-4alkilkarbonila supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri halo supstituenta;
(v) R9 i R10 su svaki neovisno jedan od drugog odabrani između vodika i C1-4alkila;
(vi) L predstavlja neki C1-4alkil, preferira se metil;
(vii) Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti piridinil, piperinidil, indolil, tiopentil, benzotiopentil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
(viii) Het2 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piperidinil, piperazinil, piridinil, pirolidinil ili morfolinil, a navedeni Het2 može eventualno biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više C1-4alkil supstituenata;
(ix) Het4 predstavlja tetrazolil;
(x) Het5 predstavlja morfolinil;
(xi) Het6 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti pirolidinil, piperazinil ili morfolinil, a navedeni Het6 može po želji supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više hidroksi supstituenata, poželjno s jednim hidroksi supstituentom;
(xii)Het7 predstavlja monociklički heteroprsten koji je odabran između piperazinila ili morfolinila, poželjnije morfolinil;
(xiii)Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberenil, indenil, 2,3-dihidroindenil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil.
Posebna grupa spojeva formule (I) bili su oni spojevi koji su se pokazali visoko specifični za HSD1. Za ove spojeve formule (I) vrijedi jedno ili više slijedećih ograničenja:
(i) n predstavlja cijeli broj koji iznosi 0, 1 ili 2;
(ii) R1 i R2 svaki neovisno od onog drugog predstavlja vodik, C1-4alkil, NR9R10; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil; i kada je n jednako 2, bilo R1 ili R2 mogu biti odsutni i tvoriti nezasićenu vezu;
(iii) R3 predstavlja C6-12cikloalkil, preferira se ciklo-oktanil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
preferira se da bude ili formule (a) ili formule (b) s gore navedene slike, pri čemu se navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi; poželjno je da je gorenavedene formule a) koja po želji može biti supstituirana s C1-4alkilom, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi skupinom;
(iv) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, NR5R6, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, C2-4alkenil supstituiran je s jednim supstituentom odabranim između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila ili Het5-karbonila i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabran između skupina halo, Het6, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
(v) R5 i R6 su svaki neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik ili C1-4 alkil;
(vi) R9 i R10 su svaki neovisno jedan od drugog odabrani između vodika i C1-4alkiloksikarbonila;
(vii) L predstavlja C1-4alkil;
(viii) Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti piridinil, piperinidil, tiopentil, 1,2,3,4-tetrahidro-kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
(ix) Het2 predstavlja piridinil, pirolidinil ili morfolinil;
(x) Het6 predstavlja morfolinil;
(xi) Het5 predstavlja morfolinil;
(xi) Ar2 predstavlja fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberenil, 2,3-dihidroindenil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, naftil ili indenil.
Za jednu od podgrupa ovih visoko specifičnih inhibitora HSD1 pokazano je da ima superiornu staničnu aktivnost i sastoji se od spojeva formule (I) pri čemu vrijedi jedno ili više od slijedećih ograničenja
(i) n predstavlja cijeli broj koji iznosi 0, 1 ili 2;
(ii) R1 i R2 svaki neovisno od onog drugog predstavlja vodik, C1-4alkil; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil; i kada je n jednako 2, bilo R1 ili R2 mogu biti odsutni i tvoriti nezasićenu vezu;
(iii) R3 predstavlja C6-12cikloalkil, preferira se ciklo-oktanil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
, posebice da bude ili formule (a) ili formule (b) s gore navedene slike, pri čemu se navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi; poželjno je da je gore navedene formule a) koja po želji može biti supstituirana s C1-4alkilom, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi skupinom;
(iv) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili
Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil,
C1-4alkiloksi, hidroksi, NR5R6, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8,
C2-4alkenil supstituiran je s jednim Het5-karbonilom
i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabran između skupina halo, Het6, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
(v) R5 i R6 su svaki neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik ili C1-4 alkil;
(vi) L predstavlja C1-4alkil;
(vii) Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti piridinil, piperinidil, tiopentil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
(viii) Het2 predstavlja pirolidinil ili morfolinil;
(ix) Het5 predstavlja morfolinil;
(x) Het6 predstavlja morfolinil;
(xi) Het7 predstavlja morfolinil;
(xi) Ar2 predstavlja fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberenil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, naftil ili indenil.
Prema ovom izumu slijedeći zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) za koje vrijedi jedno ili više od slijedećih ograničenja:
(i) n predstavlja cijeli broj koji iznosi 0, 1 ili 2;
(ii) R1 i R2 svaki neovisno od onog drugog predstavlja vodik, C1-4alkil, NR9R10, C1-4alkiloksi; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil; i kada je n jednako 2, bilo R1 ili R2 mogu biti odsutni i tvoriti nezasićenu vezu;
(iii) R3 predstavlja C6-12cikloalkil, preferira se ciklo-oktanil ili cikloheksil ili R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu se navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi; posebice kada je formule (a) ili formule (b) s gore navedene slike, pri čemu se navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi; poželjno je da je gorenavedene formule a) koja po želji može biti supstituirana s C1-4alkilom, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi skupinom;
(iv) Q predstavlja C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni C3-8 cikloalkil, Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, NR5R6, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, i C1-4alkil je supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri halo supstituenta, preferira se trifluorometil;
(v) R5 i R6 su svaki neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik, C1-4 alkil, ili C1-4alkil supstituiran s fenilom;
(vi) L predstavlja C1-4alkil;
(vii) Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti piridinil, piperinidil ili tiofenil;
(viii) Het2 predstavlja piridinil, pirolidinil ili morfolinil;
(ix) Ar2 predstavlja fenil, naftil ili indenil.
Posebna skupina spojeva formule (I) su oni za koje vrijede slijedeća ograničenja:
(i) n predstavlja cijeli broj koji iznosi 0, 1 ili 2;
(ii) R1 i R2 svaki neovisno od onog drugog predstavlja vodik, C1-4alkil, NR9R10, C1-4alkiloksi; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil; i kada je n jednako 2, bilo R1 ili R2 mogu biti odsutni i tvoriti nezasićenu vezu;
(iii) R3 predstavlja C6-12cikloalkil, preferira se da se odabere između ciklo-oktanila ili cikloheksila ili R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
preferira se da bude formule (a) s gore navedene slike, pri čemu se navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi;
(iv) R4 predstavlja vodik ili C1-4alkil;
(v) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni
C3-8 cikloalkil, Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo,
C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, NR5R6,
C1-4 alkiloksi supstituirani s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8,
C2-4alkenil supstituiran s fenil-C1-4alkil-oksikarbonil i
i C1-4alkil je supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana između skupina: halo, Het6, Het7-karbonil, C1-4 alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
(vi) R5 i R6 su svaki neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik, C1-4 alkil, ili C1-4alkil supstituiran s fenilom;
(vii)L predstavlja C1-4alkil;
(viii)Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti piridinil, tiopentil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
(ix) Het2 predstavlja piperidinil, pirolidinil ili morfolinil;
(x) Het6 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piperazinil ili morfolinil, preferira se morfolinil;
(xi) Ar2 predstavlja fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberenil, 2,3-dihidroindenil, 1,2-dihidronaftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, naftil ili indenil.
Jedna preferirana grupa spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) za koje vrijedi jedno ili više slijedećih ograničenja:
(i) Q predstavlja fenil, a ovaj fenil može po želji biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana između halo, poželjno kloro ili fluoro skupine, ili C1-4alkiloksi skupine, poželjno metoksi;
(ii) n je 1;
(iii)m je 0;
(iv) R1 i R2 predstavljaju C1-4alkil, preferira se metil; ili R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil, preferira se ciklopropil;
(v) R4 predstavlja vodik;
(vi) R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu se navedeni monovalentni radikal može po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, karbonil, hidroksi ili C1-4 alkiloksi, preferira se metoksi; posebice R3 predstavlja monovalentni radikal formule (a) ili formule (b) s gore navedene slike, pri čemu se može po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, karbonil, hidroksi ili C1-4alkiloksi; poželjno je da je gorenavedene formule a) koja po želji može biti supstituirana s C1-4alkiloksi skupino, poželjno metoksi skupinom;
Također su od interesa oni spojevi formule (I) za koje vrijedi jedno ili više od slijedećih ograničenja:
(i) Het1 predstavlja heteroprsten koji može biti piperinidil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kvinazolinil, ftalazinil, ili 1,3-benzodioksolil;
(ii) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil,
C1-4alkiloksi, hidroksi, NR5R6, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8,
i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri halo supstituenta; ili Q predstavlja fenil, pri čemu navedeni fenil može po želji biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana između skupina halo, preferira se kloro ili fluor, ili C1-4alkiloksi, preferira se metiloksi;
(iii) n predstavlja cijeli broj koji iznosi 1 ili 2; ili je n jednako 1;
(iv) m je 0;
(v) R1 i R2 predstavljaju vodik, C1-4alkil, NR9R10, preferira se C1-4alkil; ili
R1 i R2 uzeti zajedno s atomom za koji su vezani tvore C3-6 cikloalkil; i kada je n jednako 2, bilo R1 ili R2 mogu biti odsutni i tvoriti nezasićenu vezu;
(vi) R4 predstavlja vodik;
(vii) R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu se navedeni monovalentni radikal može po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, karbonil, hidroksi ili C1-4 alkiloksi, preferira se metoksi; ili
R3 predstavlja C6-12cikloalkil, preferira se ciklo-oktanil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji biti supstituirani s jednim, ili gdje je to moguće s dva, tri ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina:
C1-4alkil, C1-4alkiloksi, halo ili hidroksi; ili
R3 predstavlja C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu se navedeni C6-12cikloalkil ili monovalentni radikal mogu po želji supstituirati s jednim, ili gdje je to moguće dva, tri ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil,
C1-4alkiloksi, halo ili hidroksi; poželjno je da R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od slijedećih formula
[image]
pri čemu navedeni monovalentni radikal može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, karbonil, hidroksi ili C1-4 alkiloksi, preferira se neki supstituent odabran između bromo, fluoro, kloro, hidroksi ili metoksi; još su poželjniji oni spojevi gdje je R3 supstituent 2-adamantil po mogućnosti supstituiran s jednim ili gdje je moguće dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: C1-4alkil, C1-4alkiloksi, halo, okso, karbonil ili hidroksi, preferira se supstituent odabran između bromo, fluoro, kloro, hidroksi ili metoksi;
(viii) R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavljaju vodik ili C1-4alkil;
(ix) R9 ili R10 svaki neovisno od onog drugog predstavljaju vodik ili C1-4alkiloksikarbonil;
(x) L predstavlja C1-4alkil;
(xi) Het1 predstavlja heteroprsten odabran između piridinil, piperidinil, tiofenil ili 1,3-benzodioksol;
(xii) Het2 predstavlja piridinil, pirolidinil ili morfolinil;
(xiii) Ar2 predstavlja fenil, naftil ili indenil.
Posebna grupa spojeva su oni spojevi formule (I) gdje je R3 po želji supstituiran s 2-adamantilom i gdje Q predstavlja eventualno supstituirani fenil, a odavde pa nadalje se ti spojevi referiraju kao spojevi formule (I’)
[image]
kao i njihovi N-oksidni oblici, farmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodavanjem kiselina i lužina, te njihovi stereokemijski izomerni oblici, pri čemu
R1 i R2 neovisno jedan od drugoga predstavljaju vodik, C1-4alkil, NR9R10, C1-4alkiloksi ili Het3-O-C1-4alkil; preferira se C1-4alkil, naročito metil; ili
R1 i R2 uzeti zajedno s atomom ugljika za koji su vezani tvore C3-6cikloalkil, posebice ciklopropil ili ciklobutil;
R4 predstavlja vodik, C1-4alkil, C2-4alkenil;
U predstavlja vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil ili hidroksi
R5 i R6 svaki neovisno od onog drugoga može biti vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksiC1-4alkil, C1-4alkiloksikarbonil, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituirani s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, i C1-4alkiloksi ili R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavlja C1-4alkil supstituiran s fenilom;
R7 i R8 su svaki neovisno od onog drugog predstavljeni s vodikom ili C1-4alkilom;
R9 i R10 svaki neovisno od onog drugog mogu biti vodik, C1-4alkil ili C1-4 alkiloksikarbonil;
R11 i R12 svaki neovisno od onog drugog mogu biti vodik, halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, C1-4alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituirani s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabran između, hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranom između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila, C1-4 alkiloksikarbonila, hidroksikarbonila, Het5-karbonila, i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je moguće dva ili tri supstituenta neovisno jedan od drugoga odabranih između slijedećih skupina: halo, dimetilamin, trimetilamin, amino, cijano, Het6, Het7-karbonil, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji može biti piridinil, piperinidil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolinil, furanil, benzofuranil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, benzotiofenil, tiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, ftalazinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, ili morfolinil, a navedeni Het2 može eventualno biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het3 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti 2H-piranil, 4H-piranil, furanil, tetrahidro-2H-piranil, piridinil, piperidinil, ili furanil;
Het4 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het5 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine; preferira se piperazinil ili morfolinil;
Het6 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het6 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het7 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, a navedeni Het7 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine; preferira se piperazinil ili morfolinil; posebice morfolinil.
Također su od interesa spojevi formule (I’) za koje vrijedi jedno ili više od slijedećih ograničenja:
(i) R1 i R2 svaki neovisno jedan od drugog predstavljaju vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi; preferira se metil ili metoksi;
(ii) R4 predstavlja vodik;
(iii)U predstavlja vodik, hidroksi ili halo, odnosno vodik, hidroksi, fluoro ili kloro;
(iv) R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog mogu biti vodik, C1-4alkil, C1-4 alkiloksiC1-4alkil, C1-4alkilkarbonil, ili C1-4alkilkarbonil supstituirani s halo skupinom;
(v) R7 i R8 predstavljaju C1-4alkil, preferira se metil;
(vi) R11 i R12 svaki neovisno od onog drugog mogu biti vodik, C1-4alkil, kao što posebice metil ili propil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituirani s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno jedan od drugog odabrani između hidroksikarbonila, Het2, C1-4alkila ili NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranim između fenilC1-4alkiloksikarbonila, C1-4alkiloksikarbonila, hidroksikarbonila ili Het5 karbonila, i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta neovisno jedan od drugoga izabranih između halo skupine, dimetilamina, trimetilamina, Het6, Het7-karbonila ili hidroksikarbonila;
(vii) Het2 predstavlja piperidinil, piperazinil, pirolidinil ili morfolinil, pri čemu navedeni Het2 može po želji biti supstituiran s C1-4alkilom, napose metilom;
(viii) Het4 predstavlja tetrazolil;
(ix) Het5 predstavlja morfolinil;
(x) Het6 predstavlja piridazinil, pirolidinil ili morfolinil, pri čemu navedeni Het6 može po želji biti supstituiran s karbonilom ili C1-4alkilom;
Također su od interesa oni spojevi formule (I’’)
[image]
kao i njihovi N-oksidni oblici, farmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodavanjem kiselina ili lužina i njihovi stereokemijski izomerni oblici, pri čemu vrijedi da
R4 predstavlja vodik, C1-4alkil, C2-4alkenil;
U predstavlja vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil ili hidroksi
Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi,
C1-4alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6,
C1-4 alkiloksi, supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta odabranih neovisno jedan od drugoga između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, i
i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabran između skupina halo skupine i hidroksikarbonila;
R5 i R6 svaki neovisno od onog drugoga može biti vodik,
C1-4alkil, C1-4alkiloksiC1-4alkil, C1-4alkiloksikarbonil,
C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituirani s jednim ili gdje je to moguće dva ili tri supstituenta svaki neovisno od onog drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, i C1-4alkiloksi ili R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavlja C1-4alkil supstituiran s fenilom;
R7 i R8 su svaki neovisno od onog drugog predstavljeni s vodikom ili C1-4alkilom;
R9 i R10 svaki neovisno od onog drugog mogu biti vodik, C1-4alkil ili C1-4alkiloksikarbonil;
Het1 predstavlja biciklički heteroprsten koji može biti indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, ftalazinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, ili morfolinil, a navedeni Het2 može eventualno biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Het3 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti 2H-piranil, 4H-piranil, furanil, tetrahidro-2H-piranil, piridinil, piperidinil, ili furanil;
Het4 predstavlja monociklički heteroprsten koji može biti piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može po želji biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće dva ili više supstituenata pri čemu je svaki neovisno od onog/onih drugog/drugih odabran između hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi skupine;
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže dva prstena, a odabrani su iz grupe koja se sastoji od:
benzociklobutena, benzocikloheptanila, benzosuberanila, indenila, 2,3-dihidroindenila, 5,6,7,8-tetrahidronaftila i naftila.
Slijedeća grupa spojeva su spojevi formule (I’’) gdje vrijedi jedno ili više od slijedećih ograničenja;
(i) U predstavlja vodik, halo ili hidroksi;
(ii) Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu po želji supstituirati s jednim ili gdje je moguće više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od slijedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, C1-4alkiloksikarbonil, C1-4 alkiloksi, supstituiranih s hidroksikarbonilom;
(iii) Het1 predstavlja biciklički heteroprsten koji može biti benzotiofenil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, ftalazinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil;
(iv) Ar2 predstavlja benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberanil, indenil, 2,3-dihidroindenil ili 5,6,7,8-tetrahidronaftil.
Amidni spojevi ovog izuma mogu se pripremiti bilo kojim standardnim sintetičkim postupkom koji se uobičajeno koristi od strane stručnih osoba u organskoj kemiji i opisani su, na primjer, u: “Introduction to organic chemistry” Streitweiser and Heathcock-Macmillan Publishing Co. , Inc. – drugo izdanje -New York - Odjeljak 24.7 (dio A) str. 753-756. Općenito, amidi se mogu pripremiti putem nuklofilnog dodavanja između prikladne karboksilične kiseline i korespondirajućeg amina uz pomoć lužnatog katalizatora (shema 1), ili putem nukleofilne supstitucijske reakcije u kojoj prikladni amin reagira bilo s korespondirajućim acilnim halidom (shema 2), anhidridom ili esterom, da bi se dobio željeni amid.
Kad se sparuju kiseline s aminima, koriste se standardni kemijski reagensi za sparivanje kao što su karbonildiimidazol (CDI), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid (EDCI), u prisutnosti ili odsutnosti hidroksibenzotrialzola (HOBt). Općenito, dodavanje karboksiličnih kiselina formule (III) aminima formule (II) pod uvjetima reakcije katalizirane u lužnatom mediju rezultira nastajanjem soli amina što je u ekvilibriju s njenom slabom kiselinom i bazom. Da bi se ovaj ekvilibrij prisilio na stvaranje amida formule (I) reakcijskoj mješavini se dodaje neka dehidrogenirajuća tvar kao što su karbodiimidi, na primjer DCC i CDT.
[image]
U jednom alternativnom ostvarenju karboksilične kiseline se konvertiraju u korespondirajuće acil halide pomoću reakcije s, na primjer, tionil kloridom ili oksalil kloridom. Nadalje se navedeni acil halid (V) dodaje aminu formule (II) da bi se dobio amid formule (I) uz pomoć reakcija poznatih u struci kao Schotten-Baumannova metoda.
[image]
Karboksilične kiseline formule (III) i amini formule (II) se mogu nabaviti gotovi, ili se mogu pripremiti upotrebom metoda koje su dobro poznate u struci. Mnogi spojevi su komercijalno dostupni, na primjer, od Aldrich Chemicals, ili kada spojevi nisu komercijalno dostupni, mogu se lako pripremiti iz dostupnih prekursora koristeći jednostavne transformacije koje su dobro poznate u struci.
Na primjer karboksilične kiseline se najčešće pripremaju hidrolizom nitrila (shema 3), karbonacijom organometalnih spojeva ili oksidacijom primarnih alkohola ili aldehida, vidi na primjer u: "Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock-Macmillan Publishing Co. , Inc.- drugo izdanje -New York- Odjeljak 19.6 str. 509-511. Preciznije, karboksilične kiseline formule (III) se pripremaju od korespondirajućih (hetero) arilacetonitrila (VI) putem konverzije u derivate dialkila ili spiroalkila (VII) uz pomoć npr. natrijheksametildisilazana i metil jodida ili dibrombutana (vidi npr. Trivedi et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3300), a nakon toga slijedi hidroliza pod kiselim ili lužnatim uvjetima do željene karboksilične kiseline III.
Prikladne kiseline i lužine u ovom postupku hidrolize su na primjer H2SO4 i KOH. Reakcija hidrolize može se prikladno izvesti upotrebom mikrovalnog grijanja. Mnogi od nitrila formule (VI) su komercijalno dostupni, ili ako nisu dostupni mogu se lako pripraviti iz dostupnih (hetero)aril-metil derivata (X) pod uvjetima poznatim u struci, na primjer pomoću brominacije upotrebom N-bromo-sukcinamida (NBS), nakon čega slijedi supstitucija bromina s CN koristeći, na primjer KCN.
Shema 3
[image]
U mnogim slučajevima gdje Q predstavlja neki bromo-supstituirani aril (III-A) karboksilične kiseline se nadalje modificiraju prema shemi reakcije IV. U prvom koraku se bromo supstituent modificira uz pomoć Heckove reakcije s akriličnim esterima, amidima ili akrilnitrilom da bi se dobili spojevi formule (XII). Redukcijom dvostruke veze i funkcionalnih grupa dobivaju se supstituirani amini fomule (XIV).
[image]
Za one spojeve formule (I) gdje Q predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže dva prstena, prethodno se sintetiziraju prikladne biciklične karboksilične kiseline formule (III-B), na primjer, dodavanjem trimetilsililcijanida odgovarajućim ketonima (XV) nakon čega slijedi kisela ili lužnata hidroliza nitrilnih spojeva (XVI) uz upotrebu standardnih uvjeta. Ketoni, koji nisu bili dostupni, sintetizirani su intramolekularnom ciklizacijom odgovarajućih kiselina (XVIII) (vidi shemu 5).
Shema 5
[image]
Amini formule (II) općenito se pripremaju upotrebom postupaka koji su poznati u struci, vidi npr. u: “Introduction to organic chemistry”, Streitweiser i Heathcock – Macmillan Publishing Co. Inc. – drugo izdanje – New York – Odjeljak 24.6 str. 742-753, i obuhvaćaju sintezu kroz indirektnu alkilaciju prikladnih (hetero)aril halida, posebice sintezom po Gabrielu putem redukcije korespondirajućih nitro ili nitrilnih spojeva, pomoću reduktivne aminacije upotrebom na primjer Eschweiler-Clarkeove reakcije i također putem redukcije oksima (IX) koji se mogu pripraviti iz aldehida ili ketona (VIII) putem reakcije s hidroksilaminom (shema 6). U ovom posljednjem slučaju oksimi se reduciraju s litij aluminij hidridom ili katalitičkom hidrogenacijom u upotrebu prikladnog katalizatora kao što je Raney nikl, a navedena redukcija se izvodi u inertnom anhidridnom otapalu kao što je eter ili tetrahidrofuran (THF).
[image]
Daljnji primjeri za sintezu spojeva formule (I) upotrebom bilo koje od gore navedenih metoda sinteze dani su u eksperimentalnom dijelu kasnije u tekstu.
Gdje je neophodno ili poželjno, neki ili više od slijedećih koraka mogu se izvršiti u bilo kojem slijedu:
(i) odstranjivanje bilo koje/kojih od preostalih protektirajućih (zaštićujućih) skupina;
(ii) konvertiranje spoja formule (I) ili nekog njegovog protektiranog (zaštićenog) oblika u neki daljnji spoj formule (I) ili neki njegov protektirani oblik;
(iii) konvertiranje spoja formule (I) ili nekog njegovog protektiranog oblika u N-oksidni oblik, sol, neki kvarternarni amin ili solvat spoja formule (I) ili protektirani oblik istih;
(iv) konvertiranje N-oksida, soli, nekog kvarternarnog amina ili nekog solvata spoja formule (I) ili njihovih protektiranih oblika u spoj formule (I) ili neki njegov protektirani oblik;
(v) konvertiranje N-oksida, soli, nekog kvarternarnog amina ili nekog solvata nekog spoja formule (I) ili njihovog protektiranog oblika u neki drugi N-oksid, farmaceutski prihvatljivu sol koja nastaje dodavanjem kiseline ili lužine, kvarternarni amin ili solvat nekog spoja formule (I) ili njihov protektirani oblik;
(vi) tamo gdje je spoj formule (I) dobiven kao mješavina (R) i (S) enantiomera razdvajanje mješavine da bi se dobio samo željeni enantiomer;
(vii) tamo gdje su spojevi formule (I) takvi da se Q sastoji od bromo-supstituiranih karbocikličkih radikala koji sadrže jedan ili dva prstena, moguće su različite konverzije, vidi na primjer shemu 7 koja obuhvaća:
a) alkilaciju upotrebom, na primjer, alkiljodida
b) konverziju u neki amin pomoću Buchwaldove reakcije
c) arilaciju uz korištenje reakcijskih uvjeta po Hecku
d) alkilaciju uz korištenje reakcijskih uvjeta po Hecku
e) konverziju u nitrile upotrebom, na primjer, kalijcijanida i eventualnu daljnju konverziju tako dobivenog nitrila u neki amin koji se može alkilirati ili acilirati pod uvjetima poznatima u struci
[image]
Stručnjaci u ovom području znati će cijeniti da u gore opisanom procesu funkcionalne skupine intermedijarnih spojeva može biti potrebno blokirati protektirajućim (zaštitnim) skupinama.
Funkcionalne skupine koje su poželjne za protektiranje (zaštitu) uključuju hidroksi, amino i karboksiličnu kiselinu. Prikladne protektirajuće skupine za hidroksi uključuju trialkilsilil skupine (npr. tercijarni-butildimetilsilil, tercijarni-butildifenilsilil ili trimetilsilil), benzil i tetrahidropiranil. Prikladne protektirajuće skupine za amino obuhvaćaju tercijarni-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil. Prikladne protektirajuće skupine za karboksiličnu kiselinu uključuju C(1-6)alkil ili benzil estere.
Protekcija i otklanjanje protekcije funkcionalnih skupina može se dogoditi prije ili poslije reakcijskog koraka.
Upotreba protektirajućih skupina u potpunosti je opisana u 'Protective Groups in Organic Chemistry', koju je uredio J W FMcOmie, Plenum Press (1973), i 'Protective Groups in Organic Synthesis' drugo izdanje, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
K tome, N-atomi u spojevima formule (I) mogu se metilirati pomoću u struci poznatih postupaka pomoću CH3-I u prikladnom otapalu kao što je, na primjer 2-propanon, tetrahidrofuran ili dimetilformamid.
Spojevi formule (I) mogu se također konvertirati u odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći u struci poznate procedure za konvertiranje nekog trivalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Navedena reakcija N-oksidacije može se općenito izvesti reagiranjem početne tvari formule (I) s 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oksaziridina ili s prikladnim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi obuhvaćaju, na primjer, vodikov peroksid, lužnate metalne perokside ili zemljane lužnate metalne perokside, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; prikladni organski peroksidi mogu obuhvaćati peroksi kiseline kao što su, na primjer, benzenkarboperoksoična kiselina ili halo skupinom supstituirana benzenkarboperoksoična kiselina, npr. 3-klorobenzenkarboperoksoična kiselina, peroksoalkanoične kiseline, npr. peroksooctena kiselina, alkilhidroksiperoksidi, npr. tercijarni-butil hidroksiperoksid. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol i njemu slični, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklormetan, i mješavine takvih otapala.
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom postupaka poznatih u struci. Dijastereoizomeri se mogu odvojiti fizičkim postupcima kao što su selektivna kristalizacija i kromatografske tehnike, npr. protu-ionska raspodjela, tekuća kromatografija i tome slično.
Neki od spojeva formule (I), i neki od intermedijarnih spojeva ovog izuma mogu sadržavati asimetrički atom ugljika. Čisti stereokemijski izomerni oblici navedenih spojeva i navedenih intermedijarnih spojeva mogu se dobiti primjernom postupaka poznatih u struci. Na primjer, dijastereoizomeri se mogu odvojiti fizičkim postupcima kao što su selektivna kristalizacija i kromatografske tehnike, npr. protu-ionska raspodjela, tekuća kromatografija i tome slično. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemičkih smjesa tako da se najprije navedene racemičke smjese konvertiraju s prikladnim tvarima za razdvajanje kao što su, na primjer, kiralne kiseline, u mješavine dijastereomeričkih soli ili spojeva; zatim se navedene mješavine dijasteremeričkih soli ili spojeva fizički razdvajaju pomoću, na primjer, selektivne kristalizacije ili kromatografskih tehnika, npr. tekućom kromatografijom i sličnim metodama; i naposlijetku se konvertiraju navedene dijastereomeričke soli ili spojevi u korespondirajuće enantiomere. Čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih intermedijarnih spojeva i početnih tvari, pod uvjetom da se nastupajuće reakcije odvijaju stereospecifično.
Alternativni način separacije enantiomernih oblika spojeva formule (I) i njihovih intermedijarnih spojeva uključuje tekuću kromatografiju, posebice tekuću kromatografiju upotrebom kiralne stacionarne faze.
Posebna skupina enantiomernih intermedijarnih spojeva za spojeve iz ovog izuma sastoji se od sin i anti-izomera 1-hidroksi-4-aminoadamantana, intermedijarnog spoja koji se koristi u sintezi onih spojeva formule (I) gdje R3 predstavlja po želji supstituirani 2-adamantil.
1-hidroksi-4-aminoadamantan se obično priprema hidroksilacijom 2-aminoadamantana, na primjer, upotrebom mješavine dušične i sulfurične kiseline (Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20, 810; Zhurnal Organichsekoi Khimii 1976, 2369).
[image]
Reakcija daje dva stereomera 1-hidroksi-4-aminoadamantana u omjeru 3:1 do 1:1 u korist sin-izomera. Kako je pronađeno da anti-izomeri imaju poboljšanu HSD1-inhibitornu aktivnost, bilo bi poželjno imati postupak sinteze koji će davati bolju selektivnost u korist anti-izomera.
Alternativno 1-hidroksi-4-aminoadamantan se može dobiti iz korespondirajućeg ketona nakon reduktivne aminacije, tj. ciklički keton se može konvertirati u amin pomoću nekog imina pri tvorbi oksima i uzastopnom redukcijom dvostruke veze. Reakcija se može izvesti uz pomoć litij aluminij hidrida, Raney-nikla ili plemenitih metala kao što su paladij, platina, rutenij ili rodij na nosaču od ugljika. Reduktivna aminacija upotrebom borohidrida je alternativa koja se sastoji od jednog koraka (dobro poznata metoda opisana na primjer u: “Advanced of organic chemistry iz ožujka 2003). Selektivnost redukcije ovisi o strukturi supstrata (ketona) i korištenom katalizatoru.
Imajući na umu činjenicu da dva izomera 1-hidroksi-4-aminoadamantana dobivena nakon redukcije oksima ili nakon reduktivne aminacije s amonijakom nisu detektabilna u LCMC ili GCMC, vrlo ih je teško razdvojiti. Reakcija sparivanja s nekom kiselinom formule (III) daje mješavinu dvaju produkata sparivanja formule (I), koji se mogu odvojiti upotrebom kromatografije. Pa ipak, u cilju smanjivanja troškova sinteze i pospješivanja dobivanja što veće količine anti-izomera bilo bi umjesto toga poželjno napustiti odvajanje čistih enantiomernih intermedijarnih spojeva.
Cilj je ovog izuma dati rješenje za gore navedeni problem, koje će se sastojati od postupka za pripremu 1-hidroksi-4-aminoadamantana pomoću navedene metode koja obuhvaća reduktivnu aminaciju 5-hidroksi-adamantan-2-ona s L(-)-1-fenil-etilaminom pomoću katalize upotrebom na primjer rutenija na nosaču od ugljika (Shema 8). Dopustiva selektivnost je bila 3:1 u korist anti-stereomera. Dobivene izomere je jednostavno odvojiti, a zatim se vrši debenzilacija anti 4-(1-Fenil-etilamino)-adamantan-1-ola što daje čisti 1-hidroksi-4-aminoadamantan.
Shema 8
[image]
Podrobnije, 1-hidroksi-4-aminoadamantan je pripremljen od:
a) 4-(1-Fenil-etilamino)-adamantan-1-ola
Priprema
[image]
Komercijalno dostupan 5-hidroksiadamantan-2-on (0.1 mol), L(-)-Alfa-metil-benzil amin (0.105 mol), aluminij izopropoksid (0.1 mol) i Rodij na aktivnom ugljiku (20 mol %) bili su suspendirani u 500 ml toluena, u što je dodano 20 ml 4%-tne otopine tiofena. Reakcijska mješavina je mješana pri 50 ºC kroz 24h. Katalizator je izfiltriran, a dobiveni filtrat koncentriran u vakuumu. Ostatak je sadržavao dva izomera u omjeru 3:1 trans:cis, te je pročišćen kolonskom kromatografijom da bi se dobilo 12g intermedijarnog spoja XVIII-A i 4g intermedijarnog spoja XVIII-B.
b) 1-Hidroksi-4-aminoadamantana
Priprema
[image]
Aminu XVIII-A (0.05 mol) otopljenom u metanolu (100 ml), dodan je paladij na aktivnom ugljiku (0.002 mol), te je ova mješavina hidrogenirana na sobnoj temperaturi kroz 16h. Katalizator je izfiltriran, a filtrat je evaporiran u vakuumu. Ostatak je smrvljen s diklorometanom da bi se dobio naslovni spoj (II-A) (7.5g).
Neki od intermedijarnih spojeva i početnih materijala koji se koriste u gore navedenim procedurama su poznati spojevi i komercijalno su dostupni ili se mogu pripremiti prema postupcima poznatim u struci.
Spojevi ovog izuma su korisni jer imaju farmakološka svojstva. Oni se stoga mogu koristiti kao lijekovi, napose za tretman patoloških stanja povezanih s prevelikim stvaranjem kortizola kao što su na primjer, pretilost, dijabetes, kardiovaskularne bolesti povezane s pretilošću, i glaukom.
Kao što je to ovdje kasnije opisano u eksperimentalnom dijelu, inhibitorni učinak ovdje predstavljenih spojeva na aktivnost 11b-HSD-1-reduktaze (konverzija kortizona u kortizol) do sada je demonstrirana in vitro, u enzimatskom eseju upotrebom rekombinantnog 11b-HSD1 enzima, mjerenjem konverzije kortizona u kortizol pomoću HPLC (“high power liquid chromatography”, tekuće kromatografije visoke učinkovitosti) purifikacijskih i kvantifikacijskih postupaka. Inhibicija 11b-HSD1-reduktaze također je demonstrirana in vitro, u staničnom eseju koji obuhvaća kontaktiranje stanica, ekspresiju 11b-HSD1 sa istovremenom prisutnošću spojeva koji su se trebali testirati, te procjenu učinka navedenih spojeva na nastanak kortizola u staničnom mediju ovih stanica. Stanice koje se preferiraju za upotrebu u ovakvim esejima za ovaj izum su odabrane iz grupe koja se sastoji od mišjih fibroblasta 3T3-L1 stanične linije, HepG2 stanica, bubrežnih stanica svinje, a napose LCC-PK1 stanica i hepatocita štakora.
Shodno navedenom, ovaj izum donosi spojeve formule (I), (I’), (I’’) i njihove farmaceutski prihvatljive N-okside, soli koje nastaju dodavanjem kiseline ili lužine, kvarternarne amine i stereokemiske izomerne oblike za upotrebu u terapiji. Preciznije rečeno u tretmanu ili prevenciji bolesti koje su posredovane proliferacijom stanica. Spojevi formula (I), (I’), (I’’) i njihovi farmaceutski prihvatljivi N-oksidi, soli koje nastaju dodavanjem kiseline ili lužine, kvarternarni amini i stereokemijski izomerni oblici mogu se ovdje i kasnije u tekstu referirati kao spojevi prema ovom izumu.
U svjetlu upotrebljivosti spojeva dobivenih prema ovom izumu, dan je i postupak za tretman neke životinje, na primjer, sisavca uključujući čovjeka koji pati od poremećaja proliferacije stanica kao što su ateroskleroza, restinoza i rak, što prema ovom izumu obuhvaća administraciju učinkovite količine spoja iz ovog izuma.
Navedeni postupak obuhvaća sistemsku ili topičku administraciju učinkovite količine spoja iz ovog izuma toplokrvnim životinjama, uključujući čovjeka.
Stoga je cilj ovog izuma osigurati spoj koji bi se prema istom izumu koristio kao lijek. Detaljnije rečeno da se koristi spoj iz ovog izuma za proizvodnju medikamenta kojim bi se tretirala patološka stanja povezana s prekomjernim stvaranjem kortizola kao što su na primjer pretilost, dijabetes, kardiovaskularne bolesti povezane s pretilošću, i glaukom.
U još jednom aspektu, ovaj izum osigurava upotrebu spojeva koji se prema istom izumu proizvode kao medikament za tretman bilo kojeg od prethodno navedenih poremećaja proliferacije stanica ili indikacija za iste.
Količina spoja prema ovom izumu, koji se ovdje također označava kao aktivni sastojak, koji je neophodan da bi se postigao terapijski učinak, bit će, naravno, varijabilna s obzirom na to o kojem se točno spoju radi, o načinu (mjestu) administracije, dobi i stanju primaoca lijeka, i o tome koji se točno poremećaj ili bolest liječi. Prikladna dnevna doza kretala bi se od 0.001 mg/kg do 500 mg/kg tjelesne težine, preciznije od 0.005 mg/kg do 100 mg/kg tjelesne težine. Metoda tretmana može također uključivati administraciju aktivnog sastojka prema režimu uzimanja između jednog i četiri po danu.
Iako je moguće da se aktivni sastojak administrira sam za sebe, preferira se davanje u obliku farmaceutske kompozicije. Shodno tome, ovaj izum nadalje donosi farmaceusku kompoziciju koja obuhvaća spoj iz ovog izuma, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom. Nosač ili diluent moraju biti “prihvatljivi” na način da su kompatibilni s drugim sastojcima kompozicije i da nisu štetni za onoga tko ih uzima.
Farmaceutske kompozicije ovog izuma mogu se pripremiti bilo kojom od dobro poznatih metoda u farmaciji, na primjer, metodama kao što su one opisane u Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18-to izdanje, Mack Publishing Company, 1990, vidi naročito Dio 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Terapijski učinkovita količina određenog spoja, u osnovnom obliku ili obliku soli koja nastaje dodavanjem kiseline ili lužine, kao aktivni se sastojak kombinira u tijesnu mješavinu s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji se može nalaziti u širokom rasponu oblika u zavisnosti od oblika preparata potrebnog za administraciju. Poželjno je da su ove farmaceutske kompozicije u prikladnim jediničnim oblicima doziranja, a preferiraju se za sistemsku administraciju kao što je peroralna, perkutana ili parenteralna; ili topičku administraciju kao što je administracija inhalacijom, nazalnim sprejem, kapljicama za oči ili putem kreme, gela, šampona ili tome slično. Na primjer, u pripremanju kompozicija u obliku za oralno doziranje, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija kao što su, npr. voda, glikoli, ulja, alkoholi i tome slično u slučaju oralnih tekućih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili čvrstih nosača kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, tvari za vezanje, tvari za dezintegraciju i njima slične u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog svoje jednostavnosti administracije, tablete i kapsule predstavljaju najpoželjniji peroralni jednični oblik doziranja, a u ovom slučaju se očigledno koriste kruti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će se obično sastojati od sterilne vode, u najmanju ruku u jednom velikom dijelu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci da bi, na primjer, poboljšali topljivost. Injektabilne otopine, na primjer, mogu se pripremiti na način da se nosač sastoji od otopine kuhinjske soli, otopine glukoze ili mješavine otopine kuhinjske soli i otopine glukoze. Također se mogu pripremiti i injektabilne suspenzije, a u ovom slučaju se mogu koristiti prikladni tekući nosači, suspenzirajuće tvari i tome slično. U kompozicijama prikladnim za perkutanu administraciju, nosač eventualno može sadržavati tvar za pospješivanje penetracije/ili neku prikladnu tvar za vlaženje, eventualno kombiniranu s prikladnim aditivima bilo koje naravi u malim udjelima, pod uvjetom da ti aditivi ne uzrokuju nikakve štetne učinke na koži. Navedeni aditivi mogu pospješiti administraciju putem kože i/ili mogu biti korisni u pripremi željenih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti administrirane na različite načine, npr. kao transdermalni flasteri, kao topički preparati ili kao masti. Kao prikladne kompozicije za topičku aplikaciju mogu se navesti sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za topičku administraciju lijekova, npr. kreme, želei, preljevi, šamponi, tinkture, paste, masti, melemi, puderi i tome slično. Aplikacija navedenih kompozicija može biti putem aerosola, npr. s propelentom kao što je dušik, ugljikov dioksid, freon, ili bez propelenta kao što su npr. sprej na pumpicu, kapi, losioni, ili polukrutine kao što su očvrsnute kompozicije koje se mogu primijeniti pomoću krpice. Napose su prikladne za upotrebu polukrute kompozicije kao što su melemi, kreme, želei, masti i tome slično.
Naročitu prednost ima formulacija prethodno navedenih farmaceutskih kompozicija u obliku jediničnog doziranja zbog jednostavnosti administracije i jednoobraznosti doziranja. Oblik jediničnog doziranja, kako je ovdje korišten u specifikaciji i patentnim zahtjevima, odnosi se na fizički odvojene (diskretne) jedinice prikladne za upotrebu kao jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka, a ova količina je izračunata tako da proizvede željeni terapijski učinak povezana s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri ovakvih oblika jediničnog doziranja su tablete (uključujući tablete s crticom koje se mogu prelomiti, te obložene tablete), kapsule, pilule, praškasti paketići, lingvalete, injektabilne otopine ili suspenzije, čajne žličice, kuhinjske žličice i tome slično, kao i odvojene višestruke količine istih.
U cilju pospješenja topljivosti i/ili stabilnosti spojeva formule (I), (I’), (I’’) u farmaceutskim kompozicijama, može biti korisno koristiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate. Dodatna otapala kao što su alkoholi mogu također pospješiti topljivost i/ili stabilnost spojeva formule (I), (I’), (I’’) u farmaceutskim kompozicijama. U pripremi vodenih kompozicija, dodavanje soli spojeva iz izuma očigledno je prikladnije zbog njihove veće topljivosti u vodi.
Eksperimentalni dio
Odavde pa nadalje u tekstu, termin ‘RT’ znači sobna temperatura (room temperature), ‘THF’ znači tetrahidrofuran, ‘AcOH’ znači octena kiselina, ‘EtOH’ znači etanol, ‘DME’ znači dimetil eter, ‘DIPE’ znači diizopropil eter, ‘TFA’ znači trifluorooctena kiselina, ‘EtOAc’ znači etil acetat, ‘iPrOH’ znači izopropranol, ‘HOBt’ znači 1-hidroksid-1H-benzotriazol, ‘DMA’ znači N,N-dimetilacetamid, ‘DMF’ znači N,N-dimetilformamid, ‘NaHMDS’ znači N-natrijheksmetildisilazan, ‘DPPP’ znači 1,3-propandiilbis(difenilfosfin), ‘EDCI’ znači N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin monohidroklorid, ‘DAST’ znači (dietilamino)sumpor trifluorid, i ExtrelutTM je proizvod Merck KgaA (Darmstadt, Njemačka) i označava kratku kolonu koja obuhvaća u prah usitnjenu zemlju bogatu dijatomejama.
A. Priprema intermedijarnih spojeva
Primjer A1
Priprema [image] intermedijarnog spoja 1
Priprema [image] intermedijarnog spoja 2
Biciklo(3.3.1)nonan-2-on oksim (16473-10-2) (1.4g) otopljen je u anhidridnom THF (30 ml), te je dodana otopina litij aluminij tetrahidrida (15 ml, 1M u dietil eteru). Otopina je zagrijavana do refluksa kroz 16 sati. Nakon dodavanja vode (0.6 ml), 15% NaOH (0.6 ml), i vode (1.8 ml), uslijedila je filtracija, sušenje filtrata (pomoću MgSO4), a evaporacija je dala grube amine. Ostatak je otopljen u diklormetanu, i ekstrahiran s 15% citričnom kiselinom. Vodeni sloj je bazificiran s 1 M KOH, te ekstrahiran s diklormetanom. Organski sloj je ispran s otopinom kuhinjske soli, osušen i evaporiran da bi se dobila mješavina (0.5 g) amina 1:1 između intermedijarnog spoja (1) i intermedijarnog spoja (2); NMR (nuklearna magnetska rezonancija) (CDCl3) δ 1.2-21. (m, CH), 2.45 (t, 1H), 2.9 (m, 1H).
Primjer A2
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 3
Komercijalno dostupan spiro[1,3-dioksolan-2,2’-triciklo[3.3.1.13,7]dekan]-6’-on [50776-11-9] (2.3 g, 0.012 mol) (koji sadrži oko 30% diketala) otopljen je u etanolu i dodane su otopina hidroksilamin hidroklorida (1.7 g, 0.025 mol) i NaOH (1.0 g) u vodi (30 ml). Mješavina je miješana preko noći. Hlapljivi sastojci su evaporirani in vacuo, a ostatak je ekstrahiran s diklormetanom. Organski sloj je ispran s otopinom kuhinjske soli, osušen i evaporiran da bi se dobio intermedijarni spoj oksima (3) (2.4 g).
NMR (DMSO-d6) δ 1.3-2.3 (m, CH), 2.5 (bs, 1H), 3.5 (bs, 1H), 3.95 (s, 4H, CH2CH2)
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 4
6-Hidroksiimino-adamantan-2-il etilen ketal (2.4 g) otopljen je u 7M NH3/MeOH (100 ml), mješavini je dodan Raney nikl (1g), te je mješavina hidrogenirana pri 14ºC. Mješavina je filtrirana, i evaporirana da bi se dobilo 2.0 g intermedijarnog spoja (4).
NMR (DMSO-d6) δ 1.3-2.3 (m, CH), 3.23 (bs, 2H, NH2), 3.95 (s, 4H, CH2CH2).
Primjer A3
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 5
Otopina 3-metoksi-5-metilbenzenacetonitrila (0.016 mol) u THF (20 ml) ohlađena je na -40ºC i zatim je kap po kap dodan NaHMDS (0.0355 mol), a nastala mješavina je miješana kroz 1 sat pri -30ºC. U ovu mješavinu kap po kap je dodana mješavina jodometana (0.0355 mol) u THF-u (q.s.) pri temperaturi <-30ºC i reakcijska mješavina je miješana kroz 1 sat pri -40ºC, a zatim je mješavina ostavljena do dosegne sobnu temperaturu, te je miješana preko noći. Rezultirajuća mješavina je tretirana s 1N HCl, te su odvojeni slojevi. Sirovina je ekstrahirana i tretirana s CH2Cl2/heksanom (3/2) da bi se izolirao željeni produkt, te je dobiveno 2.5 g (83%) intermedijarnog spoja (5).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 6
Kalijev hidroksid 6N u vodi (20 ml) dodan je otopini intermedijarnog spoja (5) (0.013 mol) u etanolu (40 ml) i zatim je reakcijska mješavina miješana kroz 4 sata u mikrovalnim uvjetima pri 160ºC. Mješavina je razrijeđena s vodom i ekstrahirana pomoću DIPE. Vodeni sloj je zakiseljen s konc. HCl do pH:1 i ekstrahiran s diklormetanom. Organski ekstrakti su isprani s vodom i s otopinom kuhinjske soli, zatim osušeni, a otapalo evaporirano. Rezultirajući ostatak je smrvljen u heksanu i skupljen je željeni produkt u količini od 1.69 g (61.5%) intermedijarnog spoja (6).
c) Priprema [image] intermedijarnog spoja 7
Otopina intermedijarnog spoja (6) (0.005 mol) u diklormetanu (20 ml) ohlađena je do -78ºC, a zatim je kap po kap dodan tribromoboran (1M) u diklormetanu. Reakcijska mješavina je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu i ostavljena da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (50 ml), a nakon toga i 6N KOH (10 ml), te je mješavina miješana kroz 30 minuta. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran s diklormetanom, a zatim zakiseljen konc. HCl do pH:1 i ekstrahiran s diklorometanom (3 x 40 ml). Organski ekstrakti su isprani s vodom i otopinom kuhinjske soli, osušeni, a otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.620 g intermedijarnog spoja (7).
d) Priprema [image] intermedijarnog spoja 8
Kloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilan (0.0048 mol), 1H-imidazol (0.0048 mol) i N,N-dimetil-4-piridinamin (0.020 g) su dodani otopini intermedijarnog spoja (7) (0.0032 mol) u diklormetanu (30 ml), a zatim je reakcijska mješavina mješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Rezultirajući precipitat je izfiltriran i filtrat evaporiran. Ostatak (1.6 g) je smrvljen pod DIPE, a zatim je sakupljen željeni produkt, čime je dobiveno 0.85 g intermedijarnog spoja (8).
Primjer A4
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 9
Otopina kalijevog cijanida (0.09 mol) u vodi (20 ml) dodana je otopini 1-bromo-3-(bromometil)-5-metilbenzena [51719-69-8] (0.085 mol) u etanolu (100 ml) i reakcijska je mješavina miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je mješavina (18g) purificirana kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2/Cl2/heptan 2/1). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo evaporirano; dobiveno je 7.5 g (90%) intermedijarnog spoja (9).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 10
Otopina intermedijarnog spoja (9) (0.036 mol) u THF (150 ml) ohlađena je na -40ºC pod dušikom, kap po kap je dodan NaHMDS (2M) u THF (0.080 mol) pri <-25ºC i reakcijska mješavina je miješana kroz 1 sat pri -30ºC. Pri <-30ºC dodana je kap po kap mješavina jodometana (0.080 ml) u THF (20 ml), a dobivena mješavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, a zatim miješana preko noći. Dodan je HCl (1N, 100 ml) i odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran 2 puta s EtOAc, a zatim su organski slojevi kombinirani, isprani s 5% otopinom NaHCO3, pa s vodom i otopinom kuhinjske soli i osušeni. Na kraju je otapalo evaporirano, a dobilo se 8.2 g intermedijarnog spoja (10).
c) Priprema [image] intermedijarnog spoja 11
Mješavina kalijevog hidroksida (10 g) u vodi (60 ml) dodana je otopini intermedijarnog spoja (10) (0.034 mol) u etanolu (160 ml) i zatim je reakcijska mješavina miješana od refluksa preko vikenda. Mješavina je razrijeđena s ledeno hladnom vodom i ekstrahirana s diklormetanom, da bi se dobio ekstrakt (I) i vodeni sloj (I). Vodeni sloj (I) je zakiseljen s HCl i ekstrahiran s diklormetanom. Ekstrakt je ispran s otopinom kuhinjske soli, osušen i otapalo je evaporirano, čime se dobilo 8 g ostatka (LCMS: 90% P). Ostatak je smrvljen u heksanu i skupljene su dvije frakcije produkta, čime je u frakciji 1 dobiveno 2.8 g intermedijarnog spoja (11).
d) Priprema[image] intermedijarnog spoja 12
N,N-dietiletanamin (0.005 mol), 2-propenoična kiselina, fenilmetil ester (0.002 mol), tris(4-metilfenil)fosfin (0.0006 mol), a zatim i Pd2(dibenzilidenaceton)3 kompleks (0.0002 mol) dodani su otopini intermedijarnog spoja (11) (0.001 mol) u DMF (6 ml). Reakcijska mješavina je zagrijana do 90ºC i trešena kroz 4 sata na 90ºC. Mješavina je razrijeđena s EtOAc i s DIPE, a zatim je dobiveni precipitat izfiltriran i filtrat ispran 3 puta s vodom. Voden sloj je zakiseljen s 1N HCl i ekstrahiran s EtOAc. Organski sloj je ispran s otopinom kuhinjske soli, osušen i filtriran, a otpalo evaporirano, čime je dobiveno 0.340 g intermedijarnog spoja (12).
Primjer A5
Priprema [image] intermedijarnog spoja 13
3-bromo-α,α-dimetilbenzenoctena kiselina [81606-47-5] (0.001 mol) je otopljena u DMF (6 ml) i zatim je dodan N,N-dietiletanamin (0.005 mol), a iza njega 2-propenoična kiselina i fenilmetil ester [2495-35-4] (0.002 mol). Zatim je dodan tris(4-metilfenil)-fosfin (0.0006) i Pd2(dibenzilenaceton)3 kompleks te je reakcijska mješavina trešena kroz 4 sata pri 90ºC. Mješavina je razrijeđena s EtOAc i isprana s vodom. Vodeni slojevi su skupljeni, zakiseljeni s 1N HCl do pH:1-2 i ekstrahirani s EtOAc. Ektrakti su izmiješani, isprani s vodom i otopinom kuhinjske soli, osušeni, izfiltrirani, a otapalo evaporirano (vak.), čime je dobiveno 0.340 g intermedijarnog spoja (13).
Primjer A6
Priprema [image] intermedijarnog spoja 14
3-bromo-α,α-dimetilbenzenoctena kiselina [81606-47-5] (0.001 mol) je otopljena u N,N-dietiletanamidu (q.s.) i oslobođena od mjehurića, a zatim su dodani N,N-dietiletanamin (0.005 mol), 4-(1-okso-2-propenil)morfolin [5117-12-4] (0.002 mol), tris(4-metilfenil)-fosfin (0.0005) i Pd2(dibenzilenaceton)3 kompleks. Reakcijska mješavina je trešena preko noći pri 90ºC i razrijeđena s EtOAc. Katalizator je izfiltriran preko dikalita i ispran s EtOAc, a zatim je dodana voda i separirani su organski slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc, zakiseljen s 1N HCl do pH:1 i ponovno ekstrahiran s EtOAc. Ektrakti su izmješani, isprani s vodom i otopinom kuhinjske soli, osušeni, izfiltrirani, a otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.291 g intermedijarnog spoja (14).
Primjer A7
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 15
Mješavina etilnog estera 3-bromo-α,α-dimetilbenzenoctene kiseline [81606-46-6] (0.0018 mol), 2-propennitrila (1 g), octene kiseline, paladijeve (2+) soli (0.0006 mol), DPPP [6737-42-4] (0.0012 mol) i octene kiseline, te kalijeve soli (1g) u etanolu (150 ml) stavljena je u reakciju kroz 16 sati na 100ºC i zatim je otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u diklormetanu, a dobivena otopina je isprana. Sirovina je purificirana kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/Heptan 3/2). Dobivene frakcije su skupljene i otapalo evaporirano, čime se dobilo 0.750 g intermedijarnog spoja (15).
b) Priprema[image] intermedijarnog spoja 16
Intermedijarni spoj (15) (0.0031 mol) je reduciran s paladijem na aktiviranom ugljiku (kat. kvant.) i zatim s Raney niklom (kat. kvant.). Nakon preuzimanja vodika (3 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat je evaporiran, čime je dobiveno 0.7 g intermedijarnog spoja (16).
c) Priprema [image] intermedijarnog spoja 17
1,1’-oksibis[2-kloroetan] [111-44-4] (0.0025 mol) je dodan u otopinu intermedijarnog spoja (16) (0.0012 mol) i kalijevog karbonata (0.006 mol) u DMF (15 ml) i zatim je reakcijska mješavina miješana kroz 22 sata pri 100ºC. Mješavina je izfiltrirana i ostatak filtrata je razrijeđen s EtOAc, a zatim ispran s vodom i osušen. Naposlijetku, otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.6 g intermedijarnog spoja (17).
d) Priprema[image] intermedijarnog spoja 18
Kalijev hidroksid (6 ml) dodan je otopini intermedijarnog spoja 17 (0.0012 mol) u etanolu (12 ml) i zatim je reakcijska mješavina miješana do refluksa kroz 1 sat. Mješavina je ohlađena, razrijeđena s vodom i ekstrahirana s DIPE. Vodeni sloj je zakiseljen s konc. HCl i ekstrahiran s diklormetanom. Organski sloj je ispran s vodom i s otopinom kuhinjske soli i zatim je otapalo evaporirano. Vodeni sloj je koncentriran (vak.) i dobiveni koncentrat je ispran s metanolom. Na kraju je otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.400 g intermedijarnog spoja (18).
Primjer A8
Priprema [image] intermedijarnog spoja 19
Kalijev hidroksid (6N) (10 ml) je dodan otopini 3,5-dimetoksi-α,α-dimetilbenzenacetonitrila [22972-63-0] (0.011 mol) u etanolu (40 ml) i reakcijska mješavina je miješana do refluksa kroz 5 dana, a zatim je mješavina razrijeđena s vodom i ekstrahirana s diklormetanom. Vodeni sloj je zakiseljen s HCl i ekstrahiran s diklormetanom. Ekstrakti su isprani s vodom i s otopinom kuhinjske soli, a zatim osušeni i otapalo evaporirano, a dobiveno je 0.190 g intermedijarnog spoja (19).
Primjer A9
Priprema [image] intermedijarnog spoja 20
N,N-dietiletanamin (0.005 mol), 4-(1-okso-2-propenil)morfolin [5117-12-4] (0.002 mol), tris(4-metilfenil)fosfin [1038-95-5] (0.0006 mol) i zatim Pd2(dibenzilidenaceton)3 kompleks (0.00016 mol) dodani su u otopinu intermedijarnog spoja (11) (0.001 mol) u DMF (10 ml), a zatim je reakcijska mješavina miješana preko noći na 90ºC i razrijeđena s EtOAc (20 ml). Dobivena mješavina je isprana s vodom i zatim je vodeni sloj zakiseljen s 1N HCl do pH: 1 i ekstrahiran s EtOAc. Ekstrakt je osušen i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.500 g rezidue (LCMS: 69% P). Rezidua je purificirana kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Frakcije produkta su skupljene i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.196 g (62%) intermedijarnog spoja (20).
Primjer A10
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 21
2-Fenoksibenzenacetonitril [25562-98-5] (0.010 mol) je otopljen u THF (40 ml) pod dušikom i mješavina je ohlađena na -40ºC, a zatim je kap po kap dodan NaHMDS (2M) u THF (0.025 mol) i mješavina je miješana kroz 30 minuta. Mješavina jodometana (0.030 mol) u THF, p.a. (10 ml) dodana je kap po kap i nakon dostizanja sobne temperature, reakcijska mješavina je miješana kroz 2 sata. Mješavina je izfiltrirana preko dikalita, a zatim je ostatak filtrata ispran s EtOAc i filtratu je dodan 0.1 M HCl (60 ml). Vodeni sloj je separiran i ekstrahiran 2 puta s EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprani s vodom i otopinom kuhinjske soli, a zatim osušeni, izfiltrirani i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 2.7 g intermedijarnog spoja (21).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 22
Otopina intermedijarnog spoja (21) (0.002 mol) u kalijevom hidroksidu (6M) u vodi (10 ml) i etanolu (20 ml) stavljena je u teflonsku posudu laboratorijske mikrovalne pećnice (Milestone Inc.) i otopina je miješana u zatvorenoj posudi kroz 6 sati pri 170ºC. Dobivena mješavina je zatim ohlađena i isprana s EtOAc. Vodeni sloj je separiran i zakiseljen s HCl. Na kraju je dobiveni percipitat izfiltriran, čime je dobiven intermedijarni spoj (22).
Primjer A11
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 23
3,5-Difluorobenzenacetonitril [122376-76-5] (0.013 mol) otopljen je u THF, p.a. (60 ml) pod dušikom i mješavina je ohlađena do -30ºC, a zatim je u nju dodan kap po kap NaHMDS (2M) u THF (0.029 mol) i mješavina je miješana kroz 1 sat. Kap po kap je dodana mješavina jodometana (0.030 mol) u THF, p.a. (10 ml) i kad je dosegnula sobnu temperaturu, reakcijska mješavina je miješana kroz 6 sati. Mješavina je filtrirana kroz dikalit, a zatim je ostatak filtrata ispran s EtOAc i filtrat je tretiran s 1N HCl. Organski sloj je separiran, ispran s vodom i s otopinom kuhinjske soli, zatim osušen, izfiltriran i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 2.4 g intermedijarnog spoja (23).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 24
Otopina intermedijarnog spoja (23) (0.013 mol) u kalijevom hidroksidu (6M) u vodi (20 ml) i etanolu (40 ml) je miješana do refluksa kroz 24 sata, a nakon hlađenja je reakcijska mješavina je isprana s EtOAc. Vodeni sloj je zakiseljen s HCl i dobiveni precipitat je izfiltriran, čime je dobiveno 1.5 g (60%) intermedijarnog spoja (24).
Primjer A12
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 25
3,5-Difluorobenzenacetonitril [654-01-3] (0.013 mol) otopljen je u THF (25 ml) pod dušikom i mješavina je ohlađena do -40ºC, a zatim je u nju dodan kap po kap NaHMDS (2M) u THF (0.028 mol) i mješavina je miješana kroz 30 minuta. Kap po kap je dodana mješavina jodometana (0.028 mol) i kad je dosegnula sobnu temperaturu, reakcijska mješavina je miješana kroz 6 sati. Mješavina je filtrirana kroz dikalit, a zatim je ostatak filtrata ispran s EtOAc i filtrat je tretiran s 1N HCl. Organski sloj je separiran, ispran s vodom i s otopinom kuhinjske soli, zatim osušen, izfiltriran i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: diklormetan). Frakcije produkta su skupljene i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 1.4 g intermedijarnog spoja (25).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 26
Otopini intermedijarnog spoja (25) (0.006 mol) u kristaliziranoj octenoj kiselini dodana je klorovodična kiselina (40 ml) i zatim je reakcijska mješavina mješana do refluksa kroz 24 sata. Otapalo je evaporirano, a zatim je ostatak otopljen u diklormetanu i ispran s natrij karbonatom (1M). Vodeni sloj je zakiseljen s konc. HCl i ekstrahiran s diklormetanom. Skupljeni su organski ekstrakti osušeni i otapalo evaporirano, a tako je dobiveno 0.6 g (72%) intermedijarnog spoja (26).
Primjer A13
Priprema [image] intermedijarnog spoja 27
Kositar(II)klorid (0.068) je dodan 3,4-dihidro-4-[(trimetilsilil)oksi]-2H-1-benzopiran-4-karbonitrilu [74187-63-6] (0.017) pod dušikom, a zatim i octena kiselina (20 ml) i klorovodična kiselina (20 ml), te je reakcijska mješavina miješana pod dušikom preko noći do refluksa. Mješavina je ohlađena, izlivena u led i ekstrahirana s diklormetanom. Organski sloj je ispran, osušen, filtriran i otapalo evaporirano, čime je dobiven ostatak od 1.4 g (54% P). Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Frakcije produkta su skupljene i otapalo evaporirano, čime je dobiven 1 g intermedijarnog spoja (27).
Primjer A14
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 28
Mješavina 2,3-dihidro-8-metoksi-4H-1-benzopiran-4-on [20351-79-5] (0.02 mol) i cink jodida (0.125) u triklormetanu (5 ml) miješana je na ledu pod dušikom. Trimetilsilankarbonitril [7677-24-9] (0.067 mol) dodan je kap po kap i reakcijska mješavina miješana preko noći. U mješavinu je dodan diklorometan (50 ml), a zatim je mješavina miješana isprana 2 puta otopinom natrijevog karbonata. Organski sloj je osušen, filtriran i otapalo evaporirano, te je dobiveno 4 g intermedijarnog spoja (28).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 29
Mješavina intermedijarnog spoja (28) (0.0072) u octenoj kiselini (15 ml) i klorovodičnoj kiselini (15 ml) miješana je do refluksa preko noći pod dušikom i zatim je reakcijska mješavina ohlađena. Mješavina je izlivena u vodu i ekstrahirana s diklormetanom. Organski sloj je ekstrahiran s razrijeđenom otopinom natrijevog hidroksida, a zatim je vodeni sloj zakiseljen s klorovodičnom kiselinom i ekstrahiran s diklorometanom. Organski sloj je separiran, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 1 g rezidue (56% P). Rezidualna frakcija je purificirana pomoću Flash-40 kolonske kromatografije preko Biotage (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Frakcije produkta su skupljene i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.39 g (28%) intermedijarnog spoja (29).
Primjer A15
Priprema [image] intermedijarnog spoja 30
Mješavina 3,4-dihidro-4-[(trimetilsilil)oksi]-2H-1-benzotiopiran-4-karbonitrila [74187-62-5] (0.021 mol) u octenoj kiselini (40 ml) i klorovodične kiseline (40 ml) je izmješana i preko noći dovedena do refluksa u Dean-Starckovom okruženju. Reakcijska mješavina je ohlađena i ekstrahirana s diklorometanom. Organski sloj je ispran s otopinom Na2CO3, a zatim je vodeni sloj zakiseljen s HCl do pH: 2 i ekstrahiran s diklorometanom. Organski sloj je odvojen, ispran, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.7 g intermedijarnog spoja (30).
Primjer A16
a) Priprema [image] intermedijarnog spoja 31
Mješavina 3,4-dihidro-5,7-dimetil-1-(2H)-naftalenona [13621-25-5] (0.02 mol) i cink jodida (0.125 g) u triklorometanu (5 ml) miješana je na ledu, a zatim je dodan trimetilsilankarbonitril [7677-24-9] (0.075 mol). Reakcijska mješavina je miješana preko noći i isprana 2 puta s otopinom NaHCO3. Organski sloj je osušen, filtriran i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 5.7 g intermedijarnog spoja (31).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 32
Mješavina intermedijarnog spoja (31) (0.02) u octenoj kiselini (40 ml) i klorovodične kiseline (40 ml) miješana je do refluksa kroz 3 dana pod dušikom. Reakcijska mješavina je ohlađena i ekstrahirana s diklorometanom. Organski sloj je ekstrahiran s otopinom Na2CO3, a zatim je vodeni sloj zakiseljen s klorovodičnom kiselinom i ekstrahiran s diklorometanom. Organski sloj je odvojen, ispran, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 1.2 g (29%) intermedijarnog spoja (32).
Primjer A17
a) Priprema[image] intermedijarnog spoja 33
Mješavina 5-hidroksitriciklo [3.3.1.13,7]dekanona [20098-14-0] (0.01 mol) i (αS)-α-metilbenzenmetanamina [2627-86-3] (0.01 mol) u etanolu (20 ml) miješana je do refluksa preko vikenda i zatim je otapalo evaporirano u prostoru, čime je dobiveno 2.8 g intermedijarnog spoja (33).
b) Priprema [image] intermedijarnog spoja 34
i [image] intermedijarnog spoja 35
Intermedijarni spoj (33) (0.001 mol) je stavljen u THF (anhidridni) (5 ml) i mješavina je ohlađena do 0ºC pod dušikom, a zatim su dodani natrij tetrahidroborat (0.00115 mol) i trifluoroctena kiselina (0.00344 mol), te je reakcijska mješavina miješana pri 0ºC. Dodan je diklorometan (10 ml) i zasićena otopina NaHCO3. Organski sloj je odvojen, ispran s NaHCO3, osušen i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran pomoću kolonske kromatografije preko silika gela (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Dvije dobivene frakcije su skupljene i otapalo evaporirano u prostoru, čime je dobiveno 0.130 g intermedijarnog spoja (34) i 0.090 g intermedijarnog spoja (35).
Primjer A18
Priprema [image] intermedijarnog spoja 36
Mješavina 1,2,3,4-tetrahidro-1-izokvinolinkarboksilične kiseline, hidroklorida [92932-74-6] (0.00117) i N,N-dietiletanamina (0.2 g) u 2-propanonu (10 ml) i vodi (10 ml) miješana je, a zatim je dodana dikarbonična kiselina, bis(1,1-dimetiletil) ester [24424-99-5] (0.0022 mol). Reakcijska mješavina je miješana preko vikenda, a zatim izlivena u diklorometan i isprana s vodom. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo evaporirano u prostoru, čime je dobiveno 0.38 g intermedijarnog spoja (36).
B. Priprema spojeva
Primjer B1
Priprema [image] spoja 1
2,2-dimetil-(4-klorofenil)octena kiselina [6258-30-6] (2.0g, 10 mmol) i 2-aminoadamantan hidroklorid [13074-39-0] (1.9 g, 10 mmol) otopljeni su u diklorometanu (50 ml), a zatim su dodani HOBt (2.7 g, 20 mol), N,N-dietiletanamin (2.1 g, 20 mmol), i EDCl (2.1 g, 11 mmol) te je mješavina miješana preko noći. Reakcijska mješavina je isprana s 15%-tnom citričnom kiselinom, konc. NaHCO3 i kuhinjskom otopinom soli, osušena preko MgSO4, te evaporirana u prostoru. Ostatak je rekristaliziran iz izopropranola, čime je dobiveno 2.0 g (6 mmol, 60%) spoja 1.
NMR: (DMSO-d6) δ 1.4-1.8 (m, CH), 1.47 (s, 6H, (CH3)2), 3.79 (d, 1H, CH), 6.42 (d, 1H, NH), 7.38 (dd, Ar-H).
LC-MS: M+1 332.89, 334.89
Primjer B2
Priprema [image] spoja 2
Spoj 1 (1.7 g, 5 mmol) otopljen je u metanolu (100 ml), a zatim je dodano 0.5 g paladija na aktiviranom ugljiku (10%) i CaO (1 g), te je mješavina hidrogenirana pri 50ºC. Nakon preuzimanja jednog ekvivalenta vodika, reakcijska mješavina je filtrirana i evaporirana u prostoru do potpune suhoće. Ostatak je otopljen u diklorometanu, ispran u konc. NaHCO3, osušen i evaporiran. Ostatak je kristaliziran iz diizopropil etera, čime je dobiveno 0.65 g (60%) spoja 2.
NMR: (DMSO-d6) δ 1.4-1.8 (m, CH), 1.49 (s, 6H, (CH3)2), 3.79 (d, 1H, CH), 6.21 (d, 1H, NH), 7.25-7.37 (m, 5H, Ar-H).
LC-MS: M+1 298.44
Primjer B3
Priprema [image] spoja 3
2,2-Dimetilfenil octena kiselina [826-55-1] je otopljena u suhom diklorometanu, a zatim su dodani oksalil klorid i jedna kap DMF. Nakon miješanja kroz dva sata, otopina je evaporirana do potpune suhoće, ponovno otopljena u 10 ml diklorometana, te su u nju dodane otopina 2-aminoadamantana [13074-39-0] i trietilamina u diklorometanu. Mješavina je miješana preko noći, ekstrahirana s 15% citričnom kiselinom, konc. NAHCO3 i otopinom kuhinjske soli, osušena preko MgSO4 i evaporirana u prostoru. Ostatak je rekristaliziran iz izopropil etera.
NMR: (CDCl3) δ 1.3-1.8 (m, CH), 1.55 (s, 6H, (CH3)2), 2.31 (s, 6H, 2 x CH3), 3.96 (d, 1H, CH), 5.50 (d, 1H, NH), 6.91 (s, 1H, Ar-H), 6.99 (s, 2H, ArH).
Primjer B4
a) Priprema [image] spoja 4
2-Metil-2-(3-metoksifenil) propionična kiselina (2.0 g, 10 mmol) i 2-amino-adamantan hidroklorid [13074-39-0] (1.9 g, 10 mmol) su otopljeni u diklorometanu (50 ml), a zatim su dodani HOBt (2.7 g, 20 mol), N,N-dietiletanamin (2.1 g, 20 mmol), i EDCI (2.1 g, 11 mmol), te je mješavina miješana preko noći. Reakcijska mješavina je isprana s 15% citričnom kiselinom, konc. NaHCO3 i otopinom kuhinjske soli, osušena preko MgSO4, te evaporirana u prostoru. Ostatak je rekristaliziran iz izopropranola, čime je dobiveno 2.0 g (6 mmol, 60%) spoja 4.
NMR: (DMSO-d6) δ 1.4-1.8 (m, CH), 1.48 (s, 6H, (CH3)2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.79 (d, 1H, CH), 6.23 (d, 1H, NH), 6.8-7.3 (m, 3H, Ar-H).
b) Priprema [image] spoja 5
Spoj 4 je otopljen u suhom diklorometanu, ohlađen na -78ºC, te je dodan bor tribromid. Reakcijska mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 1 sat, a zatim izlivena na vodeni amonijak i ekstrahirana s diklorometanom. Organski slojevi su isprani s otopinom kuhinjske soli, osušeni i evaporirani. Kruti ostatak je rekristaliziran iz etil acetata, čime je dobiven spoj 5.
NMR: (DMSO-d6) δ 1.4-1.8 (m, CH), 1.44 (s, 6H, (CH3)2), 3.79 (d, 1H, CH), 6.18 (d, 1H, NH), 6.65-7.16 (dd, 4H, Ar-H), 9.35 (s, 1H, OH).
c) Priprema [image] spoja 6
Spoj 4 je otopljen u DMF, te mu je dodan etil bromoacetat zajedno s kalijevim karbonatom. Mješavina je miješana na 60ºC preko noći, izlivena na led, i ekstrahirana s diklorometanom. Organski sloj je ispran s 1M NaHCO3, i otopinom kuhinjske soli, te evaporiran. Ostatak je otopljen u etanolu, dodan je 1 M kalijev hidroksid, pa je otopina miješana kroz 2 sata. Otopina je zakiseljena s 1M HCl, ekstrahirana s EtOAc, organski sloj je osušen i evaporiran. Ostatak je kristaliziran iz etil acetata, čime je dobiven spoj 6.
NMR: (DMSO-d6) δ 1.4-1.8 (m, CH), 1.47 (s, 6H, (CH3)2), 3.78 (d, 1H, CH), 4.67 (s, 2H, CH2COOH), 6.23 (d, 1H, NH), 6.77-7.3 (m, 4H, Ar-H).
Primjer B5
Priprema [image] spoja 7
Spoj 4 je otopljen u DMF, te su mu dodani dimetilaminoetil klorid hidroklorid, a zatim i K2CO3. Mješavina je miješana na 60ºC preko noći, zatim je izlivena na led, i ekstrahirana s diklorometanom. Organski sloj je ispran s 1 M NaHCO3, te otopinom kuhinjske soli, i evaporiran. Ostatak je otopljen u iPrOH grijanjem, dodana je oksalična kiselina, a kristalični amin je filtriran, čime je dobiven spoj 7.
NMR: (DMSO-d6) δ 1.4-1.8 (m, CH), 1.49 (s, 6H, (CH3)2), 2.78 (s, 6H, N(CH3)2), 3.43 (t, 2H, CH2), 3.79 (d, 1H, CH), 4.27 (t, 2H, CH2), 6.29 (d, 1H, NH), 6.85-7.35 (m, 4H, Ar-H).
Primjer B6
Priprema [image] spoja 8
Priprema [image] spoja 9
α,α-2,2-Dimetilfenil octena kiselina [826-55-1] (2.5 g, 15 mmol) je otopljena u suhom diklorometanu (50 ml), te su dodani oksalil klorid (1.5 ml, 0.017 mol) i jedna kap DMF. Nakon miješanja kroz dva sata, otopina je evaporirana do suhoće, ponovno otopljena u 50 ml diklorometana, te su u nju dodane otopina 2-amino-adamantana (CAS 13074-39-0) (2.5 g, 15 mmol) i N,N-dietiletanamina (3.0 g, 30 mmol) u diklorometanu (50 ml). Mješavina je miješana preko noći, ekstrahirana s 15%-tnom citričnom kiselinom, konc. NaHCO3 i otopinom kuhinjske soli, osušena preko MgSO4, i evaporirana u prostor. Ostatak je kromatografiran preko silika gela (eluent 3-5% MeOH u diklorometanu), čime je dobiveno 1.8 g spoja 8.
NMR: (CDCl3) δ 1.2-1.85 (m, CH), 1.59 (s, 6H, (CH3)2), 1.95-2.00 (m, 2H, CH), 3.91 (dt, 1H, CH), 5.32 (d, 1H, NH), 7.25-7.50 (m, 5H, Ar-H).
Primjer B7
Priprema [image] spoja 10
Spoj 8 (80 mg) je otopljen u diklorometanu (2 ml) i ohlađen na -78ºC pod dušikom. Dodan je DAST (0.1 ml), te je mješavina miješana i ugrijana na sobnu temperaturu. Dodana je koncentrirana NaHCO3, te su odvojeni slojevi. Organski sloj je ispran s otopinom kuhinjske soli, osušen (MgSO4) i evaporiran. Ostatak je kristaliziran iz diizopropiletera da bi se dobilo 40 mg (50%) spoja 10.
NMR: (CDCl3) δ 1.2-1.85 (m, CH), 1.59 (s, 6H, (CH3)2), 1.95-2.10 (m, 2H, CH), 3.93 (dt, 1H, CH), 5.27 (d, 1H, NH), 7.27-7.43 (m, 5H, Ar-H).
Primjer B8
Priprema [image] spoja 11
Spoj 8 (100 mg, 0.3 mmol) je otopljen u diklorometanu (2 ml), ohlađen na -78ºC i dodan je bor tribromid (0.15 ml, 1.5 mmol). Reakcijska mješavina je ugrijana na sobnu temperaturu, razrijeđena s diklormetanom i izlivena na mješavinu leda i konc. Amonijaka. Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran s otopinom kuhinjske soli, osušen (MgSO4) i evaporiran. Ostatak je kristaliziran iz etil acetata, čime je dobiven spoj 11; LC-MS: M+1 393.34, 395.34
NMR: (CDCl3) δ 1.25-1.52 (m, CH), 1.57 (s, 6H, (CH3)2), 1.90-2.42 (m, CH), 3.97 (dt, 1H, CH), 5.37 (d, 1H, NH), 6.28-7.30 (m, 4H, Ar-H).
Primjer B9
Priprema [image] spoja 12
2,2-Dimetilfenil octena kiselina [826-55-1] (0.5 g, 2.7 mmol) je otopljena u suhom diklorometanu, te su dodani oksalil klorid (0.4 g) i jedna kap DMF. Nakon miješanja kroz dva sata, otopina je evaporirana do suhoće, ponovno otopljena u 10 ml diklorometana, te su u nju dodane otopine 6-okso-adamantan-2-ilamin etilen ketala (0.6 g, 2.7 mmol) i N,N-dietiletanamina (0.5 ml) u diklorometanu. Mješavina je miješana preko noći, ekstrahirana s 15%-tnom citričnom kiselinom, konc. NaHCO3 i otopinom kuhinjske soli, osušena preko MgSO4, i evaporirana u prostor. Ostatak je kromatografiran preko silika gela (eluent 3-5% MeOH u diklorometanu), te je dobiveni spoj 12 rekristaliziran iz izopropil etera, u količini od 600 mg (50%).
NMR: (CDCl3) δ 1.52-2.05 (m, CH), 1.60 (s, 6H, (CH3)2), 3.85 (dt, 1H, CH), 3.85-3.90 (m, 4H, CH2CH2), 5.45 (d, 1H, NH), 7.23-7.42 (m, 5H, Ar-H).
Primjer B10
Priprema [image] spoja 13
Ketal iz primjera B9 (450 mg) otopljen je u acetonu (10 ml), dodana je 1 M HCl (5 ml) i otopina je miješana 3 sata na 45ºC. Reakcijska mješavina je koncentrirana, i ekstrahirana s diklorometanom. Organski slojevi su isprani sa zasić. NaHCO3 i otopinom kuhinjske soli, osušeni i evaporirani. Ostatak je kristaliziran iz etanola, čime je dobiveno 300 mg spoja 13.
NMR: (CDCl3) δ 1.52-1.75 (m, CH), 1.60 (s, 6H, (CH3)2), 1.95-2.15 (m, 2H, CH), 2.30 (d, 2H, CH), 2.50 (s, 2H, CH), 4.12 (dt, 1H, CH), 5.45 (d, 1H, NH), 7.27-7.47 (m, 5H, Ar-H).
Primjer B11
Priprema [image] spoja 14
Spoj 13 (50 mg) je otopljen u MeOH i u otopinu je dodan NaBH4 (50 mg). Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 6 sati. Dodana je 1M HCl, i mješavina je ekstrahirana s diklorometanom. Organska faza je isprana s otopinom kuhinjske soli, osušena i evaporirana. Kromatografija preko silikagela (5% MeOH u diklorometanu) dala je 20 mg (40%) spoja 14.
NMR: (CDCl3) δ 1.52-2.00 (m, CH), 1.60 (s, 6H, (CH3)2), 3.85 (dt, 1H, CH), 5.45 (d, 1H, NH), 7.23-7.42 (m, 5H, Ar-H).
Primjer B12
Priprema [image] spoja 17
1-Fenilciklopropankarboksilična kiselina (0.000028 mol) je dodana mješavini N-cikloheksilkarbodiimida (0.0004) na polimeru u diklorometanu (5 ml). Mješavina je miješana kroz 15 minuta. Dodan je 2-metil-2-propanamin (0.0002 mol) i reakcijska mješavina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je izfiltrirana i filtrat evaporiran. Ostatak je purificiran preko komercijalno pripremljenog silikagela tekućom kolonskom kromatografijom (14 ml; eluent: diklorometan). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiven spoj 17.
Primjer B13
Priprema [image] spoja 31
Karbodiimid (0.0004 mol) na polimeru je suspendiran u diklorometanu (5 ml). Zatim su dodani 1-fenilciklopropankarboksilična kiselina (0.000028 mol) i N,N-dimetil-4-piridinamin (0.00001 mol) i mješavina je miješana kroz 20 minuta. Dodan je triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-metenamin (0.0002 mol; 6 varijabli) i reakcijska mješavina je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Mješavina je filtrirana. Ostatak filtrata je ispran s diklorometanom i otapalo filtrata je evaporirano. Ostatak je purificiran brzom kolonskom kromatografijom na TRIKONEX FlashTubeTM (eluent: heksan/EtOAc 9/2). Frakcije produkta su skupljene i zatim ekstrahirane, te ekstrakti evaporirani, čime je dobiveno 0.037 g spoja 31.
Primjer B14
a) Priprema [image] spoja 89
Mješavina m, α-dimetilhidratropičke kiseline (0.001 mol), 1-hidroksi-1H-benzotriazola (0.0011 mol) i N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin monohidroklorid (0.00105 mol) u diklorometanu (5 ml) miješana je do potpunog otapanja (+/- 20 minuta) na sobnoj temperaturi. U otopinu je dodana mješavina 2-adamantamin hidroklorida (0.0013 mol) u diklorometanu (2 ml), trietilamina (1 ml) i DMF (0.5 ml), te je rezultirajuća mješavina miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Dodana je voda (2 ml) i mješavina je miješana 10 minuta. Mješavina je filtrirana kroz ExtrelutTM i otapalo filtrata je evaporirano. Ostatak je purificiran brzom kolonskom kromatografijom na TRIKONEX FlashTubeTM (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Frakcije produkta su skupljene i purificirane pomoću HPLC (tekuće kromatografije visoke učinkovitosti). Frakcije produkta su skupljene i otapalo evaporirano, čime je dobiven spoj (89).
b) Priprema [image] spoja 270
Suspenzija spoja (89) (0.005 mol), 1-bromo-2,5-pirolidindiona (0.0055 mol) i 2,2’-azobis(2-metilpropionitrila[78-67-1] (0.030 g) u tetraklorometanu (50 ml) miješana je do refluksa kroz 1 sat, a zatim je precipitat izfiltriran i otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u diklorometanu i otopina je isprana s otopinom 2% NaHCO3, pa s vodom i s otopinom kuhinjske soli. Mješavina je osušena i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 2 g produkta. Jedan dio (0.100 g) ostatka je purificiran s tekućom kromatografijom visoke učinkovitosti. Frakcije produkta su skupljene i otapalo evaporirano, čime je dobiven spoj 270.
c) Priprema [image] spoja 161
Suspenzija spoja (270) (0.0013 mol), kalijevog cijanida (0.0065 mol) i kalijevog jodida (0.00013 mol) u acetonitrilu (10 ml) miješana je preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u diklorometanu i otopina ekstrahirana s H2O. Mješavina je filtrirana preko ExtrelutTM-a i otapalo je evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: heksan/EtOAc 2/1). Frakcije produkta su skupljene i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.12 g (96%) spoja (161).
d) Priprema [image] spoja 170
Mješavina spoja (161) (0.0009 mol) i mješavine amonijaka u metanolu (50 ml) hidrogenirana je pri 14ºC s Raney niklom (kat. kvant.) kao katalizatorom. Nakon preuzimanja vodika (2 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat je evaporiran, čime je dobiveno 0.270 g (88%) spoja (170).
e) Priprema [image] spoja 191
Suspenzija spoja (170) (0.0006 mol) i kalijevog karbonata (0.0018 mol) u N,N-dimetilformamidu (8 ml) miješana je kroz 15 minuta i zatim je kap po kap dodana mješavina 1-kloro-2-(klorometoksi)etana (0.00066 mol) u N,N-dimetilformamidu (q.s.), a zatim je reakcijska mješavina miješana preko vikenda na sobnoj temperaturi. Mješavina je grijana preko noći na 65ºC i dodano je dodatnih 0.030 g 1-kloro-2-(klorometoksi)etana. Rezultirajuća mješavina je miješana kroz 3 sata pri 65ºC, a zatim je izlivena u vodu i ekstrahirana s diklorometanom. Produkt je purificiran tekućom kromatografijom visoke učinkovitosti. Skupljene su frakcije produkta, otapalo je evaporirano i ostatak trešen s aktivnim ugljenom, čime je dobiveno 0.021 g (8.5%) spoja (191).
Primjer B15
Priprema [image] spoja 178
Mješavina jodometana (0.001 mol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) dodana je kap po kap suspenziji spoja (170) (0.0003 mol) i kalijevog karbonata (0.001 mol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i reakcijska mješavina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je mješavina izlivena u vodu i isprana s diklorometanom. Dobivena mješavina je filtrirana preko ExtrelutTM-a i otapalo je evaporirano, čime je dobiven produkt (NMR: CTS, LCMS: 100% MW 382). Ostatak je smrvljen pod DIPE; dobiveni precipitat je izfiltriran i osušen, čime je dobiveno 0.075 g (65%) spoja (178).
Primjer B16
a) Priprema [image] spoja 271
Mješavina 3-bromo-α,α-dimetilbenzenoctene kiseline (0.0004 mol), 2-adamantamin hidroklorida (0.0006 mol) i 1-hidroksi-1H-benzotriazola (0.0008 mol) u diklorometanu (5 ml), DMF (1 ml) i N,N-dietiletanaminu (3 ml) je miješana, a zatim je dodan N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin monohidroklorid (0.00045 mol), te je reakcijska mješavina miješana preko noći. Dodana je voda (2 ml), mješavina je miješana kroz 10 minuta i zatim filtrirana kroz ExtrelutTM. Otapalo je evaporirano i ostatak purificiran brzom kolonskom kromatografijom na TRIKONEX FlashTubeTM (eluent: CH2Cl2/EtOAc 98/2). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo evaporirano. Ostatak je nadalje purificiran tekućom kromatografijom visoke učinkovitosti. Skupljene su frakcije produkta, a otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u diklorometanu i ispran s otopinom Na2CO3. Mješavina je filtrirana kroz ExtrelutTM i organsko otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.0148 g spoja (271).
b) Priprema [image] spoja 180
Mješavina spoja (271) (0.00080 mol), 2-propenoične kiseline, etil estera (1 g), paladij(II)acetata (0.0002 mol), 1,3-propandiilbis[difenilfosfina (0.0004 mol) i trietilamina (1 ml) u THF (100 ml) je puštena u reakciju pri 125ºC kroz 16 sati i zatim je otapalo evaporirano. Rezidua (0.5 g) je purificirana kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: diklorometan). Skupljene su dvije frakcije produkta i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.120 g (97%) spoja (180).
c) Priprema [image] spoja 193
Mješavina spoja (180) (0.0003 mol) u THF (40 ml) hidrogenirana je s paladijem na aktiviranom ugljiku (10%) (0.03 g) kao katalizatoru. Nakon preuzimanja vodika (1 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat je evaporiran. Ostatak je otopljen u diklorometanu i ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: diklorometan). Skupljene su dvije frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.045 g spoja (193).
d) Priprema [image] spoja 196
Mješavina spoja (193) (0.00015 mol) i 1,4 dioksana (0.5 ml) u klorovodičnoj kiselini (2 ml) miješana je kroz 1 sat na 70ºC i zatim je otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u diklorometanu i filtriran preko silika-puta (diklorometana). Filtrat je evaporiran i rezultirajući ostatak je osušen, čime je dobiveno 0.025 g (45%) spoja (196).
Primjer B17
Priprema [image] spoja 159
Mješavina spoja (271) (0.00013 mol), Pd2(dibenzilidenaceton)3 kompleksa (0.026 g), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena (0.033 g), Zn/Zn(CN)2 (0.012g/0.105g), natrijevog azida (0.100 g) i amonijklorida (0.082 g) u DMA (50 ml) stavljena je u reakciju u mikrovalnu pećnicu pri 150ºC kroz 45 minuta. Zatim je reakcijska mješavina izlivena u vodu i ekstrahirana s EtOAc/DIPE. Ekstrakti su isprani s vodom i filtrirani preko ExtrelutTM-a, a zatim je otapalo evaporirano. Vodena faza je ekstrahirana s diklorometanom i filtrirana preko ExtrelutTM-a. Otapalo je evaporirano i ostatak purificiran tekućom kromatografijom reverzne faze visoke učinkovitosti. Skupljene su frakcije produkta i otapalo je evaporirano, čime je dobiven spoj (159).
Primjer B18
Priprema [image] spoja 166
Butillitij (0.0011 mol) dodan je kap po kap pod N2 pri -78ºC otopini spoja (271) (0.0005 mol) u THF (5 ml) i mješavina je miješana kroz 30 minuta. Zatim je mješavina jodopropana (0.0006 mol) u THF (5 ml) dodana kap po kap i reakcijska mješavina miješana kroz 1 sat pri -78ºC. Mješavina je ostavljena preko noći da se zagrije, a zatim je dodana zasićena otopina NH4Cl (5 ml). Organski sloj je odvojen, ispran, filtriran preko ExtrelutTM-a i otapalo evaporirano. Ostatak (0.170 g) je purificiran na komercijalno pakiranim silikagel kolonama za tekuću kromatografiju (5 g) (eluent: heksan/EtOAc 10/1). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran tekućom kromatografijom reverzne faze visoke učinkovitosti. Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiven spoj (166).
Primjer B19
a) Priprema [image] spoja 272
Mješavina spoja (271) (0.00013 mol), Pd2(dibenzilidenaceton)3 kompleksa (0.026 g), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena (0.033 g) i Zn/Zn(CN)2 (0.012g/0.105g) u DMA (50 ml) stavljena je u reakciju u mikrovalnu pećnicu pri 150ºC kroz 15 minuta, a zatim je reakcijska mješavina izlivena u vodu i ekstrahirana s EtOAc/DIPE. Ekstrakti su isprani s vodom i filtrirani preko ExtrelutTM-a, a zatim je otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran ekstrakcijom krute faze na komercijalno pakiranim silikagel kolonama za tekuću kromatografiju (eluent: CH2Cl2). Skupljene su frakcije produkta i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.055 g spoja (272).
b) Priprema [image] spoja 273
Mješavina spoja (272) (0.001 mol) u otopini amonijaka u metanolu (50 ml) hidrogenirana je pri 14ºC s Raney niklom (kat. kvant.) kao katalizatorom. Nakon preuzimanja vodika (2 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat evaporiran. Ostatak je otopljen u diklorometanu, otopina filtrirana i filtrat evaporiran, čime je dobiveno 0.270 g spoja (273).
c) Priprema [image] spoja 274
Otopina spoja (273) (0.00015 mol) i N,N-dietiletanamina (0.0003 mol) u diklorometanu (q.s.) miješana je kroz 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je kap po kap dodana otopina 4-klorobutanoil klorida[4635-59-0] (0.000165 mol) u diklorometanu (2.5 ml) i reakcijska mješavina miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Mješavina je isprana s HCl (1N), s 5% otopinom NaHCO3 i s vodom. Dobivena mješavina je filtrirana kroz ExtrelutTM i otapalo je evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.072 g spoja (274) (bezbojno ulje).
d) Priprema [image] spoja 160
N,N,N-trietilbenzenmetanaminij klorid (0.00015 mol) i natrij hidroksid (50%) (0.5 ml) dodani su otopini spoja (274) (0.00014 mol) u diklorometanu (5 ml) i reakcijska mješavina je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Mješavina je isprana 2 puta s HCl (1N), s 5% NaHCO3 i s vodom. Rezultirajuća mješavina je filtrirana kroz ExtrelutTM-a i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.050 g bezbojnog ulja. Ostatak je purificiran ekstrakcijom krute faze na komercijalno pakiranim silika gel kolonama za tekuću kromatografiju (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.024 g spoja (160).
Primjer B20
a) Priprema [image] spoja 171
U mješavinu intermedijarnog spoja (29) (0.0019 mol) u N,N-dietiletanaminu (2 ml) i diklorometanu (15 ml) je nakon miješanja dodan 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.002 mol). Zatim je dodan N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin (0.002 mol) i mješavina je miješana kroz 10 minuta. Dodan je 2-adamantamin hidroklorid (0.0022 mol) i reakcijska mješavina je miješana preko noći. Dodana je otopina limunske kiseline (2 ml) i dobivena mješavina je filtrirana kroz ExtrelutTM. Filtrat je evaporiran i ostatak purificiran brzom kolonskom kromatografijom na TRIKONEX FlashTubeTM (eluent: CH2Cl2/EtOAc 90/10). Skupljene su frakcije produkta i otapalo je evaporirano. Ova rezidualna frakcija je purificirana tekućom kromatografijom visoke učinkovitosti, a zatim su skupljene frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.155 g (25%) spoja (171).
b) Priprema [image] spoja 172
Mješavina spoja (171) (0.00044 mol) u metanolu (50 ml) hidrogenirana je preko noći s paladijem na aktiviranom ugljiku (0.1 g) kao katalizatoru. Nakon preuzimanja vodika (1 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat evaporiran, a zatim je ostatak osušen (vak.), čime je dobiveno 0.12 g spoja (172).
Primjer B21
Priprema [image] spoja 192
Mješavina spoja (170) (0.0006 mol) i formaldehida (0.2 g) u metanolu (40 ml) hidrogenirana je pri 50ºC s paladijem na aktiviranom ugljiku (0.05 g) kao katalizatora u prisutnosti otopine tiofena (0.1 ml). Nakon preuzimanja vodika (2 ekviv.) katalizator je izfiltriran i filtrat evaporiran. Ostatak je otopljen u diklorometanu, ispran s HCl (1N), s 5%-tnom otopinom NaHCO3 i s otopinom kuhinjske soli. Mješavina je filtrirana kroz ExtrelutTM i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3 (1%)) 90/10). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiven spoj (192).
Primjer B22
a) Priprema [image] spoja 198
Mješavina spoja (271) (0.0005 mol), 2-propenoične kiseline, fenilmetil estera (0.002 mol), Pd2(dibenzilidenaceton)3 kompleksa (0.0001 mol), tris(2-metilfenil)fosfina [6163-58-2] (0.00025 mol) i N,N-dibutil-1-butanamina (0.0025 mol) u DMF (5ml) miješana je preko noći pri 90ºC i zatim je reakcijska mješavina ohlađena. Dodana je voda (3ml) i mješavina je ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je separiran, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: diklorometan). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.167 g spoja (198).
b) Priprema [image] spoja 202
Mješavina spoja (198) (0.0003 mol) u octenoj kiselini (4 ml) i klorovodična kiselina (2 ml) miješana je preko noći na 60ºC, a zatim je reakcijska mješavina ohlađena i ekstrahirana s diklorometanom. Organski sloj je odvojen, ispran, osušen, izfiltriran, i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran tekućom kromatografijom visoke učinkovitosti. Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.045 g spoja (202).
Primjer B23
a) Priprema [image] spoja 204
Mješavina intermedijarnog spoja (36) (0.0013 mol) u diklorometanu (10 ml) i N,N-dietiletanamina (3 ml) miješana je, a zatim je dodan 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.002 mol). Zatim je dodan N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin monohidroklorid (0.002 mol) i mješavina miješana kroz 10 minuta. Nakon dodavanja DMF (2 ml), dodan je i 2-adamantanamin hidroklorid (0.0016 mol) i reakcijska mješavina je miješana preko noći. Mješavina je isprana s vodom (2 ml), s otopinom kalijevog hidroksida i zatim opet s vodom. Organski sloj je separiran, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiveno 0.176 g spoja (204).
b) Priprema [image] spoja 208
Mješavina spoja (204) (0.00036 mol) u otopini TFA u diklorometanu (28%) (3 ml) miješana je kroz 3 sata i zatim je otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u diklorometanu i otopina je isprana s otopinom Na2CO3. Organski sloj je separiran, filtriran kroz ExtrelutTM i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.116 g spoja (208).
Primjer B24
Priprema [image] spoja 252
Mješavina 1-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)karbonil]-3-metil-1H-imidazolij jodida [548763-29-7] (0.0028 mol) i 2-adamantanamin hidroklorida (0.0028 mol) u N,N-dietiletanaminu (2 ml) i mješavina diklorometana, THF i DMF (1/1/0.5) (50 ml) miješana je preko vikenda, a zatim je reakcijska mješavina izlivena u vodu i ekstrahirana s diklorometanom. Ekstrakti su isprani s otopinom citrične kiseline (15%) i organski sloj je osušen, a zatim filtriran. Otapalo je evaporirano i ostatak purificiran brzom kolonskom kromatografijom na TRIKONEX FlashTubeTM (eluent: CH2Cl2/EtOAc 90/10). Skupljene su frakcije produkta i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.18 g spoja (252).
Primjer B25
Priprema [image] spoja 200
2-Izocijanato-triciklo[3.3.1.13,7]dekan [71189-14-5] (0.0053 mol) je dodan u otopinu 1,2,3,4-tetrahidrokvinolina (0.00586 mol) u EtOAc (10 ml) i reakcijska mješavina je miješana preko noći. Otapalo je evaporirano i ostatak kristaliziran iz 2-propanola. Naposlijetku, skupljen je željeni produkt, čime je dobiveno 0.500 g spoja (200); talište 163-165ºC.
Primjer B26
Priprema [image] spoja 219
i [image] spoja 218
1-[(3,4-dihidro-1(2H)-kvinolinil)karbonil]-3-metil-1H-imidazolij jodid [213134-25-9] (0.01 mol) dodan je otopini 4-amino-triciklo[3.3.1.13,7]-dekan-1-ola [75375-89-2] (0.01 mol) i N,N-dietiletanamina (0.01 mol) u mješavini diklorometana, THF i DMF (1/1/0.2) (100 ml) i reakcijska mješavina je miješana preko noći. Mješavina je isprana s 1N HCl, s 2N kalijevim hidroksidom i s natrijevim kloridom, a zatim osušena i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: heksan/EtOAc 3/1 ->1/1). Skupljene su frakcije dvaju produkata i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 1.5 g (46%) spoja (219); talište 185-188ºC i 1.4 g (44%) spoja (218); talište 170-172ºC.
Primjer B27
Priprema [image] spoja 231
1-Metilpiperazin (0.0015 mol) dodan je odjednom u otopinu spoja (270) (0.0003 mol) u diklorometanu (5 ml) i zatim je mješavina miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodan je natrijev hidroksid (1N) (1 ml) i reakcijska mješavina je snažno miješana kroz 30 minuta. Slojevi su odvojeni i ekstrahiran je vodeni sloj. Organski sloj je osušen, izfiltriran i otapalo je evaporirano, čime je dobiven spoj (231).
Primjer B28
Priprema [image] spoja 232
Morfolin (0.0012 mol) je dodan u otopinu spoja (270) (0.00044 mol) u diklorometanu (10 ml) i zatim je mješavina miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodan je natrijev hidroksid (1N) (1 ml) i reakcijska mješavina je snažno miješana kroz 15 minuta. Odvojen je vodeni sloj i zatim je organski sloj ispran s vodom i filtriran kroz ExtrelutTM. Filtrat je evaporiran i ostatak je purificiran pomoću kolonske kromatografije preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Skupljene su frakcije produkta i otapalo je evaporirano, čime je dobiven spoj (232).
Primjer B29
a) Priprema [image] spoja 265
U miješanu mješavinu 1-izokvinolinkarboksilične kiseline (0.0056 mol) u DMF (50 ml) dodan je 1-hidroksi-1H-benzotriazol (0.0067 mol). Zatim je dodan N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin monohidroklorid (0.00067 mol) i mješavina miješana kroz 20 minuta. Dodan je 1-adamantanamin [768-94-5] (0.0067 mol) i reakcijska mješavina je miješana kroz 3 sata. Dobivena mješavina je izlivena u vodu i zatim ekstrahirana s EtOAc. Izdvojeni organski sloj je ispran, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo je evaporirano. Rezidualna frakcija je purificirana kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: diklorometan). Skupljene su frakcije produkta i otapalo je evaporirano, čime je dobiven 1.5 g spoja (265).
Priprema [image] spoja 267
Mješavina spoja (265) (0.004 mol) i klorovodične kiseline (12N) (1 ml) u metanolu (50 ml) hidrogenirana je preko noći s platinom na aktiviranom ugljiku (1 g) kao katalizatorom. Nakon preuzimanja vodika (2 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat je evaporiran. Ostatak je otopljen u diklorometanu i ispran s otopinom natrijevog karbonata. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), izfiltriran i otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 -> 95/5). Skupljene su frakcije dvaju produkata i otapalo je evaporirano, čime je dobiveno 0.8 g spoja (267).
Primjer B30
a) Priprema [image] spoja 278
Spoj 238 (0.0036 mol) otopljen je u CH2Cl2 (50 ml) i otopina je ohlađena na -70ºC, a zatim je kap po kap dodan DAST (0.0015 mol) i reakcijska mješavina je miješana kroz 30 min. pri -70ºC. Nakon micanja hladne kupke, mješavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu kroz 1 sat, a zatim je malo po malo dodana otopina koncentrirane NaHCO3. Separirani organski sloj je ispran s vodom i s otopinom kuhinjske soli, a zatim osušen i filtriran, a otapalo evaporirano. Ostatak je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Skupljene su frakcije produkta i otapalo evaporirano, čime je dobiven 1 g spoja (278) (LCMS: 94% P).
b) Priprema [image] spoja 279
Mješavina spoja (278) (0.002 mol) u THF (50 ml) hidrogenirana je s Pd/C 10% (0.2 g) kao katalizatorom. Nakon preuzimanja vodika (2 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat evaporiran (vak.). Ostatak je smrvljen pod DIPE i nakon skupljanja sirovog produkta on je purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Skupljene su frakcije produkta i njihovo otapalo je evaporirano, čime je dobiven spoj (279).
Primjer B31
a) Priprema [image] spoja 280
Suspenzija intermedijarnog spoja 12 (0.0192 mol), N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamina (0.021 mol) i HOBt (0.021 mol) u DMF (10 ml) miješana je kroz 30 min. na sobnoj temperaturi, a zatim je dodan 2-amino-adamantan hidroklorid [62058-03-1] (0.0231 mol) u DMF (q.s.) i reakcijska mješavina je miješana preko noći. Dobivena sirovina je smrvljena pod DIPE i skupljen je željeni produkt, čime je dobiveno 7.8 g spoja (280) (83%).
b) Priprema [image] spoja 281
Mješavina spoja (280) (0.0065 mol) u THF (150 ml) hidrogenirana je s B (1 g) kao katalizatorom. Nakon preuzimanja vodika (2 ekviv.), katalizator je izfiltriran i filtrat je evaporiran (vak.), čime je dobiveno 2.6 g spoja (281) (100%).
c) Priprema [image] spoja 277
Otopina spoja (281) (0.00024 mol), N’-(etilugljikimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamina (0.000275 mol) i HOBt (0.000275 mol) u DMF (10 ml) miješana je kroz 30 min. na sobnoj temperaturi a zatim je dodan B (0.000325 mol). Reakcijska mješavina je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, isprana s vodom i 5%-tnom otopinom NaHCO3 i zatim filtrirana kroz ExtrelutTM. Otapalo je evaporirano i ostatak (0.200 g) purificiran kolonskom kromatografijom preko silika gela (2 g) (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Skupljene su čiste frakcije produkta i otapalo je evaporirano. Naposlijetku je željeni produkt osušen (vak.), čime je dobiveno 0.106 g spoja (277).
Tablice 1, 2 i 3 prikazuju spojeve ovog izuma koji su pripremljeni prema nekom od gornjih primjera.
Tablica 1
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
Tablica 2
[image]
[image] [image]
Tablica 3
[image]
[image]
Tablica 4 prikazuje listu spojeva koji su pripremljeni u skladu s jednim od gorenavedenih Primjera. U tablicama su
korištene slijedeće kratice: .HCl stoji za sol klorovodične kiseline.
Tablica 4
[image] [image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image] [image] [image] [image]
C. Farmakološki primjeri
Primjer C.1 : Enzimatski eseji za testiranje učinka spojeva na 11b-hidroksisteroidnu dehidrogenazu tipa 1 i tipa 2
Učinci spojeva na 11b-HSD1 ovisnu konverziju kortizona u kortizol (aktivnost reduktaze) proučavana je u reakcijskoj mješavini koja sadrži 30 mM Tris-HCl pufera pH 7.2, 180 μM NADPH, 1 mM EDTA, 2 μM kortizon, 1 μl lijeka i/ili otapala i 11 μg rekombinantnog proteina u konačnom volumenu od 100 μl.
Učinak na aktivnost 11b-HSD1-dehidrogenaze (konverzija kortizola u kortizon) mjeren je u reakcijskoj mješavini koja sadrži 0.1 M pufer natrijevog fosfata pH 9.0, 300 μM NADP, 25 μM kortizol, 1 μl lijeka i/ili otapala i 3.5 μg rekombinantnog proteina u konačnom volumenu od 100 μl.
Učinci na 11b-HSD2-ovisnu aktivnost dehidrogenaze proučavana je u reakcijskoj mješavini koja sadrži 0.1 M pufer natrijevog fosfata pH 7.5, 300 μM NAD, 100 nm kortizol (od čega je 2 nM obilježeno s radioaktivnim 3H), 1μl lijeka i/ili otapala i 2.5 μg rekombinantnog proteina u konačnom volumenu od 100 μl.
Sve inkubacije su trajale 45 min. pri 37ºC u vodenoj kupki. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 100μl acetonitrila koji sadrži 20 μg kortikosterona kao internog standarda. Nakon centrifugiranja, stvaranje produkta je analizirano HPLC-om u supernatantu na Hypersiyl BDS-C18 koloni upotrebom 0.05 mM amonij acetata / metanola (50/50) kao otapala. U svim prethodno navedenim esejima, lijekovi koje je trebalo testirati uzeti su iz komercijalne otopine i testirani pri završnim koncentracijama koje su se kretale u rasponu od -10-5 M do 3.10-9 M. Od tako dobivenih krivulja odgovora na dozu, pIC50 vrijednost je izračunavana i ocjenjivana kako slijedi: Ocjena 1 = pIC50 vrijednost < 5, Ocjena 2 = pIC50 vrijednost u rasponu od 5 do 6, Ocjena 3 = pIC50 vrijednost > 6. Neki od tako dobivenih rezultata sumarizirani su u tablici ispod (u tablici NT znači Nije Testirano).
Primjer C2: Stanični eseji za testiranje učinka spojeva na 11b-hidroksisteroidnu dehidrogenazu tip 1 i tip 2
Učinci na aktivnost 11b-HSD1 mjereni su u diferenciranim 3T3-L1 stanicama i štakorskim hepatocitima.
Mišji fibrobrasti stanične linije 3T3-L1 (ATCC-CL-173) posijani su u gustoći od 16500 stanica / ml u 12 ploča s jažicama i uzgajani kroz 7 dana u DMEM mediju (u koji je još dodan 10% vrući inaktivirani fetalni teleći serum, 2 mM glutamin i 25 mg gentamicina) pri 37ºC u atmosferi CO2 s 5%-tnom vlažnošću. Medij je obnavljan dva puta tjedno. Fibroblasti su diferencirani u adipocite pri 37ºC u atmosferi CO2 s 5%-tnom vlažnošću u mediju za rast stanica koji sadrži 2 μg/ml inzulina, 55 μg/ml IBMX i 39.2 μg/ml deksametazona.
Primarni hepatociti iz mužjaka štakora su posijani na BD-Biocoat Matrigel matriks ploče s većim brojem jažica u gustoći od 250000 stanica / jažici i inkubirani kroz 10 dana pri 37ºC u atmosferi CO2 s 5%-tnom vlažnošću u DMEM-HAM-ovom F12 mediju koji sadrži 5% Nu-seruma, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml streptomicina, 0.25 μg/ml amfotericina B, 50 μg/ml gentamicin sulfata, 5 μg/ml inzulina i 392 ng/ml deksametazona. Medij je obnavljan 3 puta tjedno.
Nakon 4-satne pre-inkubacije sa spojem za testiranje, u kulture su dodani 0.5 μCi 3H-kortizon ili dehidrokortizon. Jedan sat kasnije, medij je ekstrahiran na Extrelut3-kolonama s 15 ml dietil eterom i ektrakt analiziran HPLC-om kako je gore opisano.
Učinci na aktivnost 11b-HSD2 proučavani su u HepG2 i LCC-PK1 stanicama. HepG2 stanice (ATCC HB-8065) posijane su na ploče sa po 12 jažica u gustoći od 100,000 stanica/ml i uzgajane pri 37ºC u atmosferi CO2 s 5%-tnom vlažnošću u MEM-Rega-3 mediju suplementiranom s 10% vrućim inaktiviranim fetalnim telećim serumom, 2 mM L-glutaminom i natrij bikarbonatom). Medij je obnavljan dva puta tjedno.
Stanice svinjskog bubrega (LCC-PK1, ATCC CRL-1392) posijane su u gustoći od 150,000 stanica / ml na ploče sa po 12 jažica i uzgajane na 37ºC u atmosferi CO2 s 5%-tnom vlažnošću u Medium 199 mediju kojem su dodane Earlova modificirana otopina soli, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml streptomicina i 10% fetalni teleći serum. Medij je obnavljan dva puta tjedno. Dvadeset i četiri sata prije početka eksperimenta, medij je promijenjen s medijem koji sadrži 10% usitnjenog drvenog ugljena u fetalnom telećem serumu.
Nakon 4 sata preinkubacije sa spojem za testiranje, u kulture su dodani 0.5 μCi 3H-kortizon ili dehidrokortizon. Jedan sat kasnije, medij je ekstrahiran na Extrelut3-kolonama s 15 ml dietil eterom i ektrakt analiziran HPLC-om kako je gore opisano.
Kao i za enzimatske eseje, spojevi koje je trebalo testirati uzeti su iz komercijalne otopine i testirani pri završnim koncentracijama koje su se kretale u rasponu od -10-5 M do 3.10-9 M. Od tako dobivenih krivulja odgovora na dozu, pIC50 vrijednost je izračunavana i ocjenjivana kako slijedi: Ocjena 1 = pIC50 vrijednost < 5, Ocjena 2 = pIC50 vrijednost u rasponu od 5 do 6, Ocjena 3 = pIC50 vrijednost > 6. Neki od tako dobivenih rezultata sumarizirani su u tablici ispod (u tablici NT znači Nije Testirano).
[image] [image]
D. Primjeri kompozicija
Slijedeće formulacije služe za primjer tipičnih farmaceutskih kompozicija prikladnih za sistemsku ili topičku administraciju životinjama ili ljudima u skladu s ovim izumom.
“Aktivni sastojak” (A.I. od active ingredient) je kratica koja se koristi kroz ove primjere, a odnosi se na spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol koja nastaje dodavanjem kiseline ili lužine.
Primjer D.1 : tablete obložene filmom
Priprema srži tablete
Mješavina AI (100 g), laktoze (570 g) i škroba (200 g) dobro je izmiješana, a zatim navlažena otopinom natrij dodecil sulfata (5 g) i polivinil-pirolidona (10 g) u oko 200 ml vode. Tako navlažena mješavina praška je prosijana, osušena i ponovno prosijana. Zatim je dodana mikrokristalinična celuloza (100 g) i hidrogenizirano biljno ulje (15 g). Sve skupa je dobro izmiješano i komprimirano u tablete, što daje 10.000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Oblaganje
Otopini metil celuloze (10 g) u denaturiranom etanolu (75 ml) dodana je otopina etil celuloze (5 g) u CH2Cl2 (150 ml). Zatim su dodani CH2Cl2 (75 ml) i 1,2,3-propantriol (2.5 ml). Polietilen glikol (10 g) je rastaljen i otopljen u diklorometanu (75 ml). Ova posljednja otopina je dodana prethodnoj, te je dodan magnezij oktadekanoat (2.5 g), polivinil-pirolidon (5 g) i koncentrirana suspenzija boje (30 ml), te je sve zajedno homogenizirano. Srž tablete je obložena ovako dobivenom mješavinom u aparatu za oblaganje.
Claims (19)
1. Spoj, naznačen time, da ima sljedeću formulu (I)
[image]
njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, pri čemu
n predstavlja cijeli broj 1;
m predstavlja cijeli broj koji može biti 0 ili 1;
R1 i R2 svaki neovisno jedan od drugoga predstavljaju C1-4alkil; ili
R1 i R2 kada se uzmu zajedno s atomom ugljika za koji su vezani, tvore C3-6cikloalkil;
R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od sljedećih formula:
[image]
[image]
pri čemu navedeni monovalentni radikal može prema potrebi biti supstituiran s jednim, ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil, 1,3-dioksolil ili hidroksi;
R4 predstavlja vodik;
Q predstavlja C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2, gdje se navedeni C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih od sljedećih skupina:
halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, C1-4 alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onih drugih odabran između sljedećih: C1-4alkil, hidroksikarbonil, Het2 ili NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranim između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila, C1-4alkiloksikarbonila, hidroksikarbonila ili Het5-karbonila, i
C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana neovisno jedan od drugoga od sljedećih skupina: halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, cijano, Het6, Het7-karbonil, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
svaki od R5 i R6 je neovisno jedan od drugoga odabran između sljedećih:
vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi-C1-4alkil, C1-4alkiloksikarbonil, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituiranih s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil i C1-4alkiloksi, ili R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavlja C1-4alkil supstituiran s fenilom;
svaki od R7 i R8 je neovisno odabran između vodika ili C1-4alkila;
L predstavlja C1-4alkandiil;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji je odabran između sljedećih:
piridinil, piperinidil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolinil, furanil, benzofuranil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, benzotiofenil, tiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, ftalazinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil ili morfolinil, a navedeni Het2 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het4 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het5 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het5 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het6 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het6 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het7 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het7 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: fenil, bifenil, benzociklobutenil, benzocikloheptanil, benzosuberanil, indenil, 2,3-dihidroindenil, fluorenil, 1,2-dihidronaftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
Q predstavlja C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2, gdje se navedeni C3-8cikloalkil, Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, C1-4 alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onih drugih odabran između sljedećih: hidroksikarbonil, Het2 ili NR7R8, i
C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri halo-supstituenta;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji je odabran između sljedećih:
piridinil, piperidinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolinil, furanil, benzofuranil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, benzotiofenil, tiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, kinolinil, izokinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, ftalazinil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil ili morfolinil;
Het4 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da je navedeni Het4 prema potrebi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: fenil, bifenil, indenil, 2,3-dihidroindenil, fluorenil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od sljedećih formula:
[image]
[image]
[image]
[image]
pri čemu navedeni monovalentni radikal može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo, karbonil, hidroksi ili 1,3-dioksolil;
Q predstavlja Het1 ili Ar2, gdje se navedeni Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, C1-4 alkiloksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onih drugih odabran između sljedećih: hidroksikarbonil, Het2 ili NR7R8, i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana neovisno jedan od drugoga između sljedećih skupina: halo, dimetilamino, amino, cijano, Het6, Het7-karbonil ili hidroksikarbonil;
svaki od R5 i R6 je neovisno jedan od drugoga odabran između sljedećih:
vodik, C1-4alkil, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri halo-supstituenta;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridinil, pirimidinil, tiofenil, benzotiofenil, kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piperidinil, piperazinil, piridinil, pirolidinil ili morfolinil, a navedeni Het2 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više C1-4alkil-supstituenata;
Het6 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
pirolidinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het6 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više hidroksi-supstituenata;
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberanil, indenil, 2,3-dihidroindenil,
5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od sljedećih formula:
[image]
[image]
[image]
[image]
pri čemu navedeni monovalentni radikal može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo, karbonil, hidroksi ili 1,3-dioksolil;
Q predstavlja Het1 ili Ar2, gdje se navedeni Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, C1-4 alkiloksikarbonil, Het4, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onih drugih odabran između sljedećih: hidroksikarbonil, Het2 ili NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranim između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila ili Het5-karbonila, i
C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana neovisno jedan od drugoga između sljedećih skupina: halo, dimetilamino, amino, cijano, Het6, Het7-karbonil ili hidroksikarbonil;
svaki od R5 i R6 je neovisno jedan od drugoga odabran između sljedećih:
vodik, C1-4alkil, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri halo-supstituenta;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridinil, pirimidinil, indolil, tiofenil, benzotiofenil, kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piperidinil, piperazinil, piridinil, pirolidinil ili morfolinil, a navedeni Het2 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više C1-4alkil-supstituenata;
Het4 predstavlja tetrazolil;
Het5 predstavlja morfolinil;
Het6 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
pirolidinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het6 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više hidroksi-supstituenata;
Het7 predstavlja monociklički heterociklički prsten odabran od piperazinila ili morfolinila;
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže jedan ili više prstenova odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberanil, indenil, 2,3-dihidroindenil,
5,6,7,8-tetrahidronaftil ili naftil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od sljedećih formula:
[image]
[image]
[image]
[image]
pri čemu navedeni monovalentni radikal može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi;
Q predstavlja Het1 ili Ar2, gdje se navedeni Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih: hidroksikarbonil, Het2 ili NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranim između fenil-C1-4alkil-oksikarbonila ili Het5-karbonila, i
C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana između sljedećih skupina: halo, Het6, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
svaki od R5 i R6 je neovisno jedan od drugoga odabran između vodika ili C1-4alkila;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridinil, pipridinil, tiofenil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja piridinil, pirolidinil ili morfolinil;
Het6 predstavlja morfolinil;
Ar2 predstavlja fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberanil, 2,3-dihidroindenil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, naftil ili indenil.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da R3 ima formulu (a) ili (b) i prema potrebi je supstituiran.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R3 predstavlja monovalentni radikal koji ima jednu od sljedećih formula:
[image]
[image]
[image]
pri čemu navedeni monovalentni radikal može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: C1-4alkil, C1-4 alkiloksi, halo ili hidroksi;
Q predstavlja Het1 ili Ar2, gdje se navedeni Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih: hidroksikarbonil, Het2 ili NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s fenil-C1-4alkil-oksikarbonilom, i
C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana između sljedećih skupina: halo, Het6, Het7-karbonil, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
svaki od R5 i R6 neovisno jedan od drugoga predstavlja sljedeće skupine:
vodik, C1-4alkil ili C1-4alkil supstituiran s fenilom;
Het1 predstavlja heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridinil, tiofenil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja piperidinil, pirolidinil ili morfolinil;
Het6 predstavlja monociklički heterociklički prsten odabran između piperazinila ili morfolinila;
Ar2 predstavlja fenil, benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberanil, 2,3-dihidroindenil, 1,2-dihidronaftil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil, naftil ili indenil.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R3 ima formulu (a) i prema potrebi je supstituiran.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj sljedeći:
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-metil-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-metoksi-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-hidroksi-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3,5-dimetil-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-3-(karboksimetoksi)-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-[2-(4-morfolinil)etoksi]-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-fluorotriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-metoksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-benzenacetamid;
(1α,2α,3β,5β,7β)-N-(5-metoksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-(karboksimetoksi)-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-[2-(4-morfolinil)etoksi]-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3,5-dimetoksi-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-metil-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-metoksi-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-hidroksi-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3,5-dimetil-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-4-fluoro-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-1-fenil-ciklopropankarboksamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-2,6-difluoro-benzenacetamid;
N-(triciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-2-tiofenacetamid;
N-(5-hidroksi-2-adamantil)-2-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)propanamid;
N-(5-hidroksi-2-adamantil)-2-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)propanamid;
3-{3-{2-[(5-fluoro-2-adamantil)amino]-1,1-dimetil-2-oksoetil}-5-metilfenil)propanoična kiselina;
4-{3-{2-[(5-hidroksi-2-adamantil)amino]-1,1-dimetil-2-oksoetil}-5-metilfenil)butanoična kiselina;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da je spoj odabran od sljedećih:
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-benzenacetamid;
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-metoksi-benzenacetamid; ili
(1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-hidroksitriciklo[3.3. 1.13,7]dec-2-il)-α,α-dimetil-3-metil-benzenacetamid;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj sljedeći:
[image]
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R3 je monovalentni radikal prema potrebi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koju čine sljedeće skupine: C1-4alkiloksi, halo, karbonil ili hidroksi.
13. Spoj, naznačen time, da ima sljedeću formulu (I’)
[image]
njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, pri čemu
R1 i R2 neovisno jedan od drugoga predstavljaju C1-4alkil; ili
kada se R1 i R2 uzmu zajedno s atomom ugljika za koji su vezani, tvore C3-6cikloalkil;
R4 predstavlja vodik;
U predstavlja vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil ili hidroksi;
svaki od R5 i R6 neovisno je odabran od sljedećih: vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi-C1-4alkil, C1-4alkiloksikarbonil, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onog drugog odabran od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil i C1-4alkiloksi; ili R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavlja C1-4alkil supstituiran s fenilom;
svaki od R7 i R8 je neovisno od onog drugog odabran od vodika ili C1-4alkila;
svaki od R11 i R12 je neovisno od onog drugog odabran od sljedećih: vodik, halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, C1-4alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između hidroksikarbonila, Het2 i NR7R8, C2-4alkenil supstituiran s jednim supstituentom odabranim između sljedećih: fenil-C1-4alkil-oksikarbonil, C1-4 alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil,
Het5-karbonil, i C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta neovisno odabrana između sljedećih skupina: halo, dimetilamino, trimetilamino, amino, cijano, Het6, Het7-karbonil, C1-4alkiloksikarbonil ili hidroksikarbonil;
Het2 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil ili morfolinil, a navedeni Het2 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het4 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil, triazolil, tetrazolil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het5 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het5 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het6 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het6 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het7 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, a navedeni Het7 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja C1-4alkil.
15. Spoj, naznačen time, da ima sljedeću formulu (I’’)
[image]
njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, pri čemu
R4 predstavlja vodik, C1-4alkil, C2-4alkenil;
U predstavlja vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, fenil, halo, okso, karbonil ili hidroksi;
Q predstavlja Het1 ili Ar2, pri čemu se navedeni Het1 ili Ar2 mogu prema potrebi supstituirati s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, C1-4alkiloksi, hidroksi, nitro, Het4, fenil, feniloksi, C1-4alkiloksikarbonil, hidroksikarbonil, NR5R6, C1-4 alkiloksi supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta odabrana neovisno jedan od drugoga između sljedećih: hidroksikarbonil, Het2 i NR7R8, i
C1-4alkil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onog drugog odabran između skupina halo i hidroksikarbonila;
svaki od R5 i R6 je neovisno od onog drugoga odabran od sljedećih: vodik, C1-4alkil, C1-4alkiloksi-C1-4alkil, C1-4alkiloksikarbonil, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkilkarbonil supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno od onog drugog odabran iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: halo, C1-4alkil, i C1-4alkiloksi ili R5 i R6 svaki neovisno od onog drugog predstavlja C1-4alkil supstituiran s fenilom;
svaki od R7 i R8 je neovisno od onog drugog odabran od vodika ili C1-4alkila;
Het1 predstavlja biciklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih: indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,8-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, kinazolinil, ftalazinil, 2H-benzopiranil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, 2H-benzotiopiranil,
3,4-dihidro-2H-benzotiopiranil ili 1,3-benzodioksolil;
Het2 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih: piperidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 2H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil ili morfolinil, a navedeni Het2 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno od onog drugog odabran između sljedećih skupina: hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Het4 predstavlja monociklički heterociklički prsten koji je odabran od sljedećih:
piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirazinil, piperazinil ili morfolinil, s time da navedeni Het4 može prema potrebi biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između sljedećih skupina: hidroksi, karbonil, C1-4alkil ili C1-4alkiloksi;
Ar2 predstavlja karbocikličke radikale koji sadrže dva prstena odabrana su iz grupe koja se sastoji od sljedećih skupina: benzociklobuten, benzocikloheptanil, benzosuberanil, indenil, 2,3-dihidroindenil ili 5,6,7,8-tetrahidronaftil.
16. Farmaceutski sastav, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, učinkovitu inhibicijsku količinu spoja koji inhibira 11β-HSD1, koji je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 15.
17. Postupak priprave farmaceutskog sastava koji je definiran u zahtjevu 16, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač tijesno miješa s učinkovitom inhibicijskom količinom spoja koji inhibira 11β-HSD1, koji je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 15.
18. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 15, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.
19. Uporaba spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da se upotrebljava za proizvodnju lijeka za liječenje pretilosti, dijabetesa, pretilosti povezane s kardiovaskularnim bolestima, demencije, kognitivnih funkcija, osteoporoze ili glaukoma.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2002/014832 WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2002-12-23 | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
PCT/EP2003/051021 WO2004056745A2 (en) | 2002-12-23 | 2003-12-16 | Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20050555A2 HRP20050555A2 (en) | 2006-06-30 |
HRP20050555B1 true HRP20050555B1 (hr) | 2018-01-26 |
Family
ID=32668699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20050555AA HRP20050555B1 (hr) | 2002-12-23 | 2005-06-15 | Adamantil acetamidi kao inhibitori 11-beta hidroksisteroidne dehidrogenaze |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7332524B2 (hr) |
EP (1) | EP1581476B1 (hr) |
JP (1) | JP4919599B2 (hr) |
KR (1) | KR101076751B1 (hr) |
CN (2) | CN100450994C (hr) |
AU (1) | AU2003299243B9 (hr) |
BR (1) | BR0317716A (hr) |
CA (1) | CA2508621C (hr) |
EA (1) | EA009710B1 (hr) |
ES (1) | ES2614627T3 (hr) |
HK (2) | HK1086552A1 (hr) |
HR (1) | HRP20050555B1 (hr) |
IL (1) | IL169315A (hr) |
MX (1) | MXPA05006852A (hr) |
NO (1) | NO331456B1 (hr) |
NZ (1) | NZ541037A (hr) |
PL (1) | PL210615B1 (hr) |
UA (1) | UA86755C2 (hr) |
WO (2) | WO2004056744A1 (hr) |
Families Citing this family (178)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
WO2004056744A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
CA2539741A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Bionetworks Gmbh | Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss |
JP2007514731A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-06-07 | ファイザー インコーポレイテッド | 糖尿病及び肥満症の治療のための11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11−β−hsd−1)の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−2−イル誘導体及び関連化合物 |
WO2005075435A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US20050245534A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Link James T | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
US20050245533A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Hoff Ethan D | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application |
US7880001B2 (en) | 2004-04-29 | 2011-02-01 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
US20100222316A1 (en) * | 2004-04-29 | 2010-09-02 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US8415354B2 (en) | 2004-04-29 | 2013-04-09 | Abbott Laboratories | Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
MXPA06012932A (es) | 2004-05-07 | 2007-01-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. |
TWI350168B (en) | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
CA2584502A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals |
DE602005017159D1 (de) | 2004-08-30 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren |
JP5137574B2 (ja) | 2004-08-30 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 11−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体 |
NZ553159A (en) * | 2004-08-30 | 2010-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
JP2008515956A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型活性スピロ化合物 |
ATE419848T1 (de) | 2004-10-29 | 2009-01-15 | Lilly Co Eli | Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 |
US20090093463A1 (en) * | 2004-11-02 | 2009-04-09 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Novel compounds of substituted and unsubtituted adamantyl amides |
US8110581B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-02-07 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
US20090192198A1 (en) | 2005-01-05 | 2009-07-30 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US8198331B2 (en) | 2005-01-05 | 2012-06-12 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
EP2269977B1 (en) * | 2005-01-05 | 2016-04-27 | AbbVie Inc. | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
US7511175B2 (en) | 2005-01-05 | 2009-03-31 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
AU2011253958B2 (en) * | 2005-01-05 | 2013-06-27 | Abbvie Inc. | Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
KR101302627B1 (ko) * | 2005-01-05 | 2013-09-10 | 아비에 인코포레이티드 | 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제 |
GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
JP5140577B2 (ja) | 2005-03-31 | 2013-02-06 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 |
US20060235028A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
TW200716576A (en) | 2005-06-07 | 2007-05-01 | Shionogi & Co | Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
US20070066584A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2007051811A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma | Pharmaceutical use of substituted amides |
EP1948190A2 (en) * | 2005-11-01 | 2008-07-30 | Transtech Pharma | Pharmaceutical use of substituted amides |
WO2007057768A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl derivatives |
RU2443689C2 (ru) | 2005-11-21 | 2012-02-27 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА |
BRPI0619446A2 (pt) | 2005-12-05 | 2011-10-04 | Incyte Corp | compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1 |
EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
JP2009530346A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-08-27 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体 |
US8017638B2 (en) | 2006-03-30 | 2011-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
WO2007114125A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 微生物によるアダマンタン水酸化体の製造方法 |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
WO2007115935A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
SI3091011T1 (en) | 2006-04-07 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP conveyor belt conveyors |
JP5236628B2 (ja) | 2006-04-21 | 2013-07-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体 |
WO2007124337A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Eli Lilly And Company | Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
MY148128A (en) | 2006-04-21 | 2013-02-28 | Lilly Co Eli | Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2049475B1 (en) | 2006-04-24 | 2012-02-01 | Eli Lilly & Company | Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
DK2021336T3 (da) * | 2006-04-24 | 2010-09-13 | Lilly Co Eli | 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-inhibitorer |
AU2007244960B2 (en) | 2006-04-24 | 2012-03-01 | Eli Lilly And Company | Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2007127763A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
MX2008013651A (es) * | 2006-04-25 | 2008-11-04 | Lilly Co Eli | Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. |
JP5101602B2 (ja) | 2006-04-25 | 2012-12-19 | イーライ リリー アンド カンパニー | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤 |
PL2049513T3 (pl) | 2006-04-28 | 2012-06-29 | Lilly Co Eli | Pirolidynony podstawione przez piperydynyl jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu 1 |
US20070293529A1 (en) | 2006-05-01 | 2007-12-20 | Yun-Long Li | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
WO2007137066A2 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME |
JP2009539937A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用 |
US8048908B2 (en) * | 2006-07-13 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
US8034940B2 (en) | 2006-08-09 | 2011-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7727978B2 (en) * | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JP5420408B2 (ja) * | 2006-08-25 | 2014-02-19 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビター |
KR101109436B1 (ko) * | 2006-11-02 | 2012-02-06 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 히드록시아다만탄아민의 제조 방법 |
EP1918285A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-07 | Merck Sante | Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
EP1935420A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
WO2008087654A2 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Cadila Healthcare Limited | PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2008101907A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
WO2008101914A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
JP2010519239A (ja) | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのn−アドマンチルベンザミド |
JP2010519240A (ja) | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、n−アダマンチルベンズアミド |
AU2007349112A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
JP2010522766A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11ベータ−hsd1活性化合物 |
EP2152081B1 (en) * | 2007-04-11 | 2012-10-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel compounds |
EP2150109B1 (en) * | 2007-04-24 | 2012-09-19 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical use of substituted amides |
EP1989944B1 (de) | 2007-05-08 | 2010-06-02 | Symrise GmbH & Co. KG | Substituierte Cyclopropancarbonsäure(3-methyl-cyclohexyl)amide als Geschmacksstoffe |
EP2163543B1 (en) | 2007-05-18 | 2015-03-04 | Shionogi&Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitory activity |
CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
WO2009010416A2 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase |
JP5451611B2 (ja) | 2007-07-26 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のサイクリックインヒビター |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP5736098B2 (ja) | 2007-08-21 | 2015-06-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物 |
US8383381B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-02-26 | Shjonogi & Co., Ltd. | Method for producing hydroxylated adaivjantane using cytochrome P450 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
US8440658B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-05-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CA2712500A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW200936136A (en) * | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Sanofi Aventis | Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application |
FR2934858B1 (fr) * | 2008-08-08 | 2010-08-27 | Sanofi Aventis | Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926817B1 (fr) * | 2008-01-28 | 2010-02-26 | Sanofi Aventis | Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP5730021B2 (ja) | 2008-02-15 | 2015-06-03 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体 |
TW200944526A (en) | 2008-04-22 | 2009-11-01 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
EP2300461B1 (en) | 2008-05-01 | 2013-04-17 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010010157A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
CA2729993A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
EP2687525B1 (en) | 2008-07-25 | 2015-09-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CN102264228A (zh) | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物 |
AU2009309037A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010059618A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantyl benzamide compounds |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
JP5679997B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
CN103772239B (zh) * | 2009-04-20 | 2017-04-12 | Abbvie 公司 | 酰胺和脒衍生物和其用途 |
MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
CN101906056B (zh) * | 2009-06-04 | 2013-10-30 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 作为m2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用 |
ES2350077B1 (es) | 2009-06-04 | 2011-11-04 | Laboratorios Salvat, S.A. | Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
US8927539B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure |
SG178880A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-04-27 | Sanofi Sa | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
US8497271B2 (en) | 2009-10-07 | 2013-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8304577B2 (en) * | 2009-10-09 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8426414B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
EP2316820A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
US8552212B2 (en) | 2009-11-05 | 2013-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral phosphorus ligands |
JP5686413B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-03-18 | 塩野義製薬株式会社 | アダマンタンアミン誘導体 |
AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
MX353408B (es) | 2010-04-22 | 2018-01-11 | Vertex Pharma | Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol. |
KR20110123657A (ko) * | 2010-05-07 | 2011-11-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
DK3029039T3 (en) | 2010-05-17 | 2017-12-04 | Forum Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE |
WO2011149822A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives |
JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
EP2585444B1 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
US8513430B2 (en) | 2010-07-27 | 2013-08-20 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators |
JP5812295B2 (ja) | 2010-08-09 | 2015-11-11 | 塩野義製薬株式会社 | アミノアダマンタンカルバメート誘導体の製造方法 |
CA2813671A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
CN102584741A (zh) * | 2011-01-06 | 2012-07-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途 |
ES2652662T3 (es) | 2011-02-25 | 2018-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CN102241678B (zh) | 2011-04-26 | 2014-10-29 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US8703953B2 (en) | 2012-03-09 | 2014-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
WO2013169646A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
KR20130142801A (ko) * | 2012-06-20 | 2013-12-30 | 안국약품 주식회사 | 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
US8901305B2 (en) | 2012-07-31 | 2014-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
AU2013296470B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
WO2014130258A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1) |
MX2015010935A (es) | 2013-02-22 | 2015-10-29 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos biciclicos antidiabeticos. |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP3019475A1 (en) | 2013-07-08 | 2016-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl amide kinase inhibitors |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2015160787A1 (en) | 2014-04-15 | 2015-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases |
ES2740224T3 (es) | 2015-04-10 | 2020-02-05 | Bristol Myers Squibb Co | 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1) |
CN104974084A (zh) * | 2015-07-19 | 2015-10-14 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途 |
RU2704126C2 (ru) * | 2016-11-28 | 2019-10-24 | Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство обороны Российской Федерации | Фармацевтическая композиция на основе хлорбензоиламиноадамантана, повышающая физическую работоспособность в условиях высоких и низких температур |
WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
EP3638672A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as h-pgds inhibitors |
WO2019018185A1 (en) | 2017-07-15 | 2019-01-24 | Arisan Therapeutics Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS |
CN111344287B (zh) | 2017-11-14 | 2023-12-19 | 默沙东有限责任公司 | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物 |
US11498904B2 (en) | 2017-11-14 | 2022-11-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors |
CA3174304A1 (en) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | Ashish Kumar Pathak | Novel 2-pyrimidone analogs as potent antiviral agents against alphaviruses |
KR20230043024A (ko) | 2020-07-24 | 2023-03-30 | 젠자임 코포레이션 | 벤글루스타트를 포함하는 제약 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3919313A (en) * | 1973-07-23 | 1975-11-11 | Schering Corp | Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2510945A (en) * | 1945-04-24 | 1950-06-13 | Us Agriculture | Nu-cyclohexyl nicotinamide |
FR1399615A (fr) * | 1963-03-08 | 1965-05-21 | Chemical Investors Sa | Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci |
GB1006885A (en) * | 1963-05-09 | 1965-10-06 | Du Pont | Improvements relating to derivatives of adamantane |
US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
DE1959898U (de) * | 1966-01-03 | 1967-05-03 | Christoph Gubbels | Geraet zum magnetischen aufsammeln von verstreuten kleineisenteilen. |
US3526656A (en) * | 1967-05-25 | 1970-09-01 | Parke Davis & Co | (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives |
US3622567A (en) * | 1968-05-13 | 1971-11-23 | Little Inc A | Norcamphane derivatives |
NL6917600A (hr) * | 1968-11-29 | 1970-06-02 | ||
HU177576B (en) * | 1975-06-02 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds |
SU740752A1 (ru) * | 1977-12-29 | 1980-06-15 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | Способ получени 1-окси-4-амино- или 4- -замещенных адамантана |
EP0117462A3 (en) * | 1983-02-28 | 1986-08-20 | American Cyanamid Company | N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides |
CH655103A5 (de) | 1983-03-11 | 1986-03-27 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
JPH0386853A (ja) * | 1989-05-23 | 1991-04-11 | Sankyo Co Ltd | 置換フェノール誘導体およびその用途 |
DD299424A5 (de) * | 1989-05-23 | 1992-04-16 | Sankyo Company Limited,Jp | Phenolderivate zur foerderung des menschlichen nervenwachstumsfaktors |
GB9312893D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
EA000992B1 (ru) | 1995-12-14 | 2000-08-28 | Мерк Энд Ко., Инк. | Антагонисты гормона, высвобождающего гонадотропин |
EP0927164A1 (en) * | 1996-09-10 | 1999-07-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents |
US6235851B1 (en) * | 1997-05-23 | 2001-05-22 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Polymerizable adamantane derivatives and process for producing the same |
JP2001524468A (ja) * | 1997-11-21 | 2001-12-04 | エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト |
SE9704545D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
JP4215858B2 (ja) * | 1998-04-21 | 2009-01-28 | ダイセル化学工業株式会社 | アダマンタノール誘導体及びその製造法 |
SE0001899D0 (sv) * | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
WO2004056744A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
-
2002
- 2002-12-23 WO PCT/EP2002/014832 patent/WO2004056744A1/en unknown
-
2003
- 2003-12-16 CA CA2508621A patent/CA2508621C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 EP EP03799577.6A patent/EP1581476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 KR KR1020057010625A patent/KR101076751B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-16 CN CNB2006101090392A patent/CN100450994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 ES ES03799577.6T patent/ES2614627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 MX MXPA05006852A patent/MXPA05006852A/es active IP Right Grant
- 2003-12-16 EA EA200501045A patent/EA009710B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 US US10/540,616 patent/US7332524B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 UA UAA200505814A patent/UA86755C2/ru unknown
- 2003-12-16 WO PCT/EP2003/051021 patent/WO2004056745A2/en active Application Filing
- 2003-12-16 PL PL377501A patent/PL210615B1/pl unknown
- 2003-12-16 CN CN2003801072789A patent/CN1729158B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 JP JP2004561497A patent/JP4919599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 NZ NZ541037A patent/NZ541037A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 BR BR0317716-5A patent/BR0317716A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 AU AU2003299243A patent/AU2003299243B9/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-06-15 HR HRP20050555AA patent/HRP20050555B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-06-21 IL IL169315A patent/IL169315A/en active IP Right Grant
- 2005-07-22 NO NO20053596A patent/NO331456B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-08 HK HK06106578.1A patent/HK1086552A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-08 HK HK07107955.1A patent/HK1103716A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-18 US US11/958,593 patent/US7968601B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3919313A (en) * | 1973-07-23 | 1975-11-11 | Schering Corp | Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20050555B1 (hr) | Adamantil acetamidi kao inhibitori 11-beta hidroksisteroidne dehidrogenaze | |
AU2005240784C1 (en) | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors | |
JP4898664B2 (ja) | 11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのアダマンチルピロリジン−2−オン誘導体 | |
CA2576850C (en) | Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors | |
ZA200505068B (en) | Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors | |
US20160318865A1 (en) | Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
B1PR | Patent granted | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20181112 Year of fee payment: 16 |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20191114 Year of fee payment: 17 |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20201216 Year of fee payment: 18 |
|
PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20211216 |