MX2008013651A - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

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MX2008013651A
MX2008013651A MX2008013651A MX2008013651A MX2008013651A MX 2008013651 A MX2008013651 A MX 2008013651A MX 2008013651 A MX2008013651 A MX 2008013651A MX 2008013651 A MX2008013651 A MX 2008013651A MX 2008013651 A MX2008013651 A MX 2008013651A
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MX2008013651A
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Owen Brendan Wallace
Thomas Edward Mabry
Yanping Xu
Renhua Li
Leonard Larry Winneroski Jr
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Lilly Co Eli
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Abstract

La presente invención describe nuevos compuestos de Fórmula I: que poseen actividad antagonista de 11ß-HSD tipo 1, así como también métodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, así como también métodos para usar los compuestos y composiciones para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, síndrome metabólico y otras condiciones asociadas con la actividad de 11ß-HSD tipo 1. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1 Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional estadounidense no. 60/745,569 presentada el 25 de abril de 2006. Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 1 ?-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("??-ß-HSDl") , y a composiciones farmacéuticas de la misma, y los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermediarios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl, y como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-ß-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares. Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípido y proteína. El exceso de glucocorticoide crónico está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, los cuales también representan la marca clásica de síndrome metabólico. La ??-ß-HSDl cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo, y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Evidencia en roedores y humanos ligan ??-ß-HSDl al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco el cual inhibe específicamente a 11-ß-HSD1 en pacientes diabéticos tipo 2, reducirá la glucosa sanguínea reduciendo la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central, mejora los fenotipos de lipoproteína aterogénica, reduce la presión sanguínea y reduce la resistencia a insulina. Efectos de insulina en el músculo se intensificarán, y la secreción de insulina a partir de las células beta de la isleta puede también ser reducida. Evidencia a partir de estudios animales y humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la activación de ??-ß-HSDl intensifica la función de memoria en tanto hombres como ratones. El inhibidor de ??ß-HSDl carbenoxolona, se mostró por mejorar la función cognitiva en hombres de edad avanzada sanos y en diabéticos tipo 2, y la inactivación del gene ??-ß-HSDl, previene el deterioro inducido por envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de ??-ß-HSDl con un agente farmacéutico ha mostrado recientemente, mejorar la retención de memoria en ratones. Un número de publicaciones han aparecido en años recientes, reportando agentes que inhiben a ??-ß-HSDl. Véase Solicitud Internacional WO2004 /056774 , el cual describe adamantil acetamidas como inhibidores de ??-ß-HSDl, Solicitud Internacional WO2005/108360, la cual describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD1, y Solicitud Internacional WO2005/108361, la cual describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de ??-ß-HSDl. En vista del número de tratamientos para enfermedad que involucran ??-ß-HSDl, las terapias actuales sufren de uno o más defectos, que incluyen eficacia escasa o incompleta, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de paciente. De este modo, permanece una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos mejorados o alternativos que inhiben a ??-ß-HSDl, y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de ??-ß-HSDl. La presente invención proporciona tal contribución en la técnica, basada en el hallazgo que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre ??-ß-HSDl. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos métodos para tratar diabetes, síndrome metabólico y trastornos cognitivos, y es un objeto de esta invención, cubrir estas y otras necesidades. La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -H o halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3 o -CH2-CH3; R1 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (O) Oalquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenilo-C (0) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)-C(0)N(R10) (R11) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -(Ci~ C4 ) alquilo ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)0H, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02- (C1-C4 ) alquilo, -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C (0) -NH-cicloalquilo (C3-C6) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; en donde n es 0, 1, o 2, y en donde cuando n es 0, entonces "(CH2) n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomado junto con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R23 es independientemente en cada caso -H, - alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (O) O-alquilo (Ci-C4) . La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, que son útiles como inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de síndrome metabólico, y trastornos relacionados, los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en detalle anteriormente. Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. El siguiente listado expone varios grupos de compuestos preferidos. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3 o -CH2-CH3; R1 es -halógeno; R2 es -halógeno; R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo ( C 1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi ( C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (0) Oalquilo ( C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -0-fenilo-C (O)O-alquilo ( C 1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02- alquilo ( C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo ( C1-C4) - C(0)N(R10) (R11) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo ( C 1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)0H, C (0) 0-alquilo ( C1-C4) , -C (0) -alquilo (Ci-C4), -0-alquilo ( C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02- alquilo ( C 1-C4) , -N (R8) (R8) , -fenilo (R21) (R21) , -C (0) -NH- cicloalquilo (C3-C6) , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; en donde n es 0, 1, o 2, y en donde cuando n es 0, entonces " (CH2) n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R y R son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O)O-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H o -CH3; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, C (O) O-alquilo (Ci-C4) , -C (O) -alquilo (Ci-C4), -O-alquilo (C!-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02 -alquilo (d-C4), -N(R8) (R8), -feni lo ( R21 ) ( R21 ) , -C(0)-NH-cicloalquilo (C3-C6) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo {Ci-C^) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; 20 R es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (0) 0-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H o -CH3; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es -HM -^N N—R en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I ; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C(0)0-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (O) O-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ru es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H o -CH3; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la línea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (Ci~C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-Cg) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (Cx-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C(0)0-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la linea punteada representa el punto unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es halógeno; Rb es -H o halógeno; R° es -H o -CH3; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la linea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I ; R es -SOj -alquilo (Cx-C4) ' en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo ( i~Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ru es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H o -CH3; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la línea punteada representa el punto unión a la R4 posición en la fórmula I; R5 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R8 es independientemente en cada caso -H o alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . Se proporcionan otras modalidades de la invención en donde cada una de las modalidades descritas aquí anteriormente, es además ajustada como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias abajo es independientemente combinada con cada una de las modalidades anteriores, y la combinación particular proporciona otra modalidad en la cual la variable indicada en la preferencia es ajustada de conformidad con la preferencia . Preferiblemente, modalidades de la invención están estructuralmente representadas por la fórmula: es Preferiblemente R° Preferiblemente R° Ro Preferiblemente R° esX ' Preferiblemente R esXX. Preferiblemente Preferiblemente R e XsX o '1? · Preferiblemente R° eFsxx Preferiblemente, Ra es -halógeno. Preferiblemente, Ra es -flúor. Preferiblemente, Rb es halógeno.
Preferiblemente, Rb es -flúor. Preferiblemente, Rc es -H. Preferiblemente, Rc es -CH3. Preferiblemente, R1 es halógeno. Preferiblemente, R1 es -CH3. Preferiblemente, R1 es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente, R1 es -cloro. Preferiblemente, R1 es -flúor. Preferiblemente, R1 es -bromo. Preferiblemente, R2 es -halógeno. Preferiblemente, R2 es -CH3. Preferiblemente, R2 es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente, R2 es -cloro. Preferiblemente, R2 es -flúor. Preferiblemente, R2 es -bromo. Preferiblemente, R1 es -cloro y R2 es -cloro. Preferiblemente, R3 es -H. Preferiblemente, R3 es -halógeno. Preferiblemente, R1 es -cloro y R2 es -cloro, y R3 es -H.
Preferiblemente R es ¦ Preferiblemente K Preferiblemente R es Preferiblemente es N Preferiblemente * es y R6 es -H. Preferiblemente R es Preferiblemente R es en donde R es -alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o Preferiblemente, R5 es Preferiblemente R5 es Preferiblemente R5 , en donde R8 es alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R5 es cloro o flúor. Preferiblemente, R6 es -H. Preferiblemente, R6 es -halógeno. Preferiblemente, R6 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -H . Preferiblemente, R7 es -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -halógeno.
Preferiblemente, R7 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -H. Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -alquilo (C1-C3) . Pre eriblemente, R8 es independientemente en cada caso -CH3. Preferiblemente, R9 es -H. Preferiblemente, R9 es -halógeno. Preferiblemente, R7 es -flúor y R9 es -flúor. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H o -CH3; R1 es -cloro; R2 es -cloro; R3 es -H; ' en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2 ,-0-C(CH3)2, -C(0)0-CH3, C(0)OH, en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -cloro, -flúor, -bromo, -CH3, o -CF3; R7 es -H, -cloro, -flúor, o -bromo; R es independientemente en cada caso -H o -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3, o -CH(CH3)2 R9 es -H o -cloro, -flúor, o -bromo; R20 es independientemente en cada caso -H o -CH3; y R22 es independientemente en cada caso -H. Una modalidad preferida de la invención son compuestos de la fórmula 3-Ciclohexil-l- { 3 , 5-dicloro- ' - [ 4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carboni1 ] -bifenil-4-ilmetil } -pirrolidin-2-ona y 1- [3, 5-Dicloro-4 '-( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona . Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritos en la presente, los cuales son empleados para preparar inhibidores de ??-ß-HSDl de conformidad con la fórmula I y las modalidades descritas en la presente. Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritas en la presente, las cuales son empleadas para preparar 3-Ciclohexil-l- { 3, 5-dicloro-4 ' - [4- (2-fluoro-etil ) -piperazin-1-carboni1 ] -bifenil-4-ilmetil } -pirrolidin-2-ona y 1- [3, 5-Dicloro- '-( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenilo-4-ilmetil ] -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . Pacientes con diabetes tipo 2, a menudo desarrollan "resistencia a insulina", lo cual resulta en homeostasis de glucosa anormal e hiperglicemia que conduce a morbidez incrementada y mortalidad prematura. Una homeostasis de glucosa anormal está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo lipido, lipoproteina y apolipoproteina . Los diabéticos tipo 2, están en riesgo incrementado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis , enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo lipido, obesidad e hipertensión, son importantes en el manejo y tratamiento de diabetes mellitus. Muchos pacientes quienes tienen resistencia a insulina pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también están en riesgo de desarrollar el "Síndrome X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico es caracterizado por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, HDL bajo, VLDL alto, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes están en riesgo incrementado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares listadas anteriormente, si o no desarrollen manifestación de diabetes mellitus. Debido a su inhibición de ??ß-HSDl, los presentes compuestos son empleados en el tratamiento de un amplio intervalo de condiciones y trastornos en los cuales la inhibición de ??-ß-HSDl es benéfica. Estos trastornos y condiciones son definidos en la presente como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico". Uno de habilidad en la técnica, es capaz de identificar "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", por el involucramiento de actividad de ??-ß-HSDl ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o condiciones o síntomas o secuelas asociadas, de "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" . "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", incluyen pero no se limitan a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, reposo de células beta, función mejorada de células beta al restaurar la respuesta de primera fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptosis, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, niveles normalizantes de glucagón, relación mejorada LDL/HDL, reducir toma de refrigerios, trastornos alimenticios, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como una consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) , insulitis, transplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de pie diabético, movilidad intestinal reducido debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino delgado, antidiarreico, secreción gástrica incrementada, flujo sanguíneo reducido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés post-quirúrgico, alivio de lesión de tejido u órgano, causado por reperfusión de flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardíaco isquémico, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriesclerosis que incluye, aterosclerosis , glucagonomas , pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como una consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. De este modo, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico"; mientras se reduce y/o eliminan uno o más de los efectos colaterales indeseados, asociados con los tratamientos actuales.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, o una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por la actividad de ??-ß-HSDl en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad 11-ß-HSDl excesiva; para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y para uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. De este modo, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I . La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de ??-ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad que se origina de actividad excesiva de ??ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de actividad excesiva de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir la actividad ??-ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para reducir el nivel glicémico en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; un método para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas; dichos métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe la actividad de ??ß-HSDl de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: adaptada para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y adaptada para uso en la prevención o tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Tales sustancias activas además, pueden por ejemplo, ser seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, antihipertensivos , agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o se asocian con obesidad. La siguiente lista expone varios grupos de combinaciones. Se entiende que cada uno de estos agentes nombrados puede ser combinado con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales. De este modo, en una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adecuados incluyen, insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo NEB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana AspB28, documento US 5, 504, 188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys Pro , EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), asi como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos, preferiblemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de la insulina, secretagogos de la insulina, tales como glimepirida, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores de canal de potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), o mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como aquellos descritos en el documento WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de PTPase (proteina tirosina fosfatasa) , inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis , moduladores de la absorción de glucosa, activadores de glucocinasa (GK) , tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca ) , inhibidores de GSK-3 (glicógeno sintasa cinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo lipido, tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la absorción de alimento, ligandos PPAR (receptor activado por el proliferador de Peroxisoma) , que incluyen los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una insulina o análogo de insulina o derivado, tal como insulina humana ?e?29- tetradecanoil des (B30), insulina humana Asp , insulina humana Lys Pro , Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy' s Research Foundation). En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW- 409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy' s Research Foundation) y documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) . En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinido. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina , fenofibrato o atorvastatina . En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con compuestos que reducen la absorción de alimento. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburido; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilureas, metformina y troglitazona ; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente, portan sus significados usuales. Como se usa en la presente, los términos "alquilo (Ci-C3)", "alquilo (C1-C4)", o "alquilo (Ci-C6)", se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena ramificada o cadena recta del número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi (CI-CÉ) ", representa un grupo alquilo C1-C6 unido a través de un oxígeno y que incluye porciones tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno", se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "cicloalquilo (C3-C8) ", se refiere a un anillo carbociclo saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C3-C8) incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o no sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son", y "independientemente seleccionado de", significa que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos de los términos definidos en la presente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente entre sí. Se entiende que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, que incluyen humanos, son ejemplos de pacientes dentro del campo del significado del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen humanos. El término "paciente", incluye animales de ganado. Los animales de ganado son animales originados para producción animal. Los rumiantes o animales que "mastican el bolo alimenticio", tales como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganados incluyen, cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una condición o enfermedad dada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, reducir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad, y mantener en verificación y/o tratar las características existentes de una enfermedad, trastorno o condición patológica, descrita en la presente, que incluye el alivio o mejora de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El presente método incluye tanto tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado.
Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de compuesto de la presente invención, que es capaz de aliviar los síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en la presente. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención, por su puesto, será determinada por las circunstancias particulares que circundan el caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el bienestar del paciente y la condición patológica siendo tratada. "Composición", significa una composición farmacéutica que está propuesta para abarcar un producto farmacéutica que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I, y el (los) ingrediente ( s ) inerte (s) que hacen el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que suficientemente solubilizan los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria", significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden ocurrir como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros , así como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas, están dentro del campo de la presente invención, sean mezclas puras, parcialmente purificadas o no purificada. Para los ejemplos proporcionados en la presente, cuando una molécula la cual contiene un centro quiral o centros de configuraciones se presenta, su estereoquímica es designada en el nombre y en la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o indefinida, su estereoquímica no es designada en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Modalidades de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados en este documento, y aunque el Ejemplo proporcionado puede ser de una forma conformación o quiral, o una sal del mismo, modalidades adicionales de la invención incluyen todas las otras formas estereoisoméricas y/o conformacionales de los ejemplos descritos, asi como también las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estas modalidades incluyen cualquiera de los entantiómeros , diastereómeros aislados y/o confórmeros de estas estructuras, asi como también cualquiera de las mezclas que contienen más de una forma. Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida están presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros. Se pretende que cualquiera de los diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del campo de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas en las cuales los compuestos son capaces de formarse, están incluidas dentro del campo de la presente invención. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero, comparado con otro. Un método conveniente para expresar enriquecimiento enantiomérico logrado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee=Ex-E^ X 100 E^E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30 se logra, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor de 90% se prefiere, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee mayor de 99% es más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas, con una columna quiral. La elección de una columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, están también dentro del conocimiento de uno de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen, técnicas de recristalización o cromatografía quiral . Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la capacidad estable relativa de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, y en la magnitud de que no son comercialmente disponibles, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con los varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, se proporcionan para dilucidar mejor la práctica de la presente invención, y no deben ser interpretados en cualquier forma como limitante del campo del mismo. Aquellos expertos en la técnica reconocen que varias modificaciones pueden hacerse mientras no se separen del espíritu y campo de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención . El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, puede ser determinado monitoreando el progreso de la reacción vía técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del solvente en general, no es crítica, tan pronto como el solvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en las reacciones subsecuentes. Tales compuestos pueden cristalizar fuera de la solución de reacción durante su formación y después colectados por filtración, o el solvente de reacción puede ser removido por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I, pueden ser además purificados, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en la técnica. Los términos y abreviaturas usadas en los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos presentes, tienen sus significados normales, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi", se refiere a libras por pie cuadrado; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "6"se refiere a campos bajos de partes por millón de tetrametilsilano; "MS" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica [M+H] a menos que se indique de otro modo. "MS(APCi) se refiere a espectrometría de masas de ionización química de presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "1H RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón.
"CLEM" se refiere a cromatografía liquida-espectrometría de masas, "CG/EM" se refiere a cromatografía de gas/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima listada para el espectro IR son solamente aquellos de interés y no todos los máximos observados. "RT" se refiere a temperatura ambiente. "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro de aluminio y litio, "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio en carbono, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a clorhidrato de N-Etil-N' -( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-Hidroxi benzotriazol , "??-9-???" se refiere a Bencil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano, "Pd (dppf ) CI2" se refiere a [1,1'- Bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio ( II ) , "EDCI" se refiere a clorhidrato de N-Etil-N' - ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-Diazabiciclo [ 5. .0 ] undeceno-7 , "TBSC1" se refiere a cloruro de ter-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de (Dietilamino) azufre, "EA/H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos , "Pd2(dba)3" se refiere a Bis (dibencilidenacetona ) paladio, "BINAP" se refiere a 2, 2' -Bis (difenilfosfino-1, 1' -binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere a cianuro de Trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de Tetrabutilamonio, "Tf20" se refiere a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-silaniloxi , "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, MeTi (Oi-Pr ) 3 se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr3" se refiere a tribromuro de boro, "PBr3" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PPh3)4" se refiere a tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et20" se refiere a éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" se refiere a tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , "DMFD A" se refiere a dimetil acetal de N, -dimetilformamida, "Et3N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina, "EDC" se refiere a clorhidrato de - ( 3-Dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo . En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-sinaloxilo . Los ejemplos proporcionados en este documento, son ilustrativos de la invención reivindicada en este documento y no se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada en cualquier vía. Las preparaciones y ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw versión 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o se proporciona por Chemical Abstracts Services . Se usó un espectrómetro Varían INOVA 400 MHz para obtener el Espectro 1H RMN en el solvente indicado. Se usó un instrumento Agilent HP1100 equipado con un Espectrómetro de Masa (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. Se usó un Waters Xterra C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 micrón) como fase estacionaria y un método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metano 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 3.5 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 0.5 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Otro método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metanol al 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 7 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 1.0 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. El análisis EM adicional vía Agilent MSD (máquina de bucle) es un Análisis de Inyección de Flujo estándar (FIA), no se presentó columna y el flujo es 0.5 ml/min de MeOH al 80% con Acetato de Amonio 6.5 mM por 30 segundo de tiempo de corrida.
Esquema de Reacción A protección En el esquema de reacción A, un fenol opcionalmente sustituido (1) es protegido (por ejemplo, con TBSC1) para formar el compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte al aldehido (3). El compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para proporcionar un compuesto 4 de éter. Pg puede ser -CH3 ó -CH2~fenilo y Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es 1-CH3 ó Br-CH2-fenilo . El aldehido se reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte al compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 es halogenado con PBr3 para proporcionar el compuesto 2-bromo-metilo.
La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros son bien conocidos por el experto en la técnica y se describen en la literatura. (Por ejemplo, véase: Greene and Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons Inc. , 1999) .
Esquema de Reacción B En el Esquema de Reacción B, la anilina (7) es convertida a bromo-fenilo (8), el cual es convertido al compuesto 9 bromometilo.
Esquema de Reacción C 10 En el Esquema de Reacción C, ei compuesto IU puede ser sintetizado siguiendo los procedimientos en las referencias: J. Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978), Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998), y Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998). El compuesto 10 es reducido para formar la ciclohexil furan-2-ona (11) y después a la ciclohexil pirrolidin-2-ona (12). squema de Reacción En el Esquema de Reacción D, un haluro de bencilo apropiadamente protegido (6), es convertido a la bencilamina correspondiente en dos etapas por reacción de reactivo con ftalimida de potasio en un solvente tal como DMF y la amina es liberada después del tratamiento con hidrazina en el solvente tal como etanol.
Esquema de Reacción E En el Esquema de Reacción E, la lactona (16) se hace reaccionar con una bencilamina adecuadamente sustituida en la presencia de trietilaluminio para proporcionar la amina (17), que es convertida al bromuro correspondiente (18) después del tratamiento con bromo/trifenilfosina y una base tal como imidazol en un solvente tal como diclorometano . La lactama (19) se forma por tratamiento de bromuro (18) con una base tal como diisopropiletilamina en un solvente tal como THF con calentamiento. El fenol (20) se forma después del tratamiento de (19) con tribromuro de boro y el triflato (21) se forma después del tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina. Se realiza una reacción de acoplamiento en (21) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina en paladio para preparar un éster que es hidrolizado para proporcionar el ácido (23). El ácido (23) es acoplado con una amina usando condiciones de acoplamiento de amida estándares tales como 1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar la amida (24).
En el Esquema de Reacción F, la lactama (25) es alquilada con el haluro de bencilo apropiadamente sustituido por tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como DMF para preparar bromuro (26) . Se realiza una reacción de acoplamiento en (26) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar un éster que es hidrolizado para proporcionar el ácido (28). El ácido (28) es acoplado con una amina usando condiciones de acoplamiento de amida estándares tales como 1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar la amida (29) .
Esquema de Reacción G En el Esquema de Reacción G, el fenol (30) es reducido al alcohol ciclohexilico (31) correspondiente por tratamiento con hidrógeno y un catalizador apropiado, tal como rodio en óxido de aluminio y solvente tal como etanol. El alcohol es protegido para formar el éster difenilsililo ter-butilo correspondiente (32), bajo condiciones estándares y después es alquilado con bromoacetonitrilo usando una base tal como diisopropilamida de litio y un solvente tal como THF. El nitrilo (33) es tratado con hidrógeno y un catalizador adecuado tal como hidrato de PtÜ2 y se calienta para formar la lactama ciclizada (34) . La lactama (34) es alquilada con un haluro de bencilo apropiadamente sustituido por tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como D F para preparar (35) . El fenol (36) se forma después del tratamiento de (35) con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd(OH)2 al 20% en carbono y el triflato (37) se forma después del tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina. Se realiza una reacción de acoplamiento en (37) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar un éster que es hidrolizado para proporcionar el ácido (39) . El ácido (39) es acoplado con una amina usando condiciones de acoplamiento de amina estándar, tales como 1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar la amida (40). El grupo protector sililo es removido para proporcionar el alcohol (41) bajo condiciones estándares tales como tratamiento con TFA.
Esquema de Reacción H En el Esquema de Reacción H, el 1-piperidinacetato de etilo (42) comercialmente disponible, se hace reaccionar con una base tal como LDA y es alquilado en un solvente no prótico (preferiblemente THF) con bromoacetonitrilo para formar el compuesto (43). El nitrilo (43) es reducido y ciclizado para proporcionar (44) después del tratamiento con hidrógeno y hidrato-óxido de platino en metanol a 50°C. El compuesto (44) se trata con una base (preferiblemente NaH) y es alquilado con (9) para formar (45). La reacción de acoplamiento se realiza en (45) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina en paladio, para preparar un éster que es hidrolizado para proporcionar el ácido (46). El ácido (46) es acoplado con una amina usando condiciones de acoplamiento de amina estándar, tales como 1/1'-carbonildiimidazol para proporcionar la amida (47).
Preparación 1 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehido Se disolvió 3 , 5-diclorofenol (1 kg, 6.13 mol) en 31 de dimetilformamida (DMF) y se enfrio a 0°C. Se agregó amidazol (918.74 g, 6.75 mol), seguido por cloruro de tercbutildimetilsililo (1017.13 g, 6.75 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. Se vertió en agua (6 1) y se extrajo con éter (4 1) . La capa orgánica se lavó con agua 2 veces, solución de cloruro de litio acuoso al 10% después salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio. Se filtró y concentró bajo vacio para obtener ter-butil- (3, 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (1700 g) como un aceite. Se disolvió ter-butil- ( 3 , 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (425 g, 1.5 mol) en 4 1 de tetrahidrofurano seco y se enfrió a -68°C. Se agregó lentamente 1.1 equivalentes de sec-butil litio (103.1 g, 1.61 mol) a -68°C (-1.75 h) . Después que la adición se completó, la reacción se agitó a -70°C por 30 minutos. Se agregó dimetilformamida (168.5 g, 2.3 mol) y la reacción se agitó a -70°C por 1 hora. Se agregó 1M de ácido clorhídrico en agua (3.5 1) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter (5 1), se lavó con agua y después se secó. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío a un sólido anaranjado. Se trituró con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80%) de sólido amarillo pálido.
Preparación 2 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído Se combinó 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzandehído (120 g, 628.24 mmol) y carbonato de potasio (173.65 g, 1256.5 mmol) en 900 mi de dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g, 753.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron varias veces con agua, se secaron con aire y se disolvieron en acetato de etilo. Se lavaron con agua, seguido por salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacío a -100 mi de volumen, punto en el cual, los sólidos se quebraron. Lo filtrado después concentró en forma descendente lo filtrado para proporcionar un segundo cultivo. Todos los sólidos combinados se lavaron con hexano y se secaron a vacío para proporcionar 112.3 g del sólido blanco. H RMN 400 MHz, CDC13) d 10.41 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) Preparación 3 2 , 6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehído Se trató una mezcla de 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1.3 mol) y carbonato de potasio (361.8 g, 2.62 mol) en 2 1 de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268.64 g, 1.57 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los sólidos se filtraron y se vertieron en 12 1 de agua. Lo sólido se filtró, se lavó varias veces con agua, se secó con aire y se disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo vacio a ~1.5 1. Se dejó agitar durante la noche, después se filtró. Lo sólido se lavó con una cantidad mínima de hexano y se secó a vacío. Lo filtrado se concentró bajo vacío y se trituró con hexano para proporcionar un segundo cultivo del producto, el cual se combinó con 245 g de cristales blancos igual que el primer cultivo. Se repitió para obtener un 3er cultivo de 80 g como un polvo color tostado ligero (88% de rendimiento total): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 7.28 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) .
Preparación 4 (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol Se suspendió 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 mi de etanol y se enfrió en un baño frío a 7°C. Se agregó borohidruro de sodio (20.67, 546 mmol) en porciones para obtener una solución. Se removió el baño frío y se agitó por 2 horas. Cuidadosamente se agregó la mezcla de reacción a solución de cloruro de amonio saturado (~4 1) y se agitó hasta que se apagó completamente. Se extrajo con diclorometano (3 x 1 1) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacio para proporcionar 113 g de un sólido color tostado ligero: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.86 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.07 (s, 1H) .
Preparación 5 (2, 6-dicloro-4-benciloxi-fenil ) -metanol Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de preparación 4. RMN (DMSO-de) d 7.38 (m, 4H) , 7.33 (m, 1H) , 7.12 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 4.59 (d, 2H) .
Preparación 6 2-bromómeti1-1 , 3-dieloro-5-metoxi-benceno Se disolvió ( 2 , 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol (113 g, 545.76 mmol) en 1200 mi de THF seco y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se concentró bajo vacio para obtener 129.4 g del producto como un sólido blancuzco. RMN (CDC13) d 6.88 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) .
Preparación 7 2-bromómeti1-1 , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de Preparación 6 en un 89% de rendimiento. ER EM (m/z) : 347 (M + 1) .
Preparación 8 3, 5-dicloro-4-metilanilina Se disolvió 1 , 3-dicloro-2-metil-5-nitrobenceno (0.50 g, 2.43 mmol) en DMF y se trató con dihidrato de cloruro de estaño (II) (2.74 g, 12.1 mmol) en una porción individual. La reacción se agitó por 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. Lo filtrado se lavó cuatro veces con agua y dos veces con salmuera, se secó sobre MgS04, filtró y concentró a un aceite oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice levigando con un gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar 342 mg (80%) del producto del título como hojuelas blancas.
Preparación 9 5-bromo-l, 3-dicloro-2-metilbenceno Se suspendió 3, 5-dicloro-4-metilanilina en 48% de HBr (5 mi) y agua (5 mi) y calentó con un disparo de calor hasta que la mezcla está cerca del punto de ebullición. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C con un baño de hielo/salmuera. Se agregó por goteo una solución de nitrito de sodio (109 mg, 1.58 mmol) en agua (2 mi) . Después que la adición se completó, se agitó la reacción unos 15 min adicionales en el baño frío. Se agregó una solución de CuBr (1.08 g, 7.53 mmol) en 48% de HBr (2 mi) y se calentó la reacción agitando rápidamente a 50°C por 1 hora. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se descargó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó con MgS04, filtró a través de celite y concentró a un residuo anaranjado. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice levigando con hexanos para proporcionar 164 mg (45%) del producto como un sólido amarillo.
Preparación 10 5-bromo-2- (bromometil) -1, 3-diclorobenceno Se calentó a reflujo una solución de 5-bromo-l, 3-dicloro-2-metilbenceno (97 mg, 0.40 mmol), N-bromosuccinimida (76 mg, 0.425 mmol) y peróxido de benzoilo (16 mg, 0.06 mmol) en CC14 (5 mi) por 3 horas bajo N2. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y concentró a un residuo anaranjado. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice levigando con hexanos para proporcionar 112 mg (87%) del producto como cristales blancos.
Preparación 11 Ester etílico del ácido 3-ciano-3-fenil-propiónico Se preparó el compuesto del título por el procedimiento descrito en J. Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978) .
Preparación 12 4-Hidroxi-2-fenil-butironitrilo Se preparó el compuesto del título por el procedimiento descrito en Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998) .
Preparación 13 3-Fenil-dihidro-furan-2-ona Se preparó el compuesto del título por el procedimiento descrito en Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998) .
Preparación 14 3-Ciclohexil-dihidro-furan-2-ona Se agitó una mezcla de 3-fenil-dihidro-furan-2-ona (9.0 g) , rodio en carbono (5%, 3.62 g) y etanol (220 mi) sobre un agitador parr de hidrogenación a 60 psi, 60°C por 18 horas. Se removió la reacción del agitador parr y la mezcla se filtró a través de celite, lo filtrado se concentró para proporcionar 8.6 g (92%) del compuesto del título.
Preparación 15 3-Ciclohexil-pirrolidin-2-ona Se calentó una mezcla de 3-ciclohexil-dihidro-furan-2-ona (32.2 g) , hidróxido de amonio (700 mi) y etanol (700 mi) a 230°C en una botella de acero sellada por 18 horas. Se enfrió la reacción y se removió el solvente in vacuo. El residuo se dividió con acetato de etilo (500 mi) y HC1 (1N, 300 mi) . Se secó lo orgánico sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y concentración, se recristalizó con 1:3 acetato de etilo: hexano para proporcionar 30 gramos (94%) del compuesto del título.
Preparación 16 2- (2, 6-Dicloro-4-metoxi-bencil ) -isoindol-1, 3-diona Se agitó una mezcla de ftalimida de potasio (1.85 g, 10 mmol), 2-bromómeti 1-1 , 3-dicloro-5-metoxi-benceno (2.68 g, 10 mmol) y DMF (20 mi) a 50°C por 12 horas. Se enfrió la reacción y se diluyó con acetato de etilo (60 mi) y se lavó con agua tres veces y salmuera una vez. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexano para proporcionar 2.74 g (82%) del compuesto del título. EM (m/z): 336 (M+H)+.
Preparación 17 Clorhidrato de 2, 6-Dicloro-4-metoxi-bencilamina Se trató una solución de 2- (2, 6-Dicloro-4-metoxi-bencil ) -isoindol-1 , 3-diona (2.74 g, 8.18 mmol) en etanol con hidrato de hidracina (0.61 g, 12.27 mmol) a 70°C por 12 horas. Se enfrió la reacción y lo precipitado se filtró. Lo filtrado se concentró y el residuo se dividió con acetato de etilo y agua. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. Al residuo, se agregó acetato de etilo (20 mi) y HC1 (4 N en dioxano, 5 mi). El cristal blanco se colectó por filtración y se secó en aire para proporcionar 1.65 g (84%) del compuesto del titulo. EM (m/z): 242 (M+H)+.
Preparación 18 2-Ciclohexil-N- (2, 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) -4-hidroxi- butiramida Se trató una mezcla de clorhidrato de 2,6-dicloro-4-metoxi-bencilamina (4.0 g, 16.6 mmol) y tolueno (100 mi) con trimetilaluminio (2 M en tolueno, 16.6 mi, 33.2 mmol) a temperatura ambiente por 10 minutos. A la mezcla, se agregó una solución de 3-ciclohexil-dihidro-furan-2-ona (2.51 g, 14.94 mmol) en tolueno (50 mi). Se agitó la reacción a reflujo por 6 horas. Se enfrió la reacción y se apagó con HC1 (1 N, 50 mi) . La mezcla se dividió con acetato de etilo y HC1 (1 N) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, lo filtrado se concentró para proporcionar 4.5 g (81%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (m/z): 374 (M+H)+.
Preparación 19 4-Bromo-2-ciclohexil-N- (2, 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) - butiramida Se agitó una mezcla de trifenilfosfina (3.16 g, 12.06 mmol), bromo (1.91 g, 12.06) y cloruro de metileno (150 mi) a temperatura ambiente por 20 minutos. A la mezcla, se agregó una solución de imidazol (0.98 g, 14.48 mmol) , 2-ciclohexil-N- (2, 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) -4-hidroxi-butiramida (4.5 g, 12.06 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente por 3.5 horas. Se lavó la reacción con HC1 (1 N) , agua y salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacio. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexano para proporcionar 2.5 g. del compuesto del título. EM (m/z) : 436 (M+H)+.
Preparación 20 éster 3, 5-dicloro-4- ( 3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-l- ilmetil ) -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico Se trató a 0°C, una solución de 3-ciclohexil-l-(2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -pirrolidin-2-ona (1.20 g, 3.52 mmol) y piridina (2.4 g, 30 mmol) en CH2CI2 (25 mi) con anhídrido trifluorometansulfónico (2.98 g, 10.56 mmol) por 1 hora. Se diluyó la reacción con CH2CI2 y se lavó con HC1 1N y agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) y se removió el solvente. Se purificó el residuo vía cromatografía en gel de sílice para proporcionar 0.82 g (49%) del producto del título. EM (m/z): 474 (M+) .
Preparación 21 Ester etílico del ácido ( 4-Hidroxi-ciclohexil ) -acético Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (4-hidroxi-fenil ) -acético (78.86 g) , Rodio sobre óxido de aluminio (40%, 31.87 g) y etanol (1 L) sobre un agitador de hidrogenación a 60 psi, 60°C por 18 horas. Se removió la reacción del agitador Parr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar 81.25 g (99%) del compuesto del título.
Preparación 22 Éster etílico del ácido [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) - ciclohexil] -acético Se trató una mezcla de éster etílico del ácido (4-hidroxi-ciclohexil ) -acético (17.2 g, 100 mmol), imidazol (8.16 g, 120 mmol) y D F (150 mi) con cloruro de tetrabutil difenil sililo (32.8 g, 120 mmol) a temperatura ambiente por 12 horas. Se diluyó la reacción con éter y se lavó con agua tres veces. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó vía cromatografía instantánea usando 7% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 32.5 g (80%) del compuesto del título. EM (m/z) : 411 (M+) .
Preparación 23 Ester etílico del ácido 2- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) - ciclohexil] -3-ciano-propiónico Se trató a -78°C una solución de éster etílico del ácido [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil ] -acético (4.71 g, 11.49 mmol) en THF (40 mi) con una solución 1.6M de diisopropilamida de litio en THF (7.18 mi, 14.36 mmol) y se agitó a -78°C por 20 minutos bajo N2. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (1.71 g, 14.36 mol) y se agitó a -78°C por 2 horas. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. Se apagó la reacción con HC1 1N a 0°C. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04), se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con a 25% a 40% de gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2.62 g (50%) del producto del título. EM (m/z) : 450 (M+l) .
Preparación 24 3- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -pirrolidin-2- ona Se purgó una mezcla de Éster etílico del ácido 2-[4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3-ciano-propiónico (2.6 g) e hidrato de Pt02 (0.8 g) en etanol (30 mi) con N2 y después se agitó bajo 50 psi de H2 a 50°C por 16 horas. Se enfrió la reacción y filtró a través de celite. Se removió el solvente de lo filtrado in vacuo para proporcionar el producto crudo y se purificó con un gradiente de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100% para proporcionar 0.75 g (31%) del producto del titulo. EM (m/z) : 422 (M+) .
Preparación 25 1- ( 4-Benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -3- [4- ( ter-butil-difenil- silaniloxi) -ciclohexil] -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil ] -pirrolidin-2-ona (0.75 g, 1.78 mmol) en DMF (25 mi) con 60% de hidruro de sodio (0.11 g, 2.67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos bajo N2. Se enfrió la reacción a 0°C, se trató con 2-bromometil-1 , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno (0.74 g, 2.13 mmol), y se agitó por 30 minutos a 0°C. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos bajo N2. Se apagó la reacción con agua y se diluyó con éter dietilico. Se lavó la capa orgánica con agua tres veces, se secó (Na2S04), y se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo. Se purificó con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de 0 a 30% para proporcionar 1.2 g (99%) del producto del titulo. EM (m/z) : 686 (M+) .
Preparación 26 3-[4-(ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -1- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de 3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -3- [4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil] -pirrolidin-2-ona (1.15 g) y 20% de hidróxido de paladio en carbono (II) (0.200 g) en etanol (25 mi) con N2 y H2 y se agitó bajo un balón de H2 por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 0.62 g (62%) del producto del titulo. EM (m/z) : 596 (M+) .
Preparación 27 Ester 4- { 3- [ - ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil] -2- oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -3, 5-dicloro-fenilico del ácido trifluoro-metansu1fónico Se trató una mezcla de 3- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -1- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -pirrolidin-2-ona (0.62 g, 1.04 mmol), piridina (0.41 g, 5.21) y diclorometano (15 mi) a 0°C con anhídrido trifluorometansulfónico (0.59 g, 2.08 mmol). Se agitó la reacción por 1 hora a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente. Se removió el exceso de piridina in vacuo, y al residuo, se agregó diclorometano y se lavó con agua y cloruro de amonio saturado. Se secó la capa orgánica (Na2S04), se removió el solvente in vacuo, y se purificó el producto crudo sobre una columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo para proporcionar 0.61 g (80%) del compuesto del título. EM (m/z) : 728 (M+) .
Preparación 28 Ester metílico del ácido 4 '-{ 3- [ 4- ( ter-butil-difenil- silaniloxi) -ciclohexil ] -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil } - 3 ' , 5 ' - dicloro-bifenil-4-carbóxí lico Se llevó una mezcla de éster 4- { 3- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil ] -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -3, 5-dicloro-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.61 g, 0.84 mmol), ácido -metoxicarbonilfenilborónico (0.18 g, 1 mmol) , carbonato de sodio (0.267 g, 2.52 mmol) en THF (15 mi) y agua (5 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3) (0.048 g, 0.04 mmol) . Se elevó la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 1 hora. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (NaaSOí) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó sobre una columna de gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.56 g (93%) del producto del título. EM (m/z) : 714 (M+) .
Preparación 29 Ácido 4'-{3-[4-(ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil ] -2- oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-carboxilico Se trató una solución de éster metílico del ácido 4 ' - { 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil ] -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-carboxílico (0.56 g) en THF (5 mi ) y metanol (1 mi) con LiOH 2N (5 mi) y se agitó a 50°C por 2 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo (25 mi), y se lavó con 1 N HC1 (10 mi) . Se secó la capa orgánica ( a2S04) y se removió el solvente in vacuo para proporcionar 0.55 g (99%) del compuesto del título. EM (m/z) : 700 (M+) .
Preparación 30 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil ] -1- [ 3, 5-dicloro-4 '- ( 4-trifluorornetil-piperidin-1-carbóni1 ) -bifenil-4- ilmetil] -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido 4 '-{ 3- [ - ( ter-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -31 , 5 ' -dicloro-bifenil-4-carboxílico (0.35 g, 0.5 mmol) en CH2C12 (20 mi) con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.162 g, 1.0 mmol) y se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente. Se trató la reacción con clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0.142 g, 0.75 mmol) y diisopropiletilamina (0.097 g, 0.75 mmol), y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó sobre una columna de gel de sílice y cromatografía instantánea con 25% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.21 g ( 50% ) del compuesto del título. EM (m/z) : 835 (M+) .
Preparación 31 Ester etílico del ácido 3-Ciano-2-piperidin-l-il-propiónico Se trató a -78°C, una solución de 1-piperidin acetato de etilo (20.0 g, 0.117 mol) en THF (200 mi) con una solución 2M de diisopropilamida de litio en heptano/THF/etilbenceno (70.1 mi, 0.140 mol) y se agitó a -78°C por 20 minutos bajo N2. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (21.00 g, 0.175 mol) y se agitó a -78°C por 15 minutos. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó 4 horas. Se apagó la reacción en cloruro de amonio saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de 0 a 20% para proporcionar 6.74 g (27%) del producto del título. Rf = 0.41 (3/1 hexanos/acetato de etilo). ES EM (m/z) : 211 (M+l) .
Preparación 32 3-Piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de Ester etílico del ácido 3-ciano-2-piperidin-l-il-propiónico (2.36 g, 11.2 mmol) e hidrato de Pt02 (0.400 g) en metanol (40 mi) con N2 y se agitó bajo 50 psi de H2 a 50°C por 16 horas. Se enfrió la reacción y filtró a través de hyflo. Se removió el solvente de lo filtrado in vacuo para proporcionar el producto crudo y se purificó con un gradiente metanol en CH2C12 de 0 a 10%, para proporcionar 1.11 g (59%) del producto del título. Rf = 0.18 (9/1 CH2Cl2/metanol) . ES EM (m/z) : 169 (M+) .
Preparación 33 Ester metílico del ácido ( , 4-Difluoro-piperidin-l-il ) - acético Se trató a 0°C, una solución de 4,4-difluoropiperidina HC1 (17.91 g, 0.113 mol) y (CH3CH2)3N (28.75 g, 0.284 mol) en CH2C12 (250 mi) con bromoacetato de metilo (17.37 g, 0.113 mol), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó 16 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se diluyó la reacción con NaHC03 saturado y agua y se extrajo dos veces con 3:1 cloroformo : isopropanol . Se secó la capa orgánica (Na2S04) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con metanol en CH2C12 de 0 a 5% para proporcionar 14.22 g (65%) del producto del título. Rf = 0.77 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z): 194 (M+) .
Preparación 34 Ester metílico del ácido ( 4-Hidroxi-piperidin-l-il ) -acético Se trató a 0°C, una solución de 4-hidroxi-piperidina (20.0 g, 0.19 mol) y (CH3CH2)3N (24.0 g, 0.24 mol) en CH2C12 (200 mi) con bromoacetato de metilo (30.21 g, 0.197 mol) , se calentó a temperatura ambiente, y se agitó 2 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con 3:1 cloroformo : isopropanol . Se secó la capa orgánica (Na2S04) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con metanol en CH2CI2 al 5% para proporcionar 20.13 g (59%) del producto del título. Rf = 0.13 (9/1 CH2Cl2/metanol) . ES EM (m/z): 174 (M+) .
Preparación 35 Ester metílico del ácido [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) - piperidin-l-il] -acético Se trató una solución de éster metílico del ácido ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -acético (10.0 g, 57.7 mmol) e imidazol (4.71 g, 69.2 mmol) en DMF (100 mi) con cloruro de t-butil-difenilsililo (19.04 g, 69.3 mmol) y se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con éter dietílico y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con metanol en CH2C12 al 2% para proporcionar 17.38 g (73%) del producto del título. Rf = 0.71 (9/1 CH2Cl2/metanol) . ES EM (m/z): 412 (M+) .
Preparación 36 Ester metílico del ácido 2- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) - piperidin-l-il] -3-ciano-propiónico Se trató a -78°C, una solución de éster metílico del ácido 4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -piperidin-l-il] -acético (17.36 g, 42.2 mmol) en THF (100 mi) con a una solución 2M de diisopropilamida de litio en heptano/THF/etilbenceno (25.3 mi, 50.6 mmol) y se agitó a -78°C por 15 minutos bajo N2. Se calentó la reacción a -20°C y después se enfrió nuevamente a -78°C. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (7.57 g, 63.2 mmol) y se agitó a -78°C por 15 minutos. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó 2 horas. Se acidificó la reacción y se apagó en NH4C1 saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó lo orgánico (Na2S04) y se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con gradiente de acetato de etilo en hexanos de 0 a 100% para proporcionar 4.83 g (25%) del producto del título. Rf = 0.51 (1/1 hexanos/acetato de etilo) . ES EM (m/z) : 451 (M+) .
Preparación 37 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -piperidin-l-il ] - pirrolidin-2-ona Se trató a 0°C, una mezcla de éster metílico del ácido 2- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi ) -piperidin-l-il] -3-ciano-propiónico (3.32 g, 7.40 mmol) y hexahidrato cloruro de cobalto (II) (0.87 g, 3.65 mmol) en THF (60 mi) y agua (30 mi) por porciones con borohidruro de sodio (1.39 g, 36.7 mmol) , se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 2 días bajo N2. Se trató la reacción con 28% de hidróxido de amonio (1 mi) y filtró a través de hyflo. Se removió el solvente de lo filtrado in vacuo, se diluyó el residuo con mínima agua y salmuera, y se extrajo tres veces con 3:1 cloroformo : isopropanol . Se secó la capa orgánica (Na2SO,j) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con un gradiente de metanol en CH2C12 de 0 a 10% para proporcionar 1.68 g (54%) del producto del título. Rf = 0.39 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z): 423 (M+) .
Preparación 38 1- (4-Benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -3- [4- ( ter-butil-difenil- silaniloxi) -piperidin-l-il ] -pirrolidin-2-ona Se trató a -78°C, una solución de 3- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi ) -piperidin-l-il ] -pirrolidin-2-ona (0.25 g, 0.59 mmol) en THF (6 mi) con n-butil litio en hexanos 1.6 M (0.37 mi, 0.59 mmol) y se agitó a -78°C por 10 minutos bajo N2. Se trató la reacción con 5-benciloxi-2-bromometil-l, 3-dicloro-benceno (0.204 g, 0.59 mmol), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 16 horas bajo N2. Se enfrió nuevamente la reacción a -78°C, se trató con n-butil litio en hexanos 1.6 M (0.37 mi, 0.59 mmol), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 2 horas. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (Na2S04), se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con gradiente de acetato de etilo en hexanos de 50 a 100% para proporcionar 0.263 g (65%) del producto del titulo. Rf = 0.18 (3/1 acetato de etilo/hexanos). ES EM (m/z): 687 (M+) .
Preparación 39 8- ( ter-butil-difenil-silaniloxi) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroxi- bencil)-2-aza-espiro[4.5] decan-l-ona Se purgó una mezcla de 1- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -3- [4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -piperidin-l-il] - pirrolidin-2-ona (0.452 g, 0.65 mmol) e hidróxido de paladio en carbono (II) al 20% (90 mg) en THF (10 mi) y acetato de etilo (10 mi) con N2 y H2 y se agitó bajo un balón de H2 por 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó sulfato de sodio a la mezcla y filtró a través de hyflo. Se removió el solvente in vacuo de lo filtrado para proporcionar 0.354 g (90%) del producto del titulo. Rf = 0.45 (9/1 CH2Cl2/metanol) . ES EM (m/z): 597 (M+) .
Preparación 40 Ester 4- { 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -piperidin-l-il ] - 2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -3, 5-dicloro-fenilico del ácido trifluoro-metansu1fónico Se trató a 0°C, una solución de 8- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -2-aza-espiro [ 4.5 ] decan-l-ona (0.351 g, 0.58 mmol), piridina (0.140 g, 1.77 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.007 g, 0.057 mmol) en CH2C12 (12 mi) con anhídrido trifluorometansulfónico (0.284 g, 1.01 mmol) y se agitó por 1 hora a 0°C bajo N2. Se diluyó la reacción con CH2CI2 y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S0 ) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto crudo, y se purificó con un gradiente de metanol en CH2C12 de 0 a 10% para proporcionar 0.363 g (85%) del producto del título. Rf = 0.66 (9/1 CH2Cl2/metanol) . ES EM (m/z) : 729 (M+) .
Preparación 41 Una mezcla de éster 4- { 3- [4- (ter-butil-difenil- silaniloxi) -piperidin-l-il ] -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil } -3, 5- dicloro-fenilo del ácido trifluoro-metansulfónico (0.357 g, 0.49 mmol) y ácido 4-metoxicarbonil fenilborónico (0.106 g, 0.589 mmol) en THF (8 mi) y 2M carbonato de sodio (0.73 mi) se purgó con N2. La reacción se trató con Pd(PPh3)4 (0.028 g, 0.024 mmol) y se calentó a 80°C por 1 hora bajo N2. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con un 50 a 85% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 0.249 g (71%) del producto titulado. Rf = 0.16 (3/1 hexanos/acetato de etilo). EM (m/z) : 715 (M+) .
Se trató una mezcla de la Preparación 41 (0.246 g, 0.344 mmol) en THF (15 mi) y metanol (3 mi) con 2M hidróxido de litio (0.86 mi) y se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó la reacción con 1N HC1 y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se secó la capa orgánica (Na2SC>4 ) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.245 g (100%) del producto titulado. Rf = 0.38 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z) : 701 (M+) .
Preparación 43 3- [4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -piperidin-l-il]-l-[3,5-dieloro-4 ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4- ilmetil] -pirrolidin-2-ona Se trató a solución de la preparación 42 (0.241 g, 0.34 mmol) en CH2C12 (10 mi) con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.095 g, 0.58 mmol) y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se trató la reacción con HC1 de 4- (trifluorometil ) piperidina (0.130 g, 0.68 mmol) y diisopropiletilamina (0.18 g, 1.38 mmol) y se agitó por 6 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2SC>4 ) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 0.251 g (87%) del producto titulado. Rf = 0.60 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z) : 836 (M+) .
Esquema de reacción I 1 ) NaH, DMF 44 45 2) 2M LiOH , THFjMeOH 46 En el esquema de reacción I, una piperidina adecuadamente sustituida es alquilada con bromo acetato de etilo en la presencia de una base tal como trietil amina para formar éster (43). El éster (43) se hace reaccionar con una base tal como LDA y es alquilado con en un solvente no aprótico (preferiblemente THF) con bromoacetonitrilo al nitrilo el cual se redujo y cicliza para proporcionar (44) en tratamiento con hidrógeno y óxido de platino-hidrato en metanol a 50°C. El compuesto (44) se trató con una base (preferiblemente NaH) y es alquilado con un haluro de bencilo apropiadamente sustituido para formar (45). El tratamiento de (45) con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd(OH)2 al 20% en carbono para proporcionar el fenol correspondiente, el cual se trató con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina para preparar (46). Se realizó una reacción de acoplamiento en (46) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio para preparar un éster que es hidrolizado para proporcionar un ácido (47) . El ácido (47) se acopló con una amina usando condiciones de acoplamiento estándar de amida tal como 1,1'-carbonildiimizadol para proporcionar amida (48).
Preparación 44 éster metílico del ácido 3-Ciano-2- ( 4 , -difluoro-piperidin-1- il) -propiónico Se trató una solución a -78°C de éster metílico del ácido ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-il ) -acético (14.21 g, 73.6 mmol) (Preparación 33) en THF (150 mi) con una solución 2M de diisopropilamida de litio en heptano/THF/etilbenceno (44.2 mi, 88.4 mmol) y se agitó a -78°C por 20 minutos bajo N2. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (13.25 g, 110.5 mmol) y se agitó a -78°C por 15 minutos. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó 4 horas. Por la reacción en NH4CI saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Después, se purificó en sílice con un 0 a 100% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 3.74 g (22%) del producto titulado. Rf = 0.50 (1/1 hexanos/acetato de etilo) . ES EM (m/z) : 233 (M+) .
Preparación 45 3- (4, 4-Difluoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se trató a 0°C un mezcla de éster metílico del ácido 3-ciano-2- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) -propiónico (3.74 g, 16.1 mmol) y hexahidrato cloruro de cobalto (II) (1.92 g, 8.07 mmol) en THF (50 mi) y agua en porciones (25 mi) con borohidruro de sodio (3.05 g, 80.6 mmol) y se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 2 días bajo N2. Se trató la reacción con 28% de hidróxido de amonio (2 mi) y se filtró a través de hyflo. El solvente se removió de lo filtrado in vacuo y se diluyó el residuo con mínimo de agua y salmuera y se extrajo tres veces con 3:1 cloroformo : isopropanol . Se secó la capa orgánica con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Se purificó en sílice con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2CI2 para proporcionar 1.53 g (46%) del producto titulado. Rf = 0.43 (9/1 CH2Cl2/metanol , tinte I2. ES EM (m/z) : 205 ( +) .
Preparación 46 1- (2 , 6-Dicloro-4-hidroxi-bencil ) -3- ( 4 , 4-difluoro-piperidin-1- il) -pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de 1- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (3.10 g, 6.62 mmol), 20% hidróxido de paladio (II) en carbono (310 mg) en THF (25 mi) y acetato de etilo (100 mi) con N2 y H2, y se agitó bajo a balón de H2 por 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó sulfato de sodio a la mezcla y se filtró a través de hyflo. El solvente se removió in vacuo de lo filtrado para proporcionar 4.41 g de material que se recristalizó a partir de acetato de etilo/CH2Cl2 para proporcionar 1.05 g (42%) del producto titulado ya que algo de impurezas descoloradas se formaron durante la desprotección. Rf = 0.48 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z): 379 (M+) .
Preparación 47 Ester 3, 5-dicloro-4- [3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) -2-oxo- pirrolidin-l-ilmetil ] -fenilo del ácido trifluoro- metansu1fónico Se trató a 0°C una solución de 1- (2, 6-dicloro-4- hidroxi-bencil ) -3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (1.05 g, 2.78 mmol), piridina (0.88 g, 11.1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.034 g, 0.287 mmol) en CH2C12 (20 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico (1.57 g, 5.56 mmol) y se agitó por 2 horas a 0°C bajo N2. Se diluyó la reacción con CH2C12 y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Se purificó en sílice con 100% de acetato de etilo para proporcionar 1.20 g (85%) del producto titulado. Rf = 0.41 (100% acetato de etilo). ES EM (m/z): 511 (M+) .
Preparación 48 l-[3,5-Dicloro-4'-(ácido 4-carboxílico) -bifenil-4-ilmetil] -3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se trató una mezcla de 1- [3, 5-dicloro-4' - (éster metílico del ácido 4-carboxílico) -bifenil-4 -ilmetil ] -3- ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (1.03 g, 2.08 mmol) en THF (50 ml) y metanol (5 ml) con 2M de hidróxido de litio (5.2 ml) y se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó la reacción con 1N HC1 y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se secó la capa orgánica con Na2SC>4 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 1.01 g (100%) del producto titulado. ES EM (m/z) : 483 (M+) .
Preparación 49 3- ( -metoxifenilo ) -dihidro-furan-2-ona Se preparó el compuesto del titulo por el procedimiento descrito en Synth Commun [SYNCAV] vol 28(18), p. 3305-3315 (1998) .
Preparación 50 3- ( -metoxiciclohexil ) -dihidro-furan-2-ona Se agitó una mezcla de 3- ( 4-metoxifenilo) -dihidro-furan-2-ona (0.98 g) , rodio en carbono (5%, 0.98 g) y etanol (50 mi) en un agitador parr de hidrogenación 60 psi, 60°C por 18 horas. Se removió la reacción del agitador parr y se filtró la mezcla a través de celite, se concentró lo filtrado para proporcionar 0.92 g (90%) del compuesto del titulo.
Preparación 51 3- (4-metoxiciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se calentó una mezcla de 3- ( 4-metoxiciclohexil ) -dihidro-furan-2-ona (0.91 g) , hidróxido de amonio (20 mi) y etanol (20 mi) a 230°C en una botella de acero sellada por 12 horas. Se enfrió la reacción y el solvente se removió in vacuo. Se dividió el residuo con acetato de etilo (100 mi) y HC1 (1N, 60 mi). Se secó lo orgánico sobre sulfato de sodio. Después de filtración y concentración, se recristalizó con 1:3 acetato de etilo:hexano para proporcionar 0.71 g del compuesto del titulo.
Preparación 52 1- ( 4 -Bromo-2 , 6-dicloro-bencil ) -3- ( 4-metoxi-ciclohexil ) - pirrolidin-2-ona Se trató una solución de 3- ( 4-metoxiciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (0.0.71 g, 3.6 mmol) en DMF (20 mi) con hidruro de sodio (0.0.29 mi, 7.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos bajo N2. Se trató la reacción con 5-Bromo-2-bromometil-l, 3-dicloro-benceno (1.36 g, 4.3 mmol) . Se agitó la mezcla por 14 horas. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con 25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.45 g del compuesto del titulo.
Preparación 53 1- (3, 5-Dicloro-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -3- (4-metoxi- ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona Una mezcla de 1- ( 4-Bromo-2 , 6-dicloro-bencil ) -3- ( 4-metoxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (0.4 g, 0.92 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (0.19 g, 1.38 mmol) en THF (15 mi) y agua (5 mi) y carbonato de sodio (0.29, 0.75 g) , se purgó con N2. Se trató la reacción con Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.046 mmol) y se calentó a 80°C por 2 hora bajo N2. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HC1 (1N) y agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con 35% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.45 g del producto titulado. EM (m/z) : 451 (M+) .
Ejemplo 1 -Ciclohexil-1- (2, 6-dicloro- -metoxi-bencil ) -pirrolidin Se trató a solución de 4-bromo-2-ciclohexil-N- (2, 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) -butiramida (2.0 g, 4.6 mmol) en THF (30 mi) con diisopropil etil amina (1.19 g, 9.19 mmol) a 40°C por 12 horas y a reflujo por 6 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 (1N) y agua. Después del secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo:hexano 1:4 para proporcionar 1.3 g (80%) del compuesto del título. EM (m/z): 356 (M+).
Ejemplo 2 3-Ciclohexil-l- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -pirrolidin-2- ona Se trató a solución de 3-ciclohexil-l- ( 2 , 6-dicloro-4-metoxi-bencil ) -pirrolidin-2-ona (1.3 g, 3.66 mmol) en dicloroetano (30 mi) a -20°C con tribromuro de boro (1.0 M en DCM, 18.3 mi) por 2 horas. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. Se apagó la reacción con metanol y el solvente se removió bajo vacio. Se dividió el residuo con acetato de etilo y HC1 (1 N) . Se lavó lo orgánico con agua. Después del secado la capa orgánica, se filtró y se concentró para proporcionar 1.2 g (99%) del compuesto del titulo. EM (m/z) : 342 (M+) .
Ejemplo 3 Ester metílico del ácido 3 ' , 5 ' -Dicloro-4 ' - ( 3-ciclohexil-2- oxo-pirrolidin-l-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico Se llevó una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- ( 3- ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil ) -fenilo del ácido trifluoro-metansulfónico (0.80 g, 1.69 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0.457 g, 2.53 mmol), carbonato de sodio (0.538 g, 5.07 mmol) en THF (20 mi) y agua (5 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.098 g, 0.084 mmol), se aumentó la temperatura de reacción a 80°C, y se agitó por 3 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó en columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.62 g (80%) del producto titulado. EM (m/z): 460 (M+) .
Ejemplo 4 Ácido 3' , 5' -Dicloro-4' - ( 3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-l- ilmetil) -bifenil-4-carboxílico Se trató a solución de éster metílico del ácido 3' , 5' -dicloro-4' - ( 3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (0.6 g) en THF (15 mi) con 5N NaOH (5 mi) y se agitó a 50°C por 12 horas. Se apagó la reacción con HC1 (1N, 25 mi). Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.56 g (96%) del compuesto del titulo. EM (m/z) : 446 (M+) .
Ejemplo 5 3-Ciclohexil-l- { 3, 5-dicloro- ' - [4- (2-fluoro-etil) -piperazin- 1-carbonil] -bifenil-4-ilmetil } -pirrolidin-2-ona Se disolvió ácido 3 ' , 5 ' -dicloro-4 ' - ( 3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (0.207 g, 0.465 mmol) en diclorometano (15 mi) y se agregó 1,1'-carbonil-diimidazol (0.151 g, 0.93 mmol). Se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, 1 hora después se agregó bistrifluroacetato de ?-2-fluoro-etilpiperazina (0.234 g, 0.651 mmol) y diisopropil etil amina (0.168 g, 1.3 mmol). Se agitó 1 hora, se diluyó la reacción con agua, las capas se separaron, y después se lavaron secuencialmente con carbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Se colectó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó vía cromatografía instantánea usando 7% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.2 g (77%) del compuesto del título. EM (m/z) : 560 (M+) .
Ejemplo 6 -Ciclohexil-1- [3, 5-dicloro-4' - ( 4-isopropil-piperazin- carbonil) -bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe por el procedimiento en el ejemplo 5. EM (m/z) : 556 (M+) .
Ej emplo 7 3-Ciclohexil-l- [3, 5-dicloro-4' - (morfolin-4-carbonil ) -bifenil- 4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona Se preparó el compuesto del título esencialmente como se describe por el procedimiento en el ejemplo 5. EM (m/z) : 515 (M+) .
Preparación 8a -Ciclohexil-1- [3, 5-dicloro- ' - ( 4-trifluorometil-piperidin- carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -pirrolidin-2-ona Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe por el procedimiento en el ejemplo 5. EM (m/z) : 581 (M+) .
Preparación 9a y Ejemplo 10 Clorhidrato de (R) y (S) -3-Ciclohexil-l- { 3, 5-dicloro-4' - [4- ( 2-fluoro-etil ) -piperazin-1-carboni1 ] -bifenil-4-ilmetil } - pirrolidin-2-ona Se separó 3-ciclohexil-l- { 3 , 5-dicloro-4 ' - [ - ( 2-fluoro-etil) -piperazin-1-carboni1 ] -bifenil-4-ilmetil } -pirrolidin-2-ona racémica (Ejemplo 5) (0.224 g) en los enantiómeros por CLAR quiral (columna Chiralcel OJ-H 4.6 x 150 mm, etanol 3A: acetonitrilo 80:20 isocrático con 0.2% de dimetiletilamina, 0.6 ml/min, UV 260 nm) para proporcionar 100 mg del enantiómero 1 (>99% ee, Ret . : 7.1 min.) y 95 mg del enantiómero 2 (98 % ee, Ret.: 11.5 min.). Se trataron ambos enantiómeros con HC1 (1 N en éter) para proporcionar la sal de clorhidrato. Enantiómero 1 = Preparación 9a Enantiómero 2 = Ejemplo 10 Ejemplo 11 1- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) - bifenil-4-ilmetil ] -3- ( 4-hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona Se trató una mezcla de 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexil ] -1- [3, 5-dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -pirrolidin-2-ona (0.18 g), THF (6 mi) y agua (6 mi) con TFA (2 mi) a temperatura ambiente por 1 hora y después a 55°C por 12 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio (sat.) . Se secó la capa orgánica (Na2SO,j) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó en columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos a 100% del gradiente de acetato de etilo para proporcionar 0.075 g (59%) del producto titulado. EM (m/z) : 599 (M+) .
Preparación 12a 1- ( 4-Bromo-2 , 6-dicloro-bencil ) -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2- ona Se trató a solución de 3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0.33 g, 1.96 mmol) en DMF (6 mi) con 60% de hidruro de sodio (0.12 g, 3.00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos bajo N2. Se enfrió la reacción a 0°C, se trató con 5-bromo-2- (bromometil ) -1 , 3-diclorobenceno (0.70 g, 2.19 mmol), se agitó por 15 minutos a 0°C, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 3 horas bajo N2. Se apagó la reacción con agua y se diluyó con éter dietilico. Se secó la capa orgánica (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con un 0 a 5% de metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 0.718 g (90%) del producto titulado. Rf = 0.29 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z) : 407 (M+) .
Preparación 13a 1- (3, 5-Dicloro-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -3-piperidin-l-il- pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de 1- ( 4-bromo-2 , 6-dicloro-bencil ) -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0.150 g, 0.37 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (0.150 g, 1.07 mmol) en tolueno (7 mi) y 2M carbonato de sodio (1.3 mi) con N2. Se trató la reacción con Pd(PPh3)4 (0.043 g, 0.037 mmol) y se calentó a 90°C por 4 horas bajo N2. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con y agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2CI2 para proporcionar 0.050 g (32%) del producto titulado. Rf = 0.46 (9/1 CH2Cl2/metanol) . ES EM (m/z) : 421 (M+) .
E emplo 14 Ester metílico del ácido 3 ' , 5 ' -Dicloro-4 ' - ( 2-oxo-3-piperidin- 1-il-pirrolidin-l-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico Se purgó una mezcla de 1- ( 4-bromo-2 , 6-dicloro-bencil) -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0.429 g, 1.06 mmol) y ácido 4-metoxicarbonil fenilborónico (0.57 g, 3.16 mmol) en tolueno (15 mi) y 2M de carbonato de sodio (3.7 mi) con N2. Se trató la reacción con Pd(PPh3)4 (0.061 g, 0.053 mmol) y se calentó a 90°C por 7 horas bajo N2. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporciona producto crudo, y se purificó con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 0.19 g (39%) del producto titulado. Rf = 0.40 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z) : 461 (M+) .
Preparación 15a -Dicloro-4' - (2-oxo-3-piperidin-l-il-pirrolidin- ilmetil) -bifenil-4-carboxilico Se trató una solución de éster metílico del ácido 3' , 5' -Dicloro-4' - ( 2-oxo-3-piperidin-l-il-pirrolidin-l-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (0.190 g, 0.41 mmol) en metanol (15 mi) con 5N NaOH (0.82 mi), se calentó a reflujo, y se enfrió, y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un residuo y se neutralizó con 1N HC1. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S0 ) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, se purificó con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 0.106 g (58%) del producto titulado. Rf = 0.50 (4/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z): 447 ( +) .
Ejemplo 16 1- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) bifenil-4-ilmetil] -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona Se trató una solución de la preparación 15a (0.097 g, 0.22 mmol) en CH2C12 (8 mi) con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.056 g, 0.34 mmol) y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente bajo N2. Se trató la reacción con HC1 de 4- ( trifluorometil ) piperidina (0.058 g, 0.31 mmol) y diisopropiletilamina (0.059 g, 0.46 mmol), y se agitó por 16 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con CH2C12. Se secó la capa orgánica (Na2SC>4) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó en sílice con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 0.092 g (73%) del producto titulado. Rf = 0.50 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z) : 582 (M+) .
Ejemplo 17 y Preparación 18a (R) y (S) -1- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1- carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2- ona Se separó 1- [3, 5-dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona racémica en los enantiómeros por CLAR quiral (columna Chiralpak AD 8 x 33 cm, etanol 3A : acetonitrilo 50:50 isocrático con 0.2% de dimetiletilamina, 375 ml/min, UV 260 nm) para proporcionar 36 mg del enantiómero 1 (98.4% ee) y 39 mg del enantiómero 2 (98.4% ee) . CLAR Analítico: columna Chiralpak AD-H 4.6 x 150 mm, etanol 3A : acetonitrilo 50:50 isocrático con 0.2% de dimetiletilamina, 0.6 ml/min, UV 260 nm. Ejemplo 17 = enantiómero 1 sometido a levigación por 5.1 minutos. ES EM (m/z): 582 (M+). Preparación 18a = enantiómero 2 sometido a levigación 6.5 minutos. ES EM (m/z): 582 (M+) .
Preparación 19a 1- ( -Benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -3-piperidin-l-il- pirrolidin-2-ona Se trató a solución de 3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (3.34 g, 19.8 mmol) en DMF (35 mi) con 60% de hidruro de sodio (1.19 g, 29.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos bajo N2. Se enfrió la reacción a 0°C, se trató con 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno (7.56 g, 21.8 mmol), se agitó por 15 minutos a 0°C, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 3 horas bajo N2. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con éter dietilico. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó en sílice con un 0 a 10% metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 8.01 g (93%) de producto. Se purificó el producto por trituración adicional con éter dietilico para proporcionar 5.78 g (67%) del producto titulado. Rf = 0.48 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z): 433 (M+) .
Preparación 20a 1- ( -Benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -3- ( 4 , 4-difluoro-piperidin- 1-il) -pirrolidin-2-ona Se preparó el producto titulado de éster metílico del ácido ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-il ) -acético de conformidad con el procedimiento utilizado para preparar la Preparación 19a proporcionando 3.25 g del producto titulado. Rf = 0.22 (1:1 acetato de etilo : hexano) . EM (m/z): 469 (M+) .
Preparación 21a 1- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) bifenil-4-ilmetil ] -3- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin- ona Se trató una mezcla de 3- [ 4- ( ter-butil-difenil-silaniloxi) -piperidin-l-il] -1- [3, 5-dicloro- 4' - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona (0.25 g, 0.299 mmol) en THF (10 mi) y agua (5 mi) con ácido trifluoroacético (5 mi), se calentó a reflujo, y se agitó por 4 horas bajo N2. Se enfrió la reacción y basificó con 5N NaOH. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Se purificó con un 5 a 10% de metanol en gradiente CH2CI2 para proporcionar 0.078 g (44%) del producto titulado. Rf = 0.34 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z): 598 (M+) .
Ejemplo 22 1- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) - bifenil-4-ilmetil ] -3- ( -fluoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2- ona Se trató a 0°C una solución de 1- [ 3 , 5-dicloro-4 ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -3- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona (0.090 g, 0.15 mmol) en CH2C12 (5 mi) con trifluoruro de (dietilamino) azufre (0.049 g, 0.305 mmol) y se agitó por 1 hora a 0°C bajo N2. Se apagó la reacción con NaHC03 saturado, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y se purificó con un 0 a 10% de metanol en gradiente CH2C12 para proporcionar 0.019 g (85%) del producto titulado. Rf = 0.56 (9/1 CH2Cl2/metanol ) . ES EM (m/z) : 600 (M+) .
Ejemplo 23 1- (3, 5-Dicloro- [1, 1' , 4' , 1" ] terfenil-4-ilmetil ) -3- ( 4 , 4- di flúoro-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se purgó con N2 una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- [3- ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-il ) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil ] -fenilo del ácido trifluoro-metansulfónico (0.097 g, 0.19 mmol), ácido 4-bifenilborónico (0.045 g, 0.23 mmol) en THF (5 mi), y 2M carbonato de sodio (0.29 mi) . Se trató la reacción con Pd(PPh3)4 (0.011 g, 0.01 mmol) y se calentó a 80°C por 1 hora bajo N2. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Se purificó en sílice con 100% acetato de etilo para proporcionar 0.098 g (100%) del producto titulado. Rf = 0.44 (100% acetato de etilo) . EM (m/z) : 515 (M+) .
Ejemplo 24 [ 3, 5-Dicloro-4 ' - (éster metílico del ácido 4-carboxílico) bifenil-4-ilmetil] -3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) - pirrolidin-2-ona Se purgó con N2 una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- [3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il ) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -fenilo del ácido trifluoro-metansulfónico (1.13 g, 2.21 mmol) , ácido 4-metoxicarbonil fenilborónico (0.48 g, 2.67 mmol) en THF (35 mi) y 2M carbonato de sodio (3.32 mi). Se trató la reacción con Pd(PPh3)4 (0.125 g, 0.108 mmol) y se calentó a 80°C por 1 hora bajo N2. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Se purificó en sílice con un 20 a 100% acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 1.06 g (97%) del producto titulado. Rf = 0.34 (100% acetato de etilo). EM (m/z): 497 (M+) .
Ejemplo 25 [3, 5-Dicloro-4' - ( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) bifenil-4-ilmetil ] -3- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)- pirrolidin-2-ona Se trató a solución de 1- [ácido 3 , 5-dicloro-4 ' - ( 4-carboxilico) -bifenil-4-ilmetil ] -3- (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) -pirrolidin-2-ona (0.11 g, 0.22 mmol) en CH2C12 (7 mi) 1, V -carbonildiimidazol (0.073 g, 0.45 mmol) y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente bajo N2. Después, se trató la reacción con HC1 de 4- ( trifluorometil ) piperidina (0.071 g, 0.68 mmol) y diisopropiletilamina (0.085 g, 0.66 mmol) y se agitó por 6 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo. Se purificó en sílice con un 100% de acetato de etilo y después por CLAR para proporcionar 0.051 g (38%) del producto titulado. Rf = 0.35 (100% acetato de etilo) . ES EM (m/z) : 618 (M+) .
Ejemplo 26 -Bromo-ciclohexil ) -1- (3, 5-dicloro- ' -fluoro-bifenil ilmetil) -pirrolidin-2-ona Se trató una mezcla de 1- ( 3, 5-Dicloro-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -3- ( -metoxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (0.45 g, 1.0 mmol) en DCE (20 mi) con borotribromuro a -20°C por 2 hora bajo nitrógeno. Lentamente se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. Se apagó la reacción con metanol y se concentró. Se purificó el producto crudo en columna de gel de sílice con 25 a 50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 0.096 g del producto titulado. EM (m/z) : 499 (M+) . En la siguiente sección, se describen enzimas y ensayos funcionales los cuales son útiles para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de enzima ??ß-HDS tipo 1 Se mide la actividad de ??ß-HSD tipo 1 humana sometiendo a ensayo la producción de NADPH por ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada uno de estos se transfiere a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 cavidades, en donde además se diluyen 50 veces seguido por titulación dos veces, diez veces a través de la placa con DMSO adicional usando un sistema automatizado Tecan Génesis 200. Las placas después se transfieren a un sistema Tecan Freedom con una cabeza de 96 cavidades Tecano Temo unida y un lector de placa Ultra 384. Los reactivos se proporcionan en las placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades y se distribuyen individualmente en placas de ensayo de Alta Eficiencia de Molecular Devices de 96 cavidades negras (capacidad 40 µ?/cavidad) en la siguiente forma: 9 µ?/cavidad de sustrato (2.22 mM de NADP, 55.5 µ? de Cortisol, 10 mM de Tris, 0.25% de Priomex, 0.1% de Tritón X100) , 3 µ?/cavidad de agua a cavidades del compuesto o 3 µ? al control y cavidades estándar, 6 µ?/cavidad de enzima li HSD tipo 1 humana recombinante, 2 µ?/cavidad de diluciones del compuesto. Para cálculo final de inhibición de porcentaje, se agregan una serie de cavidades que representan mínimo y máximo de ensayo: una serie que contiene sustrato con 667 µ? de carbenoxolona (antecedente) , y otra serie que contiene sustrato y enzima son el compuesto (señal máxima). Concentración DMSO final es 0.5% para todos los compuestos, control y estándares. Las placas después se colocan en un agitador por el brazo robótico del Tecan por 15 segundos antes e ser cubiertas y agitadas por un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Al término de esta incubación, el brazo robótico Tecan remueve cada placa individualmente del apilador y las coloca en posición para adición de 5 µ?/cavidad de una solución carbenoxolona 250 µ? para la detención de la reacción enzimática. Las placas después se agitan una vez más por 15 segundos, después se colocan en un lector de microplaca Ultra 384 ( 355EX/460E ) para detección de fluorescencia NADPH. Los compuestos de la invención pueden también ser probados para selectividad contra ll- HSD2 en un ensayo similar al que se describe por ??-ß????, pero usando la enzima ll-p-HSD2. El ensayo usando la enzima ll-pHSD2 se puede llevar a cabo por los métodos descritos en este documento y suplementado por los métodos conocidos en la técnica .
Ensayo de células del músculo liso aórtico humano Las células del músculo liso aórticas humanas primarias (AoSMC) , son cultivadas en medio de crecimiento FBS al 5% a un número de 6 pasos, después son formadas en pelotillas por centrifugación y resuspendidas a una densidad de 9xl04 células/ml en medio de ensayo 0.5% FBS que contiene 12 ng/ml hTNFa para inducir la expresión de ??ß-HSDl. Las células son sembradas en placas de ensayo de cultivo e tejido de 96-cavidades a 100 µ?/cavidad (9xl03 células/cavidad) e incubadas por 48 horas a 37°C, 5% C02. Después de la inducción, las células son incubadas por 4 horas a 37 C, 5% C02 en medio de ensayo que contiene los compuestos tratados, después son tratadas con 10 µ?/cavidad de 10 µ? de cortisona solubilizada en medio de ensayo y se incuban por 16 horas a 37 C, 5% CO2. El medio de cada cavidad es entonces transferido a una placa para análisis subsecuente de cortisol usando un inmunoensayo resuelto en tiempo de resonancia de fluorescencia. En solución, todos los conjugados de aloficocianina (APC) -cortisol y analito de cortisol libre, compiten por enlace a un anticuerpo anti-cortisol de ratón/comple o IgG antiratón-Europio (Eu) . Niveles superiores de cortisol libre, resultan en disminución de transferencia de energía del complejo Europio-IgG a APC-cortisol , que resulta en menos fluorescencia APC. Las intensidades fluorescentes en Europio y APC, son medidas usando un LJL Anayst AD. La excitación de Europio y APC, es medida usando excitación de 360 nm y filtros de emisión de 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos en tiempo para Europio fueron de tiempo de integración 1000 ps con un retraso de 200 . Los parámetros de APC son establecidos a tiempo de integración de 150 ps con un retraso de 50 s . Las intensidades fluorescentes medidas por APC, son modificadas dividiendo por la fluorescencia Eu (APC/Eu) . Esta relación es entonces usada para determinar la concentración desconocida de cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones son entonces usadas para determinar la actividad del compuesto, tranzando la concentración contra % de inhibición, ajustando con una curva de 4 parámetros y reportando el IC50. Todos los ejemplos descritos en la presente, demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con IC50 de menos de 500 nM. Los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo de células del músculo liso aórtico humano se muestran abajo: Ensayo de Conversión de Cortisona In vivo Agudo En general, los compuestos son dosificados oralmente en ratones, los ratones son cambiados con inyección subcutánea de cortisona a un punto de tiempo establecido después de la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se colecta algún tiempo después. El suero separado es entonces aislado y analizado para determinar los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/EM, seguido por el cálculo del porcentaje de inhibición y cortisol medio de cada grupo de dosificación. Específicamente, ratones C57BL/6 macho, se obtienen de Harían Sprague Dawley a un peso promedio de 25 gramos. Los pesos exactos son tomados después de llegar y los ratones son aleatorizados en grupos de pesos similares. Los compuestos son preparados en 1% en p-p de HEC, 0.25% p-p de polisorbato 80, 0.05% de p-p de antiespuma #1510-US Dow Corning, a varias dosis basada en el peso promedio asumido de 25 gramos. Los compuestos son dosificados oralmente, 200 µ? por animal, seguido por una dosis subcutánea, 200 µ? por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas posteriores a ala dosis del compuesto. A 10 minutos posteriores al cambio de cortisona, cada animal es eutanizado por 1 minuto en una cámara de C02, seguido por colección de sangre vía punción cardíaca en tubos separadores de suero. Una vez completamente coagulados, los tubos son centrifugados a 2500 x g, 4°C por 15 minutos, el suero transferido a cavidades de placas de 96 cavidades (Corning Inc. Costar #4410, tubos cluster, 1.2 mi de polipropileno) , y las placas son congeladas a -20°C hasta análisis por CL-EM/EM. Para análisis, las muestras de suero son cebadas y las proteínas son precipitadas por la adición de acetonitrilo que contiene estándar interno de d4-cortisol. Las muestras son sometidas a vórtices y centrifugadas. El sobrenadante es removido y secado bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los extractos son reconstituidos en metanol/agua (1:1) e inyectados sobre el sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y cortisol son ensayados por modo de monitoreo de reacción selectivo, después de la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masas cuadrupolo triple. Los datos para los compuestos de ejemplo en el ensayo de conversión de cortisona in vivo agudo se muestran abajo: Las sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas, son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas, administrados por una variedad de rutas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas, son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 193 ed., Mack Publishing Co . , 1995). La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable requerida para constituir una cantidad efectiva de conformidad con esta invención, dependerá de las circunstancias particulares de las condiciones a ser tratadas. Consideraciones tales como dosificación, ruta de administración y frecuencia de dosificación, son mejor decididas por el especialista que atiende. En general, los intervalos de dosis efectivas y aceptadas para administración oral o parenteral, serán desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dia hasta aproximadamente 10 mg/kg/dia, lo cual se traduce en aproximadamente 6 mg hasta 600 mg, y más típicamente, entre 30 y 200 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones serán administradas a un paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces por día, o tan frecuente como se necesite para tratar efectivamente una enfermedad seleccionada a partir de aquellos descritos en la presente. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones, puede fácilmente seleccionar la forma y modo apropiado de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratado, la etapa del trastorno o condición y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en la presente, pueden ser administrados por una variedad de rutas . Efectuando el tratamiento de un paciente afligido con, o en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser administrados en cualquier forma o modo que hacen al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas orales y parenterales . Por ejemplo, los compuestos activos pueden ser administrados rectalmente, oralmente, por inhalación, o por rutas subcutáneas, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal u otras. La administración oral puede ser preferida para tratamiento de los trastornos descritos en la presente. En estos casos, en donde la administración oral es imposible o no preferida, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula: caracterizado porque R° es , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R°; en donde Ra es -H o -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3, o -CH2-CH3; R1 es -H, halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R3 es -H, o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (0) Oalquilo (Ci-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -0-fenilo-C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)- C(0)N(R10) (R11) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 posición; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)0H, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C (0) -NH-cicloalquilo (C3-C6) , en donde la línea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3; en donde n es 0, 1 o 2, y en donde n es 0, entonces "((_¾) n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -C (0) O-alquilo (C1-C4) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es -cloro y R2 es -cloro, y R3 es -H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es y R6 es -H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
10. Un compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque R5 es en donde R8 es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto como se reivindica de conformidad on la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque R5 es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto como se reivindica de conformidad on la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque R5 es F A , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque R5 es en donde R es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque R5 es cloro o fluoro, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto, caracterizado porque es 3-Ciclohexil-1- { 3 , 5-dicloro-4 ' - [ - ( 2-fluoro-etil ) -piperazin-1-carbonil] -bifenil-4-ilmetil } -pirrolidin-2-ona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto, caracterizado porque es l-[3,5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
19. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la preparación de un medicamento.
20. Un método para tratar diabetes tipo 2 en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. Un intermediario para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el intermediario es
22. Un intermediario para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el intermediario es 130
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