BRPI0710050A2 - composto, composição farmacêutica, e, intermediário - Google Patents

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Renhua Li
Thomas Edward Mabry
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, INTERMEDIáRIO A presente invenção descreve novos compostos de fórmula 1, tendo atividade antagonista 11 Beta-HSD tipo 1, bem como métodos para preparar tais compostos. Em outra forma de realização, a invenção descrevecomposições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula 1, bem como métodos de utilizar os compostos e composições para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica e outras condições associadas com a atividade 11 Beta-HSD tipo 1. X- 17377

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, INTERMEDIÁRIO"
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.No. 60/745.569, depositado em 25 de abril de 2006.
Esta invenção refere-se a compostos que são inibidores dadesidrogenase de ΙΙ-β-hidroxisteróide tipo 1 ("ΙΙ-β-HSDl") e a suascomposições farmacêuticas e ao uso destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal e a novos intermediários úteis napreparação dos inibidores. Os presentes compostos apresentam potente eseletiva inibição de ΙΙ-β-HSDl e, como tal, são úteis no tratamento dedistúrbios responsivos à modulação de ΙΙ-β-HSDl, tais como diabetes,síndrome metabólica, distúrbios cognitivos e similares.
Os glicocorticóides atuando no fígado, tecido adiposo emúsculo são importantes reguladores do metabolismo da glicose, lipídeo eproteína. O excesso crônico de glicocorticóides é associado com a resistênciaà insulina, obesidade visceral, hipertensão e dislipidemia, que tambémrepresentam as marcas de autenticidade clássicas da síndrome metabólica. AΙΙ-β-HSDl catalisa a conversão da cortisona inativa em cortisol ativo e temestada implicada no desenvolvimento da síndrome metabólica. Evidência emroedores e humanos liga a ΙΙ-β-HSDl à síndrome metabólica. A evidênciasugere que um medicamento que especificamente inibe a ΙΙ-β-HSDl empacientes diabéticos tipo 2 diminuirá a glicose sangüínea pela redução dagliconeogênese hepática, reduzirá a obesidade central, melhorará os fenótiposda lipoproteína aterogênicos, diminuirá a pressão sangüínea e reduzirá aresistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculo serão aumentados e asecreção da insulina pelas células beta da ilhota pode também ser aumentada.A evidência por estudos animais e humanos também indica que um excessode glicocorticóides deteriora a função cognitiva. Resultados recentes indicamque a inativação da ΙΙ-β-HSDl aumenta a função da memória tanto emhomens como camundongos. O inibidor da ΙΙ-β-HSDl carbenoxolona foimostrado melhorar a função cognitiva em homens idosos saudáveis ediabéticos tipo 2, e a inativação do gene de ΙΙ-β-HSDl evitou a deterioraçãoinduzida por envelhecimento em camundongos. A inibição seletiva de 11-β-HSDl com um agente farmacêutico mostrou recentemente melhorar aretenção da memória em camundongos.
Numerosas publicações apareceram nos últimos anos relatandoagentes que inibem a ΙΙ-β-HSDl. Vide Pedido InternacionalW02004/056744, que descreve adamantil acetamides como inibidores da 11 -β-HSD, Pedido Internacional W02005/108360 que descreve derivativos depirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de 11-β-HSD, e PedidoInternacional W02005/108361 que descreve derivativos de adamantilpirrolidin-2-ona como inibidores de 11-β-HSD. Apesar do número detratamentos para doenças que envolvem 11-β-HSD 1, as atuais terapiasressentem-se de uma ou mais impropriedades, incluindo eficácia fraca ouincompleta, efeitos colaterais inaceitáveis e contra-indicações para certaspopulações de pacientes. Assim, permanece uma necessidade de umtratamento aperfeiçoado usando-se agentes alternativos ou farmacêuticosaperfeiçoados, que inibam 11-β-HSD 1 e tratam as doenças que poderiambeneficiar-se da inibição de 11-β-HSD 1. A presente invenção fornece uma talcontribuição para a arte com base na descoberta de que uma nova classe decompostos tem uma potente e seletiva atividade inibitória sobre 11-β-HSD 1.
A presente invenção é distinta das estruturas particulares e suas atividades. Háuma necessidade contínua de novos métodos de tratar diabetes, síndromemetabólica e distúrbios cognitivos e é um objetivo desta invenção atender aestas e outras necessidades.
A presente invenção fornece um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 da fórmula I; em que Ra é -H ou -halogênio; Rb é -H ou halogênio;Rc é -H, -CH3 ou -CH2-CH3;
R1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R3é-H ou -halogênio;
R4 é -0H, -halogênio, -ciano, -(Ci-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por um a três halogênios), -(C-i-C^alcóxi (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(0)0(C-|-C4)alquila ,
-O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)cicloalquila, -0-fenil-C(0)0-(C1-C4)alquila,
-CH2-fenila, -NHS02-(CrC4)alquila, -NHS02-fenil(R21)(R21),
-(C1 -C4)alquil-C(O)N(R10)(R1'),
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 da fórmula I;
R5 é
-H, -halogênio, -OH, -CN, -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4)alquila, -C(O)-(C1-C4)alquila, -0-(C-|-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios), -S02-(C1-C4)alquila, -N(R8XR8)5 -fenil(R21)(R21), -C(0)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2, ou 3; em que η é O, 1, ou 2, e emque quando n for 0, então "(CH2) n" é uma ligação;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -(C-|-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3
halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R10 e R11 são, cada um independentemente, -H ou-(C1-C4)alquila, ou R10 e R11 tomados juntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam piperidinila, piperazinila, ou pirrolidinila;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3
halogênios); e
R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3
halogênios), ou -C(O)O-(C1-C4)alquila.
A presente invenção fornece compostos de fórmula I, que sãoúteis como potentes e seletivos inibidores de 11-β-HSDl. A presenteinvenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eum veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Além disso,a presente invenção fornece um método para o tratamento de síndromemetabólica e distúrbios relacionados, que compreende administrar a umpaciente em necessidade dele uma quantidade eficaz de um composto defórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização, a presente invenção fornececompostos de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo descrito em detalhes abaixo. Embora todos os compostos da presenteinvenção sejam úteis, certos compostos são particularmente interessantes esão preferidos. As seguintes listagens expõem diversos grupos de compostospreferidos.
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R da fórmula I; em que Ra é -halogênio; R é -H ou halogênio; Rc é -H, -CH3 ou -CH2-CH3;
R1 é -halogênio; R é -halogênio; R é -H ou -halogênio;
R4 é -OH, -halogênio, -ciano, -(Ci-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por um a três halogênios), -(Ci-C6)alcóxi (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(0)0(Ci-C4)alquila,-O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)cicloalquila, -0-fenil-C(0)0-(Ci-C4)alquila,-CH2-fenila, -NHS02-(C1-C4)alquila, -NHS02-fenil(R21)(R21), -(C1-C4alquila-C(O)N(R10)(R11)
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 da fórmula I;
R5 é -H, -halogênio, -OH, -CN, -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)alquila, -C(O)-(C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios), -S02-(Ci-C4)alquila, -N(R8XR8)5 -fenil(R21)(R21), -C(0)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
em que
m é 1, 2, ou 3;
em que n for 0, 1, ou 2, e em que quando n for 0, então "(CH2)n" é uma ligação;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R9 é -H ou -halogênio;
R10 e R11 são, cada um independentemente, -H ou-(C1-COalquila, ou R10 e R11 tomados juntos com o nitrogênio a que eles sãoligados formam piperidinila, piperazinila, ou pirrolidinila;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(O)O-(C1-C4)alquila
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R° é
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 da fórmula I; em que Ra é -halogênio; R2 é -H ou halogênio; Rc é -H ou -CH3;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;R3 é -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:
R5 é -H, -halogênio, -OH, -CN, -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4)alquila, -C(O)-(C1-C4)alquila, -0-(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios), -S02-(C1-C4)alquila, -N(R8XR8)5 -fenil(R21)(R21), -C(0)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2, ou 3;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C-1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R9 é -H ou -halogênio;
R20é independentemente em cada ocorrência -H, ou-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H,-halogênio,ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(0)0-(C1C4)alquila
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R⁰ da fórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é -H ou halogênio; Rc é -H ou -CH3;
R é -cloro, -flúor, ou -bromo; R é -cloro, -flúor, ou -bromo;R3é-H ou -halogênio;
R4 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R da formulaI;
R5 é
-H, -halogênio, -(Ci-C4)alquila (opcionalmente substituída por1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-(Ci-C4)alquila, -C(0)-(d-C4)alquila,-0-(Ci-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios),-S02-(Ci-C4)alquila, -N(R8)(R8),O K> fO KD fO ^t-rO
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R ; em que m é 1, 2, ou 3;R6 é
-Η, -halogênio, -CN, ou -(Ci-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -(C-|-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -(Ci-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -(CrC3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H,-halogênio,ou -(C|-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C-i-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); e
R é independentemente em cada ocorrência -H,-(Ci-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(O)O-(Ci-C^alquila
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 da fórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é -H ou halogênio; Rc é -25 H ou -CH3;
R é -cloro, -flúor, ou -bromo; R é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R3 é -H ou -halogênio;<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 da fórmula I;
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
R6 é
-H, -halogênio, -CN, ou -(Ci-C^alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R é -H, -halogênio, ou -(Ci-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C-i-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R9 é -H ou -halogênio;
R é independentemente em cada ocorrência -H, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H5 -halogênio,ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);
R é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(0)0-(C1-C4)alquila
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 da fórmula I; em que Ra é -halogênio; R é -H ou halogênio; R^c é -Hou-CH3;
R¹ é -cloro, -flúor, ou -bromo; R² é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R3é-H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R da fórmula I;
R5 é -S02-(C1-C4)alquila,
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2, ou 3;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);R7 é -Η, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios); e R8 é independentemente em cadaocorrência -H ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios).
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R0 é
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 da fórmula I; em que Ra é -halogênio; R é -H ou halogênio; R0 é -H ou -CH3;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R3 é -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 da fórmula I;
R5 é
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
R6 é-Η, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);
R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituídapor 1 a 3 halogênios); e
R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios)
Outras formas de realização da invenção são providas em quecada uma das formas de realização descritas aqui acima é mais limitada comodescrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma daspreferências abaixo é independentemente combinada com cada uma dasformas de realização acima e a combinação particular fornece outra forma derealização em que a variável indicada na preferência é limitada de acordo coma preferência.
Preferivelmente as formas de realização da invenção sãoestruturalmente representadas pela fórmula:
fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou
Preferivelmente Ra é -halogênio. Preferivelmente Ra é -flúor. PreferivelmenteRb é halogênio. Preferivelmente Rb é -flúor. Preferivelmente R0 é -H.Preferivelmente Rc é -CH3. Preferivelmente R1 é -halogênio. PreferivelmenteR1 é -CH3. Preferivelmente R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo. Preferivelmente R1é -cloro. Preferivelmente R1 é -flúor. Preferivelmente R1 é -bromo.Preferivelmente R é -halogênio. Preferivelmente R é -CH3. PreferivelmenteR2 é -cloro, -flúor, ou -bromo. Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente R2é -flúor. Preferivelmente R é -bromo. Preferivelmente R é -cloro e R é -cloro. Preferivelmente R3 é -H. Preferivelmente R3 é -halogênio.Preferivelmente R1 é -cloro e R2 é -cloro, e R3 é -H.
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>
.preferivelmente R5 é -N(R8)(Rs), ° :
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou <formula>formula see original document page 19</formula> preferivelmente R is -S02-(C1-C4)alquila
<formula>formula see original document page 19</formula>, ou <formula>formula see original document page 19</formula>, em que m é 1, 2, ou 3.
<formula>formula see original document page 19</formula>
preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 19</formula>
preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 19</formula>, em que R é -(CrA.
C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios) ou
<formula>formula see original document page 19</formula>
preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 19</formula>
preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 19</formula>
preferivelmente <formula>formula see original document page 19</formula> ,em que R8 em que R8 é (Ci.3)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R5 é cloroou flúor. Preferivelmente R6 é -halogênio. Preferivelmente R6 é-(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R7 é -H. Preferivelmente R7 é -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R7 é-halogênio. Preferivelmente R7 é -(C1C4)alquila (opcionalmente substituídapor 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R8 é independentemente em cadaocorrência -H. Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência -(C1-C3)alquila . Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência-CH3. Preferivelmente R9 é -H. Preferivelmente R9 é -halogênio.Preferivelmente R7 é -flúor e R9 é -flúor.
Em outra forma de realização, a invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R da fórmula I; em que Ra é -halogênio; Rb é -H ou halogênio; R0 é -H ou - CH3;
R1 é -cloro; R2 é -cloro; R3 é -H;R4 é -halogênio, -OH, -O-CH3,
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 da fórmula I;
R5 é
-H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2 rO-C(CH3)2, -C(O)O-CH3, C(O)OH,
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à
posição indicada por R5;R6 é -Η, -cloro, -flúor, -bromo, -CH3, ou -CF3;
R7 é -H, -cloro, -flúor, ou -bromo;
R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3, ou -CH(CH3)2;
R9é-H ou -cloro, -flúor, ou -bromo;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3; e
R22 é independentemente em cada ocorrência -H.
Uma forma de realização preferida da invenção são compostosde fórmula 3-ciclohexil-l - {3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-l -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona e l-[3,5-Dichloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona. Uma outra forma de realização da invenção são as novaspreparações intermediárias descritas aqui que são úteis para preparar osinibidores de ΙΙ-β-HSDl, de acordo com a fórmula I e as formas derealização aqui descritas. Uma outra forma de realização da invenção são asnovas preparações intermediárias descritas aqui que são úteis para preparar 3-cicloexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona e 1 -[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os pacientes com diabetes tipo 2 com freqüência desenvolvem"resistência à insulina", o que resulta em homeostase de glicose anormal ehiperglicemia, resultando em aumentada morbidez e prematura mortalidade.A homeostase de glicose anormal é associada com a obesidade, hipertensão ealterações no metabolismo dos lipídeos, lipoproteínas e apolipoproteínas. Osdiabéticos tipo 2 estão em aumentado risco de desenvolver complicaçõescardiovasculares, p. ex., aterosclerose, doença cardíaca coronária, acidentevascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia,neuropatia e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico da homeostase daglicose, metabolismo dos lipídeos, obesidade e hipertensão é importante nocontrole e tratamento da diabetes melito. Muitos pacientes que têm resistênciaà insulina, mas não desenvolveram a diabetes tipo 2, estão também em riscode desenvolver a "Síndrome X" ou "Síndrome Metabólica". A síndromemetabólica é caracterizada por resistência à insulina juntamente com aobesidade abdominal, hiperinsulinemia, pressão sangüínea elevada, baixoHDL, elevado VLDL, hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca coronária einsuficiência renal crônica. Estes pacientes estão em aumentado risco dedesenvolver as complicações cardiovasculares listadas acima, quer ou nãodesenvolvam diabetes melito aberta.
Devido a sua inibição de ΙΙ-β-HSDl, os presentes compostossão úteis no tratamento de uma larga faixa de condições e distúrbios em que ainibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estes distúrbios e condições são aquidefinidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios da síndromemetabólica". Uma pessoa hábil na arte é capaz de identificar os "distúrbiosdiabéticos" e "distúrbios da síndrome metabólica" pelo envolvimento daatividade de ΙΙ-β-HSDl, na patofisiologia do distúrbio ou na respostahomeostática ao distúrbio. Assim, os compostos podem encontrar uso, porexemplo, para evitar, tratar ou aliviar doenças ou condições ou sintomas ouseqüelas associados, de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios da síndromemetabólica".
Os "distúrbios diabéticos" e "distúrbios da síndromemetabólica" incluem mas não são limitados a diabetes, diabetes tipo 1,diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiper insulinemia, repouso das células beta,função melhorada da célula beta pela restauração da resposta de primeira fase,hiperglicemia prandial, evitando apoptose, glicose de jejum deteriorada (IFG),síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, níveis de glucagonnormalizantes, relação LDL/HDL melhorada, reduzindo distúrbios de comer,perda de peso, síndrome ovariana policística (PCOS), obesidade como umaconseqüência da diabetes, diabetes autoimune latente em adultos (LADA),insulite, transplante de ilhotas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro/macroalbuminúria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras dos pés diabéticas, motilidade intestinalreduzida devido à administração de glucagon, síndrome do intestino curto,secreção gástrica crescente antidiarréica, fluxo sangüíneo diminuído,disfunção erétil, glaucoma, estresse pós cirúrgico, melhoria de lesão de tecidoorgânico causada por reperfiisão de fluxo sangüíneo após isquemia, avariacardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva,acidente vascular cerebral, infartação miocárdica, arritmia, morte prematura,anti-apoptose, cura de ferimento, tolerância a glicose deteriorada (IGT),síndromes de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X,hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia,hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas,pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca,distúrbios gastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência daobesidade, dislipidemia diabética etc. Assim, a presente invenção tambémfornece um método de tratamento de "Distúrbios diabéticos" e distúrbios dasíndrome metabólica", enquanto reduzindo e/ou eliminando um ou mais dosefeitos colaterais indesejados associados com os presentes tratamentos.
Além disso, a presente invenção fornece um compostos defórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável: para uso na inibição da atividade 11-β-HSDl; para uso na inibição de uma resposta celular mediada pela atividadeΙΙ-β-HSDl em um mamífero; e para uso em tratar diabetes, síndromemetabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíacaisquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura de ferimento. Assim,os métodos desta invenção abrangem uma administração profilática eterapêutica de um composto de fórmula I.
A presente invenção provê ainda o uso de um composto defórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para amanufatura de um medicamento para inibir a atividade de 11-β-HSDl; para amanufatura de um medicamento para inibir a resposta celular mediada pelaatividade de 11-β-HSDl; para a manufatura de um medicamento para reduziro nível glicêmico em um mamífero; para a manufatura de um medicamentopara tratar uma doença surgindo da excessiva atividade de 11-β-HSDl; para amanufatura de um medicamento para tratar distúrbios de síndrome diabética eoutros metabólicos em um mamífero; e para a manufatura de ummedicamento para evitar ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, acidente vascularcerebral, neuropatia e cura de ferimento inadequada.
A presente invenção provê ainda um método de tratarcondições resultantes de excessiva atividade de 11-β-HSDl em um mamífero;um método de inibir a atividade de 11-β-HSDl em um mamífero; um métodode inibir uma resposta celular mediada pela atividade de 11-β-HSDl em ummamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em um mamífero; ummétodo de tratar distúrbios diabéticos e de síndrome metabólica em ummamífero; um método de evitar ou tratar diabetes, síndrome metabólica,obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, acidentevascular cerebral, neuropatia e cura de ferimento inadequada; ditos métodoscompreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamentouma quantidade inibidora da atividade de 11-β-HSDl de um composto defórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou umacomposição farmacêutica que compreenda um composto de fórmula I ou umseu sal farmacêutico, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.Além disso, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um seu salfarmacêutico, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável: adaptado para uso na inibição da atividade de 11-β-HSDl; adaptadopara uso na inibição das respostas celulares mediadas pela atividade de 11-β-HSD1; adaptado para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero;adaptado para uso em tratar distúrbios diabéticos e outros de síndromemetabólica em um mamífero; e adaptado para uso em evitar ou tratar diabetes,síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doençacardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura deferimento.
Em um outro aspecto da invenção, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais substâncias mais ativas emquaisquer relações adequadas. Tais substâncias mais ativas podem, porexemplo, ser selecionadas de agentes antidiabéticos, antiobesidade, agentesantiipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes de ouassociadas com diabetes e agentes para o tratamento de complicações edistúrbios resultantes de ou associados com obesidade. A seguinte listagemfornece diversos grupos de combinações. Deve ser entendido que cada um dosagentes citados pode ser combinado com outros agentes citados para criarcombinações adicionais.
Assim, em uma outra forma de realização da invenção, ospresentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos ederivativos da insulina e tais como aqueles descritos na EP 792 290 (NovoNordisk A/S), por exemplo NeB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo AspB28 insulinahumana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo LysB28 ProB29 insulinahumana, EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®, derivativos de GLP-I eGLP-I tais como aqueles descritos em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S),bem como agentes hipoglicêmico oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmentecompreendem imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores da insulina,secretagogos da insulina, tais como glimepirida, inibidores da a-glicosidase,agentes atuando no canal de potássio dependente de ATP das células-β, porexemplo, abridores do canal de potássio, tais como aqueles descritos nos WO97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), oumitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tal como BTS-67582,nateglinida, antagonistas de glucagon, tais como aqueles descritos nos WO99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals,Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV),inibidores de inibidores da PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores dasenzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gliconeogênese e/ouglicogenose, moduladores da absorção da glicose, ativados de glicocinase(GK) tais como aqueles descritos em WO 00/58293, WO 01/44216, WO01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209(Hoffman-La Roche) ou aqueles descritos em WO 03/00262, WO 03/00267 eWO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores da GSK-3 (glicogênio sintase cinase-3), compostos modificando o metabolismo dos lipídeos, tais como agentesantilipidêmicos, tais como inibidores da CoA HMG (estatinas), compostosdiminuindo a ingestão de alimentos, ligandos de PPAR (receptor ativado-proliferador do Peroxissoma), incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamae PPAR-delta e agonistas do RXR (receptor retinóide X), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em outra forma de realização, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com a insulina ou um análogo ou derivativo dainsulina, tais como NeB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, AspB28insulina humana, Lys828 ProB29 insulina humana, Lantus®, ou uma preparaçãomista compreendendo um ou mais destes.
Em uma outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia tal comoglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.
Em outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma biguanida, porexemplo, metformina.
Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em ainda outra forma de realização da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizador dainsulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Oll/CI-1037 ou T174 ou os compostos descritos em WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
Em ainda outra forma de realização da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizadorda insulina, por exemplo, tais como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020,LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritosem WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193 tais como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy'sResearch Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).Em uma outra forma de realização da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor da a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em outra forma de realização da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente atuando sobre ocanal de potássio dependente de ATP das células-β, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em ainda outra forma de realização da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou agente antiiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, genfibrozila, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Em ainda outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com compostos diminuidoresda ingestão de alimentos.
Em outra forma de realização da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais do que um doscompostos acima mencionados, por exemplo, em combinação commetformamina e uma sulfoniluréia, tais como gliburida; uma sulfoniluréia eacarbose; nateglinida e metformamina; repaglinida e metformamina, acarbosee metformamina; uma sulfoniluréia, metformamina e troglitazona; insulina euma sulfoniluréia; insulina e metformamina; insulina, metformamina e umasulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Os termos gerais usados na descrição dos compostos aquidescritos contêm seus significados usuais.
Como aqui usadas, as expressões "(C1-C3)alquila", "(C1C1-6alquila" ou "(C1-C6)alquila" referem-se a grupos alifáticos saturados decadeia reta ou ramificada do número indicado de átomos de carbono, taiscomo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e similares. A expressão "(Ci-C6)alcóxi" representa um grupo Ci-C6alquila ligado através de um oxigênio e inclui componentes tais como, porexemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e similares. O termo"halogênio" refere-se a fluoro, cloro, bromo, e iodo. O termo "(C3-C8)cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico saturado ou parcialmentesaturado de 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono.Exemplos de (C3-Cg) cicloalquila incluem mas não são limitados aciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e similares.
A expressão "opcionalmente substituído" ou "substituintesopcionais" como aqui usada significa que os grupos em questão são nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais dos substituintes especificados.Quando os grupos em questão são substituídos por mais do que umsubstituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Além disso,quando utilizando-se os termos "independentemente", "independentementesão" e "independentemente selecionados de" significa que os grupos emquestão podem ser os mesmos ou diferentes. Certos termos aqui definidospodem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais e em talocorrência cada termo será definido independentemente do outro.
Deve ser entendido que porquinhos da índia, cães, gatos, ratos,camundongos, hamsters e primatas, incluindo humanos, são exemplos depacientes dentro do escopo do significado do termo "paciente". Pacientespreferidos incluem humanos. O termo "paciente" inclui animais de fazenda.Animais de fazenda são animais criados para produção de alimentos.Ruminantes ou animais "ruminadores-mascantes" tais como vacas, toros,bezerros, novilhos, carneiros, búfalo, bisão, cabras e antílopes são exemplosde animais de fazenda. Outros exemplos de animais de fazenda incluemporcos e aves (aves domésticas) tais como galinhas, patos, perus e gansos. Opaciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um serhumano.
Os termos "tratamento, "tratando" e "tratar", como aquiusados, incluem seus significados genericamente aceitos, isto é, o controle ecuidado de um paciente para fins de evitar, reduzir o risco de incorrer em oudesenvolver uma dada condição ou doença, proibir, restringir, aliviar,melhorar, diminuir, parar, retardar ou reverter a progressão ou severidade emanter em controle e/ou tratar características existentes de uma doença,distúrbio ou condição patológica, descritos aqui, incluindo o alívio desintomas ou complicações ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio oucondição. O presente método inclui tratamento tanto terapêutico e/ouprofilático médico, como apropriado.
Como aqui usada, a expressão "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade do composto da presente invenção que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoserá, naturalmente, determinado pelas circunstâncias particulares circundandoo caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado do paciente e a condição patológica sendo tratada.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e édestinada a abranger um produto farmacêutico compreendendo o(s)ingrediente(s) ativo(s) de Fórmula I e o(s) ingrediente(s) inerte(s) quecompõem o veículo. Por conseguinte, as composições farmacêuticas dapresente invenção abrangem qualquer composição produzida misturando-seum composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A expressão "solvente adequado" refere-se a qualquersolvente, ou mistura de solventes, inerte á reação em andamento, quesuficientemente solubilize os reagentes para propiciar um meio dentro do qualse realize a reação desejada.A expressão "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente distintas, adequadas como dosagens unitárias para indivíduoshumanos e outros animais não-humanos, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo, calculada para produzir odesejado efeito terapêutico, em associação com um veículo farmacêuticoadequado.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade configuraçõesestereoisométricas. Como conseqüência destes centros quirais, os compostosda presente invenção podem ocorrer como racematos, como enantiômerosindividuais ou misturas de enantiômeros, bem como diastereômeros emisturas de diastereômeros. Todos tais racematos, enantiômeros,diastereômeros e misturas estão dentro do escopo da presente invenção, querpuros, parcialmente purificados ou misturas não purificadas. Para osexemplos fornecidos aqui, quando uma molécula que contém um centro quiralou centros de configuração conhecida for apresentada, sua estereoquímica édesignada no nome e na representação estrutural da molécula. Se aestereoquímica for desconhecida ou indefinida, sua estereoquímica não édesignada no nome ou na representação estrutural da molécula. As formas derealização da invenção incluem os Exemplos fornecidos aqui e, embora oExemplo fornecido possa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou umseu sal, outras formas de realização da invenção incluem todas as outrasformas esteroisoméricas e/ou conformacional dos exemplos descritos, bemcomo seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas de realizaçãoincluem quaisquer enantiômeros, diastereômeros e conformadores isoladosdestas estruturas, bem como quaisquer misturas contendo mais do que umaforma.
Além disso, quando uma dupla ligação ou um sistema de anéistotal ou parcialmente saturados ou mais do que um centro de assimetria ouuma ligação com rotabilidade restrita estiver presente na molécula, osdiastereômeros podem ser formados. Pretende-se que quaisquerdiastereômeros, como diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados ou mistura deles, sejam incluídos dentro do escopo da invenção.Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir emdiferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formastautoméricas que os compostos sejam capazes de formar sejam incluídasdentro do escopo da presente invenção.
A expressão "enriquecimento enantiomérico", como aquiusado, refere-se ao aumento da quantidade de um enantiômero quandocomparado com o outro. Um método conveniente de expressar oenriquecimento enantiomérico obtido é a concepção de excesso enantioméricoou "ee", que é encontrado usando-se a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que E é a quantidade do primeiro enantiômero e E é aquantidade do segundo enantiômero. Assim, se a relação inicial dos doisenantiômeros for 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmica, eum enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma relação finalde 70:30 for conseguido, o ee com respeito ao primeiro enantiômero é 40%.Entretanto, se a relação final for 90:10, o ee com respeito ao primeiroenantiômero é 80%. Um ee maior do que 90 % é preferido, um ee maior doque 95% é muitíssimo preferido e um ee maior do que 99% é muitíssimoespecialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é prontamentedeterminado por uma pessoa hábil na arte usando-se técnicas e procedimentospadrão, tais como cromatografia gasosa ou líquida de elevado desempenhocom uma coluna quiral. A escolha da apropriada coluna quiral, eluente econdições necessárias para realizar a separação do par enantiomérico está bemdentro do conhecimento de uma pessoa hábil na arte. Além disso, osestereoisômeros e enantiômeros específicos dos compostos de fórmula Ipodem ser preparados por uma pessoa hábil na arte utilizando técnicas eprocessos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por J. Jacques5 et ai.,"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc.,1981, e E.L. Eliel e S. H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds",(Wiley-Interscience 1994), e European Patent Application No. EP-A-838448,publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos e resoluções incluem técnicas derecristalização ou cromatografia quiral.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por umapessoa de habilidade comum na arte, observando uma variedade deprocedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemasdados abaixo. A ordem particular das etapas requeridas para produzir oscompostos de fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado,do composto de partida e da labilidade relativa dos componentes substituídos.Os reagentes ou materiais de partida são prontamente disponíveis de umapessoa hábil na arte e na medida em que não comercialmente disponíveis, sãoprontamente sintetizados por uma pessoa de habilidade comum na arte,observando os procedimentos padrão comumente empregados na arte,juntamente com os vários procedimentos e esquemas expostos abaixo.
Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos eProcedimentos são providos para melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados de forma alguma como limitando oseu escopo. Aqueles hábeis na arte reconhecerão que várias modificaçõespodem ser feitas enquanto não desviando-se do espírito e escopo da invenção.Todas publicações mencionadas na especificação são indicativas do níveldaqueles hábeis na arte a que esta invenção pertence.
O tempo opcional para realizar as reações dos Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorando-se o progresso da reação via técnicas cromatográficas convencionais. Alémdisso, prefere-se conduzir as reações da invenção sob uma atmosfera inerte,tais como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A escolha do solvente égeralmente não crítica, contanto que o solvente empregado seja inerte para areação em andamento e solubilize suficientemente os reagentes para realizar adesejada reação. Os compostos são preferivelmente isolados e purificadosantes de seu uso nas reações subseqüentes. Alguns compostos podemcristalizar-se fora da solução de reação durante sua formação e entãocoletados por filtragem ou o solvente de reação pode ser removido porextração, evaporação ou decantação. Os intermediários e produtos finais deFórmula I podem ser ainda purificados, se desejado, por técnicas comuns, taiscomo recristalização ou cromatografia através de suportes sólidos, tais comogel de sílica ou alumina.
O artífice hábil observará que nem todos os substituintes sãocompatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podem serprotegidos ou modificados em um ponto conveniente da síntese por métodosbem conhecidos na arte.
Os termos e abreviações usados nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos têm seus significados normais, amenos que de outro modo designados. Por exemplo, como aqui usados, osseguintes termos têm os significados indicados: "kg/cm" refere-se aquilogramas por centímetro quadrado; "TLC" refere-se a cromatografia decamada delgada; "HPLC" refere-se cromatografia líquida de elevadodesempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção; "Ri" refere-se a tempo deretenção; "δ" refere-se a partes por milhão campo a baixo de tetrametilsilano;"MS" refere-se a espectrometria de massa, Massa Observada indica [M+H], amenos que indicado de outro modo. "MS(APCi) refere-se a espectrometria demassa de ionização química de pressão atmosférica, "UV" refere-se aespectrometria ultravioleta, "1H NMR" refere-se a espectrometria deressonância magnética nuclear protônica. "LCMS" refere-se a espectrometriade massa-cromatografia líquida, "GC/MS" refere-se a espectrometria demassa/cromatografia gasosa). "IR" refere-se a espectrometria infra-vermelhae os máximos de absorção listados para os espectros IR são somente aquelesde interesse e não todas as máximos observados. "RT" refere-se a temperaturaambiente.
"THF" refere-se a tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode litio alumínio, "LDA" refere-se a litio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido, "DMF" refere-se a dimetilformamida, "EtOAc" refere-se a acetato de etila, "Pd-C" refere-se a paládio sobre carbono, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina, "LiHMDS"refere-se a Litio Hexametildissilisano, "TF A" refere-se a ácidotrifluoroacético, "EDAC" refere-se a cloridreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-hidróxibenzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a Benzil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano,"Pd(dppf)Cl2" refere-se a [l,l'-Bis(difenilfosfmo)-ferroceno)dicloropaládio(II), "EDCI" refere-se a cloridreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7, "TBSCI" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-silaniloximetila, "NBS" refere-se a N-bromossuccinimida, "TsOH"refere-se a ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a dicloroetano,"DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino) enxofre, "EA/H" refere-se amistura de acetato de etila/hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se aBis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a 2,2'-Bis(difenilfosfino-l,l'-bmaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina,"TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila, "TBAF" refere-se a fluoreto detetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidrido trifluorometanossulfônico,"TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-sinalilóxi, "OTf' refere-se atrifluorometanossulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se a triisopropóxido demetiltitânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3" refere-se atribrometo fosforoso, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetracis(trifenilfosfino)paládio(0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se a dimetiletano, "Et2O"refere-se a dietil éter, "(Ph3P)4PD" refere-se a tetrcis(trifenil)paládio (0),"DMFDMA" refere-se a Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila, "DIPEA" refere-se adiisopropiletil amina, "EDC" refere-se a cloridreto de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético,"boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph" refere-se a fenila,"Me" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila,"MeOH" refere-se a metanol, "OTf' refere-se a trifluorometanossulfonato,"TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi.
Os Exemplos fornecidos aqui são ilustrativos da invençãoreivindicada aqui e não são destinados a limitar o escopo da invençãoreivindicada de forma alguma. As preparações e exemplos são designadosutilizando-se AutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra ou AutoNomn 2000 emMDL ISIS/Draw versão 2.5 SPl da MDL Information Systems, Inc., ou sãofornecidos por Chemical Abstracts Services.
Um espectrômetro Varian INOVA 400 MHz é usado paraobter-se Espectros 1H NMR no solvente indicado. Um instrumento AgilentHPl 100, equipado com um Espectrômetro de Massa (Agilent MSD SL) éusado para obter-se LCMS. Um Waters Xterra C18 (2.1 X 50 mm, 3,5micron) é usado como fase estacionária e um método padrão é um gradientede 5-100 % de acetonitrila / metanol (50:50) com 0,2 % de formiato deamônio durante 3,5 minutos, então mantido a 100% B por 0,5 minutos emuma temperatura de coluna de 50 °C e uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. Outrométodo padrão é um gradiente de 5 - 100% de acetonitrila / metanol (50:50)com 0,2 % de formiato de amônio durante 7,0 minutos, em seguida mantido a100% B por 1,0 minuto em uma temperatura de coluna de 50 °C e uma taxade fluxo de 1,0 ml/min. Análise MS adicional via Agilente MSD (máquina delupe) é Análise de Injeção de Fluxo (FIA) padrão, nenhuma coluna estápresente e o fluxo é de 0,5 ml/min de 80% MeOH com 6,5 mM Acetato deAmônio por 30 seg de tempo de realização.
Esquema A
<formula>formula see original document page 37</formula>
No Esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (p. ex., com TBSC1) para formar um composto 2 e então ocomposto 2 é convertido no aldeído (3). O composto 3 é reagido com umcomposto contendo um grupo de proteção (Pg) e grupod e partida (Lg), parafornecer o composto de éter 4. O Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenila e Lg podeser mesilato ou halo. Preferivelmente, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e então convertido nocomposto 6. Preferivelmente, o composto 5 é halogenado com PBr3 parafornecer o composto 2-bromo-metila.
A proteção e desproteção dos compotos para formar compotosde fórmula I e outros são bem conhecidas do artífice hábil e são descritas naliteratura. (Por exemplo, vide: Greene e Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons Inc., 1999).
Esquema B
<formula>formula see original document page 37</formula>
No esquema B, a anilina (7) é convertida na bromo-fenila (8),que é convertida no composto de bromometila 9.Esquema C
<formula>formula see original document page 38</formula>
No Esquema C, o composto 10 pode ser sintetizado seguindo-se os procedimentos das referências: J. Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978),Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998), e Synth Commun vol28(18), pg 3305-3315 (1998). O composto 10 é reduzido para formar acicloexil furan-2-ona (11) e então a cicloexil pirrolidin-2-ona (12).
Esquema D
<formula>formula see original document page 38</formula>
No Esquema D, um haleto de benzila apropriadamenteprotegido (6) é convertido na correspondente benzil amina em duas etapas,por reação com talimida de potássio em um solvente, tal como DMF e aamina é liberada no tratamento com hidrazina em um solvente, tal comoetanol.<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema E
No Esquema E, lactona (16) é reagida com uma benzil aminaadequadamente substituída, na presença de trimetilalumínio, para propiciaramida (17) que é convertida no correspondente brometo (18) no tratamentocom bromo/trifenilfosfma e uma base tal como imidazol em um solvente talcomo diclorometano. Lactama (19) é formada por tratamento de brometo (18)com uma base, tal como diisopropiletilamina em um solvente, tal como THFcom aquecimento. Fenol (20) é formado no tratamento de (19) comtribrometo de boro e o triflato (21) é formado no tratamento com anidridotrifluorometanossulfônico e uma base tal como piridina. Uma reação deacopiamento é realizada em (21) usando-se um reagente de ácidofenilborônico e um catalisador, tal como paládio tetxacistrifenilfosfma parapreparar um éster que é hidrolisado para propiciar ácido (23). Ácido (23) éacoplado com uma amina usando-se condições de acopiamento de amidapadrão tais como Ι,Ι'-carbonildiimidazol para propiciar amida (24)Esquema F
<formula>formula see original document page 40</formula>
No Esquema F, lactama (25) é alquilada com um benzil haletoapropriadamente substituído, por tratamento com uma base tal como hidretode sódio em um solvente, tal como DMF para preparar brometo (26). Umareação de acoplamento é realizada em (26) usando-se um reagente de ácidofenilborônico e um catalisador, tal como paládio tetracistrifenilfosfina, parapreparar um éster que é hidrolisado para propiciar o ácido (28). O ácido (28) éacoplado com uma amina usando-se condições de acoplamento de amidapadrão, tais como Ι,Γ-carbonildiimidazol para propiciar a amida (29).Esquema G
<formula>formula see original document page 41</formula>
No esquema G, o fenol é reduzido no correspondente cicloexilálcool (31) por tratamento com hidrogênio e um apropriado catalisador, talcomo ródio sobre óxido de alumínio e solvente, tal como etanol. O álcool éprotegido para formar o correspondente terc-butil difenil silil éter (32) sobcondições padrão e então é alquilado com bromoacetonitrila usando-se umabase tal como lítio diisopropil amida e um solvente tal como THF. Nitrila (33)é tratada com hidrogênio e um catalisador adequado, tal como hidrato de PtC>2e calor para formar lactama ciclizada (34). Lactama (34) é alquilada com umhaleto de benzila apropriadamente substituído, por tratamento com uma basetal como hidreto de sódio em um solvente tal como DMF para preparar (35).Fenol (36) é formado no tratamento de (35) com hidrogênio e um apropriadocatalisador, tal como 20% Pd(OH)2 sobre carbono e o triflato (37) é formadono tratamento com anidrido trifluorometanossulfônico e uma base tal comopiridina. Uma reação de acoplamento é realizada em (37) usando-se umreagente de ácido fenilborônico e um catalisador, tal como paládiotetracistrifenilfosfina, para preparar um éster que é hidrolisado para propiciarácido (39). O ácido (39) é acoplado com uma amina usando-se condições deacoplamento de amida padrão, tais como Ι,Γ-carbonildiimidazol parapropiciar amida (40). O grupo de proteção silila é removido para propiciarálcool (41) sob condições padrão, tais como tratamento com TFA.
Esquema H
<formula>formula see original document page 42</formula>
No Esquema H, 1-piperidinoacetato de etila (42)comercialmente disponível é reagido com uma base tal como LDA e éalquilado em um solvente não-prótico (preferivelmente THF) combromoacetonitrila, para formar o composto (43). Nitrila (43) é reduzida eciclizada para propiciar (44) no tratamento com hidrogênio e hidrato de óxidode platina em metanol a 50°C. O composto (44) é tratado com uma base(preferivelmente NaH) e é alquilado com (9) para formar (45). Uma reação deacoplamento é realizada em (45) usando-se um reagente de ácidofenilborônico e um catalisador, tal como paládio tetracistrifenilfosfina , parapreparar um éster que é hidrolisado para propiciar o ácido (46). O ácido (46) éacoplado com uma amina usando-se condições de acoplamento de amidapadrão, tais como 1,1'-carbonildiimidazol para propiciar amida (47).
Preparação 1
2-6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 dedimetilformamida (DMF) e esfriar a 0°C. Adicionar imidazol (918,74 g, 6,75mol), seguido por cloreto de tercbutil-dimetilsilila (1017,13 g, 6,75 mol).Aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitar por 15 minutos. Verterdentro de água (6 1) e extrair com éter (4 1). Lavr a camada orgânica com águaduas vezes, 10% de solução de cloreto de lítio 10% aquosa, em seguidasalmoura antes de secar através de sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sobvácuo para obter-se terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (1700 g)como um óleo.
Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (425 g,1,5 mol) em 4 1 de tetraidrofurano seco e esfriar à -68°C. Lentamenteadicionar 1,1 equivalentes de sec-butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) a -68°C(-1,75 h). Após a adição estar completa, agitar a reação a -70°C por 30 min.Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a -70°C por1 h. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 1) e permitir que a reaçãoaqueça à temperatura ambiente.
Verter a mistura de reação dentro de éter (5 1), lavar com águaem seguida salmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob vácuo emum sólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250g (80%) de sólido amarelo pálido.
Preparação 2
1,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (120 g, 628,24mmol) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmol) em 900 ml dedimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmol). Agitar areação em temperatura ambiente por 3 horas. Filtrar os sólidos e verter dentrode 6 1 de água. Filtrar os sólidos, lavar diversas vezes com água, secar ao ar edissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguido por salmoura e entãosecar através de sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo a volume de-100 ml, em cujo pontos os sólidos começam a colidir. Filtrar em seguidaconcentrar o filtrado para produzir uma segunda cultura. Lavar com hexano,combinar todos os sólidos e secar ao vácuo para produzir 112,3 g de sólidonão totalmente branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, IH), 6.90 (s,2H), 3.87 (s, 3H).
Preparação 3
2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeídoTratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) in 2 1 dedimetilformamamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar areação em temperatura ambiente por 1 hora. Filtrar os sólidos e verter dentrode 12 1 de água. Filtra os sólidos, lavar diversas vezes com água, secar ao ar edissolver em acetato de etila. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar sob vácuo a -1,5 1. Permitir que se assente durante a noite e entãofiltrar. Lavar os sólidos com mínima quantidade de hexano e secar ao vácuo.Concentrar o filtrado sob vácuo e triturar com hexano para produzir umasegunda cultura de produto que, quando combinada com a primeira cultura,corresponda a 245 g de cristais brancos. Repetir para obter-se uma 3a. culturade 80 g como um pó bronze claro (88% de produção total): IH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparação 4
(2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanolSuspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1500 ml de etanol e esfriar em banho de gelo a 1°C. Adicionarboroidreto de sódio (20,67, 546 mmol) em porções, para obter-se umasolução. Remover o banho de gelo e agitar por 2 horas. Cuidadosamente,adicionar a mistura de reação à solução de cloreto de sódio saturada (~ 4 1) eagitar até totalmente extinta. Extrair com diclorometano (3 χ 1 1) e secar osextratos orgânicos combinados através de sulfato de sódio. Filtrar econcentrar sob vácuo para produzir 113 g de um sólido bronze claro: IHNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s,1H).
Preparação 5
(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol
Preparar o composto título essencialmente como preparadopelo método de Preparação 4, NMR (DMSO-(I6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m,1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
Preparação 6
2-bromometi 1-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno
Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76mmol) em 1200 ml de THF seco e esfriar a 0 0C sob nitrogênio. AdicionarPBr3 (59,1 g, 218,3 mmol) sob nitrogênio e agitar a 0 0C por 30 minutos.Verter em NaHCOs e extrair com EtOAc. Secar e concentrar sob vácuo paraobter 129,4 g do produto como um sólido não totalmente branco. NMR(CDCl3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparação 7
2-bromometi 1-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno
Preparar o composto título essencialmente como preparadopelo método de Preparação 6 em uma produção de 89%. ES MS (m/z): 347(M+l).
Preparação 8
3,5 -dicloro-4-metilanilina
Dissolver l,3-dicloro-2-metil-5-nitrobenzeno (0,50 g, 2,43mmol) in DMF e tratar com diidrato de cloreto de estanho (II) (2,74 g, 12,1mmol) em uma única porção. Agitar a reação por 1 hora, diluir com etilacetato, e filtrar através de celite. Lavar o filtrado quatro vezes com água eduas vezes com salmoura, secar através de MgSO4, filtrar e concentrar em umóleo escuro. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílica eluindocom um gradiente de 5% a 10% de acetato de etila em hexanos para fornecer342 mg (80%) do produto do título como flocos brancos.
Preparação 9
5-bromo-1,3-dicloro-2-metilbenzeno
Suspender 3,5-dicloro-4-metilanilina em 48% HBr (5 ml) eágua (5 ml) e aquecer com uma pistola de calor até a mistura ficar perto doponto de ebulição. Esfriar a lama à temperatura ambiente e então esfriar a 00C com um banho de gelo/salmoura. Adicionar em gotas uma solução denitrito de sódio (109 mg, 1,58 mmol) em água (2 ml). Após a adição estarcompleta, agitar a reação por mais 15 min no banho frio. Adicionar umasolução de CuBr (1,08 g, 7,53 mmol) em 48% HBr (2 ml) e aquecer a reaçãorapidamente agitando a 50 0C por 1 hora. Esfriar a reação à temperaturaambiente, diluir com EtOAc e descarregar a camada aquosa. Lavar a camadaorgânica com água e salmoura, secar com MgSO4, filtrar através de celite econcentrar a um resíduo laranja. Purificar o resíduo por cromatografia de gelde sílica eluindo com hexanos, para propiciar 164 mg (45%) do produto comoum sólido amarelo.
Preparação 10
5-bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenzeno
Aquecer ao refluxo uma solução de 5-bromo-l,3-dicloro-2-metilbenzeno (97 mg, 0,40 mmol), N-bromosuccinimida (76 mg, 0,425mmol) e peróxido de benzoíla (16 mg, 0,06 mmol) in CCl4 (5 ml) por 3 h sobN2. Esfriar a reação à temperatura ambiente e concentrar a um resíduo laranja.Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílica eluindo com hexanos,para propiciar 112 mg (87 %) do produto como cristais brancos.Preparação 11
Etil éster do ácido 3-ciano-3-fenil-propiônico
Preparar o composto título pelo procedimento descrito em J.Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978).
Preparação 12
4-hidróxi-2-feni 1 -butironitrila
Preparar o composto título pelo procedimento descrito emSynth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparação 13
3-fenil-diidro-furan-2-ona
Preparar o composto título pelo procedimento descrito emSynth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparação 14
3-cicloexi 1 -diidro-furan-2-ona
Agitar uma mistura de 3-fenil-diidro-íuran-2-ona (9,0 g),ródio sobre carbono (5%, 3,62 g) e etanol (220 ml) em agitador Parr dehidrogenação a 4,22 kg/cm2, 60 0C por 18 h. Remover a reação do agitadorparr e filtrara mistura através de celite, concentrar o filtrado para propiciar 8,6g (92%) do composto título.
Preparação 15
3-cicloexil-pirrolidin-2-ona
Aquecer uma mistura de 3-cicloexil-diidro-furan-2-ona (32,2g), hidróxido de amônio (700 ml) e etanol (700 ml) a 230 0C em um frasco deaço selado por 18 horas. Esfriar a reação e remover o solvente in vácuo.
Dividir o resíduo com etil acetato (500 ml) e HCl (IN, 300 ml). Secar oorgânico através de sulfato de sódio. Após filtragem e concentração,recristalizar com 1:3 etil acetato:hexano para propiciar 30 gramas (94%) docomposto título.
Preparação 162-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-isoindol-l,3-diona
Agitar uma mistura de ftalimidad de potássio (1,85 g, 10mmol), 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metóxi-benzeno (2,68 g, 10 mmol) eDMF (20 ml) a 50 0C por 12 horas. Esfriar a reação e diluir com etil acetato(60 ml) e lavar com água três vezes e salmoura uma vez. Após secar a camadaorgânica através de sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar oresíduo por cromatografia de gel de sílica com 1:3 etil acetato/hexano parapropiciar 2,74 g (82%) do composto título. MS (m/z): 336 (M+H)+.
Preparação 17
cloridreto de 2,6-Dicloro-4-metóxi-benzilamina
Tratar uma solução de 2-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-isoindol-l,3-diona (2,74 g, 8,18 mmol) em etanol com hidrato de hidrazina(0,61 g, 12,27 mmol) a 70 0C por 12 horas. Esfriar a reação e filtrar oprecipitado. Concentrar o filtrado e dividir o resíduo com etil acetato e água.Após secar a camada orgânica através de sulfato de sódio, filtrar e concentrarsob vácuo. Ao resíduo, adicionar etil acetato (20 ml) e HCl (4 N em dioxano,5 ml). Coletar o cristal branco por filtragem e secagem ao ar para propiciar1,65 g (84%) do composto título. MS (m/z): 242 (M+H)+.
Preparação 18
2-cicloexil-N-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-butiramida
Tratar uma mistura de cloridreto de 2,6-dicloro-4-metóxi-benzilamina (4,0 g, 16,6 mmol) e tolueno (100 ml) com trimetilalumínio (2 Min tolueno, 16,6 ml, 33,2 mmol) at room temperature por 10 minutos. To themixture, Adicionar a solution of 3-cicloexil-diidro-furan-2-ona (2,51 g, 14,94mmol) em tolueno (50 ml). Agitar a reação ao refluxo por 6 horas. Esfriar areação e extinguir com HCl (1 N, 50 ml). Dividir a mistura com etil acetato eHCl (1 N). Separar a camada orgânica e lavar com água e salmoura. Apóssecar a camada orgânica através de sulfato de sódio e filtragem, concentrar ofiltrado para propiciar 4,5 g (81%) do composto título como um sólidobranco. MS (m/z): 374 (M+H)+.
Preparação 19
4-Bromo-2-cicloexi 1 -N-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-butiramida
Agitar uma mistura de trifenilfosfma (3,16 g, 12,06 mmol),bromo (1,91 g, 12,06) e cloreto de metileno (150 ml) em temperaturaambiente por 20 minutos. À mistura adicionar uma solução de imidazol (0,98g, 14,48 mmol), 2-cicloexil-N-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-butiramida (4,5 g, 12,06 mmol) em cloreto de metileno (100 ml). Agitar areação em temperatura ambiente por 3,5 horas. Lavar a reação com HCl (1N), água e salmoura. Após secar a camada orgânica através de sulfato desódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia degel de sílica com 1:3 etil acetato/hexano para propiciar 2,5 g do compostotítulo. MS (m/z): 436 (M+H)+.
Preparação 20
3,5-dicloro-4-(3-cicloexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil ester do ácidotrifluoro-metanossulfônico
Tratar uma solução de 0 °C de 3-cicloexil-l-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (1,20 g, 3,52 mmol) e piridina (2,4 g, 30mmol) em CH2Cl2 (25 ml) com anidrido trifluorometanossulfônico (2,98 g,10,56 mmol) por 1 hora. Diluir a reação com CH2Cl2 e lavar com 1N HCl eágua. Secar a camada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente. Purificar oresíduo via cromatografia de gel de sílica para propiciar 0,82 g (49%) doproduto do título. MS (m/z): 474 (M+).
Preparação 21
Etil éster do ácido (4-hidróxi-cicloexil)-acético
Agitar uma mistura de etil éster do ácido (4-hidróxi-fenil)-acético (78,86 g), Ródio sobre óxido de alumínio (40%, 31,87 g) e etanol (1 1)em agitador Parr de hidrogenação a 4,22 kg/cm2, 60 °C por 18 horas. Removera reação do agitador parr. Filtrar a mistura através de celite e concentrar parapropiciar 81,25 g (99%) do composto título.
Preparação 22
etil éster do ácido [4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-acético
Tratar uma mistura de etil éster do ácido (4-hidróxi-cicloexil)-acético (17,2 g, 100 mmol), imidazol (8,16 g, 120 mmol) e DMF (150 ml)com cloreto de tetrabutil difenil silila (32,8 g,120 mmol) em temperaturaambiente por 12 horas. Diluir a reação com éter e lavar com água três vezes.Após secar a camada orgânica através de sulfato de sódio, filtrar e concentrar.Purificar via cromatografia por vaporização instantânea utilizando 7% de etilacetato em hexanos para propiciar 32,5 g (80%) do composto título. MS(m/z): 411 (M+).
Preparação 23
Etil éster do ácido 2-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-3-ciano-propiônico
Tratar uma solução de -78°C de etil éter do ácido [4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-acético (4,71 g, 11,49 mmol) in THF (40ml) com uma solução 1,6 M de lítio diisopropilamida in THF (7,18 ml, 14,36mmol) e agitar a -78°C por 20 minutos sob N2. Tratar a reação combromoacetonitrila (1,71 g, 14,36 mol) e agitar a -78°C por 2 horas. Aquecer areação à temperatura ambiente e agitar por 2 horas. Extinguir a reação comIN HCl a 0 °C. Diluir a reação com etil acetato e lavar com água. Secar acamada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo para propiciar umproduto bruto, e purificar com um gradiente de 25% a 40% de etil acetato emgradiente de hexanos para propiciar 2,62 g (50%) do produto do título. MS(m/z): 450 (M+l).
Preparação 24
3-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de etil éster do ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-3-ciano-propiônico (2,6 g) e hidrato de PtO2 (0,8g) in etanol (30 ml) com N2 e então agitar sob 3,52 kg/cm2 de H2 a 50 0C por16 horas. Esfriar a reação e filtrar através de celite. Remover o solvente dofiltrado in vácuo para propiciar um produto bruto e purificar com 50% etilacetato em hexanos a 100% de gradiente de etil acetato para propiciar 0,75 g(31 %) do produto do título. MS (m/z): 422 (M+).
Preparação 25
1 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3-[4-(terc-buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-cicloexil]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de 3-[4-(terc-butil -difeni 1-silanilóxi)-cicloexil]-pirrolidin-2-ona (0,75 g, 1,78 mmol) in DMF (25 ml) com 60%hidreto de sódio (0,11 g, 2,67 mmol) e agitar na temperatura ambiente por 15minutos sob N2. Esfriar a reação a 0 0C, tratar com 2-bromometi 1-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno (0,74 g, 2,13 mmol), e agitar por 30 minutos a 0 0C.Aquecer à temperatura ambiente e agitar por 30 minutos sob N2. Extinguir areação com água e diluir com dietil éter. Lavar a camada orgânica com águatrês vezes, secar (Na2SC^), e remover o solvente in vácuo para propiciar umproduto bruto. Purificar com 0 a 30% de etil acetato em gradiente de hexanospara propiciar 1,2 g (99%) do produto do título. MS (m/z): 686 (M+).
Preparação 26
3-[4-(terc-Buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-cicloexil]-1 -(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3-[4-(terc-butil-difeni l-silanilóxi)-cicloexil]-pirrolidin-2-ona (1,15 g) e 20%hidróxido de paládio (II) sobre carbono (0,200 g) em etanol (25 ml) com N2 eH2 e agitar sob um balão de H2 por 12 horas em temperatura ambiente. Filtrara mistura através celite. Concentrar o filtrado in vácuo para propiciar 0,62 g(62%) do produto do título. MS (m/z): 596 (M+).
Preparação 27
4- {3-[4-(terc-buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-cicloexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3,5-dicloro-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico
Tratar uma mistura de 3-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-l-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (0,62 g, 1,04mmol), piridina (0,41 g, 5,21) e diclorometano (15 ml) a 0 0C com anidridotrifluorometanossulfônico (0,59 g, 2,08 mmol). Agitar a reação por 1 hora a 0℃ e 1 hora em temperatura ambiente. Remover piridina em excesso in vácuo,e ao resíduo adicionar diclorometano e lavar com água e cloreto de amôniosaturado. Secar a camada orgânica (Na2SÜ4), remover o solvente in vácuo, epurificar o produto bruto em coluna de gel de sílica com 20% etil acetato parapropiciar 0,61 g (80%) do composto título. MS (m/z): 728 (M+).
Preparação 28
Metil éster do ácido 4'-{3-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3',5,-dicloro-bifenil-4-carboxílico
Trazer uma mistura de 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3,5-dicloro-fenil éster do ácidotrifluoro-metanossulfônico (0,61 g, 0,84 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,18 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,267 g,2,52 mmol) em THF (15 ml) e água (5 ml) a 60 0C. À mistura a 60 ℃,adicionar Pd(PPh3)4 (0,048 g, 0,04 mmol). Elevar a temperatura de reação a80 ℃ e agitar por 1 hora. Esfriar a reação, diluir com etil acetato, e lavar comágua e salmoura. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente invácuo para propiciar um produto bruto, e purificar em coluna de gel de sílicacom 25% etil acetato em hexanos para propiciar 0,56 g (93%) do produto dotítulo. MS (m/z): 714 (M+).
Preparação 29
Ácido 4'- {3-[4-(terc-Buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-cicloexil]-2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil} -3',5'-dicloro-bifeni 1 -4-carboxílico
Tratar uma solução de metil éster do ácido 4'-{3-[4-(terc-buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-cicloexil]-2-oxo-piirolidin-1 -ilmetil} -3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico (0,56 g) em THF (5 ml) e metanol (1 ml) com 2N LiOH(5 ml) e agitar a 50 0C por 2 horas. Esfriar a reação, diluir com etil acetato (25ml), e lavar com 1 N HCl (10 ml). Secar a camada orgânica (Na2SO4) eremover o solvente in vácuo para propiciar 0,55 g (99%) do composto título.MS (m/z): 700 (M+).
Preparação 30
3-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-l-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido 4'-{3-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil} -3 ',5'-dicloro-bifeni 1 -4-carboxílico (0,35 g, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) com 1,1'-carbonildiimidazol (0,162 g, 1,0 mmol) e agitar por 45 minutos emtemperatura ambiente. Tratar a reação com cloridreto de 4-trifluorometilpiperidina (0,142 g, 0,75 mmol) e diisopropiletilamina (0,097 g,0,75 mmol) e agitar por 12 horas em temperatura ambiente. Carregar amistura em coluna de gel de sílica e ignizar com 25% a 50% etil acetato emhexanos para propiciar 0,21 g (50%) do composto título. MS (m/z): 835 (M+).
Preparação 31
Etil éster do ácido 3-Ciano-2-piperidin-l-il-propiônicoTratar uma solução a -780C de etil 1-piperidino acetato (20,0g, 0,117 mol) em THF (200 ml) com uma solução 2M de lítiodiisopropilamida em heptane/THF/etilbenzeno (70,1 ml, 0,140 mol) e agitar a-78°C por 20 minutos sob N2. Tratar a reação com bromoacetonitrila (21,00 g,0,175 mol) e agitar a -78°C por 15 minutos. Aquecer a reação à temperaturaambiente e agitar 4 horas. Extinguir a reação em cloreto de amônio saturado.Diluir a reação com etil acetato e lavar com água. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, epurificar com a 0 to 20% de etil acetato em gradiente de hexanos parapropiciar 6,74 g (27%) do produto do título. Rf = 0,41 (3/1 hexanos/etilacetato). ES MS (m/z): 211 (M+l).
Preparação 32
3 -Piperidin-1 -i 1 -pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de etil éster do ácido 3-ciano-2-piperidin-1-il-propiônico (2,36 g, 11,2 mmol) e hidrato de PtO2 (0,400 g) em metanol(40 ml) com N2 e agitar sob 3,52 kg/cm2 de H2 a 50 0C por 16 horas. Esfriar areação e filtrar através de hiflo. Remover o solvente do filtrado in vácuo parapropiciar um produto bruto e purificar com um Oal 0% metanol em gradientede CH2Cl2 para propiciar 1,11 g (59%) do produto do título. Rf = 0,18 (9/1CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 169 (M+).
Preparação 33
Metil éster do ácido (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-acético
Tratar uma solução a 0 0C de 4,4-difluoropiperidino HCl(17,91 g, 0,113 mol) e (CH3CH2)3N (28,75 g, 0,284 mol) em CH2Cl2 (250 ml)com metil bromoacetato (17,37 g, 0,113 mol), aquecer à temperaturaambiente e agitar 16 horas em temperatura ambiente sob N2. Diluir a reaçãocom NaHCO3 saturado e água e extrair duas vezes com 3:1clorofórmio:isopropanol. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover osolvente in vácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com 0 to 5% demetanol em CH2Cl2 para propiciar 14,22 g (65%) do produto do título. Rf =0,77 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 194 (M+).
Preparação 34
Metil éster do ácido (4-hidróxi-piperidin-l-il)-acético
Tratar uma solução 0 °C de 4-hidróxi-piperidino (20,0 g, 0,19mol) e (CH3CH2)3N (24,0 g, 0,24 mol) em CH2Cl2 (200 ml) com metilbromoacetato (30,21 g, 0,197 mol), aquecer à temperatura ambiente e agitar 2horas em temperatura ambiente sob N2. Diluir a reação com água e extratocom 3:1 clorofórmio:isopropanol. Secar a camada orgânica (Na2SO4),remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, e purificar comum 5% metanol em CH2Cl2 para propiciar 20,13 g (59%) do produto do título.Rf = 0,13 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 174 (M+).
Preparação 35
Metil éster do ácido [4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-piperidin-1 -il]-acético
Tratar uma solução de metil éster do ácido (4-hidróxi-piperidin-l-il)-acético (10,0 g, 57,7 mmol) e imidazol (4,71 g, 69,2 mmol) emDMF (100 ml) com cloreto de t-butil-difenilsilila (19,04 g, 69,3 mmol) eagitar por 16 horas em temperatura ambiente. Diluir a reação com dietil éter elavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente invácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com 2% metanol emCH2Cl2 para propiciar 17,38 g (73%) do produto do título. Rf = 0,71 (9/1CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 412 (M+).
Preparação 36
Metil éster do ácido 2-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-piperidin-1 -il]-3-ciano-propiônico
Tratar uma solução a -78°C de metil éster do ácido 4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-piperidin-l-il]-acético (17,36 g, 42,2 mmol) em THF(100 ml) com uma solução 2M de lítio diisopropilamida emheptano/THF/etilbenzeno (25,3 ml, 50,6 mmol) e agitar a -78°C por 15minutos sob N2. Aquecer a reação a -20 0C e então reesfriar a -78°C. Tratar areação com bromoacetonitrila (7,57 g, 63,2 mmol) e agitar a -78°C por 15minutos. Aquecer a reação à temperatura ambiente e agitar 2 horas. Acidificara reação e extinguir em NH4Cl saturado. Diluir a reação com etil acetato elavar com água. Secar o orgânico (Na2SO4) e remover o solvente in vácuopara propiciar um produto bruto, e purificar com um 0 a 100% de etil acetatoem gradiente de hexanos para propiciar 4,83 g (25%) do produto do título. Rf= 0,51 (1/1 hexanos/etil acetato). ES MS (m/z): 451 (M+).Preparação 37
3 -[4-(terc-Buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-piperidin-1 -il]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura a 0 0C de metil éster do ácido 2-[4-(terc-butil -difeni l-silanilóxi)-piperidin-l-il]-3-ciano-propiônico (3,32 g, 7,40mmol) e hexaidrato de cloreto de cobalto (II) (0,87 g, 3,65 mmol) em THF(60 ml) e água (30 ml) em porções com boroidreto de sódio (1,39 g, 36,7mmol), aquecer à temperatura ambiente e agitar por 2 dias sob N2. Tratar areação com 28% hidróxido de amônio (1 ml) e filtrar através de hiflo.Remover o solvente do filtrado in vácuo, diluir o resíduo com água mínima esalmoura, e extrair três vezes com 3:1 clorofórmio:isopropanol. Secar acamada orgânica (Na2SO,*), remover o solvente in vácuo para propiciar umproduto bruto, e purificar com 0 a 10% metanol em gradiente de CH2Cl2 parapropiciar 1,68 g (54%) do produto do título. Rf = 0,39 (9/1 CH2Cl2/metanol).ES MS (m/z): 423 (M+).
Preparação 38
1 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3-[4-(terc-buti 1 -difeni 1 -silanilóxi)-piperidin-1 -il]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução a -78°C de 3-[4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-piperidin-l-il]-pirrolidin-2-ona (0,25 g, 0,59 mmol) em THF (6 ml)com a 1,6 M n-butil lítio em hexanos (0,37 ml, 0,59 mmol) e agitar a -78°Cpor 10 minutos sob N2. Tratar a reação com 5-benzilóxi-2-bromometi 1-1,3-dicloro-benzeno (0,204 g, 0,59 mmol), aquecer à temperatura ambiente eagitar por 16 horas sob N2. Reesfriar a reação a -78°C, tratar com 1,6 M n-butil lítio em hexanos (0,37 ml, 0,59 mmol), aquecer à temperatura ambientee agitar por 2 horas. Extinguir a reação com água e extrato com etil acetato.Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo parapropiciar um produto bruto, e purificar com 50 a 100% de etil acetato emgradiente de hexanos para propiciar 0,263 g (65% de) do produto do título. Rf= 0,18 (3/1 etil acetato/hexanos). ES MS (m/z): 687 (Μ+).
Preparação 39
8-(terc-Butil -difenil -silanilóxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-aza-espiro[4,5]decan-l-ona
Purgar uma mistura de l-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3-[4-(terc-butil -difenil-silanilóxi)-piperidin-l-il]-pirrolidin-2-ona (0,452 g, 0,65mmol) e 20% de hidróxido de paládio (II) sobre carbono (90 mg) em THF (10ml) e etil acetato (10 ml) com N2 e H2 e agitar sob um balão de H2 por 16horas em temperatura ambiente. Adicionar sulfato de sódio à mistura e filtraratravés de hiflo. Remove o solvente in vácuo do filtrado para propiciar 0,354g (90% de) do produto do título. Rf = 0,45 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS(m/z): 597 (M+).
Preparação 40
4- {3-[4-(terc-buti1 -difeni1 -silanilóxi)-piperidin-1 -il]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3,5-dicloro-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico
Tratar uma solução a 0 0C de 8-(terc-butil -difeni 1 -silanilóxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-aza-espiro[4,5]decan-l-ona (0,351 g, 0,58mmol), piridina (0,140 g, 1,77 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,007 g,0,057 mmol) em CH2Cl2 (12 ml) com anidrido trifluorometanossulfônico(0,284 g, 1,01 mmol) e agitar por 1 hora a 0 0C sob N2. Diluir a reação comCH2Cl2 e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover osolvente in vácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com 0 a 10%de metanol em gradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,363 g (85%) do produtodo título. Rf = 0,66 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 729 (M+).
Preparação 41
A mistura de 4- {3-[4-(terc-butil -difeni 1-silanilóxi)-piperidin-l-il]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3,5-dicloro-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (0,357 g, 0,49 mmol) e ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,106 g, 0,589 mmol) em THF (8 ml) e 2M carbonato de sódio(0,73 ml) é purgada com N2. A reação é tratada com Pd(PPh3)4 (0,028 g,0,024 mmol) e aquecida a 80 0C por 1 hora sob N2. A reação é esfriada ediluída com etil acetato e lavada com água. Secar a camada orgânica(Na2SO4)5 remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, epurificar com um 50 a 85% de etil acetato em gradiente de hexanos parapropiciar 0,249 g (71%) do produto do título. Rf = 0,16 (3/1 hexanos/etilacetato). MS (m/z): 715 QA+).
Preparação 42
Tratar uma mistura da Preparação 41 (0,246 g, 0,344 mmol)em THF (15 ml) e metanol (3 ml) com 2M hidróxido de lítio (0,86 ml) eagitar por 16 horas em temperatura ambiente. Neutralizar a reação com INHCl e extrair com etil acetato e água. Secar a camada orgânica (Na2SO4) eremover o solvente in vácuo para propiciar 0,245 g (100%) do produto dotítulo. Rf= 0,38 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 701 (M+).
Preparação 43
3-[4-(terc-Butil -difenil -silanilóxi)-piperidin-1 -il] -1 - [3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução da Preparação 42 (0,241 g, 0,34 mmol) emCH2Cl2 (10 ml) com 1, Γ-carbonildiimidazol (0,095 g, 0,58 mmol) e agitar por2 horas em temperatura ambiente sob N2. Tratar a reação com 4-(trifluorometil)piperidino HCl (0,130 g, 0,68 mmol) e diisopropiletilamina(0,18 g, 1,38 mmol) e agitar por 6 horas em temperatura ambiente sob N2.Diluir a reação com etil acetato e lavar com água. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, epurificar com um O a 10% de metanol em gradiente de CH2Cl2 para propiciar0,251 g (87%) do produto do título. Rf = 0,60 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS(m/z): 836 (M+).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 59</formula>
No Esquema I, uma piperidina adequadamente substituída éalquilada com bromo etil acetato na presença de uma base tal como trietilamina para formar éster (43). O éster (43) é reagido com uma base tal comoLDA e é alquilado em um solvente não-prótico (preferivelmente THF) combromoacetonitrila na nitrila que é reduzida e ciclizada para propiciar (44) emtratamento com hidrogênio e hidrato de óxido de platina em metanol a 50 °C.
O composto (44) é tratado com uma base (preferivelmente NaH) e é alquiladocom um benzil haleto apropriadamente substituído para formar (45).Tratamento de (45) com hidrogênio e um apropriado catalisador tal como20% de Pd(OH)2 em carbono propociona o correspondente fenol, que étratado com anidrido trifluorometanossulfônico e uma base tal como piridinapara preparar (46). Uma reação de acoplamento é realizada em (46)empregando-se um reagente de ácido fenilborônico e um catalisador, tal comopaládio tetracistrifenilfosfina para preparar um éster que é hidrolisado parapropiciar ácido (47). O ácido (47) é acoplado com uma amina usando-secondições de acoplamento de amida padrão, tais como l,l'-carbonildiimidazolpara propiciar amida (48).
Preparação 44
Metil éster do ácido 3-Ciano-2-(4,4-difiuoro-piperidin-l-il)-propiônico
Tratar uma solução a -78°C de metil éster do ácido (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-acético (14,21 g, 73,6 mmol) (Preparação 33) em THF(150 ml) com uma solução 2M de lítio diisopropilamida emheptano/THF/etilbenzeno (44,2 ml, 88,4 mmol) e agitar a -78°C por 20minutos sob N2. Tratar a reação com bromoacetonitrila (13,25 g, 110,5 mmol)e agitar a -78°C por 15 minutos. Aquecer a reação à temperatura ambiente eagitar 4 horas. Verter a reação em NH4Cl saturado. Diluir a reação com etilacetato e lavar com água. Secar a camada orgânica com Na2SO4 e remover osolvente in vácuo para propiciar um produto bruto. Em seguida, purificar emsílica com 0 a 100% de etil acetato em gradiente de hexanos para propiciar3,74 g (22%) do produto do título. Rf = 0,50 (1/1 hexanos/etil acetato). ES MS(m/z): 233 (M+).
Preparação 45
3-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-onaTratar uma mistura a 0 0C de metil éster do ácido 3-ciano-2-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-propiônico (3,74 g, 16,1 mmol) e hexaidrato decloreto de cobalto (II) (1,92 g, 8,07 mmol) em THF (50 ml) e água (25 ml) emporções com boroidreto de sódio (3,05 g, 80,6 mmol) e aquecer à temperaturaambiente e agitar por 2 dias sob N2. Tratar a reação com 28% de hidróxido deamônio (2 ml) e filtrar através de hiflo. Remover o solvente do filtrado invácuo e diluir o resíduo com água mínima e salmoura e extrair três vezes com3:1 clorofórmio:isopropanol. Secar a camada orgânica com Na2SO4 e removero solvente in vácuo para propiciar um produto bruto. Purificar em sílica com a
O a 10% de metanol em gradiente de CH2Cl2 para propiciar 1,53 g (46%) doproduto do título. Rf = 0,43 (9/1 CH2Cl2/metanol, corante I2). ES MS (m/z):205 (M+).
Preparação 46
1-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-3 -(4,4-difluoro-piperidin-l -il)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de l-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (3,10 g, 6,62 mmol), 20% dehidróxido de paládio (II) sobre carbono (3,10 mg) em THF (25 ml) e etilacetato (100 ml) com N2 e H2 e agitar sob um balão de H2 por 6 horas emtemperatura ambiente. Adicionar sulfato de sódio à mistura e filtrar através dehiflo. Remover o solvente in vácuo do filtrado para propiciar 4,41 g dematerial que é recristalizado de etil acetato/CH2Cl2 para propiciar 1,05 g(42%) do produto do título uma vez que há algumas impurezas descloradasformadas durante a desproteção.. Rf = 0,48 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS(m/z): 379 (M+).
Preparação 47
3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico
Tratar uma solução a 0 0C de l-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (1,05 g, 2,78 mmol), piridina(0,88 g, 11,1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,034 g, 0,287 mmol) emCH2Cl2 (20 ml) com anidrido trifluorometanossulfônico (1,57 g, 5,56 mmol) eagitar por 2 horas a 0 0C sob N2. Diluir a reação com CH2Cl2 e lavar comágua. Secar a camada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuopara propiciar um produto bruto. Purificar em sílica com 100% de etil acetatopara propiciar 1,20 g (85%) do produto do título. Rf = 0,41 (100% de etilacetato). ES MS (m/z): 511 (M+).Preparação 48
l-[3,5-Dicloro-4'-(ácido 4- carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de l-[3,5-dicloro-4'-(metil éster de ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-piiTolidin-2-
(1,03 g, 2,08 mmol) em THF (50 ml) e metanol (5 ml) com 2M hidróxido delítio (5,2 ml) e agitar por 16 horas em temperatura ambiente. Neutralizar areação com IN HCl e extrair com etil acetato e água. Secar a camada orgânicacom Na2SO4 e remover o solvente in vácuo para propiciar 1,01 g (100%) doproduto do título. ES MS (m/z): 483 (M+).
Preparação 493-(4-metóxifenil)-diidro-furan-2-onaPreparar o composto título pelo procedimento descrito emSynth Commun [SYNCAV] vol 28(18), pg 3305 - 3315 (1998).Preparação 50
3-(4-metóxicicloexil)-diidro-furan-2-onaAgitar uma mistura de 3-(4-metóxifenil)-diidro-furan-2-ona(0,98 g), ródio sobre carbono (5% de, 0,98g) e etanol (50 ml) em agitador Parrde hidrogenação a 4,22 kg/cm2, 60 0C por 18 horas. Remover a reação doagitador parr e filtrar a mistura através de celite, concentrar o filtrado parapropiciar 0,92 g (90%) do composto título.
Preparação 513-(4-metoxicicloexil)-pirrolidin-2-onaAquecer uma mistura de 3-(4-metoxicicloexil)-diidro-furan-2-ona (0,91 g), hidróxido de amônio (20 ml) e etanol (20 ml) a 230 0C em umfrasco de aço selado por 12 horas. Esfriar a reação e removerr o solvente invácuo. Dividir o resíduo com etil acetato (100 ml) e HCl (IN, 60 ml). Secar oorgânico através de sulfato de sódio. Após filtragem e concentração,recristalizar com 1:3 etil acetato:hexano para propiciar 0,71 grama docomposto título.
Preparação 52
l-(4-Bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-(4-metóxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução da 3-(4-metoxicicloexil)-pirrolidin-2-ona(0,0,71 g, 3,6 mmol) em DMF (20 ml) com um hidreto de sódio (0,0,29 ml,7,2 mmol) e agitar na temperatura ambiente por 10 minutos sob N2. Tratar areação com 5-Bromo-2-bromometil-l,3-dicloro-benzeno (1,36 g, 4,3 mmol).Agitar a mistura por 14 horas. Extinguir a reação com água e extrair com etilacetato. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo parapropiciar um produto bruto, e purificar com 25% de etil acetato em hexanospara propiciar 0,45 g do composto título.
Preparação 53
l-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-(4-metóxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
Uma mistura de l-(4-Bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-(4-metóxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (0,4 g, 0,92 mmol) e ácido 4-fluorofenilborônico(0,19 g, 1,38 mmol) em TKDF (15 ml) e água (5 ml) e carbonato de sódio(0,29, 0,75 g) é purgada com N2. Tratar a reação com Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,046mmol) e aquecer a 80 0C por 2 horas sob N2. Esfriar a reação, diluir com etilacetato, e lavar com HCl (IN) e água. Secar a camada orgânica (Na2SO4),remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com35% de etil acetato em hexanos para propiciar 0,45 g do produto do título. MS(m/z): 451 (M+).
Exemplo 1
3-cicloexi 1-1 -(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 63</formula>
Tratar uma solução da 4-bromo-2-cicloexil-N-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-butiramida (2,0 g, 4,6 mmol) em THF (30 ml) com diisopropiletil amina (1,19 g, 9,19 rranol) a 40 0C por 12 horas e ao refluxo por 6 horas.Esfriar a reação, diluir com etilacetato e lavar com HCl (IN) e água. Apóssecar a camada orgânica através de sulfato de sódio, filtrar e concentrar sobvácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílica com 1:4 etilacetato:hexano para propiciar 1,3 g (80%) do composto título. MS (m/z): 356(M+).
Exemplo 2
3-cicloexi 1-1 -(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
Tratar uma solução de 3-cicloexil-l-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (1,3 g, 3,66 mmol) em dicloroetano (30 ml) a -20 0Ccom tribrometo de boro (1,0 M em DCM, 18,3 ml) por 2 horas. Aquecer areação até a temperatura ambiente e agitar por 12 horas. Extinguir a reaçãocom metanol e remover o solvente sob vácuo. Dividir o resíduo com etilacetato e HCl (1 N). Lavar o orgânico com água. Após secar a camadaorgânica, filtrar e concentrar para propiciar 1,2 g (99%) do composto título.MS (m/z): 342 (M+).
Exemplo 3
Metil éster do ácido 3',5'-Dicloro-4,-(3-cicloexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-bifeni 1-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Trazer uma mistura de 3,5-dicloro-4-(3-cicloexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (0,80 g,1,69 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,457 g, 2,53 mmol),carbonato de sódio (0,538 g, 5,07 mmol) em THF (20 ml) e água (5 ml) a 600C. À mistura a 60 0C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,098 g, 0,084 mmol), elevar atemperatura de reação a 80 °C, e agitar por 3 horas. Esfriar a reação, diluircom etil acetato, e lavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, epurificar em coluna de gel de sílica com 20% de etil acetato em hexanos parapropiciar 0,62 g (80%) do produto do título. MS (m/z): 460 (M+).
Exemplo 4
Ácido 3 ',5'-Dicloro-4'-(3 -cicloexi 1 -2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-bifeni 1 -4-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Tratar uma solução de metil éster do ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-cicloexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,6 g) em THF(15 ml) com 5N NaOH (5 ml) e agitar a 50 0C por 12 horas. Extinguir areação com HCl (IN, 25 ml). Dividir a mistura entre etil acetato e água. Secara camada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente in vácuo para propiciar0,56 g (96%) do composto título. MS (m/z): 446 (M+).
Exemplo 5
3-cicloexi 1 -1 - {3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-l -carbonil]-bifeni 1 -4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Dissolver ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-cicloexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,207 g, 0,465 mmol) em diclorometano (15ml) e adicionar Ι,Γ-carbonil-diimidazol (0,151 g, 0,93 mmol). Agitar sobatmosfera de argônio em temperatura ambiente 1 hora então adicionarbistrifluoroacetato de Ν-2-fluoro-etilpiperazina (0,234 g, 0,651 mmol) ediisopropil etil amina (0,168 g, 1,3 mmol). Agitar 1 hora, diluir a reação comágua, separar as camadas, e então lavar seqüencialmente com carbonato desódio saturado, água e salmoura. Coletar a fase orgânica, secar através desulfato de magnésio anidro e concentrar sob pressão reduzida. Purificar viacromatografia por vaporização instantânea empregando-se 7% de metanol emdiclorometano para propiciar 0,2 g (77%) do composto título. MS (m/z): 560(M+).
Exemplo 6
3 -cicloexi 1 -1 -[3,5-dicloro-4'-(4-isopropi 1 -piperazino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparar o composto título essencialmente como descrito peloprocedimento do Exemplo 5, MS (m/z): 556 (M+).
Exemplo 7
3-cicloexi 1-1 -[3,5-dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparar o composto título essencialmente como descrito peloprocedimento do Exemplo 5, MS (m/z): 515 (M+).
Preparação 8a
3-cicloexi 1-1 -[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparar o composto título essencialmente como descrito peloprocedimento do Exemplo 5, MS (m/z): 581 (M+).
Preparação 9a e Exemplo 10Cloridreto de (R) e (S)-3-cicloexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-1 -carbonil]-bifeni 1 -4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 67</formula>
Separar 3-cicloexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona racêmica (Exemplo5) (0,224 g) nos enantiômeros por HPLC quiral (coluna Chiralcel OJ-H 4,6 χ150 mm, 80:20 3A etanol:acetonitrila isocrático com 0,2% dedimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 260 nm) para propiciar 100 mg deenantiômero 1 (> 99 % de ee, Ret.: 7,1 min.) e 95 mg de enantiômero 2 (98 %de ee, Ret.: 11,5 min.). Tratar ambos enantiômeros com HCl (IN em éter)para propiciar o sal cloridreto.
Enantiômero 1 = Preparação 9a
Enantiômero 2 = Exemplo 10
Exemplo 11
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 67</formula>
Tratar uma mistura de 3-[4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexil]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,18 g), THF (6 ml) e água (6 ml) com TFA (2 ml)em temperatura ambiente por 1 hora e então a 55°C por 12 horas. Esfriar areação, diluir com etil acetato, e lavar com bicarbonato de sódio (sat.). Secar acamada orgânica (Na2SC4), remover o solvente in vácuo para propiciar umproduto bruto, e purificar em coluna de gel de sílica com 50% de etil acetatoem hexanos a 100% de gradiente de etil acetato para propiciar 0,075 g (59%)do produto do título. MS (m/z): 599 (M+).Preparação 12a
1 -(4-Bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-piperidin-1 -i 1 -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
Tratar uma solução de 3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0,33g, 1,96 mmol) em DMF (6 ml) com 60% de hidreto de sódio (0,12 g, 3,00mmol) e agitar na temperatura ambiente por 15 minutos sob N2. Esfriar areação a 0 0C, tratar com 5-bromo-2-(bromometil)-l,3-diclorobenzeno (0,70g, 2,19 mmol), agitar por 15 minutos a 0 0C, aquecer à temperatura ambiente eagitar por 3 horas sob N2. Extinguir a reação com água e diluir com dietil éter.Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente in vácuo parapropiciar um produto bruto, e purificar com um 0 a 5% de metanol emgradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,718 g (90%) do produto do título. Rf =0,29 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 407 (M+).
Preparação 13a
1 -(3,5 -Dicloro-4'-fluoro-bifeni 1 -4-ilmetil)-3 -piperidin-1 -i 1 -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
Purgar uma mistura de l-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0,150 g, 0,37 mmol) e ácido 4-fluorofenilborônico (0,150 g, 1,07 mmol) em tolueno (7 ml) e 2M carbonatode sódio (1,3 ml) com N2. Tratar a reação com Pd(PPh3)4 (0,043 g, 0,037mmol) e aquecer a 90 0C por 4 horas sob N2. Esfriar a reação, diluir com etilacetato, e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover osolvente in vácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com 0 a 10%de metanol em gradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,050 g (32%) do produtodo título. Rf= 0,46 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 421 (M+).
Exemplo 14
Metil éster do ácido 3l,5'-Dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-l-ilmetil)-bifeni 1 -4-carboxílico
Purgar uma mistura de l-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0,429 g, 1,06 mmol) e ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,57 g, 3,16 mmol) em tolueno (15 ml) e 2M carbonato desódio (3,7 ml) com N2. Tratar a reação com Pd(PPh3)4 (0,061 g, 0,053 mmol)e aquecer a 90 0C for 7 horas sob N2. Esfriar a reação, diluir com etil acetato, elavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente invácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com 0 a 10% de metanolem gradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,19 g (39%) do produto do título. Rf =0,40 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 461 (M+).
Preparação 15a
Ácido 3',5'-Dicloro-4,-(2-oxo-3-piperidin-1 -i 1 -pirrolidin-1 -ilmetil)-bifeni 1-4-carboxílico
Tratar uma solução de metil éster do ácido 3',5'-Dicloro-4'-(2-οχο-3-piperidin-l-il-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,190 g, 0,41mmol) em metanol (15 ml) com 5N NaOH (0,82 ml), aquecer ao refluxo eesfriar e agitar na temperatura ambiente por 16 horas. Remover o solvente invácuo para fornecer um resíduo e neutralizar com IN HCl. Diluir a misturacom etil acetato e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4),remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, purificar comum 0 a 10% de metanol em gradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,106 g (58%)do produto do título. Rf = 0,50 (4/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 447(M+).
Exemplo 161 -[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l -il-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Tratar uma solução da Preparação 15a (0,097 g, 0,22 mmol)em CH2Cl2 (8 ml) com 1,1'-carbonildiimidazol (0,056 g, 0,34 mmol) e agitarpor 1 hora em temperatura ambiente sob N2. Tratar a reação com 4-(trifluorometil)piperidino HCl (0,058 g, 0,31 mmol) e diisopropiletilamina(0,059 g, 0,46 mmol) e agitar por 16 horas em temperatura ambiente sob N2.Diluir a reação com água e extrair com CH2Cl2. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto, epurificar em sílica com 0 a 10% de metanol em gradiente de CH2Cl2 parapropiciar 0,092 g (73%) do produto do título. Rf= 0,50 (9/1 CH2Cl2/metanol).ES MS (m/z): 582 (M+).
Exemplo 17 e Preparação 18a(R) e (S)-1 -[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l -il-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Separar 1 -[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1 -carbonil)-bifenl-4-ilmetil]-3 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona racêmica nosenantiômeros por HPLC quiral (coluna Chiralpak AD 8 χ 33 cm, isocrático50:50 3A etanol/acetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 375 ml/min, UV260 nm) para propiciar 36 mg do enantiômero 1 (98,4% de ee) e 39 mg doenantiômero 2 (98,4% de ee). HPLC analítica: coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ150 mm, isocrático 50:50 3A etanol/acetonitrila com 0,2% dedimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 260 nm.
Exemplo 17 = enantiômero 1 elui 5,1 minutos. ES MS (m/z):582 (Μ+).
Preparação 18a = enantiômero 2 elui 6,5 minutos. ES MS(m/z): 582 (M+).
Preparação 19a
1-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Tratar uma solução de 3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (3,34g, 19,8 mmol) em DMF (35 ml) com 60% de hidreto de sódio (1,19 g, 29,8mmol) e agitar na temperatura ambiente por 15 minutos sob N2. Esfriar areação a 0 °C, tratar com 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno(7,56 g, 21,8 mmol), agitar por 15 minutos a 0°C, aquecer à temperaturaambiente e agitar por 3 horas sob N2. Extinguir a reação com água e extraircom dietil éter. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente invácuo para propiciar um produto bruto, e purificar em sílica com 0 a 10% demetanol em gradiente de CH2C1^2 para propiciar 8,01 g (93%) de produto.Purificar o produto mais por trituração com dietil éter para fornecer 5,78 g(67%) do produto do título. Rf = 0,48 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z):433 (M+).
Preparação 20a
1-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Preparar o produto do título de metil éster do ácido (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-acético de acordo com o procedimento utilizado parapreparar a Preparação 19a para propiciar 3,25 g do produto do título. Rf =0,22 (1: 1 etil acetato:hexane). MS (m/z): 469 (M+).
Preparação 21a1 -[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-3-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Tratar uma mistura de 3-[4-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-piperidin-1 -il]-1 -[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,25 g, 0,299 mmol) em THF (10 ml) eágua (5 ml) com trifluoroacético ácido (5 ml), aquecer ao refluxo, e agitar por4 horas sob N2. Esfriar a reação e basificar com 5N NaOH. Diluir a misturacom etil acetato e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4) eremover o solvente in vácuo para propiciar um produto bruto. Purificar com 5a 10% de metanol em gradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,078 g (44%) doproduto do título. Rf = 0,34 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 598 (M+).
Exemplo 22
1 -[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-3 -(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Tratar uma solução a 0 0C de l-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometi 1 -piperidino-1 -carbonil)-bifeni 1 -4-ilmetil]-3 -(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona (0,090 g, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) comtrifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,049 g, 0,305 mmol) e agitar por 1 hora a0 0C sob N2. Extinguir a reação com NaHCO3 saturado, diluir com etil acetato,e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente invácuo para propiciar um produto bruto, e purificar com 0 a 10% de metanolem gradiente de CH2Cl2 para propiciar 0,019 g (85%) do produto do título. Rf= 0,56 (9/1 CH2Cl2/metanol). ES MS (m/z): 600 (M+)·
Exemplo 231 -(3,5-Dicloro-[1,1 ';4', 1 "Jterfeni 1 -4-ilmetil)-3 -(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 73</formula>
Purgar com N2 uma mistura de 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (0,097 g, 0,19 mmol), ácido 4-bifenilborônico (0,045 g,0,23 mmol) em THF (5 ml), e 2M carbonato de sódio (0,29 ml). Tratar areação com Pd(PPh3)4 (0,011 g, 0,01 mmol) e aquecer a 80 0C por 1 hora sobN2. Esfriar a reação, diluir com etil acetato, e lavar com água. Secar a camadaorgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo para propiciar umproduto bruto. Purificar em sílica com 100% de etil acetato para propiciar0,098 g (100%) do produto do título. Rf = 0,44 (100% de etil acetato). MS(m/z): 515 (M+).
Exemplo 24
l-[3,5-Dicloro-4'-( metil éster do ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 73</formula>
Purgar com N2 uma mistura de 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (1,13 g, 2,21 mmol), ácido 4-metoxicarbonil fenilborônico(0,48 g, 2,67 mmol) em THF (35 ml) e 2M carbonato de sódio (3,32 ml).
Tratar a reação com Pd(PPh3)4 (0,125 g, 0,108 mmol) e aquecer a 80 0C por 1hora sob N2. Esfriar a reação, diluir com etil acetato, e lavar com água. Secara camada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo para propiciarum produto bruto. Purificar em sílica com a 20 a 100% de etil acetato emgradiente de hexanos para propiciar 1,06 g (97%) do produto do título. Rf =0,34 (100% de etil acetato). MS (m/z): 497 (M+).
Exemplo 25
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometi1-piperidino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 74</formula>
Tratar uma solução de l-[3,5-dicloro-4'-(4- ácido carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,11 g, 0,22mmol) em CH2Cl2 (7 ml) 1,1'-carbonildiimidazol (0,073 g, 0,45 mmol) eagitar por 2 horas em temperatura ambiente sob N2. Em seguida, tratar areação com 4-(trifluorometil)piperidino HCl (0,071 g, 0,68 mmol) ediisopropiletilamina (0,085 g, 0,66 mmol) e agitar por 6 horas em temperaturaambiente sob N2. Diluir a reação com etil acetato e lavar com água. Secar acamada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo para propiciarum produto bruto. Purificar em sílica com 100% de etil acetato e então porHPLC para propiciar 0,051 g (38%) do produto do título. Rf = 0,35 (100% deetil acetato). ES MS (m/z): 618 (M+).
Exemplo 26
3-(4-Bromo-cicloexil)-l-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 74</formula>
Tratar uma mistura de l-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetiI)-3-(4-metóxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (0,45 g, 1,0 mmol) em DCE(20 ml) com borotribrometo a -20 °C por 2 horas sob nitrogênio. Lentamenteaquecer a reação à temperatura ambiente e agitar por 12 horas. Extinguir areação com metanol e concentrar. Purificar o produto bruto em coluna de gelde sílica com 25 a 50% de etil acetato em gradiente de hexanos para propiciar25 0,096 g do produto do título. MS (m/z): 499 (M+).Na seção a seguir ensaios de enzima e funcionais são descritosque são úteis para avaliar os compostos da presente invenção.
Ensaio de enzima de 11-β-HSD tipo 1
Atividade de ΙΙ-β-HSD tipo 1 humano é medida ensaiando-sea produção de NADPH por ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos sãodissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros decada são então transferidos para uma coluna de uma placa Nunc depolipropileno de 96-poços, onde eles são ainda diluídos 50-vezes, seguido porsubsequente titulação de 2 vezes, dez vezes através da placa com DMSOadicional, usando-se um sistema automatizado Tecan Genesis 200. As placassão então transferidas para um sistema TEcan Freedom 200 com uma cabeçade 96-poços Tecan Temo fixada e uma leitura de placa Ultra 384. Osreagentes são supridos em placas Nunc de polipropileno de 96 poços e sãoministrados individualmente dentro de placas de pretas de 96 poços MolecularDevices High Efficiency (capacidade de 40 μ1/poço) do seguinte modo: 9 μ1 /poço de substrato (2,22 mM NADP, 55,5 μΜ Cortisol, 10 mM Tris, 0,25%Prionex, 0,1% Triton X100), 3 μ1/poço de água em poços de composto ou 3μ1 em poços de controle e padrão, 6 μ1/poço enzima de ΙΙ-β-HSD tipo 1recombinante humana, 2 μ1/poço de diluições do composto. Para cálculo finalde inibição percentual, uma série de poços é adicionada, que representamensaio mínimo e máximo: um conjunto contendo substrato com 667 μΜcarbonoxolono (fundo) e outro conjunto contendo substrato e enzima semcomposto (sinal máximo). A concentração de DMSO final é de 0,5% paratodos os compostos, controles e padrões. As placas são então colocadas emum agitador pelo braço robótico do Tecan por 15 segundos antes de seremcobertas e empilhadas por um período de incubação de três horas emtemperatura ambiente. No término desta incubação, o braço robótico Tecanremove cada placa individualmente do empilhador e coloca-as em posiçãopara adição de 5 μ1/poço de uma solução de 250 μΜ de carbenoxolona paraparar a reação enzimática. As placas são então agitadas mais uma vez por 15segundos, então colocadas em uma leitura de 384 microplacas(355EX/460EM) para detecção de fluorescência NADPH.
Os compostos da presente invenção podem também sertestados quanto à seletividade em relação a 1 l-p-HSD2 em um ensaio similaràquele descrito para ??-ß-HSDl, porém utilizando-se a enzima 1 l-p-HSD2.O ensaio utilizando-se a enzima 11~P-HSD2 pode ser realizado pelos métodosaqui descritos e suplementado por métodos conhecidos na arte.
Ensaio de célula de músculo liso aórtico humano
As células de músculo liso aórtico humanas primárias(AoSMC) são cultivadas em meio de crescimento 5% FBS a um número depassagens 6, em seguida pelotizadas por centrifugação e ressuspensas em umadensidade de 9 ? IO4 células/ml em meio de ensaio de 0,5% FBS, contendo 12ng/ml de hTNFa, para induzir a expressão de11-ß-HSDl. As células sãosemeadas dentro de placas de ensaio de cultura de tecido de 96 poços a 100µl/poço (9 ? IO3 células/poço) e incubadas por 48 horas a 37 °C, 5% CO2. Emseguida à indução, as células são incubadas por 4 horas a 37 °C, 5% CO2 emmeio de ensaio contendo os compostos de teste, em seguida tratadas com 10µl/poço de cortisona 10 mM solubilizada em meio de ensaio e incubadas por16 horas a 37 °C, 5% CO2. O meio de cada poço é transferido para uma placapara subsequente análise de cortisol, empregando-se um imunoensaiocompetitivo resolvido em tempo de ressonância de fluorescência. Em solução,um conjugado de aloficocianina (APC)-cortisol e analisado de cortisol livrecompete para ligação a um complexo de anticorpo anti-cortisol decamundongo/Európio (Eu)-IgG anti camundongo. Níveis mais elevados decortisol livre resulta na diminuição de transferência de energia do Európio-IgG paa o complexo de APC-cortisol, resultando em menos fluorescênciaAPC. As intensidades de fluorescência para Európio e APC são medidasusando-se um LJL Analyst AD. A excitação de Európio e APC é medidausando-se 360 nm de excitação e 615 nm e 650 nm de filtros de emissãorespectivamente. Os parâmetros resolvidos pelo tempo para Európio foramtempo de integração de 1000 μβ com um retardo de 200 μs. Os parâmetros deAPC são ajustados em tempo de integração de 150 μs com um retardo de 50μs. As intensidades fluorescentes medidas para APC são modificadasdividindo-se pela fluorescência Eu (APC/Eu). Esta relação é então usada paradeterminar a concentração desconhecida de cortisol por interpolação usando-se uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equação logística de 4parâmetros. Estas concentrações são então usadas para determinar a atividadedo composto plotando-se a concentração versus % de inibição, ajustando-secom uma curva de 4-parâmetros e relatando a IC50.
Todas os exemplos descritos aqui demonstram atividade doensaio de célula de músculo liso aórtico humano com IC50 de menos do que500 nM. Exemplos preferidos descritos aqui demonstram atividade do ensaiode célula de músculo liso aórtico humano com IC50 menor do que 300 nM.Dados para os compostos exemplo do ensaio de célula do músculo liso aórticohumano são mostrados abaixo.
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Ensaio de Conversão de Cortisona In Vivo Aguda
Em geral, os compostos são dosados oralmente dentro doscamundongos, os camundongos são provocados com uma injeção subcutâneade cortisona em um ponto do tempo ajustado após injeção do composto e osangue de cada animal é coletado algum tempo mais tarde. O soro separado éentão isolado e analisado quanto aos níveis de cortisona e cortisol por LC-MS/MS, seguido por cálculo do cortisol médio e inibição percentual de cadagrupo de dosagem. Especificamente, camundongos C57BL/6 machos sãoobtidos de Harlan Sprague Dawley com peso médio de 25 g. Os pesos exatossão verificados na chegada e os camundongos aleatorizados em grupos depesos similares. Os compostos são preparados em 1% p-p HEC, 0,25 % p-ppolissorbato 80, 0,05% p-p de antiespuma #15IO-US da Dow Corning emvárias doses com base no peso médio presumido de 25 g. Os compostos sãodosados oralmente, 200 μΐ por animal, seguido por uma dose subcutânea, 200μl por animal, de 300 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas pós dose decomposto. A 10 minutos pós provocação de cortisona, cada animal éeutanasiado por 1 minuto em uma câmara CO2, seguido por coleta de sanguevia perfuração cardíaca para dentro de tubos separadores. Uma vez totalmentecoagulado, os tubos são girados a 2500 χ g, 4 0C por 15 minutos, o sorotransferido para poços de placas de 96-poços (Corning Inc, Costar #4410,tubos agrupados, 1,2 ml, polipropileno) e as placas são congeladas a -20 0Caté análise por LC-MS/MS. Para análise, as amostras de soro sãodescongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitrilacontendo padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas porvórtice e centrifugadas. O sobrenadante é removido e secado sob umacorrente de nitrogênio quente. Os extratos são reconstituídos em metanol/água(1:1) e injetados no sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol sãoensaiados por modo de monitoração de reação seletiva em seguida a ionizaçãoACPl positiva em um espectrofotômero de massa quadripolar triplo.
Os dados para os compostos do exemplo do ensaio deconversão de cortisona in vivo agudo são mostrados abaixo:<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comumpara prepará-los são bem conhecidos na arte. Vide, p. ex., P. Stahl e al,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al,"Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1,January 1977. Os compostos da presente invenção são preferivelmenteformulados como composição farmacêutica administrada por uma variedadede vias. Muitíssimo preferivelmente, tais composições são para administraçãooral. Tais composições farmacêuticas e processos para prepará-las são bemconhecidos na arte. Vide, p. ex., REM1NGTON: THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19 ed., MackPublishing Co., 1995).
A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo requerido para constituir umaquantidade eficaz de acordo com a presente invenção dependerá dascircunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações taiscomo dosagem, via de administração e freqüência de dosagem são melhordecididas pelo médico atendendo. Geralmente, faixas de dose aceitas e eficazes para administração oral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/diaserão de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, que se traduz emcerca de 6 mg a 600 mg e, mais tipicamente, entre 30 mg e 200 mg parapacientes humanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente emnecessidade de tratamento de uma a três vezes cada dia ou tão freqüentesquanto necessário para eficazmente tratar uma doença selecionada daquelasdescritas aqui.
Uma pessoa hábil na arte de preparar formulações podeprontamente selecionar a forma e modo apropriado de administração,dependendo das características particulares do composto selecionado, dodistúrbio ou condição a serem tratados, do estágio do distúrbio ou condição eoutras circunstâncias relevantes (Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a.Edição, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos reivindicados aquipodem ser administrados por uma variedade de vias. Ao realizar o tratamentode um paciente afligido pelos ou sob risco de desenvolver os distúrbios aquidescritos, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo pode ser administrado de qualquer forma ou modo que torne ocomposto biodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo vias oral eparenteral. Por exemplo, os compostos ativos podem ser administrados retal eoralmente, por inalação ou pelas vias intramuscular, intravenosa,transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal ou outras vias.A administração oral pode ser preferida para tratamento dos distúrbiosdescritos aqui. Naqueles exemplos em que a administração oral é impossívelou não preferida, a composição pode ser tornada disponível em uma formaadequada para administração parenteral, p. ex., intravenosa, intraperitoneal ouintramuscular.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, o composto caracterizado pelo fato de ser estruturalmenterepresentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 81</formula>em que<formula>formula see original document page 81</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R°; em que Ra é -H ou -halogênio; Rb é -H ou halogênio; Rc é -H,-CH3, ou -CH2-CH3;R1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R2 e Η, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por uma três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R3 é H ou -halogênio;R4 é -OH, -halogênio, -ciano, -(C1-C4alquila (opcionalmentesubstituída por um a três halogênios), -(C1-C6)alcóxi (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(0)0(C1-C4)alquila,-O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)cicloalquila, -0-fenirC(0)0-(C1-C4)alquila,-CHrfenila, -NHS02-(C1-C4)alquila, -NHS02-fenil(R21)(R21), -(C1-C4)alquila-C(O)N(R10)(Rn),<formula>formula see original document page 82</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4;R5 é -H, -halogênio, -OH, -CN, -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)alquila,-C(O)-(C1-C4)alquila, -O-(C1 -C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios), -SO2-(C1-C4)alquila,-C(O)-NH-(C3-C6)cicloalquila,<formula>formula see original document page 82</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;em que m é 1, 2, ou 3;em que n é 0, 1, ou 2, e em que quando n for 0, então "(CH2)n" é uma ligação;R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);R7 é -H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila (opcionalmentesubstituída por 1 a 3 halogênios);R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);R9 é-H ou -halogênio;R10 e R11 são, cada um independentemente,-H ou -(C1-C4)alquila, ou R11 e R12 tomados juntos com onitrogênio a que eles são ligados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);R21 é independentemente em cada ocorrência -H,-halogênio,ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); eR é independentemente em cada ocorrência -H,-(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou-C(O)O-(C1-C4)alquila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R0 ser<formula>formula see original document page 83</formula>
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R0 ser<formula>formula see original document page 84</formula>
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R0 ser<formula>formula see original document page 84</formula>
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R0 ser<formula>formula see original document page 84</formula>
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R0 ser<formula>formula see original document page 84</formula>
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fatode R1 ser -cloro e R2 ser -cloro e R3 ser -H.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fatode R4 ser<formula>formula see original document page 84</formula>
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fatode R4 ser<formula>formula see original document page 84</formula>
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R5 ser<formula>formula see original document page 85</formula>em que R é-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a-3 halogênios) ou<formula>formula see original document page 85</formula>
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R5 ser<formula>formula see original document page 85</formula>
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R5 ser<formula>formula see original document page 85</formula>
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R5 ser<formula>formula see original document page 85</formula>em que R é-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3halogênios).
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R5ser cloro ou flúor.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser 3-cicloexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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