EA024846B1 - Бициклическое гетероциклическое соединение - Google Patents

Бициклическое гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
EA024846B1
EA024846B1 EA201490811A EA201490811A EA024846B1 EA 024846 B1 EA024846 B1 EA 024846B1 EA 201490811 A EA201490811 A EA 201490811A EA 201490811 A EA201490811 A EA 201490811A EA 024846 B1 EA024846 B1 EA 024846B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropyl
compound
tetrahydro
added
indazol
Prior art date
Application number
EA201490811A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490811A1 (ru
Inventor
Симпей Каваками
Минору Сакураи
Нориюки Кавано
Такаюки Судзуки
Нобуюки Сираиси
Ватару Хамагути
Рюити Секиока
Хироюки Моритомо
Аяко Моритомо
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201490811A1 publication Critical patent/EA201490811A1/ru
Publication of EA024846B1 publication Critical patent/EA024846B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с 11β-гидроксистероидной дегидрогеназой 1 типа, таких как деменция и боль (в частности, нейропатическая боль или фибромиалгия). Обнаружено, что бициклическое гетероциклическое соединение (бициклический гетероцикл, образованный, когда циклогексановое кольцо конденсировано с 5-членным моноциклическим гетероциклом, который содержит только атом азота в качестве гетероатома), замещенное ациламиногруппой, такой как (гетеро)ароиламиногруппой и т.п., или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD1. Соответственно, бициклическое гетероциклическое соединение по настоящему изобретению может быть использовано для лечения деменции и боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии).

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическому гетероциклическому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с Ιΐβ-гидроксистероидной дегидрогеназой 1 типа (11 β-Η8Ό1), таких как деменция (в частности, деменция альцгеймеровского типа) и боль (в частности, нейропатическая боль или фибромиалгия).
Предпосылки изобретения
Глюкокортикоид производится надпочечниками. Кроме того, глюкокортикоид преобразуется в активную форму из неактивной формы на тканевом уровне и действует на ткани посредством его рецепторов.
Πβ-Гидроксистероидная дегидрогеназа (11 β-Η8Ό) представляет собой фермент, который катализирует это преобразование, и известно, что существуют два подтипа фермента. Πβ-гидроксистероидная дегидрогеназы 1 типа (11β-Η8Ό1) является ферментом, который преобразует неактивную форму в активную форму и сильно экспрессируется в печени, и Πβ-гидроксистероидная дегидрогеназа 2 типа (11β-Η8Ό2) является ферментом, который преобразует активную форму в неактивную ферму и сильно экспрессируется в почках.
11β-Η8Ό1 известен также как сильно экспрессирующийся в головном мозге, но 11β-Η8Ό2 практически не экспрессируется в головном мозге (ТЬеккера! С. 8апбеер е1 а1., Ргосеебтдз о£ !Ье Ναΐίοηαΐ Асабету о£ 8с1еисе, 2004, Уо1. 101, р. 6734-6739).
В качестве наличия связи между глюкокортикоидом и деменцией у пациентов были получены подтверждения об увеличении уровня активного глюкокортикоида (кортизола) в слюне или крови пациентов с болезнью Альцгеймера (СшЪбе1 Р. е! а1. 1оигиа1 о£ иеигокаеисе гекеагсЬ, 2001, Уо1. 66, р. 262-265, 2еуие1 А Егки! е! а1., №игор8усЬорЬагтасо1о§у, 2004, Уо1. 29, р. 152-157), корреляция между НРА аксиальным нарушением (1оЬи С. Скегпапзку е! а1., ТЬе Атепсап 1оита1 о£ РкусЫайу, 2006, Уо1. 163, р. 2164-2169), а также уровнем кортизола и значением индекса атрофии головного мозга и т.п. (СшЫ1е1 Р. е! а1., 1оигпа1 о£ пеигокаепсе гекеагсЬ, 2001, Уо1. 66, р. 262-265). Кроме того, было подтверждено, что введение препарата кортизола или глюкокортикоида здоровому индивидууму или пациенту с болезнью Альцгеймера индуцирует языковое расстройство или нарушение памяти (А. Н. Уоипд е! а1., Р§усЬорЬагтасо1о§у, 1999, Уо1. 145, р. 260-266, Р. 8. А1$еп е! а1. №иго1о§у, 2000, Уо1. 54, р. 588-593). Более того, в качестве связи между 11β-Η8Ό1 и познавательной способностью, сообщалось о действии по улучшению вербальной памяти при введении неселективного ингибитора 11β-Η8Ό пациенту с сахарным диабетом II типа (ТЬеккера! С. 8апбеер е! а1., Ргосеебшд о£ №-Июпа1 Асабету о£ 8с1епсе, 2004, Уо1. 101, р. 6734-6739), а также о действии по ослаблению когнитивного расстройства у взрослых мышей с нокаутированным геном 11β-Η8Ό1 (1оусе Ь., Уаи е! а1., Ргосеебшд о£ !Ье №йюпа1 Асабету о£ 8с1епсе, 2001, Уо1. 98, р. 4716-4721) и т.п.
В связи с этим ожидается, что ингибитор 11β-Η8Ό1 будет подавлять действие глюкокортикоида в мозге путем ингибирования преобразования глюкокортикоида в активный вид и, соответственно, может быть использован для лечения когнитивного расстройства, вызванного глюкокортикоидом.
Кроме того, что касается деменции, ожидается, что ингибитор 11β-Η8Ό1 будет ослаблять заболевания центральной нервной системы, такие как шизофрения (Χ.Υ. 2Ьап§ е! а1., №игор8усЬорЬагтасо1о§у, 2005, Уо1. 30, р. 1532-1538), депрессия (Вегпагб 1. СаггоЬ е! а1., АгсЫуек о£ Сепега1 РкусЫаЬу, 1981, Уо1. 38, р. 15-22), тревожность (Уееп С. е! а1., МеПЪоЬкт, 2009, Уо1. 58, р. 821-827), посттравматическое стрессовое расстройство (РТ8И) (СЬагпеу Ό.8. е! а1., АгсЫуек о£ Сепега1 РкусЫаЬу, 1933, Уо1. 50, р. 295305), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ΆΌ/ΗΌ) (Иопд Η.Ε е! а1.. Υопδе^ Мебюа1 1оигпа1, 2003, Уо1. 44, р. 608-614), паническое расстройство (АпдеЬка Е. е! а1., №игор8усЬорЬагтасо1о§у, 2006, Уо1. 31, р. 2515-2522), нарушение сна (Апбегкеп М.Ь. е! а1., 1оигпа1 о£ к1еер гекеагсЬ, 2005, Уо1. 14, р. 8390), которые тесно связаны со стрессом и проявляют расстройство ГТА-оси или увеличивают уровень кортизола в плазме.
В связи с этим в качестве подтверждения наличия связи между 11β-Η8Ό1 и метаболическими расстройствами известно повышение активности 11β-Η8Ό1 в жировой ткани человека, страдающего ожирением (Какк Е. е! а1., ТЬе 1оигпа1 о£ СЬшса1 Епбосгшо1о§у & МеПЪоЬкт, 2001, Уо1. 86, р. 1418-1421), и сообщалось, что активность 11β-Η8Ό1 тесно коррелирует с ВМ1 в качестве индекса ожирения, ΗΟМА-IК в качестве индекса резистентности к инсулину, и уровень глюкозы в крови натощак (Ьшбкау К.8. е! а1., ТЬе 1оигпа1 о£ СЬшса1 Епбосгто1о§у & МеПЪоЬкт, 2003, Уо1. 88, р. 2738-2744). Сообщалось также, что сверхэкспрессия 11β-Η8Ό1 у трансгенных мышей селективно в жировой ткани показывает увеличение уровня глюкокортикоида в жировой ткани и резистентность к инсулину, висцеральное ожирение, гиперлипидемию и гипертензию (Мащ/аП Η. е! а1., 8с1епсе, 2001, Уо1. 294, р. 2166-2170, Мащ/аЮ Η. е! а1., ТЬе 1оигпа1 о£ СЬшса1 Шуекбдабоп, 2003, Уо1. 112, р. 83-90) и что мыши с нокаутированным геном 11β-Η8Ό1 показывают улучшение толерантности к глюкозе, снижение уровней триглицеридов в крови и повышение уровней ΗΌΕ-холестерина (Мойоп Ν.Μ. е! а1., ТЬе 1оигпа1 о£ Вю1ощса1 СЬет1$1гу. 2001, Уо1. 276, р. 41293-41300).
- 1 024846
В связи с этим ожидается, что селективный ингибитор 11β-Η8Ό1 подавляет действие глюкокортикоида в ткани путем ингибирования преобразования глюкокортикоида в активный тип и, следовательно, может быть использован для лечения метаболических аномалий, таких как гипергликемия, резистентность к инсулину, ожирение, гиперлипидемия и гипертензия, вызванная глюкокортикоидом.
Сообщалось также, что неселективный ингибитор 11β-Η8Ό, карбеноксолон, улучшает недостаточную секрецию инсулина, вызванную добавлением неактивного глюкокортикоида к β-клэткам поджелудочной железы крыс (Оауаш В. е! а1., ТЬе 1оитиа1 о£ Вю1од1са1 СЬеш181ту, 2000, Уо1. 275, р. 34841-34844), таким образом, предполагается, что ингибитор 11β-Η8Ό1 имеет возможность ослабления не только резистентности к инсулину, но также и гипергликемии путем содействия секреции инсулина.
Кроме того, сообщается, что соединение триазола, обладающее ингибирующим 11β-Η8Ό1 действием, является эффективным в модели лигатуры спинального нерва как на животной модели нейропатической боли, так и на животной модели фибромиалгии, вызванной повторным введением резерпина (патентный документ 1), таким образом, предполагается, что ингибитор 11β-Η8Ό1 является эффективным для лечения боли, в частности нейропатической боли и фибромиалгии.
Примеры других заболеваний, связанных с 11β-Η8Ό1, включают остеопороз (Соорег М.8. е! а1., Вопе, 2000, Уо1. 27, р, 375-381) и глаукому (Каи/ 8. е! а1., 1пуе8ЙдаЬуе Ор!Ьа1шо1оду & У18иа1 8с1епсе, 2001, Уо1. 42, р. 2037-2042), и ожидается, что ингибитор 11β-Η8Ό1 будет эффективным для ослаблений указанных заболеваний.
В патентном документе 2 описано, что соединение, представленное следующей формулой (А), обладает ингибирующим 11β-Η8Ό1 действием и может быть использовано для лечения заболеваний, таких как диабетические заболевания и метаболический синдром. Однако в соединении группа, соответствующая амидной группе соединения по настоящему изобретению, представляет собой циклический амид.
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 3 описано, что соединение, представленное следующей формулой (В), обладает действием по регулированию гидроксистероидных дегидрогеназ, таких как 11β-Η8Ό1, и может быть использовано для лечения большого числа заболеваний, включая диабет, метаболический синдром и деменцию. Однако указанное соединение не включает кольцо, соответствующее кольцу А соединения по настоящему изобретению.
[Химическая структура 2]
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 4 описано, что соединение, представленное следующей формулой (С), обладает ингибирующим действием в отношении 11β-Η8Ό1, 11β-Η8Ό2, 17β-Η8Ό3 и т.п. и может быть использовано для лечения большого числа заболеваний, включая диабет, метаболический синдром и деменцию. Однако данное соединение не включает кольцо, соответствующее кольцу А соединения по настоящему изобретению.
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 5 описано, что соединение, представленное следующей формулой (Ό), обладает действием по регулированию рецептора ТКРУ1 и может быть использовано для лечения боли. Однако в данном документе не описано ингибирующее 11β-Η8Ό1 действие и возможность использования соединения для лечения деменции.
- 2 024846 [Химическая структура 4]
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 6 описано, что соединение, представленное следующей формулой (Е), обладает действием по регулированию рецептора гистамина Н3 и может быть использовано для лечения большого числа заболеваний, включая ожирение, диабет, и болезнь Альцгеймера.
[Химическая структура 5]
В3 У
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 7 описано, что соединение, представленное следующей формулой (Р), обладает действием по регулированию стеароил-СоА десатуразы и может быть использовано для лечения гиперлипидемии, болезней системы кровообращения, диабета, ожирения, метаболического синдрома и т.п. Однако в документе не раскрывается сведений об ингибирующем 11β-ΗδΌ1 действии и возможность использования соединения для лечения деменции.
[Химическая структура 6]
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 8 описано, что соединение, представленное следующей формулой (О), обладает действием по регулированию рецептора С5А и может быть использовано для лечения различных воспалительных заболеваний и иммунологических заболеваний. Однако в документе не описано ингибирующее 11β-ΗδΌ1 действие.
[Химическая структура 7]
I, (Г (см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
В патентном документе 9 описано, что соединение, представленное следующей формулой (Н), обладает антибактериальной активностью и может быть использовано для лечения инфекции. Однако в документе не описано ингибирующее 11β-ΗδΌ1 действие и возможность использования соединения для лечения деменции.
[Химическая структура 8]
(см. соответствующий патентный бюллетень для описания символов в формуле).
Уровень техники
Патентные документы.
Патентный документ 1: Международная публикация ДО 2012/033070. Патентный документ 2: Международная публикация ДО 2007/124254. Патентный документ 3: Международная публикация ДО 2007/145834. Патентный документ 4: Международная публикация ДО 2008/088540. Патентный документ 5: Международная публикация ДО 2007/069773. Патентный документ 6: Международная публикация ДО 01/068652. Патентный документ 7: Международная публикация ДО 2007/050124.
- 3 024846
Патентный документ 8: Международная публикация \УО 03/082826.
Патентный документ 9: Международная публикация \УО 2006/105289.
Описание изобретения Техническая задача Задачи, решаемые изобретением
Настоящее изобретение относится к новому соединению, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с Ιΐβ-гидроксистероидной дегидрогеназой 1 типа, таких как деменция (в частности, деменция альцгеймеровского типа) и боль (в частности, нейропатическая боль или фибромиалгия).
Средства для решения задач
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в отношении соединения, обладающего ингибирующим ΙΙβ-ΗδΌΙ действием, что позволяет ожидать улучшение состояния при деменции (в частности, деменции альцгеймеровского типа) и боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии). В результате было обнаружено, что бициклическое гетероциклическое соединение (бициклический гетероцикл образуется, когда циклогексановое кольцо конденсировано с 5-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим только атом азота в виде гетероатома), замещенное ациламиногруппой, такой как (гетеро)ароиламиногруппа, или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходным селективным ингибирующим действием в отношении ΙΙβ-ΗδΌΙ, что позволило создать настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и вспомогательное вещество.
[Химическая структура 9]
где бициклическое кольцо, которое образовано кольцом А, конденсированным с соседним кольцом, представляет собой 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил;
К1 представляет собой циклопропил;
К3 представляет собой фенил, индолил или индазолил, которые могут быть, соответственно, замещены группой, выбранной из группы О;
группа О представляет собой группу, состоящую из галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, -ОК0, С1-6алкилен-ОК0, -8-С1-6алкила, С6-14арила, 3-15-членной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и С1-6алкилен 3-15-членной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота (где С6-14арил и 3-15-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, в группе О может быть замещена галогеном, циано, С1-6алкилом, -ОК0 или оксо); и
К0 представляет собой -Н или С1-6алкил.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I), выбранное из группы, состоящей из (-)-М-циклопропил-4-изопропокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида, (-)-2'-циано-Н-циклопропил-6'-фтор-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4карбоксамида,
М-циклопропил-1-метил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамида,
П-циклопропил-7-метокси-1-метил-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамида,
2'-циано-П-циклопропил-4'-фтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
2'-циано-М-циклопропил-3-фтор-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол- 5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
Ы-циклопропил-2',6'-дифтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
П-циклопропил-4-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-П-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)бензамида и
М-циклопропил-4-изопропокси-2-метокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида, или его соль, и предназначена для профилактики или лечения деменции (в частности, деменции альцгеймеровского типа) или боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии).
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей Πβ-гидроксистероидную дегидрогеназу 1 типа, которая содержит указанное выше соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
- 4 024846
Более того, настоящее изобретение относится к применению перечисленного выше соединения формулы (I) или его соли при получении агента, ингибирующего Πβ-гидроксистероидную дегидрогеназу 1 типа, или средства для профилактики или лечения деменции (в частности, деменции альцгеймеровского типа) или боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии); применению указанного соединения формулы (I) или его соли для профилактики или лечения деменции или боли и способу профилактики или лечения деменции или боли, который включает введение эффективного количества указанного соединения формулы (I) или его соли субъекту. Кроме того, субъект относится к человеку или другим животным, которым требуется профилактика или лечение указанных выше заболеваний. В качестве другого варианта осуществления изобретения субъект относится к человеку, которому требуется профилактика или лечение вышеуказанных заболеваний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
(1) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), выбранное из группы, состоящей из (-)-Ы-циклопропил-4-изопропокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида, (-)-2'-циано-Н-циклопропил-6'-фтор-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4карбоксамида,
Ы-циклопропил-1-метил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-инцазол-5-ил}-1Н-индол-4-карбоксамида,
М-циклопропил-7-метокси-1-метил-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамида,
2'-циано-М-циклопропил-4'-фтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
2'-циано-М-циклопропил-3-фтор-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
Ы-циклопропил-2',6'-дифтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
Ы-циклопропил-4-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)бензамида и
Ы-циклопропил-4-изопропокси-2-метокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель;
(2) фармацевтической композиции в соответствии с (1), которая представляет собой ингибитор Πβ-гидроксистероидной дегидрогеназы 1 типа;
(3) фармацевтической композиции в соответствии с (1), которая представляет собой средство для профилактики или лечения деменции или боли;
(4) фармацевтической композиции в соответствии с (1) для профилактики или лечения деменции;
(5) фармацевтической композиции в соответствии с (1) для профилактики или лечения боли;
(6) применению соединения формулы (I) в соответствии с (1) или его фармацевтически приемлемой соли при получении агента, ингибирующего Πβ-гидроксистероидную дегидрогеназу 1 типа или средства для профилактики или лечения деменции или боли;
(7) применению соединения формулы (I) в соответствии с (1) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения деменции или боли;
(8) соединению формулы (I) в соответствии с (1) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения деменции или боли;
(9) способу профилактики или лечения деменции или боли, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) в соответствии с (1) или его соли пациенту.
Эффекты изобретения
Соединение формулы (I) или его соль обладают ингибирующим 11β-ΗδΌ1 действием и могут быть использованы в качестве средства для профилактики и/или лечения деменции (в частности, деменции альцгеймеровского типа) или боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии).
Варианты осуществления изобретения
Здесь и далее настоящее изобретение подробно описано в деталях.
В настоящем описании алкил относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода (здесь и далее сокращенно С1-6), например метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или т.п. В качестве другого варианта осуществления изобретения алкил представляет собой С1-4алкил, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения алкил представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил.
Алкилен относится к линейному или разветвленному С1-6алкилену, например метилену, этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену, метилметилену, этилэтилену, 1,2-диметилэтилену, 1,1,2,2-тетраметилэтилену или т.п. В качестве другого варианта осуществления изобретения алкилен представляет собой С1-4алкилен, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения алкилен представляет собой метилен, этилен или триметилен.
Галоген относится к Р, С1, Вг или I.
Галоген-С1-6алкил относится к С1-6алкилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. В качестве другого варианта осуществления изобретения галоген-С1-6алкил представляет собой С1-6алкил, замещенный от 1 до 5 атомами галогена, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения галоген-С1-6алкил представляет собой фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил,
- 5 024846
1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил или т.п.
Циклоалкил относится к насыщенной С3-10углеводородной кольцевой группе, которая может иметь мостик. Циклоалкил представляет собой, например, циклопропил,ьциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или т.п. В качестве другого варианта осуществления изобретения циклоалкил представляет собой С3-8циклоалкил, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Арил относится к моно- - трициклической С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группе, например, фенилу, нафтилу, 5-тетрагидронафтилу, б-тетрагидронафтилу, 4-инденилу, 1-флуоренилу или т.п. В качестве другого варианта осуществления изобретения арил представляет собой фенил или нафтил, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения арил представляет собой фенил.
Гетероцикл относится к 3-15-членной или в качестве другого варианта осуществления изобретения 5-10-членной моно-трициклической гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероцикл включает насыщенные кольцевые, ароматические кольцевые и циклические группы, образованные, когда указанные кольца являются частично гидрированными. Сера или азот в виде атома кольца могут быть окислены с образованием оксида или диоксида. Гетероцикл представляет собой, в частности, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хикоксалинил, нафтилидил, циннолинил, фталазинил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, дибензо[Ь,й]фуранил, дибензо[Ь,й]тиенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, тетрагидротиопиранил, индолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидроциннолинил, дигидрохиноксалинил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксазинил, дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксолил, хроманил, хроменил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, динуклидинил или т.п. В качестве другого варианта осуществления изобретения гетероцикл представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероциклическую группу, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения гетероцикл представляет собой пиридил, тиазолил, тиенил, фурил, индолил, бензотиенил, индазолил, пирролидинил, морфолинил, оксетанил или тетрагидропиранил.
Гетероарил относится, помимо к вышеуказанным гетероциклам, к 5-15-членной или в качестве другого варианта осуществления изобретения 5-10-членной от моно- до трициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Сера или азот в виде атома кольца могут быть окислены с образованием оксида или диоксида. Гетероарил, в частности, представляет собой пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалинил, нафтилидил, циннолинил, фталазинил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, бензо[Ь,й]фурацил, бензо[Ь,й]тиенил или т.п. В качестве другого варианта осуществления изобретения гетероарил представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, и согласно еще одному варианту осуществления изобретения гетероарил представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил. В качестве другого варианта осуществления изобретения гетероарил представляет собой пиридил, тиазолил, тиенил, фурил, индолил, бензотиенил или индазолил.
5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий только атом азота в виде гетероатома, относится не только к вышеуказанным гетероциклам, но также и к 5-6-членной моноциклической гетероциклической группе, содержащей только 1-3 атома азота в качестве гетероатомов и включающей насыщенное кольцо, ароматическое кольцо и циклические группы, образованные, когда указанные кольца частично гидрированы. Азот в виде кольцевого атома может быть окислен с образованием оксида. Моноциклический гетероцикл, в частности, представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. В качестве другого варианта осуществления изобретения моноциклический гетероцикл представляет собой пиразолил, пиридазинил или пиримидинил.
В настоящем описании слова может быть замещен означают, что группа является незамещенной или содержит от 1 до 5 заместителей. Кроме того, слово замещенный обозначает, что группа содержит от 1 до 5 заместителей. Когда группа содержит множество заместителей, указанные заместители могут быть одними и теми же или отличаться друг от друга.
Примеры заместителя в ариле или гетероариле, которые могут быть соответственно замещенными в К3, включают группу, выбранную из следующей группы Ц.
- 6 024846
Группа О представляет собой группу, состоящую из галогена, С1-6алкила, галоген С1-6алкила, -ОК0, С1-6алкилен-ОК0, -8-С1-6алкила, С6-14арила, 3-5-членной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и С1-6алкилен-3-5-членной гетероциклической группы, содержащей; 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота.
В данном документе С6-14арил и 3-5-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота в группе О. может быть замещена галогеном, циано, С1-6алкилом, -ОК0 или оксо.
Примеры еще одного варианта заместителя в ариле'' или гетероариле, которые могут быть соответственно замещены в К3, включают группу, выбранную из (ί) фенила или пиридила, которые могут быть соответственно замещены галогеном или циано, (ίί) галогена, (ίίί) С1-6алкила и (ίν) -О-С1-6алкила.
Варианты осуществления соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I), представлены далее.
(1) Соединение, в котором К1 представляет собой циклопропил.
(2) Соединение, в котором бициклическое кольцо, образованное, когда кольцо А конденсировано с соседним кольцом, представляет собой 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил.
(3) Соединение, в котором К3 представляет собой фенил, индолил или индазолил, которые могут быть соответственно замещены группой, выбранной из группы Ц, в качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой фенил, который может быть замещен группой, выбранной из (ί) фенила или пиридила, которые могут быть соответственно замещены галогеном или циано, (ίί) галогена, (ίίί) С1-6алкила и (ίν) -О-С1-6алкила; согласно еще одному варианту осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой фенил, который может быть замещен фенилом, замещенным галогеном или циано, и может быть далее замещен галогеном; в качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой фенил, который может быть замещен фенилом, замещенным галогеном или циано в 4-м положении, и может быть далее замещен галогеном; и в качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой фенил, который может быть замещен 2-цианофенилом, который может быть замещен галогеном в 4-м положении, и может быть далее замещен галогеном.
(4) В качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой фенил, замешенный С1-6алкилом или -О-С1-6алкилом; и в качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой фенил, замещенный -О-С1-6алкилом.
(5) В качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой индолил, который может быть замещен С1-6алкилом или -О-С1-6алкилом; и в качестве другого варианта осуществления изобретения соединение, в котором К3 представляет собой индол-4-ил, который может быть замещен С1-6алкилом. или -О-С1-6алкилом.
(6) Соединение, которое представляет собой комбинацию двух или нескольких групп в соответствии с вышеуказанными вариантами осуществления изобретения (1)-(5).
В качестве конкретных вариантов осуществления комбинации двух или нескольких групп в соответствии с вышеуказанными вариантами осуществления изобретения от (1) до (5) вариант осуществления (6) показан в следующих примерах (а)-(Г).
(a) Соединение, представленное формулой (I), в котором К1 представляет собой циклопропил.
(b) Соединение в соответствии с (а), в котором бициклическая группа, образованная, когда кольцо А конденсировано с соседним кольцом, представляет собой 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил.
(c) Соединение в соответствии с (Ь), в котором К3 представляет собой фенил, индолил или индазолил, которые могут быть соответственно замещены группой, выбранной из группы О.
(й) Соединение в соответствии с (с), в котором К3 представляет собой фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, включающей (ί) фенил или пиридил, которые могут быть соответственно замещены галогеном или циано, (ίί) галоген, (ίίί) С1-6алкил и (ίν) -О-С1-6алкил.
(е) Соединение в соответствии с (с), в котором К3 представляет собой индолил, который может быть замещен С1-6алкилом или -О-С1-6алкилом.
Примеры конкретных соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают следующие соединения.
Соединение, выбранное из группы, включающей (-)-Ы-циклопропил-4-изопропокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индззол-5-ил)бензамид, (-)-2'-циано-Н-циклопропил-6'-фтор-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4карбоксамид,
Ы-циклопропил-1-метил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид,
Ы-циклопропил-7-метокси-1-метил-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамид,
2'-циано-М-циклопропил-4'-фтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид,
2'-циано-М-циклопропил-3-фтор-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид,
Ы-циклопропил-2',6'-дифтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-идазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид,
Ы-циклопропил-4-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)бензамид и
- 7 024846
Ы-циклопропил-4-изопропокси-2-метокси-Ы-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамид Соединение формулы (I) может иметь таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типа заместителя. В настоящем описании соединение формулы (I) в некоторых случаях описано только в одной форме изомера. Однако настоящее изобретение включает другие изомеры, разделенные изомеры или их смесь. Например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил в настоящем изобретении описан в виде таутомера одного из следующих (А) и (В), но таутомеры обоих (А) и (В) также включены в настоящее изобретение.
[Химическая структура 10]
(А) <В) (* представляет собой точку присоединения)
Кроме того, в некоторых случаях соединение формулы (I) имеет асимметричные атомы углерода или хиральную ось и поэтому может быть представлено в виде оптического изомера. Настоящее изобретение включает отдельные оптические изомеры соединения формулы (I) или их смесь.
Соль соединения формулы (I) относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и представляет собой соль добавления кислоты или соль добавления основания, в зависимости от типа заместителя. Конкретные примеры солей включают соли добавления кислот с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородной кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная, дитолуоилвинная, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, соли с неорганическим основанием, такие как соли натрия, калия, магния, кальция или алюминия, или с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин или орнитин, соли с различными аминокислотами и аминокислотными производными, таСкпиомсиобкапкоалцуечтеинлиляе. йцин, соли аммония и т.п.
Соединение формулы (I) или его соль может быть получено путем применения различных известных способов синтеза, используя характерные особенности, обусловленные их основной структурой или видом заместителей. В то же время, в зависимости от типа функциональной группы, в некоторых случаях может быть эффективным предварительная замена функциональной группы на соответствующую защитную группу (группа, которая может быть легко преобразована в функциональную группу) в течение периода от стадии исходного продукта до стадии промежуточного соединения. Примеры защитной группы включают защитные группы, описанные в книге \УШ5 (Р.О.М. \УШ5) и Огеепе (Т.^. Огеепе), СгсспсЕ РгоЮсОус Огоирк ίη Огдашс §уп1йе515 (411' ейШоп. 2006) и т.п. Защитная группа может быть использована, будучи соответствующим образом выбранной в соответствии с реакционными условиями. В этом методе защитная группа вводится, чтобы провести реакцию, и затем защитная группа может быть необязательно удалена, в результате чего может быть получено желаемое соединение.
Здесь и далее будут описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения может быть осуществлен со ссылкой на ссылочный документ, включенный в соответствующее описание. Более того, способ получения по настоящему изобретению не ограничивается следующими примерами.
Способ получения 1.
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено путем реакции амидирования между соединением (1) и соединением (2).
В данной реакции соединения (1) и (2) используются в равном количестве или одно соединение используется в избыточном количестве по сравнению с другим. Смесь указанных соединений обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при температурном режиме от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20 до 60°С, в растворителе, инертном по отношению к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Хотя это специально не ограничивается, примеры растворителя,
- 8 024846 используемого в данном документе, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТТФ), диоксан и диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил, воду и смеси указанных веществ. Примеры конденсирующего агента включают 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, азид дифенилфосфата и оксихлорид фосфора и гексафторфосфат Ы-[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазо[4,5-Ь]пиридин-3илокси)метилиден]-Ы-метилметанаминия (НАТИ), но настоящее изобретение не ограничивается указанными агентами. Для осуществления реакции в некоторых случаях является предпочтительным использование добавки (например, 1-гидроксибензотриазола). Удобным является проведение реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или гидроксид калия, с точки зрения возможности осуществления мягкого проведения реакции.
Кроме того, возможно также использование способа по преобразованию карбоновой кислоты (1) в реакционноспособное производное и далее взаимодействие его с амином (2). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды кислот, образующиеся при взаимодействии карбоновой кислоты с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора или тионил хлорид, смешанные ангидриды кислот, образующиеся при взаимодействии карбоновой кислоты с изобутилхлорформиатом или т.п., и реакционноактивные сложные эфиры, образующиеся при конденсации карбоновой кислоты с 1-гидроксибензотриазолом или т.п. Реакция между этими реакционноспособными производными и соединением (2) может быть проведена в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды или простые эфиры, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20 до 60°С.
Более того, если кольцо А представляет собой пиразол, то в некоторых случаях эффективным для осуществления реакции с использованием соединения может являться (2) введение защитной группы, такой как этоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензилоксиметил, и последующее удаление защиты для получения соединения (I) по настоящему изобретению. В качестве реакции по удалению защитных групп может быть использован, например, способ, описанный в книге \УШ5 (Р.О.М. \УШ5) и Огееие (Т.^. Огееие), Огеепе'к Рго1есИуе Огоирк ίη Огдашс δνηΟιοίΉ (4'1' οάίΐίοη. 2006).
Способ получения 2.
[Химическая структура 12] Н«С--п
Соединение (Ι-а) по настоящему изобретению может быть получено путем взаимодействия соединения (3) с соединением (4) и последующего осуществления реакции циклизации между продуктом и гидразином.
Взаимодействие между соединением (3) и соединением (4) может быть осуществлено в присутствии основания, такого как триэтиламин, путем использования соединения (3) и соединения (4) в равном количестве или использования одного соединения в избыточном количестве по сравнению с другим, без применения растворителя или в растворителе, инертном по отношению к реакции, при нагревании. Выбор растворителя никак не ограничивается в тех рамках, пока растворитель остается инертным по отношению к реакции, но могут быть использованы, например, простые эфиры, ароматические углеводороды и т.п.
Реакция циклизации между продуктом, полученным при взаимодействии между соединением (3), соединением (4) и гидразином, может быть осуществлена без применения растворителя или в растворителе, инертном по отношению к реакции, при нагревании. Выбор растворителя никак не ограничивается в тех рамках, пока растворитель остается инертным по отношению к реакции, но могут быть использованы, например, простые эфиры, ароматические углеводороды, спирты, такие как метанол и этанол, вода и т.п.
Кроме того, некоторые соединения, представленные формулой (I), также могут быть получены, исходя из соединения по настоящему изобретению, полученного способом, описанным выше, произвольно комбинируя стадии, как это может осуществить специалист в данной области, такие как ацилирование, реакция замещения, окисление, восстановление, гидролиз и амидирование.
- 9 024846
Исходные продукты, используемые для получения соединения по настоящему изобретению, могут быть получены, например, следующим способом, способом, описанным в препаративном примере далее, известными способами или способами, которые ясны специалисту в данной области, или путем применения их модифицированных методов.
Синтез исходных продуктов 1.
Соединение (2) может быть получено путем реакции восстановительного аминирования между соединением (5) и соединением (6).
В данной реакции соединение (5) и соединение (6) используются в равном количестве или одно из указанных соединений используется в избыточном количестве по сравнению с другим. Смеси указанных веществ обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при температуре -45°С при нагревании до кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°С до комнатной температуры в растворителе, инертном по отношению к реакции, в присутствии восстановителя. Хотя это специально не ограничивается, примеры растворителя, используемого в данном документе, включают спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, и смеси указанных веществ. Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. Предпочтительным является проведение реакции в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита или кислота, такая как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота или в некоторых случаях комплекса титаний(1У) изопропоксид. В зависимости от реакции имин получают путем конденсации соединений (5) и (6), и в некоторых случаях он может быть выделен в виде стабильного промежуточного соединения. В этом случае соединение (2) может быть получено путем восстановительной реакции имина промежуточного соединения. Кроме того, вместо обработки соединения восстановителем реакцию можно осуществить в растворителе, таком как метанол, этанол или этилацетат, в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота, путем использования катализатора восстановления (например, палладия на углероде или никеля Ренея). В этом случае предпочтительным является проведение реакции в атмосфере водорода при давлении от нормального до 50 атм, при температурном режиме от охлаждения до нагревания.
Синтез исходных продуктов 2.
Соединение (3) может быть получено путем синтеза соединения (8) реакцией амидирования между соединением (1) и соединением (7) и последующим удалением защитных групп у производного кеталя, соединения (8).
Реакция амидирования может быть осуществлена таким же образом, как и в способе получения 1.
Для удаления защитных групп у кеталя может быть использован способ, описанный \УШ5 (Р.С.М. \УШ5) и Сгеепе (Т.'ЭД'. Сгеепе) в книге Сгеепе'к РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдаше 8уйЬе818 (411' ейЮоп. 2006).
Соединение формулы (I) выделяют в виде свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата или полиморфного вещества и очищают. Соль соединения формулы (I) может быть получена путем реакции получения солей с использованием общеизвестного способа.
- 10 024846
Выделение и очистку выполняют с применением общих химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.
Различные изомеры могут быть получены путем подбора соответствующих исходных соединений или могут быть разделены с использованием различий в физико-химических характеристиках между изомерами. Например, оптический изомер может быть получен путем обычного оптического разделения (например, фракционной кристаллизацией с получением диастереомерной соли с оптически активным основанием или кислотой либо путем хроматографии с использованием хиральной колонки) рацемической смеси или может быть получен из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) была подтверждена с помощью следующего исследования.
Метод исследования 1. Исследование по определению ингибирующей активности 11β-Η8Ό1/11β-Η8Ό2 у человека
Ингибирующую 11β-Η8Ό1 активность определяли в следующем порядке. При этом ферментную реакцию и анализ осуществляли с использованием 384-луночного планшета. Фермент был получен в соответствии с литературным источником (\Уа11<ег Е.А. с1 а1., 1оитиа1 οί Βίοίοβίοαΐ Скст151гу. 2001, Уо1. 276, ρ. 21343-21350). Реакционную смесь обрабатывали таким методом, по которому различные концентрации исследуемого соединения добавляли в реакционную жидкость, содержащую 10 мМ буфер с фосфорной кислотой (рН 6,6), 200 нМ кортизон, 40 мкМ восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (ΝΑΌΡΗ) и рекомбинантный человеческий 11β-Η8Ό1, затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре (10 мкл/лунку). Исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и концентрацию ДМСО устанавливали таким образом, чтобы она составляла 1% в реакционной жидкости. После ферментной реакции определяли кортизол с использованием гомогенной флуоресценции с временным разрешением (ΗΤΚΕ) для измерения ингибирующей фермент активности. Добавляли меченный ХЬ-665 кортизол, содержащий 400 мкМ карбеноксолон и антитело к меченному криптатом кортизолу (С18 Ьют1егпаОопа1) соответственно на планшет по 5 мкл/лунка, затем инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре и далее определяли интенсивность флуоресценции с использованием флуороспектрометра (торговое название: ОЕсоуегу, производство Регк1пЕ1гаег 1пс.), рассчитывая, таким образом, ингибирующую активность по соотношению интенсивности флуоресценции между двумя длинами волн (665 нМ/620 нМ).
Ингибирующую 11β-Η8Ό2 активность определяли таким же образом, как и при измерении ингибирующей 11β-Η8Ό1 активности, за исключением условий ферментной реакции. Ферментную реакцию осуществляли таким методом, при котором различные концентрации исследуемых веществ добавляли в реакционную жидкость, содержащую 40 мМ трис-соляно-кислотный буфер (Трис-ИС1) (рН 8,0), 200 нМ кортизола, 200 мкМ никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ) и рекомбинантную человеческую 11β-Η8Ό2, затем инкубировали в течение 2 ч при температуре 37°С (10 мкл/лунка).
Результаты измерений были обсчитаны путем получения среднего из значений для трех лунок в одних и тех же условиях. Соотношение, полученное когда вместо исследуемого соединения добавляли ДМСО, рассматривали как 0%, и соотношение, полученное когда 11β-Η8Ό1 или 11β-Η8Ό2 не добавляли, рассматривали как составляющее 100%, в результате чего концентрация, при которой исследуемое соединение подавляет активность фермента на 50%, была рассчитана как 1С50 ингибирующей активности соединения. Значения 1С50 типичных соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 1. При этом Прим. обозначает номер примера.
- 11 024846
Таблица 1
Прим* Человеческая 11β-Η3ϋ1 (1С50/мкМ) Челозеческая 11β-Η8ϋ2 (1С5в/мкМ)
1 0, 048 >30
5 0, 056
7-1 ' 0,018 >3
8-1 0,026 - >30
27 0,062 >3
3 0 0,028 >3
81 0,024 >30
132 0,038 >30
159 0,04 0 . >30
176 0,088
190 0, 025
216 0,043
228 0,053
237 0,040
Согласно представленным выше результатам было подтверждено, что некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют сильную ингибирующую активность по отношению к 11β-Η8Ό1, и ингибирующая 11β-Η8Ό1 активность является селективной по сравнению с 11β-Η8Ό2.
Метод исследования 2. Тест на спонтанное беспорядочное нарушение поведения, индуцированное скополамином.
Исследуемые лекарственные средства вводили перорально самцам мышей ййУ возраста 5-7-недель. 10 мин спустя животным внутрибрюшинно вводили скополамин при 0,5 мг/кг. Через 20 мин животное помещали в Υ-лабиринт, имеющий рукава одной и той же длины и проходящий в трех направлениях, и оставляли их свободно исследовать в течение 8 мин. Во время разведки подсчитывали спонтанное поведение чередования рукавов (вводя разные перемычки 3 раза подряд) для расчета скорости спонтанного чередования (поведение спонтанное чередование/(число раз из поступающего-2)х100), тем самым оценивая эффективность препарата.
Результаты для типичных соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 2.
Таблица 2
Прим. Доза, улучшающая минимальную скорость спонтанного чередования (мг/кг)
7-1 1,0 .
Θ-1 | 0,3
В соответствии с приведенными выше результатами было подтверждено, что некоторые соединения по настоящему изобретению являются эффективными для лечения деменции.
Метод исследования 3. Исследование на модели лигатуры спинального нерва.
Данное исследование осуществляли в соответствии с Ра1п, 1992, Уо1. 50, р. 355-363. Кожу и мышцы в области поясницы крыс (8Ό, самцы, 5-6-недельного возраста) вырезали под анестезией с применением пентобарбитала и поясничный поперечный отросток Ь6 удаляли для экспозиции поясничных нервов. Спинальные нервы Ь5 и Ь6 сшивали шелковой нитью, и затем рану зашивали. Процедуру осуществляли с левой стороны. Кроме того, в случае псевдооперации раны зашивали без выполнения лигирования нервов.
Эффективность лекарственного средства оценивали в послеоперационные дни 7-12 с помощью исследования с нитями фон Фрея. Пороговую величину реакции определяли в соответствии с методом, описанным в 1оигпа1 о£ №иго8С1епсе Мсйюйз. 1994, Уо1. 53, р. 55-63. Путем использования 8 типов нитей фон Фрея (от 0,41 до 15,14 г) подошву лап задней конечности крысы стимулировали и определяли 50% реакцию отдергивания методом вверх и вниз. Исследование начинали при давлении нитей, составляющем 2,04 г, и, когда реакцию одергивания конечностей подтверждали, это рассматривали как ответ.
За день до оценки эффективности лекарственных средств животные, показывающие уменьшение пороговой величины с помощью исследования с нитями фон Фрея, были выбраны заранее, и животных
- 12 024846 распределяли на группы таким образом, чтобы разница средней величины предельного значения между соответствующими группами была сокращенной.
Исследуемое вещество суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально за 1 ч до оценки эффективности препарата. Исследуемое вещество оценивали путем вычисления показателя улучшения в группе, обработанной исследуемым веществом, при условии, что предельное значение для конечности, которую подвергали процедуре, в группе псевдооперированных животных, принимали за 100%, а предельное значение для конечности, которую подвергали процедуре, в группе оперированных животных, обработанных растворителем, принимали за 0%.
Результаты для типичных соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 3.
Таблица 3
В соответствии с приведенными выше результатами было подтверждено, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения нейропатической боли.
Метод исследования 4. Исследование на модели с фибромиалгией, вызванной повторным введением резерпина.
Это исследование осуществляли в соответствии с Ра1и, 2009, Уо1. 146, р. 26-33 путем использования крыс (8Ό, самцы, 7-недельного возраста).
Предельную величину мышечной чувствительности определяли в соответствии с методом §сйа£сг8 с1 а1. (Раш, 2003, Уо1. 104, р. 579-588). Стимулирующее давление, медленно повышаемое до 250 г, применяли к икроножной мышце правой задней лапы крысы. Величина минимального стимулирующего давления, при котором крыса демонстрирует реакцию отдергивания в ответ на стимулирующее давление на правую заднюю лапу, определяли в качестве пороговой величины мышечной чувствительности (г). Измерение осуществляли 3 раза для каждого момента времени и среднюю величину принимали в качестве измеренного значения.
Растворитель (0,5% водный раствор уксусной кислоты) или резерпин (1 мг/кг) вводили подкожно в заднюю часть крыс один раз в день в течение трех дней. Вводимая доза и растворителя и резерпина составляла 1 мл на 1 кг массы тела животного. Через 6 дней после начала введения растворителя или резерпина определяли пороговую величину мышечной чувствительности каждой крысы и крыс распределяли на группы таким образом, чтобы разница средней величины предельного значения между соответствующими группами была сокращенной. Оценку эффективности препарата осуществляли на следующий день. Исследуемое вещество суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально. Через 30, 60 и 120 мин после введения определяли предельное значение болевой мышечной чувствительности. Здоровым крысам препарат не вводили, а определяли только предельное значение болевой мышечной чувствительности. Эффективность лекарственного средства определял экспериментатор, который не знал, каким образом препарат был введен животным. Исследуемое вещество оценивали путем подсчета показателя улучшения в группе, которой вводили исследуемое вещество, при условии, что предельное значение болевой мышечной чувствительности здоровой крысы, измеренное в любой из моментов времени 30, 60 и 120 мин после введения, принимали за 100%, а предельное значение болевой мышечной чувствительности у резерпин-обработанной крысы, которой вводили растворитель, принимали за 0%.
Результаты для типичных соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 4.
Таблица 4
- Прим. Максимальная степень улучшения % (применяемая доза) Рассчитанный момент времени (мин)
7-1 82(10 мг/кг) 60
3-1 104(10 мг/кг) 60
В соответствии с приведенными выше результатами было подтверждено, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения фибромиалгии.
Метод исследования 5. Фармакокинетическое исследование.
0,5% суспензию метилцеллюлозы, содержащую исследуемое вещество, вводили перорально самцам мышей в возрасте 5-недель и, спустя некоторое время после введения, отбирали кровь и мозговую ткань. Отобранный образец крови обрабатывали гепарином натрия и затем отделяли плазму, получая, таким образом, образец плазмы. Кроме того, к отобранному образцу ткани мозга добавляли буфер с фосфорной
- 13 024846 кислотой (рН 7,0) в количестве, которое превышало массу мозговой ткани в 4 раза, получая, таким образом, 20%-ный гомогенат ткани мозга. Концентрации соответствующих исследуемых веществ в плазме и ткани мозга определяли с использованием ЬС-Μδ/Μδ. Спустя 1 ч вводили соединение по примеру 8-1 в дозе 1 мг/кг, концентрация вещества в плазме была 153 нг/мл, и концентрация в ткани мозга была 58 нг/мл.
Метод исследования 6. Фармакокинетическое исследование при нагрузке кортизоном.
0,5% раствор метилцеллюлозы или 0,5% суспензию метилцеллюлозы, содержащие исследуемое вещество, вводили перорально самцам мышей 66Υ в возрасте 5-недель. Через 30 мин внутрибрюшинно вводили кортизон при 1 мг/кг и 20 мин спустя отбирали ткань мозга. К отобранному образцу ткани мозга добавляли буфер с фосфорной кислотой (рН 7,0) в количестве, которое превышало массу мозговой ткани в 9 раз, получая, таким образом, 10%-ный гомогенат ткани мозга. Количество кортизола в гомогенате ткани мозга определяли с помощью ЕЫ§Л и рассчитывали степень ингибирования в результате действия исследуемого вещества при условии, что количество кортизола, полученное после перорального введения мыши с 0,5%-ной метилцеллюлозой, рассматривалось как 100%. Когда соединение по примеру 8-1 вводили перорально в дозе 1 мг/кг, была получена степень ингибирования 43%.
В результате соответствующих исследований, описанных выше, было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующим 11β-ΗδΌ1 действием. Данный результат ясно показывает, что соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, таких как деменция (в частности, деменция альцгеймеровского типа) и боль (в частности, нейропатическая боль или фибромиалгия). Кроме того, в качестве другого варианта осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения деменции (в частности, деменции альцгеймеровского типа). Согласно еще одному варианту осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии).
Фармацевтическая композиция, содержащая один, или два, или более видов соединения формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента, может быть получена с использованием наполнителей, широко известных из предшествующего уровня техники, т.е. широко известными методами с использованием наполнителей или носителей для лекарственных средств.
Композицию можно вводить в любой форме, например путем перорального введения с использованием таблетки, пилюли, капсулы, гранул, порошка или жидкости и парентерального введения с использованием препарата для инъекций, такого как раствор для внутрисуставной инъекции, внутривенной инъекции и внутримышечной инъекции, суппозиториев, глазных капель, глазной мази, трансдермальной жидкости, мази, трансдермального пластыря, трансмукозальной жидкости, трансмукозального пластыря или ингаляция.
В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один, или два, или более видов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним видом инертного наполнителя. Композиция может содержать инертные добавки, например смазку, разрыхлитель, стабилизатор и вспомогательное вещество для растворения, в соответствии с обычными методами. Таблетка или пилюля может необязательно быть покрыта сахаром или пленкой из растворимого в желудке или кишечнике вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемый коллоидный раствор, раствор, суспензию, сироп, эликсир или т.п. и содержит обычно используемый инертный разбавитель, например очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю, жидкая композиция может содержать вспомогательное вещество, такое как солюбилизатор, увлажнитель или суспензию, подсластитель, корригент вкуса, ароматизатор и консервант.
Препарат для инъекций для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный раствор, суспензию или коллоидный раствор. Примеры водного раствора включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного раствора включают спирты, такие как этанол. Эти композиции могут дополнительно содержать вещество, регулирующее тоничность, консервант, увлажнитель, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор или солюбилизатор. Их стерилизуют, например, фильтрованием, при котором фильтруют через фильтр, задерживающий бактерии, смешиванием с противомикробным агентом или облучением. Кроме того, они могут быть использованы на стадии получения в виде стерильной твердой композиции, и растворяемой или суспендируемой в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед применением.
Примеры средств для наружного применения включают мази, пластырь, крем, желе, припарки, спрей, лосьон, глазные капли, глазную мазь и т.п. Средство для наружного применения содержит обычно используемые основы мазей и лосьонов, водную или неводную жидкую композицию, суспензию, эмульсию и т.п.
Трансмукозальные средства, такие как средства для ингаляции и средства для введения через нос, используют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и они могут быть получены способами, извест- 14 024846 ными из предшествующего уровня техники. Например, соответствующим образом могут быть добавлены известный наполнитель, рН регулятор, консервант, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизатор, загуститель или т.п. Для введения могут быть использованы соответствующие устройства для ингаляции или инсуффляции. Например, с помощью известного устройства, такого как ингалятор или распылитель с измеренными дозами, соединение можно вводить отдельно или вводить в составе порошкообразной лекарственной композиции или в виде раствора или суспензии, которые представляют собой сочетание соединения с фармацевтически приемлемым носителем. Для однократного или многократного введения могут быть использованы ингалятор для сухого порошка и т.п. и сухой порошок или капсулы, содержащие порошок. Альтернативно, соединение можно вводить в виде аэрозоля под давлением с использованием соответствующего вещества для эжекции, например подходящего газа, такого как хлорфторалкан или диоксид углерода.
Обычно в случае перорального введения подходящая суточная доза составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, которую вводят один раз или два-четыре раза в виде разделенных доз. В случае внутривенного введения соответствующая суточная доза составляет приблизительно от 0,3001 до 10 мг/кг массы тела, которую вводят один раз или несколько раз в виде разделенных доз. Кроме того, трансмукозальное средство вводят один раз в день или несколько раз в день в виде разделенных доз, в дозе около от 0,001 до 100 мг/кг массы тела. Дозу соответствующим образом определяют в каждом случае с учетом симптомов, возраста, пола и т.д.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько типов соединения формулы (I) и его соли в качестве активного ингредиента в количестве от 0,01 до 100 мас.% и от 0,01 до 50 мас.% как вариант осуществления, даже если количество изменяется в зависимости от способа введения, лекарственной формы, места введения и типа наполнителя или добавки.
Соединение формулы (I) может быть использовано одновременно с агентом для лечения или предупреждения различных заболеваний, которые считаются заболеваниями, при которых соединение формулы (I) является эффективным. При одновременном использовании соединение и агент могут быть введены одновременно, введены последовательно друг за другом или введены с желаемым промежутком времени. Препарат для одновременного введения может представлять собой комбинационное лекарственное средство или отдельные препараты.
Примеры
Здесь и далее способ получения соединения формулы (I) описан более подробно, основываясь на примерах, но настоящее изобретение не ограничивается соединением, описанным в следующих примерах. Кроме того, способ получения исходных соединений будет показан в препаративных примерах. Способ получения соединения формулы (I) не ограничивается способами получений конкретных примеров, представленных далее. Соединение формулы (I) также может быть получено путем комбинирования указанных способов получения или с помощью способа, который хорошо известен специалисту в данной области.
Кроме того, в примерах, препаративных примерах и таблицах описанных далее, в некоторых случаях будут использованы следующие аббревиатуры.
РЕх: номер препаративного примера,
Ех: номер примера,
Структура: структурная формула (когда имеется множество структурных формул, это обозначает, что соединение представляет собой смесь указанных соединений),
Данные: физические данные (ЕЕ ЕЕМ§; ЕЗР+: ЕШ-Μδ (Рок); ΕδΝ-; ЕШ-Μδ (№д); СИ: ί'Ί-Μδ (Рок); АРСЕЕ8Р+: означает одновременное измерение АРСЗ (Рок) и ЕШ (Рок);
ЯМР-ДМСО-б6: δ (м.д.) характеристического пика ’Н-ЯМР в ДМСО-б6, ЯМР-СРС13: δ (м.д.) характеристического пика ’Н-ЯМР в СЭС13, [а]с: удельное оптическое вращение в Ό-линии натрия),
Внимание: указание (За1: соль (НС1: гидрохлорид, если эта аббревиатура не указывается для соединения, это обозначает, что соединение не содержит НС1, и цифра, которая стоит перед солью, указывает на соотношение в составе; например, если соединение описано как 2НС1, это обозначает, что соединение представляет собой дигидрохлорид, Хиральный: обозначает, что, хотя соединение описано в виде плоской структуры, поскольку его стерическая структура является неясной, соединение является хиральным),
Зуп: способ получения (цифра указывает, что соединение было получено с использованием соответствующего исходного продукта таким же образом, как соединение по примеру, имеющее номер, как номер соединения по примеру; когда перед номером имеется Р, это обозначает, что соединение было получено с использованием соответствующего исходного продукта таким же образом, как и соединение по препаративному примеру, имеющему тот же номер, что и номер препаративного примера; когда имеется множество номеров, это показывает, что соединение было получено путем осуществления способов получения в порядке от способа получения, соответствующего предыдущему номеру),
- 15 024846
Р8уп: способ получения (это обозначает, что соединение было получено с использованием соответствующего исходного продукта таким же образом, как соединение по препаративному примеру, имеющему такой же номер, как номер препаративного примера; когда имеется множество номеров, это показывает, что соединение было получено путем осуществления способов получения в порядке от способа получения, соответствующего предыдущему номеру)).
Препаративный пример 1.
Гексафторфосфат N-[(диметиламино)(3Η-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилиден]-Nметилметанаминия (ΗΑΤυ) (235 мг) и диизопропилэтиламин (184 мг) добавляли к раствору в ДМФ (2 мл) 4-изопропокси-2-метоксибензойной кислоты (100 мг) и гидрохлорида бензил-5(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (165 мг), затем перемешивали в течение ночи при температуре 60°С. После этого в реакционную смесь добавляли воду, осуществляли экстракцию с использованием этилацетата, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния, получая, таким образом, сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 30 до 100%, этилацетат/гексан), получая, таким образом, бензил-5-[циклопропил(4-изопропокси-2метоксибензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилат (140 мг).
Препаративный пример 2.
К суспензии 2'-циано-6'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты (470 мг) в дихлорметане (9 мл) при температуре 0°С добавляли оксалил хлорид (0,167 мл) и одну каплю ДМФ, затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость вновь охлаждали до 0°С, добавляли диизопропилэтиламин (0,61 мл) и затем добавляли по каплям раствор трет-бутил-5(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (450 мг) в дихлорметане (4,5 мл), потом перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли воду, осуществляли экстракцию с использованием этилацетата, затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния, получая, таким образом, сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 30 до 100%, этилацетат/гексан), получая, таким образом, трет-бутил-5-{[(2'-циано-6'-фторбифенил-4-ил)карбонил](циклопропил)амино}-4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-2-карбоксилат (700 мг).
Препаративный пример 3.
К раствору 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (125 мг) и 1Н-1,2,3-бензотриазола (900 мг) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли тионил хлорид (890 мг). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования, затем промывали небольшим количеством толуола. К фильтрату добавляли безводный сульфат магния, затем перемешивали и потом твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляла к раствору трет-бутил-5(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (150 мг) и изопропилэтиламина (150 мг) в дихлорметане (2 мл), затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0-4:6), получая, таким образом, трет-бутил-5-(циклопропил{[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-4-ил]карбонил}амино)4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилат (34 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Препаративный пример 4.
Водный раствор (3 мл) тетракис-(трифенилфосфин)палладия (115 мг) и карбоната натрия (530 мг) добавляли к раствору 2-бром-3-фторбензонитрила (667 мг) и 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (600 мг) в диоксане (20 мл), затем перемешивали в течение ночи при температуре 100°С в атмосфере аргона, после этого охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Твердый полученный сырой продукт промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получая, таким образом, метил-2'-циано-6'-фторбифенил-4карбоксилат (740 мг).
Препаративный пример 5.
В атмосфере газообразного аргона трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (14 мг) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (11 мг) добавляли к смеси 2-бром-3-фторбензонитрила (150 мг), пинаколового эфира 4-метоксикарбонил-2-метилфенилбороновой кислоты (259 мг), фторида калия (144 мг), ТГФ (1,8 мл) и воды (0,23 мл), затем перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-2'-циано-6'-фтор-2метилбифенил-4-карбоксилат (70 мг).
- 16 024846
Препаративный пример 6.
Смесь 4-бром-3,5-дихлорпиридина (357 мг), 4-метоксикарбонилфенил бороновой кислоты (236 мг), комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид-дихлорметан (107 мг), фторида цезия (398 мг) и 1,2-диметоксиэтана (3,5 мл) перемешивали при нагревании в течение 1 ч при температуре масляной бани 80°С в атмосфере газообразного аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)бензоат (298 мг).
Препаративный пример 7.
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий (24 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (43 мг) добавляли к смеси метил-3,5-диметил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (409 мг), 2-цианофенилбороновой кислоты (385 мг), фосфата трикалия (835 мг) и толуола (2,6 мл) в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали при нагревании в течение 3 ч при температуре масляной бани 110°С и охлаждали до комнатной температуры. В реакционную жидкость добавляли воду, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и далее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-2'-циано-2,6-диметилбифенил-4-карбоксилат (347 мг).
Препаративный пример 8.
Диизопропиламид лития (2,0 М раствор в смеси гептан/ТГФ/этилбензол, 5,57 мл) добавляли к раствору 3,5-дифторпиридина (1,26 г) в ТГФ (7,5 мл) в атмосфере газообразного аргона при температуре -78°С на бане сухой лед/ацетон, затем перемешивали в течение 0,5 ч и далее добавляли хлорид цинка (1,55 г), затем опять перемешивали в течение 0,5 ч при той же температуре. После повышения температуры до комнатной добавляли этил-4-бромбензоат (0,50 г) в растворе Ы-метилпирролидин-2-она (ΝΜΡ) (7,5 мл и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,50 г), затем перемешивали при нагревании в течение 8 ч при температуре масляной бани 100°С и охлаждали до комнатной температуры. В реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту и затем образовавшийся осадок собирали путем фильтрования, получая, таким образом, 4-(3,5-дифторпиридин-4-ил)бензойную кислоту (препаративный пример 8-1, 80 мг). Фильтрат разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили и далее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, этил-4-(3,5-дифторпиридин4-ил)бензоат (препаративный пример 8-2, 83 мг).
Препаративный пример 9.
В атмосфере газообразного аргона н-бутиллитий (1,63 М раствор н-гексана, 2,41 мл) добавляли к раствору 3-хлор-5-фторпиридина (517 мг) в ТГФ (3,0 мл) с охлаждением при температуре -78°С на бане сухой лед/ацетон, затем перемешивали в течение 0,5 ч и далее добавляли хлорид цинка (0,5 М раствор ТГФ, 7,86 мл), потом опять перемешивали в течение 0,5 ч при той же температуре. После повышения температуры до комнатной добавляли раствор этил-4-бромбензоата (300 мг) в ТГФ (3,0 мл.) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (303 мг), затем перемешивали при нагревании в течение 16 ч при температуре масляной бани 60°С и охлаждали до комнатной температуры. В реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, этил-4-(3-хлор-5фторпиридин-4-ил)бензоат (194 мг).
Препаративный пример 10.
(Трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (1,38 г) добавляли к смеси метил-1Н-индол-4карбоксилата (500 мг), (3-метилоксетан-3-ил)метанола (583 мг) и толуола (15 мл) в атмосфере газообразного аргона, затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи и потом охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-1-[(3-метилоксетан-3-ил)]-1Н-индол-4-карбоксилат (700 мг).
Препаративный пример 11.
60%-ный гидрид натрия (134 мг) медленно добавляли к раствору метил-1Н-индол-4-карбоксилата (507 мг) в ДМФ (5 мл) при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилметансульфонат (660 мг) и температуру медленно повышали до комнатной, затем перемешивали в течение 5 ч. После этого реакционную жидкость выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая, таким образом, метил-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-4-карбоксилат (260 мг).
Препаративный пример 12.
Карбонат калия (196 мг) и 1-йодпропан (482 мг) добавляли к раствору метил-1Н-индазол-4карбоксилата (250 мг) в ДМФ (2,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
- 17 024846
После этого в реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором, получая, таким образом, сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-1-пропил-1Н-индазол-4-карбоксилат (130 мг).
Препаративный пример 13.
2,2'-Диметилоксиран (412 мг) и карбонат цезия (1,4 г) добавляли к раствору метил-1Н-индол-4карбоксилата (500 мг) в ДМФ (10 мл), затем перемешивали, в течение 1 ч при температуре 100°С. После этого добавляли дополнительно 2,2'-диметилоксиран (411 мг), затем перемешивали в течение 1 ч, потом охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксилат (560 мг).
Препаративный пример 14.
трет-Бутоксид калия (241 мг) при охлаждении льдом добавляли к раствору метил-7-метокси-1Ниндол-4-карбоксилата (220 мг) в ДМФ (2,2 мл), затем перемешивали в течение 30 мин. После этого добавляли йодметан (183 мг), затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, получая, таким образом, сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-7-метокси-1-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (200 мг).
Препаративный пример 15.
Карбонат калия (55 мг) при комнатной температуре добавляли к раствору трет-бутил-5{циклопропил[(6-гидрокси-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]амино}4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2карбоксилата (120 мг) в ацетоне (3 мл), затем перемешивали в течение 30 мин. При охлаждении льдом добавляли йодметан (25 мкл), затем перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Далее твердое вещество фильтровали, раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, трет-бутил-5{циклопропил[(6-метокси-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2карбоксилат (35 мг).
Препаративный пример 16.
При охлаждении льдом в атмосфере газообразного аргона раствор 1 М тетрабутиламмоний фторида в ТГФ (3,45 мл) добавляли к смеси метил-5-метокси-1-(триизопропилсилил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,04 г) и ТГФ (10 мл), затем перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Добавляли йодметан (0,897 мл), затем перемешивали в течение 1 ч при той же температуре и потом в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-5-метокси-1-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (205 мг).
Препаративный пример 17.
К раствору этил-2-ацетил-4-оксопентаноата (1,00 г) в толуоле (20 мл) добавляли 2,6-дифторбензиламин (0,710 мл) и гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (70 мг), затем перемешивали в течение 14 ч при температуре 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=100/0-85/15), получая, таким образом, этил-1-(2,6-дифторбензил)-2,5-диметил1Н-пиррол-3-карбоксилат (1, 073 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Препаративный пример 18.
2,4-Дихлоранилин (1,37 г) добавляли к раствору этил-2-ацетил-4-оксопентаноата (1,50 г) в уксусной кислоте (10 мл), затем перемешивали в течение 14 ч при температуре 100°С. Реакционную смесь концентрировали и затем к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, потом экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и потом растворитель упаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=100/0-90/10), получая, таким образом, этил-1-(2,4-дихлорфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (1,469 г) в виде маслянистого вещества желтого цвета.
Препаративный пример 19.
К раствору этил-2-метил-1-(2-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-3-карбоксилата (840 мг) в этаноле (10 мл) добавляли 4 М водный раствор гидроксида лития (5 мл), затем перемешивали в течение 2,5 дней при температуре 80°С. В реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым рас- 18 024846 твором и сушили над безводным сульфатом магния и потом растворитель упаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=100/0-80/20 или 60/40), получая, таким образом, 2-метил-1-(2-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-3карбоксилат (225 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Препаративный пример 20.
К суспензии метил-2'-циано-6'-фторбифенил-4-карбоксилата (733 мг) в этаноле (II мл) при комнаткой температуре добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (5,7 мл), затем перемешивали в течение 30 мин при температуре 70°С, потом охлаждали. Реакционную жидкость подкисляли с использованием 1 М соляной кислоты. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2'-циано-6'-фторбифенил-4-карбоновую кислоту (560 мг).
Препаративный пример 21.
К раствору метил-1-(2-оксопропил)-1Н-индол-4-карбоксилата (260 мг) и триметил(трифтор)силана (240 мг) в ТГФ (2,6 мл) при охлаждении льдом добавляли по каплям 1 М раствор Ν,Ν,Ν-трибутилбутан1-аммоний фторида (ТВАР) в ТГФ (1,12 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого в реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту, затем перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, сырой, продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-1-(3,3,3-триотор-2-гидрокси-2метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксилат (230 мг).
Препаративный пример 22.
К раствору 3-бром-4-фтор-1-бензотиофена (1,4 г) в диэтиловом эфире (20 мл) при температуре -70°С в потоке азота добавляли по каплям н-бутиллитий (1,65 М раствор в ТГФ) (4,1 мл), затем перемешивали в течение 30 мин при температуре -70°С. После этого реакционную жидкость помещали на сухой лед. Далее реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, растворитель концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, затем промывали гексаном. Добавляли 1 М соляную кислоту для нейтрализации водного слоя, затем экстрагировали этилацетатом. Далее органический слой сушили над безводным сульфатом магния, твердое вещество удаляли путем фильтрования, затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир, затем перемешивали и твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении при температуре 40°С, получая, таким образом, 4-фтор-1-бензотиофен-3-карбоновую кислоту (0,57 г).
Препаративный пример 23.
К раствору ^циклопропил-1-(3-метоксипропил)-^(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Ниндол-4-карбоксамида (130 мг) в дихлорметане (1,3 мл) при охлаждении льдом в атмосфере аргона добавляли трибромид бора (3,76 мл, 1 М раствор), затем перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. После этого добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, твердое веществе удаляли путем фильтрования, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0-9:1), получая, таким образом, 1-(3-бромпропил)ШциклопропилШ(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид (68 мг).
Препаративный пример 24.
Смесь бензилциклопропил(4-оксоциклогексил)карбамата (18,4 г), 1,1-диметокси-^№ диметилметанамина (40 мл) и триэтиламина (40 мл) перемешивали при нагревании в течение 30 мин при температуре масляной бани 140°С и легколетучие продукты упаривали. После этого добавляли
1,1-диметокси-а^диметилметанамин (4С мл) и триэтиламин (40 мл), затем перемешивали при нагревании в течение 30 мин при температуре 140°С. Используя соответствующие реагенты в количестве 200 мл всего, вышеописанную процедуру повторяли 5 раз. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этанол (100 мл) и гидразин гидрат (10,1 мл), затем перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость разбавляли этилацетатом, затем промывали водой 3 раза и затем насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, бензилциклопропил(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5ил)карбамат (15,0 г).
Препаративный пример 25.
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий (18 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (33 мг) добавляли к смеси 2-бром-3,5-дифторпиридина (250 мг), [4-(метоксикарбонил)фенил]бороната (180 мг), фосфата трикалия (637 мг) и толуола (1,8 мл) в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали при нагревании в течение 4 ч при температуре масляной бани 110°С и затем реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. В реакционную жидкость добавляли воду, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали при пони- 19 024846 женном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-4-(3,5-дифторпиридин-2-ил)бензоат (249 мг).
Препаративный пример 26.
Триацетокси боргидрид натрия (5,41 г) и уксусную кислоту (2,19 мл) добавляли к смеси (3,45 г) бензил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата и его региоизомера, циклопропиламина (0,878 мл) и 1,2-дихлорэтана (70 мл) в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли воду, затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого устанавливали рН равным 8, используя насыщенный водный раствор бикарбоната, далее жидкость разделяли. Органический слой сушили и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и этилацетата (100 мл) добавляли раствор 4 М хлористого водорода в диоксане (4,15 мл), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом, получая, таким образом, смесь (3,26 г) моногидрохлорида бензил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата и его региоизомера.
Препаративный пример 27.
М соляную кислоту (100 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси бензилциклопропил(1,4диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)карбамата (23,1 г) и ТГФ (200 мл), затем перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. После этого добавляли 1 М соляную кислоту (100 мл), затем опять перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом, затем жидкость разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, бензилциклопропил(4-оксоциклогексил)карбамат (18,4 г).
Препаративный пример 28.
Диизопропилэтиламин (9,59 мл) и бензилоксикарбонил хлорид (6,40 мл) при охлаждении льдом в атмосфере газообразного аргона добавляли к смеси 1',4',6',7'-тетрагидроспиро[1,3-диоксолан-2,5'индазол] (6,73 г) и ТГФ (70 мл), затем перемешивали в течение 3 ч при охлаждении льдом. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и далее промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, бензил6',7'-дигидроспиро[1,3-диоксолан-2,5'-индазол]-2'(4'Н)-карбоксилат (11,1 г).
Препаративный пример 29.
Триэтиламин (35,3 мл), бензилхлоркарбонат (29,0 мл) и 4-диметиламинопиридин в каталитическом количестве при охлаждении льдом в атмосфере газообразного аргона добавляли к смеси Ν-циклопропил1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (20 г) и дихлорметана (200 мл), затем перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом и после этого в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли хлороформом и затем промывали 1 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, бензилциклопропил(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)карбамат (23,9 г).
Препаративный пример 30.
Смесь (17,1 г) трет-бутил-5-{[(бензилокси)карбонил](циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-2-карбоксилата и его региоизомера, 10%-ный палладий на подложке из активированного угля (1,7 г) и этанол (200 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением в 1 атм. 10%-ный палладий на подложке из активированного угля удаляли из реакционной жидкости путем фильтрования и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, смесь (10,5 г) моногидрохлорида трет-бутил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-2-карбоксилата и его региоизомера.
Препаративный пример 31.
Смесь трет-бутилдикарбоната (13,7 г) и дихлорметана (100 мл) добавляли к смеси бензилциклопропил(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)карбамата (18,0 г) и дихлорметана (200 мл) в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого добавляли смесь трет-бутилдикарбоната (5,3 г) и дихлорметана (10 мл), затем опять перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат), получая, таким образом, смесь (17,1 г) трет-бутил-5-{[(бензилокси)карбонил](циклопропиламино}-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата и его региоизомера.
Препаративный пример 32.
Триэтиламин (635 мкл) и ди-трет-бутилдикарбонат (597 мг) добавляли к раствору 4'-[циклопропил(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)карбамоил]бифенил-2-карбоновой кислоты (366 мг) в ТГФ (3,7 мл), затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. В реакционную жид- 20 024846 кость добавляли воду, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и потом концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4'-{[2-(третбутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил][циклопропил)карбамоил}бифенил-2-карбоновую кислоту (300 мг). Гексафторфосфат Ы-[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3илокси)метилиден]-Ы-метилметанаминия (НАТИ) (57 мг), диизопропилэтиламин (19 мг) и 4-диметиламинопиридин в каталитическом количестве добавляли к раствору 4'-{[2-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил](циклопропил)карбамоил}бифенил-2карбоновой кислоты (50 мг) в ДМФ (1,2 мл), затем перемешивали в течение ночи при температуре 60°С. После этого в реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния, получая, таким образом, сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 30 до 100%, этилацетат/гексан), получая, таким образом, третбутил-5-(циклопропил{ [2'-(диметилкарбамоил)бифенил-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-2-карбоксилат (30 мг).
Препаративный пример 33.
К смеси метил-2-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (1,17 г) и ацетонитрила (20 мл) при охлаждении льдом добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан дитетрафторборат (2,36 г), затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат и затем гексан/хлороформ), получая, таким образом, метил-3-фтор-2метил-1Н-индол-4-карбоксилат (102 мг).
Препаративный пример 34.
Ы-Этил-М-изопропилпропан-2-амин (4,08 мл) и бензилхлорметиловый эфир (0,792 мл) при охлаждении льдом в атмосфере газообразного аргона добавляли к смеси 3'-метил-1',4',6',7'тетрагидроспиро[1,3-диоксолан-2,5'-индазола] (925 мг) и дихлорметана (20 мл), затем перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным, солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, смесь (1,11 г) 1'-[(бензилокси)метил]-3'-метил-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[1,3-диоксолан-2,5'-индазол] и его региоизомера.
Препаративный пример 35.
К смеси 1-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-ил)этанона (1,03 г) и этанола (10 мл) добавляли гидразин гидрат (0,756 мл), затем перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3'-метил-1',4',6',7'-тетрагидроспирс[1,3диоксолан-2,5'-индазол] (948 мг).
Препаративный пример 36.
Смесь бензилциклопропил(3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-6-ил)карбамата (172 мг) и трихлорида фосфора (0,50 мл) перемешивали при нагревании в течение 3,5 ч при температуре масляной бани 100°С в атмосфере газообразного аргона и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость выливали в ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, бензил-(3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-6-ил)циклопропил карбамат (74 мг).
Препаративный пример 37.
Смесь бензил-5-[циклопропил(4-гидроксибензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2карбоксилата (80 мг), (К)-(-)-2-бутанола (19 мкл), трифенилфосфина (63 мг) и ТГФ (1,0 мл) охлаждали ледяной водой в атмосфере газообразного аргона и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (40%-ный раствор в толуоле, 127 мкл) и температуру повышали до комнатной, затем перемешивали в течение 6 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, бензил-5-[{4-[(2§)бутан-2-илокси]бензоил}(циклопропил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилат (18 мг).
Препаративный пример 38.
Фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ, 742 мкл) добавляли к раствору бензил-5(циклопропил{4-[(триэтилсилил)окси]бензоил}амино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (270 мг) в ТГФ (6,0 мл), затем перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, бензил-5-[циклопропил(4- 21 024846 гидроксибензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилат (129 мг).
Препаративный пример 39.
Смесь метил-1Н-индазол-4-карбоксилата (505 мг), йодбензола (1,17 г), йодида меди(1) (107 мг), транс-Ч№-диметилциклогексан-1,2-диамина (161 мг), фосфата трикалия (1,22 г) и диоксана (5 мл) перемешивали при нагревании в течение 8 ч при температуре масляной бани 95°С. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-1-фенил-1Н-индазол-4-карбоксилат (345 мг).
Препаративный пример 40.
Раствор трифторуксусной кислоты (111 мг) в дихлорметане (0,8 мл) при охлаждении льдом добавляли по каплям к диэтилцинку (1 М раствор в дихлорметане, 0, 97 мл), затем перемешивали в течение 20 мин. После этого в реакционную жидкость добавляли по каплям раствор дийодметана (274 мг) в дихлорметане (0,8 мл) и затем температуру повышали до комнатной температуры, потом перемешивали в течение 20 мин. После этого при охлаждении льдом добавляли по каплям раствор метил-1-[2(винилокси)этил]-1Н-индазол-4-карбоксилата (120 мг) в дихлорметане (0,8 мл) и температуру медленно повышали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи. В реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, метил-1-[2-(циклопропилокси)этил]1Н-индазол-4-карбоксилат (30 мг).
Препаративный пример 41.
При комнатной температуре Ν-бромсукцинимид (1,125 г) добавляли к раствору (1-бензотиофен-6илокси)(трет-бутил)дифенилсилана (2,34 г) в хлороформе (20 мл), затем перемешивали в течение 60 ч. После этого добавляли воду, затем экстрагировали хлороформом и органический слой концентрировали. Далее остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая, таким образом, [(3-бром-1-бензотиофен-6-ил)окси](трет-бутил)дифенилсилан (1,16 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Препаративный пример 42.
трет-Бутил(хлор)дифенилсилан (4,9 мл) добавляли по каплям к раствору 1-бензотиофен-6-ола (2,5 г) и диизопропилэтиламина в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния. После этого растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10:0-95:5), получая, таким образом, (1-бензотиофен-6-илокси)(трет-бутил)дифенилсилан (5,37 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Препаративный пример 43.
К трет-бутил-5-(циклопропил{[2'-(метоксикарбонил)бифенил-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилату (470 мг) в смеси метанола (2 мл) и ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 4 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), затем перемешивали в течение ночи. После этого в реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту для нейтрализации и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4'-[циклопропил(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)карбамоил]бифенил-2-карбоновую кислоту (366 мг).
Препаративный пример 44.
К смеси ^циклопропил-4-изопропил-^[4-(пирролидин-1-ил)циклогекс-3-ен-1-ил бензамида (630 мг), диизопропилэтиламина (0,367 мл) и хлороформа (17 мл) в атмосфере газообразного аргона добавляли ацетил хлорид (0,140 мл), затем перемешивали в течение 26 ч при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту, затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат для осуществления разделения жидкости. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат), получая, таким образом, ^(3-ацетил)-4-гидроксициклогекс-3-ен-1-ил)циклопропил-4-изопропил бензамид (203 мг).
Препаративный пример 45.
К смеси ^циклопропил-4-изопропил-^(4-оксоциклогексил)бензамида (500 мг), безводного сульфата магния (1,5 г) и толуола (5 мл) в атмосфере газообразного аргона добавляли пирролидин (0,846 мл), затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Сульфат магния удаляли из реакционной жидкости путем фильтрования, затем концентрировали при пониженном давлении и сушили, получая, таким образом, ^циклопропил-4-изопропил^-[4-(пирролидин-1-ил)циклогекс-3-ен-1-ил]бензамид (640 мг).
Препаративный пример 46.
- 22 024846
Смесь этил-2-ацетамид-3-оксобутаноата (400 мг), бензиламина (0,700 мл) и уксусной кислоты (4 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 28 ч. Уксусную кислоту упаривали из реакционной жидкости при пониженном давлении, затем разбавляли хлороформом и промывали водой. Органический слой сушили и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, этил-1-бензил-2,5-диметил-Ш-имидазол-4-карбоксилат (384 мг).
Препаративный пример 47.
Оптическое разделение рацемического трет-бутил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-2-карбоксилата (223 мг) осуществляли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: СЫга1рак ΑΥ-Η 10x250 мм, производство ИА1СЕЬ СОКРОКАТЮЫ, подвижная фаза: сжиженный углекислый газ/0,1% диэтиламин в метаноле). В результате получали оптически активный трет-бутил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилат (препаративный пример 47-1, 80,3 мг), имеющий время удерживания 6,49 мин, и оптически активный трет-бутил-5(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилат (препаративный пример 47-2, 88,8 мг), имеющий время удерживания 9,32 мин.
Препаративный пример 48.
Смесь Ы-циклопропил-4-изопропил-М-(4-оксоциклогексил)бензамида (1 г), 1,1-диметокси-Ы,Мдиметилметанамина (2 мл) и триэтиламина (2 мл) перемешивали при нагревании в течение 30 мин при температуре масляной бани 140°С и легколетучие продукты упаривали. После этого добавляли
1,1-диметокси-Ы,М-диметилметанамин (2 мл) и триэтиламин (2 мл), затем перемешивали при нагревании в течение 30 мин при температуре масляной бани 140°С. Используя соответствующие реагенты в количестве 10 мл всего, вышеописанную процедуру повторяли 5 раз. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (10 мл) и гидрохлорид О-метилизомочевины (769 мг), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, нагревали в течение 21 ч при температуре масляной бани 60°С, перемешивали при нагревании в течение 12 ч при температуре масляной бани 80°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, бензилциклопропил(2-метокси-5,6,7,8тетрагидрохиназолин-6-ил)карбамат (204 мг).
Препаративный пример 49.
1,65 М раствор н-бутиллития в гексане (6,96 мл) добавляли к смеси Ы-изопропилпропан-2-амина (1,62 мл) и ТГФ (30 мл), охлаждая на бане ацетон/сухой лед в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Добавляли смесь бензилциклопропил(4оксоциклогексил)карбамата (3 г) и ТГФ (26 мл) и температуру медленно повышали до температуры охлаждения льдом в течение 3 ч, затем перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Затем добавляли триамид гексаметилфосфата (НМРА) (1,33 мл) и этил цианоформиат (1,13 мл), охлаждая при этом на бане ацетон/сухой лед, потом перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, этил-5-{ [(бензилокси)карбонил] (циклопропил)амино } -2 -гидроксициклогекса- 1-ен-1 -карбоксилат (692 мг).
Препаративный пример 50.
Смесь бензилциклопропил(4-оксоциклогексил)карбамата (500 мг) и гидрата глиоксиловой кислоты (160 мг) перемешивали при нагревании в течение 23 ч при температуре 50°С в атмосфере газообразного аргона. После этого добавляли уксусную кислоту (0,5 мл), затем перемешивали при нагревании в течение 21 ч при температуре масляной бани 50°С и затем в течение 7 ч при температуре масляной бани 100°С. После этого добавляли уксусную кислоту (1 мл) и гидразин гидрат (0,127 мл), затем перемешивали при нагревании в течение 18 ч при температуре масляной бани 100°С, и потом реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, бензилциклопропил(3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-6-ил)карбамат (343 мг).
Препаративный пример 51.
К смеси (117 мг) бензилциклопропил(2-метил-3-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индазол-5ил)карбамата и его региоизомера и дихлорметана (2 мл) при охлаждении льдом в атмосфере газообразного аргона добавляли пиридин (0,030 мл) и этилхлорформиат (0,036 мл), затем перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной
- 23 024846 хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, этил-5{[(бензилоксикарбонил](циклопропил)амино}-2-метил-3-оксо-2,3,4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1карбоксилат (117 мг).
Препаративный пример 52.
Смесь этил-5-{ [(бензилокси)карбонил] (циклопропиламино}-2-гидроксициклогекс-1 -ен-1карбоксилата (210 мг), метилгидразина (0,362 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при нагревании в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, смесь (129 мг) бензилциклопропил (2-метил-3-оксо-2,3,4,5,6,7гексагидро-1Н-индазол-5-ил)карбамата и его региоизомера.
Препаративный пример 53.
К смеси 4-бром-5-метокси-1Н-индола (1,0 г) и ДМФ (10 мл) при охлаждении льдом в атмосфере газообразного аргона добавляли трет-бутоксид калия (0,596 г), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После охлаждения на ледяной бане добавляли хлор(триизопропил)силан (1,13 мл), затем перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой (3 раза) и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, 4-бром-5-метокси-1(триизопропилсилил)-1Н-индол (1,72 г).
Препаративный пример 54.
К смеси 4-бром-5-метокси-1-(триизопропилсилил)-1Н-индола (1,47 г) и ТГФ (30 мл) добавляли раствор 1,62 М н-бутиллития в гексане (2,85 мл), при этом охлаждая на бане сухой лед/ацетон в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали в течение 50 мин при той же температуре. Добавляли диметилкарбонат (0,647 мл) и температуру повышали до температуры охлаждения льдом в течение 8 ч. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-5 -метокси-1 -(триизопропилсилил)-1Н-индол-4-карбоксилат (1,00 г).
Препаративный пример 55.
К раствору этил-5-{[(бензилокси)карбонил](циклопропил)амино}-2-гидроксициклогекса-1-ен-1карбоксилата (478 мг) в этаноле (10 мл) добавляли гидразин гидрат (133 мг), затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого реакционную жидкость выливали в воду, осуществляли экстракцию 3 раза с использованием хлороформа. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ), получая, таким образом, бензилциклопропил(3-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индазол-5-ил)карбамат (308 мг).
Препаративный пример 56.
К раствору 3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (500 мг) в ДМФ (5 мл) при охлаждении льдом добавляли трет-бутоксид калия (705 мг), затем перемешивали в течение 40 мин. После этого добавляли йодметан (1,2 г), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, получая, таким образом, сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, метил-3-диметил-1Н-индол-4-карбоксилат (480 мг).
Препаративный пример 57.
Воду (1,5 мл), 2-цианофенил бороновую кислоту (231 мг), трифенилфосфин (45 мг) и карбонат натрия (416 мг) добавляли в указанном порядке, к раствору 4-бром-3-хлорбензойной кислоты (308 мг) в
1,4-диоксане (10 мл), затем перемешивали при нагревании в течение 3 ч при температуре 100°С в атмосфере аргона. В реакционную жидкость добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния, получая, таким образом, сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, 2-хлор-2'-цианобифенил-4карбоновую кислоту (363 мг).
Соединения по препаративным примерам 58-432, показанные в таблицах, описанных далее, были получены таким же способом, как и в препаративных примерах 1-57. Структуры соединений по препаративным примерам показаны в табл. 5-81, а физико-химические данные и способ получения соединений показаны в табл. 82-92 соответственно.
Пример 1.
Трифторуксусную кислоту (260 мг) добавляли к раствору трет-бутил-5-{[(2'-цианобифенил-4ил)карбонил](циклопропил)амино}-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (110 мг) в дихлорметане (1,1 мл), затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным вод- 24 024846 ным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (метанол/хлороформ), получая, таким образом, 2'-циано-М-циклопропил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид (66 мг).
Пример 2.
Раствор 4М хлористый водород/этилацетат (2 мл) добавляли к трет-бутил-5-(циклопропил{[1-(2фторэтил)-1Н-индол-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилату (95 мг) в смеси этилацетата (1,9 мл) и этанола (0,48 мл) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение
ч. После этого реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0%-10% метанол/хлороформ), и затем добавляли раствор 4 М хлористый водород/этилацетат, потом упаривали растворитель при пониженном давлении, получая, таким образом, гидрохлорид Ы-циклопропил-1-(2-фторэтил)-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамида (44 мг).
Пример 3.
Смесь трет-бутил-5-(циклопропил{[1-(1-фенилэтил)-1Н-индазол-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (184 мг), трифторуксусной кислоты (0,25 мл) и дихлорметана (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость выливали в насыщенный водный раствор бикарбонат натрия и осуществляли экстракцию с использованием хлороформа. Органический слой сушили и затем концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), затем растворяли в этилацетате. Добавляли раствор 4 М хлористый водород/этилацетат и образовавшийся осадок собирали путем фильтрования, получая, таким образом, гидрохлорид Ы-циклопропил-1-(1-фенилэтил)-Н-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индазол-4-карбоксамида (60 мг).
Пример 4.
К смеси 1-бензил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (140 мг) и дихлорметана (5 мл) добавляли оксалил хлорид (100 мкл) и ДМФ (20 мкл), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному азеотропной отгонкой осадку добавляли дихлорметан (5 мл) и сушили с использованием толуола и затем добавляли моногидрохлорид трет-бутил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (150 мг) и триэтиламин (200 мкл) при температуре 0°С, затем перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (5 мл), затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали из реакционной жидкости при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат), получая, таким образом, 1-бензил-М-циклопропил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид (217 мг).
Пример 5.
К раствору бензил-5-[циклопропил(4-изопропокси-2-метоксибензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-2-карбоксилата (140 мг) в тетрагидрофуране (1,4 мл) добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия, затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость нейтрализовали с помощью 1 М соляной кислоты, затем экстрагировали хлороформом, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, Ы-циклопропил-4-изопропокси-2-метокси-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5ил)бензамид (40 мг).
Пример 6.
Трибромид бора (1 М раствор в ТГФ, 5,3 мл) добавляли по каплям к раствору бензил-5-{[(2'-циано6'-фтор-3-метоксибифенил-4-ил)карбонил](циклопропил)амино}-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2карбоксилата (300 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивали в течение дней при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость выливали в воду и слегка подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ), получая, таким образом, 2'-циано-Н-циклопропил-6'-фтор-3-гидрокси-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4карбоксамид (180 мг).
Пример 7.
- 25 024846
Оптическое разделение рацемического 2'-циано-М-циклопропил-6'-фтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида (500 мг) осуществляли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Αδ-Η, элюирующий растворитель: сжиженный углекислый газ/этанол=80/20, скорость потока: 12 мл/мин). В результате получали (-)-2'-циано-М-циклопропил-6'-фтор-Н-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид (210 мг) (пример 7-1) и (+)-2'-циано-Ициклопропил-6'-фтор-Ы-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид (190 мг) (пример 7-2).
Пример 8.
Оптическое разделение рацемического Ы-циклопропил-4-изопропокси-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-5-ил)бензамида (450 мг) осуществляли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: ΑΥ-Η, элюирующий растворитель: сжиженный углекислый газ/этанол=7/3, скорость потока: 10 мл/мин). В результате получали (-)-Ы-циклопропил-4-изопропокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол5-ил)бензамид (190 мг) (пример 8-1) и (+)-Ы-циклопропил-4-изопропокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-5-ил)бензамид (187 мг) (пример 8-2).
Пример 9.
К раствору 1-(3-бромпропил)-Н-циклопропил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамида (65 мг) в смеси 1,4-диоксан (1 мл)/вода (0,25 мл) при комнатной температуре добавляли трифторацетат серебра (45 мг), затем перемешивали в течение 40 ч при комнатной температуре. Добавляли этанол и нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования с использованием целита. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10:0-9:1), получая, таким образом, М-циклопропил-1-(3-гидроксипропил)-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)1Н-индол-4-карбоксамид (18 мг).
Пример 10.
Смесь Ы-циклопропил-4-изопропил-М-(4-оксоциклогексил)бензамида (500 мг), 1,1-диметокси-Ы,Мдиметилметанамина (1 мл) и триэтиламина (1 мл) перемешивали при нагревании в течение 30 мин при температуре масляной бани 140°С и легколетучие продукты упаривали. После этого добавляли
1,1-диметокси-Ы,М-диметилметанамин (1 мл) и триэтиламин (1 мл), затем перемешивали при нагревании в течение 30 мин при температуре масляной бани 140°С. Используя соответствующие реагенты в количестве 5 мл всего, вышеописанную процедуру повторяли 5 раз. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (2,5 мл) и гидразин гидрат (0,243 мл), затем перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой (3 раза) и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, И-циклопропил-4-изопропил-Н(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)бензамид (380 мг).
Пример 11.
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Н,И,№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат (113 мг), диизопропилэтиламин (0,127 мл) и 4-диметиламинопиридин в каталитическом количестве добавляли к смеси моногидрохлорида И-ииклопропил-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-6-амина (56 мг), 1-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (52 мг) и ДМФ (2 мл) в атмосфере газообразного аргона, затем перемешивали при нагревании в течение 60 ч при температуре масляной бани 60°С и затем полученный продукт охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой (3 раза) и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, И-циклопропил-1-метил-Н-(5,6,7,8-тетрагидроциннолин-6-ил)-1Н-индол-4карбоксамид (9,3 мг).
Пример 12.
К смеси 4-циано-И-циклопропил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)бензамида (130 мг) и этанола (5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и 30% водный пероксид водорода (600 мкл), затем перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли хлороформом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (5 мл), затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. К остатку, который образовывался после упаривания растворителя из реакционной жидкости при пониженном давлении, добавляли этилацетат, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ΝΗ-колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, ^циклопропил-^(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)терефтальамид (85 мг).
- 26 024846
Пример 13.
К смеси Ы-(3-ацетил)-4-гидроксициклогекс-3-ен-1-ил)-М-циклопропил-4-изопропил бензамида (197 мг) и этанола (2 мл) добавляли гидразин гидрат (0,0840 мл), затем перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат метанол) и переводили в гидрохлорид с использованием 4 М раствора хлористый водород/этилацетат, получая, таким образом, моногидрохлорид Ы-циклопропил-4-изопропил-М-(3-метил4.5.6.7- тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида (130 мг).
Пример 14.
К смеси этил-5-{ циклопропил[( 1 -метил-1Н-индол-4-ил)карбонил]амино } -2-метил-3 -оксо2.3.4.5.6.7- гексагидро-1Н-индазол-1-карбоксилата (64 мг), метанола (1 мл) и ТТФ (1 мл) добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (0,059 мл), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционную жидкость добавляли 1 М соляную кислоту для нейтрализации, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли хлороформом и промывали водой, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), получая, таким образом, Ы-циклопропил-1-метил-М-(2-метил-3оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид (28 мг).
Пример 15.
К смеси Ы-{1-[(бензилокси)метил]-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-Н-циклопропил-5[2-(трифторметил)фенил]-2-фурамида (199 мг) и 6 М соляной кислоты (1 мл) в этаноле (4 мл) добавляли 10% палладий на подложке из активированного угля (20 мг), затем перемешивали в течение 3,5 ч в атмосфере азота под давлением в 1 атм. 10%-ный палладий на подложке из активированного угля удаляли из реакционной жидкости путем фильтрования, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) и переводили в гидрохлорид с использованием 4 М раствора хлористый водород/этилацетат, получая, таким образом, моногидрохлорид Ы-циклопропил-М-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-5-[2(трифторметил)фенил]-2-фурамида (147 мг).
Пример 16.
Смесь 4-(диметиламино)бензойной кислоты (6,5 мг), оксалил хлорида (3,0 мкл), дихлорметана (0,5 мл) и ДМФ (каталитическое количество) перемешивали в течение 2 ч при температуре 50°С и охлаждали до комнатной температуры. После этого добавляли раствор гидрохлорида трет-бутил-5(этиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (9,1 мг) и диизопропилэтиламина (16 мкл) в дихлорметане (0,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли Р8-трис-амин (производство Вю1аде, 3, 90 ммоль/г, 60 мг) и хлороформ (1 мл), затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После фильтрации реакционной жидкости растворитель упаривали при пониженном давлении, затем растворяли в этилацетате (1 мл). Добавляли 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (0,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% раствор водная муравьиная кислота/метанол), получая, таким образом, 4-(диэтиламино)-М-этил-Н(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамид (6,4 мг).
Пример 17.
Смесь 2,5-диметил-1-(2-тиенилметил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (7,8 мг), оксалил хлорида (3,0 мкл), дихлорметана (0,5 мл) и ДМФ (каталитическое количество) перемешивали в течение 2 ч при температуре 50°С. Затем полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, добавляли раствор гидрохлорид трет-бутил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (9,4 мг) и изопропилэтиламина (16 мкл) в дихлорметане (0,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли Р8-трис-амин (производство Вю1аде, 3,90 ммоль/г, 60 мг) и хлороформ (1 мл), затем перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее реакционную жидкость фильтровали, растворитель упаривали при пониженном давлении, затем растворяли в этаноле (1 мл). Добавляли 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (0,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью ВЗЖХ (0,1% раствор водная муравьиная кислота/метанол), получая, таким образом, М-циклопропил-2,5-диметил-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1-(2-тиенилметил)-1Н-пиррол-3карбоксамид (1,9 мг).
Пример 18.
Смесь 2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (8,8 мг), 1-хлор-Н,Ы,2-триметилпропениламина (4,0 мкл) и дихлорметана (0,8 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор гидрохлорида трет-бутил-5-(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (9,4 мг) в дихлорметане (0,7 мл) и пиридин (7,3 мкл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной
- 27 024846 температуре. В реакционную жидкость добавляли воду (1,5 мл) и осуществляли экстракцию с использованием хлороформа (2 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем растворяли в этаноле (1 мл). Добавляли 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (0,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% раствор водная муравьиная кислота/метанол), получая, таким образом, Ы-циклопропил-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-2'-(трифторфенил)бифенил-4карбоксамид (1,1 мг).
Пример 19.
Смесь 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)бензойной кислоты (8,0 мг), гидрохлорида трет-бутил-5(циклопропиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (9,4 мг), О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфат (11,4 мг), диизопропилэтиламина (16 мкл) и ДМФ (1 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную жидкость добавляли воду (1,5 мл), затем экстрагировали хлороформом (2 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный продукт растворяли в этаноле (1 мл). Добавляли 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (0,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью ВЗЖХ (0,1% раствор водная муравьиная кислота/метанол), получая, таким образом, 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-циклопропил-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамид (3,8 мг).
Пример 20.
К раствору ^циклопропил-1-(2-метоксиэтил)-Ы-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индаэол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамида (300 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении льдом добавляли по каплям трибромид бора (1 М раствор в ТГФ, 5,3 мл), затем перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость выливали в воду и слегка подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ), получая, таким образом, ^циклопропил-1-(2-гидроксиэтил)-Ы-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид (69 мг).
Пример 21.
К раствору моногидрохлорида ^циклопропил-4'-метокси-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5ил)бифенил-4-карбоксамида (100 мг) в дихлорметане (2 мл) при охлаждении льдом добавляли по каплям трибромид бора (1 М раствор в ТГФ, 1,5 мл), затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость выливали в воду и слегка подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ), получая, таким образом, ^циклопропил-4'-гидрокси-Ы-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид (88 мг).
Пример 22.
К раствору ^циклопропил-Ы-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-ил)-1-метил-1Н-индол-4карбоксамида (79 мг) в дихлорметане (5 мл) при охлаждении льдом добавляли по каплям трибромид бора (1 М раствор в ТГФ, 0,63 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость выливали в воду и слегка подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ), получая, таким образом, ^циклопропил-1-метил-Ы-(2-оксо-1,2,5,6,7,8гексагидрохиназолин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид (23 мг).
Пример 23.
К раствору ^циклопропил-Ы-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-4-изопропоксибензамида (4,1 г) в ацетоне (33 мл) добавляли моногидрат п-тозил кислоты (434 мг) и воду (33 мл), затем перемешивали в течение 2 ч при температуре 70°С, далее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, ^циклопропил-4-изопропокси-Ы-(4-оксоциклогексил)бензамид (3,5 г). К ^циклопропил-4изопропокси-Ы-(4-оксоциклогексил)бензамиду (3,5 г) добавляли Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь (7,3 мл) и триэтиламин (7,3 мл) и легколетучие продукты упаривали дистилляцией при температуре 120°С. Эту процедуру повторяли 5 раз. После этого к остатку добавляли этанол (19 мл) и добавляли гидразин моногидрат (1,67 г), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную жидкость разбавляли водой и осуществляли экстракцию с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получая, таким образом, ^циклопропил-4изопропокси-Ы-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамид (2 г).
- 28 024846
Пример 24.
Раствор трет-бутил-5-(циклопропил{[2'-(метоксикарбонил)бифенил-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-2-карбоксилата (200 мг) в ТГФ (1,5 мл) охлаждали ледяной водой в атмосфере газообразного аргона. Добавляли по каплям раствор тетрагидробората лития (17 мг) в ТГФ (1,5 мл), затем перемешивали в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником при температуре масляной бани 70°С, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), получая, таким образом, трет-бутил-5-(циклопропил{ [2'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-2-карбоксилат (189 мг). К раствору полученного трет-бутил-5-(циклопропил{[2'{гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}амино)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-икдазол-2-карбоксилата (85 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (199 мг), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 10%, метанол/хлороформ), получая, таким образом, ^циклопропил-2'-(гидроксиметил)-^(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид (57 мг).
Соединения по примерам 25-315, показанные в таблице, представленной далее, были получены таким же образом, как и в примерах 1-24. Структуры соединений по примерам показаны в табл. 93-152, а физико-химические данные и способы получения соединений показаны в табл. 153-161 соответственно.
Таблица 5
Пр. Структура Приме- чание
1 аЖъ
2 (Xй λ сн>
3 сн3 ~ ο-4-сн, Χλχ,ΧΧΗ сн· н/ к
4 ν'! о СсСМ-сн, Р
5 О и .Α. -'θΛ 11 чА-р Нз
- 29 024846
Таблица 6
ΰ С1 -=7 о—сн3 С1
7 Н-.С'^'-А^'У5·0 д
8 Р ’С!/ С3> „_/сНл Р
9 С1 И \уЧ^0._/СНз р-
Ю
11 0м^х'мС^ло^н3
- 30 024846
Таблица 7
- 31 024846
Таблица 8
СК XI η V сн, V >=/ о—\ Н,С сн,
19 ΥΧ Υ3 о сн, θ
2 0 ...... <<Ό-ζ Ρ
21 Р\ ,ΟΗ ОСНз НЭС \-
22 СГ Ρ 3—он
22 Η ВГ\__ /=η 0 Γ^χ1^4 =,όχΧ·
- 32 024846
Таблица 9
24 м А
25 хсн.
2:6 </ ТЗуАЗ О За1: НС1
27 °γΑ о χ ·χι
23 уО ,-у 0 4 νδ°Ά%/ Υ 0
.29 СЬ о А V
- 33 024846
Таблица 10
:-о сн3 ааш /°шснз „АХН сч λ 5а1: НС1
31 сн3 о ,—>»“, ,“-Есн. ггАРАА “· и а
32 <?”э 0 ΑΆΝ' _//° X η хГ А Х/Ή _±^ А сн‘
33 АХ/ Я н3с р
34 Н3С
35 сХ Нзс
- 34 024846
Таблица 11
26 0 1 Г и а
37 0 Гг\^° СН, °—\, н,Л° о
сн, 0—(- СН, ™Ό+Λ ХХН, А
39 Ν=^ Ον СН,
40 Ν=η 0 <ΓνΧν»,
41 н г Вг нАсн‘пЗ Л1ДЛ, О
- 35 024846
Таблица 12
- 36 024846
Таблица 13
л'?-: сн3 ОЛ р-<-сн3 „0Ή0 “ А А Хиральный
47-2 СН3 О—ά0Η3 ΧΧ0 снА Хиральный
48 л,. ,С\ θ г τ X сн, р^лАХа * •+ А -
49 РрДХХ?. А °
50 О Χ^^ΝΗ 00οάΝάΛΛο 0 А
51 о ГСНз у-о II Г Г >-снз .....:Γ\-'·χ0ΑΝζ4Χ< и а °
- 37 024846
Таблица 14
- 38 024846
Таблица 15
57 орк с/
58 °Р ί! ц3с,. χγ сн3
диж Нзсрр сн3
¢0 [ г Αχ снз 0—АСНз к СН3 сн3 5а1: ЯС1
61 X //Он /Нэ о—ксн3 Η30γΜ кСНз СНз сн3 .
62 о лх /? рл л 1 X/\ ρ ΑρΧγ о—Аснз к СНз 3 СН3
- 39 024846
Таблица 16
63 ?н'3 р ААДд \ \_ и сн, СН3 θ 3
64 Н3С О X—у он ААр н3с
65 Р сн3 Р АХ дА7 о-л Р Нзс снз
ее 'Х·-'., ϋ
67 Р сн3 ДудХд Л=/ он р Нзс
68 н3с /Л он δνΝ''·ΑΑ ι О С1 С1 снз
- 40 024846
Таблица 17
еэ 0 &’<·
7 о Н-С )=Ν ГУиУ° М к, οη
'Ί ,СНз ο θ’1' /°“ν0Η’ нс /Л Λ Х/Ή снз 3 Л // о УЛ Α λ V/—7 ΟΗ3Δ
72 сн3 о 00 90-0¾ 00004 “· СН3 А
73 сн3 πΡιΛλ 40 Л=/ О\ Н3С СИ,
74 сн3
Таблица 18
ул НзС\ 1 4 \ Χ/όη ν~0θ н3с
б ич
97 Ох - ζ-'::-7 0--х Н3С СН3
7 8 СН3 СОЯ Н3с сн3
79 Н3С 00° \=/ Н3с 0Н
80 Р -,ι ,р | СН, |00'0\0 00 Х=У о—\ Н3С сн3
- 41 024846
Таблица 19
- 42 024846
Таблица 20
ζ 7 ΑΧ НзС к \ /ΧΧ'ΌΗ 4—Ν X н3с
£8 СН3 р, XXX Х=/ он рИ Н3С Ρ
ί:9 ρ4 X ο ρ ιΧΥ~Χ τΆ XX Х==/ он Н3С
90 ΧΧΧχθΧΧ сн3
91 ϊ 7СНз ο Χγ^-Ν-Αγ XX Χ=/ ο—\ н3с сн3
92 сн, С|\X. /? XX Л=/ °~\ Нзс снз
- 43 024846
Таблица 21
- 44 024846
Таблица 22
- 45 024846
Таблица 23
- 46 024846
Таблица 24
139 сн3 о О*4' р-Аснз /ΎαΛ%4 », 0~ΆηΑ
110 сн3 о Χ'γΑ Р~¥снз н3уу,. I I Х/Ч снз 0Лн,А 0 н3с
111 сн3 0 ТУТ /°Л 1! Ν—А СН, Η· γΛΑΧ Л 1 0-Хн.А Уо
112 сн3 0 АЛ Ρ-4-сНз СНз ρΧγΑ λ н3с А/ снэ^
- 47 024846
Таблица 25
- 48 024846
Таблица 26
- 49 024846
Таблица 27
- 50 024846
Таблица 28
130 сн3 О Хун Иснз II Ν—Л СН, 3 V у N о О-АнЛ 3
131 СН3 о АЛ /°Аснэ рАИ “ САХА
132 рн3 о Χ'Ά'. /АСН) ' н3с^х и 1 Х/Ч снз аСа
133 ,сн3 0 Α'ν^. РАснз ХДАМ · 0ΝΑ А
134 сн3 (ГУ θ /°Аснз ЧЫ 1 Х/Ч сн* Ч-Ха
- 51 024846
Таблица 29
135 сн5 о рЧ“снз Π.λ1/ν^ сНз ГМ Л О^7
ϊ 36 СН3 0 РЧ^ ζ γ η 1 £ζ4 снз 0 к». о
137 СН3 0 о-^-сн3 Л\ ц Г к/Ч снз Vм А θ~/ .
:38 СН3 _ 0 рЧ-СИз ( \ и 1 к мЧ СНз к\ А ό
- 52 024846
Таблица 30
- 53 024846
Таблица 31
- 54 024846
Таблица 32
- 55 024846
Таблица 34
159 сн, СН3 О /° СНз Т Д 1 Г Ν—СН3 си А
15С сн3 о ии4' иХх /и м [ ι «и сн3 ии ' 0 Н,С
161 сн, р о <у, 0^-0Η3 \ ί 1 5 ν и снз хи ι
162 СПз о их /о—(снз Л. 1 хи а снз γΟ°Α ° ы·^
1 6-3 °':к-он н,с / Η,ΟήχΧ рууАА 55
- 56 024846
Таблица 35
- 57 024846
Таблица 36
- 58 024846
Таблица 37
1'5
176 о М /~~Ч Т Ϊ1 V/ νΥ '0
1·?7 о ,СН3 'Ύ ~ о—\ СН, ' ΑϊαΛ ‘
Г7 8 СН3 о 3x3, ,о-\-сн3 О^ОуМХЧ сн· М А
179 сн3 н,с г~. о /Υ, ,Ο“(~Ά Αν/ΐ X X γ/“Ч СНз нс Χΐ 0 и а
18С хх° нк/Υγ \=> он Н3С
- 59 024846
Таблица 38
- 60 024846
Таблица 39
187 сн3 /=> о АаА /Нснз V А Хиральный
188 сн3 0 Υ'Ό· /0—V снз XX и I Γ/ΝΓ СНз Хиральный
189 снэ Н’С'О-Х /=т 0 ПСН’ ^ά-ΧΧ а X Х/А снз Τχχ^^ °
190 ,снз к С'О /=, о АА 3 νΧΧ ί ί Χ-/ΝΧ СНз
191 Н С /СНз 3 \ι „ /''χ-Ν 0—(-СН-, а А/Л
- 61 024846
Таблица 40
1 92 С° о™3
2 93 /=1 О'СН* ПАСХА <г ТД 0 Н3С
194 .снэ /=. о 3
195 /=1 (Р у^'уЧуД) Р
19ΰ Н вг~р-\^ /=> ° γΖγΖ
197 -ΡχΑ ГХНγ· и а “>
- 62 024846
Таблица 41
:э& сн3 м 0—(-сн3 кН 8 РгмН
199 α ~ о <ν,,? 'χ,ν'ι ϊ 1 Е/А ζ0Η· Н3С ΧζΗγ'^ιΖ'χ/ 0—ХСН- ЦТ снз
200 я ί Χ/Η /а и л сн>
201 Г\Л X Λ I ХЛЛ /Из υ Δ -
202 Ρ ^<χΐΝΧΧΚ-Α и α “·
203 н,сч 0 Ο^' /? οΛΉ Λ Λ Χ/Ν\ 2Η3 нзс и снз
- 63 024846
Таблица 42
- 64 024846
Таблица 43
210 .Ν. ,0^ г ιΓ V СНз ΗΝ А
211 МА··'
212 О 0 _/ '“Ά-ν ΐ К 1 Л Ν \ снз ΥΉ/γΑ,Ή'-''' 0—Уснз V А он·
213 ,Г'СВ,?'С·
214 сн3 .Ν-Ν ОН -е.
215 рн, м-Л ГИ ЛТ СНз
- 65 024846
Таблица 44
- 66 024846
Таблица 45
- 67 024846
Таблица 46
- 68 024846
Таблица 47
- 69 024846
Таблица 48
240 Х<Фу°'сн· Ν^7 0
241 НзС~СЭ 10 о.СНз
242 η·°'ο^-\0\ ϊ ГЛАХ о—(-СН3 и а сн·
2*33 09νθ 0^ 0%н, сн3
244 “ХХХСО00Ч 0 А сн·
24 5 Н,С-~/ Ν=, СЦ 3 снэ
- 70 024846
Таблица 49
- 71 024846
Таблица 50
252 Λ/0 /<=, о V н.с-^,; ; (1 II /,ρ. ' Υγ χ№ 0—+-СН3 и а сн-
253 Ρ Γ Ρ'7«=Γ\ сн3 цн з Рг“м°Х'
254 сн3 Ο-Λ,Α АХНУ' А (Уу-' ·
255 сн3 0 Г^г^' /0—кСНз II ί ХлЧ СНз ...уУг · 0
256 сн3 уян ' С1 ’ А
- 72 024846
Таблица 51
- 73 024846
Таблица 52
- 74 024846
Таблица 53
- 75 024846
Таблица 54
- 76 024846
Таблица 55
- 77 024846
Таблица 56
- 78 024846
Таблица 57
- 79 024846
Таблица 58
2 97 Н3С. Υ-'Ν Τ I СНз γ 0 снэ
2Э6 ХХо, Ту/Уу снэ η СЛ Ν=^ 0 С СН3
299 Ρ=ι ОН Уд
300 Лл
201. СНз О ΤΎ, ,0Лснз Я 1 к Ν д СНз θΛ7λ
- 80 024846
Таблица 59
- 81 024846
Таблица 60
- 82 024846
Таблица 61
з:.4 сн3 /СНз М=, 0 XX _/°АиНэ НэС Д-Ν Л 1 ί Χ/Ά 3
з:.5 сн3 НзСх/СНз Ν=. 0 Изс-Дн XX я X ХХ/Н снз
316 ^Ау°ХО о
317 Р РЧ 0 СЗСА э-сн3
318 Ρ 0 / X ι X ΙΙ/~\ /снз XV А “·
319 / 0 р—СА (А >-сн.
- 83 024846
Таблица 62
- 84 024846
Таблица 63
- 85 024846
Таблица 64
331 НЛ р У—/ О нзс +.¥'+-^όη
332 /ΝΉ ° / -Ν-, X X / Хд °*
333 Ν„ 0 /Х*· ХзЛУл'0
334 НС . ,СНз X 0 ΉΜ. /X η,ο-^ΧαΧΧΧ сн-
ЗЗЪ ¥<Ъ -0 ¥ 0 ЗаЗ: НС1
336 0 5а1: НС1
- 86 024846
Таблица 65
337 н/ Αγ-А) 0 5а1: КС1
333 N \=/ \=/ он
339 χ=ξ О У V-А Ν-Ν - О-СН3
330 О Α'Ά' /? снэ ϊ 1 I /м —\ рнз °а хар-Х7' о~\-сн3 άΧλ сн·
3-31 ,СНэ о /р'· /°\5Нз (^рхЛХХ “·
342 о ХХ- /Р Ν Υ Л. 1 1 Ν \ СНз II ΛΛνΑα4/ ср-сн3 А “·
- 87 024846
Таблица 66
343 ,Ν /. е=/ \=/ 0Η
344 Ρ 0 УМ //° η αλνΧΧ/νΛΤη3 ДМ А сн>
345 А=м /=4 /° А /Н Ν—4 о—сн3
346 ГЮИ Ν=Ν 4-' ОН
34? ,—м ,—< 0 \=/ \=/ он
348 ДАМ Νκθυ а “·
3 49 Р э-сн3
- 88 024846
Таблица 67
350 Е . 0г о г АХ Ф°_Х о—(-сна сн3
о Ау А
351 Ν— СН3 /V Λ /° А'''о-сн 3
352 сн3 ίί О АХ А АА АХ С° СН3 ОА сн3
X с N
353 нэс Ν- ΟΗ л '^уохх о 0 5а1: НС1
о г АА β Ν— СН, о-(-сн3 < сн3
354 А 0
Лк.,, N А
X
355 АЛ— А/ о ч снэ Я о >° А
- 89 024846
Таблица 68
356 Α_Π_7 η
357 (кОЛ-сн,
358 °ч^>Ч1Н0 сн3
359 0 /? II ,ργ^ΧΧ^Λ-Α Лгг А “· кЧ. ρ
360 ' С( О /Р Ν т ц I к/ \ Рнз III рЛхЛу+'х/'-У 0—γ-СНз
361 СН3 о О^ч Р^ССНз ϊ 1 г Ν4 СНз гуО I
- 90 024846
Таблица 69
3 62 /=\ О-СН, зДП/Ч Д ν— 0 'ν
2 63 к=г/ э-снз
264 0 РР / II 1 к /р ΡΗ3 О-(“СНз АгМ А сн· кР ρ
3 65 сн3 ч Ζ4 ^—N 0-СН3
3 66 О <Р //° к 1 кΝ Р сн« СН, Φ:ΡΧΝ'>4Ά''/ о—(-СН3 ХР А “ к^М
367 Рр:г.Х> 0
- 91 024846
Таблица 70
- 92 024846
Таблица 71
- 93 024846
Таблица 72
- 94 024846
Таблица 73
- 95 024846
Таблица 74
- 96 024846
Таблица 75
396 н3с% ° 0 г ,/''-, _<Ν .0 *> // Γ N0 0
0' ^0 А
ν у
0 /°Л
397 •'''Χ' А ι Χ/Ν X / А
/\<Л ,θ
1 | N0
390 0 «Л <'''Ν-'' ГА '~ А э
Ρ
399 уу
Αχ 00 он
о 1 Г /м \
ΐ ιΓ О— \
400 I II зи ί ь
10
Н3С 0
4С1 А- гЬ°
^=/ \=/ ОН
Ρ
- 97 024846
Таблица 76
- 98 024846
Таблица 77
- 99 024846
Таблица 78
4:ί χ., ι,ο+ча А А
А 15 ^он С1
416 0 <ХК ХС( .
41.7 шУЧАх/П/ у Ух н^о-М А ‘ снз
413 0 ГУЛУ X /ЛУГ7 °л ГоХХа у
- 100 024846
Таблица 79
- 101 024846
Таблица 80
42Ь РХХ
426 0 гхлА НОХ> Α 0
427 НзСо о Гути° Ρ ΉΥΓ^Ν'^ΥΧ^ 0-д АА^ Ά
428 Η’% о иу\/р 6° 5 Ь
429 НзС-о о иу\_5° иуиХ3'7 °~\ Ъ
Таблица 81
420 А'0 Α θ
4 31 ϊ ХТм° сНэ рлл^7 °-л нзСА> А 0
432 О'А 1 Аг0 СН, Γ^Γ'Ν'Λ^> нАоО А
- 102 024846
Таблица 82
РЕх РЗуп Данные
1 1 Ε3Ι+: 504
2 2 Ε3Ι+: 501,4
3 3 Ε3Ι+: 479
4 4 Ε3Ι+: 256,2
5 . 5 ЕЗТ+: 270
6 б Ε3Ι+: 282, 284, 286
7 7 Ε3Ι+; 266
3 3 Ε3Ι+: 264
9 9 Ε3Ι+-. 280, 282
:.о 10 Ε5Ι+; 260,1
11 11 Ε5Ι+: 287,2
12 12 Ε3Ι + ; 219,2
13 13 Ε3Ι+: 248,1
14 14 ЯМР-СЛС1з: 3,94 (с, ЗН) , 3,98 (с, ЗН) , 6,61 (д, 7=8 Гц, 1Н), 7,04 (д, 0=8 Гц, 1Н) . ЗН), 4,06 {с, (м, 2Н), 7,84
15 15 Ε8Ι+: 468
16 16 ЕЗТ+: 220
17 17 Ε5Ι+: 2 94
18 ' ' ‘18 ' Ε3Ι+: 312
19 , 19 Ε5Ι + : 256
20 20 Ε3Ι- : 240,1
21 21 Ε3Ι+; 302,1
22 22 Ε3Ι+: 197
23 23 Ε3Ι+: 441, 443
24 24 Ε3Ι+: 312
25 25 Ε5Ι+: 250
2 6 26 Ε3Ι+: 312
27 27 Ε3Ι+: 310 (М+Иа)+
28 28 Ε3Ι+: 315
29 29 Ε5Ι+: 354 (М+На)+
30 30 Ε3Ι+: 278
31 31 Ε3Ι+: 412
32 32 АРС1/Е31+: 529
33 33 Ε3Ι+: 208
34 34 Ε3Ι+: 315
35 35 Ε3Ι+: 195
36 36 Ε3Ι+: 358
37 37 Ε3Ι+: 488
38 38 Ε3Ι+: 454
39 39 ΕΞΙ+ : 253 -
40 40 Ε3Ι+: 261, 1
- 103 024846
Таблица 83
41 41 С1+ 466, 468
42 42 ΕΙ : 388
43 43 АРС1/Е31+: 402
44 44 Ε3Ι + 342
ЯМ?-СОС13: 0,37-0, 70 (4Η, Μ), 1,15-1,35 (6Н, м).
45 45 1,60- 3,10 (16Н, м), 3,95-4,70 (2Н, м), 7,10-7,50
(4Н, м)
46 46 Ε3Ι+ 259
47-1 47 Ε3Ι + 278
47-2 47 Ε3Ι+ 278
48 48 Ε3Ι+ 354
49 49 Ε3Ι + 360
50 50 Ε3Ι+ 340
ίί 51 Ε3Ι + 414
52 52 Ε3Ι + 342
ЯМР-СПС13: 1,14 (18Н, Я, 7= 4,0 Гц), 1,60-1,73
53 53 (ЗН, 6,85 м) , - 3,93 (ЗН, с) , 6, 65 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 7,29 (1Н, д, 7=4,0 Гц), (1Н, д, 7=4,0 Гц) ,
7,38 (1Н, д, 7=8,0 Гц)
54 54 Εει+ 362
55 55 Ε3Ι+ 328
56 56 Ε3Ι+ 204
57 57 Ε3Ι- 256 .
58 . 2 Ε3Ι+ 344
5 9 27 Ε5Ι+ 300 .
6 0 31 Ε3Ι+ 266
61 2 Ε3Ι+ 412 .
62 2 Ξ3Ι + 426
63 17 Ε3Ι + 284
64 20 Β8Ι- 264
6 5 17 Ε3Ι+ 294
66 46 Ε3Ι + 245
67 20 Ε5Ι + 266
68 20 Ε3Ι + 284, '286
59 20 Ε3Ι + 231
70 20 Ε3Ι+: 217
71 2 Ε3Ι+: 490
72 2 Ε3Ι+: 476
73 17 ЕЗХ+: 258
74 35 Ε5Ι+ : 209
75 20 ЕБ1+: 230
76 17 Ε3Ι+: 272
77 17 Е31+: 250
78 ' ' '17 Ε3Ι+: 264
- 104 024846
Таблица 84
79 20 Ε5Ι+: 244
60 17 Ε3Ι + : 326
81 17 ΕΞΙ+: 326
82 ; 17 ' Ε3Ι + : 326
83 17 Ε3Ι+: 288
84 17 Ε3Ι + : 288
8 5 17 ЕЗХ+: 288
86 20 Ε5Ι+: 222
87 20 Ε3Ι+: 236
88 20 Ε3Ι- : 296
89 20 ΕΞΙ- : 296
90 34 ΕΞΙ+: 32 9
91 17 ΕΞΙ+; 292, 294
92 17' ; ΕΞΙ+: 292
93 17 Ε3Ι+: 292, 294
94 2 Ε3Ι+: 495
95 2 Ε3Ι+: 481
96 20 ΕΞΙ- : 296
97 20 Ε3Ι- : 258
38 20' Ε3Ι + : 264, 266
99 20 Ε3Ι+: 264, 266
• 100 2 Ε5Ι+: 557
101 ·2 Ε3Ι+: 579 (М+Ыа)+
102 20 ΕΞΙ- ; 258
103 20 Ε3Ι- : 258
104 20 Ε3Ι+: 264, 266
105 27 Ε3Ι+: 271
106 27 Ε5Ι+: 285
107 26 Ε5Χ+: 312
108 26 Ε3Ι+: 326
109 2 Ε3Ι+: 579 (М+Ыа) +
110 2 Ε5Ι+: 519
111 2 Ε3Τ+: 519
112 2 Ε3Ι+: 519
113 2 ΕΞΙ+ι 523
114 2 Ε3Ι+: 550
115 2 Ε3Ι+: 564
116 17 Ε5Ι+: 252
117 17 Ε3Ι+: 266
118 17 Ε5Ι+; 259
119 17 Ε3Ι+: 259
120 17 Ε3Ι+: 264
- 105 024846
Таблица 85
121 17 Ε5Ι+: 27Θ
122 20 Ε5Ι-: 222
123 20 Ε3Ι+; 238
124 20 Ε3Ι+: 231
125 20 ΕΞΙ+: 231
126 20 Ε5Ι+: 250
127 20 Ε5Ι+: 236-
128 2 Ε5Ι+: 383 (М-ВОС+Н) +
129 2 Ε5Ι+: 397 (М-Вос+Н)+
130 2 Ε5Ι+: 390 (М-ВОС+Н)+
131 2 Ε5Ι+: 490
132 2 Ε3Ι+: 409 (М-Вос+Н)+
133 2 Ε3Ι+: 395 (М-ВОС+Н)+
134 2 Ε3Ι+: 525
135 2 Ε3Ι+: 512
136 2 Ε3Ι+: 512
137 2 · Ε3Ι+: 516
138 2 Ε5Ι+: 516
139 12 Ε5Ι+: 267
140 20 Ε3Ι+; 253
141 2 Ε3Ι+: 512
14 2 2 Ε5Ι+: Ξ12
143 10 Ε3Ι+: 260
14 4 2 Ε5Ι+ : Б12
145 20 Ε3Ι+ : 246
146 2 Ε5Ι+ : 462
147 2 Ε5Ι+ : 4 88
148 2 Ε3Ι+-; 472
149 2 Ε3Ι+: 490
150 2 Ε5Ι + : 512
151 11 Ε5Ι + : 274
152 2 ΕΞΧ+: 492
153 22 Ε3Ι- : 195
154 2 Ε3Ι+: 456
155 2 ΕΞΙ+: 534 , 536
156 20 Ε3Ι+: 260
157 2 Ε3Ι+: 505
158 2 Ε3Ι+: 456
159 2 Ε3Ι+: 4 52
160 2 ЕЕ I + ϊ 449
161 2 ΕΞΙ+: 456
162 3 Ε3Ι+: 483
- 106 024846
Таблица 86
- 107 024846
Таблица 87
201 20, 1 Ε3Ι+: 467,3
202 20, 1 Ε3Ι+: 481,0
203 20, 1 Ε3Ι+: 493,3
2 04 1 ЯМР-СОС13: 0,40-0,56 (м, 4Н) , 1,64 (с, 9Н) , 2,20-3,31 (м, 7Н), 4,43-4,54 (м, 1Н) , 6,55 (м, 1Н) , 7,14-8,39 (м, 5Н), 8,33-8,50 (м, 1Н)
205 12 ЯМР-ДМСО-άί: 2,17 {с, ЗН) , 3,90 {с, ЗН) , 5,26 (с, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,22 (т, Л=8 Гц, 1Н) , 7,43 (м, 1Н), 7,66 (Д, σ=8 Гц, 1Н> , 7,76 (д, 0=8 Гц, 1Н).
206 10 Ε3Ι+: 246,1
207 20, 1 Ε3Ι+: 532,4
203 20, 1 ЕЗХ+: 547,3 .
- 209 . 1 Ε5Ι+: 506,3
210, 30 Ε3Ι+: 220
211 14 ЯМР-СВС1,: 3,99 (с, ЗН) , 5,15 (с, 2Н), 6,79 (м, 1Н) , 7,19-7,36 (м, 4Н>, 7,55 (д, 7-8 Гц, 1Н) , 7,91 (д, 7=3 Гц, 1Н), 8,80 (м, 1Н) .
212 20, 1 Ε3Ι+: 518,4
213 12 Ε5Ι+: 192
214 20 ЯМР-ДМСО-а6: 4,49 (ЗН, с), Гц) , 8,09 (1Н, д, 7=8, 0 Гц) Гц), 13,6 (1Н, шир. с) 7,49 (1Н, , 8,30 (1Н, т, 7=8,0 Д, 7=8,0
215 1 Ε5Ι+ 437
216 12 Ε3Ι+ 268 '
217 30 Ε5Ι+ 194
218 : 30 Ε3Ι+ 206
219 20 Ε5Ι- : 252
220 1 Е51+ : 513
221 10 ЯМР-СИС13: 3,99 (с, ЗН) , 5,84-6,15 (м, 1Н) , 7,20-7, 7=8 Гц, 1Н) , 7,92-7,54 !м, 4,45-4,55 33 (м, ЗН), 1Н) . (м, 2Н), 7,56 (д,
222 30 . Ε3Ι + 280
223 30 Е31+ 190
224 1 . ΕΞΙ + 437
225 20, 1 Ε3Ι + 485,2
226 1 Ε3Ι+ 436,2
227 14 Ε5Ι + 235,2
223 14 Ε5Ι + : 223,2
229 12 Ε3Ι + 275
230 20, 1 Ε5Ι+ : 468,3
231 20, 1 Ε5Ι + : 480,3
232 14 Ε5Ι + : 205,2
233 20, 1 Ε5Ι + 450,4
- 108 024846
Таблица 88
234 14 Ё31+: 219,2
235 20, 1 Ε3Ι+: 464,4
236 20, 1 Ε3Ι+: 464,4
237 14 ЕЗХ+ ; 237,2
238 20 Ε3Ι+ : 261
239 1 Ε3Ι+: 520
540 12 Ε3Ι+ : 245
241 ' 14 Ε3Ι+: 249,2
242 20, 1 Ε3Ι+: 494,4
243 14 Ε3Ι+: 263,2
244 20, 1 ЕЗХ+: 466,3
245 12 Ε3Ι+: 247,1
246 12 Ε3Ι+: 335
247 39 Ε3Ι+: 253
24 8 20 Ε3Ι+: 321
249 1 Ε3Ι+ : 436
250 : 20 Ε3Ι+: 231
251 12 Β3Ι+: 249,1
252 20, 1 Ε3Ι + : 494,3
253 1 Ε3Ι+: 580
254 1 Ε3Ι4-: 490
255 1 ' ·. Ε5Ι+: 424,2
256 1 Ε3Ι+: 458,2
237 21 Ε3Ι+: 494,3
258 4 Ε3Ι+: 238,1
259 20 Ε3Ι+: 224
260 1 Ε5Ι+: 483,3 ·
261 1 Ε3Ι+: 486,4
262 20 Ε3Ι+: 239
263 12 Ε3Ι+: 283/1
264 4 Ε3Ι+: 252,2
265 20, 1 Ε3Ι+; 497,4
266 4 Ε3Ι+: 291, 2
267 20, 1 Ε3Ι+ : 536,4
268 4 Ε3Ι+ : 228
269 1 Ε3Ι+: 498
270 24 Ε3Ι+: 181
271 20, 1 ЕЗТ+: 528,4
272 20 Ε3Ι+; 214
273 20 Ε5Ι+: 206
274 12 Ε3Ι+: 249,2
275 12 Ε3Ι+: 247,2
- 109 024846
Таблица 89
276 12 ΕδΙ+: 321,2
277 12 Е5Т+: 287,2
278 1 Ε3Ι+: 473
279 1 Ε3Ι+: 465
280 20, 1 Ε3Ι+: 532,3
281 20, 1 Ε5Ι+: 494,2
282 20, 1 Ε3Ι+: 566,2
283 57 Ε3Ι+: 277,2
284 20, 1 Ε3Ι+: 522,3
285 1 Ε3Ι+: 518,4
2 86 4 Ε3Ι+: 252
287 20, 1 Ε3Ι+: 497
288 57 Ε3Ι- : 236
289 1 Ε3Ι+: 497
290 1 Е31+: 517, 519
291 12 Ε3Ι+Ι 281
2 92 4 Ε3Ι+ : 239
293 20, 1 Ε3Ι+: 484,2
294 4 Ε3Ι+: 271,2
295 20, 1 Ε3Ι+: 516,4
296 12 Ε3Ι+: 247
297 12 Ε3Ι+: 233
2 98 12 Ε3Ι+: 247
299 20 Ε3Ι- : 265
300 14 Ε3Ι+: 268
301 1 Ε5Ι+; 459
3 02 1 Ε3Ι+: 526
303 4 Ε3Ι+: 257
304 1 Ε3Ι+: 516
ЗС5 20 Е31+: 233
ЗС6 20 Ε3Ι+: 219
ЗС7 1 Ε3Ι+: 475,3
308 20, 1 Ε3Ι+: 506,3
309 14 Ε3Ι+: 292
310 20 Ε3Ι+: 254 . .
311 20 Ε3Ι+: 233
312 12 Ε5Ι+: 261
313 1 Ε3Ι+: 492
314 1 Ε3Ι+: 473
315 1 Ε8Ι+: 492
316 27 Ε3Ι+: 271
317 '4' Ε3Ι+: 279,1
- 110 024846
Таблица 90
318 20, 1 Ε3Ι+: 524,3
319 4 Ε3Ι+: 256,1
320 20, 1 Ε3Ι+: 501,4
321 20, 1 Ε3Ι+: 511
322 1 Ε5Ι+: 513
323 4 Ε5Ι+: 239,1
324 14 ЕЗТ+: 222
325 20 Ε3Ι + ; 247
326 20 Ε3Ι+; 278
327 12 Ε3Ι+: 292
328 1 Ε3Ι+: 537
329 20, 1 Ε3Σ+: 484,3
330 - 1 Ε3Ι+ : 506
331 20 Е51+ : 208
332 20 Ε3Ι+: 278
333 1 Ε3Ι + ; 537
334 1 Ε3Ι+: 467
335 ' 26 Ε3Ι + : 300
336 26 Ε3Ι + 286
337 26 Е31 + 314
338 4 Ε3Ι + 254,1
339 4 Ε3Ι + 215
340 . 1 Ε3Ι+ 536
341 .20, 1 Ε3Ι + 498
342 1 Ε3Ι + 513,3
343 4 Ε3Ι+ 242,1
3.44 1 . Ε3Ι + 501,2
345 4 Ε3Ι+ 215
346 20 Ε3Ι + 201
347 20 Ε5Ι- 201
348 1 Ε3Ι + 483,2
34 9 4 Ε3Ι + 232,1
3 50 20,1 В31+ 477,3 ·
351 4 Ε3Ι+ 228,2
352 20,1 Ε3Ι + 473,3
353 26 Ε5Ι + 314
354 1 Ε3Ι + 460
355 1 Ε3Ι+ 480
336 1 Ε3Ι+ 494
3 57 57 ΕΙ: 252 ' '
358 4 ΕΙ: 270
- 111 024846
Таблица 91
359 4, 20, 1 Ε3Ι + 501,4
360 4, 20, 1 Ε5Ι + 417,3, 417,9
361 1 , ΕΞΙ + 460
362 4 ΕΙ: 243
363 4 Ε3Ι + 232,1
364 20, 1 Ε5Ι + 477,2
365 4 ΕΞΙ + 229,2
366 20, 1 Ε5Ι + 473,3
367 2 Ε5Χ+: 4 94
368 20 Ε3Ι-: 237
369 20 Ε3Χ-: 255
370 57 Ε3Ι+: 255
371 20 ΕΞΙ-: 228
372 . 1 - Ε5Ι+: 498
373 20 Ε3Ι-: 239
374 1 Ε5Ι+: 516
375 1 Ε3Ι+: 493
376 4 Ε5Ι-: 240
377 1 Ε5Ι+: 501
378 5 Ε5Ι+: 257
379 4 Ε3Ι+: 242
380 •Ί АРС1/Е31+: 401 [М-Вос]
381 4 Ε3Ι+: 255
382 1 АРСГ/Е51+: 500
383 20 Ε3Ι+: 243
384 ' 1 ΕΞΙ+: 502
385 1 Ε5Ι+: 523
336 -1 Ε5Ι+: 494,0
387 20 Ε5Ι+: 241
388 20 Ε3Ι+: 256
389 ι Ε3Ι+: 515
390 1 АРС1/Е31+: 400 (М-Вос]
391 1 АРС1/Е31+: 438,1
392 1 АРС1/Е31+·. 466,0
393 1 АРС1/Е31+: 492,1
3 94 - 1- АРС1/Е31+: 476,0
395 1 АРС1/Е31+: 326 (М-Вос]
395 1 АРС1/Е51+: 486,1
3 97 1 АРСХ/Е31+: 484 ·
398 20, 1 ΕΞΙ+: 529
- 112 024846
Таблица 92
- 113 024846
Таблица 93
Пр. . Структура Примечание
1 н О г 11 ' ν и ι я х ,1ХЛ
2 н /=\ о ХО14' V А 5а1: НС1
3 го/ Х А 5а1: НС1
4 Ск о ХРх/114
5 НР 0 ГрА сн, Аг нПо'4^ А
- 114 024846
Таблица 94
6 Η Ν Γ ϋ Γϊ/>
7-1 Η θ Γ Τι ' Хиральный
7-2 Η η Χ\--Ν θ ί ίί ' Ν ϊ 1 1//Ν ΑΑ'Α Хиральный
8-1 ..УСА05' Хиральный
8-2 Хиральный
- 115 024846
Таблица 95
9 Η ° ГУЛ ΑγΓΧΡ'’'' Щ
10 ο <νΝ' ,ΑΑΧ·’ Ес.уи у СНд
11 л=г, о гЛтУ '‘άί'ϊα-
12 ухи наУУ у О
13 Η ο <γ\ .,χ А сн· снэ 5а1: НС1
14 н Л=т о ААР нсЧХх ЛАлсНз НзС γ 7Αν 'Ш МА 0
- 116 024846
Таблица 96
15 ν С О 5 О н ,-Ν сн3 5а1: НС1
-0 N А
16 а Н,С N X н3с А А Ά X?
17 О5 нх N А 9 X 1 У V
н3с Δ
18 X у с/ 'А ° Xх· А у о
19 <ХУ (А Ч- ° у /'Ν '- А уу
- 117 024846
Таблица 97
20 н «0ХХ 8 (Ту
21 н η Λ'Χ'Ν О Г Ύ| с/х но х
22 н „ 0 0'0Ν'0° Н СА АХ /\ Дк χ>Ν 3
' 23 ,λοΧ
24 χ0
Таблица 98
О ха Г ΝΗ
25 сС уЧ/ 0^' 5а 1: НС1
сн3
/^\ ° >0 Г ΝΗ
26 0Х сн3 5а1: ЛС1
27 Р 0 / \ О-хХ АГАТ 0' А Н Эс За!: НС!
н
28 сн3 сн3 θ гХАг 'Ν^' I 0\Х ТО
ъ А
Су 1нэ з 00 Ц ΖΝΗ
29 У гТ
р и Н3С А
- 118 024846
Таблица 99
30 Ρ уА НзС\ П ЧОЧн ' ;Ά Н3С
31 /4С| Г3 ί ίΎС| ι Н3С
32 н о ПУ11' куО. А АО /¾. \ // ? 0-4 А Эа1: 2НС1
33 о АОНС N II к •γΑ^ 5а1: 2НС1
34 Н3С
- 119 024846
Таблица 100
35 СУ- н3с 9 У А н3с Г \н
36 хжУ ГД Г ΝΗ 5а1: НС1
сн3АА
Н3С. 0 V [_ ΝΗ
37 ϊ Ο'χΧ Η ι 5а1: НС1
о Лсн3 Δ
Я 1 л А V' к ,ΝΗ
38 сЯЛ ογΥ
И Л
н3с
39 я хе г ОА V ,ΝΗ
V Яг
н3с
- 120 024846
Таблица 101
40 сьГ н5 ϊ гх» Гг нэс
41 н О ΓΓγν· г н>°'укхиГГ+’' Γ£ΓνΓΗια 5а1: НС1
42 и о хти АудуХк АЛи сгчд 5а1: НС1
43 суЧЛ А-р р р 5а1: НС1
44 «.с^дуХХ;» О-ч, А ,0 Н3С 5а1: НС1
- 121 024846
Таблица 102
43 0 ТУ рХа нзс'О ЗаА; НС1
4 6· о УуА тлХа 5а1: НС1
47 ДЦСА Уу α ν,:Η· о 5а1: НС1
48 уД0У 0νΛη3 А 5а1: НС1
49 о УА ИэСууА ΧΧ/Η о Л И ЧА А А 5а1: НС1
- 122 024846
Таблица 103
50 —ν > 00 гын 5а1: 2НС1
51 00 Ν=0~~ СН3 0 их 1 ΝΗ 5а1: 2Т1С1
52 эУУ ^у снз у X У Ба1: НС1
53 30 ХЛ сн3 А 0 гΝΗ 5а1: НС1
54 00: 00 СН3 0 у сн3 5а1: ЕС1
- 123 024846
Таблица 104
55 ΧΥ 5 X Хун η у А ГУ7
56 р с о Υ'ΆΝ' ΥΑΑ ЛХ» СУ А
. 57 . ην 7 7 О λ
58 С1 0 СУ ν I 1 X ΝΗ СУА
59 0 ΓΎ^νη Η,®ΟγΑΑΥ®χΑ'ϊϊ-/ ’ ии а
60 о УУ' X X Х~~ΝΗ
- 124 024846
Таблица 105
’51 лЛ
62 С1 0 ЛАА ХА
63 у\8 ГуУн .сХру Н3С
64 θ-ул 8 ГОн α 'Ι/ΧνΧ7 У А Н3С
65 1 ЛА ,лг У/
66 X 1 ЛА аЛХа ЛА А
- 125 024846
Таблица 106
57 О 0 г ьт А ΝΗ
56 α Оки -А а Н ФЮ За1: НС1
с 1 0 «Л к ,ΝΗ
59 II
Ιί А к
0 Г Н 3θΝ
70 ν <г Ν'ν ^'ГГ А 5а1: НС1
. 0 Η χ^-Ν χ>
71 ΧΝ\ А 5а1: НС1
О
- 126 024846
Таблица 107
72 ρ ο ΑΆΝ' уу у 0
73 С1 ο ΑΑ^Α ΑχΟ> Η2ΝγΑΧ У 0
74 Α ϊ ΡΑ /уДАУ \ ?—Ν ι -7 СН3А
75 Π ΑΑ ο ρ χρ /—\ α λ (Α7 За1: НС1
Ί Ό Η ό За1: НС1
- 127 024846
Таблица 108
77 г о рЛ ТА
73 А Н 0 ГТ4 ЧУ А
79 НМ θ гМ“' /Т-М0
90 му Ух“» мм
81 н н,с-<Да ХМ
32 Η ^М\ Ϊ Γΐ> ОМ 5э1: 2Н?1
- 128 024846
Таблица 109
ίϊ3 /А X ίΗ ο X Ηί χ X/ 5а1: 2НС1
Ί ,^χ Ν Α
34 Ν=τ / V Χγ ο ¥ Η X? За!: 2НС1
о к X Λ
1 X X
сЬ ✓Χχ, ¢^+ ΛΛ 5а1: НС1
ΗΛ-.ο=υ 1 Α
86- ιΓΥ =¥ 0 Γ Λ Η .χχ 5а1: НС1
н,с, Α7 3 0 '·_==
ίχ Η ^-Ν Ο
87 οχ 7 За1: НС1
- 129 024846
Таблица 110
38 н3с„ о 0 Г н дс? 5а1: НС1
ΓΎ А
Н
89 Г Ά У :» 5а1: 2НС1
О А
/~~__η 0 Г н [Г ,N
90 ' Ρ\-Ν 0 X Ά 'Р'''4 χ+γ 5а1: НС1
м А
„ в
91 СН3 О..- ΎΡ ДА 0> 5а1: НС1
Нз%А, ЛА λ
92 ГТ Вг 0 рр —5 А А н ν^-Ν А/ 5а1: НС1
Р
- 130 024846
Таблица 111
93 ί? гХ н Д 5а1: НС1
у Р <т 'Ν'^χ-χ-' А
94 V / о -ГТ ГТ Г'Г'''-''' X 0 За1: НС1
А
95 5- сн3 о ΤιΤ 'νΛ н _-Ν О 8а1: НС1
V Λχ А
96 р 9 ЛгД^ X Н О 5а1: НС1
г Г-5
л
97 |1 АЛ χχ 1 Xм 2а1: НС1
н3с сн3 А
93 Нзс --- '°ДТ 0 н Г /Д θιχ 5а1: НС1
Ах А
- 131 024846
Таблица 112
99 V -СО и 0 г А 'КГ н 3θΝ
100 НО^/ у л У 5—' ° У А н АСм 5а1: НС1
101 Н3С СХ 0 г 5а1; НС1
А
102 Η3Ο'Ν /СН3 Υ I 0 У ''' РСсм 5а1: НС1
А
103 /2'° \ / ХУ а А х> За1: НС1
104 г сн, Ν н Ху 'ΝΆ^ А н О За1: НС1
- 132 024846
Таблица 113
105 ох гА щ 5а1: НС1
:.06 А 5а1: НС1
107 Рч Л М н /=\ о —-П А Α АА
108 н «ААХа ХА“ щ 5а1: 2ЕС1
109 на /=т я АЛ гМ А а А А/ н3с чч А
- 133 024846
Таблица 114
- 134 024846
Таблица 115
116 ϊ Гт8» А АА Г'Т N щ
1.17 θ-Ι В А-А А АХ/ Аа
118 Гог ХА А : 5а1: НС1
119 н3с н »0гГАОО,‘ А .
120 н Ν=, 0 ΓγΝ. НСА\ а 11/ .А
121 АА АА и а 5а1: НС1
- 135 024846
Таблица 116
122 Р\ н / «=, 0 XV 5а1: Н31
123 Н но—,/=Ά 0 сАгЯ ΝΧ+τχΝ·ΛΧΧ' X А За!·, НС1
12 4 н _ 0 0νΝ нмСЯ λ I Αν
125 ___ о /ч^-й ояХЗУ А А Х> 0/ ΧΧν/4/^ щ
126 {? н ό^-ΟΧ ХЖу V А
127 0ОН О V •с0» 111 I// 'ΆΖν^ 0 а
- 136 024846
Таблица 117
128 о н н3д о гРР ’-'сГ 5а1: НС1
129 н с-Ν, X X X X, 3
130 0 N нзк II /=1 0 |ΡΝ' ,МРХX я X Xм н3с ν Щ
131 Н Г-СП АЭС
:.32 *'Х1Л.ХУ и+сО А
133 м-/Нзо Н гО
- 137 024846
Таблица 118
:.34 Н3с- ч А и о У АУ-'У' А н чД В ΝΗ 0
Г' -1 ° Лн
135 нэУ У •Ύ-'Ά/ У-Хэ
А
136 о νΆ / [Г У-УаА А А н χ-\^Ν Зо
137 НЭС- н. А ΪΙ о У νΚ X?
Ху ” А
138 г —N 1 V 0 А УкУ X А ХСм
139 . / н,с 3 \ N.. Г νΧ“ А
Р
- 138 024846
Таблица 119
:.40 А
141 Η н г ,Ν=Λ 0 ЛА гцс ί \ η ν Ά-,Α АДА и 2
142 н н г θ ДА ЛАЛ а Л Дл Г χΤ'><'ΝΧ'4-Ζ^ н-с и а
143 н о ЛА А Л АА
144 н Ά ° [ЛгЛ муАг'-м-АА'Т А А
145 н р\_ 'Л ° ДЛ
- 139 024846
Таблица 120
146 Н3СС\ Ν=, 0 Г'Х|А - ; у А
147 н Ν=η 0 ΡΆ' Ί λ 1 Ιρ Щ
143 ΆΆ» ....... Ρα
149 θ Να θ УР У,-νΧχ АУ/ ...... ΜΑ
150
151 ρ ρ АЛух 1 ХУУ
- 140 024846
Таблица 121
- 141 024846
Таблица 122
- 142 024846
Таблица 123
162 р Г н Л х θ лх р ^ά-ΧΧ л X XX
163 н Н,С\ ,Ν=?ι 0 гАХ хух
164 „ А ух А
165 н о АЛ У,гДа>“ АА сн3
166 н η /\^-Ν 0 [ ι, к Ν Д 1 ΙΕ /Ν Худ Ά* θΗ3
- 143 024846
Таблица 124
- 144 024846
Таблица 125
17 2 Η 0 ι Τι 4 Ν II ζΝ III
173 Η СН, 0 ΧΌ' ».χ γν Α
174 γΑ06 θ-Ό Α
175 Η Ρ Π ’ Γ Ν 'Ν гА? γΑ'^'Αι'ΑΑ''^' έΑ
176 Η ο ΧΌ Η А к Αχ
- 145 024846
Таблица 126
- 146 024846
Таблица 127
- 147 024846
Таблица 128
137 уу о 0 Υ 0 г н Эо
Г'Г А
133 н3с м'У 0 н . χ-Ν IX 5а1: НС1
Х0 к А
сн3 0 3! XX
189 . 0=3=0 [Г '10'
ίι Ϊ 0ί- А
су
190 Ν II Р 1 У 0 1 хХ о
и А
191 н3с N II Ή Л 0 1 -„-Ν θ
ΙίΊΓ 4 А
- 148 024846
Таблица 129
192 Η 0 ίΜίΝ'
193 ο /М о ' Τι ρΛΧ Α
194 Η Ο Γ Ύ| Ρ АД α Αν
195 η ° ΤίΤ сн3 ρρ νΜμ С/ λ Ν
196 Η 0 Ур-% учуМ'М-У'У уи λ ν +У Δ υ
- 149 024846
Таблица 130
- 150 024846
Таблица 131
202 и 'Γ Ρ <'Ν'^-Ζ Α Η Ιχ
203 СНз (| Ά·, 0 д кг-' ι χ. X/
ГТ Δ
Γ==Ν
204 сн, 1 3 Л н¥ γ ΓΎ 0 Γ =Ή χίχ
([А
Ή
2 05 Ή>, 0 X X
И
206 сн, ' ' 1 3 .ΝΗ Τ ί '''Α 0 Ν''4-' π I?
ίι Υ Λ
Μ
- 151 024846
Таблица 132
207 о... ,νη2 и ο Α' 4 Ο
υ Ά''—'' λ
ίΆ 0 ί Η Χ^-Ν Αο
209 ίΑ ди λ
νη2
209 0 Άη, Η τΓΝ' Ια
210 [ΓΎ 0 сУ ν'χΑ/ Α Η Ια 5а1: НС1
Μ
Таблица 133
- 152 024846
Таблица 134
- 153 024846
Таблица 135
- 154 024846
Таблица 136
- 155 024846
Таблица 137
- 156 024846
Таблица 138
235 Η ρ θ РУР4 ΧΑ
236 Η 0 ΡΤΝ ν ατΧι Νχ.Α\ С1
237 ιΧΧΑ Хг
230
239 Η '“А*:С'У'г' „.ХА/ Α
240 „ ΓΑΧ»
- 157 024846
Таблица 139
241 Η 0 Ху\ Α°Α ΝχΧ С1
242
2 43 0 γΆΑ ρΤΑΑ Τ'γ—- ο-Χ-Α СН,
244 ΑΧ
245 Η η Χ\--Ν θ Γ Τι 4 αχχυ „ГАГ α 3 СН3
- 158 024846
Таблица 140
- 159 024846
Таблица 141
251 , ЛООС- оХ
252 ,Д ΧΟΛ......· ' А
253 X Л Ох рХ λ
254 Ал ΧΧΝ θΧ* А
255 лор
- 160 024846
Таблица 142
256 - рЛкЛ
257 Н η Υ\-~Ν ' ί II Τι СН, ίΡ3! нзСрДД А Р Р
256 о X н,сХ-Х1 χ
259 ЛДрА / Х-5 к Р/ снз
260 Н о гРР /=л X X АР АД Αχ ϊ Ν Ан3
261 н н3с<у АААр рАУ к Р/ СН3
- 161 024846
Таблица 143
- 162 024846
Таблица 144
Ξι 68 Η η ι Г II 4 снД '
2 69 Η ρ ο νΜΤ λ
270 ΗΛ /·\^Ν ο тСАС/м Н3С
271 г„ ДАТ ΑΛΤ λ
272 Ε ρ η Ρ \ 0 Г^[Г\ 0-Д '
273 Η С| ? ГТЛ ΙΧχΔ 1 сг Δ
- 163 024846
Таблица 145
- 164 024846
Таблица 146
- 165 024846
Таблица 147
264 Η л /0-Ν О Г Ύ| У0 Δ Г 'νΛ^> СДД2 А
285 н о ХХ ί0γΧΝ-0Χ0' 0-00 А
286 н νο2 о ХХХ
287 н °2 ? гУУ
283 н __/Ν02 О [ΆίΑ ΟΧτχ ζ
289 0. ,СН5 Η ν-ο ° <ν\
- 166 024846
Таблица 148
290 Η АА
291 сор1'’
292 χυνοχ Си а
293 Η χ--ο о РХХ н3с Ч X 1 ΪΙχ и 2,
294 XX
295 Η ρ Ρχ-Ά ΡΧ^ν'^ΧΑ^” 5θΧ Α
- 167 024846
Таблица 149
296 оУХ'
297 нозХХ х
298 χχ
299 χχ0> А
300 Η η Χ\--Ν О г >| ΟρΧΓΙ
301 СиокА
- 168 024846
Таблица 150
- 169 024846
Таблица 151
- 170 024846
Таблица 153
Εκ 5уп Данные
1 1 Ε5Ι+: 383,2
2 2 Ε5Ι+: 367,2
3 3 Ε3Ι+: 426
4 4 Ε5Ι+: 411
5 5 ΕΞΙ + (д, 5Н) , (м, 7,29 370, 3, ЯМР-ДМСО-<36: 0,21-0,60 (м, 4Н) , 1,27
0=8 Н, 6Н>, 1,93-2,34 (м, 2Н) , 3,78 (с, ЗН) , 4,16-4,31 (м, 1Н), 6,50-6,53 (м, 2Н), 7,06 (д 12,3 (два шир. с, 2Н). 2,57-3,00 (ы, 1Н), 4,62-4,71 , σ=8 гц, 1Н),
6 6 Ε5Ι + 417
ΕΞΙ + 401,2, ЯНР-ДМСО-а5: 0,40-0,57 (Μ, 4Н), 2,11-
7-1 7 2, 34 1Н) , {м, 2Н) , 2,63-3,03 (м, 5Н) , 4,20-4,30 (м, 7,18-7,87 (м, 9Н>, 12,3 (шир. с, 1Н). [□] в -
22,2 (СНС13, с 0,515, 23,5’С)
7-2 7 Ε5Ι+ . 401,2
Ε8Ι + 340,2 ЯМР-ДМСО-Щ: 0,35-0,59 (Μ, 4Н), 1,28
(д. 1=8 Гц, 6Н), 2,06-2,25 (м, 2Н) , 2,58-2, 99 (м.
3-1 8 5Н) , (Дг 4,11-4,22 (м, 1Н), 4,61-4,71 (м, 1Н), 6,90 1=8 Гц, 2Н), 7,45 (д, Л=8 Гц, 2Н), 7,30, 12,3
(два шир. с, 2Н). [Ок -30,8 (СНС13, с 0,5,
22, 5 “С)
8-2 8 Ε3Ι + ; 340,2
5 9 Ε5Ι + : 379
10 10 Ε3Ι + 324
11 11 Ε5Ι + 347
12 12 Ε3Ι + ϊ 325
13 13 Ε8Ι + . 338
14 14 Ε3Ι + - 365
15 15 Ε3Ι + 430
16 16 Ε5Ι + . 341
17 17 Ε8Ι+ ‘ 395
18 18 Ε5Ι+ 426
19 19 Ε8Ι+ . 402
20 20 Ε3Ι + • 365
21 21 Ε5Ι + : 374
22 22 Ε5Ι + 363
23 23 Ε3Ι + ’ 340,2
24 24 Ε3Ι + . 338
25 2 Е81+: 312
26 2 Ε5Ι+: 326
27 Р2, 2 Ε5Ι+: 366
28 Р2, 2 Ε8Ι+ : 415
29 Р2, 2 Ε3Ι+: 425
30 Р1, 2 Ε5Ι+: 425
31 Р2, 2 Ε8Ι+: 443, 445
32 2 Ε2Ι+: 390
- 171 024846
Таблица 154
33 2 Ε5Ι+: 3 76
34 Р2, 2 Ε5Ι+: 389
35 Р2, 2 Ε3Ι+: 403
36 2 ЕЗХ+; 395
37 2 Ε5Σ+: 381
33 Р2, 2 Ε3Ι+: 423, 425
39 Р2, 2 Ε3Ι+: 423, 425
40 Р2, 2 Ε3Ι+: 423, 425
41 2 Ε3Ι+: 457
42 2 Ε3Ι+: 457
43 2 Ε3Ι+: 457
44 2 Ε3Ι+ : 419
45 2 Е31+: 419
46 2 Ε3Σ+: 419
47 15 Ε3Ι+: 444
48 2 Ε3Ι+: 383
49 2 Ε3Σ+: 397
50 2 Ε3Ι+: 390
51 2 Ε3Ι+: 390
52 2 Ε3Ι+: 409
53 2 Е5Т+: 395
54 15 Ε3Σ+: 403
55 4 Ε3Ι+: 411
56 4 Ε5Σ+; 339
57 4 Ε5Ι+: 349
58 4 Ε5Σ+; 372
59 4 Ε5Ι+: 362
60 Р2, 1 Ε5Σ+: 307
61 Р2, 1 Ε3Ι+: 325
62 Р2, 1 Ε3Σ+: 341, 343
63 Р2, 1 ΕΞΙ+: 365
64 Р2, 1 Ε3Ι+: 365
65 Р2, 1 Ε3Ι+: 411
66 Р2, 1 Ε3Ι+: 411
67 Р2, 1 ΕΞΙ+; 411
63 2 Ε3Ι+: 425
6Э Р2, 1 Ε3Ι+: 350
70 2 Ε3Σ+: 412
71 2 Ε3Ι+: 412
72 12 Ε5Ι+ : 343
73 12 Ε3Ι+: 35 9, 361
74 Р2, 1 Ε3Ι+: 369, 371
- 172 024846
Таблица 155
- 173 024846
Таблица 156
11' 1 Ε3Ι + 405,3
118 2 Ε3Ι + 393,3
119 1 Ε5Ι+ 336
120 1 Ε3Ι+ 336
121 1 Ε3Ι+ 393,4
122 2 Ε3Ι+ 381,3
123 9 Ε3Ι + 393
124 1 Ε3Ι + 321,5
125 Р20, Р1, 1 Ε5Ι + 391,3
125 1 Ε3Ι + 432,3
127 1 Ε3Ι + 447,3
128 Р1, 2 Ε3Ι + 392,3
129 1 Ε3Ι + 377
130 1 Ε3Ι + 406,4
131 1 Ε3Ι+ 418,2
Ε5Ι + 365,3, ЯМР-ДМСО-а6: 0,72-0,47 (м, 4Н) ,
2, 08 -2,30 <м, 2Н), 2,53-3, 05 (м, 5Н), 3,91
(С, 3), 4,00 (с, ЗН) , 4,14-4,24 (м, 1Н) ,
132 Р20, Р1, 1
6, 31 (д, 1=2,6 Гц, 1Н) , 6,65 (д, 1=8 Гц,
ίη; , 7,00 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,8
Гц, 1Н), 7,31, 12,3 (шир. с, 2Н).
133 1 Ε3Ι + 337
134 11 Ε3Ι + 351
135 11 Ε5Ι + 363
136 1 Ε5Ι + 413
137 1 Ε3Ι+ 336,2
138 1 Ε5Ι+ 385,2
139 Р1, 1 Ε3Ι + 353,2
140 1 Ε3Ι + 380,3
141 1 Ε3Ι+ 350,2
142 1 Е31 + 364,2
143 1 Ε5Ι+ 364,2
144 Р20, Р1, 1 Ε5Ι+: 382,2
145 1 Ε3Ι+: 368,3
146 1 Ε3Ι+: 394,2
147 1 Ε3Ι+: 366,2
148 Р2 0, Р1, 1 Ε5Ι+: 392,3
149 1 Ε5Ι+: 420
150 1 Ε5Ι+: 336
151 1 ΕΕΙ+: 480
152 1 Ε5Ι+: 390
- 174 024846
Таблица 157
153 1 Ε3Ι+: 394,3
154 1 ΕΞΧ+: 394,2
155 1 ЕЗХ+: 386,2
156 1 Ε3Ι+: 397,3
157 1 Ε3Ι+: 392,3
153 1 ΕΞΧ+: 358,3
159 1 Ε3Ι+: 428,2
160 1 Ε3Ι+: 398
161 1 Ε3Ι+: 466,1
162 1 ЕЗХ+: 432,3
163 1 Ε3Ι+: 394,3
164 1 ΕΞΙ+: 373
165 1 Ε5Ι+: 365
166 1 Ε5Ι+: 397
167 1 ЕЗХ+: 397
168 1 Ε3Ι+: 417, 419
169 1 Ε3Ι+: 422,3
170 1 Ε3Ι+: 418,3
171 1 Ε3Ι+: 384,2
172 1 Ε3Ι+: 401,2
173 1 Ε5Ι+: 416,2
174 1 Ε3Ι+: 359
175 1 Ε3Ι+ 424,3
Ε5Ι+- 401,3, ЯМР-ДМСО-а6: 0,40-0,60 (μ, 4Η), 2,10-
176 1 2,34 (μ, 2Η), 2,57-3, 03 (Μ, 5Η) , 4,14-4,24 (μ.
ΙΗ) , 7,13-8,01 (ω, 8Η), 12,3 (шир. с, ΙΗ).
177 1 Ε3Ι + 411
178 1 Ε5Ι + 392
179 1 Ε3Ι+ 378
180 1 Ε3Τ+ 406,2
181 1 Ε3Ι + 375,2
182 1 Ε3Ι+ 413
183 1 Ε31+ 384,3
184 1 Ε3Χ+ 437
185 1 Ε3Ι+ 3 92
186 1 Ε3Ι + 406
187 1 Ε3Ι + 437
183 3 Ε3Ι + 367
189 1 Ε3Ι + 436
Ε3Ι + 401,2, ЯМР-ДМСО-<}6: 0,46-0, 60 (м, 4Η) , 2,04-
193 1 2,34 (Μ, 2Η) , 2,63-3,05 (м, 5Η>, 4,24-4,39 (м,
ΙΗ) , 7,17-8,-00 {м, 8Η>, 12,3 (шир. С, ΙΗ) .
- 175 024846
Таблица 158
202 1 Ε5Ι+: 377,3
203 1 АРС1/Е81+: 373,0
204 1 Ε8Ι+: 429
205 1 Ε3Ι+: 360
гое Р1, 1 ЕЗХ+: 415
207 Р1, 1 Е31-: 401
208 1 АРС1/Е31+: 401
209 5 Ε3Ι+: 360
210 1 Е31+г 398
211 1 АРС1/Е31+: 401
212 1 АРС1/Е31+: 402
213 1 Б51+: 416
214 1 АРС1/Е51+: 415
215 5 ЕЗГ+: 359
216 1 Ε5Ι + : 394,3, ЯМР-ДМС0-а6: 0,43-0,58 (м, 4Н) , 2,11-2,33 (м, 2Н), 2,60-3,03 (м, 5Н), 4,14- 4,28 (м, 1Н), 7,17-7,67 (м, 8Н), 12,3 (шир. с, 1Н) .
217 Р4, Р1, 5 Ε3Ι+: 389,3
213 Р4, Р1, 5 Ε3Ι+: 377,3
219 1 АРС1/Е31+: 338,1
220 1 АРС1/Е31+: 366,0
221 1 АРС1/Е31+: 400
222 1 АРС1/Е31+: 400
223 5 Е31+: 389
224 5 АРС1/Е31+: 342,1
225 1 АРС1/Е31+: 326
226 5 АРС1/Е31+: 352,1
227 5 АРС1/Е51+: 358,1
228 5 Ε3Ι+: 395
- 176 024846
Таблица 159
- 177 024846
Таблица 160
Таблица 161
313 19 Ε5Ι+: 360
314 19 Ε5Ι+: 377
315 19 Ε5Ι+: 368
- 178 024846
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению имеет превосходное ингибирующее 11β-ΗδΌ1 действие. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения 11β-ΗδΌ1 заболеваний, таких как деменция (в частности, деменция альцгеймеровского типа) и боль (в частности, нейропатическая боль или фибромиалгия), в частности для лечения деменции (в частности, деменции альцгеймеровского типа) и боли (в частности, нейропатической боли или фибромиалгии).

Claims (14)

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль: [Химическая структура 15] где символы представляют собой следующее:
бициклическое кольцо, которое образовано кольцом А, конденсированным с соседним кольцом, представляет собой 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил;
К1 представляет собой циклопропил;
К3 представляет собой фенил, индолил или индазолил, которые могут быть соответственно замещены группой, выбранной из группы О;
группа 0 представляет собой группу, состоящую из галогена, С1-6алкила, галоген-С’-6алкила, -ОК0, С1-6алкилен-ОК0, -§-С’-6алкила, С6-’4арила, 3-15-членной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и С1-6алкилен-3-15-членной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота (где С6-’4арил и 3-15членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота в группе 0, могут быть замещены галогеном, циано, С1-6алкилом, -ОК0 или оксо); и
К0 представляет собой -Н или С’-6алкил.
2. Соединение по п.1, где К3 представляет собой фенил, который может быть замещен группой, выбранной из (ί) фенила или пиридила, которые могут быть замещены соответственно галогеном или циано; (ίί) галогена; (ίίί) С’-6алкила и (ίν) -О-С!-6алкила.
3. Соединение по п.1, где К3 представляет собой индолил, который может быть замещен С’-6алкилом или -О-С’-6алкилом.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (-)-И-циклопропил-4 -изопропокси-И-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида, (-)-2'-циано-Н-циклопропил-6'-фтор-И-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4карбоксамида,
М-циклопропил-1-метил-И-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамида,
И-циклопропил-7-метокси-1-метил-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамида,
2'-циано-И-циклопропил-4'-фтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
2'-циано-М-циклопропил-3-фтор-И-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
И-циклопропил-2',6'-дифтор-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамида,
И-циклопропил-4-(3,5-дифторпиридин-4-ил)-Н-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)бензамида и
И-циклопропил-4-изопропокси-2-метокси-М-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой (-)-И-циклопропил-4-изопропокси-Н-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, представляющее собой (-)-2'-циано-И-циклопропил-6'-фтор-Н-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)бифенил-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Πβ-гидроксистероидную дегидрогеназу 1 типа, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения деменции или боли, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения деменции, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения боли, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
- 179 024846
11. Применение соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли при получении агента, ингибирующего Πβ-гидроксистероидную дегидрогеназу 1 типа, или средства для профилактики или лечения деменции или боли.
12. Применение соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения деменции или боли.
13. Средство для профилактики или лечения деменции или боли, представляющее собой соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ профилактики или лечения деменции или боли, включающий введение эффективного количества соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
EA201490811A 2011-10-18 2012-10-17 Бициклическое гетероциклическое соединение EA024846B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011228822 2011-10-18
PCT/JP2012/076771 WO2013058258A1 (ja) 2011-10-18 2012-10-17 二環式ヘテロ環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490811A1 EA201490811A1 (ru) 2014-09-30
EA024846B1 true EA024846B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=48140904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490811A EA024846B1 (ru) 2011-10-18 2012-10-17 Бициклическое гетероциклическое соединение

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9266840B2 (ru)
EP (1) EP2772484B1 (ru)
JP (1) JP6020459B2 (ru)
KR (1) KR101987514B1 (ru)
CN (1) CN103917524B (ru)
AR (1) AR088378A1 (ru)
AU (1) AU2012327076B2 (ru)
BR (1) BR112014009524A2 (ru)
CA (1) CA2851589C (ru)
CY (1) CY1119181T1 (ru)
DK (1) DK2772484T3 (ru)
EA (1) EA024846B1 (ru)
ES (1) ES2641258T3 (ru)
HR (1) HRP20171125T1 (ru)
IL (1) IL232061A (ru)
IN (1) IN2014CN02949A (ru)
LT (1) LT2772484T (ru)
ME (1) ME02733B (ru)
MX (1) MX344014B (ru)
PL (1) PL2772484T3 (ru)
PT (1) PT2772484T (ru)
RS (1) RS56288B1 (ru)
SI (1) SI2772484T1 (ru)
TW (1) TWI545113B (ru)
UA (1) UA112327C2 (ru)
WO (1) WO2013058258A1 (ru)
ZA (1) ZA201403513B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013166013A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
US9045477B2 (en) 2013-03-15 2015-06-02 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP2970306A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-03 Epizyme Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS CONDENSED IN 6.5
AU2016284398C1 (en) * 2015-06-22 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1,4-disubstituted imidazole derivative
CN108129430A (zh) * 2016-11-30 2018-06-08 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种立他司特中间体的合成方法
CN115925692A (zh) * 2022-11-28 2023-04-07 浙江理工大学 一种三氟甲基取代的烯胺化合物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02290852A (ja) * 1989-04-07 1990-11-30 John Wyeth & Bros Ltd ピリジン誘導体
WO1997003968A1 (fr) * 1995-07-20 1997-02-06 Toray Industries, Inc. COMPOSES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLEINE ET LEURS UTILISATIONS MEDICALES
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
WO2007124254A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2007124329A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258095B1 (fr) * 1986-08-12 1991-06-12 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de la décahydroquinoléine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5194439A (en) * 1990-04-06 1993-03-16 John Wyeth & Brother Limited N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes
JP2003527395A (ja) 2000-03-17 2003-09-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール
WO2003082826A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
CA2540843A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Sterix Limited Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP5023054B2 (ja) 2005-03-31 2012-09-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
US7605289B2 (en) 2005-06-17 2009-10-20 Amgen, Inc. Benzamide derivatives and uses related thereto
EP1959944A1 (en) 2005-12-15 2008-08-27 Shionogi Co., Ltd. A pharmaceutical composition comprising an amide derivative
DK2021337T3 (da) 2006-04-25 2010-03-29 Lilly Co Eli Inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1
ATE476418T1 (de) 2006-06-08 2010-08-15 Amgen Inc Benzamidderivate und assoziierte verwendungen
TW200808695A (en) 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
US7932421B2 (en) 2006-12-26 2011-04-26 Amgen Inc. N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
UA112418C2 (uk) 2010-09-07 2016-09-12 Астеллас Фарма Інк. Терапевтичний болезаспокійливий засіб
DK2835131T3 (en) 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02290852A (ja) * 1989-04-07 1990-11-30 John Wyeth & Bros Ltd ピリジン誘導体
WO1997003968A1 (fr) * 1995-07-20 1997-02-06 Toray Industries, Inc. COMPOSES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLEINE ET LEURS UTILISATIONS MEDICALES
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
WO2007124254A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2007124329A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Also Published As

Publication number Publication date
EP2772484A4 (en) 2015-03-25
KR20140081860A (ko) 2014-07-01
BR112014009524A2 (pt) 2017-05-09
PT2772484T (pt) 2017-08-04
UA112327C2 (uk) 2016-08-25
RS56288B1 (sr) 2017-12-29
AU2012327076B2 (en) 2017-07-06
MX2014004701A (es) 2014-10-14
US9266840B2 (en) 2016-02-23
IL232061A (en) 2016-04-21
TWI545113B (zh) 2016-08-11
LT2772484T (lt) 2017-12-27
JPWO2013058258A1 (ja) 2015-04-02
MX344014B (es) 2016-12-02
CN103917524A (zh) 2014-07-09
CN103917524B (zh) 2016-05-04
ES2641258T3 (es) 2017-11-08
PL2772484T3 (pl) 2017-10-31
WO2013058258A1 (ja) 2013-04-25
KR101987514B1 (ko) 2019-06-10
ZA201403513B (en) 2015-11-25
DK2772484T3 (en) 2017-08-21
AU2012327076A1 (en) 2014-05-01
EP2772484A1 (en) 2014-09-03
CA2851589A1 (en) 2013-04-25
CY1119181T1 (el) 2018-03-07
SI2772484T1 (sl) 2017-11-30
IL232061A0 (en) 2014-05-28
CA2851589C (en) 2019-02-19
AR088378A1 (es) 2014-05-28
TW201331185A (zh) 2013-08-01
US20140249151A1 (en) 2014-09-04
ME02733B (me) 2017-10-20
EA201490811A1 (ru) 2014-09-30
JP6020459B2 (ja) 2016-11-02
EP2772484B1 (en) 2017-06-28
HRP20171125T1 (hr) 2017-10-06
IN2014CN02949A (ru) 2015-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI386403B (zh) 用於治療肥胖及其它中樞神經系統（ｃｎｓ）病症之吡唑化物
US5696136A (en) Method of treating psychosis using azaheterocyclylmethyl
JP6211509B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
EA024846B1 (ru) Бициклическое гетероциклическое соединение
AU2006333049A1 (en) 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for beta-secretase modulation
TW201400476A (zh) 苯并咪唑脯胺酸衍生物
BG107959A (bg) Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
US10017524B2 (en) Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
WO2012133607A1 (ja) ピラゾール化合物
KR20150064098A (ko) 이미다졸 유도체
RU2384579C2 (ru) Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство
TW202416958A (zh) 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM