KR101987514B1 - 이환식 헤테로환 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 인지증, 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 등의 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 1이 관여하는 질환 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다. (헤테로)아로일아미노기 등의 아실아미노기로 치환된 이환식 헤테로환 화합물(상기 이환식 헤테로환은 시클로헥산환과, 헤테로 원자로서 질소 원자만을 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로환이 축합하여 형성되어 있음) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 11β-HSD1에 우수한 선택적 저해 작용을 갖는 것을 알아내었다. 이로부터, 본 발명의 이환식 헤테로환 화합물은 인지증, 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항 등의 치료에 사용할 수 있다.

Description

이환식 헤테로환 화합물{BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들면 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 등의 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)이 관여하는 질환의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 이환식 헤테로환 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 부신으로부터 생산될 뿐만 아니라 조직 수준에서 불활성형에서 활성형으로 변환되어 그의 수용체를 통해 작용한다.
11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제(11β-HSD)는 이 변환을 촉매하는 효소이고, 2개의 서브 타입이 존재하는 것으로 알려져 있다. 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)은 불활성형을 활성형으로 변환하는 효소로 간장에서 발현이 높고, 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 2(11β-HSD2)는 활성형을 불활성형으로 변환하는 효소로 신장에서 발현이 높다.
11β-HSD1은 뇌에서도 고발현하고 있는 것으로 알려져 있지만, 11β-HSD2는 뇌에서 거의 발현하지 않는다(문헌[Thekkepat C. Sandeep et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2004, Vol.101, p.6734-6739]).
글루코코르티코이드와 인지증 환자의 관계로서는, 알츠하이머병 환자에게 있어서의 타액 내 또는 혈중의 활성형 글루코코르티코이드(코르티솔) 농도 상승(문헌[Giubilei F. et al., Journal of neuroscience research, 2001, Vol.66, p.262-265, Zeynel A Erkut et al., Neuropsychopharmacology, 2004, Vol.29, p.152-157]), HPA 축 장애(문헌[John G. Csernansky et al., The American journal of Psychiatry, 2006, Vol.163, p.2164-2169]) 및 코르티솔 농도와 뇌 위축 인덱스값과의 상관 관계 등이 나타나고 있다(문헌[Giubilei F. et al., Journal of neuroscience research, 2001, Vol.66, p.262-265]). 또한, 건강인 또는 알츠하이머병 환자에게 코르티솔 또는 글루코코르티코이드 제제를 투여함으로써, 언어 또는 기억 장애가 나타나고 있다(문헌[A. H. Young et al., Psychopharmacology, 1999, Vol.145, p.260-266, P. S. Aisen et al., Neurology, 2000, Vol.54, p.588-593]). 또한 11β-HSD1과 인지의 관계로서, II형 당뇨병 환자에 대한 비선택적 11β-HSD 저해약 투여에 의한 언어 기억 개선 작용(문헌[Thekkepat C. Sandeep et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2004, Vol.101, p.6734-6739]), 노령 11β-HSD1 녹아웃 마우스에 있어서의 인지 장애 개선 작용(문헌[Joyce L. W. Yau et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2001, Vol.98, p.4716-4721]) 등이 보고되어 있다.
이들로부터, 11β-HSD1 저해약은 활성형 글루코코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 뇌내 글루코코르티코이드 작용을 억제하고, 결과적으로 글루코코르티코이드에 의해 야기되는 인지 장애를 시정할 것이 기대된다.
인지증 외에, 스트레스와 관련이 깊고, HPA 축 장애나 혈장중 코르티솔 증가 등이 나타나는 통합 실조증(문헌[X. Y. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, 2005, Vol.30, p.1532-1538]), 울병(문헌[Bernard J. Carroll et al., Archives of General Psychiatry, 1981, Vol.38, p.15-22]), 불안(문헌[Veen G. et al., Metabolism, 2009, Vol.58, p.821-827]), 심리적 외상후 스트레스 장애(PTSD)(문헌[Charney D.S. et al., Archives of General Psychiatry, 1993, Vol.50, p.295-305]), 주의 결함/이동성 장애(AD/HD)(문헌[Hong H. J. et al., Yonsei Medical Journal, 2003, Vol.44, p.608-614]), 패닉 장애(문헌[Angelika E. et al., Neuropsychopharmacology, 2006, Vol.31, p.2515-2522]), 수면 장애(문헌[Andersen M. L. et al., Journal of sleep research, 2005, Vol.14, p.83-90]) 등의 중추성 질환에 대해서도, 11β-HSD1 저해약에 의한 개선 효과가 기대된다.
또한, 11β-HSD1과 대사 질환의 관계로서는, 비만자의 지방 조직에 있어서의 11β-HSD1의 활성 항진이 알려져 있으며(문헌[Rask E. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, Vol.86, p.1418-1421]), 11β-HSD1 활성이 비만도의 지표인 BMI, 인슐린 저항성의 지표인 HOMA-IR, 공복시 혈당치와 높은 상관을 나타내는 것으로 보고되어 있다(문헌[Lindsay R.S. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003, Vol.88, p.2738-2744]). 또한, 지방 조직 선택적으로 11β-HSD1을 과잉 발현시킨 트랜스제닉 마우스는 지방 조직 내의 글루코코르티코이드가 상승하여, 인슐린 저항성, 내장 지방형 비만, 고지혈증, 고혈압을 나타내는 것(문헌[Masuzaki H. et al., Science, 2001, Vol.294, p.2166-2170, Masuzaki H. et al., The Journal of Clinical Investigation, 2003, Vol.112, p.83-90]), 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 내당능 개선, 혈중 트리글리세리드의 저하, HDL-콜레스테롤의 상승을 나타내는 것(문헌[Morton N. M. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2001, Vol.276, p.41293-41300])으로 보고되어 있다.
이들로부터, 11β-HSD1 선택적 저해약은 활성형 글루코코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 조직내 글루코코르티코이드 작용을 억제하고, 결과적으로 글루코코르티코이드에 의해 야기되는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 시정할 것이 기대된다.
또한 비선택적 11β-HSD 저해약 카르베녹솔론이 마우스 췌장 β-세포에서 불활성 글루코코르티코이드 첨가에 의한 인슐린 분비 저하를 개선하는 것으로 보고되어 있어(문헌[Davani B. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2000, Vol.275, p.34841-34844]), 11β-HSD1 저해약은 인슐린 저항성을 개선할 뿐만 아니라 인슐린 분비를 촉진하여 고혈당을 시정할 가능성이 있다.
또한, 11β-HSD1 저해 작용을 갖는 트리아졸 화합물이 신경 장애성 동통의 동물 모델인 척수 신경 결찰 모델 및 레세르핀 반복 투여에 의한 섬유근 통증의 동물 모델에게 있어서 유효한 것으로 보고되어 있어(특허문헌 1), 11β-HSD1 저해약은 동통, 특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증의 치료에 유효할 것으로 기대된다.
그 외에 11β-HSD1이 관여하는 질환으로서, 골다공증(문헌[Cooper M. S. et al., Bone, 2000, Vol.27, p.375-381]), 녹내장(문헌[Rauz S. et al., Investigative Opthalmology & Visual Science, 2001, Vol.42, p.2037-2042])을 들 수 있으며, 11β-HSD1 저해약에 의한 그의 개선 효과가 기대된다.
특허문헌 2에는, 하기 화학식 (A)로 표시되는 화합물이 11β-HSD1 저해 작용을 갖고, 당뇨병성 질환, 대사증후군(metabolic syndrome) 등의 질환의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 본원의 아미드에 상당하는 부분이 환상 아미드이다.
Figure 112014043688277-pct00001
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 3에는, 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물이 11β-HSD1 등의 히드록시스테로이드 디히드로게나아제 조절 작용을 갖고, 당뇨병, 대사증후군, 인지증 등을 포함하는 다수의 질환의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 본원의 A환에 상당하는 환이 없다.
Figure 112014043688277-pct00002
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 4에는, 하기 화학식 (C)로 표시되는 화합물이 11β-HSD1, 11β-HSD2, 17β-HSD3 등의 저해 작용을 갖고, 당뇨병, 대사증후군, 인지증 등을 포함하는 다수의 질환의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 본원의 A환에 상당하는 환이 없다.
Figure 112014043688277-pct00003
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 5에는, 하기 화학식 (D)로 표시되는 화합물이 TRPV1 수용체 조절 작용을 갖고, 동통의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 11β-HSD1 저해 작용 및 인지증에 대한 유용성에 대해서는 기재가 없다.
Figure 112014043688277-pct00004
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 6에는, 하기 화학식 (E)로 표시되는 화합물이 히스타민 H3 수용체 조절 작용을 갖고, 비만, 당뇨병, 알츠하이머병 등을 포함하는 다수의 질환의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
Figure 112014043688277-pct00005
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 7에는, 하기 화학식 (F)로 표시되는 화합물이 스테아로일-CoA 불포화효소 조절 작용을 갖고, 고지혈증, 순환기 질환, 당뇨병, 비만, 대사증후군 등의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 11β-HSD1 저해 작용 및 인지증에 대한 유용성에 대해서는 기재가 없다.
Figure 112014043688277-pct00006
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 8에는, 하기 화학식 (G)로 표시되는 화합물이 C5A 수용체 조절 작용을 갖고, 여러 염증 질환이나 면역 질환의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 11β-HSD1 저해 작용에 대해서는 기재가 없다.
Figure 112014043688277-pct00007
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 9에는, 하기 화학식 (H)로 표시되는 화합물이 항균 활성을 갖고, 감염증의 치료로서 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 11β-HSD1 저해 작용 및 인지증에 대한 유용성에 대해서는 기재가 없다.
Figure 112014043688277-pct00008
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
국제 공개 제2012/033070호 공보 국제 공개 제2007/124254호 공보 국제 공개 제2007/145834호 공보 국제 공개 제2008/088540호 공보 국제 공개 제2007/069773호 공보 국제 공개 제01/068652호 공보 국제 공개 제2007/050124호 공보 국제 공개 제03/082826호 공보 국제 공개 제2006/105289호 공보
의약 조성물, 예를 들면 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 등의 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 1이 관여하는 질환 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 신규의 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성의 개선을 기대할 수 있는 11β-HSD1 저해 작용을 갖는 화합물에 대해서 예의 연구하였다. 그 결과, (헤테로)아로일아미노기 등의 아실아미노기로 치환된 이환식 헤테로환 화합물(상기 이환식 헤테로환은 시클로헥산환과, 헤테로 원자로서 질소 원자만을 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로환이 축합하여 형성되어 있음) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 11β-HSD1에 우수한 선택적 저해 작용을 갖는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112014043688277-pct00009
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A환: 치환되어 있을 수도 있는, 헤테로 원자로서 질소 원자만을 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로환. 단, 인접하는 환과 축합하는 위치의 원자는 탄소 원자이다.
R1: 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 또는 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬.
R2: 할로겐 또는 저급 알킬.
R3: 아릴, 헤테로아릴 또는 저급 알킬렌-헤테로아릴. 단, R3에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되어 있을 수도 있다.
n: 0 내지 3의 정수.
점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다. 이하 동일]
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 해당 의약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 인지증, 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여함으로써 이루어지는 인지증, 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이고, 어떤 양태로서는 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
즉, (1) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(2) 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제·타입 1 저해제인 (1)의 의약 조성물.
(3) 인지증, 통합 실조증, 울병 또는 동통의 예방 또는 치료약인 (1) 기재의 의약 조성물.
(4) 인지증의 예방 또는 치료약인 (1) 기재의 의약 조성물.
(5) 동통의 예방 또는 치료약인 (1) 기재의 의약 조성물.
(6) 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제·타입 1 저해제, 또는 인지증, 통합 실조증, 울병 또는 동통의 예방 또는 치료약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(7) 인지증, 통합 실조증, 울병 또는 동통의 예방 또는 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(8) 인지증, 통합 실조증, 울병 또는 동통의 예방 또는 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(9) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지증, 통합 실조증, 울병 또는 동통의 예방 또는 치료 방법.
에도 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 11β-HSD1 저해 작용을 갖고, 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6이라 약칭함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 별도의 양태로서는 C1 - 4알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 별도의 양태로서는 C1 - 4알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌이다.
「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다. 별도의 양태로서는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등이다.
「시클로알킬」이란, C3 -10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 별도의 양태로서는 C3 -8 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
「아릴」이란, C6 -14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 6-테트라히드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루오레닐 등이다. 별도의 양태로서는 페닐, 나프틸이고, 또 다른 양태로서는 페닐이다.
「헤테로환」이란, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 15원의, 별도의 양태로서는 5 내지 10원의 단환 내지 삼환식 헤테로환기이고, 포화환, 방향환 및 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리딜, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 디벤조[b,d]푸라닐, 디벤조[b,d]티에닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 테트라히드로티오피라닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로신놀리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 크로마닐, 크로메닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 퀴누클리디닐 등이다. 별도의 양태로서는 5 내지 10원의 단환 내지 이환식 헤테로환기이고, 또 다른 양태로서는 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐이다.
「헤테로아릴」이란, 상기한 「헤테로환」 중 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 15원의, 별도의 양태로서는 5 내지 10원의 단환 내지 삼환식의 방향족성을 갖는 헤테로환기이다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리딜, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 디벤조[b,d]푸라닐, 디벤조[b,d]티에닐 등이다. 별도의 양태로서는 5 내지 10원의 단환 내지 이환식 헤테로아릴이고, 또 다른 양태로서는 5 내지 6원의 단환식 헤테로아릴이고, 또한 또 다른 양태로서는 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 인다졸릴이다.
「헤테로 원자로서 질소 원자만을 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로환」이란, 상기한 「헤테로환」 중 헤테로 원자로서 질소 원자만을 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기이고, 포화환, 방향환 및 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 환 원자인 질소가 산화되어 옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐이고, 별도의 양태로서는 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐이다.
본 명세서에서, 「치환되어 있을 수도 있는」이란, 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 「치환된」이란, 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수 개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수도 있다.
A환이 인접하는 시클로헥산환 또는 시클로헥센환과 축합하여 형성되는 이환식환의 시클로헥산환 또는 시클로헥센환 상의 「(R2)n-」은, A환이 인접하는 시클로헥산환 또는 시클로헥센환과 축합하여 형성되는 이환식환의 시클로헥산환 또는 시클로헥센환의 부분에서, R2로 표시되는 기로 n개 치환되어 있는 것(단, n이 0인 경우에는 치환되어 있지 않은 것)을 의미한다. n이 복수인 경우, 각각의 R2로 표시되는 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수도 있다.
A환에서의, 치환되어 있을 수도 있는 「헤테로 원자로서 질소 원자만을 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로환」에서의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 및 옥소(단, R0은 -H 또는 저급 알킬을 의미한다. 이하 동일)에서 선택되는 기를 들 수 있다.
R3에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 「아릴」 및 「헤테로아릴」에서의 치환기로서는, 예를 들면 하기 G군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
G군: 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -O-(시클로알킬로 치환된 저급 알킬), -(할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-OR0, 저급 알킬렌-O-시클로알킬, 저급 알킬렌-O-아릴, 저급 알킬렌-O-헤테로환기, 저급 알킬렌-N(R0)2, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 저급 알킬렌-S-저급 알킬, 저급 알킬렌-S(O)-저급 알킬, 저급 알킬렌-S(O)2-저급 알킬, -CO2R0, -C(O) N(R0)2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로환기, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환기, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로환기, -O-저급 알킬렌-아릴 및 -O-저급 알킬렌-헤테로환기.
단, G군에서의 아릴 및 헤테로환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, -S(O)2-저급 알킬, 시클로알킬, -CO2R0, -C(O)N(R0)2 또는 옥소로 각각 치환되어 있을 수도 있고, G군에서의 시클로알킬은 할로겐 또는 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있다.
또는, 2개의 G군의 기가 일체가 되어 저급 알킬렌, -N(R0)-저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-N(R0)-를 형성하고 있을 수도 있다.
R3에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 「아릴」 및 「헤테로아릴」에서의 치환기의 별도의 양태로서는 하기 Q군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
Q군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, 저급 알킬렌-OR0, -S-저급 알킬, 아릴, 헤테로환기 및 저급 알킬렌-헤테로환기.
단, Q군에서의 아릴 및 헤테로환기는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, -OR0 또는 옥소로 치환되어 있을 수도 있다.
R3에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 「아릴」 및 「헤테로아릴」에서의 치환기의 또 다른 양태로서는, (i) 할로겐 또는 시아노로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜, (ii) 할로겐, (iii) 저급 알킬 및 (iv) -O-저급 알킬에서 선택되는 기를 들 수 있다.
R1환에서의 치환되어 있을 수도 있는 「시클로알킬」에서의 치환기로서, 예를 들면 할로겐 또는 저급 알킬을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물의 양태를 이하에 나타내었다.
(1) R1이 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물. 또한, 별도의 양태로서는 R1이 시클로프로필인 화합물.
(2) A환 및 그의 인접하는 환이 축합하여 형성되는 이환식환이, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 또는 -O-할로게노 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-5-일인 화합물. 별도의 양태로서는, A환 및 그의 인접하는 환이 축합하여 형성되는 이환식환이 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-5-일인 화합물.
(3) n이 0인 화합물.
(4) R3이 각각 상기 Q군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
별도의 양태로서는, R3이 상기 Q군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴인 화합물.
별도의 양태로서는, R3이 (i)할로겐 또는 시아노로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜, (ii) 할로겐, (iii) 저급 알킬 및 (iv) -O-저급 알킬에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐로 치환되고, 또한 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐로 4위치가 치환되고, 또한 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 2-시아노페닐로 4위치가 치환되고, 또한 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물.
또한, 별도의 양태로서는 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환된 페닐인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 -O-저급 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
또한, 별도의 양태로서는, R3이 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 인돌릴인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 인돌-4-일인 화합물.
(6) 상기 (1) 내지 (5)에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물.
또한, 상기 (6)의 상기 (1) 내지 (5)에 기재된 기의 2 이상의 조합의 구체적 양태로서는, 예를 들면 이하의 (a) 내지 (f)를 들 수 있다.
(a) n이 0인 화학식 (I)로 표시되는 기재의 화합물.
(b) R1이 시클로프로필인 (a)에 기재된 화합물.
(c) A환 및 그의 인접하는 환이 축합하여 형성되는 이환식환이 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-5-일인 (b) 기재의 화합물.
(d) R3이 상기 Q군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴인 (c) 기재의 화합물.
(e) R3이 (i) 할로겐 또는 시아노로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜, (ii) 할로겐, (iii) 저급 알킬, 및 (iv) -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 (d) 기재의 화합물.
(f) R3이 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 인돌릴인 (d) 기재의 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
(-)-N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드,
(-)-2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
N-시클로프로필-1-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드,
N-시클로프로필-7-메톡시-1-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드,
2'-시아노-N-시클로프로필-4'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
2'-시아노-N-시클로프로필-3-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
N-시클로프로필-2',6'-디플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
N-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일)벤즈아미드, 및
N-시클로프로필-4-이소프로폭시-2-메톡시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
화학식 (I)의 화합물에는 치환기의 종류에 따라서 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있는데, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다. 예를 들면, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-5-일은 하기 (A) 또는 (B) 중 어느 하나의 호변 이성체로서 본 명세서 중에 기재되는 경우가 있는데, (A) 및 (B) 중 어느 호변 이성체든 본 발명에 포함된다.
Figure 112014043688277-pct00010
(*는 결합점을 의미함)
또한, 화학식 (I)의 화합물에는 부제 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면, 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
(제조법)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여 여러 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료에서부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 대체해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 문헌[웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법으로서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료에서부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명을 한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
(제1 제조 방법)
Figure 112014043688277-pct00011
본 발명 화합물(I)은 화합물(1)과 화합물(2)의 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물(1)과 화합물(2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 축합제의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각하에서 가열하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메타나미늄헥사플루오로포스페이트(HATU)를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 카르복실산(1)을 반응성 유도체로 변환한 후에 아민(2)과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들의 반응성 유도체와 화합물(2)의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.
또한, A환이 피라졸인 경우, 에톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질옥시메틸 등의 보호기로 보호된 화합물(2)를 이용하여 반응을 행한 후 탈보호하는 것이, 본 발명 화합물(I)을 얻는 데에 있어서 효과적인 경우가 있다. 탈보호 반응으로서는, 예를 들면, 문헌[웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
(제2 제조 방법)
Figure 112014043688277-pct00012
본 발명 화합물(I-a)은, 화합물(3)과 화합물(4)를 반응시키고, 이어서 히드라진과의 환화 반응을 행함으로써 얻을 수 있다.
화합물(3)과 화합물(4)의 반응은, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 화합물(3)과 화합물(4)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 무용매 또는 반응에 불활성인 용매 중에 가열하에서 행할 수 있다. 용매는, 반응에 불활성인 용매이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 에테르류, 방향족 탄화수소류 등을 사용할 수 있다.
화합물(3) 및 화합물(4)의 반응으로 얻어진 생성물과 히드라진과의 환화 반응은, 무용매 또는 반응에 불활성인 용매 중에서 가열하에 행할 수 있다. 용매는, 반응에 불활성인 용매이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 에테르류, 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물 등을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 (I)로 표시되는 몇 가지의 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명 화합물로부터, 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112014043688277-pct00013
화합물(2)는 화합물(5)와 화합물(6)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물(5)와 화합물(6)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 환원제의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중에서 -45℃에서 가열 환류하, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 화합물(5)와 화합물(6)의 축합에 의해 이민이 생성되어 안정한 중간체로서 단리할 수 있는 경우가 있다. 그와 같은 경우에는, 이 이민 중간체의 환원 반응에 의해 화합물(2)를 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원제에서의 처리 대신에, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 등의 용매 중, 아세트산, 염산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에서, 환원 촉매(예를 들면, 팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용하여 반응을 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압에서부터 50기압의 수소 분위기 하에서 냉각하에서부터 가열하에서 행하는 것이 바람직하다.
(원료 합성 2)
Figure 112014043688277-pct00014
화합물(3)은, 화합물(1)과 화합물(7)을 아미드화하여 화합물(8)로 한 후, 화합물(8)의 케탈을 탈보호함으로써 얻을 수 있다.
아미드 반응은 제1 제조 방법과 마찬가지로 하여 행할 수 있다.
케탈의 탈보호는, 예를 들면 문헌[웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 통상법의 조염 반응에 붙임으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험 방법 1: 인간 11β-HSD1·11β-HSD2 저해 활성 측정 시험
11β-HSD1 저해 활성 측정의 절차는 이하와 같다. 또한 효소 반응 및 측정은 384웰 플레이트를 이용하여 행하였다. 효소는 문헌[Walker E. A. 등, Journal of Biological Chemistry, 2001년, 제276권, p.21343-21350]에 따라서 제조하였다. 반응은 10mM 인산 완충액(pH6.6), 200nM 코르티손, 40μM 환원형 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드인산(NADPH), 인간 재조합체 11β-HSD1을 포함하는 반응액에 다양한 농도의 피검 화합물을 가한 후, 실온에서 1시간 인큐베이션함으로써 행하였다(10μl/웰). 피검 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하여, 반응액 내 DMSO 농도가 1%가 되도록 제조하였다. 효소 반응 후, 코르티솔을 시간 분해형 광측정법(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))을 이용하여 검출함으로써 효소 저해 활성을 측정하였다. 400μM 카르베녹솔론을 포함하는 XL-665 표지 코르티솔 및 크립테이트(Cryptate) 표지 코르티솔 항체(C·I·S·바이오·인터내셔날(CIS bio international)사)를 각각 5μl/웰 가하여, 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, 형광 광도계(상품명: 디스커버리(Discovery), 퍼킨엘머(PerkinElmer)사)를 이용하여 형광 강도를 측정하고, 2파장의 형광 강도비(665nm/620nm)로부터 효소 저해 활성을 산출하였다.
11β-HSD2 저해 활성 측정은, 효소 반응 조건을 제외하고 11β-HSD1 저해 활성 측정과 동일 방법으로 행하였다. 효소 반응은 40mM 트리스-염산 완충액(Tris-HCl)(pH8.0), 200nM 코르티솔, 200μM 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드(NAD), 인간 재조합체 11β-HSD2를 포함하는 반응액에 다양한 농도의 피검 물질을 가한 후, 37℃에서 2시간 인큐베이션함으로써 행하였다(10μl/웰).
측정 결과는 동일 조건인 3웰의 값을 평균하여 산출하였다. 피검 화합물 대신에 DMSO를 첨가했을 때의 비를 0%로 하고, 11β-HSD1 또는 11β-HSD2를 첨가하지 않은 경우의 비를 100%로 하여, 피검 화합물이 50% 억제하는 농도를 화합물 저해 활성의 IC50으로서 산출하였다.
본 발명의 대표적 화합물의 IC50치를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112014043688277-pct00015
이상의 결과로부터, 몇 가지의 본 발명 화합물이 11β-HSD1을 강력히 저해하는 것, 또한 11β-HSD1 저해 활성이 11β-HSD2에 대하여 선택적인 것이 확인되었다.
시험 방법 2: 스코폴라민 유발 자발 교체 행동 장애 시험
5 내지 7주령 웅성 ddY 마우스에게 피검 약물을 경구 투여하고, 그 10분 후에 스코폴라민을 0.5mg/kg으로 복강내 투여하였다. 또한 20분 후에 3방향으로 동일 길이의 아암을 갖는 Y-미로에 동물을 넣어, 8분간 자유롭게 탐색시켰다. 그 동안의 아암에 대한 자발 교체 행동(3회 연속해서 서로 다른 아암에 진입하는 것)을 카운트하여, 자발 교체율(자발 교체 행동/(진입 횟수-2)x100)을 산출함으로써 약효를 판정하였다.
대표적인 본 발명 화합물의 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112014043688277-pct00016
이상의 결과로부터, 몇 가지의 본 발명 화합물이 인지증의 치료에 유용한 것으로 확인되었다.
시험 방법 3: 척수 신경 결찰 모델 시험
문헌[Pain, 1992년, 50권, p355-363]에 따라서 실시하였다. 펜토바르비탈 마취하에서 래트(SD, 웅성, 5 내지 6주령)의 요부 피부 및 근육을 절개하여, 요추 L6의 가로 돌기를 제거하여 허리 신경을 노출시켰다. L5 및 L6 척수 신경을 견사로 결찰한 후에 상처 자리를 봉합하였다. 처치는 좌측에 실시하였다. 또한 가짜 수술인 경우, 신경 결찰은 실시하지 않고 상처 자리를 봉합하였다.
약효 평가는 수술 7 내지 12일 후에 본 프레이 헤어(von Frey hair) 시험에 의해서 실시하였다. 회피 반응 역치는 문헌[Journal of Neuroscience Methods, 1994년·53권, p55·63]에 따라서 산출하였다. 8 종류의 본 프레이 필라멘트(0.41 내지 15.14g)를 이용해서 뒷다리 안쪽을 자극하여, 승강법(Up & Down method)에 의해서 50% 회피 반응 역치를 결정하였다. 시험은 2.04g의 필라멘트부터 개시하여, 다리의 회피 반응이 나타난 경우를 반응 있음으로 하였다.
약효 평가 전일에 본 프레이 헤어 시험에 의해 역치가 저하되어 있는 개체를 미리 선별하여, 각 군의 역치의 평균치의 차가 작아지도록 군 나눔을 행하였다.
피검 물질은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여, 약효 평가 1시간 전에 경구 투여하였다. 피검 물질의 평가는, 가짜 수술 동물군의 처치측 다리의 역치를 100%, 용매를 투여한 수술 동물군의 처치측 다리의 역치를 0%로 했을 때의, 피검 물질 투여군의 개선율을 구함으로써 행하였다.
대표적인 본 발명 화합물의 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112014043688277-pct00017
이상의 결과로부터, 몇 가지의 본 발명 화합물이 신경 장애성 동통의 치료에 유용한 것으로 확인되었다.
시험 방법 4: 레세르핀 반복 투여에 의한 섬유근 통증 모델 시험
문헌[Pain, 2009년, 146권, p26-33]에 따라서 실시하였다. 래트(SD, 웅성, 7주령)를 이용하였다.
근압통 역치 측정은, 샤퍼스(Schafers) 등의 방법(문헌[Pain, 2003년, 104권, p579-588])에 따라서 실시하였다. 래트의 우측 뒷발의 비복근에 대하여 최대 250g까지 서서히 증가하는 압자극을 가하였다. 래트가 우측 뒷발의 압자극으로부터의 회피 반응을 나타내는 최소의 압자극의 크기를 근압통 역치(g)로서 측정하였다. 각 시점에서 측정을 3회씩 행하여, 그의 평균을 측정치로 하였다.
용매(0.5% 아세트산수) 또는 레세르핀 1mg/kg을 1일 1회, 3일간, 배부(背部) 피하에 피하 투여하였다. 용매 또는 레세르핀의 투여 용량은 모두 동물 체중 1kg당 1mL로 하였다. 용매 또는 레세르핀 투여 개시 6일 후에 각 래트의 근압통 역치를 측정하여, 각 군의 역치의 평균치의 차가 작아지도록 군 나눔을 행하였다. 약효 평가는 그 다음날에 실시하였다. 피검 물질은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여, 경구 투여 30, 60, 120분 후에 근압통 역치를 측정하였다. 건강한 래트에게는 약물 투여를 행하지 않고 근압통 역치 측정만 실시하였다. 약물 효과의 측정은 동물에 대한 약물 처치 내용을 모르는 실험자가 행하였다. 피검 물질의 평가는, 투여 30, 60, 120분 후 중 어느 하나의 시점에서의 건강한 래트의 근압통 역치를 100%, 용매를 투여한 레세르핀 처치 래트의 근압통 역치를 0%로 했을 때의, 피검 물질 투여군의 개선율을 구함으로써 행하였다.
대표적인 본 발명 화합물의 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure 112014043688277-pct00018
이상의 결과로부터, 몇 가지의 본 발명 화합물이 섬유근 통증의 치료에 유용한 것으로 확인되었다.
시험 방법 5: 약물 동태 시험
5주령 웅성 마우스에게 피검 물질의 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액을 경구 투여하고, 투여 일정 시간 후의 혈액 및 뇌를 채취하였다. 채취한 혈액 샘플을 헤파린나트륨 처리 후에 혈장 분리하여, 혈장 샘플을 제조하였다. 또한 채취한 뇌 샘플에 뇌 중량의 4배량의 인산 완충액(pH 7.0)을 가하여 20% 뇌 호모지네이트를 제조하였다. 각 피검 물질의 혈장중 농도 및 뇌내 농도는 LC-MS/MS를 이용하여 측정하였다. 실시예 8-1의 1mg/kg 투여 1시간 후의 혈장중 농도는 153ng/ml, 뇌내 농도는 58ng/ml였다.
시험 방법 6: 코르티손 부하 약물 동력학 시험
5주령 웅성 ddY 마우스에게 0.5% 메틸셀룰로오스액 또는 피검 물질의 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액을 경구 투여하고, 30분 후 코르티손을 1mg/kg 복강내 투여하여, 그 20분 후에 뇌를 채취하였다. 채취한 뇌 샘플에 뇌 중량의 9배량의 인산 완충액(pH7.0)을 가하여 10% 뇌 호모지네이트를 제조하였다. 뇌 호모지네이트 중의 코르티솔을 ELISA를 이용하여 정량하고, 0.5% 메틸셀룰로오스액을 경구 투여한 마우스의 코르티솔 생성량을 100%로 하여, 피검 물질에 의한 저해율을 산출하였다. 실시예 8-1의 1mg/kg 경구 투여했을 때에, 43%의 저해를 나타내었다.
상기한 각 시험의 결과, 본 발명 화합물은 11β-HSD1 저해 작용을 갖는 것으로 확인되었다. 이로부터, 본 발명 화합물은 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장 등의 질환, 특히 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성의 예방·치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 분명하다. 또한, 별도의 양태로서는, 본 발명 화합물은 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다. 또 다른 양태로서는, 인지증(특히 알츠하이머형 인지증)의 예방 및/또는 치료 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다. 또 다른 양태로서는, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증)의 예방 및/또는 치료 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태라도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상법에 따라서 불활성인 첨가제, 예를 들면 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반 고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 통기를 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 분출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2회 내지 4회에 나눠 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회에 나눠 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회에 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라서 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량%, 어떤 양태로서는 0.01 내지 50중량%의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
화학식 (I)의 화합물은, 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속해서, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제나 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 화학식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 나타내어지는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 화학식 (I)의 화합물은 이들의 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Structure: 구조식(구조식이 복수인 경우, 이들 화합물의 혼합물인 것을 의미함), Data: 물리학적 데이터(EI:EI-MS; ESP+:ESI-MS(Pos); ESN-:ESI-MS(Neg); CI+:CI-MS(Pos); APCI/ESP+:APCI(Pos) 및 ESI(Pos)의 동시 측정을 의미한다; NMR-DMSOd6:DMSO-d6 중의 1H-NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), NMR-CDCl3:CDCl3 중의 1H-NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), [α]D: 나트륨 D선에서의 비선광도) Note: 비고(Sal: 염(HCl: 염산염. 무기재는 유리체인 것을 나타내고, 염의 앞의 숫자는 성분비를 나타낸다. 예를 들면 2HCl이라고 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염인 것을 나타낸다. 키랄(Chiral): 입체가 불분명하기 때문에 평면 구조로 기재되어 있지만, 해당 화합물이 키랄인 화합물인 것을 의미함) Syn: 제조 방법(숫자는, 그 번호를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 숫자의 앞에 P가 있는 경우, 그 번호를 제조예 번호로서 갖는 제조예 화합물과 마찬가지로 하여, 대응하는 원료를 이용해서 제조한 것을 나타낸다. 숫자가 복수인 경우, 앞의 숫자에 대응하는 제조 방법에서부터 순서대로 행하여 제조한 것을 나타냄), PSyn: 제조 방법(그 번호를 제조예 번호로서 갖는 제조예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 숫자가 복수인 경우, 앞의 숫자에 대응하는 제조 방법에서부터 순서대로 행하여 제조한 것을 나타냄)).
제조예 1
4-이소프로폭시-2-메톡시벤조산(100mg)과 벤질 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트염산염(165mg)의 DMF(2mL) 용액에 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메타나미늄헥사플루오로포스페이트(HATU)(235mg)와 디이소프로필에틸아민(184mg)을 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물과 포화 식염수로 순서대로 세정해서 무수 황산마그네슘으로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(30 내지 100%, 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 벤질 5-[시클로프로필(4-이소프로폭시-2-메톡시벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(140mg)를 얻었다.
제조예 2
2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-카르복실산(470mg)의 디클로로메탄(9ml) 현탁액에 염화옥살릴(0.167ml)과 DMF 한 방울을 0℃에서 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후 반응액을 다시 0℃로 냉각하고 디이소프로필에틸아민(0.61ml)을 가한 후, tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(450mg)의 디클로로메탄(4.5ml) 용액을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순서대로 세정해서 무수 황산마그네슘으로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(30 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, tert-부틸 5-{[(2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-일)카르보닐](시클로프로필)아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(700mg)를 얻었다.
제조예 3
1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-4-카르복실산(125mg)과 1H-1,2,3-벤조트리아졸(900mg)의 디클로로메탄(2ml) 용액에, 실온에서 염화티오닐(890mg)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후에 불용물을 여과 제거하고, 소량의 톨루엔으로 세정하였다. 여액에 무수 황산마그네슘을 가하여 교반한 후에, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(3ml)에 용해하고, tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(150mg) 및 이소프로필에틸아민(150mg)의 디클로로메탄(2ml) 용액에 가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0 내지 4:6)로 정제하여, tert-부틸 5-(시클로프로필{[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(34mg)를 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 4
2-브로모-3-플루오로벤조니트릴(667mg)과 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(600mg)의 디옥산(20ml) 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(115mg)과 탄산나트륨(530mg)의 수용액(3ml)을 가하여, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 희석하여 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물의 고체를 디이소프로필에테르로 세정해서 감압 건조하여, 메틸 2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-카르복실레이트(740mg)를 얻었다.
제조예 5
아르곤 가스 분위기 하에서, 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴(150mg), 4-메톡시카르보닐-2-메틸페닐보론산피나콜에스테르(259mg), 불화칼륨(144mg), THF(1.8mL) 및 물(0.23mL)의 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(14mg), 테트라플루오로붕산 트리-tert-부틸포스포늄(11mg)을 가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 메틸 2'-시아노-6'-플루오로-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트(70mg)를 얻었다.
제조예 6
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-3,5-디클로로피리딘(357mg), 4-메톡시카르보닐페닐보론산(236mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(107mg), 불화세슘(398mg) 및 1,2-디메톡시에탄(3.5mL)의 혼합물을, 기름 온도 80℃에서 1시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 메틸 4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)벤조에이트(298mg)를 얻었다.
제조예 7
아르곤 가스 분위기 하에서, 메틸 3,5-디메틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트(409mg), 2-시아노페닐보론산(385mg), 인산삼칼륨(835mg) 및 톨루엔(2.6mL)의 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(24mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(43mg)을 가하여, 기름 온도 110℃에서 3시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 2'-시아노-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실레이트(347mg)를 얻었다.
제조예 8
아르곤 가스 분위기 하에서, 3,5-디플루오로피리딘(1.26g)의 THF(7.5mL) 용액에, 드라이 아이스-아세톤 -78℃에서 리튬디이소프로필아미드(2.0M 헵탄/THF/에틸벤젠 용액, 5.57mL)를 가하여 0.5시간 교반한 후, 염화아연(1.55g)을 가하고 동일 온도에서 0.5시간 더 교반하였다. 실온까지 승온시킨 후, 4-브로모벤조산에틸(0.50g)의 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP)(7.5mL) 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.50g)을 가하여, 기름 온도 100℃에서 8시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액에 1M 염산을 가한 후, 생긴 고체를 여과 취출함으로써, 4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)벤조산(제조예 8-1, 80mg)을 얻었다. 여액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 에틸 4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)벤조에이트(제조예 8-2, 83mg)를 얻었다.
제조예 9
아르곤 가스 분위기 하에서, 3-클로로-5-플루오로피리딘(517mg)의 THF(3.0mL) 용액에, 드라이 아이스-아세톤 배스에서 -78℃로 냉각하에 n-부틸리튬(1.63M n-헥산 용액, 2.41mL)을 가하여 0.5시간 교반한 후, 염화아연(0.5M THF 용액, 7.86mL)을 가하고 동일 온도에서 0.5시간 더 교반하였다. 실온까지 승온시킨 후, 4-브로모벤조산에틸(300mg)의 THF(3.0mL) 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(303mg)을 가하여, 기름 온도 60℃에서 16시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액에 1M 염산을 가하여, 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 에틸 4-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)벤조에이트(194mg)를 얻었다.
제조예 10
아르곤 가스 분위기 하에서 메틸 1H-인돌-4-카르복실레이트(500mg)와 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(583mg) 및 톨루엔(15mL)의 혼합물에, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(1.38g)을 가하여, 철야 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸1-[(3-메틸옥세탄-3-일)]-1H-인돌-4-카르복실레이트(700mg)를 얻었다.
제조예 11
메틸 1H-인돌-4-카르복실레이트(507mg)의 DMF(5mL) 용액에 빙욕으로 냉각하에, 60% 수소화나트륨(134mg)을 천천히 가하여 30분 교반하였다. 거기에 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸메탄술포네이트(660mg)를 가하여, 서서히 실온으로 승온해서 5시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 메틸 1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1H-인돌-4-카르복실레이트(260mg)를 얻었다.
제조예 12
메틸 1H-인다졸-4-카르복실레이트(250mg)의 DMF(2.5mL) 용액에 탄산칼륨(196mg)과 1-요오도프로판(482mg)을 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 그 후 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하여 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 1-프로필-1H-인다졸-4-카르복실레이트(130mg)를 얻었다.
제조예 13
메틸 1H-인돌-4-카르복실레이트(500mg)의 DMF(10ml) 용액에 2,2'-디메틸옥시란(412mg)과 탄산세슘(1.4g)을 가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 그 후 또한 2,2'-디메틸옥시란(411mg)을 더 가하여 1시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복실레이트(560mg)를 얻었다.
제조예 14
메틸 7-메톡시-1H-인돌-4-카르복실레이트(220mg)의 DMF(2.2mL) 용액에 빙냉하, 칼륨 tert-부톡시드(241mg)를 가하여 30분 교반하였다. 그 후, 요오도메탄(183mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 7-메톡시-1-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트(200mg)를 얻었다.
제조예 15
tert-부틸 5-{시클로프로필[(6-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(120mg)의 아세톤(3mL) 용액에, 실온에서 탄산칼륨(55mg)을 가하여 30분간 교반하였다. 빙냉하에 요오도메탄(25μL)을 가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과한 후에 용액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-{시클로프로필[(6-메톡시-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(35mg)를 얻었다.
제조예 16
아르곤 가스 분위기 하에서, 메틸 5-메톡시-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-4-카르복실레이트(1.04g) 및 THF(10mL)의 혼합물에, 빙냉하, 1M 불화테트라부틸암모늄의 THF 용액(3.45mL)을 가하고 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 그 중에, 요오도메탄(0.897mL)을 가하여 동일 온도에서 1시간, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하여 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트(205mg)를 얻었다.
제조예 17
에틸 2-아세틸-4-옥소펜타노에이트(1.00g)의 톨루엔(20mL) 용액에 2,6-디플루오로벤질아민(0.710mL), p-톨루엔술폰산 수화물(70mg)을 가하여, 110℃에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 내지 85/15)로 정제하여, 에틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1.073g)를 미황색 고체로서 얻었다.
제조예 18
에틸 2-아세틸-4-옥소펜타노에이트(1.50g)의 아세트산(10mL) 용액에 2,4-디클로로아닐린(1.37g)을 가하여 100℃에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 내지 90/10)로 정제하여, 에틸 1-(2,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1.469g)를 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 19
에틸 2-메틸-1-(2-메틸페닐)-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-3-카르복실레이트(840mg)의 에탄올(10mL) 용액에 4M 수산화리튬 수용액(5mL)을 가하여 80℃에서 2.5일간 교반하였다. 반응액에 1M 염산(20ml)을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 내지 80/20 내지 60/40)로 정제하여, 2-메틸-1-(2-메틸페닐)-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-3-카르복실산(225mg)을 미황색 고체로서 얻었다.
제조예 20
메틸 2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-카르복실레이트(730mg)의 에탄올(11ml)현탁액에 5M 수산화나트륨 수용액(5.7ml)을 실온에서 가하여 70℃에서 30분 가열 교반하였다. 그 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 1M 염산으로 산성으로 해서, 침전물을 여과 취출하고, 물로 세정하여 감압하 건조하여, 2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-카르복실산(560mg)을 얻었다.
제조예 21
메틸 1-(2-옥소프로필)-1H-인돌-4-카르복실레이트(260mg)와 트리메틸(트리플루오로)실란(240mg)의 THF(2.6mL) 용액에 N,N,N-트리부틸부탄-1-암모늄플루오라이드(TBAF)의 1M THF 용액(1.12mL)을 빙냉하 적하하여, 실온에서 철야 교반하였다. 그 후, 반응액에 1M 염산을 가하여 30분 교반하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압하 농축하여, 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복실레이트(230mg)를 얻었다.
제조예 22
3-브로모-4-플루오로-1-벤조티오펜(1.4g)의 디에틸에테르(20mL) 용액에, 질소 기류하 -70℃에서 n-부틸리튬(1.65M THF 용액)(4.1mL)을 적하하였다. -70℃에서 30분간 교반한 후에, 드라이 아이스에 반응액을 가하였다. 반응액을 실온까지 복귀시킨 후에, 용매를 감압하 농축하였다. 잔사에 물을 가한 후에 헥산으로 세정하였다. 수층에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에, 고체를 여과 제거하여, 감압하 용매를 농축하였다. 디에틸에테르를 가해서 교반하고, 고체를 여과 취출하여, 40℃에서 감압하 건조하여, 4-플루오로-1-벤조티오펜-3-카르복실산(0.57g)을 얻었다.
제조예 23
N-시클로프로필-1-(3-메톡시프로필)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(130mg)의 디클로로메탄(1.3mL) 용액에, 아르곤 분위기하 빙냉하에서 보란트리브로마이드(3.76mL, 1M 용액)를 가하였다. 실온에서 60시간 교반한 후에, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과 제거하여, 용액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0 내지 9:1)로 정제하여, 1-(3-브로모프로필)-N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(68mg)를 얻었다.
제조예 24
벤질시클로프로필(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(18.4g), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(40mL) 및 트리에틸아민(40mL)의 혼합물을, 기름 온도 140℃에서 30분간 가열 교반하여, 휘발성 물질을 증류 제거하였다. 그 후, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸 메탄아민(40mL) 및 트리에틸아민(40mL)을 추가하여 기름 온도 140℃에서 30분간 가열 교반하였다. 각각의 시약을 합계 200mL씩 이용하여 이 조작을 5회 반복하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 에탄올(100mL)과 히드라진 수화물(10.1mL)을 가하여, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물로 3회 세정하여 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 벤질시클로프로필(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(15.0g)를 얻었다.
제조예 25
아르곤 가스 분위기 하에서, 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(250mg), [4-(메톡시카르보닐)페닐]보론산(180mg), 인산삼칼륨(637mg) 및 톨루엔(1.8mL)의 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(33mg)을 가하여, 기름 온도 110℃에서 4시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)벤조에이트(249mg)를 얻었다.
제조예 26
아르곤 가스 분위기 하에서, 벤질 5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트와 그의 위치 이성체의 혼합물(3.45g), 시클로프로필아민(0.878mL) 및 1,2-디클로로에탄(70mL)의 혼합물에, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(5.41g), 아세트산(2.19mL)을 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 포화 중층수를 이용하여 pH8로 조절해서 분액하였다. 유기층을 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사와 아세트산에틸(100mL)의 혼합물에 4M 염화수소의 디옥산 용액(4.15mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하여, 벤질 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트 1염산염과 그의 위치 이성체의 혼합물(3.26g)을 얻었다.
제조예 27
벤질시클로프로필(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)카르바메이트(23.1g) 및 THF(200mL)의 혼합물에, 빙냉하에서 1M 염산(100mL)을 가하여, 실온에서 48시간 교반하였다. 그 후, 1M 염산(100mL)을 추가하여, 실온에서 10시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후 분액하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 벤질시클로프로필(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(18.4g)를 얻었다.
제조예 28
아르곤 가스 분위기 하에서, 1',4',6',7'-테트라히드로스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-인다졸](6.73g) 및 THF(70mL)의 혼합물에, 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민(9.59mL), 벤질옥시카르보닐클로라이드(6.40mL)를 가하여, 빙냉하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하여 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 벤질 6',7'-디히드로스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-인다졸]-2'(4'H)-카르복실레이트(11.1g)를 얻었다.
제조예 29
아르곤 가스 분위기 하에서, N-시클로프로필-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(20g) 및 디클로로메탄(200mL)의 혼합물에 빙냉하, 트리에틸아민(35.3mL), 벤질클로로카르보네이트(29.0mL), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하여, 빙냉에서 1시간, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 1M 염산, 물, 포화 중조수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 벤질시클로프로필(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)카르바메이트(23.9g)를 얻었다.
제조예 30
tert-부틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐](시클로프로필아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트와 그의 위치 이성체의 혼합물(17.1g), 10% 팔라듐의 활성탄 담지물(1.7g) 및 에탄올(200mL)의 혼합물을 1기압의 수소 분위기하에, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액으로부터 10% 팔라듐의 활성탄 담지물을 여과 제거한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트 1염산염과 그의 위치 이성체의 혼합물(10.5g)을 얻었다.
제조예 31
아르곤 가스 분위기 하에서, 벤질시클로프로필(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(18.0g) 및 디클로로메탄(200mL)의 혼합물에, tert-부틸디카르보네이트(13.7g)와 디클로로메탄(100mL)의 혼합물을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 그 후 tert-부틸디카르보네이트(5.3g)와 디클로로메탄(10mL)의 혼합물을 추가하여 실온에서 24시간 더 교반하였다. 반응액은 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐](시클로프로필)아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트와 그의 위치 이성체의 혼합물(17.1g)을 얻었다.
제조예 32
4'-[시클로프로필(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)카르바모일]비페닐-2-카르복실산(366mg)의 THF(3.7mL) 용액에, 트리에틸아민(635μL) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(597mg)를 가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축함으로써, 4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일](시클로프로필)카르바모일}비페닐-2-카르복실산(300mg)을 얻었다. 4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일](시클로프로필)카르바모일}비페닐-2-카르복실산(50mg)의 DMF(1.2mL) 용액에 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메타나미늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(57mg)와 디이소프로필에틸아민(19mg)과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하여, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 물과 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(30 내지 100%, 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, tert-부틸 5-(시클로프로필{[2'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(30mg)를 얻었다.
제조예 33
메틸 2-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트(1.17g)와 아세토니트릴(20mL)의 혼합물에, 빙냉하 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(2.36g)를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸, 이어서 헥산/클로로포름)로 정제하여, 메틸 3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트(102mg)를 얻었다.
제조예 34
아르곤 가스 분위기 하에서, 3'-메틸-1',4',6',7'-테트라히드로스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-인다졸](925mg)의 디클로로메탄(20mL) 혼합액에, 빙냉하에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(4.08mL)과 벤질클로로메틸에테르(0.792mL)를 가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1'-[(벤질옥시)메틸]-3'-메틸-1',4',6',7'-테트라히드로스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-인다졸]과 그의 위치 이성체의 혼합물(1.11g)을 얻었다.
제조예 35
1-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)에타논(1.03g) 및 에탄올(10mL)의 혼합물에, 히드라진 수화물(0.756mL)을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 중층수, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축함으로써, 3'-메틸-1',4',6',7'-테트라히드로스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-인다졸](948mg)을 얻었다.
제조예 36
아르곤 가스 분위기 하에서, 벤질시클로프로필(3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로신놀린-6-일)카르바메이트(172mg) 및 포스포릭트리클로라이드(0.50mL)의 혼합물을 기름 온도 100℃에서 3.5시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 벤질(3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로신놀린-6-일)시클로프로필카르바메이트(74mg)를 얻었다.
제조예 37
아르곤 가스 분위기 하에서, 벤질 5-[시클로프로필(4-히드록시벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(80mg), (R)-(-)-2-부탄올(19μL), 트리페닐포스핀(63mg) 및 THF(1.0mL)의 혼합물을 얼음물로 냉각하고, 아조디카르복실산디이소프로필(40% 톨루엔 용액, 127μL)을 가하여, 실온으로 승온해서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 벤질 5-[{4-[(2S)-부탄-2-일옥시]벤조일}(시클로프로필)아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(18mg)를 얻었다.
제조예 38
벤질 5-(시클로프로필{4-[(트리에틸실릴)옥시]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(270mg)의 THF(6.0mL) 용액에, 불화테트라부틸암모늄(1M THF 용액, 742μL)을 가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 벤질 5-[시클로프로필(4-히드록시벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(129mg)를 얻었다.
제조예 39
메틸 1H-인다졸-4-카르복실레이트(505mg), 요오도벤젠(1.17g), 요오드화구리(I)(107mg), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(161mg), 인산삼칼륨(1.22g) 및 디옥산(5mL)의 혼합물을, 기름 온도 95℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 1-페닐-1H-인다졸-4-카르복실레이트(345mg)를 얻었다.
제조예 40
디에틸아연(1M 디클로로메탄 용액, 0.97mL)에 트리플루오로아세트산(111mg)의 디클로로메탄(0.8mL) 용액을 빙냉하에 적하하여 20분 교반하였다. 다음으로 반응액에 디요오도메탄(274mg)의 디클로로메탄(0.8mL) 용액을 적하한 후에 실온으로 승온하여 20분 교반하였다. 그 후, 메틸 1-[2-(비닐옥시)에틸]-1H-인다졸-4-카르복실레이트(120mg)의 디클로로메탄(0.8mL) 용액을 빙냉하에 적하하여 서서히 실온으로 승온해서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순서대로 세정해서 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 메틸 1-[2-(시클로프로필옥시)에틸]-1H-인다졸-4-카르복실레이트(30mg)를 얻었다.
제조예 41
(1-벤조티오펜-6-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란(2.34g)의 클로로포름(20mL) 용액에, 실온에서 N-브로모숙신이미드(1.125g)를 가하였다. 60시간 교반한 후에, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 농축한 후에, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산)로 정제하여, [(3-브로모-1-벤조티오펜-6-일)옥시](tert-부틸)디페닐실란(1.16g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 42
1-벤조티오펜-6-올(2.5g) 및 디이소프로필에틸아민의 디클로로메탄(20ml) 용액에 빙냉하, tert-부틸(클로로)디페닐실란(4.9mL)을 적하하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘 건조 후에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0 내지 95:5)로 정제하여, (1-벤조티오펜-6-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란(5.37g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 43
tert-부틸 5-(시클로프로필{[2'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(470mg)의 메탄올(2mL) 및 THF(2mL) 혼합물에 4M 수산화나트륨 수용액(2mL)을 실온에서 가하여 하룻밤 교반하였다. 그 후 반응액에 1M 염산을 가하여 중화하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 4'-[시클로프로필(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)카르바모일]비페닐-2-카르복실산(366mg)을 얻었다.
제조예 44
아르곤 가스 분위기 하에서, N-시클로프로필-4-이소프로필-N-[4-(피롤리딘-1-일)시클로헥사-3-엔-1-일벤즈아미드(630mg), 디이소프로필에틸아민(0.367mL) 및 클로로포름(17mL)의 혼합물에, 아세틸클로라이드(0.140mL)를 가하여, 실온에서 26시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하고 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산에틸을 가하여 분액하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여, N-(3-아세틸)-4-히드록시시클로헥사-3-엔-1-일)-N-시클로프로필-4-이소프로필벤즈아미드(203mg)를 얻었다.
제조예 45
아르곤 가스 분위기 하에서, N-시클로프로필-4-이소프로필-N-(4-옥소시클로헥실벤즈아미드(500mg), 무수 황산마그네슘(1.5g) 및 톨루엔(5mL)의 혼합물에, 피롤리딘(0.846mL)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액으로부터 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 감압하 농축, 건조하여, N-시클로프로필-4-이소프로필-N-[4-(피롤리딘-1-일)시클로헥사-3-엔-1-일]벤즈아미드(640mg)를 얻었다.
제조예 46
2-아세트아미드-3-옥소부탄산에틸(400mg), 벤질아민(0.700mL) 및 아세트산(4mL)의 혼합물을 28시간 가열 환류하였다. 반응액으로부터 아세트산을 감압하 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하여 물로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 에틸 1-벤질-2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(384mg)를 얻었다.
제조예 47
라세미체의 tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(228mg)를 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: 다이셀 제조 Chiralpak AY-H 10x250mm, 이동상: 액화 탄산 가스/0.1% 디에틸아민 함유의 메탄올)에 의한 광학 분할에 의해, 유지 시간 6.49분을 갖는 광학 활성인 tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(제조예 47-1, 80.8mg)와 유지 시간 9.32분을 갖는 광학 활성인 tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(제조예 47-2, 88.8mg)를 얻었다.
제조예 48
N-시클로프로필-4-이소프로필-N-(4-옥소시클로헥실)벤즈아미드(1g), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(2mL) 및 트리에틸아민(2mL)의 혼합물을 기름 온도 140℃에서 30분간 가열 교반하여, 휘발성 물질을 증류 제거하였다. 그 후, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(2mL) 및 트리에틸아민(2mL)을 추가하여 기름 온도 140℃에서 30분간 가열 교반하였다. 각각의 시약을 합계 10mL씩 이용하여 이 조작을 5회 반복하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 에탄올(10mL)과 O-메틸이소요소염산염(769mg)을 가하여, 실온에서 1시간, 기름 온도 60℃에서 21시간 가열, 기름 온도 80℃에서 12시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 벤질시클로프로필(2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-6-일)카르바메이트(204mg)를 얻었다.
제조예 49
아르곤 가스 분위기 하에서, N-이소프로필프로판-2-아민(1.62mL) 및 THF(30mL)의 혼합물에 아세톤-드라이 아이스 배스로 냉각하여 1.65M의 n-부틸리튬의 헥산 용액(6.96mL)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 그 중에 벤질시클로프로필(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(3g) 및 THF(26mL)의 혼합물을 가하여, 빙냉 온도까지 3시간에 걸쳐서 천천히 승온하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 재차 아세톤-드라이 아이스 배스로 냉각하여 헥사메틸인산트리아미드(HMPA)(1.83mL) 및 시아노포름산에틸(1.13mL)을 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 에틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐](시클로프로필)아미노}-2-히드록시시클로헥사-1-엔-1-카르복실레이트(692mg)를 얻었다.
제조예 50
아르곤 가스 분위기 하에서, 벤질시클로프로필(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(500mg) 및 글리옥실산 수화물(160mg)의 혼합물을 기름 온도 50℃에서 23시간 가열 교반한 후, 아세트산(0.5mL)을 가하고, 기름 온도 50℃에서 21시간, 기름 온도 100℃에서 7시간 더 가열 교반하였다. 그 후, 아세트산(1mL) 및 히드라진 수화물(0.127mL)을 가하여, 기름 온도 100℃에서 18시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 벤질시클로프로필(3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로신놀린-6-일)카르바메이트(343mg)를 얻었다.
제조예 51
아르곤 가스 분위기 하에서, 벤질시클로프로필(2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트와 그의 위치 이성체의 혼합물(117mg) 및 디클로로메탄(2mL)의 혼합물에, 빙냉하, 피리딘(0.030mL) 및 클로로포름산에틸(0.036mL)을 가하여, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 에틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐](시클로프로필)아미노}-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(117mg)를 얻었다.
제조예 52
에틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐](시클로프로필)아미노}-2-히드록시시클로헥사-1-엔-1-카르복실레이트(210mg), 메틸히드라진(0.062mL) 및 에탄올(4mL)의 혼합물을 3시간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 벤질시클로프로필(2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트와 그의 위치 이성체의 혼합물(129mg)을 얻었다.
제조예 53
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-5-메톡시-1H-인돌(1.0g) 및 DMF(10mL)의 혼합물에, 빙냉하에서 칼륨tert-부톡시드(0.596g)를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 후, 클로로(트리이소프로필)실란(1.13mL)을 가하여, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물(3회), 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-브로모-5-메톡시-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌(1.72g)을 얻었다.
제조예 54
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-5-메톡시-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌(1.47g) 및 THF(30mL)의 혼합물에, 드라이 아이스-아세톤 배스에서 냉각하에 1.62M n-부틸리튬의 헥산 용액(2.85mL)을 가하여, 동일 온도에서 50분간 교반하였다. 그 중에 디메틸카르보네이트(0.647mL)를 가하여, 빙냉 온도까지 8시간에 걸쳐서 승온하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 5-메톡시-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-4-카르복실레이트(1.00g)를 얻었다.
제조예 55
에틸5-{[(벤질옥시)카르보닐](시클로프로필)아미노}-2-히드록시시클로헥사-1-엔-1-카르복실레이트(478mg)의 에탄올(10mL) 용액에 히드라진 일수화물(133mg)을 가하여, 3시간 가열 환류하였다. 그 후, 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 3회 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여, 벤질시클로프로필(3-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(308mg)를 얻었다.
제조예 56
3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산(500mg)의 DMF(5mL) 용액에 빙냉하, 칼륨 tert-부톡시드(705mg)를 가하여 40분 교반하였다. 그 후, 요오도메탄(1.2g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 3-디메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트(480mg)를 얻었다.
제조예 57
4-브로모-3-클로로벤조산(308mg)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에 물(1.5mL), 2-시아노페닐보론산(231mg), 트리페닐포스핀(45mg), 탄산나트륨(416mg)을 순서대로 가하여, 아르곤 분위기 하 100℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-클로로-2'-시아노비페닐-4-카르복실산(363mg)을 얻었다.
제조예 1 내지 57의 방법과 마찬가지로 하여, 후술하는 표에 나타내는 제조예 58 내지 432의 화합물을 제조하였다. 제조예 화합물의 구조를 표 5 내지 81에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 82 내지 92에 각각 나타낸다.
실시예 1
tert-부틸 5-{[(2'-시아노비페닐-4-일)카르보닐](시클로프로필)아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(110mg)의 디클로로메탄(1.1mL) 용액에 트리플루오로아세트산(260mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 아세트산에틸로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼(메탄올/클로로포름)으로 정제하여, 2'-시아노-N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(66mg)를 얻었다.
실시예 2
tert-부틸 5-(시클로프로필{[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(95mg)의 아세트산에틸(1.9mL)과 에탄올(0.48mL) 혼합물에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(2mL)을 실온에서 가하여 2시간 교반하였다. 그 후 반응액을 감압하 농축하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제(0 내지 10% 메탄올/클로로포름)한 후, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액을 가해서 용매를 감압하 증류 제거하여, N-시클로프로필-1-(2-플루오로에틸)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드염산염(44mg)을 얻었다.
실시예 3
tert-부틸 5-(시클로프로필{[1-(1-페닐에틸)-1H-인다졸-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(184mg), 트리플루오로아세트산(0.25mL) 및 디클로로메탄(5mL)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 부어 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 감압하 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제한 후, 아세트산에틸에 용해시켜, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액을 가하고, 생긴 고체를 여과 취출함으로써, N-시클로프로필-1-(1-페닐에틸)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-4-카르복사미드염산염(60mg)을 얻었다.
실시예 4
1-벤질-1H-인돌-2-카르복실산(140mg)과 디클로로메탄(5mL)의 혼합물에 염화옥살릴(100μl) 및 DMF(20μl)를 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔으로 공비 건조하여 얻은 잔사에 디클로로메탄(5ml)을 가하고, tert-부틸-5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트 1염산염(150mg) 및 트리에틸아민(200μl)을 0℃에서 더 가한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하여 건조 후에 감압하 농축하였다. 잔사에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(5ml)을 가하여 24시간 실온 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하여 얻은 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하여 건조한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여, 1-벤질-N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일)-1H-인돌-2-카르복사미드(217mg)를 얻었다.
실시예 5
벤질 5-[시클로프로필(4-이소프로폭시-2-메톡시벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(140mg)의 테트라히드로푸란(1.4mL) 용액에 5M 수산화나트륨 수용액을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 1M 염산으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하고, 감압하 농축해서 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, N-시클로프로필-4-이소프로폭시-2-메톡시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(40mg)를 얻었다.
실시예 6
벤질 5-{[(2'-시아노-6'-플루오로-3-메톡시비페닐-4-일)카르보닐](시클로프로필)아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(300mg)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 삼브롬화붕소(1M THF 용액, 5.3mL)를 빙냉하 적하하고, 그 후 실온에서 3일 교반하였다. 그 후, 반응액을 물에 옮기고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약 알칼리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여, 2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-3-히드록시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(180mg)를 얻었다.
실시예 7
라세미의 2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(500mg)를 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: AS-H, 용출 용매: 액화 탄산 가스/에탄올=80/20, 유속: 12mL/분)로 광학 분할하여, (-)-2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(210mg)(실시예 7-1)와 (+)-2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(190mg)(실시예 7-2)를 얻었다.
실시예 8
라세미의 N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(450mg)를 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: AY-H, 용출 용매: 액화 탄산 가스/에탄올=7/3, 유속: 10mL/분)로 광학 분할하여, (-)-N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(190mg)(실시예 8-1)와 (+)-N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(187mg)(실시예 8-2)를 얻었다.
실시예 9
1-(3-브로모프로필)-N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(65mg)의 1,4-디옥산(1mL)-물(0.25mL) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산은(45mg)을 가하여, 실온에서 40시간 교반하였다. 에탄올을 가하여, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 용액을 감압하 농축해서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0 내지 9:1)로 정제하여, N-시클로프로필-1-(3-히드록시프로필)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(18mg)를 얻었다.
실시예 10
N-시클로프로필-4-이소프로필-N-(4-옥소시클로헥실)벤즈아미드(500mg), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(1mL) 및 트리에틸아민(1mL)의 혼합물을 기름 온도 140℃에서 30분간 가열 교반하여, 휘발성 물질을 증류 제거하였다. 그 후, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(1mL) 및 트리에틸아민(1mL)을 추가하여 기름 온도 140℃에서 30분간 가열 교반하였다. 각각의 시약을 합계 5mL씩 이용하여 이 조작을 5회 반복하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 에탄올(2.5mL)과 히드라진수화물(0.243mL)을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물(3회), 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-시클로프로필-4-이소프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일)벤즈아미드(380mg)를 얻었다.
실시예 11
아르곤 가스 분위기 하에서, N-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로신놀린-6-아민 1염산염(56mg), 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산(52mg) 및 DMF(2mL)의 혼합물에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(113mg), 디이소프로필에틸아민(0.127mL), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하여, 기름 온도 60℃에서 60시간 가열 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물(3회), 포화 식염수로 순차 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-시클로프로필-1-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로신놀린-6-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(9.3mg)를 얻었다.
실시예 12
4-시아노-N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일)벤즈아미드(130mg)와 에탄올(5mL)의 혼합물에, 1M 수산화나트륨 수용액(3ml) 및 30% 과산화수소수(600μl)를 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하고 건조한 후에 감압하 농축하였다. 잔사에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(5ml)을 가하여 24시간 실온 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하여 얻은 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하여 건조한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일)테레프탈아미드(85mg)를 얻었다.
실시예 13
N-(3-아세틸)-4-히드록시시클로헥사-3-엔-1-일)-N-시클로프로필-4-이소프로필벤즈아미드(197mg) 및 에탄올(2mL)의 혼합물에, 히드라진 수화물(0.0840mL)을 가하여 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸메탄올)로 정제하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액으로 염산염으로 하여, N-시클로프로필-4-이소프로필-N-(3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 1염산염(130mg)을 얻었다.
실시예 14
에틸 5-{시클로프로필[(1-메틸-1H-인돌-4-일)카르보닐]아미노}-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(64mg), 메탄올(1mL) 및 THF(1mL)의 혼합물에, 5M 수산화나트륨 수용액(0.059mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하여 중화한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 희석한 후, 물로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-시클로프로필-1-메틸-N-(2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(28mg)를 얻었다.
실시예 15
N-{1-[(벤질옥시)메틸]-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일]-N-시클로프로필-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프라아미드(199mg)의 에탄올(4mL)과 6M 염산(1mL)의 혼합액에 10% 팔라듐의 활성탄 담지물(20mg)을 가하고, 1기압의 수소 분위기 하에서 3.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 10% 팔라듐의 활성탄 담지물을 여과 제거하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 포화 중층수로 알칼리성으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 건조한 후 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액으로 염산염으로 함으로써, N-시클로프로필-N-(3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프라아미드 1염산염(147mg)을 얻었다.
실시예 16
4-(디메틸아미노)벤조산(6.5mg), 염화옥살릴(3.0μL), 디클로로메탄(0.5mL) 및 DMF(촉매량)의 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, tert-부틸 5-(에틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트염산염(9.1mg) 및 디이소프로필에틸아민(16μL)의 디클로로메탄 용액(0.5mL)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. PS-트리스아민(바이오타지(Biotage)사 제조, 3.90mmol/g, 60mg) 및 클로로포름(1mL)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸(1mL)에 용해하였다. 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(0.5mL)을 가하여 실온에서 철야 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 포름산 수용액-메탄올)로 정제하여, 4-(디에틸아미노)-N-에틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(6.4mg)를 얻었다.
실시예 17
2,5-디메틸-1-(2-티에닐메틸)-1H-피롤-3-카르복실산(7.8mg), 염화옥살릴(3.0μL), 디클로로메탄(0.5mL) 및 DMF(촉매량)의 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트염산염(9.4mg) 및 디이소프로필에틸아민(16μL)의 디클로로메탄 용액(0.5mL)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. PS-트리스아민(바이오타지(Biotage)사 제조, 3.90mmol/g, 60mg) 및 클로로포름(1mL)을 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 에탄올(1mL)에 용해하였다. 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(0.5mL)을 가하여 실온에서 철야 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 포름산 수용액-메탄올)로 정제하여, N-시클로프로필-2,5-디메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1-(2-티에닐메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드(1.9mg)를 얻었다.
실시예 18
2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산(8.8mg), 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(4.0μL) 및 디클로로메탄(0.8mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트염산염(9.4mg) 및 피리딘(7.3μL)의 디클로로메탄 용액(0.7mL)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물(1.5mL)을 가하고, 클로로포름(2mL)으로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 에탄올(1mL)에 용해하였다. 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(0.5mL)을 가하여, 실온에서 철야 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 포름산 수용액/메탄올)로 정제하여, N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-2'-(트리플루오로페닐)비페닐-4-카르복사미드(1.1mg)를 얻었다.
실시예 19
4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조산(8.0mg), tert-부틸 5-(시클로프로필아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트염산염(9.4mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(11.4mg), 디이소프로필에틸아민(16μL) 및 DMF(1mL)의 혼합물을 80℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물(1.5mL)을 가하여, 클로로포름(2mL)으로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 에탄올(1mL)에 용해하였다. 4M 염화수소/아세트산에틸 용액(0.5mL)을 가하여, 실온에서 철야 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 포름산 수용액/메탄올)로 정제하여, 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-시클로프로필-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(3.8mg)를 얻었다.
실시예 20
N-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(300mg)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 삼브롬화붕소(1M THF 용액, 5.3mL)를 빙냉하 적하하고, 그 후 실온에서 3일 교반하였다. 그 후, 반응액을 물에 옮기고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약 알칼리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여, N-시클로프로필-1-(2-히드록시에틸)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(69mg)를 얻었다.
실시예 21
N-시클로프로필-4'-메톡시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드 일염산염(100mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 삼브롬화붕소(1M THF 용액, 1.5mL)를 빙냉하 적하하고, 그 후 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 물에 옮기고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약 알칼리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여, N-시클로프로필-4'-히드록시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(88mg)를 얻었다.
실시예 22
N-시클로프로필-N-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-6-일)-1-메틸-1H-인돌-4-카르복사미드(79mg)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 삼브롬화붕소(1M THF 용액, 0.63mL)를 빙냉하 적하하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응액을 물에 옮기고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약 알칼리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여, N-시클로프로필-1-메틸-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸린-6-일)-1H-인돌-4-카르복사미드(23mg)를 얻었다.
실시예 23
N-시클로프로필-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드(4.1g)의 아세톤(33mL) 용액에 p-토실산일수화물(434mg)과 물(33mL)을 가하여 70℃에서 2시간 교반하였다. 그 후 실온으로 냉각하여, 감압하 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하여, N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4-옥소시클로헥실)벤즈아미드(3.5g)를 얻었다. N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4-옥소시클로헥실)벤즈아미드(3.5g)에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(7.3mL)과 트리에틸아민(7.3mL)을 가하여, 120℃에서 휘발성 물질을 증류 제거하였다. 이 조작을 5회 반복하였다. 다음으로 잔사에 에탄올(19mL)을 가하고, 히드라진 일수화물(1.67g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(2g)를 얻었다.
실시예 24
아르곤 가스 분위기 하에서, tert-부틸 5-(시클로프로필{[2'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(200mg)의 THF(1.5mL) 용액을 얼음물로 냉각하고, 테트라히드로붕산리튬(17mg)의 THF(1.5mL) 용액을 적하하여, 기름 온도 70℃에서 가열 환류하면서 4시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 5-(시클로프로필{[2'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(189mg)를 얻었다. 얻어진 tert-부틸 5-(시클로프로필{[2'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]카르보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-카르복실레이트(85mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(199mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 감압하 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 클로로포름으로 추출하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(0 내지 10%, 메탄올/클로로포름)로 정제하여, N-시클로프로필-2'-(히드록시메틸)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드(57mg)를 얻었다.
실시예 1 내지 24의 방법과 마찬가지로 하여, 후술하는 표에 나타내는 실시예 25 내지 315의 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물의 구조를 표 93 내지 152에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 153 내지 161에 각각 나타낸다.
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본 발명 화합물은, 우수한 11β-HSD1의 저해 작용을 갖는 점에서, 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장 등의 11β-HSD1이 관여하는 질환, 특히 인지증(특히 알츠하이머형 인지증), 통합 실조증, 울병, 동통(특히 신경 장애성 동통, 섬유근 통증), 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 인슐린 저항성의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112018111204888-pct00176

    [식 중,
    A환 및 그의 인접하는 환이 축합하여 형성되는 이환식환은 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-5-일이고,
    R1은 시클로프로필을 나타내고,
    R3은 Q군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    Q군은 할로겐, C1-6 알킬, 할로게노-C1-6 알킬, -OR0, C1-6 알킬렌-OR0, -S-C1-6 알킬, 아릴, 헤테로환기 및 C1-6 알킬렌-헤테로환기로 이루어지는 군(단, Q군에서의 아릴 및 헤테로환기는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, -OR0 또는 옥소로 치환되어 있을 수도 있음)이고,
    R0은 -H 또는 C1-6 알킬을 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, R3이 Q군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R3이
    (i) 할로겐 또는 시아노로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 할로겐,
    (iii) C1-6 알킬, 및
    (iv) -O-C1-6 알킬
    로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, R3이 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 인돌릴인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, (-)-N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드,
    (-)-2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
    N-시클로프로필-1-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드,
    N-시클로프로필-7-메톡시-1-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복사미드,
    2'-시아노-N-시클로프로필-4'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
    2'-시아노-N-시클로프로필-3-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2',6'-디플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드,
    N-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-일)벤즈아미드, 및
    N-시클로프로필-4-이소프로폭시-2-메톡시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, (-)-N-시클로프로필-4-이소프로폭시-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, (-)-2'-시아노-N-시클로프로필-6'-플루오로-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)비페닐-4-카르복사미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인지증, 통합 실조증, 울병 또는 동통의 치료를 위한 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 인지증의 치료를 위한 의약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 알츠하이머형 인지증의 치료를 위한 의약 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 동통의 치료를 위한 의약 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 치료를 위한 의약 조성물.
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  14. 삭제
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