MX2014004701A - Compuesto heterociclico biciclico. - Google Patents

Compuesto heterociclico biciclico.

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Hiroyuki Moritomo
Noriyuki Kawano
Shimpei Kawakami
Takayuki Suzuki
Nobuyuki Shiraishi
Wataru Hamaguchi
Ryuichi Sekioka
Ayako Moritomo
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Abstract

[Problema] Dar a conocer un compuesto ventajoso como ingrediente activo de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 tales como demencia, esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), la resistencia a la insulina y demás. [Medios para Solucionarlo] Se descubrió que un compuesto heterocíclico bicíclico (el heterociclo bicíclico se forma cuando un anillo de ciclohexano se fusiona a un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene sólo un átomo de nitrógeno como heteroátomo) sustituido con un grupo acilamino tal como un grupo (hetero)aroilamino similar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente acción de inhibición contra la 11ß-HSD1. En consecuencia, el compuesto heterocíclico bicíclico de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), la resistencia a la insulina y demás.

Description

COMPUESTO HETEROCÍCLICO BICÍCLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico bicíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para tratar las enfermedades relacionadas con la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (??ß-HSDI) como la demencia (en particular, la demencia de tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y resistencia a la insulina.
Antecedentes de la Invención Los glucocorticoides se producen en la glándula adrenal. Además, los glucocorticoides se convierten en una forma activa a partir de una forma inactiva en un nivel de los tejidos y actúa a través de uno de sus receptores.
La 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (??ß-HSD) es una enzima que cataliza esta conversión, y se conoce que hay dos subtipos de la enzima. La 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (??ß-HSDI) es una enzima que convierte la forma inactiva en la forma activa y se expresa altamente en el hígado, y la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11ß-?802) es una enzima que convierte la forma activa en la forma inactiva y se expresa altamente en los ríñones.
También se conoce que la 11p-HSD1 se expresa altamente en el cerebro, aunque la 11P-HSD2 prácticamente no se expresa en el cerebro (Thekkepat C. Sandeep et al., Proceedings of the National Academy of Science, 2004, Tomo 101, p. 6734-6739).
Como la relación entre el glucocorticoide y los pacientes con demencia, el aumento del nivel de glucocorticoide activo (cortisol) en la saliva o la sangre de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Giubilei F. et al., Journal of neuroscience research, 2001, Tomo 66, p. 262-265, Zeynel A Erkut et al., Neuropsychopharmacology, 2004, Tomo 29, p. 152-157), la correlación entre el trastorno del eje HPA (John G. Csernansky et al., The American journal of Psychiatry, 2006, Tomo 163, p. 2164-2169), como así también el nivel de cortisol y el valor del índice de atrofia cerebral y similares han sido confirmados (Giubilei F. et al., Journal of neuroscience research, 2001, Tomo 66, p. 262-265). Además, se ha confirmado que la administración de una preparación de cortisol o glucocorticoide a un individuo sano o a un paciente con la enfermedad de Alzheimer induce un trastorno del lenguaje o trastorno de memoria (A. H. Young et al., Psychopharmacology, 1999, Tomo 145, p. 260-266, P. S. Aisen et al., Neurology, 2000, Tomo 54, p.588-593). Más aun, en lo que respecta a la relación entre la ??ß-HSDI y la cognición, se da a conocer una acción de mejoramiento de la memoria verbal mediante la administración de un inhibidor no selectivo de la 11 ß-HSD a un paciente con diabetes mellitus tipo II (Thekkepat C. Sandeep et al., Proceeding of National Academy of Science, 2004, Tomo 101, p. 6734-6739), una acción de mejoramiento del trastorno cognitivo en un ratón añoso con 1ip-HSD1 desactivada (Joyce L., W. Yau et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2001, Tomo 98, p. 4716-4721), y similar.
En este aspecto, se estima que el inhibidor de la ??ß-HSDI ha de suprimir la acción del glucocorticoide en el cerebro inhibiendo la conversión del glucocorticoide al tipo activo y, en consecuencia, remediar el trastorno cognitivo inducido por el glucocorticoide.
Además de la demencia, también se estima que el inhibidor de la 11P-HSD1 ha de mejorar los trastornos centrales como la esquizofrenia (X. Y. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, 2005, Tomo 30, p.1532-1538), la depresión (Bernard J. Carroll et al., Archives of General Psychiatry, 1981, Tomo 38, p. 15-22), la ansiedad (Veen G. et al., Metabolism, 2009, Tomo 58, p. 821-827), Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) (Charney D. S. et al., Archives of General Psychiatry, 1993, Tomo 50, p. 295-305), el trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (AD/HD por sus siglas en inglés) (Hong H. J. et al., Yonsei Medical Journal, 2003, Tomo 44, p. 608-614), el trastorno de pánico (Angelika E. et al., Neuropsychopharmacology, 2006, Tomo 31, p. 2515-2522), trastorno del sueño (Andersen M. L. et al., Journal of sleep research, 2005, Tomo 14, p. 83-90), que están estrechamente relacionados con el stress y exhiben un trastorno del eje HPA o el aumento del nivel plasmático de cortisol.
Además, en cuanto a la relación entre la 11P-HSD1 y las enfermedades metabólicas, se conoce la actividad incrementada de 11p-HSD1 en el tejido adiposo de un individuo obeso (Rask E. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, Tomo 86, p. 1418-1421), y se informa que la actividad de 11 ß-HSD1 está estrechamente correlacionada con el BMI como índice de obesidad, HOMA-IR como índice de resistencia a la insulina y el nivel de glucosa sanguínea en ayunas (Lindsay R. S. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003, Tomo 88, p. 2738-2744). También se ha dado a conocer que un ratón transgénico que sobreexpresa la 11P-HSD1 en forma selectiva de los tejidos adiposos exhibe un aumento del nivel de glucocorticoide en el tejido adiposo, así como resistencia a la insulina, obesidad con grasa visceral, hiperlipidemia e hipertensión (Masuzaki H. et al., Science, 2001, Tomo 294, p. 2166-2170, Masuzaki H. et al., The Journal of Clinical Investigation, 2003, Tomo 112, p. 83-90), y que un ratón con 11 ß-HSD1 desactivada exhibe una mejora de la tolerancia a la glucosa, una reducción de los niveles sanguíneos de triglicéridos y un aumento de los niveles de colesterol HDL (Morton N. M. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2001, Tomo 276, p. 41293-41300).
En este aspecto, se estima que un inhibidor selectivo de la 11P-HSD1 ha de suprimir la acción del glucocorticoide en un tejido inhibiendo la conversión del glucocorticoide al tipo activo y, en consecuencia, remedia la anormalidad metabólica como la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la obesidad, la hiperlipidemia y la hipertensión inducida por glucocorticoides.
También se ha dado a conocer que un inhibidor no selectivo de la ??ß-HSD, la carbenoxolona, mejora la secreción deficiente de insulina causada por la adición del glucocorticoide inactivo en células ß pancreáticas de rata (Davani B. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2000, Tomo 275, p. 34841-34844), por lo que el inhibidor de la ??ß-HSDI tiene la posibilidad de mejorar no sólo la resistencia a la insulina sino también la hiperglucemia al promover la secreción de insulina.
Además, se ha dado a conocer que un compuesto de triazol que tiene acción inhibitoria de la ??ß-HSDI es eficaz en un modelo de ligadura de los nervios espinales como modelo de dolor neuropático y en un modelo animal de fibromialgia causada por la administración repetida de reserpina (Documento de Patente 1), por lo que se estima que el inhibidor de la 1ip-HSD1 es efectivo para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático y la fibromialgia.
Entre los ejemplos de otras enfermedades relacionadas con la 11P-HSD1 se incluye la osteoporosis (Cooper M. S. et al., Bone, 2000, Tomo 27, p÷375-381) y el glaucoma (Rauz S. et al., Investigative Opthalmology & Visual Science, 2001, Tomo 42, p.2037-2042), y se estima que el inhibidor de la ??ß-HSDI es eficaz para mejorar estas enfermedades.
El Documento de Patente 2 propone que un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) tiene acción inhibitoria de la 11P-HSD1 y es de utilidad para tratar enfermedades como las enfermedades diabéticas y el síndrome metabólico. Sin embargo, en el compuesto, el resto correspondiente a la amida de la presente solicitud es una amida cíclica.
Estructura Químical (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) El Documento de Patente 3 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (B) tiene la acción de regulación las hidroxisteroide deshidrogenases como 11P-HSD1 y es útil para el tratamiento de diabetes, el síndrome metabólico y la demencia. Sin embargo, este compuesto no incluye un anillo correspondiente al anillo A de la presente solicitud.
Estructura Química 2 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Documento de Patente 4 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (C) tiene actividad inhibitoria contra la 11p-HSD1, 11p-HSD2, 17p-HSD3, y similares, y es útil para el tratamiento de un gran número de enfermedades entre las que se incluye la diabetes, síndrome metabólico y la demencia. Sin embargo, este compuesto no incluye un anillo correspondiente al anillo A de la presente solicitud.
Estructura Química 3 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Documento de Patente 5 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (D) tiene la acción de regular un receptor de TRPV1 y es útil para el tratamiento del dolor. Sin embargo, este documento no describe la acción inhibitoria de la ??ß-HSDI y la utilidad de este compuesto con respecto a la demencia.
Estructura Química 4 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Documento de Patente 5 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (E) tiene la acción de regulación de un receptor de histamina H3 y es útil para el tratamiento de un gran número de enfermedades, incluyendo la obesidad, diabetes y enfermedad de Alzheimer.
Estructura Química 5 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Documento de Patente 7 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (F) tiene la acción de recular la estearoil-CoA desaturasa y es útil para el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedades circulatorias, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares. Sin embargo, el documento no hace mención de la acción inhibitoria de la 11 ß-HSD1 y la utilidad del compuesto con respecto a la demencia.
Estructura Química 6 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Documento de Patente 8 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (G) tiene la acción de regular un receptor de C5A y es útil para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias y enfermedades inmunológicas. Sin embargo, el documento no describe la acción de inhibición de la 1ip-HSD1.
Estructura Química 7 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Documento de Patente 9 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (H) tiene actividad antibacterial y es útil para el tratamiento de la infección. Sin embargo, el documento no describe la acción de inhibición de la 11p-HSD1 y la utilidad del compuesto con respecto a la demencia.
Estructura Química 8 (ver la publicación correspondiente de los símbolos en la fórmula) Técnica Relacionada Documento de Patente Documento de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional WO2012/033070 Documento de Patente 2: Folleto de la Publicación Internacional WO2007/124254 Documento de Patente 3: Folleto de la Publicación Internacional WO2007/145834 Documento de Patente 4: Folleto de la Publicación Internacional WO2008/088540 Documento de Patente 5: Folleto de la Publicación Internacional WO2007/069773 Documento de Patente 6: Folleto de la Publicación Internacional WO01/068652 Documento de Patente 7: Folleto de la Publicación Internacional WO2007/050124 Documento de Patente 8: Folleto de la Publicación Internacional WO03/082826 Documento de Patente 9: Folleto de la Publicación Internacional WO2006/105289 Descripción de la Invención Problema Técnico Problemas a Solucionar Mediante la Invención La presente invención da a conocer un novedoso compuesto que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1 como la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), la resistencia a la insulina y similares.
Medios para Solucionar los Problemas Los inventores de la presente llevaron a cabo una investigación profunda con respecto a un compuesto con acción inhibitoria de la ??ß-HSDI por lo que se considera que puede mejorar la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), la esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, la diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina. Como resultado de ello, encontraron que un compuesto heterocíclico bicíclico (el heterociclo bicíclico se forma cuando se fusiona un anillo de ciclohexano con un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene sólo un átomo de nitrógeno como heteroátomo) sustituido con un grupo acilamino como un grupo (hetero)aroilamino o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tiene excelente acción inhibitoria contra la 11p-HSD1, llegando de esa manera a la presente invención.
En otras palabras, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente.
Estructura Química 9 [los símbolos que aparecen en la fórmula representan lo siguiente: anillo A: un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido y tiene sólo los átomos de nitrógeno como heteroátomos; en donde los átomos presentes en la posición en que el anillo se fusiona al anillo adyacente son átomos de carbono, R1: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido, R2: halógeno o alquilo inferior, R3: arilo, heteroarilo o alquileno inferior-heteroarilo; en donde cada uno del arilo y heteroarilo representados por R3 puede estar sustituido, n: un entero de 0 a 3 y una línea de puntos representa un enlace simple o un enlace doble].
Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y es para el tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina. Además, la composición farmacéutica incluye un agente que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y es para el tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), la esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina.
Más aun, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), la esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina; el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, depresión, el dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), y la resistencia a la insulina; el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para el tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), la esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina; y un método para el tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), y la resistencia a la insulina, que incluye administrar la cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo a un sujeto. Además, el término "sujeto" se refiere a un humano o a otros animales que requieran la prevención o tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Como modalidad adicional, el término "sujeto" se refiere a un humano que requiere la prevención o tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
Es decir que la presente invención se refiere a; (1) Una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (2) La composición farmacéutica de acuerdo con (1), que es un inhibidor de la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; (3) La composición farmacéutica de acuerdo con (1), que es un agente para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor; (4) La composición farmacéutica de acuerdo con (1), que es un agente para la prevención o tratamiento de la demencia; (5) La composición farmacéutica de acuerdo con (1), que es un agente para la prevención o tratamiento del dolor; (6) El uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un inhibidor de la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o un agente para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor; (7) El uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor; (8) El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor; (9) Un método para prevenir o tratar la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente.
Efectos de la Invención El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene acción inhibitoria de la 1ip-HSD1 y puede ser usado como agente para la prevención y/o tratamiento de la demencia (en particular, la demencia de tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), la resistencia a la insulina y similares.
Modalidades para Poner en Práctica la Invención En adelante se describe la presente invención en forma detallada.
En la presente descripción, "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono (en adelante, abreviado a C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, rere-butilo, n-pentilo, n-hexilo o similar. Como modalidad adicional, el alquilo inferior es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y como otra modalidad adicional, el alquilo inferior es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
"Alquileno inferior" se refiere a alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metil metileno, etil etileno, 1,2-dimetil etileno, 1,1,2,2-tetrametil etileno o similar. En otra modalidad, el alquileno inferior es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y en otra de las modalidades, el alquileno inferior es metileno, etileno o trimetileno.
"Halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
"Halógeno-alquilo inferior" se refiere a alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como modalidad adicional, el halógeno-alquilo inferior es alquilo inferior sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y en una modalidad más, el halógeno-alquilo inferior es fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, 2-fluroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo o similar.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono que puede incluir un puente. El cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similar. Como modalidad adicional, el cicloalquilo es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y en una modalidad más, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"Arilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo aromático mono- a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 4-¡ndenilo, 1-fluorenilo o similar. Como modalidad adicional, el arilo es fenilo o naftilo y, en una modalidad más, el arilo es fenilo.
Un "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico mono- a tricíclico de 3 a 15 miembros o, como modalidad adicional, de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. El heterociclo incluye un anillo saturado, un anillo aromático y grupos cíclicos que se forman cuando estos anillos están parcialmente hidrogenados. Se puede oxidar un azufre o nitrógeno como átomo del anillo para formar un óxido o dióxido. El heterociclo es específicamente piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilidilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tienilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidrotiopiranilo, indolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrocinnolinilo, dihidroquinoxalinilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzofurilo, 1 ,3-benzodioxolilo, cromanilo, cromenilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, quinuclidinilo o similar. Como modalidad adicional, el heterociclo es un grupo heterocíclico bicíclico de 5 a 10 miembros y, en una modalidad más, el heterociclo es piridilo, tiazolilo, tienilo, furilo, indolilo, benzotienilo, indazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo.
"Heteroarilo" se refiere a, entre los "heterociclos" antes mencionados a un grupo heterocíclico aromático mono a tricíclico de 5 a 15 miembros o, como modalidad adicional, de 5 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. El azufre o nitrógeno, como átomo del anillo, se puede oxidar para formar óxido o dióxido. El heteroarilo es específicamente piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftilidilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo , benzotienilo, carbazolilo, benzo[b,d]furanilo, benzo[b,d]tienilo o similar. Como modalidad adicional, el heteroarilo es heteroarilo mono a bicíclico de 5 a 10 miembros y, en una modalidad más, el heteroarilo es heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros. Como modalidad adicional, el heteroarilo es piridilo, tiazolilo, tienilo, furilo, indolilo, benzotienilo o indazolilo.
El "heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene sólo un átomo de nitrógeno como heteroátomo" se refiere a, entre los "heterociclos" antes mencionados, un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que sólo tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomo e incluye un anillo saturado, un anillo aromático y grupos cíclicos que se forman cuando estos anillos están parcialmente hidrogenados. El nitrógeno como átomo de anillo se puede oxidar para formar óxido. El heterociclo monocíclico es específicamente pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo. Como modalidad adicional, el heterociclo monocíclico es pirazolilo, piridazinilo o pirimidinilo.
En la presente especificación, la frase "puede estar sustituido" significa que un grupo no está sustituido o tiene de 1 a 5 sustituyentes. Además, el término "sustituido" significa que un grupo tiene de a 5 sustituyentes. Cuando un grupo tiene una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes entre sí.
"(R2)n-" en un anillo de ciciohexano o un anillo de ciclohexeno como anillo bicíclico que se forma cuando el anillo A se fusiona con un anillo de ciciohexano o un anillo de ciclohexeno adyacente significa que el anillo está sustituido con n grupos representados por R2 en la porción de un anillo de ciciohexano o un anillo de ciclohexeno como anillo bicíclico que se forma cuando el anillo A se fusiona a un anillo de ciciohexano o un anillo de ciclohexeno adyacente (en donde el anillo no está sustituido cuando n representa 0). Cuando n representa un número plural, los respectivos sustituyentes representados por R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos de sustituyentes en el "heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que tienen sólo un átomo de nitrógeno como heteroátomo" que puede estar sustituido en el anillo A incluyen un grupo seleccionado entre halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior y oxo (en donde R° representa -H o alquilo inferior, lo mismo se aplica en lo sucesivo).
Entre los ejemplos de sustituyentes en el "arilo" o "heteroarilo" que pueden estar respectivamente sustituidos en R3 se cuenta un grupo seleccionado del siguiente Grupo G.
Grupo G: halógeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -N(R°)2, -OR°-, -O-halógeno-alquilo inferior, -0-(alquilo inferior sustituido con cicloalquilo), -(alquileno inferior que puede estar sustituido con halógeno)-OR°, alquileno inferior-O-cicloalquilo, alquileno inferior-O-arilo, alquileno inferior-O-grupo heterocíclico, alquileno inferior-N(R0)2, alquileno ¡nfer¡or-CO2R0, alquileno inferior-C(O)N(R0)2, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, alquileno inferior-S-alquilo inferior, alquileno inferior-S(0)-alquilo inferior, alquileno inferior-S(0)2-alquilo inferior, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-arilo, alquileno inferior-grupo heterocíclico, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-grupo heterocíclico, -O-alquileno inferior-arilo y -O-alquileno inferior-grupo heterocíclico.
En este caso, el arilo y el grupo heterocíclico del Grupo G pueden estar sustituidos respectivamente con halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-OR0, -S(0)2-alquilo inferior, cicloalquilo, -CO2R0, -C(O)N(R0)2 u oxo y el cicloalquilo del Grupo G puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior.
Por otro lado, dos grupos del Grupo G pueden formar alquileno inferior, -N(R°)-alquileno inferior o alquileno inferior-N(R0)- en combinación.
Entre los ejemplos de modalidades adicionales del sustituyente del "arilo" o "heteroarilo" que puede estar sustituido respectivamente en R3 se cuenta un grupo seleccionado de siguiente Grupo Q.
Grupo Q: halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, alquileno inferior-OR0, -S-alquilo inferior, arilo, un grupo heterocíclico y alquileno inferior-grupo heterocíclico.
En este caso, el arilo y el grupo heterocíclico presentes en el Grupo Q pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, alquilo inferior, -OR° u oxo.
Los ejemplos de otra de las modalidades del sustituyente en el "arilo" o "heteroarilo" que puede estar respectivamente sustituido en R3 incluyen un grupo seleccionado entre (i) fenilo o piridilo que puede estar respectivamente sustituido con halógeno o ciano, (ii) halógeno, (iii) alquilo inferior y (iv) -O-alquilo inferior.
Los ejemplos de sustituyentes en el "cicloalquilo" que puede estar sustituido en un anillo R1 incluyen halógeno, alquilo inferior y similares.
A continuación se dan a conocer las modalidades del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I)· (1) Un compuesto en donde R1 representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo, como modalidad adicional, un compuesto en donde R1 representa ciclopropilo, (2) Un compuesto en donde el anillo bicíclico que se forma cuando el anillo A está fusionado a un anillo adyacente es 4,5,6,7-tetrahidroindazol-5-ilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR° o -O-halógeno-alquilo inferior, como modalidad adicional, un compuesto en donde el anillo bicíclico que se forma cuando el anillo A está fusionado a un anillo adyacente es 4,5,6,7-tetrahidroindazol-5-ilo, (3) Un compuesto en donde n representa 0, (4) Un compuesto en donde R3 representa arilo o heteroarilo que puede estar respectivamente sustituido con un grupo seleccionado del Grupo Q, como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa fenilo, indolilo o indazolilo que puede estar respectivamente sustituido con un grupo seleccionado del Grupo Q, como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre (i) fenilo o piridilo que puede estar respectivamente sustituido con halógeno o ciano, (ii) halógeno, (iii) alquilo inferior y (¡v) -O-alquilo inferior; en una modalidad más, un compuesto en donde R3 representa fenilo que puede estar sustituido con fenilo sustituido con halógeno o ciano y que a su vez puede estar sustituido con halógeno; como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa fenilo que puede estar sustituido con fenilo sustituido con halógeno o ciano en la posición 4 y que a su vez puede estar sustituido con halógeno; y como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa fenilo que puede estar sustituido con 2-cianofenilo que puede estar sustituido con halógeno en la posición 4 y que puede estar sustituido a su vez con halógeno, como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa fenilo sustituido con alquilo inferior u -O-alquilo inferior; y como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa fenilo sustituido con -O-alquilo inferior, como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa indolilo que puede estar sustituido con alquilo inferior u -O-alquilo inferior y como modalidad adicional, un compuesto en donde R3 representa indol-4-ilo que puede estar sustituido con alquilo inferior u -O-alquilo inferior, (6) Un compuesto que es una combinación de dos o más grupos de acuerdo con las modalidades anteriores (1) a (5) Como modalidades específicas de la combinación de dos o más grupos de acuerdo con las modalidades anteriores (1) a (5) de la modalidad (6), se ejemplifican los siguientes (a) a (f). (a) El compuesto representado por la fórmula (I) en la cual n representa 0, (b) El compuesto de acuerdo con (a), en donde R1 representa ciclopropilo. (c) El compuesto de acuerdo con (b), en donde el grupo bicíclico que se forma cuando el anillo A está fusionado con un anillo adyacente es 4,5,6,7-tetrahidroindazol-5-ilo, (d) El compuesto de acuerdo con (c), en donde R3 representa fenilo, indolilo o indazolilo, que pueden estar respectivamente sustituidos con un grupo seleccionado del Grupo Q, (e) El compuesto de acuerdo con (d), en donde R3 representa fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo que consiste de (i) fenilo o piridilo que pueden estar respectivamente sustituidos con halógeno o ciano, (ii) halógeno, (iii) alquilo inferior y (iv) -O-alquilo inferior, (f) El compuesto de acuerdo con (d), en donde R3 representa indolilo que puede estar sustituido con alquilo inferior o -O-alquilo inferior Entre los ejemplos de compuestos específicos incluidos en la presente invención se cuentan con los siguientes compuestos: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de (-)-N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5- il)benzamida, (-)-2'-ciano-N-ciclopropil-6'-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, N -c¡ cío propil - 1 -metil-N -(4,5,6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida, N -ciclo prop i l-7-metoxi-1 - metil-N -(4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida, 2'-ciano-N-ciclopropil-4'-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, 2'-ciano-N-ciclopropil-3-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, N-ciclopropil-2',6'-difluoro-N-(4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, N-ciclopropil-4-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)benzamida y N-ciclopropil-4-isopropoxi-2-metoxi-N-(4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)benzamida.
El compuesto de la fórmula (I) puede tener tautómeros o isómeros geométricos, dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente especificación, se describe el compuesto de la fórmula (I) sólo en una forma de isómero en algunos casos. Sin embargo, la presente invención incluye otros isómeros, isómeros separados o una mezcla de estos. Por ejemplo, se describe 4,5,6,7-tetrahidroindazol-5-ilo como tautómero de uno de los siguientes (A) y (B) en la presente especificación, aunque en la presente invención también se incluyen los tautómeros tanto (A) como de (B).
Estructura Química 10 (A) (B) (* representa un punto de enlace) Además, el compuesto de la fórmula (I) tiene átomos de carbono asimétricos o quiralidad de ejes en algunos casos y puede haber isómeros ópticos basándose en este caso. La presente invención incluye isómeros ópticos separados del compuesto de la fórmula (I) o una mezcla de estos.
La presente invención incluye además los profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I). Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a compuestos que contienen un grupo que se puede convertir a un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas. Entre los ejemplos de grupos que forman los profármacos se cuentan los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) o en "Pharmaceutical Research and Development", (Hirokawa Publishing Company, 1990), Tomo 7, Drug Design 163-198.
La sal del compuesto de la fórmula (I) se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) y forma una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo del tipo de sustituyentes. Entre los ejemplos específicos de sal se cuentan las sales de adición de ácido con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, tartrato de dibenzoilo, tartrato de ditoluoilo, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspartico o ácido glutámico, sales con una base inorgánica como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio o con una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina u ornitina, sales con diversos aminoácidos y derivados como acetil-leucina, sales de amonio y similares.
Proceso de Preparación Se puede preparar el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo aplicando diversos procesos de síntesis conocidos, usando las características basadas en la estructura básica del mismo o el tipo de sustituyentes. En esta instancia, dependiendo del tipo de grupos funcionales, en algunos casos es eficaz sustituir el grupo funcional de antemano con un grupo protector apropiado (grupo que se puede convertir fácilmente al grupo funcional) durante el período comprendido desde la etapa de un material de inicio a la etapa de un intermediario. Entre los ejemplos de grupos protectores se cuentan los grupos protectores descritos por Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)" y similares. Se puede usar un grupo protector seleccionado apropiadamente de acuerdo con las condiciones de reacción del mismo. En este método, se introduce el grupo protector para causar una reacción y después se separa opcionalmente el grupo protector, por lo cual se puede obtener un compuesto deseado.
Además, se puede preparar un profármaco del compuesto de la fórmula (I) mediante la introducción de un grupo específico durante el período comprendido desde la etapa de un material de inicio a la etapa de un intermediario, como en el caso del grupo protector anterior o causando además una reacción mediante el uso del compuesto de la fórmula (I) obtenido. La reacción se puede llevar a cabo aplicando los métodos conocidos por un experto en la técnica, como esterificación, amidación y deshidratación.
En adelante se describe un proceso típico de preparación del compuesto de la fórmula (I). Cada proceso de preparación se puede realizar con referencia al documento de referencia incluido en la descripción correspondiente. Más aun, el proceso de preparación de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.
Proceso de Preparación 1 Estructura Química 11 (1) (2) (] ) Se puede obtener un compuesto (I) de la presente invención mediante una reacción de amidación entre un compuesto (1) y un compuesto (2).
En esta reacción, se usan los compuestos (1) y (2) en una cantidad igual o se usa uno de los compuestos en una cantidad superior a la del otro. Por lo general se agita una mezcla de estos durante 0.1 hora a 5 días con enfriamiento o calentamiento, preferentemente a -20°C a 60°C en un solvente inactivo a la reacción en presencia de un agente condensador. Aunque no hay limitación específica, los ejemplos de solventes usados en la presente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF por sus siglas en inglés), dioxano y dimetoxietano, ?,?-dimetilformamida (DMF por sus siglas en inglés), dimetilsulfoxido (DMSO por sus siglas en inglés), acetato de etilo, acetonitrilo, agua y una mezcla de estos. Los ejemplos de agentes condensadores incluyen 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodimida, diciclohexilcarbodimida, 1,1 '-carbonildiimidazol, azida de difenil fosfato y oxicloruro de fósforo y hexafluorofosfato de N-[(dimetilam¡no)(3H-[1 ,2,3]triazo[4,5,-b]piridin-3-iloxi)metilideno]-N-metilmetanaminio (HATU por sus siglas en inglés), aunque la presente invención no se limita a los mismos. En algunos casos es preferible usar un aditivo (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol) para la reacción. Es útil realizar la reacción en presencia de una base orgánica como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina o una base inorgánica como carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, en términos de hacer que la reacción se ejecute sin alteraciones.
Además, también es posible usar un método para convertir el ácido carboxilico (1) en un derivado reactivo y después hacer reaccionar este último con amina (2). Entre los ejemplos de derivados reactivos del ácido carboxilico se cuentan los haluros obtenidos al reaccionar el ácido carboxilico con un agente de halogenación como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, los anhídridos de ácidos obtenidos al reaccionar el ácido carboxilico con cloroformiato de isobutilo o similar y los ésteres activos obtenidos cuando se condensa el ácido carboxilico con 1-hidroxibenzotriazol o similar. La reacción entre estos derivados reactivos y el compuesto (2) puede tener lugar en un solvente inactivo a la reacción como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos o ésteres, con enfriamiento o calentamiento, preferentemente a -20 a 60°C.
Más aún, si el anillo A es de pirazol, en algunos casos resulta eficaz ejecutar una reacción usando el compuesto (2) protegido con un grupo protector como etoxicarboniloxi, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o benciloximetilo y después llevando a cabo la desprotección, para obtener el compuesto (I) de la presente invención. Como reacción de desprotección se puede usar, por ejemplo, el método descrito por Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)".
Proceso de Preparación 2 Estructura Química 12 Se puede obtener un compuesto (l-a) de la presente invención mediante la reacción de un compuesto (3) con un compuesto (4) y después provocando la reacción de ciclación entre el producto y una hidrazina.
La reacción entre el compuesto (3) y el compuesto (4) se puede llevar a cabo en presencia de una base como trietilamina, usando el compuesto (3) y el compuesto (4) en cantidades iguales o usando uno de los compuestos en una cantidad mayor que la otra, sin usar un solvente o en un solvente inactivo a la reacción, bajo calentamiento. No hay limitación específica en cuanto al solvente, siempre que sea un solvente inactivo a la reacción, aunque se pueden usar, por ejemplo, éteres, hidrocarburos aromáticos y similares.
La reacción de ciclación entre el producto obtenido de la reacción entre el compuesto (3) y el compuesto (4) e hidrazina se puede llevar a cabo sin usar un solvente o en un solvente inactivo a la reacción, bajo calentamiento. No hay limitación específica con respecto al solvente, siempre que sea un solvente inactivo a la reacción, aunque se pueden usar, por ejemplo, éteres, hidrocarburos aromáticos, alcoholes como metanol y etanol, agua y similares.
Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula (I) se pueden preparar asimismo a partir del compuesto de la presente invención obtenido de la manera antes descrita, combinando arbitrariamente la etapas que puede usar un experto en la técnica, como por ejemplo acilación, una reacción de sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis y amidación.
Los materiales de inicio usados para la preparación del compuesto de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante el siguiente método, el método que se describe más adelante en el ejemplo de preparación, métodos conocidos o métodos claramente dominados por un experto en la técnica o aplicando modificaciones de estos métodos.
Síntesis del Material de Inicio 1 Estructura Química 13 El compuesto (2) se puede obtener a partir de una reacción de aminación reductiva entre un compuesto (5) y un compuesto (6).
En esta reacción, se usa el compuesto (5) y el compuesto (6) en cantidades iguales o usando uno de los compuestos en una cantidad mayor que la otra. Por lo general se agita una mezcla de estos durante 0.1 hora a 5 días a -45°C y se calienta a reflujo preferentemente a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente en un solvente inactivo a la reacción, en presencia de un reductor. Aunque no hay limitación específica, entre los ejemplos de solvente usado en la presente se cuentan alcoholes como metanol y etanol, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano y una mezcla de estos. Los ejemplos de reductor incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio y similares. Es preferible ejecutar la reacción en presencia de un agente deshidratante como tamices moleculares o un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico o un complejo de isopropóxido de titanio (IV) en algunos casos. Dependiendo de la reacción, se genera una ¡mina mediante la condensación de los compuestos (5) y (6) y se puede aislar en forma de intermediario estable, en algunos casos. En este caso, se puede obtener el compuesto (2) mediante una reacción de reducción del intermediario imina. Además, en lugar de tratar los compuestos con el reductor, es posible llevar a cabo la reacción en un solvente como metanol, etanol o acetato de etilo en presencia o ausencia de un ácido como ácido acético o ácido clorhídrico usando un catalizador de reducción (por ejemplo, paladio sobre carbono o níquel Raney). En este caso, es preferible realizar la reacción en atmósfera de hidrógeno bajo presión normal de 50 atm, con enfriamiento o calentamiento.
Síntesis del Material de Inicio 2 Estructura Química 14 Se puede obtener un compuesto (3) mediante la preparación un compuesto (8) causando la amidación entre el compuesto y el compuesto (7) y después desprotegiendo el cetal del compuesto (8).
La reacción de amidación se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Proceso de preparación 1.
Para la desprotección del cetal, se puede usar el método descrito por Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)".
El compuesto de la fórmula (I) es aislado en forma de compuesto libre, una sal del mismo, un hidrato, solvato o sustancia polimórfica, y purificado. Se puede preparar la sal del compuesto de la fórmula (I) mediante una reacción de preparación de sales usando un método común.
El aislamiento y purificación se pueden llevar a cabo aplicando operaciones químicas como extracción, cristalización fraccionada y diversos tipos de cromatografía fraccionada.
Se pueden preparar diversos isómeros mediante la selección de compuestos de inicio apropiados o se pueden separar usando la diferencia de características fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, se obtiene un isómero óptico mediante resolución óptica general (por ejemplo, la cristalización fraccionada para obtener una sal diastereomérica con una base o ácido ópticamente activo o cromatografía usando una columna quiral) de una mezcla racémica o se puede preparar a partir de un compuesto de inicio apropiado que es ópticamente activo.
Se confirmó la actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) mediante el siguiente ensayo.
Método de ensayo 1: Ensayo para medir la actividad de inhibición de la 11 p-HSD1 /11 p-HSD2 humana, Se midió la actividad de inhibición de la ?ß-HSDI en el siguiente orden. Además, se llevó a cabo una reacción enzimática y un ensayo usando una placa de 384 pocilios. Se preparó la enzima de acuerdo con un documento (Walquer E. A. et al., Journal of Biological Chemistry, 2001, Tomo 276, p. 21343-21350). La reacción se realizó de manera tal que se agregaron diversas concentraciones de los compuestos de ensayo a un líquido de reacción que incluía un amortiguador de ácido fosfórico 10 mM (pH 6.6), cortisona 200 nM, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido 40 µ? (NADPH) y 11p-HSD1 recombinante humana, seguida por incubación durante una hora a temperatura ambiente (10 µ?/pocillo). Se disolvió el compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) y se ajustó la concentración de DMSO de manera que fuera de 1% en el líquido de reacción. Después de la reacción enzimática, se detectó el cortisol usando Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo (HTRF por sus siglas en inglés) para medir la actividad de inhibición de la enzima. Se agregó cortisol marcado con XL-665 que incluía carbenoxolona 400 µ? y un anticuerpo para cortisol marcado con criptato (CIS bio international), respectivamente, a la placa a razón de 5 µ?/pocillo, y después se procedió a la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente y después se midió la intensidad de la fluorescencia usando un fluoroespectrómetro (denominación comercial: Discovery, fabricado por PerkinElmer Inc.), para calcular así la actividad de inhibición de la enzima de acuerdo con la relación de intensidad de fluorescencia entre las dos longitudes de onda (665 nm/620 nm).
Se midió la actividad de inhibición de 11P-HSD2 de manera igual a la medición de la actividad de inhibición de la 11P-HSD1, excepto por las condiciones de la reacción enzimática. La reacción enzimática se llevó a cabo de una manera en la cual se agregaron diversas concentraciones de las sustancias de ensayo a un líquido de reacción que incluía un amortiguador de ácido tris-clorhídrico 40 mM (Tris-HCI) (pH 8.0), cortisol 200 nM, nicotinamida adenina dinucleótido 200 µ? (NAD) y 11P-HSD2 recombinante humana, seguida por incubación durante 2 horas a 37°C (10 µ?/pocillo).
Se calcularon los resultados de la medición obteniendo el promedio de los valores de tres pocilios en las mismas condiciones. Se consideró que la relación obtenida al agregar DMSO en lugar del compuesto de ensayo era 0% y a relación obtenida cuando no se agregó la 11P-HSD1 ni la 11p-HSD2 se tomó como 100%, por lo cual se calculó la concentración a la cual el compuesto de ensayo suprime la actividad de la enzima en 50% como Cl50 de la actividad inhibitoria del compuesto.
En la siguiente Tabla 1 se exponen los valores de Cl50 de los compuestos típicos de la presente invención. Además, Ejemplo representa el número de ejemplo.
Tabla 1 De los resultados que anteceden, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención exhiben potente actividad de inhibición contra la ??ß-HSDI y la actividad de inhibición de la ??ß-HSDI es selectiva en comparación con la 11 P-HSD2.
Método de ensayo 2: Análisis correspondiente al trastorno del comportamiento de alternación espontánea inducido por la escopolamina Se administraron los fármacos de ensayo por vía oral a ratones ddY machos de 5 a 7 semanas de edad. 10 minutos más tarde, se administró a los animales escopolamina por vía intraperitoneal, a razón de 0.5 mg/kg. Después de 20 minutos más, se colocó a los animales en un laberinto en Y que presentaba brazos de igual longitud y que se proyectaban en tres direcciones y se los dejó explorar libremente durante 8 minutos. Durante la exploración, se contó el comportamiento de alternación espontánea de brazos (entraron consecutivamente a 3 brazos diferentes) para calcular la tasa de alternación espontánea (comportamiento de alternación espontánea/(número de veces que entraron-2) x100), para juzgar así la eficacia del fármaco.
Los resultados correspondientes a los compuestos típicos de la presente invención están expuestos en la Tabla 2.
Tabla 2 De los resultados expuestos, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención son eficaces para el tratamiento de la demencia.
Método de ensayo 3: Análisis del modelo de ligadura de los nervios espinales Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con Pain, 1992, Tomo 50, p 355-363. Se extirpó piel y músculo de la región lumbar de ratas (SD, machos, de 5 a 6 semanas de edad) bajo anestesia con pentobarbital y se separó un proceso transversal lumbar L6 para exponer los nervios lumbares. Se ligaron los nervios espinales L5 y L6 con un hilo de seda y después se suturó la herida. El procedimiento se realizó en el lado izquierdo. Además, en el caso de la pseudo-operación, se suturó la herida sin efectuar la ligadura de los nervios.
Se evaluó la eficacia del fármaco los días 7 y 12 después de la operación mediante la prueba del pelo de von Frey. Se calculó el umbral de retracción de acuerdo con el Journal of Neuroscience Methods, 1994, Tomo 53, p 55 - 63. Usando 8 tipos de filamentos de von Frey (0.41 g a 15.14 g), se estimuló la planta de la pata trasera de la rata y se determinó el 50% de respuesta de retracción mediante un método ascendente-descendente. El método partió de 2.04 g de un filamento y, al confirmarse la respuesta de retracción del miembro, esto se consideró una "respuesta".
El día antes de la evaluación de la eficacia del fármaco, se seleccionaron de antemano los animales que exhibían una reducción del umbral por la prueba del pelo de von Frey y se agrupó a los animales de tal manera que se redujera la diferencia del promedio del umbral entre los respectivos grupos.
Se suspendió la sustancia de ensayo en una solución de metil celulosa al 0.5% y se la administró por vía oral 1 hora antes de la evaluación de la eficacia del fármaco. Se evaluó la sustancia de ensayo calculando la tasa de mejoría del grupo al que se administra la sustancia de ensayo, con la condición de que el umbral del miembro en que se realizara el procedimiento del grupo de animales con la pseudo-operación se considerara 100% y el umbral del miembro en que se realizara el procedimiento del grupo de animales a los que se administrara solvente sometidos a la operación se considerara 0%.
En la Tabla 3 se exponen los resultados de los compuestos típicos de la presente invención.
De los resultados expuestos, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención son eficaces para el tratamiento del dolor neuropático.
Método de ensayo 4: El análisis del modelo con fibromialgia causado por la administración repetida de reserpina Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con Pain, 2009, Tomo 146, p 26-33., usando ratas (SD, machos, 7 semana de edad).
Se midió el umbral de molestia del músculo de acuerdo con el método de Schafers et al. (Pain, 2003, Tomo 104, p 579-588). Se aplicó un estímulo de presión que se incrementó lentamente hasta llegar a 250 g al músculo gastrocnemio de la parte inferior de la pata derecha de la rata. Se midió la magnitud del estímulo mínimo de presión a la cual la rata exhibió la respuesta de retracción al estímulo de presión en la parte inferior de la pata derecha en términos de umbral de dolor muscular (g). La medición se llevó a cabo 3 veces en cada punto de tiempo y se tomó el promedio de los mismos como valor medido.
Se administró un solvente (ácido acético acuoso al 0.5%) o reserpina (1 mg/kg) por vía subcutánea al lomo de la rata una vez por día durante tres días. La dosis administrada, tanto del solvente como de reserpina, fue de 1 mi por kg de peso corporal del animal. 6 Días después del comienzo de la administración del solvente o de reserpina, se midió el umbral de dolor del músculo de cada rata y se agrupó a las ratas de manera que se redujera la diferencia del promedio del umbral entre los grupos respectivos. Al día siguiente se realizó la evaluación de la eficacia del fármaco. Se suspendió la sustancia de ensayo en una solución de metil celulosa al 0.5% y se administró por vía oral. A los 30, 60 y 120 minutos de la administración se midió el umbral de dolor del músculo. En el caso de las ratas sanas, no se administró el fármaco y sólo se midió el umbral de dolor del músculo. La eficacia del fármaco fue determinada por un investigador que no sabía cómo se había administrado el fármaco a los animales. Se evaluó la sustancia de ensayo calculando la tasa de mejoría en el grupo al que se administrara la sustancia de ensayo, con la condición de que se considerara que el umbral de dolor muscular de una rata sana medido en cualquier punto de tiempo 30, 60 y 120 minutos después de la administración era 100% y se considerara que el umbral de dolor muscular de una rata tratada con reserpina a la que se administrara el solvente era 0%.
En la Tabla 4 se dan a conocer los resultados de los compuestos típicos de la presente invención.
Tabla 4 De los resultados expuestos, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención son eficaces para el tratamiento de la fibromialgia.
Método de ensayo 5: Análisis farmacocinético Se administró por vía oral una solución de metil celulosa al 0.5% que incluía la sustancia de ensayo a ratones macho de 5 semanas de edad y se extrajo sangre y cerebro una vez transcurrido cierto tiempo tras la administración. Se trató la muestra de sangre extraída con heparina de sodio y después se separó el plasma, obteniendo de esa manera una muestra de plasma. Además, se agregó un amortiguador de ácido fosfórico (pH 7.0) a la muestra de cerebro extraída en una cantidad 4 veces mayor que el peso del cerebro, para preparar así un homogenato de cerebro al 20%. Se midió la concentración de las respectivas sustancias de ensayo en el plasma y el cerebro usando LC-EM/EM. Una hora después de la administración del Ejemplo 8 - 1 a razón de 1 mg/kg, la concentración de la sustancia en el plasma era de 153 ng/ml y la concentración en el cerebro era de 58 ng/ml.
Método de ensayo 6: Análisis farmacocinético bajo carga de cortisona Se administró por vía oral una solución de metil celulosa al 0.5% o una suspensión de metil celulosa al 0.5% que incluía la sustancia de ensayo a ratones macho de 5 semanas de edad. Al cabo de 30 minutos se administró cortisona por vía intraperitoneal a razón de 1 mg/kg y 20 minutos más tarde se extirpó el cerebro. Se agregó un amortiguador de ácido fosfórico (pH 7.0) a la muestra de cerebro extraída, en una cantidad 9 veces mayor que el peso del cerebro, para preparar así un homogenato de cerebro al 10%. Se determinó la cantidad de cortisol en el homogenato de cerebro por medio de ELISA y se calculó la tasa de inhibición obtenida como resultado de la sustancia de ensayo, con la condición de que la cantidad de cortisol producida por la administración oral al ratón de metil celulosa al 0.5% se considerara como 100%. Cuando se administró por vía oral el Ejemplo 8 - 1 a razón de 1 mg/kg, se obtuvo una tasa de inhibición de 43%.
Como resultado de los respectivos ensayos antes descritos, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene actividad inhibitoria de la ??ß-HSDI. Este resultado demuestra claramente que el compuesto de la presente invención es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades como la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, osteoporosis y glaucoma, especialmente para el tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina. Además, como modalidad adicional, el compuesto de la presente invención es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia y depresión. En una modalidad más, el compuesto de la presente invención es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer). Como modalidad adicional, el compuesto de la presente invención es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento del dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia).
La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más tipos del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como ingrediente activo se puede preparar usando los excipientes usados habitualmente en la técnica relacionada, es decir usando excipientes o vehículos para medicamentos, mediante los métodos usados comúnmente.
Se puede administrar la composición en cualquier forma, como por ejemplo para la administración oral usando un comprimido, una pildora, una cápsula, gránulos, polvo o líquido y para la administración parenteral usando una preparación para inyección como inyección intra-articular, inyección endovenosa e inyección intramuscular, un supositorio, gotas oftálmicas, un ungüento óptico, un líquido transdérmico, un ungüento, un parche transdérmico, un líquido transmucosal, un parche transmucosal o una inhalación.
Como composición sólida para la administración oral se usa un comprimido, polvo, gránulos y similares. En ese tipo de composición sólida, se mezcla uno o dos o más tipos de ingredientes activos con por lo menos un tipo de excipiente inactivo. La composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante, un agente desintegrante, un estabilizador y un adyuvante de disolución de acuerdo con los métodos corrientes. El comprimido o pildora puede estar revestido opcionalmente con azúcar o con una película de un material gástrico o entérico.
Una composición líquida para la administración oral incluye un opalizante, solución, suspensión, jarabe, elixir farmacéuticamente aceptable o similar y contiene un diluyente inactivo de uso generalizado, por ejemplo agua o etanol. La composición líquida puede contener un agente auxiliar como un solubilizante, un humectante o una suspensión, un edulcorante, un saborizante, un aromatizante y conservante, además del diluyente inactivo.
La preparación de inyecciones para la administración parenteral contiene una solución acuosa o no acuosa estéril, una suspensión o un opalizante. Entre los ejemplos de soluciones acuosas se incluyen el agua destilada para inyección y la salina fisiológica. Entre los ejemplos de soluciones no acuosas se cuentan los alcoholes como etanol. Estas composiciones pueden contener además un agente de tonicidad, un conservante, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador o un solubilizante. Esta son esterilizadas, por ejemplo, mediante filtrado en donde se filtra a través de un filtro de retención de bacterias, mezclándolas con un germicida o por irradiación. Más aun, se pueden usar preparadas en forma composición sólida estéril y disolviéndolas o suspendiéndolas en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.
Los ejemplos de agentes para uso externo incluyen un ungüento, un emplasto, una crema, una jalea, una cataplasma, un rocío, una loción, gotas oftálmicas un ungüento oftálmico y similar. El agente para uso externo contiene sustratos de uso habitual para ungüentos y lociones, una formulación líquida acuosa o no acuosa, una suspensión, una emulsión y similares.
Los agentes transmucosales como una inhalación y un agente transnasal se usan en forma de sólido, líquido o semisólido y se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica pertinente. Por ejemplo, se puede agregar adecuadamente a los mismos un excipiente conocido, un regulador del pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante o similar. Para la administración se pueden usar dispositivos apropiados para inhalación o insuflación. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida o un atomizador, se puede administrar el compuesto solo o administrarlo en forma de polvo de una mezcla formulada o en forma de solución o suspensión, es una combinación del compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similar puede ser para la administración única o para múltiples administraciones y se puede usar un polvo seco o cápsulas con contenido de polvo. Por otro lado, se puede administrar el compuesto en forma de rocío aerosol presurizado usando un agente impelente apropiado, como por ejemplo un gas adecuado como clorofluoroalcano o dióxido de carbono.
En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal, preferentemente de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg y más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, que es administrada una o dos a cuatro veces en dosis separadas. En el caso de la administración endovenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos de peso corporal, que es administrada una o varias veces en dosis separadas. Además, el agente transmucosal es administrado una vez por día o más de una vez por día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal. La dosis se determina apropiadamente caso por caso tomando en cuenta los síntomas, la edad, sexo y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene uno o más tipos del compuesto de la fórmula (I) y una sal del mismo como ingrediente activo, en una cantidad de 0.01% en peso a 100% en peso y de 0.01% en peso a 50% en peso en una modalidad, aunque la cantidad varía con la vía de administración, las formas de dosificación, el sitio de la administración y el tipo de excipiente o aditivo.
El compuesto de la fórmula (I) se puede usar simultáneamente con un agente para el tratamiento o prevención de diversas enfermedades que se consideran enfermedades para las cuales resulta eficaz el compuesto de la fórmula (I). En el uso simultáneo, se puede administrar el compuesto y el agente en forma simultánea, administrarlos en forma sucesiva uno por uno o administrarlos a un intervalo de tiempo conveniente. La preparación para la administración simultánea puede ser una combinación del fármaco o preparaciones individuales.
Ejemplos En adelante se describe el proceso de preparación del compuesto de la fórmula (I) en forma más detallada basándose en los ejemplos, aunque la presente invención no se limita al compuesto descrito en los siguientes ejemplos. Además, se demuestra el proceso de preparación de los compuestos de inicio en los ejemplos de preparación. El proceso de preparación del compuesto de la fórmula (I) no se limita a los procesos de preparación de los ejemplos específicos expuestos a continuación. También se puede preparar el compuesto de la fórmula (I) combinando esos procesos de preparación o por un método que es obvio del conocimiento de una persona experto en la técnica.
Además, en los ejemplos, los ejemplos de preparación y las tablas que se describen más adelante, se usan en algunos casos las siguientes abreviaturas.
PEj: número de ejemplo de preparación, Ej: número de ejemplo, Estructura: fórmula estructural (cuando hay una pluralidad de fórmulas estructurales, esto significa que un compuesto es una mezcla de esos compuestos), Datos: datos físicos (El: EI-EM; ESP + : ESI-EM (Pos); ESN-; ESI-EM (Neg); CI + : CI-EM (Pos); APCI/ESP+: significa la medición simultánea de APCI (Pos) y ESI (Pos); RMN-DMSOo d (ppm) de un pico característico de la 1 H-RMN en DMSO-d6, RMN-CDCI3: d (ppm) de un pico característico de la H-R N en CDCI3, [a]D: rotación específica en la línea D del sodio), Nota: notas (Sal: sal (HCI: clorhidrato, si no se presenta esta abreviatura con respecto a un compuesto, esto significa que el compuesto no contiene HCI y el número colocado antes de la sal indica una relación de composición; por ejemplo, si se describe un compuesto como 2HCI, esto significa que compuesto es diclorhidrato, Quiral: esto significa que, si bien el compuesto descrito es una estructura plana porque la estructura esférica del mismo es confusa, el compuesto es quiral), Sin: método de preparación (el número indica que el compuesto fue preparado usando el correspondiente material de inicio igual que en el compuesto del ejemplo que tiene un número como número de compuesto del ejemplo; cuando hay una P antes del número, esto significa que el compuesto fue preparado usando el correspondiente material de inicio de igual manera que el compuesto del ejemplo de preparación que tiene el mismo número que el número del ejemplo de preparación; cuando hay una pluralidad de números, esto indica que el compuesto fue preparado practicando los métodos de preparación que sucede al método de preparación que corresponde al número anterior), PSín: método de preparación (esto significa que el compuesto fue preparado usando el correspondiente material de inicio al igual que el compuesto del ejemplo de preparación que tiene el mismo número que el número del ejemplo de preparación; cuando hay una pluralidad de números, esto significa que el compuesto fue preparado poniendo en práctica los métodos de preparación que sucede al método de preparación que corresponde al número anterior. )) Ejemplo de Preparación 1 Se agregó hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilideno]-N-metil metanaminio (HATU) (235 mg) y diisopropiletilamina (184 mg) a una solución en D F (2 mi) de ácido 4-isopropoxi-2-metoxibenzoico (100 mg) y clorhidrato de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (165 mg), seguido por agitación durante la noche a 60°C. A continuación se agregó agua a la mezcla de reacción, se realizó la extracción usando acetato de etilo, seguido por lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, y secando sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 100%, acetato de etilo/hexano), para obtener así 5-[ciclopropil(4-isopropoxi-2-metoxibenzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (140 mg).
Ejemplo de Preparación 2 Se agregó cloruro de oxalilo (0.167 mi) y una gota de DMF a una suspensión en diclorometano (9 mi) de ácido 2'-ciano-6 -fluorobifenil-4-carboxílico (470 mg) a 0°C, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se volvió a enfriar el líquido de la reacción a 0°C, se agregó al mismo diisopropiletilamina (0.61 mi) y después se agregó al mismo, gota a gota, una solución en diclorometano (4.5 mi) de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de íerc-butilo (450 mg), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, se efectuó la extracción usando acetato de etilo, seguida por lavado con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y solución salina saturada, en ese orden, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 100%, acetato de etilo/hexano), para obtener así 5-{[(2'-ciano-6'-fluorobifenil-4-il)carbonil](cicloprop¡l)amino}-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carbox¡lato de ferc-butilo (700 mg).
Ejemplo de Preparación 3 Se agregó cloruro de tionilo (890 mg) a una solución en diclorometano (2 mi) de ácido 1 -(2-metoxietil)-1 H-indol-4-carboxílico (125 mg) y 1 H-1 ,2,3-benzotriazol (900 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se separó el material insoluble por filtración, seguida por lavado con una pequeña cantidad de tolueno. Se agregó sulfato de magnesio anhidro al filtrado, seguido por agitación y después se separó el sólido por filtración y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (3 mi) y se agregó a una solución en diclorometano (2 mi) de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-2-carboxilato de ferc-butilo (150 mg) e isopropiletilamina (150 mg), seguido por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de la reacción con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salina saturada. Se secó la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración y concentración bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=10:0 a 4:6), para obtener así 5-(ciclopropil{[1 -(2-metoxietil)-1 H-indol-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo (34 mg) en forma de sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 4 Se agregó una solución acuosa (3 mi) de tetrakis trifenilfosfina paladio (115 mg) y carbonato de sodio (530 mg) a una solución en dioxano (20 mi) 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (667 mg) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenil borónico (600 mg), seguido por agitación durante la noche a 100°C en atmósfera de argón, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente, diluyendo con acetato de etilo, lavando con salina saturada y secando sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido del producto crudo obtenido con éter diisopropílico y se secó bajo presión reducida, para obtener así 2'-ciano-6'-fluorofenil-4-carboxilato de metilo (740 mg).
Ejemplo de Preparación 5 En atmósfera de gas argón, se agregó tris(dibencilideneacetona)dipaladio (14 mg) y tetrafuloroborato tri-rerc-butilfosfonio (11 mg) a una mezcla de 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (150 mg), éster de pinacol del ácido 4-metoxicarbonil-2-metilfenilborónico (259 mg), fluoruro de potasio (144 mg), THF (1.8 mi) y agua (0.23 mi), seguido por agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 2'-ciano-6'-fluoro-2-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (70 mg).
Ejemplo de Preparación 6 Se agitó una mezcla de 4-bromo-3,5-diclorop¡rid¡na (357 mg), ácido 4-metoxicarbonilfenil borónico (236 mg), un complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (107 mg), fluoruro de cesio (398 mg) y 1,2-dimetoxietano (3.5 mi) bajo calentamiento durante una hora a una temperatura del aceite de 80°C en atmósfera de gas argón, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 4-(3,5-dicloropiridin-4-il)benzoato de metilo (298 mg).
Ejemplo de Preparación 7 Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (24 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-metox¡bifenil (43 mg) a una mezcla de 3,5-dimetil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (409 mg), ácido 2-cianofenil borónico (385 mg), fosfato tripotásico (835 mg) y tolueno (2.6 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación bajo calentamiento durante 3 horas a una temperatura del aceite de 110°C y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguido por dilución con acetato de etilo, lavado con salina saturada, secado y después concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 2'-ciano-2,6-dimetilbifenil-4-carboxilato de metilo (347 mg).
Ejemplo de Preparación 8 Se agregó diisopropilamida de litio (solución de heptano 2.0 M /THF/etil benceno, 5.57 mi) a una solución en THF (7.5 mi) de 3,5-difluoropiridina (1.26 g) en atmósfera de gas argón a -78°C con hielo seco/acetona, seguido por agitación durante 0.5 horas y después se agregó al mismo cloruro de zinc (1.55 g), seguido por agitación nuevamente durante 0.5 horas a la misma temperatura. Una vez que la temperatura subió a temperatura ambiente, se agregó una solución en N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) (7.5 mi) de 4-bromobenzoato de etilo (0.50 g) y se tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.50 g), seguido por agitación bajo calentamiento durante 8 horas a una temperatura del aceite de 100°C y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1M al líquido de la reacción y seguidamente se colectó el sólido generado por filtración, para obtener así ácido 4-(3,5-difluoropiridin-4-il)benzoico (Ejemplo de Preparación 8 - 1 , 80 mg). Se diluyó el filtrado con acetato de etilo y después se lavó con salina saturada, seguido por secado y después se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 4-(3,5-difluoropiridin-4-il)benzoato de etilo (Ejemplo de Preparación 8 - 2, 83 mg).
Ejemplo de Preparación 9 En atmósfera de gas argón, se agregó n-butillitio (solución en n-hexano 1.63 M, 2.41 mi) a una solución en THF (3.0 mi) de 3- cloro-5-fluoropiridina (517 mg) con enfriamiento a -78° en un baño de hielo seco/acetona, seguido por agitación durante 0.5 horas y después se agregó cloruro de zinc (solución en THF 0.5 M, 7.86 mi), seguido por agitación de nuevo durante 0.5 horas a la misma temperatura. Una vez que la temperatura se elevó a temperatura ambiente, se agregó una solución en THF (3.0 mi) de 4- bromobenzoato de etilo (300 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (303 mg), seguido por agitación bajo calentamiento durante 16 horas a una temperatura del aceite de 60°C y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1 M al líquido de la reacción, para después efectuar la dilución con acetato de etilo, lavado con salina saturada, secado y después concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 4-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)benzoato de etilo (194 mg).
Ejemplo de Preparación 10 Se agregó (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (1.38 g) a una mezcla de 1 H-indol-4-carbox¡lato de metilo (500 mg), (3-metiloxetan-3-il)metanol (583 mg) y tolueno (15 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por reflujo durante la noche y después enfriamiento a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 1 -[(3-metiloxetan-3-il)]-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (700 mg).
Ejemplo de Preparación 11 Se agregó lentamente hidruro de sodio al 60% (134 mg) a una solución en DMF (5 mi) de 1 H-indol-4-carboxilato de metilo (507 mg) en un baño de hielo para enfriamiento, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó metansulfonato de 2-(2-oxopirrol¡din-1-il)etilo (660 mg) y lentamente se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 5 horas. A continuación, se vertió el líquido de la reacción en agua, seguida por la extracción con acetato de etilo, lavado con salina saturada, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por una columna de gel de sílice, para obtener así 1-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (260 mg).
Ejemplo de Preparación 12 Se agregó carbonato de potasio (196 mg) y 1 -yodopropano (482 mg) a una solución en DMF (2.5 mi) de 1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (250 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se agregó agua al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo y lavado con salina saturada, para obtener de esa manera un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 1 -propil-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (130 mg).
Ejemplo de Preparación 13 Se agregó 2,2'-dimetiloxirano (412 mg) y carbonato de cesio (1.4 g) a una solución en DMF (10 mi) de 1 H-indol-4-carboxilato de metilo (500 mg), seguido por agitación durante una hora a 100°C. A continuación, también se agregó más 2,2 -dimetiloxirano (411 mg) a la misma, seguido por agitación durante una hora, seguida por enfriamiento a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (560 mg).
Ejemplo de Preparación 14 Se agregó rerc-butóxido de potasio (241 mg) a una solución en DMF (2.2 mi) de 7-metoxi-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (220 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. A continuación, se agregó yodometano (183 mg) a la misma, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 7-metoxi-1-metil-1 H-¡ndol-4-carboxilato de metilo (200 mg). Ejemplo de Preparación 15 Se agregó carbonato de potasio (55 mg) a una solución en acetona (3 mi) de 5-{ciclopropil[(6-hidroxi-1 -benzotiofen-3-il)carbonil]amino}4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo (120 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó yodometano (25 µ?) a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Una vez filtrado el sólido, se concentró la solución bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener así 5-{ciclopropil[(6-metox¡-1 -benzotiofen-3-il)carbonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo (35 mg).
Ejemplo de Preparación 16 Se agregó una solución en THF (3.45 mi) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M a una mezcla de 5-metox¡-1 -(triisopropilsilil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (1.04 g) y THF (10 mi) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante una hora a la misma temperatura. Se le agregó yodometano (0.897 mi), seguido por agitación durante una hora a la misma temperatura y después durante 12 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 5-metox¡-1-metil-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (205 mg).
Ejemplo de Preparación 17 Se agregó 2,6-difluorobencilamina (0.710 mi) y ácido p-toluensulfónico hidrato (70 mg) a una solución en tolueno (20 mi) de 2-acetil-4-oxopentanoato de etilo (1.00 g), seguido por agitación durante 14 horas a 110°C. La mezcla de reacción fue restituida a temperatura ambiente y se le agregó una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 85/15), para obtener así 1-(2,6-difluorobencil)-2,5-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (1.073 g) en forma de sólido amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 18 Se agregó 2,4-dicloroanilina (1.37 g) a una solución en ácido acético (10 mi) de 2-acetil-4-oxopentanoato de etilo (1.50 g), seguido por agitación durante 14 horas a 100°C. Se concentró la mezcla de reacción y a continuación se agregó una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio al residuo, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y seguidamente se evaporó el solvente. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=100/0 a 90/10), para obtener así 1 -(2,4-diclorofenil)-2,5-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (1.469 g) en forma de sustancia oleosa amarilla.
Ejemplo de Preparación 19 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio 4M (5 mi) a una solución en etanol (10 mi) de 2-metil-1 -(2-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[b]pirrol-3-carboxilato de etilo (840 mg), seguido por agitación durante 2.5 días a 80°C. Se agregó ácido clorhídrico 1 M (20 mi) al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se evaporó el solvente. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=100/0 a 80/20 o 60/40), para obtener así 2-metil-1 -(2-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[b]pirrol-3-carboxilato (225 mg) en forma de sólido amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 20 Se agregó una solución de hidróxido de sodio 5M (5.7 mi) a una suspensión en etanol (11 mi) de 2'-ciano-6'-fluorobifenil-4- carboxilato de metilo (730 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minutos a 70°C, y después se enfrió. Se acidificó el líquido de la reacción usando ácido clorhídrico 1M. El precipitado fue recogido por filtración, lavado con agua y concentrado bajo presión reducida, para obtener así el ácido 2 -ciano-6'-fluorobifen¡l-4-carboxílico (560 mg).
Ejemplo de Preparación 21 Se agregó gota a gota una solución 1 M en THF (1.12 mi) de fluoruro de N,N,N-tributilbutan-1 -amonio (TBAF) a una solución en THF (2.6 mi) de 1 -(2-oxopropil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (260 mg) y trimetil(trifluoro)silano (240 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se agregó ácido clorhídrico 1 M al líquido de la reacción, seguido por agitación durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución salina saturada, en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida, para obtener así un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (230 mg). Ejemplo de Preparación 22 Se agregó gota a gota n-butillitio (solución 1.65M en THF) (4.1 mi) a una solución en éter dietílico de 3-bromo-4-fluoro-1 - benzotiofeno (1.4 g) a -70°C bajo flujo de nitrógeno, seguido por agitación durante 30 minutos a -70°C. A continuación, se agregó el líquido de la reacción a hielo seco. Una vez que el líquido de la reacción volvió a temperatura ambiente, se concentró el solvente bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, seguida por lavado con hexano. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa para su neutralización, seguida por extracción con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el sólido fue separado por filtración, seguida por concentración bajo presión reducida. Se le agregó éter dietílico, seguido por agitación y el sólido fue colectado por filtración y secado bajo presión reducida a 40°C, para obtener así ácido 4-fluoro-1 -benzotiofen-3-carboxílico (0.57 g).
Ejemplo de Preparación 23 Se agregó tribomuro de borano (3.76 mi, solución 1M) a una solución en diclorometano (1.3 mi) de N-ciclopropil-1 -(3-metoxipropil)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida (130 mg) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de argón, seguido por agitación durante 60 horas a temperatura ambiente. A continuación, se agregó agua a la misma, seguida por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el sólido por filtración, seguida por concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:0 a 9:1), para obtener así 1-(3- bromopropil)-N-ciclopropil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida (68 mg).
Ejemplo de Preparación 24 Una mezcla de ciclopropil(4-oxociclohexil)carbamato de bencilo (18.4 g), 1 , 1 -dimetoxi-N ,N-dimetilmetanamina (40 mi) y trietilamina (40 mi) fue agitada bajo calentamiento durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 140°C y se evaporó una sustancia volátil. A continuación, se agregó a la misma 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (40 mi) y trietilamina (40 mi), seguido por agitación bajo calentamiento durante 30 minutos a 140°C. Usando los respectivos reactivos en una cantidad de 200 mi en total, se repitió 5 veces la operación anterior. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y se agregó etanol (100 mi) y un hidrato de hidrazina (10.1 mi) al residuo, seguido por agitación durante 60 horas a temperatura ambiente. Después de la dilución del líquido de la reacción con acetato de etilo, se procedió al lavado con agua 3 veces y después con solución salina saturada, secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así ciclopropil(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)carbamato de bencilo (15.0 g).
Ejemplo de Preparación 25 Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (18 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2' ,6'-dimetoxibifenilo (33 mg) a una mezcla de 2-bromo-3,5-difluoropiridina (250 mg). [4- (metoxicarbonil)fenil]boronato (180 mg), fosfato tripotásico (637 mg) y tolueno (1.8 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación bajo calentamiento durante 4 horas a una temperatura del aceite de 110°C y después se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada, secó y concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)benzoato de metilo (249 mg).
Ejemplo de Preparación 26 Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (5.41 g) y ácido acético (2.19 mi) a una mezcla de (3.45 g) 5-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo y un regioisómero del mismo, ciclopropilamina (0.878 mi) y 1 ,2-dicloroetano (70 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y después se ajustó el pH del mismo a 8 usando bicarbonato de acuoso saturado, seguido por la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución en dioxano (4.15 mi) de cloruro de hidrógeno 4M a una mezcla del residuo y acetato de etilo (100 mi), seguido por agitación durante una hora a temperatura ambiente. El precipitado fue recogido por filtración y lavado con acetato de etilo, para obtener así una mezcla (3.26 g) de monoclorhidrato de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo y un regioisómero del mismo. Ejemplo de Preparación 27 Se agregó ácido clorhídrico 1 M (100 mi) a una mezcla de ciclopropil( 1 ,4-dioxaspiro[4.5]deca-8-il)carbamato de bencilo (23.1 g) y THF (200 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, se agregó ácido clorhídrico 1 M (100 mi) a la misma, seguido por agitación de nuevo durante 10 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de la reacción con acetato de etilo, y después se efectuó la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada y se secó, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así ciclopropil(4-oxociclohexilcarbamato de bencilo (18.4 g).
Ejemplo de Preparación 28 Se agregó diisopropiletilamina (9.59 mi) y cloruro de benciloxicarbonilo (6.40 mi) a una mezcla de 1',4',6',7'-tetrahidroespiro[1 ,3-dioxolan-2,5'-indazol] (6.73 g) y THF (70 mi) con enfriamiento con hielo en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 6',7 -dihidroespiro[1 ,3-dioxolan-2,5'-indazol]-2'(4'H)-carboxilato de bencilo (11.1 g).
Ejemplo de Preparación 29 Se agregó trietilamina (35.3 mi), clorocarbonato de bencilo (29.0 mi) y 4-dimetilaminopiridina en una cantidad catalítica a una mezcla de N-ciclopropil-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina (20 g) y diclorometano (200 mi) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante una hora bajo enfriamiento con hielo y después durante 12 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de la reacción con cloroformo y después se lavó el producto con ácido clorhídrico 1M, agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así ciclopropil(1 ,4-dioxaspiro[4.5]deca-8-il)carbamato de bencilo (23.9 g).
Ejemplo de Preparación 30 Se agitó una mezcla de una mezcla (17.1 g) de 5-{[( benciloxi)ca rbon i I] (ciclo propi lamí no}-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H -indazol-2-carboxilato de ferc-butilo y un regioisómero del mismo, paladio al 10% sobre soporte de carbón activado (1.7 g) y etanol (200 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno a 1 atm. Se separó el paladio al 10% sobre soporte de carbón activado del líquido de la reacción por filtración y después se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así una mezcla (10.5 g) de monoclorhidrato de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo y un regioisómero del mismo. Ejemplo de Preparación 31 Se agregó una mezcla de dicarbonato de ferc-butilo (13.7 g) y diclorometano (100 mi) a una mezcla de ciclopropil(4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)carbamato de bencilo (18.0 g) y diclorometano (200 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, se le agregó una mezcla de dicarbonato de íerc-butilo (5.3 g) y diclorometano (10 mi), seguido por agitación de nuevo durante 24 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), para obtener así una mezcla (17.1 g) de 5-{[(benciloxi)carbonil](ciclopropilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo y un regioisómero del mismo.
Ejemplo de Preparación 32 Se agregó trietilamina (635 µ?) y dicarbonato de di-ferc- butilo (597 mg) a una solución en THF (3.7 mi) de ácido 4'-[ciclopropil(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)carbamoil]bifenil-2-carboxílico (366 mg), seguido por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salina saturada, secó y después se concentró bajo presión reducida, para obtener así ácido 4'-{[2-(rerc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il](ciclopropil)carbamoil}bifenil-2-carboxílico (300 mg). Se agregó hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilideno]-N-metilmetanaminio (HATU) (57 mg), diisopropiletilamina (19 mg) y 4-dimetilaminopiridina en una cantidad catalítica a una solución en DMF (1.2 mi) de ácido 4'-{[2-(rerc-butoxicarbon¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il](ciclopropil)carbamoil}bifenil-2-carboxílico (50 mg), seguido por agitación durante la noche a 60°C. A continuación, se agregó agua al líquido de la reacción, seguida por extracción con acetato de etilo, lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 100%, acetato de etilo/hexano), para obtener así 5-(ciclopropil{[2'-(dimetilcarbamoil)bifenil-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo (30 mg).
Ejemplo de Preparación 33 Se agregó ditetrafluoroborato de 1 -(clorometil)-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (2.36 g) a una mezcla de 2-metil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (1.17 g) y acetonitrilo (20 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de la reacción con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo y después hexano/cloroformo), para obtener así 3-fluoro-2-metil-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (102 mg).
Ejemplo de Preparación 34 Se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4.08 mi) y bencil clorometil éter (0.792 mi) a una mezcla de 3'-metil-1 \4',6\7'-tetrahidrosp¡ro[1 ,3-dioxolan-2,5'-indazol] (925 mg) y diclorometano (20 mi) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 4.5 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así una mezcla (1.11 g) de 1'-[(benciloxi)metil]-3'-metil-1',4',6',7'-tetrahidrospiro[1 ,3-dioxolan-2,5'-indazol] y un regioisómero del mismo.
Ejemplo de Preparación 35 Se agregó un hidrato de hidrazina (0.756 mi) a una mezcla de 1 -(8-hidroxi-1 ,4-dioxaspiro[4.5]deca-7-en-7-il)etanona (1.03 g) y etanol (10 mi), seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida, para obtener así 3'-metil-1 ',4',6',7'-tetrahidrospiro[1 ,3-dioxolan-2 ,5'-indazol] (948 mg).
Ejemplo de Preparación 36 Se agitó una mezcla de ciclopropil(3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidrocinnolin-6-il)carbamato de bencilo (172 mg) y tricloruro fosfórico (0.50 mi) bajo calentamiento durante 3.5 horas a una temperatura del aceite de 100°C en atmósfera de gas argón y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó el líquido de la reacción a agua helada, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así (3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinnolin-6-il)ciclopropil carbamato de bencilo (74 mg).
Ejemplo de Preparación 37 Una mezcla de 5-[ciclopropil(4-hidroxibenzoil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (80 mg), (R)-(-)-2-butanol (19 µ?), trifenilfosfina (63 mg) y THF (1.0 mi) fue enfriada con agua helada en atmósfera de gas argón y se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (solución en tolueno al 40%, 127 µ?) y se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 6 horas. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 5-[{4-[(2S)-butan-2-iloxi]benzoil}(ciclopropil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (18 mg).
Ejemplo de Preparación 38 Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución en THF 1M, 742 µ?) a una solución en THF (6.0 mi) de 5-(ciclopropil{4-[(trietilsilil)oxi]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (270 mg), seguido por agitación durante 3 días a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 5-[ciclopropil(4-hidroxibenzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (129 mg). Ejemplo de Preparación 39 Una mezcla de 1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (505 mg), yodobenceno (1.17 g), yoduro de cobre (I) (107 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (161 mg), fosfato tripotásico (1.22 g) y dioxano (5 mi) fue agitada bajo calentamiento durante 8 horas a una temperatura del aceite de 95°C. Se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina saturada. Se secó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 1-fenil-1H-¡ndazol-4-carboxilato de metilo (345 mg).
Ejemplo de Preparación 40 Se agregó una solución en diclorometano (0.8 mi) de ácido trifluoroacético (111 mg) a dietil zinc (solución en diclorometano 1M, 0.97 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 20 minutos. A continuación, se agregó una solución en diclorometano (0.8 mi) de diyodometano (274 mg) al líquido de la reacción y después se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 20 minutos. A continuación, se agregó a esto, gota a gota, una solución en diclorometano (0.8 mi) de 1 -[2-(viniloxi)etil]-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (120 mg) bajo enfriamiento con hielo y lentamente se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguida por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato y solución salina saturada, en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguida por concentración bajo presión reducida y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener así 1-[2-(ciclopropiloxi)etil]-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (30 mg). Ejemplo de Preparación 41 Se agregó N-bromosuccinimida (1.125 g) a una solución en cloroformo (20 mi) de ( 1 -benzotiofen-6-iloxi)(ferc-butil)difenilsilano (2.34 g) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 60 horas. A continuación, se agregó agua a la misma, seguida por extracción con cloroformo y concentración de la capa orgánica. Posteriormente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano), para obtener así [(3-bromo-1 -benzotiofen-6-il)oxi](ferc-butil)difenilsilano (1.16 g) en forma de sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 42 Se agregó gota a gota rerc-butil(cloro)difenilsilano (4.9 mi) a una solución en diclorometano (20 mi) de 1 -benzotiofen-6-ol (2.5 g) y dilsopropiletilamina bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida por extracción con cloroformo, secando sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, se evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10:0 a 95:5), para obtener así (1-benzotiofen-6-Moxi)(ferc-butil)difenilsilano (5.37 g) en forma de sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 43 Se agregó una solución acuosa 4M de hidróxido de sodio (2 mi) a una mezcla en metanol (2 mi) y THF (2 mi) de 5-(ciclopropil{[2'-(metoxicarbonil)bifenil-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de íerc-butilo (470 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. A continuación, se agregó ácido clorhídrico 1 M al líquido de la reacción para su neutralización y se evaporó el solvente bajo presión reducida, para obtener así el ácido 4'-[ciclopropil(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)carbamoil]bifenil-2-carboxílico (366 mg).
Ejemplo de Preparación 44 Se agregó cloruro de acetilo (0.140 mi) a una mezcla de N-ciclopropil-4-isopropil-N-[4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexa-3-en-1 - il benzamida (630 mg), diisopropiletilamina (0.367 mi) y cloroformo (17 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 26 horas a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1 M al líquido de la reacción, seguido por agitación durante una hora a temperatura ambiente y se agregó a esto acetato de etilo para lograr la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada, en ese orden, y se secó, para después concentrarla bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), para obtener así N-(3-acetil)-4-hidroxiciclohexa-3-en-1-il)-N-ciclopropil-4-isopropil benzamida (203 mg).
Ejemplo de Preparación 45 Se agregó pirrolidina (0.846 mi) a una mezcla de N-c¡clopropil-4-isopropil-N-(4-oxociclohex¡l benzamida (500 mg), sulfato de magnesio anhidro (1.5 g) y tolueno (5 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se separó el sulfato de magnesio del líquido de la reacción por filtración, seguido de la concentración bajo presión reducida y secado, para obtener así N-ciclopropil-4-isopropil-N-[4-(pirrolid¡n-1 -il)ciclohexa-3-en-1 - iljbenzamida (640 mg).
Ejemplo de Preparación 46 Una mezcla de 2-acetamida-3-oxobutanoato de etilo (400 mg), bencilamina (0.700 mi) y ácido acético (4 mi) fue calentada a reflujo durante 28 horas. Se evaporó el ácido acético del líquido de la reacción bajo presión reducida, seguido por dilución con cloroformo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así 1 -bencil-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (384 mg).
Ejemplo de Preparación 47 Se realizó la resolución óptica del 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo racémico (228 mg) por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: Quiralpak AY-H 10x250 mm fabricada por DAICEL CORPORATION, fase móvil: gas dióxido de carbono licuado /0.1% metal con contenido de dietilamina). Como resultado de ello, se obtuvo 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo ópticamente activo (Ejemplo de Preparación 47-1, 80.8 mg) con un tiempo de retención de 6.49 min y 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo ópticamente activo (Ejemplo de Preparación 47-2, 88.8 mg) con un tiempo de retención de 9.32 minutos.
Ejemplo de Preparación 48 Una mezcla de N-ciclopropil-4-isopropil-N-(4-oxociclohexil)benzamida (1 g), 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (2 mi) y trietilamina (2 mi) fue agitada bajo calentamiento durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 140°C y se evaporó una sustancia volátil. A continuación, se agregó a la misma 1 , 1 -dimetoxi-N ,N-dimetilmetanamina (2 mi) y trietilamina (2 mi), seguido por agitación bajo calentamiento durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 140°C. Mediante el uso de los reactivos respectivos en una cantidad de 10 m en total, se repitió la operación descrita 5 veces. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida. Se agregó al residuo etanol (10 mi) y clorhidrato de O-metilisourea (769 mg), seguido por agitación durante una hora a temperatura ambiente, calentando durante 21 horas a una temperatura del aceite de 60°C y agitación bajo calentamiento durante 12 horas a una temperatura del aceite de 80°C y se enfrió a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así ciclopropil(2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-6-il)carbamato de bencilo (204 mg).
Ejemplo de Preparación 49 Se agregó una solución en hexano (6.96 ml) de n-butillitio 1.65M a una mezcla de N-isopropilpropan-2-amina (1.62 ml) y THF (30 ml) con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó a esto una mezcla de ciclopropil(4-oxociclohexil)carbamato de bencilo (3 g) y THF (26 ml) y lentamente se elevó la temperatura a temperatura del enfriamiento al hielo durante 3 horas, seguido por agitación durante 10 minutos a la misma temperatura. Se agregó a su vez triamida de hexametilfosfato (HMPA) (1.83 ml) y cianoformiato de etilo (1.13 ml) a la mezcla con enfriamiento en un baño de acetona/hielo, seguido por agitación durante una hora a la misma temperatura. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 5-{[(benciloxi)carbonil](ciclopropil)amino}-2-hidroxiciclohexa-1 -en-1 -carboxilato de etilo (692 mg).
Ejemplo de Preparación 50 Se agitó una mezcla de ciclopropil(4-oxociclohexil)carbamato de bencilo (500 mg) y un ácido glioxílico hidratado (160 mg) bajo calentamiento durante 23 horas a 50°C en atmósfera de gas argón. A continuación, se le agregó ácido acético (0.5 mi), seguido por agitación bajo calentamiento durante 21 horas a una temperatura del aceite de 50°C y después durante 7 horas a una temperatura del aceite de 100°C. Posteriormente, se agregó a esto ácido acético (1 mi) y un hidrato de hidrazina (0.127 mi), seguido por agitación bajo calentamiento durante 18 horas a una temperatura del aceite de 100°C y después se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así ciclo propil( 3-oxo-2,3, 5,6, 7,8-hexah id rocín no I i n-6-il)carbamato de bencilo (343 mg).
Ejemplo de Preparación 51 Se agregó piridina (0.030 mi) y cloroformiato de etilo (0.036 mi) a una mezcla de una mezcla (117 mg) de ciclopropil(2-metil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indazol-5-il)carbamato de bencilo y un regioisómero del mismo y diclorometano (2 mi) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 2 horas a la misma temperatura. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así 5- {[( benciloxica rbonil]( ciclo propil)am i no}-2-metil -3-0X0-2, 3, 4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -carboxilato de etilo (117 mg).
Ejemplo de Preparación 52 Una mezcla de 5-{[(benciloxi)carbonil](ciclopropilamino}-2-hidroxiciclohexa-1 -en-1 -carboxilato de etilo (210 mg), metil hidrazina (0.062 mi) y etanol (4 mi) fue agitada bajo calentamiento durante 3 horas y después enfriada a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así una mezcla (129 mg) de ciclopropil(2-metil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indazol-5-il)carbamato de bencilo y un regioisómero del mismo.
Ejemplo de Preparación 53 Se agregó rerc-butóxido de potasio (0.596 g) a una mezcla de 4-bromo-5-metoxi-1 H-indol (1.0 g) y DMF (10 mi) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante una hora a temperatura ambiente. Después del enfriamiento con hielo, se le agregó cloro(triisopropil)silano (1.13 mi), seguido por agitación durante 2 horas a la misma temperatura. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua (3 times) y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 4-bromo-5-metoxi-1 -( tri i sopropi I sil i I )- 1 H-indol (1.72 g).
Ejemplo de Preparación 54 Se agregó una solución en hexano (2.85 mi) de n-butillitio 1.62M a una mezcla de 4-bromo-5-metox¡-1 -( tri i so prop i I si I i I )- 1 H-indol (1.47 g) y THF (30 mi) mientras se enfriaba en un baño de hielo seco/acetona en atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 50 minutos a la misma temperatura. Se le agregó carbonato de dimetilo (0.647 mi) y se elevó la temperatura a temperatura del enfriamiento con hielo durante 8 horas. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 5-metoxi-1- (triisopropilsilil)-l H-indol-4-carboxilato de metilo (1.00 g).
Ejemplo de Preparación 55 Se agregó un hidrato de hidrazina (133 mg) a una solución en etanol (10 mi) de 5-{[(benciloxi)carbonil](ciclopropil)amino}-2-hidroxiciclohexa-1 -en-1 -carboxilato de etilo (478 mg), seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. A continuación, se vertió el líquido de la reacción en agua y se llevó a cabo la extracción tres veces usando cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo), para obtener así ciclopropil(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indazol-5-il)carbamato de bencilo (308 mg).
Ejemplo de Preparación 56 Se agregó rerc-butóxido de potasio (705 mg) a una solución en DMF (5 mi) de 3-metil-1 H-indol-4-carboxilato (500 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 40 minutos. A continuación, se le agregó yodometano (1.2 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 3-dimetil-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (480 mg).
Ejemplo de Preparación 57 Se agregó agua (1.5 mi), ácido 2-fenil cianoborónico (231 mg), trifenilfosfina (45 mg) y carbonato de sodio (416 mg) en ese orden, a una solución en 1,4-dioxano (10 mi) de ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (308 mg), seguido por agitación bajo calentamiento durante 3 horas a 100°C en atmósfera de argón. Se agregó agua al líquido de la reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio, para obtener así un producto crudo. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así ácido 2-cloro-2'-cianobifenil-4-carboxílico (363 mg).
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Preparación 58 a 432 expuestos en la Tabla descrita más delante de la misma manera que en los Ejemplos de Preparación 1 a 57. Las estructuras de los compuestos de estos ejemplos de preparación están expuestas en las Tablas 5 a 81 y los datos fisicoquímicos y del proceso de preparación de los compuestos están mostrados en las Tablas 82 a 92, respectivamente.
Ejemplo 1 Se agregó ácido trifluoroacético (260 mg) a una solución en diclorometano (1.1 mi) de 5-{[(2'-cianobifenil-4-il)carbonil](ciclopropil)am¡no}-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2- carboxilato de ferc-butilo (110 mg), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y después se diluyó con acetato de etilo y lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y solución salina saturada, en ese orden. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante una columna de gel de sflice (metanol/cloroformo), para obtener así 2'-ciano-N-ciclopropil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida (66 mg). Ejemplo 2 Se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (2 mi) a una mezcla en acetato de etilo (1.9 mi) y etanol (0.48 mi) de 5-(ciclopropil{[1 -(2-fluoroetil)-1 H-indol-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo (95 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 2 horas. A continuación, el líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida y alcalinizado usando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguida por concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por una columna de gel de sílice (metanol/cloroformo 0 a 10%) y después se agregó al mismo una solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, seguido por evaporación del solvente bajo presión reducida, para obtener así clorhidrato de N-ciclopropil-1 -(2-fluoroetil)-N-(4, 5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida (44 mg).
Ejemplo 3 Se agitó durante la noche una mezcla de 5-(ciclopropil{[1 -( 1 -f e n i I eti I )- 1 H-indazol-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de íerc-butilo (184 mg), ácido trifluoroacético (0.25 mi) y diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente. Se vertió el líquido de la reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se efectuó la extracción usando cloroformo. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), seguido por disolución en acetato de etilo. Se le agregó una solución 4M en cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y se recogió el sólido generado por filtración, para obtener de esa manera clorhidrato de N-ciclopropil-1 -(1 -f en i letil )-N-(4 , 5,6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indazol-4-carboxamida (60 mg).
Ejemplo 4 Se agregó cloruro de oxalilo (100 µ?) y DMF (20 µ?) a una mezcla de ácido 1 -bencil-1 H-indol-2-carboxílico (140 mg) y diclorometano (5 mi), seguido por agitación durante una hora a temperatura ambiente y a continuación se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (5 mi) al residuo obtenido mediante azeotropía y secado usando tolueno y se le agregó monoclorhidrato de íerc-butil-5-(cicloprop¡lamino)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato (150 mg) y trietilamina (200 µ?) a 0°C, seguido por agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. Se agregó al residuo una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M (5 mi), seguido por agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente del líquido de la reacción bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, seguido por lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, en ese orden, secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), para obtener así 1 -bencil-N-ciclopropil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-il)-1 H-indol-2-carboxamida (217 mg).
Ejemplo 5 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M a una solución en tetrahidrofurano (1.4 mi) de 5-[ciclopropil(4-iso propoxi-2-metoxi benzoi l)am i no]-4, 5,6, 7-tetrahidro-2 H-indazol-2-carboxilato de bencilo (140 mg), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se neutralizó el líquido de la reacción usando ácido clorhídrico 1M, para después realizar la extracción con cloroformo, concentración bajo presión reducida y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener así N-ciclopropil-4-isopropoxi-2-metoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (40 mg).
Ejemplo 6 Se agregó gota a gota tribromuro de boro (solución 1M en THF, 5.3 mi) a una solución en diclorometano (3 mi) de 5-{[(2'-ciano-6'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)carbonil](ciclopropil)amino}-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de bencilo (300 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, se vertió el líquido de la reacción en agua y se alcalinizó levemente usando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con cloroformo y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo), para obtener así 2'-ciano-N-ciclopropil-6'-fluoro-3-hidroxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida (180 mg).
Ejemplo 7 Se obtuvo la resolución óptica de 2'-ciano-N-ciclopropil-6'-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida racémica (500 mg) mediante cromatografía de fluido supercrítico (columna: AS-H, solvente de elución: dióxido de carbono gaseoso licuado /etanol = 80/20, caudal: 12 ml/minutos). Como resultado, se obtuvo (-)-2 '-ciano-N-ciclop ropil-6'-fluo ro-N -(4,5,6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida (210 mg) (Ejemplo 7-1) y ( + )-2'-ciano-N-ciclopropil-6'-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-¡l)bifenil-4-carboxamida (190 mg) (Ejemplo 7-2).
Ejemplo 8 Se obtuvo la resolución óptica de la N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il)benzamida racémica (450 mg) mediante cromatografía de fluido supercrítico (columna: AY-H, solvente de elución: gas dióxido de carbono licuado /etanol = 7/3, caudal: 10 ml/minutos). Como resultado, se obtuvo (-)-N-ciclopropil-4-isopropoxl-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (190 mg) (Ejemplo 8-1) y ( + )-N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (187 mg) (Ejemplo 8-2).
Ejemplo 9 Se agregó trifluoroacetato de plata (45 mg) a una solución en 1,4-dioxano (1 ml)/agua (0.25 mi) de 1 -(3-bromopropil)-N-ciclopropil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1H-indol-4-carboxamida (65 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 40 horas a temperatura ambiente. Se agregó al mismo etanol y se separó el material insoluble por filtración usando celite. Se concentró la solución bajo presión reducida, se agregó a la misma una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con acetato de etilo. El solvente fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1), para obtener así N-ciclopropil-1 - (3-hidroxipropil)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-M)-1 H-indol-4-carboxamida (18 mg).
Ejemplo 10 Una mezcla de N-ciclopropil-4-isopropil-N-(4-oxociclohexil)benzamida (500 mg), 1 ,1 -dimetox¡-N,N-dimetilmetanamina (1 mi) y trietilamina (1 mi) fue agitada bajo calentamiento durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 140°C y se evaporó una sustancia volátil. A continuación, se agregó a la misma 1 ,1 -dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1 mi) y trietilamina (1 mi), seguido por agitación bajo calentamiento durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 140°C. Usando los reactivos respectivos en una cantidad de 5 mi en total, se repitió 5 veces la operación precedentemente descrita. El líquido de la reacción fue concentrado bajo presión reducida. Se agregó al residuo etanol (2.5 mi) y un hidrato de hidrazina (0.243 mi), seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua (3 times) y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así N-ciclop ropil-4-isopropil-N -(4,5,6, 7-tetrah id ro-2H-indazol-5-il)benzamida (380 mg).
Ejemplo 11 Se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio (113 mg), diisopropiletilamina (0.127 mi) y 4-dimetilaminopiridina en una cantidad catalítica a una mezcla de monoclorhidrato de N-ciclopropil-5, 6,7,8-tetrahidrocinnolin-6-amina (56 mg), ácido 1 -metil-1 H-indol-4-carboxílico (52 mg) y DMF (2 mi) en atmósfera de gas argón, seguido por agitación bajo calentamiento durante 60 horas a una temperatura del aceite de 60°C y después se enfrió el producto obtenido a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua (3 veces) y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así N-ciclopropil-1 -metil-N-(5,6,7,8-tetrahidrocinnolin-6-il)-1 H-indol-4-carboxamida (9.3 mg). Ejemplo 12 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (3 mi) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (600 µ?) a una mezcla de 4-ciano-N-ciclopropil-N -(4,5,6, 7-tetrah id ro-2H-indazol-5-il)benzamida (130 mg) y etanol (5 mi), seguido por agitación durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con cloroformo y lavado con agua y solución salina saturada, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. Se agregó al residuo una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M (5 mi), seguido por agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó al residuo acetato de etilo que fuera obtenido mediante la evaporación del solvente del líquido de la reacción bajo presión reducida, seguida por lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, en ese orden, secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol), para obtener así N-ciclopropil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)tereftalamida (85 mg).
Ejemplo 13 Se agregó un hidrato de hidrazina (0.0840 mi) a una mezcla de N-(3-acetil)-4-hidroxiciclohexa-3-en-1 -il)-N-ciclopropil-4-isopropil benzamida (197 mg) y etanol (2 mi), seguido por agitación durante 72 horas a temperatura ambiente. El líquido de la reacción fue diluido con acetato de etilo y después lavado con agua y solución salina saturada, en ese orden, seguido por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo metanol) y se transformó en clorhidrato usando una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M, para obtener así monoclorhidrato de N-ciclopropil-4-isopropil-N-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (130 mg).
Ejemplo 14 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M (0.059 mi) a una mezcla de 5-{ciclopropil[( 1 -metil-1 H-indol-4- il)carbonil]amino}-2-metil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indazol-1 -carboxilato de etilo (64 mg), metanol (1 mi) y THF (1 ml), seguido por agitación durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1M al líquido de la reacción para su neutralización, seguido de la concentración bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con cloroformo y se lavó con agua, seguida por secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), para obtener así N-ciclopropil-1 -metil-N-(2-metil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indazol-5-M)-1 H-indol-4-carboxamida (28 mg).
Ejemplo 15 Se agregó paladio al 10% con soporte de carbón activado (20 mg) a una mezcla en etanol (4 ml) de N-{1 -[(benciloxi)metil]-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il]-N-ciclopropil-5-[2-trifluorometil)fenil]-2-furamida (199 mg) y ácido clorhídrico 6M (1 ml), seguido por agitación durante 3.5 horas en atmósfera de nitrógeno a 1 atm. Se separó el paladio al 10% con soporte de carbón activado del líquido de la reacción por filtración seguida por concentración bajo presión reducida. Se alcalinizó el residuo usando bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) y se convirtió al clorhidrato usando una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M, para obtener así monoclorhidrato de N-ciclopropil-N-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-2-furamida (147 mg).
Ejemplo 16 Una mezcla de ácido 4-(dimetilamino)benzoico (6.5 mg), cloruro de oxalilo (3.0 µ?), diclorometano (0.5 mi) y DMF (cantidad catalítica) fue agitada durante 2 horas a 50°C y enfriada a temperatura ambiente. A continuación, se le agregó una solución en diclorometano (0.5 mi) de clorhidrato de 5-(etilamino)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo (9.1 mg) y diisopropiletilamina (16 µ?), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A esto se agregó PS-trisamina (elaborada por Biotage, 3.90 mmoles/g, 60 mg) y cloroformo (1 mi), seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración del líquido de la reacción, se evaporó el solvente bajo presión reducida, para después disolverlo en acetato de etilo (1 mi). Se agregó a éste una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M (0.5 mi), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por HPLC (solución de ácido fórmico acuoso al 0.1% /metanol), para obtener así 4-(dietilamino)-N-etil-N-(4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (6.4 mg).
Ejemplo 17 Una mezcla de ácido 2,5-dimetil-1 -(2-tienilmetil)-1 H-pirrol-3- carboxílico (7.8 mg), cloruro de oxalilo (3.0 µ?), diclorometano (0.5 mi) y DMF (cantidad catalítica) fue agitada durante 2 horas a 50°C. Después de enfriar el producto obtenido a temperatura ambiente, se le agregó una solución en diclorometano (0.5 mi) de clorhidrato de 5-(ciclopropilam¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo (9.4 mg) e isopropiletilamina (16 µ?), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A esto se agregó PS-trisamina (elaborada por Biotage, 3.90 mmoles/g, 60 mg) y cloroformo (1 mi), seguido por agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración del líquido de la reacción, se evaporó el solvente bajo presión reducida, para después disolverlo en etanol (1 mi). Se agregó a esto una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M (0.5 mi), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por HPLC (solución de ácido fórmico acuoso al 0.1% /metanol), para obtener así N-ciclopropil-2,5-dimetil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1 -(2-tienilmetil)-1 H-pirrol-3-carboxamida (1.9 mg).
Ejemplo 18 Una mezcla de 2'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxilato (8.8 mg), 1 -cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (4.0 µ?) y diclorometano (0.8 mi) fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. A la misma se agregó una solución en diclorometano (0.7 mi) de clorhidrato de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 2-carboxilato de ferc-butilo (9.4 mg) y piridina (7.3 µ?), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (1.5 mi) al líquido de la reacción y se efectuó la extracción usando cloroformo (2 mi). Se evaporó el solvente bajo presión reducida, para después disolverlo en etanol (1 mi). Se le agregó una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M (0.5 mi), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por HPLC (solución de ácido fórmico acuoso al 0.1% /metanol), para obtener así N-ciclopropil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-2'-(trifluorofenil)bifenil-4-carboxamida (1.1 mg).
Ejemplo 19 Una mezcla de ácido 4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)benzoico (8.0 mg), clorhidrato de 5-(ciclopropilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo (9.4 mg), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (11.4 mg), diisopropiletilamina (16 µ?) y DMF (1 mi) fue agitada durante la noche a 80°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (1.5 mi) al líquido de la reacción, seguida por extracción con cloroformo (2 mi). Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se disolvió el producto obtenido en etanol (1 mi). Se agregó a éste una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M (0.5 mi), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por HPLC (solución de ácido fórmico acuoso al 0.1% /metanol), para obtener así 4-(1 , 3-benzodioxol-5-il)-N-ciclopropil-N-(4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (3.8 mg).
Ejemplo 20 Se agregó gota a gota tribromuro de boro (solución en THF 1M, 5.3 mi) a una solución en diclorometano (3 mi) de N-ciclopropil-1 -(2-metoxietil)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida (300 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, se vertió el líquido de la reacción en agua y se alcalinizó débilmente usando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con cloroformo y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo), para obtener así N-ciclopropil-1 -(2-hidroxietil)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida (69 mg).
Ejemplo 21 Se agregó gota a gota tribromuro de boro (solución en THF 1M, 1.5 mi) a una solución en diclorometano (2 mi) de monoclorhidrato de N -ciclo pro pil-4'-metox¡ -N-( 4,5,6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida (100 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se vertió el líquido de la reacción en agua y se alcalinizó débilmente usando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con cloroformo y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo), para obtener así N-ciclopropil-4'-hidroxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida (88 mg). Ejemplo 22 Se agregó gota a gota tribromuro de boro (solución en THF 1M, 0.63 mi) a una solución en diclorometano (5 mi) de N-ciclopropil-N-(2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-6-il)-1 -metil-1 H-indol-4-carboxamida (79 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se vertió el líquido de la reacción en agua y se alcalinizó débilmente usando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida por extracción con cloroformo y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo), para obtener así N-ciclopropil-1 -metil-N-(2-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-6-il)-1 H-indol-4-carboxamida (23 mg).
Ejemplo 23 Se agregó ácido p-tosílico monohidrato (434 mg) y agua (33 mi) a una solución en acetona (33 mi) de N-ciclopropil-N-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]deca-8-il)-4-isopropoxibenzamida (4.1 g), seguido por agitación durante 2 horas a 70°C, y después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, realizando la extracción con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, extracción con acetato de etilo, lavado con solución salina saturada, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida, para obtener así N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4-oxociclohexil)benzamida (3,5 g). Se agregó N,N-dimetilformam¡da dimetilacetal (7.3 mi) y trietilamina (7.3 mi) a N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4-oxociclohexil)benzamida (3.5 g) y se evaporó una sustancia volátil por destilación a 120°C. Se repitió esta operación 5 veces. Seguidamente, se agregó etanol (19 mi) al residuo y se agregó a esto monohidrato de hidrazina (1.67 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se diluyó el líquido de la reacción con agua y se efectuó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguida por concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para obtener así N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida (2 g).
Ejemplo 24 Se enfrió una solución en THF (1.5 mi) de 5-(ciclopropil{[2'-(metoxicarbonil)bifenil-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo (200 mg) con agua helada en atmósfera de gas argón. Se agregó gota a gota, a esta solución, una solución en THF (1.5 mi) de tetrahidroborato de litio (17 mg), seguido por agitación durante 4 horas bajo calentamiento a reflujo a una temperatura del aceite de 70°C, enfriamiento a temperatura ambiente, dilución con acetato de etilo, lavado con solución salina saturada y secado y concentración bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 5-(ciclopropil{[2'-(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo (189 mg). Se agregó ácido trifluoroacético (199 mg) a una solución en diclorometano (2 mi) del 5-(ciclopropil{[2'-(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de rere-butilo obtenido (85 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente, se realizó la concentración bajo presión reducida, neutralización con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, extracción con cloroformo y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo 0 a 10%), para obtener así N-ciclopropil-2'-(hidroximetil)-N-(4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida (57 mg).
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 25 a 315 expuestos en la Tabla que se describe más delante de igual manera que en los Ejemplos 1 a 24. Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos están expuestas en las Tablas 93 a 152 y los datos fisicoquímicos y los procesos de preparación de los compuestos están consignados en las Tablas 153 a 161 respectivamente.
Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 1 1 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 Tabla 57 Tabla 58 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 94 Tabla 95 ?? ?? ?? Tabla 108 ?? ?? Tabla 120 ?? ?? ?? ?? Tabla 129 ?? Tabla 131 Tabla 132 ?? Tabla 135 ?? ?? ?? Tabla 140 ?? Tabla 143 ?? Tabla 146 Tabla 147 ?? Tabla 153 Tabla 154 Tabla 155 Tabla 156 Tabla 157 Tabla 158 Tabla 159 Tabla 160 Tabla 161 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención tiene una excelente acción inhibitoria de la ??ß-HSDI. Por lo tanto, el compuesto es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la 11 p-HSD1 como demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II), la resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, osteoporosis y glaucoma, especialmente para el tratamiento de la demencia (en particular, la demencia del tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (en particular, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (en particular, diabetes mellitus tipo II) y la resistencia a la insulina.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Estructura Química 15 los símbolos que aparecen en la fórmula representan lo siguiente: anillo A: un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido y tiene sólo el o los átomos de nitrógeno como heteroátomos; en donde los átomos presentes en la posición en que el anillo se fusiona al anillo adyacente son átomos de carbono, R1: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido, R2: halógeno o alquilo inferior, R3: arilo, heteroarilo o alquileno inferior-heteroarilo; en donde cada uno del arilo y heteroarilo representados por R3 puede estar sustituido, n: un entero de 0 a 3 y una línea de puntos representa un enlace simple o un enlace doble].
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n representa 0.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 representa ciclopropilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el anillo bicíclico que se forma por la fusión del anillo A con el anillo adyacente es 4,5,6,7-tetrahidroindazol-5-ilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde; R3 representa fenilo, indolilo o indazolilo, que puede estar sustituido respectivamente con un grupo seleccionado del Grupo Q, El Grupo Q es un grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, alquileno inferior-OR0, -S-alquilo inferior, arilo, un grupo heterocíclico y un grupo alquileno inferior heterocíclico (en donde, el arilo y el grupo heterocíclico del Grupo Q pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, alquilo inferior, -OR° u oxo) y R° representa -H o alquilo inferior.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde; R3 representa fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo que consiste de; (i) fenilo o piridilo, que puede estar respectivamente sustituido con halógeno o ciano, (ii) halógeno, (iii) alquilo inferior y (iv) -O-alquilo inferior.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R3 representa indolilo que puede estar sustituido con alquilo inferior o -O-alquilo inferior.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es seleccionado del grupo que consiste de (-)-N-ciclopropil-4-isopropoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)benzamida, (-)-2'-ciano-N-ciclopropil-6'-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, N -cid op ropil-1 -metil-N -(4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)-1H-indol-4-carboxamida, N -ciclo propil-7-m etoxi- 1 -metil-N-(4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 H-indazol-5-il)-1 H-indol-4-carboxamida, 2'-ciano-N-ciclopropil-4'-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, 2'-ciano-N-ciclopropil-3-fluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, N-ciclopropil-2',6'-difluoro-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)bifenil-4-carboxamida, N-ciclopropil-4-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)benzamida y N-ciclopropil-4-isopropoxi-2-metoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-5-il)benzamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para inhibir la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para la prevención o tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, la depresión o el dolor.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para la prevención o tratamiento de la demencia.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para la prevención o tratamiento del dolor.
14. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un agente para la inhibición de la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1 o un agente para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor.
15. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de la demencia, esquizofrenia, depresión o dolor.
17. Un método para prevenir o tratar la demencia, esquizofrenia, depresión o el dolor, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo a un paciente.
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