JPWO2013058258A1 - 二環式ヘテロ環化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】認知症、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性等の11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１の関与する疾患治療用医薬組成物の有効成分としてとして有用な化合物の提供。
【解決手段】（ヘテロ）アロイルアミノ基等のアシルアミノ基で置換された二環式ヘテロ環化合物（該二環式ヘテロ環は、シクロヘキサン環と、ヘテロ原子として窒素原子のみを有する５乃至６員単環式ヘテロ環とが縮合して形成されている。）またはその製薬学的に許容される塩が11β-HSD1に優れた選択的阻害作用を有することを見出した。このことから、本発明の二環式ヘテロ環化合物は認知症、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗等の治療に用いることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は医薬組成物、例えば認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性等の11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１（11β-HSD1）が関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な二環式ヘテロ環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。

グルココルチコイドは、副腎から産生されるのみならず組織レベルで不活性型から活性型に変換され、その受容体を介して作用する。

11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ(11β-HSD)はこの変換を触媒する酵素であり、2つのサブタイプが存在することが知られている。11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１(11β-HSD1)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓で発現が高く、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ２（11β-HSD2）は活性型を不活性型に変換する酵素で腎臓で発現が高い。

11β-HSD1は脳においても高発現していることが知られているが、11β-HSD2は脳に殆ど発現していない（Thekkepat C. Sandeep et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2004, Vol. 101, p.6734-6739）。
グルココルチコイドと認知症患者との関係としては、アルツハイマー病患者における唾液中または血中の活性型グルココルチコイド（コルチゾール）濃度上昇（Giubilei F. et al., Journal of neuroscience research, 2001, Vol. 66, p.262-265、Zeynel A Erkut et al., Neuropsychopharmacology, 2004, Vol. 29, p.152-157）、HPA axis 障害（John G. Csernansky et al., The American journal of Psychiatry, 2006, Vol. 163, p.2164-2169）およびコルチゾール濃度と脳萎縮インデックス値との相関関係などが認められている（Giubilei F. et al., Journal of neuroscience research, 2001, Vol. 66, p.262-265）。また、健常人またはアルツハイマー病患者へコルチゾールまたはグルココルチコイド製剤を投与することにより、言語または記憶障害が認められている（A.H.Young et al., Psychopharmacology, 1999, Vol. 145, p.260-266、P.S.Aisen et al., Neurology, 2000, Vol. 54, p.588-593）。さらに11β−HSD1と認知との関係として、II型糖尿病患者への非選択的11β−HSD阻害薬投与による言語記憶改善作用（Thekkepat C. Sandeep et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2004, Vol. 101, p.6734-6739）、老齢11β−HSD1ノックアウトマウスにおける認知障害改善作用（Joyce L.W.Yau et al., Proceeding of the National Academy of Science, 2001, Vol. 98, p.4716-4721）などが報告されている。
これらのことから、11β-HSD1 阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで脳内グルココルチコイド作用を抑制し、結果としてグルココルチコイドにより惹起される認知障害を是正することが期待される。

認知症の他に、ストレスと関連が深く、HPA axis 障害や血漿中コルチゾール増加などが認められる統合失調症（X. Y. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, 2005, Vol. 30, p.1532-1538）、うつ病（Bernard J. Carroll et al., Archives of General Psychiatry, 1981, Vol. 38, p.15-22）、不安（Veen G. et al., Metabolism, 2009, Vol. 58, p.821-827）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）（Charney D.S. et al., Archives of General Psychiatry, 1993, Vol. 50, p.295-305）、注意欠陥／多動性障害（AD/HD）（Hong H.J. et al., Yonsei Medical Journal, 2003, Vol. 44, p.608-614）、パニック障害（Angelika E. et al., Neuropsychopharmacology, 2006, Vol. 31, p.2515-2522）、睡眠障害（Andersen M.L. et al., Journal of sleep research, 2005, Vol. 14, p.83-90）などの中枢性疾患に関しても、11β-HSD1阻害薬による改善効果が期待される。

また、11β-HSD1と代謝疾患の関係としては、肥満者の脂肪組織における11β-HSD1の活性亢進が知られており（Rask E. et al.,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, Vol. 86, p.1418-1421）、11β-HSD1活性が肥満度の指標であるBMI、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IR、空腹時血糖値と高い相関を示すことが報告されている（Lindsay R.S. et al.,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003, Vol. 88, p.2738-2744）。また、脂肪組織選択的に11β-HSD1を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、脂肪組織内のグルココルチコイドが上昇し、インスリン抵抗性、内臓脂肪型肥満、高脂血症、高血圧を呈すこと（Masuzaki H. et al., Science, 2001, Vol. 294, p.2166-2170、Masuzaki H. et al.,The Journal of Clinical Investigation, 2003, Vol. 112, p.83-90）、11β-HSD1ノックアウトマウスは、耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇を呈すこと（Morton N. M.et al., The Journal of Biological Chemistry, 2001, Vol. 276, p.41293-41300）が報告されている。

これらのことから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで組織内グルココルチコイド作用を抑え、結果としてグルココルチコイドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を是正することが期待される。

さらに非選択的11β-HSD阻害薬カルベノキソロンが、マウス膵β-細胞で不活性グルココルチコイド添加によるインスリン分泌低下を改善することが報告されており（Davani B. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2000, Vol. 275, p.34841-34844）、11β-HSD1阻害薬はインスリン抵抗性を改善するだけでなく、インスリン分泌を促進して高血糖を是正する可能性がある。

また、11β-HSD1阻害作用を有するトリアゾール化合物が、神経障害性疼痛の動物モデルである脊髄神経結紮モデル、及び、レセルピン反復投与による線維筋痛症の動物モデルにおいて有効であることが報告されており（特許文献１）、11β-HSD1阻害薬は疼痛、特に神経障害性疼痛、線維筋痛症の治療に有効であると期待される。

他に11β-HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症（Cooper M.S. et al., Bone, 2000, Vol. 27, p.375-381）、緑内障（Rauz S. et al., Investigative Opthalmology & Visual Science, 2001, Vol. 42, p.2037-2042）が挙げられ、11β-HSD1阻害薬によるその改善効果が期待される。

特許文献２には、下記式（Ａ）で示される化合物が11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病性疾患、メタボリックシンドローム等の疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、本願のアミドに相当する部分が環状アミドである。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献３には、下記式（Ｂ）で示される化合物が11β-HSD1等のヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ調節作用を有し、糖尿病、メタボリックシンドローム、認知症等を含む多数の疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、本願のＡ環に相当する環がない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献４には、下記式（Ｃ）で示される化合物が11β-HSD1、11β-HSD2、17β-HSD3等の阻害作用を有し、糖尿病、メタボリックシンドローム、認知症等を含む多数の疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、本願のＡ環に相当する環がない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献５には、下記式（Ｄ）で示される化合物がＴＲＰＶ１受容体調節作用を有し、疼痛の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、11β-HSD1阻害作用及び認知症に対する有用性については記載がない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献６には、下記式（Ｅ）で示される化合物がヒスタミンH3受容体調節作用を有し、肥満、糖尿病、アルツハイマー病等を含む多数の疾患の治療に有用であることが記載されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献７には、下記式（Ｆ）で示される化合物がステアロイル-CoAデサチュラーゼ調節作用を有し、高脂血症、循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム等の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、11β-HSD1阻害作用及び認知症に対する有用性については記載がない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献８には、下記式（Ｇ）で示され化合物がＣ５Ａ受容体調節作用を有し、種々の炎症疾患や免疫疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、11β-HSD1阻害作用については記載がない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献９には、下記式（Ｈ）で示される化合物が抗菌活性を有し、感染症の治療として有用であることが記載されている。しかしながら、11β-HSD1阻害作用及び認知症に対する有用性については記載がない。

（式中の記号は当該公報参照。）

国際公開第2012/033070号パンフレット 国際公開第2007/124254号パンフレット 国際公開第2007/145834号パンフレット 国際公開第2008/088540号パンフレット 国際公開第2007/069773号パンフレット 国際公開第01/068652号パンフレット 国際公開第2007/050124号パンフレット 国際公開第03/082826号パンフレット 国際公開第2006/105289号パンフレット

医薬組成物、例えば、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性等の11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１の関与する疾患治療用医薬組成物の有効成分としてとして有用な新規な化合物を提供する。

本発明者らは認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性の改善が期待できる11β-HSD1阻害作用を有する化合物について、鋭意研究した。その結果、（ヘテロ）アロイルアミノ基等のアシルアミノ基で置換された二環式ヘテロ環化合物（該二環式ヘテロ環は、シクロヘキサン環と、ヘテロ原子として窒素原子のみを有する５乃至６員単環式ヘテロ環とが縮合して形成されている）またはその製薬学的に許容される塩が11β-HSD1に優れた選択的阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

［式中の記号は以下の意味を示す。
A環：置換されていてもよい、ヘテロ原子として窒素原子のみを有する５乃至６員単環式ヘテロ環。ただし、隣接する環と縮合する位置の原子は炭素原子である。
R¹：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキル。
R²：ハロゲン又は低級アルキル。
R³：アリール、ヘテロアリール、又は、低級アルキレン-ヘテロアリール。ただし、R³におけるアリール及びヘテロアリールは、それぞれ置換されていてもよい。
n：０乃至３の整数。
点線は、一重結合または二重結合を意味する。以下同様。]

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性治療剤を包含する。
また、本発明は、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、認知症、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる認知症、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
即ち
（１）式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤である（１）の医薬組成物。
（３）認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（４）認知症の予防又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）疼痛の予防又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（６）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、或いは、認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（７）認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療のための、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（８）認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療のための、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（９）式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療方法。
にも関する。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は、11β-HSD1阻害作用を有し、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性等の予防及び／又は治療剤として使用できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C_1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C_1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。

「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC_1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C_1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレンである。

「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、低級アルキルである。別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、1,1,-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等である。

「シクロアルキル」とは、C_3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C_3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。

「アリール」とは、C_6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基である。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。別の態様としては、フェニル、ナフチルであり、さらに別の態様としては、フェニルである。

「ヘテロ環」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、別の態様としては５〜１０員の単環〜三環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロシンノリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキゾリル、クロマニル、クロメニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キヌクリジニル等である。別の態様としては、５〜１０員の単環〜二環式へテロ環基であり、さらに別の態様としては、ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルである。

「ヘテロアリール」とは、上記の「へテロ環」のうち、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１５員の、別の態様としては５〜１０員の単環〜三環式の芳香族性を有するヘテロ環基である。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等である。別の態様としては、５〜１０員の単環〜二環式へテロアリールであり、さらに別の態様としては、５〜６員の単環式へテロアリールであり、またさらに別の態様としては、ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、ベンゾチエニル、インダゾリルである。

「ヘテロ原子として窒素原子のみを有する５乃至６員単環式ヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」のうち、ヘテロ原子として窒素原子のみを1〜３個有する５〜６員の単環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である窒素が酸化されオキシドを形成してもよい。具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルであり、別の態様としては、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルである。

本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。また、「置換された」とは、置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。

A環が隣接するシクロヘキサン環又はシクロヘキセン環と縮合して形成される二環式環のシクロヘキサン環又はシクロヘキセン環上の「(R²)_n-」は、A環が隣接するシクロヘキサン環又はシクロヘキセン環と縮合して形成される二環式環のシクロヘキサン環又はシクロヘキセン環の部分において、R²で示される基でｎ個置換されていること（ただし、ｎが０の場合は置換されていないこと）を意味する。ｎが複数の場合、それぞれのR²で示される置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。

A環における、置換されていてもよい「ヘテロ原子として窒素原子のみを有する５乃至６員単環式ヘテロ環」における置換基としては、例えば、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR⁰、-O-ハロゲノ低級アルキル及びオキソ（ただし、R⁰は、-H又は低級アルキルを意味する。以下同様。）から選択される基が挙げられる。

R³における、それぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロアリール」における置換基としては、例えば、下記G群から選択される基が挙げられる。
G群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-N(R⁰)₂、-OR⁰、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-（シクロアルキルで置換された低級アルキル）、-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレン)-OR⁰、低級アルキレン-O-シクロアルキル、低級アルキレン-O-アリール、低級アルキレン-O-ヘテロ環基、低級アルキレン-N(R⁰)₂、低級アルキレン-CO₂R⁰、低級アルキレン-C(O)N(R⁰)₂、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)₂-低級アルキル、低級アルキレン-S-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)₂-低級アルキル、-CO₂R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環基、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロ環基、-O-低級アルキレン-アリール、及び-O-低級アルキレン-ヘテロ環基。
ただし、G群におけるアリール及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR⁰、-O-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR⁰、-S(O)₂-低級アルキル、シクロアルキル、-CO₂R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、又はオキソでそれぞれ置換されていてもよく、G群におけるシクロアルキルは、ハロゲン又は低級アルキルで置換されていてもよい。
或いは、2つのG群の基が一体となって、低級アルキレン、-N(R⁰)-低級アルキレン、又は、低級アルキレン-N(R⁰)-を形成していてもよい。
R³における、それぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロアリール」における置換基の別の態様としては、下記Q群から選択される基が挙げられる。
Q群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR⁰、低級アルキレン-OR⁰、-S-低級アルキル、アリール、へテロ環基及び低級アルキレン-ヘテロ環基。
ただし、Q群におけるアリール及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、-OR⁰又はオキソで置換されていてもよい。
R³における、それぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロアリール」における置換基のさらに別の態様としては、(i)ハロゲン又はシアノでそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジル、(ii)ハロゲン、(iii)低級アルキル及び(iv)-O-低級アルキル、から選択される基が挙げられる。

R¹環における、置換されていてもよい「シクロアルキル」における置換基として、例えば、ハロゲン又は低級アルキルが挙げられる。

式（Ｉ）で示される本発明化合物の態様を以下に示す。
（１）R¹が、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル又はシクロプロピルである化合物。また、別の態様としては、R¹が、シクロプロピルである化合物。
（２）A環及びその隣接する環が縮合して形成される二環式環が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR⁰又は-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-5-イルである化合物。別の態様としては、A環及びその隣接する環が縮合して形成される二環式環が、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-5-イルである化合物。
（３）ｎが、０である化合物。
（４）R³が、それぞれ前記Q群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである化合物。
別の態様としては、R³が、前記Q群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、インドリル又はインダゾリルである化合物。
別の態様としては、R³が、(i)ハロゲン又はシアノでそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジル、(ii)ハロゲン、(iii)低級アルキル及び(iv)-O-低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物。さらに別の態様としては、R³が、ハロゲン又はシアノで置換されたフェニルで置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである化合物。さらに別の態様としては、R³が、ハロゲン又はシアノで置換されたフェニルで4位が置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである化合物。さらに別の態様としては、R³が、ハロゲンで置換されていてもよい2-シアノフェニルで4位が置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである化合物。
また、別の態様としては、低級アルキル又は-O-低級アルキルで置換されたフェニルである化合物。さらに別の態様としては、R³が、-O-低級アルキルで置換されたフェニルである化合物。
また、別の態様としては、R³が、低級アルキル又は-O-低級アルキルで置換されていてもよいインドリルである化合物。さらに別の態様としては、R³が、低級アルキル又は-O-低級アルキルで置換されていてもよいインドール−４−イルである化合物。
（６）上記（１）〜（５）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。

また、上記（６）の上記（１）〜（５）に記載の基の二以上の組み合わせの具体的態様としては、例えば、以下の（ａ）〜（ｆ）が挙げられる。
（ａ）ｎが０である、式（Ｉ）で示される記載の化合物。
（ｂ）R¹が、シクロプロピルである、（ａ）に記載の化合物。
（ｃ）A環及びその隣接する環が縮合して形成される二環式環が、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-5-イルである、（ｂ）記載の化合物。
（ｄ）R³が、前記Q群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、インドリル又はインダゾリルである、（ｃ）記載の化合物。
（ｅ）R³が、(i)ハロゲン又はシアノでそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジル、(ii)ハロゲン、(iii)低級アルキル、及び、(iv)-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである（ｄ）記載の化合物。
（ｆ）R³が、低級アルキル又は-O-低級アルキルで置換されていてもよいインドリルである、（ｄ）記載の化合物。

本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
(-)-N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、
(-)-2'-シアノ-N-シクロプロピル-6'-フルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-1-メチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-7-メトキシ-1-メチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド、
2'-シアノ-N-シクロプロピル-4'-フルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-シアノ-N-シクロプロピル-3-フルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-2',6'-ジフルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-4-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-2-メトキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、
からなる群より選択される化合物。

式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-5-イルは、下記（A）又は（B）のいずれかの互変異性体として本明細書中に記載されることがあるが、（A）及び（B）のいずれの互変異性体も本発明に包含される。

（＊は結合点を意味する。）

また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。

（第１製法）

本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１）と化合物（２）とのアミド化反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20 ℃〜60 ℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタナミニウム ヘキサフロロホスフェート(HATU)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（１）を反応性誘導体へ変換した後にアミン（２）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20 ℃〜60 ℃で行うことができる。
また、A環がピラゾールの場合、エトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシメチル等の保護基で保護された化合物（２）を用いて反応を行った後、脱保護することが、本発明化合物（Ｉ）を得る上で、効果的な場合がある。脱保護反応としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を用いることができる。

（第２製法）

本発明化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（３）と化合物（４）を反応させ、次いでヒドラジンとの環化反応を行うことにより得ることができる。
化合物（３）と化合物（４）の反応は、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、無溶媒又は反応に不活性な溶媒中、加熱下で行うことができる。溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はされないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類等を用いることができる。
化合物（３）及び化合物（４）との反応で得られた生成物とヒドラジンとの環化反応は、無溶媒又は反応に不活性な溶媒中、加熱下で行うことができる。溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はされないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等を用いることができる。

さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、アミド化等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。

本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。

（原料合成１）

化合物（２）は、化合物（５）と化合物（６）との還元的アミノ化反応により得ることができる。
この反応では、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45 ℃から加熱還流下、好ましくは0 ℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物（５）と化合物（６）との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体の還元反応により化合物（２）を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。

（原料合成２）

化合物（３）は、化合物（１）と化合物（７）とをアミド化し、化合物（８）とした後、化合物（８）のケタールを脱保護することにより得ることができる。
アミド反応は、第１製法と同様にして行うことができる。
ケタールの脱保護は、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を用いることができる。

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。

式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験方法１：ヒト11β-HSD1・11β-HSD2阻害活性測定試験
11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は文献（Walker E.A.ら、Journal of Biological Chemistry、2001年、第276巻、p.21343-21350）に従って調製した。反応は10 mM リン酸緩衝液（pH6.6）、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ヒト組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF））を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むXL-665標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate）標識コルチゾル抗体（シー・アイ・エス・バイオ・インターナショナル（CIS bio international）社）をそれぞれ5μｌ/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計（商品名：ディスカバリー（Discovery）、パーキンエルマー（PerkinElmer）社）を用いて蛍光強度を測定し、２波長の蛍光強度比(665nm/620nm)から酵素阻害活性を算出した。
11β-HSD2阻害活性測定は、酵素反応条件を除いて11β-HSD1阻害活性測定と同じ方法で行った。酵素反応は40 mM トリス-塩酸緩衝液（Tris-HCl）（pH8.0）、200 nM コルチゾル、200 μM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ヒト組換え体11β-HSD2からなる反応液に種々の濃度の被験物質を加えた後、37 ℃で2時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。
測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1または11β-HSD２を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度を化合物阻害活性のIC₅₀として算出した。
本発明の代表的化合物のIC₅₀値を下記表１に示す。尚、Exは実施例番号を示す。

以上の結果より、いくつかの本発明化合物が11β-HSD1を強力に阻害すること、また、11β-HSD1阻害活性が11β-HSD２に対して選択的であることが確認された。

試験方法２：スコポラミン誘発自発交替行動障害試験
5-7週齢雄性 ddY マウスに被検薬物を経口投与し、その10分後にスコポラミンを0.5 mg/kgにて腹腔内投与した。さらに20分後に3方向に同じ長さのアームをもつY-maze に動物を入れ、8分間自由に探索させた。この間のアームへの自発交替行動（3回連続で異なるアームに進入すること）をカウントし、自発交替率（自発交替行動/（進入回数−2）x100）を算出することで薬効を判定した。
代表的な本発明化合物の結果を、表２に示す。

以上の結果より、いくつかの本発明化合物が、認知症の治療に有用であることが確認された。

試験方法３：脊髄神経結紮モデル試験
Pain, 1992年, 50巻, p355-363 に従い実施した。ペントバルビタール麻酔下にラット（SD、雄性、5-6週齡）の腰部皮膚および筋肉を切開、腰椎L6の横突起を除去して腰神経を露出させた。L5およびL6脊髄神経を絹糸で結紮した後に傷口を縫合した。処置は左側に施した。なお偽手術の場合、神経結紮は実施せずに傷口を縫合した。
薬効評価は手術7-12日後にvon Frey hair試験によって実施した。回避反応閾値は、Journal of Neuroscience Methods, 1994年・ 53巻, p55・63 に従い算出した。8種類のvon Frey フィラメント（0.41-15.14 g）を用いて後肢裏を刺激し、上げ下げ法によって50%回避反応閾値を決定した。試験は2.04 gのフィラメントから開始し、肢の回避反応が認められた場合を反応ありとした。
薬効評価前日にvon Frey hair試験により閾値が低下している個体をあらかじめ選別し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるように群分けを行った。
被験物質は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、薬効評価の1時間前に経口投与した。被験物質の評価は、偽手術動物群の処置側肢の閾値を100%、溶媒を投与した手術動物群の処置側肢の閾値を0%とした際の、被験物質投与群の改善率を求めることにより行った。
代表的な本発明化合物の結果を、表３に示す。

以上の結果より、いくつかの本発明化合物が、神経障害性疼痛の治療に有用であることが確認された。

試験方法４：レセルピン反復投与による線維筋痛症モデル試験
Pain, 2009年, 146巻, p26-33 に従い実施した。ラット（SD、雄性、7週齡）を用いた。
筋圧痛閾値測定はSchafersらの方法(Pain, 2003年, 104巻, p579-588)に従って実施した。ラットの右後ろ足の腓腹筋に対して最大250 gまで徐々に増加する圧刺激を加えた。ラットが右後ろ足の圧刺激からの回避反応を示す最小の圧刺激の大きさを筋圧痛閾値(g)として測定した。各時点において測定を3回ずつ行い、その平均を測定値とした。
溶媒（0.5 %酢酸水）もしくはレセルピン1 mg/kgを1日1回、3日間、背部皮下に皮下投与した。溶媒あるいはレセルピンの投与容量は全て動物体重1 kgあたり1 mLとした。溶媒あるいはレセルピン投与開始6日後に各ラットの筋圧痛閾値を測定し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるよう群分けを行った。
薬効評価はその翌日に実施した。被験物質は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与30、60、120分後に筋圧痛閾値を測定した。健常ラットには薬物投与を行わず筋圧痛閾値測定のみ実施した。薬物効果の測定は動物への薬物処置内容を知らない実験者が行った。被験物質の評価は、投与30、60、120分後のいずれかの時点における健常ラットの筋圧痛閾値を100%、溶媒を投与したレセルピン処置ラットの筋圧痛閾値を0%とした際の、被験物質投与群の改善率を求めることにより行った。
代表的な本発明化合物の結果を、表４に示す。

以上の結果より、いくつかの本発明化合物が、線維筋痛症の治療に有用であることが、確認された。

試験方法５：薬物動態試験
5週齢雄性マウスに被験物質の0.5% メチルセルロース懸濁液を経口投与し、投与一定時間後の血液および脳を採取した。採取した血液サンプルをヘパリンナトリウム処理後に血漿分離し、血漿サンプルを調製した。また採取した脳サンプルに脳重量の4倍量のリン酸緩衝液(pH 7.0) を加えて20%脳ホモジネートを調製した。各被験物質の血漿中濃度および脳内濃度は、LC-MS/MSを用いて測定した。実施例８−１の1mg/kg投与1時間後の血漿中濃度は153ng/ml、脳内濃度は58ng/mlであった。

試験方法6:コルチゾン負荷薬物動力学試験
5週齢雄性ddYマウスに0.5%メチルセルロース液または被験物質の0.5% メチルセルロース懸濁液を経口投与し、30分後、コルチゾンを1mg/kg腹腔内投与し、その20分後に脳を採取した。採取した脳サンプルに脳重量の9倍量のリン酸緩衝液(pH 7.0) を加えて10%脳ホモジネートを調製した。脳ホモジネート中のコルチゾールをELISAを用いて定量し、0.5%メチルセルロース液を経口投与したマウスのコルチゾール生成量を100%とし、被験物質による阻害率を算出した。実施例８−１の1mg/kg経口投与した際に、43％の阻害を示した。

上記の各試験の結果、本発明化合物は11β-HSD1阻害作用を有することが確認された。このことから、本発明化合物は、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障等の疾患、特に、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性の予防・治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。また、別の態様としては、本発明化合物は、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつの予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用である。さらに別の態様としては、認知症（特にアルツハイマー型認知症）の予防及び／又は治療医薬組成物の有効成分として有用である。さらに別の態様としては、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）の予防及び／又は治療医薬組成物の有効成分として有用である。

式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。

また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Structure：構造式（構造式が複数ある場合、それらの化合物の混合物であることを意味する。）、Data：物理学的データ（EI:EI-MS； ESP＋：ESI-MS（Pos）； ESN-：ESI-MS（Neg）； CI＋：CI-MS（Pos）；APCI/ESP＋:APCI(Pos)及びESI(Pos)の同時測定を意味する；NMR-DMSOd6 ：DMSO-d₆中の¹H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMR-CDCl3 ：CDCl₃中の¹H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、[α]_D：ナトリウムD線における比旋光度）Note：備考（Sal：塩（HCl：塩酸塩。無記載はフリー体であることを示し、塩の前の数字は成分比を示す。例えば２HClと記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。Chiral:立体が不明であるため平面構造で記載されているが、当該化合物がキラルな化合物であることを意味する。）Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にPがある場合、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字が複数ある場合、前の数字に対応する製造方法から順に行い、製造したことを示す。）、PSyn：製造方法(その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字が複数ある場合、前の数字に対応する製造方法から順に行い、製造したことを示す。））。

製造例１
4-イソプロポキシ-2-メトキシ安息香酸 (100 mg)とベンジル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート塩酸塩 (165 mg)のDMF (2 mL)溶液にN-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタナミニウム ヘキサフロロホスフェート (HATU)(235 mg)とジイソプロピルエチルアミン(184 mg)を加え、60 ℃で一夜撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順に洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30−100%、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ベンジル 5-[シクロプロピル(4-イソプロポキシ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート (140 mg)を得た。

製造例２
2'-シアノ-6'-フロロビフェニル-4-カルボン酸 (470 mg)のジクロロメタン(9 ml)懸濁液に塩化オキサリル (0.167 ml)とDMF一滴を0 ℃で加えて室温で3時間撹拌した。その後反応液を再び0 ℃に冷却してジイソプロピルエチルアミン (0.61 ml)を加えた後、tert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート (450 mg)のジクロロメタン (4.5 ml)溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30−100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル 5-{[(2'-シアノ-6'-フロロビフェニル-4-イル)カルボニル](シクロプロピル)アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート(700 mg)を得た。

製造例３
1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-4-カルボン酸(125 mg)と1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール(900 mg)のジクロロメタン(2 ml)溶液に、室温にて塩化チオニル(890 mg)を加えた。室温で2時間攪拌した後に不溶物を濾去し、少量のトルエンで洗浄した。濾液に無水硫酸マグネシウムを加え攪拌した後に、固体を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(3 ml)に溶解し、tert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシレート(150mg)及びイソプロピルエチルアミン(150mg)のジクロロメタン(2 ml) 溶液に加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=10:0-4:6）で精製し、tert-ブチル 5-(シクロプロピル{[1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート(34mg)を無色油状物として得た。

製造例４
2-ブロモ-3-フロロベンゾニトリル (667 mg)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (600 mg)のジオキサン(20 ml)溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(115 mg)と炭酸ナトリウム(530 mg)の水溶液(3 ml)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で一夜撹拌した。その後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物の固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して減圧乾燥し、メチル 2'-シアノ-6'-フロロビフェニル-4-カルボキシラート (740 mg）を得た。

製造例５
アルゴンガス雰囲気下で、2-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル（150 mg）、4-メトキシカルボニル-2-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（259 mg）、フッ化カリウム（144 mg）、THF（1.8 mL）および水（0.23 mL）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（14 mg）、テトラフルオロホウ酸 トリ-tert-ブチルホスホニウム（11 mg）を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、メチル 2'-シアノ-6'-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-カルボキシラート（70 mg）を得た。

製造例６
アルゴンガス雰囲気下で、4-ブロモ-3,5-ジクロロピリジン（357 mg）、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（236mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（107 mg）、フッ化セシウム（398 mg）および1,2-ジメトキシエタン（3.5mL）の混合物を、油温80 ℃で1時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、メチル4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ベンゾエート（298 mg）を得た。

製造例７
アルゴンガス雰囲気下で、メチル 3,5-ジメチル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート（409 mg）、2-シアノフェニルボロン酸（385 mg）、リン酸三カリウム（835 mg）およびトルエン（2.6 mL）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（24 mg）および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（43 mg）を加え、油温110 ℃で3時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル2'-シアノ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシラート（347 mg）を得た。

製造例８
アルゴンガス雰囲気下で、3,5-ジフルオロピリジン（1.26 g）のTHF（7.5 mL）溶液に、ドライアイス-アセトン−78 ℃でリチウム ジイソプロピルアミド（2.0M ヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液、5.57 mL）を加えて0.5時間攪拌した後、塩化亜鉛（1.55 g）を加えてさらに同温で0.5時間攪拌した。室温まで昇温させた後、4-ブロモ安息香酸エチル（0.50g）のN-メチルピロリジン-2-オン(NMP)（7.5 mL）溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.50 g）を加え、油温100 ℃で8時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液に1M塩酸を加えた後、生じた固体をろ取することで4-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)安息香酸（製造例8-1、80 mg）を得た。ろ液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、エチル 4-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)ベンゾエート（製造例8-2、83 mg）を得た。

製造例９
アルゴンガス雰囲気下で、3-クロロ-5-フルオロピリジン（517 mg）のTHF（3.0 mL）溶液に、ドライアイス-アセトンバスで−78 ℃に冷却下n-ブチルリチウム（1.63M n-ヘキサン溶液、2.41mL）を加えて0.5時間攪拌した後、塩化亜鉛（0.5M THF溶液、7.86 mL）を加えてさらに同温で0.5時間攪拌した。室温まで昇温させた後、4-ブロモ安息香酸エチル（300 mg）のTHF（3.0 mL）溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（303 mg）を加え、油温60 ℃で16時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、エチル 4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)ベンゾエート（194mg）を得た。

製造例１０
アルゴンガス雰囲気下でメチル 1H-インドール-4-カルボキシラート（500mg）と(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール（583 mg）およびトルエン（15 mL）の混合物に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.38 g)を加え、終夜還流後、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル 1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)]-1H-インドール-4-カルボキシラート（700 mg）を得た。

製造例１１
メチル 1H-インドール-4-カルボキシラート(507 mg)のDMF(5 mL)溶液に氷浴にて冷却下、60%水素化ナトリウム(134 mg)をゆっくり加え30分撹拌した。そこに2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル メタンスルホナート(660 mg)を加え、徐々に室温に昇温して5時間撹拌した。その後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、メチル 1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-4-カルボキシラート(260 mg)を得た。

製造例１２
メチル 1H-インダゾール-4-カルボキシラート(250 mg)のDMF(2.5 mL)溶液に炭酸カリウム(196 mg)と1−ヨードプロパン(482 mg)を加え室温で終夜撹拌した。その後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート(130 mg)を得た。

製造例１３
メチル 1H-インドール-4-カルボキシラート（500 mg）のDMF(10 ml)溶液に2,2'-ジメチルオキシラン(412 mg)と炭酸セシウム(1.4 g)を加え、100 ℃で一時間撹拌した。その後さらに2,2'-ジメチルオキシラン(411 mg)を加え一時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル 1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-インドール-4-カルボキシラート（560 mg）を得た。

製造例１４
メチル 7-メトキシ-1H-インドール-4-カルボキシラート(220 mg)のDMF(2.2 mL)溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(241 mg)を加え30分撹拌した。その後、ヨードメタン(183 mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル7-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシラート(200 mg)を得た。

製造例１５
tert-ブチル 5-{シクロプロピル[(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシレート(120 mg)のアセトン(3 mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(55 mg)を加え、30分間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン(25 μL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過した後に溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 5-{シクロプロピル[(6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシレート(35 mg)を得た。

製造例１６
アルゴンガス雰囲気下で、メチル 5-メトキシ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-4-カルボキシラート（1.04 g）及びTHF（10 mL）の混合物に、氷冷下、1M フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液（3.45 mL）を加えて同温で1時間攪拌した。その中に、ヨードメタン（0.897 mL）を加えて同温で1時間、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル 5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシラート（205 mg）を得た。

製造例１７
エチル 2-アセチル-4-オキソペンタノエート(1.00 g)のトルエン(20 mL)溶液に2,6-ジフルオロベンジルアミン(0.710 mL)、p-トルエンスルホン酸水和物(70 mg)を加え、110 ℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0-85/15)で精製し、エチル 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシラート(1.073 g)を微黄色固体として得た。

製造例１８
エチル 2-アセチル-4-オキソペンタノエート(1.50 g)の酢酸(10 mL)溶液に2,4-ジクロロアニリン(1.37 g)を加えて100 ℃で14時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0-90/10)で精製し、エチル 1-(2,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシラート(1.469 g)を黄色油状物として得た。

製造例１９
エチル 2-メチル-1-(2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-3-カルボキシラート(840 mg)のエタノール(10 mL)溶液に4M 水酸化リチウム水溶液(5 mL)を加えて80 ℃で2.5日間攪拌した。反応液に1M 塩酸(20 ml)を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0-80/20-60/40)で精製し、2-メチル-1-(2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(225 mg)を微黄色固体として得た。

製造例２０
メチル 2'-シアノ-6'-フロロビフェニル-4-カルボキシラート(730 mg）のエタノール (11 ml)懸濁液に5M水酸化ナトリウム水溶液（5.7 ml）を室温で加え 70 ℃で30分加熱撹拌した。その後室温に冷却し、反応液を1M塩酸で酸性にして、沈殿物をろ取し、水で洗浄し減圧下乾燥し、2'-シアノ-6'-フロロビフェニル-4-カルボン酸（560 mg）を得た。

製造例２１
メチル 1-(2-オキソプロピル)-1H-インドール-4-カルボキシラート(260 mg)とトリメチル(トリフルオロ)シラン(240 mg)のTHF(2.6 mL)溶液にN,N,N-トリブチルブタン-1-アンモニウムフルオリド(TBAF)の1M THF溶液(1.12 mL)を氷冷下滴下し、室温で終夜撹拌した。その後、反応液に1M塩酸を加え30分撹拌し、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒロドキシ-2-メチルプロピル)-1H-インドール-4-カルボキシラート(230 mg)を得た。

製造例２２
3-ブロモ-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン(1.4 g)のジエチルエーテル(20 mL)溶液に、窒素気流下、-70 ℃にてn-ブチルリチウム(1.65 M THF溶液)(4.1 mL)を滴下した。-70 ℃で30分間攪拌した後に、ドライアイスに反応液を加えた。反応液を室温まで戻した後に、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に水を加えた後にヘキサンで洗浄した。水層に1M 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、固体をろ去し、減圧下溶媒を濃縮した。ジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取し、40 ℃で減圧下乾燥し、4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(0.57 g)を得た。

製造例２３
N-シクロプロピル-1-(3-メトキシプロピル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド(130 mg)のジクロロメタン(1.3 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下にてボラントリブロミド(3.76 mL、1M溶液)を加えた。室温で60時間攪拌した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体をろ去し、溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=10:0-9:1)で精製し、1-(3-ブロモプロピル)-N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド(68 mg)を得た。

製造例２４
ベンジル シクロプロピル(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート（18.4 g）、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（40 mL）およびトリエチルアミン（40 mL）の混合物を、油温140 ℃で30分間加熱撹拌し、揮発性物質を留去した。その後、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（40mL）およびトリエチルアミン（40 mL）を追加して油温140 ℃で30分間加熱撹拌した。それぞれの試薬を合計200 mLずつ用いてこの操作を5回繰り返した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール（100 mL）とヒドラジン水和物（10.1 mL）を加え、室温で60時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水で3回洗浄し飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、ベンジル シクロプロピル(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバマート（15.0 g）を得た。

製造例２５
アルゴンガス雰囲気下で、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン（250 mg）、[4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸（180 mg）、リン酸三カリウム（637 mg）およびトルエン（1.8 mL）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（18 mg）および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（33 mg）を加え、油温110 ℃で4時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル 4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ベンゾエート（249 mg）を得た

製造例２６
アルゴンガス雰囲気下で、ベンジル 5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラートとその位置異性体の混合物（3.45 g）、シクロプロピルアミン（0.878 mL）及び1,2-ジクロロエタン（70 mL）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（5.41 g）、酢酸（2.19 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、室温で2時間攪拌後、飽和重層水を用いてpH 8に調節し、分液した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。残渣と酢酸エチル（100 mL）の混合物に4M塩化水素のジオキサン溶液（4.15 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、ベンジル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート1塩酸塩とその位置異性体の混合物（3.26 g）を得た。

製造例２７
ベンジル シクロプロピル(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)カルバマート（23.1 g）及びTHF（200 mL）の混合物に、氷冷下で1M塩酸（100 mL）を加え、室温で48時間攪拌した。その後、1M塩酸（100 mL）を追加し、室温でさらに10時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、ベンジル シクロプロピル(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート（18.4 g）を得た。

製造例２８
アルゴンガス雰囲気下で、1',4',6',7'-テトラヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,5'-インダゾール]（6.73 g）及びTHF（70 mL）の混合物に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（9.59 mL）、ベンジルオキシカルボニルクロリド（6.40 mL）を加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、ベンジル 6',7'-ジヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,5'-インダゾール]-2'(4'H)-カルボキシラート（11.1 g）を得た。

製造例２９
アルゴンガス雰囲気下で、N-シクロプロピル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン（20 g）及びジクロロメタン（200 mL）の混合物に氷冷下、トリエチルアミン（35.3 mL）、ベンジル クロロカルボナート（29.0 mL）、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えて、氷冷で1時間、室温で12時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、1M塩酸、水、飽和重曹水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、ベンジル シクロプロピル(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)カルバマート（23.9 g）を得た。

製造例３０
tert-ブチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](シクロプロピルアミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラートとその位置異性体の混合物（17.1 g）、10%パラジウムの活性炭担持物（1.7 g）及びエタノール（200 mL）の混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液から10%パラジウムの活性炭担持物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、tert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート1塩酸塩とその位置異性体の混合物（10.5 g）を得た。

製造例３１
アルゴンガス雰囲気下で、ベンジル シクロプロピル(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバマート（18.0 g）及びジクロロメタン（200 mL)の混合物に、tert-ブチル ジカルボナート（13.7 g）とジクロロメタン（100 mL）の混合物を加え、室温で12時間撹拌した。その後tert-ブチル ジカルボナート（5.3 g）とジクロロメタン（10 mL）の混合物を追加し、さらに室温で24時間撹拌した。反応液は減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](シクロプロピルアミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラートとその位置異性体の混合物（17.1 g）を得た。

製造例３２
4'-[シクロプロピル(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ビフェニル-2-カルボン酸（366 mg）のTHF（3.7 mL）溶液に、トリエチルアミン（635 μL）およびジ-tert‐ブチルジカルボナート（597 mg）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することで、4'-{[2-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル](シクロプロピル)カルバモイル}ビフェニル-2-カルボン酸（300 mg）を得た。4'-{[2-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル](シクロプロピル)カルバモイル}ビフェニル-2-カルボン酸（50 mg）のDMF(1.2 mL)溶液にN-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタナミニウム ヘキサフロロホスフェート(HATU)(57 mg)とジイソプロピルエチルアミン(19 mg)と触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え、60 ℃で一夜撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順に洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30−100%、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル 5-(シクロプロピル{[2'-(ジメチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート(30 mg)を得た。

製造例３３
メチル 2-メチル-1H-インドール-4-カルボキシラート(1.17 g)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、氷冷下1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタン ジテトラフルオロボラート(2.36 g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、次いでヘキサン/クロロホルム）にて精製し、メチル 3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-4-カルボキシラート(102 mg)を得た。

製造例３４
アルゴンガス雰囲気下で、3'-メチル-1',4',6',7'-テトラヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,5'-インダゾール]（925 mg）のジクロロメタン（20 mL）混合液に、氷冷下で N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（4.08 mL）とベンジルクロロメチルエーテル（0.792 mL）を加えて、室温で4.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、1'-[(ベンジルオキシ)メチル]-3'-メチル-1',4',6',7'-テトラヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,5'-インダゾール]とその位置異性体の混合物（1.11 g）を得た。

製造例３５
1-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-イル)エタノン（1.03 g）及びエタノール（10 mL）の混合物に、ヒドラジン水和物（0.756 mL）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重層水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することで、3'-メチル-1',4',6',7'-テトラヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,5'-インダゾール]（948 mg）を得た。

製造例３６
アルゴンガス雰囲気下で、ベンジル シクロプロピル(3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロシンノリン-6-イル)カルバマート（172 mg）及びホスホリック トリクロリド（0.50 mL）の混合物を油温100 ℃で3.5時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、ベンジル (3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-6-イル)シクロプロピルカルバマート（74 mg）を得た。

製造例３７
アルゴンガス雰囲気下で、ベンジル5-[シクロプロピル(4-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（80 mg）、(R)-(-)-2-ブタノール（19 μL）、トリフェニルホスフィン（63 mg）およびTHF（1.0 mL）の混合物を氷水で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（40%トルエン溶液、127 μL）を加え、室温に昇温して6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、ベンジル 5-[{4-[(2S)-ブタン-2-イルオキシ]ベンゾイル}(シクロプロピル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（18 mg）を得た。

製造例３８
ベンジル 5-(シクロプロピル{4-[(トリエチルシリル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（270 mg）のTHF（6.0 mL）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1M THF溶液、742 μL）を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、ベンジル 5-[シクロプロピル(4-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（129 mg）を得た。

製造例３９
メチル 1H-インダゾール-4-カルボキシラート(505 mg)、ヨードベンゼン(1.17g)、ヨウ化銅(I)(107 mg)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(161 mg)、リン酸三カリウム(1.22 g)およびジオキサン(5 mL)の混合物を、油温95 ℃で8時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル 1-フェニル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート(345 mg)を得た。

製造例４０
ジエチル亜鉛 (1M ジクロロメタン溶液、 0.97 mL)にトリフルオロ酢酸 (111 mg)のジクロロメタン(0.8 mL)溶液を氷冷下滴下して20分撹拌した。次に反応液にジヨ-ドメタン(274 mg)のジクロロメタン(0.8 mL)溶液を滴下した後に室温に昇温し20分撹拌した。その後、メチル 1-[2-(ビニルオキシ)エチル]-1H-インダゾール-4-カルボキシラート(120 mg)のジクロロメタン(0.8 mL)溶液を氷冷下滴下して徐々に室温に昇温し一夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 1-[2-(シクロプロピルオキシ)エチル]-1H-インダゾール-4-カルボキシラート（30 mg）を得た。

製造例４１
(1-ベンゾチオフェン-6-イルオキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(2.34g)のクロロホルム(20 mL)溶液に、室温にてN-ブロモスクシンイミド(1.125 g)を加えた。60時間攪拌した後に、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、[(3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-6-イル)オキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン(1.16g)を無色油状物として得た。

製造例４２
1-ベンゾチオフェン-6-オール(2.5 g)及びジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン(20 ml)溶液に氷冷下、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(4.9 mL)を滴下し、室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウム乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0-95:5)にて精製し、(1-ベンゾチオフェン-6-イルオキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(5.37 g)を無色油状物として得た。

製造例４３
tert-ブチル5-(シクロプロピル{[2'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート(470 mg)のメタノール (2 mL)およびTHF (2 mL)混合物に4M 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加えて一夜撹拌した。その後反応液に1M塩酸を加え中和し、溶媒を減圧留去することで4'-[シクロプロピル(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ビフェニル-2-カルボン酸 (366 mg)を得た。

製造例４４
アルゴンガス雰囲気下で、N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-[4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イルベンズアミド（630 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.367 mL）及びクロロホルム（17 mL)の混合物に、アセチルクロリド（0.140 mL）を加えて、室温で26時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加えて室温で1時間攪拌後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、N-(3-アセチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル)-N-シクロプロピル-4-イソプロピルベンズアミド（203 mg）を得た。

製造例４５
アルゴンガス雰囲気下で、N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-(4-オキソシクロヘキシルベンズアミド（500 mg）、無水硫酸マグネシウム（1.5 g）及びトルエン（5mL）の混合物に、ピロリジン（0.846 mL）を加えて室温で24時間攪拌した。反応液から硫酸マグネシウムをろ去後、減圧下濃縮、乾燥して、N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-[4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]ベンズアミド（640 mg）を得た。

製造例４６
2-アセトアミド-3-オキソブタン酸エチル（400 mg）、ベンジルアミン（0.700 mL）及び酢酸（4 mL）の混合物を28時間加熱環流した。反応液から酢酸を減圧下留去後、クロロホルムで希釈し水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート（384 mg）を得た。

製造例４７
ラセミ体のtert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（228 mg）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル製Chiralpak AY-H 10x250mm、移動相：液化炭酸ガス/0.1%ジエチルアミン含有のメタノール）による光学分割により、保持時間6.49分を有する光学活性なtert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（製造例47-1、80.8 mg）と保持時間9.32分を有する光学活性なtert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（製造例47-2、88.8 mg）を得た。

製造例４８
N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-（4-オキソシクロヘキシル）ベンズアミド（1 g）、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（2 mL）およびトリエチルアミン（2 mL）の混合物を、油温140 ℃で30分間加熱撹拌し、揮発性物質を留去した。その後、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（2 mL）およびトリエチルアミン（2 mL）を追加して油温140 ℃で30分間加熱撹拌した。それぞれの試薬を合計10 mLずつ用いてこの操作を5回繰り返した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール（10 mL）とO-メチルイソ尿素塩酸塩（769 mg）を加え、室温で1時間、油温60 ℃で21時間加熱、油温80 ℃で12時間加熱攪拌後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、ベンジル シクロプロピル(2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート（204 mg）を得た。

製造例４９
アルゴンガス雰囲気下で、N-イソプロピルプロパン-2-アミン（1.62 mL）及びTHF（30 mL）の混合物に、アセトン-ドライアイスバスで冷却して1.65 Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液（6.96 mL）を加え、同温で30分間攪拌した。その中にベンジル シクロプロピル(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート（3 g）及びTHF（26 mL）の混合物を加え、氷冷温度まで3時間かけてゆっくり昇温した。同温で10分間攪拌後、再度、アセトン-ドライアイスバスで冷却してヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）（1.83 mL）及びシアノギ酸エチル（1.13 mL）を加え、同温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、エチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](シクロプロピル)アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート（692 mg）を得た。

製造例５０
アルゴンガス雰囲気下で、ベンジル シクロプロピル(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート（500 mg）及びグリオキシル酸水和物（160 mg）の混合物を油温50 ℃で23時間加熱撹拌後、酢酸（0.5 mL）を加え、さらに油温50 ℃で21時間、油温100 ℃で7時間加熱撹拌した。その後、酢酸（1 mL）及びヒドラジン水和物（0.127 mL）を加え、油温100 ℃で18時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、ベンジル シクロプロピル(3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロシンノリン-6-イル)カルバマート（343 mg）を得た。

製造例５１
アルゴンガス雰囲気下で、ベンジル シクロプロピル(2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバマートとその位置異性体の混合物（117 mg）及びジクロロメタン（2 mL）の混合物に、氷冷下、ピリジン（0.030 mL）及びクロロギ酸エチル（0.036 mL）を加え、同温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、エチル 5-{[(ベンジルオキシカルボニル](シクロプロピル)アミノ}-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（117 mg）を得た。

製造例５２
エチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](シクロプロピルアミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート（210 mg）、メチルヒドラジン（0.062 mL）及びエタノール（4 mL）の混合物を3時間加熱環流後、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、ベンジル シクロプロピル(2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバマートとその位置異性体の混合物（129 mg）を得た。

製造例５３
アルゴンガス雰囲気下で、4-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール（1.0 g）及びDMF（10 mL）の混合物に、氷冷下でカリウム tert-ブトキシド（0.596 g）を加え室温で1時間攪拌した。氷冷後、クロロ(トリイソプロピル)シラン（1.13 mL）を加え、同温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水(3回)、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、4-ブロモ-5-メトキシ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール（1.72 g）を得た。

製造例５４
アルゴンガス雰囲気下で、4-ブロモ-5-メトキシ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール（1.47g）及びTHF（30 mL）の混合物に、ドライアイス-アセトンバスで冷却下、1.62M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.85 mL）を加え、同温で50分間攪拌した。その中にジメチルカルボナート（0.647 mL）を加え、氷冷温度まで8時間かけて昇温した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、メチル 5-メトキシ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-4-カルボキシラート（1.00g）を得た。

製造例５５
エチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](シクロプロピル)アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート (478 mg)のエタノール (10 mL)溶液にヒドラジン一水和物 (133 mg)を加え、3時間加熱還流した。その後、反応液を水にあけ、クロロホルムで3回抽出して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム)で精製し、ベンジル シクロプロピル(3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)カルバマート(308 mg)を得た。

製造例５６
3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸(500 mg)のDMF(5 mL)溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(705 mg)を加え40分撹拌した。その後、ヨードメタン(1.2 g)を加え室温で一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 3-ジメチル-1H-インドール-4-カルボキシラート(480 mg)を得た。

製造例５７
4-ブロモ-3-クロロ安息香酸(308 mg)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に水(1.5 mL)、2-シアノフェニルボロン酸(231 mg)、トリフェニルホスフィン(45 mg)、炭酸ナトリウム (416 mg)を順に加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で3時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、2-クロロ-2'-シアノビフェニル-4-カルボン酸(363 mg)を得た。

製造例1から５７の方法と同様にして、後記表に示す製造例５８〜４３２の化合物を製造した。製造例化合物の構造を表５〜８１に、物理化学的データ及び製造法を表８２〜９２にそれぞれ示す。

実施例１
tert-ブチル 5-{[(2'-シアノビフェニル-4-イル)カルボニル](シクロプロピル)アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート (110 mg)のジクロロメタン (1.1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (260 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (メタノール/クロロホルム）で精製し、2'-シアノ-N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド (66 mg)を得た。

実施例２
tert-ブチル 5-(シクロプロピル{[1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート (95 mg)の酢酸エチル (1.9 mL)とエタノール (0.48 mL)混合物に4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (2 mL)を室温で加え2時間撹拌した。その後反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製(0−10% メタノール/クロロホルム)した後、4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加えて溶媒を減圧下留去し、N-シクロプロピル-1-(2-フルオロエチル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド塩酸塩 (44 mg) を得た。

実施例３
tert-ブチル 5-(シクロプロピル{[1-(1-フェニルエチル)-1H-インダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート(184 mg)、トリフルオロ酢酸（0.25 mL)およびジクロロメタン（5 mL）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製後、酢酸エチルに溶解させ、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、生じた固体を濾取することにより、N-シクロプロピル-1-(1-フェニルエチル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(60mg)を得た。

実施例４
1-ベンジル-1H-インドール-2-カルボン酸（140 mg）とジクロロメタン（5 mL）の混合物に塩化オキサリル（100 μl）およびDMF（20 μl）を加え室温で1時間撹拌したのち減圧下にて溶媒を留去した。トルエンで共沸乾燥して得た残渣にジクロロメタン（5 ml）を加え、さらにtert-ブチル-5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシレート１塩酸塩(150mg)およびトリエチルアミン(200 μl)を0 ℃で加えたのち室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し乾燥後に減圧下濃縮した。残渣に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液（5 ml）を加え24時間室温撹拌した。反応液を減圧下にて溶媒留去して得た残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）にて精製し、1-ベンジル-N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド（217mg）を得た。

実施例５
ベンジル 5-[シクロプロピル(4-イソプロポキシ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート (140 mg)のテトラヒドロフラン (1.4 mL)溶液に5M 水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で2時間撹拌した。その後、反応液を1M塩酸で中和し、クロロホルムで抽出して、減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-2-メトキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド (40 mg)を得た。

実施例６
ベンジル 5-{[(2'-シアノ-6'-フロロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)カルボニル](シクロプロピル)アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート (300 mg)のジクロロメタン (3 mL)溶液に三臭化ホウ素 (1M THF溶液、 5.3 mL)を氷冷下滴下し、その後室温で3日撹拌した。その後、反応液を水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのちクロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム)で精製し、2'-シアノ-N-シクロプロピル-6'-フロロ-3-ヒドロキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド (180 mg)を得た。

実施例７
ラセミの2'-シアノ-N-シクロプロピル-6'-フロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド (500 mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：AS-H, 溶出溶媒：液化炭酸ガス/エタノール=80/20、流速: 12 mL/分)で光学分割し、(-)-2'-シアノ-N-シクロプロピル-6'-フロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド(210 mg)(実施例７−１)と(+)-2'-シアノ-N-シクロプロピル-6'-フロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド (190 mg)(実施例７−２)を得た。

実施例８
ラセミのN-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド (450 mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：AY-H, 溶出溶媒：液化炭酸ガス/エタノール=7/3、流速: 10mL/分)で光学分割し、(-)-N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド (190 mg)(実施例８−１)と(+)-N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド (187 mg)(実施例８−２)を得た。

実施例９
1-(3-ブロモプロピル)-N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド(65 mg)の1,4-ジオキサン(1 mL)-水(0.25 mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸銀(45 mg)を加え、室温で40時間攪拌した。エタノールを加え、不溶物をセライトでろ去した。溶液を減圧下濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:0-9:1)にて精製し、N-シクロプロピル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド(18mg)を得た。

実施例１０
N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-（4-オキソシクロヘキシル）ベンズアミド（500 mg）、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（1 mL）およびトリエチルアミン（1 mL）の混合物を、油温140 ℃で30分間加熱撹拌し、揮発性物質を留去した。その後、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（1 mL）およびトリエチルアミン（1 mL）を追加して油温140 ℃で30分間加熱撹拌した。それぞれの試薬を合計5mLずつ用いてこの操作を5回繰り返した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール（2.5 mL）とヒドラジン水和物（0.243 mL）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水（3回）、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-（4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル）ベンズアミド（380 mg）を得た。

実施例１１
アルゴンガス雰囲気下で、N-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-6-アミン1塩酸塩（56 mg)、1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸（52 mg）及びDMF(2 mL)の混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（113 mg)、ジイソプロピルエチルアミン（0.127 mL)、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えて、油温60 ℃で60時間加熱撹拌後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水（3回）、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、N-シクロプロピル-1-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-6-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド（9.3 mg）を得た。

実施例１２
4-シアノ-N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド（130 mg）とエタノール（5 mL）の混合物に、1M 水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）および30%過酸化水素水（600μl）を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し乾燥後に減圧下濃縮した。残渣に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液（5 ml）を加え24時間室温撹拌した。反応液を減圧下にて溶媒留去して得た残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)テレフタルアミド（85mg）を得た。

実施例１３
N-(3-アセチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル)-N-シクロプロピル-4-イソプロピルベンズアミド（197 mg）及びエタノール（2 mL）の混合物に、ヒドラジン水和物（0.0840 mL）を加え、室温で72時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチルメタノール）にて精製し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にして、N-シクロプロピル-4-イソプロピル-N-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド1塩酸塩（130 mg）を得た。

実施例１４
エチル 5-{シクロプロピル[(1-メチル-1H-インドール-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（64 mg）、メタノール（1 mL）及びTHF（1 mL）の混合物に、5M水酸化ナトリウム水溶液（0.059 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加えて中和後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈後、水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、N-シクロプロピル-1-メチル-N-(2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド（28 mg）を得た。

実施例１５
N-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-[2-(トリフロロメチル)フェニル]-2-フラアミド（199 mg）のエタノール（4 mL）と6M塩酸（1 mL）の混合液に10%パラジウムの活性炭担持物（20 mg）を加え、1気圧の水素雰囲気下で3.5時間攪拌した。反応液から10%パラジウムの活性炭担持物をろ去し、減圧下濃縮した。残渣を飽和重層水でアルカリ性にしてクロロホルムで抽出した。有機層は乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にすることで、N-シクロプロピル-N-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-5-[2-(トリフロロメチル)フェニル]-2-フラアミド1塩酸塩 (147 mg）を得た。

実施例１６
4-(ジメチルアミノ)安息香酸(6.5 mg)、塩化オキサリル(3.0μL)、ジクロロメタン(0.5 mL)およびDMF（触媒量）の混合物を50 ℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、tert-ブチル 5-(エチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート塩酸塩(9.1 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(16μL)のジクロロメタン溶液(0.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。PS-トリスアミン(バイオタージ（Biotage）社製、3.90 mmol/g、60 mg）およびクロロホルム(1 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去して、酢酸エチル(1 mL)に溶解した。4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC（0.1% ギ酸水溶液-メタノール）にて精製し、4-(ジエチルアミノ)-N-エチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール5-イル)ベンズアミド(6.4 mg)を得た。

実施例１７
2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(7.8 mg)、塩化オキサリル(3.0 μL)、ジクロロメタン(0.5 mL)およびDMF（触媒量）の混合物を50 ℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、tert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート塩酸塩(9.4 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(16 μL)のジクロロメタン溶液(0.5mL)を加え、室温で終夜攪拌した。PS-トリスアミン(バイオタージ（Biotage）社製、3.90 mmol/g、60mg）およびクロロホルム(1 mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去して、エタノール(1 mL)に溶解した。4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC（0.1% ギ酸水溶液-メタノール）にて精製し、N-シクロプロピル-2,5-ジメチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-チエニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド(1.9 mg)を得た。

実施例１８
2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸(8.8 mg)、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(4.0μL)およびジクロロメタン(0.8 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。tert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート塩酸塩(9.4 mg)およびピリジン(7.3 μL)のジクロロメタン溶液(0.7 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水(1.5 mL)を加え、クロロホルム(2 mL)で抽出した。溶媒を減圧留去して、エタノール(1 mL)に溶解した。4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC（0.1% ギ酸水溶液/メタノール）にて精製し、N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド(1.1 mg)を得た。

実施例１９
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)安息香酸(8.0 mg)、tert-ブチル 5-(シクロプロピルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート塩酸塩(9.4 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(11.4 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16 μL)およびDMF(1 mL)の混合物を80 ℃で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水(1.5mL)を加え、クロロホルム(2mL)で抽出した。溶媒を減圧留去して、エタノール(1mL)に溶解した。4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC（0.1% ギ酸水溶液/メタノール）にて精製し、4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-シクロプロピル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(3.8 mg)を得た。

実施例２０
N-シクロプロピル-1-(2-メトキシエチル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド (300 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液に三臭化ホウ素 (1M THF溶液、5.3 mL)を氷冷下滴下し、その後室温で3日撹拌した。その後、反応液を水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのちクロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、N-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド (69 mg)を得た。

実施例２１
N-シクロプロピル-4'-メトキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド 一塩酸塩 (100 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液に三臭化ホウ素(1M THF溶液、1.5 mL)を氷冷下滴下し、その後室温で3時間撹拌した。その後、反応液を水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのちクロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム)で精製し、N-シクロプロピル-4'-ヒドロキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド(88 mg)を得た。

実施例２２
N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド(79 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液に三臭化ホウ素(1M THF溶液、0.63 mL)を氷冷下滴下し、その後室温で一夜撹拌した。その後、反応液を水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのちクロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム)で精製し、N-シクロプロピル-1-メチル-N-(2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド(23 mg)を得た。

実施例２３
N-シクロプロピル-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)-4-イソプロポキシベンズアミド (4.1 g)のアセトン(33 mL)溶液にp-トシル酸一水和物(434 mg)と水(33 mL)を加え70 ℃で2時間撹拌した。その後室温に冷却し、減圧下濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮し、N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4-オキソシクロヘキシル)ベンズアミド (3.5 g)を得た。N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4-オキソシクロヘキシル)ベンズアミド (3.5 g)にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (7.3 mL)とトリエチルアミン (7.3 mL)を加え、120 ℃で揮発性物質を蒸留留去した。この操作を5回繰り返した。次に残渣にエタノール (19 mL)を加え、ヒドラジン一水和物 (1.67 g)を加え室温で一夜撹拌した。その後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド (2 g)を得た。

実施例２４
アルゴンガス雰囲気下で、tert-ブチル 5-(シクロプロピル{[2'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（200 mg）のTHF（1.5 mL）溶液を氷水で冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウム（17 mg）のTHF（1.5 mL）溶液を滴下し、油温70 ℃で加熱還流しながら4時間撹拌後、室温に冷却した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル 5-(シクロプロピル{[2'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（189 mg）を得た。得られたtert-ブチル 5-(シクロプロピル{[2'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-カルボキシラート（85 mg）のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(199 mg)を加え室温で一夜撹拌した。その後減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してクロロホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0―10%、メタノール/クロロホルム)で精製し、N-シクロプロピル-2'-(ヒドロキシメチル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド(57 mg)を得た。

実施例１〜２４の方法と同様にして、後記表に示す実施例２５〜３１５の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表９３〜１５２に、物理化学的データ及び製造法を表１５３〜１６１にそれぞれ示す。

本発明化合物は、優れた11β-HSD1の阻害作用を有することから、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障等の11β-HSD1が関与する疾患、特に、認知症（特にアルツハイマー型認知症）、統合失調症、うつ、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）、糖尿病（特に2型糖尿病）、インスリン抵抗性の治療用医薬組成物の有効成分として有用である。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
   

   

   ［式中の記号は以下の意味を示す。
   A環：置換されていてもよい、ヘテロ原子として窒素原子のみを有する５乃至６員単環式ヘテロ環。ただし、隣接する環と縮合する位置の原子は炭素原子である。
   R¹：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキル。
   R²：ハロゲン又は低級アルキル。
   R³：アリール、ヘテロアリール、又は、低級アルキレン-ヘテロアリール。ただし、R³におけるアリール及びヘテロアリールは、それぞれ置換されていてもよい。
   n：０乃至３の整数。
   点線は、一重結合または二重結合を意味する。]
   
2. ｎが０である、請求の範囲１記載の化合物。
   
3. R¹が、シクロプロピルである、請求の範囲２記載の化合物。
   
4. A環及びその隣接する環が縮合して形成される二環式環が、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-5-イルである、請求の範囲３記載の化合物。
   
5. R³が、Q群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、インドリル又はインダゾリルであり、
   Q群が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR⁰、低級アルキレン-OR⁰、-S-低級アルキル、アリール、ヘテロ環基、及び、低級アルキレン-ヘテロ環基からなる群（ただし、Q群におけるアリール及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、-OR⁰又はオキソで置換されていてもよい）であり、
   R⁰が-Hまたは低級アルキルである、
   請求の範囲４記載の化合物。
   
6. R³が、
   (i)ハロゲン又はシアノでそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジル、
   (ii)ハロゲン、
   (iii)低級アルキル、及び、
   (iv)-O-低級アルキル
   からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである請求の範囲５記載の化合物。
   
7. R³が、低級アルキル又は-O-低級アルキルで置換されていてもよいインドリルである、請求の範囲５記載の化合物。
   
8. (-)-N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、
   (-)-2'-シアノ-N-シクロプロピル-6'-フルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
   N-シクロプロピル-1-メチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド、
   N-シクロプロピル-7-メトキシ-1-メチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド、
   2'-シアノ-N-シクロプロピル-4'-フルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
   2'-シアノ-N-シクロプロピル-3-フルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
   N-シクロプロピル-2',6'-ジフルオロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
   N-シクロプロピル-4-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、及び、
   N-シクロプロピル-4-イソプロポキシ-2-メトキシ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
   からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
   
9. 請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
   
10. 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤である請求の範囲９記載の医薬組成物。
    
11. 認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療薬である請求の範囲９記載の医薬組成物。
    
12. 認知症の予防又は治療薬である請求の範囲９記載の医薬組成物。
    
13. 疼痛の予防又は治療薬である請求の範囲９記載の医薬組成物。
    
14. 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、或いは、認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療薬の製造のための、請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
    
15. 認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療のための、請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
    
16. 認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療のための、請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    
17. 請求の範囲１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、認知症、統合失調症、うつ、又は、疼痛の予防又は治療方法。