TW201331185A - 二環式雜環化合物 - Google Patents

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Takayuki Suzuki
Nobuyuki Shiraishi
Wataru Hamaguchi
Ryuichi Sekioka
Hiroyuki Moritomo
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Abstract

本發明為提供作為有關痴呆、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性等11β-羥基類固醇脫氫酶型1有關的疾病治療用醫藥組成物之有效成分為有用之化合物。本發明的解決手段為，發現由(雜)芳醯胺基等醯胺基所取代之二環式雜環化合物(該二環式雜環係由環己烷環、與僅具有作為雜原子之氮原子的5至6員單環式雜環進行縮合所形成)或其製藥學上可被許可的鹽具有對11β-HSD1優良的選擇性阻礙作用。因此，本發明的二環式雜環化合物可使用於痴呆、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗等治療。

Description

二環式雜環化合物
本發明係關於一種醫藥組成物，例如可作為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性等11β-羥基類固醇 脫氫酶型1(11β-HSD1)相關疾病之治療用醫藥組成物的有效成分為有用之二環式雜環化合物或其製藥學上可被許可的鹽。
糖皮質激素不僅由副腎產生，亦以組織水準下由惰性型轉換為活性型，介著其受體發揮作用。
11β-羥基類固醇 脫氫酶(11β-HSD)係為催化該變換之酵素，已知存在著2種亞型。11β-羥基類固醇 脫氫酶型1(11β-HSD1)係將惰性型變換為活性型之酵素，在肝臟可高度表現，11β-羥基類固醇 脫氫酶型2(11β-HSD2)係將活性型變換為惰性型之酵素，在腎臟可高度表現。
雖已知11β-HSD1對於腦亦為高度表現，11β-HSD2幾乎不在腦中表現(Thekkepat C.Sandeep et al.,Proceeding of the National Academy of Science,2004,Vol.101,p.6734-6739)。
作為糖皮質激素與痴呆患者之關係，被認為與阿茲海默症病患者中之唾液中或血中的活性型糖皮質激素(皮質醇)濃度上昇(Giubilei F.et al.,Journal of neuroscience research,2001,Vol.66,p.262-265、Zeynel A Erkut et al.,Neuropsychopharmacology,2004,Vol.29,p.152-157)、HPA axis障礙(John G.Csernansky et al.,The American journal of Psychiatry,2006,Vol.163,p.2164-2169)及皮質醇濃度與腦萎縮指數值之相關有關等(Giubilei F.et al.,Journal of neuroscience research,2001,Vol.66,p.262-265)。又，對於健康人或阿茲海默症病患者投與皮質醇或糖皮質激素製劑時，被認為有言語或記憶障礙(A.H.Young et al.,Psychopharmacology,1999,Vol.145,p.260-266、P.S.Aisen et al.,Neurology,2000,Vol.54,p.588-593)。且，作為11β-HSD1與認知之關係，對於II型糖尿病患者投與非選擇的11β-HSD阻礙藥，有言語記憶改善作用(Thekkepat C.Sandeep et al.,Proceeding of the National Academy of Science,2004,Vol.101,p.6734-6739)、老齡11β-HSD1基因剔除小鼠中之認知障礙改善作用(Joyce L.W.Yau et al.,Proceeding of the National Academy of Science,2001,Vol.98,p.4716-4721)等。
由彼等得知，藉由11β-HSD1阻礙藥阻礙對活性型糖皮質激素之變換，可抑制腦內糖皮質激素作用，作為結果，可期待藉由糖皮質激素所引起的認知障礙之更正。
除痴呆症以外，與壓力之關係深，且即使被認定與HPA axis障礙或血漿中皮質醇增加等精神分裂症(X.Y.Zhang et al.,Neuropsychopharmacology,2005,Vol.30,p.1532-1538)、鬱悶病(Bernard J.Carroll et al.,Archives of General Psychiatry,1981,Vol.38,p.15-22)、焦慮(Veen G.et al.,Metabolism,2009,Vol.58,p.821-827)、心理性外傷後壓力障礙(PTSD)(Charney D.S.et al.,Archives of General Psychiatry,1993,Vol.50,p.295-305)、注意力缺陷/多動性障礙(AD/HD)(Hong H.J.et al.,Yonsei Medical Journal,2003,Vol.44,p.608-614)、恐慌障礙(Angelika E.et al.,Neuropsychopharmacology,2006,Vol.31,p.2515-2522)、睡眠障礙(Andersen M.L.et al.,Journal of sleep research,2005,Vol.14,p.83-90)等中樞神經系統疾病相關，亦可期待藉由11β-HSD1阻礙藥之改善效果。
又，作為11β-HSD1與代謝疾病之關係，已知與肥胖者的脂肪組織中之11β-HSD1的活性亢進(Rask E.et al.,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2001,Vol.86,p.1418-1421)、11β-HSD1活性為肥胖度指標之BMI、胰島素抵抗性的指標之HOMA-IR、空腹時血糖值有著高度相關性(Lindsay R.S.et al.,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2003,Vol.88,p.2738-2744)。又，脂肪組織選擇性地過剩表現11β-HSD1之轉基因小鼠，其脂肪組織內的糖皮質激素會上昇，呈現胰島素抵抗性、內臟脂肪型肥胖、高脂血症、高血壓(Masuzaki H.et al.,Science,2001,Vol.294,p.2166-2170、Masuzaki H.et al.,The Journal of Clinical Investigation,2003,Vol.112,p.83-90)、11β-HSD1基因 剔除小鼠會呈現耐糖能改善、血中三酸甘油酯之降低、HDL-膽固醇的上昇(Morton N.M.et al.,The Journal of Biological Chemistry,2001,Vol.276,p.41293-41300)。
由此得知，11β-HSD1選擇性阻礙藥藉由會阻礙對活性型糖皮質激素之變換，可抑制組織內糖皮質激素作用，作為結果，可期待可更正對藉由糖皮質激素引起高血糖、胰島素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血壓等代謝異常性。
且，已有報告指出非選擇的11β-HSD阻礙藥Carbenoxolone在老鼠胰臟β-細胞可藉由惰性糖皮質激素添加而改善胰島素分泌降低(Davani B.et al.,The Journal of Biological Chemistry,2000,Vol.275,p.34841-34844)，11β-HSD1阻礙藥不僅可改善胰島素抵抗性，亦可促進胰島素分泌而治療高血糖。
又，已有報告指出具有11β-HSD1阻礙作用之三唑化合物對於神經障礙性疼痛之動物模型的脊椎神經結紮模型、及藉由利血平(Reserpine)反覆投與之纖維肌肉痛症的動物模型為有效(專利文獻1)、11β-HSD1阻礙藥可期待對於疼痛，特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症的治療上有效。
作為其他有關11β-HSD1之疾病，可舉出骨質疏鬆症(Cooper M.S.et al.,Bone,2000,Vol.27,p.375-381)、青光眼(Rauz S.et al.,Investigative Opthalmology & Visual Science,2001,Vol.42,p.2037-2042)，可期待11β-HSD1阻礙藥對於此之改善效果。
於專利文獻2中記載下述式(A)所示化合物具有11β-HSD1阻礙作用，對於糖尿病性疾病、代謝症候群(metabolic syndrome)等疾病的治療為有用。然而，相當於本案的醯胺之部分為環狀醯胺。
(式中的記號參考該公報)
於專利文獻3中記載下述式(B)所示化合物具有11β-HSD1等羥基類固醇 脫氫酶調節作用，對於含糖尿病、代謝症候群、痴呆等多數疾病的治療上有用。然而，沒有相當於本案的A環之環。
(式中的記號參照該公報)
於專利文獻4中記載，下述式(C)所示化合物具有 11β-HSD1、11β-HSD2、17β-HSD3等阻礙作用，對於含糖尿病、代謝症候群、痴呆等多數疾病的治療為有用。然而，沒有相當於本案的A環之環。
(式中的記號參照該公報。)
於專利文獻5中記載，下述式(D)所示化合物具有TRPV1受體調節作用，對於疼痛之治療為有用。然而，對於11β-HSD1阻礙作用及痴呆之有用性則無記載。
(式中的記號參照該公報。)
於專利文獻6中記載，下述式(E)所示化合物具有組織胺H3受體調節作用，對於含肥胖、糖尿病、阿茲海默症病等之多數疾病的治療為有用。
(式中的記號參照該公報。)
於專利文獻7記載，下述式(F)所示化合物具有硬脂醯基-CoA脂肪酸脫氫酶調節作用，對於高脂血症、循環器疾病、糖尿病、肥胖、代謝症候群等治療為有用。然而，對於11β-HSD1阻礙作用及痴呆之有用性則無記載。
(式中的記號參照該公報。)
於專利文獻8記載，下述式(G)所示化合物具有C5A受體調節作用，對於種種發炎疾病或免疫疾病之治療為有用。然而，對於11β-HSD1阻礙作用及痴呆之有用性則無記載。
(式中的記號參照該公報。)
於專利文獻9記載，下述式(H)所示化合物具有抗菌活性，作為感染症之治療為有用。然而，對於11β-HSD1阻礙作用及痴呆之有用性則無記載。
(式中的記號參照該公報。)
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/033070號說明書
[專利文獻2]國際公開第2007/124254號說明書
[專利文獻3]國際公開第2007/145834號說明書
[專利文獻4]國際公開第2008/088540號說明書
[專利文獻5]國際公開第2007/069773號說明書
[專利文獻6]國際公開第01/068652號說明書
[專利文獻7]國際公開第2007/050124號說明書
[專利文獻8]國際公開第03/082826號說明書
[專利文獻9]國際公開第2006/105289號說明書
本發明為提供一種醫藥組成物，例如可作為與痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性等11β-羥基類固醇 脫氫酶型1相關之疾病治療用醫藥組成物的有效成分為有用之新穎化合物。
本發明者們對於痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性之改善可期待的具有11β-HSD1阻礙作用之化合物，進行詳細研究。其結果發現以(雜)芳醯胺基等醯胺基所取代之二環式雜環化合物(該二環式雜環為環己烷環、與作為雜原子僅含有氮原子之5乃6員單環式雜環進行縮合所形成者)或其製藥學上可被許可的鹽對於11β-HSD1具有優良的選擇性阻礙作用而完成本發明。
即，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及含有 式(I)之化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
〔式中的記號如以下意思。
A環：可被取代之作為雜原子僅含有氮原子之5至6員單環式雜環。但，與鄰接的環進行縮合的位置之原子為碳原子。
R1：低級烷基、鹵化低級烷基，或可被取代之環烷基。
R2：鹵素或低級烷基。
R3：芳基、雜芳基，或低級伸烷基-雜芳基。但，R3中之芳基及雜芳基各可被取代。
n：0至3的整數。
點線表示單鍵或雙鍵。以下相同。〕
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽的與痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性治療用醫藥組成物。且，該醫藥組成物包含含有式(I)之化合物或其鹽的痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為 神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性治療劑。
又，本發明係關於欲製造痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性治療用醫藥組成物的式(I)之化合物或其鹽的使用、欲做痴呆、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性治療的式(I)之化合物或其鹽的使用、於做痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性治療的式(I)之化合物或其鹽、及將式(I)的化合物或其鹽之有效量投與於對象所成之痴呆、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性治療方法。且，所謂為「對象」為必需預防或治療之人類或其他動物，作為該態樣為必需預防或治療之人類。
即，亦關於
(1)由式(I)之化合物或其製藥學上可被許可的鹽、與製藥學上可被許可的載體所成之醫藥組成物。
(2)11β-羥基類固醇脫氫酶．型1阻礙劑之(1)的醫藥組成物。
(3)痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛之預防或治療 藥的(1)記載之醫藥組成物。
(4)痴呆之預防或治療藥的(1)記載之醫藥組成物。
(5)疼痛之預防或治療藥的(1)記載之醫藥組成物。
(6)11β-羥基類固醇脫氫酶．型1阻礙劑，或欲製造痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛之預防或治療藥的式(I)之化合物或其製藥學上可被許可的鹽的使用。
(7)欲做痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛的預防或治療之式(I)的化合物或其製藥學上可被許可的鹽之使用。
(8)欲做痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛的預防或治療之式(I)的化合物或其製藥學上可被許可的鹽。
(9)含有將式(I)的化合物或其鹽的有效量投與於患者之痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛的預防或治療方法。
式(I)的化合物或其鹽具有11β-HSD1阻礙作用，可作為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性等預防及/或治療劑使用。
實施發明的型態
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「低級烷基」為直鏈或分支狀碳數1 至6(以後簡稱為C1-6)的烷基，例如為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為其他態樣為C1-4烷基，作為另一其他態樣為甲基、乙基、n-丙基、異丙基。
所謂「低級伸烷基」為直鏈或分支狀C1-6的伸烷基，例如可舉出伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、伸丙基、甲基伸甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。作為其他態樣為C1-4伸烷基，作為另一其他態樣為伸甲基、伸乙基、三伸甲基。
「鹵素」表示F、Cl、Br、I。
所謂「鹵化低級烷基」為由1個以上鹵素所取代之低級烷基。作為其他態樣為以1~5個鹵素所取代之低級烷基，作為另一其他態樣為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
所謂「環烷基」為C3-10的飽和烴環基，可具有交聯。例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。作為其他態樣為C3-8環烷基，作為另一其他態樣為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
所謂「芳基」為C6-14的單環~三環式芳香族烴環基。例如可舉出苯基、萘、5-四氫萘、6-四氫萘、4-茚、1-芴基等。作為其他態樣為苯基、萘，作為另一其他態樣 為苯基。
所謂「雜環」為含有選自氧、硫及氮的1~4個雜原子之3~15員者，作為其他態樣為5~10員的單環~三環式雜環基，包含飽和環、芳香環、及該一部分被氫化之環基。可形成環原子之硫或氮經氧化之氧化物或二氧化物。具體可舉出吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、三唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、二苯並〔b,d〕呋喃基、二苯並〔b,d〕噻吩、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧雜環戊烷基、二氧雜環己烷基、四氫噻喃基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯並咪唑基、四氫苯並咪唑基、四氫吲唑基、四氫喹喔啉基、四氫噌啉基、二氫喹喔啉基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並呋喃基、1,3-苯並二噁唑基、苯並二氫吡喃基、色烯、伸甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、喹寧環基等。作為其他態樣為5~10員的單環~二環式雜環基，作為另一其他態樣為吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯並噻吩 基、吲唑基、吡咯烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃。
所謂「雜芳基」為上述「雜環」中，含有選自氧、硫及氮的雜原子1~4個之5~15員者，作為其他態樣為5~10員的單環~三環式的具有芳香族性之雜環基。可形成環原子之硫或氮經氧化之氧化物或二氧化物。具體可舉出吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、三唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、二苯並〔b,d〕呋喃基、二苯並〔b,d〕噻吩基等。作為其他態樣為5~10員的單環~二環式雜芳基，作為另一其他態樣為5~6員的單環式雜芳基，又作為進一步其他態樣為吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯並噻吩基、吲唑基。
所謂「作為雜原子僅具有氮原子之5至6員單環式雜環」為，上述「雜環」中，作為雜原子僅具有氮原子1~3個的5~6員的單環式雜環基，包含飽和環、芳香環、及該一部分被氫化之環基。可形成環原子之氮經氧化之氧化物。具體可舉出吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，作為其他態樣 為吡唑基、噠嗪基、嘧啶基。
本說明書中，所謂「可被取代」表示無取代、或者可具有取代基1~5個者。又，所謂「被取代」表示具有取代基1~5個者。且，具有複數個取代基時，這些取代基可為相同或彼此相異。
與A環所鄰接之環己烷環或環己烯環進行縮合所形成之二環式環的環己烷環或環己烯環上之「(R2)n-」為，對於與A環所鄰接之環己烷環或環己烯環進行縮合所形成之二環式環的環己烷環或環己烯環之部分，以n個R2所示基所取代的意思(但，n為0時表示無被取代)。N為複數時，各R2所示取代基可為相同或彼此相異。
A環中，作為可被取代之「作為雜原子僅具有氮原子之5至6員單環式雜環」的取代基，例如可舉出選自鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-OR0、-O-鹵化低級烷基及氧代基(但，R0表示-H或低級烷基。以下相同)。
作為R3中各可被取代之「芳基」及「雜芳基」中之取代基，例如可舉出選自下述G群的基。
G群：鹵素、氰基、低級烷基、鹵化低級烷基、-N(R0)2、-OR0、-O-鹵化低級烷基、-O-(由環烷基所取代之低級烷基)、-(可由鹵素所取代之低級伸烷基)-OR0、低級伸烷基-O-環烷基、低級伸烷基-O-芳基、低級伸烷基-O-雜環基、低級伸烷基-N(R0)2、低級伸烷基-CO2R0、低級伸烷基-C(O)N(R0)2、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、低級伸烷基-S-低級烷基、低級伸烷基 -S(O)-低級烷基、低級伸烷基-S(O)2-低級烷基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、環烷基、芳基、雜環基、低級伸烷基-環烷基、低級伸烷基-芳基、低級伸烷基-雜環基、-O-環烷基、-O-芳基、-O-雜環基、-O-低級伸烷基-芳基、及-O-低級伸烷基-雜環基。
但，G群中之芳基及雜環基各可由鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵化低級烷基、-OR0、-O-鹵化低級烷基、低級伸烷基-OR0、-S(O)2-低級烷基、環烷基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、或氧代基所取代，G群中之環烷基可由鹵素或低級烷基所取代。
或者2個G群之基成為一體，可形成低級伸烷基、-N(R0)-低級伸烷基，或低級伸烷基-N(R0)-。
作為R3中各可被取代之「芳基」及「雜芳基」中的取代基之其他態樣可舉出選自下述Q群之基。
Q群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-OR0、低級伸烷基-OR0、-S-低級烷基、芳基、雜環基及低級伸烷基-雜環基。
但，Q群中之芳基及雜環基可由鹵素、氰基、低級烷基、-OR0或氧代基所取代。
作為R3中各被取代之「芳基」及「雜芳基」中的取代基之另一其他態樣為可舉出選自(i)各可由鹵素或氰基所取代之苯基或者吡啶基、(ii)鹵素、(iii)低級烷基及(iv)-O-低級烷基的基。
作為R1環中各被取代之「環烷基」中的取代基，例 如可舉出鹵素或低級烷基。
式(I)所示本發明化合物的態樣如以下所示。
(1)R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基之化合物。又作為其他態樣為R1為環丙基之化合物。
(2)A環及該鄰接的環進行縮合所形成之二環式環可由鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-OR0或-O-鹵化低級烷基所取代之4,5,6,7-四氫吲唑-5-基的化合物。作為其他態樣為A環及該鄰接的環進行縮合所形成之二環式環為4,5,6,7-四氫吲唑-5-基之化合物。
(3)n為0之化合物。
(4)R3為各可由選自前述Q群的基所各取代之芳基或雜芳基的化合物。
作為其他態樣為R3為可由選自前述Q群的基各所取代之苯基、吲哚基或吲唑基之化合物。
作為其他態樣為R3為(i)可由鹵素或氰基各所取代之苯基或者吡啶基、(ii)鹵素、(iii)低級烷基及(iv)可由選自-O-低級烷基的基所取代之苯基的化合物。作為另一其他態樣為R3為由鹵素或氰基所取代之苯基所取代，進一步可由鹵素所取代之苯基的化合物。作為另一其他態樣為R3由鹵素或氰基所取代之苯基由第4位取代，進一步可由鹵素所取代之苯基的化合物。作為另一其他態樣為R3可由鹵素所取代之2-氰基苯基由第4位所取代，進一步可由鹵素所取代之苯基的化合物。
又，作為其他態樣為由低級烷基或-O-低級烷基所取 代之苯基的化合物。作為另一其他態樣為R3由-O-低級烷基所取代之苯基的化合物。
又，作為其他態樣為R3可由低級烷基或-O-低級烷基所取代之吲哚基的化合物。作為另一其他態樣為R3可由低級烷基或-O-低級烷基所取代之吲哚-4-基的化合物。
(6)上述(1)~(5)所記載之基中二種以上的組合之化合物。
又，作為上述(6)的上述(1)~(5)所記載之基的二種以上組合之具體態樣，例如可舉出以下(a)~(f)。
(a)n為0之式(I)所示之化合物。
(b)R1為環丙基之(a)所記載之化合物。
(c)A環及該鄰接的環進行縮合所形成之二環式環為4,5,6,7-四氫吲唑-5-基之(b)所記載之化合物。
(d)R3可由選自前述Q群的基各所取代的苯基、吲哚基或吲唑基之(c)所記載之化合物。
(e)R3可由選自(i)可由鹵素或氰基各所取代之苯基或者吡啶基、(ii)鹵素、(iii)低級烷基、及(iv)-O-低級烷基所成群的基所取代之苯基的(d)所記載的化合物。
(f)R3可由低級烷基或-O-低級烷基所取代之吲哚基的(d)所記載之化合物。
作為本發明所包含之具體化合物的例子，可舉出以下化合物。
選自(-)-N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑- 5-基)苯甲醯胺、(-)-2'-氰基-N-環丙基-6'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、N-環丙基-1-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺、N-環丙基-7-甲氧基-1-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺、2'-氰基-N-環丙基-4'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、2'-氰基-N-環丙基-3-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、N-環丙基-2',6'-二氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、N-環丙基-4-(3,5-二氟吡啶-4-基)-N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基)苯甲醯胺、及N-環丙基-4-異丙氧基-2-甲氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺所成群之化合物。
式(I)的化合物中因取代基之種類而存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，對於式(I)的化合物僅記載其中一異構物形態，本發明亦包含此以外之異構物、異構物經分離者，或者這些混合物。例如4,5,6,7-四氫吲唑-5-基作為下述(A)或(B)中任一互變異構物而記載於本說明書中，(A)及(B)中任一互變異構物亦包含於本發明中。
(*表示鍵結點)
又，式(I)之化合物若有不對秤碳原子或軸不對秤時，基於此存在光學異構物。本發明亦包含式(I)的化合物之光學異構物經分離者，或者這些混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物的製藥學上可被許可的前體藥。所謂製藥學上可被許可的前體藥為，在藉由加溶劑分解或生理學條件下，具有可變換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前體藥之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)，或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷分子設計163-198所記載之基。
又，所謂式(I)的化合物之鹽為式(I)的化合物之製藥學上可被許可的鹽，依據取代基之種類，有時形成與酸加成鹽或鹼之鹽。具體可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲基苯甲醯酒石酸、檸檬酸、烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、谷胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺 酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯基亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽為利用其依據基本構造或者取代基的種類之特徵，可使用種種公知合成法而製造。此時，藉由官能基之種類，將該官能基由原料至中間體的段階中取代為適當保護基(可容易轉換該官能基之基)時，在製造技術上為有效果。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載之保護基等，僅對應這些反應條件做適宜選擇使用即可。在該方法中，進行導入該保護基之反應後，視必要除去保護基後，可得到所望之化合物。
又，式(I)的化合物之前體藥與上述保護基同樣地，在原料至中間體的段階導入特定基，或者使用所得之式(I)的化合物進一步反應而可製造。反應一般可適用酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知的方法進行。
以下說明式(I)之化合物的代表性製造法做說明。各製法可參考該說明所附的參考文獻進行。且，本發明的製造法並未限定於以下所示例。
(第1製法)
本發明化合物(I)可藉由化合物(1)與化合物(2)之醯胺化反應得到。
在該反應中，使用化合物(1)與化合物(2)之等量或者一方過剩量，將彼等混合物在縮合劑存在下，於對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃~60℃下，一般進行0.1小時~5天之攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等的芳香族烴類、二氯烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵化烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、及這些混合物。作為縮合劑的例子，可舉出1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、二環己基碳化二亞胺、1,1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮化物、三氯氧化磷、N-〔(二甲基胺基)(3H-〔1,2,3〕三唑並〔4,5-b〕吡啶-3-基氧基)亞甲基〕-N-甲基甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)，但並未限定於此等。使用添加劑(例如1-羥基苯並三唑)有時對反應比較好。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸 鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應時，反應可圓滑地進行而較為有利。
又，亦可使用將羧酸(1)變換為反應性衍生物後，與胺(2)進行反應之方法。作為羧酸的反應性衍生物之例子，可舉出與三氯氧化磷、亞硫醯氯等鹵化劑進行反應所得之酸鹵化物、與氯甲酸異丁基等進行反應所得之混合酸酐、與1-羥基苯並三唑等進行縮合所得之活性酯等。這些反應性衍生物與化合物(2)之反應可在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性之溶劑中，冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃下進行。
又，A環為吡唑時，使用以乙氧基羰基氧基、tert-丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、苯甲基氧基甲基等保護基進行保護之化合物(2)進行反應後進行脫保護，於得到本發明化合物(I)時對於效果較為有利。作為脫保護反應，例如可使用Utz P.G.M.Wuts及Greene T.W.Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載之方法。
(第2製法)
本發明化合物(I-a)為使化合物(3)與化合物(4)進行反應，其次進行與肼之環化反應後可得到。
化合物(3)與化合物(4)之反應為可在三乙基胺等鹼存在下，將化合物(3)與化合物(4)在等量或者一方過剩量下，於無溶劑或對反應為惰性之溶劑中，加熱下進行。溶劑為對反應為惰性之溶劑即可，並無特別限定，例如可使用醚類、芳香族烴類等。
與化合物(3)及化合物(4)之反應所得的生成物與肼的環化反應在無溶劑或對反應為惰性之溶劑中，可在加熱下進行。溶劑為對反應為惰性之溶劑即可，並無特別限定，例如可使用醚類、芳香族烴類、甲醇、乙醇等醇類、水等。
且，式(I)所示幾樣化合物，可由如以上所得之本發明化合物，可藉由任意組合公知烷基化、醯基化、取代反應、氧化、還原、水解、醯胺化等斯業者一般採用的步驟而製造。
使用本發明化合物的製造之原料，例如可藉由下述方法、後述製造例所記載之方法、公知方法或斯業者熟知的 方法、或者這些變法而製造。
(原料合成1)
化合物(2)可藉由化合物(5)與化合物(6)之還原胺基化反應而得。
該反應中，使用化合物(5)與化合物(6)以等量或者一方過剩量，將這些混合物在還原劑的存在下，對反應為惰性之溶劑中，在-45℃進行加熱迴流下，較佳為0℃~室溫中，一般為進行0.1小時~5天攪拌。作為此所用的溶劑例子，並無特別限定，可舉出甲醇、乙醇等醇類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、及這些混合物。作為還原劑，可舉出氰化氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。在分子篩等脫水劑、或乙酸、鹽酸、鈦(IV)異丙氧化物錯體等酸存在下進行反應有時較佳。經反應藉由化合物(5)與化合物(6)之縮合生成亞胺，可作為安定中間體而單離。此時，藉由該亞胺中間體之還原反應可得到化合物(2)。又，取代以前述還原劑之處理，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶劑中，在乙酸、鹽酸等 酸之存在下或非存在下，可使用還原觸媒(例如鈀碳、雷尼鎳等)進行反應。此時，將反應在常壓至50氣壓的氫環境下，自冷卻下至加熱下進行為佳。
(原料合成2)
化合物(3)為可將化合物(1)與化合物(7)進行醯胺化，作為化合物(8)後，將化合物(8)的縮酮進行脫保護而得。
醯胺反應可與第1製法同樣地進行。
縮酮之脫保護，例如可使用P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」所記載之方法。
式(I)的化合物可作為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者結晶多形之物質被單離或被純化。式(I)的化合物之鹽可藉由常法的造鹽反應而製造。
單離、純化可使用萃取、分別結晶化、各種餾份層析法等一般化學操作而進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或者利用異構物間之物理化學性質的差異而可分離。例如光學異構物可藉由外消旋體的一般光學分割法(例如導入與光學活性鹼或酸的非對映異構物鹽而分別結晶化、或使用手性柱等之層析法等)而得，又亦可由適當光學活性原料化合物而製造。
式(I)的化合物藥理活性可由以下試驗做確認。
試驗方法1：人類11β-HSD1．11β-HSD2阻礙活性測定試驗
11β-HSD1阻礙活性測定的順序如以下所示。且酵素反應及測定使用384孔板進行。酵素為依據文獻(Walker E.A.們、Journal of Biological Chemistry、2001年、第276卷、p.21343-21350)進行調製。反應為於由10 mM磷酸緩衝液(pH6.6)、200 nM皮質醇、40 μM還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人類重組體11β-HSD1所成的反應液中加入種種濃度的被驗化合物後，在室溫下進行1小時恆溫培養而進行(10 μl/孔)。被驗化合物為溶解於二甲基亞碸(DMSO)，將反應液中DMSO濃度調製至1%。酵素反應後將皮質醇使用時間分解螢光測定法(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))進行檢測後測定酵素阻礙活性。將含有400 μM Carbenoxolone之XL-665標識皮質醇及穴(Cryptate)標識皮質醇抗體(CIS bio international公司)於各5μl/孔中，在室溫進行2小時恆溫培養後，使用螢光光度計(商品名：Discovery、 PerkinElmer公司)測定螢光強度，由2波長之螢光強度比(665nm/620nm)算出酵素阻礙活性。
11β-HSD2阻礙活性測定除酵素反應條件以外，進行與11β-HSD1阻礙活性測定之相同方法。酵素反應為於由40 mM參-鹽酸緩衝液(Tris-HCl)(pH8.0)、200 nM皮質醇、200 μM菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人類重組體11β-HSD2所成的反應液中加入種種濃度的被驗物質後，在37℃進行2小時恆溫培養而進行(10 μl/孔)。
測定結果為算出同一條件下的3孔值之平均。取代被驗化合物而添加DMSO時的比為0%，未添加11β-HSD1或11β-HSD2時的比為100%，算出被驗化合物被抑制至50%的濃度時的化合物阻礙活性之IC50。
將本發明的代表性化合物之IC50值如下述表1所示。且Ex表示實施例號碼。
如以上結果得知，幾樣本發明化合物可強力阻礙11β-HSD1，又確認11β-HSD1阻礙活性對11β-HSD2具有選擇性。
試驗方法2：東莨菪鹼(Scopolamine)誘發自發交替行動障礙試驗
對於5-7週齡雄性ddY老鼠將被檢藥物進行經口投與，其10分鐘後將東莨菪鹼0.5 mg/kg進行腹腔內投與。且20分鐘後於3方向具有相同長度的胳膊之Y-maze放入動物，使其進行8分鐘自由之探索。此時計算對於胳膊的自發交替行動(3次連續進入相異胳膊)，算出自發交替率(自發交替行動/(進入轉數-2)x100)後來判定藥效。
將代表性之發明化合物的結果如表2所示。
由以上結果確認幾樣本發明化合物對痴呆的治療有用。
試驗方法3：脊椎神經結紮模型試驗
依據Pain,1992年，50卷，p355-363實施。將以戊巴比妥麻醉下的大鼠(SD、雄性、5-6週齡)的腰部皮膚及肌 肉切開，除去腰椎L6之橫突起，露出腰神經。將L5及L6脊椎神經以絹絲結紮後縫合傷口。處置係對左側施予。且偽手術為無實施神經結紮後縫合傷口。
藥效評估於手術7-12日後藉由von Frey hair試驗實施。回避反應閾值依據Journal of Neuroscience Methods,1994年，53卷，p55-63算出。使用8種類von Frey長絲(0.41-15.14 g)刺激後肢底，藉由上舉下放方法決定50%回避反應閾值。試驗係由2.04 g之長絲開始，若有肢之回避反應時則確認為有反應。
於藥效評估前日，藉由von Frey hair試驗將降低閾值的個體重新選別，分出群體使各群閾值的平均值差變小。
被驗物質懸浮於0.5%甲基纖維素溶液，於藥效評估的1小時前進行經口投與。被驗物質之評估為將偽手術動物群之處置側肢的閾值作為100%，投與溶劑之手術動物群的處置側肢之閾值作為0%時，求得被驗物質投與群之改善率而進行。
將代表性之本發明化合物的結果如表3所示。
由以上結果確認，幾樣本發明化合物對於神經障礙性 疼痛之治療為有用。
試驗方法4：藉由利血平反覆投與之纖維肌肉痛症模型試驗
依據Pain,2009年，146卷，p26-33實施。使用大鼠(SD，雄性，7週齡)。
肌壓痛閾值測定則依據Schafers們的方法(Pain,2003年，104卷，p579-588)實施。對於大鼠的右後腳腓腸肌徐徐施予壓力刺激增加至最大250 g。大鼠自右後腳壓力刺激顯示的回避反應之最小壓力刺激值作為肌壓痛閾值(g)而進行測定。於各時間點各進行3次測定，將其平均值作為測定值。
將溶劑(0.5%乙酸水)或者利血平1 mg/kg以1日1次，經3天對背部皮下進行皮下投與。溶劑或者利血平的投與容量對於全動物體重每1 kg為1 mL。溶劑或者利血平投與開始6天後測定各大鼠之肌壓痛閾值，將各群閾值之平均值差變小進行分群。
藥效評估在第二天實施。被驗物質為懸浮於0.5%甲基纖維素溶液，於經口投與30、60、120分鐘後測定肌壓痛閾值。對健康大鼠不進行藥物投與僅實施肌壓痛閾值測定。藥物效果之測定則讓不知道對動物之藥物處置內容的實驗者進行。被驗物質之評估為將投與30、60、120分鐘後的任一時間點之健康大鼠的肌壓痛閾值作為100%，求得投與溶劑之利血平處置大鼠的肌壓痛閾值作為0%時的 被驗物質投與群之改善率。
將代表性的本發明化合物之結果如表4所示。
由以上結果確認，幾樣本發明化合物對於纖維肌肉痛症之治療為有用。
試驗方法5：藥物動態試驗
對於5週齡雄性老鼠進行被驗物質之0.5%甲基纖維素懸浮液的經口投與，採取投與一定時間後之血液及腦。將所採取之血液樣品於肝素鈉處理後分離血漿，調製出血漿樣品。又於採取之腦樣品中加入腦重量4倍量的磷酸緩衝液(pH 7.0)，調製出20%腦勻漿液。各被驗物質的血漿中濃度及腦內濃度使用LC-MS/MS進行測定。實施例8-1的1mg/kg投與1小時後之血漿中濃度為153ng/ml，腦內濃度為58ng/ml。
試驗方法6：皮質醇負荷藥物動力學試驗
對於5週齡雄性ddY老鼠進行0.5%甲基纖維素液或被驗物質的0.5%甲基纖維素懸浮液之經口投與，30分鐘後進行皮質醇之1mg/kg腹腔內投與，過20分鐘後採取腦。於所採取之腦樣品中加入腦重量之9倍量的磷酸緩衝 液(pH 7.0)，調製出10%腦勻漿液。將腦勻漿液中的皮質醇使用ELISA進行定量，將0.5%甲基纖維素液以經口投與的老鼠之皮質醇生成量作為100%，算出藉由被驗物質之阻礙率。於實施例8-1之1mg/kg經口投與，顯示43%之阻礙。
上述各試驗之結果確認本發明化合物具有11β-HSD1阻礙作用。由此得知本發明化合物可作為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血壓、骨質疏鬆症、青光眼等疾病、特別為、痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性之預防．治療用醫藥組成物的有效成分時為有用。又，作為其他態樣為本發明化合物可作為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶的預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分為有用。且作為其他態樣為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)的預防及/或治療醫藥組成物之有效成分為有用。且作為其他態樣為疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)的預防及/或治療醫藥組成物之有效成分為有用。
將式(I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分而含有之醫藥組成物，可使用該領域中一般使用的賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由一般使用的 方法而可調製。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與，或藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投與中任一形態皆可。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，可將1種或2種以上之有效成分，與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物則依據常法，可含有惰性添加劑，例如滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑視必要可以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜包膜。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑學上可被許可之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如含有純化水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋劑以外亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑，含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可藉由通過細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑的添加或照射而使其無菌化。又，製造出這些無菌固體組成物，可 在使用前以無菌水或無菌之注射用溶劑進行溶解或懸浮後使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，可依據過去公知方法製造。例如可適宜地添加公知賦形劑，或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當的使用於吸入或吹送的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，化合物可單獨或作為經處方之混合物的粉末，或者與醫藥學上被許可的載體組合，作為溶液或懸浮液進行投與。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次投與者，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者使用適當驅出劑，例如可為使用氯氟烷烴或二酸化碳等較佳氣體加壓氣溶膠噴霧等形態。
一般在經口投與之情況為，1天投與量以體重為準約0.001~100 mg/kg，較佳為0.1~30 mg/kg，更佳為0.1~10 mg/kg為適當，將此可為1次或者分為2次~4次進行投與。進行靜脈內投與時，1天的投與量以體重為準下約0.0001~10 mg/kg為適當，分為1天1次~數次進行投與。又，作為經黏膜劑，以體重為準約0.001~100 mg/kg分為1天1次~數次進行投與。投與量可考慮到症狀、年 齡、性別等配合個人情況作適宜決定。
雖依投與途徑、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑的種類而不同，本發明的醫藥組成物為含有0.01~100重量%之1種或此以上之式(I)的化合物或其鹽，作為某態樣含有0.01~50重量%之有效成分的1種或此以上的式(I)之化合物或其鹽。
式(I)的化合物可與顯示前述式(I)的化合物為有效性之疾病的種種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與，或各別連續，或者以所望時間間隔進行投與。同時投與製劑可為配合劑亦可為各經製劑化者。
[實施例]
以下依據實施例，進一步說明式(I)的化合物之製造法。且，本發明並未限定於下述實施例所記載之化合物。又，將原料化合物的製法以製造例表示。又，式(I)的化合物之製造法，並未僅限定於以下所示具體實施例的製造法者，式(I)之化合物可藉由這些製造法的組合，或者斯業者常用的方法製造。
又，於實施例、製造例及後述表中，使用以下簡稱。
PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、Structure：構造式(構造式為複數時，表示這些化合物之混合物)、Data：物理學的數據(EI：EI-MS；ESP+：ESI-MS(Pos)；ESN-：ESI-MS(Neg)；CI+：CI-MS(Pos)； APCI/ESP+：表示同時測定APCI(Pos)及ESI(Pos)；NMR-DMSOd6：DMSO-d6中的1H-NMR之特徵性波峰的δ(ppm)、NMR-CDCl3：CDCl3中的1H-NMR之特徵性波峰的δ(ppm)、〔α〕D：鈉D線中之比旋光度)Note：備考(Sal：鹽(HCl：鹽酸鹽。無記載表示游離體，鹽前面的數字表示成分比。例如若記載為2HCl時，表示該化合物為二鹽酸鹽。Chiral：因立體並不明確，故以平面構造方式記載，表示該化合物為手性化合物)Syn：製造方法(數字為與將該號碼作為實施例號碼的實施例化合物同樣地，使用對應之原料而製造。於數字前面有P時，與將該號碼作為製造例號碼的製造例化合物相同，使用對應原料而製造。數字為複數時，表示自對應前面數字之製造方法依序進行而製造)、PSyn：製造方法(與將該號碼作為製造例號碼之製造例化合物同樣地，使用對應之原料而製造。數字為複數時，表示自對應前面數字之製造方法依序進行而製造))。
製造例1
於4-異丙氧基-2-甲氧基安息香酸(100 mg)與苯甲基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯鹽酸鹽(165 mg)的DMF(2 mL)溶液中，加入N-〔(二甲基胺基)(3H-〔1,2,3〕三唑並〔4,5-b〕吡啶-3-基氧基)亞甲基〕-N-甲基甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(235 mg)與二異丙基乙基胺(184 mg)，在60℃進行一夜攪拌。其後，於反 應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以水與飽和食鹽水之順序洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後得到粗生成物。將所得之粗生成物以矽膠柱層析法(30-100%、乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到苯甲基5-〔環丙基(4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲醯基)胺基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(140 mg)。
製造例2
於2'-氰基-6'-氟聯苯基-4-羧酸(470 mg)的二氯烷(9 ml)懸浮液中在0℃下加入草醯氯(0.167 ml)與DMF一滴，並在室溫下進行3小時攪拌。其後將反應液再次冷卻至0℃並加入二異丙基乙基胺(0.61 ml)後，滴入tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(450 mg)的二氯烷(4.5 ml)溶液，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水之順序洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後得到粗生成物。以矽膠柱層析法(30-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到tert-丁基5-{〔(2'-氰基-6'-氟聯苯基-4-基)羰基〕(環丙基)胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(700 mg)。
製造例3
於1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸(125 mg)與1H-1,2,3-苯並三唑(900 mg)的二氯烷(2 ml)溶液中，在室溫下 加入亞硫醯氯(890 mg)。在室溫進行2小時攪拌後濾去不溶物，以少量甲苯洗淨。於濾液加入無水硫酸鎂並攪拌後，濾去固體並濃縮濾液。將所得之殘渣溶解於二氯烷(3 ml)，加入tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(150mg)及異丙基乙基胺(150mg)的二氯烷(2 ml)溶液，在室溫進行16小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾並減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：0-4：6)進行純化，得到tert-丁基5-(環丙基{〔1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(34mg)之無色油狀物。
製造例4
於2-溴-3-氟苯甲腈(667 mg)與4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(600 mg)的二噁烷(20 ml)溶液中加入肆三苯基膦鈀(115 mg)與碳酸鈉(530 mg)的水溶液(3 ml)，在氬環境下於100℃下進行一夜攪拌。其後冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並將溶劑減壓下餾去。將所得之粗生成物的固體以二異丙基醚洗淨並減壓乾燥，得到甲基2'-氰基-6'-氟聯苯基-4-羧酸酯(740 mg)。
製造例5
在氬氣環境下，於2-溴-3-氟苯甲腈(150 mg)、4-甲氧基羰基-2-甲基苯基硼酸哪醇酯(259 mg)、氟化鉀(144 mg)、THF(1.8 mL)及水(0.23 mL)的混合物，加入參(亞苄基丙酮)二鈀(14 mg)、四氟硼酸 三第三丁基鏻(11 mg)，在室溫進行14小時攪拌。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到甲基2'-氰基-6'-氟-2-甲基聯苯基-4-羧酸酯(70 mg)。
製造例6
在氬氣環境下，將4-溴-3,5-二氯吡啶(357 mg)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(236mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯烷錯體(107 mg)、氟化銫(398 mg)及1,2-二甲氧基乙烷(3.5mL)的混合物，在油溫80℃下進行1小時加熱攪拌後，於室溫下冷卻。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到甲基4-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯甲酸酯(298 mg)。
製造例7
在氬氣環境下，於甲基3,5-二甲基-4-{〔(三氟甲基)磺醯基〕氧基}苯甲酸酯(409 mg)、2-氰基苯基硼酸(385 mg)、磷酸三鉀(835 mg)及甲苯(2.6 mL)的混合物，加入參(亞苄基丙酮)二鈀(24 mg)及2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯基(43 mg)，在油溫110℃進行3小時加熱攪拌後，於室溫冷卻。於反應液加入水，以乙酸乙酯稀釋後，以飽 和食鹽水洗淨，乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基2'-氰基-2,6-二甲基聯苯基-4-羧酸酯(347 mg)。
製造例8
在氬氣環境下，於3,5-二氟吡啶(1.26 g)的THF(7.5 mL)溶液，在乾冰-丙酮-78℃下加入鋰 二異丙基醯胺(2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液、5.57 mL)，並進行0.5小時攪拌後，加入氯化鋅(1.55 g)，再於同溫下進行0.5小時攪拌。升溫至室溫後，加入4-溴安息香酸乙基(0.50g)的N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)(7.5 mL)溶液及肆(三苯基膦)鈀(0.50 g)，在油溫100℃進行8小時加熱攪拌後，於室溫冷卻。於反應液加入1M鹽酸後，過濾取出所生成的固體，得到4-(3,5-二氟吡啶-4-基)安息香酸(製造例8-1、80 mg)。將濾液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨，乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到乙基4-(3,5-二氟吡啶-4-基)苯甲酸酯(製造例8-2、83 mg)。
製造例9
在氬氣環境下，於3-氯-5-氟吡啶(517 mg)的THF(3.0 mL)溶液，在乾冰-丙酮浴，於-78℃冷卻下加入n-丁基鋰(1.63M n-己烷溶液、2.41mL)，並進行0.5小時攪拌後，加入氯化鋅(0.5M THF溶液、7.86 mL)，再於同溫下進行 0.5小時攪拌。升溫至室溫後，加入4-溴安息香酸乙基(300 mg)的THF(3.0 mL)溶液及肆(三苯基膦)鈀(303 mg)，在油溫60℃下進行16小時加熱攪拌後，冷卻至室溫。於反應液中加入1M鹽酸，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨，乾燥後於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到乙基4-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)苯甲酸酯(194mg)。
製造例10
在氬氣環境下，於甲基1H-吲哚-4-羧酸酯(500mg)與(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(583 mg)及甲苯(15 mL)的混合物，加入(三丁基亞膦烷基)乙腈(1.38 g)，一夜迴流後，於室溫冷卻。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基1-〔(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)〕-1H-吲哚-4-羧酸酯(700 mg)。
製造例11
於甲基1H-吲哚-4-羧酸酯(507 mg)的DMF(5 mL)溶液，在冰浴冷卻下，慢慢加入60%氫化鈉(134 mg)並進行30分鐘攪拌。於此加入2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)乙基 烷磺酸酯(660 mg)，徐徐升溫至室溫並進行5小時攪拌。其後，將反應液溶解於水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱進行純化，得到甲基1-〔2-(2-氧代基吡咯烷-1-基) 乙基〕-1H-吲哚-4-羧酸酯(260 mg)。
製造例12
於甲基1H-吲唑-4-羧酸酯(250 mg)的DMF(2.5 mL)溶液中加入碳酸鉀(196 mg)與1-碘丙烷(482 mg)，在室溫進行過夜攪拌。此後於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取並以飽和食鹽水洗淨後得到粗生成物。將所得之粗生成物以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基1-丙基-1H-吲唑-4-羧酸酯(130 mg)。
製造例13
於甲基1H-吲哚-4-羧酸酯(500 mg)的DMF(10 ml)溶液加入2,2'-二甲基環氧乙烷(412 mg)與碳酸銫(1.4 g)，在100℃進行一小時攪拌。其後進一步加入2,2'-二甲基環氧乙烷(411 mg)，並進行一小時攪拌後，於室溫下冷卻。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-4-羧酸酯(560 mg)。
製造例14
於甲基7-甲氧基-1H-吲哚-4-羧酸酯(220 mg)的DMF(2.2 mL)溶液中，冰冷下加入鉀tert-丁氧化物(241 mg)後進行30分鐘攪拌。其後，加入碘烷(183 mg)在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將 有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥後得到粗生成物。將所得之粗生成物以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸酯(200 mg)。
製造例15
於tert-丁基5-{環丙基〔(6-羥基-1-苯並噻吩-3-基)羰基〕胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(120 mg)的丙酮(3 mL)溶液，在室溫加入碳酸鉀(55 mg)，進行30分鐘攪拌。冰冷下加入碘烷(25 μL)，在室溫進行14小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將固體過濾後將溶液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析法進行純化，得到tert-丁基5-{環丙基〔(6-甲氧基-1-苯並噻吩-3-基)羰基〕胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(35 mg)。
製造例16
在氬氣環境下，於甲基5-甲氧基-1-(三異丙基甲矽烷基)-1H-吲哚-4-羧酸酯(1.04 g)及THF(10 mL)的混合物中，冰冷下加入1M氟化四丁基銨的THF溶液(3.45 mL)，同溫下進行1小時攪拌。於其中加入碘烷(0.897 mL)，在同溫下進行1小時，在室溫進行12小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，經乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己 烷/乙酸乙酯)進行純化後，得到甲基5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸酯(205 mg)。
製造例17
於乙基2-乙醯基-4-氧代基戊酸酯(1.00 g)的甲苯(20 mL)溶液中加入2,6-二氟苯甲基胺(0.710 mL)、p-甲苯磺酸水合物(70 mg)，在110℃進行14小時攪拌。將反應混合物恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0-85/15)進行純化，得到乙基1-(2,6-二氟苯甲基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1.073 g)之微黃色固體。
製造例18
於乙基2-乙醯基-4-氧代基戊酸酯(1.50 g)的乙酸(10 mL)溶液加入2,4-二氯苯胺(1.37 g)，在100℃進行14小時攪拌。將反應混合物濃縮後，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)進行純化，得到乙基1-(2,4-二氯苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1.469 g)的黃色油狀物。
製造例19
於乙基2-甲基-1-(2-甲基苯基)-1,4,5,6-四氫環五〔b〕吡咯-3-羧酸酯(840 mg)的乙醇(10 mL)溶液中加入4M氫氧化鋰水溶液(5 mL)，在80℃進行2.5天攪拌。於反應液中加入1M鹽酸(20 ml)，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0-80/20-60/40)進行純化，得到2-甲基-1-(2-甲基苯基)-1,4,5,6-四氫環五〔b〕吡咯-3-羧酸(225 mg)的微黃色固體。
製造例20
於甲基2'-氰基-6'-氟聯苯基-4-羧酸酯(730 mg)的乙醇(11 ml)懸浮液，將5M氫氧化鈉水溶液(5.7 ml)在室溫下加入，在70℃進行30分鐘加熱攪拌。其後冷卻至室溫，將反應液以1M鹽酸成為酸性，將沈澱物過濾取出，以水洗淨並在減壓下乾燥，得到2'-氰基-6'-氟聯苯基-4-羧酸(560 mg)。
製造例21
於甲基1-(2-氧代基丙基)-1H-吲哚-4-羧酸酯(260 mg)與三甲基(三氟)矽烷(240 mg)的THF(2.6 mL)溶液中將N,N,N-三丁基丁烷-1-銨氟化物(TBAF)的1M THF溶液(1.12 mL)在冰冷下滴下，在室溫進行過夜攪拌。其後， 於反應液加入1M鹽酸並進行30分攪拌，以乙酸乙酯萃取後將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，得到粗生成物。將所得之組成物以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基1-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-4-羧酸酯(230 mg)。
製造例22
於3-溴-4-氟-1-苯並噻吩(1.4 g)的二乙基醚(20 mL)溶液，於氮氣流下，在-70℃滴入n-丁基鋰(1.65 M THF溶液)(4.1 mL)。在-70℃進行30分鐘攪拌後，於乾冰加入反應液。將反應液恢復至室溫後，將溶劑在減壓下濃縮。於殘渣加入水後，以己烷洗淨。於水層加入1M鹽酸並中和，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將固體過濾去除，減壓下將溶劑濃縮。加入二乙基醚並攪拌，過濾取出固體，在40℃下減壓下乾燥，得到4-氟-1-苯並噻吩基-3-羧酸(0.57 g)。
製造例23
於N-環丙基-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(130 mg)的二氯烷(1.3 mL)溶液，在氬環境下，冰冷下加入硼烷三溴化物(3.76 mL、1M溶液)。在室溫下進行60小時攪拌後，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，將固體過 濾去除，將溶液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿：甲醇=10：0-9：1)進行純化，得到1-(3-溴丙基)-N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(68 mg)。
製造例24
將苯甲基 環丙基(4-氧代基環己基)胺基甲酸酯(18.4 g)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基烷胺(40 mL)及三乙基胺(40 mL)的混合物在油溫140℃進行30分鐘加熱攪拌，餾去揮發性物質。其後，追加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基烷胺(40mL)及三乙基胺(40 mL)，在油溫140℃進行30分鐘加熱攪拌。將各試藥以合計200 mL分為5次重複該操作。將反應液在減壓下濃縮。於殘渣加入乙醇(100 mL)與肼水合物(10.1 mL)，在室溫進行60小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水洗淨3次，並以飽和食鹽水洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，得到苯甲基 環丙基(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸酯(15.0 g)。
製造例25
在氬氣環境下，於2-溴-3,5-二氟吡啶(250 mg)、〔4-(甲氧基羰基)苯基〕硼酸(180 mg)、磷酸三鉀(637 mg)及甲苯(1.8 mL)的混合物，加入參(亞苄基丙酮)二鈀(18 mg)及2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯基(33 mg)，在油溫 110℃進行4小時加熱攪拌後，冷卻至室溫。於反應液加入水，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基4-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯甲酸酯(249 mg)。
製造例26
在氬氣環境下，於苯甲基5-氧代基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯與該位置異構物混合物(3.45 g)、環丙基胺(0.878 mL)及1,2-二氯乙烷(70 mL)的混合物，加入鈉三乙醯氧基硼氫化物(5.41 g)、乙酸(2.19 mL)，在室溫進行18小時攪拌。於反應液加入水，在室溫下進行2小時攪拌後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液，調節至pH 8並進行分液。將有機層乾燥後，在減壓下濃縮。於殘渣與乙酸乙酯(100 mL)的混合物中加入4M氯化氫的二噁烷溶液(4.15 mL)，在室溫下進行1小時攪拌。過濾取出析出物，以乙酸乙酯洗淨，得到苯甲基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯1鹽酸鹽與該位置異構物之混合物(3.26 g)。
製造例27
於苯甲基 環丙基(1,4-二噁螺〔4.5〕癸-8-基)胺基甲酸酯(23.1 g)及THF(200 mL)的混合物，冰冷下加入1M鹽酸(100 mL)，在室溫進行48小時攪拌。其後追加1M鹽 酸(100 mL)，在室溫進一步進行10小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後並分液。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨並乾燥後，在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到苯甲基 環丙基(4-氧代基環己基)胺基甲酸酯(18.4 g)。
製造例28
在氬氣環境下，於1',4',6',7'-四氫螺〔1,3-二雜環戊烷-2,5'-吲唑〕(6.73 g)及THF(70 mL)的混合物，在冰冷下加入二異丙基乙基胺(9.59 mL)、苯甲基氧基羰基氯化物(6.40 mL)，冰冷下進行3小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，經乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到苯甲基6',7'-二氫螺〔1,3-二雜環戊烷-2,5'-吲唑〕-2'(4'H)-羧酸酯(11.1 g)。
製造例29
在氬氣環境下，於N-環丙基-1,4-二噁螺〔4.5〕癸烷-8-胺(20 g)及二氯烷(200 mL)的混合物，冰冷下加入三乙基胺(35.3 mL)、苯甲基 氯碳酸酯(29.0 mL)、觸媒量的4-二甲基胺基吡啶，在冰冷下進行1小時，在室溫下進行12小時攪拌。將反應液以氯仿稀釋後，以1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液之順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到苯 甲基 環丙基(1,4-二噁螺〔4.5〕癸-8-基)胺基甲酸酯(23.9 g)。
製造例30
將tert-丁基5-{〔(苯甲基氧基)羰基〕(環丙基胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯與該位置異構物之混合物(17.1 g)、10%鈀之活性碳載持物(1.7 g)及乙醇(200 mL)的混合物在1氣壓之氫環境下，在室溫進行2小時攪拌。自反應液過濾去除10%鈀之活性碳載持物後，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後，得到tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯1鹽酸鹽與該位置異構物之混合物(10.5 g)。
製造例31
在氬氣環境下，於苯甲基 環丙基(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸酯(18.0 g)及二氯烷(200 mL)的混合物，加入tert-丁基二碳酸酯(13.7 g)與二氯烷(100 mL)的混合物，在室溫進行12小時攪拌。其後追加tert-丁基二碳酸酯(5.3 g)與二氯烷(10 mL)的混合物，進一步在室溫進行24小時攪拌。反應液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基5-{〔(苯甲基氧基)羰基〕(環丙基胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯與該位置異構物之混合物(17.1 g)。
製造例32
於4'-〔環丙基(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基〕聯苯基-2-羧酸(366 mg)的THF(3.7 mL)溶液，加入三乙基胺(635 μL)及二-tert-丁基二碳酸酯(597 mg)，在室溫進行16小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨並乾燥後，在減壓下濃縮後得到4'-{〔2-(tert-丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基〕(環丙基)胺基甲醯基}聯苯基-2-羧酸(300 mg)。於4'-{〔2-(tert-丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基〕(環丙基)胺基甲醯基}聯苯基-2-羧酸(50 mg)的DMF(1.2 mL)溶液中加入N-〔(二甲基胺基)(3H-〔1,2,3〕三唑並〔4,5-b〕吡啶-3-基氧基)亞甲基〕-N-甲基甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(57 mg)與二異丙基乙基胺(19 mg)與觸媒量的4-二甲基胺基吡啶，在60℃進行一夜攪拌。其後，於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以水與飽和食鹽水之順序洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後得到粗生成物。將所得之粗生成物以矽膠柱層析法(30-100%、乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到tert-丁基5-(環丙基{〔2'-(二甲基胺基甲醯基)聯苯基-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(30 mg)。
製造例33
於甲基2-甲基-1H-吲哚-4-羧酸酯(1.17 g)與乙腈(20 mL)的混合物，冰冷下加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-氮鎓環〔2,2,2〕辛烷 雙四氟硼酸酯(2.36 g)，在室溫下進行3小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，經乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯，其次己烷/氯仿)進行純化，得到甲基3-氟-2-甲基-1H-吲哚-4-羧酸酯(102 mg)。
製造例34
在氬氣環境下，於3'-甲基-1',4',6',7'-四氫螺〔1,3-二氧戊環-2,5'-吲唑〕(925 mg)的二氯烷(20 mL)混合液中，冰冷下加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(4.08 mL)與苯甲基氯甲基醚(0.792 mL)，在室溫進行4.5小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到1'-〔(苯甲基氧基)甲基〕-3'-甲基-1',4',6',7'-四氫螺〔1,3-二氧戊環-2,5'-吲唑〕與該位置異構物之混合物(1.11 g)。
製造例35
於1-(8-羥基-1,4-二噁螺〔4.5〕癸-7-稀-7-基)乙酮(1.03 g)及乙醇(10 mL)的混合物，加入肼水合物(0.756 mL)，在室溫進行12小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮後得到3'-甲基-1',4',6',7'-四氫螺〔 1,3-二氧戊環-2,5'-吲唑〕(948 mg)。
製造例36
在氬氣環境下，將苯甲基 環丙基(3-氧代基-2,3,5,6,7,8-六氫噌啉-6-基)胺基甲酸酯(172 mg)及三氯化磷(0.50 mL)的混合物在油溫100℃下進行3.5小時加熱攪拌後，冷卻至室溫。將反應液加於冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後得到苯甲基(3-氯-5,6,7,8-四氫噌啉-6-基)環丙基胺基甲酸酯(74 mg)。
製造例37
在氬氣環境下，將苯甲基5-〔環丙基(4-羥基苯甲醯基)胺基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(80 mg)、(R)-(-)-2-丁醇(19 μL)、三苯基膦(63 mg)及THF(1.0 mL)的混合物在冰水下冷卻，加入偶氮二羧酸二異丙基(40%甲苯溶液、127 μL)，升溫至室溫後進行6小時攪拌。將反應液以減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到苯甲基5-〔{4-〔(2S)-丁烷-2-基氧基〕苯甲醯基}(環丙基)胺基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(18 mg)。
製造例38
於苯甲基5-(環丙基{4-〔(三乙基甲矽烷基)氧基〕苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(270mg)的THF(6.0mL)溶液中，加入氟化四丁基銨(1M THF溶液、742 μL)，在室溫進行3天攪拌。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後，得到苯甲基5-〔環丙基(4-羥基苯甲醯基)胺基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(129 mg)。
製造例39
將甲基1H-吲唑-4-羧酸酯(505 mg)、碘苯(1.17g)、碘化銅(I)(107 mg)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(161 mg)、磷酸三鉀(1.22 g)及二噁烷(5 mL)的混合物，在油溫95℃進行8小時加熱攪拌。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層經乾燥，在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到甲基1-苯基-1H-吲唑-4-羧酸酯(345 mg)。
製造例40
於二乙基亞鉛(1M二氯烷溶液、0.97 mL)將三氟乙酸(111 mg)的二氯烷(0.8 mL)溶液在冰冷下滴下，進行20分攪拌。其次於反應液中滴入二碘烷(274 mg)的二氯烷(0.8 mL)溶液後，升溫至室溫後進行20分攪拌。其後，將甲基1-〔2-(乙烯氧基)乙基〕-1H-吲唑-4-羧酸酯 (120 mg)的二氯烷(0.8 mL)溶液在冰冷下滴下，徐徐升溫至室溫，進行一夜攪拌。於反應液加入水，以氯仿萃取，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮並以矽膠柱層析法進行純化，得到甲基1-〔2-(環丙基氧基)乙基〕-1H-吲唑-4-羧酸酯(30 mg)。
製造例41
於(1-苯並噻吩-6-基氧基)(tert-丁基)二苯基矽烷(2.34g)的氯仿(20 mL)溶液，在室溫加入N-溴丁二醯亞胺(1.125 g)。進行60小時攪拌後，加入水並以氯仿萃取。將有機層濃縮後，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷)進行純化，得到〔(3-溴-1-苯並噻吩-6-基)氧基〕(tert-丁基)二苯基矽烷(1.16g)的無色油狀物。
製造例42
於1-苯並噻吩-6-醇(2.5 g)及二異丙基乙基胺的二氯烷(20 ml)溶液中，冰冷下滴入tert-丁基(氯)二苯基矽烷(4.9 mL)，在室溫下進行16小時攪拌。加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取。以無水硫酸鎂乾燥後將溶劑餾去。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：0-95：5)進行純化後，得到(1-苯並噻吩-6-基氧基)(tert-丁基)二苯基矽烷(5.37 g)之無色油狀物。
製造例43
於tert-丁基5-(環丙基{〔2'-(甲氧基羰基)聯苯基-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(470 mg)的甲醇(2 mL)及THF(2 mL)混合物將4M氫氧化鈉水溶液(2 mL)在室溫加入，進行一夜攪拌。其後於反應液加入1M鹽酸並中和，將溶劑在減壓下餾去後得到4'-〔環丙基(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基〕聯苯基-2-羧酸(366 mg)。
製造例44
在氬氣環境下，於N-環丙基-4-異丙基-N-〔4-(吡咯烷-1-基)環己-3-稀-1-基苯甲醯胺(630 mg)、二異丙基乙基胺(0.367 mL)及氯仿(17 mL)的混合物，加入乙醯基氯化物(0.140 mL)，在室溫進行26小時攪拌。於反應液加入1M鹽酸並在室溫進行1小時攪拌後，加入乙酸乙酯並分液。將有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/乙酸乙酯)進行純化後得到N-(3-乙醯基)-4-羥基環己-3-稀-1-基)-N-環丙基-4-異丙基苯甲醯胺(203 mg)。
製造例45
在氬氣環境下，於N-環丙基-4-異丙基-N-(4-氧代基環己基苯甲醯胺(500 mg)、無水硫酸鎂(1.5 g)及甲苯(5mL)的混合物，加入吡咯烷(0.846 mL)，並在室溫下進行24 小時攪拌。自反應液過濾去除硫酸鎂後，在減壓下濃縮並乾燥後得到N-環丙基-4-異丙基-N-〔4-(吡咯烷-1-基)環己-3-稀-1-基〕苯甲醯胺(640 mg)。
製造例46
將2-乙醯胺-3-氧代基丁烷酸乙基(400 mg)、苯甲基胺(0.700 mL)及乙酸(4 mL)的混合物進行28小時加熱迴流。自反應液將乙酸減壓下餾去後，以氯仿稀釋並以水洗淨。將有機層乾燥後，在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後得到乙基1-苯甲基-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯(384 mg)。
製造例47
將外消旋體的tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(228 mg)藉由超臨界流體層析法(管柱：Daicel.製Chiralpak AY-H 10x250mm、移動相：液化碳酸氣體/含有0.1%二乙基胺之甲醇)的光學分割，得到具有保持時間6.49分鐘的光學活性tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(製造例47-1、80.8 mg)與具有保持時間9.32分鐘的光學活性tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(製造例47-2、88.8 mg)。
製造例48
將N-環丙基-4-異丙基-N-(4-氧代基環己基)苯甲醯胺(1 g)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基烷胺(2 mL)及三乙基胺(2 mL)的混合物，在油溫140℃下進行30分鐘加熱攪拌，餾去揮發性物質。其後，追加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基烷胺(2 mL)及三乙基胺(2 mL)，在油溫140℃下進行30分鐘加熱攪拌。使用各試藥以合計10 mL分5次重複此操作。將反應液在減壓下濃縮。於殘渣加入乙醇(10 mL)與O-甲基異尿素鹽酸鹽(769 mg)，在室溫進行1小時，在油溫60℃下進行21小時加熱，在油溫80℃進行12小時加熱攪拌後，冷卻至室溫。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後得到苯甲基 環丙基(2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)胺基甲酸酯(204 mg)。
製造例49
在氬氣環境下，於N-異丙基丙烷-2-胺(1.62 mL)及THF(30 mL)的混合物，在丙酮-乾冰浴下冷卻，並加入1.65 M的n-丁基鋰的己烷溶液(6.96 mL)，同溫下進行30分鐘攪拌。於其中加入苯甲基 環丙基(4-氧代基環己基)胺基甲酸酯(3 g)及THF(26 mL)的混合物，經3小時慢慢升溫至冰冷溫度。在同溫下進行10分鐘攪拌後，再次以丙酮-乾冰浴冷卻並加入六甲基磷酸三醯胺(HMPA)(1.83 mL)及氰基甲酸乙基(1.13 mL)，在同溫下進行1小時攪 拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到乙基5-{〔(苯甲基氧基)羰基〕(環丙基)胺基}-2-羥基環己-1-稀-1-羧酸酯(692 mg)。
製造例50
在氬氣環境下，將苯甲基 環丙基(4-氧代基環己基)胺基甲酸酯(500 mg)及乙醛酸水合物(160 mg)的混合物在油溫50℃進行23小時加熱攪拌後，加入乙酸(0.5 mL)，進一步在油溫50℃進行21小時，在油溫100℃進行7小時加熱攪拌。其後加入乙酸(1 mL)及肼水合物(0.127 mL)，在油溫100℃進行18小時加熱攪拌後，冷卻至室溫。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後得到苯甲基 環丙基(3-氧代基-2,3,5,6,7,8-六氫噌啉-6-基)胺基甲酸酯(343 mg)。
製造例51
在氬氣環境下，於苯甲基 環丙基(2-甲基-3-氧代基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸酯與該位置異構物之混合物(117 mg)及二氯烷(2 mL)的混合物，冰冷下加入吡啶(0.030 mL)及氯甲酸乙基(0.036 mL)，在同溫進行 2小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後，得到乙基5-{〔(苯甲基氧基羰基〕(環丙基)胺基}-2-甲基-3-氧代基-2,3,4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-羧酸酯(117 mg)。
製造例52
將乙基5-{〔(苯甲基氧基)羰基〕(環丙基胺基}-2-羥基環己-1-稀-1-羧酸酯(210 mg)、甲基肼(0.062 mL)及乙醇(4 mL)的混合物進行3小時加熱迴流後，冷卻至室溫。將反應液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後得到苯甲基 環丙基(2-甲基-3-氧代基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸酯與該位置異構物之混合物(129 mg)。
製造例53
在氬氣環境下，於4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(1.0 g)及DMF(10 mL)的混合物，在冰冷下加入鉀tert-丁氧化物(0.596 g)，並在室溫下進行1小時攪拌。冰冷後加入氯(三異丙基)矽烷(1.13 mL)，在同溫進行2小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水(3次)、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到4-溴-5-甲氧基-1-(三異丙基甲矽烷基)-1H-吲哚(1.72 g)。
製造例54
在氬氣環境下，於4-溴-5-甲氧基-1-(三異丙基甲矽烷基)-1H-吲哚(1.47g)及THF(30 mL)的混合物，在乾冰-丙酮浴冷卻下，加入1.62M n-丁基鋰的己烷溶液(2.85 mL)，在同溫進行50分鐘攪拌。於其中加入二甲基碳酸酯(0.647 mL)，經8小時升溫至冰冷溫度。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基5-甲氧基-1-(三異丙基甲矽烷基)-1H-吲哚-4-羧酸酯(1.00g)。
製造例55
於乙基5-{〔(苯甲基氧基)羰基〕(環丙基)胺基}-2-羥基環己-1-稀-1-羧酸酯(478 mg)的乙醇(10 mL)溶液，加入肼一水合物(133 mg)，進行3小時加熱迴流。其後，將反應液溶解於水中，以氯仿進行3次萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析法(甲醇/氯仿)進行純化，得到苯甲基 環丙基(3-氧代基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲唑-5-基)胺基甲酸酯(308 mg)。
製造例56
於3-甲基-1H-吲哚-4-羧酸(500 mg)的DMF(5 mL)溶 液，冰冷下加入鉀tert-丁氧化物(705 mg)，進行40分攪拌。其後加入碘烷(1.2 g)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥後得到粗生成物。將所得之粗生成物以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到甲基3-二甲基-1H-吲哚-4-羧酸酯(480 mg)。
製造例57
於4-溴-3-氯安息香酸(308 mg)的1,4-二噁烷(10 mL)溶液，以水(1.5 mL)、2-氰基苯基硼酸(231 mg)、三苯基膦(45 mg)、碳酸鈉(416 mg)的順序加入，在氬環境下於100℃進行3小時加熱攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後得到粗生成物。將所得之粗生成物以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到2-氯-2'-氰基聯苯基-4-羧酸(363 mg)。
與製造例1至57的相同方法下，製造出如後所示製造例58~432之化合物。將製造例化合物之構造各以表5~81表示，將物理化學的數據及製造法各以表82~92表示。
實施例1
於tert-丁基5-{〔(2'-氰基聯苯基-4-基)羰基〕(環丙基)胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(110 mg)的二 氯烷(1.1 mL)溶液加入三氟乙酸(260 mg)，在室溫進行2小時攪拌。其後，將溶劑在減壓下餾去，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水的順序洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱(甲醇/氯仿)進行純化，得到2'-氰基-N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(66 mg)。
實施例2
於tert-丁基5-(環丙基{〔1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(95 mg)的乙酸乙酯(1.9 mL)與乙醇(0.48 mL)混合物將4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(2 mL)在室溫加入並進行2小時攪拌。其後將反應液在減壓下濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液成為鹼性後以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱進行純化(0-10%甲醇/氯仿)後，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，將溶劑在減壓下餾去後得到N-環丙基-1-(2-氟乙基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽(44 mg)。
實施例3
將tert-丁基5-(環丙基{〔1-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(184 mg)、三氟乙酸(0.25 mL)及二氯烷(5 mL)的混合物，在室 溫進行過夜攪拌。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層乾燥後，在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後，溶解於乙酸乙酯，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，藉由過濾取出所生成的固體，得到N-環丙基-1-(1-苯基乙基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-4-甲醯胺 鹽酸鹽(60mg)。
實施例4
於1-苯甲基-1H-吲哚-2-羧酸(140 mg)與二氯烷(5 mL)的混合物，加入草醯氯(100 μl)及DMF(20 μl)，在室溫進行1小時攪拌後，在減壓下將溶劑餾去。以甲苯共沸乾燥後所得之殘渣中加入二氯烷(5 ml)，進一步將tert-丁基-5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯1鹽酸鹽(150mg)及三乙基胺(200 μl)在0℃加入後，在室溫進行20小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，經乾燥後在減壓下濃縮。於殘渣加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5 ml)，進行24小時室溫攪拌。將反應液在減壓下將溶劑餾去後所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/乙酸乙酯)進行純化後，得到1-苯甲基-N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(217mg)。
實施例5
於苯甲基5-〔環丙基(4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲醯基)胺基〕-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(140 mg)的四氫呋喃(1.4 mL)溶液，加入5M氫氧化鈉水溶液，在室溫進行2小時攪拌。其後將反應液以1M鹽酸中和後，以氯仿萃取，在減壓下濃縮，以矽膠柱層析法進行純化，得到N-環丙基-4-異丙氧基-2-甲氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(40 mg)。
實施例6
於苯甲基5-{〔(2'-氰基-6'-氟-3-甲氧基聯苯基-4-基)羰基〕(環丙基)胺基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(300 mg)的二氯烷(3 mL)溶液將三溴化硼(1M THF溶液、5.3 mL)在冰冷下滴下，其後在室溫進行3天攪拌。其後，將反應液以水溶解，以飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為弱鹼性後，以氯仿萃取，在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(甲醇/氯仿)進行純化，得到2'-氰基-N-環丙基-6'-氟-3-羥基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(180 mg)。
實施例7
將外消旋的2'-氰基-N-環丙基-6'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(500 mg)以超臨界流體層析法(管柱：AS-H，溶離溶劑：液化碳酸氣體/乙醇= 80/20、流速：12 mL/分)進行光學分割，得到(-)-2'-氰基-N-環丙基-6'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(210 mg)(實施例7-1)與(+)-2'-氰基-N-環丙基-6'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(190 mg)(實施例7-2)。
實施例8
將外消旋的N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(450 mg)以超臨界流體層析法(管柱：AY-H，溶離溶劑：液化碳酸氣體/乙醇=7/3、流速：10mL/分)進行光學分割，得到(-)-N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(190 mg)(實施例8-1)與(+)-N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(187 mg)(實施例8-2)。
實施例9
於1-(3-溴丙基)-N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(65 mg)的1,4-二噁烷(1 mL)-水(0.25 mL)溶液，在室溫加入三氟乙酸銀(45 mg)，在室溫進行40小時攪拌。加入乙醇，將不溶物以矽藻土過濾去除。將溶液在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將溶劑在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿：甲醇=10：0-9：1)進行純化後得到N-環丙基-1-(3-羥基丙基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲 哚-4-甲醯胺(18mg)。
實施例10
將N-環丙基-4-異丙基-N-(4-氧代基環己基)苯甲醯胺(500 mg)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基烷胺(1 mL)及三乙基胺(1 mL)的混合物，在油溫140℃進行30分鐘加熱攪拌，餾去揮發性物質。其後，追加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基烷胺(1 mL)及三乙基胺(1 mL)，在油溫140℃進行30分鐘加熱攪拌。使用各試藥以合計5mL分為5次重複該操作。將反應液在減壓下濃縮。於殘渣加入乙醇(2.5 mL)與肼水合物(0.243 mL)，在室溫進行12小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水(3次)、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後得到N-環丙基-4-異丙基-N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(380 mg)。
實施例11
在氬氣環境下，於N-環丙基-5,6,7,8-四氫噌啉-6-胺1鹽酸鹽(56 mg)、1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸(52 mg)及DMF(2 mL)的混合物，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(113 mg)、二異丙基乙基胺(0.127 mL)、觸媒量之4-二甲基胺基吡啶，在油溫60℃進行60小時加熱攪拌後，冷卻至室溫。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水(3次)、飽和食鹽水的順次洗淨，乾燥後在減壓 下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後，得到N-環丙基-1-甲基-N-(5,6,7,8-四氫噌啉-6-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(9.3 mg)。
實施例12
於4-氰基-N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(130 mg)與乙醇(5 mL)的混合物，加入1M氫氧化鈉水溶液(3 ml)及30%過氧化氫水(600μl)，在室溫進行2.5小時攪拌。將反應液以氯仿稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。於殘渣加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5 ml)，並進行24小時室溫攪拌。將反應液在減壓下將溶劑餾去後所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以NH-矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，得到N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基)對苯二醯胺(85mg)。
實施例13
於N-(3-乙醯基)-4-羥基環己-3-稀-1-基)-N-環丙基-4-異丙基苯甲醯胺(197 mg)及乙醇(2 mL)的混合物，加入肼水合物(0.0840 mL)，在室溫進行72小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/乙酸乙酯甲醇)進行純化後，得到以4M氯化氫/乙酸乙酯溶液之鹽 酸鹽的N-環丙基-4-異丙基-N-(3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(130 mg)。
實施例14
於乙基5-{環丙基〔(1-甲基-1H-吲哚-4-基)羰基〕胺基}-2-甲基-3-氧代基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲唑-1-羧酸酯(64 mg)、甲醇(1 mL)及THF(1 mL)的混合物，加入5M氫氧化鈉水溶液(0.059 mL)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入1M鹽酸並中和後，在減壓下濃縮。將殘渣以氯仿稀釋後，以水洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後，得到N-環丙基-1-甲基-N-(2-甲基-3-氧代基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(28 mg)。
實施例15
於N-{1-〔(苯甲基氧基)甲基〕-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基〕-N-環丙基-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-2-糠醯胺(199 mg)的乙醇(4 mL)與6M鹽酸(1 mL)的混合液，加入10%鈀的活性碳載持物(20 mg)，在1氣壓的氫環境下進行3.5小時攪拌。由反應液過濾除去10%鈀之活性碳載持物，在減壓下濃縮。將殘渣以飽和碳酸氫鈉水溶液成為鹼性後以氯仿萃取。有機層乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化後，得到以4M氯化氫/乙酸乙酯溶液成為鹽酸鹽之N-環丙基-N-(3-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-5-〔2-(三氟甲基)苯基〕-2-糠醯胺1鹽酸鹽(147 mg)。
實施例16
將4-(二甲基胺基)安息香酸(6.5 mg)、草醯氯(3.0μL)、二氯烷(0.5 mL)及DMF(觸媒量)的混合物在50℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，加入tert-丁基5-(乙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯鹽酸鹽(9.1 mg)及二異丙基乙基胺(16μL)的二氯烷溶液(0.5 mL)，在室溫進行過夜攪拌。加入PS-參胺(Biotage公司製、3.90 mmol/g、60 mg)及氯仿(1 mL)。在室溫進行4小時攪拌。將反應液過濾後，將溶劑減壓餾去，溶解於乙酸乙酯(1 mL)。加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.5 mL)，在室溫下過夜攪拌，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣以HPLC(0.1%甲酸水溶液-甲醇)進行純化後，得到4-(二乙基胺基)-N-乙基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑5-基)苯甲醯胺(6.4 mg)。
實施例17
將2,5-二甲基-1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(7.8 mg)、草醯氯(3.0 μL)、二氯烷(0.5 mL)及DMF(觸媒量)的混合物在50℃，進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，加入tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯鹽酸鹽(9.4 mg)及二異丙基乙基胺(16 μL)的二氯烷溶液 (0.5mL)，在室溫進行過夜攪拌。加入PS-參胺(Biotage公司製、3.90 mmol/g、60mg)及氯仿(1 mL)，在室溫進行6小時攪拌。將反應液過濾後，將溶劑在減壓下餾去，溶解於乙醇(1 mL)。加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.5 mL)，在室溫進行過夜攪拌，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣以HPLC(0.1%甲酸水溶液-甲醇)進行純化後，得到N-環丙基-2,5-二甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺(1.9 mg)。
實施例18
將2'-(三氟甲基)聯苯基-4-羧酸(8.8 mg)、1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(4.0μL)及二氯烷(0.8 mL)的混合物在室溫進行1小時攪拌。加入tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯鹽酸鹽(9.4 mg)及吡啶(7.3 μL)的二氯烷溶液(0.7 mL)，在室溫進行過夜攪拌。於反應液中加入水(1.5 mL)，以氯仿(2 mL)萃取。將溶劑在減壓下餾去，容解於乙醇(1 mL)。加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.5 mL)，在室溫進行過夜攪拌，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣以HPLC(0.1%甲酸水溶液/甲醇)進行純化後，得到N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-2'-(三氟苯基)聯苯基-4-甲醯胺(1.1 mg)。
實施例19
將4-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)安息香酸(8.0 mg)、tert-丁基5-(環丙基胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯鹽酸鹽(9.4mg)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(11.4 mg)、二異丙基乙基胺(16 μL)及DMF(1 mL)的混合物在80℃進行過夜攪拌。冷卻至室溫後，於反應液中加入水(1.5mL)，以氯仿(2mL)萃取。將溶劑在減壓下餾去，溶解於乙醇(1mL)。加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.5 mL)，在室溫進行過夜攪拌，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣以HPLC(0.1%甲酸水溶液/甲醇)進行純化後，得到4-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-環丙基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(3.8 mg)。
實施例20
於N-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(300 mg)的二氯烷(3 mL)溶液將三溴化硼(1M THF溶液、5.3 mL)在冰冷下滴下，其後在室溫進行3天攪拌。其後，將反應液溶解於水，以飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為弱鹼性後，以氯仿萃取，在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(甲醇/氯仿)進行純化，得到N-環丙基-1-(2-羥基乙基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(69 mg)。
實施例21
於N-環丙基-4'-甲氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5- 基)聯苯基-4-甲醯胺 一鹽酸鹽(100 mg)的二氯烷(2 mL)溶液，將三溴化硼(1M THF溶液、1.5 mL)在冰冷下滴下，其後在室溫進行3小時攪拌。其後，將反應液溶解於水，以飽和碳酸氫鈉水溶液成為弱鹼性後，以氯仿萃取，在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(甲醇/氯仿)進行純化，得到N-環丙基-4'-羥基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(88 mg)。
實施例22
於N-環丙基-N-(2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(79 mg)的二氯烷(5 mL)溶液將三溴化硼(1M THF溶液、0.63 mL)在冰冷下滴下，其後在室溫進行一夜攪拌。其後，將反應液溶解於水，以飽和碳酸氫鈉水溶液成為弱鹼性後，以氯仿萃取，在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(甲醇/氯仿)進行純化，得到N-環丙基-1-甲基-N-(2-氧代基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-6-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(23 mg)。
實施例23
於N-環丙基-N-(1,4-二噁螺〔4.5〕癸-8-基)-4-異丙氧基苯甲醯胺(4.1 g)的丙酮(33 mL)溶液，加入p-對甲苯磺酸一水合物(434 mg)與水(33 mL)，在70℃進行2小時攪拌。其後，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，得到N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4-氧代基環己基)苯甲醯胺(3.5 g)。於N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4-氧代基環己基)苯甲醯胺(3.5 g)中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(7.3 mL)與三乙基胺(7.3 mL)，在120℃將揮發性物質蒸餾餾去。此操作重複5次。其次於殘渣加入乙醇(19 mL)，加入肼一水合物(1.67 g)，在室溫進行一夜攪拌。其後，將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(2 g)。
實施例24
在氬氣環境下，將tert-丁基5-(環丙基{〔2'-(甲氧基羰基)聯苯基-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(200 mg)的THF(1.5 mL)溶液在冰水冷卻，滴入四氫硼酸鋰(17 mg)的THF(1.5 mL)溶液，在油溫70℃一邊進行加熱迴流，一邊進行4小時攪拌後，冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨，乾燥後在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基5-(環丙基{〔2'-(羥基甲基)聯苯基-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(189 mg)。於所得之tert-丁基5-(環丙基{〔2'-(羥基甲基)聯苯基-4-基〕羰基}胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-羧酸酯(85 mg)的二氯烷(2 mL)溶液中加入三氟乙酸(199 mg)，在室溫進行一夜攪拌。其後，在減壓下濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後以氯仿萃取，以矽膠柱層析法(0-10%、甲醇/氯仿)進行純化，得到N-環丙基-2'-(羥基甲基)-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺(57 mg)。
與實施例1~24之方法同樣地，製造出如後記表所示實施例25~315的化合物。將實施例化合物之構造各如表93~152所示，將物理化學的數據及製造法各如表153~161所示。
[產業上可利用性]
本發明化合物因具有優良的11β-HSD1之阻礙作用，故可作為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血壓、骨質疏鬆症、青光眼等11β-HSD1之相關疾病，特別為痴呆(特別為阿茲海默症型痴呆)、精神分裂症、鬱悶、疼痛(特別為神經障礙性疼痛、纖維肌肉痛症)、糖尿病(特別為2型糖尿病)、胰島素抵抗性的治療用醫藥組成物之有效成分為有用。

Claims (17)

  1. 一種如式(I)所示化合物或其製藥學上可被許可的鹽， 〔式中的記號如以下的意思；A環：可被取代之作為雜原子僅含有氮原子之5至6員單環式雜環；但，與鄰接的環進行縮合的位置之原子為碳原子；R1：低級烷基、鹵化低級烷基，或可被取代之環烷基；R2：鹵素或低級烷基；R3：芳基、雜芳基，或低級伸烷基-雜芳基；但，R3中之芳基及雜芳基各可被取代；n：0至3的整數；點線表示單鍵或雙鍵〕。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n為0。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為環丙基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中A環及該鄰接之環進行縮合所形成之二環式環為4,5,6,7-四氫吲唑-5- 基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為可由選自Q群之基各取代之苯基、吲哚基或吲唑基，Q群係由鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-OR0、低級伸烷基-OR0、-S-低級烷基、芳基、雜環基、及低級伸烷基-雜環基所成群(但，Q群中之芳基及雜環基可由鹵素、氰基、低級烷基、-OR0或氧代基所取代)，R0為-H或低級烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R3為可由選自(i)可由鹵素或氰基所取代之苯基或者吡啶基、(ii)鹵素、(iii)低級烷基、及、(iv)-O-低級烷基所成群的基所取代之苯基。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R3為可由低級烷基或-O-低級烷基所取代之吲哚基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽，其係選自由(-)-N-環丙基-4-異丙氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺、(-)-2'-氰基-N-環丙基-6'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、N-環丙基-1-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H- 吲哚-4-甲醯胺、N-環丙基-7-甲氧基-1-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺、2'-氰基-N-環丙基-4'-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、2'-氰基-N-環丙基-3-氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、N-環丙基-2',6'-二氟-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯苯基-4-甲醯胺、N-環丙基-4-(3,5-二氟吡啶-4-基)-N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基)苯甲醯胺、及N-環丙基-4-異丙氧基-2-甲氧基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺所成群。
  9. 一種醫藥組成物，其特徵為由如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽、與製藥學上可被許可的載體所成者。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其為11β-羥基類固醇脫氫酶．型1阻礙劑。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其為痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛的預防或治療藥。
  12. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其為痴呆之預防或治療藥。
  13. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其為疼痛之預防或治療藥。
  14. 一種使用，其特徵為使用如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽於11β-羥基類固醇 脫氫酶．型1阻礙劑，或痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛之預防或治療藥的製造上。
  15. 一種使用，其特徵為使用如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽於痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛的預防或治療上。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽，其為使用於痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛之預防或治療上。
  17. 一種痴呆、精神分裂症、鬱悶，或疼痛之預防或治療方法，其特徵為含有將如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的有效量投與於患者。
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