ES2641258T3 - Compuesto heterocíclico bicíclico - Google Patents

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Minoru Sakurai
Noriyuki Kawano
Takayuki Suzuki
Nobuyuki Shiraishi
Wataru Hamaguchi
Ryuichi SEKIOKA
Hiroyuki Moritomo
Ayako Moritomo
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: el anillo bicíclico que se forma mediante el anillo A fusionado con el anillo adyacente es 4,5,6,7- tetrahidroindazol-5-ilo; R1 representa ciclopropilo; R3 representa arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido respectivamente con un grupo seleccionado del grupo Q; grupo Q es un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -OR0, alquileno C1-6-OR0, -S-alquilo C1-6, arilo, un grupo heterocíclico y alquileno C1-6-grupo heterocíclico, en el que el grupo arilo y heterocíclico en el grupo Q pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, alquilo C1-6, -OR0 u oxo; y R0 representa -H o alquilo C1-6.

Description

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Puede obtenerse un compuesto (I) de la presente invención a partir de una reacción de amidación entre un compuesto (1) y un compuesto (2).
5 En esta reacción, los compuestos (1) y (2) se usan en cantidades iguales, o uno de los compuestos se usa en una cantidad en exceso con respecto al otro. Se agita una mezcla de estos generalmente durante de 0,1 horas a 5 días de enfriamiento a calentamiento preferiblemente a de -20ºC a 60ºC en un disolvente inactivo a la reacción en presencia de un agente de condensación. Aunque no están particularmente limitados, los ejemplos del disolvente
10 usado en el presente documento incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoxietano, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua y una mezcla de estos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol, azida de difenilfosfato y
15 oxicloruro de fósforo y hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazo[4,5,-b]piridin-3-iloxi)metiliden]-Nmetilmetanaminio (HATU), pero la presente invención no se limita al mismo. Es preferible usar un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol) en algunos casos para la reacción. Es ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o hidróxido de potasio, en términos de hacer que la reacción se realice
20 con suavidad.
Además, también es posible usar un método de convertir ácido carboxílico (1) en un derivado reactivo y luego hacer reaccionar este con amina (2). Los ejemplos del derivado reactivo de ácido carboxílico incluyen haluros de ácido obtenidos cuando el ácido carboxílico reacciona con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo o
25 cloruro de tionilo, anhídridos de ácido mixtos obtenidos cuando el ácido carboxílico reacciona con cloroformiato de isobutilo o similares y ésteres activos obtenidos cuando el ácido carboxílico se condensa con 1-hidroxibenzotriazol o similares. La reacción entre estos derivados reactivos y el compuesto (2) puede realizarse en un disolvente inactivo a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, o éteres, de enfriamiento a calentamiento preferiblemente a de -20ºC a 60ºC.
30 Además, si el anillo A es pirazol, en algunos casos es eficaz realizar una reacción usando el compuesto (2) protegido con un grupo protector tal como etoxicarboniloxilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o benciloximetilo y luego realizar la desprotección, para obtener el compuesto (I) de la presente invención. En cuanto a la reacción de desprotección, puede usarse por ejemplo, el método dado a conocer en Wuts (P. G. M. Wuts) y
35 Greene (T. W. Greene), “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)”.
(Procedimiento de preparación 2)
[Fórm. Quím. 12] 40
imagen10
Puede obtenerse un compuesto (I-a) de la presente invención haciendo reaccionar un compuesto (3) con un compuesto (4) y luego produciendo una reacción de ciclación entre el producto e hidrazina.
10
imagen11
imagen12
Se calcularon los resultados de las mediciones obteniendo el promedio de los valores de tres pocillos en las mismas condiciones. Se consideró la razón obtenida cuando se añadió DMSO en vez del compuesto de prueba como el 0% y se consideró la razón obtenida cuando no se añadió 11-HSD1 u 11-HSD2 como el 100%, por lo que se calculó
5 una concentración a la que el compuesto de prueba suprime la actividad enzimática en el 50% como CI50 de la actividad inhibidora del compuesto.
Los valores CI50 de compuestos típicos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla 1. Además, ej. representa número de ejemplo. 10 [Tabla 1]
Ej.
11-HSD1 humana (CI50/M) 11-HSD2 humana (CI50/M)
1
0,048 >30
5
0,056
7-1
0,018 >3
8-1
0,026 >30
27
0,062 >3
30*
0,028 >3
81
0,024 >30
132
0,038 >30
159
0,040 >30
176
0,088
190
0,025
216
0,043
228
0,053
237
0,040
* Ejemplo de referencia
15 A partir de los resultados anteriores, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora potencial frente a 11-HSD1 y la actividad inhibidora de 11-HSD1 es selectiva en comparación con 11-HSD2.
Método de prueba 2: Prueba para el trastorno de comportamiento de alternancia espontáneo inducido por 20 escopolamina
Se administraron por vía oral fármacos de prueba a ratones ddY machos de 5 a 7 semanas de edad. 10 minutos después, se administró por vía intraperitoneal escopolamina a los animales a 0,5 mg/kg. 20 minutos después, se puso el animal en un laberinto en forma de Y que tiene brazos con la misma longitud y que se extienden en tres
25 direcciones y se dejó que explorase libremente durante 8 minutos. Durante la exploración, se contó el comportamiento de alternancia de brazos espontáneo (entrando brazos diferentes 3 veces consecutivas) para calcular la tasa de alternancia espontánea (comportamiento de alternancia espontánea/(número de veces de entrada-2)x100), juzgando de este modo la eficacia del fármaco.
30 Los resultados de compuestos típicos de la presente invención se muestran en la tabla 2.
[Tabla 2]
Ej.
Dosis que mejora la tasa de alternancia espontánea mínima (mg/kg)
7-1
1,0
8-1
0,3
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención son 35 eficaces para tratar la demencia.
Método de prueba 3: Prueba para el modelo de ligadura de nervios raquídeos
Se realizó esta prueba según Pain, 1992, vol. 50, págs. 355-363. Se ejercitó la piel y el músculo en la región lumbar
40 de ratas (SD, macho, de 5 a 6 semanas de edad) bajo anestesia con pentobarbital y se retiró un proceso inverso L6 lumbar para exponer los nervios lumbares. Se ligaron los nervios raquídeos L5 y L6 con un hilo de seda y luego se suturó la herida. Se realizó el procedimiento en el lado izquierdo. Además, en el caso de pseudo-operación, se suturó la herida sin realizar ligadura de nervios.
45 Se evaluó la eficacia del fármaco en los días posoperatorios 7 a 12 mediante la prueba del cabello de von Frey. Se calculó el umbral de la respuesta de retracción según Journal of Neuroscience Methods, 1994, vol. 53, págs. 55-63.
13
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(cloroformo/metanol), obteniendo de este modo una mezcla (10,5 g) de monoclorhidrato de 5-(ciclopropilamino)4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butilo y un regioisómero del mismo.
Ejemplo de preparación 31
Se añadió una mezcla de dicarbonato de terc-butilo (13,7 g) y diclorometano (100 ml) a una mezcla de ciclopropil(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il)carbamato de bencilo (18,0 g) y diclorometano (200 ml) bajo una atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de esto, se añadió a la misma una mezcla de dicarbonato de terc-butilo (5,3 g) y diclorometano (10 ml), seguido por agitación de nuevo durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), obteniendo de este modo una mezcla (17,1 g) de 5-{[(benciloxi)carbonil](ciclopropilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butilo y un regioisómero del mismo.
Ejemplo de preparación 32
Se añadió trietilamina (635 l) y dicarbonato de di-terc-butilo (597 mg) a una disolución de ácido 4’[ciclopropil(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il)carbamoil]bifenil-2-carboxílico (366 mg) en THF (3,7 ml), seguido por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua al líquido de reacción, seguido por dilución con acetato de etilo, lavado con salmuera saturada, secado y luego concentración a presión reducida, obteniendo de este modo ácido 4’-{[2-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il](ciclopropil)carbamoil}bifenil-2carboxílico (300 mg). Se añadió hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metilmetanaminio (HATU) (57 mg), diisopropiletilamina (19 mg) y 4-dimetilaminopiridina en una cantidad catalítica a una disolución de ácido 4’-{[2-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5il](ciclopropil)carbamoil}bifenil-2-carboxílico (50 mg) en DMF (1,2 ml), seguido por agitación durante la noche a 60ºC. Después de esto, se añadió agua al líquido de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, lavado con agua y salmuera saturada en este orden y secado sobre sulfato de magnesio anhidro, obteniendo de este modo un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (del 30% al 100%, acetato de etilo/hexano), obteniendo de este modo 5-(ciclopropil{[2’-(dimetilcarbamoil)bifenil-4il]carbonil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butilo (30 mg).
Ejemplo de preparación 33
Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (2,36 g) a una mezcla de 2metil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (1,17 g) y acetonitrilo (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de reacción con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por secado y concentración a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo y luego hexano/cloroformo), obteniendo de este modo 3-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (102 mg).
Ejemplo de preparación 34
Se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,08 ml) y bencil clorometil éter (0,792 ml) a una mezcla de 3’-metil1’,4’,6’,7’-tetrahidroespiro[1,3-dioxolano-2,5’-indazol] (925 mg) y diclorometano (20 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de gas argón, seguido por agitación durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de reacción con acetato de etilo y luego se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada en este orden, seguido por secado y concentración a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniendo de este modo una mezcla (1,11 g) de 1’-[(benciloxi)metil]-3’-metil-1’,4’,6’,7’-tetrahidroespiro[1,3-dioxolano-2,5’-indazol] y un regioisómero del mismo.
Ejemplo de preparación 35
Se añadió un hidrato de hidrazina (0,756 ml) a una mezcla de 1-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-7-il)etanona (1,03 g) y etanol (10 ml), seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de reacción con acetato de etilo y luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada en este orden, seguido por secado y concentración a presión reducida, obteniendo de este modo 3’-metil-1’,4’,6’,7’tetrahidroespiro[1,3-dioxolano-2,5’-indazol] (948 mg).
Ejemplo de preparación 36
Se agitó una mezcla de ciclopropil(3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidrocinolin-6-il)carbamato de bencilo (172 mg) y tricloruro fosfórico (0,50 ml) bajo calentamiento durante 3,5 horas a una temperatura de aceite de 100ºC bajo una atmósfera de gas argón y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió el líquido de reacción a agua de hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por secado y concentración a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), obteniendo de este modo (3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-6-il)ciclopropilo
22
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17
17 ESI+:294
18
18 ESI+:312
19
19 ESI+:256
20
20 ESI-:240,1
21
21 ESI+:302,1
22
22 ESI+:197
23
23 ESI+:441,443
24
24 ESI+:312
25
25 ESI+:250
26
26 ESI+:312
27
27 ESI+:310(M+Na)+
28
28 ESI+:315
29
29 ESI+:354(M+Na)+
30
30 ESI+:278
31
31 ESI+:412
32
32 APCI/ESI+:529
33
33 ESI+:208
34
34 ESI+:315
35
35 ESI+:195
36
36 ESI+:358
37
37 ESI+:488
38
38 ESI+:454
39
39 ESI+:253
40
40 ESI+:261,1
[Tabla 83]
41
41 CI+:466,468
42
42 EI:388
43
43 APCI/ESI+:402
44
44 ESI+:342
45
45 RMN-CDC13:0,37-0,70(4H,m),1,15-1,35(6H,m),1,60-3,10(16H,m),3,954,70(2H,m),7,10-7,50(4H,m)
46
46 ESI+:259
47-1
47 ESI+:278
47-2
47 ESI+:278
48
48 ESI+:354
49
49 ESI+:360
50
50 ESI+:340
51
51 ESI+:414
52
52 ESI+:342
53
53 RMN-CDC13:1,14(18H,d,J=4,0Hz),1,601,73(3H,m),3,93(3H,s),6,65(1H,d,J=4,0Hz),6,85(1H,d,J=8,0Hz),7,29(1H,d,J=4,0Hz),7, 38(1H,d,J=8,0Hz)
54
54 ESI+:362
55
55 ESI+:328
56
56 ESI+:204
57
57 ESI-:256
58
2 ESI+:344
59
27 ESI+:300
60
31 ESI+:266
61
2 ESI+:412
62
2 ESI+:426
63
17 ESI+:284
64
20 ESI-:264
65
17 ESI+:294
66
46 ESI+:245
67
20 ESI+:266
68
20 ESI+:284,286
69
20 ESI+:231
70
20 ESI+:217
71
2 ESI+:490
72
2 ESI+:476
114 [Tabla 84]
73
17 ESI+:258
74
35 ESI+:209
75
20 ESI+:230
76
17 ESI+:272
77
17 ESI+:250
78
17 ESI+:264
79
20 ESI+:244
80
17 ESI+:326
81
17 ESI+:326
82
17 ESI+:326
83
17 ESI+:288
84
17 ESI+:288
85
17 ESI+:288
86
20 ESI+:222
87
20 ESI+:236
88
20 ESI-:296
89
20 ESI-:296
90
34 ESI+:329
91
17 ESI+:292,294
92
17 ESI+:292
93
17 ESI+:292,294
94
2 ESI+:495
95
2 ESI+:481
96
20 ESI-:296
97
20 ESI-:258
98
20 ESI+:264,266
99
20 ESI+:264,266
100
2 ESI+:557
101
2 ESI+:579(M+Na)+
102
20 ESI-:258
103
20 ESI-:258
104
20 ESI+:264,266
105
27 ESI+:271
106
27 ESI+:285
107
26 ESI+:312
108
26 ESI+:326
109
2 ESI+:579(M+Na)+
110
2 ESI+:519
111
2 ESI+:519
112
2 ESI+:519
113
2 ESI+:523
114
2 ESI+:550
115
2 ESI+:564
116
17 ESI+:252
117
17 ESI+:266
118
17 ESI+:259
119
17 ESI+:259
120
17 ESI+:264
[Tabla 85]
121
17 ESI+:278
122
20 ESI-:222
123
20 ESI+:238
124
20 ESI+:231
125
20 ESI+:231
126
20 ESI+:250
127
20 ESI+:236
128
2 ESI+:383(M-Boc+H)+
129
2 ESI+:397(M-Boc+H)+
115 [Tabla 86]
130
2 ESI+:390(M-Boc+H)+
131
2 ESI+:490
132
2 ESI+:409(M-Boc+H)+
133
2 ESI+:395(M-Boc+H)+
134
2 ESI+:525
135
2 ESI+:512
136
2 ESI+:512
137
2 ESI+:516
138
2 ESI+:516
139
12 ESI+:267
140
20 ESI+:253
141
2 ESI+:512
142
2 ESI+:512
143
10 ESI+:260
144
2 ESI+:512
145
20 ESI+:246
146
2 ESI+:462
147
2 ESI+:488
148
2 ESI+:472
149
2 ESI+:490
150
2 ESI+:512
151
11 ESI+:274
152
2 ESI+:492
153
22 ESI-:195
154
2 ESI+:456
155
2 ESI+:534,536
156
20 ESI+:260
157
2 ESI+:505
158
2 ESI+:456
159
2 ESI+:452
160
2 ESI+:449
161
2 ESI+:456
162
3 ESI+:483
163
22 ESI+:433
164
20 ESI+:190
165
1 ESI+:449
166
1 ESI+:692
167
1 ESI+:519
168
14 ESI+:296
169
10 ESI+:247
170
10 ESI+:289
171
1 ESI+:435
172
1 ESI+:435
173
1 ESI+:499
174
20 ESI+:282
175
20 ESI+:233
176
20 ESI+:275
177
1 ESI+:541
178
1 RMN-CDCl3:0,42-0,58(4H,m),1,64(s,9H),2,19-2,27(m,1H),2,33-2,50(m,5H),2,612,67(m,1H),2,72-3,30(m,6H),3,67(t,4H),4,25(t,2H),4,40-4,53(m,1H),6,49-6,51(m,1H),7,13-7,79(m,5H)
179
1 ESI+:492
180
20 ESI+:190
181
1 ESI+:450
182
1 ESI+:449
183
10 ESI+:248
184
10 ESI+:262
185
20 ESI+:234
186
20 ESI+:248
187
1 ESI+:435
116 [Tabla 87]
188
1 ESI+:435
189
1 ESI+:507
190
1 ESI+:493
191
2 ESI+:436
192
10 ESI+:246,1
193
10 ESI+:248,2
194
10 ESI+:222,1
195
10 ESI+:236,1
196
23 ESI+:455,457
197
20,1 ESI+:493,0
198
1 ESI+:436
199
20,1 ESI+:505,0
200
20,1 ESI+:491,4
201
20,1 ESI+:467,3
202
20,1 ESI+:481,0
203
20,1 ESI+:493,3
204
1 RMN-CDCl3:0,40-0,56(m,4H),1,64(s,9H),2,20-3,31(m,7H),4,43-4,54(m,1H),6,55(m,1H),7,14-8,39(m,5H),8,33-8,50(m,1H)
205
12 RMNDMSOd6:2,17(s,3H),3,90(s,3H),5,26(s,2H),7,00(m,1H),7,22(t,J=8Hz,1H),7,43(m,1H), 7,66(d,J=8Hz,1H),7,76(d,J=8Hz,1H).
206
10 ESI+:246,1
207
20,1 ESI+:532,4
208
20,1 ESI+:547,3
209
1 ESI+:506,3
210
30 ESI+:220
211
14 RMN-CDC13:3,99(s,3H),5,15(s,2H),6,79(m,1H),7,19-7,36(m,4H),7,55(d,J=8Hz,1H),7,91(d,J=8Hz,1H),8,80(m,1H).
212
20,1 ESI+:518,4
213
12 ESI+:192
214
20 RMNDMSOd6:4,49(3H,s),7,49(1H,t,J=8,0Hz),8,09(1H,d,J=8,0Hz),8,30(1H,d,J=8,0Hz),13,6 (1H,sa)
215
1 ESI+:437
216
12 ESI+:268
217
30 ESI+:194
218
30 ESI+:206
219
20 ESI-:252
220
1 ESI+:513
221
10 RMN-CDCl3:3,99(s,3H),4,45-4,55(m,2H),5,84-6,15(m,1H),7,20-7,33(m,3H),7,56(d,J=8Hz,1H),7,92-7,94(m,1H).
222
30 ESI+:280
223
30 ESI+:190
224
1 ESI+:437
225
20,1 ESI+:485,2
226
1 ESI+:436,2
227
14 ESI+:235,2
228
14 ESI+:223,2
229
12 ESI+:275
230
20,1 ESI+:468,3
231
20,1 ESI+:480,3
232
14 ESI+:205,2
233
20,1 ESI+:450,4
[Tabla 88]
234
14 ESI+:219,2
235
20,1 ESI+:464,4
236
20,1 ESI+:464,4
237
14 ESI+:237,2
117 [Tabla 89]
238
20 ESI+:261
239
1 ESI+:520
240
12 ESI+:245
241
14 ESI+:249,2
242
20,1 ESI+:494,4
243
14 ESI+:263,2
244
20,1 ESI+:466,3
245
12 ESI+:247,1
246
12 ESI+:335
247
39 ESI+:253
248
20 ESI+:321
249
1 ESI+:436
250
20 ESI+:231
251
12 ESI+:249,1
252
20,1 ESI+:494,3
253
1 ESI+:580
254
1 ESI+:490
255
1 ESI+:424,2
256
1 ESI+:458,2
257
21 ESI+:494,3
258
4 ESI+:238,1
259
20 ESI+:224
260
1 ESI+:483,3
261
1 ESI+:486,4
262
20 ESI+:239
263
12 ESI+:283,1
264
4 ESI+:252,2
265
20,1 ESI+:497,4
266
4 ESI+:291,2
267
20,1 ESI+:536,4
268
4 ESI+:228
269
1 ESI+:498
270
24 ESI+:181
271
20,1 ESI+:528,4
272
20 ESI+:214
273
20 ESI+:206
274
12 ESI+:249,2
275
12 ESI+:247,2
276
12 ESI+:321,2
277
12 ESI+:287,2
278
1 ESI+:473
279
1 ESI+:465
280
20,1 ESI+:532,3
281
20,1 ESI+:494,2
282
20,1 ESI+:566,2
283
57 ESI+:277,2
284
20,1 ESI+:522,3
285
1 ESI+:518,4
286
4 ESI+:252
287
20,1 ESI+:497
288
57 ESI-:236
289
1 ESI+:497
290
1 ESI+:517,519
291
12 ESI+:281
292
4 ESI+:239
293
20,1 ESI+:484,2
294
4 ESI+:271,2
295
20,1 ESI+:516,4
296
12 ESI+:247
297
12 ESI+:233
118 [Tabla 90]
298
12 ESI+:247
299
20 ESI-:265
300
14 ESI+:268
301
1 ESI+:459
302
1 ESI+:526
303
4 ESI+:257
304
1 ESI+:516
305
20 ESI+:233
306
20 ESI+:219
307
1 ESI+:475,3
308
20,1 ESI+:506,3
309
14 ESI+:292
310
20 ESI+:254
311
20 ESI+:233
312
12 ESI+:261
313
1 ESI+:492
314
1 ESI+:478
315
1 ESI+:492
316
27 ESI+:271
317
4 ESI+:279,1
318
20,1 ESI+:524,3
319
4 ESI+:256,1
320
20,1 ESI+:501,4
321
20,1 ESI+:511
322
1 ESI+:513
323
4 ESI+:239,1
324
14 ESI+:222
325
20 ESI+:247
326
20 ESI+:278
327
12 ESI+:292
328
1 ESI+:537
329
20,1 ESI+:484,3
330
1 ESI+:506
331
20 ESI+:208
332
20 ESI+:278
333
1 ESI+:537
334
1 ESI+:467
335
26 ESI+:300
336
26 ESI+:286
337
26 ESI+:314
338
4 ESI+:254,1
339
4 ESI+:215
340
1 ESI+:536
341
20,1 ESI+:498
342
1 ESI+:513,3
343
4 ESI+:242,1
344
1 ESI+:501,2
345
4 ESI+:215
346
20 ESI+:201
347
20 ESI-:201
348
1 ESI+:483,2
349
4 ESI+:232,1
350
20,1 ESI+:477,3
351
4 ESI+:228,2
352
20,1 ESI+:473,3
353
26 ESI+:314
354
1 ESI+:460
355
1 ESI+:480
356
1 ESI+:494
357
57 EI:252
119 [Tabla 91]
358
4 EI:270
359
4,20,1 ESI+:501,4
360
4,20,1 ESI+:417,3,417,9
361
1 ESI+:460
362
4 EI:243
363
4 ESI+:232,1
364
20,1 ESI+:477,2
365
4 ESI+:228,2
366
20,1 ESI+:473,3
367
2 ESI+:494
368
20 ESI-:237
369
20 ESI-:255
370
57 ESI+:255
371
20 ESI-:228
372
1 ESI+:498
373
20 ESI-:239
374
1 ESI+:516
375
1 ESI+:493
376
4 ESI-:240
377
1 ESI+:501
378
5 ESI+:257
379
4 ESI+:242
380
1 APCI/ESI+:401[M-Boc]
381
4 ESI+:255
382
1 APCI/ESI+:500
383
20 ESI+:243
384
1 ESI+:502
385
1 ESI+:523
386
1 ESI+:494,0
387
20 ESI+:241
388
20 ESI+:256
389
1 ESI+:515
390
1 APCI/ESI+:400[M-Boc]
391
1 APCI/ESI+:438,1
392
1 APCI/ESI+:466,0
393
1 APCI/ESI+:492,1
394
1 APCI/ESI+:476,0
395
1 APCI/ESI+:326[M-Boc]
396
1 APCI/ESI+:486,1
397
1 APCI/ESI+:484
398
20,1 ESI+:529
[Tabla 92]
399
4 ESI-:240
400
1 ESI+:535
401
4 ESI+:272,0
402
1 ESI+:486
403
1 ESI+:565,3
404
1 ESI+:516,1
405
1 ESI+:488
406
20 ESI+:236
407
1 ESI+:529
408
20 ESI+:268,270
409
1 ESI+:561,563
410
1 ESI+:472
411
1 ESI+:488
412
1 ESI+:486
413
1 ESI+:492,1
414
1 ESI+:517
120
imagen112
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imagen200
imagen201
imagen202
imagen203
imagen204
imagen205
imagen206
imagen207
[Tabla 153]
Ej
Sin. Datos
1
1
ESI+:383,2
2
2
ESI+:367,2
3#
3 ESI+:426
4#
4 ESI+:411
5
5
ESI+:370,3,RMN-DMSOd6:0,21-0,60(m,4H),1,27(d,J=8H,6H),1,93-2,34(m,2H),2,573,00(m,5H),3,78(s,3H),4,16-4,31(m,1H),4,62-4,71(m,1H),6,50-6,53(m,2H),7,06(d,J=8Hz,1H),7,29,12,3(dosbrs,2H).
6
6
ESI+:417
7-1
7 ESI+:401,2,RMN-DMSOd6:0,40-0,57(m,4H),2,11-2,34(m,2H),2,63-3,03(m,5H),4,20-4,30(m,1H),7,18-7,87(m,8H),12,3(sa,1H).[α]D-22,2(CHCl3,c0,515,23,6ºC)
7-2
7 ESI+:401,2
8-1
8 ESI+:340,2RMN-DMSOd6:0,35-0,59(m,4H),1,28(d,J=8Hz,6H),2,06-2,25(m,2H),2,582,99(m,5H),4,11-4,22(m,1H),4,61-4,71(m,1H),6,90(d,J=8Hz,2H),7,45(d,J=8Hz,2H),7,30,12,3(dosbrs,2H).[α]D30,8(CHCl3,c0,5,22,5ºC)
8-2
8 ESI+:340,2
9
9
ESI+:379
10
10 ESI+:324
11#
11 ESI+:347
12#
12 ESI+:325
13#
13 ESI+:338
14#
14 ESI+:365
15#
15 ESI+:430
16#
16 ESI+:341
17
17 ESI+:395
18#
18 ESI+:426
19
19 ESI+:402
20
20 ESI+:365
21
21 ESI+:374
22#
22 ESI+:363
23
23 ESI+:340,2
24#
24 ESI+:388
25#
2 ESI+:312
26#
2 ESI+:326
27
P2,2 ESI+:366
28
P2,2 ESI+:415
29#
P2,2 ESI+:425
30#
P1,2 ESI+:425
31
P2,2 ESI+:443,445
32#
2 ESI+:390
# Ejemplo de referencia [Tabla 154]
33
2 ESI+:376
34#
P2,2 ESI+:389
35#
P2,2 ESI+:403
36#
2 ESI+:395
37#
2 ESI+:381
38#
P2,2 ESI+:423,425
39#
P2,2 ESI+:423,425
40#
P2,2 ESI+:423,425
41#
2 ESI+:457
42#
2 ESI+:457
43#
2 ESI+:457
44#
2 ESI+:419
45#
2 ESI+:419
46#
2 ESI+:419
47#
15 ESI+:444
48
2 ESI+:383
217
49
2 ESI+:397
50
2 ESI+:390
51
2 ESI+:390
52#
2 ESI+:409
53#
2 ESI+:395
54#
15 ESI+:403
55#
4 ESI+:411
56
4 ESI+:389
57#
4 ESI+:349
58
4 ESI+:372
59
4 ESI+:362
60#
P2,1 ESI+:307
61#
P2,1 ESI+:325
62#
P2,1 ESI+:341,343
63
P2,1 ESI+:365
64
P2,1 ESI+:365
65#
P2,1 ESI+:411
66#
P2,1 ESI+:411
67#
P2,1 ESI+:411
68#
2 ESI+:425
69
P2,1 ESI+:350
70#
2 ESI+:412
71#
2 ESI+:412
72#
12 ESI+:343
73#
12 ESI+:359,361
74
P2,1 ESI+:369,371
# Ejemplo de referencia [Tabla 155]
75#
2 ESI+:416
76#
2 ESI+:416
77
P2,1 ESI+:356
78
P2,1 ESI+:356
79
P2,1 ESI+:349
80
P2,1 ESI+:363
81
P2,1 ESI+:335
82
2 ESI+:412
83
2 ESI+:412
84#
2 ESI+:412
85
2 ESI+:362
86
2 ESI+:388
87
2 ESI+:372
88
2 ESI+:390
89#
2 ESI+:412
90
2 ESI+:405
91
2 ESI+:392
92
2 ESI+:434,436
93
2 ESI+:356
94
2 ESI+:356
95
2 ESI+:352
96
2 ESI+:356
97
2 ESI+:349
98
2 ESI+:379
99
1 ESI+:419
100
2 ESI+:354
101
2 ESI+:368
102
3 ESI+:349
103
3 ESI+:335
104
3 ESI+:335
105
3 ESI+:399
106
2 ESI+:383
107#
2 ESI+:441
218
108
2 ESI+:434
109#
1 ESI+:392
110
1 ESI+:350
111
3 ESI+:349
112
1 ESI+:407
113
1 ESI+:335
114
1 ESI+:335
115
1 ESI+:393
116
1 ESI+:391,2
# Ejemplo de referencia [Tabla 156]
117
1 ESI+:405,3
118
2 ESI+:393,3
119
1 ESI+:336
120
1 ESI+:336
121
1 ESI+:393,4
122
2 ESI+:381,3
123
9 ESI+:393
124
1 ESI+:321,5
125
P20,P1,1 ESI+:391,3
126
1 ESI+:432,3
127#
1 ESI+:447,3
128#
P1,2 ESI+:392,3
129#
1 ESI+:377
130#
1 ESI+:406,4
131
1 ESI+:418,2
132
P20,P1,1 ESI+:365,3,RMN-DMSOd6:0,72-0,47(m,4H),2,08-2,30(m,2H),2,533,05(m,5H),3,91(s,3),4,00(s,3H),4,144,24(m,1H),6,31(d,J=2,8Hz,1H),6,65(d,J=8Hz,1H),7,00(d,J=8Hz,1H),7,23(d,J=2,8Hz, 1H),7,31,12,3(sa,2H).
133
1 ESI+:337
134#
11 ESI+:351
135#
11 ESI+:363
136
1 ESI+:413
137
1 ESI+:336,2
138
1 ESI+:385,2
139
P1,1 ESI+:353,2
140
1 ESI+:380,3
141
1 ESI+:350,2
142
1 ESI+:364,2
143
1 ESI+:364,2
144
P20,P1,1 ESI+:382,2
145
1 ESI+:368,3
146
1 ESI+:394,2
147
1 ESI+:366,2
148
P20,P1,1 ESI+:392,3
149
1 ESI+:420
150
1 ESI+:336
151#
1 ESI+:480
152#
1 ESI+:390
# Ejemplo de referencia [Tabla 157]
153
1 ESI+:394,3
154#
1 ESI+:394,2
155
1 ESI+:386,2
156
1 ESI+:397,3
157
1 ESI+:392,3
158
1 ESI+:358,3
159
1 ESI+:428,2
219
160
1 ESI+:398
161#
1 ESI+:466,1
162
1 ESI+:432,3
163
1 ESI+:394,3
164
1 ESI+:373
165
1 ESI+:365
166
1 ESI+:397
167
1 ESI+:397
168
1 ESI+:417,419
169
1 ESI+:422,3
170
1 ESI+:418,3
171
1 ESI+:384,2
172
1 ESI+:401,2
173
1 ESI+:416,2
174
1 ESI+:359
175#
1 ESI+:424,3
176
1 ESI+:401,3,RMN-DMSOd6:0,40-0,60(m,4H),2,10-2,34(m,2H),2,57-3,03(m,5H),4,14-4,24(m,1H),7,13-8,01(m,8H),12,3(sa,1H).
177
1 ESI+:411
178
1 ESI+:392
179
1 ESI+:378
180#
1 ESI+:406,2
181
1 ESI+:375,2
182
1 ESI+:413
183
1 ESI+:384,3
184#
1 ESI+:437
185
1 ESI+:392
186
1 ESI+:406
187#
1 ESI+:437
188
3 ESI+:367
189#
1 ESI+:436
190
1 ESI+:401,2,RMN-DMSOd6:0,46-0,60(m,4H),2,04-2,34(m,2H),2,63-3,05(m,5H),4,24-4,39(m,1H),7,17-8,00(m,8H),12,3(sa,1H).
# Ejemplo de referencia [Tabla 158]
191
1 ESI+:413,2
192
1 ESI+:398
193
1 ESI+:383,2
194
1 ESI+:377,2
195
1 ESI+:373,2
196
1 ESI+:360
197#
5 ESI+:346
198
1 ESI+:417,1
199
1 ESI+:401,2
200#
5 ESI+:360
201#
P1,5 ESI+:332
202
1 ESI+:377,3
203
1 APCI/ESI+:373,0
204#
1 ESI+:429
205
1 ESI+:360
206#
P1,1 ESI+:415
207#
P1,1 ESI+:401
208#
1 APCI/ESI+:401
209#
5 ESI+:360
210#
1 ESI+:398
211#
1 APCI/ESI+:401
212
1 APCI/ESI+:402
213
1 ESI+:416
214
1 APCI/ESI+:415
215
5 ESI+:359
216
1 ESI+:394,3,RMN-DMSO-d6:0,43-0,58(m,4H),2,11-2,33(m,2H),2,60-3,03(m,5H),4,14
220
4,28(m,1H),7,17-7,67(m,8H),12,3(sa,1H).
217
P4,P1,5 ESI+:389,3
218
P4,P1,5 ESI+:377,3
219#
1 APCI/ESI+:338,1
220#
1 APCI/ESI+:366,0
221
1 APCI/ESI+:400
222
1 APCI/ESI+:400
223
5 ESI+:389
224
5 APCI/ESI+:342,1
225
1 APCI/ESI+:326
226#
5 APCI/ESI+:352,1
227
5 APCI/ESI+:358,1
228
5 ESI+:395
# Ejemplo de referencia [Tabla 159]
229
5 ESI+:401
230#
5 ESI+:350
231#
5 ESI+:352
232
5 ESI+:354
233
5 ESI+:395
234#
5 ESI+:382,3
235#
P1,5 ESI+:340
236
5 ESI+:427,429,431
237
5 ESI+:338
238
5 ESI+:354
239
5 ESI+:358,2
240#
5 ESI+:352
241
5 ESI+:411,413
242#
5 ESI+:383
243
5 ESI+:354
244#
5 ESI+:376
245
5 ESI+:368
246#
5 ESI+:392
247#
5 ESI+:402
248#
5 ESI+:402
249
5 ESI+:354,2
250
5 ESI+:374,2
251
6 ESI+:410,1
252#
5 ESI+:406
253
6 ESI+:392,3
254
6 ESI+:374,3
255
5 ESI+:354
256
5 ESI+:354
257
5 ESI+:374
258#
16 ESI+:328
259#
16 ESI+:360
260#
16 ESI+:337
261#
16 ESI+:340
262
17 ESI+:375
263
17 ESI+:364
264
17 ESI+:376
266
17 ESI+:370
266
17 ESI+:389
267
17 ESI+:393
268
17 ESI+:371
269
17 ESI+:366
270
17 ESI+:405
# Ejemplo de referencia
221
[Tabla 160]
271#
17 ESI+:375
272
17 ESI+:416
273
17 ESI+:416
274
17 ESI+:416
275
17 ESI+:409
276#
17 ESI+:353
277#
17 ESI+:416
278
17 ESI+:335
279
17 ESI+:405
280#
17 ESI+:351
281
17 ESI+:363
282
17 ESI+:416
283#
17 ESI+:364
284#
17 ESI+:374
285#
17 ESI+:388
286#
17 ESI+:427
287#
17 ESI+:407
288#
17 ESI+:393
289#
17 ESI+:412
290
17 ESI+:338
291
17 ESI+:338
292
17 ESI+:410
293
17 ESI+:332
294
17 ESI+:354
295
17 ESI+:364
296#
17 ESI+:336
297
17 ESI+:342
298#
17 ESI+:388
299
17 ESI+:322
300#
17 ESI+:386
301#
17 ESI+:388
302
17 ESI+:359
303
17 ESI+:362
304
18 ESI+:392
305#
18 ESI+:406
306
18 ESI+:412
307#
18 ESI+:416
308
18 ESI+:348
309#
18 ESI+:322
310
19 ESI+:376
311
19 ESI+:376
312
19 ESI+:376
# Ejemplo de referencia [Tabla 161]
313
19 ESI+:360
314
19 ESI+:377
315
19 ESI+:368
Aplicabilidad industrial
10 El compuesto de la presente invención tiene una excelente acción inhibidora de 11-HSD1. Por tanto, el compuesto es útil como principio activo de una composición farmacéutica para tratar enfermedades relacionadas con 11-HSD1 tales como demencia (particularmente, demencia de tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (particularmente, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (particularmente, diabetes mellitus de tipo II), resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, osteoporosis y glaucoma, particularmente, para tratar la
15 demencia (particularmente, demencia de tipo Alzheimer), esquizofrenia, depresión, dolor (particularmente, dolor neuropático o fibromialgia), diabetes (particularmente, diabetes mellitus de tipo II) y resistencia a la insulina.
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