ES2626390T3 - Moduladores del receptor gamma huérfano relacionado con retinoide (ROR-gamma) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias - Google Patents

Moduladores del receptor gamma huérfano relacionado con retinoide (ROR-gamma) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias Download PDF

Info

Publication number
ES2626390T3
ES2626390T3 ES13799318.4T ES13799318T ES2626390T3 ES 2626390 T3 ES2626390 T3 ES 2626390T3 ES 13799318 T ES13799318 T ES 13799318T ES 2626390 T3 ES2626390 T3 ES 2626390T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
mmol
methylpiperazin
meod
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13799318.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Fangbin HAN
Hui Lei
Xichen Lin
Qinghua Meng
Yonghui Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49709687&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2626390(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2626390T3 publication Critical patent/ES2626390T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables**Fórmula** en donde: R1 es: - alquilo C1-C6; - metilo sustituido con i) cicloalquilo C3-C5; ii) fenoxi; o iii) un fenilo y un segundo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: metilo, halo y metoxi; - etilo sustituido con i) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo o metoxi o ii) heteroarilo; - bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con halo, metoxi o SO2CH2CH3; - alquenilo C2 opcionalmente sustituido con un F y un fenilo; - cicloalquilo C3-C7, dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenilo, metilo y F; o dicho cicloalquilo está opcionalmente fusionado con un anillo fenilo; - heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C3; - heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; y - fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: i) halo; ii) CN; iii) alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres F; iv) alcoxi C1-C3; v) (CH2)nNRaRb; vi) C(O)CH3; y vii) CH2OCH3; R2 es halo o alquilo C1-C3; R3 es halo o metilo; R4 es H o metilo; R5 es alquilo C1-C3; R6 es alquilo C1-C3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: - alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-C5 y CF3; - cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CH2F, CHF2, metilo y metoxi, cada k es 0 ó 1; cada p es 0 ó 1; cada n es 0, 1 ó 2; cada Ra es H o alquilo C1-C3; cada Rb es H o alquilo C1-C3;

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Esta invencion se refiere a nuevos moduladores del receptor gamma huerfano relacionado con retinoide (RORy) y su uso en el tratamiento de las enfermedades mediadas por RORy.
Antecedentes de la invencion
Los receptores huerfanos relacionados con retinoide (ROR) son factores de transcripcion que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de hormona esteroide (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). La familia de ROR consiste en tres miembros, ROR alfa (RORa), ROR beta (RORp) y ROR gamma (RORy), cada uno codificado por un gen separado (RORA, RORB y RORC, respectivamente). Los ROR contienen cuatro dominios principales compartidos por la mayona de los receptores nucleares: un dominio A/B N-terminal, un dominio de union al ADN, un dominio de bisagra, y un dominio de union al ligando. Cada gen de ROR genera varias isoformas que difieren solo en su dominio A/B N-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy: RORyI y RORYt (tambien conocida como RORy2). RORy es un termino utilizado para describir RORyI y/o RORYt.
Mientras que RORyI se expresa en una variedad de tejidos, que incluyen timo, musculo, rinon e tugado, RORYt se expresa exclusivamente en las celulas del sistema inmunitario. RORYt se ha identificado como un regulador clave de la diferenciacion de las celulas Th17. Las celulas Th17 son un subconjunto de celulas T auxiliares que producen IL- 17 y otras citoquinas proinflamatorias. Se ha demostrado que las celulas Th17 tienen funciones clave en varios modelos de enfermedades autoinmunes de raton que incluyen encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y artritis inducida por colageno (CIA). Ademas, se ha demostrado que las celulas Th17 o sus productos se estan asociados con la patologfa de una variedad de trastornos inflamatorios y autoinmunes humanas que incluyen esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y asma Jetten (2009) Nucl. Recept. Signal. 7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol. 9:641-649). La patogenesis de las enfermedades autoinmunes cronicas, que incluyen esclerosis multiple y artritis reumatoide surge de la ruptura de la tolerancia hacia autoantfgenos y el desarrollo de las celulas T efectoras autoagresivas que infiltran los tejidos blanco. Los estudios han demostrado que las celulas Th17 son una de las impulsoras importantes del proceso inflamatorio en la autoinmunidad espedfica de tejido. (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol. 7:182-189).Existe evidencia de que las celulas Th17 se activan durante el proceso de la enfermedad y son responsables de reclutar a otros tipos de celulas inflamatorias, especialmente neutrofilos, para mediar la patologfa en los tejidos blanco (Korn et al (2009) Annu Rev. Immunol 27:485-517).
RORYt cumple un papel cntico en las respuestas patogenicas de las celulas Th17 (Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133). Los ratones deficientes en RORYt muestran muy pocas celulas Th17. Ademas, la deficiencia de RORYt produjo la mejona de la EAE. Un soporte adicional para el papel de RORYt en la patogenesis de las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se puede encontrar en las siguientes referencias: Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol. 16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol. 183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol. 14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol. 8:183-192.
Se han descrito moduladores de RORy en WO2012/158784 y en WO2012/139775.
A la luz del papel que RORy cumple en la patogenesis de las enfermedades, es conveniente preparar compuestos que modulen la actividad RORy, que se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy.
Sintesis de la invencion
La invencion se refiere a nuevos moduladores de RORy y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. En forma espedfica, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula I.
H
imagen1
R2
imagen2
r4
N ^
/ Vnyr? ReJ IT
v yP o
Formula I
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, k y p se definen a continuacion, y sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, esta invencion proporciona el uso de compuestos de la formula (I) para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes o inflamatorias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y asma. En aun otro aspecto, la invencion se refiere a los metodos de tratamiento de tales enfermedades.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Descripcion detallada de la invencion
Terminos y definiciones
“Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada monovalente con la cantidad especificada de atomos miembros. Por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos miembros. Los grupos alquilo puede estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tal como se definen en esta. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. El alquilo incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo.
“Alcoxi” se refiere al grupo -O-R, donde R es alquilo que tiene la cantidad especificada de atomos de carbono. El alcoxi incluye metoxi, etoxi y propoxi.
“Cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado que tiene la cantidad especificada de atomos miembros. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monodclicos o son sistemas de anillos bidclicos fusionados o en puente. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos miembros. Los grupos cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o mas sustituyentes, tal como es definen en esta. El cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
“Exceso enantiomerico” o “ee” es el exceso de un enantiomero respecto del otro expresado como porcentaje. Como resultado, si bien ambos enantiomeros estan presentes en iguales cantidades en una mezcla racemica, el exceso enantiomerico es cero (0% ee). Sin embargo, si un enantiomero se enriquecio de modo tal que constituya el 95% del producto, entonces el exceso enantiomerico debena ser del 90% ee (la cantidad del enantiomero enriquecido, 95%, menos la cantidad del otro enantiomero, 5%).
“Enantiomericamente puro” se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es del 99% ee o mas.
“Vida media” se refiere al tiempo requerido para la mitad de una cantidad de una sustancia para ser convertida en otra especie qmmicamente distinta in vitro o in vivo.
“Halo” se refiere a los radicales halogenados fluor, cloro, bromo y yodo.
“Heteroarilo” se refiere a un anillo aromatico que contiene de 1 a 4 heteroatomos como atomos miembros en el anillo. Los grupos heteroarilo que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tal como se define en esta. Los grupos heteroarilo son sistemas de anillos monodclicos o son sistemas de anillos bidclicos fusionados o en puente. Los anillos heteroarilo monodclicos tienen de 5 a 7 atomos miembros. Los anillos heteroarilo bidclicos tienen de 7 a 11 atomos miembros. Los anillos heteroarilo bidclicos incluyen aquellos anillos en los que fenilo y un anillo heterocicloalquilo monodclico se unen formando un sistema de anillos bidclicos fusionados, espiro o en puente y aquellos anillos en los que un anillo heteroarilo monociclico y un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo monodclico estan unidos formando un sistema de anillos bidclicos fusionados, espiro o en puente. Heteroarilo incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, cinnolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, furopiridinilo y naftiridinilo.
“Heteroatomo” se refiere a un atomo de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
“Heterocicloalquilo” se refiere a un anillo saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroatomos como atomos miembros en el anillo. Sin embargo, los anillos heterocicloalquilo son no aromaticos. Los grupos heterocicloalquilo que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes tal como se definio con anterioridad. Los grupos heterocicloalquilo son sistemas de anillos monodclicos o son sistemas de anillos bidclicos fusionados, espiro o en puente. Los anillos heterocicloalquilo monodclicos tienen de 5 a 7 atomos miembros. Los anillos heterocicloalquilo bidclicos tienen de 7 a 11 atomos miembros. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo es saturado. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo es insaturado pero no aromatico. El heterocicloalquilo incluye pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, azepinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, azetidinilo, azabicilo[3,2,1]octilo, azabicilo[3,3,1]nonilo, azabicilo[4,3,0]nonilo y oxabicilo[2,2,1]heptilo.
“Atomos miembros” se refiera al atomo o atomos que forman una cadena o anillo. Cuando mas de un atomo miembro esta presente en una cadena dentro de un anillo, cada atomo miembro se une en forma covalente a un miembro adyacente en la cadena o el anillo. Los atomos que componen un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son atomos miembros de la cadena o el anillo.
“Opcionalmente sustituido” indica un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, pueden estar no sustituidos o el grupo se puede sustituir con uno o mas sustituyentes definidos.
“RORy” se refiere a todas las isoformas codificadas rpo el gen RORC que incluye RORyI y RORYt.
5 “Modulador de RORy” se refiere a un compuesto qmmico que inhibe, en forma directa o indirecta, la actividad de RORy. Los moduladores de RORy incluyen los antagonistas y agonistas inversos de RORy.
“Farmaceuticamente aceptable”“ se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas de dosis que, dentro del alcance del criterio medico, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritacion excesivas, u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo 10 razonable.
“Sustituido”, en referencia a un grupo indica que uno o mas atomos de hidrogeno unidos a un atomo miembro dentro del grupo se reemplazan con un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Se debe entender que el termino “sustituido” incluye la condicion implfcita de que tal sustitucion esta de acuerdo con la Valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion produce un compuesto estable (es decir, uno 15 que no experimenta espontaneamente una transformacion tal como, por reordenamiento, ciclacion, o eliminacion y que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reaccion). Cuando se dice que un grupo puede contener uno o mas sustituyentes, uno o mas (segun sea apropiado) atomos miembros del grupo puedes estar sustituidos. Ademas, un atomo miembro unico dentro del grupo se puede sustituir con mas de un sustituyente, siempre que tal sustitucion este de acuerdo con la valencia permitida del atomo.
20 Compuestos
Esta invencion proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
H Rs
0 (V (rVy1
'k v ;p o formula I
25
30
35
en donde:
R1 es:
- alquilo C1-C6; metilo sustituido con i) cicloalquilo C3-C5; ii) fenoxi; o iii) un fenilo y un segundo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, halo y metoxi;
- etilo sustituido con i) fenilo, dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con halo o metoxi, o ii) heteroarilo;
- bencilo, donde el grupo fenilo de dicho bencilo esta opcionalmente sustituido con halo, metoxi o SO2CH2CH3;
- alquenilo C2 opcionalmente sustituido con un F y un fenilo;
- cicloalquilo C3-C7, dicho cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenilo, metilo y F; o dicho cicloalquilo esta opcionalmente fusionado con un anillo fenilo;
- heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C3;
- heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; y
- fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
i) halo;
ii) CN;
iii) alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres F;
iv) alcoxi C1-C3;
v) (CH2)nNRaRb;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
vi) C(O)CHa; y
vii) CH2OCH3;
R2 es halo o alquilo C1-C3;
R3 es halo o metilo;
R4 es H o metilo;
R5 es alquilo C1-C3;
R6 es alquilo C1-C3;
R7 esta seleccionado del grupo que consiste en:
- alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metoxi, halo, cicloalquilo C3-C5 y CF3;
- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CH2F, CHF2, metilo y metoxi,
cada k es 0 0 1; cada p es 0 0 1; cada n es 0, 1 0 2;
cada Ra es H o alquilo C1-C3; cada Rb es H o alquilo C1-C3.
En una realizacion del segundo aspecto, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, en donde R1 es heteroarilo sustituido con alquilo C1-C3. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R1 es piridinilo sustituido con metilo. En una realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R1 es pirimidinilo sustituido con metilo.
En una realizacion, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, en donde R1 es fenilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, CN y alquilo C1-C3. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R1 es fenilo sustituido con CN, F o Cl. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R1 es fenilo sustituido con CN.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R2 es halo o alquilo C1-C3. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R2 es metilo.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R3 es halo. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R3 es F. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R3 es Cl.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde k es 1.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R4 es H.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R5 es metilo.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde p es 0.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R7 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos F. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R7 es ciclobutilo sustituido con dos F. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R7 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos metilo. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R7 es ciclobutilo sustituido con metilo. En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R7 es ciclopentilo.
En una realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en donde R1 es piridinilo sustituido con metilo, R2 es metilo, R3 es Cl, k es 1, R4 es H, R5 es metilo, p es 0, R7 es i) metilo sustituido con ciclopropilo, ii) ciclopentilo o iii) ciclobutilo sustituido con metilo.
En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en donde R1 es fenilo sustituido con CN, R2 es metilo, R3 es F, k es 1, R4 es H, R5 es metilo, p es 0, R7 es ciclopentilo o difluorociclobutilo.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en donde R1 es pirimidinilo sustituido con metilo, R2 es metilo, R3 es Cl o F, k es 1, R4 es H, R5 es metilo, p es 0, R7 es i) ciclopentilo o ii) ciclobutilo sustituido con metilo.
En una realizacion, el compuesto de la formula I esta seleccionado de:
(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida
(E20);
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E62);
(S)-3-ciano-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, sal de acido trifluoroacetico (E175);
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E184);
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E185);
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E186);
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E188);
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E189);
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E190);
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E191);
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (E192); y
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-cianobenzamida, sal de acido trifluoroacetico (El93).
En una realizacion, el compuesto de la formula I es (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1- il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E184).
En una realizacion, el compuesto de la formula I es (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E66).
Los compuestos de acuerdo con la formula I pueden contener uno o mas centros asimetricos (tambien denominados como un centro quiral) y por lo tanto, pueden existir como enantiomeros individuales, diastereomeros, u otras formas estereoisomericas, o como mezclas de estos. Los centros quirales, tales como los atomos de carbono quirales, tambien pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoqmmica de un centro quiral presente en la formula I, o en cualquier estructura qmmica ilustrada en esta, no esta especificada, se considera que la estructura abarca todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas de estos. En consecuencia, los compuestos de acuerdo con la formula I que contienen uno o mas centros quirales se pueden usar como mezclas racemicas, mezclas enantiomericamente enriquecidas, o estereoisomeros individuales enantiomericamente puros.
Los estereoisomeros individuales de un compuesto de acuerdo con la formula I que contienen uno o mas centro asimetricos se pueden resolver por metodos conocidos para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, tal resolucion se puede llevar a cabo (1) por formacion de sales diastereoisomericas, complejos u otros derivados; (2) mediante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
reaccion selectiva con un reactivo espedfico del estereoisomero, por ejemplo, por oxidacion o reduccion enzimatica;
0 (3) por cromatogratia gasdquida o Kquida en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como s^lice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. El experto en la tecnica apreciara que cuando el estereoisomero deseado se convierte en otra entidad qmmica por uno de los procedimientos de separacion descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, los estereoisomeros espedficos se pueden sintetizar por smtesis asimetrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes opticamente activos, o mediante la conversion de enantiomero en el otro por transformacion asimetrica.
Los compuestos de acuerdo con la formula I tambien pueden contener enlaces dobles u otros centros de asimetna geometrica. Cuando no se especifica la estereoqmmica de un centro de asimetna geometrica presente en la formula I, o en cualquier estructura qmmica ilustrada en esta, se considera que la estructura abarca el isomero geometrico trans (E), isomero geometrico cis (Z), y todas las mezclas de estos. Del mismo modo, todas las formas tautomericas tambien se incluyen en la formula I, si tales tautomeros existen en equilibrio o de modo predominante en una forma.
En ciertas formas de realizacion, los compuestos de acuerdo con la formula I pueden contener un grupo funcional acido. En otras ciertas formas de realizacion, los compuestos de acuerdo con la formula I pueden contener un grupo funcional basico. Por lo tanto, el profesional experto apreciara que se pueden preparar sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la formula I. En efecto, en ciertas formas de realizacion de la invencion, se pueden preferir las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la formula
1 sobre la respectiva base libre o acido libre debido a que tales sales pueden impartir una mayor estabilidad o solubilidad de la molecula, de este modo se facilita la formulacion en una forma de dosis. Por consiguiente, la invencion se refiere ademas a la utilizacion de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la formula I.
Como se usa en esta, la expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la actividad biologica deseada del compuesto presente y exhiben efectos toxicologicos no deseados mmimos. Estas sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificacion del compuesto, o mediante la reaccion por separado del compuesto purificado en su forma de acido libre o base libre con una base adecuada o acido, respectivamente.
Como se usa en esta, la expresion “compuestos de la invencion” significa tanto los compuestos de acuerdo con la formula I como sus sales farmaceuticamente aceptables. El termino “un compuesto de la invencion” tambien aparece en esta y se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables.
La invencion incluye tambien diversas formas deuteradas de los compuestos de formula (I). Cada atomo de hidrogeno disponible unido a un atomo de carbono se puede reemplazar de modo independiente con un atomo de deuterio. Los expertos en la tecnica sabran como sintetizar las formas deuterados de los compuestos de formula (I). Los materiales de partida deuterados disponibles en el comercio se pueden emplear en la preparacion de formas deuteradas de los compuestos de formula (I), o se pueden sintetizar usando tecnicas convencionales que emplean reactivos deuterados (por ejemplo, deuteruro de litio y aluminio).
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma solida o lfquida. En el estado solido, los compuestos de la invencion pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de estos. Para los compuestos de la invencion que estan en forma cristalina, el profesional experto en la tecnica apreciara que los solvatos farmaceuticamente aceptables se pueden formar en el que moleculas de solvente se incorporan en la reticula cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden implicar solventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el solvente que se incorpora en la reticula cristalina. Los solvatos, en el que el agua es el solvente que se incorpora a la reticula cristalina se denominan tipicamente como “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos asf como las composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluye todos estos solvatos.
El profesional experto tambien apreciara que ciertos compuestos de la invencion que existen en forma cristalina, que incluyen los diversos solvatos de estos, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes normalmente se conocen como “polimorfos”. La invencion incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composicion qmmica, pero difieren en el embalaje, disposicion geometrica, y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Los polimorfos, en consecuencia, pueden tener diferentes propiedades tisicas, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, y propiedades de disolucion. Los polimorfos presentan tipicamente puntos de fusion, espectros de IR, y patrones de difraccion de polvo de rayos X diferentes, que pueden ser utilizados para la identificacion. El profesional experto apreciara que se pueden producir diferentes polimorfos por ejemplo, mediante el cambio o ajuste de las condiciones o reactivos de reaccion, utilizados en la fabricacion del compuesto. Por ejemplo, los cambios de temperatura, presion, o solvente pueden producir polimorfos. Ademas, un polimorfo se puede convertir espontaneamente en otro polimorfo bajo ciertas condiciones
Preparacion de compuestos
Los compuestos segun la formula I se pueden preparar usando smtesis organicas convencionales. Las vfas de
5
10
15
20
25
30
smtesis adecuadas se representan a continuacion en el siguiente esquema de reaccion general.
El profesional experto apreciara que si un sustituyente descripto en esta no es compatible con los metodos sinteticos descritos en esta, el sustituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reaccion. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reaccion para proporcionar un intermediario deseado o compuesto blanco. Los grupos protectores adecuados y los metodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica; los ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustituyente se puede seleccionar espedficamente para que sea reactivo en las condiciones de reaccion utilizadas. Bajo estas circunstancias, las condiciones de reaccion convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es util como un compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en un compuesto blanco.
Esquema 1
imagen3
[Condiciones ilustrativas: a) BH3THF, THF, OUC-r.t.; b) PCC, CH2CU c) NaBH(OAc)a, CH2Cl2, 3; d) Fe, HOAc, 60 °C; e) R1CO2H, HOBt,EDCI, CH2O2].
El esquema 1 representa un esquema de reaccion general para preparar compuestos de la formula I donde R4 es H y R1, R2, R3, r5, R6 y R7 son como se definieron con anterioridad. El material de partida o los reactivos descritos son asequibles en comercios o se preparan a partir de materiales de partida asequibles en comercios usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Los acidos benzoicos 1 se pueden reducir por BH3THF para proporcionar alcohol bendlico 2. El alcohol bendlico 2 tambien se puede obtener por reduccion del correspondiente ester benzoico por NaBH4. El alcohol 2 se puede oxidar por PCC en el correspondiente aldehfdo seguido por aminacion reductiva con 3 para proporcionar el compuesto nitro 4. El compuesto nitro 4 se puede reducir en la amina 5 que luego se hace reaccionar con diversos acidos para dar los compuestos finales de la formula I.
Esquema 2
imagen4
[Condiciones ilustrativas: a) BH3THF, THF, 0 °C-temperatura ambiente; b) PCC, CH2O2; c) NaBH(OAc)3, CH2O2, 3; d) Pd/C, MeOH, H2; e) R1CO2H, HOBt, EDCI, CH2O2; f) TFA, DCM; g) R7CO2H, HOBt, EDCI, CH2O2].
El esquema 2 representa otro esquema de reaccion para preparar compuestos de la formula I donde R4 es H y R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son como se definieron con anterioridad. El material de partida o los reactivos descritos son asequibles en comercios o se preparan a partir de materiales de partida asequibles en comercios usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
35
Los acidos benzoicos 1 se pueden reducir por BH3THF para proporcionar alcohol bendlico 2. El alcohol bendlico 2 tambien se puede obtener por reduccion del correspondiente ester benzoico por NaBH4. El alcohol 2 se puede oxidar por PCC en el correspondiente aldeddo seguido por aminacion reductiva con 3 para proporcionar el compuesto nitro 4. La reduccion del compuesto nitro 4 con Pd/C en presencia de H2 dio la amina que se puede hacer reaccionar con diversos acidos para dar la amida 5. La proteccion con Boc de 5 se puede remover por tratamiento con TFA y la amina resultante se hizo reaccionar con diversos acidos para proporcionar los compuestos finales de la formula I.
Ejemplos
Abreviaturas
conc.
concentrado
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DIB
diacetato de yodobenceno
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
EDC
clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
HATU
hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio
HOBt
Hidroxibenzotriazol
LCMS
cromatograffa Uquida-espectrometna de masa
MDAP
cromatograffa lfquida preparativa automatizada dirigida de masa.
MS
espectrometna de masa
NBS
n-bromosuccinamida
NIS
N-yodosuccinimida
NMP
N-metil-2-pirrolidona
PE
eter de petroleo
PCC
clorocromiato de piridinio
PG
grupo protector
TA
temperatura ambiente
sat.
saturado
SM
material de partida
TEA
trietilamina
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
Cromatograffa
A menos que se establezca otra cosa, toda la cromatograffa se llevo a cabo usando columnas de sflice.
5
10
15
20
25
30
35
Condiciones de LCMS:
1) Condiciones acidas:
Fase movil: agua con contenido de 0,05 % de TFA / acetonitrilo Columna: Agilent SB-C18 4,6 x 30 mm 1,8 m Deteccion: MS y detector de haces de fotodiodos (PDA)
2) Condiciones basicas:
Fase movil: 10 mM de NH4HCO3 acuoso / acetonitrilo Columna: Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm 3,5 m;
Deteccion: MS y detector de haces de fotodiodos (PDA)
Condiciones de MDAP:
1) Condiciones acidas:
Instrumento: sistema de autopurificacion dirigida de masa Waters Columna: Waters Sunfire Prep C18 column (5 um, 19 x 50 mm)
Fase movil: agua con contenido de 0,05% de TFA / acetonitrilo.
2) Condiciones basicas:
Instrumento: sistema de autopurificacion dirigida de masa
Columna: columna Xbridge Prep C18 (5 um, 19 x 50 mm)
Fase movil: agua con contenido de 0,05% de amomaco / acetonitrilo.
En los procedimientos que siguen, despues de cada material de partida, se proporciona tipicamente la referencia a un intermediate. Esto se proporciona meramente para ayudar al qmmico experto. El material de partida no se preparo necesariamente a partir del lote de referencia.
Descripcion 1
(2-cloro-3-nitrofenil)metanol (D1)
A una solucion de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,509 g, 7 mmol) en THF (15 mL) se anadio NaBH4 (1,589 g, 42,0 mmol) en una porcion. La mezcla se calento a reflujo durante 30 min. Metanol (6 mL) se anadio a la mezcla gota a gota lentamente y se continuo agitando durante la noche. Se anadio agua a la mezcla y se extrajo con AcOEt, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tttulo (1 g). MS (ES): C7H6ClNO3 requiere 187, experimental 188 (M+H+).
Descripcion 2
2-cloro-3-nitrobenzaldel'ndo (D2)
Cl O
A una mezcla de (2-cloro-3-nitrofenil)metanol (D1) (8,7 g) en DCM (300 mL) se anadio PCC (12,35 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener el compuesto del tftulo (6,9 g) en forma de un solido blanco. MS (ES): C7H4ClNOa requiere 185, experimental 186 (M+H+).
Cl
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
o2n
.co2h
F
A una solucion de acido nftrico (4,35 ml) en acido sulfurico conc. (10 ml) se anadio una solucion de acido 2-fluoro-6- metilbenzoico (10 g, 65 mmol) en acido sulfurico conc. (40 ml) a -15 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado para obtener el compuesto del tftulo (13,44 g) en forma de un solido amarillo claro. MS (ES): C8H6FNO4 requiere 199; ninguna masa experimental.
Descripcion 4
(6-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D4)
o2n
■oh
F
A una solucion de acido 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (D3) (12,936 g, 65 mmol) en THF (200 mL) se anadio BH3.THF (1M, 97 Ml, 97 mmol) gota a gota a 0 °C en 10 min. La mezcla de reaccion se calento hasta 60 °C durante 4 hr. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C y se neutralizo con NH4Cl (200 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para obtener el compuesto crudo del tftulo (10,951 g) en forma de un solido amarillo. MS (ES): C8H8FNO3 requiere 185; experimental 186 (M+H+).
Descripcion 5
6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D5)
o2n
•CHO
F
A la solucion de (6-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D4) (13,293 g, 71,8 mmol) en DCM (200 mL) se anadio clorocromiato de piridinio (18,57 g, 86 mmol) en porciones. Luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua (100 ml), la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo otra vez con DCM (100 ml). La capa organica combinada se seco y se concentro para obtener un producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eluyendo con eter de petroleo: EtOAc =10:1) para obtener el compuesto del tftulo (10 g) en forma de un solido amarillo claro. 5H (CDCh, 400MHz):10,54 (1H, s), 8,01 (1H, q), 7,20 (1H, t), 2,73 (3H, s).
Descripcion 6
Acido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (D6)
o2n.
oh
F
Acido 5-fluoro-2-metilbenzoico (20 g) se anadio en porciones a acido sulfurico conc. helado (98%, 80 mL), la mezcla se agito a 0 °C hasta disolver todo el solido y luego la mezcla de acido nftrico (65%, 6 mL) y H2SO4 (98%, 12 mL) se anadio en porciones, la mezcla se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 6 hr. La mezcla se vertio en hielo (500 mL), el solido resultante se recolecto y se lavo con agua (100 mL), se redisolvio en acetato de etilo (200 mL) y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (11 g) en forma de solido marron. MS (ES): C8H6FNO4 requiere 199; experimental 197,9 (M-H+).
5
10
15
20
25
30
o2n.
oh
ci
Acido 5-cloro-2-metilbenzoico (8,5 g) se anadio en porciones a acido sulfurico conc. helado (98%, 150 mL) y la mezcla se agito a 0 °C hasta disolver todo el solido. Acido nftrico (65%, 17,1 mL) se anadio en porciones y la mezcla se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se vertio en hielo (500 mL), el solido resultante se recolecto y se lavo con agua (100 mL) para obtener el compuesto del tftulo (10,7 g). 8H (CDCla, 400MHz): 2,47 (3H, s), 8,01 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Descripcion 8
(5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D8)
02N.
OH
F
Una mezcla de acido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (D6) (11 g) y BH3.THF (1 N, 72 mL) se calento hasta 80 °C durante 2 hr. MeOH (20 ml) se anadio lentamente a la mezcla para neutralizar la reaccion, luego se concentro al vado para remover los disolventes. El residuo se disolvio en DCM (50 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener el compuesto del tftulo (9 g) en forma de un solido amarillo. MS (ES): C8H8FNO3 requiere 185; ninguna masa experimental.
Descripcion 9
(5-clorol-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D9)
0,N.
'OH
Cl
A una mezcla de acido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico (D7) (10,7g) en THF (60 ml) se anadio BH3.THF (1 N, 99 mL) en porciones a 0 °C. La mezcla se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 5 hr. MeOH (50 ml) se anadio lentamente a la mezcla para neutralizar la reaccion, luego se concentro al vado para remover los disolventes y para obtener el compuesto del tftulo (8,5 g). 8H (CDCl3, 400MHz): 2,33 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,65 (1H, s), 7,67 (1H, s).
Descripcion 10
5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D10)
o?N^
F
A una mezcla de (5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D8) (9 g) en DCM(100 ml) se anadio PCC (14 g) en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino al vado para dar un producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, acetato de etilo/eter de petroleo = 1:20) para obtener el compuesto del tftulo (5 g) en forma de un solido amarillo palido. MS (ES): C8H6FNO3 requiere 185; ninguna masa experimental.
5
10
15
20
25
0?l\L
Cl
A una mezcla de (5-clorol-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D9) (8,5 g) en DCM (150 ml) se anadio PCC (10,9 g) en porciones a 0 °C, la mezcla se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino al vado para dar el producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, acetato de etilo/eter de petroleo = 1:20) para obtener el compuesto del tftulo (4,8 g). 8H (CDCl3, 400MHz): 2,74 (3H, s), 7,96 (1H, d), 8,01 (1H, d), 10,34 (1H, s).
Las descripciones 12 y 13 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D10.
D12
Cl o s‘ci MS (ES): CyHaChNOa experimental 219 (M+H+). requiere 218
D13
Cl F o A„ MS (ES): C7H3CFNO3 experimental 203 (M+H+). requiere 202
Descripcion 14
(3R, 5S)-1-(2-cloro-3-nitrobencil)-3,5-dimetilpiperazina (D14)
ci
imagen7
ch3
A una mezcla de (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (4 g, 35 mmol) y 2-cloro-3-nitrobenzaldel'ndo (D2) (6,50 g, 35 mmol) en DCM (150 mL) a 0 °C se anadio triacetoxiborhidruro de sodio (14,85 g, 70,1 mmol) en porciones y luego se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavo con agua (50 ml x 2) y luego solucion sat. de NaCl (50 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro para dar el producto crudo en forma de un solido amarillo claro, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eluyendo con eter de petroleo:EtOAc:DCM = 1:1:1) para obtener el compuesto del tftulo (8,6 g). MS (ES): C13H1sClN3O2 requiere 283, experimental 284 (M+H+).
Descripcion 15
((2R,6S)-4-(2-cloro-3-nitrobencil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D15)
imagen8
A una mezcla de (3R,5S)-1-(2-cloro-3-nitrobencil)-3,5-dimetilpiperazina (D14) (8,6 g) y Et3N (12,67 mL) en DCM (150 mL) se anadio cloruro de ciclopentancarbonilo (4,82 g), luego se agito a 5 °C durante la noche. La mezcla se lavo con agua (50 ml x 3) y luego solucion sat. de NaCl (50 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (11,5 g) en forma de un aceite amarillo claro, MS (ES): C1gH26ClN3O3 requiere 379; experimental 380 (M+H+).
ci
imagen9
ch3 o
La mezcla de ((2R,6S)-4-(2-doro-3-nitrobencil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)(cidopentil)metanona (D15) (9 g), formiato de 5 amonio (8,60 g) y zinc (4,46 g) en metanol (75 mL) y agua (75 mL) se calento hasta 80 °C durante 2 hr. El solido se filtro y el filtrado se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion sat. de NaCl (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener el compuesto del tftulo (5,3 g) en forma de un solido blanco. 5H (CDCh, 400MHz): 1,33 (d, 6H), 1,40 (s, 2H), 1,75 (m, 6H), 2,22 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 6,73 10 (d, 1H), 6,92 (d, 1 H), 7,06 (m, 1H). MS (ES): C-ig^aClNaO requiere 349; experimental 350 (M+H+).
Descripcion 17
(R)-ter-butilo 3-metilpiperazin-1-carboxilato (D17)
imagen10
A una solucion de (S)-2-metilpiperazina (500 mg, 4,99 mmol) en DCM (5 ml) se anadio Et3N (1010 mg, 9,98 mmol) y 15 (Boc)2O (1198 mg, 5,49 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 hr. DCM (10 mL), H2O (5 mL) y 30% de NaHSO4 (10 mL) se anadieron a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se agito durante 10 min y a la capa acuosa se anadio solucion sat. de Na2CO3 hasta obtener un pH de 8, tras lo cual la mezcla se extrajo con alcohol isopropflico:cloroformo = 1:3 (20 ml x5). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl sat. (5 mL x 1), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (562 mg) en 20 forma de un aceite amarillo claro. MS (ES): C10H20N2O2 requiere 200, experimental 201 (M+H+).
Descripcion 18
4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D18)
o
A una solucion de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D17) (15 g, 74,9 mmol) y trietilamina (31,3 mL, 225 25 mmol) en DCM (300 mL) agitado a temperatura ambiente bajo nitrogeno se anadio cloruro de ciclopentancarbonilo (12,91 g, 97 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro para dar el compuesto del tftulo (24 g) en forma de un aceite amarillo. MS (ES): C16H28N2O3 requiere 296, experimental 297 (M+H+).
Descripcion 19
30 (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1-il)metanona (D19)
= o
hOU
A una solucion de 4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D18) (24 g, 81 mmol) en DCM (300 mL) agitada a temperatura ambiente se anadio TFA (31,2 mL, 405 mmol) lentamente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo. Solucion sat. de KHCO3 (100 mL) se 35 anadio y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa organica se evaporo para dar el compuesto del tftulo (15 g) en forma de un aceite amarillo. MS (ES): C11H20N2O requiere 196, experimental 197 (M+H+).
5
10
15
20
25
imagen11
A una solucion agitada de 2-cloro-3-nitrobenzaldel'ndo (D2) (10 g, 53,9 mmol) y (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1- il)metanona (D19) (12,69 g, 64,7 mmol) en DCM (200 mL) a temperatura ambiente bajo nitrogeno se anadio triacetoxiborhidruro de sodio (14,85 g, 70,1 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro para dar un producto crudo, que se purifico por cromatografta en columna (gel de sflice, elucion con acetato de etilo:eter de petroleo = 1:3) para obtener el compuesto del tftulo (5 g) en forma de un aceite amarillo. MS (ES): C1sH24ClN3O3 requiere 365, experimental 366 (M+H+).
Descripcion 21
(S)-(4-(3-amino-2-clorobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D21)
ci
U On
o
A una solucion de (S)-(4-(2-cloro-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D20) (5,0 g, 13,67 mmol) y formiato de amonio (6,89 g, 109 mmol) en metanol (50 mL) y agua (50 mL) bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se anadio zinc (3,57 g, 54,7 mmol) en una porcion. La solucion se agito a 80 °C durante 2 hr. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro. La capa organica se evaporo y el residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml) y se lavo con NaCl saturado (100 ml) para remover formiato de amonio. La capa organica se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (4,0 g) en forma de un aceite marron. MS (ES): C1sH26ClN3O requiere 335, experimental 336 (M+H+).
Descripcion 22
(S)-ciclopentil(4-(6-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D22)
imagen12
N/'0 o F^Mt
Una mezcla de 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D5) (2 g) y (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1-il)metanona (D19) (2,358 g) en DCM (30 mL) con varias gotas de acido acetico se agito a temperatura ambiente durante 1 hr. A continuacion, el triacetoxiborhidruro de sodio (6,94 g) se anadio y la mezcla resultante se agito durante la noche. La reaccion se neutralizo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con DCM. La fase organica se recolecto, se seco sobre Na2SO4, se filtro y luego se concentro para obtener el compuesto del tftulo (3,6 g). MS (ES): C19H26FN3O3 requiere 363; experimental 364(M+H+).
Las descripciones 23-25 (D23-D25) se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D22.
D23
Cl °2Nv\^N^r'"CH3rO F O MS (ES): C18H23CFN3O3 requiere 383 experimental 384(M+H+)
D24
Cl °2Nv\^N^r'"CH3rO Otcl On/} O MS (ES): C18H23Cl2N3O3 requiere 399 experimental 400 (M+H+)
5
10
15
20
25
D25
°2N^ir^V N Y'CH3rA MS (ES): C-i9H26ClN3O3 requiere 380 experimental 381 (M+H+)
Cl 0
Descripcion 26
(S)-(4-(3-amino-6-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D26)
imagen13
La mezcla de (S)-cidopentil(4-(6-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D22) (2,1 g) y Pd/C (0,061 g) en etanol (30 mL) se agito durante la noche bajo un balon de hidrogeno. El Pd/C se filtro y el filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g), que se uso directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificacion. MS (ES): C19H28FN3O requiere 333; experimental 334(M+H+).
Descripcion 27
(S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D27)
imagen14
A una solucion de (S)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D25) (2,4 g, 6,32 mmol) en acido acetico (40 mL) se anadio hierro (3,53 g, 63,2 mmol) en porciones bajo vigorosa agitacion. Despues de anadir, la mezcla resultante se agito durante otras 4 hr. El solido se filtro y la torta se lavo tres veces con EA. El filtrado se recolecto y el disolvente se elimino al vado. El residuo se disolvio en EA y se lavo con solucion acuosa de Na2CO3 y salmuera. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se elimino para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g). MS (eS): C-i9H28ClN3O requiere 349; experimental 350 (M+H+).
Las descripciones 28 y 29 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D27.
D28
Cl H2NYV^N'^i^CH3rA F O MS (ES): C18H25CFN3O requiere 353; experimental 354 (M+H+)
D29
Cl H2NYV^N'^i^CH3rA 0 MS (ES): C18H25Cl2NsO requiere 369; experimental 370 (M+H+)
Descripcion 30
(S)-ciclopentil(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D30)
imagen15
Una mezcla de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D10) (4,4g) y (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1-il)metanona (D19) (4,6 g) en DCM anhidro (50 mL) se agito a temperatura ambiente durante 10 min. NaBH(OAc)3 (4,9 g) se anadio en porciones y la mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante la noche. Tras completar la reaccion, MeOH se anadio gota a gota para neutralizar la reaccion. Una vez terminada la produccion de gas, los disolventes se
5
10
15
20
25
30
35
eliminaron al vado para dar un producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de s^lice, acetato de etilo/eter de petroleo = 1:100) para obtener el compuesto del tftulo (7 g) en forma de aceite amarillo. MS (ES): C19H26FN3O3 requiere 363; experimental 364 (M+H+).
Descripcion 31
(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D31)
imagen16
Una mezcla de (S)-ciclopentil(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D30) (7 g), HCOONH4 (1,8 g) y zinc (1,439 g, 22,01 mmol) en metanol (60 mL) y agua (60 mL) se agito a 80 °C durante 4 hr. Tras completar la reaccion, el disolvente se elimino al vado, el residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). El extracto organico combinado se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener el compuesto del tftulo (5,1 g) en forma de un aceite amarillo palido. MS (ES): C19H28FN3O requiere 333; experimental 334(M+H+).
Descripcion 32
4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D29)
imagen17
A una solucion de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D10) (10 g, 54,6 mmol) y 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (12,03 g, 60,1 mmol) en DCM (120 mL) se anadieron gotas de acido acetico (3,28 g, 54,6 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora. El triacetoxiborhidrato de sodio (23,15 g, 109 mmol) se anadio a la mezcla en bano helado y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se neutralizo con solucion sat. de NaHCO3. La capa organica se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y el filtrado se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (22,17 g) en forma de un jarabe. MS (ES): C18H26FN3O4 requiere 367; experimental 368(M+H+).
Descripcion 33
4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D33)
h2n.
imagen18
F
O
A una solucion de 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D32) (5 g, 13,61 mmol) en etanol (65 mL) se anadio paladio (0,145 g, 1,361 mmol) bajo H2 y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (4,5 g). MS (ES): C18H28FN3O2 requiere 337; experimental 338(M+H+).
Descripcion 34
(S)-1-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-3-metilpiperazina (D34)
02NtXo:
A una solucion de 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D32) (4 g, 10,89 mmol) en DCM (15 mL) se anadio cloruro de hidrogeno/MeOH (27,2 mL, 109 mmol). La mezcla se desgasifico y se hizo reaccionar bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla se concentro para obtener el compuesto del tftulo (3,1 g). MS (ES): C13H18FN3O2 requiere 267; experimental 268 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
imagen19
F
O
A una solucion de (S)-1-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-3-metilpiperazina (D34) (1,7 g, 6,36 mmol) y trietilamina (0,886 mL, 6,36 mmol) en DCM (50 mL) agitada bajo nitrogeno a temperatura ambiente se anadio cloruro de 3- fluorobenzofto (1,109 g, 7 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se dividio en acetato de etilo y salmuera saturada y la fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se evaporo al vado y se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (2,4 g). MS (ES): C20H21F2N3O3 requiere 389, experimental 390 (M+H+).
Descripcion 36
(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(3-fluorofenil)metanona (D36)
imagen20
F
La mezcla de (S)-(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(3-fluorofenil)metanona (D35) (2,4 g, 6,16 mmol) y Pd-C (0,066 g, 0,616 mmol) en metanol (40 mL) agitado bajo hidrogeno se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (2 g). MS (ES): C20H23F2N3O requiere 359, experimental 360 (M+H+).
Descripcion 37
4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (D37)
o2n.
:o
A una solucion de 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3,96 g, 30 mmol) en acido sulfurico conc. (25 ml, 469 mmol) agitado en aire a 0 °C se anadio nitroperoxoacido de potasio (3,06 g, 30,3 mmol) en varias porciones durante 15 min y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hr a esta temperatura. Una vez completa la reaccion, la mezcla se vertio en agua helada y se extrajo con AcOEt. La fase organica se lavo con agua y NaHCO3 saturado, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener un producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eluyente: AcOEt/Pet 0~25%, v/v) para dar el compuesto del tftulo. MS (ES): C9H7NO3 requiere 177, experimental 178(M+H+).
Descripcion 38
6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (D38) 02h
imagen21
El compuesto del tftulo se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D37 MS (ES): C9H7NO3 requiere 177, experimental 178(M+H+).
Descripcion 39
4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (D39)
imagen22
A la solucion de 4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (D37) (0,4 g, 2,258 mmol) en etanol (10 mL), se anadio borhidruro de sodio (0,171 g, 4,52 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizo con NH4Cl acuoso, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) y la capa organica se concentro para obtener
5
10
15
20
25
30
el compuesto del tftulo (0,4 g). MS (ES): C9H9NO3179,2 experimental 162 (M-OH). Descripcion 40
6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (D40)
imagen23
El compuesto del tftulo se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D36 MS (ES): C9H9NO3 requiere 179 experimental 162 (M-Oh).
Descripcion 41
1-cloro-4-nitro-2,3-dihidro-1H-indeno (D41)
o2n.
■ci
A una solucion helada de 4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (D39) (0,4 g, 2,232 mmol) en tolueno (10 mL), se anadio SOCl2 (0,244 mL, 3,35 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a esta temperatura durante 30 min seguido por calentamiento a 55 °C durante 1 hr. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), se lavo y se seco. La capa organica se concentro para obtener el compuesto del tftulo (0,45 g). MS (ES): C9H8CNO2 requiere 197, experimental 198 (M+H+).
Descripcion 42
1-cloro-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indeno (D42)
imagen24
El compuesto del tftulo se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D41. MS (ES): C9H8ClNO2 requiere 197 experimental 198 (M+H+).
Descripcion 43
Ciclopentil((2S)-2-metil-4-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazin-1-il)metanona (D43)
O-/
Una mezcla de 1-cloro-4-nitro-2,3-dihidro-1H-indeno (D41) (0,45 g, 1,822 mmol), (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1- il)metanona (D19) (0,715 g, 3,64 mmol) y DIPEA (0,795 mL, 4,55 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se calento a 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se purifico con cromatograffa en columna (condicion acida) para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g). MS (ES): C20H27N3O3 requiere 357, experimental 358 (M+H+).
Descripcion 44
Ciclopentil((2S)-2-metil-4-(6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazin-1-il)metanona (D44)
imagen25
El compuesto del tftulo se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D43. MS (ES): C20H27N3O3 requiere 357, experimental 358 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
h2n.
imagen26
La mezcla de cidopentil((2S)-2-metil-4-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazin-1-il)metanona (D43) (0,4 g, 1,119 mmol) y mquel (0,066 g, 1,119 mmol) en etanol (20 mL), se agito bajo balon de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo (0,35 g). MS (ESI) C20H29N3O requiere: 327, experimental 328 (M+H+).
Descripcion 46
((2S)-4-(6-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D46)
imagen27
El compuesto del tftulo se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D45. MS (ESI) C20H29N3O requiere: 327, experimental 328 (M+H+).
Descripcion 47
4-(2-cloro-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D47)
imagen28
El triacetoxiborhidruro de sodio (6,85 g, 32, 3 mmol) se anadio a una mezcla de 2-cloro-3-nitrobenzaldel'ndo (D2) (3 g, 16,17 mmol), 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (3,40 g, 16,98 mmol) y AcOH (0,463 mL, 8,08 mmol) en DCM (300 mL) a temperatura ambiente y se agito durante 2 hr. La LCMS confirmo que la reaccion se completo y solucion acuosa sat. de NaHCO3 se anadio a la mezcla de reaccion cuidadosamente con agitacion hasta que el pH alcanzo aproximadamente 8 (note: produccion de gas). La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se elimino. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (10% de EA en PE) para obtener el compuesto del tftulo (5 g) en forma de aceite marron. MS (ESI) C-i7H24ClN3°4 requiere: 369, experimental 370 (M+H+).
Descripcion 48
4-(3-amino-2-clorobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D48)
h2n
N^'""
k/NY°
O
1<
Pd/C (0,144 g, 1,352 mmol) se anadio a una mezcla de 4-(2-cloro-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)- ter-butilo (D47) (5 g, 13,52 mmol) en etanol (50 mL) a temperatura ambiente y la reaccion se agito bajo hidrogeno durante la noche. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo (4,5 g) en forma de aceite marron. MS (ESI) C-i7H26ClN3°2 requiere: 339, experimental 340 (M+H+).
4-(5-fluoro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D49)
imagen29
Dicloruro de oxalilo (1,505 mL, 17,78 mmol) se anadio a una solucion de acido 6-metilnicotmico (1,301 g, 9,48 mmol) 5 y cat. DMF (0,043 g, 0,593 mmol) en DCM (15 mL) a 0 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hr. La mezcla se concentro para dar el cloruro de acido que se anadio a una solucion de 4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2- metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D33) (2 g, 5,93 mmol) y piridina (2 mL) en DCM (10 mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y la mezcla se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (3,18 g) en forma de un solido blanco. MS (ES): C25H33FN4O3 requiere 456; experimental 457(M+H+).
10 Descripcion 50
(S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D50)
imagen30
A una solucion de 4-(5-fluoro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D49) (3,18 g, 6,97 mmol) en metanol (4 mL) y DCM (30 mL), acido 2,2,2-trifluoroacetico (20 mL, 269 mmol) se 15 anadio y la reaccion se agito a 40 °C durante la noche. La reaccion se neutralizo con NaHCO3 solido. Despues de filtrar, el residuo se lavo con EA, el disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (MeOH:DCM = 1:20)) para dar el compuesto del tftulo (1,4 g). MS (ES): C20H25FN4O requiere 356; experimental 357(M+H+).
Descripcion 51
20 (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida (D51)
imagen31
A la solucion de 4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo D33 (3,2 g, 9,48 mmol) en DCM (20 mL) se anadio la solucion de cloruro de 3-cianobenzofto (1,727 g, 10,43 mmol) en DCM (20 mL) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion seguido por la adicion gota a gota de DIPEA (4,97 mL, 28,5 25 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante otras 2 hr. La mezcla de reaccion se lavo con agua y salmuera, la fase organica se separo y luego el disolvente se evaporo al vado para obtener 4-(3-(3- cianobenzamido)-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (4,2 g). MS (ESI)
C26H31FN4O3, requiere: 466, experimental 467 (M+H+). A una solucion de (S)-ter-butilo 4-(3-(3-cianobenzamido)-5- fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato (4,2 g, 9 mmol) en DCM (60 mL) se anadio TFA (20,81 mL, 270 30 mmol) a temperatura ambiente con agitacion. La mezcla de reaccion resultante se calento durante la noche a reflujo a 50 °C. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se neutralizo con solucion acuosa saturada de Na2CO3 cuidadosamente, ajustando el pH a aproximadamente 10. La fase acuosa se separo y se extrajo cinco veces con THF/acetato de etilo. Todas las fases organicas se combinaron y se concentraron al vado hasta un volumen de aproximadamente 100 mL por rotavap, la mezcla se seco sobre Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro para 35 obtener el compuesto del tftulo (2,8 g). MS (ESI) C21H23FN4O requiere: 366, experimental 367 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
NC'
imagen32
N^'""
imagen33
El cloruro de 3-cianobenzofto (1,267 g, 7,65 mmol) se anadio a una mezcla de 4-(3-amino-2-clorobencil)-2- metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D48) (2 g, 5,88 mmol) y piridina (0,952 mL, 11,77 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta TA y se agito durante la noche. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro para dar un residuo que se purifico usando cromatograffa en columna (17% EA en PE) para dar el compuesto del tftulo (0,8 g) en forma de aceite marron. MS (ESI) C25H2gClN4O3 requiere: 468, experimental 469 (M+H+).
Descripcion 53
(S)-N-(2-cloro-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (D53)
NC'
imagen34
n-Y"
k/NH
TFA (3,94 mL, 51,2 mmol) se anadio a una mezcla de 4-(2-cloro-3-(3-cianobenzamido)bencil)-2-metilpiperazin-1- carboxilato de (S)-ter-butilo (D52) (2,4 g, 5,12 mmol) en DCM (8 mL) a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (40% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tftulo (1,8 g) en forma de solido marron. MS (ESI) C20H2-iClN4O requiere: 368, experimental 369 (M+H+).
Descripcion 54
Ciclopent-3-enecarboxilato de bencilo (D54)
C02Bn
A una solucion helada de acido ciclopent-3-encarboxflico (2 g, 17,84 mmol) en THF (50 mL) se anadio hidruro de sodio (0,642 g, 26,8 mmol) y se agito durante 30 min, bromometilbenceno (4,58 g, 26,8 mmol) se anadio gota a gota y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se continuo agitando durante 14 hr. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se seco y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatograffa para dar el compuesto del tftulo (1,8 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ES): C13H14O2 requiere 202; experimental 203(M+H+).
Descripcion 55
3-hidroxiciclopentancarboxilato de bencilo (D55)
HO. _
I >—C02Bn
A una solucion de ciclopent-3-encarboxilato de bencilo (D54) (1200 mg, 5,93 mmol) en THF (60 mL) se anadio BH3.THF (6,53 mL, 6,53 mmol) a 0 °C y la solucion se agito durante 30 min. 1,2,3-dioxaboriran-3-olato de sodio tetrahidrato (3652 mg, 23,73 mmol) en agua se anadio y se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se seco y se concentro para dar un residuo que se purifico por cromatograffa para dar el compuesto del tftulo (1000 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ES): C13H16O3 requiere 220; experimental 221(M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
3-fluorociclopentancarboxilato de bencilo (D56) K _
I C02Bn
A una solucion de 3-hidroxiciclopentancarboxilato de bencilo (D55) (1 g, 4,54 mmol) en DCM (20 mL) se anadio DAST (1,464 g, 9,08 mmol) a -78 °C, despues de 6 hr, la mezcla se diluyo con agua helada, se extrajo EtOAc (20 mLx 2), se seco, se concentro para obtener el compuesto del tftulo D56 (800 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ES): C13H15FO3 requiere 222; experimental 223(M+H+).
Descripcion 57
Acido 3-fluorociclopentancarboxflico (D57)
Fv _
I )— C02H
A una solucion de 3-fluorociclopentancarboxilato de bencilo (D56) (500 mg, 2,250 mmol) en Metanol (15 mL) se anadio Pd/C (120 mg, 0,112 mmol) y la mezcla se agito durante 5 hr bajo hidrogeno (30 psi) a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo (187 mg) en forma de un aceite amarillo. 8H (CDCla, 400MHz): 1,62-1,75 (m, 1H), 1,98-2,31 (m, 5H), 2,869 (s, 1H), 5,06-5,21 (m, 1H), 6,306,31 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -170,039. MS (ES): C6H9FO2 requiere 132,1; experimental 113,1 (M-F).
Descripcion 58
3-hidroxi-3-metilciclobutancarboxilato de metilo (D58)
imagen35
A una solucion agitada de 3-oxociclobutancarboxilato de metilo (1,28 g, 9,99 mmol) en THF (20 mL) agitado bajo nitrogeno a -78 °C se anadio lentamente bromuro de metilmagnesio (1,430 g, 11,99 mmol). Tras la adicion completa, el bano helado se retiro y la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente durante 1 hr. Se anadio sulfato de sodio saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (1,2 g).
Descripcion 59
3-fluoro-3-metilciclobutancarboxilato de metilo (D59)
/v -F
o
\
A una solucion de 3-hidroxi-3-metilciclobutancarboxilato de metilo (D58) (1 g, 6,94 mmol) en DCM (20 mL) agitada bajo nitrogeno a -70 °C se anadio DAST (1,833 mL, 13,87 mmol) gota a gota durante 5 min. And la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 hr. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener el compuesto del tftulo (700 mg).
Descripcion 60
3-fluoro-3-metilciclobutancarboxilato de metilo (D60)
imagen36
A una solucion de 3-fluoro-3-metilciclobutancarboxilato de metilo (D59) (700 mg, 4,79 mmol) en THF (4 mL), metanol (1 mL) y agua (4 mL) agitada bajo nitrogeno a temperatura ambiente se anadio LiOH (172 mg, 7,18 mmol), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se elimino, el residuo se trato con HCl conc.
5
10
15
20
25
30
35
Descripcion 61
2-ciclopropil-2-hidroxiacetato de metilo (D61)
O A
'O'
OH
A una solucion de 2-oxoacetato de metilo (2 g, 11,36 mmol) en THF (20 mL) agitado bajo nitrogeno a -70 °C se anadio una solucion de bromuro de ciclopropilmagnesio (24,98 ml, 12,49 mmol) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reaccion se agito a -20 °C durante 2 hr. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (1 g).
Descripcion 62
2-ciclopropil-2-fluoroacetato de metilo (D62)
O A
O'
A una solucion de 2-ciclopropil-2-hidroxiacetato de metilo (D62) (1 g, 7,68 mmol) en DCM (20 mL) agitada bajo nitrogeno a -70 °C se anadio DAST (2,030 mL, 15,37 mmol) gota a gota durante 5 min y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 hr. A continuacion, se anadio agua y la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo (1 g).
Descripcion 63
Acido 2-ciclopropil-2-fluoroacetico (D63)
O
HO y F
A una solucion de 2-ciclopropil-2-fluoroacetato de metilo (D62) (1 g, 7,57 mmol) en THF (9 mL), metanol (3 mL) y agua (9 mL) agitada bajo nitrogeno a temperatura ambiente se anadio LiOH (0,725 g, 30,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se elimino, el residuo se trato con HCl conc. hasta pH 1 y se extrajo con DCM (5 mL x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera saturada 10 mL, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vado para dar el compuesto del tftulo (500 mg).
Descripcion 64
Cloruro de 2-ciclopropilacetilo (D64)
O A
cr
A una solucion de acido 2-ciclopropilacetico (2,14 g, 21,38 mmol) en DCM (20 mL) agitada a 20 °C se anadio SOCl2 (2,340 mL, 32,1 mmol) y una gota de DMF como catalizador y la mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 2 hr. El disolvente y exceso de SOCl2 se eliminaron al vado para dar el compuesto del tftulo (2,1 g).
Descripcion 65
2-ciclopropilacetato de metilo (D65)
imagen37
5
10
15
20
25
30
35
Descripcion 66
2-ciclopropilpropanoato de metilo (D66)
O A
"O T
A una solucion de 2-ciclopropilacetato de metilo (D62) (400 mg, 3,50 mmol) en THF (5 mL) agitado bajo nitrogeno a - 70 °C se anadio LDA (1,752 mL, 3,50 mmol) durante 5 min. Mel (0,437 mL, 7 mmol) se anadio y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (360 mg).
Descripcion 67
Acido 2-ciclopropilpropanoico (D67)
O A
HO'
A una solucion de 2-ciclopropilpropanoato de metilo (D66) (540 mg, 4,21 mmol) en THF (4 mL) y agua (1 mL) agitada a temperatura ambiente se anadio LiOH (404 mg, 16,85 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 hr. El disolvente se elimino, el residuo se trato con HCl conc. hasta pH 1 y se extrajo con DCM (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera saturada 10 mL, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vacfo para dar el compuesto del tftulo (300 mg).
Descripcion 68
Cloruro de 2-ciclobutilacetilo (D68)
A una solucion de acido 2-ciclobutilacetico (1 g, 8,76 mmol) en DCM (20 mL) agitada a 20 °C se anadio SOCh (0,959 mL, 13,14 mmol) y una gota de DMF como catalizador. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 2 hr. El disolvente y exceso de SOCl2 se eliminaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (300 mg).
Descripcion 69
2-ciclobutilacetato de metilo (D69)
imagen38
Cloruro de 2-ciclobutilacetilo (D68) (300 mg, 2,263 mmol) en metanol (3 mL) se agito a 25 °C durante 1 hr. La mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto del tftulo (200 mg).
Descripcion 70
2-ciclobutilpropanoato de metilo (D70)
O
A una solucion de 2-ciclobutilacetato de metilo (D35) (200 mg, 1,560 mmol) en THF (5 mL) agitado bajo nitrogeno a - 70 °C se anadio LDA (0,780 mL, 1,560 mmol). Mel (0,195 mL, 3,120 mmol) se anadio luego durante 5 min y luego la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (120 mg).
Descripcion 71
Acido 2-ciclobutilpropanoico (D71) O
HO T
A una solucion de 2-ciclobutilpropanoato de metilo (D67) (80 mg, 0,563 mmol) en THF (3 mL) y agua (1 mL) agitado 5 en aire a temperature ambiente se anadio hidroxido de litio solido (53,9 mg, 2,250 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 26 °C durante 16 hr. La mezcla de reaccion se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (26 mg).
Descripcion 72
2-hidroxiciclopentancarboxilato de etilo (D72)
\/0
10
A una solucion de 2-oxociclopentancarboxilato de etilo (3 g, 19,21 mmol) en metanol (30 mL) agitado en aire a 0 °C se anadio borhidruro de sodio (2,180 g, 57,6 mmol) en porciones y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 min. A esta mezcla se anadio agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 3). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para dar el compuesto del tftulo (2,9 g) en forma de un aceite incoloro. 8H 15 (CDCl3-di, 400MHz): 1,26 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 4,18 (m,
2H), 4,42 (m, 1H).
Descripcion 73
2-fluorociclopentancarboxilato de etilo (D73)
imagen39
O F
20 A una solucion de 2-hidroxiciclopentancarboxilato de etilo (D70) (2,9 g, 18,33 mmol) en DCM (30 mL) agitada bajo nitrogeno a 0 °C se anadio DAST (5,91 g, 36,7 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hr. Esta mezcla se neutralizo con NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM (10 ml x 3), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vacfo para dar producto crudo que se purifico por gel de sflice cromatograffa (PE:EA = 100:1) para obtener el compuesto del tftulo (450 mg). 8H (CDCl3-di, 400MHz): 1,21 (m, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,45 (m, 25 1H), 2,95 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,29 (m, 1H).
Descripcion 74
Acido 2-fluorociclopentancarboxflico (D74)
HO^ A/
O F
A una solucion de 2-fluorociclopentancarboxilato de etilo (D73) (400 mg, 2,497 mmol) e hidroxido de litio (524 mg, 30 12,49 mmol) en metanol (5 mL) agitado en aire a temperatura ambiente se anadio agua (5 mL) y la mezcla de
reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 hr. Esta mezcla se ajusto pH = 5 con HCl 2 N y se extrajo con DCM (20 ml x 3). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (280 mg) en forma de un solido blanco. 8H (CDCl3-di, 400MHz): 1,76 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 5,25 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
V0H
o
A una solucion de 3-metilenciclobutancarbonitrilo (5 g, 53,7 mmol) en etanol (25 mL) y agua (25 mL) se anadio KOH (15,06 g, 268 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 hr. El disolvente se elimino, el residuo se trato con HCl conc. hasta pH 1, se extrajo con DCM (20 mL X 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con sat. salmuera 25 mL, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vacfo para dar el compuesto del tftulo (5,6 g) en forma de un aceite incoloro. 8H (CDCl3-di, 400MHz): 3,03 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 11,00 (brs, 1H).
Descripcion 76
Acido 3-metilciclobutancarboxflico (D76)
r0H
o
A una solucion de acido 3-metilenciclobutancarboxflico (D75) (2 g, 17,84 mmol) en etanol (30 mL) se anadio Pd/C (1 g, 9,40 mmol), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno durante 4 hr. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo (1,8 g). 8H (CDCl3-di, 400MHz): 1,10 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,30 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 9,50 (brs, 1H).
Descripcion 77
Acido biciclo[2,2,1]heptan-2-carboxflico (D77)
imagen40
A una solucion de acido biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-carboxflico (300 mg, 2,171 mmol) en MeOH (40 mL) se anadio Pd/C (23,11 mg, 0,022 mmol) y la mezcla se hizo reaccionar durante 16 hr bajo hidrogeno (20 psi) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo (180 mg) en forma de un aceite blanco. LCMS CsH12O2requiere: 140,18, experimental 141,0 (M+H+).
Descripcion 78
3-formilciclobutancarboxilato de bencilo (D78)
imagen41
A una solucion de 3-(hidroximetil)ciclobutancarboxilato de bencilo (2 g, 9,08 mmol) en DCM (20 mL) se anadio PCC (2,94 g, 13,62 mmol) y se agito a 26 °C durante 16 hr. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro para dar un residuo. El residuo se diluyo con una mezcla de PE:EA = 15:1 y se filtro. El filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo (1,22 g). LcMs (ES): C13H14O3 requiere 218; experimental 219(M+H+).
Descripcion 79
3-(difluorometil)ciclobutancarboxilato de bencilo (D79)
imagen42
A una solucion de 3-formilciclobutancarboxilato de bencilo D78 (1 g, 4,58 mmol) en DCM (20 mL) agitada bajo nitrogeno a -70 °C se anadio DAST (1,211 mL, 9,16 mmol) gota a gota durante 5 min y la mezcla de reaccion se
5
10
15
20
25
30
35
40
agito a temperatura ambiente durante 12 hr. A continuacion, se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (PE:EA = 20:1) para obtener el compuesto del tftulo. MS (ES): C13H14F2O2 requiere 240; experimental 257(M+17+).
Descripcion 80
Acido 3-(difluorometil)ddobutancarbox^lico (D80)
imagen43
A una solucion de 3-(difluorometil)ciclobutancarboxilato de bencilo (D79) (210 mg, 0,874 mmol) en metanol (10 mL) agitado a temperatura ambiente se anadio cloruro de mquel (II), 6H2O (623 mg, 2,62 mmol) y NaBH4 (298 mg, 7,87 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. A continuacion, se anadio agua y el pH se ajusto a pH = 2 con HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (100 mg).
Descripcion 81
3-metilenciclobutancarboxilato de bencilo (D81)
imagen44
A una solucion de acido 3-metilenciclobutancarboxflico (D75) (2 g, 17,84 mmol) en acetato de etilo (10 mL) agitado a temperatura ambiente se anadio una suspension de CDI (3,18 g, 19,62 mmol) en acetato de etilo (10 mL) en porciones durante 5 min y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 hr. Fenilmetanol (2,315 g, 21,40 mmol) se anadio y la agitacion se continuo durante la noche. La solucion se diluyo con PE (20 mL), se lavo con agua (20 mL), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa (PE:EA = 20:1) para obtener el compuesto del tftulo (3,4 g). MS (ES): C13H14O2 requiere 202; experimental 203 (M+H+).
Descripcion 82
3-(hidroximetil)ciclobutancarboxilato de bencilo (D82) ho * P \ y
O—'
A una solucion de 3-metilenciclobutancarboxilato de bencilo (D81) (3,2 g, 15,82 mmol) en THF (20 mL) agitado bajo nitrogeno a temperatura ambiente se anadio BH3.DMS (0,751 mL, 7,91 mmol). Despues de 1 hr, se anadio perborato de sodio tetrahidrato (2,92 g, 18,99 mmol) en agua y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion, la mezcla se calento hasta 60 °C durante otra 1 hr. La mezcla de reaccion se lavo con NH^Cl sat. 5 mL, se extrajo con DCM (5 ml x 3), luego se lavo con salmuera saturada 10 mL, se seco sobre sulfato
de sodio y se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (3 g). (ES): C13H16O3 requiere 220; experimental 221 (M+H+).
Descripcion 83
3-(fluorometil)ciclobutancarboxilato de bencilo (D83)
A una solucion de 3-(hidroximetil)ciclobutancarboxilato de bencilo (D82) (1 g, 4,54 mmol) en DCM (20 mL) agitada bajo nitrogeno a -70 °C se anadio DAST (1,2 mL, 9,08 mmol) gota a gota durante 5 min. y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 hr. Se anadio agua y la mezcla se extrajo. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (PE:EA = 20:1) para dar el compuesto del tftulo (210 mg). MS (ES): C13H15FO2 requiere 222; experimental 203 (M- 19+).
imagen45
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen46
A una solucion de 3-(fluorometil)ciclobutancarboxilato de bencilo (D80) (200 mg, 0,900 mmol) en metanol (10 mL) agitado a temperatura ambiente se anadio cloruro de mquel (II), 6H2O (642 mg, 2,70 mmol) y NaBH4 (306 mg, 8,10 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadio agua y el pH se ajusto a pH = 2 con HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener el compuesto del tftulo (100 mg).
Descripcion 85
3-oxociclobutancarboxilato de metilo (D85)
imagen47
A una solucion de acido 3-oxociclobutancarboxflico (16 g, 140 mmol), metanol (4,94 g, 154 mmol) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (40,3 g, 210 mmol) en DCM (200 mL) agitada bajo nitrogeno a 0 °C se anadio N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,713 g, 14,02 mmol) lentamente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 hr. La fase organica se lavo con agua 50 mL, se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase organica se lavo con HCl 0,5 M, solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro. 8H (CDCL3-di, 400MHz): 3,28 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).
Descripcion 86
3-hidroxiciclobutancarboxilato de metilo (D86)
imagen48
A una solucion de 3-oxociclobutancarboxilato de metilo D85 (7 g, 54,6 mmol) en metanol (100 mL) agitado bajo nitrogeno a 0 °C se anadio tetrahidroborato de sodio (2,480 g, 65,6 mmol) lentamente y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 4 hr. La fase organica se lavo con NH4Cl saturado (100 mL), se extrajo con DCM (50 ml x 3) y la fase organica combinada se lavo con solucion sat. de bicarbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro. 8H (CDCL3-di, 400MHz): 2,13 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,13 (m, 1H).
Descripcion 87
3-metoxiciclobutancarboxilato de metilo (D87)
0
p
o-
A una solucion de 3-hidroxiciclobutancarboxilato de metilo (1,2 g, 9,22 mmol) y N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftalen-1,8- diamina (7,90 g, 36,9 mmol) en DCM (20 mL) agitada bajo nitrogeno a 0 °C se anadio tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,73 g, 18,44 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua y se extrajo con DCM (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (10 ml x 3), solucion saturada de bicarbonato de sodio 10 mL y solucion saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro. 8H (CDCL3-di, 400MHz): 2,18 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,80 (m, 1H).
Descripcion 88
Acido 3-metoxiciclobutancarboxflico (D88)
imagen49
A una solucion de 3-metoxiciclobutancarboxilato de metilo (860 mg, 5,97 mmol) en THF (6 mL), metanol (2 mL) y agua (6 mL) agitada bajo nitrogeno a temperatura ambiente se anadio LiOH (214 mg, 8,95 mmol) y la mezcla de
5
10
15
20
25
30
35
40
reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se elimino y el residuo se trato con HCl conc. hasta pH 1, se extrajo con DCM (5 ml x 3) y la fase organica combinada se lavo con salmuera saturada 10 mL, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (400 mg). 8H (CDCL3-d?, 400MHz): 2,23 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,81 (m, 1H).
Descripcion 89
Ester etilico de acido biciclo[3,1,0]hexan-6-carbox^lico (D89)
Ch°v
o—
A una suspension de ciclopenteno (3,4 g, 49,9 mmol) y acetato de rodio (II) dimerico (0,044 g, 0,100 mmol) agitado bajo nitrogeno a temperatura ambiente se anadio 2-diazoacetato de etilo (5,70 g, 49,9 mmol) gota a gota durante 2 hr y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 ml), se filtro, el filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo.
Descripcion 90
Acido biciclo[3,1,0]hexan-6-carboxflico (D90)
OH
A una suspension de biciclo[3,1,0]hexan-6-carboxilato de etilo crudo (D89) (5 g, 32,4 mmol) en metanol (30 mL) agitado en aire a temperatura ambiente se anadio NaOH (3,89 g, 97 mmol) en agua en una porcion y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla resultante se concentro y se trato con agua (30 ml). La fase acuosa se lavo con DCM (50 ml) y luego se llevo a pH = 3 con solucion de HCl. El producto luego se extrajo con DCM (50 ml x 2) y las capas organicas combinadas se secaron, se concentraron para dar el compuesto del tftulo (1,5 g). 1H RMN (400MHz, DMSO) 6: 1,85 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,39 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 1,10 (m, 1H).
Descripcion 91
Ciclobutano-1, 1-diildimetanol (D91)
3
A
OH
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (III) (5,7 g, 150 mmol) en THF seco (300 ml) a aproximadamente -5° se anadio gota a gota una solucion de ciclobutan-1,1-dicarboxilato de dietilo (10 g, 49,9 mmol) en THF seco (100 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se neutralizo con Na2SO4 sat., se filtro a traves de Celite y se evaporo, el residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc=1:1) para obtener el compuesto del tftulo (4 g) en forma de un aceite.
Descripcion 92
Ciclobutan-1, 1-diilbis (metilen) bis (4-metilbencensulfonato) (D92)
TsO.
U
\
OTs
Ciclobutan-1,1-diildimetanol (D91) (2 g, 17,22 mmol) en piridina (10 ml) se anadio a una solucion enfriada (-5°) de cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (10 g, 52,5 mmol) en piridina (10 ml). La mezcla se agito durante 3 hr (<0°) y luego se vertio en agua helada y se filtro. La torta filtrante se lavo con agua (50 ml), 5% de H2SO4 (50 ml), 5% de Na2CO3 (100 ml), otra vez con agua (50 ml) y finalmente, con acetona acuosa (50 ml x 2). El solido palido resultante se disolvio en DCM (100 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo para dar un residuo que se seco al vado a 50-6 °C durante 5 hr para dar el compuesto del tftulo (12 g) en forma de un solido blanco.
Descripcion 93
Espiro[3,3]heptan-2,2-dicarboxilato de dietilo (D93)
EtO
O0B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de ciclobutan-1, 1-diilbis (metilen) bis(4-metilbencensulfonato) (D90) (6 g, 14,13 mmol) y malonato de dietilo (9 g, 56,2 mmol) en p-xileno seco (35 mL) se anadio sodio (0,75 g, 32,6 mmol) y la mezcla se calento hasta 140° y se agito durante la noche. Despues de enfriar hasta temperature ambiente, la mezcla se neutralizo con NH4Cl saturada (100 ml). El eter (50 ml) se anadio y se filtro para remover la sal sodica de p-metilbencen-sulfonato y la torta filtrada se lavo con eter (50 ml). La capa acuosa se extrajo con eter (50 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo, que se destilo a presion reducida (1 mmHg, 85 °C- 95 °C) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
Descripcion 94
Acido espiro[3,3]heptan-2,2-dicarboxflico (D94)
imagen50
A una solucion de espiro[3,3]heptan-2,2-dicarboxilato de dietilo (D93) (1,134 g, 4,72 mmol) en etanol anhidro (20 mL) se anadio hidroxido de potasio (1,18 g, 21,03 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hr. Enfriando hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtro y la torta se lavo con EtOH (20 ml). La torta se disolvio en agua (2 ml) y se enfrio hasta aproximadamente -5 °C y 50% de H2SO4 acuoso (3 ml) se anadio gota a gota. El precipitado blanco resultante se filtro para dar el compuesto del tftulo (600 mg) en forma de un solido blanco.
Descripcion 95
Acido espiro[3,3]heptan-2-carboxflico (D95)
<xH
pH
o
El acido espiro[3,3]heptan-2,2-dicarboxflico (D94) (590 mg, 3,20 mmol) se disolvio en piridina (25 mL) y la solucion resultante se calento a reflujo durante 5 hr. Enfriando hasta ta, la mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad y al residuo se anadio solucion 6 N de HCl con enfriamiento con hielo y agitacion. La mezcla se concentro para remover gas HCl a temperatura ambiente. El residuo se extrajo con eter (20 ml) y la capa organica se lavo con agua (30 ml) y se seco sobre MgSO4. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar un residuo que se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc = 4:1) para obtener el compuesto del tftulo (480 mg) en forma de un aceite amarillo. Espectro 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,74 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,87 (1H, m), 11,94 (1H, br).
Descripcion 96
Ester etflico de acido ciclopentancarboxflico (D96)
[^>-C02Et
Una solucion de acido ciclopentancarboxflico (50 g, 438 mmol), etanol (1614 g, 35087 mmol) y acido sulfurico (859 g, 8761 mmol) se agito a 120 °C durante 10 hr. La mezcla se vertio en agua (2 L). La capa superior se recolecto, luego se destilo a 125 °C para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (34,0 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,22-1,25(t, 3H), 1,25-1,87 (m, 8H), 2,67-1,71 (m, 1H), 4,08-4,14 (q, 2H).
Descripcion 97
Ester etflico de acido 1-fluoro-ciclopentancarboxflico (D97)
[^-c02Et
A una solucion de diisopropilamina (17,08 g, 169 mmol) en THF (300 ml) se anadio n-BuLi (62 mL, 155 mmol) a -60 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hr y ciclopentancarboxilato de etilo (D93) (20 g, 141 mmol) se anadio. La reaccion se agito durante 2 hr, luego se anadio a una solucion de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfonamida (53,2 g, 169 mmol) en THF (300 mL). La mezcla de reaccion se agito a -60 °C durante la noche. El disolvente se concentro y se extrajo con DCM (3x80 mL). Los extractos organicos se concentraron y se destilaron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (14,0 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,29-1,33 (t, 3H), 1,72-2,22 (m, 8H), 4,24-4,26 (q, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
[^-C02H
Una suspension de 1-fluorociclopentancarboxilato de etilo (D97) (4 g, 24,97 mmol) e hidroxido de litio (0,598 g, 24,97 mmol) en THF (50 mL) y agua (50 mL) se agito a 80 °C durante 6 hr. El disolvente se concentro y se acidifico hasta pH = 6, luego se extrajo con DCM (3 x 40 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto del tftuio (2,0 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,82-1,93 (m, 4H), 2,11-2,23 (m,4H ).
Descripcion 99
3-(metoximetil)benzoato de metilo (D99)
o
A una solucion de metoxido de sodio (0,731 g, 13,53 mmol) en MeOH anhidro (10 ml), se anadio una solucion de MeOH anhidro (10 ml) de 3-(bromometil)benzoato de metilo (2 g, 8,73 mmol) gota a gota bajo N2. Despues de anadir, la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 2 hr. Cuando la LCMS indico que la reaccion se completo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DCM (20 ml), se vertio en HCl 1 M (20 ml) y se agito vigorosamente. La capa organica se separo y el disolvente se evaporo para dar un producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (columna de 24 g, eter de petroleo/EtOAc, 5%-40% de EtOAc, 30 min) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo palido. 'H RMN mostro cierto disolvente. C10H12O3180,2 experimental 181,1.
Descripcion 100
Acido 3-(metoximetil)benzoico (D100)
.0.
,OH
O
A una solucion de 3-(metoximetil)benzoato de metilo (D99) (1,2 g, 6,66 mmol) en THF (10 mL), se anadio solucion acuosa de hidroxido de sodio (0,666 g, 16,65 mmol) (10 mL) y la mezcla de reaccion se calento durante 3 hr a 50 °C. LCMS mostro la reaccion completa. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, la mayor parte del disolvente se evaporo y agua (15 ml) se anadio. La mezcla se lavo con DCM (5 ml) y la capa acuosa se acidifico con HCl 3 M a pH = 1. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 2), se seco sobre Na,S^ y el disolvente se evaporo. El
residuo se seco al vacfo durante 1 hr, para dar el compuesto del tftulo (965 mg) en forma de un solido blanco. C9H10O3166,2 experimental 167,1.
Descripcion 101
(S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-3-carboxamida (D101)
imagen51
Una mezcla de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D31) (200 mg, 0,6 mmol), HATU (251 mg, 0,66 mmol), acido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxflico (142 mg, 0,66 mmol) y DIPeA (233 mg, 1,799 mmol) en dCm (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 80 hr. TFA (0,924 mL, l2 mmol) se anadio y la mezcla se calento a 40 °C durante 3 hr. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se disolvio en EA, se lavo con NaHCO3 acuoso y salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se evaporo para dar el compuesto del tftulo (250 mg). C24H35FN4O2C2HF3O2 430 experimental 431.
Descripcion 102
(R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-2-carboxamida (D102)
imagen52
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D31) (200 mg, 0,510 mmol), acido (R)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carbox^lico (110 mg, 0,510 mmol) y HATU (194 mg, 0,510 mmol) en DCM (3 mL) se anadio DIEA (0,134 mL, 0,765 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS indico la reaccion se completo. La mezcla se evaporo y el residuo se disolvio en metanol (6 mL) y se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (11 mg) en forma de un solido blanco. C24H35FN4O2C2HF3O2 430 experimental 431.
Descripcion 103
4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D103)
o2n.
Cl
O'"'
k_NBoc
El triacetoxiborhidruro de sodio (5,73 g, 27,1 mmol) se anadio a una mezcla de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ffdo (D11) (2,7 g, 13,53 mmol), 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (2,84 g, 14,20 mmol), AcOH (0,387 mL, 6,76 mmol) en DCM (300 mL). Despues de completar la reaccion, se anadio solucion acuosa sat. de NaHCOg a la
mezcla de reaccion cuidadosamente con agitacion hasta que el pH alcanzo aproximadamente pH 8 (gas no liberado). La fase organica se separo, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (10% de EA en PE) para dar el compuesto del tftulo en forma de aceite marron. MS (ES): C18H26ClN3O4 requiere 383, experimental 384 (M+H+).
Descripcion 104
4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D104)
H2N.
■N^y"
k^NBoc
Cl
El hierro (7,54 g, 135 mmol) se anadio a una solucion de 4-(5-cloro-2-metil-3 -nitrobencil)-2-metilpiperazin-1- carboxilato de (S)-ter-butilo (3,7 g, 9,64 mmol) en acido acetico (20 mL) a 0 °C y se agito a esta temperatura durante 5 min y luego a temperatura ambiente durante 3 hr. Despues de completar la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro para remover la mayor parte del disolvente. El residuo se extrajo en DCM (100 ml) y la mezcla se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro y el pH se ajusto a aproximadamente 8 por NaHCO3 sat. La mezcla se extrajo con DCM (30 ml x 3), la capa organica se seco por Na2sO4, se filtro y el filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo en forma de aceite marron. MS (ES): C18H28ClN3O2 requiere 353, experimental 354 (M+H+).
Descripcion 105
4-(5-cloro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D105)
imagen53
Cl
Cloruro de 6-metilnicotinofto (0,933 g, 4,20 mmol) se anadio a una solucion de 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2- metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D104) (1,35 g, 3,81 mmol) en piridina (6 mL) a temperatura ambiente. Despues de completar la reaccion, la mezcla se concentro para remover la mayor parte del disolvente y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (15% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tftulo (1,86 g) en forma de aceite marron. MS (ES): C25H33ClN4O3 requiere 473, experimental 473 (M+H+).
Descripcion 106
(S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D106)
imagen54
TFA (3,03 mL, 39,3 mmol) se anadio a una solucion de 4-(5-cloro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2- metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D105) (1,86 g, 3,93 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento hasta 40 °C y se agito hasta completar la reaccion. La mezcla se concentro para remover la mayor parte del disolvente y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (15% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tftulo (1,7 g) en forma de aceite marron. MS (ES): C20H25ClN4O requiere 372, experimental 373(M+H+).
Descripcion 107
4-(5-cloro-2-metil-3-(2-metilpirimidin-5-carboxamido)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D107)
o
imagen55
O'""
^^NBoc
5 POCI3 (0,743 mL, 7,97 mmol) se anadio a una solucion de 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1- carboxilato de (S)-ter-butilo (D104) (1,41 g, 3,98 mmol) y acido 2-metilpinmidin-5-carboxflico (0,550 g, 3,98 mmol) en piridina (30 mL) a 0 °C y se agito a esta temperatura durante 5 min. A continuacion, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. Una vez completa la reaccion, se anadio agua (2 ml) en lotes con agitacion durante 2 min. La mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (50% de MeOH en DCM) para dar 10 el compuesto del tftulo (1,3 g) en forma de aceite marron. MS (ES): C24H32ClN5O3 requiere 473, experimental 474 (M+H+).
Descripcion 108
(S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (D108)
imagen56
Cl
15 TFA (2,113 mL, 27,4 mmol) se anadio a una solucion de 4-(5-cloro-2-metil-3-(2-metilpirimidin-5-carboxamido)bencil)-
2- metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (D107) (1,3 g, 2,74 mmol) en DCM (50 mL) y la reaccion se calento hasta 45 °C durante 4 hr. Una vez completa la reaccion, la mezcla se concentro, se ajusto el pH a 8 con NaHCO3 sat. acuoso y las capas se separaron. La capa organica se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (50% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tftulo (860 mg) en forma de un aceite marron. MS (ES):
20 C19H24ClN5O requiere 373, experimental 374(M+H+).
Ejemplo 1
3- cloro-N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida, sal de acido trifluoroacetico (E1)
imagen57
25 2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}anilina (60 mg, 0,171 mmol) y piridina (0,028 mL, 0,343 mmol) se disolvieron en DCM (15 mL), a esta solucion, se anadio cloruro de 3-clorobenzofto (36,0 mg, 0,206 mmol) gradualmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hr. DCM se elimino. La mezcla obtenida se redisolvio en DMF, el solido se filtro. El filtrado se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (69 mg) en forma de un solido blanco. 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,59 (d, 30 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 4,51 (brs, 1H), 4,21 (brs, 1H), 3,81 (brs, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,41 (brs,
2H), 1,74--1,52 (m, 8H), 1,28 (m, 6H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1. MS (ES): C26H31Cl2NaO2 requiere 487; experimental 488(M+H+).
Ejemplos 2-9
Los Ejemplos 2 a 9 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1.
35 E2 N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-(4-clorofenil)acetamida, sal de acido trifluoroacetico
E3 N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-etilbutanamida, sal de acido trifluoroacetico
E4 N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-8-quinolinesulfonamida, sal de 40 acido trifluoroacetico
E5 (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)ciclopropancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E7W-(2-doro-3-(((3S,5R)-4-(ddopentancarboml)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)feml)isobutiramide E8 W-(2-doro-3-(((3S,5R)-4-(ddopentancarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)feml)-3-metilbutanamida 5 E9 (S)-3-ciano-N-(2,4-dicloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E2
H ?' iTYu'CCo * 0 .TFA "H-RMN (MeODd 400MHz) 7,67 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 4,52 (brs, 2H), 4,19 (brs, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,15 (brs, 2H), 2,90 (m, 3H), 1,77--1,52 (m, 8H), 1.29 (s, 6H) 8F (MeODd 376MHz): -77,4. MS (ES): C27H33Cl2NaO2 requiere 501; experimental 502(M+H+)
E3
Ar‘xVov> • 0 .TFA "H-RMN (MeODd 400MHz): 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,84—1,46 (m, 12H), 1,30 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,91 (t, 6H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3. MS (ES): C25H38ClNaO2 requiere 447; experimental 448(M+H+)
E4
* 0 .TFA 'H-RMN (MeOD-d4, 600MHz): 7,51 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (t, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,86—1,33 (m, 15H), 1,30-1,17 (m, 9H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,4. MS (ES): C26Ha8ClNaO2 requiere 459; experimental 460(M+H+).
E5
0 .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 600MHz): 0,80 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H), 1,18 (br. s., 2 H), 1,30 (br. s., 1 H), 1,54 (m, 3 H), 1,61 (br. s., 3 H), 1,75 (m, 4 H), 2,23 (m, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,35 (m, 3 H), 4,02 (br. s., 1 H), 4,26 (br. s., 2 H), 4,50 (br. s., 1 H), 4,85 (br. s., 1 H), 7,02 (t, 1 H), 7,30 (dd, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 77,0, -115,3, -122,6. MS (ES): C23H32FN3O2 requiere 401; experimental 402(M+H+).
E6
o^Wxxxp o .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (m, 3 H), 1,68 (m, 5 H), 1,84 (m, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,07 (m, 3 H), 3,40 (t, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 4,12 (br. s., 0,5 H), 4,36 (br. s., 2 H), 4,59 (br. s., 0,5 H), 7,13 (t, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,38 (m, 5 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -76,9, -114,5, -114,6. MS (ES): C27H34FN3O2 requiere 451; experimental 452(M+H+).
E7
1 H ?' r\ * o HRMN (CDCl3, 400MHz): 1,26-1,33 (12H, m), 1,66-2,88 (14H, m), 3,57 (2H, s), 4,05-4,06 (1H, m), 4,62-4,63 (1H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,83-7,84 (1H, m), 8,318,33 (1H, m). MS (ES): C23H34ClN3O2 requiere 419; experimental 420(M+H+).
E8
H ?' ^tr-crp * 0 HRMN (CDCl3, 400MHz): 1,20-1,97 (11H, m), 2,11-3,28 (7H, m), 3,66 (2H, s), 3,77 (2H, s), 4,19-4,22 (1H, m), 7,29-7,60 (7H, m), 9,74 (1H, s). MS (ES): C24H34ClN3O2 requiere 433; experimental 434(M+H+).
E9
imagen58
'H-RMN (MeOD-d*, 400MHz): 0,49 (m, 5 H), 0,83 (br. s., 3 H), 0,91 (br. s., 4 H), 1,04 (br. s., 3 H), 2,23 (br. s., 3 H), 3,58 (br. s., 3 H), 6,79 (d, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,4. MS (ES): C28H2sCl2N4O2 requiere 498; experimental 499(M+H+).
Ejemplos 10
(S)-N-(3-((4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)cidopentancarboxamida, sal de
acido trifluoroacetico
imagen59
5 '—'
Cloruro de ciclopentancarbonilo (38,2 mg, 0,288 mmol) se anadio a una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2- metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (80 mg, 0,240 mmol) y piridina (38,0 mg, 0,480 mmol) en DCM a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de controlar con LCMS, la reaccion se completo. La mezcla se concentro y se purifico por MDAP para obtener el compuesto del 10 tftulo (43 mg, 31,3 % de rendimiento) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,16-1,42 (m,
4H), 1,55-2,09 (m, 18H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (t, 1H), 2,78-3,08 (m, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,41-3,53 (m, 2H), 3,83 (d, 0,5H), 4,19-4,39 (m, 1H), 4,66 (brs, 0,5H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -78,6, -119,0. MS (ESI): C25H36FN3O2 requiere: 429, experimental 430 (M+H+).
Ejemplos 11-14
15 Ejemplos 11 a 14 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 10.
E11: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclohexancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E12: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-(trifluorometil)nicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
20 E13: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-difluorobenzamida, sal de
acido trifluoroacetico
E14: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E11
0 LlyJ ‘ TFA F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,10 - 1,35 (m, 6H), 1,38 - 1,90 (m, 16H), 2,15 (s, 3H), 2,28 - 2,45 (m, 1H), 2,87 - 3,12 (m, 4H), 3,30 - 3,48 (m, 1H), 3,85 - 4,28 (m, 3H), 4,43 (brs, 1H), 7,07 (brs, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -76,9, -119,7. MS (ESI): C26H38FN3O2 requiere: 443, experimental 444 (M+H+).
E12
^VSrXrN"Y O KJ k/N-yO ■ TFA F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,19 - 1,52 (m, 3H), 1,54 - 2,01 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,88 - 3,27 (m, 3H), 3,36 - 3,69 (m, 3H), 4,10 - 4,31 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,65 (brs, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,26 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -69,6, -77,1, -116,9. MS (ESI): C26H30F4N4O2 requiere: 506, experimental 507 (M+H+).
5
10
15
20
E13
PvVrtr ■ ™ F 0 F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 6 1,32 (brs, 3H), 1,53 - 1,97 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,88 - 3,25 (m, 3H), 3,34 - 3,70 (m, 3H), 4,19 (brs, 0,5H), 4,40 (s, 2H), 4,63 (brs, 0,5H), 7,13 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,56 (p, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 6 -77,0, -115,3, -116,8, -117,2. MS (ESI): C26H30F3N3O2 requiere: 473, experimental 474 (M+H+).
E14
f 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 6 1,13 - 1,49 (m, 3H), 1,50 - 1,96 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 6H), 2,49 - 3,18 (m, 5H), 3,36 - 3,55 (m, 1H), 3,62 - 4,08 (m, 3H), 4,42 (brs, 1H), 7,09 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,33 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 6 -77,0, -118,7. MS (ESI): C28H36FN3O2 requiere: 465, experimental 466 (M+H+).
Ejemplo 15
(S)-N-(2-cloro-3-((4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E15)
imagen60
o
A la solucion de (S)-(4-(3-amino-2-clorobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(cidopentil)metanona (100 mg, 0,298 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se anadio la solucion de cloruro de 3-cianobenzofto (54,2 mg, 0,328 mmol) a temperatura ambiente. Despues de la adicion, se anadio Na2CO3 (63,1 mg, 0,595 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante la noche. A continuacion, el solido se filtro y el filtrado se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (27 mg). 1H-RMN (DCMd 400MHz): 1,69 (d, 2 H), 1,82 (d, 1 H), 2,04 (br. s., 2 H), 2,13 (br. s., 3 H), 2,24 (m, 2 H), 2,34 (br. s., 1 H), 2,56 (br. s., 1 H), 2,66 (d, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,33 (d, 1 H), 3,44 (d, 1 H), 3,74 (br. s., 3 H), 3,84 (br. s., 1 H), 4,10 (m, 2 H), 4,29 (d, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 5,10 (br. s., 1 H), 7,81 (t, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,17 (t, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H). MS (ES): C26H2gClN4O2 requiere 464; experimental 465(M+H+).
Ejemplo 16
(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E16)
imagen61
imagen62
.TFA
A la solucion de acido 6-metilnicotmico (99 mg, 0,720 mmol) y una gota de DMF en DCM (5 mL) se anadio cloruro de oxalilo (0,105 mL, 1,2 mmol) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito durante otras 1 hr y luego el disolvente se elimino al vado. A continuacion, la (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1- il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,6 mmol) y el cloruro de acilo se disolvio en DCM (3 mL). DIPEA (0,105 mL, 0,6 mmol) se anadio a la solucion anterior. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente luego se elimino y el residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (10 mg). 1H-RMN (MeODd 400MHz): 1,29 (br. s., 2 H), 1,43 (br. s., 1 H), 1,64 (m, 5 H), 1,84 (br. s., 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 3,05 (m, 3 H), 3,42 (m, 3 H), 4,18 (br. s., 0,5 H), 4,41 (br. s., 2 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 7,35 (d, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 9,11 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -116,9. MS (ES): C26H33FN4O2 requiere 452; experimental 453(M+H+).
5
10
15
20
25
Ejemplos 17
imagen63
A una suspension de acido picolmico (35,4 mg, 0,288 mmol) en DCM seca (10 mL) bajo nitrogeno, se anadio 1 gota de DMF seca seguido de cloruro de oxalilo (0,084 mL, 0,96 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hr. Despues de ello, los disolventes se evaporaron cuidadosamente para obtener el cloruro de acido. El cloruro de acido se anadio a una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1- il)(ciclopentil)metanona (80 mg, 0,24 mmol) y Et3N (0,067 mL, 0,48 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante la noche. Despues de controlar con LCMS, la reaccion se completo. La mezcla se concentro y se purifico con MDAP para dar el compuesto del tttulo (16 mg, 11,47 % de rendimiento) en forma de solido marron. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 1,07-1,40 (m, 3H), 1,42-1,92 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), 2,89-3,03 (m, 2H), 3,07 -3,45 (m, 3H), 3,89-4,16 (m, 1H), 4,23-4,93 (m, 3H), 7,25 (brs, 1H), 7,68-7,77 (m, 1H), 7,84 (brs, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,47 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 -73,4, -117,1. MS (ESI) C25H31FN4O2 requiere: 438, experimental 439 (M+H+).
Ejemplos 18 & 19
Ejemplos 18 y 19 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 17.
E18:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)nicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E19:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)isonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E18
JN '"Y^ec F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,20 - 1,51 (m, 3H), 1,55 - 2,00 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,97 - 3,23 (m, 3H), 3,38 - 3,66 (m, 3H), 4,12 - 4,31 (m, 0,5H), 4,48 (s, 2H), 4,66 (brs, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,68 - 7,87 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,21 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2, -116,8. MS (ESI) C25H31FN4O2 requiere: 438, experimental 439 (M+H+).
E19
OjUyW 0 y Oy ' ™ F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,23 - 1,50 (m, 3H), 1,56 - 2,01 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,93 - 3,27 (m, 3H), 3,37 - 3,69 (m, 3H), 4,13 - 4,33 (m, 0,5H), 4,45 (s, 2H), 4,65 (brs, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,87 (d, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 78,8, -118,3. MS (ESI) C25H31FN4O2 requiere: 438, experimental 439 (M+H+).
Ejemplo 20
(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida
(E20)
imagen64
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cloruro de oxalilo (0,084 mL, 0,960 mmol) se anadio a una mezcla de acido 2-metilpirimidin-5-carbox^lico (43,1 mg, 0,312 mmol) y DMF (1,858 |jL, 0,024 mmol) en DCM (10 mL) y la reaccion se agito durante 1 hr (bano de agua). A continuacion, la mezcla se concentro para dar el cloruro de acido. El cloruro de acido se anadio a una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il) (ciclopentil)metanona (D31) (80 mg, 0,240 mmol) en piridina (10 mL). A continuacion, la reaccion se calento hasta 80 °C bajo microondas durante 1 hr. La mezcla se concentro para remover la mayor parte del disolvente y el residuo se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (26,7 mg) en forma de un solido. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,15-1,41 (m, 3H), 1,54-2,18 (m, 11H), 2,22 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,75-3,10 (m, 4H), 3,35-3,55 (m, 3H), 3,84 (d, 0,5H), 4,32 (d, 1H), 4,66 (brs, 0,5H), 6,75 (d, 2H),
9,19 (s, 2H). (M+H+).
9F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -121,3. MS (ESI) C25H32FN5O2 requiere: 453, experimental 454
Ejemplos 21-58
Los Ejemplos 21 a 58 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 17. E21:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilnicotinamida E22:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilpicolinamida E23:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)piridazin-3-carboxamida
E24:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E25:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilisonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E26:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxibenzamida
E27:(S)-4-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, sal de
acido trifluoroacetico
E28:(S)-2-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida
E29:(S)-3-cloro-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, sal de
acido trifluoroacetico
E30:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-difluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E31:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilisonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E32:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxinicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E33:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-2-oxo-1,2-
dihidropiridin-4-carboxamida
E34:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida
E35:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilpiridazin-3- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E36:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-metilpirazin-2-carboxamida
E37:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-metilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E38:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetilbenzamida
E39:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-difluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E40:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-difluorobenzamida
E41:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-difluorobenzamida
E42:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,5-difluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
5
10
15
20
25
E44:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E45:(S)-N-(3-((4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E46:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E47:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-4-metilbenzamida
E48:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-5-metilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E49:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E50:(S)-4-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E51:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(dimetilamino)benzamida
E52:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-dimetilbenzamida
E53:(S)-4-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E54:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-carboxamida
E55:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E56:(S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilbenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E57:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-etilnicotinamida
E58:(S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluorobenzamida
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E21
F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,14 - 1,43 (m, 3H), 1,53 - 2,09 (m, 9H), 2,10 - 2,25 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,65 - 3,13 (m, 7H), 3,37 - 3,58 (m, 2H), 3,77 - 3,94 (m, 0,5H), 4,19 - 4,41 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 6,88 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 120,7. MS (ESI) C26H33FN4O2 requiere: 452, experimental 453 (M+H+).
E22
F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,15 - 1,42 (m, 3H), 1,47 - 2,10 (m, 9H), 2,10 - 2,28 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,69 - 3,09 (m, 4H), 3,353,60 (m, 3H), 3,83 (d, 0,5H), 4,22 - 4,40 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 6,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,01 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -118,5. MS (ESI) C26H33FN4O2 requiere: 452, experimental 453 (M+H+).
E23
F 6 ’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,18 - 1,42 (m, 3H), 1,54 - 2,26 (m, 10H), 2,35 (s, 3H), 2,71 - 3,09 (m, 4H), 3,35 - 3,58 (m, 3H), 3,78 - 3,91 (m, 0,5H), 4,23 - 4,39 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 6,93 (d, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 1H), 7,87 - 7,97 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,33 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 121,1. MS (ESI) C24H30FN5O2 requiere: 439,
experimental 440 (M+H+).
E24
'Wtjnx, F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,15 - 1,53 (m, 3H), 1,54 - 1,99 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,93 - 3,24 (m, 3H), 3,34 - 3,69 (m, 3H), 4,06 - 4,27 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,62 (brs, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,57 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 77,2, -116,9. MS (ESI) C27H35FN4O2 requiere: 466, experimental 467 (M+H+).
E25
^VxJrtXo - F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,19 - 1,52 (m, 3H), 1,54 - 1,99 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,89 - 3,28 (m, 3H), 3,35 - 3,70 (m, 3H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,64 (brs, 1H), 7,37 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,80 (d, 1H). 1T RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,1, -116,8. MS (ESI) C26H33FN4O2 requiere: 452, experimental 453 (M+H+).
E26
OMe O k^NyD F 6 ’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,11 - 1,42 (m, 3H), 1,48 - 1,87 (m, 8H), 1,87 - 2,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,63 - 3,08 (m, 4H), 3,35 - 3,55 (m, 2H), 3,81 (d, 0,5H), 4,07 (s, 3H), 4,18 - 4,39 (m, 1H), 4,55 - 4,72 (m, 0,5H), 6,88 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -118,5. MS (ESI) C27H34FN3O3 requiere: 467, experimental 468 (M+H+).
E27
R°A!nx.'™ O Kj? k/Ny° F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,20 - 1,51 (m, 3H), 1,56 - 1,99 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), 2,93 - 3,26 (m, 3,5H), 3,35 - 3,63 (m, 3H), 4,19 (d, 0,5H), 4,41 (s, 2H), 4,65 (brs, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,13 (d, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -78,8, -118,4. MS (ESI) C27H31FN4O2 requiere: 462, experimental 463 (M+H+).
E28
OVVyrY CN O k^NyD F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,19 - 1,43 (m, 3H), 1,53 - 1,98 (m, 8H), 1,98 - 2,30 (m, 5H), 2,71 - 3,11 (m, 4H), 3,35 - 3,65 (m, 3H), 3,86 (d, 0,5H), 4,25 - 4,40 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,68 (brs, 0,5H), 6,99 - 7,11 (m, 1H), 7,23 - 7,41 (m 1H), 7,78 - 7,98 (m, 3H), 8,07 - 8,17 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -118,8. MS (ESI) C27H31FN4O2 requiere: 462, experimental 463 (M+H+).
E29
< LL •cP -b- <?° o 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,17 - 1,50 (m, 3H), 1,55 - 1,98 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,69 - 3,20 (m, 4H), 3,33 - 3,63 (m, 2H), 4,03 - 4,37 (m, 2,5H), 4,58 (brs, 0,5H), 7,28 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,0, -117,4. MS (ESI) C26H31CFN3O2 requiere: 471, experimental 472 (M+H+).
E30
< LL -b- zz ^=0 {_) LL LL 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,22 - 1,48 (m, 3H), 1,54 - 1,99 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,83 - 3,24 (m, 4H), 3,34 - 3,62 (m, 3H), 4,16 (d, 0,5H), 4,36 (brs, 2H), 4,62 (brs, 0,5H), 7,31 (t, 2H), 7,46 (q, 1H), 7,82 - 8,01 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2, -117,3. -134,7 (d), -139,06 (d). MS (ESI) C26H30F3N3O2 requiere: 473, experimental 474 (M+H+).
E31
< LL -b~ TZ -4“3 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,20 - 1,50 (m, 3H), 1,56 - 1,99 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 2,83 - 3,28 (m, 5H), 3,41 - 3,66 (m, 1H), 4,00 - 4,34 (m, 3H), 4,55 (brs, 1H), 7,24 - 7,37 (m, 2H), 8,01 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -78,6, -118,9. MS (ESI) C27H35FN4O2, requiere: 466, experimental 467 (M+H+).
E32
< p I 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,23 - 1,50 (m, 3H), 1,55 - 2,00 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,88 - 3,25 (m, 3,5H), 3,34 - 3,67 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,18 (d, 0,5H), 4,39 (brs, 2H), 4,64 (brs, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 8,23 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,1, -117,1. MS (ESI) C26H33FN4O3 requiere: 468, experimental 469 (M+H+).
E33
o '^VsrV'O''' F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,41 (m, 3H), 1,52 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,24 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,66 - 3,09 (m, 3,5H), 3,35 - 3,57 (m, 2,5H), 3,62 (s, 3H), 3,84 (d, 0,5H), 4,21 - 4,37 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 6,76 (d, 1H), 6,97 - 7,14 (m, 3H), 7,78 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,3. MS (ESI) C26H33FN4O3 requiere: 468, experimental 469 (M+H+).
E34
F 6 ’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,45 (m, 3H), 1,54 - 1,98 (m, 8H), 1,98 - 2,28 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 - 3,12 (m, 3,5H), 3,35 - 3,59 (m, 2,5H), 3,86 (d, 0,5H), 4,23 - 4,41 (m, 1H), 4,69 (brs, 0,5H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -118,6, -119,5. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
E35
'IV^cc - F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,31 (brs, 3H), 1,54 - 1,99 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,91 - 3,28 (m, 4H), 3,35 - 3,69 (m, 2,5H), 4,19 (brs, 0,5H), 4,42 (s, 2H), 4,64 (brs, 0,5H), 4,94 (brs, 0,5H), 7,26 (d, 1H), 7,82 - 7,91 (m, 2H), 8,31 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,2, -116,4. MS (ESI) C25H32FN5O2 requiere: 453, experimental 454 (M+H+).
E36
n\^tov F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,40 (m, 4H), 1,50 - 1,94 (m, 9H), 1,94 - 2,29 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,70 - 3,10 (m, 4H), 3,35 - 3,60 (m, 3H), 3,84 (d, 0,5H), 4,20 - 4,37 (m, 1H), 4,50 (s, 1,5H), 7,00 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,21 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 - 118,7. MS (ESI) C25H32FN5O2 requiere: 453, experimental 454 (M+H+).
E37
^Vtjrcc. -™ f 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,17 - 1,44 (m, 3H), 1,53 - 1,95 (m, 8H), 1,95 - 2,26 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,65 - 3,09 (m, 3H), 3,35 - 3,60 (m, 3H), 3,84 (d, 0,5H), 4,22 - 4,38 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,04 (dd, 2H) 7,39 (d, 2H), 7,72 - 7,78 (m, 1H), 7,79 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -76,9, -119,8. MS (ESI) C27H34FN3O2 requiere: 451, experimental 452 (M+H+).
E38
F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,42 (m, 3H), 1,54 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,27 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 - 3,08 (m, 4H), 3,33 - 3,59 (m, 3H), 3,84 (d, 0,5H), 4,20 - 4,38 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,05 (d, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 3H), 7,37 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,4. MS (ESI) C28H36FN3O2 requiere: 465, experimental 466 (M+H+).
E39
< LL b^ c^° LL ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,18 - 1,50 (m, 3H), 1,54 - 2,01 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,56 - 3,25 (m, 5H), 3,41 - 3,63 (m, 1H), 4,11 (brs, 2,5H), 4,53 (brs, 1,5H), 7,22 (d, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 7,60 (t, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,2, -117,4, -139,8 (d), - 141,8 (d). MS (ESI) C26H30F3N3O2 requiere: 473, experimental 474 (M+H+).
E40
F O F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,15 - 1,44 (m, 3H), 1,51 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67 - 3,09 (m, 4H), 3,34 - 3,60 (m, 2,5H), 3,84 (d, 0,5H), 4,21 - 4,39 (m, 1H), 4,40 - 4,72 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,07 - 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,85 - 7,98 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -106,6 (d), -110,7 (d), -119,2. MS (ESI) C26H30F3N3O2 requiere: 473, experimental 474 (M+H+).
E41
o KJ k^NY° F 6 ’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,42 (m, 3H), 1,54 - 1,96 (m, 8H), 1,96 - 2,26 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67 - 3,10 (m, 3,5H), 3,34 - 3,44 (m, 0,5H), 3,44 - 3,59 (m, 2H), 3,84 (d, 0,5H), 4,20 - 4,41 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,00 - 7,10 (m, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 3H), 7,50 - 7,61 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,2, -119,7 (d), -121,2 (d). MS (ESI) C26H30F3N3O2 requiere: 473, experimental 474 (M+H+).
E42
< LL b^ LL 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,21 - 1,48 (m, 3H), 1,55 - 1,98 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,59 - 3,27 (m, 5H), 3,42 - 3,60 (m, 1H), 4,16 (brs, 3H), 4,55 (brs, 1,5H), 4,82 - 4,97 (m, 0,5H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,56 - 7,63 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,15, -77,18, -110,2, -117,6. MS (ESI) C26H30F3N3O2 requiere: 473, experimental 474 (M+H+).
E43
F ^r^CC - F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,20 - 1,49 (m, 3H), 1,56 - 1,98 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 2,40 (d, 3H), 2,90 - 3,25 (m, 3,5H), 3,34 - 3,64 (m, 3H), 4,19 (brs, 0,5H), 4,37 (s, 2H), 4,52 - 4,73 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,26 - 7,46 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,2, -117,0, -117,5. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
E44
< LL b^ 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,20 - 1,51 (m, 3H), 1,55 - 2,01 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,79 - 3,19 (m, 3,5H), 3,34 - 3,65 (m, 2H), 4,05 - 4,39 (m, 3H), 4,49 - 4,68 (m, 1H), 4,82 - 5,03 (m, 0,5H), 7,21 (d, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 - 77,2, -115,1, -117,4. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
lH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,20 - 1,49 (m, 3H), 1,55 - 1,99 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,75 - 3,22 (m, 3,5H), 3,35 - 3,63 (m, 2H), 4,04 - 4,40 (m, 3H), 4,44 - 4,69 (m, 2H), 4,83 - 5,05 (m, 0,5H), 7,16 (td, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,30 - 7,39 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2, -117,2, -119,0. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
E45
imagen65
o
TFA
lH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,18 - 1,50 (m, 3H), 1,54 - 1,98 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,82 - 3,23 (m, 3,5H), 3,32 - 3,67 (m, 3H), 4,15 (brs, 0,5H), 4,31 (s, 2H), 4,63 (brs, 1H), 7,01 - 7,13 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2, - 112,5, -117,3. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
E46
imagen66
lH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,17 - 1,43 (m, 3H), 1,51 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,28 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,67 - 3,08 (m, 3,5H), 3,32 - 3,43 (m, 0,5H), 3,43 - 3,58 (m, 2H), 3,83 (d, 0,5H), 4,22 - 4,37 (m, 1H), 4,49 (brs, 0,5H), 4,67 (brs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,76 (t, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 116,0, -119,2. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
E47
imagen67
E48
imagen68
CG ■tfa
’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,17 - 1,50 (m, 3H), 1,55 - 2,01 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,46 - 2,93 (m, 2H), 2,96 - 3,27 (m, 4H), 3,48 (brs, 1H), 3,81 - 4,22 (m, 2,5H), 4,49 (brs, 0,5H), 7,09 - 7,26 (m, 2H), 7,34 - 7,48 (m, 2H), 7,61 - 7,72 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,0, -118,7, -120,8. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
E49
imagen69
' TFA
lH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,21 - 1,50 (m, 3H), 1,56 - 2,00 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,74 - 3,24 (m, 4H), 3,36 - 3,66 (m, 2H), 4,14 (brs, 0,5H), 4,29 (s, 2H), 4,59 (brs, 1H), 7,10 -7,18 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,1, - 117,3. MS (ESI) C28H36FN3O2 requiere: 465, experimental 466 (M+H+).
lH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,33 (brs, 3H), 1,55 - 1,98 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 2,97 - 3,30 (m, 3H), 3,37 - 3,70 (m, 3H), 4,21 (brs, 0,5H), 4,46 (s, 2H), 4,64 (brs, 0,5H), 7,34 (dd, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,98 (t, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2, -113,0, -116,6. MS (ESI) C27H30F2N4O2 requiere: 480, experimental 481 (M+H+).
E50
imagen70
CG -tfa
6
lH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,17 - 1,43 (m, 3H), 1,54 - 1,93 (m, 8H), 1,95 - 2,26 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,69 - 2,80 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,01 (s, 7H), 3,34 - 3,43 (m, 0,5H), 3,45 - 3,57 (m, 2H), 3,84 (d, 0,5H), 4,21 - 4,38 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,67 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 - 7,37 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -119,6. MS (ESI) C28H37FN4O2, requiere: 480, experimental 481 (M+H+).
E51
imagen71
F
E52
o Ks F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,41 (m, 3H), 1,53 - 1,95 (m, 8H), 1,95 - 2,26 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,68 - 3,08 (m, 3,5H), 3,34 - 3,44 (m, 0,5H), 3,44 - 3,60 (m, 2H), 3,84 (d, 0,5H), 4,23 - 4,39 (d, 1H), 4,74 (brs, 0,5H), 7,01 - 7,10 (m, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 - 119,5. MS (ESI) C28H36FN3O2 requiere: 465, experimental 466 (M+H+).
E53
FXVxyov - F 6 nH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,18 - 1,50 (m, 3H), 1,53 - 1,97 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,70 - 3,20 (m, 4H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 3,44 - 3,62 (m, 1H), 4,04 - 4,39 (m, 3H), 4,62 (brs, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,91 - 8,00 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,2, -108,5, -117,2. MS (ESI) C27H30F2N4O2 requiere: 480, experimental 481 (M+H+).
E54
^|\L o k^NyO F 6 "H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,17 - 1,43 (m, 3H), 1,50 - 1,96 (m, 8H), 1,96 - 2,28 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,68 - 3,09 (m, 3,5H), 3,34 - 3,45 (m, 0,5H), 3,45 - 3,61 (m, 2H), 3,85 (d, 0,5H), 4,23 - 4,38 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,68 (brs, 0,5H), 7,13 (ddd, 2H), 9,29 (s, 2H), 9,33 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,2. MS (ESI) C24H30FN5O2 requiere: 439, experimental 440 (M+H+).
E55
C N--. i y^Y^1V^Y" o y Ly 'TFA F 6 nH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,52 (m, 3H), 1,54 - 1,98 (m, 8H), 2,42 (s, 3H), 2,96 - 3,28 (m, 3H), 3,35 - 3,72 (m, 3H), 4,21 (brs, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,68 (brs, 1H), 7,18 - 7,34 (m, 2H), 7,62 - 7,82 (m, 3H), 8,56 - 8,71 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,2, -77,3, -116,5. MS (ESI) C27H32FN5O2 requiere: 477, experimental 478 (M+H+).
E56
■^Vx^noc. -™ F 6 nH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,18 - 1,52 (m, 3H), 1,52 - 1,99 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,95 - 3,26 (m, 4H), 3,35 - 3,67 (m, 3H), 4,20 (brs, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 7,32 (dq, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -77,2, -117,0. MS (ESI) C28H33FN4O2 requiere: 476, experimental 477 (M+H+).
E57
^VrVrv ° ^ny° F 6 nH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,43 (m, 6H), 1,54 - 1,95 (m, 8H), 1,95 - 2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,68 - 3,10 (m, 5,5H), 3,34 - 3,44 (m, 0,5H), 3,44 - 3,59 (m, 2H), 3,84 (d, 0,5H), 4,20 - 4,39 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,10 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,4. MS (ESI) C27H35FN4O2 requiere: 466, experimental 467 (M+H+).
E58
NcXXT^Ov F 6 nH RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,15 - 1,43 (m, 3H), 1,53 - 1,90 (m, 8H), 1,90 - 2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,68 - 3,11 (m, 3,5H), 3,33 - 3,46 (m, 0,5H), 3,46 - 3,60 (m, 2H), 3,85 (d, 0,5H), 4,22 - 4,39 (m, 1H), 4,59 (s, 0,5H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,04 - 7,15 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 8,29 - 8,36 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -107,6, - 121,7. MS (ESI) C27H30F2N4O2 requiere: 480, experimental 481 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen72
Dicloruro de oxalilo (34,3 mg, 0,270 mmol) se anadio a una suspension de acido 6-metilnicotmico (37,0 mg, 0,270 mmol) y cat. DMF (0,1 mL) en DCM (2 mL) a 0 °C y la reaccion se agito durante 1 hr. A continuacion, la mezcla se concentro para dar el cloruro de acilo. A continuacion, el cloruro de acilo se anadio a una solucion de (S)-(4-(3- amino-2,6-diclorobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (100 mg, 0,270 mmol) en piridina (3 mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (8 mg). 1H-RMN (MeODd 400MHz): 1,34 (br. s., 3 H), 1,67 (m, 6 H), 1,84 (m, 3 H), 2,77 (br. s., 3 H), 3,04 (dt, 2 H), 3,19 (br. s., 1 H), 3,40 (br. s., 2 H), 4,48 (d, 3 H), 7,62 (d, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 8,62 (m, 1 H), 9,14 (br. s., 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,0, -114,0. MS (ES): C25H30Cl2N4O2 requiere 488; experimental 489(M+H+).
Ejemplo 60
(S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E60)
imagen73
A la solucion de acido 6-metilnicotmico (1,5 g, 10,94 mmol) en DCM (40 mL) con algunas gotas de DMF se anadio cloruro de oxalilo (1,596 mL, 18,23 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante otras 2 hr. El disolvente se elimino para obtener cloruro de 6-metilnicotinofto, HCl (1,8 g), que se uso directamente para las siguientes reacciones. La mezcla de (S)-(4-(3-amino-2-clorobencil)-2-metilpiperazin-1- il)(ciclopentil)metanona (150 mg, 0,447 mmol), cloruro de 6-metilnicotinofto, clorhidrato (94 mg, 0,491 mmol),and DIPEA (0,156 mL, 0,893 mmol) en DCM (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (45 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,31 (br. s., 3 H),
1,66 (m, 6 H), 1,85 (m, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 3,04 (m, 1 H), 3,49 (d, 1 H), 3,57 (d, 2 H), 4,22 (br. s., 0,5 H), 4,61 (m, 2,5 H), 7,55 (t, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 77,2. MS (ES): C25H31QN4O2 requiere 454; experimental 455(M+H+).
Ejemplo 61
(S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluorofenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E61)
imagen74
A la solucion de acido 6-metilnicotmico (2 g, 14,58 mmol) en DCM (50 mL) con algunas gotas de DMF se anadio cloruro de oxalilo (2,55 mL, 29,2 mmol) gota a gota a 0 °C usando bano de agua helada bajo agitacion. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion resultante se agito durante otras 3 hr. A continuacion, el disolvente se elimino por rotavapor para obtener cloruro de 6-metilnicotinofto, clorhidrato (3,1 g), que se uso directamente sin ulterior purificacion. A la mezcla de (S)-(4-(3-amino-2-cloro-5-fluorobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,565 mmol) y K2CO3 (156 mg, 1,130 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se anadio cloruro de 6-metilnicotinofto, clorhidrato (119 mg, 0,622 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito durante la noche. El solido se filtro y el filtrado se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (99 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,36 (br. s., 3 H), 1,69 (m, 5 H), 1,84 (m, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 3,04 (dt, 2 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,39 (d, 1 H), 3,48 (d, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 8,65 (dd, 1 H), 9,14 (m, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -113,9. MS (ES): C25H30CFN4O2 requiere 472; experimental 473(M+H+).
5
10
15
20
25
30
ci o
A la solucion de acido 6-metilnicotmico (2 g, 14,58 mmol) en DCM (50 mL) con algunas gotas de DMF se anadio cloruro de oxalilo (2,55 mL, 29,2 mmol) gota a gota a 0 °C usando bano de agua helada bajo agitacion. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion resultante se agito durante otras 3 hr. A continuacion, el disolvente se elimino por rotavapor para obtener cloruro de 6-metilnicotinofto, clorhidrato (3,1 g), que se uso directamente sin ulterior purificacion. A la mezcla de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,572 mmol) y K2CO3 (158 mg, 1,143 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se anadio cloruro de 6-metilnicotinofto, clorhidrato(121 mg, 0,629 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito durante la noche. El solido se filtro y el filtrado se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (62 mg). 1H-RMN (MeODd 400MHz): 1,23 (d, 2 H), 1,35 (d, 1 H), 1,62 (d, 2 H), 1,70 (br. s., 3 H), 1,80 (br. s., 3 H), 2,07 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,31 (m, 3 H), 2,62 (m, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,84 (d, 1 H), 3,02 (d, 1 H), 3,50 (d, 3 H), 3,84 (m, 0,5 H), 4,30 (br. s., 1 H), 4,74 (m, 0,5 H), 7,30 (m, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 9,00 (m, 1 H). MS (ES): C26H33ClN4O2 requiere 468; experimental 469(M+H+).
Ejemplo 63 (Ejemplo de referencia)
(S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E63)
imagen75
imagen76
O'
F
O
F
A una solucion de acido 6-metilnicotmico (76 mg, 0,556 mmol), HOBT (102 mg, 0,668 mmol) y EDC (128 mg, 0,668 mmol) en THF (8 mL) se anadio (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(3-fluorofenil)metanona (200 mg, 0,556 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se purifico por MDAP. El disolvente se liofilizo para dar el compuesto del tftulo (75 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,30 (m, 4 H), 2,24 (br. s., 4 H), 2,58 (s, 5 H), 3,26 (br. s., 3 H), 4,51 (br. s., 2 H), 4,93 (br. s., 3 H), 7,24 (br. s., 4 H), 7,31 (br. s., 3 H), 7,51 (m, 3 H), 8,26 (d, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 10,13 (br. s., 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 110,9, -178,3. MS (ES): C27H28F2N4O2 requiere 478; experimental 479(M+H+).
Ejemplo 64 (Ejemplo de referencia)
N-(1-((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-6-metilnicotinamida (E64)
„N„
imagen77
.TFA
A la solucion de ((2S)-4-(4-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (100 mg, 0,305 mmol) y acido 6-metilnicotmico (41,9 mg, 0,305 mmol) en DMF (10 mL) se anadio DIEA (0,107 mL, 0,611 mmol), HOBt (56,1 mg, 0,366 mmol) y luego EDC (70,2 mg, 0,366 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se neutralizo con metanol (10 mL) y se concentro. El residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (29 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,35 (m, 4 H), 1,62 (br. s., 3 H), 1,70 (br. s., 3 H), 1,82 (m, 4 H), 2,60 (m, 2 H), 2,76 (m, 3 H), 2,98 (m, 4 H), 3,17 (m, 3 H), 3,40 (m, 1 H), 3,57 (br. s., 1 H), 3,67 (m, 1 H), 4,21 (br. s., 0,5 H), 4,67 (br. s., 0,5 H), 5,10 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,86 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 9,17 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2. MS (ES): C27H34N4O2 requiere 446; experimental 447(M+H+).
o
imagen78
5 A la solucion de ((2S)-4-(6-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (150 mg,
0,458 mmol) y acido 6-metilnicotmico (126 mg, 0,916 mmol) en DMF (10 mL) se anadio DIPEA (0,160 mL, 0,916 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato (140 mg, 0,916 mmol) y luego clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)- N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (176 mg, 0,916 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla de reaccion se neutralizo con metanol (10 mL) y se concentro. El residuo se purifico por 10 MDAP para obtener el compuesto del tftulo (85 mg). 1H-RMN (DMSO-de, 400MHz): 1,20 (dd, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,51 (br. s., 6 H), 1,71 (m, 3 H), 2,57 (m, 4 H), 2,94 (m, 6 H), 3,43 (br. s., 2 H), 4,10 (br. s., 0,5 H), 4,51 (br. s., 1 H), 4,79 (br. s., 0,5H), 5,06 (m, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,20 (br. s., 1 H), 8,28 (d, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 10,54 (br. s., 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -74,3. MS (ES): C27H34N4O2 requiere 446; experimental 447(M+H+).
Ejemplo 66
15 (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E66)
imagen79
La mezcla de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (100 mg, 0,3 mmol), HATU (125 mg, 0,33 mmol), acido 3-cianobenzoico (48,5 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (116 mg, 0,9 mmol) en DCM (2 mL) y DMF (2 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de eliminar la mayor parte del 20 disolvente, el residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (8 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,25 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,65 (m, 6 H), 1,81 (m, 3 H), 1,91 (br. s., 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,86 (d, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,85 (d, 0,5 H), 4,33 (m, 1 H),
4,67 (br. s., 0,5 H), 7,10 (m, 2 H), 7,73 (t, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 119,4. MS (ES): C27H31FN4O2 requiere 462; experimental 463(M+H+).
25 Ejemplo 67
N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)biciclo[3,1,0]hexan-6-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E67)
imagen80
.TFA
La mezcla de (S)-(4-(3-amino-6-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,6 mmol), 30 HATU (251 mg, 0,66 mmol), acido biciclo[3,1,0]hexan-6-carboxflico (76 mg, 0,6 mmol) y DlpEA (233 mg, 1,799 mmol) en DCM (3 mL) y DMF (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (137 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz):1,24 (m, 3 H), 1,41 (m., 1 H),
1,67 (m, 7 H), 1,87 (m, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 3,04 (m, 3 H), 3,45 (t, 3 H), 4,14 (br. s., 0,5 H), 4,42 (m., 2 H), 4,62 (br. s., 0,5 H), 7,12 (t, 1 H), 7,40 (dd, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,6, -116,5. MS (ES): C26H36FN3O2 requiere 441; 35 experimental 442(M+H+).
Ejemplos 68-108
Los Ejemplos 68-108 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 67.
E 68: N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-[4-(etilsulfonil)fenil]- acetamida, sal de acido trifluoroacetico
40 E69: N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-2,6-difluorobenzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E70: N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2,2- dimetilciclopropancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E71: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-1- fluorociclopentancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E72: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-3-fenilpropanamida, sal de acido trifluoroacetico
E73: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-1- fenilciclopropancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E74: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida, sal de acido trifluoroacetico
E75: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida, sal de acido trifluoroacetico
E76: (S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxi-2-fenilacetamida, sal de acido trifluoroacetico
E77: (S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilpropanamida, sal de acido trifluoroacetico
E78: N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-2-fenilacetamida, sal de acido trifluoroacetico
E79: frans-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2- fenilciclopropancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E80: (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxi-2-fenilacetamida, sal de acido trifluoroacetico
E81: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E82: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indene-2- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E83: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
E84: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-indole-2-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E85: (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilpropanamide
E86: N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E87: (S,Z)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-3-fenilacrilamida, sal de acido trifluoroacetico
E88: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fenilpropanamida, sal de acido trifluoroacetico
E89: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida, sal de acido trifluoroacetico
E90: (1S,2S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2- fenilciclopropancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E91: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-ciclopropilacetamida
E92: (1S,2S)-N-(2-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2- fenilciclopropancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E93: (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-fenilpropanamida, sal de acido trifluoroacetico
5
10
15
20
25
E94: N-(2-cloro-3-(((S)-4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)bicido[3,1,0]hexan-6-carboxamida
E95: (S)-N-(3-((4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-metoxifenil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E96: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-metoxifenil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E97: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(2-metoxifenil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E98: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E99:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,3-difluorociclobutan- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E100: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclopentancarboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E101: N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)biciclo[3,1,0]hexan-6- carboxamida
E102: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fenoxiacetamida, sal de acido trifluoroacetico
E103: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilbenzamida
E104: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, sal de acido trifluoroacetico
E105:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E106:(S)-3-acetil-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida
E107:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(metoximetil)benzamida
E108: N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluorociclopentan- carboxamida, sal de acido formico
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E68
H ?' r\ \ T 0 » 0 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz) 7,79 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 733 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,57-4,37 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 1,76-1,51 (m, 8H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (t, 3H, J = 7,4 Hz). 8F (MeODd 376MHz): -77,3. MS (ES): C29H3sClN3O4S requiere 559; experimental 560(M+H+).
E69
9tb^tcXo * 0 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz) 7,76 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 4,55 (brs, 2H), 4,24 (brs, 2H), 3,17 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 1,77--1,52 (m, 8H), 1,31 (m, 6H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, -115,0, -116,3. MS (ES): C26H30CF2N3O2 requiere 489; experimental 490(M+H+).
E70
.TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 0,87 (dd, 1 H), 1,13 (t, 1 H), 1,24 (m, 6 H), 1,29 (br. s., 2 H), 1,41 (m, 1 H), 1,65 (m, 3 H), 1,73 (dd, 3 H), 1,85 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,09 (m, 3 H), 3,47 (t, 3 H), 4,16 (m., 0,5 H), 4,44 (br. s., 2 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,96 (m., 0,5 H), 7,14 (t, 1 H), 7,38 (dd, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, -114,8. MS (ES): C25H36FN3O2 requiere 429; experimental 430(M+H+).
E71
0 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,29 (br. s., 3 H), 1,64 (m, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 1,94 (m, 10 H), 2,14 (m, 4 H), 2,28 (dd, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 3,03 (m, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 3,46 (m, 3 H), 4,14 (m, 0,5 H), 4,40 (br. s., 2 H), 4,61 (br. s., 0,5 H), 7,17 (t, 1 H), 7,42 (dd, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,1, -114,3, -150,6. MS (ES): C25H35F2N3O2 requiere 447; experimental 448(M+H+).
E72
o .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (br. s., 2 H), 1,40 (br. s., 1 H), 1,64 (m, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 1,84 (d, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 3,09 (m, 4 H), 3,36 (br. s., 1 H), 3,48 (m, 1 H), 4,12 (m, 0,5 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,58 (br. s., 0,5 H), 7,09 (t, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,28 (m, 4 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,0, -114,8. MS (ES): C28H36FN3O2 requiere 465; experimental 466(M+H+).
E73
o .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,24 (m, 4 H), 1,37 (br. s., 1 H), 1,62 (m, 5 H), 1,83 (br. s., 5 H), 2,14 (s, 3 H), 3,02 (br. s., 2 H), 4,23 (m, 2,5 H), 4,55 (br. s., 0,5 H), 7,08 (t, 1 H), 7,42 (m, 4 H), 7,57 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2. MS (ES): C29H36F2N3O2 requiere 447; experimental 448(M+H+).
E74
6Vxicoc^o o .TFA ’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,39 (br. s., 3 H), 1,71 (br. s., 8 H), 2,32 (s, 3 H), 3,07 (m, 3 H), 3,46 (d, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 4,12 (m, 0,5 H), 4,37 (br. s., 2 H), 4,60 (br. s., 0,5 H), 7,14 (m, 3 H), 7,32 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -119,1. MS (ES): C27H33F2N3O2 requiere 469; experimental 470(M+H+).
E75
MeVY\"YVN^""' r\ XJJ o \JT.f o .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (br. s., 3 H), 1,63 (m, 5 H), 1,84 (m, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 3,45 (t, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,79 (m, 3 H), 4,13 (m, 0,5H), 4,42 (br. s., 2 H), 4,64 (m, 0,5H), 6,84 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,14 (t, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,41 (dd, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -79,4, -116,7. MS (ES): C28H36FN3O3 requiere 481; experimental 482(M+H+).
E76
oWxxxp o .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,14 (d, 2 H), 1,26 (d, 1 H), 1,72 (m, 8 H), 1,93 (m, 1 H), 2,03 (br. s., 1 H), 2,19 (m, 4 H), 2,72 (m, 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,51 (m, 5 H), 3,79 (d, 0,5 H), 4,25 (br. s., 1 H), 4,63 (br. s., 0,5 H), 4,83 (s, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,54 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -114,7. MS (ES): C28H36FN3O3 requiere 481; experimental 482(M+H+).
E77
o^Wxxxp o .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,03 (d, 2 H), 1,16 (d, 1 H), 1,44 (d, 3 H), 1,68 (d, 9 H), 2,08 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,88 (br. s., 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,78 (q, 1 H), 4,15 (br. s., 0,5H), 4,53 (m, 0,5 H), 6,80 (t, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,34 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -114,7. MS (ES): C28H36FN3O2 requiere 465; experimental 466(M+H+).
E78
aVticoc^o o .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,04 (d, 2 H), 1,18 (m, 1 H), 1,64 (m, 9 H), 2,09 (m, 4 H), 2,64 (m, 3 H), 2,87 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,67 (br. s., 0,5 H), 4,15 (br. s., 1 H), 4,53 (br. s., 0,5 H), 6,78 (t, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,24 (m, 0,5 H), 7,32 (m, 3 H), 7,35 (m, 0,5 H), 7,52 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -76,9, -122,7, -168,8, -177,8, - 177,9. MS (ES): C27H33F2N3O2 requiere 469; experimental 470(M+H+).
E79
y O .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,29 (br. s., 2 H), 1,40 (ddd, 2 H), 1,62 (m, 6 H), 1,85 (m, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,48 (m, 1 H), 3,09 (m, 3 H), 3,46 (t, 3 H), 4.17 (d, 0,5 H), 4,44 (br. s., 2 H), 4,63 (br. s., 0,5 H), 7.18 (m, 4 H), 7,30 (m, 2 H), 7,46 (dd, 1 H). 8F (MeOD- d4, 376MHz): -77,1, -114,7. MS (ES): C29H36FN3O2 requiere 477; experimental 478(M+H+).
E80
1^1 O \J*Lf o .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,14 (d, 2 H), 1,26 (d, 1 H), 1,79 (m, 9 H), 2,21 (m, 4 H), 2,97 (m, 4 H) 3,49 (m, 5 H) 3,79 (d, 0,5 H), 4,27 (m, 1 H), 4,63 (br. s., 0,5 H), 4,83 (s, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,54 (m, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,0, -114,0. MS (ES): C28H36FN3O3 requiere 481; experimental 482(M+H+).
E81
tjTOyO F O .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,20 (d, 2 H), 1,33 (d, 1 H), 1,65 (m, 5 H), 1,79 (d, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,74 (m, 4 H), 2,90 (t, 1 H), 3,03 (m, 3 H), 3,37 (m, 1 H), 3,42 (br. s., 2 H), 3,80 (br. s., 0,5 H), 4,28 (br. s., 1 H), 4,64 (br. s., 0,5 H), 6,97 (m, 4 H), 7,09 (d, 1 H), 7,28 (m, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -76,9, - 115,6. MS (ES): C28H35F2N3O2 requiere 483; experimental 484(M+H+).
E82
^Xra^o F 0 .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,22 (d, 2 H), 1,34 (d, 1 H), 1,62 (br. s., 2 H), 1,69 (br. s., 3 H), 1,79 (d, 3 H), 1,90 (br. s., 1 H), 2,03 (br. s., 1 H), 2,13 (br. s., 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,68 (br. s., 1 H), 2,81 (br. s., 1 H), 2,99 (br. s., 1 H), 3,25 (m, 4 H), 3,50 (m, 3 H), 3,81 (br. s., 0,5 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,97 (d, 1 H), 7,12 (m, 3 H), 7,20 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -117,1. MS (ES): C29H36FN3O2 requiere 477; experimental 478(M+H+).
E83
N F 0 .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,05 (d, 1 H), 1,23 (d, 2 H), 1,36 (d, 1 H), 1,66 (br. s., 6 H), 1,79 (br. s., 3 H), 2,04 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,85 (d, 1 H), 3,02 (d, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 3,84 (d, 0,5 H), 3,95 (s, 3 H), 4,30 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 7,01 (m, 2 H), 7,99 (br. s., 1 H), 8,16 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,6. MS (ES): C24H32FN5O2 requiere 441; experimental 442(M+H+).
E84
Q"n H 1 mVYt O'’* n F O .TFA ’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,25 (m, 2 H), 1,36 (m, 1 H), 1,71 (m, 9 H), 2,03 (br. s., 1 H), 2,19 (br. s., 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,74 (br. s., 1 H), 2,85 (d, 1 H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,50 (br. s., 2 H), 3,81 (br. s., 0,5 H), 4,30 (br. s., 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 7,08 (m, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,47 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H).8F (MeOD-d4, 376MHz): -76,9, -119,5. MS (ES): C28H33FN4O2 requiere 476; experimental 477(M+H+).
E85
IJJ o XJLf o iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,11 (d, 2 H), 1,24 (d, 1 H), 1,53 (d, 3 H), 1,68 (m, 8 H), 1,94 (m, 2 H) 2,14 (m., 4 H), 2,65 (t, 1 H), 2,74 (d, 1 H), 2,83 (t, 0,5 H), 2,97 (dt, 1 H), 3,22 (t, 0,5 H), 3,46 (m, 2 H), 3,75 (d, 0,5 H), 3,88 (q, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,62 (br. s., 0,5 H), 6,88 (t, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,33 (t, 2 H), 7,43 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -120,7. MS (ES): C28H36FN3O2 requiere 465; experimental 466(M+H+).
E86
.TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,15 (d, 2 H), 1,28 (d, 1 H), 1,65 (m, 5 H), 1,80 (m, 4 H), 1,93 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,20 (m, 3 H), 2,35 (m, 3 H), 2,69 (m, 1 H), 2,79 (d, 1 H), 2,87 (t, 0,5 H), 3,01 (m, 1 H), 3,28 (m, 0,5 H), 3,52 (m, 2 H), 3,79 (m, 2,5 H), 3,96 (d, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,91 (t, 1 H), 7,23 (m, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,1, -114,2. MS (ES): C25H34FN3O3 requiere 443; experimental 444(M+H+).
E87
F O .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,17 (d, 2 H), 1,29 (d, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,70 (br. s., 5 H), 2,05 (br. s., 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,73 (d, 1 H), 2,83 (d, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,81 (d, 0,5 H), 4,28 (m, 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,85 (m, 2 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,66 (d, 2 H). 8F (MeOD- d4, 376MHz): -77,2, -129,2. MS (ES): C28H33F2N3O2 requiere 481; experimental 482(M+H+).
E88
F O .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,21 (d, 2 H), 1,34 (d, 1 H), 1,64 (m, 6 H), 1,79 (m, 2 H), 2,06 (s, 4 H), 2,16 (m, 1 H), 2,71 (m, 3 H), 2,81 (d, 1 H), 3,02 (m, 3 H), 3,43 (br. s., 2 H), 3,81 (br. s., 0,5 H), 4,28 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,95 (m, 2 H), 7,21 (m, 1 H), 7,29 (m, 4 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -117,3. MS (ES): C28H36FN3O2 requiere 465; experimental 466(M+H+).
E89
F . (VrWX n o KJ k/NYAy F 0 .TFA ’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,21 (d, 2 H), 1,34 (d, 1 H), 1,64 (m, 5 H), 1,78 (m, 3 H), 1,96 (br. s., 1 H), 2,04 (d, 1 H), 2,16 (m, 4 H), 2,71 (t, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,44 (m, 2 H), 3,80 (d, 0,5 H), 4,28 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,96 (d, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -116,9, -118,9. MS (ES): C27H33F2N3O2 requiere 469; experimental 470(M+H+).
E90
°X\^ro^> F 0 .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,21 (d, 2 H), 1,35 (br. s., 2 H), 1,61 (br. s., 6 H), 1,79 (m, 2 H), 2,03 (br. s., 1 H), 2,17 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,48 (br. s., 1 H), 2,70 (d, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,46 (br. s., 2 H), 3,81 (br. s., 0,5 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,96 (d, 1 H), 7,17 (m, 4 H), 7,28 (t, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -117,1. MS (ES): C29H36FN3O2 requiere 477; experimental 478(M+H+).
E91
^Vtjra^o F 0 .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 0,29 (d, 2 H), 0,61 (d, 2 H), 1,15 (m, 1 H), 1,22 (d, 2 H), 1,34 (d, 1 H), 1,64 (m, 5 H), 1,84 (m, 3 H), 2,00 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,23 (m, 3 H), 2,31 (d, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 2,99 (m, 1,5 H), 3,43 (m, 2,5 H), 3,83 (d, 0,5 H), 4,31 (m, 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 6,98 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,4. MS (ES): C24H34FN3O2 requiere 415; experimental 416(M+H+).
E92
cXB'S"'0:ro 0 .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,29 (br. s., 2 H), 1,42 (m, 2 H), 1,62 (m, 7 H), 1,83 (br. s., 3 H), 2,24 (br. s., 1 H), 2,51 (dt, 1 H), 3,03 (d, 2 H), 3,14 (br. s., 2 H), 3,45 (br. s., 3 H), 4,16 (m, 0,5 H), 4,43 (m, 2 H), 4,62 (br. s., 1 H), 4,98 (m, 0,5 H), 7,19 (m, 3 H), 7,29 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,87 (d, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2. MS (eS): C28H34ClN3O2 requiere 479; experimental 480(M+H+).
E93
°nrtrOv0 o .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,28 (br. s., 2 H), 1,43 (m, 1 H), 1,64 (m, 6 H), 1,83 (br. s., 3 H), 2,78 (m, 2 H), 3,03 (t, 5 H), 4,16 (br. s., 0,5H), 4,38 (m, 2 H), 4,60 (br. s., 1 H), 4,99 (br. s., 0,5H), 7,19 (m, 1 H), 7,28 (m, 4 H), 7,43 (t, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,2. MS (ES): C27H34ClNaO2 requiere 467; experimental 468(M+H+).
E94
.TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,25 (d, 3 H), 1,38 (d, 2 H), 1,66 (m, 6 H), 1,85 (m, 11 H), 2,11 (br. s., 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,86 (br. s., 1 H), 3,02 (d, 2 H), 3,39 (br. s., 0,5 H), 3,61 (m, 2 H), 3,83 (br. s., 0,5 H), 4,30 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H). MS (ES): C25H34CIN3O2 requiere 443; experimental 444(M+H+).
E95
xo F 0 .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,21 (d, 2 H), 1,33 (m, 2 H), 1,61 (br. s., 2 H), 1,70 (br. s., 6 H), 2,07 (s, 3 H), 2,72 (t, 3 H), 2,99 (t, 4 H), 3,43 (br. s., 2 H), 3,77 (s, 3,5 H), 4,29 (m, 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,76 (d, 1 H), 6,85 (m, 2 H), 6,96 (m, 2 H), 7,19 (t, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -118,2. MS (ES): C29H38FN3O3 requiere 495; experimental 496(M+H+).
E96
F 0 .TFA ’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,29 (br. s., 3 H), 1,64 (m, 2 H), 1,72 (br. s., 3 H), 1,84 (dd, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,97 (t, 3 H), 3,03 (m, 2 H), 3,41 (br. s., 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,15 (m, 0,5 H), 4,31 (d, 2 H), 4,59 (br. s., 0,5 H), 6,85 (d, 2 H), 7,18 (m, 4 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -117,3. MS (ES): C29H38FN3O3 requiere 495; experimental 496(M+H+).
E97
F 0 .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (br. s., 3 H), 1,64 (m, 2 H), 1,72 (br. s., 3 H), 1,83 (m, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,72 (t, 2 H), 3,02 (t, 4 H), 3,51 (br. s., 0,5 H), 3,85 (s, 3 H), 4,23 (br. s., 2 H), 4,58 (br. s., 0,5 H), 6,86 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,18 (m, 4 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 77,1, -117,6. MS (ES): C29H38FN3O3 requiere 495; experimental 496(M+H+).
E98
XK^ny^y F 0 .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (br. s., 2 H), 1,39 (br. s., 1 H), 1,64 (br. s., 4 H), 1,83 (br. s., 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 3,03 (m, 5 H), 3,52 (br. s., 1 H), 4,13 (br. s., 0,5 H), 4,27 (br. s., 2 H), 4,59 (br. s., 0,5 H), 7,02 (t, 2 H), 7,18 (t, 2 H), 7,29 (dd, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, -117,4, -119,2. MS (ES): C28H35F2N3O2 requiere 483; experimental 484(M+H+).
E99
F 0 .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,28 (br. s., 2 H), 1,41 (br. s., 1 H), 1,65 (m, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 1,84 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,86 (m, 5 H), 3,03 (m, 2 H) , 3,20 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 4,15 (br. s., 0,5 H), 4,35 (br. s., 2 H), 4,62 (br. s., 0,5 H), 7,25 (m, 1 H), 7,33 (dd, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,0, -83,7, -84,2, -98,7, -99,2, - 117,1. MS (ES): C24H32F3N3O2 requiere 451; experimental 452(M+H+).
E100
Y^Gg) F 0 .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,28 (br. s., 2 H), 1,40 (br. s., 1 H), 1,68 (m, 7 H), 1,83 (m, 8 H), 2,01 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,92 (quin, 1 H), 3,04 (dt, 2 H), 3,15 (br. s., 1 H), 3,37 (d, 1 H), 3,44 (d, 1 H), 3,54 (br. s., 0,5 H), 4,15 (br. s., 0,5 H), 4,36 (br. s., 2 H), 4,62 (br. s., 1 H), 7,25 (t, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,7, -117,3. MS (ES): C25H36FN3O2 requiere 429; experimental 430(M+H+).
E101
0 1 0 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,22 (d, 3 H), 1,34 (d, 1 H), 1,62 (m, 3 H), 1,69 (br. s., 5 H), 1,86 (m, 10 H), 2,00 (m, 1 H), 2,16 (d, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,43 (m, 3 H), 3,83 (d, 0,5 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 6,94 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -119,6. MS (ES): C26H36FN3O2 requiere 441; experimental 442(M+H+).
E102
.TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (br. s., 2 H), 1,37 (br. s., 1 H), 1,64 (m, 3 H), 1,72 (br. s., 3 H), 1,83 (br. s., 4 H), 2,22 (s, 3 H), 3,04 (m, 3 H), 3,48 (br. s., 1 H), 4,23 (br. s., 3 H), 4,57 (br. s., 1 H), 7,05 (m, 3 H), 7,21 (d, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,41 (d, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -117,2. MS (ES): C27H34FN3O3 requiere 467; experimental 468(M+H+).
E103
0 F 0 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,24 (d, 2 H), 1,36 (d, 1 H), 1,65 (m, 6 H), 1,81 (m, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,44 (m, 3 H), 2,77 (m, 1 H), 2,86 (d, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,36 (m, 1 H), 3,50 (m, 2 H), 3,85 (d, 0,5 H), 4,32 (m, 1 H), 4,67 (br. s., 0,5 H), 7,09 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 7,87 (m, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,6. MS (ES): C27H34FN3O2 requiere 451; experimental 452(M+H+).
E104
° i <b .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,30 (br. s., 2 H), 1,43 (br. s., 1 H), 1,65 (m, 3 H), 1,72 (br. s., 3 H), 1,85 (m, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,06 (m, 3 H), 3,41 (d, 1 H), 3,48 (d, 1 H), 3,57 (br. s., 1 H), 4,17 (br. s., 0,5 H), 4,41 (br. s., 2 H), 4,64 (br. s., 0,5 H), 7,32 (d, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,63 (m, 1 H), 7,99 (d, 2 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, - 117,1. MS (ES): C28H32FN3O2 requiere 437; experimental 438(M+H+).
E105
.TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,27 (br. s., 2 H), 1,40 (br. s., 1 H), 1,65 (m, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 1,84 (m, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 3,06 (m, 5 H), 3,35 (d, 1 H), 3,43 (d, 1 H), 3,48 (br. s., 1 H), 4,15 (br. s., 0,5 H), 4,33 (br. s., 2 H), 4,62 (br. s., 0,5 H), 7,09 (m, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,30 (q, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, - 117,3, -120,5. MS (ES): C28H35F2N3O2 requiere 483; experimental 484(M+H+).
E106
\\ H o w 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,30 (m, 4 H), 1,61 (d, 3 H), 1,70 (br. s., 3 H), 1,80 (br. s., 3 H), 2,07 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,38 (t, 1 H), 3,51 (d, 2 H), 3,84 (m, 0,5 H), 4,32 (m, 1 H), 4,67 (m, 0,5 H), 7,10 (m, 2 H), 7,67 (t, 1 H), 8,21 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -115,9. MS (ES): C28H34FN3O3 requiere 479; experimental 480(M+H+).
E107
b ’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,23 (d, 2 H), 1,29 (br. s., 1 H), 1,35 (d, 2 H), 1,61 (m, 3 H), 1,70 (br. s., 4 H), 1,80 (br. s., 3 H), 1,91 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,28 (s, 4 H), 2,73 (m, 1 H), 2,84 (d, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,40 (m, 4 H), 3,49 (br. s., 3 H), 3,82 (d, 0,5 H), 4,33 (m, 1 H), 4,54 (s, 3 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 7,09 (m, 3 H), 7,50 (t, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,3. MS (ES): C28H36FN3O3 requiere 481; experimental 482(M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
E108
F-
imagen81
8H (MeOD-d,, 400MHz): 1,3 (m, 3H), 1,5-2 (m, 8H), 2,1 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,5-4,1 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,1 (m,1H), 7,1 (m, 2H), 8F (MeOD-d,, 376MHz): -121, - 75,9- -74. MS (ES): C25H35F2N3O2 requiere 447; experimental 448 (M+H+).
Ejemplos 109
(S)-N-(3-((4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico (E109)
imagen82
(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (80 mg, 0,24 mmol) se anadio a una mezcla de acido 2-fluorobenzoico (33,6 mg, 0,24 mmol), HATU (109 mg, 0,288 mmol) y DIPEA (93 mg, 0,720 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de controlar con LCMS, la reaccion se completo. La mezcla se sometio a MDAP para obtener el compuesto del tftulo (34 mg, 23,64 % de rendimiento) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 6 1,18 - 1,54 (m, 4H), 1,54 - 2,01 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,92 - 3,28 (m, 3H), 3,36 - 3,67 (m, 3H), 4,10 - 4,30 (m, 0,5H), 4,43 (s, 2H), 4,65 (brs, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d,) 6 - 77,2, -115,5, -116,8. MS (ESI) C26H31F2N3O2 requiere: 455, experimental 456 (M+H+).
Ejemplos 110-124
Los Ejemplos 110-124 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 109.
E110:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E111:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E112:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-metoxibenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E113:N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetrahidrofuran-3- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E114:(S)-4-cloro-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluorobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
E115:N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E116:(R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetrahidrofuran-3-
carboxamida
E117:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-
carboxamida
E118:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilbenzamida
E119:(S)-4-cloro-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida
E120:(S)-2-cloro-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida
E121:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxibenzamida
E122:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida
E123:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metiltiazol-5-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E124:(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(difluorometil)benzamida, sal de acido trifluoroacetico
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E110
RXViy'ov F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,20 - 1,52 (m, 4H), 1,53 - 2,00 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,80 - 3,26 (m, 4H), 3,35 -3,61 (m, 3H), 4,11 -4,24 (m, 0,5H), 4,24 - 4,49 (m, 2H), 4,53 - 4,70 (m, 1H), 7,23 - 7,35 (m, 4H), 8,00 - 8,10 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2, -109,4, -117,2. MS (ESI) C26H31F2N3O2 requiere: 455, experimental 456 (M+H+).
E111
- F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,16 - 1,42 (m, 4H), 1,52 - 1,88 (m, 13H), 1,86 -2,27 (m, 3H), 2,28 (s, 4H), 2,67 - 3,10 (m, 5H), 3,32 - 3,44 (m, 1H), 3,43 - 3,58 (m, 3H), 3,84 (d, 1H), 4,21 - 4,39 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 7,06 (t, 3H), 7 33 (d, 1H), 7,54 (q, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -76,9, -114,4, -119,6. MS (ESI) C26H31F2N3O2 requiere: 455, experimental 456 (M+H+).
E112
“■^Vtjnx. ■”» F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,22 - 1,52 (m, 3H), 1,56 - 2,00 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,83 - 3,26 (m, 3H), 3,34 - 3,63 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,07 - 4,26 (m, 0,5H), 4,36 (s, 2H), 4,62 (brs, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,50 - 7,59 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 74,9, -76,7, -78,6, -118,8. MS (ESI) C27H34FN3O3 requiere: 467, experimental 468 (M+H+).
E113
< LL -b- TZ. ’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,18 - 1,42 (m, 4H), 1,55 - 2,11 (m, 8H), 2,11 - 2,28 (m, 5H), 2,67 - 2,90 (m, 2H), 2,90 - 3,08 (m, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 3H), 3,35 - 3,57 (m, 2H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,98 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,23 - 4,38 (m, 1H), 4,66 (brs, 0,5H), 7,00 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -76,9, -119,5. MS (ESI) C24H34FN3O3 requiere: 431, experimental 432 (M+H+).
E114
F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,20 - 1,49 (m, 3H), 1,55 - 1,99 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,68 - 3,20 (m, 4H), 3,37 - 3,60 (m, 2H), 4,05 - 4,44 (m, 3H), 4,58 (brs, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 73,7, -75,6, -77,2, -116,3, -117,3. MS (ESI) C26H30CF2N3O2 requiere: 489, experimental 490 (M+H+).
E115
^Vtjrcc F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,28 (dd, 3H), 1,52 - 2,19 (m, 13H), 2,22 (s, 3H), 2,66 - 3,09 (m, 4H), 3,33 - 3,55 (m, 4H), 3,63 (t, 1H), 3,86 (dd, 2H), 4,04 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,07 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -73,8, -75,6, -77,0, -119,6. MS (ESI) C25H36FN3O3 requiere: 445, experimental 446 (M+H+).
E116
<°YVrn" ° kk F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,45 (m, 3H), 1,53 -2,19 (m, 10H), 2,17 -2,36 (m, 6H), 2,64 - 3,15 (m, 4H), 3,42 - 3,62 (m, 3H), 3,79 - 4,16 (m, 5H), 4,23 - 4,39 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 - 119,6. MS (ESI) C24H34FN3O3 requiere: 431, experimental 432 (M+H+).
E117
°A^nx. F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,13 - 1,41 (m, 3H), 1,51 -1,93 (m, 11H), 1,96 -2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,66 - 3,08 (m, 5H), 3,35 - 3,59 (m, 5H), 3,84 (d, 0,5H), 4,02 (d, 2H), 4,18 - 4,38 (m, 1H), 4,66 (brs, 0,5H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,6. MS (ESI) C25H36FN3O3 requiere: 445, experimental 446 (M+H+).
E118
1 O y k^-N^D F 6 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,48 (m, 3H), 1,51 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 - 3,11 (m, 4H), 3,35 - 3,61 (m, 2H), 3,84 (d, 0,5H), 4,23 - 4,40 (m, 1H), 4,56 -4,72 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -120,9. MS (ESI) C27H34FN3O2 requiere: 451, experimental 452 (M+H+).
E119
O Kf? k/NyD F 6 ’H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,43 (m, 3H), 1,54 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 - 3,09 (m, 4H), 3,33 - 3,57 (m, 3H), 3,84 (d, 1H), 4,24 - 4,39 (m, 1H), 4,57 - 4,73 (m, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,96 (d, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -120,9. MS (ESI) C26H31CIFN3O2 requiere: 471, experimental 472 (M+H+).
E120
^'VkP"' Cl o k/N^ F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,16 - 1,41 (m, 3H), 1,52 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,27 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,66 - 3,11 (m, 4H), 3,33 - 3,59 (m, 3H), 3,84 (d, 0,5H), 4,23 - 4,38 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,07 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,41 - 7,57 (m, 3H), 7,63 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -119,3. MS (ESI) C26H31CFN3O2 requiere: 471, experimental 472 (M+H+).
E121
<1> 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,20 - 1,41 (m, 3H), 1,54 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,26 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,68 - 3,10 (m, 4H), 3,35 - 3,56 (m, 3H), 3,80 - 3,86 (m, 0,5H), 3,88 (s, 3H), 4,24 - 4,38 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,01 - 7,13 (m, 4H), 7,95 (d, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 - 119,6. MS (ESI) C27H34FN3O3 requiere: 467, experimental 468 (M+H+).
E122
Ar^cc F 6 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 1,15 - 1,43 (m, 3H), 1,55 - 1,94 (m, 8H), 1,94 - 2,26 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,69 - 2,82 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,91 - 3,10 (m, 1,5H), 3,33 - 3,45 (m, 0,5H), 3,45 - 3,59 (m, 2H), 3,84 (d, 0,5H), 4,23 - 4,37 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,07 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 1H), 7,89 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 5 -114,2, -119,5. MS (ESI) C27H33F2N3O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
5
10
15
20
25
E123
N—, . I y ULe ,TFA F 6 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,19 - 1,46 (m, 3H), 1,54 - 1,98 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,81 - 3,15 (m, 4H), 3,48 (brs, 1H), 4,07 -4,36 (m, 3H), 4,58 (brs, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 2H), 8,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -73,9, -75,8, - 77,3, -117,2. MS (ESI) C24H31FN4O2S requiere: 458, experimental 459 (M+H+).
E124
1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,16 - 1,51 (m, 3H), 1,51 - 2,00 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,43 - 2,94 (m, 2H), 2,98 - 3,29 (m, 3,5H), 3,48 (brs, 1H), 4,02 (brs, 2,5H), 4,49 (brs, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,16 - 7,32
F 0
(m, 2H), 7,64 - 7,86 (m, 2H), 8,09 - 8,25 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,0, -112,6, - 118,3. MS (ESI) C27H32F3N3O2 requiere: 487, experimental 488 (M+H+).
Ejemplos 125
(R)-N-(3-(((S)-4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-metilpirrolidin-2-carboxamida
(E125)
imagen83
A una solucion de (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-2- carboxamida (129 mg, 0,3 mmol) y formaldel'ndo (48,6 mg, 0,599 mmol) en DCM (30 mL) se anadio AcOH (8,58 jL, 0,15 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante media hora, el triacetoxiborhidruro de sodio (95 mg, 0,449 mmol) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizo con agua, se lavo con solucion sat. de NaHCO3, la capa organica se seco y se evaporo, el residuo se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (28 mg) en forma de un solido blanco. 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,22 (d, 2 H), 1,35 (d, 1 H), 1,88 (m, 13 H), 2,16 (dd, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,33 (m, 1 H), 2,49 (m, 4 H), 2,73 (m, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 3,03 (m, 3 H), 3,24 (m, 1 H), 3,46 (m, 2 H), 3,81 (br. s., 0,5 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 6,93 (dd, 1 H), 7,50 (dd, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -118,9. MS (ES): C25H37FN4O2 requiere 444; experimental 445(M+H+).
Ejemplos 126
(S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-metilpirrolidin-3-carboxamida
(E126)
o
F
O
Ejemplo 126 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para E125.1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,22 (d, 2 H), 1,31 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H), 1,70 (br. s., 3 H), 2,04 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 2,25 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,73 (m, 5 H), 2,94 (t, 1 H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,19 (quin, 1 H), 3,47 (d, 2 H), 3,83 (d, 0,5 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 6,96 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,5. MS (ES): C25H37FN4O2 requiere 444; experimental 445(M+H+).
Ejemplo 127
(S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E127)
imagen84
5
10
15
20
25
La mezcla de 1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (30,3 mg, 0,24 mmol),(S)-(4-(3-amino-6-fluoro-2-metilbencil)-2- metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (80 mg, 0,24 mmol), EDC (55,2 mg, 0,288 mmol), HOBT (44,1 mg, 0,288 mmol), en DMF (4 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftuio (50 mg). 1H-RMN (MeODd 400MHz): 1,20 (d, 1 H), 1,33 (d, 2 H), 1,63 (m, 9 H), 1,75 (m, 2H), 2,30 (d, 3 H), 2,97(m,2H), 3,15 (s. 1 H), 3,37 (m, 3 H), 3,91 (s, 1 H), 4,08 (s., 1 H), 4,33 (br. s., 2 H), 4,52 (br.s. 1 H), 4,90 (br. s., 0,5 H),6,71 (d, 2 H), 7,09 (d, 3 H), 7,49 (d, 4 H),7,60 (d, 2 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,1, -114,6. MS (ES): C24H32FN5O2 requiere 441; experimental 442(M+H+).
Ejemplos 128-137
Los Ejemplos 128-137 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 127.
E128: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E129: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-
carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E130: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-3-
carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E131: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tiazol-5-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E132: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-metiloxazol-4-
carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E133: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-carboxamida
E134: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)oxazol-4-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico
E135: (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(1H-pirazol-1-
il)propanamida, sal de acido trifluoroacetico
E136: (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de
acido trifluoroacetico
E137: (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(3-clorofenil)acetamida
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E128
^Vxica^o 0 .TFA 'H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,17 (d, 2 H), 1,29 (d, 1 H), 1,86 (m, 9 H), 2,04 (d, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,82 (m, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,81 (d, 0,5 H), 4,27 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,93 (t, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 9,01 (d, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -78,7, -115,1. MS (ES): C26H33FN4O2 requiere 452; experimental 453(M+H+).
E129
0 .TFA 'H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,17 (d, 2 H), 1,29 (d, 1 H), 1,77 (m, 11 H), 2,21 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,76 (m, 3 H), 2,99 (br. s., 1 H), 3,53 (m, 2 H), 3,81 (d, 0,5 H), 4,28 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 6,51 (dd, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 8,00 (m, 2 H), 8,27 (d, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, -115,9. MS (ES): C25H31FN4O3 requiere 454; experimental 455(M+H+).
E130
ft » i vYV'Ovo F 0 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,29 (br. s., 2 H), 1,40 (m, 1 H), 1,65 (m, 5 H), 1,89 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 3,13 (m, 1 H), 3,36 (br. s., 1 H), 3,46 (m, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 4,18 (br. s., 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,62 (br. s., 1 H), 6,83 (d, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,72 (m, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,1, -114,6. MS (ES): C24H32FN5O2 requiere 441; experimental 442(M+H+).
E131
■^Vx^royo F 0 .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,29 (br. s., 2 H), 1,42 (br. s., 1 H), 1,65 (br. s., 5 H), 1,84 (br. s., 4 H), 2,33 (s, 3 H), 3,04 (d, 3 H), 3,38 (br. s., 4 H), 4,17 (br. s., 0,5 H), 4,40 (br. s., 2 H), 4,63 (br. s., 0,5 H), 7,33 (m, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -78,8, -118,5. MS (ES): C23H29FN4O2S requiere 444; experimental 445(M+H+).
E132
^raxyo'^> F O .TFA ‘H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,24 (d, 2 H), 1,36 (d, 1 H), 1,70 (br. s., 8 H), 2,04 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,76 (d, 1 H), 2,86 (br. s., 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,46 (m, 3 H), 3,82 (br. s., 0,5 H), 4,30 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 0,5 H), 6,83 (br. s., 2 H), 8,13 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -116,7. MS (ES): C24H31FN4O3 requiere 442; experimental 443(M+H+).
E133
S Kfl kJyO F 0 ’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,40 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,87 (m, 9 H), 2,18 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,00 (d, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,65 (d, 2 H), 3,99 (d, 0,5 H), 4,48 (m, 1 H), 4,85 (m, 0,5 H), 4,95 (s, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,56 (br. s., 1 H), 9,25 (br. s., 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -120,5. MS (ES): C23H29FN4O2S requiere 444; experimental 445(M+H+).
E134
U-—. . ^Vx^ro^o F O .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,23 (d, 2 H), 1,36 (d, 1 H), 1,62 (d, 3 H), 1,70 (m, 3 H), 1,79 (m, 3 H), 2,04 (d, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,73 (d, 1 H), 2,85 (d, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,37 (br. s., 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,82 (br. s., 0,5 H), 4,30 (br. s., 1 H), 4,67 (br. s., 0,5 H), 6,98 (d, 1 H), 7,37 (br. s., 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, -116,6. MS (ES): C23H29FN4O3 requiere 428; experimental 429(M+H+).
E135
o Ks? F O .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,20 (d, 2 H), 1,33 (d, 1 H), 1,69 (m, 6 H), 1,80 (d, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 2,66 (br. s., 1 H), 2,81 (d, 1 H), 2,97 (t, 3 H), 3,43 (s, 2 H), 3,81 (br. s., 0,5 H), 4,28 (br. s., 1 H), 4,53 (m, 2 H), 4,65 (m, 0,5 H), 6,28 (s, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -78,9, - 118,5. MS (Es): C25H34FN5O2 requiere 455; experimental 456(M+H+).
E136
,N'NH h Cl X-ssX. ,|\L ^4^ ___ ___„ AT Tj OyO 0 .TFA iH-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,25 (m, 2 H), 1,38 (m, 1 H), 1,70 (br. s., 8 H), 2,12 (br. s., 1 H), 2,24 (br. s., 1 H), 2,79 (br. s., 1 H), 2,91 (br. s., 1 H), 3,03 (br. s., 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,86 (br. s., 0,5 H), 4,31 (br. s., 1 H), 4,67 (br. s., 0,5 H), 6,78 (m, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2. MS (ES): C22H28ClN5O2 requiere 429; experimental 430(M+H+).
E137
i 0 HRMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,20-1,97 (11H, m), 2,113,28 (7H, m), 3,66 (2H, s), 3,77 (2H, s), 4,19-4,22 (1H, m), 7,29-7,60 (7H, m), 9,74 (1H, s). MS (ES): C26H3-iC!2N4O3 requiere 487; experimental 488(M+H+).
10
15
20
25
30
35
(S)-N-(3-((4-(2,2-dimetilbutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E138)
imagen85
.TFA
A una solucion de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol) y cloruro de 2,2-dimetilbutanoMo (0,038 mL, 0,281 mmol) en DCM (5 mL) se anadio DIPEA (0,049 mL, 0,281 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se lavo con solucion sat. de NaHCO3 y salmuera, la capa organica se seco, se evaporo y se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (20 mg). 1H- RMN (MeODd 400MHz): 0,89 (t, 3 H), 1,26 (d, 6 H), 1,34 (d, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 2,97 (br. s., 1 H), 3,10 (br. s., 1 H), 3,42 (d, 2 H), 4,33 (br. s., 2 H), 4,44 (d, 1 H), 4,90 (br. s., 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 9,09 (d, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,4, -117,2. MS (ES): C26H35FN4O2 requiere 454; experimental 455(M+H+).
Ejemplo 139
(S)-N-(3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E139)
imagen86
n' \
La mezcla de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol), acido 2-ciclopropilacetico (30,9 mg, 0,309 mmol), HATU (117 mg, 0,309 mmol) y DIPEA (0,098 mL, 0,561 mmol) en DCM (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tttulo (33 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 0,19 (br. s., 2 H), 0,53 (d, 2 H), 1,00 (d, 1 H), 1,27 (m, 2 H), 1,34 (m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 2,44 (dd, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,75 (d, 1 H), 2,84 (br. s., 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,40 (t, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,72 (d, 0,5 H), 4,15 (br. s., 0,5 H), 4,33 (br. s., 0,5 H), 4,69 (br. s., 0,5 H), 7,12 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 9,00 (s, 1 H).8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,4. MS (ES): C25H31FN4O2 requiere 438; experimental 439(M+H+).
Ejemplo 140
(S)-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E140)
imagen87
La mezcla de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol), acido 3,3-difluorociclobutancarboxflico (42,0 mg, 0,309 mmol), hAtU (117 mg, 0,309 mmol) y DIPEA (0,098 mL, 0,561 mmol) en DCM (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (73 mg). 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,32 (br. s., 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,87 (m, 7 H), 3,19 (br. s., 2 H), 3,27 (d, 1 H), 3,39 (d, 1 H), 3,47 (d, 1 H), 3,57 (br. s., 1 H), 3,91 (br. s., 0,5 H), 4,40 (br. s., 2 H), 4,59 (br. s., 0,5 H), 7,35 (m, 2 H), 7,81 (d, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 9,15 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -84,2, - 84,7, -97,5, -98,1, -116,9. MS (ES): C25H29F3N4O2 requiere 474; experimental 475(M+H+).
Ejemplos 141-162
Los Ejemplos 141-162 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 140.
E141: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
E142: (S)-N-(3-((4-(ciclohexancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E143: (S)-N-(3-((4-(3,3-dimetilbutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico
E145: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(spiro[3,3]heptan-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
E146: (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
5 E147: N-(5-fluoro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(2-metilbutanoil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
E148: (S)-N-(3-((4-(2-etilbutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
E149: (S)-N-(3-((4-(ciclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
E150: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-pivaloilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
E151:N-(3-(((3S)-4-((1S,4R)-biciclo[2,2,1]heptan-2-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6- 10 metilnicotinamida
E152: formiato de (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluorociclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-
metilnicotinamida
E153: (S)-N-(3-((4-benzoil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (Ejemplo de referencia)
15 E154: (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-metoxiciclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
E155: (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-(fluorometil)ciclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6- metilnicotinamida
E156: N-(5-fluoro-3-(((3S)-4-(2-metoxipropanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida E157: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(1-metil-1H-pirrole-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida 20 E158: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tiazol-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
E159: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tiazol-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida E160: (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(furan-2-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida E161: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(oxazol-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida E162: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(1-metil-1H-pirrole-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E141
^Vvvp-"' F 0 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,26 (m, 2 H), 1,36 (d, 1 H), 2,11 (d, 1 H), 2,20 (d, 1 H), 2,28 (m, 4 H), 2,50 (m, 2 H), 2,58 (br. s., 1 H), 2,63 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,86 (d, 1 H), 2,99 (br. s., 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,70 (d, 1 H), 4,15 (br. s., 0,5 H), 4,30 (br. s., 0,5 H), 4,65 (br. s., 0,5 H), 7,12 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 9,00 (s, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -68,1, -119,4. MS (ES): C24H28F4N4O2 requiere 480; experimental 481(M+H+).
E142
xVpox> F 0 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,34 (m, 6 H), 1,50 (d, 1 H), 1,72 (d, 2 H), 1,79 (br. s., 2 H), 2,33 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 3,39 (d, 1 H), 3,47 (d, 2 H), 4,13 (br. s., 0,5 H), 4,40 (br. s., 2 H), 4,60 (br. s., 0,5 H), 7,35 (d, 2 H), 7,74 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 9,12 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, -116,9. MS (ES): C27H35FN4O2 requiere 466; experimental 467(M+H+).
E143
0 F 0 1 .TFA 'H-RMN (MeODd 400MHz): 1,06 (s, 9 H), 1,32 (br. s., 3 H), 2,25 (d, 1 H), 2,34 (m, 3 H), 2,45 (d, 1 H) 2,77 (s, 3 H), 3,20 (br. s., 2 H), 3,41 (d, 1 H), 3,49 (d, 1 H), 4,21 (br. s., 0,5 H), 4,43 (br. s., 2 H), 4,61 (br. s., 0,5 H), 7,36 (d, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 9,13 (m, 1 H). 8F (MeODd 376MHz): -77,2, -116,9. MS (ES): C26H35FN4O2 requiere 454; experimental 455(M+H+).
E144
F 0 .TFA 1H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,33 (br. s., 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,80 (m, 3 H), 3,17 (br. s., 2 H), 3,42 (m, 2 H) ,3,55 (br. s., 3 H), 3,98 (br. s., 0,5 H), 4,37 (br. s., 2 H), 4,61 (br. s., 0,5 H), 7,34 (dd, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 9,15 (s, 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -64,2, - 77,2, -117,0. MS (ES): C23H26F4N4O2 requiere 466; experimental 467(M+H+).
E145
’H-RMN (MeOD-d4, 400MHz): 1,22 (m, 2 H), 1,31 (m, 2 H), 1,82 (d, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 2,01 (d, 1 H), 2,08 (br. s., 2 H), 2,21 (m, 5 H), 2,28 (br. s., 3 H), 2,63 (br. s., 3 H), 2,72 (d, 1 H), 2,83 (br. s., 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,51 (m, 2,5 H), 4,12 (m, 1 H), 4,61 (br. s., 0,5 H), 7,11 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 9,00 (br. s., 1 H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,4. MS (ES): C28H35FN4O2 requiere 478; experimental 479(M+H+).
E146
n^YnyVnY F 0 8H (MeOD-d4, 400MHz): 0,93-0,97 (m, 3H), 1,21-1,23 (m, 2H), 1,32-1,34 (m, 1H), 1,57-1,64 (m, 2H), 1,982,06 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 3H), 2,31-2,35 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,617 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 0,5H), 3,36-3,41 (m, 0,5H), 3,49-3,50 (m, 2H), 3,693,74 (m, 0,5H), 4,10-4,18 (s, 0,5H), 4,27-4,35 (m, 0,5H), 4,61-4,69 (s, 0,5H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -120,223, MS (ES): C24H31FN4O2 requiere 426; experimental 427 (M+H+).
E147
H ?H3 m y Oy^ F O 8H (MeOD-d4, 400MHz): 0,82-0,90 (m, 3H), 1,00-1,10 (m, 3H), 1,21-1,23 (m, 2H), 1,34-1,41 (m, 2H), 1,631,66 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,17-2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 1H), 2,93-2,97 (m, 0,5H), 3,34-3,49 (m, 0,5H), 3,493,50 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 0,5H), 4,21-4,29 (s, 0,5H), 4,34-4,41 (m, 0,5H), 4,67-4,76 (s, 0,5H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -120,208, MS (ES): C25H33FN4O2 requiere 440; experimental 441 (M+H+)
E148
V^l H ?H3 N^NYS^rr r o Kf> k/NY^^ F O 8H (MeOD-d4, 400MHz): 0,80-0,85 (m, 3H), 0,85-0,92 (m, 3H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,34-1,36 (m, 1H), 1,431,60 (m, 4H), 1,96-2,11 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,85-2,88 (m, 1H), 2,93-3,11 (m, 0,5H), 3,34-3,49 (m, 0,5H), 3,49-3,50 (m, 2H), 3,91-3,98 (m, 0,5H), 4,424,47 (m, 1H), 4,75-4,83 (s, 0,5H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,888, MS (ES): C26H35FN4O2 requiere 454; experimental 455 (M+H+).
E149
Y1 H f’ y Oy F O 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,20-1,31 (m, 3H), 1,80-1,82 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 4H), 2,202,21 (m, 0,5H), 2,23-2,29 (m, 3H), 2,30-2,35 (m, 0,5H), 2,618 (s, 3H), 2,69-2,72 (m, 1H), 2,78-2,81 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 0,5H), 3,44-3,47 (m, 1H), 3,47-3,48 (m, 0,5H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 0,5H), 3,98- 4,05(m, 0,5H), 4,21-4,29 (m, 0,5H), 4,57-4,68 (m,
0,5H),7,04-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeODd 376MHz): -119,893 MS (eS): C25H31FN4O2 requiere 438; experimental 439 (M+H+).
E150
H f3 NvV'SrVN/si>' i ° F O 8H (MeODd 400MHz): 1,20-1,30 (m, 13H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 2,275 (s, 3H), 2,618 (s, 3H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,81-2,84 (m, 1H), 3,486 (s, 2H), 4,12-4,18 (m, 1H), 4,585-4,587 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,904, MS (ES): C25H33FN4O2 requiere 440; experimental 441 (M+H+).
E151
V^| H f* K F O 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,18-1,29 (m, 3H), 1,31-1,38 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 3H), 1,61-1,89 (m, 1H), 1,982,03 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 1H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2,278 (s, 3H), 2,34-2,37 (m, 0,5H), 2,48-2,52 (m, 1H), 2,618 (s, 3H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,77-2,91 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 1H), 3,38-3,41 (m, 0,5H), 3,48-3,49 (m, 2H), 3,76-3,91 (m, 0,5H), 4,23-4,38 (m, 1H), 4,58-4,72 (m, 0,5H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,982 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 119,886, MS (ES): C28H35FN4O2 requiere 478; experimental 479 (M+H+)
E152
V^il H ?H> NvTNYT N^""' r-i'F 0 T^J F ° HCOOH 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,22-1,38 (m, 3H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,18-2,21 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 1H), 2,41-2,59 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 0,5H), 3,41-3,47 (m, 0,5H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 0,5H), 3,974,08 (m, 0,5H), 4,27-4,30 (m, 0,5H), 4,61-4,63 (m, 0,5H), 4,96-5,00 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,98 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -73,969, -75,848, -119,368. MS (ES): C25H30F2N4O2 requiere 456; experimental 457 (M+H+)
E153
V*1 H f3 NvtnyVN^""' YY o X^J k/Ny^^ F O (Ejemplo de referencia) 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,26-1,34 (m, 3H), 2,11-2,14 (m, 1H), 2,27-2,30 (m, 4H), 2,620 (s, 3H), 2,69-2,92 (m, 2H), 3,28-3,29 (m, 2H), 3,32-3,34 (m, 0,5H), 3,523 (s, 2H), 4,581 (s, 0,5H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 4H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,372, MS (ES): C27H29FN4O2 requiere 460; experimental 461 (M+H+).
E154
N^SrNvV^O>' rV o \^} k^N F O 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,21-1,32 (m, 3H), 1,98-2,18 (m, 4H), 2,270 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 2H), 2,618 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 1H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 0,5H), 3,211 (s, 3H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 0,5H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,03-4,11 (m, 0,5H), 4,254,32 (m, 0,5H), 4,56-4,63 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,425, MS (ES): C26H33FN4O3 requiere 468; experimental 469 (M+H+).
E155
X H ?Hs F ■Jrtro:y F o 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,21-1,37 (m, 3H), 1,62-1,85 (m, 1H), 1,87-2,13 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,278 (s, 3H), 2,619 (s, 3H), 2,71-2,86 (m, 2H), 2,98-3,04 (m, 0,5H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,49-3,50 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 0,5H), 4,29-4,38 (m, 1H), 4,58-4,69 (m, 1H), 5,105,24 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,983 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 119,396, -224,889, -224,972. MS (ES): C26H32F2N4O2 requiere 470; experimental 471 (M+H+)
E156
E157
E158
imagen88
imagen89
imagen90
8H (MeODd 400MHz): 1,31-1,34 (m, 3H), 1,36-1,39 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,282 (s, 3H), 2,623 (s, 3H), 2,74-2,76 (m, 1H), 2,83-2,88 (m, 1H), 3,02-3,05 (m, 0,5H), 3,27-3,47 (m, 3H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 0,5H), 4,20-4,31 (m, 2H), 4,584,68 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,988 (s, 1H). 8F (MeODd 376MHz): - 119,403, MS (ES): C24H31FN4O3 requiere 442; experimental 443 (M+H+).
8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,36-1,37 (m, 3H), 2,10-2,11 (m, 0,5H), 2,12-2,14 (m, 2H), 2,25-2,26 (m, 0,5H), 2,288 (s, 3H), 2,622 (s, 3H), 2,73-2,76 (m, 1H), 2,84-2,86 (m, 1H), 3,522 (s, 2H), 3,695 (s, 3H), 4,16-4,20 (m, 1H), 4,643 (s, 1H), 6,05-6,06 (m, 1H), 6,32-6,33 (m, 1H), 6,78-6,79 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,991 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,399 MS (ES): C26H30FN5O2 requiere 463; experimental 464 (M+H+).
8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,45 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,29 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 9,05 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119 MS (ES): C24H26FN5O2S requiere 467; experimental 468 (M+H+).
E159
imagen91
o
F
Ony^n

8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,40 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),

2,29 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 3H),

4,16 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,46 (m, 1H),
8,10 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 9,15 (m, 2H). 8F (MeOD-d4,
376MHz): -119 MS (ES): C24H26FN5O2S requiere 467; experimental 468 (M+H+).
(Ejemplo de referencia)
E160
imagen92
o
F
I 9
O

8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,40 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,29 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H),

3,50 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,50 (m, 1H),

6,98 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,65 (m, 1H),
8,25 (m, 1H), 8,98 (m, 1H).. 8F (MeOD-d4, 400MHz): -
119 Ms (ES): C25H27FN4O3 requiere 450; experimental 451 (M+H+).
(Ejemplo de referencia)
E161
imagen93
E162
imagen94
F O
(Ejemplo de referencia)
N
imagen95
8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,35-1,50 (m, 3H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,293 (s, 3H), 2,31-2,32 (m, 1H), 2,623 (s, 3H), 2,77-2,80 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 1H), 3,45-3,47 (m, 1H), 3,537 (s, 2H), 4,204 (s, 1H), 4,56-4,61 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,626 (s, 1H), 8,24-8,32 (m, 2H), 8,992 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): - 119,368, MS (ES): C24H26FN5O3 requiere 451; experimental 452 (M+H+).
8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,35-1,36 (m, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 4H), 2,621 (s, 3H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,509 (s, 2H), 3,667 (s, 3H),
4.24- 4,27 (m, 1H), 4,675 (s, 1H), 6,25-6,26 (m, 1H), 6,65-6,66 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 3H), 7,45 (d, 1H),
8.24- 8,27 (m, 1H), 8,988 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -120,211, MS (ES): C26H30FN5O2 requiere 463,2; experimental 464,2 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
(S)-N-(3-((4-(2-ciclobutilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E163)
imagen96
A una solucion de acido 2-ciclobutilacetico (25,6 mg, 0,224 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se anadio HATU (85 mg, 0,224 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (87 mg, 0,673 mmol), despues de 30 min, se anadio (S)-N-(5-fluoro-2-metil- 3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (80 mg, 0,224 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito durante 15 hr a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio agua y la solucion se extrajo con CH2O2 (20 mLx2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO^ y se condensaron. La mezcla obtenida se
purifico por MDAP para obtener el compuesto del tttulo (24,5 mg) en forma de un solido blanco. 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,20-1,33 (m, 3H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 0,5H), 2,05-2,16 (m, 3H), 2,19-2,21 (m, 0,5H), 2,272 (s, 3H), 2,41-2,48 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 3H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,82-2,84 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 0,5H), 3,38-3,41 (m, 0,5H), 3,48-3,49 (m, 2H), 3,65-3,79 (m, 0,5H), 4,12-4,35 (m, 1H), 4,58-4,69 (m, 0,5H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeODd 376MHz): -119,885, MS (ES): C26H33FN4O2 requiere 452; experimental 453 (M+H+).
Ejemplo 164
(S)-N-(3-((4-(3,3-dimetilciclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
(E164)
imagen97
A una solucion de acido 3,3-dimetilciclobutancarboxflico (21,58 mg, 0,168 mmol) en CH2O2 (2 mL) se anadio HATU (64,0 mg, 0,168 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (65,3 mg, 0,505 mmol), despues de 30 min, se anadio (S)- N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (60 mg, 0,168 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito durante 15 hr a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio agua y la solucion se extrajo con CH2O2 (20 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO^ y se condensaron. La
mezcla obtenida se purifico por MDAP para dar el compuesto del tttulo (20,2 mg) en forma de un solido blanco. 8H (MeOD-d4, 400MHz): 1,05-1,07 (m, 3H), 1,14-1,22 (m, 5H), 1,27-1,36 (m, 1H), 1,18-1,97 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,144 (s, 3H), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,272 (s, 3H), 2,621 (s, 3H), 2,69-2,72 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 0,5H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,993 (s, 0,5H), 4,25-4,28 (m, 0,5H), 4,615 (s, 0,5H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,258,27 (m, 1H), 8,987 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,415, MS (ES): C27H35FN4O2 requiere 466; experimental 467 (M+H+).
Ejemplo 165
(S)-N-(3-((4-(3-(difluorometil)ciclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
(E165)
imagen98
A una solucion de acido 3-(difluorometil)ciclobutancarboxflico (21,06 mg, 0,140 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) se anadio HATU (53,3 mg, 0,140 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (54,4 mg, 0,421 mmol), despues de 30 min, se anadio (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (50 mg, 0,140 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito durante 15 hr a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio agua
5
10
15
20
25
30
35
40
y la solucion se extrajo con CH2CI2 (20 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO^ y se
condensaron. La mezcla obtenida se purifico por MDAP para dar el compuesto del tttulo (8,4 mg) en forma de un solido blanco. 8H (MeODd 400MHz): 1,22-1,25 (m, 2H), 1,27-1,31 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H), 2,15-2,21 (m, 2H), 2,26-2,31 (m, 3H), 2,33-2,37 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,617 (s, 3H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 2,952,98 (m, 0,5H), 3,45-3,48 (m, 0,5H), 3,48-3,49 (m, 1H), 3,49-3,52 (m, 2H), 3,87-3,95 (m, 0,5H), 4,26-4,30 (m, 0,5H), 4,62-4,75 (m, 2H), 5,78-6,16 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,45 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,979 (s, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,396, 125,983, 126,066. MS (ES): C26H31F3N4O2 requiere 488; experimental 489 (M+H+).
Ejemplo 166
N-(5-fluoro-3-(((3S)-4-(3-fluorociclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E166)
imagen99
A una solucion de acido 3-fluorociclopentancarboxflico (29,7 mg, 0,224 mmol) en CH2O2 (2 mL) se anadio HATU (85 mg, 0,224 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (87 mg, 0,673 mmol), despues de 30 min, se anadio (S)-N-(5- fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (80 mg, 0,224 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito durante 15 hr a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio agua y la solucion se extrajo con CH2Cl2 (20 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO^ y se condensaron. La mezcla
obtenida se purifico por MDAP para dar el compuesto del tttulo (28,2 mg) en forma de un solido blanco. 8H (MeOD- d4, 400MHz): 1,22-1,36 (m, 3H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 1,86-2,08 (m, 4H), 2,16-2,23 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,621 (s, 3H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,83-2,86 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 0,5H), 3,06-3,08 (m, 1H), 3,36-3,39 (m, 0,5H), 3,49-3,51 (m, 2H), 3,77-3,80 (m, 0,5H), 4,21-4,38 (m, 1H), 4,66-4,67 (m, 0,5H), 5,02-5,16 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,98 (d, J= 2 Hz, 1H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -119,398, -169,974. MS (ES): C26H32F2N4O2 requiere 470; experimental 471 (M+H+).
Ejemplo 167
(S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluoro-3-metilciclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida
(E167)
imagen100
La mezcla de acido 3-fluoro-3-metilciclobutancarboxflico (20,39 mg, 0,154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (55 mg, 0,154 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,309 mmol) y HATU (58,7 mg, 0,154 mmol) se agito a 20 °C durante 16 hr. La mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tttulo (10 mg). 8H (MeOD-d4, 400MHz): 9,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=2,4, 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 4,37 - 3,94 (m, 1H), 3,58 - 3,40 (m, 3H), 3,06 - 2,70 (m, 3H), 2,68 -2,35 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,24 -2,17 (m, 1H), 2,10 -1,98 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 3H), 1,36 - 1,24 (m, 3H).
Ejemplo 168
N-(3-(((3S)-4-(2-ciclopropil-2-fluoroacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E168)
imagen101
N^V'" F
F O v
La mezcla de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (70 mg, 0,196 mmol), acido 2-ciclopropil-2-fluoroacetico (23,19 mg, 0,196 mmol), HATU (74,7 mg, 0,196 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (0,069 mL, 0,393 mmol) se agito a 20 °C durante 16 hr. La mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tftulo (10 mg). 8H (MeOD-d4, 400MHz): 9,02 (s, 1H), 8,29 (dd, J=2,3, 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J=2,8, 9,5, 12,1 Hz, 2H), 4,71-4,36 (m, 2H), 4,34-4,01 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,12-2,70 (m,
5
10
15
20
25
30
3H), 2,65 (s, 3H), 2,39-1,96 (m, 6H), 1,72 (br. s., 1H), 1,48 -1,14 (m, 4H), 0,90 (br. s., 1H).
Ejemplo 169
N-(3-(((3S)-4-(2-ciclopropilpropanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E169)
imagen102
F O v
La mezcla de acido 2-ciclopropilpropanoico (D33) (17,61 mg, 0,154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (55 mg, 0,154 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,309 mmol) y HATU (58,7 mg, 0,154 mmol) se agito a 20 °C durante 16 hr. La mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tttulo (12 mg). 8H (MeODd 400MHz): 9,02 (s, 1H), 8,29 (dd, J=2,1, 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 4,64 - 3,69 (m, 1H), 3,53 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,06 - 2,71 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,36 -1,91 (m, 7H), 1,46 -1,12 (m, 6H), 1,00 (d, J=14,6 Hz, 1H), 0,61 - 0,36 (m, 2H), 0,17 (d, J=12,0 Hz, 2H).
Ejemplo 170
N-(3-(((3S)-4-(2-ciclobutilpropanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E170)
imagen103
OX,
F O
La mezcla de acido 2-ciclobutilpropanoico (19,78 mg, 0,154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (55 mg, 0,154 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,309 mmol) y HATU (58,7 mg, 0,154 mmol) se agito a 20 °C durante 16 hr. La mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tttulo (20 mg). 8H (MeODd 400MHz): 7,41-7,32 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 5,31-5,24 (m, 5H), 4,24 (td, J=4,1, 13,9 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 4H), 3,03 (s, 6H), 2,19-1,91 (m, 5H), 1,31 (d, J=6,5 Hz, 7H).
Ejemplo 171
Clorhidrato de N-(3-(((S)-4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-
fluorociclopentancarboxamida (E171)
imagen104
imagen105
A una solucion de acido 2-fluorociclopentancarboxflico (39,6 mg, 0,3 mmol) en DCM (2 mL) se anadio HATU (114 mg, 0,3 mmol) y Et3N (3 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. A esta mezcla se anadio a temperatura ambiente (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (1 eq). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 hr. Este producto crudo se purifico por MDAP para obtener el compuesto del tttulo (19 mg) en forma de un solido blanco. 8H (CDCl3-d?, 400MHz): 1,26 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,75 (m, 8H), 2,02 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,27 (m, 2H). 8F (MeOD-d4, 376MHz): -70,5, -111,3. MS (ES): C25H35F2N3O2 requiere 447; experimental 428(M-F+).
5
10
15
20
25
30
(S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E172)
imagen106
A una solucion de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol), acido 3-metilciclobutancarboxflico (32,0 mg, 0,281 mmol) y HATU (107 mg, 0,281 mmol) en DCM (1 mL) agitada bajo nitrogeno a 0 °C se anadio DIEA (0,098 mL, 0,561 mmol), ten la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 hr. El disolvente se elimino y el residuo se purifico por MDAP para dar el compuesto del tftulo (40 mg ) en forma de un aceite blanco. 8H (CDCl3-d?, 400MHz): 1,18 (m, 7H), 1,89 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,10 (dd, 2 Hz, 1H), 8,98 (d, 1H). 8F (MeODd 376MHz): -118 MS (ES): C25H35F2N3O2 requiere 452; experimental 453 (M+1+).
Ejemplo 173 (Ejemplo de referencia)
(S)-3-ciano-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)benzamida (E173)
imagen107
(S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida (200 mg, 0,546 mmol) se anadio a una solucion de acido 3-fluorobenzoico (76 mg, 0,546 mmol). HatU (311 mg, 0,819 mmol) y DIPEA (0,286 mL, 1,637 mmol) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de controlar con LCMs, la reaccion se completo. La mezcla se concentro y el residuo se sometio a MDAP para dar el compuesto del tftulo (47 mg, 0,091 mmol, 16,75 % de rendimiento) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,37 (d, 3H), 2,07 - 2,21 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (s, 0,5H), 2,66 - 2,93 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,49 (s, 0,5H), 7,05 - 7,17 (m, 3H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,44 - 7,53 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -113,7, -119,3. MS (ESI) C28H26F2N4O2 requiere: 488, experimental 489 (M+H+).
Ejemplos 174
(S)-3-ciano-N-(3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, trifluoroacetico (E174)
sal de acido
NC^V' X I ■ TFA
F
imagen108
El Ejemplo 174 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 173. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 0,13-0,25 (m, 2H), 0,50-0,63 (m, 2H), 1,01 (tq, 1H), 1,35 (brs, 3H), 2,26-2,50 (m, 5H), 2,89-3,27 (m, 3H), 3,35-3,69 (m, 3H), 4,04 (brs, 0,5H), 4,38 (s, 2H), 4,44-4,70 (m, 1H), 4,89-5,07 (m, 0,5H), 7,33 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,33 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -73,5, -75,4, -77,3, -117,0. MS (ESI) C26H29FN4O2 requiere: 448, experimental 449 (M+H+).
(S)-3-ciano-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, sal de acido trifluoroacetico (E175)
NC'
imagen109
F
imagen110
■ TFA
5 HATU (311 mg, 0,819 mmol) se anadio a una mezcla de acido 3,3-difluorocidobutancarboxflico (74,3 mg, 0,546 mmol), (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida (200 mg, 0,546 mmol) y DIPEA (212 mg, 1,637 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 mL) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometio a MDAp para obtener el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,24-1,45 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,67-3,18 (m, 7H), 3,37 10 (s, 1H), 3,20-3,41 (m, 1H), 3,86 (brs, 1H), 4,13-4,42 (m, 3H), 4,55 (brs, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,98 (d,
1H), 8,27 (d, 1H), 8,33 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -73,8, -75,7, -77,0, -84,24 (dd), -98,34 (dd), -121,1. MS (ESI) C26H27F3N4O2 requiere: 484, experimental 485 (M+H+).
Ejemplos 176-178
Los Ejemplos 176-178 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 175.
15 E176: 3-ciano-N-(5-fluoro-3-(((3S)-4-(3-fluorociclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)benzamida,
sal de acido trifluoroacetico
E177: (S)-N-(3-((4-benzoil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-cianobenzamida (Ejemplo de referencia)
E178: (S)-3-ciano-N-(3-((4-(2-ciclobutilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, sal de acido trifluoroacetico
Ejemplo
Estructura Caracterizacion
E176
.TFA F Q F 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,16 - 1,44 (m, 3H), 1,65 - 2,41 (m, 11H), 2,70 - 3,16 (m, 3,5H), 3,35 - 3,46 (m, 0,5H), 3,53 (s, 2H), 3,80 (d, 0,5H), 4,16 - 4,40 (m, 1H), 5,01 - 5,07 (m, 0,5H), 5,14 - 5,22 (m, 0,5H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -76,9, -119,2, -170,0 - - 170,4 (m). MS (ESI) C27H30F2N4O2 requiere: 480, experimental 481 (M+H+).
E177
F O (Ejemplo de referencia) 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,36 (d, 3H), 2,07 - 2,20 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 2,78 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,50 (brs, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,32 - 7,53 (m, 5H), 7 72 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 119,3. MS (ESI) C28H27FN4O2 requiere: 470, experimental 471 (M+H+).
E178
JCI/yVvT'„ ,tfa F S3 ‘H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,21 - 1,49 (m, 3H), 1,65 - 1,99 (m, 4H), 2,06 - 2,22 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,45 - 2,75 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 3,03 - 3,29 (m, 2H), 3,37 - 3,68 (m, 2,5H), 4,12 (brs, 0,5H), 4,40 - 4,53 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,33 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -73,3, -75,2, -77,4, -116,8. MS (ESI) C27H31FN4O2 requiere: 462, experimental 463 (M+H+).
(S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclohexancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E179)
NC'
imagen111
F
O"
5
10
Ejemplo 180
(S)-N-(2-cloro-3-((4-(cidohexancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E180)
imagen112
Cloruro de ciclohexancarbonilo (84 mg, 0,573 mmol) se anadio a una mezcla de (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida (150 mg, 0,409 mmol) en piridina (4 mL) a temperatura ambiente. La reacciOn se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de controlar con LCMS, la reacciOn se completO. La mezcla se sometiO a MDAP para obtener el compuesto del tftulo (14 mg, 0,028 mmol, 6,82 % de rendimiento) en forma de un sOlido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,13-1,60 (m, 8H), 1,60-1,86 (m, 5H), 1,92-2,26 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,53-3,02 (m, 3,5H), 3,34-3,45 (m, 0,5H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,79 (d, 0,5H), 4,16-4,37 (m, 1H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,10 (ddd, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -119,2. MS (ESI) C28H33FN4O2 requiere: 476, experimental 477 (M+H+).
15 Acido ciclohexancarboxflico (31,3 mg, 0,244 mmol) se anadiO a una mezcla de (S)-N-(2-cloro-3-((3-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (90 mg, 0,244mmol), HATU (139mg, 0,366 mmol) y DlPEA (0,128mL, 0,732 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente y se agitO durante la noche. Despues de controlar con LCMS, la reacciOn se completO. La mezcla se concentrO y el residuo se sometiO a MDAP para obtener el compuesto del tftulo (29 mg, 0,058 mmol, 23,57% de rendimiento) en forma de un sOlido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-cM) 8 1,16-1,61 (m, 20 9H), 1,61-1,86 (m, 5H), 1,99-2,39 (m, 2H), 2,53-3,05 (m, 3,5H), 3,36-3,48 (m, 0,5H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,81 (d,
0,5H), 4,23 (brs, 0,5H), 4,32 (d, 0,5H), 4,67 (brs, 0,5H), 7,37 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,33 (s, 1H). MS (ESI) C2/H31ClN4O2 requiere: 478, experimental 479 (M+H+).
Ejemplos 181-183
Los Ejemplos 181-183 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 180.
25 E181: (S)-N-(3-((4-benzoil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-clorofenil)-3-cianobenzamida (Ejemplo de referencia)
E182:(S)-N-(2-cloro-3-((4-(3-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (Ejemplo de referencia)
E183:(S)-N-(2-cloro-3-((4-(3,3-difluorociclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida, sal de acido trifluoroacetico
Ejemplo
Estructura CaracterizaciOn
E181
NcXVyV'T''y' (Ejemplo de referencia) 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,39 (s, 3H), 2,09 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,42 (m, 1H), 2,56 - 3,06 (m, 2H), 3,36 - 3,58 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,79 - 4,70 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,54 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). MS (ESI) C2/H25ClN4O2 requiere: 472, experimental 473 (M+H+).
E182
o Ks k/NY° (Ejemplo de referencia) 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,39 (d, 3H), 2,12 - 2,27 (m, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,83 (d, 2H), 3,35 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,77 (m, 2H), 3,77 - 4,72 (m, 2H), 7,12 - 7,25 (m, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,33 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 - 113,6. MS (ESI) C27H24CFN4O2 requiere: 490, experimental 491 (M+H+).
E183
< LL xz cf o z 'H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,13 - 1,41 (m, 3H), 2,58 - 3,18 (m, 7H), 3,23 - 3,55 (m, 3H), 3,82 (d, 1H), 4,20 - 4,59 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,24 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,0, -84,2 (dd), -98,4 (dd). MS (ESI) C25H25CF2N4O2 requiere: 486, experimental 487 (M+H+).
Ejemplo 184
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (El84)
imagen113
DIPEA (0,211 mL, 1,207 mmol) se anadio a una mezcla de acido 2-ciclopropilacetico (40,3 mg, 0,402 mmol), (S)-N- (5-doro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (150 mg, 0,402 mmol) y HATU (214 mg, 0,563 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reaccion, la mezcla se sometio a MDAP para dar el compuesto del tftulo (115 mg) en forma de un 10 solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 0,0 (m, 2 H), 0,4 (m, 2 H), 0,8 (m, 1 H), 1,2 (m, 3 H), 2,2 (m, 5 H), 2,6 (s, 3 H), 2,7 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 2,9 (m, 1,5 H), 3,3 (m, 2,5 H), 3,9 (m, 0,5 H), 4,3 (s, 2 H), 4,5 (m, 0,5 H), 7,4 (dd, 2 H), 7,7 (d, 1 H), 8,6 (dd, 1 H), 9,0 (d, 1 H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -77,2. MS (ESI) C25H31ClN4O2 requiere: 454, experimental 455 (M+H+).
Ejemplo 185
15
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E185)
imagen114
A una solucion de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D50) (120 mg, 0,337 mmol), acido 3-metilciclobutancarboxflico (38,4 mg, 0,337 mmol) y HATU (128 mg, 0,337 mmol) en DCM (2 20 mL) agitada bajo nitrogeno a 0 °C se anadio DIEA (0,118 mL, 0,673 mmol), luego la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 hr. El disolvente se elimino y el residuo se purifico por SFC para dar el compuesto del tftulo (100 mg). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 1,03 (d, 3 H), 1,19 - 1,40 (m, 4 H), 1,69 - 1,92 (m, 2 H), 1,94 - 2,07 (m, 1 H), 2,18 (d, 1 H), 2,22 - 2,41 (m, 6 H), 2,63 (s, 3 H), 2,72 (d, 1 H), 2,77 - 2,89 (m, 1 H), 2,96 (t, 0,5 H), 3,07 - 3,24 (m, 1 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,59 (d, 0,5 H), 4,05 (brs, 0,5 H), 4,27 (d, 0,5 H), 4,62 (brs, 0,5 H), 7,09 25 (dd, 2 H), 7,46 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 9,00 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 ppm -119,5. MS (ESI): C26H33FN4O2 requiere: 452, experimental 453 (M+H+).
Ejemplo 186
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E186)
imagen115
A una solucion de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6- metilnicotinamida (D50) (120 mg, 0,337 mmol), acido 3-metilciclobutancarbox^lico (38,4 mg, 0,337 mmol) y hAtU (128 mg, 0,337 mmol) en DCM (2 mL) agitada bajo nitrogeno a 0 °C se anadio DIEA (0,118 mL, 0,673 mmol), luego la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 hr. Removed el disolvente y el residuo se purifico por SFC para dar el compuesto 5 del tftulo (89 mg). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 1,11-1,20 (m, 3 H), 1,24 (d, 2 H), 1,32 (d, 2 H), 1,73-1,94 (m, 2 H), 1,96-2,09 (m, 1 H), 2,19 (dd, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,31-2,52 (m, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,72 (d, 1 H), 2,77-2,89 (m, 1 H), 2,97 (t, 0,5 H), 3,33 - 3,43 (m, 0,5 H), 3,44-3,57 (m, 2,5 H), 3,94 (brs, 0,5 H), 4,30 (d, 0,5 H), 4,65 (brs, 0,5 H), 7,09 (dd, 2 H), 7,46 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 9,00 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 ppm -119,5. MS (ESI): C26H33FN4O2 requiere: 452, experimental 453 (M+H+).
10 Ejemplo 187
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilisonicotinamida (E187)
imagen116
Cloruro de oxalilo (0,080 mL, 0,915 mmol) se anadio a una solucion de acido 2-metilisonicotmico (86 mg, 0,629 mmol) y cat. DMF en DCM (15 mL) a 0 °C. Despues de agitar la reaccion a esta temperatura durante 1 hr, la mezcla 15 se concentro (bano de agua a temperatura ambiente) para dar el cloruro de acilo. A continuacion, el cloruro de acilo se anadio a una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,572 mmol) (D27) en piridina (6 mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reaccion, la mezcla se concentro y el residuo se sometio a MDAP para dar el compuesto del tftulo (88 mg) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,2 (m, 3 H), 1,4-1,8 (m, 8 H), 1,8-2,0 (m, 1 H), 20 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,2 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 2,6 (m, 1 H), 2,9 (m, 1,5 H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 0,5 H), 3,4 (m, 2 H), 3,7
(m, 0,5 H), 4,2 (m, 1 H), 4,6 (m, 0,5 H), 7,2 (dd, 2 H), 7,6 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,5 (d, 1 H). MS (ESI) C26H33ClN4O2 requiere: 468, experimental 469 (M+H+).
Ejemplo 188
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida 25 (E188)
imagen117
imagen118
Cl o
A una solucion de acido (1R,3R)-3-metilciclobutancarboxflico (40,3 mg, 0,353 mmol) en DCM (5 mL), se anadio solucion de dicloruro de oxalilo (52,1 mg, 0,41 mmol) en DCM (1 mL), la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 hr bajo N2. El disolvente se elimino y luego se redisolvio con DCM (5 mL), se anadio a una solucion de (S)-N-(5-cloro- 30 2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (d106) (85 mg, 0,228 mmol) y Et3N (0,127 mL, 0,912 mmol) en DCM (5 mL), la mezcla de reaccion se agito durante la noche. El disolvente se elimino y el residuo se purifico por con MDAP para dar el compuesto del tftulo (35,3 mg) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 1,16 (t, 3 H), 1,23 (d, 2 H), 1,27-1,39 (m, 3 H), 1,73-1,93 (m, 2 H), 1,95-2,09 (m, 1 H), 2,18 (dd, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,33- 2,53 (m, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,68-2,75 (m, 1 H), 2,76-2,88 (m, 1 H), 2,97 (t, 0,5 H), 3,44-3,56 35 (m, 2 H), 3,94 (brs, 0,5 H), 4,31 (d, 0,5 H), 4,65 (brs, 0,5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 8,27 (dd, 1 H),
9,00 (s, 1 H). MS (ESI): C26H33ClN4O2 requiere: 468, experimental 469 (M+H+).
Ejemplo 189
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(E189)
imagen119
40
A una solucion de acido (1s,3s)-3-metilciclobutancarboxflico (40,3 mg, 0,353 mmol) en DCM (5 mL), se anadio solucion de cloruro de oxalilo (0,036 mL, 0,41 mmol) en DCM (1 mL), la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 hr bajo N2. El disolvente se elimino y luego se redisolvio con DCM (5 mL), se anadio a una solucion de (S)-N-(5-cloro- 2-metil -3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D106) (85 mg, 0,228 mmol) y Et3N (0,127 mL, 0,912 45 mmol) en DCM (5 mL), la mezcla de reaccion se agito durante la noche. El disolvente se elimino y el residuo se purifico por con MDAP para dar el compuesto del tftulo (37,1 mg) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz,
10
15
20
25
30
35
MeOD-d4) 8 ppm 1,03 (d, 3 H), 1,22 (d, 2 H), 1,31 (d, 2 H), 1,66-1,91 (m, 2 H), 1,93-2,08 (m, 1 H), 2,17 (d, 1 H), 2,212,42 (m, 6 H), 2,63 (s, 3 H), 2,71 (d, 1 H), 2,82 (t, 1 H), 2,89-3,03 (m, 0,5 H), 3,08-3,25 (m, 1 H), 3,42-3,56 (m, 2 H), 3,59 (d, 0,5 H), 4,05 (brs, 0,5 H), 4,27 (d, 0,5 H), 4,62 (brs, 0,5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 8,27 (dd, 1 H), 9,00 (s, 1 H). MS (ESI): C26HaaClN4O2 requiere: 468, experimental 469 (M+H+).
Ejemplo 190
N-(5-doro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilcidobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E190)
imagen120
\
.TFA
DIPEA (0,187 mL, 1,070 mmol) se anadio a una solucion de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (D108) (200 mg, 0,535 mmol), acido (1s,3s)-3-metildclobutancarboxflico (0,043 mL, 0,562 mmol) y HATU (285 mg, 0,749 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente y luego la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reaccion, la mezcla se sometio a MDAP para dar el compuesto del tttulo (112 mg) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,8 (m, 3 H), 2,0 (m, 3 H), 2,6 (m, 2 H), 2,9-3,2 (m, 6 H), 3,5 (s, 3 H), 3,6-4,2 (m, 5,5 H) , 4,5 (m, 0,5 H), 4,8-5,5 (m, 4 H), 8,4 (s, 2 H),
10,0 (s, 2 H), 11,1 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -73. MS (ESI) C25H32ClN5O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
Ejemplo 191
N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5- carboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E191)
O
Cl
p'
.TFA
DIPEA (0,280 mL, 1,605 mmol) se anadio a una solucion de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (D108) (300 mg, 0,802 mmol), acido (1r,3r)-3-metilciclobutancarboxflico (96 mg, 0,843 mmol) y HATU (427 mg, 1,123 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reaccion, la mezcla se sometio a MDAP para dar el compuesto del tttulo (107 mg) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,9 (m, 3 H), 2,1 (m, 3 H), 2,6 (m, 2 H), 2,9-3,2 (m, 6 H), 3,5 (s, 3 H), 3,6-4,3 (m, 5,5 H) , 4,5 (m, 0,5 H), 4,8-5,4 (m, 3 H), 5,6 (m, 1 H), 8,4 (s, 2 H), 10,0 (s, 2 H), 11,1 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, MeOD-d4) 8 -74. MS (ESI) C25H32ClN5O2 requiere: 469, experimental 470 (M+H+).
Ejemplo 192
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida
(E192)
imagen121
A una solucion de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (D108) (5 g, 13,37 mmol) y Et3N (7,46 mL, 53,5 mmol) en DCM (100 mL) se anadio gota a gota cloruro de ciclopentancarbonilo (2,128 g, 16,05 mmol). Despues de anadir la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min hasta que la LCMS mostro que la reaccion se habfa completado. Se anadieron 150 mL de agua, la fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, malla 200-300, PE:EA = 1:2) para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g) en forma de un solido blanco. LCMS: [M+H+] = 470,0 HRMN (DMSO-d6, 400MHz): 10,26 (1H, s); 9,17 (2H, s); 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, d); 4,55 (0,5H, br); 4,19-4,22 (1H, m); 3,74-3,77 (0,5H, m); 3,41-3,49 (2H, m); 3,14-3,18 (0,5H, m), 2,89-2,93 (1H, m); 2,52-2,80 (5H, m), 2,23 (3H, s); 1,45-2,14 (10H, m); 1,10-1,35 (3H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-cianobenzamida, sal de acido trifluoroacetico (El93)
imagen122
Cloruro de oxalilo (0,068 mL, 0,772 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de acido 3-cianobenzoico (101 mg, 0,686 mmol) en DCM (10 mL) y la mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 2 hr. La mezcla se concentro para dar el cloruro de acilo que se anadio a una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1- il)(ciclopentil)metanona (150 mg, 0,429 mmol) (D27) en piridina (2 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante la noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por MDAP para dar el compuesto del titulo (88 mg) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 1,27-1,53 (m, 3 H) 1,56-2,00 (m, 9 H) 2,37 (s, 3 H) 2,97-3,30 (m, 3 H) 3,42-3,72 (m, 3 H) 4,24 (d, J=12,35 Hz, 0,5 H) 4,45-4,57 (m, 2 H) 4,69 (br. s., 0,5 H) 7,57-7,61 (m, 1 H) 7,64 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 7,77 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H). MS (ESI) C27H3-iClN4O2 requiere: 478, experimental 479 (M+H+).
Datos biologicos
Como se indico anteriormente, los compuestos de acuerdo con la formula I son moduladores RORy, y son utiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por RORy. Las actividades biologicas de los compuestos de acuerdo con la formula I se pueden determinar usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como un modulador RORy, tanto en el tejido como en modelos in vivo.
Ensayo de transferencia de energfa de fluorescencia dual (FRET)
Este ensayo se basa en el conocimiento de que los receptores nucleares interactuan con cofactores (factores de transcripcion) en una forma dependiente de ligando. RORy es un receptor nuclear tfpico ya que tiene un dominio AF2 en el dominio de union al ligando (LBD) que interactua con los coactivadores. Los sitios de interaccion se ha mapeado en los motivos LXXLL de las secuencias del coactivador SRC1(2). Las secuencias cortas de peptidos que contienen el motivo LXXLL imitan el comportamiento del coactivador de longitud completa.
El ensayo mide la interaccion mediada por ligando del peptido coactivador con el dominio de union del ligando RORy expresada en bacterias purificado (RORy-LBD) para evaluar indirectamente la union del ligando. RORy tiene un nivel basal de la interaccion con el coactivador SRC1(2) en ausencia de ligando, por lo que es posible encontrar ligandos que inhiban o mejoren la interaccion RORy/SRC1 (2).
Materiales
Generacion del plasmido de expresion bacteriana RORy-LBD
El dominio de union del ligando RORy (RORy-LBD) se expreso en E. coli cepa BL21 (DE3) como una protema de fusion marcada con polihistidina amino-terminal. El ADN que codifica esta protema recombinante se subclono en un vector de expresion pET21a modificado (Novagen). Una marca de polihistidina modificada (MKKHHHHHHLVPRGS) se fusiono en marco a los residuos 263-518 de la secuencia RORy humana.
Purificacidn de protenas
Aproximadamente 50 g de sedimento celular de E. coli se resuspendio en 300 ml de buffer de lisis (imidazol 30 mM, pH
7,0 y NaCl 150 mM). Las celulas se lisaron por sonicacion y los restos celulares se eliminaron por centrifugacion durante 30 minutos a 20.000 g a 4 ° C. El sobrenadante clarificado se filtro a traves de un filtro de membrana de acetato de celulosa 0,45 um. El lisado clarificado se cargo en una columna (XK-26) empaquetada con resina quelante de mquel ProBond (Invitrogen), pre-equilibrada con 30 mM de imidazol pH 7,0 y NaCl 150 mM. Despues de lavar para la absorbancia basal con el buffer de equilibrado, la columna se desarrollo con un gradiente de 30 a 500 mM de imidazol pH 7,0. Las fracciones de la columna que contienen la protema RORy-LBD se mezclaron y se concentraron hasta un volumen de 5 ml. La protema concentrada se cargo en una columna Superdex 200 pre-equilibrada con 20 mM de Tris-Cl, pH 7,2 y NaCl 200 mM. Las fracciones que contienen la protema RORy-LBD deseado se mezclaron entre sf
Biotinilacion de protenas
RORy-LBD purificada se intercambio con el buffer por dialisis exhaustiva [3 cambios de al menos 20 volumenes (> 8000X)] frente a PBS [fosfato Na 100 mM, pH 8 y NaCl 150 mM]. La concentracion de RORy-LBD fue de aproximadamente 30 um en PBS. Se anadieron cinco veces de exceso molar de NHS-LC-Biotina (Pierce) en un volumen mmimo de PBS. Esta solucion se incubo con un mezclado suave ocasional durante 60 minutos a RT. El RORy-LBD modificado se dializo contra 2 cambios de buffer-TBS pH 8,0, que contiene DTT 5 mM, EDTA 2 mM y sacarosa 2%-cada
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
uno al menos 20 veces del volumen. La protema modificada se distribuyo en almuotas, se congelo en hielo seco y se almaceno a-80 °C. El RORy-LBD biotinilado se sometio a analisis de espectrometna de masas para revelar el grado de modificacion por el reactivo de biotinilacion. En general, aproximadamente el 95% de la protema tema al menos un unico sitio de biotinilacion y la el grado de biotinilacion total siguio una distribucion normal de multiples sitios que vana de uno a cinco. Un peptido biotinilado correspondiente a los aminoacidos 676-700 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) de coactivador del receptor de esteroides SRC1 (2) se genero usando un metodo similar.
Ensayo
Preparacion del peptido SRC1 (2) marcado con europio: la solucion de SRC1 (2) biotinilado se preparo mediante la adicion de una cantidad apropiada de SRC1 (2) biotinilado a partir de la solucion madre 100 um a un buffer que contiene 10 mM de DTT recien anadido del solido para dar una concentracion final de 40 nM. Una cantidad apropiada de estreptavidina marcada con Europio luego se anadio a la solucion de SRC1(2) biotinilado en un tubo para dar una concentracion final de 10 nM. El tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadio veinte veces el exceso de biotina a partir de la solucion madre 10 mM y el tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 10 minutos a temperatura ambiente.
Preparacion de RORy-LBD marcado con APC: la solucion RORy-LBD biotinilada se preparo mediante la adicion de una cantidad apropiada de RORy-LBD biotinilado de la solucion madre a un buffer que contiene 10 mM de DTT recien anadido de solido para dar una concentracion final de 40 nM. Una cantidad apropiada de estreptavidina marcada con APC despues se anadio a la solucion RORy-LBD biotinilada en un tubo para dar una concentracion final de 20 nM. El tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuacion se anadio veinte veces el exceso de biotina a partir de la solucion madre 10 mM y el tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 10 minutos a temperatura ambiente.
Volumenes iguales del peptido SRC1(2)marcado con europio anteriormente descripto (2) y RORy-LBD marcado con APC se mezclaron suavemente entre sf para dar 20 nM de RORy-LBD, 10 nM de APC-estreptavidina, 20 nM de SRC1 (2) y 5 nM de europio-estreptavidina. Las mezclas de reaccion se incubaron durante 5 minutos. Mediante el uso de una unidad Uso de una unidad apiladora Thermo Combi Multidrop 384, 25 ul de las mezclas de reaccion por pocillo se anadieron a las placas de ensayo de 384 pocillos que contienen 1 ul de compuesto de ensayo por pocillo en DMSO 100%. Las placas se incubaron durante 1 hora y luego se leen en Viewlux en el modo Lance para EU/APC.
Ensayo de luciferasa en celulas Jurkat
Se sabe que RORy se une a un elemento potenciador del CNS (secuencias no codificadoras conservadas) en el promotor de IL17. En este ensayo, la actividad de RORy se evaluo indirectamente utilizando un constructo indicador de luciferasa que contiene el promotor de IL17 humano que tiene el elemento potenciador de CNS espedfico de RORy. La inhibicion de la actividad RORy por un compuesto que producira una disminucion de la actividad luciferasa de las celulas Jurkat transfectadas con el constructo indicador.
Materiales Lmea celular Jurkat
Para el plasmido indicador de luciferasa, el promotor de IL17 humano de3 kb que contiene el elemento potenciador de CNS espedfico de RORy se amplifico por PCR a partir de ADN genomico humano y se clono en un plasmido indicador pGL4-Luc2/higro secuencialmente como fragmentos XhoI-HindIII (1,1 Kb) y KpnI-Xhol (1,9 Kb). Para el fragmento de 1,1 Kb, se uso PCR para amplificar la region promotora proximal IL17 humana a partir de ADN genomico de celulas 293T usando los cebadores de la siguiente manera: cebador delantero, 5'- CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3' (el sitio Xhol esta subrayado) y cebador inverso, 5'- AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3' (sitio HindIII esta subrayado). Las bandas de ADN 1,1 kb se escindieron, purificaron, e insertaron en vector pMD19-T simple (Takara). Despues de la confirmacion de secuenciacion de ADN, el ADN de 1,1 kb se digirio con Xhol y HindIII y se inserto en los sitios XhoI/HindIII de pGL4.31 [luc2P/GAL4UAS/Hygro] (Promega) para generar el constructo indicador pIL17-1kb-luc. Para el fragmento de 1,9 Kb, se uso PCR para amplificar la region promotora IL17 humana a partir de ADN genomico usando los cebadores de la siguiente manera: cebador delantero, 5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3' (sitio Kpnl esta subrayado) y cebador inverso 5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3' (sitio Soy esta subrayado). Las bandas de AdN de 1,9 kb resultantes se escindieron, se purificaron en gel, y se clonaron en un vector pMD19-T simple (Takara). El analisis de secuenciacion del ADN revelo que habfa tres mutaciones puntuales, pero ninguna de los cuales afecto la union de RORy. El fragmento de ADN de 1,9 kb fue liberado por digestion doble con Kpnl y Xhol y se inserto en pIL17-1kb-luc para generar el plasmido indicador de luciferasa “pIL17-3kb-CNS-luc”. Para sobreexpresar RORYt, el ADNc de longitud completa de RORYt humano identica a la secuencia publicada NM_001001523 fue clonado en pcDNA3.1 en los sitios de clonacion Kpnl-Notl para generar el plasmido de sobreexpresion RORYt “CDNA3.1DhRORY49-8”.
El plasmido indicador de luciferasa y el plasmido de sobreexpresion RORYt se transfectaron en la lmea celular Jurkat
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
y se identifico un clon estable. El clon estable se cultivo en 10% de SFB dializados en RPMI (1640) con 800 ug/ml de geneticina y 400 ug/ml de higromicina.
Ensayo
Los compuestos se disolvieron en DMSO a tres concentraciones, 10 mM, 400 um y 16 uM, y se dispensaron en la placa de ensayo de 384 pocillos en 40 nl, 12,5 nl, 5 nl respectivamente. El volumen se ajusto con DMSO puro para un dar un volumen uniforme final de 40 nl, las celulas Jurkat descriptas anteriormente se contaron y centrifugaron. El medio de cultivo se desecho y las celulas se resuspendieron con medio de ensayo (RPMI sin rojo fenol) en 1E-6/ml. Se anadieron las celulas a cada uno de los compuestos en las placas de ensayo. Las celulas se trataron o no trataron con microperlas CD3 (Miltenyi Biotec) en 1 ul de perlas por 500.000 celulas. Las celulas se cultivaron durante la noche y se realizo el ensayo de luciferasa (Promega). Se recolectaron los datos mediante Viewlux (usando el ajuste de luciferasa greiner 384).
Ensayo de diferenciacion celular Th17
ELISA
Las celulas CD4+ de raton se purificaron usando el Kit de aislamiento II de celulas T CD4+ de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las placas de 96 pocillos se recubrieron previamente con anticuerpos anti-mCD3. Los pocillos no recubiertos se utilizaron como controles. Las celulas CD4 +se resuspendieron en medio completo RPMI 1640 y se anadieron a las placas de 96 pocillos. Luego se anadieron el coctel de citoquinas y el compuesto a los pocillos. Los anticuerpos y citoquinas (todos de R & D Systems) utilizados en el ensayo se seleccionaron de los siguientes: anti-mCD3; anti-mCD28; anti-mIFNY; anti-mIL4; mIL-6; mIL-23; mIL-1p; hTGF-p1. El cultivo se incubo a 37 ° C durante 3 dfas y los sobrenadantes se recolectaron para ELISA. Los ELISA de IL-17 se realizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (R & D Systems). Los resultados se analizaron usando el software Prism con regresion no lineal para determinar pIC50.
Tincion intracelular
El cultivo de diferenciacion Th17 descripto anteriormente se mantuvo durante 5 dfas y se analizaron las celulas por tincion intracelular de IL-17 e IFN-y de acuerdo con las instrucciones del fabricante (BD Biosciences).
Datos del ensayo
Los datos descriptos a continuacion representan un valor promedio de pIC50 de multiples resultados de la prueba si la prueba se llevo a cabo mas de una vez. Se entiende que los datos ilustrados a continuacion pueden tener variacion razonable de acuerdo con las condiciones y los procedimientos espedficos utilizados por la persona que realiza la prueba.
Todos los compuestos ejemplificados excepto los Ejemplos 9, 16, 26, 30, 37, 59, 83-85, 93, 94, 102, 118, 129, 130, 142, 154, 156, 158, 160, 161, 165, y 167-169 se analizaron en el ensayo de FRET dual descripto anteriormente. Se encontro que todos los compuestos analizados tienen un pIC50 entre 5 y 8. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 y 193 teman un pIC50 de aproximadamente 7, 7.4, 6.7, 7.1, 7.1, 6.9, 7.2, 7.3, 6.8, 6.6, 6.7 y 7.2, respectivamente.
Todos los compuestos ejemplificados excepto los Ejemplos 9, 12, 14, 20-26, 28, 38-62, 64, 68, 69, 82, 83, 106, 107, 111, 115-120, 122-124, 126, 138, 141-145, 152, 157-162, 164, 166-170 y 172-192 se analizaron en el ensayo de luciferasa de celulas Jurkat descripto anteriormente. Se encontro que todos los compuestos analizados, excepto el Ejemplo 36 teman un pIC50 entre 5 y 9. Por ejemplo, el Ejemplo 66 y el Ejemplo 193 teman un pIC50 promedio de aproximadamente 8.3 y 8.6. El Ejemplo 36 se analizo una vez y se encontro que tiene un pIC50 por debajo de 5, el lfmite de deteccion del ensayo.
Todos los compuestos ejemplificados excepto los Ejemplos 2-4, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 26, 28, 48-50, 52-54, 64, 65, 68, 69, 75, 81, 86, 87, 94, 95, 105, 114-117, 122, 126, 132, 134-136, 143, 144, 146, 154, 156, 158-162, 177 y 179 se analizaron en el ensayo de diferenciacion de celulas Th17 descripto anteriormente. Se encontro que todos los compuestos analizados, excepto el Ejemplo 129 tienen un pIC50 mayor que 5. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 y 193 tuvieron un pIC50 promedio de aproximadamente 7,5, 9,1, 7,08, 7,68, 7,43, 8,5, 8,06, 8,29, 7,89, 7,58, 8,1 y 8,3, respectivamente. El ejemplo 129 se analizo una vez y se encontro que tiene un pIC50 por debajo de 5, el lfmite de deteccion del ensayo.
Estudios de EAE
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es un modelo animal de esclerosis multiple. La capacidad de un compuesto de ensayo para mejorar la EAE se midio en los estudios de EAE. Los ratones de tipo salvaje de la cepa C57BL/6 (B6) se obtuvieron del Shanghai Laboratory Animal Resource Center y se mantuvieron en condiciones libres de patogenos. La EAE se indujo mediante inyecciones intravenosas de 100 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories) y la inmunizacion subcutanea con una emulsion compuesta del peptido MOG35-55 (300 |ig/
5
10
15
20
25
30
raton) en PBS y un volumen igual de adyuvante completo de Freund que contiene 5 mg/ml Mycobacterium tuberculosis H37Ra muertos por calor (Difco Laboratories) en el dfa 0, seguido de otros inyecciones intravenosas de 100 ng de toxina pertussis en el dfa 2 como se describio anteriormente (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 24342441). Para el tratamiento de la EAE, cada compuesto o vehmulo de PBS se administro por v^a oral desde el dfa 0 a diversas dosis seleccionadas de 3, 10, 30 y 100 mg/kg dos veces al dfa. Los ratones se calificaron por la gravedad de la enfermedad todos los dfas con un sistema de puntuacion de EAE (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434- 2441):0, sin signos manifiestos de enfermedad; 1, cojera o debilidad del miembro trasero, pero no ambos; 2, cojera y paraparesia (debilidad, paralisis incompleta de uno o dos miembros traseros); 3, paraplejia (paralisis completa de dos miembros traseros); 4, paraplejia con debilidad o paralisis del miembro anterior y 5, estado moribundo o muerte. Los datos de la puntuacion clmica se pueden expresar como promedios ± SEM
Resultados
Los ejemplos 20, 62, 175, 184 y 190-192 se analizaron en el estudio de EAE en una o mas de las siguientes dosis: 3, 10, 30 o 100 mg/kg. Se mostro que los Ejemplos 20, 175, 184 y 192 para retrasar el inicio de EAE y la puntuacion clmica inferior a partir de 3, 10 o 30 mg/kg. Se demostro que los Ejemplos 62, 190 y 191 retrasan el inicio de EAE a 30 mg/kg.
Estudios percutaneos in vitro
El estudio percutaneo in vitro tiene por objeto predecir el nivel de penetracion percutanea obtenido para un compuesto en una formulacion topica para la psoriasis. Este ensayo acoplado con la potencia intrmseca del compuesto se usa para predecir la probabilidad de exito de un compuesto para acoplarse al blanco. A mayor relacion de la penetracion percutanea a la potencia intrmseca, mayor relacion de la concentracion cutanea a la potencia intrmseca y por lo tanto mayor probabilidad de un compuesto para acoplarse a al blanco en una formulacion topica.
Los compuestos se fabrican en una crema acuosa modificada a pH = 6.
Composicion de crema acuosa
Ingredientes
% p/p
Alcohol cetoesteanlico
7,2
Cetomacrogol 1000
1,8
Parafina blanda blanca
15,0
Parafina lfquida
6,0
Agua
57,0
Na2HPO4
0,6
Acido cftrico
0,2
Propilenglicol
10,0
Metil parabeno
0,1
Cafema
0,1
API#1
1,0
API#2
1,0
API#3
1,0
El estudio se realizo con la piel humana abdominal dermatomizada procedente de tres donantes de la piel usando 2 cm2 celulas de difusion de Franz. El fluido receptor consistfa en albumina serica bovina (4% p/v) en 0,1% p/v de azida de sodio en solucion salina regulada con fosfato y se calento a 37 °C con el fin de obtener 32 °C en la superficie de la piel. La formulacion de crema se aplico en el lado donante a una dosis de 10 mg, es decir, 5 mg/cm2 Las muestras tomadas en los siguientes puntos de tiempo: t = 0, 3, 6, 9 y 24 h. Las muestras del receptor luego se analizaron usando un metodo basado en la precipitacion de protemas con acetonitrilo seguido de analisis por LC/MS/MS. El flujo percutanea (en ng/cm2/hr) se determino mediante el API individual (en una composicion multiple) que habfa penetrado en el compartimiento receptor durante 24 horas por cm2.
5
10
15
20
25
30
35
40
Resultados
Como se muestra en la siguiente Tabla, los Ejemplos 66, 163 y 164 se analizaron en el estudio percutaneo in vitro y mostraron una penetracion percutanea promedio durante las 24 horas superior a 1 ng/cm2/hr. De los tres compuestos analizados, el Ejemplo 66 tuvo la mayor relacion de penetracion percutanea (Flujo) a potencia intrmseca (IC50 del ensayo de diferenciacion de celulas Th17) y por lo tanto la mejor probabilidad para acoplarse al blanco en una formulacion topica.
Compuesto
Flujo durante 24 horas (ng/cm2/hr) Ensayo de diferenciacion de celulas Th17pIC50 Ensayo de diferenciacion de celulas Th17 IC50 (ng/mL) Flujo (ng/cm2/hr)/IC50 (ng/mL)
Ejemplo 163
7,73 7,6 11,4 0,68
Ejemplo 164
3,12 7,7 9,3 0,33
Ejemplo 66
3,43 9,1 0,4 9,3
Estudios de CIA
La artritis inducida por colageno (CIA) es un modelo animal de la artritis reumatoide. La CIA se puede inducir ratones DBA/ 1 machos de 8 semanas por medio de una inyeccion intradermica (i.d) inicial de la inyeccion de una emulsion que consiste en colageno tipo II bovino en CFA. Los ratones son inyectados por via intraperitoneal (IP) con colageno tipo II bovino 21 dfas mas tarde para estimular el sistema inmunologico, lo que produce inflamacion cronica en las patas traseras y delanteras. Cada compuesto se administra a los ratones a razon de 100 mg/kg dos veces al dfa a partir del dfa 20 despues de la primera inmunizacion. Los ratones se examinan para determinar la aparicion y la gravedad de la enfermedad en forma cegada. Los smtomas de la artritis se pueden calificar con el siguiente sistema de puntuacion: grado 0, aspecto normal, grado 1, leve eritema/edema (1-3 dfgitos), grado 2, eritema/edema en mas de 3 dfgitos o edema leve en la articulacion del tobillo/muneca, grado 3, eritema/edema en toda la pata, grado 4, eritema masivo/edema de toda la pata que se extiende en las articulaciones proximales, anquilosis, perdida de la funcion. Cada extremidad se califican, se da una puntuacion maxima posible de 16 por raton. Los datos de la puntuacion clmica se pueden expresar como medias ± SEM. El volumen de la pata de los ratones se puede determinar usando un instrumento de medicion de volumen de la pata HMJM-7B (Shandong Academy of Medical Science).
Metodos de uso
Los compuestos de formula (I) son moduladores de RORy y pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy, en particular las enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Los ejemplos de las
enfermedades inflamatorias o autoinmunes de la invencion incluyen esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, smdrome de Sjorgen, neuritis optica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, diabetes de tipo I, neuromielitis optica, miastenia gravis, uveftis, smdrome de Guillain-Barre, artritis psoriasica, enfermedad de Gaves y alergia. Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion se dirige a metodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias mediadas por RORy.
En un aspecto adicional, esta invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable o solvato de este, para usar en terapia.
En un aspecto adicional, esta invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable o solvato de este, para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes mediadas por RORy.
En un aspecto adicional, esta invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de esclerosis multiple.
En un aspecto adicional, esta invencion proporciona (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1- il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E184), o una sal farmaceuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de esclerosis multiple.
En un aspecto adicional, esta invencion proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de psoriasis.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En un aspecto adicional, esta invencion proporciona (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E66), o una sal farmaceuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de psoriasis.

En un aspecto adicional, esta invencion se dirige al uso de un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune mediada por RORy.

En otro aspecto adicional, esta invencion se dirige al uso de un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de esclerosis
multiple.

En otro aspecto adicional, esta invencion se dirige al uso de un compuesto de formula (I), o una sal
farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de psoriasis.
Como se usa en esta, “tratar”, en referencia a una afeccion significa: (1) mejorar o prevenir la afeccion o una o mas de las manifestaciones biologicas de la afeccion, (2) interferir en (a) uno o mas puntos en la cascada biologica que lleva o es responsable de la afeccion o (b) una o mas de las manifestaciones biologicas de la afeccion, (3) aliviar uno o mas de los smtomas o efectos asociados con la afeccion, o (4) lentificar la progresion de la afeccion o una o mas de las manifestaciones biologicas de la enfermedad.
Como se indico anteriormente, el “tratamiento” de una afeccion incluye la prevencion de la afeccion. El profesional experto apreciara que la “prevencion” no es un termino absoluto. En la medicina, “prevencion” se entiende que se refiere a la administracion profilactica de un farmaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afeccion o manifestacion biologica de esta o para retrasar la aparicion de tal afeccion o manifestacion biologica de esta.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por cualquier via de administracion adecuada, que incluye la administracion sistemica y administracion topica. La administracion sistemica incluye la administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal, y administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a las vfas de administracion distintas de la administracion enteral, transdermica, o por inhalacion, y es tfpicamente por inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye la administracion intravenosa, intramuscular, e inyeccion o infusion subcutanea. La inhalacion refiere a la administracion a los pulmones humanos si se inhala a traves de la boca o a traves de las fosas nasales. La administracion topica incluye la aplicacion a la piel, asf como la administracion intraocular, otica, intravaginal, e intranasal.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar una vez o de acuerdo con un regimen de dosis en el que un numero de dosis se administran a diferentes intervalos de tiempo durante un penodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres, o cuatro veces por dfa. Las dosis se puede administrar hasta que el efecto terapeutico deseado se logra o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Los regfmenes de dosis adecuados para un compuesto de la invencion dependen de las propiedades farmacocineticas de ese compuesto, tales como absorcion, distribucion, y vida media, que pueden ser determinadas por el profesional experto. Ademas, los regfmenes de dosis adecuados, que incluyen la duracion en que tales regfmenes se administran, que para un compuesto de la invencion depende de la afeccion que se esta tratando, la gravedad de la afeccion para tratar, la edad y condicion ffsica del individuo que se esta tratando, los antecedentes medicos del individuo por tratar, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapeutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del profesional experto. Los profesionales expertos entenderan que tales regfmenes de dosis adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un individuo para el regimen de dosificacion o con el tiempo a medida que cambian las necesidades individuales.
Las dosis diarias tfpicas pueden variar de acuerdo con la via particular de administracion elegida. Las dosis diarias tfpicas para la administracion oral a vanan de 0,1 mg a 1000 mg. Las dosis diarias tfpicas para la administracion topica vanan de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% p/p (por ciento en peso) y con preferencia de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% p/p.
Ademas, los compuestos de la invencion pueden administrarse como profarmacos. Como se usa en esta, un “profarmaco” de un compuesto de la invencion es un derivado funcional del compuesto que, despues de la administracion a un individuo, finalmente se libera el compuesto de la invencion in vivo. La administracion de un compuesto de la invencion como un profarmaco puede permitir que el profesional experto para hacer uno o mas de los siguiente: (a) modificar el comienzo del compuesto in vivo; (b) modificar la duracion de accion del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribucion del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo, y (e) superar o superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales tfpicos usados para preparar profarmacos incluyen modificaciones del compuesto que son qrnmica o enzimaticamente escindidos in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparacion de fosfatos, amidas, esteres, tioesteres, carbonatos, y carbamatos, son bien conocidas para los expertos en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Composiciones
Los compuestos de la invencion normalmente, pero no necesariamente, se formularan en composiciones farmaceuticas antes de la administracion a un individuo. Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y uno o mas excipiente farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar y envasar en forma a granel, en el que una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invencion se puede extraer y luego administrar al individuo tal como en polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar y envasar en forma de dosis unitaria en la que cada unidad ffsicamente discreta contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invencion. Cuando se prepara en forma de dosis unitaria, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente de 0,1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente un compuesto de la invencion. Sin embargo, en ciertas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, en ciertas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen dos compuestos de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender opcionalmente tambien uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales.
Como se usa en esta, “excipiente farmaceuticamente aceptable” significa un material, composicion o vehfculo farmaceuticamente aceptable involucrado en dar forma o consistencia a la composicion farmaceutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica cuando se mezclado de manera tal que tal manera que se evitan las interacciones que reducinan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invencion cuando se administra a un individuo y las interacciones que se pueden producir en las composiciones farmaceuticas que no son farmaceuticamente aceptables. Ademas, cada excipiente, obviamente, debe ser de pureza suficientemente alta para que sea farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de la invencion y el excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables se formulara tfpicamente en una forma de dosis adaptada para la administracion al individuo por la via de administracion deseada. Por ejemplo, las formas de dosis incluyen las adaptadas para (1) administracion oral, tales como comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, pfldoras, pastillas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administracion parenteral, tales como soluciones, suspensiones y polvos para la reconstitucion esteriles; (3) administracion transdermica tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal, tales como supositorios; (5) inhalacion, tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones, y (6) administracion topica tales como cremas, unguentos, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas, y geles.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados variaran de acuerdo con la forma de dosis particular elegida. Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se pueden elegir por una funcion particular, que pueden servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosis uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosis estables. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables e pueden elegir por su capacidad para facilitar la carga o el transporte del compuesto o compuestos de la invencion una vez administrados al individuo desde un organo, o porcion del cuerpo, a otro organo, o porcion del cuerpo. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables e pueden elegir por su capacidad para mejorar el cumplimiento.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulacion, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, solventes, cosolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes tensioactivos, y agentes buffer. El experto en la tecnica apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden cumplir mas de una funcion y pueden cumplir funciones alternativas de acuerdo con cuanto excipiente esta presente en la formulacion y que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.
Los profesionales expertos poseen el conocimiento y habilidad en la tecnica para permitirles seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invencion. Ademas, hay numerosos recursos que estan disponibles para el profesional experto que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles en la seleccion de excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan utilizando tecnicas y metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de los metodos comunmente usados en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical.
En un aspecto, la invencion se dirige a una forma de dosis oral solida tal como un comprimido o capsula que comprende una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invencion y un diluyente o relleno. Los diluyentes y rellenos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo almidon de ir^z, almidon de papa y almidon pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina), sulfato 5 de calcio, y fosfato de calcio dibasico. La forma de dosis solida oral puede comprender ademas un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo almidon de mafz, almidon de papa, y almidon pregelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, acido algmico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina). La forma de dosis solida oral puede comprender ademas un desistegrante. Los desistegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sodico de almidon, croscarmelosa, 10 acido algmico, y carboximetilcelulosa de sodio. La forma de dosis solida oral puede comprender ademas un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y talco.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables
    imagen1
    en donde:
    R1 es:
    - alquilo C1-C6;
    - metilo sustituido con i) cicloalquilo C3-C5; ii) fenoxi; o iii) un fenilo y un segundo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: metilo, halo y metoxi;
    - etilo sustituido con i) fenilo, dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con halo o metoxi o ii) heteroarilo;
    - bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo esta opcionalmente sustituido con halo, metoxi o SO2CH2CH3;
    - alquenilo C2 opcionalmente sustituido con un F y un fenilo;
    - cicloalquilo C3-C7, dicho cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenilo, metilo y F; o dicho cicloalquilo esta opcionalmente fusionado con un anillo fenilo;
    - heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C3;
    - heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; y
    - fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
    i) halo;
    ii) CN;
    iii) alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres F;
    iv) alcoxi C1-C3;
    v) (CH2)nNRaRb;
    vi) C(O)CHa; y
    vii) CH2OCH3;
    R2 es halo o alquilo C1-C3;
    R3 es halo o metilo;
    R4 es H o metilo;
    R5 es alquilo C1-C3;
    R6 es alquilo C1-C3;
    R7 esta seleccionado del grupo que consiste en:
    - alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-C5 y CF3;
    - cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CH2F, CHF2, metilo y metoxi,
    cada k es 0 o 1; cada p es 0 o 1; cada n es 0, 1 o 2;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    cada Ra es H o alquilo C1-C3; cada Rb es H o alquilo C1-C3;
  2. 2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es heteroarilo sustituido con alquilo C1-C3.
  3. 3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde R1 es piridinilo sustituido con metilo.
  4. 4. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es metilo.
  5. 5. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde k es 1 y R3 es Cl o
    F.
  6. 6. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es H.
  7. 7. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R5 es metilo.
  8. 8. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde p es 0.
  9. 9. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R7 es cicloalquilo
    C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos F o metilo.
  10. 10. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R7 es ciclobutilo sustituido con metilo o dos F.
  11. 11. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R7 es ciclopentilo.
  12. 12. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto esta seleccionado de:
    (S)-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-
    carboxamida;
    (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;
    (S)-3-ciano-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-
    metilfenil)benzamida;
    (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;
    N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-
    metilnicotinamida;
    N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-
    metilnicotinamida;
    N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-
    metilnicotinamida;
    N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-
    metilnicotinamida;
    N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-
    5-carboxamida;
    N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutancarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2- metilpirimidin-5-carboxamida; y
    (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentancarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-
    carboxamida.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentancarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanecarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  15. 15. (S)-N-(5-Cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida de Formula:
    imagen2
    Cl o
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3- metilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
    5 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales
    farmaceuticamente aceptables para uso en terapia.
  17. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento de psoriasis.
  18. 19. (S)-N-(5-Cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida para 10 uso en el tratamiento de psoriasis.
  19. 20. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la formula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  20. 21. Una composicion farmaceutica que comprende (S)-N-(5-Cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin- 15 1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida y un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
ES13799318.4T 2012-12-06 2013-12-05 Moduladores del receptor gamma huérfano relacionado con retinoide (ROR-gamma) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias Active ES2626390T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012001636 2012-12-06
WOPCT/CN2012/001636 2012-12-06
WOPCT/CN2013/000182 2013-02-25
CN2013000182 2013-02-25
WOPCT/CN2013/000803 2013-07-01
CN2013000803 2013-07-01
PCT/EP2013/075594 WO2014086894A1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2626390T3 true ES2626390T3 (es) 2017-07-24

Family

ID=49709687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13799318.4T Active ES2626390T3 (es) 2012-12-06 2013-12-05 Moduladores del receptor gamma huérfano relacionado con retinoide (ROR-gamma) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias

Country Status (33)

Country Link
US (1) US10005731B2 (es)
EP (2) EP2928885B1 (es)
JP (1) JP6279605B2 (es)
KR (1) KR20150092244A (es)
CN (1) CN105121430B (es)
AR (1) AR093818A1 (es)
AU (1) AU2013354109B2 (es)
BR (1) BR112015013137B1 (es)
CA (1) CA2894016C (es)
CL (1) CL2015001557A1 (es)
CR (1) CR20150302A (es)
CY (1) CY1118932T1 (es)
DK (1) DK2928885T3 (es)
EA (1) EA026437B1 (es)
ES (1) ES2626390T3 (es)
HK (1) HK1214814A1 (es)
HR (1) HRP20170638T1 (es)
HU (1) HUE033212T2 (es)
IL (1) IL239082A0 (es)
LT (1) LT2928885T (es)
ME (1) ME02696B (es)
MX (1) MX2015007180A (es)
PE (1) PE20151144A1 (es)
PH (1) PH12015501244A1 (es)
PL (1) PL2928885T3 (es)
PT (1) PT2928885T (es)
RS (1) RS55875B1 (es)
SG (1) SG11201504200TA (es)
SI (1) SI2928885T1 (es)
TW (1) TW201427959A (es)
UY (1) UY35174A (es)
WO (1) WO2014086894A1 (es)
ZA (1) ZA201503666B (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015017335A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindole compounds as modulators of rorc
RS59007B1 (sr) 2014-02-03 2019-08-30 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama
CA2953637C (en) * 2014-05-28 2022-11-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Piperazine derivatives as ror-gamma modulators
US9902715B2 (en) 2014-05-28 2018-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
BR112016027732B1 (pt) * 2014-05-28 2023-11-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composto modulador do receptor gama, composição farmacêutica que compreende o referido composto, bem como uso do mesmo para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes mediadas por rory
CN104292208A (zh) * 2014-09-09 2015-01-21 上海师范大学 7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制备方法
MA40759A (fr) * 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
AU2015333610B2 (en) 2014-10-14 2019-11-07 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
TW201625588A (zh) * 2014-11-05 2016-07-16 第一三共股份有限公司 環狀胺衍生物
WO2016120849A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
EP3377482B1 (en) * 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3484880B1 (en) 2016-07-13 2020-09-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
CN109134476B (zh) * 2017-06-15 2021-03-19 复旦大学 桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途
US11001552B2 (en) 2017-07-18 2021-05-11 Lonza Ltd Method for preparation of 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid and its methyl ester
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
JP2020528904A (ja) 2017-07-24 2020-10-01 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー ＲＯＲγの阻害剤
CN108752185A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 成都道合尔医药技术有限公司 一种1-氟-环戊甲酸的合成方法
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
CN110862319A (zh) * 2019-12-04 2020-03-06 深圳振强生物技术有限公司 奥扎格雷杂质的制备方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078839A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012145254A2 (en) 2011-04-16 2012-10-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of using inhibitors of rorϒt to treat disease
KR101964478B1 (ko) 2011-04-28 2019-04-01 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 아미드 화합물 및 그의 의약 용도
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
BR112014005268A2 (pt) 2011-09-09 2017-03-28 Univ New York compostos de amido como moduladores de ror t e usos dos mesmos
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20142400A1 (es) 2012-04-27 2015-02-04 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2015061686A2 (en) 2013-10-25 2015-04-30 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Retinoid x receptor-gamma agonists and retinoid x receptor-alpha antagonists for treatment of cancer
RU2016119998A (ru) 2013-10-25 2017-11-30 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
US9902715B2 (en) 2014-05-28 2018-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
BR112016027732B1 (pt) 2014-05-28 2023-11-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composto modulador do receptor gama, composição farmacêutica que compreende o referido composto, bem como uso do mesmo para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes mediadas por rory
CA2953637C (en) 2014-05-28 2022-11-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Piperazine derivatives as ror-gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2894016C (en) 2020-12-22
ME02696B (me) 2017-10-20
KR20150092244A (ko) 2015-08-12
JP2016501250A (ja) 2016-01-18
AU2013354109B2 (en) 2016-06-16
HUE033212T2 (hu) 2017-11-28
WO2014086894A1 (en) 2014-06-12
BR112015013137B1 (pt) 2022-05-10
CR20150302A (es) 2015-08-10
ZA201503666B (en) 2016-02-24
JP6279605B2 (ja) 2018-02-14
EP2928885A1 (en) 2015-10-14
HK1214814A1 (zh) 2016-08-05
PH12015501244A1 (en) 2015-08-10
PL2928885T3 (pl) 2017-09-29
HRP20170638T1 (hr) 2017-06-30
SI2928885T1 (sl) 2017-06-30
CN105121430B (zh) 2017-06-16
LT2928885T (lt) 2017-05-25
BR112015013137A2 (pt) 2017-07-11
EP2928885B1 (en) 2017-03-22
PT2928885T (pt) 2017-06-30
IL239082A0 (en) 2015-07-30
AR093818A1 (es) 2015-06-24
CL2015001557A1 (es) 2015-10-02
RS55875B1 (sr) 2017-08-31
CN105121430A (zh) 2015-12-02
EA026437B1 (ru) 2017-04-28
EP3219711A1 (en) 2017-09-20
MX2015007180A (es) 2015-10-14
PE20151144A1 (es) 2015-08-02
CA2894016A1 (en) 2014-06-12
TW201427959A (zh) 2014-07-16
US20150299121A1 (en) 2015-10-22
EA201591059A1 (ru) 2015-09-30
SG11201504200TA (en) 2015-06-29
CY1118932T1 (el) 2018-01-10
US10005731B2 (en) 2018-06-26
UY35174A (es) 2014-06-30
AU2013354109A1 (en) 2015-06-11
DK2928885T3 (en) 2017-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2626390T3 (es) Moduladores del receptor gamma huérfano relacionado con retinoide (ROR-gamma) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias
KR102093608B1 (ko) 이미다조피리딘 화합물
JP6093770B2 (ja) 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としての複素環化合物
ES2710487T3 (es) Derivados de piperazina como moduladores de ror-gamma
AU2018271876B2 (en) Pyrazole MAGL inhibitors
CA2712948A1 (en) Phenylacetamide derivative
CN107001342B (zh) 新化合物
DK3070086T3 (en) AZAINDOLD DERIVATIVE
RU2712269C2 (ru) Пирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение или его соль
JP2017128518A (ja) Ｓｍｓ２阻害活性を有するセラミド誘導体
BR112018001695B1 (pt) COMPOSTO PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDINA, INIBIDOR DE JAK3, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE, USOS DO DITO COMPOSTO E MÉTODO PRA PRODUÇÃO DO MESMO
BR112016027749B1 (pt) Composto modulador do receptor órfão relacionado à retinóide gama (rory), composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de esclerose múltipla e espondilite anquilosante