PT2928885T - Moduladores do receptor órfão gama relacionado com retinóides (ror-gama) para utilização no tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias - Google Patents

Moduladores do receptor órfão gama relacionado com retinóides (ror-gama) para utilização no tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "MODULADORES DO RECEPTOR ÓRFÃO GAMA RELACIONADO COM RETINÓIDES (ROR-GAMA) PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTO-IMUNES E INFLAMATÓRIAS" A presente invenção relaciona-se com novos moduladores de receptor gama órfão relacionados com retinóides (RORy) e com a sua utilização no tratamento de doenças mediadas por RORy.
Antecedentes da invenção
Os receptores órfãos relacionados com retinóides (RORs) são factores de transcrição que pertencem à super-família do receptor nuclear hormona esteróide (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). A família ROR é constituída por três membros, ROR alfa (RORa) , ROR beta (RORβ) e ROR gama (RORy) , cada um codificado por um gene separado (RORA, RORB e RORC, respectivamente). Os RORs contêm quatro domínios principais partilhados pela maioria dos receptores nucleares: um domínio A/B N-terminal, um domínio de ligação ao DNA, um domínio charneira, e um domínio de ligação ao ligando. Cada gene ROR gera várias isoformas que diferem unicamente no seu domínio A/B N-terminal. Duas isoformas de RORy foram identificadas: RORyl e RORyt (também conhecidas como RORy2) . RORy é um termo utilizado para descrever ambos RORyl e/ou RORyt.
Enquanto o RORyl é expresso em vários tecidos incluindo timo, músculo, rim e figado, o RORyt é exclusivamente expresso nas células do sistema imunitário. 0 RORyt foi identificado como um regulador chave da diferenciação das células Thl7. As células Thl7 são um subconjunto de células T auxiliares que produzem IL-17 e outras citocinas pró-inflamatórias. Verificou-se que as células Thl7 têm funções chave em vários modelos de doenças auto-imunes em ratinhos incluindo encefalomielite experimental auto-imune (EAE) e artrite induzida por colagénio (CIA) . Além disso, as Thl7 células ou os seus produtos mostraram estar associados com a patologia de uma variedade doenças inflamatórias e auto-imunes em seres humanos incluindo múltipla esclerose, artrite reumatóide, psoriase, doença de Crohn e asma (Jetten (2009) Nucl. Recept. Signal. 7: e003; Manei et al. (2008) Nat. Immunol. 9:641-649). A patogénese de doenças auto-imunes crónicas incluindo esclerose múltipla e artrite reumatóide resulta da quebra da tolerância em relação aos auto-antigénios e do desenvolvimento de células T efetoras auto-agressivas que se infiltram no tecido alvo. Estudos têm mostrado que as células Thl7 são um dos principais impulsionadores dos processos inflamatórios na auto-imunidade especifica dos tecidos (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol. 7:182-189). Existem evidências de que as células Thl7 são activadas durante o processo de doença e são responsáveis pelo recrutamento de outros tipos de células inflamatórias, especialmente neutrófilos, para mediar a patologia nos tecidos alvo (Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517). O RORyt desempenha um papel fundamental nas respostas patogénicas das células Thl7 (Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133). Ratinhos deficientes em RORyt apresentam muito poucas células Thl7. Para além disso, a deficiência em RORyt resulta numa melhoria no EAE. Um outro suporte para o papel do RORyt na patogénese de doenças auto-imunes ou inflamatórias pode ser encontrado nas referências que se seguem: Jetten & Joo (2006)
Adv. Dev.Biol. 16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & PujolBorrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol. 183:7169-7177;
Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat. Rev. Immunol. 8:183-192.
Moduladores RORy foram revelados em WO2012/158784 e em WO2012/139775. À luz do papel que o RORy desempenha na patogénese de doenças, é desejável preparar compostos que modulam a actividade de RORy, que pode ser utilizado no tratamento de doenças mediadas por RORy.
Sumário da invenção [0007] A invenção é dirigida a novos moduladores RORy e à sua utilização no tratamento de doenças mediadas por RORy. Especificamente, a invenção é dirigida aos compostos de acordo com a Fórmula I.
Fórmula I em que Ri, R2, R3, R4, Rs, Rô, R7, k e p são definidos adiante, e para os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspecto, esta invenção fornece a utilização dos compostos de Fórmula (I) para o tratamento de doenças mediadas por RORy. Exemplos destas doenças incluem doenças auto-imunes ou inflamatórias tal como múltipla esclerose, artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn e asma. Ainda num outro aspecto, a invenção é dirigida a métodos de tratamento destas doenças.
Descrição Detalhada da Invenção
Termos e Definições "Alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocar-boneto monovalente saturado tendo o número especificado de átomos membros. Por exemplo, C1-C6 alquilo refere-se a um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos membros. Grupos alquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido aqui. Grupos alquilo podem ser lineares ou ramificados. Grupos alquilo ramificados representativos têm uma, duas, ou três ramificações. Alquilo inclui metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, e t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo, e neopentilo), e hexilo. "Alcoxi" refere-se ao grupo -0-R em que R é alquilo tendo o número de átomos de carbono. Alcoxi inclui metoxi, etoxi e propoxi. "Cicloalquilo" refere-se a um anel hidrocarboneto saturado tendo o número especificado de átomos membros. Grupos cicloalquilo são sistemas de anel monocíclicos ou são sistemas bicíclicos de anel fundidos ou em ponte. Por exemplo, C3-C7 cicloalquilo refere-se a um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 7 átomos membros. Grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituinte como definido aqui. Cicloalquilo inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclo-hexilo. "Excesso enantiomérico" ou "ee" é o excesso de um enantiómero em relação ao outro expresso como uma percentagem. Como resultado, uma vez que numa mistura racémica ambos os enantiómeros estão presentes em quantidades iguais, o excesso enantiomérico é zero (0% ee). No entanto, se um enantiómero foi de tal modo enriquecido que constitui 95% do produto, então o excesso enantiomérico será 90% ee (a quantidade do enantiómero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiómero, 5%). "Enantiomericamente puro" refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é de 99% ee ou superior. "Meia vida" refere-se ao tempo necessário para metade da quantidade de uma substância seja convertida noutras espécies quimicamente distintas in vitro ou in vi vo. "Halogeno" refere-se aos radicais de halogénio fluoro, cloro, bromo, e iodo. "Heteroarilo" refere-se a um anel aromático contendo desde 1 até 4 heteroátomos como átomos membros no anel. Grupos heteroarilo contendo mais do que um hetero-átomo podem conter diferentes heteroátomos. Grupos heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituinte como definido aqui. Grupos heteroarilo são sistemas de anel monocíclicos ou são sistemas bicíclicos de anel fundidos ou em ponte. Anéis heteroarilo monocíclicos têm desde 5 até 7 átomos membros. Anéis heteroarilo bicíclico têm desde 7 até 11 átomos membros. Anéis heteroarilo bicíclico incluem os anéis em que um anel fenilo e um heterocicloalquilo monocíclico estão ligados formado um sistema de anel bicíclico fundido, espiro, ou em ponte, e os anéis em que um anel monocíclico heteroarilo e um anel cicloalquilo monocíclico, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heteroarilo estão ligados formado um sistema de anel bicíclico fundido, espiro, ou em ponte. Heteroarilo inclui pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotia-zolilo, tiadiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, tria-zolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indolilo, isoin-dolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, cinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotia-zolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, furopiridinilo, e naftiridinilo. "Heteroátomo" refere-se a um átomo de azoto, enxofre, ou oxigénio. "Heterocicloalquilo" refere-se a um anel saturado ou insaturado contendo desde 1 até 4 heteroátomos como átomos membros no anel. No entanto, anéis heterocicloalquilo não são aromáticos. Grupos heterocicloalquilo contendo mais do que um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Grupos heterocicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituinte como definido aqui. Grupos heterocicloalquilo são sistemas monocíclico de anéis ou são sistemas bicíclicos de anéis fundidos, espiro, ou em ponte. Anéis monocíclico heterocicloalquilo têm desde 5 até 7 átomos membros. Anéis bicíclico heterocicloalquilo têm desde 7 até 11 átomos membros. Em algumas formas de realização, heterocicloalquilo é saturado. Em outras formas de realização, o heterocicloalquilo é insaturado mas não aromático. Heterocicloalquilo inclui pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, piranilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropi-ranilo, tetra-hidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazini-lo, morfolinilo, tiamorfolinilo, azepinilo, 1,3-dioxola-nilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, azetidinilo, azabicilo [3,2,1 ] -octilo, azabicilo[3,3,1]nonilo, azabicilo[4,3,0]nonilo, e oxabicilo[2,2,1]heptilo . "Átomos membros" refere-se ao átomo ou átomos que formam uma cadeia ou anel. Quando está presente mais do que um átomo membro numa cadeia e incluído num anel, cada átomo membro está ligado de modo covalente a um átomo membro adjacente na cadeia ou no anel. Átomos que formam um grupo substituinte na cadeia ou no anel não são átomos membros na cadeia ou no anel. "Opcionalmente substituído" indica que um grupo, tal como alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heteroarilo, pode ser não substituído, ou o grupo pode ser substituído com um ou mais substituinte como definido. "RORy" refere-se a todos as isoformas codificadas pelo gene RORC que incluem RORyl e RORyt. "Modulador RORy" refere-se a um composto químico que inibe, quer directa quer indirectamente, a actividade do RORy. Moduladores RORy incluem antagonistas e agonistas inversos de RORy. "Farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições, e formas de dosagem que são, dentro do âmbito do julgamento médico sólido, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/risco razoável. "Substituído" em relação a um grupo indica que um ou mais átomos de hidrogénio ligados a um átomo membro que faz parte do grupo é substituído com um substituinte seleccionado do grupo de substituintes definidos. Deve ser entendido que o termo "substituído" inclui a disposição implícita de que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte num composto estável (í.e. um que não sofre transformação espontânea tal como por rearranjo, ciclização, ou eliminação e que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de um mistura reaccional). Quando se afirma que um grupo pode conter um ou mais substituinte, um ou mais (como apropriado) átomo membro dentro do grupo podem ser substituídos. Além disso, um único átomo membro dentro do grupo pode ser substituído com mais do que um substituinte desde que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo.
Compostos A presente invenção fornece, num primeiro aspecto, um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável.
Fórmula I em que: RI é: - C1-C6 alquilo; - metilo substituído com i) C3-C5 cicloalquilo; ii) fenoxi; ou iii) um fenilo e um segundo substituinte seleccionado do grupo constituído por metilo, halogéneo e metoxi; etilo substituído com i) fenilo, o referido fenilo é opcionalmente substituído com halogéneo ou metoxi, ou ii) heteroarilo; benzilo, em que o grupo fenilo do referido benzilo é opcionalmente substituído com halogéneo, metoxi ou SO2CH2CH3; - C2 alcenilo opcionalmente substituído com um F e urn fenilo; - C3-C7 cicloalquilo, o referido cicloalquilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionado do grupo constituído por fenilo, metilo e F; ou o referido cicloalquilo é opcionalmente fundido com um anel fenilo; heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois C1-C3 alquilo; - heteroarilo opcionalmente substituído com um a dois substituintes seleccionado do grupo constituído por: C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi e CF3; e - fenilo substituído com um a três substituintes seleccionado do grupo constituído por: i) halogéneo; ii) CN; iii) C1-C3 alquilo opcionalmente substituído com um a três F; iv) C1-C3 alcoxi; v) (CH2) nNRaRb; vi) C (0) CH3; e vii) CH2OCH3; R2 é halogéneo ou C1-C3 alquilo; R3 é halogéneo ou metilo; R4 é H ou metilo; R5 é C1-C3 alquilo; R6 é C1-C3 alquilo; R7 é seleccionado do grupo constituído por: - C1-C7 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, C3-C5 cicloalquilo e CF3; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionado do grupo constituído por F, CH2F, CHF2, metilo e metoxi, cada k é 0 ou 1; cada pé 0 ou 1; cada n é 0, 1 ou 2 ; cada Ra é H ou C1-C3 alquilo; cada Rb é H ou Cl-C3 alquilo.
Numa forma de realização do segundo aspecto, a invenção relaciona-se com os compostos de Fórmula I, em que Rl é heteroarilo substituído com C1-C3 alquilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que Rl é piridinilo substituído com metilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que Rl é pirimidinilo substituído com metilo.
Numa forma de realização, a invenção relaciona-se com os compostos de Fórmula I, em que Rl é fenilo substituído com um a dois substituintes seleccionado do grupo constituído por halogéneo, CN e C1-C3 alquilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que Rl é fenilo substituído com CN, F ou Cl. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que Rl é fenilo substituído com CN.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R2 é halogéneo ou C1-C3 alquilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R2 é metilo.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R3 é halogéneo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R3 é F. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R3 é Cl.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que k é 1.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R4 é H.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R5 é metilo.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que p é 0.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois F. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é ciclobutilo substituído com dois F. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois metilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é ciclobutilo substituído com metilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é ciclopentilo.
Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é C1-C2 alquilo substituído com C3-C5 cicloalquilo. Numa forma de realização, esta invenção também se relaciona com compostos de qualquer uma das formas de realização anteriores, em que R7 é metilo substituído com ciclopropilo.
Numa forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula (I), em que Rl é piridinilo substituído com metilo, R2 é metilo, R3 é Cl, k é 1, R4 é H, R5 é metilo, p é 0, R7 é i) metilo substituído com ciclopropilo, ii) ciclopentilo, ou iii) ciclobutilo substituído com metilo.
Numa outra forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula (I), em que Rl é fenilo substituído com CN, R2 é metilo, R3 é F, k é 1, R4 é H, R5 é metilo, p é 0, R7 é ciclopentilo ou difluoro-ciclobutilo.
Ainda noutra forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula (I), em que Rl é pirimidinilo substituído com metilo, R2 é metilo, R3 é Cl ou F, k é 1, R4 é H, R5 é metilo, p é 0, R7 é i) ciclopentilo ou ii) ciclobutilo substituído com metilo.
Numa forma de realização, o composto de Fórmula I é seleccionado de: (S)-N- (3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida (E20); (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E62);
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-3-ciano-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, (E175); (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E184); N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil) fenil) -6-metilnicotinamida (E185); N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E186); N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E188); N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis) -3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E18 9); sal do ácido trifluoroacético de N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutanocarbonil) -piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida, (E190); sal do ácido trifluoroacético de N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutanocarbonil)-piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida, (E191); (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida (E192); e sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-3-cianobenzamida, (E193).
Numa forma de realização, o composto de Fórmula I é (S)-N-(5-cloro-3-((4- (2-ciclopropilacetil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E184).
Numa forma de realização, o composto de Fórmula I é (S)-3-ciano-N- (3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipe-razin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-benzamida (E66).
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos (também referido como um centro quiral) e podem, assim, existir como enantiómeros individuais, diastereómeros, ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas destas. Centros quirais, tais como átomos de carbono quirais, podem também estar presentes num substituinte tal como um grupo alquilo. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente na Fórmula I, ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não é especificada a estrutura pretende incluir todos os estereoisómeros individuais e todas as misturas destes. Assim, os compostos de acordo com a Fórmula I contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados como misturas racémicas, misturas enantiomericamente enriquecidas, ou como estereoisómeros individuais enantiomericamente puros.
Estereoisómeros individuais de um composto de acordo com a Fórmula I que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser levada a cabo (1) pela formação de sais, complexos ou outros derivados diastereoisoméricos; (2) por reacção selectiva com um reagente estereoisómero específico, por exemplo por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gás-líquido ou líquido num ambiente quiral, por exemplo, num suporte quiral tal como sílica com um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. 0 técnico perito entenderá que quando o estereoisómero desejado é convertido numa outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, é necessário um passo adicional para libertar a forma desejada. Alternativamente, os estereoisómeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente activos, ou por conversão de um enantiómero no outro por transformação assimétrica.
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem também conter ligações duplas ou outros centros de assimetria geométrica. Quando a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente na Fórmula I, ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não é especificado, a estrutura pretende incluir o isómero geométrico trans (E) , o isómero geométrico cis (Z), e todas as misturas destes. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas estão também incluídas na Fórmula I quer tais tautómeros existam em equilíbrio ou predominantemente numa forma.
Em algumas formas de realização, os compostos de acordo com a Fórmula I podem conter um grupo funcional acídico. Em algumas outras formas de realização, os compostos de acordo com a Fórmula I podem conter um grupo funcional básico. Assim, o técnico perito entenderá que sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula I podem ser preparados. De facto, em algumas formas de realização da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula I podem ser preferidos em relação à respectiva base livre ou ácido livre porque tais sais podem conferir uma maior estabilidade ou solubilidade à molécula facilitando assim a formulação numa forma de dosagem. Assim, a invenção é ainda dirigida à utilização de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula I.
Como é aqui utilizado, o termo "sais farma-ceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a actividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos não desejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de ácido livre ou de base livre com uma base ou ácido adequados, respectivamente.
Como é aqui utilizado, o termo "compostos da invenção" significa tando os compostos de acordo com a Fórmula I como os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. 0 termo "um composto da invenção" também surge aqui e refere-se tanto a um composto de acordo com a Fórmula I como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos de Fórmula (I) . Cada átomo de hidrogénio disponível ligado a um átomo carbono pode ser independentemente substituído por um átomo de deutério. Um perito na técnica saberá como sintetizar formas deuteradas dos compostos de Fórmula (I) . Materiais de partida deuterados comercialmente disponíveis podem ser utilizados na preparação de formas deuteradas dos compostos de Fórmula (I), ou podem ser sintetizados utilizando técnicas convencionais utilizando reagentes deuterados (e.g. deuterioreto de lítio alumínio).
Os compostos da invenção podem existir na forma sólida ou liquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura destes. Para os compostos da invenção que estão na forma cristalina, o técnico perito entenderá que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados sendo as moléculas de solvente incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos tal como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, e acetato de etilo, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Solvatos em que água é o solvente que é incorporado na rede cristalina são tipicamente referidos como "hidratos." Hidratos incluem hidratos estequiométricos assim como composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos estes solvatos. 0 técnico perito irá ainda compreender que alguns compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos destes, podem exibir polimorfismo (i.e. a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como "polimorfos." A invenção inclui todos esses polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química mas diferem no empacotamento, no arranjo geométrico, e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas tal como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos tipicamente apresentam diferentes pontos de fusão, espectro de IV, e Padrões de difracção de raios X de pó, que podem ser utilizados para identificação. 0 técnico perito entenderá que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, por alteração ou ajuste das condições reaccionais ou dos reagentes, utilizados na preparação do composto. Por exemplo, alterações na temperatura, pressão, ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode espontaneamente converter-se noutro polimorfo em determinadas condições.
Preparação do Composto
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser preparados utilizando sínteses orgânicas convencionais. Vias de síntese adequadas são descritas abaixo no esquema de reacção geral que se segue. 0 técnico perito entenderá que se um substituinte aqui descrito não é compatível com os métodos de síntese aqui descrito, os substituintes podem ser protegidos com um grupo protector adequado que é estável nas condições reaccionais. 0 grupo protector pode ser removido num ponto adequado na sequência reaccional para dar um intermediário desejado ou um composto alvo. Grupos protectores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes utilizando tais grupos protectores adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica; exemplos destes podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns casos, um substituinte pode ser especificamente seleccionado para ser reactivo nas condições reaccionais utilizadas. Nessas circunstâncias, as condições reaccionais convertem o substituinte seleccionado num outro substituinte que é ou útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado num composto alvo.
Esquema 1
[Condições exemplificativas: a) BH3-THF, THF, 0°C-t.a.; b) PCC, CH2CI2; c) NaBH (OAc) 3, CH2CI2, 3; d) Fe, HOAc, 60 °C; e) R1CO2H, HOBt, EDC1, CH2CI2] . O Esquema 1 representa um esquema de reacção geral para a preparação de compostos de Fórmula I quando R4 é H, e Ri, R2, R3, R5, R6 e R7 são como definido acima. Os materiais de partida ou reagentes descritos são ou comercialmente disponíveis ou são preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis utilizando métodos conhecidos dos peritos na técnicas. Ácidos benzóicos 1 podem ser reduzidos por BH3-THF para dar álcool benzílico 2. 0 álcool benzílico 2 pode também ser obtido por redução do éster benzóico correspondente por NaBtU. 0 álcool 2 pode ser oxidado por PCC no aldeído correspondente seguido por aminação redutiva com 3 para dar o composto nitro 4. 0 composto nitro 4 pode ser reduzido na amina 5 que em seguida reage com vários ácidos para dar os compostos finais de Fórmula I.
Esquema 2
[Condições exemplificativas: a) BH3-THF, THF, 0°C-t.a.; b) PCC, CH2CI2; c) NaBH (OAc) 3, CH2CI2, 3; d) Pd/C, MeOH, H2; e) R1CO2H, HOBt, EDC1, CH2CI2; f) TFA, DCM; g) R7CO2H, HOBt, EDC1, CH2CI2] . 0 esquema 2 representa outro esquema reaccional para a preparação de compostos de Fórmula I quando R4 é H, e Ri, R2, R3, R5, R6 e R7 são como definido acima. Os materiais de partida ou os reagentes descritos são ou comercialmente disponíveis ou são preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis utilizando métodos conhecidos dos peritos na técnicas.
Os ácidos benzóicos 1 podem ser reduzidos por BH3-THF para dar o álcool benzílico 2. 0 álcool benzilico 2 pode também ser obtido por redução do éster benzóico correspondente por NaBfU. 0 álcool 2 pode ser oxidado por PCC no aldeído correspondente seguido por aminação redutiva com 3 para dar o composto nitro 4. A redução do composto nitro 4 com Pd/C na presença de H2 originou a amina que pode reagir com vários ácidos para dar a amida 5. A protecção por Boc de 5 pode ser removida por tratamento com TFA e a amina resultante reage com vários ácidos para dar os compostos finais de Fórmula I.
Exemplos
Abreviaturas conc. concentrado DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIB diacetato de iodobenzeno DIPEA N,N-diisopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etil- carbodiimida HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio HOBt hidroxibenzotriazole LCMS Cromatografia Líquida-Espectrometria de massa MDAP cromatografia líquida preparativa automatizada dirigida para a massa. MS espectrometria de massa NBS n-bromosuccinamida NIS N-iodosuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidona EP éter de petróleo PCC clorocromato de piridinio PG grupo protector TA temperatura ambiente sat. saturado MP material de partida TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
Cromatografia A não ser no caso de indicação em contrário, toda a cromatografia foi levada a cabo utilizando colunas de sílica.
Condições de LCMS: 1) Condições acidicas:
Fase móvel: água contendo 0,05% TFA/acetonitrilo Coluna: Agilent SB-C18 4,6 x 30 mm l,8m Detecção: MS e detector de matriz de fotodiodo condutor (PDA) 2) Basic condições:
Fase móvel: lOmM NH4HCO3 aquoso/acetonitrilo Coluna: WatersXBridge C18 4,6 x 50 mm 3,5m; Detecção: MS e detector de matriz de fotodiodo condutor (PDA)
Condições de MDAP: 1) Condições acidicas:
Instrumento: Waters Mass Directed Auto purification System
Coluna: coluna Waters Sunfire Prep C18 (5 ym, 19 x 50 mm)
Fase móvel: água contendo 0,05% TFA/acetonitrilo. 2) Condições básicas:
Instrumento: Mass Directed Auto-purification
System
Coluna: coluna Xbridge Prep C18 (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo amoníaco a 0,05%/ ace- tonitrilo.
Nos procedimentos que se seguem, após cada material de partida, é habitualmente proporcionada uma referência a um intermediário. Isto é fornecido unicamente para auxiliar o perito químico. O material de partida pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote referido.
Descrição 1 (2-cloro-3-nitrofenil)metanol (Dl)
A uma solução de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,509 g, 7 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaBH4 (1,589 g, 42,0 mmol) numa porção. A mistura foi refluxada durante 30 mins. Foi adicionado metanol (6 mL) à mistura gota a gota lentamente, e continuou-se a agitação de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura, e extraiu-se com AcOEt, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe (1 g) . MS (ES) : C7H6CINO3 requer 187, encontrado 188 (M+H+) .
Descrição 2 2-cloro-3-nitrobenzaldeído (D2)
A uma mistura de (2-cloro-3-nitrofenil)metanol (Dl) (8,7 g) em DCM (300 mL) foi adicionado PCC (12,35 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto em epígrafe (6,9 g) como um sólido branco. MS (ES): C7H4CINO3 requer 185, encontrado 186 (M+H+) .
Descrição 3 Ácido 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico (D3)
A uma solução de ácido nítrico (4,35 mL) em ácido sulfúrico conc. (10 mL) foi adicionada uma solução de ácido 2-fluoro-6-metilbenzóico (lOg, 65 mmol) em ácido sulfúrico cone. (40 mL) a -15°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 mins. A mistura reaccional foi despejada para água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL x 2) . Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 anidro, filtrados e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe (13,44 g) como um sólido amarelo claro. MS (ES) : C8H6FNO4 requer 199; não foi determinada massa.
Descrição 4 (6-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D4)
A uma solução de ácido 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico (D3) (12,936 g, 65 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado BH3.THF (1M, 97 mL, 97 mmol) gota a gota a 0°C ao longo de 10 mins. A mistura reaccional foi aquecida 60°C durante 4h. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, e tratada com NH4CI (200 mL) . A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL x 2) . A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe bruto (10,951 g) como um sólido amarelo. MS (ES) : C8H8FNO3 requer 185; encontrado 186 (M+H+) .
Descrição 5 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldeído (D5)
À solução de (6-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)-metanol (D4) (13,293 g, 71,8 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado clorocromato de piridinio (18,57 g, 86 mmol) em porções. Em seguida a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. À mistura foi adicionado água (100 mL) , a fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída outra vez com DCM (100 mL). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluindo com éter de petróleo:EtOAc =10:1) para dar o composto em epígrafe (10 g) como um sólido amarelo claro. δΗ (CDCI3, 400MHz) : 10,54 (1H, s), 8,01 (1H, q) , 7,20 (1H, t) , 2,73 (3H, s) .
Descrição 6 Ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico (D6)
Foi adicionado ácido 5-fluoro-2-metilbenzóico (20 g) em porções a ácido sulfúrico conc. (98%, 80 mL) gelado, a mistura foi agitada a 0°C até todo o sólido se dissolver, e em seguida a mistura de ácido nítrico (65%, 6 mL) e H2SO4 (98%, 12 mL) foi adicionada em porções, a mistura foi aquecida gradualmente até à TA e agitada à TA durante 6h. A mistura foi despejada para gelo (500 mL), o sólido resultante foi recolhido e lavado com água (100 mL), dissolvido de novo em acetato de etilo (200 mL) e lavado com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe (11 g) como um sólido castanho. MS (ES) : C8H6FNO4 requer 199; encontrado 197,9 (M-H+) .
Descrição 7 Ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico (D7)
Foi adicionado ácido 5-cloro-2-metilbenzóico (8,5 g) em porções a ácido sulfúrico conc. gelado (98%, 150 mL) e a mistura foi agitada a 0°C até todo o sólido se dissolver. Foi adicionado ácido nítrico (65%, 17,1 mL) em porções e a mistura foi aquecida gradualmente até à TA e agitada à TA durante 5h. A mistura foi despejada para gelo (500 mL) , o sólido resultante foi recolhido e lavado com água (100 mL) para dar o composto em epígrafe (10,7 g). δΗ (CDCI3, 400MHz): 2,47 (3H, s), 8,01 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Descrição 8 (5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D8)
Uma mistura de ácido de 5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzóico (D6) (11 g) e BH3.THF (IN, 72 mL) foi aquecida a 80°C durante 2h. Foi adicionado MeOH (20 mL) lentamente à mistura para parar a reacção, em seguida foi concentrada em vácuo para remover os solventes. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e lavado com solução de NaHCCb saturado (50 mL x2) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL x2). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (9 g) como um sólido amarelo. MS (ES) : CsHsFNCb requer 185; não foi determinada massa.
Descrição 9 (5-cloro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D9)
A uma mistura de ácido 5-cloro-2-metil-3- nitrobenzóico (D7) (10,7 g) em THF (60 mL) foi adicionado BH3.THF (IN, 99 mL) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida gradualmente até à TA e agitada à TA durante 5h. Foi adicionado MeOH (50 mL) lentamente à mistura para parar a reacção, em seguida foi concentrada em vácuo para remover os solventes e para dar o composto em epígrafe (8,5 g). δΗ (CDCI3, 400MHz): 2,33 (3H, s) , 4,73 (2H, d), 7,65 (1H, s) , 7, 67 (1H, s) .
Descrição 10 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldeído (D10)
A uma mistura de (5-fluoro-2-metil-3-nitrofe-
nil)metanol (D8) (9 g) em DCM (100 mL) foi adicionado PCC (14 g) em porções. A mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. 0 solvente foi removido em vácuo para dar um bruto produto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20) para dar o composto em epígrafe (5 g) como um sólido amarelo pálido. MS (ES) : CsHeFNCL requer 185; não foi determinada massa.
Descrição 11 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzaldeído (Dll)
A uma mistura de (5-cloro-2-metil-3-nitrofe-nil)metanol (D9) (8,5 g) em DCM (150 mL) foi adicionado PCC (10,9 g) em porções a 0°C, a mistura foi aquecida gradualmente até à TA e agitada à TA de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, acetato de etilo/éter de petróleo=l:20) para dar o composto em epígrafe (4,8 g) . δΗ (CDCI3, 400MHz) : 2,74 (3H, s), 7,96 (1H, d), 8,01 (1H, d), 10,34 (1H, s) .
As Descrições 12 e 13 foram preparadas utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a D10.
Descrição 14 (3R,5S)-1-(2-cloro-3-nitrobenzil)-3,5-dimetilpiperazina (D14)
A uma mistura de (2R, 6S)-2, 6-dimetilpiperazina (4g, 35 mmol) e 2-cloro-3-nitrobenzaldeído (D2) (6,50 g, 35 mmol) em DCM (150 mL) a 0°C foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (14,85 g, 70,1 mmol) em porções, e em seguida foi agitado à TA de um dia para o outro. A mistura foi lavada com água (50 mL x2) e em seguida solução sat. de NaCl (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto como um sólido amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, eluindo com éter de petróleo : EtOAc : DCM=1 : 1 : 1 ) para dar o composto em epígrafe (8,6 g) . MS (ES) : C13H18CIN3O2 requer 283, encontrado 284 (M+H+) .
Descrição 15 ((2R,6S)-4-(2-cloro-3-nitrobenzil)-2,6-dimetilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (D15)
A uma mistura de (3R,SS)-1-(2-cloro-3-nitro-benzil)-3,5-dimetilpiperazina (D14) (8,6 g) e Et3N (12,67 mL) em DCM (150 mL) foi adicionado cloreto de ciclopentano-carbonilo (4,82 g) , em seguida foi agitado a 5°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com água (50 mL x3) e em seguida solução sat. de NaCl (50 mL) . A fase orgânica foi seca sobre NazSCb, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe (11,5 g) como um óleo amarelo claro, MS (ES) : C19H26CIN3O3 requer 379; encontrado 380 (M+H+) .
Descrição 16 ((2R,6S)-4-(3-amino-2-clorobenzil)-2,6-dimetilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (Dl6)
A mistura de ((2R,6S)-4-(2-cloro-3-nitrobenzil)-2,6-dimetilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D15) (9 g), formato de amónio (8,60 g) e zinco (4,46 g) em metanol (75 mL) e água (75 mL) foi aquecida a 80°C durante 2h. O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi extraído com DCM (100 mL x3). Os orgânicos combinados foram lavados com solução sat. de NaCl (50 mL, x2), secos sobre Na2S04 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto em epígrafe (5,3 g) como um sólido branco. δΗ (CDCI3, 400MHz): 1,33 (d, 6H) , 1,40 (s, 2H) , 1,75 (m, 6H) , 2,22 (s, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 4,12 (s, 3H) , 4,64 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H), 6,92 (d, 1 H) , 7,06 (m, 1H) . MS (ES): C19H28CIN3O requer 349; encontrado 350 (M+H+) .
Descrição 17 (R) -3-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D17) A uma solução de (S)-2-metilpiperazina (500 mg, 4,99 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Et3N (1010 mg, 9,98 mmol) e (Boc) 20 (1198 mg, 5,49 mmol) em DCM (3 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. Foram adicionados DCM (10 mL) , H2O (5 mL) e NaHSCA 30% (10 mL) à
mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada durante lOmin, e à fase aquosa foi adicionada solução sat. de Na2C03 até ser obtido um pH 8, após o que a mistura foi extraída com isopropilo álcool:clorofórmio = 1:3 (20 mL x5) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (5 mL x 1), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe (562 mg) como um óleo amarelo claro. MS (ES) : C10H20N2O2 requer 200, encontrado 201 (M+H+) .
Descrição 18 (S) -4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazino-l-carboxila-to de terc-butilo (D18)
A uma solução de (S)-3-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D17) (15 g, 74,9 mmol) e trietilamina (31,3 mL, 225 mmol) em DCM (300 mL) agitada à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado cloreto de ciclopentanocarbonilo (12,91 g, 97 mmol) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para dar o composto em epígrafe (24 g) como um óleo amarelo. MS (ES): C16H28N2O3 requer 296, encontrado 297 (M+H+) .
Descrição 19 (S)-ciclopentilo(2-metilpiperazin-l-il)metanona (D19)
A uma solução de (S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (Dl 8) (24 g,
81 mmol) em DCM (300 mL) agitada à TA foi adicionado TFA (31,2 mL, 405 mmol) lentamente. A mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada. Foi adicionada solução sat. de KHCO3 (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (50 mL x3) . A fase orgânica foi evaporada para dar o composto em epígrafe (15 g) como um óleo amarelo. MS (ES) : C11H2ON2O requer 196, encontrado 197 (M+H+) .
Descrição 20 (S)-(4-(2-cloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (D20)
A uma solução em agitação de 2-cloro-3-nitroben-zaldeído (D2) (10 g, 53,9 mmol) e (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-l-il) metanona (D19) (12,69 g, 64,7 mmol) em DCM (200 mL) à TA sob azoto foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (14,85 g, 70,1 mmol) em porções. A mistura reaccional foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluição com acetato de etilo:éter de petróleo=l:3) para obter o composto em epígrafe (5 g) como um óleo amarelo. MS (ES) : C18H24CIN3O3 requer 365, encontrado 366 (M+H+) .
Descrição 21 (S)-(4-(3-amino-2-clorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D21)
A uma solução de (S)- (4-(2-cloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D20) (5,0 g, 13,67 mmol) e formato de amónio (6,89 g, 109 mmol) em
metanol (50 mL) e água (50 mL) sob atmosfera de azoto à TA
foi adicionado zinco (3,57 g, 54,7 mmol) numa porção. A solução foi agitada a 80°C durante 2h. A mistura reaccional foi arrefecida à TA e separada por filtrada. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e lavado com NaCl saturado (100 mL) para remover o formato de amónio. A fase orgânica foi evaporada para dar o composto em epígrafe (4,0 g) como um castanho óleo. MS (ES) : C18H26CIN3O requer 335, encontrado 336 (M+H+) .
Descrição 22 (S)-ciclopentilo(4-(6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil) -2-metilpiperazin-1-il)metanona (D22)
Uma mistura de 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldeí- do (D5) (2 g) e (S)-ciclopentilo(2-metilpiperazin-l- il)metanona (D19) (2,358 g) em DCM (30 mL) com várias gotas de ácido acético foi agitada à TA durante lh. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,94 g) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi tratada com solução aquosa saturada de NaHCCh e em seguida extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi recolhida, seca sobre Na2S04, filtrada e em seguida concentrada para dar o composto em epígrafe (3, 6 g) . MS (ES) : C19H26FN3O3 requer 363; encontrado 364 (M+H+) .
As Descrições 23-25 (D23-D25) foram preparadas utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a D22.
Descrição 26 (S)-(4-(3-amino-6-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D26)
Uma mistura de (S)-ciclopentilo(4-(6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanona (D22) (2,1 g) e Pd/C (0,061 g) em Etanol (30 mL) foi agitada de um dia para o outro sob um balão de hidrogénio. O Pd/C foi separado por filtração e o filtrado concentrado para dar o composto em epígrafe (1,5 g) , que foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. MS (ES) : C19H28FN3O requer 333; encontrado 334 (M+H+) .
Descrição 27 (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (D27)
A uma solução de (S)- (4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D25) (2,4 g, 6,32 mmol) em ácido acético (40 mL) foi adicionado ferro (3,53 g, 63,2 mmol) em porções sob agitação vigorosa. Após a adição, a mistura resultante foi agitada durante mais 4 h. O sólido foi separado por filtração e o bolo de filtração foi lavado três tempos com EA. 0 filtrado foi recolhido e o solvente foi removido em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em EA e lavado com solução aquosa de Na2C03 e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, "giltered" e o solvente foi removido para dar o composto em epígrafe (1,8 g) . MS (ES): C19H28CIN3O requer 349; encontrado 350 (M+H+) .
As Descrições 28 e 29 foram preparadas utilizando um semelhante procedimento ao descrito para D27.
Descrição 30 (S)-ciclopentilo(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanona (D30)
Uma mistura de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldeí-do (D10) (4,4 g) e (S)-ciclopentilo(2-metilpiperazin-l- il)metanona (D19) (4,6 g) em DCM anidro (50 mL) foi agitada à ΤΑ durante 10 min. Foi adicionado NaBH(OAc)3 (4,9 g) em porções e a mistura reaccional foi agitada a 20°C de urn dia para o outro. Após a reacção estar completa, foi adicionado MeOH gota a gota para parar a reacção. Quando parou a formação de, os solventes foram removidos em vácuo para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, acetato de etilo/éter de petróleo^: 100) para dar o composto em epígrafe (7 g) como um óleo amarelo. MS (ES) : C19H26FN3O3 requer 363; encontrado 364 (M+H+) .
Descrição 31 (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (D31)
Uma mistura de (S)-ciclopentilo(4-(5 — fluoro-2- metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanona (D30) (7 g) , HCOONH4 (1,8 g) e zinco (1,439 g, 22,01 mmol) em metanol (60 mL) e água (60 mL) foi agitada a 80°C durante 4h. Após a reacção estar completa, o solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi extraído com acetato de etilo (50 mL x4). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o composto em epígrafe (5,1 g) como um óleo amarelo pálido. MS (ES): C19H28FN3O requer 333; encontrado 334 (M+H+) .
Descrição 32 (S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D29)
A uma solução de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzal-deído (DlO) (10 g, 54,6 mmol) e (S)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (12,03g, 60,1 mmol)) em DCM (120 mL) foram adicionadas gotas de ácido acético (3,28 g, 54,6 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante uma hora. Foi adicionado triacetoxihidroborato de sódio (23,15 g, 109 mmol) à mistura num banho gelado e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro e tratada com solução sat. de NaHCCh. A fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro, filtrada e o filtrado evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe (22,17 g) como um xarope. MS (ES) : C18H26FN3O4 requer 367; encontrado 368 (M+H+) .
Descrição 33 (S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D33)
A uma solução de (S)-4-(5 — fluoro-2-metil-3-ni-trobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D32) (5 g, 13,61 mmol) em etanol (65 mL) foi adicionado paládio (0,145 g, 1,361 mmol) sob H2 e a mistura foi agitada à TA durante 24 h. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe (4,5 g) . MS (ES) : C18H28FN3O2 requer 337; encontrado 338 (M+H+) .
Descrição 34 (S)-1-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-metilpiperazina (D34)
A uma solução de (S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-ni-trobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D32) (4 g, 10,89 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio/MeOH (27,2 mL, 109 mmol). A mistura foi desarejada e reagiu sob azoto à TA durante 12 h. A mistura foi conc. para dar o composto em epígrafe (3,1 g). MS (ES) : C13H18FN3O2 requer 267; encontrado 268 (M+H+) .
Descrição 35 (S)-(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)metanona (D35)
A uma solução de (S)-1-(5-fluoro-2-metil-3-ni-trobenzil)-3-metilpiperazina (D34) (l,7g, 6,36 mmol) e trietilamina (0, 886 mL, 6,36 mmol) em DCM (50 mL) agitada sob azoto à TA foi adicionado cloreto de 3-fluorobenzoílo (1,109 g, 7 mmol) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional foi fraccionada entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna para dar o composto em epígrafe (2,4 g) . MS (ES) : C20H21F2N3O3 requer 389, encontrado 390 (M+H+) .
Descrição 36 (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)metanona (D36)
A mistura de (S)- (4-(5-fluoro-2-metil-3-nitroben-zil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)-metanona (D35) (2,4 g, 6,16 mmol) e Pd-C (0,066 g, 0,616 mmol) em metanol (40 mL) sob hidrogénio foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe (2 g) . MS (ES) : C20H23F2N3O requer 359, encontrado 360 (M+H+) .
Descrição 37 4-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (D37)
A uma solução de 2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (3,96 g, 30 mmol) em ácido sulfúrico conc. (25 mL, 469 mmol) agitada ao ar a 0°C foi adicionado nitrato de potássio (3,06 g, 30,3 mmol) em vários porções ao longo de 15 mins e a mistura reaccional foi agitada durante lha esta temperatura. Após a reacção estar completa, a mistura foi despejada para água gelada, e extraiu-se com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água e saturado NaHC03, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: AcOEt/Pet 0~25%, v/v) para dar o composto em epígrafe. MS (ES): C9H7NO3 requer 177, encontrado 178 (M+H+) .
Descrição 38 6-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (D38)
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para D37 MS (ES) : C9H7NO3 requer 177, encontrado 178 (M+H+) .
Descrição 39 4-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (D39)
À solução de 4-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (D37) (0,4 g, 2,258 mmol) em etanol (10 mL), foi adicionado
boro-hidreto de sódio (0,171 g, 4,52 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi tratada com NH4CI aquoso, extraiu-se com acetato de etilo (50 mL x2) e a fase orgânica foi concentrada para dar o composto em epígrafe (0,4 g). MS (ES): C9H9NO3 179,2 encontrado 162 (M-OH).
Descrição 40 6-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (D40)
O composto em epígrafe foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para D36 MS (ES) : C9H9NO3 requer 179 encontrado 162 (M-OH).
Descrição 41 l-cloro-4-nitro-2,3-di-hidro-lH-indeno (D41)
A uma solução gelada de 4-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (D39) (0,4 g, 2,232 mmol) em tolueno (10 mL) , foi adicionado SOCI2 (0,244 mL, 3,35 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 min seguido por aquecimento a 55°C durante 1 h. A mistura reaccional foi tratada com água (50 mL) , extraída com acetato de etilo (50 mL x2), lavada e seca. A fase orgânica foi concentrada para dar o composto em epígrafe (0,45 g) . MS (ES) : C9H8CINO2 requer 197, encontrado 198 (M+H+) .
Descrição 42 l-cloro-6-nitro-2,3-di-hidro-lH-indeno (D42)
O composto em epígrafe foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para D41, MS (ES) : C9H8CINO2 requer 197 encontrado 198 (M+H+) .
Descrição 43
Ciclopentilo((2S)-2-metil-4-(4-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden- 1-il)piperazin-l-il)metanona (D43)
Uma mistura de l-cloro-4-nitro-2,3-di-hidro-lH-indeno (D41) (0,45 g, 1,822 mmol), (S)-ciclopentilo(2- metilpiperazin-l-il)metanona (D19) (0,715 g, 3,64 mmol) e DIPEA (0,795 mL, 4,55 mmol) em Acetonitrilo (10 mL) foi aquecida até 80 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo purificado com cromatografia em coluna (condição acídica) para dar o composto em epígrafe (0,4 g) . MS (ES) : C20H27N3O3 requer 357, encontrado 358 (M+H+) .
Descrição 44
Ciclopentilo((2S)-2-metil-4-(6-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden- 1-il)piperazin-1-il)metanona (D44)
O composto em epígrafe foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para D43, MS (ES) : C20H27N3O3 requer 357, encontrado 358 (M+H+) .
Descrição 45 ((2S)-4-(4-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-2-metilpipe-razin-l-il)(ciclopentil) metanona (D45)
Uma mistura de ciclopentilo ((2S)-2-metil-4- (4-nitro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)piperazin-l-il)metanona (D43) (0,4 g, 1,119 mmol) e níquel (0,066 g, 1,119 mmol) em etanol (20 mL), foi agitada sob um balão de hidrogénio à TA durante 4 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe (0,35 g) . MS (ESI) C20H29N3O requer: 327, encontrado 328 (M+H+) .
Descrição 46 ((2S)-4-(6-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-2 -metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D46)
O composto em epígrafe foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para D45, MS (ESI) C20H29N3O requer: 327, encontrado 328 (M+H+) .
Descrição 47 (S)-4-(2-cloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxi-lato de terc-butilo (D47)
Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,85g, 32,3 mmol) a uma mistura de 2-cloro-3-nitroben-
zaldeído (D2) (3 g, 16,17 mmol), (S)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (3,40g, 16,98 mmol) e AcOH (0,463 mL, 8,08 mmol) em DCM (300 mL) à TA e foi agitada durante 2 h. O LCMS confirmou que a reacção estava completa e foi cuidadosamente adicionada à mistura reaccional uma solução aquosa sat. NaHCCb com agitação até o pH atingir aproximadamente 8 (nota: libertação de gás). A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10% EA em EP) para dar o composto em epígrafe (5 g) como um castanho óleo. MS (ESI) C17H24CIN3O4 requer: 369, encontrado 370 (M+H+) .
Descrição 48 (S)-4-(3-amino-2-clorobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D48)
Foi adicionada Pd/C (0,144g, 1,352 mmol) a uma mistura de (S)-4-(2-cloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazino- 1-carboxilato de terc-butilo (D47) (5g, 13,52 mmol) em etanol (50 mL) à TA e a reacção foi agitada sob hidrogénio de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe (4,5 g) como um óleo castanho. MS (ESI) C17H26CIN3O2 requer: 339, encontrado 340 (M+H+).
Descrição 49 (S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)benzil)-2 -metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D49)
Dicloreto de oxalilo (1,505 mL, 17,78 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-metilnicotinico (l,301g, 9,48 mmol) e DMF cat. (0,043g, 0,593 mmol) em DCM (15 mL) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante lh. A mistura foi concentrada para dar o cloreto ácido que foi adicionado a uma solução de (S)-4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D33) (2 g, 5,93 mmol) e piridina (2 mL) em DCM (10 mL). A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro e a mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (3,18 g) como um sólido branco. MS (ES) : C25H33FN4O3 requer 456; encontrado 457 (M+H+) .
Descrição 50 (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)-fenil)-6-metilnicotinamida (D50)
A uma solução de (S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)benzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D49) (3,18 g, 6,97 mmol) em metanol (4 mL) e DCM (30 mL), foi adicionado acético 2,2,2-trifluoroácido (20 mL, 269 mmol) e a reacção foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A reacção foi neutralizada com NaHCCb sólido. Após filtração, o resíduo foi lavado com EA, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH:DCM=1:20)) para dar o composto em epígrafe (1,4 g) . MS (ES) : C20H25FN4O requer 356; encontrado 357 (M+H+) .
Descrição 51 (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) benzamida (D51)
À solução de (S)-4-(3-amino-5-fluoro-2-metilben-zil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo D33 (3,2 g, 9,48 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada a solução de cloreto de 3-cianobenzoílo (1,727 g, 10,43 mmol) em DCM (20 mL) gota a gota à TA com agitação seguido pela adição gota a gota de DIPEA (4,97 mL, 28,5 mmol) . A mistura reaccional resultante foi agitada durante mais 2 h. A mistura reaccional foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica foi separada e em seguida o solvente foi evaporado em vácuo para dar (S)-4-(3-(3-cianobenzamido)-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpipe-razino-l-carboxilato de terc-butilo (4,2 g). MS (ESI) C26H31FN4O3, requer: 466, encontrado 467 (M+H+) . A uma solu ção de (S)-4-(3-(3-cianobenzamido)-5-fluoro-2-metilbenzil)- 2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (4,2g, 9 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado TFA (20,81 mL, 270 mmol) à TA com agitação. A mistura resultante reaccional foi aquecida de um dia para o outro ao refluxo a 50 °C. A reacção foi arrefecida à TA e tratada com solução aquosa saturada de Na2C03, ajustando cuidadosamente o pH à volta de 10. A fase aquosa foi separada e extraída cinco vezes com THF/acetato de etilo. Todas as fases orgânicas foram combinadas e concentradas em vácuo até um volume de aproximadamente 100 mL por evaporador rotativo, a mistura foi seca sobre Na2S04, filtrada e o filtrado concentrado para dar o composto em epígrafe (2,8 g) . MS (ESI) C21H23FN4O requer: 366, encontrado 367 (M+H+) .
Descrição 52 (S)-4-(2-cloro-3-(3-cianobenzamido)benzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D52)
Foi adicionado cloreto de 3-cianobenzoílo (l,267g, 7,65 mmol) a uma mistura de (S)-4-(3-amino-2- clorobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D48) (2g, 5,88 mmol) e piridina (0,952 mL, 11,77 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C. A mistura reaccional foi aquecida até à TA e agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado para dar um resíduo que foi purificado utilizando cromatografia em coluna (17% EA em EP) para dar o composto em epígrafe (0,8 g) como um óleo castanho. MS (ESI) C25H29CIN4O3 requer: 468, encontrado 469 (M+H+) .
Descrição 53 (S)-N-(2-cloro-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (D53)
Foi adicionado TFA (3,94 mL, 51,2 mmol) a uma mistura de (S)-4-(2-cloro-3-(3-cianobenzamido)benzil)2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D52) (2,4 g, 5,12 mmol) em DCM (8 mL) à TA e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (40% MeOH em DCM) para dar o composto em epigrafe (1,8 g) como um sólido castanho. MS (ESI) C20H21CIN4O requer: 368, encontrado 369 (M+H+) .
Descrição 54
Ciclopent-3-enocarboxilato de benzilo (D54)
A uma solução gelada de ácido ciclopent-3-enocarboxílico (2 g, 17,84 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,642 g, 26,8 mmol) e agitou-se durante 30 mins, foi adicionado bromometilo benzeno (4,58 g, 26,8 mmol) gota a gota e deixou-se a mistura aquecer até à TA e a agitação continuou durante 14h. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia para dar o composto em epígrafe (1,8 g) como um óleo incolor. MS (ES) : C13H14O2 requer 202; encontrado 203 (M+H+) .
Descrição 55 3-Hidroxiciclopentanocarboxilato de benzilo (D55)
A uma solução de ciclopent-3-enocarboxilato de benzilo (D54) (1200 mg, 5,93 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado BH3.THF (6,53 mL, 6,53 mmol) a 0°C e a solução foi agitada durante 30 mins. Foi adicionado tetra-hidrato de 1,2,3-dioxaboriran-3-olato de sódio (3652 mg, 23,73 mmol) em água e agitou-se durante lh. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca e concentrada para dar a resíduo que foi purificado por cromatografia para dar o composto em epígrafe (1000 m g) como um óleo incolor. MS (ES) : C13H16O3 requer 220; encontrado 221 (M+H+) .
Descrição 56 3-fluorociclopentanocarboxilato de benzilo (D56)
A uma solução de 3-hidroxiciclopentanocarboxilato de benzilo (D55) (1 g, 4,54 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DAST (1,464 g, 9,08 mmol) a -78°C, após 6 h, a mistura foi diluída com água gelada, extraída com EtOAc (20 mL x 2), seca, concentrada para dar o composto em epígrafe D56 (800 m g) como um óleo incolor. MS (ES) : C13H15FO3 requer 222; encontrado 223 (M+H+) .
Descrição 57 Ácido 3-fluorociclopentanocarboxilico (D57)
A uma solução de 3-fluorociclopentanocarboxilato de benzilo (D56) (500 mg, 2,250 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionada Pd/C (120 mg, 0,112 mmol) e a mistura foi agitada durante 5h sob hidrogénio (30psi) à ta. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe (187 m g) como um óleo amarelo. δΗ (CDCI3, 400MHz): 1, 62-1,75 (m, 1H) , 1,98-2,31 (m, 5H) ,
2,869 (s, 1H) , 5,06-5,21 (m, 1H) , 6,30-6,31 (s, 1H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -170,039, MS (ES) : CeHgFOg requer 132,1; encontrado 113,1 (M-F).
Descrição 58 3-Hidroxi-3-metilciclobutanocarboxilato de metilo (D58)
A uma solução em agitação de 3-oxociclo-butanocarboxilato de metilo (1,28 g, 9,99 mmol) em THF (20 mL) agitada sob azoto a -78°C foi lentamente adicionado brometo de metilmagnésio (1,430 g, 11,99 mmol). Após se completar a adição, o banho frio foi removido, e a mistura reaccional foi aquecida até à TA ao longo de lh. Foi adicionado sulfato de sódio aquoso saturado e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo para dar o composto em epígrafe (1,2 g).
Descrição 59 3-Fluoro-3-metilciclobutanocarboxilato de metilo (D59)
A uma solução de 3-hidroxi-3-metilciclobu-tanocarboxilato de metilo (D58) (1 g, 6,94 mmol) em DCM (20 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionado DAST (1,833 mL, 13,87 mmol) gota a gota ao longo de 5 min. e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 12h. Adicionou-se água e a fase aquosa foi extraída. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (700 mg).
Descrição 60 3-Fluoro-3-metilciclobutanocarboxilato de metilo (D60)
A uma solução de metilo 3-fluoro-3-metilciclo- butanocarboxilato de (D59) (700 mg, 4,79 mmol) em THF (4
mL) , metanol (1 mL) e água (4 mL) agitada sob azoto à TA foi adicionado LiOH (172 mg, 7,18 mmol) , a mistura reaccional foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi tratado com HC1 conc. até pH 1, extraiu-se com DCM (5 mL x 3) , e a fase orgânica combinada foi lavada com 10 mL de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe (300 m g).
Descrição 61 2-Ciclopropil-2-hidroxiacetato de metilo (D61)
A uma solução de 2-oxoacetato de metilo (2 g, 11,36 mmol) em THF (20 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionada uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio (24,98 mL, 12,49 mmol) gota a gota ao longo de 15 min. A mistura reaccional foi agitada a -20°C durante 2 h. A mistura reaccional foi tratada com água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para dar o composto em epigrafe (1 g).
Descrição 62 2-Ciclopropil-2-fluoroacetato de metilo (D62)
A uma solução de 2-ciclopropil-2-hidroxiacetato de metilo (D62) (1 g, 7,68 mmol) em DCM (20 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionado DAST (2,030 mL, 15,37 mmol) gota a gota ao longo de 5 min e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 12h. Em seguida adicionou-se água e a mistura foi extraída. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e o filtrado concentrado para dar o composto em epígrafe (1 g) .
Descrição 63 Ácido 2-ciclopropil-2-fluoroacético (D63)
A uma solução de 2-ciclopropil-2-fluoroacetato de metilo (D62) (1 g, 7,57 mmol) em THF (9 mL), metanol (3 mL) e água (9 mL) agitada sob azoto à TA foi adicionado LiOH (0,725g, 30,3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi tratado com HCl conc. até pH 1 e extraiu-se com DCM (5 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo para dar o composto em epígrafe (500 m g).
Descrição 64
Cloreto de 2-ciclopropilacetilo (D64)
A uma solução de ácido 2-ciclopropilacético (2,14 g, 21,38 mmol) em DCM (20 mL) agitada a 20°C foi adicionado SOCI2 (2,340 mL, 32,1 mmol) e uma gota de DMF como catalisador e a mistura reaccional foi agitada a 20°C durante 2 h. O solvente e o excesso de SOCI2 foram removidos em vácuo para dar o composto em epígrafe (2,1 g).
Descrição 65 2-Ciclopropilacetato de metilo (D65)
Cloreto de 2-ciclopropilacetilo (D64) (2 g, 16,87 mmol) em metanol (15 mL) foi agitado a 25°C durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada para dar o composto em epígrafe (1 g) .
Descrição 66 2-Ciclopropilpropanoato de metilo (D66)
A uma solução de 2-ciclopropilacetato de metilo (D62) (400 mg, 3,50 mmol) em THF (5 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionado LDA (1,752 mL, 3,50 mmol) ao longo de 5 min. Foi adicionado Mel (0,437 mL, 7 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 12h. A mistura reaccional foi tratada com água, extraída com DCM, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (360 m g).
Descrição 67 Ácido 2-ciclopropilpropanóico (D67)
A uma solução de 2-ciclopropilpropanoato de metilo (D66) (540 mg, 4,21 mmol) em THF (4 mL) e água (1 mL) agitada à TA foi adicionado LiOH (404 mg, 16,85 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 16 h. O solvente foi removido, o resíduo foi tratado com HC1 conc. até pH 1 e extraído com DCM (5 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo para dar o composto em epígrafe (300 m g).
Descrição 68
Cloreto de 2-ciclobutilacetilo (D68)
A uma solução de ácido 2-ciclobutilacético (1 g, 8,76 mmol) em DCM (20 mL) agitada a 20°C foi adicionado SOCI2 (0,959 mL, 13,14 mmol) e uma gota de DMF como catalisador. A mistura reaccional foi agitada a 20°C durante 2 h. O solvente e o excesso de SOCI2 foram removidos em vácuo para dar o composto em epígrafe (300 m g).
Descrição 69 2-Ciclobutilacetato de Metilo (D69)
Cloreto de 2-ciclobutilacetilo (D68) (300 mg, 2,263 mmol) em metanol (3 mL) foi agitado a 25°C durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada para dar o composto em epígrafe (200 m g).
Descrição 70
Metilo 2-ciclobutilpropanoato de (D70)
A uma solução de 2-ciclobutilacetato de metilo (D35) (200 mg, 1,560 mmol) em THF (5 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionado LDA (0,780 mL, 1,560 mmol). Em seguida foi adicionado Mel (0,195 mL, 3,120 mmol) ao longo de 5 min e em seguida a mistura reaccional foi agitada à TA durante 12h. A mistura reaccional foi tratada com água, extraída com DCM, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (120 m g).
Descrição 71 Ácido 2-ciclobutilpropanóico (D71)
A uma solução de 2-ciclobutilpropanoato de metilo (D67) (80 mg, 0,563 mmol) em THF (3 mL) e água (1 mL) agitada ao ar à TA foi adicionado hidróxido de lítio (53,9 mg, 2,250 mmol) sólido. A mistura reaccional foi agitada a 26°C durante 16 h. A mistura reaccional foi extraída com EA, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (26 m g).
Descrição 72 2-Hidroxiciclopentanocarboxilato de etilo (D72)
A uma solução de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (3 g, 19,21 mmol) em metanol (30 mL) agitada ao ar a 0°C foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,180 g, 57,6 mmol) em porções e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 min. A esta mistura foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com DCM (10 mL x3) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para dar o composto em epígrafe (2,9 g) como um óleo incolor. δΗ (CDCls-di, 400MHz): 1,26 (m, 3H) , 1,65 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1,95 (m, 3H) , 2,65 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H), 4,42 (m, 1H).
Descrição 73 2-Fluorociclopentanocarboxilato de etilo (D73)
A uma solução de 2-hidroxiciclopentanocarboxilato de etilo (D70) (2,9 g, 18,33 mmol) em DCM (30 mL) agitada sob azoto a 0°C foi adicionado DAST (5,91 g, 36,7 mmol) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Esta mistura foi tratada com NaHCCb sat, extraída com DCM (10 mL x3), seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (EP:EA=100:1) para dar o composto em epígrafe (450 mg) . δΗ (CDCÍ3_di, 400MHz): 1,21 (m, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 5,29 (m, 1H) .
Descrição 74 Ácido 2-fluorociclopentanocarboxilico (D74)
A uma solução de 2-fluorociclopentanocarboxilato de etilo (D73) (400 mg, 2,497 mmol) e hidróxido de lítio (524 mg, 12,49 mmol) em metanol (5 mL) agitada ao ar à ΤΑ foi adicionado água (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 48 h. Esta mistura foi ajustada a pH=5 com HC1 2 N e extraiu-se com DCM (20 mL x3) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para dar o composto em epígrafe (280 m g) como um sólido branco. δΗ (CDCls-di, 400MHz) : 1,76 (m, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,50 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 5,25 (m, 1H) .
Descrição 75 Ácido 3-metilenociclobutano carboxilico (D75)
A uma solução de 3-metilenociclobutanocarboni-trilo (5 g, 53,7 mmol) em etanol (25 mL) e água (25 mL) foi adicionado KOH (15,06 g, 268 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 15 h. O solvente foi removido, o resíduo foi tratado com HC1 conc. até pH 1, extraiu-se com DCM (20 mL X 3) , e as fases orgânicas combinadas foram lavada com 25 mL de solução sat. de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo para dar o composto em epígrafe (5,6 g) como um óleo incolor. δΗ (CDCls-di, 400MHz): 3,03 (m, 4H) , 3,16 (m, 1H) , 4,82 (s, 2H), 11,00 (sbr, 1H) .
Descrição 76 Ácido 3-metilciclobutanocarboxílico (D76)
A uma solução de ácido 3-metilenociclobutano-carboxílico (D75) (2 g, 17,84 mmol) em Etanol (30 mL) foi adicionada Pd/C (1 g, 9,40 mmol), a mistura reaccional foi agitada à TA sob hidrogénio durante 4 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe (1,8 g). δΗ (Metileno 400MHz): 1,10 (m, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,30 (m, 3H) , 3,00 (m, 1H) , 9,50 (sbr, 1H) .
Descrição 77 Ácido biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilico (D77)
A uma solução de ácido biciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxílico (300 mg, 2,171 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionada Pd/C (23,11 mg, 0,022 mmol) e a mistura reagiu durante 16 h sob hidrogénio (20psi) à ta. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto em epígrafe (180 m g) como um óleo branco. LCMS C8H12O2 requer: 140,18, encontrado 141,0 (M+H+) .
Descrição 78 3-Formilciclobutanocarboxilato de benzilo (D78)
A uma solução de 3-(hidroximetil)ciclobutanocar-boxilato de benzilo (2 g, 9,08 mmol) em DCM (20 mL) foi
adicionado PCC (2,94 g, 13,62 mmol) e agitada a 26°C durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar a resíduo. O resíduo foi diluído com uma mistura de EP:EA=15:1 e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe (1,22 g) . LCMS (ES) : C13H14O3 requer 218; encontrado 219 (M+H+) .
Descrição 79 3-(Difluorometil)ciclobutanocarboxilato de benzilo (D79)
A uma solução de 3-formilciclobutanocarboxilato de benzilo D78 (1 g, 4,58 mmol) em DCM (20 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionado DAST (1,211 mL, 9,16 mmol) gota a gota ao longo de 5 min e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 12 h. Em seguida adicionou-se água e a mistura reaccional foi extraída. Os extractos orgânicos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia (EP:EA=20:1) para dar o composto em epígrafe. MS (ES) : C13H14F2O2 requer 240; encontrado 257 (M+17 + ) .
Descrição 80 Ácido 3-(difluorometil)ciclobutanocarboxilico (D80)
A uma solução de 3-(difluorometil)ciclobutano-carboxilato de benzilo (D79) (210 mg, 0,874 mmol) em metanol (10 mL) agitada à TA foi adicionado cloreto de níquel (II), 6H2O (623 mg, 2,62 mmol) e NaBtU (298 mg, 7,87 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 20 min. Em seguida adicionou-se água e o pH foi ajustado até pH=2 com HC1. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (100 m g).
Descrição 81 3-Metilenociclobutanocarboxilato de benzilo (D81)
A uma solução de ácido 3-metilenociclobutanocar-boxílico (D75) (2 g, 17,84 mmol) em acetato de etilo (10 mL) agitada à TA foi adicionada uma suspensão de CDI (3,18 g, 19,62 mmol) em acetato de etilo (10 mL) em porções ao longo de 5 min e a mistura reaccional foi agitada à TA durante cerca de 1,5 h. Foi adicionado fenilmetanol (2,315 g, 21,40 mmol) e agitação continuou de um dia para o outro. A solução foi diluída com EP (20 mL), lavada com água (20 mL), seca sobre Na2S04 e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (EP:EA=20:1) para dar o composto em epígrafe (3,4 g) . MS (ES) : C13H14O2 requer 202; encontrado 203 (M+H+) .
Descrição 82 3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de benzilo (D82)
A uma solução de 3-metilenociclobutanocarboxilato de benzilo (D81) (3,2 g, 15,82 mmol) em THF (20 mL) agitada sob azoto à TA foi adicionado BH3. DMS (0,751 mL, 7,91 mmol). Após 1 h, adicionou-se tetra-hidrato de perborato de sódio (2,92 g, 18,99 mmol) em água e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 30 min. Em seguida a mistura foi aquecida a 60°C durante mais 1 h. A mistura reaccional foi lavada com 5 mL de NH4CI sat., extraiu-se com DCM (5 mL x 3), em seguida foi lavada com 10 mL de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe (3 g) . (ES) : C13H16O3 requer 220; encontrado 221 (M+H+) .
Descrição 83 3-(Fluorometil)ciclobutanocarboxilato de benzilo (D83)
A uma solução de 3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de benzilo (D82) (1 g, 4,54 mmol) em DCM (20 mL) agitada sob azoto a -70°C foi adicionado DAST (1,2 mL, 9,08 mmol) gota a gota ao longo de 5 mins. e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 12h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída. Os extractos orgânicos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia (EP:EA=20:1) para dar o composto em epígrafe (210 mg). MS (ES) : C13H15FO2 requer 222; encontrado 203 (M-19+) .
Descrição 84 Ácido 3-(fluorometil)ciclobutanocarboxilico (D84)
A uma solução de 3-(fluorometil)ciclobutanocar-boxilato de benzilo (D80) (200 mg, 0,900 mmol) em metanol (10 mL) agitada à TA foi adicionado cloreto de níquel (II), 6H2O (642 mg, 2,70 mmol) e NaBfU (306 mg, 8,10 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 20 min. Adicionou-se água e o pH foi ajustado a pH=2 com HC1. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (100 m g).
Descrição 85 3-Oxociclobutanocarboxilato de metilo (D85)
A uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarbo-xílico (16 g, 140 mmol), metanol (4,94 g, 154 mmol) e cloridrato de Nl-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropa-no-1,3-diamina (40,3 g, 210 mmol) em DCM (200 mL) agitada sob azoto a 0°C foi lentamente adicionada N,N-dimetil-piridin-4-amina (1,713 g, 14,02 mmol), e a mistura reac-cional foi agitada à ΤΑ durante 15 h. A fase orgânica foi lavada com água 50 mL, extraiu-se com DCM (50 mL x3) . A fase orgânica foi lavada com 0,5 M HC1, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. δΗ (CDCLs-di, 400MHz): 3,28 (m, 3H) , 3,43 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) .
Descrição 86 3-Hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (D86)
A uma solução de 3-oxociclobutanocarboxilato de metilo D85 (7 g, 54,6 mmol) em metanol (100 mL) agitada sob azoto a 0°C foi lentamente adicionado tetra-hidroborato de sódio (2,480 g, 65,6 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 4 h. A fase orgânica foi lavada com NH4CI saturado (100 mL), extraiu-se com DCM (50 mL x3), e a fase orgânica combinada foi lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. δΗ (Metileno 400MHz): 2,13 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 3, 62 (s, 3H), 4,13 (m, 1H) .
Descrição 87 3-Metoxiciclobutanocarboxilato de metilo (D87)
A uma solução de 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (1,2 g, 9,22 mmol) e Nl,Nl,N8,N8-tetrametilna-ftaleno-1, 8-diamina (7,90 g, 36,9 mmol) em DCM (20 mL) agitada sob azoto a 0°C foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,73 g, 18,44 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 4 h. A mistura reaccional foi tratada com água e extraiu-se com DCM (5 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 IN (10 mL x3) , 10 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) , secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. δΗ (Metileno 400MHz) : 2,18 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 3,80 (m, 1H) .
Descrição 88 Ácido 3-metoxiciclobutanocarboxílico (D88)
A uma solução de 3-metoxiciclobutanocarboxilato de metilo (860 mg, 5,97 mmol) em THF (6 mL), metanol (2 mL) e água (6 mL) agitada sob azoto à TA foi adicionado LiOH (214 mg, 8,95 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido e o resíduo foi tratado com HC1 conc. até pH 1, extraído com DCM (5 mL x 3) , e a fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio 10 mL, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe (400 mg). δΗ (Metileno 400MHz): 2,23 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,68 (m, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 3,81 (m, 1H) .
Descrição 89 Éster etílico do ácido biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (D89)
A uma suspensão de ciclopenteno (3,4 g, 49,9 mmol) e dímero do acetato de ródio (II) (0, 044 g, 0,100 mmol) agitada sob azoto à TA foi adicionado 2-diazoacetato de etilo (5,70 g, 49,9 mmol) gota a gota ao longo de 2 h e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com DCM (100 mL), filtrada, o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe.
Descrição 90 Ácido biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (D90)
A uma suspensão de biciclo[3, 1, 0]hexano-6-carbo-xilato de etilo (D89) (5 g, 32,4 mmol) bruto em metanol (30 mL) agitada ao ar à TA foi adicionado NaOH (3,89 g, 97 mmol) em água numa porção e a mistura reaccional foi agitada à TA durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada e tratada com água (30 mL) . A fase aquosa foi lavada com DCM (50 mL) e em seguida levada a pH=3 com solução de HC1. 0 produto foi em seguida extraído com DCM (50 mL x2) e as fases orgânicas combinadas foram secas, concentradas para dar o composto em epígrafe (1,5 g) . 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1,85 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,39 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 1,10 (m, 1H).
Descrição 91
Ciclobutano-1,1-diildimetanol (D91)
A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (III) (5,7g, 150 mmol) em THF seco (300 mL) a ca. -5o foi adicionada gota a gota uma solução de ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietilo (10 g, 49,9 mmol) em THF seco (100 mL) e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. A reacção foi tratada com Na2S04 sat., filtrada através de Celite e evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EP:EtOAc=l:1) para dar o composto em epígrafe (4 g) como um óleo.
Descrição 92
Bis(4-metilbenzenosulfonato) de ciclobutano-1,1-diilbis(me-tileno) (D92)
Ciclobutano-1,1-diildimetanol (D 91) (2 g, 17,22 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado a uma solução arrefecida (-5°) de cloreto de 4-metilbenzeno-l-sulfonilo (10 g, 52,5 mmol) em piridina (10 mL) . A mistura foi agitada durante 3 h (<0°) e em seguida despejada para água gelada e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água (50 mL) , H2SO4 a 5% (50 mL) , Na2C03 a 5% (100 mL) , outra vez com água (50 mL) e finalmente com acetona aquosa (50 mL x 2) . O sólido pálido resultante foi dissolvido em DCM (100 mL) e seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado para dar um resíduo que foi seco sob vácuo a 50-6°C durante 5 h para dar o composto em epígrafe (12 g) como um sólido branco.
Descrição 93
Espiro[3,3]heptano-2,2-dicarboxilato de dietilo (D93)
A uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de ciclobutano-1,1-diilbis(metileno) (D90) (6 g, 14,13 mmol) e malonato de dietilo (9 g, 56,2 mmol) em p-xileno seco (35 mL) foi adicionado sódio (0,75 g, 32,6 mmol) e a mistura foi aquecida a 140° e agitada de um dia para o outro. Após arrefecer até à ta, a mistura foi tratada com NH4CI saturado (100 mL). Foi adicionado éter (50 mL) e foi filtrada para remover o sal p-metilbenzeno-sulfonato de sódio e o bolo de filtração foi lavado com éter (50 mL). A fase aquosa foi extraída com éter (50 mL x2) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e evaporadas para dar o produto bruto, que foi destilado sob pressão reduzida (lmm Hg, 85 °C-95 °C) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor.
Descrição 94 Ácido espiro[3,3]heptano-2,2-dicarboxilico (D94)
A uma solução de espiro[3, 3]heptano-2,2-dicar-boxilato de dietilo (D93) (1,134 g, 4,72 mmol) em etanol anidro (20 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (1,18 g, 21,03 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante lh. Depois de arrefecer até à ta, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com EtOH (20 mL). O bolo de filtração foi dissolvido em água (2 mL) e arrefecido até ca. -5°C e foi adicionado H2SO4 aquoso a 50% (3 mL) gota a gota. O precipitado branco resultante foi filtrado para dar o composto em epígrafe (600 m g) como um sólido branco.
Descrição 95 Ácido espiro[3,3]heptano-2-carboxílico (D95)
Foi dissolvido ácido espiro[3,3]heptano-2,2-dicarboxílico (D94) (590 mg, 3,20 mmol) em piridina (25 mL) e a solução resultante foi refluxada durante 5h. Depois de arrefecer até à TA, a mistura reaccional foi concentrada até à secura e ao resíduo foi adicionada solução HC1 6N com arrefecimento com gelo e agitação. A mistura foi concentrada para remover o HC1 gasoso à ta. 0 resíduo foi extraído com éter (20 mL) e a fase orgânica foi lavada com água (30 mL) e seca sobre MgSCh anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar a resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (EP:EtOAc = 4:1) para dar o composto em epígrafe (480m g) como um óleo amarelo. Espectro de 1H NMR (DMSO-dô) δ (ppm) : 1,74 (2H, m) , 1,86 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,87 (1H, m), 11,94 (1H, br).
Descrição 96 Éster etílico do ácido ciclopentanocarboxílico (D96)
Uma solução de ácido ciclopentanocarboxílico (50 g, 438 mmol), etanol (1614 g, 35087 mmol) e ácido sulfúrico (859 g, 8761 mmol) foi agitada a 120°C durante 10 h. A mistura foi despejada para água (2L) . A fase superior foi recolhida, em seguida destilada a 125°C para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (34,0 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,22-1,25 (t, 3H) , 1,25-1, 87 (m, 8H) , 2,67- 1,71 (m,1H), 4,08-4,14 (q, 2H) .
Descrição 97 Éster etílico do ácido 1-fluoro-ciclopentanocarboxílico (D97)
A uma solução de diisopropilamina (17,08 g, 169 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado n-BuLi (62 mL, 155 mmol) a -60°C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h e foi adicionado ciclopentanocarboxilato de etilo (D93) (20 g, 141 mmol). A reacção foi agitada durante 2 h, em seguida foi adicionada a uma solução de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)-benzenossulfonamida (53,2 g, 169 mmol) em THF (300 mL) . A mistura reaccional foi agitada a -60°C de um dia para o outro. O solvente foi concentrado, e extraiu-se com DCM (3x80 mL) . Os extractos orgânicos foram concentrados e destilados sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (14,0 g) . 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,29-1,33 (t, 3H), 1,72-2,22 (m, 8H), 4,24-4,26 (q,2H).
Descrição 98 Ácido 1-fluoro-ciclopentanocarboxílico (D98)
Uma suspensão de 1-fluorociclopentanocarboxilato de etilo (D97) (4 g, 24,97 mmol) e hidróxido de litio (0,598 g, 24, 97 mmol) em THF (50 mL) e água (50 mL) foi
agitada a 80°C durante 6 h. O solvente foi concentrado, e foi acidificado até pH=6, em seguida extraiu-se com DCM (3x40 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, e concentrada para dar o composto em epígrafe (2,0 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm 1,82-1, 93 (m, 4H) , 2,11-2,23 (m, 4H) .
Descrição 99 3-(Metoximetil)benzoato de metilo (D99)
A uma solução de metóxido de sódio (0,731 g, 13,53 mmol) em MeOH anidro (10 mL) , foi adicionada uma solução em MeOH anidro (10 mL) de 3-(bromometil)benzoato de metilo (2 g, 8,73 mmol) gota a gota sob N2. Após a adição, a mistura reaccional foi aquecida até 60 °C durante 2 h. Quando o LCMS indicou que a reacção estava completa, a mistura reaccional foi arrefecida até à TA e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DCM (20 mL), despejado para HC1 1 M (20 mL) e agitado vigorosamente. A fase orgânica foi separada e o solvente evaporado para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (24 g coluna, éter de petróleo/EtOAc, EtOAc5%-40%, 30 min) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 1H NMR mostrou algum solvente. C10H12O3 180,2 encontrado 181,1.
Descrição 100 Ácido 3-(metoximetil)benzóico (D100)
A uma solução de 3-(metoximetil)benzoato de metilo (D99) (1,2 g, 6,66 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado uma solução aquoso de hidróxido de sódio (0,666 g, 16,65 mmol) (10 mL) e a mistura reaccional foi aquecida durante 3 h até 50°C. LCMS mostrou que a reacção estava completa. A mistura foi arrefecida até à ta, a maior parte do solvente foi evaporado e foi adicionada água (15 mL). A mistura foi lavada com DCM (5 mL) e a fase aquosa foi acidificada com HC1 3M até pH=l. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x2), seca sobre Na2S04 e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco sob vácuo durante 1 h, para dar o composto em epígrafe (965 m g) como um sólido branco. C9H10O3 166,2 encontrado 167,1.
Descrição 101 (S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidina-3carboxamida (D101)
Uma mistura de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metil-benzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (D31) (200 mg, 0,6 mmol), HATU (251 mg, 0,66 mmol), ácido (S)—1 — (terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (142 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (233 mg, 1,799 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à TA durante 80 h. Foi adicionado TFA (0,924 mL, 12 mmol) e a mistura foi aquecida até 40°C durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em EA, lavado com NaHCCb aquoso e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre NazSCb, filtrada e o solvente evaporado para dar o composto em epígrafe (250 m g) . C24H35FN4O2 -C2HF302 430 encontrado 431.
Descrição 102 (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidina-2carboxamida (D102)
A uma solução de(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (D31) (200 mg, 0,510 mmol), ácido (R)-1-(terc-butoxicar- bonil)pirrolidino-2-carboxílico (110 mg, 0,510 mmol) e HATU (194 mg, 0,510 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado DIEA (0,134 mL, 0,765 mmol) e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. LCMS indicou que a reacção estava completa. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em metanol (6 mL) e purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (11 m g) como um sólido branco. C24H35FN4O2 -C2HF302 430 encontrado 431
Descrição 103 (S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D103)
Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,73 g, 27,1 mmol) a uma mistura de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzaldeído (Dll) (2,7 g, 13,53 mmol), (S)— 2 —
metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (2,84 g, 14,20 mmol), AcOH (0,387 mL, 6,76 mmol) em DCM (300 mL). Após a reacção estar completa, foi cuidadosamente adicionada uma solução aquosa Sat. de NaHCCb à mistura reaccional com agitação até o pH atingir um valor próximo de pH8 (não houve libertação de gás) . A fase orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EA 10% em EPE) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho. MS (ES) : C18H26CIN3O4 requer 383, encontrado 384 (M+H+) .
Descrição 104 (S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D104)
Foi adicionado ferro (7,54 g, 135 mmol) a uma solução de (S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metil-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, 9,64 mmol) em ácido acético (20 mL) a 0°C e agitou-se a esta temperatura durante 5 min e em seguida à TA durante 3h. Após a reacção estar completa, a mistura reaccional foi concentrada para remover a maior parte do solvente. 0 resíduo foi recolhido em DCM (100 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o pH ajustado a cerca de 8 com NaHCCh sat.. A mistura foi extraída com DCM (30 mL x3) , a fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho. MS (ES): C18H28CIN3O2 requer 353, encontrado 354 (M+H+) .
Descrição 105 (S)-terc-butil-4-(5-cloro-2-metil-3-(6-metilinicotinamido)-benzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato (D105)
Foi adicionado cloreto de 6-metilnicotinoílo (0,933 g, 4,20 mmol) a uma solução de (S)-4-(3-amino-5-cloro2-metilbenzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D104) (1,35 g, 3,81 mmol) em piridina (6 mL) à TA. Após a reacção estar completa, a mistura foi concentrada para remover a maior parte do solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (15% MeOH em DCM) para dar o composto em epígrafe (1,86 g) como um óleo castanho. MS (ES) : C25H33CIN4O3 requer 473, encontrado 473 (M+H+) .
Descrição 106 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)-fenil)-6-metilnicotinamida (D106)
Foi adicionado TFA (3,03 mL, 39,3 mmol) a uma solução de (S)-4-(5-cloro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)-benzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D105) (1,86 g, 3,93 mmol) em DCM (10 mL) à ta. A mistura reaccional foi aquecida a 40°C e agitada até a reacção estar completa. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (15% MeOH em DCM) para dar o composto em epígrafe (1,7 g) como um óleo castanho. MS (ES) : C20H25CIN4O requer 372, encontrado 373 (M+H+) .
Descrição 107 (S)-4-(5-cloro-2-metil-3-(2-metilpirimidino-5-carboxamida)-benzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D107)
Foi adicionado POCI3 (0,743 mL, 7,97 mmol) a uma solução de (S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)2-metilpi-perazino-l-carboxilato de terc-butilo (D104) (1,41 g, 3,98 mmol) e ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico (0,550 g, 3,98 mmol) em piridina (30 mL) a 0°C e agitou-se a esta temperatura durante 5 min. Em seguida a reacção foi agitada à TA durante 3h. Após a reacção estar completa, foi adicionada água (2 mL) em porções com agitação durante 2 min. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (50% MeOH em DCM) para dar o composto em epígrafe (1,3 g) como um óleo castanho. MS (ES) : C24H32CIN5O3 requer 473, encontrado 474 (M+H+) .
Descrição 108 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)-fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida (D108)
Foi adicionado TFA (2,113 mL, 27,4 mmol) a uma solução de (S)-4-(5-cloro-2-metil-3-(2-metilpirimidina5-carboxamida)benzil)-2-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butilo (D107) (1,3 g, 2,74 mmol) em DCM (50 mL) e a reacção foi aquecida 45°C durante 4h. Quando a reacção estava completa, a mistura foi concentrada, ajustou-se o pH a 8 com NaHC03 aquoso sat. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada e purificada por croma-tografia em coluna (50% MeOH em DCM) para dar o composto em epígrafe (860 m g) como um óleo castanho. MS (ES): C19H24CIN5O requer 373, encontrado 374 (M+H+) .
Exemplo 1
Sal do ácido trifluoroacético da 3-cloro-N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)benzamida (El)
2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}anilina (60 mg, 0,171 mmol) e piridina (0,028 mL, 0,343 mmol) foram dissolvidas em DCM (15 mL), e esta solução, foi adicionado gradualmente cloreto de 3-clorobenzoílo (36,0 mg, 0,206 mmol). A mistura reaccional foi agitada à TA durante 2 h. O DCM foi removido. A mistura obtida foi de novo dissolvida em DMF, o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (69 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (MeOD-d4 400MHz): 7,90 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,32 (t, 1H) , 4,51 (sbr, 1H) , 4,21 (sbr, 1H) , 3,81 (sbr, 2H) , 2,93 (m, 3H) , 2,41 (sbr, 2H) , 1,74--1,52 (m, 8H) , 1,28 (m, 6H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -77,1, MS (ES): C26H31C12N3O2 requer 487; encontrado 488 (M+H+) .
Exemplos 2-9
Os Exemplos 2 a 9 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, E2 sal do ácido trifluoroacético de N- (2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-(4-clorofenil)acetamida, E3 sal do ácido trifluoroacético de N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-etilbutanamida, E4 sal do ácido trifluoroacético de N- (2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-8-quinolinassulfonamida, E5 sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)ciclopropanecarboxamida, E6 sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilacetamida, E7 N-(2-cloro-3-(((3S,5R)-4-(ciclopentanocarbo-nil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)isobutiramida E8 N-(2-cloro-3-(((3S,5R)-4-(ciclopentanocarbo-nil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-metilbuta-namida E9 (S)-3-ciano-N-(2,4-dicloro-3-((4-(ciclopenta-nocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-benzamida
(continuação)
Exemplos 10
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclo-pentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclopentanocarboxamida
Foi adicionado cloreto de ciclopentanocarbonilo (38,2 mg, 0,288 mmol) a uma solução de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)me-tanona (80 mg, 0,240 mmol) e piridina (38,0 mg, 0,480 mmol) em DCM à ta. A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após verificar por LCMS, a reacção estava completa. A mistura foi concentrada e purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (43 mg, rendimento de 31,3 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-dO δ 1,16-1,42 (m, 4H), 1,55-2,09 (m, 18H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H) , 2,72 (t, 1H) , 2,78-3, 08 (m, 3H) , 3,34-3,41 (m, 1H), 3,41- 3,53 (m, 2H) , 3,83 (d, 0,5H), 4,19-4,39 (m, 1H) , 4,66 (sbr, 0,5H), 6,97 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -78,6, -119,0, MS (ESI): C25H36FN3O2 requer: 429, encontrado 430 (M+H+) .
Exemplos 11-14
Os Exemplos 11 a 14 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 10.
Ell: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexanocarboxamida, E12: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-(trifluorometil)nicotinamida, E13: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-difluorobenzamida, E14: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilbenzamida,
(continuação)
Exemplo 15 (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipe-razin-l-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E15)
À solução de (S)- (4-(3-amino-2-clorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (100 mg, 0,298 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 3-cianobenzoílo (54,2 mg, 0,328 mmol) à ta. Após a adição, foi adicionado Na2C03 (63,1 mg, 0,595 mmol). A mistura reaccional resultante foi agitada de um dia para o outro. Em seguida o sólido foi separado por filtração e o filtrado foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (27 m g) . 1H-NMR (DCM-d2, 400MHz): 1,69 (d, 2 H), 1,82 (d, 1 H) , 2,04 (s.br., 2 H) , 2,13 (s.br., 3 H) , 2,24 (m, 2 H), 2,34 (s.br., 1 H), 2,56 (s.br., 1 H), 2,66 (d, 1 H) , 3,22 (m, 1 H) , 3,33 (d, 1 H) , 3,44 (d, 1 H) , 3,74 (s.br., 3 H), 3,84 (s.br., 1 H), 4,10 (m, 2 H), 4,29 (d, 1 H) , 4,76 (m, 1 H) , 5,10 (s.br., 1 H) , 7,81 (t, 1 H) , 7,93 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,17 (t, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H) , 8,76 (s, 1 H) . MS (ES): C26H29CIN4O2 requer 464; encontrado 465 (M+H+) .
Exemplo 16
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ci-clopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, (E16)
À solução de ácido 6-metilnicotínico (99 mg, 0,720 mmol) e uma gota de DMF em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,105 mL, 1,2 mmol) gota a gota. Após a adição, a mistura reaccional foi agitada durante mais lhe em seguida o solvente foi removido em vácuo. Em seguida (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (200 mg, 0,6 mmol) e o cloreto de acilo foram dissolvidos em DCM (3 mL). Foi adicionado DIPEA (0,105 mL, 0,6 mmol) à solução anterior. A solução resultante foi agitada à TA de um dia para o outro. O solvente foi em seguida removido e o resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (10 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,29 (s.br., 2 H) , 1,43 (s.br., 1 H) , 1,64 (m, 5 H), 1,84 (s.br., 3 H), 2,34 (s, 3 H) , 2,74 (s, 3 H), 3,05 (m, 3 H), 3,42 (m, 3 H), 4,18 (s.br., 0,5 H) , 4,41 (s.br., 2 H), 4,65 (s.br., 0,5 H), 7,35 (d, 2 H), 7,73 (d, 1 H) , 8,56 (d, 1 H) , 9,11 (s, 1 H) . ÔF (MeODd4, 376MHz): -77,3, -116,9, MS (ES): C26H33FN402 requer 452; encontrado 453 (M+H+) .
Exemplos 17
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclo-pentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)picolinamida, (E17)
A uma suspensão de ácido picolínico (35,4 mg, 0,288 mmol) em DCM seco (10 mL) sob azoto, foi adicionada 1 gota de DMF seco seguido por cloreto de oxalilo (0,084 mL, 0. 96 mmol). A mistura reaccional foi agitada à TA durante 1 h. Após isto, os solventes foram cuidadosamente evaporados para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido foi adicionado a uma solução de (S)- (4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (80 mg, 0,24 mmol) e Et3N (0,067 mL, 0,48 mmol) em DCM (10 mL) à TA e agitado a esta temperatura de um dia para o outro. Após verificação por LCMS, a reacção estava completa. A mistura foi concentrada e purificada com MDAP para dar o composto em epígrafe (16 mg, rendimento de 11,47 %) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 1, 07-1,40 (m, 3H) , 1,42-1, 92 (m, 8H), 2,33 (s, 3H) , 2,89- 3,03 (m, 2H), 3,07 -3,45 (m, 3H), 3,89-4,16 (m, 1H), 4,23- 4,93 (m, 3H), 7,25 (sbr, 1H), 7,68-7,77 (m, 1H), 7,84 (sbr, 1H) , 8,11 (t, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 10,47 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) δ -73,4, -117,1, MS (ESI) C25H31FN4O2 requer: 438, encontrado 439 (M+H+) .
Exemplos 18 &amp; 19
Os Exemplos 18 e 19 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 17. E18: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)nicotinamida, E19: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)isonicotinamida
Exemplo 20 (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)-metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidino-5-carboxa-mida (E20)
Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,084 mL, 0,960 mmol) a uma mistura de ácido 2-metilpirimidino-5- carboxílico (43,1 mg, 0,312 mmol) e DMF (1,858 mL, 0,024 mmol) em DCM (10 mL) e a reacção foi agitada durante 1 h (banho de água). Em seguida a mistura foi concentrada para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido foi adicionado a uma solução de (S)-(4-(3amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (D31) (80 mg, 0,240 mmol) em piridina (10 mL) . Em seguida a reacção foi aquecida a 80°C sob microondas durante lh. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do solvente e o resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (26,7 m g) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δΐ,15-1,41 (m, 3H) , 1,54-2,18 (m, 11H) , 2,22 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2,75-3,10 (m, 4H) , 3,35-3,55 (m, 3H) , 3,84 (d, 0,5H), 4,32 (d, 1H) , 4,66 (sbr, 0,5H), 6,75 (d, 2H) , 9,19 (s, 2H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -121,3, MS (ESI) C25H32FN5O2 requer: 453, encontrado 454 (M+H+) .
Exemplos 21-58
Os Exemplos 21 a 58 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 17. E21: (S)-N- (3- ( (4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilnicoti-namida E22: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilpico-linamida E23: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) piridazino-3-carboxamida E24: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilnicotinamida E25: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metil-isonicotinamida E26: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxiben-zamida E27: Sal do ácido trifluoroacético de (S) — 4 — ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)benzamida E28: (S) -2-ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)- 3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida E29: Sal do ácido trifluoroacético de (S) — 3 — cloro-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)benzamida E30: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-difluorobenzamida, E31: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilisonicotinamida, E32: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxinicotinamida, E33: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metil-2oxo-1,2-dihigotairidina-4-carboxamida E34: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) -3-fluoro-4-metilbenzamida E35: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) -6-metilpiridazina-3-carboxamida, E36: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-metilpirazino-2-carboxamida E37: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-metilbenzamida, E38: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-benzamida E39: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-difluorobenzamida, E40: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-difluoro-benzamida E41: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-difluoro-benzamida E42: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,5-difluorobenzamida, E43: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-2-metilbenzamida, E44: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida, E45: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida, E46: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida, E47: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) -2-fluoro-4-metilbenzamida E48: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-5-metilbenzamida, E49: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetilbenzamida, E50: Sal do ácido trifluoroacético de (S) — 4 — ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluorobenzamida, E51: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(dimetil-amino)benzamida E52: (S)—N—(3—((4—(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-dimetil-benzamida E53: Sal do ácido trifluoroacético de (S) — 4 — ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluorobenzamida, E54: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidino-5-carboxamida E55: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)imidazo[1,2a]piridino-2-carboxamida, E56: Sal do ácido trifluoroacético de (S) — 3 — ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilbenzamida, E57: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-etilnico-tinamida E58: (S) -3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)- 3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluorobenzamida
(continuação)
Exemplo 59 (S)-N-(2,4-dicloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpi-perazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E59)
Foi adicionado dicloreto de oxalilo (34,3 mg, 0,270 mmol) a uma suspensão de ácido 6-metilnicotínico (37,0 mg, 0,270 mmol) e DMF cat. (0,1 mL) em DCM (2 mL) a 0°C e a reacção foi agitada durante lh. Em seguida a mistura foi concentrada para dar o cloreto de acilo. Em seguida o cloreto de acilo foi adicionado a uma solução de (S)-(4-(3-amino-2,6-diclorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (100 mg, 0,270 mmol) em piridina (3 mL). A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (8 m g) . 1H-NMR (MeOD-cU, 400MHz) : 1,34 (s.br., 3 H) , 1,67 (m, 6 H) , 1,84 (m, 3 H) , 2,77 (s.br., 3 H) , 3,04 (dt, 2 H), 3,19 (s.br., 1 H), 3,40 (s.br., 2 H) , 4,48 (d, 3 H) , 7,62 (d, 1 H) , 7,80 (m, 2 H) , 8,62 (m, 1 H) , 9,14 (s.br., 1 H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz) : -77,0, -114,0, MS (ES): C25H30CI2N4O2 requer 488; encontrado 489 (M+H+) .
Exemplo 60
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, (E60)
A uma solução de ácido 6-metilnicotínico (1,5 g, 10,94 mmol) em DCM (40 mL) com algumas gotas de DMF foi adicionado cloreto de oxalilo (1,596 mL, 18,23 mmol) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à TA durante mais 2 h. 0 solvente foi removido para dar cloreto de 6-metilnicotinoilo, HC1 (1,8 g), que foi utilizado directamente para as reacções que se seguem. Uma mistura de (S)-(4-(3-amino-2-clorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (150 mg, 0,447 mmol), cloreto de 6-metilnicotinoilo, Cloridrato (94 mg, 0,491 mmol), e DIPEA (0,156 mL, 0,893 mmol) em DCM (3 mL) foram agitados à TA de um dia para o outro. A mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (45 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,31 (s.br., 3 H) , 1,66 (m, 6 H) , 1,85 (m, 3 H) , 2,77 (s, 3 H), 3,04 (m, 1 H), 3,49 (d, 1 H), 3,57 (d, 2 H) , 4,22 (s.br., 0,5 H) , 4,61 (m, 2,5 H) , 7,55 (t, 1 H) , 7,68 (d, 1 H) , 7,84 (d, 1 H) , 7,79 (d, 1 H) , 8,63 (dd, 1 H) , 9,14 (s, 1 H), ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -77,2, MS (ES): C25H31CIN4O2 requer 454; encontrado 455 (M+H+) .
Exemplo 61
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluorofenil)-6-metilnicotinamida, (E61)
À solução de ácido 6-metilnicotínico (2 g, 14,58 mmol) em DCM (50 mL) com algumas gotas de DMF foi adicionado cloreto de oxalilo (2,55 mL, 29,2 mmol) gota a gota a 0°C utilizando um banho água gelada com agitação. Após a adição, a mistura reaccional resultante foi agitada durante mais 3 h. Em seguida o solvente foi removido por evaporador rotativo para dar cloreto de 6-metilnicotinoilo, cloridrato (3,1 g) , que foi utilizado directamente sem qualquer purificação. À mistura de (S)- (4-(3-amino-2cloro-5-fluorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,565 mmol) e K2CO3 (156 mg, 1,130 mmol) em ace- tonitrilo (3 mL) foi adicionado cloreto de 6-metilni-cotinoilo, cloridrato (119 mg, 0,622 mmol) à ta. A mistura reaccional resultante foi agitada de um dia para o outro. O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (99 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,36 (s.br., 3 H) , 1,69 (m, 5 H), 1,84 (m, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 3,04 (dt, 2 H), 3,18 (dd, 1 H) , 3,39 (d, 1 H) , 3,48 (d, 1 H) , 4,48 (m, 2 H) , 7,48 (dd, 1 H) , 7,80 (m, 2 H), 8,65 (dd, 1 H), 9,14 (m, 1 H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -77,3, -113,9, MS (ES): C25H3oClFN402 requer 472; encontrado 473 (M+H+) .
Exemplo 62 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E62)
À solução de ácido 6-metilnicotínico (2 g, 14,58 mmol) em DCM (50 mL) com algumas gotas de DMF foi adicionado cloreto de oxalilo (2,55 mL, 29,2 mmol) gota a gota a 0°C utilizando banho de água gelada com agitação. Após a adição, a mistura reaccional resultante foi agitada durante mais 3 h. Em seguida o solvente foi removido por evaporador rotativo para dar cloreto de 6-metilnicotinoilo, cloridrato (3,1 g) , que foi utilizado directamente sem qualquer purificação. À mistura de (S)- (4-(3-amino-5cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (200 mg, 0,572 mmol) e K2CO3 (158 mg, 1,143 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi adicionado cloreto de 6- metilnicotinoilo, Cloridrato (121 mg, 0,629 mmol) à ta. A mistura reaccional resultante foi agitada de um dia para o outro. O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (62 m g) . íH-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,23 (d, 2 H) , 1,35 (d, 1 H) , 1,62 (d, 2 H) , 1,70 (s.br., 3 H) , 1,80 (s.br., 3 H) , 2,07 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,31 (m, 3 H), 2,62 (m, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,84 (d, 1 H), 3,02 (d, 1 H), 3,50 (d, 3 H), 3,84 (m, 0,5 H) , 4,30 (s.br., 1 H) , 4,74 (m, 0,5 H) , 7,30 (m, 1 H) , 7,36 (d, 1 H) , 7,46 (d, 1 H) , 8,26 (dd, 1 H) , 9,00 (m, 1 H) . MS (ES) : C26H33CIN4O2 requer 468; encontrado 469 (M+H+) .
Exemplo 63 (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluorobenzoilo)-3-metilpiperazin- 1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E63) (Exemplo de Referência)
A uma solução de ácido 6-metilnicotínico (76 mg, 0,556 mmol), HOBT (102 mg, 0,668 mmol) e EDC (128 mg, 0,668 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada (S) -(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofe- nil)metanona (200 mg, 0,556 mmol) numa carga. A mistura reaccional foi agitada à TA de um dia para o outro. O resíduo foi purificado por MDAP. O solvente foi liofilizado para dar o composto em epígrafe (75 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,30 (m, 4 H) , 2,24 (s.br., 4 H) , 2,58 (s, 5 H) , 3,26 (s.br., 3 H) , 4,51 (s.br., 2 H) , 4,93 (s.br., 3 H) , 7,24 (s.br., 4 H) , 7,31 (s.br., 3 H) , 7,51 (m, 3 H) , 8,26 (d, 1 H) , 9,04 (s, 1 H) , 10,13 (s.br., 1 H) . 8f (MeOD-d4, 376MHz): -110,9, -178,3, MS (ES) : C27H28F2N4O2 requer 478; encontrado 479 (M+H+) .
Exemplo 64 (Exemplo de Referência) N-(1-((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)-6-metilnicotinamida (E64)
À solução de ( (2S)-4-(4-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (100 mg, 0,305 mmol) e ácido 6-metilnicotínico (41,9 mg, 0,305 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (0,107 mL, 0,611 mmol), HOBt (56,1 mg, 0,366 mmol) e em seguida EDC (70,2 mg, 0,366 mmol). A mistura reaccional foi agitada à TA de um dia para o outro. A reacção foi tratada com metanol (10 mL) , e concentrada. O resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (29 m g). 1H-NMR (MeOD-cU, 400MHz): 1,35 (m, 4 H) , 1,62 (s.br., 3 H) , 1,70 (s.br., 3 H) , 1,82 (m, 4 H), 2,60 (m, 2 H), 2,76 (m, 3 H) , 2,98 (m, 4 H), 3,17 (m, 3 H), 3,40 (m, 1 H) , 3,57 (s.br., 1 H) , 3,67 (m, 1 H) , 4,21 (s.br., 0,5 H) , 4,67 (s.br., 0,5 H) , 5,10 (m, 1 H) , 7,46 (m, 1 H) , 7,59 (d, 2 H) , 7,86 (d, 1 H) , 8,72 (d, 1 H) , 9,17 (s, 1 H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): - 77,2, MS (ES) : C27H34N4O2 requer 446; encontrado 447 (M+H+) .
Exemplo 65 (Exemplo de Referência)
Sal do ácido trifluoroacético de N-(3-((S)-4-(ciclo-pentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)-6-metilnicotinamida, (E65)
À solução de ((2S)-4-(6-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (150 mg, 0,458 mmol) e ácido 6-metilnicotínico (126 mg, 0,916 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,160 mL, 0,916 mmol), hidrato de lH-benzo[d] [ 1,2,3]triazol-l-ol (140 mg, 0,916 mmol) e em seguida cloridrato de Nl-( (etil-imino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-l,3-diamina (176 mg, 0,916 mmol). A mistura reaccional foi agitada à TA durante 4 h. A mistura reaccional foi tratada com metanol (10 mL), e concentrada. O resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (85 m g) . 1H-NMR (DMSO-cU, 400MHz) : 1,20 (dd, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,51 (s.br., 6 H), 1,71 (m, 3 H), 2,57 (m, 4 H), 2,94 (m, 6 H), 3,43 (s.br., 2 H), 4,10 (s.br., 0,5 H), 4,51 (s.br., 1 H), 4,79 (s.br., 0,5H), 5,06 (m, 1 H) , 7,39 (d, 1 H) , 7,50 (d, 1 H) , 7,64 (m, 1 H) , 8,20 (s.br., 1 H), 8,28 (d, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 10,54 (s.br., 1 H) . ÔF (MeODd4, 376MHz): -74,3, MS (ES): C27H34N4O2 requer 446; encontrado 447 (M+H+) .
Exemplo 66 (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipe-razin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E66)
Uma mistura de (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metil-benzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (100 mg, 0,3 mmol), HATU (125 mg, 0,33 mmol), ácido 3-cianobenzóico (48,5 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (116 mg, 0,9 mmol) em DCM (2 mL) e DMF (2 mL) foi agitada à TA de um dia para o outro. Após a maior parte do solvente ser removido, o resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (8 mg). 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) : 1,25 (m, 2 H) , 1,35 (m, 1 H) , 1,65 (m, 6 H) , 1,81 (m, 3 H) , 1,91 (s.br., 1 H) , 2,07 (m, 1 H) , 2,20 (m, 1 H) , 2,29 (s, 3 H) , 2,75 (m, 1 H) , 2,86 (d, 1 H) , 3,00 (m, 2 H) , 3,39 (m, 1 H) , 3,51 (m, 2 H) , 3,85 (d, 0,5 H) , 4,33 (m, 1 H) , 4,67 (s.br., 0,5 H) , 7,10 (m, 2 Η), 7,73 (t, 1 Η), 7,97 (d, 1 Η), 8,26 (d, 1 Η), 8,33 (s, 1 H). ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -119,4, MS (ES): C27H31FN4O2 requer 4 62; encontrado 4 63 (M+H+) .
Exemplo 67
Sal do ácido trifluoroacético de N-(3-(((S)-4-(ciclo-pentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxamida, (E67)
Uma mistura de (S)-(4-(3-amino-6-fluoro-2-metil-benzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (200 mg, 0,6 mmol) , HATU (251 mg, 0,66 mmol) , ácido biciclo-[3, 1,0]hexano-6-carboxílico (76 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (233 mg, 1,799 mmol) em DCM (3 mL) e DMF (3 mL) foi agitado à TA
de um dia para o outro. A mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (137 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) :1,24 (m, 3 H), 1,41 (m., 1 H), 1,67 (m, 7 H) , 1,87 (m, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 3,04 (m, 3 H), 3,45 (t, 3 H), 4,14 (s.br., 0,5 H) , 4,42 (m., 2 H) , 4,62 (s.br., 0,5 H) , 7,12 (t, 1 H) , 7,40 (dd, 1 H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -77,6, - (M+H+) . 116,5, MS (ES) : C26H36FN3O2 requer 441; encontrado 442
Exemplos 68-108
Os Exemplos 68-108 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 67. E68: Sal do ácido trifluoroacético de N-(2-cloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-[4-(etilsulfonil)fenil]-acetamida, E69: Sal do ácido trifluoroacético de N-(2-cloro-3-{ [ (3R,5S)-4 - (ciclopentilcarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2,6-difluorobenzamida E70: N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil-piperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil) -2,2-dimetilciclopropanocarboxamida, E71: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-fluorociclopentanocarboxamida, E72: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-3-fenilpropanamida, E73: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-fenilciclopropanocarboxamida, E74: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-(2 — fluorofenil)acetamida, E75: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida, E76: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( ( (S)-4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxi-2-fenilacetamida, E77: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilpropanamida E78: Sal do ácido trifluoroacético de N-(3-(( (S)- 4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-2-fenilacetamida, E79: Sal do ácido trifluoroacético de trans-N-(3-( ( (S)-4 - (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil) -4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida, E80: Sal do ácido trifluoroacético de (R)-N-(3- ( ( (S)-4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -4-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxi2-fenilacetamida, E81: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)propanamida, E82: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carboxamida, E83: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida E84: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-lH-indol-2-carboxamida, E85: (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3- metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil) -2-fenil-propanamida E86: Sal do ácido trifluoroacético de N-(3-(( (S)- 4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxa-mida, E87: Sal do ácido trifluoroacético de (S,Z)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-3fenilacrilamida, E88: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fenilpropanamida, E89: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida, E90: Sal do ácido trifluoroacético de (1S,2S)-N-(3- ( ( (S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil) -5-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilciclopropano-carboxa-mida, E91: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-ciclopro-pilacetamida E92: Sal do ácido trifluoroacético de (1S,2S)-N-(2-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida, E93: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(2-cloro-3- ( (4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) fenil)-3-fenilpropanamida, E94: N- (2-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxamida E95: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-metoxifenil)propanamida, E96: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-metoxifenil)propanamida, E97: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(2-metoxifenil)propanamida, E98: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)propanamida, E99: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,3-difluorociclobutanocarboxamida, E100: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclopentanocarboxamida, E101: N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)biciclo-[3,1,0]hexano-6-carboxamida E102: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fenoxiacetamida, E103: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-benzamida E104: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, E105: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(2 — fluorofenil)propanamida, E106: (S)-3-acetil-N-(3-((4-(ciclopentanocarbo nil) -3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) -benzamida E107: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(metoxi-metil)benzamida E108: Sal do ácido fórmico N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil ) -3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluorociclopentanocarboxamida,
Exemplos 109
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopen-tanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluorobenzamida, (E109)
Foi adicionada (S) - (4-(3-amino-5-fluoro-2-met.il-benzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)metanona (80 mg, 0,24 mmol) a uma mistura de ácido 2-fluorobenzóico (33,6 mg, 0,24 mmol), HATU (109 mg, 0,288 mmol) e DlPEA (93 mg, 0,720 mmol) em DMF (5 mL) à ta. A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após verificação por LCMS, a reacção estava completa. A mistura foi submetida a MDAP para dar o composto em epígrafe (34 mg, rendimento de 23,64 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,18 -1,54 (m, 4H) , 1,54 - 2,01 (m, 8H) , 2,38 (s, 3H) , 2,92 -3,28 (m, 3H) , 3,36 - 3, 67 (m, 3H) , 4,10 - 4,30 (m, 0,5H), 4,43 (s, 2H) , 4,65 (sbr, 1H) , 7,27 - 7,40 (m, 3H) , 7,51 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,87 (t, 1H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -77,2, -115,5, -116,8, MS (ESI) C26H31F2N3O2 requer: 455, encontrado 456 (M+H+) .
Exemplos 110-124
Os Exemplos 110-124 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 109. E110: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluorobenzamida,
Elll: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5--fluoro-2-metilfenil) -3-fluorobenzamida, E112: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-metoxibenzamida, E113: Sal do ácido trifluoroacético de N-(3- (((S) -4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida, E114: Sal do ácido trifluoroacético de (S) — 4 — cloro-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)-3fluorobenzamida, E115: Sal do ácido trifluoroacético de N-(3- ( ( (S)-4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida, E116: (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3- metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida E117: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida E118: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metil-benzamida E119: (S)-4-cloro-N-(3-((4-(ciclopentanocarbo- nil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) -benzamida E120: (S)-2-cloro-N-(3-((4-(ciclopentanocarbo- nil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil) -benzamida E121: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-benzamida E122: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida E123: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilthiazole-5-carboxamida, E124: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3- ( (4- (ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(difluorometil)benzamida.
(continuação)
Exemplos 125 (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metilpirrolidino-2-carboxamida (E125)
A uma solução de (R)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil )-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxamida (129 mg, 0,3 mmol) e formaldeido (48,6 mg, 0,599 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado AcOH (8,58 mL, 0,15 mmol) . Após agitação à TA durante meia hora, foi adicionado de sódio triacetoxiboro-hidreto (95 mg, 0,449 mmol) e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi tratada com água, lavada com solução sat. de NaHCCh, a fase orgânica foi seca e evaporada, o resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (28 m g) como um sólido branco. 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) : 1,22 (d, 2 H) , 1,35 (d, 1 H) , 1,88 (m, 13 H) , 2,16 (dd, 1 H) , 2,26 (s, 3 H) , 2,33 (m, 1 H) , 2,49 (m, 4 H), 2,73 (m, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 3,03 (m, 3 H), 3,24 (m, 1 H) , 3,46 (m, 2 H), 3,81 (s.br., 0,5 H), 4,29 (s.br., 1 H) , 4,66 (s.br., 0,5 H) , 6,93 (dd, 1 H) , 7,50 (dd, 1 H) . ÔF (MeOD-d4 37 6MHz) : -118,9, MS (ES) : C25H37FN402 requer 444; encontrado 445 (M+H+) .
Exemplos 126 (S)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metilpirrolidina-3-car-boxamida (E126)
O Exemplo 126 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para E125, 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,22 (d, 2 H) , 1,31 (m, 1 H) , 1,61 (m, 2 H) , 1,70 (s.br., 3 H) , 2,04 (m, 1 H) , 2,16 (m, 2 H) , 2,25 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,73 (m, 5 H), 2,94 (t, 1 H), 3,00 (s.br., 1 Η), 3,19 (quin, 1 Η), 3,47 (d, 2 Η), 3,83 (d, 0,5 Η), 4,29 (s.br., 1 Η), 4,66 (s.br., 0,5 Η), 6,96 (d, 1 Η), 7,18 (d, 1 H). ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -119,5, MS (ES) : C25H37FN4O2 requer 444; encontrado 445 (M+H+) .
Exemplo 127
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopen-tanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-l-metil-lH-pirrazol-3-carboxamida (E127)
Uma mistura de ácido l-metil-lH-pirrazol-3-carboxílico (30,3 mg, 0,24 mmol), (S)-(4-(3-amino-6-fluoro- 2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (80 mg, 0,24 mmol) , EDC (55,2 mg, 0,288 mmol) , HOBT (44,1 mg, 0,288 mmol), em DMF (4 mL) foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (50 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) : 1,20 (d, 1 H) , 1,33 (d, 2 H) , 1,63 (m, 9 H) , 1,75 (m, 2H) , 2,30 (d, 3 H) , 2,97 (m, 2H) , 3,15 (s. 1 H) , 3,37 (m, 3 H) , 3,91 (s, 1 H) , 4,08 (s., 1 H) , 4,33 (s.br., 2 H) , 4,52 (br.s. 1 H) , 4,90 (s.br., 0,5 H),6,71 (d, 2 H) , 7,09 (d, 3 H) , 7,49 (d, 4 H) , 7, 60 (d, 2 H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): - (M+H+) . 77,1, -114,6, MS (ES): C24H32FNs02 requer 441; encontrado 442
Exemplos 128-137
Os Exemplos 128-137 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 127. E128: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, E129: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, E130: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metil-lH-pirrazol-3-carboxamida, E131: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tiazol-5-carboxamida, E132: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-metiloxazol-4-carboxamida, E133: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-me- tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-carboxamida E134: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)oxazol-4-carboxamida, E135: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(lH-pirazol-l-il)propanamida, E136: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(2-cloro-3- ( (4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-lH-pirrazol-5-carboxamida, E137: (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbo nil) -3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-(3-clorofenil) -acetamida
(continuação)
Exemplo 138 (S)-N-(3-((4-(2,2-dimetilbutanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E138)
A uma solução de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoilo (0,038 mL, 0,281 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,049 mL, 0,281 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 3 h. A mistura foi lavada com solução sat. de NaHC03 e solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica foi seca, evaporada e purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (20 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 0,89 (t, 3 H) , 1,26 (d, 6 H) , 1,34 (d, 3 H) , 1,68 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,72 (s, 3 H) , 2,97 (s.br., 1 H) , 3,10 (s.br., 1 H) , 3,42 (d, 2 H) , 4,33 (s.br., 2 H) , 4,44 (d, 1 H), 4,90 (s.br., 1 H) , 7,32 (m, 2 H) , 7,67 (d, 1 H) , 8,50 (dd, 1 H) , 9,09 (d, 1 H). ôF (MeOD-d4, 376MHz): -77,4, -117,2, MS (ES): C26H35FN4O2 requer 454; encontrado 455 (M+H+) .
Exemplo 139 (S)-N-(3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E139)
Uma mistura de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol), ácido 2-ciclopropilacético (30,9 mg, 0,309 mmol), HATU (117 mg, 0,309 mmol) e DIPEA (0,098 mL, 0,561 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (33 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) : 0,19 (s.br., 2 H), 0,53 (d, 2 H), 1,00 (d, 1 H), 1,27 (m, 2 H) , 1,34 (m, 2 H) , 2,07 (m, 1 H) , 2,25 (m, 6 H) , 2,44 (dd, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,75 (d, 1 H), 2,84 (s.br., 1 H), 2,99 (m, 1 H) , 3,40 (t, 1 H) , 3,51 (m, 2 H) , 3,72 (d, 0,5 H) , 4,15 (s.br., 0,5 H), 4,33 (s.br., 0,5 H), 4,69 (s.br., 0,5 H), 7,12 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H) , 9,00 (s, 1 H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -119,4, MS (ES): C25H31FN4O2 requer 438; encontrado 439 (M+H+) .
Exemplo 140
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(3,3-di-fluorociclobutanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, (E140)
Uma mistura de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol), ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (42,0 mg, 0,309 mmol), HATU (117 mg, 0,309 mmol) e DIPEA (0,098 mL, 0,561 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (73 m g) . 1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1,32 (s.br., 3 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,87 (m, 7 H) , 3,19 (s.br., 2 Η), 3,27 (d, 1 Η), 3,39 (d, 1 Η), 3,47 (d, 1 Η), 3,57 (s.br., 1 Η), 3,91 (s.br., 0,5 Η), 4,40 (s.br., 2 Η), 4,59 (s.br., 0,5 Η), 7,35 (m, 2 Η), 7,81 (d, 1 Η), 8,66 (d, 1 Η), 9,15 (s, 1 Η) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -77,2,-84,2, -84,7, -97,5, -98, 1, -116, 9, MS (ES): C25H29F3N4O2 requer 474; encontrado 475 (M+H+) .
Exemplos 141-162
Os Exemplos 141-162 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 140. EI41: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(4,4, 4-trifluorobutanoil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metil-nicotinamida E142: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(ciclo-hexanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, E143: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(3-((4-(3,3-dimetilbutanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida, E144: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, E145: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(es piro [3,3]heptano-2-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida E146: (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-l- il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida E147:N-(5-fluoro-2-metil-3-(((3 S)-3-metil-4-(2-metilbutanoil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicoti-namida E148: (S)-N-(3-((4-(2-etilbutanoil)-3-metilpipe- razin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicoti-namida E149: (S)-N-(3-((4-(ciclobutanocarbonil)-3-metil- piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnico-tinamida E150: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-piva- loilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida E151: N- (3 - ( ( (3S)—4—((lS,4R)-biciclo[2,2,l]hepta-no-2-carbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida E152 : formato de (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluo-rociclobutanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida E153 : (S)-N-(3-((4-benzoilo-3-metilpiperazin-l- il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (Exemplo de Referência) E154: (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-metoxiciclobutano- carbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida E155: (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-(fluorometil)ci clobutanocarbonil) -3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil) -6-metilnicotinamida E156: N-(5-fluo ro-3-(((3 S)-4-(2-metoxipropanoil)- 3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicoti-namida E157: (S)-N-(5 — fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(1- metil-lH-pirrol-2-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida E158: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tia- zol-2-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotina-mida E159: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tia- zol-5-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicoti-namida E160: (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(furan-2-carbonil)-3- metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicoti-namida E161: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(oxa- zol-5-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotina-mida
El62: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(1- metil-lH-pirrol-3-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida
(continuação)
Exemplo 163 (S)-N-(3-((4-(2-ciclobutilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)me-til)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E163)
A uma solução de ácido 2-ciclobutilacético (25, 6 mg, 0,224 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado HATU (85 mg, 0,224 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (87 mg, 0,673 mmol), após 30 mins, foi adicionada (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnico-tinamida (80 mg, 0,224 mmol). Em seguida a mistura reacci-onal foi agitada durante 15 h à ta. Em seguida adicionou-se água, e a solução foi extraída com CH2CI2 (20 mLx2) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e condensadas. A mistura obtida foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (24,5 mg) como um sólido branco. δΗ (MeOD-d4, 400MHz): 1,20-1,33 (m, 3H) , 1, 69-1,76 (m, 2H) , 1.82- 1, 90 (m, 2H) , 1,98-2,01 (m, 0,5H), 2,05-2,16 (m, 3H) , 2,19-2,21 (m, 0,5H), 2,272 (s, 3H) , 2,41-2,48 (m, 2H) , 2,56-2,61 (m, 3H) , 2, 62-2, 65 (m, 1H) , 2, 68-2,74 (m, 1H) , 2.82- 2,84 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 0,5H), 3,38-3,41 (m, 0,5H), 3, 48-3,49 (m, 2H) , 3, 65-3,79 (m, 0,5H), 4,12-4,35 (m, 1H) , 4,58-4, 69 (m, 0,5H), 7,04-7,11 (m, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 8,24-8,26 (m, 1H) , 8,98 (d, 1H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): -119, 885, MS (ES) : C26H33FN402 requer 452; encontrado 453 (M+H+) .
Exemplo 164 (S)-N-(3-((4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)-3-metilpi-perazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilni-cotinamida (EI64)
A uma solução de 3,3-dimetilciclobutanocarboxíli-co ácido (21,58 mg, 0,168 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado HATU (64,0 mg, 0,168 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (65,3 mg, 0,505 mmol), após 30 mins, foi adicionado (S)-N-(5-fluoro2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fe-nil)-6-metilnicotinamida (60 mg, 0,168 mmol). Em seguida a mistura reaccional foi agitada durante 15 h à ta. Em seguida adicionou-se água, e a solução foi extraída com CH2CI2 (20 mL x 2) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb e condensadas. A mistura obtida foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (20,2 mg) como um sólido branco. δΗ (MeOD-d4, 400MHz): 1,05-1,07 (m, 3H) , 1,14-1,22 (m, 5H) , 1,27-1,36 (m, 1H) , 1,18-1,97 (m, 2H) , 2,00-2,10 (m, 2H) , 2,144 (s, 3H) , 2,15-2,18 (m, 1H) , 2,272 (s, 3H) , 2,621 (s, 3H), 2, 69-2,72 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 1H), 2, 95-2, 98 (m, 0,5H), 3,48-3,55 (m, 2H) , 3,993 (s, 0,5H), 4,25-4,28 (m, 0,5H), 4,615 (s, 0,5H), 7,05-7,11
(m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,25-8,27 (m, 1H), 8,987 (s, 1H). ÔF (MeOD-d4, 37 6MHz): -119,415, MS (ES): C27H35FN4O2 requer 466; encontrado 467 (M+H+) .
Exemplo 165 (S)-N-(3-((4-(3-(difluorometil)ciclobutanocarbonil)-3-me-tilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)6-metilnicotinamida (EI65)
A uma solução de ácido 3-(difluorometil)ciclo-butanocarboxí lico (21,06 mg, 0,140 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado HATU (53,3 mg, 0,140 mmol), N-etil-N-iso- propilpropan-2-amina (54,4 mg, 0,421 mmol), após 30 mins, (S)-N-(5fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)-fenil)-6-metilnicotinamida (50 mg, 0,140 mmol) foi adicionado. Em seguida a mistura reaccional foi agitada durante 15 h à ta. Em seguida adicionou-se água, e a solução foi extraída com CH2CI2 (20 mL x2) . As fases orgânicas combinadas foram seca sobre MgSCU e condensadas. A mistura obtida foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (8,4 mg) como um sólido branco. δΗ (MeOD-d4, 400MHz): 1,22-1,25 (m, 2H) , 1,27-1,31 (m, 1H) , 1,99-2,02 (m, 1H) , 2,15-2,21 (m, 2H) , 2,26-2,31 (m, 3H) , 2,33-2,37 (m, 2H) , 2,39-2,48 (m, 1H) , 2,617 (s, 3H) , 2,70-2,73 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 0,5H), 3,45-3,48 (m, 0,5H), 3,48-3,49 (m, 1H), 3,49-3,52 (m, 2H), 3,87-3,95 (m, 0,5H), 4,26-4,30 (m, 0,5H), 4, 62-4,75 (m, 2H) , 5,78-6,16 (m, 1H) , 7,04-7,11 (m, 2H) , 7,45 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8,24- 8,26 (m, 1H) , 8, 979 (s, 1H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): - encontrado 489 (M+H+) . 119,396, 125, 983, 126, 066, MS (ES) : C26H31F3N4O2 requer 488;
Exemplo 166 N-(5-fluoro-3-(((3S)-4-(3-fluorociclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotina-mida (EI66)
A uma solução de ácido 3-fluorociclopentano-carboxílico (29,7 mg, 0,224 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado HATU (85 mg, 0,224 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (87 mg, 0,673 mmol), após 30 mins, foi adicionado (S)-N-(5-fluoro-2-metil3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fe-nil)-6-metilnicotinamida (80 mg, 0,224 mmol). Em seguida a mistura reaccional foi agitada durante 15 h à ta. Em seguida adicionou-se água, e a solução foi extraída com CH2CI2 (20 mL x2). As fases orgânicas combinadas foram seca sobre MgSCb e condensadas. A mistura obtida foi purificada por MDAP para dar o composto em epígrafe (28,2 mg) como um sólido branco. δΗ (MeOD-d4, 400MHz): 1,22-1,36 (m, 3H) , 1, 68-1,70 (m, 1H) , 1,82-1, 85 (m, 1H) , 1, 86-2,08 (m, 4H) , 2,16-2,23 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,621 (s, 3H) , 2,71-2,76 (m, 1H) , 2,83-2,86 (m, 1H) , 2, 96-3, 04 (m, 0,5H), 3,06-3,08 (m, 1H), 3,36-3,39 (m, 0,5H), 3,49-3,51 (m, 2H), 3,77-3,80 (m, 0,5H), 4,21-4,38 (m, 1H) , 4, 66-4, 67 (m, 0,5H), 5,02-5,16 (m, 1H) , 7,05-7,12 (m, 2H) , 7,46 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8,24-8,27 (m, 1H) , 8,98 (d, J= 2 Hz, 1H) . ÔF (MeOD-d4, 470; encontrado 471 (M+H+) . 376MHz): - 119,398, -169, 974, MS (ES): C26H32F2N4O2 requer
Exemplo 167 (S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluoro-3-metilciclobutanocarbo-nil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)6-metilni-cotinamida (E167)
Uma mistura de ácido 3-fluoro-3-metilciclobutano-carboxílico (20,39 mg, 0,154 mmol), (S)-N-(5 — fluoro-2- metil3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnico-tinamida (55 mg, 0,154 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,309 mmol) e HATU (58,7 mg, 0,154 mmol) foi agitada a 20°C durante 16 h. À mistura reaccional foi adicionada água e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (10 mg) . δΗ (MeOD-d4, 400MHz) : 9,02 (d, J=1, 8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=2,4, 8,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8, 0 Hz, 1H) , 7,18 - 7,06 (m, 2H) , 4,70 - 4,55 (m, 1H) , 4,37 - 3, 94 (m, 1H) , 3, 58 - 3,40 (m, 3H) , 3, 06 - 2,70 (m, 3H) , 2, 68 2,35 (m, 7H) , 2,31 (s, 3H) , 2,24 - 2,17 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H) , 1,48 - 1,38 (m, 3H), 1,36 - 1,24 (m, 3H) .
Exemplo 168 N-(3-(((3S)-4-(2-ciclopropil-2-fluoroacetil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E168)
Uma mistura de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (70 mg, 0,196 mmol), ácido 2-ciclopropil-2-fluoroacético (23,19 mg, 0,196 mmol), HATU (74,7 mg, 0,196 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,069 mL, 0,393 mmol) foi agitada a 20°C durante 16 h. À mistura reaccional foi adicionada água e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (10 mg). δΗ (MeOD-d4, 400MHz): 9,02 (s, 1H) , 8,29 (dd, J=2,3, 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8, 0 Hz, 1H) , 7,13 (ddd, J=2,8, 9,5, 12,1 Hz, 2H) , 4,71-4,36 (m, 2H) , 4,34-4,01 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,12-2,70 (m, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,39-1, 96 (m, 6H) , 1,72 (s.br., 1H), 1,48 - 1,14 (m, 4H), 0,90 (s.br., 1H).
Exemplo 169 N-(3-(((3S)-4-(2-ciclopropilpropanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E169)
Uma mistura de ácido 2-ciclopropilpropanóico (D33) (17,61 mg, 0,154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-
((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (55 mg, 0,154 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,309 mmol) e HATU (58,7 mg, 0,154 mmol) foi agitada a 20°C durante 16 h. À mistura reaccional foi adicionada água e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (12 mg) . δΗ (MeOD-d4, 400MHz) : 9,02 (s, 1H) , 8,29 (dd, J=2,1, 7,9 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,18 - 7,06 (m, 2H) , 4, 64 - 3, 69 (m, 1H) , 3,53 (d, J=5, 0 Hz, 2H) , 3,06 - 2,71 (m, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,36 - 1,91 (m, 7H) , 1,46 - 1,12 (m, 6H) , 1,00 (d, J=14,6 Hz, 1H) , 0,61 - 0,36 (m, 2H), 0,17 (d, J=12,0 Hz, 2H).
Exemplo 170 N-(3-(((3S)-4-(2-ciclobutilpropanoil)-3-metilpiperazin-l-il) metil) -5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E170)
Uma mistura de ácido 2-ciclobutilpropanóico (19,78 mg, 0,154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3- metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (55 mg, 0,154 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,309 mmol) e HATU (58,7 mg, 0,154 mmol) foi agitada aa 20°C durante 16 h. À mistura reaccional foi adicionada água e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (20 mg) . δΗ (MeOD-cU, 400MHz) : 7,41-7,32 (m, 2H) , 7,28-7,20 (m, 3H), 5,31-5,24 (m, 5H), 4,24 (td, J=4,l, 13,9
Hz, 2H) , 3,71-3,57 (m, 4H) , 3,03 (s, 6H) , 2,19-1,91 (m, 5H), 1,31 (d, J=6,5 Hz, 7H).
Exemplo 171
Cloridrato de N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil-piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluorociclo-pentanocarboxamida (E171)
A uma solução de ácido 2-fluorociclopen- tanocarboxí lico (39,6 mg, 0,3 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (114 mg, 0,3 mmol) e Et3N (3 eq). A mistura reaccional foi agitada à TA durante 3h. A esta mistura foi adicionada à TA (S)-(4-(3amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il) (ciclopentil)-metanona (1 eq) . Esta mistura foi agitada à TA durante 18 h. Este produto bruto foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (19 mg) como um sólido branco. δΗ (CDC13-dl, 400MHz): 1,26 (m, 2H) , 1,42 (m, 1H) , 1,75 (m, 8H) , 2,02 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,56 (m, 2H) , 2,67 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 4,25 (m, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 7,27 (m, 2H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz): - 428 (M-F+). 70,5, -111,3, MS (ES) : C25H35F2N3O2 requer 447; encontrado
Exemplo 172 (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(3-metilciclobutano-carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E172)
A uma solução de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-( (3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (100 mg, 0,281 mmol), ácido 3-metilciclobutanocarboxílico (32,0 mg, 0,281 mmol) e HATU (107 mg, 0,281 mmol) em DCM (1 mL) agitada sob azoto a 0°C foi adicionado DIEA (0, 098 mL, 0,561 mmol), em seguida a mistura reaccional foi agitada à TA durante 15 h. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (40 mg) como um branco óleo. δΗ (CDCÍ3-di, 400MHz): 1,18 (m, 7H) , 1,89 (m, 3H) , 2,15 (m, 2H) , 2,22 (m, 4H) , 2,61 (m, 1H) , 2,64 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,50 (m, 3H) , 4,50 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 8,10 (dd, 2 Hz, 1H) , 8,98 (d, 1H) . ÔF (MeOD-d4, 376MHz) : -118 MS (ES) : C25H35F2N3O2 requer 452; encontrado 453 (M+1+).
Exemplo 173 (Exemplo de Referência) (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluorobenzoilo)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)benzamida (E173)
(S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpi-perazin-l-il)metil)fenil)benzamida (200 mg, 0,546 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-fluorobenzóico (76 mg, 0,546 mmol), HATU (311 mg, 0,819 mmol) e DIPEA (0,286 mL, 1,637 mmol) em DMF (8 mL) à ta. A reacção foi agitada à ΤΑ de um dia para o outro. Após verificação por LCMS, a reacção estava completa. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a MDAP para dar o composto em epígrafe (47 mg, 0,091 mmol, 16,75 % rendimento de) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,37 (d, 3H) , 2,07 - 2,21 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (s, 0,5H), 2,66 - 2,93 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 4,49 (s, 0,5H), 7,05 - 7,17 (m, 3H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,44 7,53 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,96 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz,
MeOD-d4) δ -113,7, -119,3, MS (ESI) C28H26F2N4O2 requer: 488, encontrado 489 (M+H+) .
Exemplos 174
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-3-ciano-N-(3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, (E174)
Exemplo 174 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 173, 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 0,13-0,25 (m, 2H) , 0,50-0,63 (m, 2H) , 1,01 (tq, 1H), 1,35 (sbr, 3H), 2,26-2,50 (m, 5H), 2,89-3,27 (m, 3H) , 3,35-3, 69 (m, 3H) , 4,04 (sbr, 0,5H), 4,38 (s, 2H) ,
4,44-4,70 (m, 1H), 4,89-5,07 (m, 0,5H), 7,33 (d, 2H), 7,75 (t, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,33 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -73,5, -75,4, -77,3, -117, 0, MS (ESI) C26H29FN402 requer: 448, encontrado 449 (M+H+) .
Exemplo 175
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-3-ciano-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)- 5-fluoro-2-metilfenil)benzamida, (E175)
HATU (311 mg, 0,819 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (74,3 mg, 0,546 mmol), (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)benzamida (200 mg, 0,546 mmol) e DIPEA (212 mg, 1,637 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (5 mL) à ta. A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura foi submetida a MDAP para dar o composto em epigrafe como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 1,24-1,45 (m, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,67-3,18 (m, 7H) , 3,37 (s, 1H) , 3,20-3,41 (m, 1H) , 3,86 (sbr, 1H) , 4,13-4,42 (m, 3H), 4,55 (sbr, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,74
(t, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,33 (s, 1HJ.19F NMR (376 MHz, MeOD-di) δ -73, 8, -75, 7, -77, 0, -84,24 (dd) , - 98,34 (dd) , -121,1, MS (ESI) C26H27F3N4O2 requer: 484, encontrado 485 (M+H+) .
Exemplos 176-178
Os Exemplos 176-178 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 175. E176: Sal do ácido trifluoroacético de 3-ciano-N-(5-fluoro-3-(( (3S)-4- (3 — fluorociclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)benzamida, E177: (S)-N- (3-((4-benzoílo-3-metilpiperazin-l- il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-cianobenzamida (Exemplo de Referência) E178: Sal do ácido trifluoroacético de (S)— 3 — ciano-N-(3-((4-(2-ciclobutilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida,
(continuação)
Exemplo 179 (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclo-hexanocarbonil)-3-metilpipe-razin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E179)
Foi adicionado cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (84 mg, 0,573 mmol) a uma mistura de (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-
benzamida (150 mg, 0,409 mmol) em piridina (4 mL) à ta. A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após verificar por LCMS, a reacção estava completa. A mistura foi submetida a MDAP para dar o composto em epígrafe (14 mg, 0,028 mmol, rendimento de 6,82 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,13-1,60 (m, 8H) , 1, 60-1, 86 (m, 5H) , 1, 92-2,26 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,53- 3,02 (m, 3,5H), 3,34-3,45 (m, 0,5H), 3,45-3,58 (m, 2H) , 3,79 (d, 0,5H), 4,16-4,37 (m, 1H) , 4,67 (sbr, 0,5H), 7,10 (ddd, 2H) , 7,72 (t, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -119,2, MS (ESI) C28H33FN4O2 requer: 47 6, encontrado 477 (M+H+) ·
Exemplo 180 (S)-N-(2-cloro-3-((4-(ciclo-hexanocarbonil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E180)
Foi adicionado ácido ciclo-hexanocarboxílico (31,3 mg, 0,244 mmol) a uma mistura de (S)-N-(2-cloro-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (90 mg, 0,244 mmol), HATU (139 mg, 0,366 mmol) e DIPEA (0,128 mL, 0,732 mmol) em DMF (6 mL) à TA e agitou-se de um dia para o outro. Após verificar por LCMS, a reacção estava completa. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a MDAP para dar o composto em epígrafe (2 9 mg, 0,058mmol, 23,57% rendimento de) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,16-1,61 (m, 9H) , 1,61-1,86 (m, 5H), 1,99-2,39 (m, 2H), 2,53-3,05 (m, 3,5H), 3,36-3,48 (m, 0,5H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,81 (d, 0,5H), 4,23 (sbr, 0,5H), 4,32 (d, 0,5H), 4,67 (sbr, 0,5H), 7,37 (t, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,74 (t, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,33 (s, 1H) . MS (ESI) C27H31CIN4O2 requer: 478, encontrado 479 (M+H+) .
Exemplos 181-183
Os Exemplos 181-183 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 180. E181: (S)-N-(3-((4-benzoílo-3-metilpiperazin-l- il)metil)-2-clorofenil)-3-cianobenzamida (Exemplo de Referência) EI82: (S)-N-(2-cloro-3-((4-(3 — fluorobenzoílo)-3- metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (Exemplo de Referência) E183: Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(2-cloro-3-((4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida.
Exemplo 184
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metil-fenil)-6-metilnicotinamida, (E184)
Foi adicionado DIPEA (0,211 mL, 1,207 mmol) a uma mistura de ácido2-ciclopropilacético (40,3 mg, 0,402 mmol), (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)-fenil)-6-metilnicotinamida (150 mg, 0,402 mmol) e HATU (214 mg, 0,563 mmol) em DMF (6 mL) à ta. A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após a reacção estar completa, a mistura foi submetida a MDAP para dar o composto em epígrafe (115 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 0,0 (m, 2 H) , 0,4 (m, 2 H) , 0,8 (m, 1H) , 1,2 (m, 3 H) , 2,2 (m, 5 H) , 2,6 (s, 3 H) , 2,7 (m, 1H) , 2,8 (m, 1 H) , 2,9 (m, 1,5 H) , 3,3 (m, 2,5 H) , 3,9 (m, 0,5 H) , 4,3 (s, 2 H) , 4,5 (m, 0,5 H) , 7,4 (dd, 2 H) , 7,7 (d, 1 H) , 8,6 (dd,
1H) , 9,0 (d, 1H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -77,2, MS (ESI) C25H31CIN4O2 requer: 454, encontrado 455 (M+H+) ·
Exemplo 185 N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclo-butanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicoti-namida (EI85) 0,337 mmol) e HATU (128 mg, 0,337 mmol) em DCM (2 mL) agitado sob azoto a 0°C foi adicionado DIEA (0,118 mL, 0,673 mmol), em seguida a mistura reaccional foi agitada à TA durante 15 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por SFC para dar o composto em epígrafe (100 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1,03 (d, 3 H) , 1,19 1,40 (m, 4 H) , 1, 69 - 1, 92 (m, 2 H) , 1, 94 - 2,07 (m, 1 H) , 2,18 (d, 1 H) , 2,22 - 2,41 (m, 6 H) , 2,63 (s, 3 H) , 2,72 (d, 1 H) , 2,77 - 2,89 (m, 1 H) , 2,96 (t, 0,5 H) , 3,07 - 3,24 (m, 1 Η), 3,43 - 3,55 (m, 2 Η), 3,59 (d, 0,5 Η), 4,05 (sbr, 0,5 Η), 4,27 (d, 0,5 Η), 4,62 (sbr, 0,5 Η), 7,09 (dd,
2 Η), 7,46 (d, 1 Η), 8,26 (d, 1 Η), 9,00 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ ppm -119,5, MS (ESI): C26H33FN4O2 requer: 452, encontrado 453 (M+H+) .
Exemplo 186 N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilci-clobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnico-tinamida (E186)
A uma solução de (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D50) (120 mg, 0,337 mmol) , ácido 3-metilciclobutanocarboxílico (38,4 mg, 0,337 mmol) e HATU (128 mg, 0,337 mmol) em DCM (2 mL) agitada sob azoto a 0°C foi adicionado DIEA (0,118 mL, 0,673 mmol), em seguida a mistura reaccional foi agitada à TA durante 15 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por SFC para dar o composto em epígrafe (89 mg). XH NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1,11-1,20 (m, 3 H) , 1,24 (d, 2 H) , 1,32 (d, 2 H) , 1,73-1, 94 (m, 2 H) , 1, 96-2, 09 (m, 1 H) , 2,19 (dd, 1 H) , 2,29 (s, 3 H) , 2,31-2,52 (m, 3 H) , 2,63 (s, 3 H), 2,72 (d, 1 H), 2,77-2,89 (m, 1 H), 2,97 (t, 0,5 H) , 3,33 - 3,43 (m, 0,5 H) , 3,44-3,57 (m, 2,5 H) , 3,94 (sbr, 0,5 H) , 4,30 (d, 0,5 H) , 4,65 (sbr, 0,5 H) , 7,09 (dd,
2 H) , 7,46 (d, 1 H) , 8,26 (d, 1 H) , 9,00 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-cU) δ ppm -119,5, MS (ESI): C26H33FN4O2 requer: 452, encontrado 453 (M+H+) .
Exemplo 187 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilisonicotinamida (E187)
Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,080 mL, 0,915 mmol) a uma solução de ácido 2-metilisonicotinico (86 mg, 0, 629 mmol) e cat. DMF em DCM (15 mL) a 0°C. Após a reacção foi agitada a esta temperatura durante 1 h, a mistura foi concentrada (banho de água à ta) para dar o cloreto de acilo. Em seguida o cloreto de acilo foi adicionado a uma solução de (S)- (4-(3amino-5-cloro-2-metilben-zil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (200 mg, 0,572 mmol) (D27) em piridina (6 mL). A reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após a reacção estar completa, a mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a MDAP para dar o composto em epígrafe (88 mg) como um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,2 (m, 3 H) , 1,4-1,8 (m, 8 H), 1,8-2,0 (m, 1 H), 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,2 (s, 3 H) , 2.5 (s, 3 H) , 2,6 (m, 1 H) , 2,9 (m, 1,5 H) , 3,0 (m, 2H) , 3,3 (m, 0,5 H) , 3,4 (m, 2 H) , 3,7 (m, 0,5 H) , 4,2 (m, 1 H) , 4.6 (m, 0,5 H) , 7,2 (dd, 2 H) , 7,6 (d, 1 H) , 7,7 (s, 1 H) , 8,5 (d, 1 Η) . MS (ESI) C26H33CIN4O2 requer: 468, encontrado 469 (M+H+) .
Exemplo 188 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclo-butanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicoti-namida (E188)
A uma solução de ácido (IR,3R)-3-metilciclobu-tanocarboxílico (40,3 mg, 0,353 mmol) em DCM (5 mL) , foi adicionada uma solução de dicloreto de oxalilo (52,1 mg, 0,41 mmol) em DCM (1 mL), a mistura reaccional foi agitada durante 1,5 h sob N2. O solvente foi removido e em seguida dissolvido de novo com DCM (5 mL) , foi adicionado a uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D106) (85 mg, 0,228 mmol) e Et3N (0,127 mL, 0,912 mmol) em DCM (5 mL) , a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado com MDAP para dar o composto em epígrafe (35,3 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-dO δ ppm 1,16 (t, 3 H) , 1,23 (d, 2 H) , 1,27-1,39 (m, 3 H) , 1,73-1, 93 (m, 2 H) , 1,95-2,09 (m, 1 H) , 2,18 (dd, 1 H) , 2,30 (s, 3 H) , 2,33-2,53 (m, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,68-2,75 (m, 1 H), 2,76-2,88 (m, 1 H), 2,97 (t, 0,5 H) , 3,44-3,56 (m, 2 H) , 3,94 (sbr, 0,5 H) , 4,31 (d, 0,5 H) , 4,65 (sbr, 0,5 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,35 (d,
1 Η), 7,48 (d, 1 Η), 8,27 (dd, 1 Η), 9,00 (s, 1 Η). MS (ESI): C26H33CIN4O2 requer: 468, encontrado 469 (M+H+) .
Exemplo 189 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclo-butanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicoti-namlda (E189)
A uma solução de ácido (ls,3s)-3-metilciclobuta-nocarboxílico (40,3 mg, 0,353 mmol) em DCM (5 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de oxalilo (0,036 mL, 0,41 mmol) em DCM (1 mL), a mistura reaccional foi agitada durante 1,5 h sob N2. O solvente foi removido e em seguida dissolvido de novo com DCM (5 mL) , foi adicionado a uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (D106) (85 mg, 0,228 mmol) e Et3N (0,127 mL, 0,912 mmol) em DCM (5 mL) , a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado com MDAP para dar o composto em epígrafe (37,1 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-dO δ ppm 1,03 (d, 3 H) , 1,22 (d, 2 H) , 1,31 (d, 2 H) , 1,66-1,91 (m, 2 H) , 1, 93-2, 08 (m, 1 H) , 2,17 (d, 1 H) , 2,21-2,42 (m, 6 H) , 2,63 (s, 3 H) , 2,71 (d, 1 H) , 2,82 (t, 1 H) , 2, 89-3, 03 (m, 0,5 H) , 3,08- 3,25 (m, 1 H) , 3,42-3,56 (m, 2 H) , 3,59 (d, 0,5 H) , 4,05 (sbr, 0,5 H) , 4,27 (d, 0,5 H) , 4,62 (sbr, 0,5 H) , 7,30 (s, 1H), 7,35 (d, 1 Η), 7,47 (d, 1 Η), 8,27 (dd, 1 Η), 9,00 (s, 1 Η) . MS (ESI) : C26H33CIN4O2 requer: 468, encontrado 469 (M+H+) .
Exemplo 190
Sal do ácido trifluoroacético de N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutanocarbonil)-pipera-zin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida, (E190)
Foi adicionado DIPEA (0,187 mL, 1,070 mmol) a uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazinl-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida (D108) (200 mg, 0,535 mmol), ácido (ls,3s)-3-metilciclobutanocar-boxílico (0,043 mL, 0,562 mmol) e HATU (285 mg, 0,749 mmol) em DMF (6 mL) à TA e em seguida a reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após a reacção estar completa, a mistura foi submetida a MDAP para dar o composto em epígrafe (112 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,8 (m, 3 H) , 2,0 (m, 3 H) , 2,6 (m, 2 H) , 2,9- 3,2 (m, 6 H) , 3,5 (s, 3 H) , 3,6-4,2 (m, 5,5 H) , 4,5 (m, 0,5 H) , 4,8-5,5 (m, 4 H), 8,4 (s, 2 H), 10,0 (s, 2 H) , 11,1 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -73, MS (ESI) C25H32CIN5O2 requer: 469, encontrado 470 (M+H+) .
Exemplo 191
Sal do ácido trifluoroacético N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida (E191)
Foi adicionado DIPEA (0,280 mL, 1,605 mmol) a uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazinl-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida (D108) (300 mg, 0,802 mmol), ácido (lr,3r)-3-metilciclobutanocarbo-xílico (96 mg, 0,843 mmol) e HATU (427 mg, 1,123 mmol) em DMF (6 mL) à TA e a reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Após a reacção estar completa, a mistura foi submetida a MDAP para dar o composto em epígrafe (107 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,9 (m, 3 H) , 2,1 (m, 3 H) , 2,6 (m, 2 H) , 2,9-3,2 (m, 6 H) , 3,5 (s, 3 H) , 3,6-4,3 (m, 5,5 H) , 4,5 (m, 0,5 H) , 4,8-5,4 (m, 3 H) , 5,6 (m, 1 H) , 8,4 (s, 2 H) , 10,0 (s, 2 H) , 11,1 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -74, MS (ESI) C25H32CIN5O2 requer: 469, encontrado 470 (M+H+) .
Exemplo 192 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidino-5-carboxa-mida (EI92)
A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carbo-xamida (D108) (5 g, 13,37 mmol) e Et3N (7,46 mL, 53,5 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de ciclopentanocarbonilo (2,128g, 16,05 mmol). Após adição a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante lOmin até LCMS mostrar que a reacção estava completa. Adicionou-se 150 mL de água, a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e evaporada para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 200-300 mesh, EP:EA=1:2) para dar o composto em epígrafe (3,5 g) como um sólido branco. LCMS: [M+H+] = 470,0 HNMR (DMSO-de, 400MHz): 10,26 (1H, s) ; 9,17 (2H, s) ; 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, d); 4,55 (0,5H, br) ; 4,19-4,22 (1H, m) ; 3, 74-3,77 (0,5H, m) ; 3,41-3,49 (2H, m) ; 3,14-3,18 (0,5H, m) , 2,89-2, 93 (1H, m) ; 2,52-2,80 (5H, m), 2,23 (3H, s); 1,45-2,14 (10H, m); 1,ΙΟ Ι , 35 (3H, m).
Exemplo 193
Sal do ácido trifluoroacético de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-3-cianobenzamida, (E193)
Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,068 mL, 0,772 mmol) gota a gota a uma solução de ácido 3- cianobenzóico (101 mg, 0, 686 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada a 40°C durante 2h. A mistura foi concentrada para dar o cloreto de acilo que foi adicionado a uma solução de (S) -(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciclopentil)metanona (150 mg, 0,429 mmol) (D27) em piridina (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada à TA de um dia para o outro.
Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSCb, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe (88 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1,27-1,53 (m, 3 H) 1,56-2,00 (m, 9 H) 2,37 (s, 3 H) 2, 97-3,30 (m, 3 H) 3,42-3,72 (m, 3 H) 4,24 (d, J=12,35
Hz, 0,5 H) 4,45-4,57 (m, 2 H) 4,69 (s.br., 0,5 H) 7,57-7,61 (m, 1 H) 7,64 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 7,77 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,7 0 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) . MS (ESI) C27H31CIN4O2 requer: 478, encontrado 479 (M+H+) .
Dados Biológicos
Como indicado acima, os compostos de acordo com a Fórmula I são moduladores de RORy, e são úteis no tratamento de doenças mediadas por RORy. As actividades biológicas dos compostos de acordo com a Fórmula I podem ser determinadas utilizando qualquer ensaio adequado para determinar a actividade de um composto candidato a modulador de RORy, bem como modelos em tecido e in vivo.
Ensaio de Transferência de Energia por Ressonância de Fluorescência (FRET)
Este ensaio baseia-se no conhecimento cie que os receptores nucleares interagem com cofactores (factores de transcrição) cie um modo dependente do ligando, 0 RORy é um receptor nuclear típico pelo facto de possuir um domínio AF2 no domínio de ligação ao ligando (LBD) que interage com coactivadores. Os sítios de interacção foram mapeados para os motivos LXXLL nas sequências SRC1(2) do coactivador. Sequências peptídicas curtas contendo o motivo LXXLL mimetizam o comportamento cio coactivador: de comprimento completo, 0 ensaio mede a interacção mediada pelo ligando do coactivador péptico com o domínio purificado de ligação do ligando RORy expresso em baLCtérias (RORy-LBD) para avaliar indirectamente a ligação do ligando, 0 RORy tem um nível basal cie interacção com o coactivador SRC1 (2) na ausência cie ligando, assim, é possível encontrar ligandos que inibem ou melhorem a interacção RORy/SRCl(2).
Materiais
Geração do plasmideo RORy-LBD de expressão bacteriana 0 domínio de ligação slo ligando RORy humano (RORy-LBD) foi expresso na estirpe BL21 (DE3) de E. coli como uma proteína de fusão marcada com polihistidina aminoterminal. 0 ADN que codifica esta proteína recombinante foi subclonado num vector de expressão pET21a modificado (Novagen). Uma polihistidina marcada modificada (MKKHHHHHHLVPRGS) foi fundida na estrutura aos resíduos 263-518 da sequência RORy humana.
Purificação da Proteína
Aproximadamente 50 g de agregado celular de E. coli foi ressuspendido em 300 mL de tampão de lise (30 mM imidazol pH 7,0 e NaCl 150 mM) . As células foram lisadas por sonicação e os detritos celulares foram removidos por centrifugação durante 30 minutos a 20 000 g a 4 °C. O sobrenadante limpo foi filtrado através de um filtro de membrana de acetato de celulose de 0,45 uM. O iisado clarificado foi carregado para uma coluna (XK-26) empacotada com resina quelante de Níquel ProBond (Invitrogen), pré-equilibrada com imidazol 30 mM pH 7,0 e NaCl 150 mM. Após lavagem até à absorção de linha de base com o tampão de equilíbrio, a coluna foi eluída com. um gradiente imidazol de 30 a 500 mM pH 7,0. As fracções da coluna contendo a proteína RORy-LBD foram reunidas e concentradas até um volume de 5 mL. A proteína concentrada foi carregada numa coluna Superdex 200 pré-equilibrada com Tris-Cl 20 mM pH 7,2 e NaCl 200 mM. As fracções contendo a proteína RORy-LBD desejada foram reunidas.
Biotínilação de Proteína 0 RORy-LBD purificado foi trocado por intermédio de diálise exaustiva [3 alterações de pelo menos 20 volumes (> 8000x)] outra vez PBS [Nafosfato 100 mM, pH 8 e NaCl 150 rnM] . A concentração de RORy-LBD era aproximadamente de 3 0 uM em PBS. Adicionou-se um excesso molar de cinco vezes de NHS-LC-Biotina (Pierce) num volume mínimo de PBS. Esta solução foi incubada com ocasional agitação suave durante 60 minutos à temperatura ambiente. O RORy-LBD modificado foi dialisado contra 2 mudanças de tampão - TBS pH 8,0 contendo 5 mM de DTT, 2 mM de EDTA e 2% de sacarose - cada uma pelo me nos 20 vez e s o v o1ume. A proteína modificada foi dividida em alíquotas, congelada em gelo seco e armazenada a -80 °C. Foi submetida a uma análise de espectrometria de massa paLra revelar a extensão da modificação pelo reagente de biotínilação. De um modo geral, aproximadamente 95% da proteína tinha pelo menos um único local de biotínilação e a extensão total da biotínilação seguia uma distribuição normal de múltiplos locais variando de um a cinco. Um péptido biotinilado correspondendo ao aminoácido 67 6 a 700 (CPSSHSSLTERHKILHR- LLQEGSPS) do co-activador do receptor: do coactivador do esteróide SRC1 (2) foi gerado utilizando um método CJ 0 ηο 0 1 Pi Ή f" 0
Ensaio A preparação de péptido SRC1(2) marcado com Európio: uma solução de SRC1(2) biotinilado foi preparada por adição de uma quantidade apropriada de SRC1(2) biotinilado da solução padrão de lOOuM a um tampão contendo 10 mM de DTT recém adicionado a partir de sólido para dar uma concentração final de 40 nM. Uma quantidade apropriada de Estreptavidina marcada com Európio foi então adicionada num tubo à solução de SRC1 (2) biotinilada para dar urna concentração final de 10 nM. O tubo suavemente foi invertido e incubado durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se vinte vezes o excesso de biotina da solução padrão de 10 mM e o tubo foi invertido suavemente e incubado durante 10 minutos à temperatura ambiente.
Preparação de RORy-LBD marcada com APC: uma solução de RORy-LBD biotinilado foi preparada por adição de uma quantidade apropriada de RORy-LBD biotinilado da solução padrão a um tampão contendo 10 mM de DTT recentemente adicionada a partir de sólido para dar uma concentração final de 40 nM. Uma quantidade apropriada de Estreptavidina marcada com. APC foi então adicionada num tubo à solução de RORy-LBD biotinilada para dar urna concentração final de 20 nM. O tubo foi suavemente invertido e incubado durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então biotina em excesso de vinte vezes da solução padrão de 10 mM e o tubo toi invertido suavemente e incubado durante 10 minutos à temperatura ambiente.
Foram misturados suavemente volumes iguais do péptido SRC1(2) marcado com Europium acima descrito e RORy-LBD marcado com APC para dar RORy-LBD 2 0 nM, APC-Estrepavidina 10 nM, SRC1 20nM(2) e Europio-Estreptavidina 5 nM . As misturas reaccionais foram incubadas durante 5 minutos. Utilizando uma unidade stacker Thermo Combi Multidrop 384, adicionaram-se 25 ui das misturas reaccionais por poço às placas de ensaio de 384 poços contendo 1 uL de composto de teste por poço em DMSO a 100%. As placas foram incubadas durante 1 nora e depois lidas num ViewLux em modo Lance para EU/APC.
Ensaio das Célula Jurkat de Luciferase RORy é conhecido por se ligar a um elemento estimulador de CNS (sequências não codificadoras conservadas) no elemento promotor IL17, Neste ensaio, a actividade de RORy é avaliada indirectamente utilizando um construtor de luciferase com vectores repórter: de que contém o promotor: IL17 humano tendo o elemento potenciador do SNC especifico de RORy. A inibição da actividade de RORy por um composto resultará numa diminuição da actividade das células Jurkat de luciferase transfectadas com o construtor repórter.
Materiais
Linha celular Jurkat
Para o plasmídeo repórter de luciferase, o promotor IL17 humano de 3 Kb contendo o elemento potenci-ador de CNS especifico para RORy foi amplificado por PCR a partir de ADN genómico humano e foi clonado sequencialmente num plasmídeo repórter pGL4-Luc2 ,/higro como fragmentos Xhol-HindIII (1,1 Kb) e Kpnl-Xhol (1,9 Kb), Para o fragmento de 1,1 Kb, foi utilizado PCR para amplificar a região promotora proximal de IL17 humano a partir de ADN genómico de células 293T utilizando os iniciadores como se segue: iniciador directo, 5'-TCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3' (o sítio Xhol está sublinhado) e o iniciador reverso, 5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3' (o sítio HindIII está sublinhado) . As bandas de ADN de 1,1 kb foram excisadas, purificadas e inseridas num Simple Vector pMDl9-T (Takara). Após a confirmação da sequenciação do ADN, o ADN de 1,1 kb foi digerido com Xhol e HindIII e inserido nos sítios Xhol/HindIII de pGL4.31 [luc2P/GAL4UAS/Hygro] (Promega) para gerar o construtor repórter pILl7-lkb-luc. Para o fragmento de 1,9 Kb, foi utilizado PCR para amplificar a região promotora proximal de IL 17 humano a partir de ADN genómico utilizando os iniciadores como se segue: iniciador directo, 5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3' (o sítio Xpnl está sublinhado) e o iniciador reverso, 5'-CTCGAGTGGTGA-GTGCTGAGAGATGG-3' (o sítio Xhol está sublinhado). As ban- das de ADN de 1,9 kb resultantes foram excisadas, purificadas por gel, e clonadas num Simple Vector pMDl9-T (Takara) . A análise da sequenciação do ADN revelou que houve três pontos de mutação mas nenhum deles afectou a ligação de RORy. 0 fragmento de ADN 1,9 kb foi libertado por dupla digestão com Kpnl e Xhol e foi inserido em pILl7-lkb-luc para gerar o plasmídeo repórter de luciferase "pILl7-3kb-CNS-luc". Para sobre-expressar RORyt, o ADNc de comprimento completo de RORyt humano idêntico à sequência publicada NM_001001523 foi clonado em pcDNA3.1 nos sitios de clonagem de Kpnl-Notl para gerar a sobreexpressão do plasmídeo de ROR "CDNA3.lDhR0Ry49-8" . 0 plasmídeo repórter de luciferase e o plasmídeo de sobreexpressão RORyt foram transfectados na linha celular Jurkat e foi identificado um clone estável. 0 clone estável cresceu em FBS dialisado 10% em RPMI (1640) com 800ug/mL geneticina e 400ug/mL de higromecina.
Ensaio
Os compostos foram dissolvidos em DMSO em três concentrações, lOmM, 400uM e 16uM, e foram distribuídos numa placa de ensaio de 384-poços a 40nL, 12,5nL, 5nL respectivamente. O volume foi ajustado com DMSO puro para dar um volume final uniforme de 40 nL células Jurkat acima descritas foram contadas e centrifugadas. O meio de crescimento foi descartado e as células foram ressuspensas com meio de ensaio (RPMI livre de fenol vermelho) a 1E-6/mL. As células foram adicionadas a cada um dos compostos nas placas de ensaio. As células foram quer não tratadas quer tratadas com microesferas CD3 (Miltenyi Biotec) a 1 ul esferas por 500.000 células. As células foram cultivadas de um dia para o outro e foi levado a cabo o ensaio de luciferase (Promega). Os dados foram recolhidos por ViewLux (utilizando definição de luciferase greiner 384).
Ensaio Diferenciação de Células Thl7
ELISA Células CD4+ de ratinhos foram purificadas utilizando o CD4+ T Cell Isolation II Kit de acordo com as instruções do fabricante (Miltenyi Biotec). As placas de 96 poços foram pré-revestidas com anticorpos anti-mCD3. Poços não revestidos foram utilizados como controlo. As células CD4+ foram ressuspensas em meio RPMI 1640 completo e foram adicionadas às placas de 96-poços. O cocktail de citocina e o composto foram em seguida adicionados aos poços. Os anticorpos e as citocinas (todos de R&amp;D Systems) utilizados no ensaio foram seleccionados de entre os seguintes: anti-mCD3; anti-mCD28; anti-mlFNy; anti-mIL4; mIL-6; mIL-23; mIL-Ιβ; hTGF-βΙ. A cultura foi incubada a 37°C durante 3 dias e os supernadantes foram recolhidos para ELISA. Os ELISAs IL-17 foram levados a cabo de acordo com as instruções do fabricante (R&amp;D Systems). Os resultados foram analisando o utilizando software Prism com regressão não linear para determinar pIC50.
Coloração intracelular A cultura de diferenciação de Thl7 descrita acima foi mantida durante 5 dias e as células foram analisadas por coloração intracelular IL-17 e IFN-γ de acordo com as instruções do fabricante (BD Biosciences).
Dados do Ensaio
Os dados descritos abaixo representam um valor médio de pIC50 dos resultados do teste múltiplo se o teste foi realizado mais do que uma vez. É entendido que os dados ilustrados abaixo podem ter uma variação razoável dependendo das condições especificas e procedimentos utilizados pelo técnico que leva a cabo o teste.
Todos os compostos exemplificados excepto os Exemplos 9, 16, 26, 30, 37, 59, 83-85, 93, 94, 102, 118, 129, 130, 142, 154, 156, 158, 160, 161, 165, e 167-169 foram testados no ensaio FRET duplo descrito acima. Verificou-se que todos os compostos testados tinham um pIC50 entre 5 e 8. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 e 193 tinham um pIC50 de aproximadamente 7, 7,4, 6,7, 7,1, 7,1, 6,9, 7,2, 7,3, 6,8, 6,6, 6,7 e 7,2, respectivamente.
Todos os compostos exemplificados excepto os
Exemplos 9, 12, 14, 20-26, 28, 38-62, 64, 68, 69, 82, 83, 106, 107, 111, 115-120, 122-124, 126, 138, 141-145, 152, 157-162, 164, 166-170 e 172-192 foram testados no ensaio de célula Jurkat de luciferase descrito acima. Verificou-se que todos os compostos testados excepto o Exemplo 36 têm pIC50 entre 5 e 9. Por exemplo, o Exemplo 66 e o Exemplo 193 tem um pIC50 médio de aproximadamente 8,3 e 8,6. O Exemplo 36 foi testado uma vez e verificou-se que tem um pIC50 abaixo de 5, o limite de detecção do ensaio.
Todos os compostos exemplificados excepto os
Exemplos 2-4, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 26, 28, 48-50, 52-54, 64, 65, 68, 69, 75, 81, 86, 87, 94, 95, 105, 114-117, 122, 126, 132, 134-136, 143, 144, 146, 154, 156, 158-162, 177 e 179 foram testados no ensaio de diferenciação de Células Thl7 descrito acima. Verificou-se que todos os compostos testados excepto o Exemplo 129 têm um pIC50 superior a 5. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 e 193 têm um pIC50 médio de aproximadamente 7,5, 9,1, 7,08, 7,68, 7,43, 8,5, 8,06, 8,29, 7,89, 7,58, 8,1 e 8,3, respectivamente. O Exemplo 129 foi testado uma vez e verificou-se que têm um pIC50 abaixo de 5, o limite de detecção do ensaio.
Estudos de EAE A encefalomielite auto-imune experimental (EAE) é um modelo animal da esclerose múltipla. A capacidade de um composto teste de melhorar a EAE foi medida nos estudos de EAE. Ratinhos do tipo selvagem da estirpe C57BL/6 (B6) foram obtidos do Shanghai Laboratory Animal Resource Center e foram mantidos em condições isentas de patogénico. A EAE foi induzida por injecções intravenosas de 100 ng de toxina de tosse convulsa (List Biological Laboratories) e imunização subcutânea com uma emulsão composta por péptido MOG35-55 (300 mg/ratinho) em PBS e um volume igual de adjuvante de Freund completo contendo 5 rrig/mL (Difco Laborator i e s) no d i a 0, se gu i do de ou t ra s i nj ecções intravenosas cie 100 ng de toxina de tosse convulsa no dia 2, tal como descrito anteriormente (Wang et al (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441). Para o tratamento da EAE, cada composto ou veiculo PBS foi administrado oralmente a partir do dia 0 a várias doses seleccionadas de 3, 10, 30 e 100 mg kg duas vezes por dia. Os ratinhos foram classificados diariamente de acordo com a gravidade de doença utilizando um sistema de classificação de EAE (Wang et al (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441) : 0, sem sinais evidentes de doença; 1, cauda flácida, ou fraqueza nos membros posterior, mas não ambos; 2, cauda flácida e paraparésia (fraqueza, paralisia incompleta de um ou do dois membros posteriores); 3, paraparésia (paralisia com pleta dos dois membros posteriores); 4, paraparésia com fraqueza ou paralisia dos membros anteriores; e 5, estado moribundo ou morte. Os dados de classificação clinica podem ser expressos como _+ S.E.M médios.
Resultados
Os Exemplos 20, 62, 175, 184 e 190-192 foram testados no estudo de EAE numa ou mais das doses que se seguem: 3, 10, 30 ou 100 mg/kg. Os Exemplos 20, 175, 184 e 192 mostraram atrasar o inicio da EAE e diminuir a classificação clinica começando com 3, 10 ou 30 mg/kg. Os
Exemplos 62, 190 e 191 mostraram atrasar o inicio da EAE para 30 mg/kg.
Estudos Percutâneos In Vitro O vitro estudo percutâneo tem como objectivo prever o nível de penetração percutâneo obtida para um composto numa formulação tópica para psoríase. Este ensaio acoplado com a potência intrínseca do composto é utilizado para prever a probabilidade de sucesso de um composto de atingir o alvo. Quanto maior a razão da penetração percutânea em relação à potência intrínseca, maior será a razão entre a concentração local na pele em relação à potência intrínseca e assim maior a probabilidade de um composto de atingir o alvo numa formulação tópica.
Os compostos foram fabricos num creme aquoso modificado a pH=6.
Composição aquosa em creme
0 estudo foi levado a cabo com derraátomos abdominais de pele humana proveniente de três dadores de pele utilizando células de difusão Franz de 2 cm2. 0 fluido receptor consistiu em albumina de soro bovino (4% p/v) em azida de sódio a 0,1% p/v em solução salina tamponada com fosfato e foi aquecido a 37 °C para se obter 32 °C na superfície da pele. A formulação de creme foi aplicada no lado do dador numa dose de 10 mg, i.e. , 5 mg/cm2. As amostras foram colhidas nos seguintes instantes: t = 0, 3, 6, 9 e 24 h. As amostras receptoras foram então ensaiadas utilizando um método baseado na precipitação da proteína com acetonitrilo seguida por análise LC/MS/MS, O fluxo percutâneo (ern ng/cm2/h) foi determinado utilizando a API individual (numa composição múltipla) que tinha penetrado no compartimento receptor durante 24 horas por cm2.
Resultados
Conforme se mostra na Tabela abaixo, os Exemplos 66, 163 e 164 foram testados no estudo percutâneo in vitro e mostraram uma penetração percutânea média ao longo de 24h superior a lng/cm2/h. Dos três compostos testados, o Exemplo 66 tem a mais elevada razão de penetração percutâneo (Flux) em relação à potência intrínseca (ensaio de IC50 de diferenciação de células Thl7) e assim a melhor oportunidade para comprometer o alvo numa formulação tópica.
Estudos de AIC A Artrite Induzida por Colagénio (AIC) é um modelo animal da artrite reumatóide. A AIC pode ser induzida em ratinhos DBA/1 machos com 8 semanas de idade via uma injecção intradérmica (i.d.) inicial de uma emulsão constituída por colagénio bovino tipo II em CFA. Os ratinhos são injectados intraperitonealmente (i.p.) com colagénio bovino tipo II 21 dias mais tarde para aumentar o sistema imunitário, resultando em resultando em inflamação crónica tanto nas patas traseiras como nas patas dianteiras. Cada composto é administrado aos ratinhos a 100 mg/kg duas vezes por dia começando no dia 20 após a primeira imunização. Os ratinhos são examinados em relação ao inicio e gravidade da doença de uma forma cega. Os sintomas da artrite podem ser classificados pelo seguinte sistema de classificação: grau 0, aparência normal; grau 1, ligeiro eritema/eritema (1-3 dígitos); grau 2, erite-ma/eritema em mais do que 3 dígitos ou inchaço leve na articulação do tornozelo/pulso; grau 3, eritema/eritema em toda a pata; grau 4, eritema intenso/eritema toda a pata estendido às articulações proximais, anquilose, perda da função. Cada membro é classificado, dando uma pontuação máxima possível de 16 por ratinho. Os resultados da classificação podem ser expressos como 6 s.e.m. médios. O volume do pé dos ratinhos pode ser determinado utilizando um instrumento de medida de volume do pé YLS-7B (Shandong Academy of Medical Science). Métodos de Utilização
Os compostos de Fórmula (I) são moduladores de RORy e podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por RORy, em particular doenças auto-imunes ou inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias ou auto-imunes da invenção incluem esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, síndroma de Sjorgen, neurite óptica, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, diabetes tipo I, neuromielite óptica, miastenia gravis, uveíte, síndroma de Guillain-Barre, artrite psoriática, doença de Gaves e alergia. Assim, num outro aspecto a invenção é dirigida para métodos de tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias mediadas por RORy.
Num outro aspecto, a presente invenção também fornece um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
Num outro aspecto, a presente invenção também fornece um composto de Fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de doenças inflamatórias e auto-imunes mediadas por RORy.
Num outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de esclerose múltipla.
Num outro aspecto, a presente invenção fornece (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6- metilnicotinamida (E184), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de esclerose múltipla.
Num outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de psoríase.
Num outro aspecto, a presente invenção fornece (S)-3-ciano-N- (3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida (E66), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de psoríase.
Num outro aspecto, a presente invenção é dirigida para a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença inflamatórias ou auto-imunes mediadas por RORy.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção é dirigida para a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de esclerose múltipla.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção é dirigida para a utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de psoríase.
Como é aqui utilizado, "tratar" em relação a uma condição significa: (1) melhorar ou prevenir a condição ou um ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que conduzem a ou são responsáveis pela condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) para aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a condição, ou (4) retardar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição.
Como indicado acima, "tratamento" de uma condição inclui a prevenção da condição. 0 técnico perito entenderá que "prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, "prevenção" é entendido como se referindo a administração profiláctica de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica desta, ou para atrasar o inicio de tal condição ou manifestação biológica desta.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo ambas a administração sistemática e atópica administração. A administração sistemática inclui administração oral, pa-rentérica administração, transdérmica administração, administração rectal, e administração por inalação. Administração parentérica refere-se a vias de administração diferentes da entérica, transdérmica, ou por inalação, e é tipicamente por injecção ou infusão. Administração paren- térica inclui injecção ou infusão intravenosa, intramuscular, e subcutânea. Inalação refere-se à administração nos pulmões humanos seja inalado através da boca ou através das passagens nasais. Administração tópica inclui a aplicação na pele assim como à administração intra-ocular, óptica, intravaginal, e intranasal.
Os compostos da invenção podem ser administrado uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que várias doses são administradas em intervalos de tempo variáveis durante um dado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas um, dois, três, ou quatro vezes por dia. As doses podem ser administradas até se ter atingido o efeito terapêutico desejado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Regimes de dosagem adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, tal como absorção, distribuição, e meia vida, que podem ser determinados pelo técnico perito. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração da administração de tais regimes, para um composto da invenção dependem da condição a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade e da condição física do indivíduo a ser tratado, do historial médico do indivíduo a ser tratado, da natureza da terapia concorrente, o efeito terapêutico desejado, e factores semelhantes incluído o conhecimento e a competência do técnico perito. Será ainda entendido pelos técnicos peritos que regimes de dosagem adequados podem requerer ajustamentos dada a resposta individual ao regime de dosagem ou ao longo de tempo à medida que as necessidades do indivíduo mudam.
Tipicamente dosagens diárias podem variar dependendo da via de administração particular escolhida. Dosagens diárias típicas para administração oral variam desde 0,1 mg até 1000 mg. Dosagens diárias típicas para administração tópica variam desde cerca de 0,001% até cerca de 10% w/w (percentagem em peso) e preferencialmente desde cerca de 0,01% até cerca de 1% w/w.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados como pro-fármacos. Como é aqui utilizado, um "pro-fármaco" de um composto da invenção é um derivado funcional do composto que, após administração a um indivíduo, eventualmente liberta o composto da invenção in vivo. A administração de um composto da invenção como um pro-fármaco pode permitir ao técnico perito fazer um ou mais do que se segue: (a) modificar o início do composto in vivo; (b) modificar a duração da acção do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou a distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) ultrapassar ou ultrapassar um efeito secundário ou outra dificuldade encontrada com o composto. Tipicamente derivados funcionais utilizados para preparar pro-fármacos incluem modificações do composto que são quimicamente ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tio-ésteres, carbonatos, e carbamatos, são bem conhecidos dos peritos na técnica.
Composições
Os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um indivíduo. Assim, num outro aspecto a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas a granel em que uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e em seguida dada ao indivíduo tal como em pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente discreta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção. Quando preparadas na forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm desde 0,1 mg até 1000 mg.
As composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm um composto da invenção. No entanto, em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais do que um composto da invenção. Por exemplo, em algumas formas de realização as composições farmacêuticas da invenção contêm dois compostos da invenção. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos farmaceuticamente activo adicionais.
Como é aqui utilizado, "excipientes farmaceuti-camente aceitáveis" significa um material, composição ou veiculo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturado de tal modo que as interacções que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administradas a um indivíduo e as interacções que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitadas. Além disso, cada excipiente deve naturalmente ser de pureza suficientemente elevada para o tornar farmaceuticamente aceitável. 0 composto da invenção e o excipiente ou os excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados numa forma de dosagem adaptada para administração ao indivíduo pela via de administração desejado. Por exemplo, as formas de dosagem incluem as adaptadas para (1) administração oral tal como comprimidos, cápsulas, caplets, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, saquetas e hóstias; (2) administração parentérica tal como soluções, suspensões, e pós para reconstituição estéreis; (3) administração transdérmica tal como adesivos transdérmicos; (4) administração rectal tal como supositórios; (5) inalação tal como pós secos, aerossóis, suspensões, e soluções; e (6) administração tópica tal como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, pulverizações, espumas e géis.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que podem ter na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade psLra facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Alguns excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar o transporte do composto ou compostos da invenção, depois cie administrados ao indivíduo, de um órgão ou porção do corpo, a outro órgão ou parte do corpo. Alguns excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para aumentar a conformidade.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: Diluentes, enchimentos, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes molhantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, aroma-tizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes coran tes, agentes antiaglutinantes, agentes humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da visco-sidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, ten-sioactivos e agentes de tamponamento. 0 técnico perito entenderá que alguns excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ter mais do que uma função e podem ter funções dependendo da quantidade do excipiente que está presente na formulação e que outros ingredientes estão presente na formulação.
Os técnicos peritos possuem o conhecimento e a habilidade na técnica que lhes permitem seleccionar excipientes apropriados farmaceuticamente aceitáveis em quantidades apropriadas para utilização na invenção. Além disso, há uma série de recursos que estão disponíveis para o especialista na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na selecção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) , e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (The American Pharmaceutical Association e The Pharmaceutical Press).
As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos dos peritos nas técnicas. Alguns dos métodos habitualmente utilizados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Num aspecto, a invenção é dirigida para uma forma de dosagem oral sólida tal como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção e a diluente ou enchimento. Diluentes e enchimentos Adequados incluem lactose, sucrose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (e.g. amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado) , celulose e seus derivados (e.g. celulose microcristalina), sulfato de cálcio, e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem oral sólida pode ainda compreender a ligante. Ligantes adequados incluem amido (e.g. amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido alginico, tragacanto, goma de guar, povidona, e celulose e seus derivados (e.g. celulose microcristalina) . A forma de dosagem oral sólida pode ainda compreender um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, sódio glicolato de amido, croscarmelose, ácido alginico, e sódio carboximetilato de celulose. A forma de dosagem oral sólida pode ainda compreender um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, e talco.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
Fórmula I em que: RI é: - C1-C6 alquilo; - metilo substituído com i) C3-C5 cicloalquilo; ii) fenoxi; ou iii) um fenilo e um segundo substituinte seleccionado do grupo constituído por: metilo, halogeno e metoxi; etilo substituído com i) fenilo, o referido fenilo é opcionalmente substituído com halogeno ou metoxi, ou ii) heteroarilo; benzilo, em que o grupo fenilo do referido benzilo é opcionalmente substituído com halogeno, metoxi ou SO2CH2CH3; - C2 alcenilo opcionalmente substituído com um F e um fenilo; - C3-C7 cicloalquilo, o referido cicloalquilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo constituído por fenilo, metilo e F; ou o referido cicloalquilo está opcionalmente fundido a um anel fenilo; heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois C1-C3 alquilo; - heteroarilo opcionalmente substituído com um a dois substituintes seleccionado do grupo constituído por: C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi e CF3; e - fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados do grupo constituído por: i) halogeno; ii) CN; iii) C1-C3 alquilo opcionalmente substituído com um a três F; iv) C1-C3 alcoxi; v) (CH2) nNRaRb; vi) C (0) CH3; e vii) CH2OCH3; R2 é halogeno ou C1-C3 alquilo; R3 é halogeno ou metilo; R4 é H ou metilo; R5 é C1-C3 alquilo; R6 é C1-C3 alquilo; R7 é seleccionado do grupo constituído por: - C1-C7 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogeno, C3-C5 cicloalquilo e CF3; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionado do grupo constituído por F, CH2F, CHF2, metilo e metoxi, cada k é 0 ou 1; cada p é 0 ou 1; cada n é 0, 1 ou 2; cada Ra é H ou C1-C3 alquilo; cada Rb é H ou C1-C3 alquilo;
2. Um composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, em que Rl é heteroarilo substituído com C1-C3 alquilo.
3. Um composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que Rl é piridinilo substituído com metilo.
4. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é metilo.
5. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que k é 1 e R3 é Cl ou F.
6. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R4 é H.
7. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R5 é metilo.
8. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que p é 0.
9. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R7 é C3-C6 cicloal-quilo opcionalmente substituído com um ou dois F ou metilo.
10. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R7 é ciclobutilo substituído com metilo ou dois F.
11. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R7 é ciclopentilo.
12. Um composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é seleccionado de: (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipe-razin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotina-mida; (S)-3-ciano-N-(3-((4-(3,3-difluorociclobutanocar-bonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfe-nil)benzamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotina-mida; N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis) -3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)6-metilnicotinamida; N- (5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans) -3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil) -6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidino-5-carboxamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)2-metilpirimidino-5-carboxamida; e (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidino- 5-carboxamida.
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é (S)-3-ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil-piperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil-piperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. (S)-N-(5-Cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotina-mida de Fórmula:
16. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metil-ciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia.
18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de psoriase.
19. (S)-N-(5-Cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotina-mida para utilização no tratamento de psoriase.
20. Um composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Uma composição farmacêutica que compreende (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpipera-zin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citados na Descrição | W0 2&amp;12158784A * WO 2052139775 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição > JETTEN: JOO. Adv D&amp;v. Bhf 2006. voí. 16. * JAGERetaf. J 200Ô.voi 163.7166-717? 313-355 * JcTTfcN bdv R**pi s;g> 2Π09 soí l =703 * SERAFiN! et ftL BtemPzího!,, 2004, voí 14,164-174 * iStANEL et aí. Λίοί imwine!.. 2006. vcl. 9, 641 648 * MAGUGZZ5 et ai. Sram 2067 vni ISO, 1069 1104 * STEINMAN J.Exp Me-J. 2003. v-ji 205 '517 1 522 * BARNES. Natftev.ifnmmol., £006, w}. S, 1S3-192 t LEUNG et aí iV1 JUo, íuwnmOi 2t_1C v1 7 * T. GREENE : P, WUTS. PrijfciSmg Groups Chem- 182-169 k»ai Svrihees John Wiíey &amp; Sons. 1093 * KORR et aí. Arme. ftev S>winmoS, 20Õ9. voí, 27. * WANG et aí. J Cf‘n. mw-sL. 2006. %»í 116, :465-517 2434-2441 * ÍVANQVetai.Ce?í 2006.vof. 126,1121-1 !33 *. Remny'm s PAafnteseiA'tat £c ε V-t-fr cuh t JETTEN: JOO, Adv Dev,B:oí. 2006 voí. 16, ísl-mg Company 313-355 ~ho HsoObots^ of P'lsr-n^S'jOui'Gcj! -'aJ iivoi Gcwef * M Sc Ret aí Nununty 2007. οοί 23,643-654 PobteGeg Limbed s ALGiSi ; PUJGL-BORRELL. Nat. Rev. Immunol, * ~h·3 Hg4dt---x>kof EvapfertG Amor 200fi; νοί 6 205-217 rcsrs Fharmae-ayticai Association arvd the P5wm-a- cetjírcai Press
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