CN109134476B - 桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，涉及桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法，以及所述桥环哌嗪类衍生物或其盐在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。经实验，结果显示，本发明的桥环哌嗪类衍生物能有效抑制RORγt蛋白受体，调控Th17细胞的分化，抑制IL‑17的产生，可进一步作为治疗RORγt介导的炎症相关类疾病的治疗药物，尤其适用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘、癌症等炎症相关类疾病。

Description

桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法，以及所述桥环哌嗪类衍生物或其盐在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
目前已知，视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid recetor-related orphanreceptors，RORs)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员；所述RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员；所述RORγ存在两种不同的亚型：RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。
Littman等报道了RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的；经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt；从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。
有研究显示，Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子；所述Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高；自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多；因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。
2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，为治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物；其中强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂而影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。
因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子调节剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有通式I的桥环哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001322691240000021
其中：
R1任选自
Figure BDA0001322691240000022
R4任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基可以是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3和-CF3中一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R5取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3；
R2任选自H、卤素、-CN、-CF3、Cl-C3烷基或-OR5；
X选自N、CR7；
R3任选自Cl-C8烷基或卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和-CF3中一个或多个取代基取代的Cl-C8烷基，C3-C8环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8杂环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢，C1-C6烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C7环；
R7任选自氢、卤素、-CN或Cl-C3烷基；
在一些优选的实施方案中，R1为
Figure BDA0001322691240000031
在一些优选的实施方案中，R2为H、Cl、F、-CN或-CH3；
在一些优选的实施方案中，X为CCl、CF、CCN、CCH3或CH；
在一些较优选的实施方案中，所述桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐具有通式II的的结构：
Figure BDA0001322691240000032
其中：
R4任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基可以是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3和-CF3中一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R5取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3；
R2任选自H、Cl、F、-CN或-CH3；
R3任选自Cl-C8烷基或卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和-CF3中一个或多个取代基取代的Cl-C8烷基，C3-C8环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8杂环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢，C1-C6烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C7环；
R7任选自Cl、F、-CN、-CH3或H；
最优选地，本发明提供的桥环哌嗪类化合物包括但不限于以下具体化合物实例：
Figure BDA0001322691240000041
Figure BDA0001322691240000051
本发明还提供了一种制备本发明桥环哌嗪类化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
Figure BDA0001322691240000061
反应条件：a)BH3·THF,THF,0℃-rt；b)PCC,CH2Cl2,rt；c)NaBH(OAc)3,CH2Cl2,0℃-rt；d)Fe,HOAc,rt；e)R4COOH,DIPEA,HATU,CH2Cl2,rt or R4COOH,oxalyl chloride,DMF,TEA,CH2Cl2,0℃–rt；
1.式1所示羧酸类化合物在BH3·THF作用下还原生成式2所示醇类化合物；
2.式2所示醇类化合物在PCC作用下氧化成醛，然后在NaBH(OAc)3作用下发生还原胺化，与中间体3生成式4所示化合物；
3.式4所示化合物在铁粉和醋酸作用下发生硝基还原反应得到式5所示化合物；
4.式5所示化合物与R4COOH，在DIPEA和HATU作用下发生酰胺缩合反应得到通式III所示化合物或者R4COOH在DMF催化下与草酰氯反应生成酰氯，然后在碱性条件下与式5所示化合物反应得到通式III所示化合物。
合成方案2：
Figure BDA0001322691240000062
反应条件：a)BH3·THF,THF,0℃-rt；b)PCC,CH2Cl2,rt；c)NaBH(OAc)3,CH2Cl2,0℃-rt；d)Fe,HOAc,rt；e)R4COOH,DIPEA,HATU,CH2Cl2,rt；f)HCl,1,4-dioxane,rt；g)R3COOH,DIPEA,HATU,CH2Cl2,rt or R3COOH,oxalyl chloride,DMF,TEA,CH2Cl2,0℃-rt；
1.式1所示羧酸类化合物在BH3·THF作用下还原得到式2所示醇类化合物；
2.式2所示醇类化合物在PCC作用下氧化成醛，然后在NaBH(OAc)3作用下发生还原胺化反应，与中间体3生成式4所示化合物；
3.式4所示化合物在铁粉的醋酸溶液中发生硝基还原反应，然后与R4COOH，在DIPEA和HATU作用下发生酰胺缩合反应得到式5所示化合物；
4.式5所示化合物在盐酸作用下脱去Boc保护基得到相应的氨基化合物，然后与R3COOH，在DIPEA和HATU作用下发生酰胺缩合反应得到通式III所示化合物，或者R3COOH在DMF催化下与草酰氯反应生成酰氯，然后在碱性条件下与相应的氨基化合物反应得到通式III所示化合物。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I、II化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来；光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式；互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物；同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的，例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯；
术语“羟基”，指-OH；
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等；所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基；
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基；
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环；典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物；
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子；芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基；
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基；
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂；所述药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药；优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药；例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯；片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或在制备RORγt受体抑制剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物作为RORγt受体抑制剂在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与RORγt受体相关的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘、癌症等炎症相关类疾病；癌症优选前列腺癌。
本发明提供了一类具有通式I结构特征的桥环哌嗪类化合物，经研究显示，该类化合物可有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL-17的产生，可制备作为治疗RORγt介导的炎症相关类疾病的治疗药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料，无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1:N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000101
步骤1：制备5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
0℃下，5-氯2-甲基苯甲酸(10g，58.8mmol)溶于浓硫酸(98％，150mL)，混合物在0℃下搅拌10分钟，待固体溶解，硝酸(65％，20mL)滴加入溶液中，滴加完毕后，混合物自然升温至室温搅拌5小时。将反应液倾入冰水混合物(500mL)中，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，得到淡黄色固体12.0g，产率95.2％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(s,1H),8.01(s，1H),2.47(s,3H).MS(ESI)m/z:216[M+H+].
步骤2：制备(5-氯2-甲基-3硝基苯基)甲醇
0℃下，向5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(12.0g,55.6mmol)THF(60mL)的溶液中，分批加入BH3.THF(1N,111.2mL,111.2mmol)。滴加完毕，自然升至室温搅拌8小时。反应完全后缓慢滴加甲醇(50mL)淬灭反应。减压蒸除大部分溶剂，残余物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯7:1)纯化得到淡黄色固体9.4g，产率84％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.67(s,1H),7.65(s,1H),4.73(s,2H),2.33(s,3H).MS(ESI)m/z:202[M+H+]
步骤3：制备5-氯2-甲基-3-硝基苯甲醛
0℃下，向含有(5-氯2-甲基-3硝基苯基)甲醇(9.0g,44.8mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，分批加入PCC(11.6g,53.8mmol)。加入完毕，自然升至室温过夜反应，减压蒸除大部分溶剂，残余物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯15:1)纯化得到白色固体5g，产率56.2％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.34(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),2.74(s,3H).MS(ESI)m/z:200[M+H+]
步骤4：制备叔丁基3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苯)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
室温下，向含有5-氯2-甲基-3-硝基苯甲醛(5g,25mmol)和叔丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(5.8g,27.5mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中，滴加冰醋酸(1.5g,25mmol)，滴加完毕后，室温下搅拌反应1小时，然后，0℃下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.6g,50mmol)，加入完毕以后，自然升至室温反应10小时，反应完毕后，缓慢滴加甲醇溶液(20mL)，减压除去大部分溶剂，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯5:1-1:1)纯化得到白色固体6.2g，产率62.8％。
步骤5：制备3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
室温下，向叔丁基3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苯)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(5g,12.6mmol)中加入4N盐酸二氧六环溶液(10mL)，室温下搅拌反应5小时，减压除去溶液，得到白色固体化合物4.2g，产率91.3％。MS(ESI)m/z:366[M+H+]
步骤6：制备(3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(环戊基)甲酮
室温下，向含有3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(4g,10.9mmol)的二氯甲烷溶液中，滴加N,N-二异丙基乙胺(4.24g,32.9mmol)，溶液变澄清以后，缓慢滴加含有环戊烷甲酰氯(2.16g,16.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完毕后室温下搅拌反应6小时；加入10mL水淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取；合并有机相，分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得到无色油状化合物3.5g，产率82.0％；MS(ESI)m/z:392[M+H+].
步骤7：制备(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基)(环戊基)甲酮
室温下，向含有(3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(3.5g,8.95mmol)的冰醋酸溶液(20mL)中，分批加入铁粉(2.5g,44.8mmol)，室温下搅拌反应过夜；反应完毕后，过滤，滤液减压蒸干，向残余物中加入二氯甲烷(40mL)，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL X 3)洗涤，分液，水层用二氯甲烷(20mLX 3)萃取；合并有机相，分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸干，得到无色油状化合物2.1g，产率65.0％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.59(s,1H),6.43(s,1H),5.12(s,2H),4.38(d,J＝8Hz,1H),4,19(d,J＝8Hz,1H),3.28(m,1H),2.84(m,1H),2.56(m,2H),2.08(m,2H),2.01(s,3H),1.72-1.50(m,13H).MS(ESI)m/z:362[M+H+].
步骤8：制备N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
0℃下，向含有6-甲基烟酸(82.2mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂。0℃下，残余物用二氯甲烷溶解(2mL)后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压吃去大部分溶剂，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯5:1-1:1)及厚制备板纯化得到白色固体化合物90mg，产率46.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.02(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,31(d,J＝8Hz,1H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.87(m,1H),2.59(t,J＝12Hz,2H),2.59(s,3H),2.23(s,3H),2.17(t,J＝12Hz,2H),1.73(m,6H),1.60(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:481[M+H+].。
实施例2：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-3-氨基苯甲酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-3-cyanobenzamide
Figure BDA0001322691240000131
0℃下，向含有6-甲基烟酸(88.2mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂；0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物85.0mg，产率43.3％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.77(t,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,31(d,J＝8Hz,1H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.87(m,1H),2.59(t,J＝12Hz,2H),2.23(s,3H),2.17(t,J＝12Hz,2H),1.73(m,6H),1.60(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:491[M+H+].。
实施例3：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-2-methylpyrimidine-5-carboxamide
Figure BDA0001322691240000132
0℃下，向含有2-甲基-5-嘧啶甲酸(82.8mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂；0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到无色固体化合物25.0mg，产率13.0％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.18(s,2H),7.41(s,1H),7.25(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,31(d,J＝8Hz,1H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.87(m,1H),2.72(s,3H),2.59(t,J＝12Hz,2H),2.24(s,3H),2.17(t,J＝12Hz,2H),1.75(m,6H),1.60(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:482[M+H+].。
实施例4：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide
Figure BDA0001322691240000141
0℃下，向含有四氢吡喃4-乙酸(86.5mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂；0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物20.0mg，产率10.2％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.38(s,1H),7.12(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,31(d,J＝8Hz,1H),3.83(m,2H),3.42(m,2H),3.20(m,2H),2.86(m,1H),2.59(t,J＝12Hz,2H),2.28(m,2H),2.17(s,3H),2.13(m,2H),1.73(m,6H),1.60(m,8H),1.51(m,3H).MS(ESI)m/z:488[M+H+].。
实施例5：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-2-环丙基乙酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-2-cyclopropylacetamide
Figure BDA0001322691240000142
0℃下，向含有环丙级乙酸(60mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂；0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物85.0mg，产率47.9％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.41(s,1H),7.11(s,1H),4.41(s 1H),4,28(s,1H),3.42(m,2H),2.91(m,1H),2.57(m,2H),2.21(m,2H),2.17(s,3H),2.12(m,2H),1.74(m,7H),1.60(m,4H),1.50(m,2H),0.50(m,2H),0.21(m,2H).MS(ESI)m/z:444[M+H+].。
实施例6：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
Figure BDA0001322691240000151
0℃下，向含有四氢吡喃-4-甲酸(78.0mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂。0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物25.0mg，产率13.2％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),6.96(s,1H),5.76(s,1H),4.42(s,1H),4,31(s,1H),3.76(m,4H),3.65(m,2H),2.87(m,1H),2.58(m,2H),2.40(m,1H),2.17(s,3H),1.98(m,2H),1.73-1.50(m,16H).MS(ESI)m/z:474[M+H+].。
实施例7：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2- 甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-5-fluoro-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000161
0℃下，向含有5-氟-6-甲基烟酸(93.1mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂；0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物40.0mg，产率20.0％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.89(s,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,31(d,J＝8Hz,1H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.87(m,1H),2.59(t,J＝12Hz,2H),2.54(s,3H),2.22(s,3H),2.17(t,J＝12Hz,2H),1.75(m,6H),1.60(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:499[M+H+].。
实施例8：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-5-cyano-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000162
0℃下，向含有5-氰基-6-甲基烟酸(97.3mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂；0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加完毕，升至室温过夜反应；减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物35.0mg，产率17.3％；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.20(s,1H),8.73(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,31(d,J＝8Hz,1H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.87(m,1H),2.85(s,3H),2.59(t,J＝12Hz,2H),2.23(s,3H),2.17(t,J＝12Hz,2H),1.71(m,6H),1.60(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:506[M+H+].。
实施例9：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(cyclopentanecarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-3-(methylsulfonyl)propanamide
Figure BDA0001322691240000171
0℃下，向含有3-甲基磺酰基丙酸(88.2mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(152.4mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，升至室温反应3小时，减压蒸干溶剂。0℃下，残余物用二氯甲烷溶解后，滴加入含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.4mmol)和三乙胺(121.2mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中，滴加完毕，升至室温过夜反应。减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析及厚制备板纯化得到白色固体化合物85.0mg，产率43.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.41(s,1H),7.13(s,1H),4.42(d,J＝8Hz,1H),4,29(d,J＝8Hz,1H),3.43(m,3H),2.85(m,3H),2.68(s,3H),2.56(t,J＝12Hz,2H),2.19(s,3H),2.14(t,J＝12Hz,2H),1.70(m,6H),1.61(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:496[M+H+].。
实施例10：N-(5-氯-3-((8-(2-环丙基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基) 甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclopropylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000181
步骤1：制备叔丁基3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
室温下，向含有(叔丁基3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苯)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(制备方法同实施例1)(1.6g,4.0mmol)的冰醋酸溶液(20mL)中，分批加入铁粉(0.9g,16mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸干，向残余物中加入二氯甲烷，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL X 3)洗涤，分液，水层用二氯甲烷(20mLX 3)萃取。合并有机相，分别用水(40mL)，饱和氯化钠溶液(40mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干，得到无色油状化合物1.2g，产率82.2％。MS(ESI)m/z:366[M+H+].步骤2：制备叔丁基3-(5-氯-2-甲基-3-(6-甲基烟酰胺基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
0℃下，向含有6-甲基烟酸(0.69g，5mmol)的二氯甲烷溶液中，滴加催化量的DMF 2滴，以及含有草酰氯(0.95g,7.5mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，升至室温反应1小时，减压蒸干溶剂。0℃下残余物用二氯甲烷溶解后，缓慢滴加入含有叔丁基3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(1.2g,3.3mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)的二氯甲烷溶液中，滴加完毕，升至室温过夜反应。减压除去大部分溶剂，经硅胶柱层析得到无色油状化合物1.4g，产率87.5％。MS(ESI)m/z:386[M+H+].
步骤3：制备N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
室温下，向叔丁基3-(5-氯-2-甲基-3-(6-甲基烟酰胺基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(1.4g,2.9mmol)中加入4N盐酸二氧六环溶液10mL，室温下搅拌反应5小时，减压除去溶液，得到白色固体化合物1.1g，产率99.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.74(s,1H),9.38(s,1H),8.90(d,J＝8Hz,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.50(s,1H),4.06(m,2H),2.82(m,4H),2.68(m,2H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),1.97(m,4H).MS(ESI)m/z:385[M+H+].步骤4：制备N-(5-氯-3-((8-(2-环丙基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入环丙级乙酸(31.2mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物45mg，产率37.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,18(d,J＝8Hz,1H),3.47(m,2H),2.59(m,1H),2.56(m,4H),2.22(s,3H),2.19(m,2H),2.17(m,2H),1.75(m,2H),1.71(m,2H),0.96(m,1H),0.45(m,2H),0.12(m,2H).MS(ESI)m/z:467[M+H+].。
实施例11：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,8-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000191
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入四氢吡喃4-乙酸(44.7mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物20mg，产率15.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.45(d,J＝8Hz,1H),4,26(d,J＝8Hz,1H),3.80(m,4H),3.47(m,2H),3.28(m,2H),2.58(m,1H),2.56(m,4H),2.22(s,3H),2.17(m,2H),1.96(m,2H),1.77(m,3H),1.60(m,4H).MS(ESI)m/z:511[M+H+].。
实施例12：N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclobutylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000201
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入环丁级乙酸(35.4mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应8小时。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物35mg，产率28.0％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.40(d,J＝8Hz,1H),4,21(d,J＝8Hz,1H),3.46(m,2H),2.60(m,1H),2.57(m,1H),2.56(s,3H),2.43(m,1H),2.33(m,1H),2.22(s,3H),2.16(m,2H),2.02(m,2H),1.81(m,5H),1.66(m,4H).MS(ESI)m/z:481[M+H+].。
实施例13：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000202
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入四氢吡喃4-甲酸(40.3mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物4.0mg，产率3.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.01(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,34(d,J＝8Hz,1H),3.84(m,2H),3.47(m,2H),3.37(m,2H),2.74(m,1H),2.59(m,2H),2.56(s,3H),2.22(s,3H),2.16(t,J＝8Hz,2H),1.81-1.68(m,3H),1.66-1.60(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.47-1.45(m,1H).MS(ESI)m/z:497[M+H+].。
实施例14：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢呋喃-3-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] octan--3-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000211
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入3-四氢呋喃甲酸(36.0mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应8小时。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色油状化合物40.0mg，产率26.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.02(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,18(d,J＝8Hz,1H),3.67(m,4H),3.47(m,2H),3.00(m,1H),2.60(m,1H),2.56(m,4H),2.22(s,3H),2.16(m,2H),2.02(m,3H),1.77(m,3H).MS(ESI)m/z:483[M+H+].。
实施例15：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢呋喃-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛--3-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydrofuran-2-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000221
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入2-四氢呋喃甲酸(36.0mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物27.0mg，产率21.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.02(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),4.57(m,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,18(d,J＝8Hz,1H),3.76(m,2H),3.48(m,2H),2.60(m,2H),2.56(s,3H),2.18(s,3H),2.15(m,2H),1.98(m,2H),1.78(m,6H).MS(ESI)m/z:483[M+H+].。
实施例16：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-((S)-四氢呋喃-2-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-((S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000222
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入(S)-四氢呋喃-2-甲酸(36.0mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物15.0mg，产率11.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.01(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.54(m,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,35(d,J＝8Hz,1H),3.76(m,2H),3.48(m,2H),2.60(m,2H),2.56(s,3H),2.18(s,3H),2.16(m,2H),1.99(m,2H),1.83(m,6H).MS(ESI)m/z:483[M+H+].。
实施例17：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-((S)-四氢呋喃-2-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-((S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000231
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入(R)-四氢呋喃-2-甲酸(36.0mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物25mg，产率19.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.54(m,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,29(d,J＝8Hz,1H),3.76(m,2H),3.48(m,2H),2.60(m,2H),2.56(s,3H),2.22(s,3H),2.16(m,2H),1.99(m,2H),1.84(m,6H).MS(ESI)m/z:483[M+H+].。
实施例18：N-(5-氯-3-((8-(3,3-二氟环丁烷-1-羧酸)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000232
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入3,3-二氟环丁烷羧酸(42.1mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物28mg，产率21.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,21(d,J＝8Hz,1H),3.47(m,2H),2.83-2.69(m,4H),2.60(m,2H),2.56(s,3H),2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.10(m,2H),1.75(m,4H).MS(ESI)m/z:503[M+H+].。
实施例19：N-(5-氯-3-((8-(环戊烷羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-((R)-tetrahydrofuran-3-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000241
室温下，向含有N-(3-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(100mg,0.26mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(100.6mg,0.78mmol)，待溶液变澄清后加入(R)-3-四氢糠酸(36.0mg,0.31mmol)，分批加入HATU(247.1mg,0.65mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物20.0mg，产率15.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.01(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,32(d,J＝8Hz,1H),3.69(m,2H),3.61(m,2H),3.47(m,2H),3.13(m,1H),2.59(m,2H),2.56(s,3H),2.22(s,3H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.78(m,2H),1.78(m,2H).MS(ESI)m/z:483[M+H+].。
实施例20：N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-3-氨基苯甲酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclobutylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-3-cyanobenzamide
Figure BDA0001322691240000251
步骤1：制备1-(3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮
室温下，向含有3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(合成方法参照实施例1)(1.18g,4.0mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.55g,12.0mmol)，待溶液变澄清后加入环丁基乙酸(0.6g,6.0mmol)，分批加入HATU(3.8g,10.0mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到无色油状化合物1.02g，产率67.5％。MS(ESI)m/z:392[M+H+]；
步骤2：制备1-(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮
室温下，向含有1-(3-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮(1.02g,2.6mmol)的冰醋酸溶液(20mL)中，分批加入铁粉(0.73g,13mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸干，向残余物中加入二氯甲烷，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(10mLX 3)洗涤，分液，水层用二氯甲烷(10mL X 3)萃取。合并有机相，分别用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干，得到淡黄色油状化合物0.65g，产率69.1％；
步骤3：制备N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-氨基苯甲酰胺
室温下，向含有1-(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮(150.0mg,0.42mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(160.8mg,1.25mmol)以及间氰基苯甲酸(68.0mg,0.46mmol)，分批加入HATU(399.2mg,1.05mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应8小时。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物61.0mg，产率29.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.76(t,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),4.40(d,J＝6Hz,1H),4,21(d,J＝6Hz,1H),3.46(m,2H),2.63-2.54(m,3H),2.43(m,1H),2.34(m,1H),2.22(s,3H),2.16(t,J＝12Hz,2H),2.03(m,2H),1.81(m,4H),1.65(m,4H).MS(ESI)m/z:491[M+H+].。
实施例21：N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclobutylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-2-methylpyrimidine-5-carboxamide
Figure BDA0001322691240000261
室温下，向含有1-(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮(150.0mg,0.42mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(160.8mg,1.25mmol)以及2-甲基-5-嘧啶甲酸(63.5mg,0.46mmol)，分批加入HATU(399.2mg,1.05mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应10小时。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物95.0mg，产率46.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.18(s,2H),7.41(s,1H),7.24(s,1H),4.41(d,J＝4Hz,1H),4,22(d,J＝4Hz,1H),3.47(t,J＝8Hz,2H),2.72(s,3H),2.57(m,3H),2.43(m,1H),2.34(m,1H),2.23(s,3H),2.17(t,J＝12Hz,2H),2.03(m,2H),1.81(m,4H),1.66(m,4H).MS(ESI)m/z:482[M+H+].。
实施例22：N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclobutylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-5-fluoro-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000262
室温下，向含有1-(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮(150.0mg,0.42mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(160.8mg,1.25mmol)以及5-氟-6-甲基烟酸(71.4mg,0.46mmol)，分批加入HATU(399.2mg,1.05mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应过夜。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物51.0mg，产率24.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.88(s,1H),8.11(d,J＝8Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(s,1H),4.40(d,J＝8Hz,1H),4,21(d,J＝8Hz,1H),3.46(m,2H),2.63-2.53(m,6H),2.42(m,1H),2.33(m,1H),2.21(s,3H),2.15(t,J＝12Hz,2H),2.02(m,2H),1.81(m,4H),1.65(m,4H).MS(ESI)m/z:499[M+H+].。
实施例23：N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclobutylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-5-cyano-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000271
室温下，向含有1-(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮(150.0mg,0.42mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(160.8mg,1.25mmol)以及5-氰基-6-甲基烟酸(74.6mg,0.46mmol)，分批加入HATU(399.2mg,1.05mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应8小时。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物40.0mg，产率18.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.20(s,1H),8.73(s,1H),7.40(s,1H),4.40(d,J＝8Hz,1H),4,22(d,J＝8Hz,1H),3.46(m,2H),2.77(s,3H),2.63-2.54(m,3H),2.40(m,1H),2.33(m,1H),2.23(s,3H),2.16(t,J＝12Hz,2H),2.03(m,2H),1.81(m,4H),1.65(m,4H).MS(ESI)m/z:506[M+H+].。
实施例24：N-(5-氯-3-((8-(2-环丁基甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲 基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
N-(5-chloro-3-((8-(2-cyclobutylacetyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)-2-methylphenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide
Figure BDA0001322691240000281
室温下，向含有1-(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-环丁基乙-1-酮(150.0mg,0.42mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(160.8mg,1.25mmol)以及四氢吡喃4-乙酸(66.3mg,0.46mmol)，分批加入HATU(399.2mg,1.05mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应过夜。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物15.0mg，产率7.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.38(s,1H),7.12(s,1H),4.40(d,J＝8Hz,1H),4,21(d,J＝8Hz,1H),3.84(d,J＝12Hz,2H),3.41(m,2H),2.54(m,2H),2.41(m,2H),2.35(m,1H),2.28(m,3H),2.17(s,3H),2.12(m,2H),2.01(m,4H),1.76(m,5H),1.63(m,7H).MS(ESI)m/z:488[M+H+].。
实施例25：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-3-氨基苯甲酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-3-cyanobenzamide
Figure BDA0001322691240000282
室温下，向含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(45.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(46.4mg,0.36mmol)以及间氰基苯甲酸(19.4mg,0.13mmol)，分批加入HATU(114.0mg,0.3mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物15.0mg，产率24.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.77(t,J＝8Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(s,1H),4.43(d,J＝8Hz,1H),4,35(d,J＝8Hz,1H),3.84(t,J＝12Hz,2H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.81(m,1H),2.60(m,2H),2.22(s,3H),2.16(t,J＝8Hz,3H),1.65(m,9H).MS(ESI)m/z:507[M+H+].。
实施例26：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-2-methylpyrimidine-5-carboxamide
Figure BDA0001322691240000291
室温下，向含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(45.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(46.4mg,0.36mmol)以及2-甲基-5-嘧啶甲酸(17.9mg,0.13mmol)，分批加入HATU(114.0mg,0.3mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌反应8小时。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物18.0mg，产率30.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.18(s,2H),7.41(s,1H),7.24(s,1H),4.44(d,J＝8Hz,1H),4,34(d,J＝8Hz,1H),3.84(t,J＝12Hz,2H),3.48(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),2.72(m,4H),2.58(m,2H),2.24(s,3H),2.17(t,J＝8Hz,3H),1.61(m,9H).MS(ESI)m/z:498[M+H+].。
实施例27：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-5-fluoro-6-methylnicotinamide
Figure BDA0001322691240000292
室温下，向含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(45.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(46.4mg,0.36mmol)以及5-氟-6-甲基烟酸(20.2mg,0.13mmol)，分批加入HATU(114.0mg,0.3mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到白色固体化合物17.0mg，产率27.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.79(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),4.24(s,1H),4,16(s,1H),3.65(t,J＝12Hz,2H),3.29(q,J＝12Hz,2H),2.56(m,1H),2.40(m,2H),2.35(m,2H),2.31(s,3H),2.04(s,3H),1.98(t,J＝8Hz,2H),1.58-1.56(m,8H).MS(ESI)m/z:515[M+H+].。
实施例28：N-(5-氯-2-甲基-3-((8-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
N-(5-chloro-2-methyl-3-((8-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methyl)phenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide
Figure BDA0001322691240000301
室温下，向含有(3-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(45.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(46.4mg,0.36mmol)以及四氢吡喃4-乙酸(18.7mg,0.13mmol)，分批加入HATU(114.0mg,0.3mmol)，加入完毕后，于室温下搅拌过夜反应。反应完全后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)以及厚制备板纯化得到无色固体化合物20.0mg，产率33.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.39(s,1H),7.12(s,1H),4.42(m,1H),4,33(m,1H),3.83(m,4H),3.48-3.37(m,2H),3.30(m,2H),2.69(m,1H),2.57(d,J＝12Hz,2H),2.28(d,J＝12Hz,2H),2.17(s,3H),2.14(t,J＝8Hz,2H),1.99(m,2H),1.73-1.44(m,13H).MS(ESI)m/z:504[M+H+].。
实施例29：体外测定化合物对RORγ受体的抑制活性试验
采用荧光共振能量转移(FRET)实验测定本发明的化合物对RORγ蛋白受体的抑制活性。该抑制活性采用半数抑制率(IC50)这一指标表示。
实验方法：
1.RORγ基础缓冲液的配制
准备100mL基础缓冲液，加入10mL DTT，混合均匀备用；
2.化合物溶液的配制
化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度；
3.蛋白溶液混合物的配制
a.配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
b.配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
c.将上述两个混合溶液1：1混合，室温孵育5分钟；
d.在384孔板中每孔加入0.1μM替代激动剂N-(2-氯-6-氟苯基)-N-((20-甲氧基-[1,10-联苯基]-4-取代)甲基)苯磺酰胺，25μLB-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算IC50值，测定结果显示，本发明的化合物对RORγ蛋白受体有较好的抑制活性(如表1所示)。
表1.实施例化合物的RORγ结合活性测定
Figure BDA0001322691240000311
·IC50值为至少两次独立试验的平均值
·*****表示IC50<100nM；****表示100nM≤IC50<500nM；***表示500nM≤IC50<1000nM；**表示1000nM≤IC50<5000nM；*表示IC50≥5000nM。
实施例30：Th17细胞分化抑制实验
实验方法：分离小鼠脾脏CD4+T细胞并将细胞分化至Th17，CD4+T细胞在anti-CD3(0.25μg/mL)，anti-CD28(1μg/mL)，anti-IL4(2μg/mL)，anti-IFN-γ(2μg/mL)，TGF-β(5ng/mL)，IL6(20ng/mL)环境下培养，同时加入化合物，96小时后分析Th17的分化效率；收集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例；同时用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定化合物浓度为0.3μM时对Th17细胞分化IL-17的抑制率，测定结果显示，本发明部分化合物具有较好的抑制Th17细胞分化的能力(如表2所示)。
表2.部分实施例化合物的Th17细胞分化抑制实验测定
Figure BDA0001322691240000321
·*****表示％inh@0.3μM在80-100之间；****表示％inh@0.3μM在50-80之间；***表示％inh@0.3μM在30-50之间；**表示％inh@0.3μM在10-30之间；*表示％inh@0.3μM<10。

Claims (10)

1.具有通式I的桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002919482230000011
其中：
R1选自
Figure FDA0002919482230000012
R4选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3和-CF3中一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R5取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3；
R2选自H、卤素、-CN、-CF3、Cl-C3烷基或-OR5；
X选自N、CR7；
R3选自Cl-C8烷基或卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和-CF3中一个或多个取代基取代的Cl-C8烷基，C3-C8环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8杂环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢，C1-C6烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C7环；
R7选自氢、卤素、-CN或Cl-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H、Cl、F、CN或CH3。
3.根据权利要求2所述的桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为CCl、CF、CCN、CCH3或CH。
4.根据权利要求3所述的桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐具有通式II的的结构：
Figure FDA0002919482230000021
其中：
R4选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3和-CF3中一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R5取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、–NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5C(O)R6、-CN、-CF3、-OCF3；
R2选自H、Cl、F、CN或CH3；
R3选自Cl-C8烷基或卤素、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和-CF3中一个或多个取代基取代的Cl-C8烷基，C3-C8环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或-F、-CH2F、-CHF2、甲基和甲氧基中一个或两个取代基取代的C3-C8杂环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢，C1-C6烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C7环；
R7选自Cl、F、CN、CH3或H。
5.根据权利要求4所述的桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002919482230000031
Figure FDA0002919482230000041
6.根据权利要求4所述的桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002919482230000042
7.一种作为RORγt受体抑制剂的药物组合物，包含如权利要求1-5任一项所述桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.如权利要求1-6任一项所述桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐在制备RORγt受体抑制剂中的应用。
9.如权利要求1-6任一项所述桥环哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘或癌症。
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