ES2244805T3 - Tetrahidroisoquinolinas, su preparacion y uso como analgesicos. - Google Patents
Tetrahidroisoquinolinas, su preparacion y uso como analgesicos.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I), en la que R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando fenilo y heteroarilo sustituidos, dado el caso, de forma igual o distinta, por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6) y alquiltio (C1-C6), A1 representa un enlace o alcanodiilo (C1-C6), R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R3 y R4 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8), o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno vecino representan un resto seleccionado del grupo de pirrolidilo, piperidilo, azepinilo y piperazinilo, estando los restos sustituidos, dado el caso, por metilo o etilo, A2 representa alcanodiilo (C1-C6), R5 representa alquilo (C1-C8), que está sustituido, dado el caso, por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, halógeno, cicloalquilo (C3-C8) dado el caso parcialmente insaturado y arilo (C6-C10), estando el arilo por su lado sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6) y alquiltio (C1-C6), y R6, R7, R8 y R9 son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o alquiltio (C1-C6), y sus sales, hidratos y/o solvatos.
Description
Tetrahidroisoquinolinas, su preparación y uso
como analgésicos.
La invención se refiere a nuevas
tetrahidroisoquinolinas, procedimiento para su preparación, así como
su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
la profilaxis de enfermedades, especialmente de estados de
dolor.
La neurotensina es un péptido biológicamente
activo de 13 aminoácidos de longitud. Conforme a su función dual
como neurotransmisor y neuromodulador, la neurotensina se encuentra
tanto en el sistema nervioso central como en los tejidos
periféricos. La actividad biológica de la neurotensina se dispone
sobre la superficie de la célula del tejido diana mediante
receptores de neurotensina. En este momento se conocen tres
receptores (NT-1, NT-2 y
NT-3), que se diferencian en su estructura molecular
y sus propiedades farmacológicas (Vincent y col., TiPS 1999,
20, 302-309).
El receptor de neurotensina NT-2
es un receptor acoplado a la proteína G y se expresa
predominantemente en el cerebro (Vita y col., Eur. J.
Pharmacol. 1998, 360, 265-272). La
transducción de la señal se realiza mediante la liberación de calcio
dependiente de inositoltrifosfato.
Aunque la neurotensina ejerce una acción
agonística sobre el receptor NT-1 humano, la
neurotensina tiene un efecto antagonístico sobre el receptor
NT-2 humano.
La administración central de la neurotensina
in vivo en ratones y ratas muestra una serie de efectos
farmacológicos, como disminución del apetito (Stanley y col.,
Peptides 1983, 4, 493-500),
hipotermia y analgesia (Tyler y col., Brain Res. 1998,
792, 246-252).
Aunque las propiedades supresoras del apetito y
reductoras de la temperatura de la neurotensina dependen
probablemente del receptor NT-1 o de receptores de
neurotensina hasta ahora desconocidos, con ayuda de experimentos
antisentido se mostró que la acción analgésica de la neurotensina
dependía con cierta seguridad del receptor NT-2
(Dubuc y col., J Neurosci. 1999, 19,
503-510). Por eso, los antagonistas de
NT-2 deberían ser apropiados para el tratamiento de
estados de dolor. Los documentos WO9632382 y EP0477049 dan a conocer
pirazolcarboxamidas como moduladores de los receptores de
neurotensina. El documento
US-A-5.874.443, el documento WO
97/16428 y el documento WO 00/50406 describen bibliotecas químicas
que contienen tetrahidroisoquinolinas, para encontrar compuestos
terapéuticamente activos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando fenilo y heteroarilo sustituidos, dado el caso, de forma igual o distinta, por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}),
- A^{1}
- representa un enlace o alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{3} y R^{4} son iguales o
distintos y representan hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
o
R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de nitrógeno vecino representan un resto seleccionado del
grupo de pirrolidilo, piperidilo, azepinilo y piperazinilo, estando
los restos sustituidos, dado el caso, por metilo o
etilo,
- A^{2}
- representa alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{5}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), que está sustituido, dado el caso, por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) dado el caso parcialmente insaturado y arilo (C_{6}-C_{10}), estando el arilo por su lado sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}),
y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, formilo,
carbamoílo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o alquiltio
(C_{1}-C_{6}),
y sus sales, hidratos y/o
solvatos.
Los compuestos según la invención pueden existir
en formas estereoisómeras que, o bien se comportan como imagen e
imagen especular (enantiómeros) o no se comportan como imagen e
imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a
los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas.
Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros se pueden separar de
forma conocida en los componentes estereoisoméricos unitarios.
Los compuestos según la invención se pueden
encontrar también en forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.
Como sales son preferibles en el marco de
la invención las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
según la invención.
Pueden ser sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención las sales de adición de ácido de los
compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Son especialmente preferibles, por ejemplo, las sales
con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Aunque como sales se pueden mencionar también
sales con bases habituales, como por ejemplo sales metálicas
alcalinas (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de
amonio, derivadas del amoníaco o aminas orgánicas como por ejemplo
dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metilpiperidina.
Son hidratos de los compuestos según la
invención las composiciones estequiométricas de los compuestos o sus
sales con agua.
Son solvatos de los compuestos según la
invención las composiciones estequiométricas de los compuestos o sus
sales con disolvente.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen generalmente el significado siguiente:
Alcanodiilo
(C_{1}-C_{6}) representa un resto
alcanodiilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de
carbono. Con preferencia es un resto alcanodiilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y con
preferencia se mencionan metileno, etileno, propileno,
propano-1,2-diilo,
butano-2,2-diilo,
butano-1,3-diilo,
butano-2,4-diilo,
pentano-2,4-diilo,
2-metil-pentano-2,4-diilo.
Cuando un grupo metileno del resto alcanodiilo se
reemplaza, dado el caso, por un átomo de oxígeno o azufre, se
mencionan por ejemplo y con preferencia: -O-, -S-,
-O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O, -CH_{2}-S,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
1-oxapropano-1,2-diilo;
3-oxa-butano-2,4-diilo,
3-tia-butano-2,4-diilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6})
representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6
átomos de carbono. Con preferencia es un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos
de carbono. Por ejemplo y con preferencia se mencionan: metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilo (C_{1}-C_{8}) y
(C_{1}-C_{6}) representan un resto alquilo
de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 ó 1 a 6 átomos de carbono.
Con preferencia es un resto alquilo de cadena lineal o ramificada
con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Por
ejemplo y con preferencia se mencionan: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo y n-octilo.
Alquiltio
(C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltio
de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Con
preferencia es un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada con
1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo
y con preferencia se mencionan: metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio,
n-pentiltio y n-hexiltio.
\newpage
Cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) representa ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Con preferencia se mencionan: ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Los restos cicloalquilo parcialmente insaturados
son restos cicloalquilo no aromáticos, que contienen uno o varios
enlaces múltiples, con preferencia enlaces dobles. Por ejemplo y con
preferencia se mencionan: ciclopentenilo, ciclohexenilo y
cicloheptenilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Son preferibles flúor, cloro y bromo. Son especialmente
preferibles flúor y cloro.
Heteroarilo de 5 a 6 miembros representa
un resto aromático con 5 a 6 átomos en el anillo y hasta 4
heteroátomos de la serie S, O y/o N. El resto heteroarilo se puede
unir mediante un átomo de carbono o un heteroátomo. Por ejemplo y
con preferencia se mencionan: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo y
piridazinilo.
Cuando los restos en los compuestos según la
invención están sustituidos dado el caso, los restos,
mientras no se especifique otra cosa, pueden estar sustituidos de
forma igual o distinta una o varias veces. Es preferible una
sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos.
Son preferibles compuestos de fórmula general
(I), en los que los sustituyentes se encuentran en trans entre sí en
las posiciones 3 y 4 en la
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. La configuración
trans relativa de los compuestos según la invención se puede
ilustrar, por ejemplo, mediante la fórmula general (Ia):
Además, son preferibles los compuestos de fórmula
general (Ib),
en la que R^{1}, A^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente.
Del mismo modo son preferibles compuestos de
fórmula general (I), en los que R^{1} representa
3-piridilo y A^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el
significado indicado anteriormente.
Del mismo modo son preferibles compuestos de
fórmula general (I), en los que A^{1} representa metileno y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente.
Del mismo modo son preferibles compuestos de
fórmula general (I), en los que R^{2} representa hidrógeno y
R^{1}, A^{1}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente.
Del mismo modo son preferibles compuestos de
fórmula general (I), en los que R^{3}y R^{4} representan
hidrógeno y R^{1}, A^{1}, R^{2}, A^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente.
Del mismo modo son preferibles compuestos de
fórmula general (I), en los que A^{2} representa metileno y
R^{1}, A^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente.
Del mismo modo son preferibles compuestos de
fórmula general (I), en la que
- R^{5}
- representa alquilo (C_{1}-C_{3}), que está sustituido por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{7}) dado el caso monoinsaturado y fenilo dado el caso sustituido por metilo, halógeno o metoxi, o
- \quad
- representa alquilo (C_{4}-C_{6}), que está sustituido, dado el caso, por trifluorometilo,
y R^{1}, A^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
tienen el significado indicado
anteriormente.
Del mismo modo son preferibles los compuestos de
fórmula general (I), en la que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
son iguales o distintos y representan hidrógeno, metilo, flúor,
cloro o metoxi, con especial preferencia hidrógeno.
Son especialmente preferibles las combinaciones
de dos o más de los intervalos de preferencia mencionados.
Son muy especialmente preferibles los compuestos
de fórmula general (I), en la que
- R^{1}
- representa 3-piridilo, que está sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por cloro, flúor, o metilo,
- A^{1}
- representa metileno,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
R^{3} y R^{4} representan
hidrógeno,
- A^{2}
- representa metileno,
- R^{5}
- representa alquilo (C_{1}-C_{3}), que está sustituido por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{7}) dado el caso monoinsaturado y fenilo dado el caso sustituido por metilo, halógeno o metoxi, o
- \quad
- representa alquilo (C_{4}-C_{6}), que está sustituido, dado el caso, por trifluorometilo,
y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
representan
hidrógeno,
y sus sales, hidratos y/o
solvatos.
La invención se refiere además a un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado
porque compuestos de fórmula general (II)
en la
que
A^{2}, R^{3} y R^{4} tienen
el significado indicado
anteriormente,
se hacen reaccionar en primer lugar
en presencia de agentes de extracción de agua, como por ejemplo
sulfato sódico o ésteres del ácido ortofórmico, con preferencia
éster trimetílico del ácido ortofórmico, con aminas de fórmula
general
(III)
(III),R^{5}-NH_{2}
en la
que
- R^{5}
- tiene el significado indicado anteriormente,
dando compuestos de fórmula general (IV)
en la
que
A^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el significado indicado
anteriormente,
después estos, in situ o mediante
aislamiento previo como etapa intermedia, dado el caso mediante
adición de una base auxiliar con un anhídrido del ácido homoftálico
de fórmula general (V)
en la
que
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
tienen el significado indicado
anteriormente,
se transforman en compuestos de fórmula general
(VI)
en la
que
A^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente,
se epimerizan, dado el caso, mediante
calentamiento en presencia de un ácido a la configuración trans
relativa de las posiciones 3 y 4 en el anillo de
tetrahidroisoquinolina, como se ilustra en la fórmula general (Ia),
y finalmente se hacen reaccionar mediante la activación del grupo
ácido carboxílico en (VI) con compuestos de fórmula general
(VII)
(VII),R^{1}-A^{1}-NH-R^{2}
en la
que
A^{1}, R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado
anteriormente.
El procedimiento según la invención se realiza
generalmente a presión normal. Sin embargo, también es posible
realizar el procedimiento a sobrepresión o a baja presión (por
ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Como disolvente para el procedimiento son
apropiados disolventes orgánicos habituales, que no se alteran bajo
las condiciones de reacción. A estos pertenecen los éteres como éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o
hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o
fracciones del petróleo, o hidrocarburos halogenados como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU),
N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetona o
nitrometano. También es posible usar mezclas de los disolventes
mencionados.
Son disolventes preferibles para las etapas del
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (IV) y (IV) + (V)
\rightarrow (VI) diclorometano, 1,2-dicloroetano,
tolueno o mezclas de estos disolventes. Para la etapa del
procedimiento (VI) + (VII) \rightarrow (I) es preferible
diclorometano o dimetilformamida.
Las etapas del procedimiento según la invención
(II) + (III) \rightarrow (IV) y (IV) + (V) \rightarrow (VI) se
realizan generalmente en un intervalo de temperaturas de 0ºC a
+60ºC, con preferencia de +20ºC a +40ºC. La etapa del procedimiento
(VI) + (VII) \rightarrow (I) se realiza generalmente en un
intervalo de temperaturas de -20ºC a +40ºC, con preferencia de 0ºC a
+25ºC.
Como coadyuvantes para la formación de la amida
en la etapa del procedimiento (VI) + (VII) \rightarrow (I) se
emplean con preferencia agentes de condensación habituales, como
carbodiimidas, por ejemplo, N,N'-dietil-,
N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDCxHCl), o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol, o
compuestos de 1,2-oxazolio como
3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo
o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU), o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), dado el caso en combinación con otros coadyuvantes como
1-hidroxibenzotriazol o
N-hidroxisuccinimida, así como alquilcarbonatos como
bases, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o
potásico, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo,
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Es
especialmente preferible la combinación de EDC,
1-hidroxibenzotriazol y
N-metilmorfolina o trietilamina.
Como base auxiliar para la reacción (IV) + (V)
\rightarrow (VI) son apropiadas bases orgánicas como
trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina
o diisopropiletilamina. Es preferible la trietilamina.
Como ácidos para la epimerización en la
configuración trans relativa de las posiciones 3 y 4 en las
composiciones de fórmula general (VI) son apropiados generalmente el
ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácido acético o sus mezclas dado el caso mediante
adición de agua. Es preferible el ácido acético. La epimerización se
realiza generalmente en un intervalo de temperatura de +20ºC a
+150ºC, con preferencia de +80ºC a +120ºC.
Los compuestos de fórmula general (II) son
conocidos o se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar
- [A]
- compuestos de fórmula general (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A^{2}
- tiene el significado indicado anteriormente,
mediante activación del grupo ácido carboxílico,
con aminas de fórmula general (IX)
(IX),R^{3}-NH-
R^{4}
en la
que
R^{3} y R^{4} tienen el
significado indicado
anteriormente,
o haciendo
reaccionar
- [B]
- hidroxibenzaldehídos de fórmula general (X)
en presencia de una base con
compuestos de fórmula general
(XI)
en la
que
A^{2}, R^{3} y R^{4} tienen
el significado indicado
anteriormente,
y
- X
- representa un grupo saliente apropiado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, con preferencia bromo o yodo.
La formación de amida (VIII) + (IX) \rightarrow
(II) se realiza de forma análoga a la etapa del procedimiento (VI) +
(VII) \rightarrow (I) descrito anteriormente, con preferencia en
diclorometano o dimetilformamida como disolvente mediante el uso de
la combinación EDC, 1-hidroxibenzotriazol y
N-metilmorfolina o trietilamina.
La reacción (X) + (XI) \rightarrow (II) se
realiza con preferencia en dimetilformamida como disolvente
generalmente en un intervalo de temperatura de 0ºC a +120ºC, con
preferencia de +60ºC a +80ºC.
Como bases para la reacción (X) + (XI)
\rightarrow (II) son apropiadas las bases inorgánicas y orgánicas
habituales. A éstas pertenecen con preferencia los hidróxidos
alcalinos como por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, los
carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato sódico,
potásico o cálcico, los alcoholatos alcalinos como metanolato sódico
o potásico, etanolato sódico o potásico, o terc-butilato
potásico, los hidruros alcalinos, como hidruro sódico, las amidas
como amiduro sódico, bis-(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio, o las aminas orgánicas como piridina,
trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina
o N-metilpiperidina. Es preferible el
terc-butilato potásico.
Los compuestos de fórmula general (III), (V),
(VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) se pueden obtener comercialmente,
son conocidos o se pueden preparar según procedimientos
conocidos.
El procedimiento según la invención se puede
explicar mediante el siguiente esquema de síntesis:
\newpage
Esquema de
síntesis
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) son apropiados para el uso como medicamentos para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en personas y/o
animales.
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de acción no previsible, valioso farmacológicamente.
Actúan antagonísticamente en el receptor NT2.
Los compuestos según la invención, debido a sus
propiedades farmacológicas, se pueden emplear solos o en combinación
con otros medicamentos especialmente para el tratamiento y/o
prevención de estados de dolor.
El efecto in vitro de los compuestos según
la invención se puede mostrar con el ensayo siguiente:
La activación de los receptores de la
neurotensina humana 2 (NT-2) mediante agonistas como
por ejemplo
SR48692, ácido 2-{[1-(7-cloro-quinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxifenil)pirazol-3-il]carbonilamino}triciclo[3.3.3.1^{3,7}]
decan-2-carboxílico, conduce a una estimulación de la fosfolipasa C para la liberación de iones calcio de los depósitos intracelulares. Los antagonistas bloquean la activación de los receptores por los agonistas y con ello también la estimulación de la fosfolipasa C dependiente de los agonistas y la liberación de calcio intracelular provocada por ella.
SR48692, ácido 2-{[1-(7-cloro-quinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxifenil)pirazol-3-il]carbonilamino}triciclo[3.3.3.1^{3,7}]
decan-2-carboxílico, conduce a una estimulación de la fosfolipasa C para la liberación de iones calcio de los depósitos intracelulares. Los antagonistas bloquean la activación de los receptores por los agonistas y con ello también la estimulación de la fosfolipasa C dependiente de los agonistas y la liberación de calcio intracelular provocada por ella.
Se puede realizar un ensayo in vitro
funcional con líneas celulares estables, por ejemplo CHO o HEK 293,
que expresan de forma recombinante el receptor humano
NT-2. Así se determina la actividad del receptor a
través de la medición de la liberación de calcio intracelular
acoplada a ella (en placas de microtitulación con 96, 384 y 1536
pocillos/placa). El efecto dependiente de la concentración de los
ligandos NT-2 analizados sobre la actividad del
receptor se puede indicar como CI_{50}.
El enantiómero B del ejemplo 1, por ejemplo,
tiene un valor de CI_{50} de menos de 0,2 \muM.
La idoneidad de los compuestos según la invención
para el tratamiento de estados de dolor se puede mostrar en modelos
animales apropiados.
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) son apropiados para el uso como medicamentos para
personas y animales.
A la presente invención también pertenecen
preparaciones farmacéuticas, que junto a coadyuvantes y vehículos
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados, contienen uno o
varios compuestos de fórmula general (I), o que están constituidos
por uno o varios compuestos de fórmula (I), así como el
procedimiento para la preparación de estas preparaciones.
En estas preparaciones, los compuestos de fórmula
(I) deben estar presentes en una concentración de 0,1 a 99,5% en
peso, con preferencia de 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
\newpage
Además de los compuestos de fórmula (I), las
preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios
activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas indicadas
anteriormente se pueden preparar de forma habitual según
procedimientos conocidos, por ejemplo con coadyuvantes o
vehículos.
Los nuevos principios activos se pueden
transformar de forma conocida en las formulaciones habituales, como
comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y disoluciones, mediante el uso de
vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
apropiados. Además, la composición terapéuticamente efectiva debe
estar presente respectivamente en una concentración de
aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en
cantidades que sean suficientes para alcanzar el margen de amplitud
de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo,
mediante mezclado de los principios activos con disolventes y/o
vehículos, dado el caso mediante el uso de emulsionantes y/o
dispersantes, pudiéndose usar también dado el caso, por ejemplo en
el caso de usar agua como diluyente, disolventes como
coadyuvantes.
La administración se realiza de la forma
habitual, con preferencia de forma oral, transdérmica o parenteral,
especialmente perlingual o intravenosa. Sin embargo, también se
puede realizar por inhalación a través de la boca o la nariz, por
ejemplo, con ayuda de un pulverizador, o de forma tópica sobre la
piel.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar
cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, y para la
administración oral, con preferencia aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg
de peso corporal para alcanzar resultados efectivos.
Sin embargo, puede ser necesario, dado el caso,
apartarse de las cantidades mencionadas, dependiendo del peso
corporal y/o del tipo de vía de administración, del comportamiento
del individuo frente al medicamento, del tipo de su formulación y
del momento y/o intervalo en el que se realiza su administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad
mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se
tiene que sobrepasar el límite superior mencionado. En los casos de
administración de mayores cantidades puede ser recomendable
distribuir éstas en varias tomas individuales a lo largo del
día.
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- EM-CL
- espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida
- EM
- espectroscopia de masas
- RMN
- espectroscopia de resonancia nuclear
- RP
- fase inversa
- RT
- temperatura ambiente
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC).
A una disolución de 13,1 g (107 mmol) de ácido
salicílico en DMF (400 ml) se añaden 10,9 g (97,2 mmol) de
terc-butilato potásico, a continuación se agita la mezcla
durante 60 min a 60ºC. Después se le añaden gota a gota 13,7 g de
2-bromacetamida (al 98 por ciento, corresponde a
97,2 mmol) en DMF (100 ml) y se deja agitando a 80ºC durante la
noche. Tras enfriar se retira el disolvente al vacío y el residuo se
reparte entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases y la
fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico 1 N, agua,
disolución saturada de bicarbonato sódico, así como disolución
saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato magnésico. El
disolvente se retira al vacío y el residuo se cristaliza en acetato
de etilo. Así se obtienen 13,4 g (77%) del compuesto diana como
cristales con un punto de fusión de 127ºC.
EM (DCI/NH_{3}): 197
(M+NH_{4})^{+}
HPLC: R_{t} = 3,13 min
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 4,59 (s, 2H), 5,79 (s, a, 1H), 6,95 (d, 1H),
7,20 (t, 1H), 7,56 (s, a, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,79 (dd, 1H), 10,18
(s, 1H).
Se disuelven 5,00 g (27,8 mmol) de ácido
2-(2-formilfenoxi)acético, 2,78 g (27,8 mmol)
de 1-metilpiperazina y 3,75 g (27,8 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
en 20 ml de diclorometano y tras la adición de 5,62 g (55,5 mmol) de
trietilamina y 6,38 g (33,3 mmol) de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para el
desarrollo, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se
lava dos veces con agua, se seca y se concentra por evaporación.
Quedan 8,12 g del compuesto diana como sólido marrón de una pureza
por HPLC del 89% (rendimiento aproximado cuantitativo).
EM (DCI/NH_{3}): 263 (M+H)^{+}
HPLC: R_{t} = 2,93 min
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,1-2,4
(m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,45 (t, 4H), 5,07 (s, 2H), 7,08 (t, 1H),
7,14 (d, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 10,45 (s, 1H).
De forma análoga se obtuvieron:
EM (ESIpos): 248 (M+H)^{+}
HPLC: R_{t} = 3,87 min
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,3-1,7
(m, 6H), 3,3-3,5 (m, 4H), 5,05 (s, 2H),
7,0-7,2 (m, 2H), 7,55-7,75 (m, 2H),
10,46 (s, 1H).
EM (DCI/NH_{3}): 239
(M+NH_{4})^{+}
HPLC: R_{t} = 3,63 min
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (d, 6H), 3,96 (m,
1H), 4,63 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,65 (td, 1H),
7,75 (dd, 1H), 8,00 (d, a, 1H), 10,41 (s, 1H).
Se disuelven 4,99 g (39,9 mmol) de
2-(ciclohex-1-enil)-etilamina
en 40 ml de diclorometano y se añaden a temperatura ambiente 6,50 g
(61,2 mmol) de éster metílico del ácido ortofórmico y 6,93 g (38,7
mmol) de 2-(2-formilfenoxi)acetamida. La
mezcla se agita durante la noche, después se le añaden 5,33 g (32,9
mmol) de anhídrido del ácido homoftálico. La mezcla de reacción se
calienta ligeramente y tras poco tiempo precipita un sólido
incoloro. Se deja agitar 16 horas, se filtra y se lava el residuo
con poco diclorometano. El producto bruto seco contiene una mezcla
de isómeros cis/trans de la fórmula estructural indicada y mediante
calentamiento en ácido acético de seis horas epimeriza
considerablemente dando isómero trans homogéneo. Tras enfriar, el
ácido acético se retira al vacío, el residuo marrón se disuelve en
diclorometano y se lava con agua así como disolución saturada de
cloruro sódico. El producto se adsorbe sobre gel de sílice y se
continúa purificando mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente
diclorometano/metanol 95:5 - 5:1), a continuación se recristaliza en
agua/isopropanol. Quedan 4,28 g (29%) del compuesto diana de pureza
por HPLC del 96 por ciento.
EM (ESIpos): 449 (M+H)^{+}
HPLC: R_{t} = 4,19 min
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,4-1,6
(m, 4H), 1,8-2,0 (s, a, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,76 (m,
1H), 4,03 (m, 1H), 4,59 (sistema AB, 2H), 5,38 (s, a, 1H), 5,68 (s,
1H), 6,56 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,97 (d, 1H),
7,1-7,25 (m, 2H), 7,3-7,45 (m, 2H),
7,48 (s, a, 1H), 7,61 (s, a, 1H), 7,88-7,98 (m, 1H),
13,05 (s, a, 1H).
El producto racémico se puede separar en los
enantiómeros mediante cromatografía líquida preparativa a presión
elevada sobre material de soporte quiral (columna: Daicel Chiralpak
AS 10 \mum, 250 x 20 mm, eluyente: acetonitrilo al 90% con ácido
trifluoroacético al 0,2%/etanol al 10%, velocidad del flujo: 10
ml/min, volumen de inyección: 1000 \mul, temperatura: 40ºC).
Enantiómero A: R_{t} = 5,14 min;
[\alpha]_{D}^{20\text{.}1}(c = 0,55; CHCl_{3})
= -23,4
Enantiómero B: R_{t} = 7,01 min;
[\alpha]_{D}^{20\text{.}0}(c = 0,55; CHCl_{3})
= +27,5
(Columna: Daicel Chiralpak AS 10 \mum 250 x 4,6
mm, eluyente: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,2%,
velocidad del flujo: 1 ml/min, volumen de inyección: 3 \mul,
temperatura: 40ºC).
Primera etapa de reacción
Una disolución de 0,75 g (6,17 mmol) de
2-feniletilamina y 1,11 g (6,17 mmol) de amida del
ácido 2-(2-formilfenoxi)acético se agitan
durante la noche a temperatura ambiente en 10 ml de éster
trimetílico del ácido ortofórmico. La mezcla inicial se extrae tres
veces en el doble de volumen de tolueno y respectivamente se
concentra por evaporación al vacío.
Segunda etapa de reacción
El residuo se disuelve en 30 ml de dicloroetano y
se añaden 1,25 g (12,3 mmol) de trietilamina y 1,00 g (6,17 mmol) de
anhídrido del ácido homoftálico. La mezcla de reacción se deja
agitar durante la noche, se diluye con diclorometano y se extrae con
agua. La fase orgánica se lava con disolución saturada de cloruro
sódico, se seca sobre sulfato sódico y se concentra por evaporación
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
fase inversa con acetonitrilo/agua (HPLC, 30:70 - 95:5). El producto
bruto así obtenido como mezcla de epímeros se epimeriza por
calentamiento en ácido acético (10 ml) durante la noche. Se añaden
100 ml de agua a la disolución y la mezcla se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra
por evaporación al vacío. Para la eliminación de los restos de ácido
se extrae varias veces en tolueno y se concentra por evaporación al
vacío. El residuo amarillo se disuelve en acetona, se filtra y se
seca al vacío. Así se obtienen 527 mg (19%) del compuesto diana como
sólido incoloro. Mediante concentración por evaporación de las aguas
madre se obtiene una segunda fracción de menor pureza como sólido
amarillento: 910 mg, al 65% en tanto por ciento por HPLC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,65-3,05 (m, 4H),
4,05-4,25 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,61 (sistema AB,
2H), 5,83 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,97 (d, 1H),
7,1-7,3 (m, 6H), 7,3-7,58 (m, 2H),
7,55 (s, a, 1H), 7,64 (s, a, 1H), 7,88-8,0 (m, 1H),
13,15 (s, a, 1H).
De forma análoga se prepararon los compuestos
siguientes:
Partiendo de
2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina [R =
2-(3,4-dimetoxifenil)etilo]:
EM-CL (procedimiento B): R_{t}
= 2,30 min
EM (ESIpos): m/z = 505 (M+H)^{+}
Partiendo de
2-(4-metilfenil)etilamina [R =
2-(4-metilfenil)etilo]:
EM-CL (procedimiento B): R_{t}
= 2,59 min
EM (ESIpos): m/z = 459 (M+H)^{+}
Partiendo de
2-(2-metoxifenil)etilamina [R =
2-(2-metoxifenil)etilo]:
EM-CL (procedimiento B): R_{t}
= 2,50 min
EM (ESIpos): m/z = 475 (M+H)^{+}
Partiendo de
3,3,3-trifluoropropilamina [R =
3,3,3-trifluoropropilo]:
EM-CL (procedimiento B): R_{t}
= 2,37 min
EM (ESIpos): m/z = 437 (M+H)^{+}
Partiendo de n-butilamina
mediante la adición de tolueno al éster trimetílico del ácido
ortofórmico en la primera etapa de reacción [R =
n-butilo]:
EM-CL (procedimiento A): R_{t}
= 3,33 min
EM (ESIpos): m/z = 397 (M+H)^{+}
Partiendo de n-hexilamina
mediante la adición de tolueno al éster trimetílico del ácido
ortofórmico en la primera etapa de reacción [R =
n-hexilo]:
EM-CL (procedimiento A): R_{t}
= 3,76 min
EM (ESIpos): m/z = 425 (M+H)^{+}
De forma análoga, aunque en diclorometano como
disolvente tanto para la primera como para la segunda etapa de
reacción, se obtuvieron:
EM (ESIpos): 532 (M+H)^{+}
HPLC: R_{t} = 4,11 min
EM (ESIpos): 491 (M+H)^{+}
HPLC: R_{t} = 4,58 min
De forma análoga a los dos ejemplos mencionados
anteriormente, aunque en tolueno como disolvente para la primera
etapa de reacción, se preparó:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ESIpos): 517 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,3-1,7
(m, 10H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,05-2,35
(m, 2H), 2,65-2,85 (m, 1H),
3,35-3,48 (a, 1H), 3,98 (m, 4H), 4,59 (s, a, 1H),
5,38 (s, a, 1H), 5,69 (s, a, 1H), 6,5-6,6 (m, 1H),
6,71 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,0-7,45 (m, 6H),
7,85-7,95 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada con hielo de 1,12 g
(2,49 mmol) de ácido
3-[2-(2-carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico
en diclorometano anhidro se le añaden bajo atmósfera de argón 297 mg
(2,74 mmol) de 3-picolilamina, 542 mg (2,83 mmol) de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
390 mg (2,89 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
y 504 mg (4,99 mmol) de trietilamina. Se deja agitar la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla
inicial se diluye con diclorometano, se lava con agua y disolución
saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato sódico. Se
concentra por evaporación al vacío y se purifica el residuo que
queda mediante cromatografía (HPLC, acetonitrilo/agua 30:70 - 95:5).
Así se obtienen 1,04 g (78%) del compuesto diana como sólido
blanco.
EM (DCl/NH_{3}): 539 (M+H)^{+}
HPLC: R_{t} = 4,16 min
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,50-1,59 (m, 4H), 1,93 (s,
4H), 2,12 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 1H), 4,04 (s, 1H),
4,17-4,24 (m, 1H), 4,28-4,33 (dd,
1H), 4,43-4,48 (dd, 1H), 4,51-4,66
(sistema AB, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,83 (s, 1H),
5,89-5,92 (t, 1H), 5,98 (s, 1H),
6,74-6,86 (m, 3H), 7,07 (d, 1H),
7,10-7,24 (m, 2H), 7,43 (m, 3H),
8,20-8,22 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,56
(s, 1H).
El producto racémico se puede separar en los
enantiómeros mediante cromatografía líquida preparativa a presión
elevada sobre material de soporte quiral (columna: Daicel Chiralpak
AS 10 \mum, 250 x 20 mm, eluyente: iso-hexano al
50%/isopropanol al 50%, velocidad del flujo: 13 ml/min, volumen de
inyección: 500 \mul, temperatura: 45ºC).
Enantiómero A: R_{t} = 15,09 min;
[\alpha]_{D}^{20\text{.}0}(c = 0,50; CHCl_{3})
= -18,9
Enantiómero B: R_{t} = 17,46 min;
[\alpha]_{D}^{20\text{.}2}(c = 0,51; CHCl_{3})
= +18,7
(Columna: Daicel Chiralpak AS 10 \mum 250 x 4,6
mm, eluyente: iso-hexano al 50%/isopropanol al 50%,
velocidad del flujo: 0,5 ml/min, volumen de inyección: 5 \mul,
temperatura: 42ºC).
De forma análoga se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ESI): 539 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO):
\delta = 1,42-1,51 (m, 4H),
1,82-1,86 (m, 4H), 2,01-2,06 (m,
2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,92-4,02
(m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,53-4,66
(sistema AB, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,79 (t,
1H), 6,99 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H),
7,39-7,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H),
7,67-7,73 (dt, 1H), 7,81 (s, 1H),
7,98-8,01 (m, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,43 (d, 1H).
EM (ESI): 538 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO):
\delta = 1,44-1,62 (m, 4H),
1,82-1,88 (m, 4H), 1,98-2,03 (m,
2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,89-3,98
(m, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,52-4,65
(sistema AB, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,59 (d, 1H),
6,75-6,80 (t, 1H), 6,98 (d, 1H),
7,18-7,29 (m, 7H), 7,39-7,41 (m,
2H), 7,62 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H),
8,13-8,18 (t, 1H).
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,91 (t, 3H), 1,24-1,34
(quin, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H),
2,58-2,67 (quin, 1H), 4,04 (s, 1H),
4,09-4,23 (m, 1H), 4,27-4,34 (dd,
1H), 4,42-4,50 (dd, 1H), 4,52-4,69
(sistema AB, 2H), 5,62 (t, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,82 (s, 1H),
6,75-6,87 (m, 3H), 7,07-7,10 (m,
1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,43 (m, 3H),
8,25-8,28 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,55
(s, 1H).
EM (ESI): 535 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,71-2,99 (m, 3H), 4,06 (s,
1H), 4,21-4,46 (m, 3H), 4,50-4,71
(sistema AB, 2H), 5,63 (t, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,91 (s, 1H),
6,77-6,87 (m, 3H), 7,07-7,24 (m,
8H), 7,41-7,47 (m, 3H), 8,25-8,30
(m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,46 (dd, 1,5Hz; 1H), 8,53 (s, 1H).
EM (ESI): 565 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,81-2,87 (m, 3H), 3,79 (s,
3H), 4,05 (s, 1H), 4,24-4,49 (m, 3H),
4,51-4,73 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,61
(t, J = 6 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,99 (s, 1H),
6,77-6,88 (m, 5H), 7,07-7,21 (m,
5H), 7,44-7,50 (m, 3H), 8,26-8,30
(m, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 5 Hz, 1,5Hz; 1H),
8,68 (s, 1H).
EM (ESI): 515 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,84-8,90 (t, J = 6,5 Hz,
3H), 1,27 (m, 6H), 1,49-1,52 (m, 2H),
2,56-2,70 (m, 1H), 4,04 (s, 1H),
4,09-4,53 (m, 3H), 4,50-4,70
(sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,60 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,73
(s, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,74-6,87 (m, 3H),
7,06-7,10 (m, 1H), 7,20-7,22 (m,
2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 8,24-8,29
(m, 1H), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 5 Hz, 1,5Hz; 1H),
8,55 (s, 1H).
EM (ESI): 595 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,68-3,00 (m, 3H), 3,83 (s,
3H), 3,87 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 4,23-4,48 (m, 3H),
4,50-4,71 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,63
(t, J = 6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,90 (s, 1H),
6,75-6,87 (m, 6H), 7,08-7,12 (m,
1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,41-7,49
(m, 3H), 8,26-8,30 (m, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 8,47 (dd, J = 5 Hz, 1,5Hz; 1H), 8,53 (s, 1H).
EM (ESI): 549 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,29 (s, 3H), 2,66-2,96 (m,
3H), 4,05 (s, 1H), 4,22-4,46 (m, 3H),
4,50-4,71 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,62
(t, J = 6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,90 (s, 1H),
6,74-6,87 (m, 3H), 7,04-7,10 (m,
5H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,41-7,48
(m, 3H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H),
8,46 (dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz; 1H), 8,54 (s, 1H).
EM (ESI): 527 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,26-2,46 (m, 2H),
2,82-2,96 (quin, J = 7 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H),
4,21-4,54 (m, 3H), 4,51-4,70
(sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,66 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,74
(s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,70-6,89 (m, 3H),
7,09-7,13 (m, 1H), 7,21 (m, 2H),
7,43-7,52 (m, 3H), 8,24-8,28 (m,
1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,51 (m, 1H).
EM (ESI): 607 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO):
\delta = 1,43-1,57 (m, 10H),
1,77-1,91 (m, 4H), 1,96-2,09 (m,
2H), 2,57-2,75 (m, 1H), 3,40-3,51
(m, 4H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,28 (s, 1H),
4,28-4,51 (m, 2H), 4,94-5,05
(sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,47 (s, 1H),
6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75-6,80 (m, 1H),
7,11-7,39 (m, 7H), 7,68-7,74 (dt, J
= 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,47 (d, J
= 4 Hz, 1H), 9,02-9,06 (t, J = 6 Hz, 1H).
EM (ESI): 607 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO):
\delta = 1,49-1,59 (m, 10H),
1,78-1,88 (m, 6H), 2,58-2,63 (m,
1H), 3,46 (m, 4H), 3,86-4,02 (m, 1H), 4,20 (s, 1H),
4,37 (m, 2H), 4,90-5,06 (m, 2H), 5,26 (s, a, 1H),
5,33 (s, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73-6,79
(m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H),
7,14-7,19 (m, 2H), 7,28-7,38 (m,
3H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,91-7,96
(m, 1H), 8,43 (dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J =1,5 Hz, 1H),
9,19-9,25 (t, J = 6 Hz, 1H).
EM (ESI): 622 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO):
\delta = 1,43-1,51 (m, 4H),
1,78-1,94 (m, 6H), 2,21 (s, 3H),
2,31-2,37 (m, 4H), 2,53-2,64 (m,
1H), 3,50 (m, 4H), 3,88-3,97 (m, 1H), 4,19 (s, 1H),
4,30-4,44 (m, 2H), 4,94-5,05
(sistema AB, J_{AB} = 15 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,56
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H),
7,05-7,09 (m, 1H), 7,13-7,22 (m,
2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,94 (m, 1H),
8,43 (dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J =1,5 Hz, 1H),
9,08-9,12 (t, J = 6 Hz, 1H).
EM (ESI): 581 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO):
\delta = 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
1,41-1,57 (m, 4H), 1,77-1,91 (m,
4H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,58-2,72
(m, 1H), 3,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,93-4,11 (m, 2H),
4,15 (s, 1H), 4,28-4,47 (m, 2H),
4,50-4,70 (sistema AB, J_{AB} = 14 Hz, 2H), 5,30
(s, a, 1H), 5,67 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,76-6,83
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,15-7,29 (m, 3H), 7,43-7,47 (t, J =
4 Hz, 2H), 7,66-7,74 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H),
7,98-8,18 (m, 3H), 8,43 (d, J = 5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ESIpos): m/z = 607 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,39-1,65
(m, 10H), 1,74-2,03 (m, 6H),
2,58-2,74 (m, 1H), 3,45 (d, 4H),
3,89-4,00 (m, 1H), 4,24 (s, 1H),
4,30-4,45 (m, 2H), 4,93-5,06 (m,
2H), 5,27 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,77 (dt, 1H),
7,09-7,22 (m, 3H), 7,29 (d, 2H),
7,34-7,39 (m, 2H), 7,91-7,97 (m,
1H), 8,47 (d, 2H), 9,17 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ESIpos): m/z = 581 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 1,16 (d,
3H), 1,40-1,55 (m, 4H), 1,78-2,0 (m,
6H), 2,52-2,64 (m, 1H), 3,94-4,11
(m, 3H), 4,23-4,39 (m, 2H), 4,63 (cuart, 1H), 5,28
(s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,78 (t, 1H),
6,98 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H),
7,27-7,31 (m, 1H), 7,40-7,45 (m,
2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,97-8,00
(m, 1H), 8,19-8,25 (m, 2H),
8,40-8,46 (m, 2H).
Columna: Kromasil C18 60x2;
Volumen de inyección 1,00 \mul;
Flujo: 0,75 ml/min;
Eluyente: A = 5 ml HClO_{4}/H_{2}O,
\hskip1.3cmB = CH_{3}CN;
Gradiente [t(min):A/B]: 0,5:98/2;
4,5:10/90; 6,5:10/90; 6,7:98/2; 7,5:98/2.
Columna: Symmetry C18;
Volumen de inyección: 5 \mul;
Flujo: 0,5 ml/min;
Eluyente: A = CH_{3}CN + ácido fórmico al
0,1%,
\hskip1.3cmB = H_{2}O + ácido fórmico al 0,1%;
Gradiente [t(min):A/B]: 0,0:10/90;
4,0:90/10; 6,0:90/10; 6,1:10/90
\hskip3.4cm(flujo 1,0 ml/min); 7,5:10/90.
EM:ESI.
Columna: Symmetry C18;
Volumen de inyección: 2 \mul;
Flujo: 0,9 ml/min;
Eluyente: A = CH_{3}CN,
\hskip1.3cmB = 0,3 g de HCl al 30%/litro de H_{2}O;
Gradiente [t(min):A/B]: 0,0:10/90;
3,0:90/10 (flujo: 1,2 ml/min); 6,0:90/10 (flujo: 1,2 ml/min).
EM: ESI.
Claims (7)
1. Compuestos de fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando fenilo y heteroarilo sustituidos, dado el caso, de forma igual o distinta, por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}),
- A^{1}
- representa un enlace o alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{3} y R^{4} son iguales o
distintos y representan hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
o
R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de nitrógeno vecino representan un resto seleccionado del
grupo de pirrolidilo, piperidilo, azepinilo y piperazinilo, estando
los restos sustituidos, dado el caso, por metilo o
etilo,
- A^{2}
- representa alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{5}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), que está sustituido, dado el caso, por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) dado el caso parcialmente insaturado y arilo (C_{6}-C_{10}), estando el arilo por su lado sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}),
y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, formilo,
carbamoílo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o alquiltio
(C_{1}-C_{6}),
y sus sales, hidratos y/o
solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- R^{1}
- representa 3-piridilo, que está sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por cloro, flúor o metilo,
- A^{1}
- representa metileno,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
R^{3} y R^{4} representan
hidrógeno,
- A^{2}
- representa metileno,
- R^{5}
- representa alquilo (C_{1}-C_{3}), que está sustituido por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{7}) dado el caso monoinsaturado y fenilo dado el caso sustituido por metilo, halógeno o metoxi, o
- \quad
- representa alquilo (C_{4}-C_{6}), que está sustituido, dado el caso, por trifluorometilo,
y
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
representan
hidrógeno,
y sus sales, hidratos y/o
solvatos.
3. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula general (VI)
en la
que
A^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}tienen el significado indicado en
la reivindicación
1,
con compuestos de fórmula general (VII)
(VII),R^{1}-A^{1}-NH-
R^{2}
en la
que
A^{1}, R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado en la reivindicación
1.
4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
5. Medicamento que contiene al menos uno de los
compuestos según la reivindicación 1 ó 2 en mezcla conjunta con al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
esencialmente no tóxico.
6. Uso de compuestos según la reivindicación 1 ó
2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de estados de dolor.
7. Medicamento según la reivindicación 5 para el
tratamiento y/o la profilaxis de estados de dolor.
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