KR20210131329A - 카르바메이트 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210131329A
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aryl
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마크 지. 박
데이비드 해리슨
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노드테라 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 염, 약학 조성물, 사용 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00201

본원에 개시된 화합물은 인플라마좀을 억제함으로써 IL-1 패밀리의 사이토카인의 성숙을 억제하는 데 유용하고, 인플라마좀 활성이 연관된 장애, 예컨대 염증성, 자가염증성 및 자가면역 질환과 암의 치료에 사용될 수 있다.

Description

카르바메이트 유도체 및 이의 용도
본 발명은 인플라마좀 억제 활성을 가질 수 있고 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 카르바메이트 유도체, 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 염증성, 자가염증성, 자가면역 및 종양학적 질환과 같은 인플라마좀 활성이 연관된 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
자가면역 질환은 염증유발 인자(pro-inflammatory factor)의 과잉생산과 관련이 있다. 이들 중 하나는 활성화된 대식세포, 단핵구, 섬유모세포 및 수지상 세포와 같은 선천적 면역계의 기타 구성 요소에 의해 생성되는 인터루킨-1(IL-1)이다. IL-1은 세포 증식, 분화 및 아폽토시스를 비롯한 다양한 세포 활성에 관여한다(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
인간에서, 22개의 NLR 단백질은 N-말단 도메인에 따라 4개의 NLR 서브패밀리로 분류된다. NLRA는 CARD-AT 도메인을 함유하고, NLRB(NAIP)는 BIR 도메인을 함유하며, NLRC(NOD1 및 NOD2 포함)는 CARD 도메인을 함유하고, NLRP는 피린 도메인을 함유한다. 다수의 NLR 패밀리 구성원은 인플라마좀 형성과 관련된다.
인플라마좀 활성화가 병원체에 대한 숙주 면역의 중요한 구성요소로 진화하는 것으로 보이지만, NLRP3 인플라마좀은 내인성 무균 위험 신호에 반응하여 활성화하는 능력에서 독특하다. 이러한 많은 무균 신호가 규명되었으며, 그의 형성은 특정 질환 상태와 관련이 있다. 예를 들어, 통풍 환자에서 발견되는 요산 결정은 NLRP3 활성화의 효과적인 트리거이다. 유사하게, 죽상경화증 환자에서 발견되는 콜레스테롤 결정도 또한 NLRP3 활성화를 촉진할 수 있다. NLRP3 활성화제로서의 무균 위험 신호의 역할에 대한 인식은 대사적, 생리학적, 염증성, 혈액학적 및 면역학적 장애를 비롯한 다양한 범위의 병태생리학적 징후에 연관되어 있는 IL-1 및 IL-18을 초래하였다.
본 발명은 NLRP3 의존적 세포 과정의 특이적 조절을 위한 추가 화합물을 제공할 필요성으로부터 발생한다. 특히, 기존 화합물에 비해 물리화학적, 약리학적, 및 약학적 특성이 개선된 화합물이 바람직하다.
일부 양상에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되며;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중:
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
각각의 R3S는 독립적으로 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
식 중:
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제조 방법(예컨대, 도식 1 또는 도식 2에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는 방법)에 의해 얻어질 수 있거나 얻어지는 화합물을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제조 방법에서 사용하기에 적합한 본원에 기재된 바의 중간체를 제공한다(예컨대, 중간체는 실시예 1-32에 기재된 중간체로부터 선택된다).
일부 양상에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성(예컨대 시험관내 또는 생체내)의 억제 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성(예컨대, 시험관내 또는 생체내)을 억제하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성(예컨대, 시험관내 또는 생체내)을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형도 또한 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고 문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 의도는 아니다. 본원에 개시된 화합물의 화학 구조 및 명칭이 상충되는 경우, 화학 구조가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 자명하게 될 것이다.
상세한 설명
자가면역 질환은 염증유발 인자의 과잉생산과 관련이 있다. 이들 중 하나는 세포 증식, 분화 및 아폽토시스를 비롯한 다양한 세포 활성에 관여하는 활성화된 대식세포, 단핵구, 섬유모세포, 및 수지상 세포와 같은 선천성 면역계의 기타 구성 요소에 의해 생성되는 인터루킨-1(IL-1)이다(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
IL-1 패밀리로부터의 사이토카인은 활성이 높고, 염증의 중요한 매개체로서 주로 급성 및 만성 염증과 관련이 있다(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (2010년 2월)). IL-1의 과잉생산은 일부 자가면역 및 자가염증성 질환의 매개체로 간주된다. 자가염증성 질환은 자가항체, 감염 또는 항원 특이적 T 림프구 부재하의 재발성 및 비자극 염증을 특징으로 한다.
IL-1 슈퍼패밀리의 염증유발 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-18, 및 IL-36α, β, λ를 포함하며 숙주 선천성 면역 반응의 일부로서 병원체 및 기타 세포 스트레스 요인에 반응하여 생성된다. 소포체(endoplasmic reticulum)와 골지체(Golgi apparatus)로 구성된 표준 세포 분비 기관을 통해 처리 및 방출되는 다른 많은 분비된 사이토카인과 달리, IL-1 패밀리 구성원은 소포체 진입에 필요한 리더 서열이 부족하므로 번역 후 세포 내에서 보유된다. 또한, IL-1β, IL-18 및 IL-36α, β, λ는 표적 세포 상의 그의 동족 수용체(cognate receptor)에 결합하기 위한 최적 리간드가 되기 위해 단백질 분해 활성화가 필요한 프로사이토카인으로서 합성된다.
IL-1α, IL-1β 및 IL-18의 경우, 이제 인플라마좀으로 알려진 다량체 단백질 복합체가 IL-1β 및 IL-18의 프로형태(proform)를 활성화하고 이들 사이토카인을 세포외로 방출하는 역할을 하는 것으로 인식된다. 인플라마좀 복합체는 전형적으로 센서 분자, 예컨대 NLR(Nucleotide-Oligerimisation Domain(NOD)-like receptor: 뉴클레오티드-올리고머화 도메인(NOD) 유사 수용체), 어댑터 분자 ASC(CARD(Caspase Recruitment Domain: 카스파아제 동원 도메인)를 함유하는 아폽토시스 관련 반점(speck) 유사 단백질) 및 프로카스파아제-1로 구성된다. 병원체 관련 분자 패턴(PAMP: pathogen-associated molecule pattern) 및 위험 관련 분자 패턴(DAMP: danger associated molecular pattern)을 포함한 다양한 "위험 신호"에 대한 반응으로, 인플라마좀의 서브유닛은 올리고머화하여 세포 내에서 초분자 구조를 형성한다. PAMP는 펩티도글리칸, 바이러스 DNA 또는 RNA 및 박테리아 DNA 또는 RNA와 같은 분자를 포함한다. 반면에 DAMP는 요산일나트륨 결정, 실리카, 명반, 아스베스토스, 지방산, 세라마이드, 콜레스테롤 결정 및 베타-아밀로이드 펩티드의 응집체를 비롯한 광범위한 내인성 또는 외인성 무균 트리거로 구성된다. 인플라마좀 플랫폼의 어셈블리는 프로-IL-1β 및 프로-IL-18의 활성화 및 방출을 담당하는 고활성 시스테인 프로테아제를 생성하는 프로카스파아제-1의 자가 촉매작용을 촉진한다. 따라서 이러한 고 염증성 사이토카인의 방출은 특정 분자 위험 신호를 검출하고 반응하는 인플라마좀 센서에 대한 반응으로만 달성된다.
인간에서, 22 개의 NLR 단백질은 이들의 N-말단 도메인에 따라 4개의 NLR 서브패밀리로 나뉜다. NLRA는 CARD-AT 도메인을 함유하고, NLRB(NAIP)는 BIR 도메인을 함유하며, NLRC(NOD1 및 NOD2 포함)는 CARD 도메인을 함유하고, NLRP는 피린 도메인을 함유한다. 복수의 NLR 패밀리 구성원은 NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 및 NLRC4(IPAF)를 포함하는 인플라마좀 형성과 관련이 있다.
PYHIN 도메인(피린 및 HIN 도메인 함유 단백질)을 함유하는 두 개의 다른 구조적으로 구별되는 인플라마좀 구조, 즉 AIM2(Absent in Melanoma 2) 및 IFI16(IFNλ inducible protein 16)(Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311)은 세포내 DNA 센서로서 작용한다. 피린(MEFV 유전자에 의해 코딩됨)은 프로IL-1β 활성화와 관련된 또 다른 유형의 인플라마좀 플랫폼을 나타낸다(Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011).
단핵구 및 대식세포로부터 IL-1β 및 IL-18의 활성화 및 방출을 달성하기 위하여 인플라마좀 플랫폼의 어셈블리를 필요로 하는 것은 이들의 생성이 2단계 과정을 통해 조심스럽게 조직화되는 것을 보장한다. 우선, 세포는 NLRP3, 프로-IL-1β 및 프로-IL-18의 NFkB 의존적 전사를 초래하는 프라이밍 리간드(예컨대 TLR4 수용체 리간드 LPS, 또는 TNFα와 같은 염증성 사이토카인)와 접하여야 한다. 새롭게 번역된 프로사이토카인은 생성 세포가 인플라마좀 스캐폴드의 활성화 및 프로카스파아제-1의 성숙을 초래하는 제2 신호와 접하지 않는 한 세포 내에서 불활성으로 남아있는다.
프로-IL-1β 및 프로-IL-18의 단백질 분해 활성화에 더하여, 활성 카스파아제-1은 또한 가스더민-D의 절단을 통한 피롭토시스(Pyroptosis)로 공지된 염증성 세포 사 형태를 유발한다. 피롭토시스는 IL-1β 및 IL-18의 성숙한 형태가 HMGB1(high mobility group box 1 protein), IL-33 및 IL-1α와 같은 알라르민(alarmin) 분자(염증을 촉진하고 선천 및 후천 면역을 활성화시키는 화합물)의 방출과 함께 외부화되도록 한다.
인플라마좀 활성화가 병원체에 대한 숙주 면역의 중요한 구성요소로서 진화한 것으로 보이지만, NLRP3 인플라마좀은 내인성 및 외인성 무균 위험 신호에 반응하여 활성화하는 능력이 독특하다. 이러한 많은 무균 신호가 규명되었으며, 이들의 형성은 특정 질환 상태와 관련이 있다. 예를 들어, 통풍 환자에서 발견되는 요산 결정은 NLRP3 활성화의 효과적인 트리거이다. 유사하게, 죽상경화 환자에서 발견되는 콜레스테롤 결정도 또한 NLRP3 활성화를 촉진할 수 있다. NLRP3 활성화제로서의 무균 위험 신호의 역할에 대한 인식은 대사, 생리학적, 염증성, 혈액학적 및 면역학적 장애를 비롯한 광범위한 병태생리학적 징후에 연관되어 있는 IL-1β 및 IL-18을 초래하였다.
인간 질환에 대한 연계성은 기능 획득을 초래하는 NLRP3 유전자에서의 돌연변이가 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome), 머클-웰스 증후군(MWS: Muckle-Wells syndrome) 및 신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID: Neonatal onset multisystem inflammatory disease)을 비롯한 크라이오피린 관련 주기적 증후군(CAPS: cryopyrin-associated periodic syndrome)으로 총괄적으로 알려진 광범위한 자가염증 상태를 부여한다는 발견에 의해 가장 잘 예시된다(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). 마찬가지로, NLRP3의 무균 매개체 유도 활성화는 관절 변성(통풍, 류마티스 관절염, 골관절염), 심장대사(2형 당뇨병, 죽상경화증, 고혈압), 중추 신경계(알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증), 위장관(크론병, 궤양성 대장염), 폐(만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 천식, 특발성 폐섬유증) 및 간(섬유증, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis))을 비롯한 광범위한 장애에 연관되어 있다. 또한 NLRP3 활성화는 신장 염증을 촉진하여 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease)에 기여하는 것으로 여겨진다.
IL-1이 발병기전에 대한 원인으로서 연관되어 있는 질환에 대한 현재의 치료 옵션은 IL-1 수용체 길항제 아나킨라, IL-1 수용체 및 IL-1 수용체 보조(accessory) 단백질의 세포외 도메인의 Fc 함유 융합 구조체(릴로나셉트) 및 항-IL-1β 단일클론 항체 카나키누맙(canakinumab)을 포함한다. 예를 들어, 카나키누맙은 CAPS, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군(TRAPS: Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome), 고면역글로불린 D 증후군(HIDS: Hyperimmunoglobulin D Syndrome)/메발로네이트 키나아제 결핍증(MKD: Mevalonate Kinase Deficiency), 가족성 지중해 열(FMF: Familial Mediterranean Fever) 및 통풍에 대하여 허가되었다.
일부 소분자는 NLRP3 인플라마좀의 기능을 억제하는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 글리부라이드는 생체 내에서 얻을 수 있을 것 같지 않은 마이크로몰 농도에서도 NLRP3 활성화의 특이적 억제제이다. 비특이적 제제 예컨대 파르테놀리드, 베이(Bay) 11-7082, 및 3,4-메틸렌디옥시-β니트로스티렌은 NLRP3 활성화를 손상시키는 것으로 보고되었지만 전자 끄는 기로 치환하여 활성화된 올레핀으로 구성된 공통 구조적 특징을 공유하기 때문에 제한된 치료 유용성을 가질 것으로 예상되며; 이는 단백질 함유 티올기와 공유 부가물의 바람직하지 않은 형성을 유도할 수 있다. 다수의 천연 생성물, 예를 들어 β-히드록시부티레이트, 술포라판, 케르세틴, 및 살비아놀산도 또한 NLRP3 활성화를 억제하는 것으로 보고되었다. 마찬가지로 다수의 기타 분자 표적의 이펙터/조절인자는 G-단백질 결합 수용체 TGR5의 작용제, 소듐-글루코오스 공동 수송 에피글리플로진의 억제제, 도파민 수용체 길항제 A-68930, 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴, 페나메이트 비스테로이드성 항염증 약물, 및 β-아드레날린 수용체 차단제 네비볼롤을 포함하는 NLRP3 활성화를 손상시키는 것으로 보고되었다. NLRP3 의존 염증성 장애의 만성 치료를 위한 치료제로서 이들 분자의 유용성은 아직 확립되어 있지 않다. 일련의 술포닐우레아 함유 분자는 프로-IL-1β의 후 번역 처리의 강력하고 선택적인 억제제로 확인되었다(Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). 이 작업으로부터의 예시적인 분자 CP-456,773은 최근 NLRP3 활성화의 특이적 억제제로서 특징화되었다(Coll et al., Nat Med 21.3(2015): 248-255.).
본 발명은 NLRP3-의존성 세포 과정의 특이적 조절에 유용한 화합물에 관한 것이다. 특히, 기존의 NLRP3 조절 화합물에 대해 개선된 물리화학적, 약리학적 및 약학적 특성을 갖는 화합물이 바람직하다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어는 하기 명시된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바의 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 또는 n-헥실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자(예컨대, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 가지며, 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바의 용어 "임의로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 의미한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알케닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하나 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐) 및 분지형 알케닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐 또는 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 의미한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하나 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 본원에 사용된 바의 "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 사슬(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바의 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐 또는 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 의미한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의로 치환된 모이어티(예컨대 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐과 같은 하나 이상의 알킬기로 치환된 것들을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자(예컨대, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예컨대, 융합, 가교 또는 스피로 고리) 계를 의미한다. 시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 및 아다만틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬의 경우, 시클로알킬의 고리 중 하나만이 비방향족일 필요가 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 헤테로원자(예컨대 O, N, S, P 또는 Se), 예컨대 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자 또는 예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 3-8원 모노시클릭, 7-12원 비시클릭(융합, 가교 또는 스피로 고리), 또는 11-14원 트리시클릭 고리계(융합, 가교 또는 스피로 고리)를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[시클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함한다. 다중고리 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로시클로알킬의 고리 중 하나만이 비방향족일 필요가 있다(예컨대, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]이속사졸릴).
본원에 사용된 바의 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액" 또는 다중고리 계를 포함하며, 고리 구조에서 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족을 갖는 기를 포함한다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 아릴 기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 편리하게는, 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 바의 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자 또는 예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR이며, 여기서 R은 H 또는 상기 정의된 바와 같은 다른 치환기이다). 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서, p=1 또는 2이다). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수는 1개 이하이라는 점에 유의한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 또한 다중고리 계(예컨대, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]이속사졸릴)을 형성하도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
더욱이, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 다중고리 아릴 및 헤테로아릴기, 예컨대, 트리시클릭, 비시클릭, 예컨대 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린, 인돌리진을 포함한다.
시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치(예컨대, 고리 형성 탄소 또는 N과 같은 헤테로원자)에서 상기 기재된 바의 이러한 치환기 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 다중고리 계(예컨대, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)를 형성하도록 방향족이 아닌 알리시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 제시된 기로부터 선택되는 것으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 초래한다는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)이면, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 바의 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합(예컨대, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리 및 효율적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되어 원자를 나타내지 않고 나열되는 경우 이러한 치환기는 이러한 화학식에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
임의의 변수(예컨대, R)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R 모이어티로 치환된 것으로 나타낸 경우, 기는 2개 이하의 R 모이어티로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 경우에 R은 R의 정의와는 무관하게 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
본원에 사용된 바의 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "임의로 치환된 할로알킬"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 할로알킬을 의미한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바의, 표현 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C", "A, B 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 및 C", "A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되는", "A, B 및 C로부터 선택되는" 등은 상호 교환적으로 사용되며, 이들 모두는 달리 나타내지 않는다면 A, B 및/또는 C, 즉 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미한다.
본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 하기 도식뿐만 아니라 실시예에 나타낸 것들에 따라 본 발명의 다양하게 개시된 화합물의 상세한 합성 방법을 제공한다.
설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 함유하는 것으로 기술되는 경우, 조성물은 또한 인용된 성분으로 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 유사하게, 특정한 공정 단계를 갖거나, 비롯하거나, 포함하는 바의 방법 또는 공정이 기재되어 있는 경우 그 공정은 또한 언급된 처리 단계로 본질적으로 구성되거나 또는 구성된다. 또한, 본 발명이 작동 가능한 상태로 유지되는 한 특정 작업을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않음을 이해하여야 한다. 또한 2 이상의 단계 또는 작업은 동시에 실행할 수 있다.
본 발명의 합성 공정은 광범위한 작용기를 견딜 수 있고, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시 또는 그 부근에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에는 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 더 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되거나 또는 본원의 교시에 비추어 당업자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하는 다양한 방식으로 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 유기 분자 및 작용기 변환 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 해당 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 수개의 공급원으로 제한되는 것은 아니지만, 본원에 참고로 포함되는 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons (1995)]은 당업자에게 공지된 유용하고 인정된 유기 합성의 참고 교과서이다.
당업자는 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 도식 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변경될 수 있음을 유의할 것이다. 당업자는 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터 보호가 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 또한 분자에서 유사한 작용기를 구별하기 위해 사용될 수 있다. 보호기의 목록과 이들 기를 도입 및 제거하는 방법은 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 찾아볼 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 치료 방법에 대한 임의의 설명은 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 용도뿐만 아니라 이러한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치료에는 설치류 및 기타 질환 모델을 비롯한 인간 또는 비인간 동물의 치료가 포함된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "대상"은 용어 "이를 필요로 하는 대상"과 상호교환가능하며, 둘 모두 질환을 갖거나 질환 발병 위험이 증가된 대상을 의미한다. "대상"에는 포유동물이 포함된다. 포유동물은 예컨대, 인간 또는 적절한 비인간 포유동물, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상은 조류나 가금류일 수도 있다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이를 필요로 하는 대상은 본원에서 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 이전에 진단되거나 확인된 대상일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상은 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상은 전체 집단에 비해 이러한 질환 또는 장애가 발병할 위험이 증가된 대상(즉, 전체 집단에 비해 이러한 장애가 발병하는 경향이 있는 대상)일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상은 본원에 개시된 난치성 또는 내성 질환 또는 장애(즉, 치료에 반응하지 않거나 아직 반응하지 않은 본원에 개시된 질환 또는 장애)를 가질 수 있다. 대상은 치료 시작 시 내성이 있을 수 있거나 치료 중에 내성이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대해 알려진 모든 효과적인 요법을 받고 실패하였다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 적어도 하나의 사전 요법을 받았다.
본원에 사용된 바의 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 상태, 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리 및 보살피는 것을 기술하는 것이고, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관내 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"에는 하기가 포함된다: (1) 상태, 장애 또는 병태로 고통받을 수 있으나 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 아임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방 또는 지연하는 것, (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제, 즉 질환의 발생 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 아임상적 증상의 저지, 감소 또는 지연하는 것, 또는 (3) 질환의 경감 또는 약화, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 적어도 하나의 그의 임상적 또는 아임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물은 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하기 위해 사용할 수 있거나 사용되어도 무방하거나, 또는 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하기 위해 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바의 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "~에 대한 보호"는 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소 또는 제거하는 것을 기재하는 것이다.
당업자는 본원에 논의된 공지된 기술 또는 등가 기술의 상세한 설명을 위한 일반 참조 텍스트를 의미할 수 있는 것임을 이해하여야 한다. 이들 텍스트는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York(2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition(1990)]을 포함한다. 물론, 이러한 텍스트는 본 발명의 양상을 작성하거나 사용함에 있어서 참고할 수도 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바의 용어 "약학 조성물"은 대상에게 투여하기에 적합한 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 벌크 또는 단위 제형이다. 단위 제형은 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분(예컨대, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이며 관련된 특정 치료에 따라 변한다. 당업자는 종종 환자의 연령 및 환자의 병태에 의존하여 투여량에 대한 통상적인 변경을 결정할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비내(intranasal) 등을 포함한 다양한 경로를 고려한다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 무균 조건하에 약학적으로 허용되는 담체와 함께 및 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 혼합된다.
본원에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에서 사용된 바의 "약학적으로 허용되는 부형제"는 하나 및 하나 초과의 이러한 부형제 둘 모두를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제제화되는 것으로 이해되어야 한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예컨대 정맥내, 피내, 피하, 경구(예컨대, 섭취), 흡입, 경피(국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제 예컨대 주사용수, 식염수(saline solution), 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제 예컨대 벤질알콜 또는 메틸파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성 조절제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스를 포함한다. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 용량 바이알에 동봉할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는 다수의 공지된 방법으로 대상에게 투여될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 혈류 또는 체강 내로 주사되거나 경구로 복용되거나 패치로 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택되는 용량은 효과적인 치료를 구성하기에 충분하여야 하지만 허용할 수 없는 부작용을 야기할 정도로 높지 않아야 한다. 환자의 질환 병태(예컨대, 본원에 개시된 질환 또는 장애) 및 건강의 상태는 바람직하게는 치료 후 합리적인 기간 중 및 기간 동안 면밀하게 모니터링하여야 한다.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 관용적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기 위한 약학적 제제의 양을 의미한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 어세이 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상에 대한 정확한 유효량은 대상의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 관용적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 초기에 예컨대, 신생물 세포의 세포 배양 어세이에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추정될 수 있음을 이해하여야 한다. 임의의 화합물에 대해, 유효량은 예컨대, 신생물 세포의 세포 배양 어세이에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있음을 이해하여야 한다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여의 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 정보는 그 후 인간의 투여를 위해 유용한 용량 및 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차, 예컨대 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량) 및 LD50(모집단의 50%에서 치사량)에 의하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50의 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 제형, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화될 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)을 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 조정된다. 고려할 수 있는 요인에는 질환 상태의 중증도, 대상의 일반적인 건강, 대상의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내약성/반응이 포함된다. 장시간 작용하는 약학 조성물은 특정 제제의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping), 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 의존한다.
주사용으로 적합한 약학 조성물은 무균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) ELTM(바스프(BASF), 뉴저지주 파시패니 소재) 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS: phosphate buffered saline)가 포함된다. 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하고 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건에서 안정하여야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
무균 주사용 용액은 활성 화합물을 적절한 용매 중에서 요구되는 양으로 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기에서 열거된 것들로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 무균 주사 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조로, 활성 성분의 분말과 사전에 무균 여과된 이의 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분을 생성한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내의 화합물은 경구로 적용되어 헹구고 뱉어내거나 삼킨다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 애주번트 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예컨대, 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 제제화에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여의 경우 세제, 담즙염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제를 사용하여 달성할 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바의 연고, 고약(salve), 겔 또는 크림으로 제제화된다.
활성 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 이식물 및 미세캡슐화된 전달계를 포함하는 제어 방출 제제와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합성 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체로 감염된 세포로 표적화된 리포좀 포함)도 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바의 단위 제형은 치료될 대상에 대한 단일 투여량으로서 맞추어진 물리적으로 분리된 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요로 하는 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 제형에 대한 사양은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
치료적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물의 투여량은 선택되는 투여량에 영향을 미치는 기타 요인 중에서도 제제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상적 병태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 의존하여 변경된다. 일반적으로, 용량은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상을 늦추고 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 질환 또는 장애의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분하여야 한다. 투여량은 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 하루에 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 양상에서, 투여량은 하루에 약 1 mg/kg 내지 하루에 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 양상에서, 용량은 1회, 분할 또는 연속 용량(이 용량은 환자의 체중 kg, 체표면적 m2 및 연령에 대하여 조정될 수 있음)으로 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일 범위일 것이다. 약학적 제제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격을 갖춘 관찰자가 지적한 바와 같이 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 양이다. 생존 및 성장의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에 사용된 바의 용어 "투여량 유효 방식(dosage effective manner)"은 대상 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 활성 화합물의 양을 의미한다.
약학 조성물은 투여에 대한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물이 염을 추가로 형성할 수 있는 경우, 이들 형태 모두는 또한 청구된 발명의 범위 내에서 고려되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산 및 통상적으로 발생하는 아민산, 예컨대 글리산, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기 및 유기산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 디에틸아민염, 콜린염, 메글루민염, 벤자틴염, 트로메타민염, 암모니아염, 아르기닌염, 또는 라이신 염이다.
약학적으로 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성된 염도 또한 포함한다. 염 형태에서, 화합물 대 양이온 또는 음이온 염의 비율은 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비율, 예컨대, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 코, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 경막내 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투여량 용법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상의 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응, 또는 저지하기 위해 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 개시된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 제제에 사용된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 무균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위 내에서 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학 조성물에 존재할 것이다.
본원에 사용된 모든 백분율 및 비율은 달리 표시되지 않는 한 중량 기준이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 상이한 예로부터 자명하다. 제공된 예는 본 발명을 실시하는데 유용한 상이한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 그 예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 발명을 기초하여 당업자는 본 발명을 실시하기 위해 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.
본원에 기재된 합성 도식에서, 화합물은 단순화를 위해 하나의 특정 구성으로 도시될 수 있다. 이러한 특정 구성은 본 발명을 하나 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 한정하지 않으며, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지 않는 것으로 간주되지만; 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 간행물 및 특허 문헌이 관련된 선행 기술이라는 것을 인정하기 위한 것이 아니고, 상기 간행물 및 특허 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정을 구성하는 것도 아니다. 본 발명은 지금부터 서면 기재를 통해 설명되고, 당업자는 본 발명이 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 상기 설명 및 하기 예는 예시의 목적을 위한 것이며 하기 청구항을 제한하는 것은 아님을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바의, 어구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 및 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되며;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
식 중:
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
식 중:
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (III')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
식 중:
R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되고;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
식 중:
X는 O 또는 NR5이고;
R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되고;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되고;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이며;
Q는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3은 H 또는 하나 이상의 C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이며; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R5는 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (IV')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
식 중:
R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN 이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 하나 이상의 C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R5는 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 화학식 (V')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
식 중:
R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되고;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되고;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
Q는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00015
식 중:
X는 O 또는 NR5이며;
R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되고;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이며;
Q는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R5는 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R6은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 양상에서, 본 발명은 그 중에서도, 화학식 (VI')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00016
식 중:
R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되고;
각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되고;
각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이며;
Q는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R6은 H 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물에 대해, X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa , R3Sb , R4, R5, 및 R6은 각기, 적용 가능한 경우, 본원에 기재된 기로부터 선택될 수 있으며, 임의의 X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa , R3Sb , R4, R5, 및 R6에 대해 본원에 기재된 임의의 기는 적용 가능한 경우 X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R4, R5, 및 R6의 나머지 중 하나 이상에 대해 본원에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있음이 이해된다.
일부 실시양태에서, X는 O 또는 NR5이다. 일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 NR5이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C8 모노시클릭 시클로알킬, 또는 C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, 또는 C12-C16 트리시클릭 시클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C16 시클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C8 모노시클릭 시클로알킬, 또는 C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, 또는 C12-C16 트리시클릭 시클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬, 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, C9-C10 비시클릭 시클로알킬, C12-C16 트리시클릭 시클로알킬, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C3-C16 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C3-C7 모노시클릭 포화된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C3-C7 모노시클릭 부분 포화된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C9-C10 비시클릭 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C9-C10 비시클릭 포화된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C9-C10 비시클릭 부분 포화된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C12-C16 트리시클릭 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C12-C16 트리시클릭 포화된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C12-C16 트리시클릭 부분 불포화된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C8-C16 폴리시클릭 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-인데닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 헥사히드로인다세닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 퀴놀리닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 5 내지 8원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 5 내지 7원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 디아지닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나의 R1S로 임의로 치환된 테트라지닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 펜타지닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00017
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00018
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00019
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00020
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00021
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00022
이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C10 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C9 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C8 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C7 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C10 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C9 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C8 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C7 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C6 모노시클릭 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C6 모노시클릭 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C5-C6 모노시클릭 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00023
이다.
일부 실시양태에서, R1은 2개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00024
Figure pct00025
이다.
일부 실시양태에서, R1은 3개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00026
Figure pct00027
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서, R1은 4개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 5개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F 또는 Cl로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 CN으로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, 시클로프로필, 클로로, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 1 또는 3개의 F로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS으로 임의로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1 은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1 은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C5-C6 아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1 은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1 은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -CN으로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -OH로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH2로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 옥소로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 F로 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬(예컨대 선형 또는 분지형)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예컨대 선형 또는 분지형)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 sec-헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알콕시(예컨대 하나 이상의 할로겐으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 에톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 부톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 펜톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 헥스옥시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 시클로옥틸이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C5-C6 아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C5 아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C6 아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C6 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C3-C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C3 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C4 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C5 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C6 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C7 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 F이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 CN이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 Cl, F, CN, 메틸, 메톡시, 에톡시, 또는 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시양태에서, R1S가 에테닐 또는 에티닐인 경우, 각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 알킬(예컨대 선형 또는 분지형)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 sec-헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 시클로옥틸이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C5-C6 아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C5 아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C6 아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C3-C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C3 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C4 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C5 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C6 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C7 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C8 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -OH, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), 또는 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C3-C8 시클로알킬) 또는 -O-(C5-C6 아릴)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C3-C8 시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(시클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(시클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(시클로펜틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(시클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(시클로헵틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(시클로옥틸)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C5-C6 아릴)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C5 아릴)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C6 아릴)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(페닐)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴) 또는 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(5원 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C3 헤테로시클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C4 헤테로시클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C5 헤테로시클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C6 헤테로시클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C7 헤테로시클로알킬)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -O-(C8 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 에톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 부톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 펜톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 헥스옥시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로메톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로에톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로부톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로펜톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로헥스옥시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로, -CN, 또는 옥소이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 할로이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 F이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -CN이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 옥소이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(메틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(에틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(프로필)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(부틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -NH(헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 -N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1SS는 F, 메틸, 페닐, 또는 -O-(페닐)이다.
일부 실시양태에서, Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Q는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, Q는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, Q는 C2-C6 알케이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서,Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, Q는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C2-C6 알키로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다닐. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, Q는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 5 내지 8원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 5 내지 7원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 4원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 5원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 7원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 에틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 프로필로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 부틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 펜틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 헥실로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로프로필로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로부틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로펜틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로헥실로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5 아릴로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C6 아릴로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 페닐로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C4 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C6 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C7 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로메틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로에틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로프로필로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로부틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로펜틸로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로헥실로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 메톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 에톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 프로폭시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 부톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 펜톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 헥스옥시로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로메톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로에톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로프로폭시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로부톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로펜톡시로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로헥스옥시로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(메틸)로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(에틸)로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(프로필)로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(부틸)로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(펜틸)로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(헥실)로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
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이다.
일부 실시양태에서, R2는 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 메틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 에틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 프로필로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 부틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 펜틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 헥실로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로프로필로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로부틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로펜틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로헥실로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5 아릴로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C6 아릴로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 페닐로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C4 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C6 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C7 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로메틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로에틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로프로필로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로부틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로펜틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로헥실로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 메톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 에톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 프로폭시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 부톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 펜톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 헥스옥시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로메톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로에톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로프로폭시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로부톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로펜톡시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로헥스옥시로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(메틸)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(에틸)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(프로필)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(부틸)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(펜틸)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(헥실)로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00034
이다.
일부 실시양태에서, R2는 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 메틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 에틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 프로필로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 부틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 펜틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 헥실로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로프로필로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로부틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로펜틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 시클로헥실로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5 아릴로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C6 아릴로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 페닐로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C3 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C4 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C5 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C6 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C7 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로메틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로에틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로프로필로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로부틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로펜틸로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로헥실로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 메톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 에톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 프로폭시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 부톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 펜톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 헥스옥시로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로메톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로에톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로프로폭시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로부톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로펜톡시로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로헥스옥시로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(메틸)로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(에틸)로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(프로필)로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(부틸)로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(펜틸)로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -NH(헥실)로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00035
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서, Q 및 R2는 함께
Figure pct00037
를 형성한다.
일부 실시양태에서, Q 및 R2는 함께
Figure pct00038
Figure pct00039
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐이며; 여기서 C2-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 sec-헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 또는 R3S로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이며; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sb 는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sb 는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sb 는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb 는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 -OH로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 3개의 -OH로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb 는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이며; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb 는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서 R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OC(=O)R3Sa로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3Sb 는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 -OH로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 3개의 -OH로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 에틸 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R3S은 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3S은 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3S는 -OC(=O)R3Sa이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, 또는 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -OH로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 1, 2 또는 3개의 -OH로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 3개의 -OH로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 할로로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -CN으로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -NH2로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3S는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sa는 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기서, R3Sb는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이며; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 하나 이상의 4 내지 8원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3Sb는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00042
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00043
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00044
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00045
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00046
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00047
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00048
이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 sec-헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R4는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 sec-헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 sec-헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C3-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C5-C6 아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -NH2, 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 Cl로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -CN으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -NH(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 -N(C1-C6 알킬)2로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-a) 또는 (I-b)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00051
Figure pct00052
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-a1), (I-a2), (I-a3), 또는 (I-a4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00053
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a1) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a2) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a3) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a4) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-a5)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00054
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-a6), (I-a7), (I-a8), 또는 (I-a9)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00055
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a6) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a7) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a8) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a9) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-b1), (I-b2), (I-b3), 또는 (I-b4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00056
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b1) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b2) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b3) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b4) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-b5)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00057
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-b6), (I-b7), (I-b8), 또는 (I-b9)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00058
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b6) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b7) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b8) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b9) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-c), (I-d), 또는 (I-e)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00059
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-c) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-d) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-e) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-f), (I-g), 또는 (I-h)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-f) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-g) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-h) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-i) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-j) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-k) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-l) 또는 (I-m)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00064
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-l) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-m) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-n), (I-o), 또는 (I-p)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-n) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-o) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-p) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00067
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-a) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-b), (Ia-c) 또는 (Ia-d)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-b) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-c) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-d) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-e), (Ia-f), 또는 (Ia-g)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-e) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-f) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-g) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-h), 또는 (Ia-i)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00072
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia- h) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-i) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-j), (Ia-k), 또는 (Ia-l)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-j) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-k) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-l) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-m), (Ia-n), (Ia-o), 또는 (Ia-p)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00075
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-m) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-n) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-o) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-p) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-q), (Ia-r), (Ia-s), 또는 (Ia-t)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00076
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-q) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-r) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-s) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-t) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-u), (Ia-v), (Ia-w) (Ia-x), (Ia-y), 또는 (Ia-z)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00077
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-u) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-v) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-w) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-x) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-y) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ia-z) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00078
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-a) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-b), (Ib-c) 또는 (Ib-d)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-b) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-c) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-d) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-e), (Ib-f), 또는 (Ib-g)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-e) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-f) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-g) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-h), 또는 (Ib-i)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00083
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-h) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-i) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-j), (Ib-k), 또는 (Ib-l)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-j) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-k) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-l) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-m), (Ib-n), (Ib-o), 또는 (Ib-p)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00086
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-m) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-n) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-o) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-p) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-q), (Ib-r), (Ib-s), 또는 (Ib-t)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00087
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-q) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-r) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-s) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-t) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-u), (Ib-v), (Ib-w) (Ib-x), (Ib-y), 또는 (Ib-z)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00088
Figure pct00089
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-u) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-v) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-w) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-x) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-y) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-z) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic-a), (Ic-b), (Ic-c), (Ic-d), 또는 (Ic-e)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00090
Figure pct00091
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-a) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-b) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-c) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-d) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-e) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Id-a), (Id-b), (Id-c), (Id-d), 또는 (Id-e)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00092
Figure pct00093
또는
Figure pct00094
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id-a) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id-b) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id-c) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id-d) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id-e) 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물에 대하여, X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa , R3Sb , R4, 및 R5는 각기 적용 가능한 경우, 본원에 기재된 기로부터 선택되며, 임의의 X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa , R3Sb , R4, 및 R5에 대하여 본원에 기재된 임의의 기는 적용 가능한 경우 X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa , R3Sb , R4, 및 R5의 하나 이상의 나머지에 대하여 본원에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있음이 이해된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물의 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic-a), (Ic-b), (Ic-c), (Ic-d), 또는 (Ic-e)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00099
Figure pct00100
,
식 중, R1, R4, 및 -Q-R2는 하기 표 2로부터 각기 독립적으로 선택된다.
Figure pct00101
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 화합물 중 임의의 하나의 동위원소 유도체인 화합물(예컨대, 동위원소 표지된 화합물)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물의 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 동위원소 유도체이다.
동위원소 유도체는 당업계에서 인지된 임의의 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 동위원소 유도체는 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 기재된 도식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 동위원소 유도체는 본원에 개시된 화학식의 화합물 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물이다.
중수소 표지된 화합물은 중수소의 자연 존재비인 0.015%보다 실질적으로 더 큰 중수소의 존재비를 갖는 중수소 원자를 포함하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 중수소 표지된 화합물은 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 중수소 농축 인자를 갖는다. 본원에 사용된 바의 용어 "중수소 농축 인자(deuterium enrichment factor)"는 중수소 존재비와 중수소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
중수소 표지된 화합물은 당업계에서 인식된 다양한 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 중수소 표지된 화합물은 일반적으로 중수소 표지되지 않은 시약을 중수소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 기재된 도식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
전술한 중수소 원자(들)를 함유하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 장점 예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요구 감소를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 18F 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 123I 표지된 화합물, 124I 표지된 화합물, 125I 표지된 화합물, 129I 표지된 화합물, 131I 표지된 화합물, 135I 표지된 화합물, 또는 이의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 33S 표지된 화합물, 34S 표지된 화합물, 35S 표지된 화합물, 36S 표지된 화합물, 또는 이의 임의의 조합이다.
18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및/또는 36S 표지된 화합물은 당업계에 인식된 임의의 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 중수소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및/또는 36S 표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 기재된 도식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
하나 이상의 전술한 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및 36S 원자(들)를 함유하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 동위원소(예컨대, 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및/또는 36S)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 장점 예컨대 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요구 감소를 제공할 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 기가 "본원에 기재된"에 의해 한정되는 경우, 상기 기는 그 기에 대해 각각의 및 모든 특정 정의뿐만 아니라 처음에 발생하는 가장 넓은 범위의 정의도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환기는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000 달톤을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 일반적으로, 화합물의 분자량은 900 달톤 미만, 예를 들어 800 달톤 미만, 또는 750 달톤 미만, 또는 700 달톤 미만, 또는 650 달톤 미만일 것이다. 보다 편리하게는, 분자량은 600 달톤 미만이고, 예를 들어 550 달톤 이하이다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 메탄 설포네이트 또는 말레산과의 산 부가염이다. 게다가, 충분하게 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염은 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 상기 화합물의 모든 이성질체 형태의 다형체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바의 용어 "이성질 현상(isomerism)"은 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합 순서 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"로 지칭 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"로 지칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭한다. 반대 키랄성의 개별 거울상 이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.
본원에 사용된 바의 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소 원자를 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이를 "부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)"로 지칭한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간 배열을 의미한다. 고려 중인 키랄 중심에 결합된 치환기는 칸, 인골드(Cahn, Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 시퀀스 규칙(Sequence Rule)에 따라 순위가 매겨진다.(Cahn et al., Angew . Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem . Educ . 1964, 41, 116)
본원에 사용된 바의 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합 또는 시클로알킬 링커(예컨대, 1,3-시클로부틸)에 대한 회전 장애로 인해 존재하는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이들 배열은 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 기가 분자 내의 이중 결합의 동일하거나 반대쪽에 있음을 나타내는 접두사 시스(cis) 및 트랜스(trans), 또는 Z 및 E에 의해 이들의 명칭에서 구별된다.
본 발명의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로서 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 또한 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 가질 때, 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명이 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다.
본 발명에서 논의된 구조 및 기타 화합물은 이의 모든 아트로프 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 모든 아트로프 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바의 용어 "아트로프 이성질체(atropic isomer)"는 두 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체 이성질체의 한 유형이다. 아트로프 이성질체는 중심 결합에 대해 큰 기의 회전 방해에 의해 야기되는 이들의 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로프 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 진전으로 인해, 선택되는 경우에 2종의 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.
본원에 사용된 바의 용어 "호변 이성질체"는 평형으로 존재하고 한 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 용이하게 변환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 변환은 인접한 공액 이중 결합의 전환(switch)을 수반하는 수소 원자의 형식적 이동을 초래한다. 호변 이성질체는 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로 존재한다. 호변 이성질체화가 가능한 용액에서, 호변 이성질체의 화학 평형은 도달될 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인에 의존한다. 호변이성질체화에 의해 상호전환될 수 있는 호변 이성질체의 개념을 호변이성질 현상(tautomerism)으로 지칭한다. 가능한 다양한 유형의 호변이성질 현상 중, 두 가지가 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질 현상에서 전자와 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-사슬 호변이성질 현상은 당 사슬 분자의 알데히드기(-CHO)가 동일한 분자의 히드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코오스에 의해 나타나는 바와 같이 시클릭(고리 모양) 형태를 제공하기 때문에 발생한다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체로서 도시될 수 있음을 이해하여야 한다. 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되며, 화합물의 명명이 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 특정 호변 이성질체는 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음이 이해될 것이다.
분자식은 동일하지만 이들 원자의 결합 순서 또는 성질이 상이하거나 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"로 지칭한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"로 지칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"로 지칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 것을 "거울상 이성질체"로 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 비대칭 중심에 4개의 상이한 기가 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며 칸 및 프렐로그의 R 및 S 시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광된 광의 평면을 회전하는 방식으로 우회전성(dextrorotatory) 또는 좌회전성(levorotatory)(즉, 각기 (+) 또는 (-) 이성질체)으로 표기되는 방식으로 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체와 이의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의한 입체화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다(문헌 [Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 논의 참조). 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심(E 및 Z 이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 인플라마좀 억제 활성을 갖는 모든 광학, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체뿐만 아니라 적용 가능한 경우 이의 염, 및 이의 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 염은 음이온과 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 양으로 하전된 기(예컨대, 아미노) 간에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 및 아세테이트(예컨대, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용되는 음이온"은 약학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 음이온을 의미한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온과 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 음으로 하전된 기(예컨대, 카르복실레이트) 간에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온 또는 디에틸아민 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에 개시된 치환된 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화되거나 수화되지 않은(무수) 형태로 존재하거나 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이며; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 1개의 물질 분자와의 조합으로 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
본원에 사용된 바의 용어 "유사체(analog)"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 (하나의 원자를 상이한 원소의 원자로 대체하거나 특정 작용기가 있는 경우, 또는 한 작용기를 다른 작용기로 대체하는 경우와 같이) 조성이 약간 상이한 화합물을 의미한다. 따라서 유사체는 기준 화합물에 대하여 구조 또는 기원에서가 아니라 기능 및 외관에서 유사하거나 필적하는 화합물이다.
본원에 사용된 바의 용어 "유도체"는 공통된 핵심 구조를 갖고 본원에 기재된 바와 같은 다양한 기로 치환된 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "생동등체(bioisostere)"는 원자 또는 원자들의 군과 대체로 유사한 또 다른 원자 또는 원자들의 군의 교환으로부터 생성되는 화합물을 의미한다. 생동등체 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 새로운 화합물을 생성하는 것이다. 생동등체 대체는 물리화학적 또는 위상적 기반일 수 있다. 카르복실산 생동등체의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아실 술폰아미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트를 포함한다. 예컨대, 문헌 [Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996] 참조.
또한, 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 특정 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매화물은 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물과 같은 수화물이다. 본 발명은 인플라마좀 억제 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 인플라마좀 억제 활성을 갖는 이러한 모든 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하는 것도 또한 이해되어야 한다. 결정질 물질은 통상적인 기술 예컨대 X선 분말 회절 분석, 시차 주사 열량측정법, 열 중력측정 분석, 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT: Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform) 분광법, 근 적외선(NIR: Near Infrared) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법을 사용하여 분석할 수 있다는 것이 일반적으로 공지되어있다. 이러한 결정질 물질의 물 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 결정될 수 있다.
본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물은 다수의 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI) 또는 (VI')의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물은 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 하나만 구체적으로 기재되거나 나타내는 경우, 그럼에도 불구하고 다른 모든 호변이성질체는 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')에 의해 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 케토-, 엔올-, 및 엔올레이트- 형태를 포함하며, 예를 들어 하기 호변 이성질체 쌍을 포함한다: 케토/엔올(하기에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, 및 니트로/아시-니트로.
Figure pct00102
아민 작용기를 함유하는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI) 또는 (VI')의 화합물에 대한 본원의 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 또는 하나 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예컨대 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있다, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조. 특히 더, N-옥시드는 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 아민 화합물을 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 반응시키는 문헌[L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 특성 개질기가 결합될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유할 때 프로드러그가 형성될 수 있다. 프로드러그의 예는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나에서의 에스테르 또는 아미드기에 생체 내 절단 가능한 알킬 또는 아실 치환기를 함유하는 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용 가능하게 되는 경우 및 이의 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용 가능하게 되는 경우의 상기 정의된 바와 같은 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성된 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물과 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물의 체내에서 생성되는 이러한 화합물을 포함한다, 즉 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물은 합성으로 생성된 화합물 또는 대사로 생성된 화합물일 수 있다.
본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물의 체내에 투여하기에 적합한 것으로서 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다. 프로드러그의 다양한 형태는 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다: a) 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌[Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)]; c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; f) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)]; g) 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14]; 및 h) 문헌[E. Roche(editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987].
히드록시기를 갖는, 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어, 생체내 절단 가능한 이의 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기를 함유하는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어, 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기에 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성기는 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 시클릭 에스테르 포함)와 같은 무기 에스테르를 포함한다. 히드록시기에 적합한 추가의 약학적으로 허용되는 에스테르 형성기는 C1-C10 알카노일기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기, C1-C10 알콕시카르보닐기 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기에 적합한 약학적으로 허용되는 에테르 형성기는 α-아실옥시알킬기 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸기를 포함한다.
카르복시기를 갖는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는, 예를 들어, 생체내 절단 가능한 이의 아미드, 예를 들어 아민 예컨대 암모니아, C1- 4알킬아민 예컨대 메틸아민, (C1-C4 알킬)2아민 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-C4 알콕시-C2-C4 알킬아민 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-C4 알킬아민 예컨대 벤질아민 및 아미노산 예컨대 글리신을 사용하여 형성된 아미드 또는 이의 에스테르이다.
R3이 H가 아닌, 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물은 R3이 H인 상응하는 화합물의 프로드러그로서 사용될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환된 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물은 R3이 H인 상응하는 화합물의 프로드러그로서 사용될 수 있다.
아미노기를 갖는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는, 예를 들어, 생체내 절단 가능한 이의 아미드 유도체이다. 아미노기로부터의 적합한 약학적으로 허용되는 아미드는 예를 들어 C1-C10 알카노일기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기를 사용하여 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 생체내 효과는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 체내에서 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 전술한 바와 같이, 본원에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물의 생체내 효과도 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사를 통해 발휘될 수 있다.
적합하게는, 본 발명은 본원에 정의된 생물학적 활성을 갖지 않는 임의의 개별 화합물을 배제한다.
합성 방법
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 단계를 포함하는 화합물의 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 의해 얻을 수 있거나, 얻어지거나 또는 직접 얻어지는 화합물을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 사용하기에 적합한 본원에 기재된 바와 같은 중간체를 제공한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 특정 제조 방법은 첨부된 실시예에 더 기재되어 있다.
본원에 기재된 합성 방법의 설명 및 출발 물질의 제조에 사용된 임의의 참조된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 워크업 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있음을 이해하여야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 이용되는 시약 및 반응 조건과 양립 가능하여야 함을 이해한다.
본원에 정의된 공정에서 본 발명의 화합물의 합성 동안, 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 그의 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 요구될 때와 이러한 보호기를 어떻게 배치할 수 있고 나중에 제거할 수 있는 지를 인식할 것이다. 보호기의 예는 이 주제에 대한 많은 일반 교재들 중 하나인 예를 들어, 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자 내의 다른 위치에 있는 기들을 최소한으로 방해하면서 보호기의 제거를 달성하도록 선택된다. 따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우 본원에 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 변한다. 따라서, 예를 들어, 아실기 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예컨대, tert-부톡시카르보닐기는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소첨가에 의해, 또는 루이스 산 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진을 사용한 처리로 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실기 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아와 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소첨가에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어, 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 tert-부틸기, 또는 예를 들어, 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐 상에서의 수소첨가에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 벤질기이다.
일단 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물이 본원에서 정의된 공정 중 임의의 하나에 의해 합성되면, 그 공정은 그 후 하기의 추가 단계를 더 포함할 수 있다: (i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계; (ii) 화학식 (I)의 화합물을 또 다른 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물로 전환시키는 단계; (iii) 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는 (iv) 이의 프로드러그를 형성하는 단계.
생성된 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
편리하게는, 화합물의 반응은 바람직하게는 각각의 반응 조건하에서 불활성인 적합한 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄화수소, 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화된 탄화수소, 예컨대, 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르(CPME), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임); 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸이소부틸케톤(MIBK) 또는 부타논; 아미드, 예컨대, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리디논(NMP); 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드(DMSO); 니트로 화합물, 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 반응 단계 및 사용된 조건에 따라 적합하게는 약 -100℃ 내지 300℃이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 1분의 몇 분의 1 내지 수일의 범위 내에 있다. 적합한 반응 시간은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 주어진 반응 온도에 기초하여, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 48시간의 범위 내에 있다.
더욱이, 본원에 기재된 절차를 당업계의 통상의 기술과 함께 이용함으로써, 본 발명의 추가 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 공정의 알려진 변형을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 용이하게 접근 가능하며, 그 중 일부는 첨부된 실시예에 예시되어 있다. 당업자는 본 발명의 화합물을 얻기 위해 어떤 종류의 시약 및 반응 조건이 사용되어야 하고, 필요하거나 유용한 경우 어떤 특정한 경우에 이들이 어떻게 적용 및 조정되어야 하는지를 용이하게 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 환원, 산화, 부가 또는 치환 반응과 같은 표준 합성 방법을 적용하여 적합한 조건하에서 본 발명의 다른 화합물을 반응시킴으로써, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 적합한 전구체 분자에 존재하는 한 특정 작용기를 또 다른 작용기로 전환시킴으로써 용이하게 합성할 수 있고; 상기 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 당업자는 필요하거나 유용한 경우 언제든 합성 보호기(또는 보호기)를 적용할 것이고; 적합한 보호기뿐만 아니라 이를 도입하고 제거하는 방법도 화학 합성 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대, 문헌[P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006) (John Wiley & Sons]에 더 상세히 기재되어 있다.
본 출원의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로는 본원에서 도식 1 및 도식 2에 기재되어 있다.
도식 1
Figure pct00103
반응(i')은 1차 아민 3을 적합한 용매 중에서 및, 임의로 고온(예컨대 70℃ 또는 80℃)에서, 임의로 염기의 존재하에 R6-X'(식 중 X'는 적합한 이탈기이다)와 반응시켜 중간체 10을 수득할 수 있다.
반응(ii')은 아민 10을 적합한 용매 중에서 및 임의로 고온(예컨대 70℃ 또는 80℃)에서 적합한 시약(예컨대, 디포스겐)과 반응시켜 중간체 11을 수득할 수 있다.
반응(iii')은 중간체 11을 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란) 중에서 불활성 환경하에 중간체 9와 반응시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응(iii')은 냉각된 온도(예컨대, 0℃)에서, 임의로 첨가제(예컨대, CuCl)의 존재하에 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 정제에 의해(예컨대, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 TLC 또는 HPLC에 의해) 단리될 수 있다.
도식 2
Figure pct00104
반응(i)은 케톤 1을 적합한 용매(예컨대, THF) 중에서 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 티타늄 이소프로폭시드와 반응시키고, 임의로 중간체 술핀아미드가 형성될 때까지 고온(예컨대, 70℃ 또는 80℃)으로 가열한다. 중간체의 환원은 반응 혼합물을 적합한 용매(예컨대 MeOH)로 냉각 및 희석하고 적합한 환원제(예컨대 LiBH4)를 첨가하여 중간체 2를 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응(ii)는 술핀아미드 2 또는 4를 적합한 산성 용액(예컨대 메탄올 중 4M HCl)으로 처리하여 중간체 3 또는 5를 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응(iii)은 케톤 1을 적합한 용매(예컨대 THF) 중에서 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 티타늄 이소프로폭시드와 반응시키고, 임의로 중간체 술핀아미드가 형성될 때까지 고온(예컨대 70℃ 또는 80℃)으로 가열함으로써 수행될 수 있다. 중간체의 환원은 반응 혼합물을 적합한 용매(예컨대 MeOH)로 냉각 및 희석하고 적합한 환원제(예컨대 LiBH4)를 첨가하여 중간체 4를 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응(iv)는 케톤 1을 적합한 용매 혼합물(예컨대 에탄올 및 물) 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 아세트산나트륨과 반응시키고, 임의로 고온(예컨대 70℃ 또는 80℃)으로 가열하여 중간체 6을 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응(v)는 중간체 6을 적합한 용매(예컨대 메탄올) 중에서 라니 니켈과 반응시켜 중간체 7을 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응(vi)은 1차 아민 3, 5 또는 7을 적합한 용매(예컨대 디옥산) 중에서 및 임의로 고온(예컨대 70℃ 또는 80℃)에서 적합한 시약(예컨대 트리클로로메틸 클로로포르메이트)과 반응시켜 중간체 8을 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응(vii)은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란) 중에서 불활성 환경하에 중간체 8을 중간체 9와 반응시켜 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응(vii)은 냉각된 온도(예컨대, 0℃)에서, 임의로 첨가제(예컨대, CuCl)의 존재하에 수행되어 화학식 (II)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 (II)의 화합물은 정제(예컨대, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취 TLC 또는 HPLC에 의해)에 의해 단리될 수 있다.
상기 나타낸 설명 및 화학식에서, 달리 지시되지 경우를 제외하고 다양한 기는 본원에서 정의된 바와 같다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 합성 목적을 위해, 도식에서 화합물은 본원에 개시된 화합물의 일반적인 합성 방법론을 예시하기 위해 선택되는 치환기를 갖는 단순한 대표적인 것이다.
화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 중성 화합물은 당업계의 관용적인 기술(예컨대 pH 조정 및 임의로 추출(예컨대 유기 상으로))을 사용하여 염(예컨대, 나트륨염)으로 전환될 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물의 염(예컨대, 나트륨염)은 당업계의 관용적인 기술(pH 조정 및 임의로 추출(예컨대 수성 상으로))을 사용하여 중성 화합물로 전환될 수 있다.
생물학적 어세이
전술한 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 일단 생성되면, 당업자에게 공지된 다양한 어세이를 이용하여 이 화합물을 특징 규명함으로써, 화합물이 생물학적 활성을 갖는 지의 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 분자는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기에 기재된 어세이를 포함하는 통상적인 어세이에 의해 특징규명 하여 이들이 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지의 여부를 결정할 수 있다.
또한, 고처리량(high-throughput) 스크리닝을 사용하여 이러한 어세이를 사용하는 분석을 가속화할 수 있다. 그 결과, 당업계에 공지된 기술을 사용하여 활성에 대해 본원에 기재된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법론은 예를 들어 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고처리량 어세이는 이것으로 제한하는 것은 아니지만 하기 기재된 것들을 포함하는 하나 이상의 상이한 어세이 기법들을 사용할 수 있다
다양한 시험관내 또는 생체내 생물학적 어세이가 본 발명의 화합물의 효과를 검출하기위해 적합할 수 있다. 이들 시험관내 또는 생체내 생물학적 어세이는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 효소 활성 어세이, 전기영동 이동도 시프트 어세이(Electrophoretic Mobility Shift), 리포터 유전자 어세이, 시험관내 세포 생존율 어세이, 및 본원에 기재된 어세이를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 세포주(예컨대, 말초 혈액 단핵 세포)에서 그의 억제 활성에 대해 시험될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 말초 혈액 단핵 세포에서 그의 억제 활성에 대해 시험될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NLRP3 활성화 시에 IL-1β 방출에 대한 이들의 억제 활성에 대해 시험될 수 있다.
일부 실시양태에서, PBMC IC50 결정 어세이를 사용하여 본 발명의 화합물을 특징규명할 수 있다.
PBMC를 단리하고, 플레이트의 웰에 시딩하며, 사카라이드와 함께 인큐베이션할 수 있다. 배지 교체 후, 본 발명의 화합물을 웰에 첨가하고 인큐베이션할 수 있다. 세포를 자극하고 분석을 위해 세포 배양 배지를 수집할 수 있다.
PBMC는 밀도 구배 원심분리로 단리하고, 플레이트의 웰에 시딩하며, 사카라이드와 함께 인큐베이션할 수 있다. 본 발명의 화합물을 웰에 첨가하고 인큐베이션할 수 있다. 세포를 자극하고 분석을 위해 세포 배양 배지를 수집할 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-1β의 방출은 정량적 검출에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-1β의 방출은 IL-1β 효소 결합 면역흡착 어세이(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay)를 사용한 IL-1β의 정량적 검출에 의해 결정될 수 있다. 마이크로플레이트 분광광도계를 사용하여 신호를(예컨대 450 nm에서) 검출할 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-1β의 방출은 균일 시간 분해 형광(HTRF®)을 사용하는 IL-1β의 정량적 검출에 의해 결정될 수 있다. 마이크로플레이트 분광광도계를 사용하여 신호를(예컨대 655 nm 및 620 nm에서) 검출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 어세이는 본원의 실시예에 기재되어 있다.
약학 조성물
일부 양상에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 각각의 화학식의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 표 1 및 표 2로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 바의 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라 명시된 양으로 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(각각 지속 방출 또는 시간 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀션과 같은 형태로 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥내(볼루스 또는 주입), 복강내, 국소, 피하, 근육내 또는 경피(예컨대, 패치) 투여를 위해 제제화될 수 있으며, 모두 약제 분야의 당업자에게 널리 공지된 형태를 사용한다.
본 발명의 제제는 수성 비히클을 포함하는 수용액의 형태일 수 있다. 수성 비히클 성분은 물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 허용 가능한 부형제는 용해도 향상제, 킬레이트제, 보존제, 등장화제, 점성/현탁제, 완충제, 및 pH 변경제(modifying agent), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
임의의 적합한 용해도 향상제를 사용할 수 있다. 용해도 향상제의 예는 시클로덱스트린 예컨대 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 황산화 β-시클로덱스트린(S-β-CD), 말토실-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-시클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
임의의 적합한 킬레이트제가 사용될 수 있다. 적합한 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 금속 염, 디소듐 에데테이트, 트리소듐 에데테이트, 및 테트라소듐 에데테이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
임의의 적합한 보존제가 사용될 수 있다. 보존제의 예는 4차 암모늄염 예컨대 벤잘코늄 할라이드(바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, 페닐머큐리 니트레이트, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 네오데카노에이트, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드, 및 부틸-p-히드록시벤조에이트, 및 소르브산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
수성 비히클은 또한 등장성(삼투압)을 조정하기 위해 등장화제를 포함할 수 있습니다. 등장화제는 글리콜(예컨대 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨 및 염화나트륨, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 비히클은 또한 점성/현탁제를 함유할 수 있다. 적합한 점성/현탁제는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 가교결합된 아크릴산 중합체(카르보머), 예컨대, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교결합된 아크릴산의 중합체(카르보폴(Carbopol) - 예컨대, 카르보폴 934, 카르보폴 934P, 카르보폴 971, 카르보폴 974 및 카르보폴 974P), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
제제를 허용 가능한 pH(전형적으로 약 5.0 내지 약 9.0, 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0)로 조정하기 위해, 제제는 pH 변경제를 함유할 수 있다. pH 변경제는 전형적으로 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 염산, 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택되는 미네랄산 또는 금속 수산화물 염기, 및 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 염산이다. 이들 산성 및/또는 염기성 pH 변경제는 제제를 표적 허용 pH 범위로 조정하기 위해 첨가된다. 따라서 제제에 따라 산 및 염기 둘 모두를 사용할 필요는 없고, 산 또는 염기 중 하나의 첨가가 혼합물을 원하는 pH 범위로 만들기에 충분할 수 있다.
수성 비히클은 또한 pH를 안정화시키는 완충제를 함유할 수 있다. 사용시, 완충제는 포스페이트 완충제(예컨대 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨), 보레이트 완충제(예컨대 붕산, 또는 디소듐 테트라보레이트를 포함하는 이의 염), 시트레이트 완충제(예컨대 시트르산 또는 시트르산나트륨을 포함하는 이의 염) 및 ε-아미노카프로산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제제는 습윤제를 더 포함할 수 있다. 습윤제의 적합한 부류는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머), 피마자유의 폴리에톡실화 에테르, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 옥시에틸화 옥틸 페놀의 중합체(틸록사폴), 폴리옥실 40 스테아레이트, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로스 지방 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입하거나 정제로 압축할 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내의 화합물은 경구로 적용되어 헹구고 뱉어내거나 삼킨다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 애주번트 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
본 발명의 추가 양상에 따라, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 사용에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투약을 위한 무균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약을 위한 좌제)로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 통상적인 약학적 부형제를 사용하는 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위한 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 인플라마좀 관련 병태를 치료 또는 예방하고, 이의 진행을 늦추고/늦추거나 병태와 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 의약의 널리 공지된 원리에 따라 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 변할 것이다.
사용 방법
일부 양상에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, (예컨대, 시험관내 또는 생체내) 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 연관된 인플라마좀 활성과 관련된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 인플라마좀 활성이 연관된 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환, 또는 암이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경변성 질환이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 피부 질환이다.
일부 실시양태에서, 피부 질환은 여드름이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 전이성 암, 위장관암, 피부암, 비소세포 폐 암종, 뇌암(예컨대 교모세포종) 또는 결장직장 선암종이다.
일부 실시양태에서, 대상은 상태, 장애, 또는 병태(예컨대, 유전적 변이의 존재)에 걸리기 쉽다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성(예컨대, 시험관내 또는 생체내)의 억제에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성(예컨대, 시험관내 또는 생체내)을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 장애(예컨대, 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 장애(예컨대, 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 인플라마좀 활성의 억제제로서 기능 하는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 인플라마좀 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 본원에서 정의된 바의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물의 효능은 당업계에 기재된 바와 동일한 것을 설명하는 표준 관행에 따라 산업계에서 허용되는 어세이/질환 모델에 의해 결정될 수 있으며 현재의 일반적인 지식에서 확인된다.
본 발명은 또한 인플라마좀 활성이 연관되어 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 바의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 치료 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인플라마좀 활성이 연관되어 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 바의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일반적인 수준에서, IL-1 패밀리의 사이토카인의 성숙을 억제하는 본 발명의 화합물은 사이토카인의 IL-1 패밀리에 속하는 사이토카인의 활성 형태의 상승된 수준에 의해 매개되거나 이와 관련된 모든 치료적 징후에서 효과적이다(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010).
예시적 질환 및 상응하는 참고문헌은 하기에서 제공될 것이다: 염증성, 자가염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 CAPS(Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatologia 2005; 21(3)), 통풍, 류마티스 관절염(Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):14-24.), 크론병(Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310), COPD(Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9-14.), 섬유증(Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15;179(10):903-13), 비만, 2형 당뇨병((Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug;17(4):314-21)) 다발성 경화증(문헌[Coll RC. et al. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55]의 EAE 모델 참조) 및 많은 기타 질환(Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65) 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병(Michael T. et al. Nature 493, 674-678(31 January 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. 2008 Aug;9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3;11:23) 및 일부 종양학적 장애.
적합하게는, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 신경변성 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 염증성, 자가염증성 및 자가면역 질환은 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS, 예를 들어 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대, 여드름) 및 프리온병과 같은 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증으로 이루어진 군으로부터 적합하게 선택된다. 상기 신경변성 질환은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS, 예를 들어 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대, 여드름), 프리온병과 같은 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병) 및 종양학적 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
암 치료; 인플라마좀과의 관련성
만성 염증 반응은 다양한 유형의 암과 관련된 것으로 오랫동안 관찰되어 왔다. 악성 형질전환 또는 암 요법 중에 인플라마좀은 위험 신호에 반응하여 활성화될 수 있고, 이 활성화는 암에서 유익하며 해로울 수 있다.
IL-1β 발현은 각종 암(유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 두경부암 및 흑색종 포함)에서 증가되며, IL-1β 생성 종양이 있는 환자는 일반적으로 더 나쁜 예후를 갖는다(Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
상피 세포(암종) 또는 샘에서의 상피(선암종)로부터 유래하는 암은 불균질이며; 많은 상이한 세포 유형으로 구성되어 있다. 이는 그 중에서도 섬유모세포, 면역세포, 지방세포, 내피세포 및 혈관주위세포를 포함할 수 있으며, 이들 모두는 사이토카인/케모카인 분비일 수 있다(Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten, and Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899). 이는 면역 세포 침윤을 통해 암 관련 염증을 유발할 수 있다. 종양 내의 백혈구의 존재는 알려져 있으나, 염증성 미세환경이 모든 종양의 필수 구성요소가 된다는 것은 최근에 명백해졌다. 대부분의 종양(>90 %)은 생식세포 돌연변이(germline mutation)보다는 체세포 돌연변이 또는 환경적 요인의 결과이며, 암의 다수의 환경적 원인은 만성 염증과 관련되어 있다(암의 20 %는 만성 감염과 관련되어 있으며, 30 %는 흡연/흡입 오염물과 관련되어 있고, 35 %는 식이 요인과 관련되어 있다(모든 암의 20 %는 비만과 관련되어 있다))(Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, and Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430).
GI암
위장(GI)관의 암은 빈번히 만성 염증과 관련되어 있다. 예를 들어, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염은 위암과 관련되어 있다(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). 결장직장암은 염증성 장 질환과 관련되어 있다(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862). 위 내의 만성 염증은 IL-1 및 다른 사이토카인의 상향조절을 유발하고(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210), IL-1β 유전자에서 다형성은 위암의 위험을 증가시킬 수 있다(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562).
위암 사례의 19%에서, 병기, 림프절 전이 및 생존과 상관관계를 갖는 카스파아제-1 발현은 감소된다(Jee et al., 2005). 마이코플라스마 하이오리니스(Mycoplasma hyorhinis)는 위암의 발생과 관련되어 있고, 그의 NLRP3 인플라마좀의 활성화는 그의 위암 전이 촉진과 관련될 수 있다(Xu et al., 2013).
피부암
자외선은 DNA 손상, 면역억제 및 염증을 야기함으로써 촉진되는 피부암에 가장 큰 환경적 위험이다. 가장 악성 피부암인 흑색종은 염증성 사이토카인의 상향조절을 특징으로 하고, 이들 모두는 IL-1β에 의해 조절될 수 있다(L
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z
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r-Moln
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r, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6(2000): 547-554). 전신 염증은 생체내에서 IL-1 의존적 기작에 의한 흑색종 세포 전이 및 성장의 향상을 유도한다. B16F10 마우스 흑색종 모델에서 전이의 티모퀴논 억제의 사용은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의존하는 것으로 밝혀졌다(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).
교모세포종( glioblastoma )
NLRP3은 신경교종의 방사선요법 내성에 기여한다. 이온화 방사선은 NLRP3 발현을 유도할 수 있는 반면 NLRP3 억제는 방사선 요법 후 종양 성장을 감소시키고 마우스 생존을 연장시킨다. 따라서, NLRP3 인플라마좀 억제는 방사선 내성 신경교종에 대한 치료적 전략을 제공할 수 있다(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).
전이
보다 넓게는, 본 출원인은 NLRP3이 전이의 촉진에 관여하는 것으로 생각하므로, NLRP3의 조절은 당연히 이것을 차단하여야 한다. IL-1은 종양 발생, 종양 침습, 전이, 종양 숙주 상호작용(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumour invasiveness, metastasis and tumour-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3(2006): 387-408) 및 혈관신생(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)에 관여한다.
IL-1 유전자는 여러 유형의 인간 암 환자로부터의 전이에서 빈번히 발현된다. 예를 들어, IL-1 mRNA는 구체적으로 비소세포 폐암종, 결장직장 선암종, 및 흑색종 종양 샘플을 포함하는 모든 시험된 전이성 인간 종양 표본들 중 절반 초과로 높게 발현되었고(Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096), IL-1RA는 IL-1 생성 종양에서 이종이식편 성장을 억제하나, 시험관내에서 항 증식성 효과를 갖지 않는다.
추가로, IL-1 신호전달은 골 전이가 발병할 위험이 증가된 유방암 환자를 예측하기 위한 바이오마커이다. 마우스 모델에서 IL-1β와 그의 수용체는 뼈로 전이된 유방암 세포에서 그렇지 않은 세포에 비하여 상향조절된다. 마우스 모델에서, IL-1 수용체 길항제 아나킨라는 골 전환율 마커, IL-1β 및 TNF 알파를 감소시키는 종양 환경에서 유의한 효과를 나타내는 것 외에도 증식 및 혈관신생을 감소시켰다(Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016).
IL-18은 인간 백혈병 세포주 HL-60에서 MMP-9의 생성을 유도함으로써, 세포외 매트릭스의 분해 및 암 세포의 이동과 침습을 유리하게 하였다(Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). 추가로, IL-18은 간 동모양 혈관내피(hepatic sinusoidal endothelium) 상에서의 VCAM-1의 발현을 유도함으로써 간에서 종양 전이의 발생을 지원할 수 있다(Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).
CD 36
지방산 스캐빈저 수용체 CD36은 프로-IL-1β의 유전자 전사를 프라이밍하고 NLRP3 인플라마좀 복합체의 어셈블리를 유도하는 이중 역할을 한다. CD36 및 TLR4-TLR6 이종이량체는 NLRP3 및 프로-IL-1β의 전사 상향조절을 유발하는 신호전달 경로를 시작하는 oxLDL을 인식한다(신호 1). CD36은 또한 리소좀 파열 및 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 유도하는 결정이 형성되는 리소좀 구획 내로의 oxLDL의 내재화를 매개한다(신호 2)(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature immunology 14.8 (2013): 772-774).
인간 구강 암종 세포의 하위집단은 높은 수준의 지방산 스캐빈저 수용체 CD36을 발현하고 전이를 시작하는 그의 능력 면에서 독특하다. 팔미트산 또는 고 지방 식이는 CD36+ 세포의 전이 가능성을 증강시켰다. 항-CD36 항체의 중화는 인간 구강암의 정위 마우스 모델(orthotopic mouse model)에서 전이를 차단하였다. CD36+ 전이 개시 세포의 존재는 다수의 유형의 암종에 대한 불량한 예후와 상관관계가 있다. 식이 지질은 전이를 촉진할 수 있음을 암시한다(Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, and Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).
간세포 암종에서 외인성 팔미트산은 상피-중간엽 전이(EMT: epithelial-mesenchymal transition)-유사 프로그램을 활성화하고 CD36 억제제인 술포-N-숙신이미딜 올레이트에 의한 감소된 이동을 유도하였다(Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5 (2015). 체 질량 지수는 EMT의 정도와 관련이 없으며 이는 실제로 CD36과 유리 지방산이 중요하다는 것을 강조한다.
암 줄기 세포(CSC: Cancer stems cell)는 CD36을 사용하여 그의 유지를 촉진한다. 산화된 인지질인 CD36의 리간드는 교모세포종에 존재하였고, 비-CSC가 아닌 CSC의 증식은 산화된 LDL로의 노출에 의해 증가되었다. CD36도 또한 환자 예후와 상관관계를 가졌다.
화학요법 내성
직접적인 세포독성 효과에 더하여, 화학요법제는 항종양 활성에 기여하는 숙주 면역계를 이용한다. 그러나 젬시타빈 및 5-FU는 골수 유래 억제제 세포에서 NLRP3을 활성화시켜 항종양 효능을 축소시키는 IL-1β의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 기작 면에서, 이들 제제는 리소좀을 불안정화시켜 카텝신 B를 방출함으로써 NLRP3을 활성화시켰다. IL-1β는 화학요법의 효능을 다시 둔화시키는, CD4+ T 세포로부터의 IL-17의 생성을 유도하였다. 젬시타빈 및 5-FU 둘 모두에 대한 보다 높은 항 종양 효과는 종양이 NLRP3-/- 또는 Caps1-/- 마우스, 또는 IL-1RA로 처리된 WT 마우스에서 확립되었을 때 관찰되었다. 그러므로 골수 유래 억제제 세포 NLRP3 활성화는 젬시타빈 및 5-FU의 항 종양 효능을 제한한다(Bruchard, M
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lanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.). 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 암을 치료하기 위한 화학요법에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단일 요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 함께 투여될 수 있다. 이러한 합동 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적, 순차적 또는 별도의 투여에 의해 달성될 수 있다.
예를 들어, 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 애주번트는 그 자체로 최소한의 치료 이익만 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합하여 개체에 대한 전체 치료 이익을 향상시킨다). 대안적으로, 단지 예로서, 개체에 의해 경험된 이익은 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물을 치료 이익이 또한 있는 다른 치료제(치료 용법도 또한 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 동일한 경로를 통해 투여될 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인하여 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 초기 투여는 당업계에 공지된 확정된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 그 후 관찰되는 효과에 기초하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의하여 변경될 수 있다.
다른 치료제의 특정 선택은 주치의의 진단 및 그의 개체의 병태에 대한 판단, 및 적절한 치료 프로토콜에 의존할 것이다. 본 발명의 이러한 양상에 따라, 인플라마좀 활성이 연관되어 있는 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 또 다른 적합한 제제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양상에 따라 적합한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 조합하여 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
치료 의약에서의 그의 용도에 더하여, 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 신규한 치료제에 대한 탐색의 일부로서 실험실 동물 예컨대 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 인플라마좀의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서도 또한 유용하다.
본 발명의 임의의 상기 언급된 약학 조성물, 공정, 방법, 용도, 약제 및 제조 특징에서, 본원에 기재된 본 발명의 거대분자의 임의의 대안적인 실시양태도 또한 적용된다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신/말초 또는 국소(즉, 원하는 작용 부위)에 상관없이 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 경구(예컨대 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예컨대, 패치, 석고(plaster), 등을 포함); 경점막(예컨대, 패치, 석고, 등을 포함); 비내(예컨대, 코 스프레이에 의해); 눈(예컨대, 점안액에 의해); 폐(예컨대, 입 또는 코를 통해, 예컨대 에어로졸을 통해 사용하는 예컨대 흡입 또는 통기 요법에 의해); 직장(예컨대, 좌제 또는 관장제); 질(예컨대, 페사리에 의해); 비경구, 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척수내, 피막내(intracapsular), 피막하(subcapsular), 안와내, 복강내, 기관내, 표피하(subcuticular), 관절내, 지주막하, 및 흉골내(intrasternal)를 포함하는 주사에 의해; 데포 또는 저장소의 예를 들어, 피하 또는 근육내 이식을 포함한다.
실시예
예시적인 목적을 위해, 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 중성 화합물은 실시예에서 합성되고 시험된다. 화학식 (I), (I'), (II), (II'), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI), 또는 (VI')의 중성 화합물은 당 분야에서 관용적인 기술(예컨대, 에스테르를 카르복실산염으로 비누화하거나, 또는 아미드를 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 형성하고 그 후 카르복실산을 카르복실산 염으로 전환시킴으로써)을 사용하여 화합물의 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있음이 이해된다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 언급된 바와 같이 달리 언급되지 않는 한 400 MHz 또는 300 MHz에서 및 300.3 K에서 기록하였으며; 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 보고한다. 스펙트럼은 8, 16 또는 32회 스캔으로 브루커(Bruker) 또는 베리안(Varian) 기기를 사용하여 기록하였다.
루나(Luna)-C18 2.0x30 mm 또는 엑스브리지 쉴드(Xbridge Shield) RPC18 2.1x50mm와 같은 C-18 컬럼을 사용하는 애질런트(Agilent) 1200 또는 시마즈(Shimadzu) LC-20 AD&MS 2020 기기를 사용하여 LC-MS 크로마토그램 및 스펙트럼을 기록하였다. 주사 부피는 0.7 - 8.0 μl이고 유속은 전형적으로 0.8 또는 1.2 ml/min이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 또는 증발 광 산란(ELSD)뿐만 아니라 양이온 전기분무 이온화이었다. MS 범위는 100 - 1000 Da 이었다. 용매는 트리플루오로아세트산 또는 탄산암모늄과 같은 개질제(전형적으로 0.01 - 0.04%)를 함유하는 물과 아세토니트릴 둘 모두의 구배이었다.
약어:
ACN 아세토니트릴
ACN-d 3 트리듀테로아세토니트릴
BH3.THF 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액
CDCl3 클로로포름-d
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d 6 헥사듀테로디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
H 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리 디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
MeOD 메탄올-d 4
MeOH 메탄올
min 분
NaOAc 아세트산나트륨
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
pet.ether 석유에테르
ppm 백만분율
RM 반응 혼합물
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Y 수율
일반 절차 A:
Figure pct00109
THF(0.6M) 중 케톤(1 eq.)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.5 eq.) 및 티타늄 이소프로폭시드(3 eq.)를 첨가하였다. 용액을 N2 하에 80℃에서 12 h 동안 교반하였다. RM을 0℃로 냉각시키고 MeOH(1.5 eq.) 및 LiBH4(1.5 eq.)를 첨가하였다. RM을 25 ℃에서 1 h 동안 교반한 다음 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반 절차 B:
Figure pct00110
일반 절차 A로 부터의 술핀아미드(1 eq.)를 MeOH(0.1 M) 중의 4M HCl에 용해시키고 용액을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반 절차 C:
Figure pct00111
디옥산(0.2 M) 중의 일반 절차 B(1 eq.)로부터의 아민 히드로클로라이드 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 1 h동안 또는 완료될 때까지 가열하였다. 용액을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반 절차 D:
Figure pct00112
THF(0.2 M) 중의 알콜(1 eq.) 및 CuCl(1.1 eq.)의 혼합물에 일반 절차 C로부터의 이소시아네이트(1 eq.)를 N2 하에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 10 h 동안 교반하였다. RM을 H2O로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 세척(염수), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC 또는 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1. 에틸 2-({[(1S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00113
단계 1: 1 - 클로로 -4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. THF(1 ml) 중의 (1S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민(0.1 g, 0.64 mol, 1 eq.)의 교반된 용액에 톨루엔(0.4 ml, 0.77 mmol, 1.2 eq.) 중의 20 % 포스겐을 0℃에서 N2하에 첨가하였다. RM을 80℃에서 3 h 동안 가열하고 진공에서 농축하여 1-클로로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 수득하였으며, 이것은 다음 반응에서 조물질로 사용하였다(Y = 86 %).
단계-2: 에틸 2-((((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸) 카르바모일 ) 옥시 )-3-(1H- 피라 졸-1-일)프로파노에이트. DMF(2 ml) 중의 에틸 2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(WO　2019025467　A1에서 합성되었음)(0.1 g, 0.54 mmol, 1 eq.) 및 1-클로로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠(0.1 g, 0.54 mol, eq.)의 혼합물에 CuCl(0.06 g, 0.59 mol, 1.1 eq.)을 실온에서 N2하에 첨가하였다. RM을 RT에서 15 min 동안 교반한 다음 물(20 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 차가운 물(5 x 10 ml)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. FCC로 2회 정제(SiO2, 헥산 중 25 % EtOAc)하여 에틸 2-((((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)카르바모일)옥시)-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 무색 점성 액체로서 수득하였다(Y = 8 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.09(d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 - 7.71(m, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.38 - 7.26(m, 5H), 6.26 - 6.25(m, 1H), 5.19 - 5.13(m, 1H), 4.67 - 4.58(m, 1H), 4.55 - 4.52(m, 2H), 4.12 - 4.01(m, 2H), 1.33 - 1.24(m, 5H), 1.19 - 1.13(m, 2H), 1.09 - 1.01(m, 2H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 366.1
실시예 2. 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-(3,4- 디클로로페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00114
단계 1: 1 ,2- 디클로로 -4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠 . DCM(3 ml) 중의 트리포스겐(390 mg, 1.32 mmol, 1 eq.)의 용액에 (1S)-1-(3,4-디클로로페닐)에탄아민(250 mg, 1.32 mmol, 1 eq.) 및 TEA(384 μl, 2.76 mmol, 2.1 eq.)를 20℃에서 첨가하였다. 1 h 후, TLC(석유 에테르:EtOAc, 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 프로판-2-일-({[(1S)-1-(3,4- 디클로로페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 이소프로필 2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트(WO　2019025467　A1에서 합성되었음) 및 1,2-디클로로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(SiO2, 석유 에테르: EtOAc, 1:2)로 프로판-2-일-2-({[(1S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 황색 검(gum)으로서 수득하였다(Y = 39 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.69 - 8.65(m, 2H), 7.44 - 7.30(m, 2H), 7.17 - 7.11(m, 2H), 5.67 - 5.61(m, 1H), 5.15 - 5.05(m, 1H), 4.80- 4.70(m, 1H), 3.56 - 3.40(m, 2H), 1.44 - 1.41(m, 3H), 1.26 - 1.13(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H] = 426.0
실시예 3. 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00115
단계 1: 1 - 클로로 -4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. DCM(3 ml) 중의 트리포스겐(477 mg, 1.61 mmol, 1 eq.)의 용액에 (1S)-1-(4-클로로페닐)에탄아민(250 mg, 1.61 mmol, 1 eq.) 및 TEA(470 μl, 3.37 mmol, 2.1 eq.)를 20℃에서 첨가하였다. 1 h 후, TLC(석유 에테르:EtOAc, 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하여 1-클로로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 프로판-2-일-({[(1S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 이소프로필 2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트 및 1-클로로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:2)로 정제하여 프로판-2-일-({[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 황색 검으로서 수득하였다(Y = 47 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.69(d, J = 3 Hz, 1H), 8.64(d, J = 5 Hz, 1H) 7.35 - 7.25(m, 1H), 7.20 - 7.15(m, 4H), 5.66 - 5.61(m, 1H), 5.16 - 5.01(m, 2H), 4.79 - 4.76(m, 1H), 3.53 - 3.46(m, 2H), 1.48 - 1.40(m, 3H), 1.32 - 1.11(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H] = 392.1
실시예 4. 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00116
단계 1: 4 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤조니트릴. DCM(5 ml) 중의 트리포스겐(406 mg, 1.37 mmol, 1 eq.)의 용액에 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조니트릴(250 mg, 1.37 mmol, 1 eq. HCl 염) 및 TEA(400 μl, 2.87 mmol, 2.1 eq.)를 20℃에서 첨가하였다. 1 h 후, TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였으며, 이것을 즉시 사용하였다.
단계 2: 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 이소프로필 2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트 및 4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤조니트릴을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:2)로 정제하여 프로판-2-일-({[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트을 무색 검으로서 수득하였다(Y = 14 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.77(d, J = 5 Hz, 1H), 8.74(d, J = 5 Hz, 1H), 8.07(t, J = 8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77(m, 2H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39(m, 2H), 5.41 - 5.37(m, 1H), 4.97 - 4.88(m, 1H), 4.70 - 4.65(m, 1H), 3.40 - 3.36(m, 2H), 1.31 - 1.27(m, 3H), 1.15(d, J = 6 Hz, 1.5H), 1.12 - 1.10(m, 3H), 0.95(d, J = 6 Hz, 1.5H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H] = 383.1
실시예 5. 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00117
단계 1: 1 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. DCM(5 ml) 중의 트리포스겐(314 mg, 1.06 mmol, 1 eq.)의 용액에 (1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민(200 mg, 1.06 mmol, 1 eq.) 및 TEA(309 μl, 2.22 mmol, 2.1 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 1 h 후, TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물은 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2: 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트. 이소프로필 2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트 및 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:2)로 정제하여 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 9 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.77 - 8.72(m, 2H), 8.07(t, J = 8 Hz, 1H), 7.68 - 7.65(m, 2H), 7.51(d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37(m, 2H), 5.41 - 5.35(m, 1H), 4.95 - 4.78(m, 1H), 4.68 - 4.62(m, 1H), 3.39 - 3.34(m, 2H), 1.33 - 1.29(m, 3H), 1.15 - 0.90(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H] = 426.1
실시예 6. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-(4- tert - 부틸페닐 )에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00118
단계 1: (S)-N-[(1S)-1-(4- Tert - 부틸페닐 )에틸]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드. 1-(4-tert-부틸페닐)에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 3:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 43 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.36 - 7.33(m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 2H), 4.52 - 4.50(m, 1H), 3.37(s, 1H), 1.48(d, J = 6 Hz, 3H), 1.30(s, 9H), 1.21(s, 9H).
단계 2: (1S)-1-(4- Tert - 부틸페닐 )에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-((S)-1-(4-(tert-부틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 75 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.45 - 8.25(br. s, 3H), 7.44 - 7.38(m, 4H), 4.42 - 4.35(m, 1H), 1.67(d, J = 7 Hz, 3H), 1.27(s, 9H)
단계 3: 1 - Tert -부틸-4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. (1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-tert-부틸-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 황색 오일로서 수득하였다(Y = 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 236.2
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-(4- tert - 부틸페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (R)-이소프로필 2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(WO　2019025467　A1에서 합성되었음) 및 (S)-1-(tert-부틸)-4-(1-이소시아네이토에틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-HPLC(컬럼: 엑스브리지, 10 μm, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 40 - 100 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 6 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.37(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.36(d, J = 8 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8 Hz, 2H), 5.37(t, J = 5 Hz, 1H), 5.30(d, J = 8 Hz, 1H), 5.07 - 5.04(m, 1H), 4.78(t, J = 7 Hz, 1H), 4.69(d, J = 4 Hz, 2H), 1.49(d, J = 7 Hz, 3H), 1.31(s, 9H), 1.21 - 1.16(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H] = 403.2
실시예 7. 프로판-2-일 (2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-({[(1S)-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00119
단계 1: 1 -[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐]에탄-1-온. DMF(20 ml) 중의 NaH(705 mg, 17.63 mmol, 미네랄 오일중 60 %, 1.2 eq.)의 용액에 1-(4-히드록시페닐)에탄온(2.0 g, 14.69 mmol, 1 eq.)을 25℃에서 적가하고 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. DMF(10 ml) 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트(4.48 g, 17.63 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 25℃에서 적가하고 혼합물을 130℃에서 12 h 동안 교반하였다. RM을 진공에서 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛, 250 x 50 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 40 - 70 %, 20 min)로 정제하여 1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에탄-1-온을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 62 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.98 - 7.96(m, 2H), 7.00 - 6.98(m, 2H), 4.45 - 4.39(m, 2H), 2.58(s, 3H).
단계 2: (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드. 1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.27(m, 2H), 6.93 - 6.89(m, 2H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.37 - 4.31(m, 2H), 3.40(d, J = 2 Hz, 1H), 1.48(d, J = 7 Hz, 3H), 1.22(s, 9H).
단계 3: (1S)-1-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-2-메틸-N-((S)-1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 25 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.43(s, 3H), 7.47(d, J = 8 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8 Hz, 2H), 4.38 - 4.30(m, 3H), 1.67(d, J = 6 Hz, 3H).
단계 4: 1 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤젠. (1S)-1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(Y = 95 %). LC-MS(ESI): m/z: [M - NCO] = 203.1
단계 5: 프로판-2-일(2R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-({[(1S)-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트. 1-[(1S)-1-(1-이소시아네이토에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 및 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-TLC로 정제하여 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 5 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.23(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.26(d, J = 9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9 Hz, 2H), 6.26(d, J = 8 Hz, 1H), 5.14(t, J = 10 Hz, 1H), 4.95 - 4.89(m, 1H), 4.68 - 4.61(m, 1H), 4.59(d, J = 5 Hz, 2H), 4.53 - 4.47(m, 2H), 1.37(d, J = 7 Hz, 3H), 1.14(d, J = 6 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 445.2
실시예 8. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(페녹시 메틸 )페닐]에틸] 카르 바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00120
단계 1: 1 -[4-( 페녹시메틸 )페닐]에탄-1-온. ACN(20 ml) 중의 1-[4-(브로모메틸)페닐]에탄-1-온(2.0 g, 9.39 mmol, 1 eq.)의 용액에 페놀(883 mg, 9.39 mmol, 826 μl, 1 eq.) 및 K2CO3(3.24 g, 23.47 mmol, 2.5 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. LC-MS가 생성물이 형성되었음을 나타낼 때, RM을 80℃에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물은 EtOAc(20 ml)와 H2O(20 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리, 세척(염수), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축하여 1-[4-(페녹시메틸)페닐]에탄-1-온을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 94 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 7.98 - 7.96(m, 2H), 7.58(d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 7.01(d, J = 8 Hz, 2H), 6.94(t, J = 7 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 2.57(s, 3H).
단계 2: (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-( 페녹시메틸 )페닐]에틸]프로판-2- 술핀아 미드. 1-[4-(페녹시메틸)페닐]에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(페녹시메틸)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 51 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.44(d, J = 8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 - 7.27(m, 2H), 7.00 - 6.96(m, 3H), 5.01(s, 2H), 4.55 - 4.60(m, 1H), 3.44(s, 1H), 1.53(d, J = 6 Hz, 3H), 1.25(s, 9H).
단계 3: (1S)-1-[4-( 페녹시메틸 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드 . (S)-2-메틸-N-((S)-1-(4-(페녹시메틸)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[4-(페녹시메틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 50 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.80 - 8.60(br. s, 3H), 7.53 - 7.46(m, 4H), 7.31 - 7.27(m, 2H), 7.00 - 6.92(m, 3H), 5.02(s, 2H), 4.45 - 4.27(m, 1H), 1.75 - 1.60(m, 3H).
단계 4: 1 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-( 페녹시메틸 )벤젠 . (1S)-1-[4-(페녹시메틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(페녹시메틸)벤젠을 황색 오일로서 수득하였다(Y = 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 286.1
단계 5: 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-( 페녹시메틸 )페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-카르바모일옥시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-(1S)-1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(페녹시메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 물질을 prep-HPLC(컬럼: 엑스브리지, 10 μm, 150 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 35 - 65 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(페녹시메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 40 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.28(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.40(d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 - 7.27(m, 4H), 7.02 - 6.91(m, 3H), 6.31(d, J = 7 Hz, 1H), 5.16(t, J = 5 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.94 - 4.88(m, 1H), 4.72 - 4.65(m, 1H), 4.60(d, J = 5 Hz, 2H), 1.39(d, J = 7 Hz, 3H), 1.15 - 1.09(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 453.2.
실시예 9. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00121
단계 1: (S)-N-[(1S)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드. 1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtoAc, 1:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일로서 수득하였다(Y = 99 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.62 - 7.57(m, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 4.61 - 4.56(m, 1H), 3.47(d, J = 3 Hz, 1H), 1.55 - 1.52(m, 3H), 1.25(s, 9H).
단계 2: (1S)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-[(1S)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.79(s, 3H), 7.66 - 7.63(m, 1H), 7.47(d, J = 11 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 - 4.40(m, 1H), 1.75 - 1.65(m, 3H).
단계 3: 2 - 플루오로 -4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-1-( 트리플루오로메틸 )벤젠 . (1S)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 2-플루오로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적).
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일). 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 2-플루오로-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 35 - 60 %, 12 min)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 8 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.34(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.58(t, J = 7 Hz, 1H), 7.23 - 7.10(m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.13 - 5.01(m, 1H), 4.81(s, 1H), 4.69(s, 2H), 1.50(d, J = 6 Hz, 3H), 1.30 - 1.15(m, 6H). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 8.53(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.62(t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 - 7.23(m, 2H), 5.27(t, J = 5 Hz, 1H), 4.98 - 4.95(m, 1H), 4.76 - 4.72(m, 2H), 1.44(d, J = 7 Hz, 3H), 1.26 - 1.21(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 433.1.
실시예 10. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-(4- 시클로프로필페닐 )에틸] 카르 바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00122
단계 1: 1 -(4- 시클로프로필페닐 )에탄-1-온 . DMSO(25 ml) 및 H2O(8 ml) 중의 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온(2.5 g, 12.56 mmol, 1 eq.), 시클로프로필보론산(1.62 g, 18.84 mmol, 1.5 eq.), K3PO4(8.00 g, 37.68 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(919 mg, 1.26 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 4 h 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. prep-HPLC(컬럼: 아젤라 듀라쉘(Agela Durashell), 10 μm, 250 x 50 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 20 - 50 %, 20 min)로 1-(4-시클로프로필페닐)에탄-1-온을 갈색 고체로서 수득하였다(Y = 25 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.85(d, J = 8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.10 - 1.03(m, 2H), 0.82 - 0.75(m, 2H).
단계 2: (S)-N-[(1S)-1-(4- 시클로프로필페닐 )에틸]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아 미드. 1-(4-시클로프로필페닐)에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-(4-시클로프로필페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 31 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.24(d, J = 8 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8 Hz, 2H), 4.54 - 4.49(m, 1H), 3.38(s, 1H), 1.90 - 1.88(m, 1H), 1.49(d, J = 6 Hz, 3H), 1.23(s, 9H), 0.99 - 0.94(m, 2H), 0.70 - 0.68(m, 2H).
단계 3: (1S)-1-(4- 시클로프로필페닐 )에탄-1- 아미늄 클로라이드 . (S)-N-[(1S)-1-(4-시클로프로필페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-(4-시클로프로필페닐)에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 43 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.60(s, 3H), 7.35(d, J = 8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 7 Hz, 2H), 4.32(s, 1H), 1.89 - 1.85(m, 1H), 1.63(d, J = 5 Hz, 3H), 1.00 - 0.96(m, 2H), 0.69 - 0.67(m, 2H).
단계 4: 1 - 시클로프로필 -4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. (1S)-1-(4-시클로프로필페닐)에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-시클로프로필-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 수득하였다(Y = 정량적).
단계 5: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-(4- 시클로프로필페닐 )에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-시클로프로필-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠를 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. 조 생성물을 prep-TLC(SiO2, 100 % EtOAc)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-(4-시클로프로필페닐)에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 14 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.10(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.18(d, J = 8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8 Hz, 2H), 5.36(t, J = 5 Hz, 1H), 5.21(d, J = 7 Hz, 1H), 5.10 - 5.03(m, 1H), 4.80 - 4.72(m, 1H), 4.64(d, J = 4 Hz, 2H), 1.90 - 1.85(m, 1H), 1.46(d, J = 7 Hz, 3H), 1.23 - 1.18(m, 6H), 0.95(d, J = 7 Hz, 2H), 0.67(d, J = 4 Hz, 2H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 387.1
실시예 11. 프로판-2-일 (2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-({[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00123
단계 1: (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드 . 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 65 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.62(d, J = 8 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8 Hz, 2H), 4.65 - 4.57(m, 1H), 3.44(d, J = 2 Hz, 1H), 1.53(d, J = 6 Hz, 3H), 1.25 - 1.24(m, 9H).
단계 2: (1S)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다(Y = 78 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.75(s, 3H), 7.66 - 7.63(m, 4H), 4.44(s, 1H), 1.68(d, J = 6 Hz, 3H).
단계 3: 1 -(1- 이소시아네이토에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. (1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 황색 오일로서 수득하였다(Y = 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 248.0
단계 4: 프로판-2-일(2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-({[(1S)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 (S)-1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18, 4 ㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 25 - 55 %, 10 min)로 프로판-2-일(2R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-({[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 3 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.11(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.60(d, J = 8 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8 Hz, 2H), 5.36(t, J = 5 Hz, 1H), 5.29(d, J = 7 Hz, 1H), 5.08 - 5.02(m, 1H), 4.88 - 4.80(m, 1H), 4.65(d, J = 5 Hz, 2H), 1.49(d, J = 7 Hz, 3H), 1.19(dd, J = 6, 17 Hz, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 415.2.
실시예 12. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-(4- 에틸페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥 시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00124
단계 1: (S)-N-[(1S)-1-(4- 에틸페닐 )에틸]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 . 1-(4-에틸페닐)에탄-1-온를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-(4-에틸페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 57 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.26(d, J = 8 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8 Hz, 2H), 4.53 - 4.51(m, 1H), 3.39(s, 1H), 2.67 - 2.61(m, 2H), 1.50(d, J = 6 Hz, 3H), 1.25 - 1.21(m, 12H).
단계 2: (1S)-1-(4- 에틸페닐 )에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-[(1S)-1-(4-에틸페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-(4-에틸페닐)에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 76 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.55(s, 3H), 7.38(d, J = 8 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8 Hz, 2H), 4.33 - 4.30(m, 1H), 2.65 - 2.59(m, 2H), 1.62(d, J = 2 Hz, 3H), 1.20 - 1.19(m, 3H).
단계 3: 1 -에틸-4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠 . (1S)-1-(4-에틸페닐)에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-에틸-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 황색 오일로서 수득하였다(Y = 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H] = 208.1
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-(4- 에틸페닐 )에틸] 카르바모일 } 옥시 )-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 1-에틸-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠 및 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 시너지 C18, 4 ㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 30 - 60 %, 10 min)로 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-(4-에틸페닐)에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 4 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.09(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.22 - 7.16(m, 4H), 5.37 - 5.34(m, 1H), 5.30(d, J = 7 Hz, 1H), 5.07 - 5.04(m, 1H), 4.80 - 4.73(m, 1H), 4.64(d, J = 5 Hz, 2H), 2.65 - 2.59(m, 2H), 1.48(d, J = 7 Hz, 3H), 1.22(m, 9H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 375.2
실시예 13. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00125
단계 1: (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸]프로판-2- 술핀 아미드. 1-[4-(프로판-2-일)페닐]에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 수득하였다(Y = 53 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.28(d, J = 8 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8 Hz, 2H), 4.57 - 4.50(m, 1H), 3.43 - 3.40(m, 1H), 2.95 - 2.80(m, 1H), 1.49(d, J = 7 Hz, 3H), 1.31 - 1.19(m, 15H).
단계 2: (1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-((S)-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적).
단계 3: 1 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-(프로판-2-일)벤젠. (1S)-1-(4-이소프로필페닐)에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(프로판-2-일)벤젠을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 86 %). LC-MS(ESI): m/z: [M+CH3OH+H]+ = 222.2
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-[(1S)-1-1-이소시아네이토에틸]-4-(프로판-2-일)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(EtOAc)로 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 14 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 8.52(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.25(d, J = 8 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8 Hz, 2H), 5.26(t, J = 5 Hz, 1H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 4.74 - 4.70(m , 2H), 4.70 - 4.63(m, 1H), 2.97 - 2.80(m, 1H), 1.42(d, J = 7 Hz, 3H), 1.24(d, J = 7 Hz, 6H), 1.15(d, J = 6 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 389.2
실시예 14. 프로판-2-일 (2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-({[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00126
단계 1: (S)-2- 메틸 -N-[(1S)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드. 1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄-1-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르 중 0 - 100 % EtOAc)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 39 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73(s, 1H), 7.90(d, J = 8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 - 4.63(m, 1H), 3.51 -3.45(m, 1H), 1.60(d, J = 7 Hz, 1H), 1.26(s, 9H).
단계 2: (1S)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적).
단계 3: 5 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘. (1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 5-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적). MeOH 중 LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 249.2
단계 4: (R)-이소프로필 3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-((((S)-1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)에틸)카르바모일)옥시)프로파노에이트. 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 5-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(SiO2, 100 % EtOAc)로 (R)-이소프로필 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-((((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)카르바모일)옥시)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 7 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.70(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.25(d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 - 7.98(br. s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.88(d, J = 8 Hz, 1H), 5.19(t, J = 5 Hz, 1H), 4.86 - 4.73(m, 2H), 4.67 - 4.62(m, 2H), 1.40(d, J = 7 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6 Hz, 3H), 0.94(d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 416.2.
실시예 15. 프로판-2-일 (2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-({[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00127
단계 1: (R)-2- 메틸 -N-((1R)-1-[6-[ 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드. 1-[6-(트리플루오로메틸)피리딜-3-일]에탄-1-온 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르 중 0 - 100 % EtOAc)로 정제하여 (R)-2-메틸-N-((1R)-1-[6-[트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 64 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.74(d, J = 2 Hz, 1H), 7.90(dd, J 1 = 2 Hz, J 2 = 8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8 Hz, 1H), 4.72 - 4.65(m, 1H), 3.50 - 3.44(br. s, 1H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H), 1.26(s, 9H).
단계 2: (1R)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (R)-2-메틸-N-((1R)-1-[6-[트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적). 1H NMR(400 MHz, D2O) δppm 8.66(d, J = 2 Hz, 1H), 8.10(dd, J 1 = 2 Hz, J 2 = 8 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8 Hz, 1H), 4.69 - 4.61(m, 1H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H).
단계 3: 5 -[(1R)-1- 이소시아네이토에틸 ]-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘. (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 5-[(1R)-1-이소시아네이토에틸]-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적). MeOH 중 LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 249.1.
단계 4: (R)-이소프로필 3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-((((R)-1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)에틸)카르바모일)옥시)프로파노에이트 . 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 5-[(1R)-1-이소시아네이토에틸]-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(SiO2, EtOAc)로 (R)-이소프로필 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-((((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)카르바모일)옥시)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 17%). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.67(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.87(d, J = 8 Hz, 1H) 7.83(s, 1H), 7.75(d, J = 8 Hz, 1H), 6.47(d, J = 7 Hz, 1H), 5.15(t, J = 5 Hz, 1H), 5.04 - 4.96(m, 1H), 4.84 - 4.76(m, 1H), 4.60(d, J = 5 Hz, 2H), 1.46(d, J = 4 Hz, 3H), 1.25 - 1.17(m, 6H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 416.2.
실시예 16. 이소프로필 2-[1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸카르 바모일옥시]-3-피리미딘-2-일-프로파네이트
Figure pct00128
단계 1: 1 -[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸리덴 }히드록실아민.
EtOH(5 ml) 및 H2O(1 ml) 중의 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(500 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(234 mg, 3.37 mmol) 및 NaOAc(295 mg, 3.59 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. RM을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축하여 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴}히드록실아민을 황색 고체로서 수득하였다(Y = 94 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) (cis 및 trans의 혼합물) δ ppm 11.55(s, 1H), 10.82(s, 1H), 7.93(d, J = 8 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 2.13(s, 3H), 2.09(s, 3H).
단계 2: 1 -[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에탄아민 .
MeOH(10 ml) 중의 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴}히드록실아민(200 mg의 cis 및 trans 혼합물, 841 μmol)의 용액에 레이니 니켈(물 중 200 mg)을 25℃에서 첨가하였다. RM을 25℃에서 12 h 동안 H2(50 psi) 하에 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 80 %). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 224.0.
단계 3: 2 - 클로로 -1-(1- 이소시아네이토에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠. 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 2-클로로-1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 황색 오일로서 수득하였다(Y = 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 282.1
단계 4: 이소프로필 2-[1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸카르바모일옥시 ]-3-피리미딘-2-일-프로파네이트 . 이소프로필 2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트 및 2-클로로-1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트(Welch Ultimate) AQ-C18, 5 ㎛, 150 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 45 - 75 %, 12 min)로 이소프로필 2-[1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸카르바모일옥시]-3-피리미딘-2-일-프로파네이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 6 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 - 8.72(m, 2H), 7.71 - 7.67(m, 1H), 7.64 - 7.58(m, 1H), 7.53 - 7.49(m, 1H), 7.43 - 7.36(m, 1H), 5.54 - 5.47(m, 1H), 5.17 - 4.94(m, 2H), 3.51 - 3.39(m, 2H), 1.44 - 1.36(m, 3H), 1.27 - 1.18(m, 4H), 1.08(d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 460.1
실시예 17. 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-( 벤질옥시 )페닐]에틸] 카르바모 일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트
Figure pct00129
단계 1: (S)-N-[(1S)-1-[4-( 벤질옥시 )페닐]에틸]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미 드. 1-(4-벤질옥시페닐)에테논을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 39 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 7.43 - 7.40(m, 2H), 7.37 - 7.33(m, 3H), 7.31 - 7.28(m, 2H), 6.98 - 6.94(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.44 - 4.39(m, 1H), 1.48(d, J = 7 Hz, 3H), 1.21(s, 9H).
단계 2: [4-( 벤질옥시 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-((S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 [4-(벤질옥시)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 담황색(light yellow) 고체로서 수득하였다. Y = 94 %. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 7.43 - 7.42(m, 2H), 7.40 - 7.34(m, 4H), 7.32 - 7.30(m, 1H), 7.09 - 7.05(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.43 - 4.38(m, 1H), 1.61(d, J = 7 Hz, 3H).
단계 3: 1 -( 벤질옥시 )-4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. (1S)-1-(4-벤질옥시페닐)에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(벤질옥시)-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 황색 오일로서 수득하였다. Y = 정량적.
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-( 벤질옥시 )페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-벤질옥시-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:1)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 12 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.09(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.44 - 7.31(m, 5H), 7.23(d, J = 9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9 Hz, 2H), 5.36(t, J = 6 Hz, 1H), 5.17(d, J = 8 Hz, 1H), 5.11 - 5.02(m, 3H), 4.76 - 4.74(m, 1H), 4.64(d, J = 5 Hz, 2H), 1.47(d, J = 7 Hz, 3H), 1.25 - 1.16(m, 6H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 453.2.
실시예 18. 프로판-2-일(2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-[({1-[5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]에틸}카르바모일)옥시]프로파노에이트
Figure pct00130
단계 1: 2 -(1- 에톡시에테닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘. DMF(6 ml) 중의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(660 mg, 3.62 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(1.57 g, 4.34 mmol, 1.46 ml)의 탈기된 용액에 N2하에 PdCl2(PPh3)2(254 mg, 361 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 용액을 냉각, 물(6 ml)로 켄칭 및 EtOAc(3 x 3 ml)로 추출하였다. 유기상을 진공 농축하여 2-(1-에톡시에테닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 적색 오일로서 수득하였다(700 mg, 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 219.0.
단계 2: 1 -[5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]에탄-1-온. 2 M HCl(3 ml) 및 THF(3 ml) 중의 2-(1-에톡시비닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(700 mg, 3.21 mmol)의 용액을 25℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 용액을 여과, 물(3 ml)로 켄칭 및 DCM(3 x 2 ml)으로 추출하였다. DCM 중의 1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에탄-1-온의 황색 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 191.0.
단계 3: ( 디페닐메틸 )( {1- [5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]에틸}) 아민 . DCM(3 ml) 중의 1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에탄-1-온(300 mg, 1.58 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산(0.1 ml) 및 디페닐메탄아민(289 mg, 1.58 mol, 273 μl)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(502 mg, 2.37 mmol)를 첨가하고 용액을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 Prep OBD C18, 10 ㎛, 150 x 30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B: 50 - 80 %, 11 min)로 정제하여 (디페닐메틸)({1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에틸})아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 37 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δ9.07(s, 2H), 7.38(d, J = 7 Hz, 2H), 7.32 - 7.26(m, 4H), 7.25 - 7.18(m, 3H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 4.70(s, 1H), 4.03-4.01(m, 1H), 1.45(d, J = 7 Hz, 3H).
단계 4: 1 -[5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]에탄-1- 아민 . TFA(0.2 ml) 및 12 M HCl(0.2 ml) 중의 (디페닐메틸)({1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에틸})아민(180 mg, 503 μmol)의 용액을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 여과 및 진공에서 농축하여 1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에탄-1-아민을 흑색 오일로서 수득하였다. (110 mg, 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 192.1.
단계 5a: 프로판-2-일(2R)-2-{[(4- 니트로펜옥시 )카르보닐] 옥시 }-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. THF(5 ml) 중의 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(500 mg, 2.51 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(419 μl, 3.01 mmol) 및 (4-니트로페닐)카르보노클로리데이트(506 mg, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 프로판-2-일(2R)-2-{[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다(700 mg, 정량적). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 364.9.
단계 5: 프로판-2-일(2R)-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-[({1-[5-( 트리플루 오로메틸)피리미딘-2-일]에틸}카르바모일)옥시]프로파노에이트. DCM(1 ml) 중의 프로판-2-일(2R)-2-{[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(366 mg, 1.00 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(84 μl, 603 μmol) 및 1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에탄-1-아민(96 mg, 502 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 여과 및 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18, 10 μm, 150 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) -ACN]; B: 25 - 55 %, 12 min)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[({1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]에틸}카르바모일)옥시]프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.(Y = 27 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 9.05(s, 2H), 8.60(d, J = 2 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8 Hz, 1H), 5.29 - 5.23(m, 1H), 5.06 - 4.91(m, 2H), 4.79 - 4.71(m, 2H), 1.57 - 1.49(m, 3H), 1.28 - 1.13(m, 6H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 417.1.
실시예 19. 프로판-2-일 2-[({1-[2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸}카르바모일)옥시]-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00131
단계 1: 1 -[2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1-올. 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(700 mg, 3.43 mmol) 및 3 M 브로모(메틸)마그네슘 (1.37 ml)을 THF(10 ml) 중에서 0℃에서 2 h 동안 N2하에 교반하였다. RM을 물(15 ml)로 켄칭하고 EtOAc(15 ml x 3)로 추출하였다. 유기상을 헹구고(염수, 15 ml), 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 10:1 - 5:1)로 정제하여 1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 79 %). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 7.51(d, J = 8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 5.17 - 5.15(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.40(s, 1H), 1.51(d, J = 6 Hz, 3H).
단계 2: 1 -[2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1-온. DCM(15 ml) 중의 1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올(600 mg, 2.72 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(1.69 ml, 2.31 g, 5.45 mmol)을 첨가하고 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. RM을 2 M NaHCO3(5 ml)로 켄칭 및 여과하였다. 여액을 물(15 ml)로 희석하고 DCM(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기상을 세척(염수, 15 ml), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 10:1 - 5:1)로 정제하여 1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 84 %). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.87(d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 - 7.34(m, 1H), 7.27(s, 1H), 4.06(s, 3H), 2.71(s, 3H).
단계 3: 1 -[2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1- 아민 . MeOH(3 ml) 및 ACN(3 ml) 중의 1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(500 mg, 2.29 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(1.77 g, 22.9 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. RM 을 65℃로 N2하에 가열하였다. 65℃에서 0.5 h 후, NaBH3CN(360 mg, 5.73 mmol)을 첨가하고 RM을 65℃에서 12 h 동안 N2하에 교반하였다. RM을 여과하고 진공에서 농축시켰다. prep HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 μm, 250 x 50 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 20 - 50 %, 20min)로 1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 80%). 1H NMR(400MHz, MeOD) δppm 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35(m, 2H), 4.75 - 4.70(m, 1H), 3.99(s, 3H), 1.64(d, J = 7 Hz, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 220.0.
단계 4: 1 -(1- 이소시아네이토에틸 )-2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. 1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(1-이소시아네이토에틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠(200 mg, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다. MeOH 중 LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 278.0.
단계 5: 프로판-2-일 2-[({1-[2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸} 카르바모일 )옥시]-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 1-(1-이소시아네이토에틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠 및 프로판-2-일-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 나노 마이크로 크로마실 C18, 10 ㎛, 100 x 40 mm; 이동상: 물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 55 - 65 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 2-[({1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모일)옥시]-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 무색 검으로서 수득하였다(Y = 4%). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.80 - 8.66(m, 2H), 7.41 - 7.09(m, 4H), 6.15 - 6.13(m, 1H), 5.44 - 5.39(m, 1H), 5.02 - 4.88(m, 2H), 3.92 - 3.81(m, 3H), 3.43 - 3.29(m, 2H), 1.33 - 1.29(m, 3H), 1.44 - 1.21(m, 5H), 1.16 - 1.04(d, J = 6 Hz, 1H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 456.2.
실시예 20. 이소프로필 2-[1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸카르바모일옥시 ]-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트.
Figure pct00132
단계 1: 1 -[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1-온. 톨루엔(10 ml) 중의 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.0 g, 4.18 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(2.27 g, 6.28 mmol, 2.12 ml) 및 Pd(PPh3)4(483 mg, 418 μmol)를 120℃에서 N2 하에 12 h 동안 교반하였다. RM을 냉각하고 EtOAc(10 ml x 3)와 물(10 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 헹구고(염수, 10 ml), 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다(600 mg). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.75(d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 - 7.53(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.57(s, 3H).
단계 2: 1 -[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1- 아민 . MeOH(4 ml) 및 ACN(4 ml) 중의 1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(400 mg, 1.98 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(1.53 g, 19.8 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. NaBH3CN(311 mg, 4.95 mmol)을 첨가하고 RM은 65℃에서 12 h 동안 N2하에 교반하였다. RM을 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. prep-HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18, 10 ㎛, 250 x 50 mm; 이동상: 물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 35 %, 10 min)로 1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 50 %). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 8.26(s, 2H), 7.54(d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 - 7.45(m, 2H), 4.59 - 4.57(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.53(d, J = 7 Hz, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 204.1.
단계 3: 1 -(1- 이소시아네이토에틸 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. 1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(1-이소시아네이토에틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 담황색 오일로서 수득하였다(110 mg, 조 물질). MeOH 중 LCMS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 262.0.
단계 4: 이소프로필 2-[1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸카르바모 일옥시]-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트. 프로판-2-일 2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 및 1-(1-이소시아네이토에틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 나노 마이크로 크로마실(Nano-micro Kromasil) C18, 5μm, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 48 - 57 %, 10 min)로 정제하여 이소프로필 2-[1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸카르바모일옥시]-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(Y = 15 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.71(d, J = 5 Hz, 1H), 8.65(d, J = 5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46(m, 2H), 7.33 - 7.22(m, 2H), 6.20 - 6.17(m, 1H), 5.43 - 5.38(m, 1H), 5.02 - 4.88(m, 2H), 3.42 - 3.28(m, 2H), 2.45 - 2.38(m, 3H), 1.34 - 1.12(m, 8H), 1.04 - 1.00(m, 1H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 440.2.
실시예 21. 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-[({1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]부틸}카르바모일)옥시]프로파노에이트.
Figure pct00133
단계 1: 1 -[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]부탄-1-올. THF(20 ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.0 g, 11.49 mmol, 1.54 ml)의 용액에 1 M 브로모(프로필)마그네슘(11.49 ml)을 N2하에 0℃에서 첨가하고 15℃에서 1 h 동안 교반하였다. RM을 켄칭(NH4Cl, 20 ml), 희석(H2O, 20 ml), 추출(EtOAc, 15 ml x 3), 세척(염수, 20 ml), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc 3:1)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-올을 황색 오일로서 수득하였다(Y = 48 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.61(d, J = 8 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8 Hz, 2H), 4.78 - 4.75(m, 1H), 1.80 - 1.69(m, 2H), 1.50 - 1.28(m, 2H), 0.97 - 0.93(m, 3H).
단계 2: 1 -[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]부탄-1-온. DCM(12 ml) 중의 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-올(1.2 g, 5.50 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (5.83 g, 13.75 mmol, 4.26 ml)을 첨가하였다. RM을 25℃에서 3 h 동안 교반하였다. 용액을 순차적으로 10 % NaOH(10 ml) 및 Na2SO3(10 ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 3:1)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. Y = 67 %. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.07(d, J = 8 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8 Hz, 2H), 2.98(t, J = 8 Hz, 2H), 1.84 -1.75(m, 2H), 1.03(t, J= 7 Hz, 3H).
단계 3: 1 -[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]부탄-1- 아민 . MeOH(5 ml) 및 ACN(5 ml) 중의 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-온(300 mg, 1.39 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(1.07 g, 13.88 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. RM을 65℃로 가열하였다. 0.5 h 후, NaBH3CN(218.00 mg, 3.47 mmol)을 첨가하고 RM을 65℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC(컬럼: 나노 마이크로 크로마실 C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 20 - 35 %, 10 min)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 33 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24(s, 3H), 7.62(d, J = 8 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8 Hz, 2H), 4.07(t, J = 8 Hz, 1H), 1.91 - 1.81(m, 2H), 1.26 - 1.10(m, 2H), 0.88(t, J = 6 Hz, 3H).
단계 4: 1 -(1- 이소시아네이토부틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(1-이소시아네이토부틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 황색 고체로서 수득하였다(Y = 100%). MeOH중 LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 276.1
단계 5: 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-[({1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]부틸}카르바모일)옥시]프로파노에이트. 이소프로필 2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트 및 1-(1-이소시아네이토부틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18, 5 ㎛, 150 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 55 - 70 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-[({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}카르바모일)옥시]프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(Y = 18 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d3) δppm 8.71(d, J = 8 Hz, 1H), 8.66(d, J = 4 Hz, 1H), 7.75 - 7.60(m, 2H), 7.46(d, J = 8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 - 7.25(m, 1H), 6.14(d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 - 5.37(m, 1H), 5.03 - 4.87(m, 1H), 4.61 - 4.57(m, 1H), 3.45 - 3.28(m, 2H), 1.70 - 1.60(m, 2H), 1.37 - 1.17(m, 5H), 1.14 - 0.97(m, 3H), 0.95-0.92(m, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M + H]+ = 454.1.
실시예 22. 프로판-2-일 2-[({1-[2-에틸-4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸} 카르바모일 )옥시]-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00134
단계 1: 2 - 에테닐 -4-( 트리플루오로메틸 )벤조산. THF(30 ml), H2O (3 ml) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산(3 g, 11.15 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(14.94 g, 111.52 mmol), PPh3(176 mg, 669 ㎛ol), PdCl2(198 mg, 1.12 mmol) 및 Cs2CO3(10.90 g, 33.46 mmol)를 85℃에서 12 h 동안 N2하에 교반하였다. RM을 냉각, 여과 및 진공에서 농축시켜 황색 고체(4 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 2: 2 - 에테닐 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드. DMF(40 ml) 중의 2-에테닐-4-(트리플루오로메틸)벤조산(2.4 g, 11.10 mmol)의 용액에 HATU (6.33 g, 16.65 mmol)를 첨가하고 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드(1.62 g, 16.65 mmol) 및 DIPEA(7.74 ml, 44.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고 RM을 25℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. RM을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 세척(염수, 30 ml), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 3:1)로 정제하여 2-에테닐-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다.(2.4 g, 조 물질). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86-7.85(m, 1H), 7.70 - 7.62(m, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 6.83 - 6.81(m, 1H), 5.85(d, J = 18 Hz, 1H), 5.46(d, J = 11 Hz, 1H), 3.58 - 3.33(m, 6H).
단계 3: 1 -[2- 에테닐 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1-온. THF(5 ml) 중의 2-에테닐-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(500 mg, 1.93 mmol)의 용액에 3 M 브로모(메틸)마그네슘(0.96 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 N2 하에 교반하였다. 2 M HCl(5 ml), 및 물(15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하고 조합된 유기상을 세척(염수), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 10:1 내지 3:1)로 정제하여 1-[2-에테닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온을 무색 오일로서 수득하였다(Y = 41 %). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 215.0.
단계 4: 1 -[2- 에테닐 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1- 아민 . ACN(8 ml) 및 MeOH(8 ml) 중의 1-[2-에테닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(1.1 g, 5.14 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(3.96 g, 51.4 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. RM을 65℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. NaBH3CN(807 mg, 12.84 mmol)을 첨가하고 RM을 65℃에서 12 h 동안 N2하에 교반하였다. prep HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛, 250 x 50 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 15-35 %, 10 min)로 1-[2-에테닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 백색 고체로서 수득하였다. Y = 41 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.55-8.35(br s, 2H), 7.86 - 7.82(m, 2H), 7.75 - 7.73(m, 1H), 7.13(dd, J = 17 Hz, 11 Hz, 1H), 5.92(d, J = 17 Hz, 1H), 5.57(d, J = 11 Hz, 1H), 4.80(d, J = 6 Hz, 1H), 1.45(d, J = 6 Hz, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 216.0.
단계 5: 1 -[2-에틸-4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에탄-1- 아민 . MeOH(15 ml) 중의 1-[2-에테닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민(250 mg, 1.16 mmol) 및 레이니 Ni(149 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12 h 동안 수소 벌룬 하에 교반하였다. RM을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 1-[2-에틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 40 %). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22(s, 2H), 7.75 - 7.72(m, 2H), 7.62(s, 1H), 4.67 - 4.64(m, 1H), 2.90 - 2.60(m, 2H), 1.48(d, J = 6 Hz, 3H), 1.24 - 1.13(m, 3H).
단계 6: 2 -에틸-1-(1- 이소시아네이토에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. 1-[2-에틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 2-에틸-1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 담황색 오일로서 수득하였다. (30 mg, 조 물질). MeOH 중 LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 276.1.
단계 7: 프로판-2-일 2-[({1-[2-에틸-4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸} 카르 바모일)옥시]-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 프로판-2-일 2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 및 2-에틸-1-(1-이소시아네이토에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA)-ACN]; B: 45-75 %, 12 min)로 정제하여 프로판-2-일 2-[({1-[2-에틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모일)옥시]-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 담황색 고체로서 수득하였다(Y = 18 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d3) δppm 8.74 - 8.66(m, 2H), 7.49(d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 - 7.09(m, 2H), 6.22(s, 1H), 5.44 - 5.38(m, 1H), 5.01 - 4.88(m, 2H), 3.43 - 3.29(m, 2H), 2.81 - 2.73(m, 2H), 1.39 - 1.30(m, 3H), 1.28 - 1.16(m, 6H), 1.13 -1.00(m, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 454.2.
실시예 23. 프로판-2-일(2R)-3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-( 트리플루오 로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트.
Figure pct00135
단계 1: (9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 (2S)-2-({[(2R)-1-옥소-1-(프로판-2- 일옥 시)-3-(피리미딘-2-일)프로판-2-일]옥시}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트. DCM(100 ml) 중의 프로판-2-일 2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트(5.3 g, 25.21 mmol), (2S)-1-{[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}피롤리딘-2-카르복실산(8.51 g, 25.21 mmol) 및 DCC(5.20 g, 25.21 mmol, 5.10 ml)의 용액에 DMAP(246 mg, 2.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 25℃에서 12 h 동안 교반, 여과하고 생성된 황색 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. FCC(SiO2, DCM 중의 16 - 100 % EtOAc)로 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2S)-2-({[(2R)-1-옥소-1-(프로판-2-일옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로판-2-일]옥시}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(Y = 26 %).
단계 2: (2R)-2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로판산. H2O(40 ml) 및 MeOH(40 ml) 중의 NaOH (1.52 g, 37.95 mmol)의 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2S)-2-({[(2R)-1-옥소-1-(프로판-2-일옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로판-2-일]옥시}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(6.7 g, 12.65 mmol)를 첨가하였다. RM을 40℃에서 3 h 동안 교반하였다. RM을 냉각, 여과하고 생성된 황색 액체를 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(피리미딘-2-일) 프로파노에이트 . 이소프로판올(1 ml) 중의 (2R)-2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로판산(100 mg, 595 μmol)의 용액에 SOCl2(43.1 μl 1 mg, 595 μmol)을 첨가하였다. RM을 40℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. prep-TLC(실리카, 100 % EtOAc)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 무색 검으로서 수득하였다(Y = 36 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.69(d, J = 5 Hz 2H), 7.20(t, J = 5 Hz, 1H), 5.11 - 5.07(m, 1H), 4.73 - 4.69(m, 1H), 4.25(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.39(m, 2H), 1.26 - 1.19(m, 6H).
단계 4: 프로판-2-일(2R)-3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-( 트리플루오로 메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트. THF(1 ml) 중의 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠(47.7 mg, 222 μmol)의 용액에 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트(46.6 mg, 222 μmol) 및 CuCl (43.9 mg, 443 μmol)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. prep-HPLC(컬럼: 나노 마이크로 크로마실 C18, 3 μm, 80 x 25 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 35- 55 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 20 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.80 - 8.48(m, 2H), 7.62 - 7.53(m, 2H), 7.46 - 7.38(m, 2H), 7.37 - 7.28(m, 1H), 5.63 - 5.59(m, 1H), 5.28 - 5.02(m, 2H), 4.87 - 4.76(m, 1H), 3.58 - 3.40(m, 2H), 1.46 - 1.40(m, 3H), 1.30 - 1.21(m, 4H), 1.14(d, J = 4 Hz, 2H). LCMS(ESI): m/z: [M + H]+ = 426.2.
실시예 24. (2R)-3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로판산.
Figure pct00136
디옥산(1 ml) 중의 프로판-2-일(2R)-3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로파노에이트(17 mg, 40 μmol)의 용액에 4 M HCl(1 ml)을 25℃에서 첨가하였다. RM을 40℃에서 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각, 여과 및 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC(컬럼: 엑스티메이트 C18 3㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.05 % HCl) - ACN]; B: 20 - 50 %, 12 min)로 정제하여 (2R)-3-(피리미딘-2-일)-2-({[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)프로판산을 황색 고체로서 수득하였다(Y= 20 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.97 - 8.55(m, 2H), 7.65 - 7.25(m, 5H), 6.70 - 6.62(m, 1H), 5.46 - 5.43(m, 1H), 4.75 - 4.68(m, 1H), 3.68 - 3.47(m, 2H), 1.32 - 1.28(m, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M + H]+ = 384.1.
실시예 25. 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00137
단계 1: 2 - 클로로 -1-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. (1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 2-클로로-1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 황색 액체(62 mg, 조 물질)로서 수득하였다. MeOH 중 LC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 282.6.
단계 2: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 프로판-2-일(2R)-2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트(실시예 23에서 합성되었음) 및 2-클로로-1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 나노 마이크로 크로마실 C18, 3 ㎛, 80 x 25 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 45 - 65 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 69 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.80 - 8.36(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.67 - 7.44(m, 2H), 7.35 - 7.30(m, 1H), 6.38 - 6.25(m, 1H), 5.47 - 5.34(m, 1H), 5.08 - 5.00(m, 1H), 4.97 - 4.82(m, 1H), 3.47 - 3.34(m, 2H), 1.34(d, J = 7 Hz, 3H), 1.21 - 0.99(m, 6H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 460.1.
실시예 26. (2R)-2-({[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸] 카 르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로판산.
Figure pct00138
디옥산(1 ml) 중의 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트(40 mg, 87 ㎛ol)의 용액에 4 M HCl(1 ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 12 h 동안 교반하였다. RM을 진공에서 농축하여 황색 액체를 수득하였다. prep-HPLC(컬럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 3 ㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.05 % HCl) - ACN]; B: 25 - 55 %, 12 min)로 정제하여 (2R)-2-({[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 27 %). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.98(d, J = 5 Hz, 2H), 7.76 - 7.65(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.55 - 7.19(m, 1H), 6.94(d, J = 6 Hz, 1H), 5.53 - 5.38(m, 1H), 5.10 - 4.99(m, 1H), 3.73 - 3.67(m, 1H), 3.60 - 3.54(m, 1H), 1.37(d, J = 7 Hz, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 418.1.
실시예 27. 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸](메틸)카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00139
단계 1: N-[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸] 포름아미드 . 에틸 포르메이트(3 ml) 중의 (1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민(300 mg, 1.34 mmol)의 용액에 TEA(0.28 ml, 2.01 mmol)를 첨가하였다. RM을 50℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 황색 용액을 수득하고 여액을 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다(330 mg, 조 물질).
단계 2: [(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]( 메틸 ) 아민 히드로클로라이드 . N-[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]포름아미드 300 g, 1.19 mmol)를 1 M BH3. THF(5 ml) 중에서 0℃에서 용해시키고 65℃에서 12 h 동안 교반하였다. RM을 켄칭(물, 4 ml)하고 3 M HCl(3 ml)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 30 min 동안 교반, 냉각 및 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 5 ㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.04 % HCl) - ACN]; B: 15 - 30 %, 10 min)로 정제하여 [(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸](메틸)아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 53 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.64(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.26(d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 - 7.61(m, 2H), 4.88(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.88(d, J = 7 Hz, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 238.0.
단계 3: N-[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸]-N- 메틸카르 바모일 클로라이드. THF(2 ml) 중의 [(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸](메틸)아민(50 mg, 210 μmol) 및 DIPEA (55 μl, 316 μmol)의 용액에 트리포스겐(94 mg, 316 μmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물 진공에서 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 물(2 ml)에서 현탁시키고 추출(EtOAc, 3 x 2 ml)하였다. 조합된 유기상을 세척(염수, 1 ml), 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축하여 N-[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-N-메틸카르바모일 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다(63 mg, 조 물질). LC-MS(ESI): m/z: [M+H]+ = 300.0/302.0.
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸](메틸)카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트. 디옥산(0.5 ml) 중의 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-피리미딘-2-일-프로파노에이트(37.8 mg, 180 μmol)의 용액에 25℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60 %, 13.6 mg, 340 μmol)를 첨가하였다. 30분 후, 디옥산(0.5 ml) 중의 N-[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-N-메틸-카르바모일 클로라이드(60 mg, 200 μmol)를 첨가하고 RM을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. RM은 0.5 M HCl을 사용하여 pH 7 내지 8로 조정하고 용액을 진공에서 농축시켰다. prep-TLC(실리카, 100 % EtOAc)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸](메틸)카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 무색 검으로서 수득하였다(Y = 52%). 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δppm 8.76 - 8.50(m, 1H), 7.80 - 7.42(m, 3H), 7.33 - 7.09(m, 1H), 5.58 - 5.24(m, 2H), 5.05 - 4.95(br. s, 1H), 3.46 - 3.20(m, 2H), 2.76 - 2.43(m, 3H), 2.23 - 2.06(s, 6H), 1.46(d, J = 7 Hz, 3H), 1.28 - 1.11(m, 6H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 474.1.
실시예 28. 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-[({1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]프로필}카르바모일)옥시]프로파노에이트.
Figure pct00140
단계 1: 1 -[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]프로판-1- 아민 . ACN(5 ml) 및 MeOH(5 ml) 중의 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온(1 g, 4.95 mol)의 용액에 암모늄 아세테이트(3.81 g, 49.5 mmol)를 65℃에서 0.5 h 동안 첨가하였다. NaBH3CN(777 mg, 12.4 mmol)을 첨가하고 RM을 65℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. prep-HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛, 250 x 80 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 15 - 45 %, 22 min)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-아민을 백색 고체로서 수득하였다(Y = 60 %). HNMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33(s, 2H), 7.63(d, J = 8 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8 Hz, 2H), 4.10 - 3.95(m, 1H), 2.02 - 1.80(m, 2H), 0.81(t, J = 7 Hz, 3H).
단계 2: 1 -(1- 이소시아네이토프로필 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(1-이소시아네이토프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 황색 고체로서 수득하였다(226 mg, 조 물질). MeOH 중 LCMS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 262.1.
단계 3: 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-[({1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]프로필}카르바모일)옥시]프로파노에이트. 프로판-2-일 2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 및 1-(1-이소시아네이토프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18, 10 μm, 250 x 50 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 50-70 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 3-(피리미딘-2-일)-2-[({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}카르바모일)옥시]프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 12 %). 1HNMR(400 MHz, ACN-d 3) δ ppm 8.80 - 8.44(m, 2H), 7.65 - 7.55(m, 2H), 7.48 - 7.35(m, 2H), 7.31 - 7.28(m, 1H), 6.23 - 6.15(m, 1H), 5.46 - 5.35(m, 1H), 5.08 - 4.82(m, 1H), 4.52 - 4.45(m, 1H), 3.45 - 3.28(m, 2H), 1.76 - 1.61(m, 2H), 1.25 - 1.16(m, 3H), 1.12 - 1.01(m, 3H), 0.91 - 0.74(m, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 440.0.
실시예 29. 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(2- 페닐에틸 )페닐]에틸] 카르 바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트.
Figure pct00141
단계 1: 1 -[4-(2- 페닐에틸 )페닐]에탄-1-온. THF(60 ml) 및 H2O (6 ml) 중의 2-페닐에틸보론산(6.0 g, 40 mmol), 1-(4-브로모페닐)에탄온(7.96 g, 40 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.27 g, 4.0 mmol) 및 Cs2CO3(13.03 g, 40 mmol)를 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 반응물을 100℃에서 12 h 동안 N2하에 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 3:1)로 정제하여 1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에탄-1-온을 갈색 고체로서 수득하였다(Y = 64 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 7.87(d, J = 8 Hz, 2H), 7.28 - 7.21(m, 4H), 7.16 - 7.13(m, 3H), 3.00 - 2.90(m, 4H), 2.55(s, 3H).
단계 2: (S)-2- 메틸 -N-[(1S)-1-[4-(2- 페닐에틸 )페닐]에틸]프로판-2- 술핀아 미드. 1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에테논을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체(Y = 37 %)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.26 - 7.21(m, 4H), 7.17 - 7.12(m, 5H), 4.52 - 4.47(m, 1H), 3.37(s, 1H), 2.88(s, 4H), 1.46(d, J = 7 Hz, 3H), 1.20(s, 9H).
단계 3: (1S)-1-[4-(2- 페닐에틸 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-2-메틸-N-((S)-1-(4-펜에틸페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 (1S)-1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 정량적). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.61(br. s, 2H), 7.41(d, J = 6 Hz, 2H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.22 - 7.13(m, 5H), 4.44 - 4.28(m, 1H), 2.89(s, 4H), 1.66(s, 3H).
단계 4: 1 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-(2- 페닐에틸 )벤젠. (1S)-1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(2-페닐에틸)벤젠을 수득하였으며(Y = 정량적), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(2- 페닐에틸 )페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(2-페닐에틸)벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 후아푸(Huapu) C8 익스트림(Extreme) BDS, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 50 - 70 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 (2R)-2-({[(1S)-1-[4-(2-페닐에틸)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 무색 검으로서 수득하였다(Y = 14 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.51(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.26 - 7.21(m, 4H), 7.18 - 7.14(m, 5H), 5.15(t, J = 5 Hz, 1H), 4.84 - 4.79(m, 1H), 4.62 - 4.59(m, 2H), 4.58 - 4.52(m, 1H), 2.81(s, 4H), 1.29(d, J = 7 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6 Hz, 3H), 1.01(d, J = 6 Hz, 3H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 451.2.
실시예 30. 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[1,1'-비페닐]-4-일}에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트.
Figure pct00142
단계 1: (S)-N-[(1S)-1-[1,1'- 비페닐 ]-4-일}에틸]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미 드. 1-(4-페닐페닐)에테논을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-[1,1'-비페닐]-4-일}에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다. Y = 45 %. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 - 7.56(m, 4H), 7.49 - 7.41(m, 4H), 7.39 - 7.33(m, 1H), 4.64 - 4.59(m, 1H), 3.48(d, J = 2 Hz, 1H), 1.56(d, J = 7 Hz, 3H), 1.27(s, 9H).
단계 2: (1S)-1-{[1,1'-비페닐]-4-일}에탄-1- 아민 히드로클로라이드 . (S)-N-((S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-{[1,1'-비페닐]-4-일}에탄-1-아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. Y = 64 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57(s, 3H), 7.68(dd, J = 8, 17 Hz, 4H), 7.59(d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 - 7.43(m, 2H), 7.41 - 7.33(m, 1H), 4.43 - 4.40(m, 1H), 1.53(d, J = 7 Hz, 3H).
단계 3: 4 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-1,1'-비페닐. (1S)-1-(4-페닐페닐)에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-1,1'-비페닐을 담황색 오일로서 수득하였다(Y = 100 %).
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[1,1'-비페닐]-4-일}에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-페닐-벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(SiO2, EtOAc)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[1,1'-비페닐]-4-일}에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 31 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.57(d, J = 8 Hz, 4H), 7.44(t, J = 8 Hz, 2H), 7.41 - 7.34(m, 3H), 5.38(t, J = 5 Hz, 1H), 5.31(d, J = 8 Hz, 1H), 5.09 - 5.03(m, 1H), 4.89 - 4.82(m, 1H), 4.65(d, J = 5 Hz, 2H), 1.53(d, J = 7 Hz, 3H), 1.20(dd, J = 6, 13 Hz, 6H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ 423.2.
실시예 31. 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-(2- 메틸프로필 )페닐]에틸] 카르 바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트.
Figure pct00143
단계 1: (S)-2- 메틸 -N-[(1S)-1-[4-(2- 메틸프로필 )페닐]에틸]프로판-2- 술핀 아미드 . 1-(4-이소부틸페닐)에탄온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸]프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 62 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.29(d, J = 8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8 Hz, 2H), 4.47 - 4.42(m, 1H), 2.46(d, J = 7 Hz, 2H), 1.89 - 1.78(m, 1H), 1.50(d, J = 7 Hz, 3H), 1.24(s, 9H), 0.90(d, J = 7 Hz, 6H).
단계 2: (1S)-1-[4-(2- 메틸프로필 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-((S)-1-(4-이소부틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 (1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 97 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 7.38(d, J = 8 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8 Hz, 2H), 4.46 - 4.42(m, 1H), 2.51(d, J = 7 Hz, 2H), 1.90 - 1.83(m, 1H), 1.17(d, J = 10 Hz, 3H), 0.90(d, J = 7 Hz, 6H).
단계 3: 1 -[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]-4-(2- 메틸프로필 )벤젠. (1S)-1-(4-이소부틸페닐)에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]-4-(2-메틸프로필)벤젠을 수득하였다(Y = 100 %).
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-(2- 메틸프로필 )페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 (S)-1-이소부틸-4-(1-이소시아네이토에틸)벤젠을 사용하여 일반 절차를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 루나 C18, 5 ㎛, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - MeOH]; B: 60 - 80 %, 12 min)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 7 %). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 403.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.10(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.23 - 7.19(m, 2H), 7.12 - 7.10(m, 2H), 5.36(t, J = 5 Hz, 1H), 5.23(d, J = 7 Hz, 1H), 5.07 - 5.04(m, 1H), 4.80 - 4.78(m, 1H), 4.64(d, J = 5 Hz, 2H), 2.47 - 2.44(m, 2H), 1.87 - 1.81(m, 1H), 1.48(d, J = 7 Hz, 3H), 1.26 - 1.20(m, 6H), 0.90(d, J = 6 Hz, 6H).
실시예 32. 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-( 벤질옥시 )페닐]에틸] 카르바모 일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트.
Figure pct00144
단계 1: (S)-N-[(1S)-1-[4-( 벤질옥시 )페닐]에틸]-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미 드. 1-(4-벤질옥시페닐)에테논을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. FCC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 (S)-N-[(1S)-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 39 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.43 - 7.40(m, 2H), 7.37 - 7.33(m, 3H), 7.31 - 7.28(m, 2H), 6.98 - 6.94(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.44 - 4.39(m, 1H), 1.48(d, J = 7 Hz, 3H), 1.21(s, 9H).
단계 2: [4-( 벤질옥시 )페닐]에탄-1- 아미늄 클로라이드. (S)-N-((S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 일반 절차 B를 수행하여 [4-(벤질옥시)페닐]에탄-1-아미늄 클로라이드를 담황색 고체로서 수득하였다(Y = 94 %). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.43 - 7.42(m, 2H), 7.40 - 7.34(m, 4H), 7.32 - 7.30(m, 1H), 7.09 - 7.05(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.43 - 4.38(m, 1H), 1.61(d, J = 7 Hz, 3H).
단계 3: 1 -( 벤질옥시 )-4-[(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. (1S)-1-(4-벤질옥시페닐)에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 1-(벤질옥시)-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 수득하였다(Y = 정량적).
단계 4: 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-( 벤질옥시 )페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트. 이소프로필 (2R)-2-히드록시-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 및 1-벤질옥시-4-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc, 1:1)로 정제하여 프로판-2-일(2R)-2-({[(1S)-1-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(Y = 12 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.44 - 7.31(m, 5H), 7.23(d, J = 9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9 Hz, 2H), 5.36(t, J = 6 Hz, 1H), 5.17(d, J = 8 Hz, 1H), 5.11 - 5.02(m, 3H), 4.76 - 4.74(m, 1H), 4.64(d, J = 5 Hz, 2H), 1.47(d, J = 7 Hz, 3H), 1.25 - 1.16(m, 6H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 453.2.
실시예 33. 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-[4-(2- 메틸프로필 )페닐]에틸] 카르바모 일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00145
단계 1: [(1S)-1- 이소시아네이토에틸 ]벤젠. (S)-1-페닐에탄아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 [(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠을 황색 액체로서 수득하였다. Y = 98 %. MeOH 중 LCMS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 179.9.
단계 2: 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-[4-(2- 메틸프로필 )페닐]에틸] 카르바모일 }옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 . [(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠 및 이소프로필 2-히드록시-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 사용하여 일반 절차 D를 수행하였다. prep-HPLC(컬럼: 나노 마이크로 크로마실 C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 이동상: [물(0.1 % TFA) - ACN]; B: 28 - 58 %, 10 min)로 정제하여 프로판-2-일 2-({[(1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸]카르바모일}옥시)-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트를 무색 검(Y = 34 %)으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, ACN-d 3) δ ppm 8.72 - 8.63(m, 2H), 7.34 - 7.20(m, 6H), 6.09 - 6.05(m, 1H), 5.45 - 5.39(m, 1H), 5.01 - 4.92(m, 1H), 4.67 - 4.64(m, 1H), 3.40 - 3.28(m, 2H), 1.37 - 1.33(m, 3H), 1.21 - 1.15(m, 5H), 1.08 - 1.04(m, 1H). LCMS(ESI): m/z: [M+H]+ = 358.1.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 본원에 기재된 어세이를 이용하여 결정하였다.
PBMC IC 50 결정 어세이
본 발명의 화합물은 말초혈액 단핵 세포(PBMC)에서 NLRP3 활성화 시에 IL-1β 방출에 대한 이들의 억제 활성에 대해 시험되었다.
프로토콜 A. 히스토파크(Histopaque)-1077(시그마, 카탈로그 번호 10771) 상에서 밀도 구배 원심분리로 버피 코트로부터 PBMC를 단리하였다. 단리된 세포를 96-웰 플레이트의 웰에 시딩하고 지질다당류(LPS: lipopolysaccharide)와 함께 3 h 동안 인큐베이션하였다. 배지 교체 후, 본 발명의 화합물을 첨가하였고(웰당 단일 화합물) 세포를 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 세포를 ATP(5mM) 또는 니게리신(10 μM)으로 1 h 동안 자극하고 추가 분석을 위해 웰로부터 세포 배양 배지를 수집하였다.
배지 내로의 IL-1β의 방출은 IL-1β 효소 결합 면역흡착 어세이(ELISA) Ready-SET-Go!, 이바이오사이언스(eBioscience) 카탈로그 번호 88-7261-88을 사용하여 배지에서 IL-1β의 정량적 검출에 의해 결정하였다. 간단히 말해서, 제1 단계에서 고친화성 결합 플레이트(Corning, Costar 9018 또는 NUNC Maxisorp 카탈로그 번호 44-2404)를 키트에 포함된 특이적 포획 항체(항-인간 IL-1β 기준 14-7018-6)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 후속하여, 플레이트를 실온(rt)에서 1 h 동안 차단 완충제로 차단하였고, 완충제(0.05% Tween-20을 갖는 PBS)로 세척한 후 단백질 표준 및 배양 배지와 함께 인큐베이션하였다. rt에서 2 h 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척하고 rt에서 1 h 동안 키트에 포함된 바이오티닐화된 검출 항체(항-인간 IL-1β 바이오틴 기준 33-7110-68)와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하며 rt에서 30 min 동안 HRP-스트렙타비딘과 함께 인큐베이션하고 다시 세척하였다. 색상이 나타날 때까지 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘-퍼옥시다아제(TMB)를 첨가한 후 신호를 발생시켰고, 반응은 2 M H2SO4으로 중단시켰다. 마이크로플레이트 분광광도계(BioTek)를 사용하여 450 nm로 신호를 검출하였다. IL-1β ELISA의 검출 범위는 2-150 ng/ml이었다.
프로토콜 B. 히스토파크-1077(Sigma, 카탈로그 번호 10771) 상에서 밀도 구배 원심분리로 버피 코트로부터 PBMC를 단리하였다. 단리된 세포를 96-웰 플레이트의 웰(280,000 세포/웰)에 시딩하고 지질다당류(LPS, 1 mg/ml 스톡 용액으로부터 1000x 희석된 1 μg/ml)와 함께 3 h 동안 인큐베이션하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하였고(웰당 단일 화합물) 세포를 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 세포를 ATP(100 mM 스톡 용액으로부터 20x 희석된 5 mM 최종 농도)로 1 h 동안 자극하고 추가 분석을 위해 웰로부터 세포 배양 배지를 수집하였다.
배지 내로의 IL-1β의 방출은 HTRF®, 시스바이오(CisBio) 카탈로그 번호 62HIL1BPEH를 사용하여 배지에서 IL-1β의 정량적 검출에 의해 결정하였다. 간단히 말해서, 세포 배양 상청액을 HTRF® 공여체 및 수용체로 표지된 항체를 함유하는 어세이 플레이트 내로 직접 분배하였다. 마이크로플레이트 분광광도계(BMG)를 사용하여 655 nm 및 620 nm에서 신호를 검출하였다. IL-1β HTRF®의 검출 범위는 39-6500 pg/ml이었다.
IC50 값의 결정은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 소프트웨어를 사용하여 수행하였고, 본 발명의 화합물의 측정된 IC50 값은 하기 표 A에 나타낸다("++++"는 < 1 μM을 의미하고; "+++"는 ≥ 1 및 < 3 μM을 의미하며; "++"는 ≥ 3 및 < 10 μM을 의미하고; "+"는 ≥ 10 및 < 50 μM을 의미한다). 이들 결과는 본 발명의 화합물이 인플라마좀 활성화 시에 IL-1β 방출을 억제할 수 있음을 나타낸다.
[표 A]
Figure pct00146
균등물
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수의 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 갖는 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 참고로 포함된다.
상기 설명은 예시의 목적으로만 제시되었으며 본 발명을 개시된 정확한 형태로 한정하고자 하는 것은 아니며, 본원에 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다.

Claims (152)

  1. 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00147

    식 중:
    R1은 C3-C16 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C16 시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의로 치환되며;
    각각의 R1S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환되며;
    각각의 R1SS는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8 시클로알킬), -O-(C5-C6 아릴), -O-(5 또는 6원 헤테로아릴), -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소이고;
    Q는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    R2는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이며; 여기서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되고;
    각각의 R3S는 -OC(=O)R3Sa 또는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 5 또는 6원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    R3Sa는 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R3Sb는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)은 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
    R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00148
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C3-C16 시클로알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 피라지닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00149
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00150
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00151
    인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00152
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00153
    인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00154
    인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C10 아릴인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 C5-C6 모노시클릭 아릴인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1S로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 R1S로 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00155
    , 또는
    Figure pct00156
    인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2개의 R1S로 치환된 페닐인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3개의 R1S로 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, 시클로프로필, 클로로, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 -O-(C5-C6 아릴)로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2, 또는 3개의 F로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C2-C6 알케닐로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C2-C6 알키닐로 치환된 페닐인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 페닐인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 페닐인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C3-C8 헤테로시클로알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1SS로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐인 화합물
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C5-C6 아릴로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00163
    Figure pct00164
    인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S가 C1-C6 알킬인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S가 C1-C6 알콕시인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S가 C5-C6 아릴인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S가 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S가 C3-C8 헤테로시클로알킬인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S가 할로 또는 CN인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 C1-C6 알킬인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 C5-C6 아릴인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 페닐인 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 C3-C8 헤테로시클로알킬인 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 -O-(C5-C6 아릴)인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 -O-(페닐) 인 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 -O-(5 또는 6원 헤테로아릴)인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 -O-(C3-C8 헤테로시클로알킬)인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 할로, -CN, 또는 옥소인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1SS가 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2인 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 메틸인 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 메틸인 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00165
    인 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 트리아졸릴인 화합물.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00166
    인 화합물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 피리미디닐인 화합물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00167
    인 화합물.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00168
    또는
    Figure pct00169
    인 화합물.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Q 및 R2가 함께
    Figure pct00170
    를 형성하는 화합물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, Q 및 R2가 함께
    Figure pct00171
    를 형성하는 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 R3S로 임의로 치환되는 화합물.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되는 화합물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되는 화합물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬인 화합물.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에틸인 화합물.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 프로필인 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 R3S로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R3S가 -OC(=O)R3Sa인 화합물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R3S가 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬인 화합물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R3S가 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클로알킬인 화합물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R3Sa가 하나 이상의 -C(=O)OR3Sb로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R3Sb가 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R3Sb가 하나 이상의 -OH, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)인 화합물.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R3Sb가 하나 이상의 -OH로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(4 내지 8원 헤테로시클로알킬)인 화합물.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00172
    Figure pct00173
    인 화합물.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C6 알킬인 화합물.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00174
    또는
    Figure pct00175
    인 화합물.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C6 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로 임의로 치환되는 화합물.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00176

    식 중, R1, R2, R3, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a1), (I-a2), (I-a3), 또는 (I-a4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00177

    식 중, R1, R2, R3, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a5)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00178

    식 중, R1, R2, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a6), (I-a7), (I-a8), 또는 (I-a9)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00179

    식 중, R1, R2, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-c), (I-d), 또는 (I-e)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00180

    식 중, R1S, R2, R3, R4, X, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-f), (I-g), 또는 (I-h)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00181
    또는
    Figure pct00182

    식 중, R1, R2, R3, R4, 및 X는 본원에 기재된 바와 같다.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00183
    또는
    Figure pct00184

    식 중, R1, R3, R4, X, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-l) 또는 (I-m)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00185

    식 중, R1, R2, R4, X, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-n), (I-o), 또는 (I-p)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00186
    또는
    Figure pct00187

    식 중, R1, R2, R3, X, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00188

    식 중, R1S, R2, R3, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-b), (Ia-c) 또는 (Ia-d)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00189
    또는
    Figure pct00190

    식 중, R1S, R2, R3, 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-e), (Ia-f), 또는 (Ia-g)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00191
    또는
    Figure pct00192

    식 중, R1S, R3, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-h), 또는 (Ia-i)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00193

    식 중, R1S, R2, R4, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-j), (Ia-k), 또는 (Ia-l)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00194
    또는
    Figure pct00195

    식 중, R1S, R2, R3, 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-m), (Ia-n), (Ia-o), 또는 (Ia-p)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00196

    식 중, R1S, R3, 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-q), (Ia-r), (Ia-s), 또는 (Ia-t)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00197

    식 중, R1S, R2, 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia-u), (Ia-v), (Ia-w) (Ia-x), (Ia-y), 또는 (Ia-z)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00198

    식 중, R1S, R2, 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic-a), (Ic-b), (Ic-c), (Ic-d), 또는 (Ic-e)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00199

    Figure pct00200

    식 중, R1, R4, Q, 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1-32 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  123. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1-32 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  124. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1-32로부터 선택되는 화합물.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물의 동위원소 유도체인 화합물.
  126. 제125항에 있어서, 화합물 번호 1-32 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  127. 제125항에 있어서, 화합물 번호 1-32 중 임의의 하나의 중수소 표지된 화합물인 화합물.
  128. 본원에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있거나 얻어지는 화합물로서, 임의로, 방법이 도식 1 또는 도식 2에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는 화합물.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 화합물이 화합물 번호 1-32로부터 선택되는 약학 조성물.
  131. 세포를 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며; 임의로 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀이고, 활성은 시험관내 또는 생체내인 인플라마좀 활성의 억제 방법.
  132. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제129항 또는 제130항의 약학 조성물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  133. 제132항에 있어서, 질환 또는 장애가, 연관된(implicated) 인플라마좀 활성과 관련되어 있으며; 임의로, 질환 또는 장애가 인플라마좀 활성이 연관된 질환 또는 장애인 방법.
  134. 제132항 또는 제133항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환, 또는 암인 방법.
  135. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애 또는 자가면역 장애이고; 임의로, 질환 또는 장애는 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS(cryopyrin-associated auto-inflammatory syndrome); 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome), 머클-웰스 증후군(MWS: Muckle-Wells syndrome), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID: neonatal-onset multisystem inflammatory disease)), 가족성 지중해 열(FMF: familial Mediterranean fever), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알콜성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대, 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 방법.
  136. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환이며; 임의로, 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 방법.
  137. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암이고; 임의로, 암은 전이성 암, 뇌암, 위장관암, 피부암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포 암종 또는 결장직장 선암종인 방법.
  138. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 인플라마좀 활성의 억제에 사용되며; 임의로, 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀이고, 활성은 시험관내 또는 생체내인 화합물 또는 약학 조성물.
  139. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물 또는 약학 조성물.
  140. 제139항에 있어서, 질환 또는 장애가, 연관된 인플라마좀 활성과 관련되어 있으며; 임의로, 질환 또는 장애가 인플라마좀 활성이 연관되어 있는 질환 또는 장애인 화합물 또는 약학 조성물.
  141. 제139항 또는 제140항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환, 또는 암인 화합물 또는 약학 조성물.
  142. 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애 또는 자가면역 장애이고; 임의로, 질환 또는 장애는 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대, 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 화합물 또는 약학 조성물.
  143. 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환이며; 임의로, 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 화합물 또는 약학 조성물.
  144. 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암이고; 임의로, 암은 전이성 암, 위장관암, 뇌암, 피부암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포 암종 또는 결장직장 선암종인 화합물 또는 약학 조성물.
  145. 인플라마좀 활성의 억제를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 임의로, 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀이고, 활성은 시험관내 또는 생체내인 용도.
  146. 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  147. 제146항에 있어서, 질환 또는 장애가, 연관된 인플라마좀 활성과 관련되어 있으며; 임의로, 질환 또는 장애는 인플라마좀 활성이 연관되어 있는 질환 또는 장애인 용도.
  148. 제146항 또는 제147항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 질환 또는 암인 용도.
  149. 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애 또는 자가면역 장애이고; 임의로, 질환 또는 장애는 크라이오피린 관련 자가염증 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발병 다발계 염증성 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열(FMF), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부 질환(예컨대, 여드름) 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증(예컨대, 프리온병)으로부터 선택되는 용도.
  150. 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환이며; 임의로, 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 용도.
  151. 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 피부 질환이며; 임의로, 질환 또는 장애는 여드름인 용도.
  152. 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암이며; 임의로, 암은 전이성 암, 뇌암, 위장관암, 피부암, 비소세포 폐 암종, 두경부 편평 세포 암종 또는 결장직장 선암종인 용도.
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