BR112021014389A2 - Derivados de carbamato e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

derivados de carbamato e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (i) e aos seus profármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, métodos de uso e métodos para sua preparação. os compostos descritos aqui são úteis para inibir a maturação de citocinas da família il-1 por inibição de inflamassomas e podem ser usados no tratamento de distúrbios em que atividade de inflamassoma é implicada, tais como, doenças inflamatórias, autoinflamatórias e autoimunes e cânceres.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE CARBAMATO E USOS DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos derivados de carbamato, profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que podem possuir atividade inibitória do inflamassoma e são, portanto, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A pre- sente invenção também se refere a processos para a preparação des- ses compostos, à composições farmacêuticas que os compreendem e ao seu uso no tratamento de distúrbios nos quais está implicada a ati- vidade inflamatória, tais como, doenças inflamatórias, autoinflamató- rias, autoimunes e oncológicas.
ANTECEDENTE
[002] As doenças autoimunes estão associadas à superprodução de fatores proinflamatórios. Um deles é a interleucina-1 (IL-1), produ- zida por macrófagos ativados, monócitos, fibroblastos e outros compo- nentes do sistema imune inato, como as células dendríticas. IL-1 está envolvida em uma variedade de atividades celulares, incluindo prolife- ração, diferenciação e apoptose celular (Seth L. al. Rev. Immunol.
2009. 27: 621–68).
[003] Em humanos, 22 proteínas NLR são divididas em quatro subfamílias de NLR de acordo com seus domínios N-terminais. NLRA contém um domínio CARD-AT, NLRB (NAIP) contém um domínio BIR, NLRC (incluindo NOD1 e NOD2) contém um domínio CARD e NLRP contém um domínio pirina. Vários membros da família NLR estão as- sociados à formação de inflamassoma.
[004] Embora a ativação do inflamassoma pareça ter evoluído como um componente importante da imunidade do hospedeiro a pató- genos, o inflamassoma de NLRP3 é único em sua capacidade de ati- var em resposta a sinais de perigo estéreis endógenos. Muitos desses sinais estéreis foram elucidados e sua formação está associada a es- tados de doença específicos. Por exemplo, os cristais de ácido úrico encontrados em pacientes com gota são desencadeadores eficazes da ativação de NLRP3. Da mesma forma, os cristais de colesterol encon- trados em pacientes ateroscleróticos também podem promover a ati- vação de NLRP3. O reconhecimento do papel dos sinais de perigo es- téreis como ativadores de NLRP3 levou a IL-1 e IL-18 sendo implica- das em uma faixa diversa de indicações fisiopatológicas, incluindo dis- túrbios metabólicos, fisiológicos, inflamatórios, hematológicos e imuno- lógicos.
[005] A invenção surge da necessidade de fornecer outros com- postos para a modulação específica de processos celulares dependen- tes de NLRP3. Em particular, os compostos com propriedades físico- químicas, farmacológicas e farmacêuticas melhoradas para os com- postos existentes são desejáveis.
SUMÁRIO
[006] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I): (I), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S;
cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R5 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[007] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I’): (I’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros,
C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo;
R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[008] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (II): (II), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila,
ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero-
cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R5 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[009] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (II’): (II’),
ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2,
-NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[0010] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto obtível por, ou obtido por, um método para preparar um compos-
to como descrito aqui (por exemplo, um método compreendendo uma ou mais etapas descritas no Esquema 1 ou Esquema 2).
[0011] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veícu- lo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um in- termediário como descrito aqui, sendo adequado para uso em um mé- todo para preparar um composto como descrito aqui (por exemplo, o intermediário é selecionado dos intermediários descritos nos Exemplos 1 a 32).
[0013] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de inibir atividade de inflamassoma (por exemplo, a inflamassoma de NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo), compreendendo contactar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio descrito aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[0015] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na inibição de atividade de inflamassoma (por exem- plo, a inflamassoma de NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[0016] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou dis- túrbio descrito aqui.
[0017] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir ati- vidade de inflamassoma (por exemplo, a inflamassoma de NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[0018] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio descrito aqui.
[0019] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de preparar um composto da presente invenção.
[0020] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de preparar um composto, compreendendo uma ou mais etapas descritas aqui.
[0021] A menos que de outro modo definido, todos os termos téc- nicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comu- mente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Em- bora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui des- critos possam ser usados na prática ou nos testes da presente inven- ção, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência. As referências aqui citadas não são admitidas como sendo a técnica anterior à inven- ção reivindicada. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes. No caso de conflito entre as estruturas químicas e os nomes dos com- postos descritos aqui, as estruturas químicas terão controle.
[0022] Outras características e vantagens da invenção serão apa- rentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0023] As doenças autoimunes estão associadas à superprodução de fatores pró-inflamatórios. Um deles é a interleucina-1 (IL-1), produ- zida por macrófagos ativados, monócitos, fibroblastos e outros compo- nentes do sistema imune inato como células dendríticas, envolvidos em uma variedade de atividades celulares, incluindo proliferação, dife- renciação e apoptose celular. (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621– 68).
[0024] Citocinas da família IL-1 são altamente ativas e, como im- portantes mediadores da inflamação, principalmente associadas à in- flamação aguda e crônica (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (Fevereiro 2010)). A superprodução de IL-1 é considerada mediadora de algumas doenças autoimunes e autoinflamatórias. As doenças autoinflamatórias são caracterizadas por inflamação recorren- te e não provocada na ausência de autoanticorpos, infecção ou linfóci- tos T antígeno-específicos.
[0025] As citocinas pró-inflamatórias da superfamília IL-1 incluem IL-1α, IL-1β, IL-18 e IL-36α, β, λ e são produzidas em resposta a pató- genos e outros estressores celulares como parte de uma resposta imune inata do hospedeiro. Ao contrário de muitas outras citocinas secretadas, que são processadas e liberadas por meio do aparelho secretor celular padrão que consiste no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi, os membros da família IL-1 não possuem sequên- cias líderes necessárias para a entrada do retículo endoplasmático e, portanto, são retidas intracelularmente após a tradução. Além disso, IL-1β, IL-18 e IL-36α, β, λ são sintetizados como procitocinas que re- querem ativação proteolítica para se tornarem ligantes ideais para li- gação a seus receptores cognatos nas células alvo.
[0026] No caso de IL-1α, IL-1β e IL-18, é agora apreciado que um complexo proteico multimérico conhecido como inflamassoma é res- ponsável por ativar as pró-formas de IL-1β e IL-18 e pela liberação dessas citocinas extracelularmente . Um complexo de inflamassoma consiste tipicamente em uma molécula de sensor, como um NLR (re- ceptor tipo Domínio de Oligomerização de Nucleotídeo (NOD)), uma molécula adaptadora ASC (proteína tipo mancha associada a apopto- se contendo um CARD (Domínio de Recrutamente de Caspase)) e procaspase-1. Em resposta a uma variedade de "sinais de perigo", in- cluindo padrões de moléculas associadas a patógenos (PAMPs) e pa- drões moleculares associados a perigos (DAMPs), as subunidades de um inflamassoma oligomerizam para formar uma estrutura supramole- cular dentro da célula. Os PAMPs incluem moléculas como peptidogli- cano, DNA ou RNA viral e DNA ou RNA bacteriano. Os DAMPs, por outro lado, consistem em uma ampla gama de gatilhos estéreis endó- genos ou exógenos, incluindo cristais de urato monossódico, sílica, alúmen, amianto, ácidos graxos, ceramidas, cristais de colesterol e agregados de peptídeo beta-amilóide. A montagem de uma plataforma de inflamassoma facilita a autocatálise de procaspase-1, produzindo uma cisteína protease altamente ativa responsável pela ativação e li- beração de pró-IL-1β e pró-IL-18. Assim, a liberação dessas citocinas altamente inflamatórias é alcançada apenas em resposta aos sensores do inflamassoma que detectam e respondem a sinais de perigo mole- cular específicos.
[0027] Em humanos, 22 proteínas NLR são divididas em quatro subfamílias de NLR de acordo com seus domínios N-terminais. NLRA contém um domínio CARD-AT, NLRB (NAIP) contém um domínio BIR, NLRC (incluindo NOD1 e NOD2) contém um domínio CARD e NLRP contém um domínio de pirina. Vários membros da família NLR estão associados à formação de inflamassoma, incluindo NLRP1, NLRP3,
NLRP6, NLRP7, NLRP12 e NLRC4 (IPAF).
[0028] Duas outras estruturas do inflamassoma estruturalmente distintas contendo um domínio PYHIN (proteína contendo o domínio de pirina e HIN), nomeadamente Ausente no Melanoma 2 (AIM2) e a proteína 16 induzível por IFNλ (IFI16) (Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311) servem como sensores intracelulares de DNA. A pirina (codificada pelo gene MEFV) representa outro tipo de plataforma inflamassoma associada à ativação de proIL-1β (Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011).
[0029] A necessidade de montagem de uma plataforma do infla- massoma para atingir a ativação e liberação de IL-1β e IL-18 de mo- nócitos e macrófagos garante que sua produção seja cuidadosamente orquestrada por meio de um processo de 2 etapas. Primeiro, a célula deve encontrar um ligante de iniciação (tal como o ligante do receptor TLR4 LPS ou uma citocina inflamatória tal como TNFα) que leva à transcrição dependente de NFkB de NLRP3, pró-IL-1β e pró-IL-18. As procitocinas recém-traduzidas permanecem intracelulares e inativas, a menos que as células produtoras encontrem um segundo sinal levan- do à ativação de uma estrutura de inflamassoma e maturação da pro- caspase-1.
[0030] Além da ativação proteolítica de pró-IL-1β e pró-IL-18, a caspase-1 ativa também desencadeia uma forma de morte celular in- flamatória conhecida como piroptose por clivagem da gasdermina-D. A piroptose permite que as formas maduras de IL-1β e IL-18 sejam ex- ternalizadas junto com a liberação de moléculas de alarmina (compos- tos que promovem a inflamação e ativam a imunidade inata e adapta- tiva), como a proteína de caixa 1 de grupo de alta mobilidade (HMGB1), IL-33, e IL-1α.
[0031] Embora a ativação do inflamassoma pareça ter evoluído como um componente importante da imunidade do hospedeiro a pató-
genos, o inflamassoma NLRP3 é único em sua capacidade de ativa- ção em resposta a sinais de perigo estéreis endógenos e exógenos. Muitos desses sinais estéreis foram elucidados e sua formação está associada a estados de doença específicos. Por exemplo, os cristais de ácido úrico encontrados em pacientes com gota são desencadea- dores eficazes da ativação do NLRP3. Da mesma forma, os cristais de colesterol encontrados em pacientes ateroscleróticos também podem promover a ativação do NLRP3. O reconhecimento do papel dos sinais de perigo estéreis como ativadores de NLRP3 levou a IL-1β e IL-18 sendo implicados em uma ampla gama de indicações fisiopatológicas, incluindo distúrbios metabólicos, fisiológicos, inflamatórios, hematoló- gicos e imunológicos.
[0032] Uma ligação com a doença humana é melhor exemplificada pela descoberta de que mutações no gene NLRP3 que levam ao ga- nho de função conferem uma gama de condições autoinflamatórias conhecidas coletivamente como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), incluindo síndrome autoinflamatória familiar pelo frio (FCAS) Síndrome de Muckle-Wells (MWS) e doença inflamatória mul- tissistêmica de início neonatal (NOMID) (Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). Da mesma forma, a ativação induzida por me- diador estéril de NLRP3 tem sido implicada em uma ampla gama de distúrbios, incluindo degeneração articular (gota, artrite reumatóide, osteoartrite), cardiometabólico (diabetes tipo 2, aterosclerose, hiper- tensão), Sistema Nervoso Central (doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla), gastrointestinal (doença de Crohn, coli- te ulcerosa), pulmão (doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, fibrose pulmonar idiopática) e fígado (fibrose, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatohepatite não alcoólica (NASH)). Acre- dita-se ainda que a ativação do NLRP3 promove a inflamação renal e, portanto, contribui para a doença renal crônica (CKD).
[0033] As opções de tratamento atuais para doenças em que IL-1 está implicada como contribuinte para a patogênese incluem o anta- gonista do receptor de IL-1 anakinra, uma construção de fusão con- tendo Fc dos domínios extracelulares do receptor de IL-1 e proteína acessória do receptor de IL-1 (rilonacept) e o anticorpo monoclonal anti-IL-1β canacinumabe. Por exemplo, canakinumabe é licenciado para CAPS, Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Síndrome de Hiperimunoglobulina D (HIDS)/Deficiência de Mevalonato Cinase (MKD), Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) e gota.
[0034] Foi relatado que algumas moléculas pequenas inibem a função do inflamassoma NLRP3. A gliburida, por exemplo, é um inibi- dor específico da ativação de NLRP3, embora em concentrações mi- cromolares que são improváveis de serem atingidas in vivo. Agentes não específicos, tais como partenolida, Bay 11-7082 e 3,4- metilenodioxi-β-nitroestireno são relatados como prejudicando a ativa- ção de NLRP3, mas devem possuir utilidade terapêutica limitada devi- do ao compartilhamento de uma característica estrutural comum que consiste em uma olefina ativada por substituição com um grupo de re- tirada de elétrons; isto pode levar à formação indesejável de adutos covalentes com grupos tiol contendo proteínas. Vários produtos natu- rais, por exemplo, β-hidroxibutirato, sulforafano, quercetina e ácido salvianólico, também são relatados para suprimir a ativação de NLRP3. Da mesma forma, numerosos efetores / moduladores de ou- tros alvos moleculares foram relatados para prejudicar a ativação de NLRP3, incluindo agonistas do receptor TGR5 acoplado à proteína G, um inibidor da epigliflozina de co-transporte de glicose de sódio, o an- tagonista A-68930 do receptor de dopamina, a recaptação da seroto- nina inibidor da fluoxetina, fármacos antiinflamatório de fenamato não esteroidal e bloqueador do receptor β-adrenérgico nebivolol. A utilida-
de dessas moléculas como terapêutica para o tratamento crônico de distúrbios inflamatórios dependentes de NLRP3 ainda precisa ser es- tabelecida. Uma série de moléculas contendo sulfonilureia foi previa- mente identificada como inibidores potentes e seletivos do processa- mento pós-tradução de pró-IL-1β (Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). A molécula exemplar CP-456,773 deste trabalho foi recentemente caracterizada como um inibidor específico da ativação de NLRP3 (Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255.).
[0035] A invenção se refere a compostos úteis para a modulação específica de processos celulares dependentes de NLRP3. Em parti- cular, os compostos com propriedades físico-químicas, farmacológicas e farmacêuticas melhoradas para os compostos moduladores de NLRP3 existentes são desejados. Definições
[0036] A menos que indicado de outra forma, os seguintes termos usados na especificação e reivindicações têm os seguintes significa- dos estabelecidos abaixo.
[0037] Como usado aqui, "alquila", "C1, C2, C3, C4, C5 or C6 alquila" ou "C1-C 6 alquila" se destina a incluir grupos de hidrocarboneto alifáti- co saturado (linear) de cadeia linear C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 e grupos de hidrocarboneto alifático saturado ramificado C3, C4, C5 ou C6. Por exemplo, C1-C6 alquila se destina a incluir grupos alquila C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alquila incluem porções com um a seis áto- mos de carbono, tais como, mas não limitadas a, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila ou n- hexila. Em algumas modalidades, uma alquila de cadeia linear ou ra- mificada tem seis ou menos átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada), e em outra modali- dade, uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem quatro ou menos atomos de carbono.
[0038] Como usado aqui, o termo "alquila opcionalmente substituí- da" refere-se uma alquila não substituída ou alquila tendo substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais carbons da cadeia principal de hidrocarboneto. tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hi- droxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbo- nilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, amino- carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbo- nila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (inclu- indo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), ami- dino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsul- finila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroa- romática.
[0039] Como usado aqui, o termo "alquenila" inclui grupos alifáti- cos insaturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de ca- deia linear (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexeni- la, heptenila, octenila, nonenila, decenila), e grupos alquenila ramifica- dos. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificado tem seis ou menos átomos de carbono em sua cadeia prin- cipal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramifi- cada). O termo "C2-C6" inclui grupos alquenila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo "C3-C6" inclui grupos alquenila contendo três a seis átomos de carbono.
[0040] Como usado aqui, o termo "alquenila opcionalmente substi- tuída" refere-se uma alquenila não substituíd ou alquenila tendo desig- nados substituintes substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono de cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, al- quinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicar- bonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino- carbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ami- no (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alqui- larilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocar- boxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, ni- tro, trifluorometila, ciano, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aro- mática ou heteroaromática
[0041] Como usado aqui, o termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tri- pla. Por exemplo, "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia linear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, nonila, decinila) e grupos alquinila ramificados. Em certas mo- dalidades, um grupo alquinila de cadeia linear ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua estrutura (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo "C2-C6" in- clui grupos alquinila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo "C3-C6" inclui grupos alquinila contendo treis a seis átomos de carbo- no. Como usado aqui, "ligante de C2-C6 alquenileno" ou "ligante C2-C6 alquinileno" é destinado a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos insa- turados divalentes de cadeia C2, C3, C4, C5 ou C6 (linear ou ramifica- da). Por exemplo, ligante C2-C6 alquenileno é destinado a incluir gru- pos ligantes C2, C3, C4, C5 e C6 alquenileno.
[0042] Como usado aqui, o termo "alquinila opcionalmente substi- tuída" refere-se a alquinila não substituída ou alquinila tendo substi-
tuintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono de cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, al- quinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcóxicar- bonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino- carbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ami- no (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alqui- larilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocar- boxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, ni- tro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0043] Outras porções opcionalmente substituídas (tais como ci- cloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, arila, ou hete- roarila) incluem ambas as porções não substituídas e as porções ten- do um ou mais dos substituintes designados. Por exemplo, heteroci- cloalquila substituída inclui aquelas substituídas por um ou mais gru- pos alquila, tais como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila e 2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetraidropiridinila.
[0044] Como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a um sis- tema monocíclico ou policíclico hidrocarboneto saturado ou parcial- mente insaturado (por exemplo, anéis fundidos, em ponte, ou espiro) tendo 3 a 30 átomos de carbono (por exemplo, C3-C12, C3-C10, ou C3- C8). Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ci- clopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, 1,2,3,4-tetraidronaftalenila, e adamantila. No caso de cicloalquila policíclica, apenas um dos anéis na cicloalquila necessita ser não aromático.
[0045] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel tricíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, bicíclico de 7 a 12 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) ou tricíclico de 11 a 14 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) tendo um ou mais heteroátomos (tais como O, N, S, P ou Se), por exemplo, 1 ou 1 a 2 ou 1 a 3 ou 1 a 4 ou 1 a 5 ou 1 a 6 hete- roátomos, ou por exemplo 1, 2, 3, 4, 5 , ou 6 heteroátomos, indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, a menos que especificado de outra forma.
Exem- plos de grupos heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, tetra-hidrofuranila, isoindolinila, indolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, iso- xazolidinila, triazolidinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, piranila, morfolinila, tetra-hidrotiopiranila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila, 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanila, 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decanila, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanila, 1- oxaspiro[4.5]decanila, 1-azaspiro[4.5]decanila, 3'H-spiro[ciclo-hexano- 1,1'-isobenzofuran]-ila, 7'H-espiro[ciclo-hexano-1,5'-furo[3,4-b]piridin]- ila, 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-ila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 1,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirazolila, 3,4,5,6,7,8-hexa-hidropirido[4,3- d]pirimidinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 5,6,7,8- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidinila, 2-azaspiro[3.3]heptanila, 2-metil-2- azaspiro[3.3]heptanila, 2-azaspiro[3.5]nonanila, 2-metil-2- azaspiro[3.5]nonanila, 2-azaspiro[4.5]decanila, 2-metil-2- azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa- azaspiro[3.4]octan-6-ila, e similares.
No caso de heterocicloalquila mul- ticíclica, apenas um dos anéis na heterocicloalquila precisa ser não aromático (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]isoxazolila).
[0046] Como usado aqui, o termo "arila" inclui grupos com aroma- ticidade, incluindo sistemas "conjugados" ou multicíclicos com um ou mais anéis aromáticos e não contêm qualquer heteroátomo na estrutu- ra do anel. O termo aril inclui espécies monovalentes e espécies diva- lentes. Exemplos de grupos arila incluem, mas não são limitados a, fenila, bifenila, naftila e similares. Convenientemente, uma arila é feni- la.
[0047] Como usado aqui, o termo "heteroarila" destina-se a incluir um anel heterocíclico aromático monocíclico estável de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, que consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1 a 2 ou 1 a 3 ou 1 a 4 ou 1 a 5 ou 1 a 6 heteroátomos, ou por exem- plo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O áto- mo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR em que R é H ou outros substituintes, como definido). Os hete- roátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (ou seja, NO e S(O)p, onde p = 1 ou 2). Deve-se notar que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é superior a 1. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e similares. Os grupos heteroarila tam- bém podem ser fundidos ou em ponte com anéis alicíclicos ou hetero- cíclicos, que não são aromáticos de modo a formar um sistema multi- cíclico (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]isoxazolila).
[0048] Além disso, os termos "arila" e "heteroarila" incluem grupos arila e heteroarila multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoi- midazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftalina, puridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, indolizina.
[0049] O anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituído em um ou mais posições do anel (por exemplo, o carbono ou heteroátomo formador de anel, tal como N) com substituin- tes como descrito acima, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, ha- logênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbo- nilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbo- nila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, ami- nocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (in- cluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino and alquilari- lamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil and ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocar- boxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, ni- tro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Grupos arila e heteroarila podem tam- bém er fundidos ou em ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos de modo a formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenila tal como benzo[d][1,3]dioxol-5- ila).
[0050] Como usado aqui, o termo "substituído," significa que qual- quer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado é substitu- ído por uma seleção dos grupos indicados, desde que a valência nor- mal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resul- te em um composto estável. Quando um substituinte é oxo ou ceto (is- to é, =O), então 2 átomos de hidrogênio no átomo são substituídos. Os substituintes ceto não estão presentes nas porções aromáticas. As li- gações duplas do anel, como usado aqui, são ligações duplas forma- das entre dois átomos do anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N). "Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isola-
mento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formula- ção em um agente terapêutico eficaz.
[0051] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por meio de ao qual tal subs- tituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então esse substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal fórmula. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0052] Quando qualquer variável (por exemplo, R) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em to- das as outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é mos- trado para ser substituído com porções 0-2 R, então o grupo pode ser opcionalmente substituído por até duas porções R e R em cada ocor- rência é selecionado independentemente da definição de R. Além dis- so, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0053] Como usado aqui, o termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui gru- pos com um -OH ou -O-.
[0054] Como usado aqui, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0055] O termo "haloalquila" ou "haloalcoxila" refere-se a uma al- quila ou alcoxila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0056] Como usado aqui, o termo "haloalquila opcionalmente subs- tituída" refere-se a haloalquila não substituída tendo substituintes de- signados que substituem um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da estrutura de hidrocarboneto. Tais substi- tuintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogê-
nio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcóxicarbonilóxi, ariloxi- carbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio- carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alqui- lamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilami- no (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e urei- do), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou he- teroaromática.
[0057] Como usado aqui, o termo "alcóxi" ou "alcoxila" inclui gru- pos alquila, alquenila e alquinila substituídos e não substituídos cova- lentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi ou radicais alcóxi incluem, mas não são limitados a, grupos me- tóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos por grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicar- bonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluin- do alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfa- tos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorome- tila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromatica ou heteroaromática. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogê- nio incluem, mas não são limitados a, fluorometóxi, difluorometóxi, tri- fluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi e triclorometóxi.
[0058] Como usado aqui, as expressões "um ou mais de A, B, ou
C," "um ou mais A, B, ou C," "um ou mais de A, B, e C," "um ou mais A, B, e C," "selecionado do grupo consistindo em A, B, e C", "selecio- nado de A, B, e C", e similares são usadas indistintamente e todas se referem a uma seleção de um grupo que consiste em A, B e/ou C, ou seja, um ou mais A, um ou mais B, um ou mais C, ou qualquer combi- nação dos mesmos, a menos que indicado de outra forma.
[0059] Deve ser entendido que a presente invenção oferece méto- dos para a síntese dos compostos de qualquer das Fórmulas descritas aqui. A presente invenção também oferece métodos detalhados para a síntese de vários compostos divulgados da presente invenção de acordo com os seguintes esquemas, bem como aqueles mostrados nos Exemplos.
[0060] Deve ser entendido que, ao longo da descrição, onde as composições são descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, é contemplado que as composições tam- bém consistem essencialmente em, ou consistem em, componentes recitados. Da mesma forma, onde métodos ou processos são descri- tos como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas de processo es- pecíficas, os processos também consistem essencialmente em, ou consistem em, etapas de processamento citadas. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para realizar certas ações é imaterial, desde que a invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser realizadas simultane- amente.
[0061] Deve ser entendido que os processos sintéticos da inven- ção podem tolerar uma ampla variedade de grupos funcionais, portan- to, vários materiais de partida substituídos podem ser usados. Os pro- cessos geralmente fornecem o composto final desejado no final ou próximo ao final do processo geral, embora possa ser desejável em certos casos converter novamente o composto em um sal farmaceuti-
camente aceitável do mesmo.
[0062] Deve ser entendido que os compostos da presente inven- ção podem ser preparados de uma variedade de maneiras usando ma- teriais de partida disponíveis comercialmente, compostos conhecidos na literatura, ou a partir de intermediários prontamente preparados, empregando métodos sintéticos padrão e procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica, ou que serão aparentes para aquele versado na técnica à luz dos ensinamentos contidos aqui. Os métodos e procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais po- dem ser obtidos na literatura científica relevante ou em livros didáticos padrão na área. Embora não se limitando a qualquer uma ou várias fontes, textos clássicos tais como Smith, M. B., March, J., March’s Ad- vanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ª edição, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transfor- mations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), incorporados por referência aqui, são li- vros de referência úteis e reconhecidos de síntese orgânica conheci- dos por aqueles na técnica.
[0063] Aquele versado na técnica notará que, durante as sequên- cias de reação e esquemas sintéticos descritos aqui, a ordem de cer- tas etapas pode ser alterada, tais como a introdução e remoção de grupos de proteção. Aquele versado na técnica reconhecerá que cer- tos grupos podem exigir proteção contra as condições de reação por meio do uso de grupos de proteção. Os grupos de proteção também podem ser usados para diferenciar grupos funcionais similares em mo-
léculas. Uma lista de grupos de proteção e como introduzir e remover esses grupos pode ser encontrada em Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons: New York, 1999.
[0064] Ele ê para ser entendido que, a menos que indicado de ou- tra forma, qualquer descrição de um método de tratamento inclui o uso dos compostos para fornecer tal tratamento ou profilaxia como é des- crito aqui, bem como uso dos compostos para preparar um medica- mento para tratar ou prevenir tal condição. O tratamento inclui o trata- mento de animais humanos ou não humanos, incluindo roedores e ou- tros modelos de doenças.
[0065] Como usado aqui, o termo "indivíduo" é intercambiável com o termo "indivíduo em necessidade do mesmo", ambos se referem a um indivíduo com uma doença ou com um risco aumentado de desen- volver a doença. Um "indivíduo" inclui um mamífero. O mamífero pode ser, por exemplo, um humano ou mamífero não humano apropriado, tal como primata, camundongo, rato, cachorro, gato, vaca, cavalo, ca- bra, camelo, ovelha ou um porco. O indivíduo também pode ser um pássaro ou uma ave. Em uma modalidade, o mamífero é um humano. Um indivíduo em necessidade do mesmo pode ser aquele que foi pre- viamente diagnosticado ou identificado como tendo uma doença ou distúrbio descrito aqui. Um indivíduo em necessidade do mesmo tam- bém pode ser aquele que está sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito aqui. Alternativamente, um indivíduo em necessidade do mesmo pode ser aquele que tem um risco aumentado de desenvolver tal doença ou distúrbio em relação à população em geral (ou seja, um indivíduo que está predisposto a desenvolver tal transtorno em relação à população em geral). Um indivíduo em necessidade do mesmo pode ter uma doença ou distúrbio descrito aqui refratário ou resistente (ou seja, uma doença ou distúrbio descrito aqui que não responde ou ain-
da não respondeu ao tratamento). O indivíduo pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo re- cebeu e falhou todas as terapias eficazes conhecidas para uma doen- ça ou distúrbio descrito aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo recebeu pelo menos uma terapia anterior.
[0066] Como usado aqui, o termo "tratando" ou "tratar" descreve o manejo e os cuidados de um paciente com o propósito de combater uma doença, condição, ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, polimorfo ou solvato do mesmo, para aliviar os sintomas ou com- plicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo "tratar" também pode incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal. Deve ser apreciado que as referências a "tratar" ou "tratamento" incluem o alívio dos sintomas estabelecidos de uma condição. "Tratando" ou "trata- mento" de um estado, distúrbio ou condição, portanto, inclui: (1) pre- venir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, dis- túrbio ou condição que se desenvolve em um humano que pode estar afligido com o estado, distúrbio ou condição, mas ainda não experi- menta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibir o estado, distúrbio ou condição, ou seja, inter- romper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença ou uma re- caída da mesma (em caso de tratamento de manutenção) ou pelo me- nos um sintoma clínico ou subclínico da mesma, ou (3) aliviar ou ate- nuar a doença, ou seja, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos.
[0067] Deve ser entendido que um composto da presente inven- ção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, pode ou também pode ser usado para prevenir uma doença,
condição ou distúrbio relevante, ou para identificar candidatos ade- quados para tais propósitos.
[0068] Como usado aqui, o termo "prevenindo," "prevenir," ou "pro- tegendo contra" descreve a redução ou eliminação do início dos sin- tomas ou complicações de tal doença, condição ou distúrbio.
[0069] Deve ser entendido que aquele versado na técnica pode se referir a textos de referência geral para descrições detalhadas de téc- nicas conhecidas discutidas aqui ou técnicas equivalentes. Estes tex- tos incluem Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3ª edição), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sci- ences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ª edição (1990). Estes tex- tos podem, com certeza, também ser referido ao fazer ou usar um as- pecto da invenção.
[0070] Deve ser entendido que a presente invenção também for- nece composições farmacêuticas compreendendo qualquer composto descrito aqui em combinação com pelo menos um excipiente ou veícu- lo farmaceuticamente aceitável.
[0071] Como usado aqui, o termo "composição farmacêutica" é uma formulação contendo os compostos da presente invenção em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma mo- dalidade, a composição farmacêutica é a granel ou na forma de dosa- gem unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um comprimido, uma única bomba em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma for-
mulação do composto divulgado ou sal, hidrato, solvato ou isômero do mesmo) em uma dose unitária da composição é uma quantidade efi- caz e é variada de acordo com o tratamento particular envolvido. Aquele versado na técnica apreciará que às vezes é necessário fazer variações de rotina na dosagem dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. Uma variedade de vias é contemplada, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, in- traperitoneal, inalatória, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intra- nasal e similares. As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalan- tes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que sejam necessários.
[0072] Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, ânions, cátions, materiais, composições, veículos, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do jul- gamento médico sensato, adequado para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, res- posta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável.
[0073] Como usado aqui, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado na especifi- cação e reivindicações inclui um e mais de um desses excipientes.
[0074] Deve ser entendido que uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com sua via de administra- ção pretendida. Exemplos de vias de administração incluem adminis- tração parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, ingestão), inalação, transdérmica (tópica) e trans- mucosa. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estérila, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH po- de ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser acondicionada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.
[0075] Deve ser entendido que um composto ou composição far- macêutica da invenção pode ser administrado a um indivíduo em mui- tos dos métodos bem conhecidos atualmente usados para tratamento quimioterápico. Por exemplo, um composto da invenção pode ser inje- tado na corrente sanguínea ou nas cavidades corporais ou tomado por via oral ou aplicado através dos adesivos da pele. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir um tratamento eficaz, mas não tão alta a ponto de causar efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da condição de doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio descrito aqui) e a saúde do paciente devem, preferivelmente, ser monitorados de perto durante e por um período razoável após o tratamento.
[0076] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quan- tidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar de- pendendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. Quantidades terapeuticamente efica- zes para uma dada situação podem ser determinadas por experimen- tação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do clínico.
[0077] Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz", refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do peso corporal do indivíduo, tamanho e saúde; a natureza e extensão da condição; e a terapêutica ou combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Quantidades eficazes para uma dada situação podem ser determina- das por experimentação de rotina que está dentro âmbito da perícia e julgamento do médico.
[0078] Deve ser entendido que, para qualquer composto, a quanti- dade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em en- saios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. Deve ser entendido que, para qualquer composto, a quanti- dade eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentra- ção apropriada e a via de administração. Tal informação pode então ser usada para determinar doses úteis e vias de administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeu- ticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A proporção da dose entre os efeitos tóxicos e terapêu- ticos é o índice terapêutico, e pode ser expressa como a proporção, LD50/ED50. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, da sensibilidade do paciente e da via de administração.
[0079] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito de- sejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e gênero do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinações de fármacos, sensibilidades de reação e tolerân- cia/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de ação prolon- gada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de liberação da formulação particular.
[0080] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos da presente invenção podem ser fabricadas de uma maneira que é geralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos convenci- onais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drageias, levi- gação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o pro- cessamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Certamente, a formulação apropriada de- pende da via de administração escolhida.
[0081] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetá-
vel incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de solu- ções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intraveno- sa, os veículos adequados incluem soro fisiológico, água bacteriostáti- ca, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) ou salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dis- persão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glice- rol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manuten- ção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol e sorbitol, e clo- reto de sódio na composição. A absorção prolongada das composi- ções injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alu- mínio e gelatina.
[0082] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas in- corporando o composto ativo na quantidade necessária em um solven- te apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumera- dos acima, como necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis esté- reis, os métodos de preparação são secagem a vácuo e liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adi- cional desejado de uma solução filtrada previamente estéril do mesmo.
[0083] As composições orais geralmente incluem um diluente iner- te ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Eles podem ser colocados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em comprimi- dos. Para propósitos de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um veículo fluido para uso como enxa- guante bucal, em que o composto no veículo fluido é aplicado por via oral e aspirado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farma- ceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluí- dos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredi- entes ou compostos de natureza similar: um aglutinante, tal como celu- lose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente desintegrante, tal como ácido algí- nico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como dióxido de silício coloi- dal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[0084] Para administração por inalação, os compostos são libera- dos na forma de um spray de aerossol a partir de um recipiente ou dis- tribuidor pressurizado, que contém um propulsor adequado, por exem- plo, um gás tal como dióxido de carbono ou um nebulizador.
[0085] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosa ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhe- cidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmu- cosa, detergentes, sais biliares e derivados do ácido fusídico. A admi- nistração transmucosa pode ser realizada por meio de sprays nasais ou supositórios usuais. Para administração transdérmica, os compos- tos ativos são formulados em pomadas, unguentos, géis ou cremes como geralmente conhecido na técnica.
[0086] Os compostos ativos podem ser preparados com veículos farmaceuticamente aceitáveis que irão proteger o composto contra a eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsu- lados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, co- lágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para a prepara- ção de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente a partir de Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspen- sões lipossomais (incluindo lipossomas direcionados a células infecta- das com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também po- dem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aque- les versados na técnica, por exemplo, como descrito em Pat.U.S. No. 4,522,811.
[0087] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de adminis- tração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem como usado aqui referência-se unidades fisicamente discretas ade- quadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as for- mas de dosagem unitária da invenção é ditada e diretamente depen- dente das características únicas do composto ativo e do efeito tera- pêutico particular a ser alcançado.
[0088] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com a invenção variam dependendo do agente, da idade, do peso e da condição clínica do paciente recep- tor e da experiência e julgamento do clínico ou profissional que admi- nistra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem seleciona- da. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar na redução e, de preferência, na regressão dos sintomas de uma doença ou distúrbio descrito aqui e também, preferivelmente, causar a regressão completa de uma doença ou distúrbio. As dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Em aspectos prefe- ridos, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg/kg por dia a cerca de 1000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a dose estará na faixa de cer- ca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g/dia, em doses úni- cas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, área de superfície corporal em m2 e idade em anos). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que oferece uma melhora objetivamente identificável observada pelo clínico ou outro observador qualificado. A melhora na sobrevivência e no crescimento indica regressão. Como usado aqui, o termo "forma de dosagem eficaz" refere-se a quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.
[0089] Deve ser entendido que as composições farmacêuticas po-
dem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador junto com instruções para administração.
[0090] Deve ser entendido que, para os compostos da presente invenção serem capazes de formar sais, todas essas formas também estão contempladas no escopo da invenção reivindicada.
[0091] Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" referem-se a derivados dos compostos da presente invenção em que o composto original é modificado preparando sais de ácido ou ba- se dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, mas não são limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencio- nais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, mas não são limitados a, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados a partir de ácidos 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sul- fônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etano sulfônico, fu- márico, gluco-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsaní- lico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, hidroiódico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, lático, lactobiônico, lauril sul- fônico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, sucínico, sulfâmico, sulfa- nílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico, e os aminoácidos de ocorrência mais comum, por exemplo, glicine, alanin, fenilalanina, arginina, etc.
[0092] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitá-
vel é um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de dietilamina, um sal de colina, um sal de meglumi- na, um sal de benzatina, um sal de trometamina, sal de anamônia, sal de anarginina ou um sal de lisina.
[0093] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in- cluem ácido hexanóico, ácido ciclopentano propiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido 4-clorobenzenosulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]- oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e similares. A presente in- venção também abrange sais formados quando um próton ácido pre- sente no composto original é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordenadas tais com uma base orgânica, como eta- nolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e similares. Na forma de sal, entende-se que a propor- ção do composto para o cátion ou ânion do sal pode ser de 1: 1, ou qualquer outra proporção que não 1:1, por exemplo, 3:1, 2:1, 1:2, ou 1:3.
[0094] Deve ser entendido que todas as referências a sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva- tos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal.
[0095] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados por via oral, nasal, transdérmica, pulmo- nar, inalatória, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutânea, intramus- cular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado por via oral. Aquele versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.
[0096] O regime de dosagem utilizando os compostos é selecio- nado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da con- dição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou seu sal empregue. Um médico ou veterinário normalmente habilitado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do medicamento necessária para pre- venir, contrariar ou deter o progresso da doença.
[0097] As técnicas para formulação e administração dos compos- tos divulgados da invenção podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19ª edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um diluente ou veícu- lo farmaceuticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente acei- táveis adequados incluem cargas ou diluentes sólidos inertes e solu- ções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa descrita aqui.
[0098] Todas as percentagens e proporções usadas aqui, a menos que indicado de outra forma, são em peso. Outras características e vantagens da presente invenção são evidentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática de uma presente invenção. Os exemplos não limitam a invenção reivindicada. Com base em uma presente in- venção, aquele versado pode identificar e empregar outros componen- tes e metodologia úteis para a prática de uma presente invenção.
[0099] Nos esquemas sintéticos descritos aqui, os compostos po- dem ser desenhados com uma configuração particular para simplici- dade. Tais configurações particulares não devem ser interpretadas como limitando a invenção a um ou outro isômero, tautômero, regioi- sômero ou estereoisômero, nem exclui misturas de isômeros, tautôme- ros, regioisômeros ou estereoisômeros; no entanto, será entendido que um determinado isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisô- mero pode ter um nível mais alto de atividade do que outro isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero.
[00100] Todas as publicações e documentos de patentes citados aqui são incorporados aqui por referência, como se cada publicação ou documento fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado aqui por referência. A citação de publicações e docu- mentos de patentes não pretende ser uma confissão de arte anterior pertinente, nem constitui qualquer confissão quanto ao conteúdo ou data dos mesmos. A invenção foi agora descrita por meio de uma des- crição escrita, aqueles versados na técnica reconhecerão que a inven- ção pode ser praticada em uma variedade de modalidades e que a descrição anterior e os exemplos abaixo são para fins de ilustração e não de limitação das reivindicações que segue.
[00101] Como usado aqui, a frase "composto da invenção" se refere aqueles compostos que são descritos aqui, tanto genericamente quan- to especificamente. Compostos da presente invenção
[00102] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I): (I), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou
C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional-
mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R5 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-
C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00103] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I’): (I’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -
OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb;
R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00104] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (II): (II), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S;
cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem-
bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R5 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00105] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (II’):
(II’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci-
cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-
C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00106] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (III): (III), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-
C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R5 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e
R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00107] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (III’): (III’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00108] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (IV):
(IV), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2,
-NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterociclo- alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R5 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R6 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila,
C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00109] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (IV’): (IV’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterociclo- alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00110] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (V): (V),
ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é O ou NR5; R1 é heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui-
la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R5 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00111] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (V’): (V’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou
6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00112] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (VI): (VI), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
X é O ou NR5; R1 é heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2,
-NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R5 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R6 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00113] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (VI’): (VI’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila,
ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R6 é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalqui- la, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2,
-NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00114] É entendido que, para um composto de Fórmula (I), X, R1, R1S, R1SS,Q, R2, R3, R3Sa, R3Sb, R4, R5, e R6 pode cada ser, onde aplicá- vel, selecionado dos grupos descritos aqui, e qualquer grupo descrito aqui para qualquer de X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa, R3Sb, R4, R5, e R6 pode ser combinado, onde aplicável, com qualquer grupo descrito aqui para um ou mais dos restantes de X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R4, R5, e R6.
[00115] Em algumas modalidades, X é O ou NR5. Em algumas mo- dalidades, X é O. Em algumas modalidades, X é NR5.
[00116] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais R1S.
[00117] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00118] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00119] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00120] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C8-C16 cicloalquila policíclica, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalqui- la policíclica, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C6 arila é opcio- nalmente substituída com um ou mais R1S.
[00121] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C8-C16 cicloalquila policíclica, heteroarila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, ou C8-C16 ciclo- alquila policíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00122] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, hetero- arila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, ou C12-C16 cicloalquila tricícli- ca é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00123] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C8-C16 cicloalquila policíclica, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalqui- la policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00124] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, hetero- arila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, é opcionalmente subs- tituída com um ou mais R1S.
[00125] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, hetero- arila de 5 a 10 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, ou C5-C10 arila, é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00126] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais R1S.
[00127] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero-
arila de 5 ou 6 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00128] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila, em que uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00129] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, hetero- arila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00130] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C8-C16 cicloalquila policíclica, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalqui- la policíclica, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou C5-C6 arila é opcio- nalmente substituída com um ou mais R1S.
[00131] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C8-C16 cicloalquila policíclica, heteroarila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, ou C8-C16 ciclo- alquila policíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00132] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, hetero- arila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, ou C12-C16 cicloalquila tricícli- ca é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00133] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C8-C16 cicloalquila policíclica, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalqui- la policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00134] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí-
clica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, hetero- arila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C7cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou C5-C10 arila, é opcionalmente subs- tituída com um ou mais R1S.
[00135] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, hetero- arila de 5 ou 6 membros ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, ou C5-C10 arila, é opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00136] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila opcio- nalmente substituída com um ou mais R1S.
[00137] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00138] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocí- clica saturada opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00139] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila parcial- mente saturada monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00140] Em algumas modalidades, R1 é C9-C10 cicloalquila bicíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00141] Em algumas modalidades, R1 é C9-C10 cicloalquila saturada bicíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00142] Em algumas modalidades, R1 é C9-C10 cicloalquila parcial- mente saturada bicíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00143] Em algumas modalidades, R1 é C12-C16 cicloalquila tricíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00144] Em algumas modalidades, R1 é C12-C16 cicloalquila satura- da tricíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00145] Em algumas modalidades, R1 é C12-C16 cicloalquila parci- almente insaturada tricíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00146] Em algumas modalidades, R1 é C8-C16 cicloalquila policícli- ca substituída com um ou mais R1S.
[00147] Em algumas modalidades, R1 é 2,3-diidro-1H-indenila opci- onalmente substituída com um ou mais R1S.
[00148] Em algumas modalidades, R1 é hexaidroindacenila opcio- nalmente substituída com um ou mais R1S.
[00149] Em algumas modalidades, R1 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00150] Em algumas modalidades, R1 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros. Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 a 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00151] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 a 9 mem- bros.
[00152] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modali- dades, R1 é heteroarila de 9 membros.
[00153] Em algumas modalidades, R1 é quinolinila.
[00154] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 a 8 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas mo- dalidades, R1 é heteroarila de 5 a 8 membros.
[00155] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 a 7 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas mo- dalidades, R1 é heteroarila de 5 a 7 membros.
[00156] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas mo- dalidades, R1 é heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00157] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modali- dades, R1 é heteroarila de 5 membros.
[00158] Em algumas modalidades, R1 é pirrolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é pira- zolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é imidazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é te- trazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é isoxazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é furanila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é oxa- zolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é isotiazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é tiazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é tia- diazolila opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00159] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modali- dades, R1 é heteroarila de 6 membros.
[00160] Em algumas modalidades, R1 é piridinila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é dia- zinila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é piridazinila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é pira- zinila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é triazinila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é tetrazinila opcionalmente substi- tuída com um R1S. Em algumas modalidades, R1 é pentazinila.
[00161] Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas mo- dalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é .
Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é .
[00162] Em algumas modalidades, R1 é C5-C10 arila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é C5-C9 arila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas mo- dalidades, R1 é C5-C8 arila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é C5-C7 arila opcionalmente substi- tuída com um ou mais R1S.
[00163] Em algumas modalidades, R1 é C5-C10 arila substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é C5-C9 arila substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é C5-C8 arila subs- tituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é C5-C7 ari- la substituída com um ou mais R1S.
[00164] Em algumas modalidades, R1 é C5-C6 arila monocíclica op- cionalmente substituída com um ou mais R1S.
[00165] Em algumas modalidades, R1 é C5-C6 arila monocíclica substituída com um ou mais R1S.
[00166] Em algumas modalidades, R1 é C5-C6 arila monocíclica.
[00167] Em algumas modalidades, R1 é fenila. Em algumas modali- dades, R1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1S. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais R1S.
[00168] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um R1S.
[00169] Em algumas modalidades, R1 é , , ou .
[00170] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com dois R1S.
[00171] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , ou .
[00172] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com três R1S.
[00173] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , ou .
[00174] Em algumas modalidades, R1 é , ou .
[00175] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com qua- tro R1S.
[00176] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com cinco R1S.
[00177] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 hetero- cicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00178] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN.
[00179] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1- C6alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN.
[00180] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1- C6alquila, C3-C8 cicloalquila, ou C1-C6 alcóxi.
[00181] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo ou CN.
[00182] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R1 é fenila subs- tituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais Cl.
[00183] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais CN.
[00184] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila, etóxi, ciclopropila, cloro ou –CN.
[00185] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alquila.
[00186] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00187] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C1- C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3- C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00188] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila subs- tituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais-O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais-O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais-O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais-O-(C3-C8 heteroci- cloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais –OH. Em algumas modali- dades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substitu- ída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila subs- tituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais - NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais ou oxo.
[00189] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C1- C6 alquila substituída com um ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00190] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C1- C6 alquila substituída com um ou mais F.
[00191] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C1-
C6 alquila substituída com um ou três F.
[00192] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00193] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00194] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3- C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00195] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modali- dades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substi- tuída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais -O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila). Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substitu- ída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substi- tuída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais - NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila substituída com um ou mais ou oxo.
[00196] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C2- C6 alquenila substituída com uma ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00197] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C2- C6 alquenila substituída com um ou mais F.
[00198] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila.
[00199] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00200] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3- C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00201] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2- C6alquinila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substi- tuída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais -O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais -O-
(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fe- nila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila subs- tituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com uma ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais C1- C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais halo. Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2- C6alquinila substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2- C6alquinila substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C2-C6alquinila substituída com um ou mais ou oxo.
[00202] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C2- C6 alquinila substituída com uma ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00203] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C2- C6 alquinila substituída com um ou mais F.
[00204] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00205] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00206] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3- C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00207] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalqui- la substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas moda- lidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas moda- lidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalqui- la substituída com um ou mais -O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalqui- la substituída com um ou mais -O-(C5-C6 arila). Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substi- tuída com um ou mais -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algu- mas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 ci- cloalquila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila).
Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substi- tuída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais –OH. Em algu- mas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 ci- cloalquila substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substi- tuída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R1 é feni- la substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais ou oxo.
[00208] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C3- C8 cicloalquila substituída com um ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00209] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C3- C8 cicloalquila substituída com um ou mais F.
[00210] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00211] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00212] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila,
heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), - O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00213] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou C5-C6 arila substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalida- des, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R1 é feni- la substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substitu- ída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloal- quila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila). Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substi- tuída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modali- dades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R1 é feni- la substituída com uma ou mais C5-C6 arila substituída com um ou mais ou oxo.
[00214] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C5- C6 arila substituída com uma ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00215] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C5- C6 arila substituída com um ou mais F.
[00216] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00217] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00218] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 ci- cloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heteroci- cloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1- C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -
N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00219] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substitu- ída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituí- da com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituí- da com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais hete- roarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais -O-(C3-C8 ci- cloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais - O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 mem- bros substituída com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila). Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais hetero- arila de 5 ou 6 membros substituída com uma ou mais C1-C6 haloalqui- la. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais C1- C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais – CN. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais hete- roarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais - N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais ou oxo.
[00220] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com hete- roarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00221] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com hete- roarila de 5 ou 6 membros substituída com um ou mais F.
[00222] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00223] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00224] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3- C8cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 hete- rocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00225] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais C2-C6 al- quenila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais C2-C6 al- quinila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais C3-C8 ci- cloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais -O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais -O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modali- dades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalqui- la substituída com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila). Em algu- mas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 hete- rocicloalquila substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em al- gumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algu-
mas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 hete- rocicloalquila substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algu- mas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 hete- rocicloalquila substituída com um ou mais halo. Em algumas modali- dades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalqui- la substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais -NH(C1- C6 alquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais ou oxo.
[00226] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C3- C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00227] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C3- C8 heterocicloalquila substituída com um ou mais F.
[00228] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00229] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais R1SS.
[00230] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com uma ou mais C1- C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3- C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al-
quil)2, ou oxo.
[00231] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substi- tuído com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila subs- tituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C5- C6 arila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C3-C8 heterociclo- alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais -O-(C3-C8 cicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1- C6 alcóxi substituído com um ou mais -O-(C5-C6 arila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais -O-(C3-C8 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais –CN. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substi- tuído com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais - NH2. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas mo- dalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi substi- tuído com um ou mais ou oxo.
[00232] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C1- C6 alcóxi substituído com um ou mais Cl, F, Br, ou I.
[00233] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com C1- C6 alcóxi substituído com um ou mais F.
[00234] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ou .
[00235] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00236] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN.
[00237] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C1-C6 alcóxi.
[00238] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 al- quila (por exemplo, linear ou ramificada).
[00239] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 al- quila (por exemplo, linear ou ramificada) opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00240] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é metila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é etila. Em algumas moda- lidades, pelo menos um R1S é propila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é butila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é pentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é isopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é isobutila. Em algumas modalida-
des, pelo menos um R1S é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é iso-hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é sechexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é terc-butila.
[00241] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C2-C6 al- quenila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C2-C6 alquini- la.
[00242] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C2-C6 al- quenila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00243] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alcóxi (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila subs- tituída com um ou mais halogênio).
[00244] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é etóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é propóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é butóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é pentóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é he- xóxi.
[00245] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C3-C8 ci- cloalquila ou C5-C6 arila.
[00246] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C3-C8 ci- cloalquila.
[00247] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C3-C8 ci- cloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00248] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é ciclopropi- la. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é ciclobutila. Em al- gumas modalidades, pelo menos um R1S é ciclopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é ciclo-hexila. Em algumas modali- dades, pelo menos um R1S é ciclo-heptila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é ciclooctila.
[00249] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C5-C6 ari- la.
[00250] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C5-C6 arila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS. Em algumas modali- dades, pelo menos um R1S é C5 arila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C6 arila.
[00251] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C6 fenila.
[00252] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00253] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00254] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1SS. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é heteroarila de 6 membros.
[00255] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C3-C8 he- terocicloalquila.
[00256] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C3-C8 he- terocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
[00257] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C3 hetero- cicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C4 hete- rocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C5 he- terocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C6 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C7 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C8 heterocicloalquila.
[00258] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halo ou CN.
[00259] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halo. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é F, Cl, Br, ou I. Em algu- mas modalidades, pelo menos um R1S é F ou Cl. Em algumas modali- dades, pelo menos um R1S é F. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é Cl.
[00260] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é CN.
[00261] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é Cl, F, CN, metila, metóxi, etóxi, ou ciclopropila.
[00262] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), - O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00263] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), - O-(C3-C8 heterocicloalquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -NH(C1-C6 alquila), ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00264] Em algumas modalidades, quando R1S for etenila ou etinila, então cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterocicloalqui- la), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2.
[00265] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila.
[00266] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 al- quila (por exemplo, linear ou ramificada).
[00267] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é metila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é etila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é propila. Em algumas modalida- des, pelo menos um R1SS é butila. Em algumas modalidades, pelo me- nos um R1SS é pentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é isopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é isobutila. Em algu- mas modalidades, pelo menos um R1SS é isopentila. Em algumas mo- dalidades, pelo menos um R1SS é iso-hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é secbutila. Em algumas modalidades, pelo me- nos um R1SS é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é sechexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é terc-butila.
[00268] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C2-C6 al- quenila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C2-C6 al- quinila.
[00269] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C3-C8 ci- cloalquila ou C5-C6 arila.
[00270] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C3-C8 ci- cloalquila.
[00271] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é ciclopro- pila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é ciclobutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é ciclopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é ciclo-hexila. Em algumas modali- dades, pelo menos um R1SS é ciclo-heptila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é ciclooctila.
[00272] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C5-C6 ari- la. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C5 arila. Em al- gumas modalidades, pelo menos um R1SS é C6 arila.
[00273] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é fenila.
[00274] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00275] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é heteroarila de 6 membros.
[00276] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C3-C8 he- terocicloalquila.
[00277] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C3 hete- rocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C4 he- terocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C5 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C6 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C7 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C8 heterocicloalquila.
[00278] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é –OH, -O- (C3-C8 cicloalquila), -O-(C5-C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 mem- bros), ou -O-(C3-C8 heterocicloalquila).
[00279] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é –OH.
[00280] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C3-C8 cicloalquila) ou -O-(C5-C6 arila).
[00281] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C3-C8 cicloalquila).
[00282] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (ciclopropila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (ciclobutila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-
(ciclopentila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (ciclo-hexila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (ciclo-heptila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (ciclooctila).
[00283] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C5-C6 arila).
[00284] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C5 arila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C6 arila).
[00285] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (fenila).
[00286] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (heteroarila de 5 ou 6 membros) ou -O-(C3-C8 heterocicloalquila).
[00287] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (heteroarila de 5 ou 6 membros).
[00288] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O- (heteroarila de 5 membros). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(heteroarila de 6 membros).
[00289] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C3-C8 heterocicloalquila).
[00290] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C3 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - O-(C4 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C5 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, pelo me- nos um R1SS é -O-(C6 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -O-(C7 heterocicloalquila). Em algumas modali- dades, pelo menos um R1SS é -O-(C8 heterocicloalquila).
[00291] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00292] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 ha- loalquila.
[00293] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é halometi- la. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é haloetila. Em al- gumas modalidades, pelo menos um R1SS é halopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é halobutila. Em algumas modali- dades, pelo menos um R1SS é halopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é haloexila.
[00294] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1-C6 alcóxi.
[00295] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é etóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é propóxi. Em algumas modalida- des, pelo menos um R1SS é butóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é pentóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é hexóxi.
[00296] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é C1- C6haloalcóxi.
[00297] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é halome- tóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é haloetóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é halopropóxi. Em algu- mas modalidades, pelo menos um R1SS é halobutóxi. Em algumas mo- dalidades, pelo menos um R1SS é halopentóxi. Em algumas modalida- des, pelo menos um R1SS é haloexóxi.
[00298] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é halo, - CN, ou oxo
[00299] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é halo. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é F, Cl, Br, ou I. Em algu- mas modalidades, pelo menos um R1SS é F ou Cl. Em algumas moda- lidades, pelo menos um R1SS é F. Em algumas modalidades, pelo me- nos um R1SS é Cl.
[00300] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é –CN.
[00301] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é oxo.
[00302] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -NH2, - NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00303] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -NH2. Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -NH(C1-C6 alquila).
[00304] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - NH(metila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - NH(etila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - NH(propila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - NH(butila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - NH(pentila). Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é - NH(hexila).
[00305] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é -N(C1-C6 alquil)2.
[00306] Em algumas modalidades, pelo menos um R1SS é F, metila, fenila, ou –O-(fenila).
[00307] Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00308] Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila.
[00309] Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00310] Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalida- des, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C3- C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modali- dades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterociclo- alquila. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modali- dades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas mo- dalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, Q é C1- C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH. Em algu- mas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, Q é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00311] Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, ha-
lo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00312] Em algumas modalidades, Q é metila.
[00313] Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, Q é metila op- cionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em al- gumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, Q é metila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, Q é metila opcio- nalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, Q é metila opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algu- mas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, Q é metila opcio- nalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, Q é metila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00314] Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila.
[00315] Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00316] Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas moda- lidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algu- mas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas moda- lidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalqui- la. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente subs- tituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais C1- C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcio- nalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substitu- ída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 al- quenila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, Q é C2-C6 al- quenila opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquenila opcionalmente substitu-
ída com um ou mais oxo.
[00317] Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila.
[00318] Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00319] Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalida- des, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcio- nalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 al- quinila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas moda- lidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalqui- la. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais C1- C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modali-
dades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, Q é C2-C6 alquinila op- cionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algu- mas modalidades, Q é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00320] Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros é opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00321] Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros.
[00322] Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00323] Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas mo- dalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substitu- ída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 ari-
la. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros op- cionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 mem- bros. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcio- nalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente subs- tituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcional- mente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente subs- tituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00324] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 9 mem- bros.
[00325] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 9 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00326] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 mem-
bros.
[00327] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00328] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas mo- dalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituí- da com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 ari- la. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opci- onalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 mem- bros. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcio- nalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em al- gumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é he- teroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais
–OH. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modali- dades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00329] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 7 mem- bros.
[00330] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 a 7 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00331] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 ou 6 mem- bros.
[00332] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00333] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros.
[00334] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcó- xi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00335] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algu- mas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcio- nalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas moda- lidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalida- des, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituí- da com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modali- dades, R2 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é hetero- arila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00336] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros.
[00337] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcó- xi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00338] Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algu- mas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcio- nalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas moda- lidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalida- des, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituí- da com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modali- dades, R2 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é hetero- arila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00339] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros.
[00340] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00341] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em al- gumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcio- nalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substitu- ída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substitu- ída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heterociclo- alquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opci- onalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substitu- ída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heterociclo- alquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais - NH2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em al- gumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais oxo.
[00342] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros.
[00343] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00344] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opci- onalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 he- terocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalqui- la de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila). Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 4 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais oxo.
[00345] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros.
[00346] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila,
C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00347] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opci- onalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 he- terocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalqui- la de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila). Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 mem-
bros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 5 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais oxo.
[00348] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros.
[00349] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00350] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opci- onalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 he- terocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida-
des, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalqui- la de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila). Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 6 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais oxo.
[00351] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros.
[00352] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00353] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opci- onalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 he- terocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalqui- la de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila). Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 7 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais oxo.
[00354] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros.
[00355] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hetero- arila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00356] Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opci- onalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 he- terocicloalquila.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloal- quila.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
Em algumas modalida- des, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalqui- la de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais –CN.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH.
Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila). Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, R2 é heterocicloalquila de 8 membros opcio- nalmente substituída com um ou mais oxo.
[00357] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila.
[00358] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00359] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcional- mente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalida- des, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00360] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalida- des, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00361] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ci- clopropila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclopentila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclo-hexila.
[00362] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C5 arila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais fenila.
[00363] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em al- gumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 6 membros.
[00364] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C3 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C4 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C5 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pi- razolila opcionalmente substituída com uma ou mais C6 heterocicloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C7 heterocicloalquila. Em algumas modalida- des, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C8 heterocicloalquila.
[00365] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais ha- lometila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais haloetila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais halopropila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais halobutila. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila op- cionalmente substituída com um ou mais halopentila. Em algumas mo- dalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais haloexila.
[00366] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais metóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais etóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcional- mente substituída com um ou mais propóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais butóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais pentóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcio- nalmente substituída com um ou mais hexóxi.
[00367] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais halo- metóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente subs- tituída com um ou mais haloetóxi. Em algumas modalidades, R2 é pira- zolila opcionalmente substituída com um ou mais halopropóxi. Em al- gumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais halobutóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcio- nalmente substituída com um ou mais halopentóxi. Em algumas moda- lidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais ha- loexóxi.
[00368] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é pira- zolila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcio-
nalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com uma ou mais Cl.
[00369] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é pi- razolila opcionalmente substituída com um ou mais –OH. Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00370] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modali- dades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais - NH(metila). Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(etila). Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(propila). Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(butila). Em algumas modalidades, R2 é pirazolila op- cionalmente substituída com um ou mais -NH(pentila). Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(hexila).
[00371] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00372] Em algumas modalidades, R2 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00373] Em algumas modalidades, R2 é .
[00374] Em algumas modalidades, R2 é triazolila.
[00375] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al-
quil)2, ou oxo.
[00376] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcional- mente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalida- des, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila op- cionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00377] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalida- des, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00378] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ci- clopropila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclopentila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclo-hexila.
[00379] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C5 arila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcio- nalmente substituída com uma ou mais fenila.
[00380] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em al- gumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 6 membros.
[00381] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C3 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C4 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C5 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C6 heterocicloal- quila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substitu- ída com uma ou mais C7 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C8 hetero- cicloalquila.
[00382] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais ha- lometila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais haloetila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais halopropila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais halobutila. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opci- onalmente substituída com uma ou mais halopentila. Em algumas mo- dalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais haloexila.
[00383] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades,
R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais metóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais etóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcional- mente substituída com um ou mais propóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais butóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais pentóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcio- nalmente substituída com um ou mais hexóxi.
[00384] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais halome- tóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituí- da com um ou mais haloetóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais halopropóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais halobutóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais halopentóxi. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais haloexóxi.
[00385] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcio- nalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com uma ou mais Cl.
[00386] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais –OH. Em algu- mas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00387] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modali- dades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais - NH(metila). Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(etila). Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(propila). Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(butila). Em algumas modalidades, R2 é triazolila opci- onalmente substituída com um ou mais -NH(pentila). Em algumas mo- dalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais - NH(hexila).
[00388] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00389] Em algumas modalidades, R2 é triazolila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00390] Em algumas modalidades, R2 é .
[00391] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila.
[00392] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00393] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila op- cionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas moda-
lidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2 é piri- midinila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00394] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila. Em algumas modalida- des, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C2- C6 alquinila.
[00395] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclopentila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais ciclo-hexila.
[00396] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C5 arila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C6 arila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais fenila.
[00397] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros. Em al- gumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 6 membros.
[00398] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C3 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C4 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C5 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é pi- rimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C6 heterociclo- alquila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C7 heterocicloalquila. Em algumas moda- lidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C8 heterocicloalquila.
[00399] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais halometila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais haloetila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais halopropila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais halobutila. Em algumas modalidades, R2 é pirimidini- la opcionalmente substituída com uma ou mais halopentila. Em algu- mas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais haloexila.
[00400] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais metóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais etóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila op- cionalmente substituída com um ou mais propóxi. Em algumas modali- dades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais butóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais pentóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais hexóxi.
[00401] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalida- des, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais halo- metóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais haloetóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais halopropóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais halobutóxi. Em algumas modalidades, R2 é pirimidini- la opcionalmente substituída com um ou mais halopentóxi. Em algu- mas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais haloexóxi.
[00402] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R2 é piri- midinila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcio- nalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com uma ou mais Cl.
[00403] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais –CN. Em algumas modalidades, R2 é pi- rimidinila opcionalmente substituída com um ou mais –OH. Em algu- mas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00404] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila). Em algumas modali- dades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais - NH(metila). Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(etila). Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(propila).
Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(butila). Em algumas modalidades, R2 é pirimidini- la opcionalmente substituída com um ou mais -NH(pentila). Em algu- mas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(hexila).
[00405] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00406] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00407] Em algumas modalidades, R2 é .
[00408] Em algumas modalidades, R2 é , , ou .
[00409] Em algumas modalidades, Q e R2 juntos formam , , ou .
[00410] Em algumas modalidades, Q e R2 juntos formam , , , , , ou .
[00411] Em algumas modalidades, R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloal- quila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00412] Em algumas modalidades, R3 é H.
[00413] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00414] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila; em que a C2-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00415] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila, C3-C6 alque- nila, ou C3-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila, ou C3- C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00416] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila, C3-C6 alque- nila, ou C3-C6 alquinila; em que a C2-C6 alquila, C3-C6 alquenila, ou C3- C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00417] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila.
[00418] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é etila. Em algumas modalidades, R3 é propila. Em algumas modalidades, R3 é butila. Em algumas modalidades, R3 é pentila. Em algumas modalida- des, R3 é hexila. Em algumas modalidades, R3 é isopropila. Em algu- mas modalidades, pelo menos um R3 é isobutila. Em algumas modali- dades, pelo menos um R3 é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é iso-hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é sechexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é terc-butila.
[00419] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S.
[00420] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S.
[00421] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al-
quil)2, ou oxo.
[00422] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo ou R3S.
[00423] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, ou halo.
[00424] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00425] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila.
[00426] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00427] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00428] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00429] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00430] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00431] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00432] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3- C8 heterocicloalquila.
[00433] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00434] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00435] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1- C6haloalcóxi.
[00436] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00437] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00438] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00439] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00440] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00441] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo ou -CN.
[00442] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00443] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo.
[00444] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I.
[00445] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais F ou Cl.
[00446] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais F.
[00447] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais Cl.
[00448] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -CN.
[00449] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -OH.
[00450] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH2.
[00451] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais oxo.
[00452] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila), ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00453] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00454] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00455] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -OH.
[00456] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH2.
[00457] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais oxo.
[00458] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00459] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00460] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00461] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais R3S.
[00462] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais R3S.
[00463] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1- C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00464] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcio- nalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1- C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00465] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa.
[00466] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila.
[00467] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, - NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb.
[00468] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais –OH.
[00469] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al-
quila opcionalmente substituída com um ou mais halo.
[00470] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais -CN.
[00471] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00472] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00473] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais-N(C1-C6 alquil)2.
[00474] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00475] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb.
[00476] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb.
[00477] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00478] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída uma ou mais -OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00479] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída uma ou mais -OH.
[00480] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros.
[00481] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00482] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais –OH.
[00483] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros).
[00484] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00485] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com um ou mais –OH.
[00486] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com um, dois ou três –OH.
[00487] Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com três –OH.
[00488] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa.
[00489] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, - NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb.
[00490] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila.
[00491] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb.
[00492] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen-
te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb.
[00493] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00494] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00495] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
[00496] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00497] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais –OC(=O)R3Sa; em que R3Sa é C1-C6 al- quila substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que R3Sb é –(C1-
C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais –OH.
[00498] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00499] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com um ou mais –OH.
[00500] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com um, dois ou três –OH.
[00501] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente subs- tituída com três –OH.
[00502] Em algumas modalidades, R3 é etila.
[00503] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, ha- lo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00504] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquini- la.
[00505] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00506] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00507] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00508] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00509] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00510] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00511] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 hete- rocicloalquila.
[00512] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00513] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00514] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1- C6haloalcóxi.
[00515] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00516] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00517] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00518] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00519] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R3 é etila opci-
onalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmen- te substituída com um ou mais Cl.
[00520] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais -CN.
[00521] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com uma ou mais -OH.
[00522] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais -NH2.
[00523] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxo.
[00524] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00525] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00526] Em algumas modalidades, R3 é etila opcionalmente substi- tuída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00527] Em algumas modalidades, R3 é isopropila. Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00528] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
[00529] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00530] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00531] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00532] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00533] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00534] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00535] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00536] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00537] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00538] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1- C6haloalcóxi.
[00539] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00540] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00541] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00542] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00543] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R3 é iso-
propila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcio- nalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00544] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais -CN.
[00545] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
[00546] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00547] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00548] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00549] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00550] Em algumas modalidades, R3 é isopropila opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00551] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila.
[00552] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00553] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-
C6haloalcóxi, halo, -CN, ou -N(C1-C6 alquil)2
[00554] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00555] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00556] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00557] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00558] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00559] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00560] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00561] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00562] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00563] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00564] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00565] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional-
mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00566] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00567] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00568] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00569] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00570] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo ou -CN.
[00571] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00572] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo.
[00573] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I.
[00574] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais F ou Cl.
[00575] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais F.
[00576] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais Cl.
[00577] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00578] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00579] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00580] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00581] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00582] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00583] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00584] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00585] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00586] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00587] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00588] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00589] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00590] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquinila.
[00591] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00592] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6 alquinila opcional-
mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00593] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00594] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00595] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00596] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00597] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00598] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00599] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00600] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00601] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00602] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00603] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00604] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00605] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00606] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00607] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00608] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00609] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo ou -CN.
[00610] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00611] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo.
[00612] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I.
[00613] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F ou Cl.
[00614] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F.
[00615] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais Cl.
[00616] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00617] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional-
mente substituída com um ou mais -OH.
[00618] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00619] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00620] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00621] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00622] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00623] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00624] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00625] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00626] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00627] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00628] Em algumas modalidades, R3 é C3-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00629] Em algumas modalidades, R3 é etila ou isopropila.
[00630] Em algumas modalidades, R3S é independentemente sele- cionado de –OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituí- da com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-
C6 alquil)2, ou oxo.
[00631] Em algumas modalidades, R3S é–OC(=O)R3Sa ou heteroci- cloalquila de 5 a 6 membros; em que a heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo;
[00632] Em algumas modalidades, R3S é –OC(=O)R3Sa.
[00633] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00634] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1- C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00635] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, ou oxo.
[00636] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais –OH.
[00637] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um, dois ou três –OH.
[00638] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com três –OH.
[00639] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais halo.
[00640] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais -CN.
[00641] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais oxo.
[00642] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais -NH2, -NH(C1-C6 alquila) ou - N(C1-C6 alquil)2.
[00643] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais -NH2.
[00644] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00645] Em algumas modalidades, R3S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00646] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb.
[00647] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00648] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –OH, halo ou -CN.
[00649] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –OH.
[00650] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em algu- mas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00651] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –CN.
[00652] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00653] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00654] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2, -NH(C1-C6 alquila), ou - N(C1-C6 alquil)2.
[00655] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00656] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00657] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00658] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb.
[00659] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00660] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00661] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais –OH.
[00662] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo.
[00663] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -CN.
[00664] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00665] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00666] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00667] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00668] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros.
[00669] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com uma ou mais -OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00670] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional-
mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros)opcionalmente substi- tuída com um ou mais –OH.
[00671] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais halo.
[00672] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais -CN.
[00673] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais -NH2.
[00674] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00675] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00676] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxo.
[00677] Em algumas modalidades, R3Sa é C1-C6 alquila opcional- mente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb; em que, R3Sb é –(C1- C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros).
[00678] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00679] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00680] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
[00681] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais halo.
[00682] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -CN.
[00683] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00684] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 al- quila).
[00685] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 al- quil)2.
[00686] Em algumas modalidades, R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00687] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo;
[00688] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)-
(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente subs- tituída com um ou mais –OH.
[00689] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
[00690] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais halo.
[00691] Em algumas modalidades, R3Sb é–(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais -CN.
[00692] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais -NH2.
[00693] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00694] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00695] Em algumas modalidades, R3Sb é –(C1-C6 alquil)- (heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00696] Em algumas modalidades, R3 é , , , , ou .
[00697] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00698] Em algumas modalidades, R3 é .
[00699] Em algumas modalidades, R3 é .
[00700] Em algumas modalidades, R3 é .
[00701] Em algumas modalidades, R3 é ou .
[00702] Em algumas modalidades, R3 é .
[00703] Em algumas modalidades, R3
OH HO OH O O O O OH OH O
O é HO OH .
[00704] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-
C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00705] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila.
[00706] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R4 é metila. Em algumas modalidades, R4 é etila. Em algumas modalidades, R4 é propila. Em algumas modalidades, R4 é butila. Em algumas modalidades, R4 é pentila. Em algumas modalida- des, R4 é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é iso- propila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é isobutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é iso-hexila. Em algumas modalida- des, pelo menos um R4 é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é sechexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é terc- butila.
[00707] Em algumas modalidades, R4 é ou .
[00708] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00709] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila.
[00710] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen-
te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00711] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00712] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00713] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00714] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00715] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00716] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3- C8 heterocicloalquila.
[00717] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00718] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00719] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1- C6haloalcóxi.
[00720] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00721] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00722] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00723] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00724] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen-
te substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00725] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -CN.
[00726] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -OH.
[00727] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH2.
[00728] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais oxo.
[00729] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00730] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00731] Em algumas modalidades, R4 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00732] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, ha- lo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00733] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 al- quinila.
[00734] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs-
tituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00735] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00736] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00737] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00738] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00739] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00740] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 hete- rocicloalquila.
[00741] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00742] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00743] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1- C6haloalcóxi.
[00744] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00745] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00746] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00747] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00748] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs-
tituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente substituí- da com um ou mais F. Em algumas modalidades, R4 é metila opcio- nalmente substituída com um ou mais Cl.
[00749] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais -CN.
[00750] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais -OH.
[00751] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais -NH2.
[00752] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais oxo.
[00753] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00754] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00755] Em algumas modalidades, R4 é metila opcionalmente subs- tituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00756] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila.
[00757] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00758] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00759] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00760] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00761] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00762] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00763] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00764] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00765] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00766] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00767] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00768] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00769] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00770] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alcóxi.
[00771] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00772] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00773] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em al- gumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00774] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00775] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00776] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00777] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00778] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00779] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00780] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00781] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquinila.
[00782] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00783] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00784] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00785] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00786] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00787] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00788] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00789] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00790] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00791] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00792] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00793] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00794] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00795] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00796] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional-
mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00797] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00798] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo.
[00799] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F, Cl, Br ou I.
[00800] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F ou Cl.
[00801] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F.
[00802] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais Cl.
[00803] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00804] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00805] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00806] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00807] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00808] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00809] Em algumas modalidades, R4 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00810] Em algumas modalidades, R5 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou
C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloal- quila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00811] Em algumas modalidades, R5 é H.
[00812] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00813] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila ou C2-C6 alquinila.
[00814] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R5 é metila. Em algumas modalidades, R5 é etila. Em algumas modalidades, R5 é propila. Em algumas modalidades, R5 é butila. Em algumas modalidades, R5 é pentila. Em algumas modalida- des, R5 é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é iso- propila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é isobutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é iso-hexila. Em algumas modalida- des, pelo menos um R5 é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é sechexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R5 é terc- butila.
[00815] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros,
C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00816] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00817] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila.
[00818] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00819] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00820] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00821] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00822] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00823] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00824] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3- C8 heterocicloalquila.
[00825] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00826] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen-
te substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00827] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1- C6haloalcóxi.
[00828] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00829] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00830] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00831] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00832] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00833] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -CN.
[00834] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -OH.
[00835] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH2.
[00836] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais oxo.
[00837] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00838] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00839] Em algumas modalidades, R5 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00840] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila. Em algu- mas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila.
[00841] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00842] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00843] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00844] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00845] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00846] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00847] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00848] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00849] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00850] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00851] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00852] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00853] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00854] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00855] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00856] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00857] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00858] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00859] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo ou -CN.
[00860] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00861] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo.
[00862] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais F, Cl, Br ou I.
[00863] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais F ou Cl.
[00864] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais F.
[00865] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais Cl.
[00866] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00867] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00868] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00869] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00870] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00871] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00872] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00873] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00874] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00875] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00876] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00877] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00878] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00879] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquinila.
[00880] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquinila.
[00881] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00882] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -NH(C1-C6 alquila), ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00883] Em algumas modalidades, R5 é C3-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00884] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00885] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00886] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00887] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00888] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00889] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00890] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00891] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00892] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00893] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00894] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00895] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00896] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00897] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00898] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00899] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo.
[00900] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I.
[00901] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F ou Cl.
[00902] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais F.
[00903] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais Cl.
[00904] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00905] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00906] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00907] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00908] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00909] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00910] Em algumas modalidades, R5 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00911] Em algumas modalidades, R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloal-
quila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00912] Em algumas modalidades, R6 é H.
[00913] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, hete- roarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alqui- la), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00914] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila.
[00915] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R6 é metila. Em algumas modalidades, R6 é etila. Em algumas modalidades, R6 é propila. Em algumas modalidades, R6 é butila. Em algumas modalidades, R6 é pentila. Em algumas modalida- des, R6 é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é iso- propila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é isobutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é iso-hexila. Em algumas modalida- des, pelo menos um R6 é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é sechexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R6 é terc- butila.
[00916] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00917] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00918] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2- C6 alquinila.
[00919] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00920] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00921] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00922] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00923] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00924] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00925] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3- C8 heterocicloalquila.
[00926] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00927] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00928] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-
C6haloalcóxi.
[00929] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00930] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00931] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00932] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00933] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00934] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -CN.
[00935] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -OH.
[00936] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH2.
[00937] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais oxo.
[00938] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00939] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00940] Em algumas modalidades, R6 é C1-C6 alquila opcionalmen-
te substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00941] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila. Em algu- mas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila.
[00942] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00943] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00944] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00945] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00946] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00947] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00948] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00949] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional-
mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00950] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00951] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00952] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00953] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00954] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00955] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00956] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00957] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00958] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00959] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00960] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo ou -CN.
[00961] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00962] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br,
ou I. Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em al- gumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00963] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00964] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00965] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00966] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00967] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00968] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00969] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[00970] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00971] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[00972] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00973] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[00974] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquenila opcional-
mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00975] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquenila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[00976] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquinila. Em algu- mas modalidades, R6 é C3-C6 alquinila.
[00977] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00978] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00979] Em algumas modalidades, R6 é C3-C6 alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
[00980] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00981] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00982] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquenila.
[00983] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional-
mente substituída com uma ou mais C2-C6 alquinila.
[00984] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila ou C5-C6 arila.
[00985] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
[00986] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C5-C6 arila.
[00987] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00988] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00989] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
[00990] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
[00991] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00992] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi.
[00993] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais C1-C6haloalcóxi.
[00994] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00995] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais halo. Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcionalmente substituída com um ou mais F ou Cl. Em algumas modalidades, R6 é
C2-C6alquinila opcionalmente substituída com um ou mais F. Em al- gumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcionalmente substituída com um ou mais Cl.
[00996] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -CN.
[00997] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -OH.
[00998] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH2.
[00999] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais oxo.
[001000] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 al- quil)2.
[001001] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -NH(C1-C6 alquila).
[001002] Em algumas modalidades, R6 é C2-C6alquinila opcional- mente substituída com um ou mais -N(C1-C6 alquil)2.
[001003] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a) ou (I-b): (I-a) (I-b) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001004] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001005] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001006] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a1), (I-a2), (I-a3) ou (I-a4): (I-a1); (I-a2); (I-a3); ou (I-a4), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001007] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a1) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001008] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a2) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001009] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a3) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001010] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a4) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001011] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a5):
(I-a5), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001012] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a6), (I-a7), (I-a8) ou (I-a9): (I-a6); (I-a7); (I-a8); ou (I-a9), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001013] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a6) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001014] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a7) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001015] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a8) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001016] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-a9) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001017] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b1), (I-b2), (I-b3) ou (I-b4):
(I-b1); (I-b2); (I-b3); ou (I-b4), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001018] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b1) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001019] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b2) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001020] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b3) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001021] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b4) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001022] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b5): (I-b5), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001023] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b6), (I-b7), (I-b8) ou (I-b9):
(I-b6); (I-b7); (I-b8); ou (I-b9), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001024] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b6) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001025] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b7) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001026] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b8) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001027] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-b9) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001028] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-c), (I-d), ou (I-e): (I-c); (I-d); ou
(I-e), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001029] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-c) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001030] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-d) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001031] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-e) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001032] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-f), (I-g) ou (I-h): (I-f); (I-g); ou (I-h), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001033] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-f) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[001034] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-g)
ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001035] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-h) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001036] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-i), (I- j) ou (I-k): (I-i); (I-j); ou (I-k), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001037] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-i) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[001038] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-j) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[001039] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-k) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001040] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-l) ou (I-m):
(I-l); ou (I-m), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001041] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-l) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[001042] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-m) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001043] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-n), (I-o) ou (I-p): (I-n); (I-o); ou (I-p), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001044] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-n) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001045] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-o) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001046] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-p) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001047] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-a): (Ia-a), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001048] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-a) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001049] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-b), (Ia-c) ou (Ia-d): (Ia-b); (Ia-c); ou (Ia-c), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001050] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-b) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001051] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-c) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001052] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-d) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001053] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-e), (Ia-f) ou (Ia-g): (Ia-e); (Ia-f); ou (Ia-g), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001054] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-e) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001055] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-f) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001056] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-g) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001057] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-h) ou (Ia-i): (Ia-h); ou (Ia-i), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001058] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-h) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001059] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-i) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001060] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-j), (Ia-k) ou (Ia-l): (Ia-j); (Ia-k); ou (Ia-l), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001061] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-j) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001062] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-k) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001063] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-l) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001064] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-m), (Ia-n), (Ia-o) ou (Ia-p):
(Ia-m); (Ia-n); (Ia-o); ou (Ia-p), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001065] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-m) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001066] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-n) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001067] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-o) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001068] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-p) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001069] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-q), (Ia-r), (Ia-s) ou (Ia-t): (Ia-q); (Ia-r);
(Ia-s); ou (Ia-t), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001070] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-q) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001071] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-r) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001072] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-s) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001073] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-t) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001074] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-u), (Ia-v), (Ia-w) (Ia-x), (Ia-y) ou (Ia-z): (Ia-u); (Ia-v); (Ia-w); (Ia-x);
(Ia-y); ou (Ia-z), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001075] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-u) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001076] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-v) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001077] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-w) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001078] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-x) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001079] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-y) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001080] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-z) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001081] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-a): (Ib-a), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001082] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-a) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001083] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-b), (Ib-c) ou (Ib-d): (Ib-b); (Ib-c); ou (Ib-c), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001084] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-b) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001085] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-c) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001086] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-d) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001087] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-e), (Ib-f) ou (Ib-g): (Ib-e); (Ib-f); ou
(Ib-g), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001088] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-e) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001089] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-f) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001090] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-g) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001091] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-h), ou (Ib-i): (Ib-h); ou (Ib-i), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001092] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-h) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001093] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-i) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001094] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-j),
(Ib-k) ou (Ib-l): (Ib-j); (Ib-k); ou (Ib-l), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001095] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-j) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001096] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-k) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001097] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-l) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001098] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-m), (Ib-n), (Ib-o) ou (Ib-p): (Ib-m); (Ib-n);
(Ib-o); ou (Ib-p), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001099] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-m) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001100] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-n) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001101] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-o) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001102] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-p) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001103] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-q), (Ib-r), (Ib-s) ou (Ib-t): (Ib-q); (Ib-r); (Ib-s); ou (Ib-t), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001104] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-q) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001105] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-r) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001106] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-s) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001107] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-t) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001108] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-u), (Ib-v), (Ib-w) (Ib-x), (Ib-y) ou (Ib-z): (Ib-u); (Ib-v); (Ib-w); (Ib-x); (Ib-y); ou (Ib-z), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001109] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-u) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001110] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-v) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001111] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-w) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001112] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-x) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001113] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-y) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001114] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-z) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001115] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-a), (Ic-b), (Ic-c), (Ic-d) ou (Ic-e): (Ic-a); (Ic-b); (Ic-c); (Ic-d); ou (Ic-e), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001116] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-a) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001117] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-b) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001118] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-c) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001119] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-d) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001120] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-e) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001121] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Id-a), (Id-b), (Id-c), (Id-d) ou (Id-e): (Id-a); (Id-b); (Id-c); (Id-d); ou (Id-e), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001122] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Id-a) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001123] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Id-b)
ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001124] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Id-c) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001125] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Id-d) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001126] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Id-e) ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001127] É entendido que, para um composto de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui, X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa, R3Sb, R4 e R5podem cada ser, onde aplicável, selecionado dos grupos descritos aqui, e qualquer grupo descrito aqui para qualquer de X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa, R3Sb, R4, e R5 pode ser combinado, onde aplicável, com qualquer grupo descrito aqui para um ou mais dos restantes de X, R1, R1S, R1SS, Q, R2, R3, R3Sa, R3Sb, R4, e R5.
[001128] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos compostos descritos na Tabela 1 e profármacos e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
[001129] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos compostos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001130] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos profármacos de compostos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
[001131] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos compostos descritos na Tabela 1. Tabela 1
Composto No.
Estrutura
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Composto No.
Estrutura
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Composto No.
Estrutura
20
21
22
23
24
25
26
27
Composto No. Estrutura 28
N N N
O 29 O
N O H
O 30 31 32
[001132] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-a), (Ic-b), (Ic-c), (Ic-d) ou (Ic-e): (Ic-a); (Ic-b);
(Ic-c);
(Ic-d);
(Ic-e);
(Id-a); (Id-b);
(Id-c);
(Id-d); ou
(Id-e), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R4 e -Q-R2 são cada independentemente selecio- nado da Tabela 2 abaixo.
Tabela 2 Variável Opções , , , , , , R1 , , , , , , , , , ou ; R4 ou ;e , , , , , ou -Q-R2 .
[001132] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto sendo um derivado isotópico (por exemplo, composto isotopica- mente marcado) de qualquer um dos compostos das Fórmulas descri- tos aqui.
[001133] Em algumas modalidades, o composto é um derivado iso- tópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e pró-
fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001134] Em algumas modalidades, o composto é um derivado iso- tópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001135] Em algumas modalidades, o composto é um derivado iso- tópico de qualquer um dos pró-fármacos dos compostos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001136] Em algumas modalidades, o composto é um derivado iso- tópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1.
[001137] Deve ser entendido que o derivado isotópico pode ser pre- parado usando qualquer uma de uma variedade de técnicas reconhe- cidas na técnica. Por exemplo, o derivado isotópico podem geralmen- te ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos Es- quemas e/ou nos Exemplos descritos aqui, substituindo um reagente marcado isotopicamente por um reagente não marcado isotopicamen- te.
[001138] Em algumas modalidades, o derivado isotópico é um com- posto marcado com deutério.
[001139] Em algumas modalidades, o derivado isotópico é um com- posto marcado com deutério de qualquer um dos compostos das Fór- mulas descritas aqui.
[001140] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001141] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001142] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos pró-fármacos dos compos-
tos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001143] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1.
[001144] Deve ser entendido que o composto marcado com deutério compreende um átomo de deutério tendo uma abundância de deutério que é substancialmente maior do que a abundância natural de deuté- rio, que é 0,015%.
[001145] Em algumas modalidades, o composto marcado com deuté- rio tem um fator de enriquecimento de deutério para cada átomo de deutério de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorpo- ração de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deuté- rio), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo me- nos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), em pelo menos 6.600 (incorporação de 99% de deutério), ou pelo menos 6.633,3 (incorpora- ção de 99,5% de deutério). Como usado aqui, o termo "fator de enri- quecimento de deutério" significa a razão entre a abundância de deu- tério e a abundância natural de um deutério.
[001146] Deve ser entendido que o composto marcado com deutério pode ser preparado usando qualquer uma de uma variedade de técni- cas reconhecidas na técnica. Por exemplo, o composto marcado com deutério pode geralmente ser preparado realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos descritos aqui, substi- tuindo um reagente marcado com deutério por um reagente marcado com não deutério.
[001147] Um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo que contém o(s) átomo(s) de deutério acima mencionado(s) está dentro do escopo da invenção. Além disso, a substituição com deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar certas van- tagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem redu- zidos.
[001148] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com 18F.
[001149] Em algumas modalidades, o composto é um composto 123 124 marcado com I, um composto marcado com I, um composto mar- 125 129 cado com I, um composto marcado com I, um composto marcado 131 135 com I, um composto marcado com I ou qualquer combinação dos mesmos.
[001150] Em algumas modalidades, o composto é um composto 33 34 marcado com S, um composto marcado com S, um composto mar- 35 36 cado com S, um composto marcado com S ou qualquer combina- ção dos mesmos. 18 123
[001151] Deve ser entendido que o composto marcado com F, I, 124 I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, e/ou 36S, pode ser preparado usando qualquer uma de uma variedade de técnicas reconhecidas na técnica. Por exemplo, o composto marcado com deutério pode geralmente ser preparado realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos descritos aqui, substituindo um reagente marcado 18 123 124 125 129 131 135 com F, I, I, I, I, I, I, 3S, 34 S, 35 S e/ou 36 S por um rea- gente marcado com não isótopos.
[001152] Um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo que contenha um ou mais dos átomos 18 123 124 125 129 131 135 acima mencionados F, I, I, I, I, I, I, 3S, 34 S, 35 S, e 36
S está dentro do escopo da invenção. Além disso, isótopo de substitui- 18 123 124 125 129 131 135 ção (por exemplo, F, I, I, I, I, I, I, 3S, 34 S, 35 S, e/ou 36 S)
pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.
[001153] Para evitar dúvidas, deve ser entendido que, onde neste relatório descritivo um grupo é qualificado por "descrito aqui", o referi- do grupo abrange a primeira ocorrência e a definição mais ampla, bem como todas e todas as definições particulares para aquele grupo.
[001154] Os vários grupos funcionais e substituintes que constituem os compostos de Fórmulas (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) são normalmente escolhidos de forma que o peso molecular do composto não exceda 1000 daltons. Mais geralmente, o peso molecular do composto será inferior a 900, por exemplo, inferior a 800, ou inferior a 750, ou inferior a 700, ou inferior a 650 daltons. Mais convenientemente, o peso molecular é inferior a 600 e, por exemplo, é 550 daltons ou menos.
[001155] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um com- posto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou or- gânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, sulfonato de metano cítrico ou ácido maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terro- so, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que fornece um cátion farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
[001156] Será entendido que os compostos de qualquer uma das
Fórmulas descritas aqui e quaisquer sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, compreendem estereoisômeros, misturas de este- reoisômeros, polimorfos de todas as formas isoméricas dos referidos compostos.
[001157] Como usado aqui, o termo "isomeria" significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são cha- mados de "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são ima- gens espelhadas uns dos outros são denominados "diastereoisôme- ros" e os estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobrepo- níveis uns dos outros são denominados "enantiômeros" ou, às vezes, isômeros ópticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada uma "mistura racêmica".
[001158] Como usado aqui, o termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos.
[001159] Como usado aqui, o termo "isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Os compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada "mistura diaste- reomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisôme- ro pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) desse centro quiral. A configuração absoluta se refere ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com a Se- quence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116).
[001160] Como usado aqui, o termo "isômero geométrico" significa os diastereômeros que devem a sua existência à rotação dificultada sobre ligações duplas ou um ligante de cicloalquila (por exemplo, 1,3- ciclobutila). Essas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão no mesmo lado ou no lado oposto da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
[001161] Deve ser entendido que os compostos da presente inven- ção podem ser descritos como diferentes isômeros quirais ou isômeros geométricos. Também deve ser entendido que quando os compostos possuem formas isoméricas quirais ou isoméricas geométricas, todas as formas isoméricas devem ser incluídas no escopo da presente in- venção, e a nomenclatura dos compostos não exclui quaisquer formas isoméricas, sendo entendido que não todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade.
[001162] Deve ser entendido que as estruturas e outros compostos discutidos nesta invenção incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos. Também deve ser entendido que nem todos os isômeros atrópicos podem ter o mesmo nível de atividade.
[001163] Como usado aqui, o termo "isômeros atrópicos" são um tipo de estereoisômero em que os átomos de dois isômeros estão dispos- tos de forma diferente no espaço. Os isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento da rota- ção de grandes grupos em torno de uma ligação central. Tais isômeros atrópicos normalmente existem como uma mistura, no entanto, como resultado de avanços recentes nas técnicas de cromatografia, foi pos- sível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos seleciona- dos.
[001164] Como usado aqui, o termo "tautômero" é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é facilmente convertido de uma forma isomérica para outra. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhada por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros exis- tem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em soluções onde a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será alcançado. A proporção exata dos tautômeros depen- de de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconvertíveis por tautomerizações é deno- minado tautomerismo. Dos vários tipos de tautomerismo possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo ceto-enólico ocor- re um deslocamento simultâneo de elétrons e um átomo de hidrogênio. O tautomerismo de cadeia de anel surge como resultado do grupo al- deído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidroxi (-OH) na mesma molécula para dar uma forma cí- clica (em forma de anel), como exibido por glicose.
[001165] Deve ser entendido que os compostos da presente inven- ção podem ser descritos como diferentes tautômeros. Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas tautoméricas, to- das as formas tautoméricas devem ser incluídas no escopo da presen- te invenção, e a nomenclatura dos compostos não exclui qualquer forma tautomérica. Será entendido que certos tautômeros podem ter um nível mais alto de atividade do que outros.
[001166] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são cha- mados de "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são ima- gens espelhadas um do outro são denominados "diastereômeros" e aqueles que não são imagens espelhadas sobrepostas entre si são denominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser carac- terizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é des- crito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira como a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorotatória (ou seja, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiô- mero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura con- tendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de "mistura ra- cêmica".
[001167] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos. A menos que indicado de outra forma, a descrição ou no- menclatura de um composto particular na especificação e reivindica- ções se destina a incluir ambos os enantiômeros individuais e mistu- ras, racêmicas ou não dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhe- cidos na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edição J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida opti- camente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ter centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z). Deve ser entendido que a presente invenção abran- ge todos os isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos e mis- turas dos mesmos que possuem atividade inibidora de inflamassoma.
[001168] A presente invenção também abrange compostos da inven- ção como definido aqui, que compreendem um ou mais substituições isotópicas.
[001169] Deve ser entendido que os compostos de qualquer Fórmula descrita aqui incluem os próprios compostos, bem como seus sais e seus solvatos, se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo carregado positivamente (por exemplo, amino) em um composto substituído descrito aqui. Os ânions adequa- dos incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, ni- trato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenos acetato (por exemplo, trifluoroa- cetato).
[001170] Como usado aqui, o termo "ânion farmaceuticamente acei- tável" refere-se a um ânion adequado para formar um sal farmaceuti- camente aceitável. Da mesma forma, um sal também pode ser forma- do entre um cátion e um grupo carregado negativamente (por exem- plo, carboxilato) em um composto substituído descrito aqui. Os cátions adequados incluem íon de sódio, íon de potássio, íon de magnésio, íon de cálcio e um cátion de amônio, como íon tetrametilamônio ou íon dietilamina. Os compostos substituídos descritos aqui também incluem aqueles sais contendo átomos de nitrogênio quaternário.
[001171] Deve ser entendido que os compostos da presente inven- ção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hi- dratada ou não hidratada (a anidrosa) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitantes de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[001172] Como usado aqui, o termo "solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm a tendência de reter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solva- to formado é um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado molecular de H2O.
[001173] Como usado aqui, o termo "análogo" refere-se a um com- posto químico que é estruturalmente semelhante a outro, mas difere ligeiramente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um determina- do grupo funcional, ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é similar ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem ao composto de referência.
[001174] Como usado aqui, o termo "derivado" refere-se a compos- tos que têm uma estrutura núcleo comum e são substituídos por vários grupos, como descrito aqui.
[001175] Como usado aqui, o termo "bioisóstero" refere-se a um composto resultante da troca de um átomo ou de um grupo de átomos por outro átomo ou grupo de átomos amplamente similar. O objetivo de uma substituição bioisostérica é criar um novo composto com pro- priedades biológicas similares ao composto original. A substituição bioisostérica pode ser fisicoquimicamente ou topologicamente basea- da. Exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluem, mas não estão limitados a, acil sulfonamidas, tetrazóis, sulfonatos e fosfonatos. Ver, por exemplo, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176,
1996.
[001176] Também deve ser entendido que certos compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui podem existir em formas solvatadas bem como em formas não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Um solvato farmaceuticamente aceitável adequado é, por exemplo, um hidrato tal como hemi-hidrato, um mo- noidrato, um di-hidrato ou um tri-hidrato. Deve-se entender que a in-
venção abrange todas as tais formas solvatadas que possuem ativida- de inibitoria inflamatória.
[001177] Também deve ser entendido que certos compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas tais formas, ou misturas da mesma, que possuem atividade inibidora de inflamassoma. É geralmente co- nhecido que os materiais cristalinos podem ser analisados usando técnicas convencionais, tais como análise de difração de pó de raio-X, calorimetria de varredura diferencial, análise gravimétrica térmica, Es- pectroscopia de Transformação de Fourier de infravermelho de refle- tância difusa (DRIFT), espectroscopia de infravermelho próximo (NIR), solução e/ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear de es- tado sólido. O teor de água de tais materiais cristalinos pode ser de- terminado por análise de Karl Fischer.
[001178] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui podem existir em várias formas tautoméricas diferentes e referên- cias a compostos de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) incluem todas as tais formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma das várias formas tautoméri- cas, e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, no entanto, abrangidas pela Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’). Exemplos de formas tautoméri- cas incluem formas ceto-, enol- e enolato, como em, por exemplo, os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imi- na/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tioce- tona/enetiol e nitro/acinitro. H O OH + -
H O
C C C C C C +
H ceto enol enolato
[001179] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) que contém uma função amina também inclui o N-óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais de um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N- óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um hete- rociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados por tra- tamento da amina correspondente com um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogênio ou um perácido (por exemplo, um ácido peroxi- carboxílico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ª Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser feitos pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto amina é reagido com ácido meta-cloroperoxibenzóico (mCPBA), por exemplo, em um sol- vente inerte tal como diclorometano.
[001180] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui podem ser administrados na forma de um profármaco que é de- composto no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Um profármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da in- venção. Um profármaco pode ser formado quando o composto da in- venção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Exemplos de pró- fármacos incluem derivados contendo alquila clivável in vivo ou substi- tuintes de acila no grupo éster ou amida em qualquer um das Fórmu- las descritas aqui.
[001181] Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui como defini-
do antes quando disponibilizados por síntese orgânica e quando dis- ponibilizados no corpo humano ou animal por meio da clivagem de um pró-fármaco dos mesmos. Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui que são produzidos por meios sintéticos orgânicos e também os compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio do metabolismo de um composto precursor, que é um composto de qualquer um das Fórmulas descritas aqui pode ser um composto pro- duzido sinteticamente ou um composto produzido metabolicamente.
[001182] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer uma das Fórmulas, descrito aqui é aquele que é baseado em julgamento médico razoável como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farma- cológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida. Várias formas de pró-fármaco foram descritas, por exemplo, nos seguintes documentos: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editada por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Deve- lopment, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Sys- tems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[001183] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer um das Fórmulas descritas aqui que possui um grupo hidroxila é, por exemplo, um éster clivável in vivo ou éter do mesmo. Um éster ou éter clivável in vivo de um composto de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidróxi original. Os grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequa- dos para um grupo hidroxila incluem ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos). Outros grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos C1-C10 alcanoíla tais como aceti- la, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos, grupos C1-C10 alcoxicarbonila tais como grupos etoxicarbonila, N,N- (C1-C6 alquil)2carbamoíla, 2-dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Exemplos de substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N, N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4-(C1-C4 alquila)piperazin-1- ilmetila. Os grupos formadores de éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidroxila incluem grupos -aciloxialquila, tais como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.
[001184] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer um das Fórmulas descritas aqui que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida clivável in vivo do mes- mo, por exemplo, uma amida formada com uma amina, tal como amô- nia, uma alquilamina C1-4, tal como metilamina, uma (C1-C4 alqui- la)2amina tal como dimetilamina, N-etil N-metilamina ou dietilamina, uma C1-C4 alcóxi C2-C4 alquilamina tal como 2 metóxietilamina, uma fenil C1-C4 alquilamina tal como benzilamina e aminoácidos tais como como glicina ou um éster dos mesmos.
[001185] Deve ser entendido que um composto de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui, em que R3 não é H, pode ser usado como um profármaco do composto correspondente, em que R3 é H. Por exem- plo, um composto de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui, em que R3 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alqui- la)2, oxo, ou R3S, pode ser usado como um pró-fármaco do composto correspondente, em que R3 é H.
[001186] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui que pos- sui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo do mesmo. As amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo, uma amida formada com grupos alcanoil C1-C10, tais como uma acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos. Exemplos de substituintes de anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N- alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin- 1-ilmetila e 4-(C1-C4 alquil)piperazin-1-ilmetila.
[001187] Os efeitos in vivo de um composto de qualquer das Fórmu- las descritas aqui podem ser exercidos em parte por um ou mais me- tabólitos que são formados no corpo humano ou animal após a admi- nistração de um composto de qualquer das Fórmulas descritas aqui. Como declarado anteriormente, os efeitos in vivo de um composto de qualquer uma das Fórmulas descritas aqui também podem ser exerci- dos por meio do metabolismo de um composto precursor (um pró- fármaco).
[001188] Adequadamente, a presente invenção exclui quaisquer compostos individuais que não possuam a atividade biológica definida aqui. Métodos de Síntese
[001189] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de preparação de um composto da presente invenção.
[001190] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de um composto, compreendendo uma ou mais etapas descritas aqui.
[001191] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto obtível por, ou obtido por, ou obtido diretamente por um método para preparar um composto como descrito aqui.
[001192] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um in- termediário como descrito aqui, sendo adequado para uso em um mé- todo para preparar um composto como descrito aqui.
[001193] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer técnica adequada conhecida na técnica. Processos parti- culares para a preparação destes compostos são descritos também nos exemplos anexos.
[001194] Na descrição dos métodos sintéticos aqui descritos e em quaisquer métodos sintéticos referenciados que são usados para pre- parar os materiais de partida, deve ser entendido que todas as condi- ções de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e proce- dimentos de processamento, podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.
[001195] Deve ser entendido por alguém versado na técnica de sín- tese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da mo- lécula deve ser compatível com os reagentes e as condições de rea- ção utilizadas.
[001196] Será apreciado que durante a síntese dos compostos da invenção nos processos definidos aqui, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejável proteger certos grupos substi- tuintes para prevenir a sua reação indesejada. O químico experiente apreciará quando tal proteção é necessária e como tais grupos de pro- teção podem ser colocados no lugar e posteriormente removidos. Por exemplos de grupos de proteção, veja um dos muitos textos gerais so- bre o assunto, por exemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ por Theodora Green (editora: John Wiley & Sons). Os grupos de pro- teção podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido do químico versado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo esco- lhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com o mí- nimo de perturbação dos grupos em outra parte da molécula. Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, car- bóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
[001197] A título de exemplo, um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, tal como acetila, um grupo alcoxicarboni- la, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t- butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxi- carbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desprotecção para os grupos de protecção acima variam necessaria- mente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acila, como um grupo alcanoil ou alcóxicarbonil ou um grupo aroila, pode ser removido por, por exemplo, hidrólise com uma base adequada, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente, um grupo acila, tal como um gru- po terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamen- to com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidroge- nação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removi- do por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilamino- propilamina, ou com hidrazina.
[001198] Um grupo de proteção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, tal co- mo acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo aril- metila, por exemplo, benzila. As condições de desprotecção para os grupos de proteção acima irão necessariamente variar com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila, tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, lítio, hidróxido de sódio ou amônia. Alternativa- mente, um grupo arilmetila, como um grupo benzila, pode ser removi- do, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, como paládio sobre carbono.
[001199] Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo, um grupo metila ou etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo terc-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, como paládio sobre carbono.
[001200] Uma vez que um composto de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) foi sintetizado por qualquer um dos processos definidos aqui, os processos podem então compreen- der ainda as etapas adicionais de: (i) remover quaisquer grupos de proteção presentes; (ii) converter o composto de Fórmula (I) em outro composto de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’); (iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dos mesmos; e/ou (iv) formar um pró-fármaco dos mesmos.
[001201] Os compostos resultantes de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) podem ser isolados e purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica.
[001202] Convenientemente, a reação dos compostos é realizada na presença de um solvente adequado, de preferência inerte sob respec- tivas condições de reação. Exemplos de solventes adequados com- preendem, mas não são limitados a hidrocarbonetos, tais como hexa- no, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clo- rados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, clo- rofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopro- panol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano, ciclopentilmetil éter (CPME), metil terc-butil éter (MTBE) ou dioxano; glicol éteres, tais como monometiletilenoglicol ou monoetil éter ou di- metil etilenoglicol éter (diglima); cetonas, tais como acetona, metili- sobutilcetona (MIBK) ou butanona; amidas, tais como acetamida, di- metilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sul- fóxido (DMSO); compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenze- no; ésteres, tais como acetato de etila ou acetato de metila, ou mistu- ras dos referidos solventes ou misturas com água.
[001203] A temperatura de reação é adequadamente entre cerca de - 100 °C e 300 °C, dependendo da etapa de reação e das condições usadas.
[001204] Os tempos de reação variam geralmente entre uma fração de minuto e vários dias, dependendo da reatividade dos respectivos compostos e das respectivas condições de reação. Os tempos de rea-
ção adequados são facilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, monitoramento de reação. Com base nas temperaturas de reação fornecidas acima, os tempos de reação ade- quados geralmente situam-se na faixa entre 10 minutos e 48 horas.
[001205] Além disso, utilizando os procedimentos descritos aqui, em conjunto com habilidades comuns na técnica, compostos adicionais da presente invenção podem ser prontamente preparados. Aqueles ver- sados na técnica compreenderão prontamente que variações conheci- das das condições e processos dos seguintes procedimentos prepara- tivos podem ser usados para preparar estes compostos.
[001206] Como será entendido pela pessoa versada na técnica de síntese orgânica, os compostos da presente invenção são facilmente acessíveis por várias vias sintéticas, algumas das quais são exemplifi- cadas nos exemplos anexos. A pessoa versada na técnica reconhece- rá facilmente que tipo de reagentes e condições de reação devem ser usados e como eles devem ser aplicados e adaptados em qualquer caso particular - sempre que necessário ou útil - a fim de obter os compostos da presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser prontamente sintetizados pela reação de outros compostos da presente invenção sob condições adequadas, por exemplo, pela conversão de um grupo funcional particular que está presente em um composto da presente invenção, ou uma molécula precursora adequada do mesmo, em outro aplicando métodos sintéti- cos padrão, como reações de redução, oxidação, adição ou substitui- ção; esses métodos são bem conhecidos da pessoa versada. Da mesma forma, a pessoa versada aplicará - sempre que necessário ou útil - grupos de proteção (ou protetores) sintéticos; grupos de proteção adequados, bem como métodos para introduzi-los e removê-los, são bem conhecidos pelos versados na técnica de síntese química e são descritos, em mais detalhes, por exemplo, P.G.M. Wuts, T.W. Greene,
"Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição (2006) (John Wiley & Sons).
[001207] As vias gerais para a preparação de um composto do pedi- do são descritas no Esquema 1 e Esquema 2 aqui. Esquema 1
[001208] A reação (i') pode ser realizada pela reação da amina pri- mária 3 com R6-X' (em que X' é um grupo de saída adequado) em um solvente adequado e, opcionalmente, a uma temperatura elevada (por exemplo, 70 °C ou 80 °C) , opcionalmente na presença de uma base, para produzir o intermediário 10.
[001209] A reação (ii') pode ser realizada pela reação da amina 10 com um reagente adequado (por exemplo, difosgênio) em um solvente adequado e, opcionalmente, a uma temperatura elevada (por exemplo, 70 °C ou 80 °C) para produzir o intermediário 11.
[001210] A reação (iii') pode ser realizada por reação do intermediá- rio 11 com o intermediário 9 em um ambiente inerte em um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano). Em algumas modalidades, a reação (iii') pode ser realizada a uma temperatura de resfriamento (por exemplo, 0 °C), opcionalmente, na presença de um aditivo (por exemplo, CuCl), produzindo um composto de Fórmula (I). O composto de Fórmula (I) pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cro- matografia em coluna flash ou por TLC preparativa ou HPLC). Esquema 2
[001211] A reação (i) pode ser realizada fazendo reagir a cetona 1 com (S) -2-metilpropano-2-sulfinamida e isopropóxido de titânio em um solvente adequado (por exemplo, THF) e, opcionalmente, aquecendo a uma temperatura elevada (por exemplo, 70 °C ou 80 °C) até a sulfi- namida intermediária se formar. A redução do intermediário pode ser realizada por resfriamento e diluição da mistura de reação com um solvente adequado (por exemplo, MeOH) e adição de um agente de redução adequado (por exemplo, LiBH4,) produzindo o Intermediário
2.
[001212] A reação (ii) pode ser realizada tratando sulfinamida 2 ou 4 com uma solução ácida adequada (por exemplo, 4MHCl em metanol), rendendo o intermediário 3 ou 5.
[001213] A reação (iii) pode ser realizada reagindo a cetona 1 com (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida e isopropóxido de titânio em um sol- vente adequado (por exemplo, THF) e, opcionalmente, aquecendo a uma temperatura elevada (por exemplo, 70 °C ou 80 °C) até a sulfina- mida intermediária se formar. A redução do intermediário pode ser rea- lizada por resfriamento e diluição da mistura de reação com um sol- vente adequado (por exemplo, MeOH) e adição de um agente de re- dução adequado (por exemplo, LiBH4), rendendo o Intermediário 4.
[001214] A reação (iv) pode ser realizada reagindo de cetona 1 com cloridrato de hidroxilamina e acetato de sódio em uma mistura de sol-
vente adequada (por exemplo, etanol e água) e, opcionalmente, aque- cimento a uma temperatura elevada (por exemplo, 70 °C ou 80 °C), rendendo o intermediário 6.
[001215] A reação (v) pode ser realizada por reação do intermediário 6 com Raney Níquel em um solvente adequado (por exemplo, meta- nol) para produzir o intermediário 7.
[001216] A reação (vi) pode ser realizada reagindo a amina primária 3, 5 ou 7 com um reagente adequado (por exemplo, cloroformato de triclorometila) em um solvente adequado (por exemplo, dioxano) e, op- cionalmente, a uma temperatura elevada (por exemplo, 70 °C ou 80 °C) para produzir o intermediário 8.
[001217] A reação (vii) pode ser realizada por reação do intermediá- rio 8 com o intermediário 9 em um ambiente inerte em um solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano). Em algumas modalidades, a reação (vii) pode ser realizada a uma temperatura de resfriamento (por exemplo, 0 °C), opcionalmente, na presença de um aditivo (por exemplo, CuCl), produzindo um composto de Fórmula (II). O composto de Fórmula (II) pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia em coluna flash ou por TLC ou HPLC preparativa).
[001218] Deve ser entendido que na descrição e fórmulas mostradas acima, os vários grupos são como definido aqui, exceto onde indicado de outra forma. Além disso, para fins sintéticos, os compostos nos Es- quemas são meros representantes com substituintes eleitos para ilus- trar a metodologia de síntese geral de um composto descrito aqui.
[001219] É entendido que um composto neutro de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) pode ser convertido para um sal (por exemplo, sal de sódio) usando técnicas de rotina na técnica (por exemplo, ajuste de pH e, opcionalmente, extração (por exemplo, em uma fase orgânica)). Além disso, um sal (por exemplo, sal de sódio) de um composto de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’),
(IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) pode ser convertido em um composto neutro usando técnicas de rotina na técnica (por exemplo, ajuste de pH e, opcionalmente, extração (por exemplo, em uma fase aquosa)). Ensaios Biológicos
[001220] Os compostos concebidos, selecionados e/ou otimizados pelos métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser carac- terizados usando uma variedade de ensaios conhecidos por aquele versados na técnica para determinar se os compostos têm atividade biológica. Por exemplo, as moléculas podem ser caracterizadas por ensaios convencionais, incluindo, mas não limitados aos ensaios des- critos abaixo, para determinar se elas têm uma atividade prevista, ati- vidade de ligação e/ou especificidade de ligação.
[001221] Além disso, a triagem de alto rendimento pode ser usada para acelerar a análise usando tais ensaios. Como resultado, pode ser possível rastrear rapidamente as moléculas descritas aqui quanto à atividade, usando técnicas conhecidas na técnica. Metodologias gerais para a realização de triagem de alto rendimento são descritas, por exemplo, em Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dek- ker; e Patente U.S. No. 5,763,263. Os ensaios de alto rendimento po- dem usar uma ou mais técnicas de ensaio diferentes, incluindo, mas não limitando às descritas abaixo.
[001222] Vários ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem ser ade- quados para detectar o efeito dos compostos da presente invenção. Estes ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem incluir, mas não são limitados a, ensaios de atividade enzimática, ensaios de mudança de mobilidade eletroforética, ensaios de gene repórter, ensaios de viabili- dade celular in vitro e os ensaios descritos aqui.
[001223] Em algumas modalidades, os compostos da presente in- venção podem ser testados quanto à sua atividade inibidora em várias linhagens de células (por exemplo, células mononucleares de sangue periférico). Em algumas modalidades, os compostos da presente in- venção podem ser testados quanto à sua atividade inibidora em célu- las mononucleares do sangue periférico. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser testados quanto à sua atividade inibitória contra a liberação de IL-1β após ativação de NLRP3.
[001224] Em algumas modalidades, um ensaio de determinação de PBMC de IC50 pode ser usado para caracterizar os compostos da presente invenção.
[001225] PBMC pode ser isolado, semeado nas cavidades de uma placa e incubado com um sacarídeo. Após a troca do meio, os com- postos da presente invenção podem ser adicionados a uma cavidade e incubados. As células podem ser estimuladas e o meio de cultura celu- lar coletado para análise.
[001226] PBMC pode ser isolado por centrifugação em gradiente de densidade, semeado nos poços de uma placa e incubado com um sa- carídeo. Os compostos da presente invenção podem ser adicionados a um poço e incubados. As células podem ser estimuladas e o meio de cultura celular coletado para análise.
[001227] Em algumas modalidades, a liberação de IL-1β pode ser determinada por uma detecção quantitativa. Em algumas modalidades, a liberação de IL-1β pode ser determinada por uma detecção quantita- tiva de IL-1β usando um ensaio imunoenzimático (ELISA) para IL-1β. Um espectrofotômetro de microplaca pode ser usado para detectar sinais (por exemplo, a 450 nm).
[001228] Em algumas modalidades, a liberação de IL-1β pode ser determinada por detecção quantitativa de IL-1β usando Fluorescência Resolvida pelo Tempo de Homogenonus (HTRF®). Um espectrofotô- metro de microplaca pode ser usado para detectar sinais (por exem- plo, a 655 nm e 620 nm).
[001229] Em algumas modalidades, o ensaio biológico é descrito nos Exemplos aqui. Composições Farmacêuticas
[001230] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a pre- sente invenção fornece uma composição farmacêutica compreenden- do pelo menos um composto de cada uma das Fórmulas o ensaio bio- lógico é descrito nos Exemplos descritos aqui, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compre- endendo pelo menos um composto selecionado das Tabelas 1 e 2.
[001231] Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a en- globar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[001232] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração oral em formas tais como comprimidos, cápsulas (cada um dos quais inclui formulações de liberação sustentada ou de liberação cronometrada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, sus- pensões, xaropes e emulsões. Os compostos da presente invenção também podem ser formulados para administração intravenosa (bolus ou em fusão), intraperitoneal, tópica, subcutânea, intramuscular ou transdérmica (por exemplo, adesivo), todas usando formas bem co- nhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[001233] A formulação da presente invenção pode estar na forma de uma solução aquosa compreendendo um veículo aquoso. O compo- nente do veículo aquoso pode compreender água e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis ade- quados incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em um agente de aumento da solubilidade, agente quelante, conservante, agente de tonicidade, agente de viscosidade/suspensão, tampão e agente modificador de pH e uma mistura dos mesmos.
[001234] Qualquer agente de aumento de solubilidade adequado po- de ser usado. Exemplos de um agente de aumento da solubilidade in- cluem ciclodextrina, tal como aqueles selecionados do grupo que con- siste em hidroxipropil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, β- ciclodextrina metilada aleatoriamente, β-ciclodextrina etilada, triacetil- β-ciclodextrina, β-ciclodextrina peracetilada, carboximetil-β- ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, 2-hidroxi-3- (trimetilamônio)propil-β-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, β- ciclodextrina sulfatada (S-β-CD), maltosil-β-ciclodextrina, β- ciclodextrina sulfobutil éter, β-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, γ-ciclodextrina aleatoriamente metilada, e trimetil-γ- ciclodextrina, e misturas dos mesmos.
[001235] Qualquer agente quelante adequado pode ser usado. Exemplos de um agente quelante adequado incluem aqueles selecio- nados do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetraacético e sais de metal dos mesmos, edetato dissódico, edetato trissódico e edetato tetrassódico e misturas dos mesmos.
[001236] Qualquer conservante adequado pode ser usado. Exemplos de um conservante incluem aqueles selecionados do grupo que con- siste em sais de amônio quaternário, tais como haletos de benzalcônio (preferivelmente cloreto de benzalcônio), gluconato de clorexidina, clo- reto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de benzila, nitrato de fenilmercúrio, acetato de fenilmercúrio, neodecanoato de fenilmer- cúrio, mertiolato, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, p-
hidroxibenzoato de etila, propilaminopropil biguanida e butil-p- hidroxibenzoato e ácido sórbico e misturas dos mesmos.
[001237] O veículo aquoso também pode incluir um agente de tonici- dade para ajustar a tonicidade (pressão osmótica). O agente de tonici- dade pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um glicol (tal como propilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol), glicerol, dex- trose, glicerina, manitol, cloreto de potássio e cloreto de sódio e uma mistura dos mesmos.
[001238] O veículo aquoso também pode conter um agente de visco- sidade/suspensão. Agentes de viscosidade/suspensão adequados in- cluem aqueles selecionados do grupo que consiste em derivados de celulose, tais como metil celulose, etil celulose, hidroxietilcelulose, po- lietileno glicóis (tais como polietileno glicol 300, polietileno glicol 400), carboximetil celulose, hidroxipropilmetil celulose, e polímeros reticula- dos de ácido acrílico (carbômeros), tais como polímeros de plaquenil éteres reticulados de ácido acrílico ou divinil glicol (Carbopóis - tais como Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 e Carbopol 974P), e uma mistura dos mesmos.
[001239] A fim de ajustar a formulação a um pH aceitável (tipicamen- te uma faixa de pH de cerca de 5,0 a cerca de 9,0, mais preferencial- mente cerca de 5,5 a cerca de 8,5, particularmente cerca de 6,0 a cer- ca de 8,5, cerca de 7,0 a cerca de 8,5, cerca de 7,2 a cerca de 7,7, cerca de 7,1 a cerca de 7,9 ou cerca de 7,5 a cerca de 8,0), a formula- ção pode conter um agente modificador de pH. O agente modificador de pH é tipicamente um ácido mineral ou base de hidróxido de metal, selecionado do grupo de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e ácido clorídrico, e misturas dos mesmos, e preferivelmente hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. Estes agentes modificadores de pH áci- dos e/ou básicos são adicionados para ajustar a formulação para a faixa de pH alvo aceitável. Portanto, pode não ser necessário usar ácido e base - dependendo da formulação, a adição de um de um áci- do ou base pode ser suficiente para trazer a mistura para a faixa de pH desejada.
[001240] O veículo aquoso também pode conter um agente de tam- ponamento para estabilizar o pH. Quando usado, o tampão é selecio- nado a partir do grupo que consiste em um tampão de fosfato (como di-hidrogenofosfato de sódio e hidrogenofosfato dissódico), um tampão de borato (como ácido bórico, ou sais dos mesmos, incluindo tetrabo- rato dissódico), um tampão de citrato (como ácido cítrico, ou sais dos mesmos, incluindo citrato de sódio) e ácido ε-aminocapróico e mistu- ras dos mesmos.
[001241] A formulação pode compreender ainda um agente umec- tante. Classes adequadas de agentes umectantes incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em copolímeros de bloco de poli- oxipropileno-polioxietileno (poloxâmeros), éteres polietoxilados de óleos de rícino, ésteres de sorbitano polioxietilenados (polissorbatos), polímeros de octil fenol oxietilado (Tiloxapol, estearato de ácido graxo 40), estearato de polioxila 40, ésteres de glicol de ácido graxo, ésteres de glicerila de ácidos graxos, ésteres graxos de sacarose e ésteres graxos de polioxietileno e misturas dos mesmos.
[001242] As composições orais geralmente incluem um diluente iner- te ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Eles podem ser colocados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em comprimi- dos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo po- de ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser pre- paradas usando um veículo fluido para uso como enxaguante bucal, em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e aspirado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e simila- res podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compos- tos de natureza similar: um aglutinante, tal como celulose microcristali- na, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um edulco- rante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[001243] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da in- venção como definido aquie antes, ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato ou solvato do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[001244] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para adminis- tração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquo- sa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramus- cular, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[001245] As composições da invenção podem ser obtidas por proce- dimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencio- nais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas ao uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes,
adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[001246] Uma quantidade eficaz de um composto da presente inven- ção para uso em terapia é uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir uma condição relacionada com inflamassoma referida aqui, retardar sua progressão e/ou reduzir os sintomas associados à condi- ção.
[001247] O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravi- dade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos. Metódos de Uso
[001248] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo para inibir a atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamas- soma de NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo), compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001249] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio descrito aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001250] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio descrito aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto da presente in- venção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001251] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé-
todo de tratar uma doença ou distúrbio descrito aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001252] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma doença ou distúrbio descrito aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição far- macêutica da presente invenção.
[001253] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é associa- da com uma atividade inflamatória envolvida. Em algumas modalida- des, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio em que a ativi- dade do inflamassoma está envolvida.
[001254] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um dis- túrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa, ou câncer.
[001255] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um dis- túrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoi- mune.
[001256] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecio- nado de síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome crônica neurológica infantil cutânea e articular (CINCA)/ doença inflamatória multissistêmica de início neo- natal (NOMID), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, Doença de Crohn, doen- ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD),
fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença derma- tológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doen- ças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de Príon).
[001257] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma do- ença neurodegenerativa.
[001258] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer.
[001259] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma do- ença dermatológica.
[001260] Em algumas modalidades, a doença dermatológica é acne.
[001261] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer.
[001262] Em algumas modalidades, o câncer é câncer em metásta- se, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma de células não pequenas do pulmão, câncer cerebral (por exemplo, glioblastoma) ou adenocarcinoma colorretal.
[001263] Em algumas modalidades, o indivíduo é predisposto ao es- tado, distúrbio ou condição (por exemplo, presença de uma variante genética).
[001264] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indiví- duo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indi- víduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001265] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indiví- duo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indi-
víduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção farmacêutica da presente invenção.
[001266] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in- venção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001267] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farma- cêutica da presente invenção.
[001268] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir um distúrbio inflamatório, distúrbio autoin- flamatório e/ou distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoin- flamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoi- nflamatória familiar ao frio (FCAS), Síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (CIN- CA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstruti- va crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exem- plo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de príon) em um indiví- duo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indi- víduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001269] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir um distúrbio inflamatório, distúrbio autoin- flamatório e/ou distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoin- flamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoi- nflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (CIN- CA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstruti- va crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exem- plo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de príon) em um indiví- duo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção farmacêutica da presente invenção.
[001270] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar um distúrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório e/ou distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoinflamatória associ- ada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória famili- ar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neuro- lógica infantil crônica cutânea e articular (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediter-
râneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), este- atohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doen- ça renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação ocorrendo em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de príons) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição far- macêutica da presente invenção.
[001271] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar um distúrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório e/ou distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoinflamatória associ- ada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória famili- ar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neuro- lógica infantil crônica cutânea e articular (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediter- râneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), este- atohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doen- ça renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação ocorrendo em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de príons) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da pre- sente invenção.
[001272] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé-
todo de tratar ou prevenir uma doença neurodegenerativa (por exem- plo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo, referido método compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001273] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir uma doença neurodegenerativa (por exem- plo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo, referido método compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001274] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma doença neurodegenerativa (por exemplo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, referido método compreendendo administrar ao indi- víduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001275] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma doença neurodegenerativa (por exemplo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, referido método compreendendo administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção farmacêutica da presente invenção.
[001276] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in- venção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001277] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou prevenir câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farma- cêutica da presente invenção.
[001278] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, re- ferido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001279] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, re- ferido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantida- de eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção.
[001280] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na inibição da atividade do inflamassoma (por exem- plo, o inflamassoma de NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[001281] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou dis- túrbio descrito aqui.
[001282] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com-
posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui.
[001283] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio inflama- tório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma do- ença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001284] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio inflamatório, um dis- túrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurode- generativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001285] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio inflama- tório, um distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune sele- cionado de síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), sín- drome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e arti- cular infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doen- ça hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não al- coólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crô- nica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla e neuroinflamação ocorrendo em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de príons) em um indivíduo em ne- cessidade do mesmo.
[001286] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio inflamatório, um dis- túrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muc- kle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crô- nica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla e neuroinflamação ocor- rendo em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exem- plo, doenças de príons) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001287] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença neuro- degenerativa (por exemplo, Doença de Parkinson ou doença de Al- zheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001288] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa (por exemplo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001289] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de câncer em um indiví- duo em necessidade do mesmo.
[001290] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um com-
posto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de câncer em um indivíduo em neces- sidade do mesmo.
[001291] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir a atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamassoma de NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[001292] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio descrito aqui.
[001293] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio descrito aqui.
[001294] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001295] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio au- toimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001296] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoinflamatória as- sociada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (CINCA)/doença infla- matória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NA- FLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, múltiplos esclerose, distúrbios dermatológicos (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorrem em doenças de mal dobramento de pro- teínas (por exemplo, doenças de Príons) em um indivíduo em necessi- dade do mesmo.
[001297] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune selecionado de síndrome autoinflamatória associada à cri- opirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cu- tânea e articular infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissis- têmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohe- patite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, do- ença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, múltiplos es- clerose, distúrbios dermatológicos (por exemplo, acne) e neuroinfla- mação ocorrendo em doenças de dobramento incorreto de proteínas
(por exemplo, doenças de príons) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001298] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença neurodegenerativa (por exemplo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001299] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar uma doença neurodegenerativa (por exemplo, Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001300] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001301] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[001302] A presente invenção fornece compostos que funcionam como inibidores da atividade do inflamassoma. A presente invenção, portanto, oferece um método para inibir a atividade do inflamassoma in vitro ou in vivo, referido método compreendendo o contato de uma cé- lula com uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, como definido aqui.
[001303] A eficácia dos compostos da invenção pode ser determina- da por modelos de ensaios/doenças aceitas pela indústria de acordo com práticas padrão de elucidação das mesmas como descrito na téc-
nica e são encontradas no conhecimento geral atual.
[001304] A presente invenção também fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em que a atividade do inflamassoma está im- plicada em um paciente com necessidade de tal tratamento, referido método que compreende a administração ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definido aqui.
[001305] A presente invenção também fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em que a atividade do inflamassoma está im- plicada em um paciente em necessidade de tal tratamento, referido método que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definido aqui.
[001306] Em um nível geral, os compostos da presente invenção, que inibem a maturação de citocinas da família IL-1, são eficazes em todas as indicações terapêuticas que são mediadas ou associadas a níveis elevados de formas ativas de citocinas pertencentes à família IL-1 de citocinas (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89- 102 (Fevereiro 2010).
[001307] Doenças exemplares e as referências correspondentes se- rão fornecidas a seguir: doenças inflamatórias, autoinflamatórias e au- toimunes tipo CAPS (Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatología 2005; 21(3)), gota, artrite reumatóide (Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):14-24.), Doença de Crohn (Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310), COPD (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9–14.), fibrose (Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15;179(10):903-13), obesidade, diabetes tipo 2 ((Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes. 2010 Ago;17(4):314-21)) esclerose múltipla (ver mode- lo EAE em Coll RC. et al. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55) e muitas outras (Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229–65) como Doença de Parkinson ou doença de Alzheimer (Michael T. et al. Nature 493, 674– 678 (31 Janeiro 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. 2008 Ago; 9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3;11:23) e alguns distúrbios oncológicos.
[001308] Adequadamente, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de uma doença seleci- onada do grupo que consiste em uma doença inflamatória, uma doen- ça autoinflamatória, uma doença autoimune, uma doença neurodege- nerativa e câncer. A referida doença inflamatória, autoinflamatória e autoimune é adequadamente selecionada a partir do grupo que con- siste em uma síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS, como, por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), crônico infantil neurológico cutâneo e articular (CINCA) síndrome/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doen- ça hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não al- coólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doenças dermatológicas (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorrem em doenças de dobramento incorreto de proteínas, como doenças de príon. A referida doença neurodegene- rativa inclui, mas não está limitada à doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
[001309] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em síndrome autoinflamatória associada à criopiri- na (CAPS, como, por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multis- sistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohe- patite não alcoólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doenças dermatológicas (por exemplo, acne), neuroinflamação que ocorre em doenças de dobra- mento incorreto de proteínas, como doenças de Prion, doenças neuro- gerativas (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer) e distúrbios oncológicos. Tratamento em câncer; links com inflamassoma
[001310] Há muito que se observa que as respostas à inflamação crônica estão associadas a vários tipos de câncer. Durante a transfor- mação maligna ou terapia do câncer, os inflamassomas podem ser ativados em resposta a sinais de perigo e essa ativação pode ser be- néfica e prejudicial no câncer.
[001311] A expressão de IL-1β é elevada em uma variedade de cân- ceres (incluindo câncer de mama, próstata, cólon, pulmão, cabeça e pescoço e melanomas) e pacientes com tumores produtores de IL-1β geralmente têm um pior prognóstico (Lewis, Anne M., et al. "Interleu- kin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 recep- tor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Jour- nal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
[001312] Os cânceres derivados de células epiteliais (carcinoma) ou epitélio em glândulas (adenocarcinoma) são heterogêneos; consistindo em muitos tipos de células diferentes. Isso pode incluir fibroblastos, células imunes, adipócitos, células endoteliais e pericitos, entre outros, todos os quais podem ser secretores de citocina/quimiocina (Grivenni- kov, Sergei I., Florian R. Greten, and Michael Karin. "Immunity, in-
flammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899). Isso pode levar à inflamação associada ao câncer por meio da infiltração de células imunes. A presença de leucócitos em tumores é conhecida, mas só recentemente se tornou evidente que um microambiente inflamatório é um componente essencial de todos os tumores. A maioria dos tumores (> 90%) é o resultado de mutações somáticas ou fatores ambientais em vez de mutações da linha germinativa e muitas causas ambientais de câncer estão associadas a inflamação crônica (20% dos cânceres estão relacionados a infecção crônica, 30% ao fumo/poluentes inala- dos e 35% para fatores dietéticos (20% de todos os cânceres estão ligados à obesidade) (Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, and Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430). Câncer GI
[001313] Os cânceres do trato gastrointestinal (GI) são freqüente- mente associados à inflamação crônica. Por exemplo, a infecção por H. pilori está associada ao câncer gástrico (Amieva, Manuel, and Ri- chard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pilori–Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). Câncer colorretal está associado a doença inflamatória intestinal (Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients com inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862). A inflamação crônica no estômago leva à regulação positiva de IL-1 e outras citocinas (Basso D, et al., (1996) Helicobacter pilori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207–210) and polymorphisms in IL-1β gene can increase risk of gastric cancer (Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymor- phisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552– 562).
[001314] Em 19% dos casos de câncer gástrico, a expressão da caspase-1 é diminuída, o que se correlaciona com o estágio, metásta- ses em linfonodos e sobrevida (Jee et al., 2005). Mycoplasma hyorhi- nis é associado ao desenvolvimento de câncer gástrico sua ativação do inflamassoma de NLRP3 pode estar associada à promoção de me- tástase de câncer gástrico (Xu et al., 2013). Cânceres de pele
[001315] A radiação ultravioleta é o maior risco ambiental para o câncer de pele, promovido por causar danos ao DNA, imunossupres- são e inflamação. O câncer de pele mais maligno, o melanoma, é ca- racterizado pela suprarregulação de citocinas inflamatórias, todas as quais podem ser reguladas por IL-1β (Lázár-Molnár, Eszter, et al. "Au- tocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in me- lanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554). A inflamação sistêmica induz um aumento da metástase celular do melanoma e crescimento por mecanismos dependentes de IL-1 in vivo. O uso da inibição da metás- tase por timoquinona em um modelo de melanoma de camundongo B16F10 mostrou ser dependente da inibição do inflamassoma de NLRP3 (Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76). Glioblastoma
[001316] O NLRP3 contribui para a resistência à radioterapia no gli- oma. A radiação ionizante pode induzir a expressão de NLRP3, en- quanto a inibição de NLRP3 reduziu o crescimento do tumor e prolon- gou a sobrevida do camundongo após a radioterapia. A inibição do in- flamassoma de NLRP3 pode, portanto, fornecer uma estratégia tera- pêutica para glioma resistente à radiação (Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).
Metástase
[001317] Mais amplamente, o NLRP3 é considerado pelos requeren- tes como envolvido na promoção de metástases e, consequentemen- te, a modulação do NLRP3 deveria bloquear isso de forma plausível. IL-1 está envolvida na gênese do tumor, invasividade do tumor, metás- tase, interações tumor-hospedeiro (Apte, Ron N., et al. "The involve- ment of IL-1 in tumorigenesis, tumour invasiveness, metastasis and tumour-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) and angiogenesis (Voronov, Elena, et al. "IL-1 é required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650).
[001318] O gene IL-1 é freqüentemente expresso em metástases de pacientes com vários tipos de cânceres humanos. Por exemplo, mRNA de IL-1 foi altamente expresso em mais da metade de todos os espé- cimes de tumor humano metastático testados, incluindo especifica- mente carcinoma pulmonar de células não pequenas, adenocarcinoma colorretal e amostras de tumor de melanoma (Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096) e IL- 1RA inibe o crescimento de xenoenxertos em tumores produtores de IL-1, mas sem efeitos antiproliferativos in vitro.
[001319] Além disso, a sinalização de IL-1 é um biomarcador para prever pacientes com câncer de mama com risco aumentado de de- senvolver metástases ósseas. Em modelos de camundongos, a IL-1β e seu receptor são regulados positivamente em células de câncer de mama que metastatizam para o osso em comparação com células que não o fazem. Em um modelo de camundongo, o antagonista do recep- tor de IL-1 anakinra reduziu a proliferação e a angiogênese, além de exercer efeitos significativos no ambiente do tumor, reduzindo os mar- cadores de renovação óssea, IL-1β e TNF alfa (Holen, Ingunn, et al.
"IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Onco- target (2016).
[001320] A IL-18 induziu a produção de MMP-9 na linhagem celular de leucemia humana HL-60, favorecendo assim a degradação da ma- triz extracelular e a migração e invasão de células cancerosas (Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expressi- on." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). Além disso, a IL-18 pode apoiar o desenvolvimento de metástases tumorais no fígado induzindo a expressão de VCAM-1 no endotélio sinusoidal hepático (Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 mela- noma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth fac- tors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491- 497). CD36
[001321] O receptor CD36 sequestrante de ácido graxo desempenha um papel duplo na iniciação da transcrição do gene de pró-IL-1β e na indução da montagem do complexo do inflamassoma NLRP3. O CD36 e o heterodímero TLR4-TLR6 reconhecem oxLDL, que inicia uma via de sinalização levando à regulação positiva da transcrição de NLRP3 e pró-IL-1β (sinal 1). O CD36 também medeia a internalização de oxLDL no compartimento lisossomal, onde os cristais são formados que indu- zem a ruptura lisossomal e ativação do inflamassoma de NLRP3 (sinal 2) (Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature immunology 14.8 (2013): 772-774).
[001322] A a subpopulação de células de carcinoma oral humano expressa níveis elevados do receptor CD36 sequestrante de ácido graxo e são únicas em sua capacidade de iniciar metástases. O ácido palmítico ou uma dieta rica em gordura aumentaram o potencial me- tastático das células CD36 +. Anticorpos neutralizantes anti-CD36 blo-
quearam a metástase em modelos de camundongos ortotópicos de câncer oral humano. A presença de células CD36+ iniciadoras de me- tástases se correlaciona com um mau prognóstico para vários tipos de carcinomas. É sugerido que os lipídios da dieta podem promover me- tástases (Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castella- nos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bes- cos, C, Di Croce, L, and Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis- initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).
[001323] No carcinoma hepatocelular, o ácido palmítico exógeno ati- vou um programa tipo transição epitelial-mesenquimal (EMT) e induziu a migração que foi diminuída pelo inibidor de CD36, oleato de sulfo-N- succinimidila (Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5 (2015). O índice de massa corporal não se associou ao grau de EMT, destacando que na verdade é o CD36 e os ácidos graxos livres que importantes.
[001324] Células-tronco cancerosas (CSCs) usam CD36 para pro- mover sua manutenção. Fosfolipídios oxidados, ligantes de CD36, es- tavam presentes no glioblastoma e a proliferação de CSCs, mas não de não CSCs, aumentava a exposição ao LDL oxidado. O CD36 tam- bém se correlacionou com o prognóstico do paciente. Resistência à quimioterapia
[001325] Além dos efeitos citotóxicos diretos, os agentes quimioterá- picos aproveitam o sistema imunológico do hospedeiro, o que contribui para a atividade antitumoral. No entanto, foi demonstrado que a genci- tabina e o 5-FU ativam o NLRP3 em células supressoras derivadas de mieloide, levando à produção de IL-1β, que restringe a eficácia antitu- moral. Mecanisticamente, esses agentes desestabilizaram o lisossoma para liberar a catepsina B para ativar o NLRP3. IL-1β conduziu a pro- dução de IL-17 a partir de células T CD4+ que, por sua vez, embota-
ram a eficácia da quimioterapia. Efeitos antitumorais mais elevados para gencitabina e 5-FU foram observados quando os tumores foram estabelecidos em camundongos NLRP3-/- ou Caps1-/-, ou camundon- gos WT tratados com IL-1RA. A ativação de células supressoras deri- vadas de mieloide de NLRP3, portanto, limita a eficácia antitumoral de gencitabina e 5-FU (Bruchard, Mélanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth." Nature medicine
19.1 (2013): 57-64.). Os compostos da presente invenção podem, por- tanto, ser úteis em quimioterapia para tratar uma variedade de cânce- res.
[001326] Compostos da presente invenção, ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados sozinhos como terapia única ou podem ser administrados em adição com um ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto po- de ser alcançado por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
[001327] Por exemplo, a eficácia terapêutica pode ser aumentada pela administração de um adjuvante (ou seja, por si só o adjuvante pode ter apenas um benefício terapêutico mínimo, mas em combina- ção com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o indivíduo é aumentado). Alternativamente, a título de exemplo apenas, o benefício experimentado por um indivíduo pode ser aumentado pela administração do composto de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[001328] Nos casos em que o composto da presente invenção é ad- ministrado em combinação com outros agentes terapêuticos, o com- posto da invenção não precisa ser administrado por meio da mesma via que outros agentes terapêuticos e pode, devido às diferentes ca-
racterísticas físicas e químicas, ser administrado por uma via diferente. Por exemplo, o composto da invenção pode ser administrado oralmen- te para gerar e manter bons níveis sanguíneos do mesmo, enquanto o outro agente terapêutico pode ser administrado intravenosamente. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabe- lecidos conhecidos na técnica e, em seguida, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de admi- nistração podem ser modificados pelo médico experiente.
[001329] A escolha particular de outro agente terapêutico dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e de seu julgamento da condi- ção do indivíduo e do protocolo de tratamento apropriado. De acordo com este aspecto da invenção, é fornecida uma combinação para uso no tratamento de uma doença em que a atividade inflamatória é impli- cada compreendendo um composto da divulgação como definido aqui antes, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente adequado.
[001330] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da in- venção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combina- ção com um adequado, em associação com um diluente ou transpor- tador farmaceuticamente aceitável.
[001331] Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI), ou (VI’) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também são úteis co- mo ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores de inflamassoma em animais de laboratório, tais como cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
[001332] Em qualquer composição farmacêutica acima mencionada,
processo, método, uso, medicamento e características de fabricação da presente divulgação, qualquer uma das modalidades alternativas de macromoléculas da presente invenção descritas aqui também se aplicam. Vias de Administração
[001333] Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo estes compostos podem ser administrados a um indi- víduo por qualquer via de administração conveniente, seja sistemica- mente/perifericamente ou topicamente (ou seja, no local de ação dese- jada).
[001334] As vias de administração incluem, mas não são limitadas a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (inclu- indo, por exemplo, por um emplastro, gesso, etc.); transmucosal (inclu- indo, por exemplo, por um remendo, gesso, etc.); intranasal (por exemplo, por spray nasal); ocular (por exemplo, por colírio); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapia de insuflação usando, por exem- plo, por meio de um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutâ- nea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardí- aca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, in- traperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnóide e intraesternal; por implantação de um depósito ou reservatório, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular.
EXEMPLOS
[001335] Para fins exemplares, compostos neutros de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI) ou (VI’) são sintetizados e testados nos exemplos. É entendido que os compostos neutros de Fórmula (I), (I’), (II), (II’), (III), (III’), (IV), (IV’), (V), (V’), (VI) ou (VI’) po- dem ser convertidos para os correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos usando técnicas de rotina na técnica (por exemplo, por saponificação de um éster para o sal de ácido carboxílico ou por hidrolização de uma amida para formar um correspondente áci- do carboxílico e em seguida convertendo o ácido carboxílico em um sal de ácido carboxílico).
[001336] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) fo- ram gravados a 400 MHz ou 300 MHz como estabelecido e a 300,3 K a menos que de outro lado estabelecido; os desvios químicos (δ) são reportados em partes por milhão (ppm). Os espectros foram gravados usando um instrumento Bruker ou Varian com 8, 16 ou 32 varreduras.
[001337] Os cromatogramas e os espectros de LC-MS foram grava- dos usando um instrumento Agilent 1200 ou Shimadzu LC-20 AD&MS 2020 usando uma coluna C-18, como uma Luna-C18 2,0 x 30 mm ou Xbridge Shield RPC 182,1 x 50 mm. Os volumes de injeção foram 0,7 a 8,0 µl e as taxas de fluxo foram tipicamente 0,8 ou 1,2 ml/min. Os métodos de detecção foram disposição de diodo (DAD) ou espalha- mento de luz evaporativa (ELSD), bem como, ionização por eletrova- porização de íons positivos. A faixa de MS foi de 100 a 1000 Da. Os solventes foram gradientes de água e acetonitrila, ambos contendo um modificador (tipicamente 0,01 a 0,04%), tal como, ácido trifluoroacético ou carbonato de amônio. Abreviações: ACN Acetonitrila ACN-d3 Trideuteroacetonitrila BH3.THF Solução de complex de tetraidrofurano de borano CDCl3 Clorofórmio-d DCC N,N'-Diciclo-hexilcarbodiimida DCM Diclorometano DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Hexadeuterodimetilsulfóxido dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno eq.
Equivalentes ESI Ionização por eletrovaporização EtOAc Acetato de etila FCC Cromatografia de coluna rápida H Hora(s) HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis (dimetilami- no)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 1 H RMN Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton HPLC Cromatografia líquida de alta performance LC-MS Espectrometria de massa de cromatografia líquida MeOD Metanol-d4 MeOH Metanol min Minuto(s) NaOAc Acetato de sódio Pd(PPh3)4 Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) pet. ether Éter de petróleo ppm Partes por milhão RM Mistura de reação TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia de camada fina Y Produção Procedimento geral A:
[001338] A uma solução da cetona (1 eq.) em THF (0,6 M) foram adicionados (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 eq.) e isopropóxido de titânio (3 eq.). A solução foi agitada durante 12 horas a 80 °C sob N2. A RM foi resfriada para 0 °C e MeOH (1,5 eq.) e LiBH4 (1,5 eq.) foram adicionados. A RM foi agitada a 25 °C durante 1 hora, em se- guida diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o produto desejado. Procedimento geral B:
[001339] A sulfinamida de Procedimento geral A (1 eq.) foi dissolvida em HCl a 4 M em MeOH (0,1 M) e a solução foi agitada a 25 °C duran- te 1 hora. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado. Procedimento geral C:
[001340] A uma solução de cloridrato de amina de Procedimento ge- ral B (1 eq.) em dioxano (0,2 M) foi adicionado cloroformiato de triclo- rometila (1,1 eq.) e a mistura aquecida a 70 °C durante 1 hora ou até a conclusão. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer o pro- duto desejado. Procedimento geral D:
[001341] A uma mistura do álcool (1 eq.) e CuCl (1,1 eq.) em THF (0,2 M) foi adicionado o isocianato de Procedimento geral C (1 eq.) em uma porção a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 horas. A RM foi diluída com H2O e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa ou HPLC preparativa para fornecer o composto do título. Exemplo 1. 2‐({[(1S)‐1‐(4‐clorofenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐pira- zol‐1‐il)propanoato de etila Etapa 1 Etapa 2
[001342] Etapa 1: 1‐cloro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. A uma solução agitada de (1S)‐1‐(4‐clorofenil)etan‐1‐amina (0,1 g, 0,64 mmol, 1 eq.) em THF (1 ml) foi adicionado fosgênio a 20 % em tolueno (0,4 ml, 0,77 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C sob N2. A RM foi aquecida a 80 °C du- rante 3 horas e concentrada em vácuo para obter o 1‐cloro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno, que foi usado bruto na reação seguinte (Y = 86 %).
[001343] Etapa 2: Etil 2-((((S)-1-(4-clorofenil)etil)carbamoil)óxi)-3- (1H-pirazol-1-il)propanoato. A uma mistura de etil 2-hidróxi-3-(1H- pirazol-1-il)propanoato (sintetizado em WO 2019025467 A1) (0,1 g, 0,54 mmol, 1 eq.) e 1‐cloro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno (0,1 g, 0,54 mmol, 1 eq.) em DMF (2 ml) foi adicionado CuCl (0,06 g, 0,59 mmol, 1,1 eq.) em temperatura ambiente sob N2. A RM foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida vertida em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). As fases orgânicas fo- ram combinadas, lavadas com água fria (5 x 10 ml), secadas (Na2SO4)
e concentradas em vácuo. Purificação por FCC duas vezes (SiO2, 25 % de EtOAc em hexano) forneceu o etil 2-((((S)-1-(4- clorofenil)etil)carbamoil)óxi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato como um líquido viscose incolor (Y = 8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 – 7,71 (m, 1H), 7,46 – 7,43 (m, 1H), 7,38 – 7,26 (m, 5H), 6,26 – 6,25 (m, 1H), 5,19 – 5,13 (m, 1H), 4,67 – 4,58 (m, 1H), 4,55 – 4,52 (m, 2H), 4,12 – 4,01 (m, 2H), 1,33 – 1,24 (m, 5H), 1,19 – 1,13 (m, 2H), 1,09 – 1,01 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 366,1 Exemplo 2. Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(3,4‐diclorofenil)etil]carbamoil}- óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2
[001344] Etapa 1: 1,2‐Dicloro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. A uma solução de trifosgênio (390 mg, 1,32 mmol, 1 eq.) em DCM (3 ml) foram adicionados (1S)-1-(3,4-diclorofenil)etanamina (250 mg, 1,32 mmol, 1 eq.) e TEA (384 µl, 2,76mmol, 2,1 eq.) a 20 °C. Após 1 hora, TLC (éter de petróleo: EtOAc, 2:1) indicou que a reação foi concluída. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo.
[001345] Etapa 2: Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(3,4‐diclorofenil)etil]car- bamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil 2-hidróxi-3-pirimidin-2-il-propanoato (sinteti- zado em WO 2019025467 A1) e 1,2-dicloro-4-[(1S)-1- isocianatoetil]benzeno. TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo : EtO- Ac, 1:2) forneceu o propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(3,4‐diclorofenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoa to como uma goma amarela (Y = 39 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,69 - 8,65 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 5,67
- 5,61 (m, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,80- 4,70 (m, 1H), 3,56 - 3,40 (m, 2H), 1,44 – 1,41 (m, 3H), 1,26 - 1,13 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H] = 426,0 Exemplo 3. Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(4‐clorofenil)etil]carbamoil}- óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2
[001346] Etapa 1: 1‐Cloro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. A uma solução de trifosgênio (477 mg, 1,61 mmol, 1 eq.) em DCM (3 ml) fo- ram adicionados (1S)-1-(4-clorofenil)etanamina (250 mg, 1,61 mmol, 1 eq.) e TEA (470 µl, 3,37 mmol, 2,1 eq.) a 20 °C. Após 1 hora, TLC (éter de petróleo : EtOAc, 2:1) indicou que a reação foi concluída. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 1‐cloro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno como um sólido amarelo.
[001347] Etapa 2: Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(4‐clorofenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propano ato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil 2-hidróxi-3- pirimidin-2-il-propanoato e 1-cloro-4-[(1S)-1-isocianatoetil]benzeno. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:2) para fornecer propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(4‐clorofenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato como uma goma amarela (Y = 47 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5 Hz, 1H) 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,20 – 7,15 (m, 4H), 5,66 - 5,61 (m, 1H), 5,16 - 5,01 (m, 2H), 4,79 – 4,76 (m, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 3H), 1,32 - 1,11 (m, 6H).LC-MS (ESI): m/z: [M+H] = 392,1 Exemplo 4. Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(4‐cianofenil)etil]carba- moil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2-il)propanoato
Etapa 1 Etapa 2
[001348] Etapa 1: 4‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]benzonitrila. A uma so- lução de trifosgênio (406 mg, 1,37 mmol, 1 eq.) em DCM (5 ml) foram adicionados 4-[(1S)-1-aminoetil]benzonitrila (250 mg, 1,37 mmol, 1 eq. de sal de HCl) e TEA (400 µl, 2,87 mmol, 2,1 eq.) a 20 °C. Após 1 ho- ra, TLC (éter de petróleo: EtOAc, 1:1) indicou que a reação foi concluí- da. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer 4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzonitrila como um sólido amarelo que foi usado imediatamente.
[001349] Etapa 2: Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(4‐cianofenil)etil]carba- moil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2-il)propanoato. Procedimento geral D foi se- guido usando isopropil 2-hidróxi-3-pirimidin-2-il-propanoato e 4-[(1S)-1- isocianatoetil]benzonitrila. O produto bruto foi purificado por TLC pre- parativa (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:2) para fornecer propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐(4‐cianofenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2-il)propanoato como uma goma incolor (Y = 14 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,77 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 5,41 - 5,37 (m, 1H), 4,97 - 4,88 (m, 1H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 1,31 - 1,27 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 1,5H), 1,12 - 1,10 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6 Hz, 1,5H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H] = 383,1 Exemplo 5. Propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4-(trifluorome- til)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato Etapa 1 Etapa 2
[001350] Etapa 1: 1‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐4‐(trifluorometil)ben- zeno. A uma solução de trifosgênio (314 mg, 1,06 mmol, 1 eq.) em
DCM (5 ml) foram adicionados (1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etanamina (200 mg, 1,06 mmol, 1 eq.) e TEA (309 µl, 2,22 mmol, 2,1 eq.) a 0 °C. Após 1 hora, TLC (éter de petróleo: EtOAc, 1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o pro- duto bruto como um sólido amarelo. Este produto foi usado diretamen- te na reação seguinte.
[001351] Etapa 2: Propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil 2-hidróxi-3-pirimidin-2-il- propanoato e 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-4-(trifluorometil)benzeno. O pro- duto bruto foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: EtOAc = 1:2) para fornecer propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato como um sólido bran- co (Y = 9 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,77 - 8,72 (m, 2H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 5,41 - 5,35 (m, 1H), 4,95 - 4,78 (m, 1H), 4,68 – 4,62 (m, 1H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 3H), 1,15 - 0,90(m, 6H).LC-MS (ESI): m/z: [M+H] = 426,1 Exemplo 6. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐terc-butilfenil)etil]car- bamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001352] Etapa 1: (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐Terc- butilfenil)etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1‐(4‐terc-butilfenil)etan‐1‐ona. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc,
3:1) para fornecer (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐yert‐butilfenil)etil]‐2‐me- tilpropano‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 4,52 - 4,50 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 1,48 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,21 (s, 9H).
[001353] Etapa 2: cloreto de (1S)‐1‐(4‐Terc-butilfenil)etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-N-((S)-1-(4-(terc- butil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐(4‐terc-butilfenil)etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = 75 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,45 – 8,25 (br. s, 3H), 7,44 - 7,38 (m, 4H), 4,42 - 4,35 (m, 1H), 1,67 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (s, 9H)
[001354] Etapa 3: 1‐Terc-butil‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)-1-(4-terc- butilfenil)etanamina para fornecer 1‐terc- butil‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno como óleo amarelo (Y = quantita- tiva). LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 236,2
[001355] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐terc- butilfenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil (R)-isopropil 2- hidróxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato (sintetizado em WO 2019025467 A1) e (S)-1-(terc-butil)-4-(1-isocianatoetil)benzeno. O pro- duto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xbridge, 10 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 40 - 100 %, 10 min) para fornecer propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐terc- butilfenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 6 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,37 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,07 - 5,04 (m, 1H), 4,78 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 4 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,21 - 1,16 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H] = 403,2
Exemplo 7. Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐ (2,2,2‐trifluoroetóxi)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
[001356] Etapa 1: 1‐[4‐(2,2,2‐Trifluoroetóxi)fenil]etan‐1‐ona. A uma solução de NaH (705 mg, 17,63 mmol, 60 % em óleo mineral, 1,2 eq.) em DMF (20 ml) foi adicionado 1-(4-hidroxifenil)etanona (2,0 g, 14,69 mmol, 1 eq.) gota a gota a 25 °C e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Uma solução de 2,2,2-trifluoroetil 4-metilbenzenossulfonato (4,48 g, 17,63 mmol, 1,2 eq.) em DMF (10 ml) foi adicionada gota a gota a 25 °C e a mistura agitada a 130 °C durante 12 horas. A RM foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna C18, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 40 - 70 %, 20 min) para fornecer 1‐[4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)fenil]etan‐1‐ona como um sólido branco (Y = 1 62 %). H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 - 7,96 (m, 2H), 7,00 - 6,98 (m, 2H), 4,45 - 4,39 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
[001357] Etapa 2: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)fe- nil]etil]propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1‐[4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)fenil]etan‐1‐ona. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:0 a 1:1) para fornecer (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)- fenil]etil]propano‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = quantitati- va). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 - 7,27 (m, 2H), 6,93 - 6,89 (m, 2H), 4,53 - 4,49 (m, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 2H), 3,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H).
[001358] Etapa 3: cloreto de (1S)‐1‐[4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)fenil] etan‐1-amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-2-metil- N-((S)-1-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐[4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)fenil]etan‐1-amínio 1 como um sólido branco (Y = 25 %). HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (s, 3H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,38 - 4,30 (m, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 3H).
[001359] Etapa 4: 1‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi) benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)-1- (4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etan-1-amínio para fornecer o composto do título (Y = 95 %). LC-MS (ESI): m/z: [M - NCO] = 203,1
[001360] Etapa 5: Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐ ({[(1S)‐1‐[4‐(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando 1-[(1S)-1-(1-isocianatoetil]-4- (2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno e isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4-triazol- 1-il)propanoato. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa pa- ra fornecer 1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(2,2,2‐trifluoroetóxi)benzeno co- 1 mo um sólido branco (Y = 5 %). H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,23 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,95 - 4,89 (m, 1H), 4,68 - 4,61 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6 Hz, 3H).LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 445,2 Exemplo 8. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
[001361] Etapa 1: 1‐[4‐(Fenoximetil)fenil]etan‐1‐ona. A uma solu- ção de 1‐[4‐(bromometil)fenil]etan‐1‐ona (2,0 g, 9,39 mmol, 1 eq.) em ACN (20 ml) foram adicionados fenol (883 mg, 9,39 mmol, 826 µl, 1 eq.) e K2CO3 (3,24 g, 23,47 mmol, 2,5 eq.) a 25 °C. A RM foi agitada a 80 °C durante 12 horas, quando LC-MS indicou que o produto se for- mou. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc (20 ml) e H2O (20 ml). A fase orgânica foi separada, lavada (salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer 1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etan‐1‐ona como um sólido branco (Y = 94 %). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,98 - 7,96 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
[001362] Etapa 2: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etil]- propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1- [4-(fenoximetil)fenil]etan-1-ona. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:0 a 1:1) para fornecer (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etil]propano‐2‐sul- finamida como um sólido branco (Y = 51 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,55 - 4,60 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 1,53 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H).
[001363] Etapa 3: cloreto de (1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-2-metil-N-((S)-1- (4-(fenoximetil)fenil)etil)propano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de
(1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 - 8,60 (br. s, 3H), 7,53 - 7,46 (m, 4H), 7,31 – 7,27 (m, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 4,45 – 4,27 (m, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 3H).
[001364] Etapa 4: 1‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐4‐(fenoximetil)- benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)-1- [4-(fenoximetil)fenil]etan-1amínio para fornecer 1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(fenoximetil)benzeno como um óleo amarelo (Y = quantitativa). LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 286,1
[001365] Etapa 5: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)- fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Proce- dimento geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-carbamoilóxi-3- (1,2,4-triazol-1-il)propanoato e 1-(1S)-1-(1-isocianatoetil)-4- (fenoximetil)benzeno. O material bruto foi purificado por HPLC prepa- rativa (coluna: Xbridge, 10 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 35 - 65 %, 10 min) para fornecer propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(fenoximetil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triaz ol‐1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 40 %). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 4H), 7,02 - 6,91 (m, 3H), 6,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,15 - 1,09 (m, 6H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 453,2. Exemplo 9. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)- fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001366] Etapa 1: (S)‐N‐[(1S)‐1‐[3‐Fluoro‐4‐(trifluorometil)fenil]- etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi segui- do usando 1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo: Eto- Ac, 1:1) para fornecer (S)‐N‐[(1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)- fenil]etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida como um óleo amarelo (Y = 99 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 4,61 - 4,56 (m, 1H), 3,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 1,55 - 1,52 (m, 3H), 1,25 (s, 9H).
[001367] Etapa 2: cloreto de (1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)- fenil]etan‐1-amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)‐N‐[(1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfin amida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)- fenil]etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = quantitativa). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (s, 3H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,47 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 3H).
[001368] Etapa 3: 2‐Fluoro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐1‐(trifluoro- metil)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1-amínio para fornecer 2‐fluoro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐1‐(trifluorometil)benzeno como um só- lido branco (Y = quantitativa).
[001369] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(tri- fluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐ila). Pro- cedimento geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4- triazol-1-il)propanoato e 2‐fluoro‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐1‐(trifluoro- metil)benzeno. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna C18, 10 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 35 - 60 %, 12 min) para fornecer pro- pan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[3‐fluoro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐ila) como um sólido branco (Y = 8 1 %). H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,13 - 5,01 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 6H). 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,53 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 5,27 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,98 - 4,95 (m, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 - 1,21 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 433,1. Exemplo 10. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 15
[001370] Etapa 1: 1‐(4‐Ciclopropilfenil)etan‐1‐ona. Uma mistura de 1-(4-bromofenil)etan-1-ona (2,5 g, 12,56 mmol, 1 eq.), ácido ciclo- propilborônico (1,62 g, 18,84 mmol, 1,5 eq.), K3PO4 (8,00 g, 37,68 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (919 mg, 1,26 mmol, 0,1 eq.) em DMSO (25 ml) e H2O (8 ml) foi aquecida a 100 °C sob N2 durante 4 horas. A rea- ção foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. HPLC preparativa
(coluna: Agela Durashell, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 20 - 50 %, 20 min) forneceu 1‐(4‐ciclopropilfenil)etan‐1‐ona como um sólido marrom (Y = 25 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,10 - 1,03 (m, 2H), 0,82 - 0,75 (m, 2H).
[001371] Etapa 2: (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐Ciclopropilfenil)etil]‐2‐metilpro- pano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1‐(4‐ciclopropilfenil)etan‐1‐ona. O produto bruto foi purificado por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 5:1 a 1:1) para fornecer (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida como 1 um sólido branco (Y = 31 %). H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 1,90 - 1,88 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,70 - 0,68 (m, 2H).
[001372] Etapa 3: cloreto de (1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,60 (s, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,00 - 0,96 (m, 2H), 0,69 - 0,67 (m, 2H).
[001373] Etapa 4: 1‐Ciclopropil‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)etan‐1-amínio para fornecer 1‐ciclopropil‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno (Y = quantitativa).
[001374] Etapa 5: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)- etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Procedimen- to geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4-triazol-1-
il)propanoato e 1-ciclopropil-4-[(1S)-1-isocianatoetil]benzeno. O produ- to bruto foi purificado por TLC preparativa (SiO2, 100 % de EtOAc) pa- ra fornecer propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐ciclopropilfenil)- etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 14 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,10 - 5,03 (m, 1H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,23 - 1,18 (m, 6H), 0,95 (d, J = 7 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 4 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 387,1 Exemplo 11. Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3
[001375] Etapa 1: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etil]- propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1- [4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona para fornecer (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etil]propano‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = 65 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,65 - 4,57 (m, 1H), 3,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,25 - 1,24 (m, 9H).
[001376] Etapa 2: cloreto de (1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etil]propano‐2‐sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1-amínio como um sólido amarelo (Y = 78 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,75 (s, 3H), 7,66 - 7,63 (m, 4H), 4,44 (s, 1H), 1,68 (d, J = 6 Hz, 3H).
[001377] Etapa 3: 1‐(1‐Isocianatoetil)‐4‐(trifluorometil)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1-amínio para fornecer 1‐(1‐isocianatoetil)‐4‐(trifluorometil)benzeno como óleo amarelo (Y = quantitativa). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 248,0
[001378] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐ il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3- (1,2,4-triazol-1-il)propanoato e (S)-1-(1-isocianatoetil)-4- (trifluorometil)benzeno. HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 4 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 25 - 55 %, 10 min) forneceu propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato como um sólido bran- co (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,65 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6, 17 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 415,2. Exemplo 12. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐etilfenil)etil]carbamoil}- óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001379] Etapa 1: (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐Etilfenil)etil]‐2‐metilpropa- no‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1-(4- etilfenil)etan-1-ona. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtO- Ac, 1:0 a 1:1) forneceu (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐etilfenil)- etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = 57 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,53 - 4,51 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,25 - 1,21 (m, 12H).
[001380] Etapa 2: cloreto de (1S)‐1‐(4‐etilfenil)etan‐1-amínio. Pro- cedimento geral B foi seguido usando (S)‐N‐[(1S)‐1‐(4‐etilfenil)etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida para forne- cer cloreto de (1S)‐1‐(4‐etilfenil)etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,55 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 (d, J =8 Hz, 2H), 4,33 - 4,30 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 1,62 (d, J = 2 Hz, 3H), 1,20 - 1,19 (m, 3H).
[001381] Etapa 3: 1‐Etil‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. Proce- dimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)‐1‐(4‐etilfenil)etan‐1-amínio para fornecer 1‐etil‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno como um óleo amarelo (Y = quantitativa). LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H] = 208,1
[001382] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐etilfenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il )propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando 1-etil-4-[(1S)- 1-isocianatoetil]benzeno e propan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 4 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 30 - 60 %, 10 min) para fornecer pro- pan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐(4‐etilfenil)etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)pro panoato como um sólido branco (Y = 4 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 4H), 5,37 – 5,34 (m, 1H), 5,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,07 - 5,04 (m, 1H), 4,80 - 4,73 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (m, 9H).LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 375,2 Exemplo 13. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001383] Etapa 1: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etil]- propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etan‐1‐ona para fornecer (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etil]propano‐2‐sulfinamida (Y = 53 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 2,95 - 2,80 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,31 - 1,19 (m, 15H).
[001384] Etapa 2: cloreto de (1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-N-((S)-1-(4- isopropilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = quantitativa).
[001385] Etapa 3: 1‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐4‐(propan‐2‐il)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)-1-(4- isopropilfenil)etanamina para fornecer 1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(propan‐2‐il)benzeno como um sólido branco (Y = 86 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+CH3OH+H]+ = 222,2
[001386] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)-
fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Proce- dimento geral D foi seguido usando propan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato e 1-[(1S)-1-1- isocianatoetil]-4-(propan-2-il)benzeno. TLC preparativa (EtOAc) forne- ceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(propan‐2‐il)fenil]etil]carba- moil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 14 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,99 - 4,91 (m, 1H), 4,74 - 4,70 (m , 2H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 2,97 - 2,80 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 389,2 Exemplo 14. Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[6- (trifluorometil)piridin‐3‐il]etil]carbamoil}óxi)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3
[001387] Etapa 1: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[6‐(trifluorometil)- piridin‐3‐il]etil]propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi se- guido usando 1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etan-1-ona. Purificação por FCC (SiO2, 0 – 100 % de EtOAc em éter de petróleo) forneceu (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[6‐(trifluorometil)piridin‐3‐il]etil]propano‐2‐sulfinam ida como um sólido branco (Y = 39 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,73 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 3,51 -3,45 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
[001388] Etapa 2: cloreto de (1S)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etan-1-amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-2-
metil-N-[(1S)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil]propano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etan-1- amínio como um sólido branco (Y = quantitativa).
[001389] Etapa 3: 5-[(1S)-1-Isocianatoetil]-2-(trifluorometil)- piridina. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1S)-1- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]etan-1-amínio para fornecer 5-[(1S)-1- isocianatoetil]-2-(trifluorometil)piridina como um sólido branco (Y = quantitativa). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 249,2
[001390] Etapa 4: (R)-Isopropil 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-((((S)-1- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)carbamoil)óxi)propanoato. Proce- dimento geral D foi seguido usando propan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato e 5-[(1S)-1- isocianatoetil]-2-(trifluorometil)piridina. TLC preparativa (SiO2, 100 % de EtOAc) forneceu (R)-isopropil 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-((((S)-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)carbamoil)óxi)propanoato como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, J=8 Hz, 1H), 8,02 - 7,98 (br. s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,19 (t, J= 5 Hz, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 2H), 4,67 - 4,62 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 416,2. Exemplo 15. Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐ ({[(1R)‐1‐[6‐(trifluorometil)piridin‐3‐il]etil]carbamoil}óxi)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3
[001391] Etapa 1: (R)-2-Metil-N-((1R)-1-[6-[trifluorometil)piridin-3- il]etil]propano-2-sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1-[6-(trifluorometil)piridil-3-il]etan-1-ona e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida. Purificação por FCC (SiO2,0 – 100 % de EtOAc em éter de petróleo) forneceu (R)-2-metil-N-((1R)-1-[6-[trifluorometil)piridin-3- il]etil]propano-2-sulfinamida como um sólido branco (Y = 64 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,74 (d, J=2Hz, 1H), 7,90 (dd, J1 = 2 Hz, J2= 8Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 3,50 - 3,44 (br. s, 1H), 1,60 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H).
[001392] Etapa 2: cloreto de (1R)‐1‐[6‐(trifluorome- til)piridin‐3‐il]etan‐1-amínio. Procedimento geral B foi seguido usan- do (R)-2-metil-N-((1R)-1-[6-[trifluorometil)piridin-3-il]etil]propano-2-sulfi- namida para fornecer cloreto de (1R)‐1‐[6‐(trifluorometil)piridin‐3‐il]etan‐1-amínio como um sólido bran- co (Y = quantitativa), 1H RMN (400 MHz, D2O) δ ppm 8,66 (d, J = 2Hz, 1H), 8,10 (dd, J1 = 2 Hz, J2= 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,69 - 4,61 (m, 1H), 1,60 (d, J = 8 Hz, 3H).
[001393] Etapa 3: 5‐[(1R)‐1‐Isocianatoetil]‐2‐(trifluorometil)- piridina. Procedimento geral C foi seguido usando cloreto de (1R)‐1‐[6‐(trifluorometil)piridin‐3‐il]etan‐1-amínio para fornecer 5‐[(1R)‐1‐isocianatoetil]‐2‐(trifluorometil)piridina como um sólido branco (Y = quantitativa). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 249,1.
[001394] Etapa 4: (R)-Isopropil 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-((((R)-1- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)carbamoil)óxi)propanoato. Proce- dimento geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4- triazol-1-il)propanoato e 5‐[(1R)‐1‐isocianatoetil]‐2‐(trifluorometil)piridina. TLC preparativa (SiO2, EtOAc) forneceu (R)-isopropil 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-((((R)-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)carbamoil)óxi)propanoato como um sóli-
do branco (Y = 17%). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz,1H) 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,47 (d,J = 7 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,04 - 4,96 (m, 1H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,25 - 1,17 (m, 6H).LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 416,2. Exemplo 16. Isopropil 2-[1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etilcarba- moilóxi]-3-pirimidin-2-il-propanoato Etapa 1
[001395] Etapa 1: 1-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etilideno}hidro- xilamina. A uma solução de 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etan-1- ona (500 mg, 2,25 mmol) em EtOH (5 ml) e H2O (1 ml) foram adiciona- dos NH2OH.HCl (234 mg, 3,37 mmol) e NaOAc (295 mg, 3,59 mmol) a 25 °C. A RM foi agitada a 80 °C durante 2 horas. O solvente foi remo- vido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraído três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etilideno}- hidroxilamina como um sólido amarelo (Y = 94 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (Mistura de cis e trans) δ ppm 11,55 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Etapa 2: 1-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etanamina.
[001396] A uma solução de 1-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]etilideno}hidroxilamina (200 mg de mistura cis e trans, 841 µmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado níquel Raney (200 mg, em água) a 25 °C. A RM foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)). A solução foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etanamina co- mo um sólido branco (Y = 80 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 224,0.
[001397] Etapa 3: 2-Cloro-1-(1-isocianatoetil)-4-(trifluorometil)- benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando 1-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]etanamina para fornecer 2-cloro-1-(1-isocianatoetil)- 4-(trifluorometil)benzeno como óleo amarelo (Y = quantitativa). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 282,1
[001398] Etapa 4: isopropil 2-[1-[2-cloro-4-(trifluorometil)- fenil]etilcarbamoilóxi]-3-pirimidin-2-il-propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil 2-hidróxi-3-pirimidin-2-il- propanoato e 2-cloro-1-(1-isocianatoetil)-4-(trifluorometil)benzeno. HPLC preparativa (coluna: Welch Ultimate AQ-C18, 5 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 45 - 75 %, 12 min) forneceu isopropil 2-[1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etilcarbamoilóxi]-3- pirimidin-2-il-propanoato como um sólido branco (Y = 6 %), 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,78 – 8,72 (m, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 5,54 - 5,47 (m, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 3H), 1,27 - 1,18 (m, 4H), 1,08 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460,1 Exemplo 17. Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 14
[001399] Etapa 1: (S)‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(Benzilóxi)fenil]etil]‐2‐me-
tilpropano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1-(4-benziloxifenil)etanona. Purificação por FCC (SiO2, éter de petró- leo: EtOAc, 5:1 a 1:1) forneceu (S)‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)- fenil]etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = 39 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,44 - 4,39 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
[001400] Etapa 2: cloreto de [4‐(benzilóxi)fenil]etan‐1-amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-N-((S)-1-(4- (benzilóxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de [4‐(benzilóxi)fenil]etan‐1-amínio como um sólido amarelo claro. Y = 94 %. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,43 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H).
[001401] Etapa 3: 1‐(Benzilóxi)‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)-1-(4- benziloxifenil)etanamina para fornecer 1‐(benzilóxi)‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno como um óleo amarelo. Y = quantitativa.
[001402] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]- etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Procedimen- to geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4-triazol-1- il)propanoato e 1-benzilóxi-4-[(1S)-1-isocianatoetil]benzeno. Purifica- ção por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:1) forneceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐ 1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,11 - 5,02 (m, 3H), 4,76 - 4,74 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5 Hz,
2H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,25 - 1,16 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 453,2. Exemplo 18. Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐[({1‐[5‐(tri- fluorometil)pirimidin‐2‐il]etil}carbamoil)óxi]propanoato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 5a
[001403] Etapa 1: 2‐(1‐Etoxietenil)‐5‐(trifluorometil)pirimidina. A uma solução desgaseificada de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (660 mg, 3,62 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanano (1,57 g, 4,34 mmol, 1,46 ml) em DMF (6 ml) sob N2 foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (254 mg, 361 µmol). A reação foi agitada a 100 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada, interrompida bruscamente com água (6 ml) e extraída em EtOAc (3 x 3 ml). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para for- necer 2‐(1‐etoxietenil)‐5‐(trifluorometil)pirimidina como um óleo verme- lho (700 mg, quantitativa). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 219,0.
[001404] Etapa 2: 1‐[5‐(Trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etan‐1‐ona. Uma solução de 2-(1-etoxivinil)-5-(trifluorometil)pirimidina (700 mg, 3,21 mmol) em HCl a 2 M (3 ml) e THF (3 ml) foi agitada a 25 °C du- rante 1 hora. A solução foi filtrada, interrompida bruscamente com água (3 ml) e extraída em DCM (3 x 2 ml). A solução amarela de 1‐[5‐(trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etan‐1‐ona em DCM foi usada direta- mente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 191,0.
[001405] Etapa 3: (Difenilmetil)({1‐[5‐(trifluorometil)piri-
midin‐2‐il]etil})amina. A uma solução de 1‐[5‐(trifluorometil)pirimi- din‐2‐il]etan‐1‐ona (300 mg, 1,58 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C foram adicionados ácido acético (0,1 ml) e difenilmetanamina (289 mg, 1,58 mmol, 273 µl). A solução foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. NaBH(OAc)3 (502 mg, 2,37 mmol) foi adicionado e a solução agitada a 25 °C durante 1 hora. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18, 10 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 50 - 80 %, 11 min) forneceu (difenilme- til)({1‐[5‐(trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etil})amina como um sólido branco (Y = 37 %), 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 9,07 (s, 2H), 7,38 (d, J = 7Hz, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,03-4,01 (m, 1H), 1,45 (d, J = 7Hz, 3H).
[001406] Etapa 4: 1‐[5‐(Trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etan‐1‐amina. Uma solução de (difenilmetil)({1‐[5‐(trifluorometil)pirimi- din‐2‐il]etil})amina (180 mg, 503 µmol) em TFA (0,2 ml) e HCl a 12 M (0,2 ml) foi agitada a 80 °C durante 1 hora. A solução foi filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer 1‐[5‐(trifluorometil)pirimi- din‐2‐il]etan‐1‐amina como um óleo preto. (110 mg, quantitativa). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 192,1.
[001407] Etapa 5a: Propan‐2‐il (2R)‐2‐{[(4‐nitrofenóxi)carbo- nil]óxi}‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. A uma solução de pro- pan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato (500 mg, 2,51 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C foram adicionados TEA (419 µl, 3,01 mmol) e (4-nitrofenil) carbonocloridato (506 mg, 2,51 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer propan‐2‐il (2R)‐2‐{[(4‐nitrofenóxi)carbonil]óxi}‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato como um óleo amarelo. (700 mg, quantitativa). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 364,9.
[001408] Etapa 5: Propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐tria- zol‐1‐il)‐2‐[({1‐[5‐(trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etil}carbamoil)óxi]pro panoato. A uma solução de propan‐2‐il (2R)‐2‐{[(4‐nitrofenóxi)- carbonil]óxi}‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato (366 mg, 1,00 mmol) em DCM (1 ml) a 0 °C foram adicionados TEA (84 µl, 603 µmol) e 1‐[5‐(trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etan‐1‐amina (96 mg, 502 µmol). A mis- tura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Welch Ultimate AQ-C18, 10 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) -ACN]; B: 25 – 55 %, 12 min) forneceu propan‐2‐il (2R)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)‐2‐[({1‐[5‐(trifluorometil)pirimidin‐2‐il]etil}car bamoil)óxi]propanoato como um óleo incolor. (Y = 27 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,05 (s, 2H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 5,06 - 4,91 (m, 2H), 4,79 - 4,71 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 3H), 1,28 - 1,13 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 417,1. Exemplo 19. Propan‐2‐il 2‐[({1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]- etil}carbamoil)óxi]‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato Etapa 1 Etapa 12 Etapa 3 Etapa Etapa 5
[001409] Etapa 1: 1‐[2‐Metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ol. 2- Metóxi-4-(trifluorometil)benzaldeído (700 mg, 3,43 mmol) e bro- mo(metil)magnésio a 3 M (1,37 ml) foram agitados em THF (10 ml) a 0 °C durante 2 horas sob N2. A RM foi interrompida bruscamente com água (15 ml) e extraída em EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica foi en-
xaguada (salmoura, 15 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo : EtOAc, 10:1 - 5:1) forne- ceu 1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ol como um sólido branco (Y = 79 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J =8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,17-5,15 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 1,51 (d, J = 6 Hz, 3H).
[001410] Etapa 2: 1‐[2‐Metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona. A uma solução de 1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ol (600 mg, 2,72 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado periodinano Dess-Martin (1,69 ml, 2,31 g, 5,45 mmol) e agitado a 25 °C durante 2 horas. A RM foi interrompida bruscamente com NaHCO3 a 2 M (5 ml) e filtrada. O filtrado foi diluído com água (15 ml) e extraído com DCM (3 x 15 ml). A fase orgânica foi lavada (salmoura, 15 ml), secada (Na2SO4) e concen- trada em vácuo. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 10:1 – 5:1) forneceu 1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona como um sólido branco (Y = 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87 (d, J =8 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
[001411] Etapa 3: 1‐[2‐Metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina. A uma solução de 1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona (500 mg, 2,29 mmol) em MeOH (3 ml) e ACN (3 ml) foi adicionado acetato de amônio (1,77 g, 22,9 mmol) a 25 °C. A RM foi aquecida para 65 °C sob N2. Após 0,5 hora a 65 °C, NaBH3CN (360 mg, 5,73 mmol) foi adi- cionado e a RM agitada a 65 °C durante 12 horas sob N2. A RM foi fil- trada e concentrada em vácuo. HPLC preparativa (coluna: Phenome- nex Luna C18, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 20 – 50 %, 20 min) forneceu 1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina como um sólido branco (Y = 80%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 4,75 – 4,70(m, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7 Hz,
3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 220,0.
[001412] Etapa 4: 1-(1-Isocianatoetil)-2-metóxi-4- (trifluorometil)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando 1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina para fornecer 1-(1- isocianatoetil)-2-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (200 mg, bruto) como um óleo amarelo claro. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 278,0.
[001413] Etapa 5: Propan‐2‐il 2‐[({1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluoro- metil)fenil]etil}carbamoil)óxi]‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato. Proce- dimento geral D foi seguido usando 1-(1-isocianatoetil)-2-metóxi-4- (trifluorometil)benzeno e propan‐2‐il 2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propa- noato. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Nano-micro Kromasi- la C18, 10 µm, 100 x 40 mm; fase móvel: água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 55 – 65 %, 10 min) forneceu propan‐2‐il 2‐[({1‐[2‐metóxi‐4‐(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)óxi]‐3‐(pirimidin‐2‐il) propanoato como uma goma incolor (Y = 4%). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,80 - 8,66 (m, 2H), 7,41 - 7,09 (m, 4H), 6,15 - 6,13 (m, 1H), 5,44 - 5,39 (m, 1H), 5,02 - 4,88 (m, 2H), 3,92 - 3,81 (m, 3H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 3H), 1,44 – 1,21 (m, 5H), 1,16 - 1,04 (d, J = 6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+= 456,2. Exemplo 20. isopropil 2-[1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etilcarba- moilóxi]-3-pirimidin-2-il-propanoato.
Etapa 1 Etapa 3 Etapa 2 Etapa 4
[001414] Etapa 1: 1‐[2‐Metil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona. 1-
Bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benzeno (1,0 g, 4,18 mmol), tributil(1- etoxivinil)estanano (2,27 g, 6,28 mmol, 2,12 ml) e Pd(PPh3)4 (483 mg, 418 µmol) em tolueno (10 ml) foram agitados a 120 °C sob N2 durante 12 horas. A RM foi resfriada e dividida entre EtOAc (10 ml x 3) e água (10 ml). A fase orgânica foi enxaguada (salmoura, 10 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por FCC (SiO2, 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) forneceu 1‐[2‐metil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona como um óleo amarelo (600 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
[001415] Etapa 2: 1‐[2‐Metil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina. A uma solução de 1‐[2‐metil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona (400 mg, 1,98 mmol) em MeOH (4 ml) e ACN (4 ml) foi adicionado acetato de amônio (1,53 g, 19,8 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 65 °C du- rante 0,5 hora. NaBH3CN (311 mg, 4,95 mmol) foi adicionado e a RM agitada a 65 °C durante 12 horas sob N2. A RM foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. HPLC preparativa (coluna: Welch Xtimate C18, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 35 %, 10 min) forneceu 1‐[2‐metil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina como um sólido branco (Y = 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,26 (s, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 2H), 4,59 – 4,57 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 204,1.
[001416] Etapa 3: 1‐(1‐Isocianatoetil)‐2‐metil‐4‐(trifluorome- til)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando 1‐[2‐metil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina para fornecer 1‐(1‐isocianatoetil)‐2‐metil‐4‐(trifluorometil)benzeno como um óleo amarelo claro (110 mg, bruto). LCMS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 262,0.
[001417] Etapa 4: isopropil 2-[1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil- carbamoilóxi]-3-pirimidin-2-il-propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando propan‐2‐il 2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato e 1- (1-isocianatoetil)-2-metil-4-(trifluorometil)benzeno. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Nano-micro Kromasila C18, 5 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 48 – 57 %, 10 min) forneceu isopropil 2-[1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etilcarbamoilóxi]-3- 1 pirimidin-2-il-propanoato como um óleo incolor (Y = 15 %). H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 6,20 - 6,17 (m, 1H), 5,43 - 5,38 (m, 1H), 5,02 - 4,88 (m, 2H), 3,42 - 3,28 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 3H), 1,34 - 1,12 (m, 8H), 1,04 – 1,00 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 440,2. Exemplo 21. Propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐[({1‐[4‐(trifluorometil)- fenil]butil}carbamoil)óxi]propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
[001418] Etapa 1: 1-[4-(Trifluorometil)fenil]butan-1-ol. A uma solu- ção de 4-(trifluorometil)benzaldeído (2,0 g, 11,49 mmol, 1,54 ml) em THF (20 ml) foi adicionado bromo(propil)magnésio a 1 M (11,49 ml) sob N2 a 0 °C e agitado a 15 °C durante 1 hora. A RM foi interrompida bruscamente (NH4Cl, 20 ml), diluída (H2O, 20 ml), extraída (EtOAc, 15 ml x 3), lavada (salmoura, 20 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc 3:1) forne- ceu 1-[4-(trifluorometil)fenil]butan-1-ol como um óleo amarelo (Y = 48 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,78 – 4,75(m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,50 - 1,28 (m,
2H), 0,97 – 0,93 (m, 3H).
[001419] Etapa 2: 1-[4-(Trifluorometil)fenil]butan-1-ona. A uma solução de 1-[4-(trifluorometil)fenil]butan-1-ol (1,2 g, 5,50 mmol) em DCM (12 ml) foi adicionado periodinano Dess-Martin (5,83 g, 13,75 mmol, 4,26 ml). A RM foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A solução foi lavada sequencialmente com 10% de NaOH (10 ml) e Na2SO3 (10 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 3:1) forneceu 1-[4- (trifluorometil)fenil]butan-1-ona como um óleo amarelo. Y = 67 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,84 -1,75 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H).
[001420] Etapa 3: 1-[4-(Trifluorometil)fenil]butan-1-amina. A uma solução de 1-[4-(trifluorometil)fenil]butan-1-ona (300 mg, 1,39 mmol) em MeOH (5 ml) e ACN (5 ml) foi adicionado acetato de amônio (1,07 g, 13,88 mmol) a 25 °C. A RM foi aquecida para 65 °C. Após 0,5 hora, NaBH3CN (218,00 mg, 3,47 mmol) foi adicionado e a RM agitada a 65 °C durante 12 horas. A solução foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Nano-micro Kromasila C18, 5 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) -ACN]; B: 20 – 35 %, 10 min) forneceu 1-[4-(trifluorometil)fenil]butan-1-amina como um sólido branco (Y = 33 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,24 (s, 3H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,26 - 1,10 (m, 2H), 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H).
[001421] Etapa 4: 1-(1-Isocianatobutil)-4-(trifluorometil)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando 1-[4- (trifluorometil)fenil]butan-1-amina para fornecer 1-(1-isocianatobutil)-4- (trifluorometil)benzeno como um sólido amarelo (Y = 100%). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 276,1
[001422] Etapa 5: Propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐[({1‐[4- (trifluorometil)fenil]butil}carbamoil)óxi]propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando isopropil 2-hidróxi-3-pirimidin-2-il- propanoato e 1-(1-isocianatobutil)-4-(trifluorometil)benzeno. Purifica- ção por HPLC preparativa (coluna: Welch Ultimate AQ-C18, 5 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) -ACN]; B: 55 – 70 %, 10 min) forneceu propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐[({1‐[4- (trifluorometil)fenil]butil}carbamoil)óxi]propanoato como um óleo incolor (Y = 18 %). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,14(d, J = 8 Hz,1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,03 – 4,87 (m, 1H), 4,61 - 4,57 (m, 1H), 3,45 - 3,28 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,37 - 1,17 (m, 5H), 1,14 - 0,97 (m, 3H), 0,95-0,92 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]+ = 454,1. Exemplo 22. Propan‐2‐il 2‐[({1‐[2‐etil‐4‐(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)óxi]‐3- (pirimidin‐2‐il)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7
[001423] Etapa 1: ácido 2‐etenil‐4‐(trifluorometil)benzoico. Ácido 2‐bromo‐4‐(trifluorometil)benzoico (3 g, 11,15 mmol), viniltrifluorobora- to de potássio (14,94 g, 111,52 mmol), PPh3 (176 mg, 669 µmol),
PdCl2 (198 mg, 1,12 mmol) e Cs2CO3 (10,90 g, 33,46 mmol) em THF (30 ml), H2O (3 ml) foram agitados a 85 °C durante 12 horas sob N2. A RM foi resfriada, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo (4 g, bruto), que foi usado sem purificação.
[001424] Etapa 2: 2‐Etenil‐N‐metóxi‐N‐metil‐4‐(trifluorometil)- benzamida. A uma solução de ácido 2‐etenil‐4‐(trifluorometil)benzoico (2,4 g, 11,10 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado HATU (6,33 g, 16,65 mmol) e agitado a 0 °C durante 0,5 hora. Cloridrato de N- metoximetanamina (1,62 g, 16,65 mmol) e DIPEA (7,74 ml, 44,41 mmol) foram adicionados a 0 °C e a RM agitada a 25 °C durante 3,5 horas. A RM foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada (salmoura, 30 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purifica- ção por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 5:1 a 3:1) forneceu 2‐etenil‐N‐metóxi‐N‐metil‐4‐(trifluorometil)benzamida como um óleo amarelo. (2,4 g, bruto). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,85 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 6,83 - 6,81 (m, 1H), 5,85 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,58 - 3,33 (m, 6H).
[001425] Etapa 3: 1‐[2‐Etenil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona. A uma solução de 2‐etenil‐N‐metóxi‐N‐metil‐4‐(trifluorometil)benzamida (500 mg, 1,93 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado bro- mo(metil)magnésio a 3 M (0,96 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas sob N2. HCl a 2 M (5 ml), e água (15 ml) foram adicio- nados. A mistura foi extraída em EtOAc (3 x 15 ml) e as fases orgâni- cas combinadas lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4) e concentra- das em vácuo. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 10:1 a 3:1) forneceu 1‐[2‐etenil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona como um óleo incolor (Y = 41 %). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 215,0.
[001426] Etapa 4: 1‐[2‐Etenil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina. A uma solução de 1‐[2‐etenil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐ona (1,1 g,
5,14 mmol) em ACN (8 ml) e MeOH (8 ml) foi adicionado acetato de amônio (3,96 g, 51,4 mmol) a 25 °C. A RM foi agitada a 65 °C durante 0,5 hora. NaBH3CN (807 mg, 12,84 mmol) foi adicionado e a RM agi- tada a 65 °C durante 12 horas sob N2. HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna C18, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 15 a 35 %, 10 min) forneceu 1‐[2‐etenil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina como um sólido branco. Y 1 = 41 %. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,55-8,35 (br s, 2H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 17 Hz, 11 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,80 (d,J = 6 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 216,0.
[001427] Etapa 5: 1‐[2‐Etil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina. Uma mistura de 1‐[2‐etenil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina (250 mg, 1,16 mmol) e níquel Raney (149 mg, 1,74 mmol) em MeOH (15 ml) foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob um balão de hidrogênio. A RM foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 1‐[2‐etil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina como um sólido branco (Y = 40 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (s, 2H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,67 - 4,64 (m, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 2H), 1,48 (d, J =6 Hz, 3H), 1,24 - 1,13 (m, 3H).
[001428] Etapa 6: 2‐Etil‐1‐(1‐isocianatoetil)‐4‐(trifluorometil)ben- zeno. Procedimento geral C foi seguido usando 1‐[2‐etil‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina para fornecer 2‐etil‐1‐(1‐isocianatoetil)‐4‐(trifluorometil)benzeno como um óleo ama- relo claro. (30 mg, bruto). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 276,1.
[001429] Etapa 7: Propan‐2‐il 2‐[({1‐[2‐etil‐4-(trifluorometil)fenil]- etil}carbamoil)óxi]‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando propan‐2‐il 2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato e 2-etil-1-(1-isocianatoetil)-4-(trifluorometil)benzeno. Purificação por
HPLC preparativa (coluna: Welch Ultimate AQ-C18 5 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 45 a 75 %, 12 min) forneceu propan‐2‐il 2‐[({1‐[2‐etil‐4-(trifluorometil)fenil]etil}- carbamoil)óxi]‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato como um sólido amarelo claro (Y = 18 %). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,74 - 8,66 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 - 7,09 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,44 – 5,38 (m, 1H), 5,01 - 4,88 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 1,39 - 1,30 (m, 3H), 1,28 - 1,16 (m, 6H), 1,13 -1,00 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 454,2. Exemplo 23. Propan‐2‐il (2R)‐3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(tri- fluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001430] Etapa 1: (9H‐Fluoren‐9‐il)metil (2S)‐2‐({[(2R)‐1‐oxo‐1‐(propan‐2‐ilóxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propan‐2‐il]ó xi}carbonil)pirrolidina‐1‐carboxilato. A uma solução de propan‐2‐il 2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato (5,3 g, 25,21 mmol), ácido (2S)‐1‐{[(9H‐fluoren‐9‐il)metóxi]carbonil}pirrolidina‐2‐carboxílico (8,51 g, 25,21 mmol) e DCC (5,20 g, 25,21 mmol, 5,10 ml) em DCM (100 ml) foi adicionado DMAP (246 mg, 2,02 mmol) a 0 °C. A RM foi agitada a 25 °C durante 12 horas, filtrada e a solução amarela resultante con- centrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo. Purificação por FCC (SiO2, 16 a 100 % de EtOAc em DCM) forneceu (9H‐fluoren‐9‐il)metil
(2S)‐2‐({[(2R)‐1‐oxo‐1‐(propan‐2‐ilóxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propan‐2‐il]óxi}c arbonil)pirrolidina‐1‐carboxilato como um óleo amarelo (Y = 26%).
[001431] Etapa 2: ácido (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)pro- panoico. À solução de NaOH (1,52 g, 37,95 mmol) em H2O (40 ml) e MeOH (40 ml) foi adicionado (9H‐fluoren‐9‐il)metil (2S)‐2‐({[(2R)‐1‐oxo‐1‐(propan‐2‐ilóxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propan‐2‐il]óxi}c arbonil)pirrolidina‐1‐carboxilato (6,7 g, 12,65 mmol). A RM foi agitada a 40 °C durante 3 horas. A RM foi resfriada, filtrada e o líquido amarelo resultante concentrado em vácuo para fornecer um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação.
[001432] Etapa 3: Propan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)pro- panoato. À solução de ácido (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoico (100 mg, 595 µmol) em isopropanol (1 ml) foi adicionado SOCl2 (43,1 µl, 1 mg, 595 µmol). A RM foi agitada a 40 °C durante 1 hora. A solu- ção foi concentrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo. Purifi- cação por TLC preparativa (sílica, 100 % de EtOAc) forneceu pro- pan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato como uma goma incolor (Y = 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,69 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,11 – 5,07 (m, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,53 - 3,39 (m, 2H), 1,26 - 1,19 (m, 6H).
[001433] Etapa 4: Propan‐2‐il (2R)‐3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐ [4‐(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoato. A uma solu- ção de 1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(trifluorometil)benzeno (47,7 mg, 222 µmol) em THF (1 ml) foram adicionados propan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato (46,6 mg, 222 µmol) e CuCl (43,9 mg, 443 µmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 12 horas. A so- lução foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Nano-micro Kromasila C18, 3 µm, 80 x 25 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 35 a 55 %, 10 min) forneceu pro- pan‐2‐il
(2R)‐3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi )propanoato como um sólido branco (Y = 20 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 - 8,48 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 5,63 - 5,59 (m, 1H), 5,28 – 5,02 (m, 2H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 3,58 - 3,40 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 3H), 1,30 - 1,21 (m, 4H), 1,14 (d, J = 4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]+ = 426,2. Exemplo 24. Ácido (2R)‐3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(tri- fluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoico.
Etapa 1
[001434] A uma solução de propan‐2‐il (2R)‐3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi )propanoato (17 mg, 40 µmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl a 4 M (1 ml) a 25 °C. A RM foi aquecida a 40 °C durante 12 horas. A mis- tura de reação foi resfriada, filtrada e concentrada em vácuo. Purifica- ção por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18 3 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,05 % de HCl) - ACN]; B: 20 a 50 %, 12 min) for- neceu ácido (2R)‐3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(trifluorometil)- fenil]etil]carbamoil}óxi)propanoico como um sólido amarelo (Y = 20 %). 1 H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,97 - 8,55 (m, 2H), 7,65 -7,25 (m, 5H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 5,46 - 5,43 (m, 1H), 4,75 - 4,68 (m, 1H), 3,68 - 3,47 (m, 2H), 1,32 - 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]+ = 384,1. Exemplo 25. propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2
[001435] Etapa 1: 2‐Cloro‐1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(trifluoro-
metil)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina para fornecer 2‐cloro‐1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(trifluorometil)benzeno como um lí- quido amarelo (62 mg, bruto). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 282,6.
[001436] Etapa 2: propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando propan‐2‐il (2R)‐2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato (sintetizado em exemplo 23) e 2‐cloro‐1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(trifluorometil)benzeno. HPLC pre- parativa (coluna: Nano-micro Kromasila C18, 3 µm, 80 x 25 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 45 a 65 %, 10 min) forneceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4-(trifluorometil)fenil]etil]carba- moil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 69 %). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,80 - 8,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 - 7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,38 - 6,25 (m, 1H), 5,47 - 5,34 (m, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 4,97 - 4,82 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,21 - 0,99 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+= 460,1. Exemplo 26. Ácido (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]- etil]carbamoil}óxi)‐3-(pirimidin‐2‐il)propanoico.
Etapa 1
[001437] A uma solução de propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4- (trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato (40 mg, 87 µmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl a 4 M (1 ml) e a mistura resultante agitada a 40 °C durante 12 horas. A RM foi concen- trada em vácuo para fornecer um líquido amarelo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18 3 µm, 100 x 30 mm; fase mó-
vel: [água (0,05 % de HCl) - ACN]; B: 25 a 55 %, 12 min) forneceu áci- do (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3- 1 (pirimidin‐2‐il)propanoico como um sólido branco (Y = 27 %). H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,98 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 - 7,19 (m, 1H), 6,94 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,53 - 5,38 (m, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 418,1. Exemplo 27. propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4-(tri- fluorometil)fenil]etil](metil)carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)- propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001438] Etapa 1: N‐[(1S)‐1‐[2‐Cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil]- formamida. A uma solução de (1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etan‐1‐amina (300 mg, 1,34 mmol) em formiato de etila (3 ml) foi adicionado TEA (0,28 ml, 2,01 mmol). A RM foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtra- da para fornecer uma solução amarela e o filtrado concentrado em vá- cuo para fornecer um sólido amarelo (330 mg, bruto).
[001439] Etapa 2: cloridrato de [(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(tri- fluorometil)fenil]etil](metil)amina. N‐[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)- fenil]etil]formamida (300 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em BH3 a 1 M. THF (5 ml) a 0 °C e agitado a 65 °C durante 12 horas. A RM foi inter- rompida bruscamente (água, 4 ml) e HCl a 3 M (3 ml) foi adicionado. A solução foi agitada a 60 °C durante 30 minutos, resfriada e concentra-
da em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna C18, 5 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,04 % de HCl) - ACN]; B: 15 a 30 %, 10 min) forneceu cloridrato de [(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil](metil)amina como um sólido 1 branco (Y = 53 %). H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,64 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 - 7,61 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 238,0.
[001440] Etapa 3: cloreto de N‐[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil]‐N‐metilcarbamoíla. A uma solução de [(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil](metil)amina (50 mg, 210 µmol) e DIPEA (55 µl, 316 µmol) em THF (2 ml) foi adicio- nado trifosgênio (94 mg, 316 µmol) e a mistura resultante agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo pa- ra fornecer um resíduo amarelo. O produto bruto foi suspenso em água (2 ml) e extraído (EtOAc, 3 x 2 ml). As fases orgânicas combina- das foram lavadas (salmoura, 1 ml), secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer cloreto de N‐[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil]‐N‐metilcarbamoíla como um óleo amarelo (63 mg, bruto). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 300,0/302,0.
[001441] Etapa 4: propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluoro- metil)fenil]etil](metil)carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato. A uma solução de isopropil (2R)-2-hidróxi-3-pirimidin-2-il-propanoato (37,8 mg, 180 µmol) em dioxano (0,5 ml) a 25 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 13,6 mg, 340 µmol). Após 30 minutos, cloreto de N-[(1S)-1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etil]-N-metil-carbamoíla (60 mg, 200 µmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionado e a RM foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A RM foi ajustada para pH 7 a 8 com HCl a 0,5 M e a solução concentrada em vácuo. Purificação por TLC preparativa (sílica, 100 % de EtOAc) forneceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[2‐cloro‐4‐(trifluorometil)fenil]etil](metil)carbamoil}óxi)‐3
‐(pirimidin‐2‐il)propanoato como uma goma incolor (Y = 52%). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,76 - 8,50 (m, 1H), 7,80 - 7,42 (m, 3H), 7,33 - 7,09 (m, 1H), 5,58 - 5,24 (m, 2H), 5,05 – 4,95 (br. s, 1H), 3,46 - 3,20 (m, 2H), 2,76 - 2,43 (m, 3H), 2,23 - 2,06 (s, 6H), 1,46 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,28 - 1,11 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474,1. Exemplo 28. Propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐[({1‐[4-(trifluoro- metil)fenil]propil}carbamoil)óxi]propanoato. Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[001442] Etapa 1: 1‐[4‐(Trifluorometil)fenil]propan‐1‐amina. A uma solução de 1‐[4‐(trifluorometil)fenil]propan‐1‐ona (1 g, 4,95 mmol) em ACN (5 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionado acetato de amônio (3,81 g, 49,5 mmol) a 65 °C durante 0,5 hora. NaBH3CN (777 mg,12,4 mmol) foi adicionado e a RM agitada a 65 °C durante 12 horas. A solução foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna C18, 10 µm, 250 x 80 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 15 a 45 %, 22 min) forneceu 1‐[4‐(trifluorometil)fenil]propan‐1‐amina como um sólido branco (Y = 60 %). HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,33 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 1H), 2,02 - 1,80 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H).
[001443] Etapa 2: 1‐(1‐Isocianatopropil)‐4‐(trifluorometil)- benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando 1-[4- (trifluorometil)fenil]propan-1-amina para fornecer 1‐(1‐isocianatopropil)‐4‐(trifluorometil)benzeno como um sólido ama-
relo (226 mg, bruto). LCMS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 262,1.
[001444] Etapa 3: propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐[({1‐[4‐(tri- fluorometil)fenil]propil}carbamoil)óxi]propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando propan‐2‐il 2‐hidróxi‐3‐(pirimidin‐2‐il)propa- noato e 1‐(1‐isocianatopropil)‐4‐(trifluorometil)benzeno. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Welch Xtimate C18, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1% de TFA) - ACN]; B: 50 a 70%,10 min) forne- ceu propan‐2‐il 3‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐[({1‐[4‐(trifluorometil)fenil]propil}- carbamoil)óxi]propanoato como um sólido branco (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,80 - 8,44 (m, 2H), 7,65 – 7,55 (m, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 6,23 –6,15 (m, 1H), 5,46 - 5,35 (m, 1H), 5,08 - 4,82 (m, 1H), 4,52 - 4,45 (m, 1H), 3,45 - 3,28 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 3H), 1,12 –1,01 (m, 3H), 0,91 - 0,74 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 440,0. Exemplo 29. propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
[001445] Etapa 1: 1‐[4‐(2‐Feniletil)fenil]etan‐1‐ona. Ácido 2- feniletilborônico (6,0 g, 40 mmol), 1-(4-bromofenil)etanona (7,96 g, 40 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3,27 g, 4,0 mmol) e Cs2CO3 (13,03 g, 40 mmol) em THF (60 ml) e H2O (6 ml) foram desgaseificados e purgados com N2 três vezes. A reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas sob N2. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 5:1 a 3:1) para fornecer 1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etan‐1‐ona como um sólido marrom (Y = 64 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 4H), 7,16 - 7,13 (m, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 4H), 2,55 (s, 3H).
[001446] Etapa 2: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etil]- propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1- [4-(2-feniletil)fenil]etenona. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 5:1 a 1:1) para forne- cer (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etil]propano‐2‐sulfinamida como um sólido amarelo claro (Y = 37 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,26 - 7,21 (m, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 5H), 4,52 - 4,47 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,88 (s, 4H), 1,46 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
[001447] Etapa 3: cloreto de (1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-2-metil-N-((S)-1- (4-fenetilfenil)etil)propano-2-sulfinamida. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 5:1 a 1:1) forneceu cloreto de (1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = quantitativa). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,61 (br. s, 2H), 7,41 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 5H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 2,89 (s, 4H), 1,66 (s, 3H).
[001448] Etapa 4: 1‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐4‐(2‐feniletil)benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)-1-[4-(2- feniletil)fenil]etanamina para fornecer 1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(2‐feniletil)benzeno (Y = quantitativa), que foi usado sem purificação.
[001449] Etapa 5: propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fe- nil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Procedi- mento geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4- triazol-1-il)propanoato e 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-4-(2-feniletil)benzeno. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Huapu C8 Extreme BDS, 5 µm, 150 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 50 - 70
%, 10 min) forneceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐feniletil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol 1 ‐1‐il)propanoato como uma goma incolor (Y = 14 %). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,51 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 4H), 7,18 - 7,14 (m, 5H), 5,15 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 2H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 451,2. Exemplo 30. propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐{[1,1'‐bifenil]‐4‐il}etil]car- bamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001450] Etapa 1: (S)‐N‐[(1S)‐1‐{[1,1'‐Bifenil]‐4‐il}etil]‐2‐metilpro- pano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1-(4- fenilfenil)etenona. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:1) forneceu (S)‐N‐[(1S)‐1‐{[1,1'‐bifenil]‐4‐il}etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida como um sólido branco. Y = 45 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,62 - 7,56 (m, 4H), 7,49 - 7,41 (m, 4H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 4,64 - 4,59 (m, 1H), 3,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (s, 9H).
[001451] Etapa 2: cloridrato de (1S)‐1‐{[1,1'‐bife- nil]‐4‐il}etan‐1‐amina. Procedimento geral B foi seguido usando (S)- N-((S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida para forne- cer cloridrato de (1S)‐1‐{[1,1'‐bifenil]‐4‐il}etan‐1‐amina como um sólido 1 branco. Y = 64 %. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,57 (s, 3H), 7,68 (dd, J = 8, 17 Hz, 4H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 2H),
7,41 - 7,33 (m, 1H), 4,43 - 4,40 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7 Hz, 3H).
[001452] Etapa 3: 4‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐1,1'‐bifenila. Procedi- mento geral C foi seguido usando (1S)-1-(4-fenilfenil)etanamina para fornecer 4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐1,1'‐bifenila como um óleo amarelo claro (Y = 100 %).
[001453] Etapa 4: propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐{[1,1'‐bife- nil]‐4‐il}etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Pro- cedimento geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4- triazol-1-il)propanoato e 1-[(1S)-1-isocianatoetil]-4-fenil-benzeno. Puri- ficação por TLC preparativa (SiO2, EtOAc) forneceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐{[1,1'‐bifenil]‐4‐il}etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐ 1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 5,38 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,65 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (dd, J = 6, 13 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ 423,2. Exemplo 31. propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)- fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001454] Etapa 1: (S)‐2‐Metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]- etil]propano‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1-(4-isobutilfenil)etanona. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2, éter de petróleo : EtOAc, 5:1 a 1:1) para forne- cer (S)‐2‐metil‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]etil]propa-
no‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = 62 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,47-4,42 (m, 1H), 2,46 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H).
[001455] Etapa 2: cloreto de (1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]etan‐1- amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-N-((S)-1-(4- isobutilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de (1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]etan‐1-amínio como um sólido branco (Y = 97 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 2,51 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,17 (d, J = 10 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H).
[001456] Etapa 3: 1‐[(1S)‐1‐Isocianatoetil]‐4‐(2‐metilpropil)- benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)-1-(4- isobutilfenil)etanamina para fornecer 1‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]‐4‐(2‐metilpropil)benzeno (Y = 100 %).
[001457] Etapa 4: propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fe- nil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Procedi- mento geral foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4-triazol- 1-il)propanoato e (S)-1-isobutil-4-(1-isocianatoetil)benzeno. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 5 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - MeOH]; B: 60 - 80 %, 12 min) forneceu propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]etil]carbamoil}- óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 7 %). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 403,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 5,36 (t, J = 5Hz, 1H), 5,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,07 – 5,04 (m, 1H), 4,80 - 4,78 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,20 (m, 6H), 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H). Exemplo 32. propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]etil]car- bamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[001458] Etapa 1:(S)‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(Benzilóxi)fenil]etil]‐2‐- ‐2‐sulfinamida. Procedimento geral A foi seguido usando 1-(4- benziloxifenil)etenona. Purificação por FCC (SiO2, éter de petróleo : EtOAc, 5:1 a 1:1) forneceu (S)‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]- etil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida como um sólido branco (Y = 39 %). 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,44 - 4,39 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
[001459] Etapa 2: cloreto de [4‐(benzilóxi)fenil]etan‐1-amínio. Procedimento geral B foi seguido usando (S)-N-((S)-1-(4- (benzilóxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida para fornecer cloreto de [4‐(benzilóxi)fenil]etan‐1-amínio como um sólido amarelo claro (Y = 1 94 %). H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,43 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H).
[001460] Etapa 3: 1‐(Benzilóxi)‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno. Procedimento geral C foi seguido usando (1S)-1-(4- benziloxifenil)etanamina para fornecer 1‐(benzilóxi)‐4‐[(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno (Y = quantitativa).
[001461] Etapa 4: propan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]- etil]carbamoil}óxi)‐3‐(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato. Procedimen- to geral D foi seguido usando isopropil (2R)-2-hidróxi-3-(1,2,4-triazol-1- il)propanoato e 1-benzilóxi-4-[(1S)-1-isocianatoetil]benzeno.Purificação por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: EtOAc, 1:1) forneceu pro- pan‐2‐il (2R)‐2‐({[(1S)‐1‐[4‐(benzilóxi)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3‐
(1H‐1,2,4‐triazol‐1‐il)propanoato como um sólido branco (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,11 - 5,02 (m, 3H), 4,76 - 4,74 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,25 - 1,16 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 453,2. Exemplo 33. Propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]etil]- carbamoil}óxi)‐3‐(pirimidin‐2‐il)propanoato.
Etapa 1 Etapa 2
[001462] Etapa 1: [(1S)‐1‐Isocianatoetil]benzeno. Procedimento geral C foi usado com (S)-1-feniletanamina para fornecer [(1S)‐1‐isocianatoetil]benzeno como um líquido amarelo. Y = 98 %. LCMS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 179,9.
[001463] Etapa 2: propan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]- etil]carbamoil}óxi)‐3-(pirimidin‐2‐il)propanoato. Procedimento geral D foi seguido usando [(1S)-1-isocianatoetil]benzeno e isopropil 2- hidróxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato. Purificação por HPLC preparativa (coluna: Nano-micro Kromasila C18, 5 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 28 - 58 %, 10 min) forneceu pro- pan‐2‐il 2‐({[(1S)‐1‐[4‐(2‐metilpropil)fenil]etil]carbamoil}óxi)‐3- (pirimidin‐2‐il)propanoato como uma goma incolor (Y = 34 %). 1H RMN (400 MHz, ACN-d3) δ ppm 8,72 - 8,63 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 6H), 6,09 - 6,05 (m, 1H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 1H), 4,67 - 4,64 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 3H), 1,21 - 1,15 (m, 5H), 1,08 - 1,04 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 358,1. Atividade Biológica dos Compostos da Presente Invenção
[001464] A atividade biológica dos compostos da presente invenção foi determinada utilizando o ensaio descrito aqui. Ensaio de determinação de IC50 de PBMC
[001465] Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua atividade inibitória contra a liberação de IL-1β após ativação de NLRP3 em células mononucleares do sangue periférico (PBMC).
[001466] Protocolo A. PBMC é isolado a partir de cremes leucocitá- rios por centrifugação em gradiente de densidade em Histopaque-1077 (Sigma, nº cat. 10771). As células isoladas foram semeadas nas cavi- dades de uma placa de 96 cavidades e incubadas durante 3 horas com lipopolissacarídeo (LPS). Após a permuta do meio, os compostos da presente invenção foram adicionados (um único composto por ca- vidade) e as células foram incubadas durante 30 minutos. Em seguida, as células foram estimuladas com ATP (5 mM) ou nigericina (10 µM) durante 1 hora e os meios de cultura de células das cavidades foram coletados para análise posterior.
[001467] A liberação de IL-1β no meio foi determinada por uma de- tecção quantitativa de IL-1β no meio usando um ensaio imunoabsor- vente ligado a enzima IL-1β (ELISA) Ready-SET-Go!, eBioscience cat. No. 88-7261-88. Resumidamente, em uma primeira etapa, as placas de ligação de alta afinidade (Corning, Costar 9018 ou NUNC Maxisorp Cat No. 44-2404) foram revestidas durante a noite a 4 °C com o anti- corpo de captura específico incluído no kit (IL-1β antihumano ref. 14- 7018-68). Posteriormente, as placas foram bloqueadas com tampão de bloqueio durante 1 hora em temperatura ambiente (rt) e após a lava- gem com tampão (PBS com 0,05% de Tween-20) incubadas com pa- drão de proteína e meio de cultura. Após 2 horas de incubação em temperatura ambiente, as placas foram lavadas e incubadas com anti- corpo de detecção biotinilado incluído no kit (biotina de IL-1β antihu- mana ref. 33-7110-68) durante 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas e incubadas com HRP-estreptavidina durante 30 minutos em temperatura ambiente e lavadas novamente. O sinal foi desenvolvido após a adição de 3,3 ’, 5,5’-tetrametilbenzidina-
peroxidase (TMB) até o aparecimento de uma cor e uma reação foi interrompida por H2SO4 a 2 M. Um espectrofotômetro de microplaca (BioTek) foi usado para detectar sinais com 450 nm. A faixa de detec- ção de IL-1β ELISA foi de 2 a 150 ng/ml.
[001468] Protocolo B. PBMC foi isolado a partir de cremes leucoci- tários por centrifugação em gradiente de densidade em Histopaque- 1077 (Sigma, nº cat. 10771). As células isoladas foram semeadas nas cavidades (280.000 células/cavidade) de uma placa de 96 cavidades e incubadas durante 3 horas com lipopolissacarídeo (LPS, 1 µg/ml diluí- da 1000x a partir de uma solução estoque de 1 mg/ml). Os compostos da presente invenção foram adicionados (um único composto por ca- vidade) e as células foram incubadas durante 30 minutos. Em seguida, as células foram estimuladas com ATP (5 mM de concentração final diluída 20x de uma solução estoque a 100 mM) durante 1 hora e os meios de cultura de células das cavidades foram coletados para poste- rior análise.
[001469] A liberação de IL-1β no meio foi determinada pela detecção quantitativa de IL-1β no meio usando HTRF®, CisBio cat. No. 62HIL1BPEH. Resumidamente, o sobrenadante da cultura celular foi dispensado diretamente na placa de ensaio contendo anticorpos mar- cados com o doador e receptor HTRF®. Um espectrofotômetro de mi- croplaca (BMG) foi usado para detectar sinais a 655 nm e 620 nm. A faixa de detecção de IL-1β HTRF® foi 39 a 6500 pg/ml.
[001470] A determinação dos valores de IC50 foi realizada usando o software Graph Pad Prism e os valores de IC50 medidos dos compos- tos da presente invenção são mostrados na Tabela A abaixo ("++++" significa <1 µM; "+++" significa ≥1 e <3 µM; "++" significa ≥3 e <10 µM; "+" significa ≥10 e <50 µM). Estes resultados mostram que os compos- tos da presente invenção são capazes de inibir a liberação de IL-1β por ativação do inflamassoma.
Tabela A Composto No. IC50 de PBMC médio (µM) 1 + 2 + 3 ++++ 4 +++ 5 ++++ 6 ++++ 7 ++++ 8 +++ 9 ++++ 10 ++++ 11 ++++ 12 ++++ 13 ++++ 14 + 15 + 16 ++++ 18 ++ 19 ++++ 20 ++++ 21 +++ 22 ++++ 23 ++++ 24 ++ 25 ++++ 26 ++ 27 +++
EQUIVALENTES
[001471] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são estabelecidos na descrição anexa acima. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Outras características, obje- tos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares incluem referentes no plural, a menos que o con- texto indique claramente o contrário. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mes- mo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publica- ções citadas neste relatório descritivo são incorporadas por referência.
[001472] A descrição anterior foi apresentada apenas para fins de ilustração e não se destina a limitar a invenção à forma precisa descri- ta, mas pelas reivindicações anexas.

Claims (152)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I’): (I’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou C5-C10 arila, em que a C3-C16 cicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, ou C5-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R1S; cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C10 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, ou C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais R1SS; cada R1SS é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, -O-(C3-C8 cicloalquila), -O-(C5- C6 arila), -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros), -O-(C3-C8 heterociclo- alquila), C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, - OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; Q é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 al- quinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo;
R2 é heteroaria de 5 a 10 membros ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros; em que a heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroci- cloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, oxo, ou R3S; cada R3S é independentemente selecionado de – OC(=O)R3Sa ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros; em que a hetero- cicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou –C(=O)OR3Sb; R3Sb é heterocicloalquila de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros); em que a heterocicloalqui- la de 4 a 8 membros ou –(C1-C6 alquil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halo, - CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmen- te substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo; e R6 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é de Fórmula (II’): (II’), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X é O.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C3-C16 cicloal- quila opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é piridinila opcio- nalmente substituída com um ou mais R1S.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é pirazinila opcio- nalmente substituída com um ou mais R1S.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C5-C10 arila op-
cionalmente substituída com um ou mais R1S.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C5-C6 arila mo- nocíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1S.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcional- mente substituída com um ou mais R1S.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um R1S.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , ou .
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com dois R1S.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , , , , ou .
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com três R1S.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , , , , ou .
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , ou .
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, halo, ou CN.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila, etóxi, ciclopropila, cloro ou –CN.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com uma ou mais -O- (C5-C6 arila).
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um ou mais halo.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C1-C6 alquila substituída com um, dois ou três F.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C2-C6 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C2-C6 alquenila.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C2-C6 alquinila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C2-C6alquinila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C3-C8 cicloalquila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C5-C6 arila opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C5-C6 arila.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R1SS.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais heteroarila de 5 ou 6 membros.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituí- da com um ou mais R1SS.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com uma ou mais C3-C8 heterocicloalquila.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um ou mais C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais R1SS.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um ou mais C1-C6 alcóxi.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C5-C6 arila.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituí- da com um ou mais C1-C6 alcóxi substituído com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é C1-C6 alquila.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é C1-C6 alcóxi.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é C5-C6 arila.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é heteroarila de 5 ou 6 membros.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é C3-C8 heterocicloalquila.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é halo ou CN.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é C1-C6 alquila.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é C5-C6 arila.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é fenila.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é heteroarila de 5 ou 6 membros.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é C3-C8 heterocicloalquila.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é-O-(C5-C6 arila).
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é -O-(fenila).
64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é -O-(C3-C8 heterocicloalquila).
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6haloalcóxi.
67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é halo, -CN ou oxo.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1SS é -NH2, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-C6 alquil)2.
69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que Q é metila opcional- mente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al-
quil)2, ou oxo.
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que Q é metila.
71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroaria de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloal- quila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é pirazolila opcio- nalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é .
74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é triazolila opcio- nalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é .
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é pirimidinila op- cionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 al- quil)2, ou oxo.
77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é .
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é , , ou .
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que Q e R2 juntos for- mam , , ou .
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que Q e R2 juntos for- mam , , , , , ou .
81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é H, C1-C6 alquila,
C3-C6 alquenila, ou C3-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, oxo, ou R3S.
82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquila.
86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é etila.
87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é propila.
88. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
89. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3S é –OC(=O)R3Sa.
90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3S é heterocicloal- quila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais – OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3S é heterocicloal- quila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais – OH.
92. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3Sa é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais –C(=O)OR3Sb.
93. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3Sb é heterocicloal- quila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais - OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
94. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3Sb é –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halo, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
95. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3Sb é –(C1-C6 al- quil)-(heterocicloalquila de 4 a 8 membros) opcionalmente substituída com um ou mais –OH.
96. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é , , , , ou .
97. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
98. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C6 alquila.
99. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
100. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é ou .
101. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C5-C6 arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3-C8 heterocicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, halo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
103. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R6 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
104. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-a): (I-a), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4 e Q são como descrito aqui.
105. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-a1), (I-a2), (I-a3), ou (I-a4): (I-a1); (I-a2); (I-a3); ou (I-a4), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, e Q são como descrito aqui.
106. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-a5): (I-a5),
ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R4, e Q são como descrito aqui.
107. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-a6), (I-a7), (I-a8) ou (I-a9): (I-a6); (I-a7); (I-a8); ou (I-a9), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R4, e Q são como descrito aqui.
108. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-c), (I-d) ou (I-e): (I-c); (I-d); ou (I-e), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, R3, R4, X, e Q são como descrito aqui.
109. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de
Fórmula (I-f), (I-g) ou (I-h): (I-f); (I-g); ou (I-h), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, e X são como descrito aqui.
110. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-i), (I-j), ou (I-k): (I-i); (I-j); ou (I-k), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R3, R4, X, e Q são como descrito aqui.
111. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-l) ou (I-m): (I-l); ou (I-m),
ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R4, X, e Q são como descrito aqui.
112. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-n), (I-o), ou (I-p): (I-n); (I-o); ou (I-p), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, X, e Q são como descrito aqui.
113. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-a): (Ia-a), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, R3, R4, e Q são como descrito aqui.
114. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-b), (Ia-c) ou (Ia-d): (Ia-b); (Ia-c); ou
(Ia-c), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, R3, e R4 são como descrito aqui.
115. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-e), (Ia-f), ou (Ia-g): (Ia-e); (Ia-f); ou (Ia-g), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R3, R4, e Q são como descrito aqui.
116. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-h), ou (Ia-i): (Ia-h); ou (Ia-i), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, R4, e Q são como descrito aqui.
117. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi-
cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-j), (Ia-k), ou (Ia-l): (Ia-j); (Ia-k); ou (Ia-l), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, R3, e Q são como descrito aqui.
118. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-m), (Ia-n), (Ia-o), ou (Ia-p): (Ia-m); (Ia-n); (Ia-o); ou (Ia-p), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R3, e R4 são como descrito aqui.
119. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-q), (Ia-r), (Ia-s), ou (Ia-t):
(Ia-q); (Ia-r); (Ia-s); ou (Ia-t), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2 e R4 são como descrito aqui.
120. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-u), (Ia-v), (Ia-w) (Ia-x), (Ia-y), ou (Ia-z): (Ia-u); (Ia-v); (Ia-w); (Ia-x); (Ia-y); ou (Ia-z), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, e R3 são como descrito aqui.
121. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (Ic-a), (Ic-b), (Ic-c), (Ic-d), ou (Ic-e):
(Ic-a); (Ic-b); (Ic-c); (Ic-d); ou (Ic-e), ou um profármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R4, Q, e R2 são como descrito aqui.
122. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 121, caracterizado pelo fato de ser selecionado de Com- posto Nos. 1 a 32 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
123. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 121, caracterizado pelo fato de ser selecionado de Com- posto Nos. 1 a 32 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
124. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 121, caracterizado pelo fato de ser selecionado de Com- posto Nos. 1 a 32.
125. Composto caracterizado pelo fato de ser um derivado isotópico do composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 124.
126. Composto de acordo com a reivindicação 125, caracte-
rizado pelo fato de ser um composto marcado por deutério de qualquer um de Composto Nos. 1 a 32 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
127. Composto de acordo com a reivindicação 125, caracte- rizado pelo fato de ser um composto marcado por deutério de qualquer um de Composto Nos. 1 a 32.
128. Composto caracterizado por ser obtível por, ou obtido por, um método descrito aqui; opcionalmente, o método compreende uma ou mais etapas descritas no Esquema 1 ou Esquema 2.
129. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 128 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
130. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 129, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado de Composto Nos. 1 a 32.
131. Método de inibir atividade de inflamassoma, caracteri- zado pelo fato de compreender contactar uma célula com uma quanti- dade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 128 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; op- cionalmente, a inflamassoma é inflamassoma de NLRP3, e a atividade é in vitro ou in vivo.
132. Método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 128 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 129 ou 130.
133. Método de acordo com a reivindicação 132, caracteri- zado pelo fato de que a doença ou distúrbio é associado com uma ati- vidade de inflamassoma implicada; opcionalmente, a doença ou dis- túrbio é uma doença ou distúrbio em que atividade de inflamassoma é implicada.
134. Método de acordo com a reivindicação 132 ou 133, ca- racterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio in- flamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer.
135. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 132 a 134, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório ou um distúrbio autoimune; opcionalmente, a doença ou distúrbio é selecionado de síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar pelo frio (FCAS), síndrome de Muc- kle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crô- nica (CINCA) / doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar mediterrânea (FMF), doença hepática gordu- rosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças de do- bramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de príons).
136. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 132 a 134, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; opcionalmente, a doença ou distúrbio é doença de Parkinson ou doença de Alzheimer.
137. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 132 a 134, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer; opcionalmente, o câncer é câncer metástase, câncer cerebral, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma de pulmão de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço ou adenocarcinoma colorretal.
138. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 128 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 129 ou 130, caracterizado pelo fato de ser para uso na inibição de atividade de inflamassoma; opcionalmente, a inflamassoma é in- flamassoma de NLRP3, e a atividade é in vitro ou in vivo.
139. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 128, ou composição farmacêutica de acordo com a reivin- dicação 129 ou 130, caracterizado pelo fato de ser para uso no trata- mento ou prevenção de uma doença ou distúrbio.
140. Composto ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que a doença ou dis- túrbio é associado com uma atividade de inflamassoma implicada; op- cionalmente, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio em que atividade de inflamassoma é implicada.
141. Composto ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer.
142. Composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 139 a 141, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio au- toinflamatório ou um distúrbio autoimune; opcionalmente, a doença ou distúrbio é selecionado de síndrome autoinflamatória associada à cri- opirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar pelo frio (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (CINCA) / doença inflamatória mul-
tissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâ- neo (FMF), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), este- atohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doen- ça renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doenças dermatológicas (por exemplo, acne) e neuroinflama- ção que ocorre em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de Príon).
143. Composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 139 a 141, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; opcio- nalmente, a doença ou distúrbio é doença de Parkinson ou doença de Alzheimer.
144. Composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 139 a 141, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer; opcionalmente, o câncer é câncer metástase, câncer gastrointestinal, câncer cerebral, câncer de pele, carcinoma de pulmão de célula não pequena, carcinoma de célula es- camosa de cabeça e pescoço ou adenocarcinoma colorretal.
145. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 128 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento caracterizado pelo fato de ser para inibir atividade de inflamassoma; opcionalmente, a inflamas- soma é inflamassoma de NLRP3, e a atividade é in vitro ou in vivo.
146. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 128 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento caracterizado pelo fato de ser para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio.
147. Uso de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é associado com uma atividade de inflamassoma implicada; opcionalmente, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio em que atividade de inflamassoma é implica- da.
148. Uso de acordo com a reivindicação 146 ou 147, carac- terizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflama- tório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma do- ença neurodegenerativa ou câncer.
149. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 148, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório ou um distúrbio autoimune; opcionalmente, a doença ou distúrbio é selecionado de síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória familiar pelo frio (FCAS), síndrome de Muc- kle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crô- nica (CINCA) / doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doenças dermatológi- cas (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças de dobramento incorreto de proteínas (por exemplo, doenças de Príon).
150. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 148, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; opcionalmente, a doença ou distúrbio é doença de Parkinson ou doença de Alzheimer.
151. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 148 caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença dermatológica; opcionalmente, a doença ou distúrbio é acne.
152. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações
146 a 148, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é cân- cer; opcionalmente, o câncer é câncer metástase, câncer cerebral, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma de pulmão de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço ou adenocarcinoma colorretal.
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