CN105121430B - 用于治疗自身免疫性和炎性疾病的类维生素A相关的孤儿受体γ(RORγ)的调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的类维生素A相关的孤儿受体γ(RORγ)调节剂和它们在治疗RORγ介导的疾病中的用途。

Description

用于治疗自身免疫性和炎性疾病的类维生素A相关的孤儿受 体γ(RORγ)的调节剂
技术领域
本发明涉及新的类维生素A相关的孤儿受体γ(RORγ)调节剂和它们在治疗RORγ介导的疾病中的用途。
背景技术
类维生素A相关的孤儿受体(RORs)是属于类固醇激素核受体超家族的转录因子(Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355)。ROR家族由以下三个成员组成，ROR alpha(RORα)、ROR beta(RORβ)和ROR gamma(RORγ)，其各自由单独的基因(分别为RORA、RORB和RORC)编码。RORs含有由大多数核受体共享的四个主要结构域：N末端A/B结构域、DNA结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因产生区别仅在于它们的N末端A/B结构域的若干同工型。已鉴定了RORγ的两种同工型：RORγ1和RORγt(也已知为RORγ2)。RORγ是用于描述RORγ1和/或RORγt的术语。
尽管RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达，RORγt却在免疫系统的细胞中唯一地表达。RORγt已被鉴定为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是T辅助细胞的亚型，其产生IL-17和其他促炎细胞因子。已显示Th17细胞在若干种小鼠自身免疫性疾病模型中具有关键功能，所述模型包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)。此外，已显示Th17细胞或它们的产物与包括多发性硬化、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病和哮喘在内的多种人类炎症和自身免疫性疾病的病理性有关(Jetten(2009)Nucl.Recept.Signal.7:e003；Manel等人(2008)Nat.Immunol.9:641-649)。包括多发性硬化和类风湿关节炎在内的慢性自身免疫性疾病的发病学起因于对自体抗原的耐受性的打破和浸润靶组织的自动侵袭性效应子(auto-aggressive effector)T细胞的发展。研究已显示Th17细胞是组织特异性自身免疫中的炎症性过程的重要驱动子之一(Steinman(2008)J.Exp.Med.205:1517-1522；Leung等人(2010)Cell.Mol.Immunol.7:182-189)。 存在证据显示Th17细胞在疾病过程中被激活，并且负责募集其他炎症细胞类型，尤其是中性粒细胞，从而介导靶组织中的病理学(Korn等人(2009)Annu.Rev.Immunol.27:485-517)。
RORγt在Th17细胞的致病响应中起着决定性作用(Ivanov等人(2006)Cell 126:1121-1133)。RORγt缺陷的小鼠显示了非常少的Th17细胞。此外，RORγt缺陷导致EAE的改善。RORγt在自身免疫性或炎性疾病的发病中的作用的进一步证据可见于以下参考文献：Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355；Meier等人(2007)Immunity 26:643-654；Aloisi&Pujol-Borrell(2006)Nat.Rev.Immunol.6:205-217；Jager等人(2009)J.Immunol.183:7169-7177；Serafini等人(2004)Brain Pathol.14:164-174；Magliozzi等人(2007)Brain 130:1089-1104；Barnes(2008)Nat.Rev.Immunol.8:183-192。
考虑到RORγ在疾病的发病学中所起的作用，期望的是制备能够调节RORγ活性的化合物，所述化合物可用于治疗RORγ介导的疾病。
发明内容
本发明涉及新的RORγ调节剂和它们在治疗RORγ介导的疾病中的用途。具体地，本发明涉及式I的化合物以及其可药用盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、k和p在下文定义。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物用于治疗RORγ介导的疾病的用途。所述疾病的实例包括自身免疫性或炎性疾病诸如多发性硬化、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病和哮喘。在又一方面，本发明涉及治疗所述疾病的方法。
具体实施方式
术语和定义
“烷基”是指具有特定数目的成员原子的一价饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可任选取代有如本申请定义的 一个或多个取代基。烷基可以是直链的或支链的。代表性支链烷基具有一个、两个或三个分支。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
“烷氧基”是指基团-O-R，其中R为具有特定数目的碳原子的烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“环烷基”是指具有特定数目的成员原子的饱和烃环。环烷基是单环环系或稠合的或桥接的二环环系。例如，C3-C7环烷基是指具有3-7个成员原子的环烷基。环烷基可任选取代有如本申请定义的一个或多个取代基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
"对映体过量"是"ee"是一种对映体相对于其他的对映体的过量，其表达为百分数。因此，由于在外消旋混合物中存在相等量的两种对映体，所述对映体过量为零(0％ee)。然而，若一种对映体是富集的从而构成产物的95％，则所述对映体过量将为90％ee(富集的对映体的量95％减去其他对映体的量5％)。
“对映异构纯的”是指对映体过量为99％ee或更大的产物。
“半衰期”是指一种物质的一半的量体外或体内转化为另一种化学上不同的物质所需的时间。
“卤代”是指卤素基团氟、氯、溴和碘。
"杂芳基"是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的芳族环。含有多于一个杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基可任选取代有如本申请定义的一个或多个取代基。杂芳基是单环环系或稠合的或桥接的二环环系。单环杂芳基环具有5-7个成员原子。二环杂芳基环具有7-11个成员原子。二环杂芳基环包括其中苯基与单环杂环烷基环相连形成稠合的、螺或桥接的二环环系的那些环，以及其中单环杂芳基环与单环环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基环相连形成稠合的、螺或桥接的二环环系的那些环。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、呋喃并吡啶基，和二氮杂 萘基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
“杂环烷基”是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的饱和或不饱和的环。然而，杂环烷基环不是芳族的。含有超过一个杂原子的杂环烷基可含有不同的杂原子。杂环烷基可任选取代有如本申请定义的一个或多个取代基。杂环烷基是单环环系或稠合的、螺或桥接的二环环系。单环杂环烷基环具有5-7个成员原子。二环杂环烷基环具有7-11个成员原子。在某些实施方案中，杂环烷基是饱和的。在其他实施方案中，杂环烷基是不饱和的但不是芳族的。杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、氮杂环丁烷基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基，和氧杂二环[2.2.1]庚基。
"成员原子"是指形成链或环的一个或多个原子。当在链和环中存在超过一个成员原子时，每个成员原子与在链或环中的相邻的成员原子共价结合。构成链或环中的取代基的原子不是链或环中的成员原子。
"任选取代的"指示诸如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基的基团可以是未取代的，或所述基团可取代有如上定义的一个或多个取代基。
“RORγ”是指由RORC基因编码的所有同工型，包括RORγ1和RORγt。
“RORγ调节剂”是指无论是直接还是间接抑制RORγ活性的化合物。RORγ调节剂包括RORγ的拮抗剂和反激动剂。
"可药用"是指是指那些化合物、物质、组合物和剂型，其在合理医学判断的范围内，适合与人类和动物组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
提及基团"取代的"时，表示与在基团中的成员原子相连的一个或多个氢原子被选自所定义的取代基的取代基替换。应当理解的是术语"取代的"包括隐含规定，即所述取代符合所取代的原子和取代基的允许的化合价，以及所述取代产生稳定的化合物(即，不会自发地通过诸如重排、环化或消除进行转化，且足以稳固以便经得起从反应混合物中分离的化合物)。当陈述一 个基团可含有一个或多个取代基时，所述基团中的一个或多个(适当时)成员原子可被取代。此外，基团中的单个的成员原子可取代有超过一个取代基，只要这样的取代符合所述原子的允许的化合价。
化合物
本发明在第一方面提供了式I化合物或其可药用盐，
其中：
R1是：
-C1-C6烷基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：i)苯基，所述苯基任选取代有卤素、甲氧基或SO2CH2CH3；ii)C3环烷基；iii)甲氧基；iv)卤素；v)苯氧基；和vi)杂芳基；
-C2烯基，其任选取代有一个F和一个苯基；
-C3-C7环烷基，所述环烷基任选取代有选自以下的一个或两个取代基：苯基、甲基和F；或所述环烷基任选与苯基环稠合；
-杂环烷基，其任选取代有一个或两个C1-C3烷基；
-杂芳基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；以及
-苯基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：
i)卤素；
ii)CN；
iii)C1-C3烷基，其任选取代有一至三个F；
iv)C1-C3烷氧基；
v)(CH2)nNRaRb；
vi)C(O)CH3；以及
vii)CH2OCH3；
R2选自H、卤素和C1-C3烷基；
R3是卤素或甲基；
R4为H或甲基；其中当R2和R4各自为甲基时，R2和R4可任选连接在一起与R2所连接的苯基形成二环，或当R3和R4各自为甲基时，R3和R4可任选连接在一起与R3所连接的苯基形成二环；
R5是C1-C3烷基；
R6是C1-C3烷基；
R7选自：
-C1-C7烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：甲氧基、卤素、C3-C5环烷基和CF3；
-C3-C7环烷基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：F、CH2F、CHF2、甲基和甲氧基，
-苯基，其任选取代有卤素，以及
-杂芳基，其任选取代有甲基；
k各自为0或1；p各自为0或1；n各自为0、1或2；
Ra各自为H或C1-C3烷基；Rb各自为H或C1-C3烷基；
条件是：(i)当R1是哌嗪基时，R7不是苯基；以及ii)当R1是苯基时，R7不是氯苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是取代有C1-C3烷基的杂芳基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1为取代有甲基的杂芳基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是取代有甲基的吡啶基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是苯基，其取代有选自以下的一至两个取代基：卤素、CN和C1-C3烷基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有CN、F或Cl。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是取代有CN的苯基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有选自以下的两个取代基：F、甲基和CN。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R2是甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R3是卤素。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物， 其中R3是F或Cl。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中k是1。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R4是H。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R5是甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中p是0。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个甲基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是环戊基。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是取代有C3-C5环烷基的C1-C2烷基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是取代有C3-C5环烷基的甲基。
本发明在第二个方面提供了式I化合物或其可药用盐，
其中：
R1是：
-C1-C6烷基；
-甲基，其取代有i)C3-C5环烷基；ii)苯氧基；或iii)苯基和选自以下的第二取代基：甲基、卤素和甲氧基；
-乙基，其取代有i)苯基，所述苯基任选取代有卤素或甲氧基，或ii)杂芳基；
-苄基，其中所述苄基的苯基任选取代有卤素、甲氧基或SO2CH2CH3；
-C2烯基，其任选取代有一个F和一个苯基；
-C3-C7环烷基，所述环烷基任选取代有选自以下的一个或两个取代基：苯基、甲基和F；或所述环烷基任选与苯基环稠合；
-杂环烷基，其任选取代有一个或两个C1-C3烷基；
-杂芳基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；以及
-苯基，其取代有一至三个选自以下的取代基：
i)卤素；
ii)CN；
iii)C1-C3烷基，其任选取代有一至三个F；
iv)C1-C3烷氧基；
v)(CH2)nNRaRb；
vi)C(O)CH3；以及
vii)CH2OCH3；
R2选自H、卤素和C1-C3烷基；
R3是卤素或甲基；
R4是H或甲基；
R5是C1-C3烷基；
R6是C1-C3烷基；
R7选自：
-C1-C7烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、C3-C5环烷基和CF3；
-C3-C7环烷基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：F、CH2F、CHF2、甲基和甲氧基，
k各自为0或1；p各自为0或1；n各自为0、1或2；
Ra各自为H或C1-C3烷基；Rb各自为H或C1-C3烷基。
在第二个方面的一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是取代有C1-C3烷基的杂芳基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是取代有甲基的吡啶基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是取代有甲基的嘧啶基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是苯基，其取代有选自以下的一至两个取代基：卤素、CN和C1-C3烷基。在一个实施方 案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有CN、F或Cl。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有CN。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R2是卤素或C1-C3烷基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R2是甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R3是卤素。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R3是F。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R3是Cl。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中k是1。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R4是H。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R5是甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上施方案的任意化合物，其中p是0。实
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是取代有两个F的环丁基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个甲基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是取代有甲基的环丁基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是环戊基。
在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是取代有C3-C5环烷基的C1-C2烷基。在一个实施方案中，本发明还涉及以上实施方案的任意化合物，其中R7是取代有环丙基的甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是取代有甲基的吡啶基，R2是甲基，R3是Cl，k是1，R4是H，R5是甲基，p是0，R7 是i)取代有环丙基的甲基，ii)环戊基，或iii)取代有甲基的环丁基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是苯基，其取代有CN,R2是甲基，R3是F，k是1，R4是H，R5是甲基，p是0，R7是环戊基或二氟环丁基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是取代有甲基的嘧啶基，R2是甲基，R3是Cl或F，k是1，R4是H，R5是甲基，p是0，R7是i)环戊基，或ii)取代有甲基的环丁基。
在一个实施方案中，式I的化合物选自：
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E20)；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E62)；
(S)-3-氰基-N-(3-((4-(3,3-二氟环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E175)；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)；
N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E185)；
N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E186)；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E188)；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E189)；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸盐(E190)；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸盐(E191)；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E192)；以及
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-氰基苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E193)。
在一个实施方案中，式I的化合物是(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)。
在一个实施方案中，式I的化合物是(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心诸如手性碳原子也可存在于取代基诸如烷基中。当存在于式I或本文所说明的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指明时，该结构意在包含所有单独的立体异构体及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的单独立体异构体存在。
含有一个或多个不对称中心的根据式I的化合物的单独立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其它步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
式I的化合物也可含有双键或其它几何不对称中心。当存在于式I或本文所说明的任何化学结构中的几何不对称中心的立体化学未指明时，所述结构旨在涵盖反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体，以及其所有的混合物。同样，所有互变异构形式也包括在式I中，不论这样的互变异构体以平衡形式还是主要以一种形式存在。
在某些实施方案中，式I的化合物可含有酸性官能团。在某些其他实施方案中，式I的化合物可含有碱性官能团。由此，本领域技术人员将理解，可制备式I化合物的可药用盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，式I化合物的可药用盐相对于各自的游离碱或游离酸可能是优选的，因为这样的 盐可赋予所述分子更大的稳定性或溶解性，由此促进配制为剂型。因此，本发明还涉及式I的化合物的可药用盐的用途。
本申请使用的术语"可药用盐"是指这样的盐，其保留主题化合物所需的生物活性并表现出最小的非期望的毒理学效应。这些可药用盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过分别使呈其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
本申请使用的术语"本发明化合物(compounds of the invention)"同时表示式I的化合物和其可药用盐。本申请也出现了术语"本发明化合物(a compound of theinvention)"，并且同时是指式I的化合物及其可药用盐。
本发明还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员将知晓如何合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂(例如氘代氢化锂铝)合成。
本发明化合物可以固体或液体形成存在。在固态时，本发明化合物可以晶体或非晶体形式或它们的混合物存在。对于呈晶体形式的本发明化合物，本领域技术人员将理解，可形成可药用的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可包含水作为溶剂(该溶剂被掺入到晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被并入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物(compositions)。本发明包括所有该类溶剂合物。
本领域技术人员还将理解，可以晶体形式(包括其各种溶剂合物)存在的本发明的某些化合物也可显示多晶型(即出现不同晶体结构的能力)。这些不同晶型，通常称为“多晶型物”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其它可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域一般技术人员将会理解，可制备不同多晶型物，例如，通过改变或调整在制备所述化合物中所用的条件或试剂。例如，温度、压力或溶剂的变化可产生多晶型物。此外，一种多晶型物在某些条件下可自发转化成另一种多晶型物。
化合物制备
式I的化合物可使用常规有机合成制备。合适的合成途径描述在下文的以下一般反应方案中。
本领域技术人员将理解，若本申请描述的取代基与本申请所述的合成方法不相容，则可用对反应条件稳定的合适的保护基对所述取代基进行保护。可在反应顺序中的合适点脱除保护基，从而提供期望的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用所述合适的保护基对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对本领域技术人员而言是熟知的；其实例可参见T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版),JohnWiley&Sons,NY(1999)。在一些情形中，可具体选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况中，所述反应条件将所选的取代基转化为另一种取代基，所述另一种取代基要么是在中间体化合物中有用的，要么是靶标化合物中期望的取代基。
方案1
[示例性条件：a)BH3·THF、THF、0℃-室温；b)PCC、CH2Cl2；c)NaBH(OAc)3、CH2Cl2,3；d)Fe、HOAc,60℃；e)R1CO2H、HOBt、EDCI、CH2Cl2]。
方案1表示制备式I化合物的一般反应方案，在式I中R4是H，以及R1、R2、R3、R5、R6和R7如上文定义。所述的起始物质或试剂是市售的或使用本领域技术人员已知的方法从市售的起始物质制得。
苯甲酸1可被BH3·THF还原，提供苯甲醇2。苯甲醇2也可通过由NaBH4还原相应的苯甲酸酯获得。醇2可被PCC氧化为相应的醛，接着用3还原氨化，提供硝基化合物4。硝基化合物4可被还原为胺5，然后使所述胺5与各种酸反应得到最终的式I化合物。
方案2
[示例性条件：a)BH3·THF、THF、0℃-室温；b)PCC、CH2Cl2；c)NaBH(OAc)3、CH2Cl2,3；d)Pd/C、MeOH、H2；e)R1CO2H、HOBt、EDCI、CH2Cl2；f)TFA,DCM；g)R7CO2H、HOBt、EDCI、CH2Cl2]。
方案2表示制备式I化合物的另一反应方案，在式I中R4是H，以及R1、R2、R3、R5、R6和R7如上文定义。所述的起始物质或试剂是市售的或使用本领域技术人员已知的方法从市售的起始物质制得。
苯甲酸1可被BH3·THF还原，提供苯甲醇2。苯甲醇2也可通过由NaBH4还原相应的苯甲酸酯获得。醇2可被PCC氧化为相应的醛，接着用3还原氨化，提供硝基化合物4。硝基化合物4可在H2存在下用Pd/C还原，得到胺，使胺与各种酸反应，得到酰胺5。5的Boc保护基可通过用TFA处理脱除，得到的胺与各种酸反应，提供最终的式I化合物。
实施例
缩写
conc. 浓缩的
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIB 二乙酸碘苯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
LCMS 液相色谱质谱
MDAP 质量定向的自动化制备型液相色谱
MS 质谱
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NIS N-碘琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PE 石油醚
PCC 氯铬酸吡啶
PG 保护基
RT 室温
sat. 饱和的
SM 起始物质
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
色谱
除非另有说明，所有色谱使用硅胶柱进行。
LCMS条件：
1)酸性条件：
流动相：含有0.05％TFA的水/乙腈
柱：Agilent SB-C184.6×30mm 1.8m
检测：MS和光电二极管矩阵检测器(PDA)
2)碱性条件：
流动相：10mM NH4HCO3水溶液/乙腈
柱：Waters XBridge C184.6×50mm 3.5m；
检测：MS和光电二极管矩阵检测器(PDA)
MDAP条件：
1)酸性条件：
仪器：Waters质量定向的自动纯化系统(Waters Mass Directed Auto-purification System)
柱：Waters Sunfire Prep C18柱(5um,19×50mm)
流动相：含有0.05％TFA的水/乙腈。
2)碱性条件：
仪器：质量定向的自动纯化系统
柱：Xbridge Prep C18柱(5um,19×50mm)
流动相：含有0.05％氨的水/乙腈。
在以下操作中，在每种起始物质之后，通常提供了中间体的参照。这仅为了辅助技术科学家而提供。起始物质不一定从所提及的批次中制备。
描述1
(2-氯-3-硝基苯基)甲醇(D1)
向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.509g,7mmol)于THF(15mL)中的溶液中一次性加入NaBH4(1.589g,42.0mmol)。将混合物回流30分钟。将甲醇(6mL)缓慢滴加到混合物中，然后继续搅拌过夜。将水加到混合物中，并用AcOEt萃取，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(1g)。MS(ES)：C7H6ClNO3要求187，实测值188(M+H+)。
描述2
2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)
向(2-氯-3-硝基苯基)甲醇(D1)(8.7g)于DCM(300mL)中的混合物中加入PCC(12.35g)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物(6.9g)，为白色固体。MS(ES)：C7H4ClNO3要求185，实测值186(M+H+)。
描述3
6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D3)
在-15℃向硝酸(4.35ml)于浓硫酸(10ml)中的溶液中加入2-氟-6-甲基苯 甲酸(10g,65mmol)于浓硫酸(40ml)中的溶液，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(13.44g)，为淡黄色固体。MS(ES)：C8H6FNO4要求199；未实测质量数。
描述4
(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D4)
在10分钟内在0℃向6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D3)(12.936g,65mmol)于THF(200mL)中的溶液中滴加BH3.THF(1M,97Ml,97mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持4小时。将反应混合物冷却至0℃，然后用NH4Cl(200ml)淬灭。分离有机层，并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取水层。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的标题化合物(10.951g)，为黄色固体。MS(ES)：C8H8FNO3要求185；实测值186(M+H+)。
描述5
6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D5)
向(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D4)(13.293g,71.8mmol)于DCM(200mL)中的溶液中滴加氯铬酸吡啶(18.57g,86mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入水(100ml)，分离有机相，水溶液再次用DCM(100ml)萃取。将合并的有机物干燥并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，用石油醚:EtOAc＝10:1洗脱)，得到标题化合物(10g)，为淡黄色固体。δH(CDCl3,400MHz):10.54(1H,s),8.01(1H,q),7.20(1H,t),2.73(3H,s)。
描述6
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D6)
将5-氟-2-甲基苯甲酸(20g)滴加到冰冷的浓硫酸(98％,80mL)中，将混合物在0℃搅拌直到所有固体都溶解，然后滴加硝酸(65％,6mL)和H2SO4(98％,12mL)的混合物，将混合物逐渐温热至室温并在室温搅拌6小时。将 混合物倒入冰中(500mL)，收集所得固体并用水(100mL)洗涤，再溶于乙酸乙酯(200mL)中，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(11g)，为棕色固体。MS(ES)：C8H6FNO4要求199；实测值197.9(M-H+)。
描述7
5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D7)
将5-氯-2-甲基苯甲酸(8.5g)滴加到冰冷的浓硫酸(98％,150mL)中，然后在0℃搅拌混合物直到所有固体都溶解。滴加硝酸(65％,17.1mL)，并将混合物逐渐温热至室温并在室温搅拌5h。将混合物倒入冰中(500mL)，收集所得固体并用水(100mL)洗涤，得到标题化合物(10.7g)。δH(CDCl3,400MHz)：2.47(3H,s),8.01(1H,s),8.17(1H,s)。
描述8
(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D8)
将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D6)(11g)和BH3.THF(1N,72mL)的混合物加热至80℃并保持2小时。将MeOH(20ml)缓慢加至混合物中以淬灭反应，然后真空浓缩以除去溶剂。将残余物溶于DCM(50ml)中，然后用饱和的NaHCO3溶液(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(9g)，为黄色固体。MS(ES)：C8H8FNO3要求185；未实测质量数。
描述9
(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D9)
在0℃向5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D7)(10.7g)于THF(60ml)中的混合物中滴加BH3.THF(1N,99mL)。将混合物逐渐温热至室温并在室温搅拌5小时。将MeOH(50ml)缓慢加至混合物中以淬灭反应，然后真空浓缩以除去 溶剂，得到标题化合物(8.5g)。δH(CDCl3,400MHz)：2.33(3H,s),4.73(2H,d),7.65(1H,s),7.67(1H,s)。
描述10
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D10)
向(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D8)(9g)于DCM(100ml)中的混合物中滴加PCC(14g)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到标题化合物(5g)，为淡黄色固体。MS(ES)：C8H6FNO3要求185；未实测质量数。
描述11
5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D11)
在0℃向(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D9)(8.5g)于DCM(150ml)中的混合物中滴加PCC(10.9g)，将混合物逐渐温热至室温，然后在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到标题化合物(4.8g)。δH(CDCl3,400MHz)：2.74(3H,s),7.96(1H,d),8.01(1H,d),10.34(1H,s)。
描述12和13使用针对D10所述的类似操作制备。
描述14
(3R,5S)-1-(2-氯-3-硝基苄基)-3,5-二甲基哌嗪(D14)
在0℃向(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(4g,35mmol)和2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)(6.50g,35mmol)于DCM(150mL)中的混合物中滴加三乙酰氧基硼氢化钠(14.85g,70.1mmol)，然后在室温搅拌过夜。将混合物先后用水(50ml×2)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，为淡黄色固体，将其经柱色谱纯化(硅胶，用石油醚:EtOAc:DCM＝1:1:1洗脱)，得到标题化合物(8.6g)。MS(ES)：C13H18ClN3O2要求283，实测值284(M+H+)。
描述15
((2R,6S)-4-(2-氯-3-硝基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D15)
向(3R,5S)-1-(2-氯-3-硝基苄基)-3,5-二甲基哌嗪(D14)(8.6g)和Et3N(12.67mL)于DCM(150mL)中的混合物中加入环戊烷碳酰氯(4.82g)，然后在5℃搅拌过夜。将混合物先后用水(50ml×3)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(11.5g)，为浅黄色油状物，MS(ES)：C19H26ClN3O3要求379；实测值380(M+H+)。
描述16
((2R,6S)-4-(3-氨基-2-氯苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D16)
将((2R,6S)-4-(2-氯-3-硝基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D15)(9g)、甲酸铵(8.60g)和锌(4.46g)于甲醇(75mL)和水(75mL)中的混合物加热至80℃并保持2小时。滤出固体，将滤液用DCM(100ml×3)萃取。合并的有机物用饱和NaCl溶液(50ml×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物(5.3g)，为白色固体。δH(CDCl3,400MHz)：1.33(d,6H),1.40(s,2H),1.75(m,6H),2.22(s,2H),2.72(m,2H),2.85(m,1H),3.56(s,2H),4.12(s,3H),4.64(s,1H),6.73(d,1H),6.92(d,1H),7.06(m,1H)。MS(ES)：C19H28ClN3O要求349；实测值350(M+H+)。
描述17
(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D17)
向(S)-2-甲基哌嗪(500mg,4.99mmol)于DCM(5ml)中的溶液中滴加Et3N(1010mg,9.98mmol)和(Boc)2O(1198mg,5.49mmol)于DCM(3ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。将DCM(10mL)、H2O(5mL)和30％NaHSO4(10mL)加到反应混合物中。将所得反应混合物搅拌10分钟，并向水层中加入饱和Na2CO3溶液，直到获得的pH为8，此时混合物用异丙醇:氯仿＝1:3(20ml×5)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(5mLx1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(562mg)，为浅黄色油状物。MS(ES)：C10H20N2O2要求200，实测值201(M+H+)。
描述18
(S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D18)
向在氮气下在室温搅拌的(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D17)(15g,74.9mmol)和三乙胺(31.3mL,225mmol)于DCM(300mL)中的溶液中滴加环戊烷碳酰氯(12.91g,97mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(24g)，为黄色油状物。MS(ES)：C16H28N2O3要求296，实测值297(M+H+)。
描述19
(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)
向在室温搅拌的(S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D18)(24g,81mmol)于DCM(300mL)中的溶液中缓慢加入TFA(31.2mL,405mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发。加入饱和KHCO3溶液(100mL)并用EtOAc(50ml×3)萃取。蒸发有机层，得到标题化合物(15g)，为黄色油状物。MS(ES)：C11H20N2O要求196，实测值197(M+H+)。
描述20
(S)-(4-(2-氯-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D20)
向在室温在氮气下搅拌的2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)(10g,53.9mmol)和(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(12.69g,64.7mmol)于DCM(200mL)中的溶液中滴加三乙酰氧基硼氢化钠(14.85g,70.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱)，获得标题化合物(5g)，为黄色油状物。MS(ES)：C18H24ClN3O3要求365，实测值366(M+H+)。
描述21
(S)-(4-(3-氨基-2-氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D21)
在氮气气氛下在室温向(S)-(4-(2-氯-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D20)(5.0g,13.67mmol)和甲酸铵(6.89g,109mmol)于甲醇(50mL)和水(50mL)中的溶液中一次性加入锌(3.57g,54.7mmol)。将溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并滤除。蒸发有机层，然后将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用饱和的NaCl(100ml)洗涤以除去甲酸铵。蒸发有机层，得到标题化合物(4.0g)，为棕色油状物。MS(ES)：C18H26ClN3O要求335，实测值336(M+H+)。
描述22
(S)-环戊基(4-(6-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D22)
将6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D5)(2g)和(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(2.358g)于含有几滴乙酸的DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.94g)，并将所得混合物搅拌过夜。将反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，然后用DCM萃取。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩，得到标题化合物(3.6g)。MS(ES)：C19H26FN3O3要求363；实测值364(M+H+)。
描述23-25(D23-D25)使用针对D22所述的类似操作制备。
描述26
(S)-(4-(3-氨基-6-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D26)
将(S)-环戊基(4-(6-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D22)(2.1g)和Pd/C(0.061g)于乙醇(30mL)中的混合物在氢气球下搅拌过夜。将Pd/C滤除并浓缩滤液，得到标题化合物(1.5g)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES)：C19H28FN3O要求333；实测值334(M+H+)。
描述27
(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D27)
在剧烈搅拌下向(S)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D25)(2.4g,6.32mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中滴加铁(3.53g,63.2mmol)。加入后，所得混合物再搅拌4小时。滤出固体，然后将滤饼用EA洗涤三次。收集滤液并真空除去溶剂。将残余物溶于EA中并用Na2CO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥过滤并除去溶剂，得到标题化合物(1.8g)。MS(ES)：C19H28ClN3O要求349；实测值350(M+H+)。
描述28和29使用针对D27所述的类似操作制备。
描述30
(S)-环戊基(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D30)
将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D10)(4.4g)和(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(4.6g)于无水DCM(50mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。滴加NaBH(OAc)3(4.9g)，然后将反应混合物在20℃搅拌过夜。反应结束后，滴加MeOH以淬灭反应。当停止逸出气体时，将溶剂真空除去，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:100)，得到标题化合物(7g)，为黄色油状物。MS(ES)：C19H26FN3O3要求363；实测值364(M+H+)。
描述31
(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D31)
将(S)-环戊基(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D30)(7g),HCOONH4(1.8g)和锌(1.439g,22.01mmol)于甲醇(60mL)和水(60mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。反应结束后，将溶剂真空除去，残余物用乙酸乙酯萃(50ml×4)取。合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(5.1g)，为浅黄色油状物。MS(ES)：C19H28FN3O要求333；实测值334(M+H+)。
描述32
(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D29)
向5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D10)(10g,54.6mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.03g,60.1mmol)于DCM(120mL)中的溶液中加入几滴乙酸(3.28g,54.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌一小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(23.15g,109mmol)加至于冰浴中的混合物中，然后将混合物在室温搅拌过 夜并用饱和NaHCO3溶液淬灭。有机层经无水Na2SO4干燥过滤并真空蒸发滤液，得到标题化合物(22.17g)，为浆状物。MS(ES)：C18H26FN3O4要求367；实测值368(M+H+)。
描述33
(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D33)
向在H2下(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D32)(5g,13.61mmol)于乙醇(65mL)中的溶液中加入钯(0.145g,1.361mmol)，然后将混合物在室温搅拌24小时。将混合物过滤并真空蒸发滤液，得到标题化合物(4.5g)。MS(ES)：C18H28FN3O2要求337；实测值338(M+H+)。
描述34
(S)-1-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-3-甲基哌嗪(D34)
向(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D32)(4g,10.89mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入氯化氢/MeOH(27.2mL,109mmol)。使混合物脱气并在氮气下在室温反应12小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(3.1g)。MS(ES)：C13H18FN3O2要求267；实测值268(M+H+)。
描述35
(S)-(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(D35)
向在氮气下在室温搅拌的(S)-1-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-3-甲基哌嗪(D34)(1.7g,6.36mmol)和三乙胺(0.886mL,6.36mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加3-氟苯甲酰氯(1.109g,7mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和的盐水之间分配，有机相经硫酸钠干燥，真空蒸发，然后经柱色谱纯化，得到标题化合物(2.4g)。MS(ES)：C20H21F2N3O3要求389，实测值390(M+H+)。
描述36
(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(D36)
将在氢气下搅拌的(S)-(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(D35)(2.4g,6.16mmol)和Pd-C(0.066g,0.616mmol)于甲醇(40mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，得到标题化合物(2g)。MS(ES)：C20H23F2N3O要求359，实测值360(M+H+)。
描述37
4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(D37)
历时15分钟向在0℃在空气中搅拌的2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.96g,30mmol)于浓硫酸(25ml,469mmol)中的溶液中分几批加入硝基过氧酸钾(potassium nitroperoxousacid)(3.06g,30.3mmol)，然后将反应混合物在此温度搅拌1小时。反应结束后，将混合物倒入冰水中，然后用AcOEt萃取。有机相用水和饱和的NaHCO3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：AcOEt/Pet 0～25％,v/v)，得到标题化合物。MS(ES)：C9H7NO3要求177，实测值178(M+H+)。
描述38
6-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(D38)
标题化合物使用针对D37所述的类似操作制备。MS(ES)：C9H7NO3要求177，实测值178(M+H+)。
描述39
4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(D39)
向4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(D37)(0.4g,2.258mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液中加入硼氢化钠(0.171g,4.52mmol)，然后将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，将有机层浓缩，得到标题化合物(0.4g)。MS(ES)：C9H9NO3179.2，实测值162(M-OH)。
描述40
6-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(D40)
标题化合物使用针对D36所述的类似操作制备。MS(ES)：C9H9NO3要求179，实测值162(M-OH)。
描述41
1-氯-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(D41)
向4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(D39)(0.4g,2.232mmol)于甲苯(10mL)中的冰冷的溶液中滴加SOCl2(0.244mL,3.35mmol)并将混合物在此温度搅拌30分钟，接着55℃加热1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，洗涤并干燥。浓缩有机层，得到标题化合物(0.45g)。MS(ES)：C9H8ClNO2要求197，实测值198(M+H+)。
描述42
1-氯-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚(D42)
标题化合物使用针对D41所述的类似操作制备。MS(ES)：C9H8ClNO2要求197，实测值198(M+H+)。
描述43
环戊基((2S)-2-甲基-4-(4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)甲酮(D43)
将1-氯-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(D41)(0.45g,1.822mmol)、(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(0.715g,3.64mmol)和DIPEA(0.795mL,4.55mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物经柱色谱纯化(酸性条件)，得到标题化合物(0.4g)。MS(ES)：C20H27N3O3要求357，实测值358(M+H+)。
描述44
环戊基((2S)-2-甲基-4-(6-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)甲酮(D44)
标题化合物使用针对D43所述的类似操作制备。MS(ES)：C20H27N3O3要求357，实测值358(M+H+)。
描述45
((2S)-4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D45)
将环戊基((2S)-2-甲基-4-(4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)甲酮(D43)(0.4g,1.119mmol)和镍(0.066g,1.119mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在氢气球下在室温搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(0.35g)。MS(ESI)C20H29N3O要求：327，实测值328(M+H+)。
描述46
((2S)-4-(6-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D46)
标题化合物使用针对D45所述的类似操作制备。MS(ESI)C20H29N3O要求：327，实测值328(M+H+)。
描述47
(S)-4-(2-氯-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D47)
在室温将三乙酰氧基硼氢化钠(6.85g,32.3mmol)加到2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)(3g,16.17mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.40g,16.98mmol)和AcOH(0.463mL,8.08mmol)于DCM(300mL)中的混合物中并搅拌2小时。LCMS确认反应结束，在搅拌下将饱和NaHCO3水溶液小心加至反应混合物中，直到pH达到约8(注意：气体逸出)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。残余物经柱色谱纯化(10％EA/PE)，得到标题化合物(5g)，为棕色油状物。MS(ESI)C17H24ClN3O4要求：369，实测值370(M+H+)。
描述48
(S)-4-(3-氨基-2-氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D48)
在室温将Pd/C(0.144g,1.352mmol)加到(S)-4-(2-氯-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D47)(5g,13.52mmol)于乙醇(50mL)中的混合物中，然后将反应混合物在氢气下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土，然后将滤液浓缩，得到标题化合物(4.5g)，为棕色油状物。MS(ESI)C17H26ClN3O2要求：339，实测值340(M+H+)。
描述49
(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D49)
在0℃将草酰氯(1.505mL,17.78mmol)加到6-甲基烟酸(1.301g,9.48mmol)和催化量的DMF(0.043g,0.593mmol)于DCM(15mL)中的溶液中，然后将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物浓缩，得到酰氯，将其加到(S)-4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D33)(2g,5.93mmol)和吡啶(2mL)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后 将混合物经MPAP纯化，得到标题化合物(3.18g)，为白色固体。MS(ES)：C25H33FN4O3要求456；实测值457(M+H+)。
描述50
(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D50)
向(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D49)(3.18g,6.97mmol)于甲醇(4mL)和DCM(30mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(20mL,269mmol)，然后将反应混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物用固体NaHCO3中和。过滤后，残余物用EA洗涤，蒸发溶剂，然后将残余物经柱色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20))，得到标题化合物(1.4g)。MS(ES)：C20H25FN4O要求356；实测值357(M+H+)。
描述51
(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(D51)
向(S)-4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯D33(3.2g,9.48mmol)于DCM(20mL)中的溶液中在室温在搅拌的同时滴加3-氰基苯甲酰氯(1.727g,10.43mmol)于DCM(20mL)中的溶液，接着滴加DIPEA(4.97mL,28.5mmol)。将所得反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物用水和盐水洗涤，分离有机相，然后真空蒸发溶剂，得到(S)-4-(3-(3-氰基苯甲酰氨基)-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g)。MS(ESI)C26H31FN4O3，要求：466，实测值467(M+H+)。在室温在搅拌的同时向(S)-4-(3-(3-氰基苯甲酰氨基)-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g,9mmol)于DCM(60mL)中的溶液中加入TFA(20.81mL,270mmol)。将所得反应混合物在50℃回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用饱和的Na2CO3水溶液小心淬灭，调节pH至约10。分离水相，然后用THF/乙酸乙酯萃取五次。合并所有有机相并经旋转蒸发仪真空浓缩至体积约为100mL，将混合物经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(2.8g)。MS(ESI)C21H23FN4O要求：366，实测值367(M+H+)。
描述52
(S)-4-(2-氯-3-(3-氰基苯甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D52)
在0℃将3-氰基苯甲酰氯(1.267g,7.65mmol)加至(S)-4-(3-氨基-2-氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D48)(2g,5.88mmol)和吡啶(0.952mL,11.77mmol)于DCM(20mL)中的混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土并浓缩滤液，得到残余物，将其经柱色谱纯化(17％EA/PE)，得到标题化合物(0.8g)，为棕色油状物。MS(ESI)C25H29ClN4O3要求：468，实测值469(M+H+)。
描述53
(S)-N-(2-氯-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(D53)
在室温将TFA(3.94mL,51.2mmol)加到(S)-4-(2-氯-3-(3-氰基苯甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D52)(2.4g,5.12mmol)于DCM(8mL)中的混合物中并搅拌过夜。将混合物过滤通过硅藻土，然后浓缩滤液并经柱色谱纯化(40％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.8g)，为棕色固体。MS(ESI)C20H21ClN4O要求：368，实测值369(M+H+)。
描述54
环戊-3-烯羧酸苄基酯(D54)
向环戊-3-烯羧酸(2g,17.84mmol)于THF(50mL)中的冰冷的溶液中加入氢化钠(0.642g,26.8mmol)并搅拌30分钟，滴加溴甲基苯(4.58g,26.8mmol)，然后将混合物温热至室温并继续搅拌14小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。所得残余物经色谱纯化，得到标题化合物(1.8g)，为无色油状物。MS(ES)：C13H14O2要求202；实测值203(M+H+)。
描述55
3-羟基环戊烷羧酸苄基酯(D55)
在0℃向环戊-3-烯羧酸苄基酯(D54)(1200mg,5.93mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入BH3.THF(6.53mL,6.53mmol)，然后将溶液搅拌30分钟。加入1,2,3-二氧硼杂环丙-3-醇钠四水合物(3652mg,23.73mmol)于水中的溶液并搅拌1h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥并浓缩，得到残余物，其经色谱纯化，得到标题化合物(1000mg)，为无色油状物。MS(ES)：C13H16O3要求220；实测值221(M+H+)。
描述56
3-氟环戊烷羧酸苄基酯(D56)
在-78℃向3-羟基环戊烷羧酸苄基酯(D55)(1g,4.54mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入DAST(1.464g,9.08mmol)，6小时后，将混合物用冰水稀释，用EtOAc(20mL×2)萃取，干燥，浓缩，得到标题化合物D56(800mg)，为无色油状物。MS(ES)：C13H15FO3要求222；实测值223(M+H+)。
描述57
3-氟环戊烷羧酸(D57)
向3-氟环戊烷羧酸苄基酯(D56)(500mg,2.250mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中加入Pd/C(120mg,0.112mmol)，然后将混合物在氢气下(30psi)在室温搅拌5小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(187mg)，为黄色油状物。δH(CDCl3,400MHz)：1.62-1.75(m,1H),1.98-2.31(m,5H),2.869(s,1H),5.06-5.21(m,1H),6.30-6.31(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-170.039.MS(ES)：C6H9FO2要求132.1；实测值113.1(M-F)。
描述58
3-羟基-3-甲基环丁烷羧酸甲基酯(D58)
在-78℃在氮气下向搅拌的3-氧代环丁烷羧酸甲基酯(1.28g,9.99mmol)于THF(20mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入甲基溴化镁(1.430g,11.99 mmol)。加入结束后，移除冰浴，然后历时1小时将反应混合物温热至室温。加入饱和的硫酸钠水溶液，然后将水层用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(1.2g)。
描述59
3-氟-3-甲基环丁烷羧酸甲基酯(D59)
历时5分钟向在氮气下在-70℃搅拌的3-羟基-3-甲基环丁烷羧酸甲基酯(D58)(1g,6.94mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.833mL,13.87mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌12小时。加入水并萃取水相。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(700mg)。
描述60
3-氟-3-甲基环丁烷羧酸甲基酯(D60)
向在氮气下在室温搅拌的3-氟-3-甲基环丁烷羧酸甲基酯(D59)(700mg,4.79mmol)于THF(4mL)、甲醇(1mL)和水(4mL)中的溶液中加入LiOH(172mg,7.18mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，残余物用浓HCl滴定至pH 1，用DCM(5ml×3)萃取，合并的有机相用饱和的盐水10mL洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(300mg)。
描述61
2-环丙基-2-羟基乙酸甲基酯(D61)
历时15分钟向在氮气下在-70℃搅拌的2-氧代乙酸甲基酯(2g,11.36mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加环丙基溴化镁(24.98ml,12.49mmol)溶液。将反应混合物在-20℃搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1g)。
描述62
2-环丙基-2-氟乙酸甲基酯(D62)
历时5分钟向在氮气下在-70℃搅拌的2-环丙基-2-羟基乙酸甲基酯(D62)(1g,7.68mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(2.030mL,15.37mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌12小时。然后加入水，然后将混合物萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到标题化合物(1g)。
描述63
2-环丙基-2-氟乙酸(D63)
向在氮气下在室温搅拌的2-环丙基-2-氟乙酸甲基酯(D62)(1g,7.57mmol)于THF(9mL)、甲醇(3mL)和水(9mL)中的溶液中加入LiOH(0.725g,30.3mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，残余物用浓HCl滴定至pH 1并用DCM(5mL×3)萃取。合并的有机相用饱和的盐水10mL洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(500mg)。
描述64
2-环丙基乙酰基氯(D64)
向在20℃搅拌的2-环丙基乙酸(2.14g,21.38mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入SOCl2(2.340mL,32.1mmol)和作为催化剂的一滴DMF，然后将反应混合物在20℃搅拌2小时。真空除去溶剂和过量的SOCl2，得到标题化合物(2.1g)。
描述65
2-环丙基乙酸甲基酯(D65)
将2-环丙基乙酰基氯(D64)(2g,16.87mmol)在甲醇(15mL)中在25℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(1g)。
描述66
2-环丙基丙酸甲基酯(D66)
历时5分钟向在氮气下在-70℃搅拌的2-环丙基乙酸甲基酯(D62)(400mg,3.50mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入LDA(1.752mL,3.50mmol)。加入MeI(0.437mL,7mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(360mg)。
描述67
2-环丙基丙酸(D67)
向在室温搅拌的2-环丙基丙酸甲基酯(D66)(540mg,4.21mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(404mg,16.85mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物用浓HCl处理至pH 1并用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机相用饱和的盐水10mL洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(300mg)。
描述68
2-环丁基乙酰基氯(D68)
向在20℃搅拌的2-环丁基乙酸(1g,8.76mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入SOCl2(0.959mL,13.14mmol)和作为催化剂的一滴DMF。将反应混合物在20℃搅拌2小时。真空除去溶剂和过量的SOCl2，得到标题化合物(300mg)。
描述69
2-环丁基乙酸甲基酯(D69)
将2-环丁基乙酰基氯(D68)(300mg,2.263mmol)在甲醇(3mL)中在25℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(200mg)。
描述70
2-环丁基丙酸甲基酯(D70)
向在氮气下在-70℃搅拌的2-环丁基乙酸甲基酯(D35)(200mg,1.560mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入LDA(0.780mL,1.560mmol)。然后历时5分钟加入MeI(0.195mL,3.120mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(120mg)。
描述71
2-环丁基丙酸(D71)
向在空气中搅拌的2-环丁基丙酸甲基酯(D67)(80mg,0.563mmol)于THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中在室温加入固体氢氧化锂(53.9mg,2.250mmol)。将反应混合物在26℃搅拌16小时。将反应混合物用EA萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(26mg)。
描述72
2-羟基环戊烷羧酸乙基酯(D72)
向在空气中在0℃搅拌的2-氧代环戊烷羧酸乙基酯(3g,19.21mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中滴加硼氢化钠(2.180g,57.6mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。向该混合物中加入水(10mL)，然后将混合物用DCM(10ml×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(2.9g)，为无色油状物。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.26(m,3H),1.65(m,1H),1.75(m,2H),1.95(m,3H),2.65(m,1H),3.08(m,1H),4.18(m,2H),4.42(m,1H)。
描述73
2-氟环戊烷羧酸乙基酯(D73)
向在氮气下在0℃搅拌的2-羟基环戊烷羧酸乙基酯(D70)(2.9g,18.33mmol)于DCM(30mL)中的溶液中滴加DAST(5.91g,36.7mmol)，并将反应 混合物在0℃搅拌1小时。该混合物用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM(10ml×3)萃取，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，其经硅胶色谱(PE:EA＝100:1)纯化，得到标题化合物(450mg)。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.21(m,3H),1.89(m,4H),2.06(m,1H),2.45(m,1H),2.95(m,1H),4.10(m,2H),5.29(m,1H)。
描述74
2-氟环戊烷羧酸(D74)
向在空气中在室温搅拌的2-氟环戊烷羧酸乙基酯(D73)(400mg,2.497mmol)和氢氧化锂(524mg,12.49mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入水(5mL)，然后将反应混合物在室温搅拌48小时。该混合物用2N HCl调节至pH＝5并用DCM(20ml×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(280mg)，为白色固体。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.76(m,3H),2.15(m,1H),2.50(m,2H),3.00(m,1H),5.25(m,1H)。
描述75
3-亚甲基环丁烷羧酸(D75)
向3-亚甲基环丁烷腈(5g,53.7mmol)于乙醇(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入KOH(15.06g,268mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌15小时。除去溶剂，残余物用浓HCl滴定至pH 1，用DCM(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和盐水25mL洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(5.6g)，为无色油状物。δH(CDCl3-d1,400MHz)：3.03(m,4H),3.16(m,1H),4.82(s,2H),11.00(brs,1H)。
描述76
3-甲基环丁烷羧酸(D76)
向3-亚甲基环丁烷羧酸(D75)(2g,17.84mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中加入Pd/C(1g,9.40mmol)，将反应混合物在室温在氢气下搅拌4小时。将 反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(1.8g)。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.10(m,3H),1.85(m,2H),2.30(m,3H),3.00(m,1H),9.50(brs,1H)。
描述77
二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(D77)
向二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(300mg,2.171mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中加入Pd/C(23.11mg,0.022mmol)，然后使混合物在氢气下(20psi)在室温反应16小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，获得标题化合物(180mg)，为白色油状物。LCMS C8H12O2要求：140.18，实测值141.0(M+H+)。
描述78
3-甲酰基环丁烷羧酸苄基酯(D78)
向3-(羟基甲基)环丁烷羧酸苄基酯(2g,9.08mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入PCC(2.94g,13.62mmol)并在26℃搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到残余物。残余物用PE:EA＝15:1的混合物稀释并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(1.22g)。LCMS(ES)：C13H14O3要求218；实测值219(M+H+)。
描述79
3-(二氟甲基)环丁烷羧酸苄基酯(D79)
历时5分钟向在氮气下在-70℃搅拌的3-甲酰基环丁烷羧酸苄基酯D78(1g,4.58mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.211mL,9.16mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌12小时。然后加入水并萃取反应混合物。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化(PE:EA＝20:1)，得到标题化合物。MS(ES)：C13H14F2O2要求240；实测值257(M+17+)。
描述80
3-(二氟甲基)环丁烷羧酸(D80)
向在室温搅拌的3-(二氟甲基)环丁烷羧酸苄基酯(D79)(210mg,0.874mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入二氯化镍(II)，6H2O(623mg,2.62mmol)和NaBH4(298mg,7.87mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后加入水并将pH用HCl调节至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(100mg)。
描述81
3-亚甲基环丁烷羧酸苄基酯(D81)
历时5分钟向在室温搅拌的3-亚甲基环丁烷羧酸(D75)(2g,17.84mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中滴加CDI(3.18g,19.62mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液，然后将反应混合物在室温搅拌约1.5小时。加入苯基甲醇(2.315g,21.40mmol)并继续搅拌过夜。将溶液用PE(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物经色谱纯化(PE:EA＝20:1)，得到标题化合物(3.4g)。MS(ES)：C13H14O2要求202；实测值203(M+H+)。
描述82
3-(羟基甲基)环丁烷羧酸苄基酯(D82)
向在氮气下在室温搅拌的3-亚甲基环丁烷羧酸苄基酯(D81)(3.2g,15.82mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入BH3.DMS(0.751mL,7.91mmol)。1小时后，加入过硼酸钠四水合物(2.92g,18.99mmol)于水中的溶液并将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后混合物温热至60℃并再保持1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl 5mL洗涤，用DCM(5ml×3)萃取，然后用饱和的盐水10mL洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(3g)。(ES)：C13H16O3要求220；实测值221(M+H+)。
描述83
3-(氟甲基)环丁烷羧酸苄基酯(D83)
历时5分钟向在氮气下在-70℃搅拌的3-(羟基甲基)环丁烷羧酸苄基酯(D82)(1g,4.54mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.2mL,9.08mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌12小时。加入水，然后将混合物萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经色谱纯化(PE:EA＝20:1)，得到标题化合物(210mg)。MS(ES)：C13H15FO2要求222；实测值203(M-19+)。
描述84
3-(氟甲基)环丁烷羧酸(D84)
向在室温搅拌的3-(氟甲基)环丁烷羧酸苄基酯(D80)(200mg,0.900mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入二氯化镍(II)，6H2O(642mg,2.70mmol)和NaBH4(306mg,8.10mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。加入水并用HCl将pH调节至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(100mg)。
描述85
3-氧代环丁烷羧酸甲基酯(D85)
向在氮气下在0℃搅拌的3-氧代环丁烷羧酸(16g,140mmol)、甲醇(4.94g,154mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(40.3g,210mmol)于DCM(200mL)中的溶液中缓慢加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.713g,14.02mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌15小时。有机相用水50mL洗涤，用DCM(50ml×3)萃取。有机相用0.5M HCl、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。δH(CDCL3-d1,400MHz)：3.28(m,3H),3.43(m,2H),3.74(s,3H)。
描述86
3-羟基环丁烷羧酸甲基酯(D86)
向在氮气下在0℃搅拌的3-氧代环丁烷羧酸甲基酯D85(7g,54.6mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中缓慢加入四氢硼酸钠(2.480g,65.6mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌4小时。有机相用饱和的NH4Cl(100mL)洗涤，用DCM(50ml×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。δH(CDCL3-d1,400MHz)：2.13(m,2H),2.54(m,4H),3.62(s,3H),4.13(m,1H)。
描述87
3-甲氧基环丁烷羧酸甲基酯(D87)
向氮气下在0℃搅拌的3-羟基环丁烷羧酸甲基酯(1.2g,9.22mmol)和N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(7.90g,36.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.73g,18.44mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机相用1N HCl(10ml×3)、饱和的碳酸氢钠溶液10mL和饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。δH(CDCL3-d1,400MHz)：2.18(m,2H),2.50(m,2H),2.63(m,1H),3.23(s,3H),3.68(s,3H),3.80(m,1H)。
描述88
3-甲氧基环丁烷羧酸(D88)
向在氮气下在室温搅拌的3-甲氧基环丁烷羧酸甲基酯(860mg,5.97mmol)于THF(6mL)、甲醇(2mL)和水(6mL)中的溶液中加入LiOH(214mg,8.95mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，残余物用浓HCl处理至pH 1，用DCM(5ml×3)萃取，合并的有机相用饱和的盐水10mL洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物(400mg)。δH(CDCL3-d1,400MHz)：2.23(m,2H),2.52(m,2H),2.68(m,1H),3.23(s,3H),3.81(m,1H)。
描述89
二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙基酯(D89)
历时2小时向在氮气下在室温搅拌的环戊烯(3.4g,49.9mmol)和乙酸铑(II)二聚物(0.044g,0.100mmol)的悬浮液滴加2-重氮乙酸乙酯(5.70g,49.9mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物。
描述90
二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(D90)
向在空气中在室温搅拌的粗制的二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙基酯(D89)(5g,32.4mmol)于甲醇(30mL)中的悬浮液中一次性加入NaOH(3.89g,97mmol)于水中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物浓缩，然后用水(30ml)处理。水相用DCM(50ml)洗涤，然后用HCl溶液调节至pH＝3。然后用DCM(50ml×2)萃取产物，将合并的有机层干燥，浓缩，得到标题化合物(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.85(m,6H),1.62(m,1H),1.39(t,J＝3.2Hz,1H),1.10(m,1H)。
描述91
环丁烷-1,1-二基二甲醇(D91)
在约-5℃向氢化铝(III)锂(5.7g,150mmol)于无水THF(300ml)中的悬浮液中滴加环丁烷-1,1-二羧酸二乙酯(10g,49.9mmol)于无水THF(100ml)中的溶液，然后将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和Na2SO4淬灭，过滤通过硅藻土并蒸发，残余物经柱色谱纯化(PE:EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(4g)，为油状物。
描述92
二(4-甲基苯磺酸)环丁烷-1,1-二基二(亚甲基)酯(D92)
将环丁烷-1,1-二基二甲醇(D91)(2g,17.22mmol)于吡啶(10ml)中的溶液加至冷却的(-5℃)4-甲基-苯1-磺酰氯(10g,52.5mmol)于吡啶(10ml)中的溶液 中。将混合物搅拌3小时(<0℃)，然后倒入冰水中并过滤。滤饼用水(50ml)、5％H2SO4(50ml)、5％Na2CO3(100ml)洗涤，再次用水(50ml)洗涤，最后用丙酮水溶液(50ml×2)洗涤。将所得苍白的固体溶于DCM(100ml)中并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将其在真空在50-60℃干燥5小时，得到标题化合物(12g)，为白色固体。
描述93
螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二乙酯(D93)
向二(4-甲基苯磺酸)环丁烷-1,1-二基二(亚甲基)酯(D90)(6g,14.13mmol)和丙二酸二乙酯(9g,56.2mmol)于无水对二甲苯(35mL)中的溶液中加入钠(0.75g,32.6mmol)，然后将混合物加热至140℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用饱和的NH4Cl(100ml)淬灭。加入乙醚(50ml)并过滤以除去对甲苯磺酸钠盐，然后将滤饼用乙醚(50ml)洗涤。水层用乙醚(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，留下粗产物，将其减压蒸馏(1mmHg,85℃-95℃)，得到标题化合物，为无色油状物。
描述94
螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸(D94)
向螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二乙酯(D93)(1.134g,4.72mmol)于无水乙醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(1.18g,21.03mmol)，然后将混合物加热至回流并保持1小时。一旦冷却至室温，将混合物过滤并将滤饼用EtOH(20ml)洗涤。将滤饼溶于水(2ml)中，然后冷却至约-5℃并滴加50％H2SO4水溶液(3ml)。过滤所得白色沉淀，得到标题化合物(600mg)，为白色固体。
描述95
螺[3.3]庚烷-2-羧酸(D95)
将螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸(D94)(590mg,3.20mmol)溶于吡啶(25mL)中 并将所得溶液回流5小时。一旦冷却至室温，将反应混合物浓缩至干并在冷却和搅拌下向残余物中加入6N HCl溶液。在室温将混合物浓缩以除去HCl气体。残余物用乙醚(20ml)萃取，有机层用水(30ml)洗涤并经无水MgSO4干燥。混合物过滤并将滤液浓缩，得到残余物，将其经柱色谱纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(480mg)，为黄色油状物。1H NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm):1.74(2H,m),1.86(2H,m),1.98(2H,m),2.08(2H,m),2.13(2H,m),2.87(1H,m),11.94(1H,br)。
描述96
环戊烷羧酸乙基酯(D96)
将环戊烷羧酸(50g,438mmol)、乙醇(1614g,35087mmol)和硫酸(859g,8761mmol)的溶液在120℃搅拌10小时。将混合物倒入水(2L)中。收集上层，然后在125℃蒸馏，得到标题化合物，为无色油状物(34.0g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22-1.25(t,3H),1.25-1.87(m,8H),2.67-1.71(m,1H),4.08-4.14(q,2H)。
描述97
1-氟-环戊烷羧酸乙基酯(D97)
在-60℃向二异丙胺(17.08g,169mmol)于THF(300ml)中的溶液中加入正丁基锂(62mL,155mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入环戊烷羧酸乙基酯(D93)(20g,141mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加到N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(53.2g,169mmol)于THF(300mL)中的溶液中。将反应混合物在-60℃搅拌过夜。将溶剂浓缩，并用DCM(3x80mL)萃取。将有机萃取物浓缩并减压蒸馏，得到标题化合物(14.0g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.33(t,3H),1.72-2.22(m,8H),4.24-4.26(q,2H)。
描述98
1-氟-环戊烷羧酸(D98)
将1-氟环戊烷羧酸乙基酯(D97)(4g,24.97mmol)和氢氧化锂(0.598g,24.97mmol)于THF(50mL)和水(50mL)中的悬浮液在80℃搅拌6小时。将 溶剂浓缩，并酸化至pH＝6，然后用DCM(3x40mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(2.0g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.82-1.93(m,4H),2.11-2.23(m,4H)。
描述99
3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(D99)
在N2下向甲醇钠(0.731g,13.53mmol)于无水MeOH(10ml)中的溶液中滴加3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2g,8.73mmol)的无水MeOH溶液(10ml)。加入后，将反应混合物在60℃加热2小时。当LCMS指示反应结束时，将反应混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物悬浮于DCM(20ml)中，倒入1M HCl(20ml)中并剧烈搅拌。蒸发有机层并蒸发溶剂，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(24g柱，石油醚/EtOAc,5％-40％EtOAc,30分钟)，得到标题化合物，为淡黄色油状物。1H NMR显示了一些溶剂。C10H12O3180.2，实测值181.1。
描述100
3-(甲氧基甲基)苯甲酸(D100)
向3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(D99)(1.2g,6.66mmol)于THF(10mL)中的溶液中，加入氢氧化钠(0.666g,16.65mmol)水溶液(10mL)，然后将反应混合物在50℃加热3小时。LCMS显示反应结束。将混合物冷却至室温，将大部分蒸发溶剂，然后加入水(15ml)。将混合物用DCM(5ml)洗涤，水层用3M HCl酸化至pH＝1。水层用EtOAc(20ml×2)萃取，经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。将残余物真空干燥1小时，得到标题化合物(965mg)，为白色固体。C9H10O3166.2，实测值167.1.
描述101
(S)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(D101)
将(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D31)(200mg,0.6mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)、(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(142mg,0.66mmol)和DIPEA(233mg,1.799mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌80小时。加入TFA(0.924mL,12mmol)，然后将混合物在40℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物溶于EA中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物(250mg)。C24H35FN4O2·C2HF3O2430，实测值431。
描述102
(R)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(D102)
向(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D31)(200mg,0.510mmol)、(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(110mg,0.510mmol)和HATU(194mg,0.510mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.134mL,0.765mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应结束。将混合物蒸发，然后将残余物溶于甲醇(6mL)中并经MDAP纯化，得到标题化合物(11mg)，为白色固体。C24H35FN4O2·C2HF3O2430，实测值431.
描述103
(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D103)
将三乙酰氧基硼氢化钠(5.73g,27.1mmol)加到5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D11)(2.7g,13.53mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.84g,14.20mmol)、AcOH(0.387mL,6.76mmol)于DCM(300mL)中的混合物中。反应结束后，在搅拌的同时将饱和NaHCO3水溶液小心加至反应混合物，直到pH达到约pH8(没有气体放出)。分离有机相，浓缩并经柱色谱纯化(10％EA/PE)，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ES)：C18H26ClN3O4要求383，实测值384(M+H+)。
描述104
(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D104)
在0℃将铁(7.54g,135mmol)加入到(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.7g,9.64mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中并在此温度搅拌5分钟，然后在室温搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂。将残余物吸收于DCM(100ml)中，然后将混合物过滤通过硅藻土。将滤液浓缩，然后经饱和NaHCO3将pH调节至约8。将混合物用DCM(30ml×3)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ES)：C18H28ClN3O2要求353，实测值354(M+H+)。
描述105
(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D105)
在室温将6-甲基吡啶-3-甲酰氯(0.933g,4.20mmol)加到(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D104)(1.35g,3.81mmol)于吡啶(6mL)中的溶液中。反应结束后，将混合物浓缩以除去大部分溶剂，残余物经柱色谱纯化(15％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.86g)，为棕色油状物。MS(ES)：C25H33ClN4O3要求473，实测值473(M+H+)。
描述106
(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D106)
在室温将TFA(3.03mL,39.3mmol)加至(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D105)(1.86g,3.93mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热至40℃并搅拌直到反应结束。将混合物浓缩以除去大部分溶剂，残余物经柱色谱纯化(15％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.7g)，为棕色油状物。MS(ES)：C20H25ClN4O要求372， 实测值373(M+H+)。
描述107
(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D107)
在0℃将POCl3(0.743mL,7.97mmol)加至(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D104)(1.41g,3.98mmol)和2-甲基嘧啶-5-羧酸(0.550g,3.98mmol)于吡啶(30mL)中的溶液中并在此温度搅拌5分钟。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。反应结束后分批加入水(2ml)，同时搅拌2分钟。将混合物浓缩并经柱色谱纯化(50％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.3g)，为棕色油状物。MS(ES)：C24H32ClN5O3要求473，实测值474(M+H+)。
描述108
(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)
将TFA(2.113mL,27.4mmol)加至(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D107)(1.3g,2.74mmol)于DCM(50mL)中的溶液中，然后将反应混合物加热至45℃并保持4小时。当反应结束后，将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，然后分离各层。将有机层浓缩并经柱色谱纯化(50％MeOH/DCM)，得到标题化合物(860mg)，为棕色油状物。MS(ES)：C19H24ClN5O要求373，实测值374(M+H+)。
实施例1
3-氯-N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E1)
将2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯胺(60mg,0.171mmol)和吡啶(0.028mL,0.343mmol)溶于DCM(15mL)中，向该溶液中逐渐加入3-氯苯甲酰氯(36.0mg,0.206mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。除去DCM。将获得的混合物再溶于DMF中，滤除固体。滤液经MPAP纯化，得到标题化合物(69mg)，为白色固体。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：7.90(s,1H),7.82(d,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.45(m,2H),7.32(t,1H),4.51(brs,1H),4.21(brs,1H),3.81(brs,2H),2.93(m,3H),2.41(brs,2H),1.74--1.52(m,8H),1.28(m,6H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.1.MS(ES)：C26H31Cl2N3O2要求487；实测值488(M+H+)。
实施例2-9
实施例2-9使用针对实施例1所述的类似操作制备。
E2 N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E3 N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2-乙基丁酰胺，三氟乙酸盐
E4 N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-8-环己烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E5(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)环丙烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E6(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
E7 N-(2-氯-3-(((3S,5R)-4-(环戊烷羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)异丁酰胺
E8 N-(2-氯-3-(((3S,5R)-4-(环戊烷羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-甲基丁酰胺
E9(S)-3-氰基-N-(2,4-二氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
实施例10
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐
在室温将环戊烷碳酰氯(38.2mg,0.288mmol)加到(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(80mg,0.240mmol)和吡啶(38.0mg,0.480mmol)于DCM中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。经LCMS检查后，反应结束。将混合物浓缩，然后经MDAP纯化，得到标题化合物(43mg,31.3％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.16-1.42(m,4H),1.55-2.09(m,18H),2.12-2.20(m,1H),2.22(s,3H),2.72(t,1H),2.78-3.08(m,3H),3.34-3.41(m,1H),3.41-3.53(m,2H),3.83(d,0.5H),4.19-4.39(m,1H),4.66(brs,0.5H),6.97(d,1H),7.05(d,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-78.6,-119.0.MS(ESI):C25H36FN3O2要求：429，实测值430(M+H+)。
实施例11-14
实施例11-14使用针对实施例10所述的类似操作制备。
E11:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环己烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E12:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E13:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E14:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
实施例15
(S)-N-(2-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(E15)
在室温向(S)-(4-(3-氨基-2-氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(100mg,0.298mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入3-氰基苯甲酰氯(54.2mg,0.328mmol)的溶液。加入后，加入Na2CO3(63.1mg,0.595mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜。然后滤出固体，滤液经MDAP纯化，得到标题化合物(27mg)。1H-NMR(DCM-d2,400MHz)：1.69(d,2H),1.82(d,1H),2.04(br.s.,2H),2.13(br.s.,3H),2.24(m,2H),2.34(br.s.,1H),2.56(br.s.,1H),2.66(d,1H),3.22(m,1H),3.33(d,1H),3.44(d,1H),3.74(br.s.,3H),3.84(br.s.,1H),4.10(m,2H),4.29(d,1H),4.76(m,1H),5.10(br.s.,1H),7.81(t,1H),7.93(d,1H),8.08(d,1H),8.17(t,1H),8.40(d,1H),8.70(d,1H),8.76(s,1H)。MS(ES)：C26H29ClN4O2要求464；实测值465(M+H+)。
实施例16
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E16)
向6-甲基烟酸(99mg,0.720mmol)和一滴DMF于DCM(5mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.105mL,1.2mmol)。加入后，将所得反应混合物再搅拌1小时，然后真空除去溶剂。然后将(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(200mg,0.6mmol)和所述酰氯溶于DCM(3mL)中。将DIPEA(0.105mL,0.6mmol)加至上述溶液。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后除去溶剂，残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(10mg)。1H-NMR (MeOD-d4,400MHz)：1.29(br.s.,2H),1.43(br.s.,1H),1.64(m,5H),1.84(br.s.,3H),2.34(s,3H),2.74(s,3H),3.05(m,3H),3.42(m,3H),4.18(br.s.,0.5H),4.41(br.s.,2H),4.65(br.s.,0.5H),7.35(d,2H),7.73(d,1H),8.56(d,1H),9.11(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.3,-116.9.MS(ES)：C26H33FN4O2要求452；实测值453(M+H+)。
实施例17
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺，三氟乙酸盐(E17)
在氮气下向吡啶-2-甲酸(35.4mg,0.288mmol)于无水DCM(10mL)中的悬浮液中先后加入一滴无水DMF和草酰氯(0.084mL,0.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。之后，小心蒸发溶剂，得到酰基氯。将酰基氯在室温加到(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(80mg,0.24mmol)和Et3N(0.067mL,0.48mmol)于DCM(10mL)中的溶液中并在此温度搅拌过夜。用LCMS检查后，反应结束。将混合物浓缩并用MDAP纯化，得到标题化合物(16mg,11.47％收率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07-1.40(m,3H),1.42-1.92(m,8H),2.33(s,3H),2.89-3.03(m,2H),3.07-3.45(m,3H),3.89-4.16(m,1H),4.23-4.93(m,3H),7.25(brs,1H),7.68-7.77(m,1H),7.84(brs,1H),8.11(t,1H),8.18(d,1H),8.76(d,1H),10.47(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.4,-117.1.MS(ESI)C25H31FN4O2要求：438，实测值439(M+H+)。
实施例18&19
实施例18和19使用针对实施例17所述的类似操作制备。
E18:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E19:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
实施例20
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E20)
将草酰氯(0.084mL,0.960mmol)加到2-甲基嘧啶-5-羧酸(43.1mg,0.312mmol)和DMF(1.858μL,0.024mmol)于DCM(10mL)中的混合物中，然后将反应混合物搅拌1小时(水浴)。然后将混合物浓缩，得到酰基氯。将酰基氯加到(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D31)(80mg,0.240mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中。然后将反应混合物在微波下加热至80℃并保持1小时。将混合物浓缩以除去大部分溶剂，残余物经MDAP纯化，得到标题化合物(26.7mg)，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.15-1.41(m,3H),1.54-2.18(m,11H),2.22(s,3H),2.73(s,3H),2.75-3.10(m,4H),3.35-3.55(m,3H),3.84(d,0.5H),4.32(d,1H),4.66(brs,0.5H),6.75(d,2H),9.19(s,2H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-121.3.MS(ESI)C25H32FN5O2要求：453，实测值454(M+H+)。
实施例21-58
实施例21-58使用针对实施例17所述的类似操作制备。
E21:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
E22:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
E23:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)哒嗪-3-甲酰胺
E24:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E25:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
E26:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
E27:(S)-4-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E28:(S)-2-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺
E29:(S)-3-氯-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E30:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3,4-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E31:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
E32:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E33:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺
E34:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
E35:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基哒嗪-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E36:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺
E37:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E38:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基苯甲酰胺
E39:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,3-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E40:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺
E41:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二氟苯甲酰胺
E42:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3,5-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E43:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E44:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟-5-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E45:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E46:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E47:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
E48:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E49:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E50:(S)-4-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E51:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺
E52:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺
E53:(S)-4-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E54:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
E55:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，三氟乙酸盐
E56:(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E57:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-乙基吡啶-3-甲酰胺
E58:(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺
实施例59
(S)-N-(2,4-二氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E59)
在0℃将草酰氯(34.3mg,0.270mmol)加到6-甲基烟酸(37.0mg,0.270mmol)和催化量的DMF(0.1mL)于DCM(2mL)中的悬浮液中，然后将反应混合物搅拌1小时。然后将混合物浓缩，得到酰氯。然后将酰氯加到(S)-(4-(3-氨基-2,6-二氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(100mg,0.270mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(8mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.34(br.s.,3H),1.67(m,6H),1.84(m,3H),2.77(br.s.,3H),3.04(dt,2H),3.19(br.s.,1H),3.40(br.s.,2H),4.48(d,3H),7.62(d,1H),7.80(m,2H),8.62(m,1H),9.14(br.s.,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.0,-114.0.MS(ES)：C25H30Cl2N4O2要求488；实测值489(M+H+)。
实施例60
(S)-N-(2-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E60)
向6-甲基烟酸(1.5g,10.94mmol)于含有几滴DMF的DCM(40mL)中的溶液中滴加草酰氯(1.596mL,18.23mmol)。将所得混合物在室温再搅拌2小时。除去溶剂，得到6-甲基吡啶-3-甲酰氯，HCl(1.8g)，将其直接用于随后的反应。将(S)-(4-(3-氨基-2-氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.447mmol)、6-甲基吡啶-3-甲酰氯，盐酸盐(94mg,0.491mmol)和DIPEA(0.156mL,0.893mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物经MPAP纯化，得到标题化合物(45mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.31(br.s.,3H),1.66(m,6H),1.85(m,3H),2.77(s,3H),3.04(m,1H),3.49(d,1H),3.57(d,2H),4.22(br.s.,0.5H),4.61(m,2.5H),7.55(t,1H),7.68(d,1H),7.84(d,1H),7.79(d,1H),8.63(dd,1H),9.14(s,1H),δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.2.MS(ES)：C25H31ClN4O2要求454；实测值455(M+H+)。
实施例61
(S)-N-(2-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E61)
在0℃在搅拌下使用冰水浴向6-甲基烟酸(2g,14.58mmol)于含有几滴DMF的DCM(50mL)中的溶液中滴加草酰氯(2.55mL,29.2mmol)。加入后，所得反应混合物再搅拌3小时。然后经旋转蒸发仪除去溶剂，得到6-甲基吡啶-3-甲酰氯，盐酸盐(3.1g)，其直接使用而无需进一步纯化。在室温向(S)-(4-(3-氨基-2-氯-5-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(200mg,0.565mmol)和K2CO3(156mg,1.130mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中加入6-甲基吡啶-3-甲酰氯，盐酸盐(119mg,0.622mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜。滤出固体，滤液经MDAP纯化，得到标题化合物(99mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.36(br.s.,3H),1.69(m,5H),1.84(m,3H),2.78(s,3H),3.04(dt,2H),3.18(dd,1H),3.39(d,1H),3.48(d,1H),4.48(m,2H),7.48(dd,1H),7.80(m,2H),8.65(dd,1H),9.14(m,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.3,-113.9.MS(ES)：C25H30ClFN4O2要求472；实测值473(M+H+)。
实施例62
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E62)
在0℃在搅拌下使用冰水浴向6-甲基烟酸(2g,14.58mmol)于含有几滴DMF的DCM(50mL)中的溶液中滴加草酰氯(2.55mL,29.2mmol)。加入后，将所得反应混合物再搅拌3小时。然后经旋转蒸发仪除去溶剂，得到6-甲基吡啶-3-甲酰氯，盐酸盐(3.1g)，其直接使用而无需进一步纯化。在室温向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(200mg,0.572mmol)和K2CO3(158mg,1.143mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中加入6-甲基吡啶-3-甲酰氯，盐酸盐(121mg,0.629mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜。滤出固体，滤液经MPAP纯化，得到标题化合物(62mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.23(d,2H),1.35(d,1H),1.62(d,2H),1.70(br.s.,3H), 1.80(br.s.,3H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.31(m,3H),2.62(m,3H),2.72(m,1H),2.84(d,1H),3.02(d,1H),3.50(d,3H),3.84(m,0.5H),4.30(br.s.,1H),4.74(m,0.5H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.46(d,1H),8.26(dd,1H),9.00(m,1H)。MS(ES)：C26H33ClN4O2要求468；实测值469(M+H+)。
实施例63
(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E63)
向6-甲基烟酸(76mg,0.556mmol)、HOBT(102mg,0.668mmol)和EDC(128mg,0.668mmol)于THF(8mL)中的溶液中一次性加入(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(200mg,0.556mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。残余物经MDAP纯化。将溶剂冷冻干燥，得到标题化合物(75mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.30(m,4H),2.24(br.s.,4H),2.58(s,5H),3.26(br.s.,3H),4.51(br.s.,2H),4.93(br.s.,3H),7.24(br.s.,4H),7.31(br.s.,3H),7.51(m,3H),8.26(d,1H),9.04(s,1H),10.13(br.s.,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-110.9,-178.3.MS(ES)：C27H28F2N4O2要求478；实测值479(M+H+)。
实施例64
N-(1-((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E64)
向((2S)-4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(100mg,0.305mmol)和6-甲基烟酸(41.9mg,0.305mmol)于DMF(10mL)中的溶液中先后加入DIEA(0.107mL,0.611mmol)、HOBt(56.1mg,0.366mmol)和EDC(70.2mg,0.366mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用甲醇(10mL)淬灭，并浓缩。残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(29mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.35(m,4H),1.62(br.s.,3H),1.70(br.s.,3H),1.82(m,4H),2.60(m,2H),2.76(m,3H),2.98(m,4H),3.17(m,3H), 3.40(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.67(m,1H),4.21(br.s.,0.5H),4.67(br.s.,0.5H),5.10(m,1H),7.46(m,1H),7.59(d,2H),7.86(d,1H),8.72(d,1H),9.17(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.2.MS(ES)：C27H34N4O2要求446；实测值447(M+H+)。
实施例65
N-(3-((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E65)
向((2S)-4-(6-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.458mmol)和6-甲基烟酸(126mg,0.916mmol)于DMF(10mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.160mL,0.916mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(140mg,0.916mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(176mg,0.916mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用甲醇(10mL)淬灭，并浓缩。残余物经MDAP纯化，得到标题化合物(85mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.20(dd,2H),1.35(m,1H),1.51(br.s.,6H),1.71(m,3H),2.57(m,4H),2.94(m,6H),3.43(br.s.,2H),4.10(br.s.,0.5H),4.51(br.s.,1H),4.79(br.s.,0.5H),5.06(m,1H),7.39(d,1H),7.50(d,1H),7.64(m,1H),8.20(br.s.,1H),8.28(d,1H),9.04(s,1H),10.54(br.s.,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-74.3.MS(ES)：C27H34N4O2要求446；实测值447(M+H+)。
实施例66
(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)
将(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(100mg,0.3mmol)、HATU(125mg,0.33mmol)、3-氰基苯甲酸(48.5mg,0.33mmol)和DIPEA(116mg,0.9mmol)于DCM(2mL)和DMF(2mL)中的混合物在室温 搅拌过夜。除去大部分溶剂后，残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(8mg)。 1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.25(m,2H),1.35(m,1H),1.65(m,6H),1.81(m,3H),1.91(br.s.,1H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.29(s,3H),2.75(m,1H),2.86(d,1H),3.00(m,2H),3.39(m,1H),3.51(m,2H),3.85(d,0.5H),4.33(m,1H),4.67(br.s.,0.5H),7.10(m,2H),7.73(t,1H),7.97(d,1H),8.26(d,1H),8.33(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.4.MS(ES)：C27H31FN4O2要求462；实测值463(M+H+)。
实施例67
N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺，三氟乙酸盐(E67)
将(S)-(4-(3-氨基-6-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(200mg,0.6mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)、二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(76mg,0.6mmol)和DIPEA(233mg,1.799mmol)于DCM(3mL)和DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(137mg)。 1H-NMR(MeOD-d4,400MHz):1.24(m,3H),1.41(m.,1H),1.67(m,7H),1.87(m,9H),2.33(s,3H),3.04(m,3H),3.45(t,3H),4.14(br.s.,0.5H),4.42(m.,2H),4.62(br.s.,0.5H),7.12(t,1H),7.40(dd,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.6,-116.5.MS(ES)：C26H36FN3O2要求441；实测值442(M+H+)。
实施例68-108
实施例68-108使用针对实施例67所述的类似操作制备。
E 68:N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]乙酰胺，三氟乙酸盐
E69:N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(环戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺
E70:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E71:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-氟环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E72:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺，三氟乙酸盐
E73:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-苯基环丙烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E74:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E75:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E76:(S)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
E77:(S)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基丙酰胺，三氟乙酸盐
E78:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-氟-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
E79:反式-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E80:(R)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
E81:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E82:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺，三氟乙酸盐
E83:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
E84:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，三氟乙酸盐
E85:(R)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基丙酰胺
E86:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺，三氟乙酸盐
E87:(S,Z)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-氟-3-苯基丙烯酰胺，三氟乙酸盐
E88:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺，三氟乙酸盐
E89:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E90:(1S,2S)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E91:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-环丙基乙酰胺
E92:(1S,2S)-N-(2-氯-3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E93:(S)-N-(2-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺，三氟乙酸盐
E94:N-(2-氯-3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
E95:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E96:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E97:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E98:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E99:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3,3-二氟环丁烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E100:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E101:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
E102:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-苯氧基乙酰胺，三氟乙酸盐
E103:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
E104:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E105:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E106:(S)-3-乙酰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺
E107:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)苯甲酰胺
E108:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟环戊烷甲酰胺，甲酸盐
实施例109
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E109)
在室温将(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(80mg,0.24mmol)加到2-氟苯甲酸(33.6mg,0.24mmol)、HATU(109mg,0.288mmol)和DIPEA(93mg,0.720mmol)于DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。经LCMS检查后，反应结束。对混合物进行MDAP，得到标题化合物(34mg,23.64％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.18–1.54(m,4H),1.54–2.01(m,8H),2.38(s,3H),2.92–3.28(m,3H),3.36–3.67(m,3H),4.10–4.30(m,0.5H),4.43(s,2H),4.65(brs,1H),7.27–7.40(m,3H),7.51(d,1H),7.62(dd,1H),7.87(t,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-77.2,-115.5,-116.8.MS(ESI)C26H31F2N3O2要求：455，实测值456(M+H+)。
实施例110-124
实施例110-124使用针对实施例109所述的类似操作制备。
E110:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E111:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E112:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E113:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E114:(S)-4-氯-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E115:N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E116:(R)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺
E117:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
E118:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺
E119:(S)-4-氯-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺
E120:(S)-2-氯-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺
E121:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
E122:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
E123:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
E124:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
实施例125
(R)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(E125)
向(R)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(129mg,0.3mmol)和甲醛(48.6mg,0.599mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入AcOH(8.58μL,0.15mmol)。在室温搅拌半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg,0.449mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3溶液洗涤，将有机层干燥并蒸发，残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(28mg)，为白色固体。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.22(d,2H),1.35(d,1H),1.88(m,13H),2.16(dd,1H),2.26(s,3H),2.33(m,1H),2.49(m,4H),2.73(m,1H),2.82(d,1H),3.03(m,3H),3.24(m,1H),3.46(m,2H),3.81(br.s.,0.5H),4.29(br.s.,1H),4.66(br.s.,0.5H),6.93(dd,1H),7.50(dd,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-118.9.MS(ES)：C25H37FN4O2要求444；实测值445(M+H+)。
实施例126
(S)-N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(E126)
实施例126使用针对E125所述的类似操作制备。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.22(d,2H),1.31(m,1H),1.61(m,2H),1.70(br.s.,3H),2.04(m,1H),2.16(m,2H),2.25(m,4H),2.42(s,3H),2.73(m,5H),2.94(t,1H),3.00(br.s.,1H),3.19(quin,1H),3.47(d,2H),3.83(d,0.5H),4.29(br.s.,1H),4.66(br.s.,0.5H),6.96(d,1H),7.18(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.5.MS(ES)：C25H37FN4O2要求444；实测值445(M+H+)。
实施例127
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E127)
将1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(30.3mg,0.24mmol)、(S)-(4-(3-氨基-6-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(80mg,0.24mmol)、EDC(55.2mg,0.288mmol)、HOBT(44.1mg,0.288mmol)于DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(50mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.20(d,1H),1.33(d,2H),1.63(m,9H),1.75(m,2H),2.30(d,3H),2.97(m,2H),3.15(s.1H),3.37(m,3H),3.91(s,1H),4.08(s.,1H),4.33(br.s.,2H),4.52(br.s.1H),4.90(br.s.,0.5H),6.71(d,2H),7.09(d,3H),7.49(d,4H),7.60(d,2H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.1,-114.6.MS(ES)：C24H32FN5O2要求441；实测值442(M+H+)。
实施例128-137
实施例128-137使用针对实施例127所述的类似操作制备。
E128:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E129:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E130:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E131:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
E132:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
E133:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺
E134:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噁唑-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
E135:(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E136:(S)-N-(2-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H- 吡唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
E137:(S)-N-(2-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺
实施例138
(S)-N-(3-((4-(2,2-二甲基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E138)
向(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)和2,2-二甲基丁酰基氯(0.038mL,0.281mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.049mL,0.281mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，将有机层干燥，蒸发并经MPAP纯化，得到标题化合物(20mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：0.89(t,3H),1.26(d,6H),1.34(d,3H),1.68(m,2H),2.34(s,3H),2.72(s,3H),2.97(br.s.,1H),3.10(br.s.,1H),3.42(d,2H),4.33(br.s.,2H),4.44(d,1H),4.90(br.s.,1H),7.32(m,2H),7.67(d,1H),8.50(dd,1H),9.09(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.4,-117.2.MS(ES)：C26H35FN4O2要求454；实测值455(M+H+)。
实施例139
(S)-N-(3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E139)
将(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)、2-环丙基乙酸(30.9mg,0.309mmol)、HATU(117mg,0.309mmol)和DIPEA(0.098mL,0.561mmol)于DCM(3mL)中的混合物 在室温搅拌过夜。将混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(33mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：0.19(br.s.,2H),0.53(d,2H),1.00(d,1H),1.27(m,2H),1.34(m,2H),2.07(m,1H),2.25(m,6H),2.44(dd,1H),2.63(s,3H),2.75(d,1H),2.84(br.s.,1H),2.99(m,1H),3.40(t,1H),3.51(m,2H),3.72(d,0.5H),4.15(br.s.,0.5H),4.33(br.s.,0.5H),4.69(br.s.,0.5H),7.12(d,1H),7.08(d,1H),7.47(d,1H),8.27(d,1H),9.00(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.4.MS(ES)：C25H31FN4O2要求438；实测值439(M+H+)。
实施例140
(S)-N-(3-((4-(3,3-二氟环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E140)
将(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)、3,3-二氟环丁烷羧酸(42.0mg,0.309mmol)、HATU(117mg,0.309mmol)和DIPEA(0.098mL,0.561mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物经MPAP纯化，得到标题化合物(73mg)。 1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.32(br.s.,3H),2.34(s,3H),2.87(m,7H),3.19(br.s.,2H),3.27(d,1H),3.39(d,1H),3.47(d,1H),3.57(br.s.,1H),3.91(br.s.,0.5H),4.40(br.s.,2H),4.59(br.s.,0.5H),7.35(m,2H),7.81(d,1H),8.66(d,1H),9.15(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.2,-84.2,-84.7,-97.5,-98.1,-116.9.MS(ES)：C25H29F3N4O2要求474；实测值475(M+H+)。
实施例141-162
实施例141-162使用针对实施例140所述的类似操作制备。
E141:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(4,4,4-三氟丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E142:(S)-N-(3-((4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E143:(S)-N-(3-((4-(3,3-二甲基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E144:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
E145:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E146:(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E147:N-(5-氟-2-甲基-3-(((3S)-3-甲基-4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E148:(S)-N-(3-((4-(2-乙基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E149:(S)-N-(3-((4-(环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E150:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E151:N-(3-(((3S)-4-((1S,4R)-二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E152:(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-氟环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺甲酸盐
E153:(S)-N-(3-((4-苯甲酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E154:(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-甲氧基环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E155:(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-(氟甲基)环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E156:N-(5-氟-3-(((3S)-4-(2-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E157:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E158:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(噻唑-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E159:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(噻唑-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E160:(S)-N-(5-氟-3-((4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E161:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
E162:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
实施例163
(S)-N-(3-((4-(2-环丁基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E163)
向2-环丁基乙酸(25.6mg,0.224mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(85mg,0.224mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(87mg,0.673mmol)，30分钟后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.224mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15小时。然后加入水，并将溶液用CH2Cl2(20mLx2)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。获得的混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(24.5mg)，为白色固体。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.20-1.33(m,3H),1.69-1.76(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.98-2.01(m,0.5H),2.05-2.16(m,3H),2.19-2.21(m,0.5H),2.272(s, 3H),2.41-2.48(m,2H),2.56-2.61(m,3H),2.62-2.65(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.82-2.84(m,1H),2.89-2.92(m,0.5H),3.38-3.41(m,0.5H),3.48-3.49(m,2H),3.65-3.79(m,0.5H),4.12-4.35(m,1H),4.58-4.69(m,0.5H),7.04-7.11(m,2H),7.45(d,1H),8.24-8.26(m,1H),8.98(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.885,MS(ES)：C26H33FN4O2要求452；实测值453(M+H+)。
实施例164
(S)-N-(3-((4-(3,3-二甲基环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E164)
向3,3-二甲基环丁烷羧酸(21.58mg,0.168mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(64.0mg,0.168mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(65.3mg,0.505mmol)，30分钟后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(60mg,0.168mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15小时。然后加入水，并将溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。获得的混合物经MPAP纯化，得到标题化合物(20.2mg)，为白色固体。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.05-1.07(m,3H),1.14-1.22(m,5H),1.27-1.36(m,1H),1.18-1.97(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.144(s,3H),2.15-2.18(m,1H),2.272(s,3H),2.621(s,3H),2.69-2.72(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.95-2.98(m,0.5H),3.48-3.55(m,2H),3.993(s,0.5H),4.25-4.28(m,0.5H),4.615(s,0.5H),7.05-7.11(m,2H),7.46(d,1H),8.25-8.27(m,1H),8.987(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.415,MS(ES)：C27H35FN4O2要求466；实测值467(M+H+)。
实施例165
(S)-N-(3-((4-(3-(二氟甲基)环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E165)
向3-(二氟甲基)环丁烷羧酸(21.06mg,0.140mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(53.3mg,0.140mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(54.4mg,0.421mmol)，30分钟后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(50mg,0.140mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15小时。然后加入水，并将溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。获得的混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(8.4mg)，为白色固体。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.22-1.25(m,2H),1.27-1.31(m,1H),1.99-2.02(m,1H),2.15-2.21(m,2H),2.26-2.31(m,3H),2.33-2.37(m,2H),2.39-2.48(m,1H),2.617(s,3H),2.70-2.73(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.95-2.98(m,0.5H),3.45-3.48(m,0.5H),3.48-3.49(m,1H),3.49-3.52(m,2H),3.87-3.95(m,0.5H),4.26-4.30(m,0.5H),4.62-4.75(m,2H),5.78-6.16(m,1H),7.04-7.11(m,2H),7.45(d,J＝8Hz,1H),8.24-8.26(m,1H),8.979(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.396,125.983,126.066.MS(ES)：C26H31F3N4O2要求488；实测值489(M+H+)。
实施例166
N-(5-氟-3-(((3S)-4-(3-氟环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E166)
向3-氟环戊烷羧酸(29.7mg,0.224mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(85mg,0.224mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(87mg,0.673mmol)，30分钟后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.224mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15小时。然后加入水，并将溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。获得的混合物经MDAP纯化，得到标题化合物(28.2mg)，为白色固体。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.22-1.36(m,3H),1.68-1.70(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.86-2.08(m,4H),2.16-2.23(m,2H),2.28(s,3H),2.621(s,3H),2.71-2.76(m,1H),2.83-2.86(m,1H),2.96-3.04(m,0.5H),3.06-3.08(m,1H),3.36-3.39(m,0.5H),3.49-3.51(m,2H),3.77-3.80(m,0.5H),4.21-4.38(m,1H),4.66-4.67(m,0.5H),5.02-5.16(m,1H),7.05-7.12(m,2H),7.46(d,J＝8Hz,1H),8.24-8.27(m,1H),8.98(d,J＝2Hz,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.398, -169.974.MS(ES)：C26H32F2N4O2要求470；实测值471(M+H+)。
实施例167
(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-氟-3-甲基环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E167)
将3-氟-3-甲基环丁烷羧酸(20.39mg,0.154mmol)、(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.154mmol)、DIEA(0.054mL,0.309mmol)和HATU(58.7mg,0.154mmol)的混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物加入水中并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(10mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),4.70-4.55(m,1H),4.37-3.94(m,1H),3.58-3.40(m,3H),3.06-2.70(m,3H),2.68-2.35(m,7H),2.31(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.48-1.38(m,3H),1.36-1.24(m,3H)。
实施例168
N-(3-(((3S)-4-(2-环丙基-2-氟乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E168)
将(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(70mg,0.196mmol)、2-环丙基-2-氟乙酸(23.19mg,0.196mmol)、HATU(74.7mg,0.196mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.069mL,0.393mmol)的混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物加入水中并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经MDAP纯化，得到标题化合物(10mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：9.02(s,1H),8.29(dd,J＝2.3,8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(ddd,J＝2.8,9.5,12.1Hz,2H),4.71-4.36(m,2H),4.34-4.01(m,2H),3.55(s,2H),3.12-2.70(m,3H),2.65(s,3H),2.39-1.96(m,6H),1.72(br.s.,1H),1.48-1.14(m,4H),0.90(br.s.,1H)。
实施例169
N-(3-(((3S)-4-(2-环丙基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E169)
将2-环丙基丙酸(D33)(17.61mg,0.154mmol)、(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.154mmol)、DIEA(0.054mL,0.309mmol)和HATU(58.7mg,0.154mmol)的混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物加入水中并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(12mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：9.02(s,1H),8.29(dd,J＝2.1,7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),4.64-3.69(m,1H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),3.06-2.71(m,3H),2.65(s,3H),2.36-1.91(m,7H),1.46-1.12(m,6H),1.00(d,J＝14.6Hz,1H),0.61-0.36(m,2H),0.17(d,J＝12.0Hz,2H)。
实施例170
N-(3-(((3S)-4-(2-环丁基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E170)
将2-环丁基丙酸(19.78mg,0.154mmol)、(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.154mmol)、DIEA(0.054mL,0.309mmol)和HATU(58.7mg,0.154mmol)的混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物加入水中并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经MDAP纯化，得到标题化合物(20mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：7.41-7.32(m,2H),7.28-7.20(m,3H),5.31-5.24(m,5H),4.24(td,J＝4.1,13.9Hz,2H),3.71-3.57(m,4H),3.03(s,6H),2.19-1.91(m,5H),1.31(d,J＝6.5Hz,7H)。
实施例171
N-(3-(((S)-4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟环戊烷甲酰胺盐酸盐(E171)
向2-氟环戊烷羧酸(39.6mg,0.3mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)和Et3N(3当量)。将反应混合物在室温搅拌3h。在室温向该混合物中加入(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(1当量)。将该混合物在室温搅拌18小时。该粗产物经MPAP纯化，得到标题化合物(19mg)，为白色固体。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.26(m,2H),1.42(m,1H),1.75(m,8H),2.02(m,2H),2.26(s,3H),2.56(m,2H),2.67(m,2H),3.30(m,2H),3.50(m,4H),4.25(m,1H),4.47(m,2H),4.65(m,1H),5.00(m,1H),6.78(m,1H),7.27(m,2H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-70.5,-111.3.MS(ES)：C25H35F2N3O2要求447；实测值428(M-F+)。
实施例172
(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E172)
向在氮气下在0℃搅拌的(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)、3-甲基环丁烷羧酸(32.0mg,0.281mmol)和HATU(107mg,0.281mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.098mL,0.561mmol)，然后反应混合物在室温搅拌15小时。除去溶剂，残余物经MDAP纯化，得到标题化合物(40mg)，为白色油状物。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.18(m,7H),1.89(m,3H),2.15(m,2H),2.22(m,4H),2.61(m,1H),2.64(s,3H),2.75(m,1H),3.00(m,1H),3.20(m,1H),3.50(m,3H),4.50(m,1H),6.88(d,1H),7.29(d,1H),7.67(d,1H),7.76(s,1H),8.10(dd,2Hz,1H),8.98(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-118MS(ES)：C25H35F2N3O2要求452；实测值453(M+1+).
实施例173
(S)-3-氰基-N-(5-氟-3-((4-(3-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E173)
在室温将(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(200mg,0.546mmol)加到3-氟苯甲酸(76mg,0.546mmol)、HATU(311mg,0.819mmol)和DIPEA(0.286mL,1.637mmol)于DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。经LCMS检查后，反应结束。将混合物浓缩，然后对残余物进行MDAP，得到标题化合物(47mg,0.091mmol,16.75％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.37(d,3H),2.07–2.21(m,1H),2.29(s,3H),2.32(s,0.5H),2.66–2.93(m,2H),3.54(s,2H),4.49(s,0.5H),7.05–7.17(m,3H),7.17–7.25(m,2H),7.44–7.53(m,1H),7.72(t,1H),7.96(d,1H),8.25(d,1H),8.32(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-113.7,-119.3.MS(ESI)C28H26F2N4O2要求：488，实测值489(M+H+)。
实施例174
(S)-3-氰基-N-(3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E174)
实施例174使用针对实施例173所述的类似操作制备。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ0.13-0.25(m,2H),0.50-0.63(m,2H),1.01(tq,1H),1.35(brs,3H),2.26-2.50(m,5H),2.89-3.27(m,3H),3.35-3.69(m,3H),4.04(brs,0.5H),4.38(s,2H),4.44-4.70(m,1H),4.89-5.07(m,0.5H),7.33(d,2H),7.75(t,1H),7.98(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-73.5,-75.4,-77.3,-117.0.MS(ESI)C26H29FN4O2要求：448，实测值449(M+H+)。
实施例175
(S)-3-氰基-N-(3-((4-(3,3-二氟环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E175)
在室温将HATU(311mg,0.819mmol)加到3,3-二氟环丁烷羧酸(74.3mg,0.546mmol)、(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(200mg,0.546mmol)和DIPEA(212mg,1.637mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。对混合物进行MDAP，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.24-1.45(m,3H),2.32(s,3H),2.67-3.18(m,7H),3.37(s,1H),3.20-3.41(m,1H),3.86(brs,1H),4.13-4.42(m,3H),4.55(brs,1H),7.24-7.35(m,2H),7.74(t,1H),7.98(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-73.8,-75.7,-77.0,-84.24(dd),-98.34(dd),-121.1.MS(ESI)C26H27F3N4O2要求：484，实测值485(M+H+)。
实施例176-178
实施例176-178使用针对实施例175所述的类似操作制备。
E176:3-氰基-N-(5-氟-3-(((3S)-4-(3-氟环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
E177:(S)-N-(3-((4-苯甲酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氰基苯甲酰胺
E178:(S)-3-氰基-N-(3-((4-(2-环丁基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
实施例179
(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E179)
在室温将环己烷碳酰氯(84mg,0.573mmol)加到(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(150mg,0.409mmol)于吡啶(4mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。经LCMS检查后，反应结束。对混合物进行MDAP，得到标题化合物(14mg,0.028mmol,6.82％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.13-1.60(m,8H),1.60-1.86(m,5H),1.92-2.26(m,2H),2.29(s,3H),2.53-3.02(m,3.5H),3.34-3.45(m,0.5H),3.45-3.58(m,2H),3.79(d,0.5H),4.16-4.37(m,1H),4.67(brs,0.5H),7.10(ddd,2H),7.72(t,1H),7.95(d,1H),8.25(d,1H),8.32(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-119.2.MS(ESI)C28H33FN4O2要求：476，实测值477(M+H+)。
实施例180
(S)-N-(2-氯-3-((4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(E180)
在室温将环己烷羧酸(31.3mg,0.244mmol)加到(S)-N-(2-氯-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(90mg,0.244mmol)、HATU(139mg,0.366mmol)和DIPEA(0.128mL,0.732mmol)于DMF(6mL)中的混合物中并搅拌过夜。经LCMS检查后，反应结束。将混合物浓缩，然后对残余物进行MDAP，得到标题化合物(29mg,0.058mmol,23.57％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.16-1.61(m,9H),1.61-1.86(m,5H),1.99-2.39(m,2H),2.53-3.05(m,3.5H),3.36-3.48(m,0.5H),3.60-3.72(m,2H),3.81(d,0.5H),4.23(brs,0.5H),4.32(d,0.5H),4.67(brs,0.5H),7.37(t,1H),7.50(d,1H),7.64(d,1H),7.74(t,1H),7.97(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H)。MS(ESI)C27H31ClN4O2要求：478，实测值479(M+H+)。
实施例181-183
实施例181-183使用针对实施例180所述的类似操作制备。
E181:(S)-N-(3-((4-苯甲酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯苯基)-3-氰基苯甲酰胺
E182:(S)-N-(2-氯-3-((4-(3-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺
E183:(S)-N-(2-氯-3-((4-(3,3-二氟环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺，三氟乙酸盐
实施例184
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(E184)
在室温将DIPEA(0.211mL,1.207mmol)加到2-环丙基乙酸(40.3mg,0.402mmol)、(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(150mg,0.402mmol)和HATU(214mg,0.563mmol)于DMF(6mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，对混合物进行MDAP，得到标题化合物(115mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ0.0(m,2H),0.4(m,2H),0.8(m,1H),1.2(m,3H),2.2(m,5H),2.6(s,3H),2.7(m,1H),2.8(m,1H),2.9(m,1.5H),3.3(m,2.5H),3.9(m,0.5H),4.3(s,2H),4.5(m,0.5H),7.4(dd,2H),7.7(d,1H),8.6(dd,1H),9.0(d,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-77.2.MS(ESI)C25H31ClN4O2要求：454，实测值455(M+H+)。
实施例185
N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E185)
向在氮气下在0℃搅拌的(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D50)(120mg,0.337mmol)、3-甲基环丁烷羧酸(38.4mg,0.337mmol)和HATU(128mg,0.337mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.118mL,0.673mmol)，然后反应混合物在室温搅拌15小时。除去溶剂，残余物经SFC纯化，得到标题化合物(100mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.03(d,3H),1.19-1.40(m,4H),1.69-1.92(m,2H),1.94-2.07(m,1H),2.18(d,1H),2.22-2.41(m,6H),2.63(s,3H),2.72(d,1H),2.77-2.89(m,1H),2.96(t,0.5H),3.07-3.24(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.59(d,0.5H),4.05(brs,0.5H),4.27(d,0.5H),4.62(brs,0.5H),7.09(dd,2H),7.46(d,1H),8.26(d,1H),9.00(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δppm-119.5.MS(ESI):C26H33FN4O2要求：452，实测值453(M+H+)。
实施例186
N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E186)
向在氮气下在0℃搅拌的(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D50)(120mg,0.337mmol)、3-甲基环丁烷羧酸(38.4mg,0.337mmol)和HATU(128mg,0.337mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.118mL,0.673mmol)，然后反应混合物在室温搅拌15小时。除去溶剂，残余物经SFC纯化，得到标题化合物(89mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.11-1.20(m,3H),1.24(d,2H),1.32(d,2H),1.73-1.94(m,2H),1.96-2.09(m,1H),2.19(dd,1H),2.29(s,3H),2.31-2.52(m,3H),2.63(s,3H),2.72(d,1H),2.77-2.89(m,1H),2.97(t,0.5H),3.33-3.43(m,0.5H),3.44-3.57(m,2.5H),3.94(brs,0.5H),4.30(d,0.5H),4.65(brs,0.5H),7.09(dd, 2H),7.46(d,1H),8.26(d,1H),9.00(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δppm-119.5.MS(ESI):C26H33FN4O2要求：452，实测值453(M+H+)。
实施例187
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺(E187)
在0℃将草酰氯(0.080mL,0.915mmol)加到2-甲基异烟酸(86mg,0.629mmol)和催化量的DMF于DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物中在此温度搅拌1小时后，将混合物浓缩(水浴在室温)，得到酰氯。然后将酰氯加到(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(200mg,0.572mmol)(D27)于吡啶(6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，将混合物浓缩，然后对残余物进行MDAP，得到标题化合物(88mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.2(m,3H),1.4-1.8(m,8H),1.8-2.0(m,1H),2.0-2.2(m,1H),2.2(s,3H),2.5(s,3H),2.6(m,1H),2.9(m,1.5H),3.0(m,2H),3.3(m,0.5H),3.4(m,2H),3.7(m,0.5H),4.2(m,1H),4.6(m,0.5H),7.2(dd,2H),7.6(d,1H),7.7(s,1H),8.5(d,1H)。MS(ESI)C26H33ClN4O2要求：468，实测值469(M+H+)。
实施例188
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E188)
向(1R,3R)-3-甲基环丁烷羧酸(40.3mg,0.353mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，加入草酰氯(52.1mg,0.41mmol)于DCM(1mL)中的溶液，将反应混合物在N2下搅拌1.5小时。除去溶剂，然后用DCM(5mL)再溶解，加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D106)(85mg,0.228mmol)和Et3N(0.127mL,0.912mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，残余物用MDAP纯化，得 到标题化合物(35.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm1.16(t,3H),1.23(d,2H),1.27-1.39(m,3H),1.73-1.93(m,2H),1.95-2.09(m,1H),2.18(dd,1H),2.30(s,3H),2.33-2.53(m,3H),2.64(s,3H),2.68-2.75(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.97(t,0.5H),3.44-3.56(m,2H),3.94(brs,0.5H),4.31(d,0.5H),4.65(brs,0.5H),7.30(s,1H),7.35(d,1H),7.48(d,1H),8.27(dd,1H),9.00(s,1H)。MS(ESI):C26H33ClN4O2要求：468，实测值469(M+H+)。
实施例189
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E189)
向(1s,3s)-3-甲基环丁烷羧酸(40.3mg,0.353mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.036mL,0.41mmol)于DCM(1mL)中的溶液，将反应混合物在N2下搅拌1.5小时。除去溶剂，然后用DCM(5mL)再溶解，加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D106)(85mg,0.228mmol)和Et3N(0.127mL,0.912mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(37.1mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.03(d,3H),1.22(d,2H),1.31(d,2H),1.66-1.91(m,2H),1.93-2.08(m,1H),2.17(d,1H),2.21-2.42(m,6H),2.63(s,3H),2.71(d,1H),2.82(t,1H),2.89-3.03(m,0.5H),3.08-3.25(m,1H),3.42-3.56(m,2H),3.59(d,0.5H),4.05(brs,0.5H),4.27(d,0.5H),4.62(brs,0.5H),7.30(s,1H),7.35(d,1H),7.47(d,1H),8.27(dd,1H),9.00(s,1H)。MS(ESI):C26H33ClN4O2要求：468，实测值469(M+H+)。
实施例190
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸盐(E190)
在室温将DIPEA(0.187mL,1.070mmol)加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)(200mg,0.535mmol)、(1s,3s)-3-甲基环丁烷羧酸(0.043mL,0.562mmol)和HATU(285mg,0.749mmol)于DMF(6mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，对混合物进行MDAP，得到标题化合物(112mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.8(m,3H),2.0(m,3H),2.6(m,2H),2.9-3.2(m,6H),3.5(s,3H),3.6-4.2(m,5.5H),4.5(m,0.5H),4.8-5.5(m,4H),8.4(s,2H),10.0(s,2H),11.1(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-73.MS(ESI)C25H32ClN5O2要求：469，实测值470(M+H+)。
实施例191
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸盐(E191)
在室温将DIPEA(0.280mL,1.605mmol)加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)(300mg,0.802mmol)、(1r,3r)-3-甲基环丁烷羧酸(96mg,0.843mmol)和HATU(427mg,1.123mmol)于DMF(6mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，对混合物进行MDAP，得到标题化合物(107mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.9(m,3H),2.1(m,3H),2.6(m,2H),2.9-3.2(m,6H),3.5(s,3H),3.6-4.3(m,5.5H),4.5(m,0.5H),4.8-5.4(m,3H),5.6(m,1H),8.4(s,2H),10.0(s,2H),11.1(s,1H)。19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ-74.MS(ESI)C25H32ClN5O2要求：469，实测值470(M+H+)。
实施例192
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E192)
向(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)(5g,13.37mmol)和Et3N(7.46mL,53.5mmol)于DCM(100mL)中的溶液中滴加环戊烷碳酰氯(2.128g,16.05mmol)。加入后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，直到LCMS显示反应结束。加入150mL水，分离有机相，经Na2SO4干燥并蒸发，留下粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶，200-300目，PE:EA＝1:2)，得到标题化合物(3.5g)，为白色固体。LCMS:[M+H+]＝470.0HNMR(DMSO-d6,400MHz)：10.26(1H,s)；9.17(2H,s)；7.41(1H,d)；7.27(1H,d)；4.55(0.5H,br)；4.19-4.22(1H,m)；3.74-3.77(0.5H,m)；3.41-3.49(2H,m)；3.14-3.18(0.5H,m),2.89-2.93(1H,m)；2.52-2.80(5H,m),2.23(3H,s)；1.45-2.14(10H,m)；1.10-1.35(3H,m)。
实施例193
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-氰基苯甲酰胺，三氟乙酸盐(E193)
将草酰氯(0.068mL,0.772mmol)滴加到3-氰基苯甲酸(101mg,0.686mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。将混合物浓缩，得到酰氯，将其加至(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(150mg,0.429mmol)(D27)于吡啶(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，然后将混合物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经MPAP纯化，得到标题化合物(88mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.27-1.53(m,3H)1.56-2.00(m,9H)2.37(s,3H)2.97-3.30(m,3H)3.42-3.72(m,3H)4.24(d,J＝12.35Hz,0.5H)4.45-4.57(m,2H)4.69(br.s.,0.5H)7.57-7.61(m,1H)7.64(d,J＝2.08Hz,1H)7.77(t,J＝7.83Hz,1H)8.01(d,J＝7.70Hz,1H)8.30(d,J＝7.95Hz,1H)8.36(s,1H)。MS(ESI)C27H31ClN4O2要求：478，实测值479(M+H+)。
生物学数据
如上所述，式I的化合物是RORγ调节剂，并且用于治疗RORγ介导的疾病。式I的化合物的生物学活性可使用用于测定作为RORγ调节剂的候选化合物的活性的任何合适分析，以及组织和体内模型来确定。
双重荧光共振能量转移(FRET)分析
该分析是基于这样的知识，即核受体以配体依赖性方式与辅因子(转录因子)相互作用。RORγ是典型的核受体，即其在配体结合域(LBD)中具有与辅激活因子相互作用的AF2结构域。相互作用的位点被绘图为辅激活因子SRC1(2)序列的LXXLL基序。含有LXXLL基序的短肽序列模拟全长辅激活因子的行为。
该分析测量辅激活因子肽与纯化的细菌表达的RORγ配体结合域(RORγ-LBD)的配体介导的相互作用，来间接评估配体结合。在不存在配体的情况下，RORγ具有与辅激活因子SRC1(2)的相互作用的基础水平，从而有可能发现抑制或增强RORγ/SRC1(2)相互作用的配体。
材料
产生RORγ-LBD细菌表达质粒
人RORγ配体结合域(RORγ-LBD)在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中表达为氨基末端多组氨酸标记的融合蛋白。将编码该重组蛋白的DNA亚克隆至修饰的pET21a表达载体(Novagen)中。将修饰的多组氨酸标记(MKKHHHHHHLVPRGS)在框(frame)中融合至人RORγ序列的残基263-518。
蛋白质纯化
将约50g大肠杆菌细胞团粒再悬浮于300mL裂解缓冲液(30mM咪唑pH 7.0和150mMNaCl)中。通过超声处理裂解细胞，然后通过在4℃以20,000g离心30分钟来除去细胞碎片。澄清的上清液过滤通过0.45uM乙酸纤维素膜滤器。将澄清的裂解液装载至柱(XK-26)上，所述柱用ProBond镍螯合树脂(Invitrogen)填充，用30mM咪唑pH 7.0和150mM NaCl预平衡。用平衡缓冲液洗涤至基线吸收后，将柱用30-500mM咪唑pH 7.0的梯度展开。将含有RORγ-LBD蛋白的柱级份汇集并浓缩至体积5ml。将浓缩的蛋白质装载至Superdex 200柱上，所述柱用20mM Tris-Cl pH 7.2和200mM NaCl预平衡。将含有期望的RORγ-LBD蛋白的级份汇集在一起。
蛋白质生物素化
如下对纯化的RORγ-LBD进行缓冲液更换：相对PBS[100mM磷酸钠， pH 8和150mMNaCl]彻底透析[至少20体积的(>8000x)的3次更换]。RORγ-LBD在PBS中的浓度为约30uM。将5倍克分子浓度过量的NHS-LC-Biotin(Pierce)加入最小体积的PBS中。将该溶液在周围室温孵育60分钟，并不时轻轻混合。修饰的RORγ-LBD相对2次缓冲液更换-含有5mM DTT、2mM EDTA和2％蔗糖的TBS pH 8.0–进行透析，每次至少20倍体积。将修饰的蛋白质分配成等份，在干冰上冷冻，并在-80℃贮存。对生物素化的RORγ-LBD进行质谱分析以揭示经生物素化试剂修饰的程度。一般而言，约95％的所述蛋白质具有至少一个生物素化位点，以及生物素化的总体程度遵循范围为1-5个的多个位点的正态分布。使用类似方法产生对应于辅激活因子甾体激素受体共活化物SRC1(2)的氨基酸676至700(CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的生物素化的肽。
分析
制备铕标记的SRC1(2)肽：生物素化的SRC1(2)溶液如下制备：从100uM储备溶液中加入适量的生物素化的SRC1(2)至含有10mM新鲜添加的DTT(来自固体)的缓冲液，得到40nM的最终浓度。然后将适量的铕标记的抗生蛋白链菌素加到于管中的生物素化的SRC1(2)溶液中，得到10nM的最终浓度。将管轻轻倒置并在室温孵育15分钟。加入来自10mM储备溶液的过量20倍的生物素，然后将管轻轻倒置并在室温孵育10分钟。
制备APC标记的RORγ-LBD：生物素化的RORγ-LBD溶液如下制备：从储备溶液中加入适量的生物素化的RORγ-LBD至含有10mM新鲜添加的DTT(来自固体)的缓冲液，得到40nM的最终浓度。然后将适量的APC标记的抗生蛋白链菌素加到于管中的生物素化的RORγ-LBD溶液中，得到20nM的最终浓度。将管轻轻倒置并在室温孵育15分钟。加入来自10mM储备溶液的过量20倍的生物素，然后将管轻轻倒置并在室温孵育10分钟。
将等体积的上述铕标记的SRC1(2)肽和APC标记的RORγ-LBD轻轻混合在一起，得到20nM RORγ-LBD、10nM APC-抗生蛋白链菌素、20nM SRC1(2)和5nM铕-抗生蛋白链菌素。将反应混合物孵育5分钟。使用Thermo Combi Multidrop 384stacker装置，将25ul反应混合物/孔加至384孔分析板，所述板每孔含有于100％DMSO中的1ul测试化合物。将板孵育1小时，然后在ViewLux上以EU/APC的Lance模式读取。
Jurkat细胞荧光素酶分析
已知RORγ结合至IL17启动子中的CNS(保守的非编码序列)增强子元件。在该分析中，RORγ活性使用荧光素酶报道分子构建物间接评价，所述荧光素酶报道分子构建物含有具有RORγ特异性CNS增强子元件的人IL17启动子。化合物对RORγ活性的抑制将导致用所述报道分子构建物转染的Jurkat细胞的荧光素酶活性的降低。
材料
Jurkat细胞系
对于荧光素酶报道分子质粒，从人基因组DNA对含有RORγ特异性CNS增强子元件的3Kb人IL17启动子进行PCR扩增，然后克隆到测序为XhoI-HindIII(1.1Kb)和KpnI-XhoI(1.9Kb)片段的pGL4-Luc2/hygro报道分子质粒中。对于1.1Kb片段，使用PCR从293T细胞的基因组DNA扩增人IL17近侧启动子区，使用的引物如下：正向引物，5'-CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3'(XhoI位点加了下划线)和反向引物，5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3'(HindIII位点加了下划线)。切割所述1.1kb DNA带，纯化，并插入到pMD19-T Simple载体(Takara)中。DNA序列测定确认后，所述1.1kb DNA用XhoI和HindIII消化并插入到pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro](Promega)的XhoI/HindIII位点，产生所述pIL17-1kb-luc报道分子构建物。对于所述1.9Kb片段，使用PCR从基因组DNA扩增人IL17启动子区，使用的引物如下：正向引物，5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3'(KpnI位点加了下划线)和反向引物，5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3'(XhoI位点加了下划线)。切割所得1.9kb DNA带，凝胶纯化，并克隆到pMD19-T Simple载体(Takara)中。DNA序列测定分析揭示，存在三个点突变，但是没有一个影响RORγ结合。通过用KpnI和XhoI双重消化释放1.9kb DNA片段并插入到pIL17-1kb-luc中，产生荧光素酶报道分子质粒“pIL17-3kb-CNS-luc.”。为了表达RORγt，将与所公开的序列NM_001001523一致的人RORγt的全长cDNA在KpnI-NotI克隆位点克隆到pcDNA3.1中，产生RORγt过表达质粒“CDNA3.1DhRORγ49-8”。
将荧光素酶报道分子质粒和RORγt过表达质粒转染到Jurkat细胞系中，然后鉴定稳定的克隆。将稳定的克隆在于RPMI(1640)中的10％透析的FBS中培养，所述RPMI(1640)含有800ug/ml遗传霉素和400ug/ml潮霉素。
分析
将化合物以三个浓度(10mM、400uM和16uM)溶于DMSO中，然后分别以40nl、12.5nl、5nl分配到384孔分析板中。用纯的DMSO调节体积，得到最终均一的体积40nl。对上述Jurkat细胞进行计数并离心。弃去生长培养基，然后将细胞用分析培养基(不含酚红的RPMI)以1E-6/ml再悬浮。将细胞加到分析板中的每种化合物中。细胞为未处理的或用CD3微珠子(Miltenyi Biotec)以1ul珠子/500,000个细胞处理。将细胞培养过夜并进行荧光素酶分析(Promega)。经ViewLux(使用荧光素酶Greiner 384设置)收集数据。
Th17细胞分化分析
ELISA
使用CD4+T细胞分离II试剂盒根据制造商(Miltenyi Biotec)指示纯化小鼠CD4+细胞。96孔板用抗mCD3抗体预涂覆。未涂覆的孔作为对照。将CD4+细胞再悬浮于RPMI 1640完全培养基中，然后加到所述96孔板中。然后将细胞因子混合物(Cytokine cocktail)和化合物加到孔中。用于所述分析的抗体和细胞因子(所有都来自R&D系统)选自以下：抗mCD3；抗mCD28；抗mIFNγ；抗mIL4；mIL-6；mIL-23；mIL-1β；hTGF-β1。将培养基在37℃孵育3天，然后收集上清液进行ELISA。根据制造商(R&D系统)指示进行IL-17ELISAs。结果使用Prism软件分析，用非线性回归确定pIC50。
细胞内染色
将上述的Th17分化培养基维持5天，然后根据制造商(BD Biosciences)指示经IL-17和IFN-γ细胞内染色分析细胞。
分析数据
下述的数据表示多个试验结果的平均pIC50值，若该试验进行了超过一次。应该理解，以下说明的数据可具有合理的变化，这取决于进行该试验的人使用的具体条件和操作。
在上述的双重FRET分析中对除了实施例9、16、26、30、37、59、83-85、93、94、102、118、129、130、142、154、156、158、160、161、165和167-169之外的所有示例性化合物进行测试。发现所有测试化合物的pIC50为5-8。例如，实施例20、66、184、185、186、187、188、189、190、191、192和193的化合物的pIC50分别为约7、7.4、6.7、7.1、7.1、6.9、7.2、7.3、6.8、6.6、6.7和7.2。
在上述的Jurkat细胞荧光素酶分析中对除了实施例9、12、14、20-26、28、38-62、64、68、69、82、83、106、107、111、115-120、122-124、126、138、141-145、152、157-162、164、166-170和172-192之外的所有示例性化合物进行测试。发现除了实施例36之外的所有测试化合物的pIC50为5-9。例如，实施例66和实施例193的平均pIC50为约8.3和8.6。实施例36测试了一次，发现pIC50低于5，即分析的检测限。
在上述的Th17细胞分化分析中对除了实施例2-4、7、8、11、12、14、15、26、28、48-50、52-54、64、65、68、69、75、81、86、87、94、95、105、114-117、122、126、132、134-136、143、144、146、154、156、158-162、177和179之外的所有示例性化合物进行测试。发现除了实施例129之外的所有测试化合物的pIC50都大于5。例如，实施例20、66、184、185、186、187、188、189、190、191、192和193的化合物的平均pIC50分别为约7.5、9.1、7.08、7.68、7.43、8.5、8.06、8.29、7.89、7.58、8.1和8.3。实施例129测试了一次，发现pIC50低于5，即分析的检测限。
EAE研究
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是多发性硬化的动物模型。在EAE研究中测量了测试化合物改善EAE的能力。C57BL/6(B6)菌株的野生型小鼠获自上海实验动物资源中心(Shanghai Laboratory Animal Resource Center)并维持在无病原体的条件下。EAE如下诱导：静脉注射100ng百日咳毒素(List Biological Laboratories)，然后在第0天用由在PBS中的MOG35-55肽(300μg/小鼠)和等体积的完全弗氏辅料(Difco Laboratories)组成的乳液进行皮下免疫，所述完全弗氏辅料含有5mg/ml热灭活的结核分枝杆菌H37Ra，接着如前所述在第2天进行另一静脉注射100ng的百日咳毒素(Wang等人(2006)J.Clin.Invest.116:2434-2441)。为了治疗EAE，每种化合物或媒介物PBS从第0天开始以选自3、10、30和100mg/kg的不同剂量口服给药，一天两次。使用EAE评分系统对小鼠的每日疾病严重度进行评分(Wang等人(2006)J.Clin.Invest.116:2434-2441)：0，没有明显的疾病迹象；1，柔弱的尾部或后肢无力但两者不同时存在；2，柔弱的尾部和下肢轻瘫(无力，一个或两个后肢不完全麻痹)；3，截瘫(两个后肢完全麻痹)；4，截瘫伴前肢无力或麻痹；5，濒死状态或死亡。临床评分数据可表示为平均值±S.E.M。
结果
实施例20、62、175、184和190-192在EAE研究中以一个或多个以下剂量测试：3、10、30或100mg/kg。显示实施例20、175、184和192从3、10或30mg/kg开始延迟EAE发作和具有较低的临床评分。显示实施例62、190和191在30mg/kg延迟EAE。
体外经皮研究
体外经皮研究旨在预测针对银屑病的局部制剂的化合物获得的经皮渗透水平。该分析与化合物的内在效能一起用于预测化合物与靶标接合的成功的可能性。经皮渗透与内在效能的比例越高，局部皮肤浓度与内在效能的比例就越高，因此在局部制剂中化合物与靶标接合的可能性就越大。
化合物在经pH＝6的调整的水性乳膏中制备。
水性乳膏组成
该研究用来自三种皮肤供体的经植皮的(dermatomed)人腹部皮肤进行，使用2cm2Franz扩散池(diffusion cell)。接收流体由在0.1％w/v叠氮化钠/磷酸盐缓冲生理盐水中的牛血清白蛋白(4％w/v)组成，然后在37℃加热，为的是在皮肤表面达到32℃。将乳膏制剂施用在供体侧，以10mg剂量，即，5mg/cm2。在以下时间点取样：t＝0、3、6、9和24h。然后如下分析接受者样品：使用基于用乙腈使蛋白质沉淀的方法，接着进行LC/MS/MS分析。使用历时24小时每cm2渗透至接受者隔室的个体的API(以多种组成)确定经皮流量(表示为ng/cm2/小时)。
结果
如下表所述，在体外经皮研究中测试了实施例66、163和164，显示历时24小时的平均经皮渗透超过1ng/cm2/小时。在测试的三种化合物中，实施例66具有最高的经皮渗透(流量)与内在效能(Th17细胞分化分析IC50)的比例，由此在局部制剂中与靶标接合的可能性最大。
CIA研究
胶原诱发的关节炎(CIA)是类风湿关节炎的动物模型。可在8周龄雄性DBA/1小鼠中通过最初皮内(i.d.)注射由在CFA中的牛II型胶原组成的乳液诱发CIA。21天后向小鼠腹膜内(i.p.)注射牛II型胶原以增强免疫系统，导致后爪和前爪的慢性炎症。在第一次免疫后从第20天开始将每种化合物以100mg/kg给予小鼠，一天两次。以使检查者盲目的方式检查小鼠的疾病发作和严重度。关节炎症状可通过以下评分系统评级：0级,正常外观；1级,轻微红斑/水肿(1-3个趾)；2级,多于3个趾红斑/水肿或在踝/腕关节轻度肿胀；3级,整个爪子红斑/水肿；4级,整个爪子大块红斑/水肿，延伸到近端关节中，关节强直，功能丧失。对每肢进行评级，得到每只小鼠的最大的可能评分为16。临床评分数据可表示为平均值±s.e.m。可使用YLS-7B足部体积测量仪器(山东省医学科学院，Shandong Academy of MedicalScience)确定小鼠的足部体积。
使用方法
式(I)化合物是RORγ的调节剂，并且可用于治疗RORγ介导的疾病，特别是自身免疫性或炎性疾病。本发明的炎性或自身免疫性疾病的实例包括多发性硬化、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、炎性肠病、斯耶格伦综合征、视神经炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、Ⅰ型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合症、银屑病性关节炎、格雷夫斯病和变态反应。因此，在另一方面，本发明涉及治疗RORγ介导的自身免疫性和炎性疾 病的方面。
在另一方面，本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，用在疗法中。
在另一方面，本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，用于治疗RORγ介导的炎性和自身免疫性疾病。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗多发性硬化。
在另一方面，本发明提供了(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)或其可药用盐，用于治疗多发性硬化。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗银屑病。
在另一方面，本发明提供了(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)或其可药用盐，用于治疗银屑病。
在另一方面，本发明涉及治疗RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在又一方面，本发明涉及治疗多发性硬化的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在又一方面，本发明涉及治疗多发性硬化的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)或其可药用盐。
在又一方面，本发明涉及治疗银屑病的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在又一方面，本发明涉及治疗银屑病的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的化合物(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)，或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗银屑 病的药物中的用途。
本申请使用的"治疗"涉及病症时是指：(1)改善或预防所述病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致所述病症或对所述病症负责的生物学级联中的一个或多个点或(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或影响，或(4)减慢所述病症的进展或所述病症的一种或多种生物学表现。
如上所述，病症的"治疗"包括所述病症的预防。本领域技术人员将理解，"预防"不是一个绝对的术语。在医学上，"预防"被理解为是指对药物的预防性给药以基本上减小病症或其生物学表现的可能性或严重度，或延迟所述病症或其生物学表现的发作。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻通道吸入。局部给药包括施用至皮肤以及眼内、耳、阴道内和鼻内给药。
在给定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案以不同的时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天给药一、二、三或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的病症、待治疗的病症的严重程度、待治疗的个体的年龄和身体状况、待治疗的个体的医学史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个体对于给药方案的反应或由于个体需要随时间变化来进行调整。
典型的日剂量可取决于具体的所选的给药途径而变化。用于口服给药的典型的日剂量为0.1mg至1000mg。用于局部给药的典型的日剂量为约0.001％至约10％w/w(重量百分数)，且优选约0.01％至约1％w/w。
此外，本发明化合物可作为前药给药。本申请使用的本发明化合物的"前药"是化合物的功能性衍生物，其一旦给药至个体，最终在体内释放本发 明化合物。给药作为前药的本发明化合物可使得本领域技术人员能够进行以下的一种或多种：(a)调节化合物在体内的作用开始；(b)调节化合物在体内的作用持续时间；(c)调节化合物在体内的运输或分布；(d)调节化合物在体内的溶解度；以及(e)克服化合物遭受的副作用或其他困难。用于制备前药的典型的功能性衍生物包括在体内经化学或酶法断裂的化合物的修饰。这种修饰，包括制备磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，是本领域技术人员所熟知的。
组合物
在给药至个体前，通常(但不一定)将本发明化合物配制成药物组合物。因此，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种可药用赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取安全且有效量的本发明化合物，然后给予个体，例如用粉末或浆状物的形式。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型，其中每个物理离散单位含有安全且有效量的本发明化合物。当制备单位剂型时，本发明的药物组合物通常含有0.1mg到1000mg。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有超过一种本发明化合物。例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有两种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物可任选还包含一种或多种另外的可药用化合物。
本申请使用的“可药用赋形剂”表示在给药形式中涉及的或与药物组合物相容的可药用的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得对个体给药时将基本上降低本发明化合物的疗效的相互作用以及将导致药物组合物成为不可药用的相互作用得以避免。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其为可药用的。
本发明化合物和可药用的一种或多种赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至个体的剂型。例如，剂型包括那些(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、浆状物、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的剂型，例如干粉、 气雾剂、悬浮液和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的可药用的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的可药用的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些可药用的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些可药用的赋形剂。可根据在给药至个体后促进本发明化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的能力来选择某些可药用的赋形剂。某些可药用的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的可药用的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些可药用的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的可药用的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了可药用的赋形剂且其可用于选择合适的可药用的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(theAmerican Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术熟练人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含安全且有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃 薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。

Claims (46)

1.式I化合物或其可药用盐
其中：
R1选自：
-C1-C6烷基；
-甲基，其取代有i)C3-C5环烷基；ii)苯氧基；或iii)苯基和选自以下的第二取代基：甲基、卤素和甲氧基；
-乙基，其取代有i)苯基，所述苯基任选取代有卤素或甲氧基，或ii)杂芳基；
-苄基，其中所述苄基的苯基任选取代有卤素、甲氧基或SO2CH2CH3；
-C2烯基，其任选取代有一个F和一个苯基；
-C3-C7环烷基，所述环烷基任选取代有选自以下的一个或两个取代基：苯基、甲基和F；或所述环烷基任选与苯基环稠合；
-杂环烷基，其任选取代有一个或两个C1-C3烷基；
-杂芳基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；和
-苯基，其取代有一至三个选自以下的取代基：
i)卤素；
ii)CN；
iii)C1-C3烷基，其任选取代有一至三个F；
iv)C1-C3烷氧基；
v)(CH2)nNRaRb；
vi)C(O)CH3；和
vii)CH2OCH3；
R2是卤素或C1-C3烷基；
R3是卤素或甲基；
R4是H或甲基；
R5是C1-C3烷基；
R6是C1-C3烷基；
R7选自：
-C1-C7烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、C3-C5环烷基和CF3；以及
-C3-C7环烷基，其任选取代有选自以下的一个或两个取代基：F、CH2F、CHF2、甲基和甲氧基，
k各自为0或1；p各自为0或1；n各自为0、1或2；
Ra各自为H或C1-C3烷基；以及Rb各自为H或C1-C3烷基；
其中，杂芳基是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的芳族环，其中单环杂芳基环具有5-7个成员原子，二环杂芳基环具有7-11个成员原子；
杂环烷基是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的饱和或不饱和的环，杂环烷基环不是芳族的，单环杂环烷基环具有5-7个成员原子，二环杂环烷基环具有7-11个成员原子；和
杂原子是指氮、硫或氧原子。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1是取代有C1-C3烷基的杂芳基。
3.权利要求2的化合物或盐，其中R1是取代有甲基的吡啶基。
4.权利要求1的化合物或盐，其中R2是甲基。
5.权利要求2的化合物或盐，其中R2是甲基。
6.权利要求3的化合物或盐，其中R2是甲基。
7.权利要求1的化合物或盐，其中k是1且R3是Cl或F。
8.权利要求2的化合物或盐，其中k是1且R3是Cl或F。
9.权利要求3的化合物或盐，其中k是1且R3是Cl或F。
10.权利要求4的化合物或盐，其中k是1且R3是Cl或F。
11.权利要求5的化合物或盐，其中k是1且R3是Cl或F。
12.权利要求6的化合物或盐，其中k是1且R3是Cl或F。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R4是H。
14.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R5是甲基。
15.权利要求13的化合物或盐，其中R5是甲基。
16.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中p是0。
17.权利要求13的化合物或盐，其中p是0。
18.权利要求14的化合物或盐，其中p是0。
19.权利要求15的化合物或盐，其中p是0。
20.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
21.权利要求13的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
22.权利要求14的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
23.权利要求15的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
24.权利要求16的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
25.权利要求17的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
26.权利要求18的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
27.权利要求19的化合物或盐，其中R7是C3-C6环烷基，其任选取代有一个或两个F或甲基。
28.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R7是取代有甲基或两个F的环丁基。
29.权利要求21-27中任一项的化合物或盐，其中R7是取代有甲基或两个F的环丁基。
30.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R7是环戊基。
31.权利要求21-27中任一项的化合物或盐，其中R7是环戊基。
32.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
33.权利要求13的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
34.权利要求14的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
35.权利要求15的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
36.权利要求16的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
37.权利要求17的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
38.权利要求18的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
39.权利要求19的化合物或盐，其中R7是取代有环丙基的甲基。
40.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物选自：
(S)-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
(S)-3-氰基-N-(3-((4-(3,3-二氟环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；和
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
41.权利要求1的化合物，其为(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；或其可药用盐。
42.权利要求1的化合物，其为(S)-3-氰基-N-(3-((4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
43.权利要求1的化合物，其为N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((顺)-3-甲基环丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；或其可药用盐。
44.药物组合物，其包含权利要求1-43中任一项的式I的化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂。
45.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途。
46.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
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