CN103917524B - 双环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

课题：提供用作为痴呆症、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性等11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病治疗用药物组合物的有效成分的化合物。解决方法：发现被(杂)芳酰氨基等酰氨基取代的双环杂环化合物(该双环杂环由环己烷环与作为杂原子仅含有氮原子的5～6元单环杂环缩合形成。)或其制药学上容许的盐对11β-HSD1具有优异的选择性抑制作用。籍此，本发明的双环杂环化合物可以用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗等的治疗。

Description

双环杂环化合物
技术领域
本发明涉及用作为药物组合物，例如痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性等11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)所相关的疾病的治疗用药物组合物的有效成分的双环杂环化合物或其制药学上容许的盐。
背景技术
糖皮质激素不仅从肾上腺产生，而且以组织水平从非活性型转变为活性型，通过其受体作用。
11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是催化该转变的酶，已知存在2种亚型。11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)是将非活性型转变为活性型的酶、在肝脏高表达，11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)是将活性型转变为非活性型的酶、在肾脏高表达。
已知11β-HSD1在脑部也高表达，但11β-HSD2在脑部几乎无表达(ThekkepatC.Sandeep等，ProceedingoftheNationalAcademyofScience(美国国家科学研究院学报)，2004，Vol.101，p.6734-6739)。
关于糖皮质激素与痴呆症患者的关系，已有阿尔茨海默氏病患者的唾液中或血中的活性型糖皮质激素(皮质醇)浓度上升(GiubileiF.等，Journalofneuroscienceresearch(神经科学研究杂志)，2001，Vol.66，p.262-265、ZeynelAErkut第，Neuropsychopharmacology(神经精神药理学)，2004，Vol.29，p.152-157)、HPA轴障碍(JohnG.Csernansky等，TheAmericanjournalofPsychiatry(美国精神病学杂志)，2006，Vol.163，p.2164-2169)及皮质醇浓度与脑萎缩指标值的相关关系等(GiubileiF.等，Journalofneuroscienceresearch(神经科学研究杂志)，2001，Vol.66，p.262-265)。此外，通过给正常人或者阿尔茨海默氏病患者施用皮质醇或糖皮质激素制剂，观察到语言或记忆障碍(A.H.Young等，Psychopharmacology(精神药理学)，1999，Vol.145，p.260-266、P.S.Aisen等，Neurology(神经内科)，2000，Vol.54，p.588-593)。还有，作为11β-HSD1与认知的关系，有对II型糖尿病患者的非选择性11β-HSD抑制剂施用所产生的语言记忆改善作用(ThekkepatC.Sandeep等，ProceedingoftheNationalAcademyofScience(美国国家科学研究院学报)，2004，Vol.101，p.6734-6739)、老龄11β-HSD1基因敲除小鼠的认知障碍改善作用(JoyceL.W.Yau等，ProceedingoftheNationalAcademyofScience(美国国家科学研究院学报)，2001，Vol.98，p.4716-4721)等报告。
根据以上所述，11β-HSD1抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素的转变，抑制脑内糖皮质激素作用，结果有望改善由糖皮质激素引起的认知障碍。
除了痴呆症外，与压力有较深关联，发现有HPA轴障碍及血浆中皮质醇増加等的精神分裂症(X.Y.Zhang等，Neuropsychopharmacology(神经精神药理学)，2005，Vol.30，p.1532-1538)、抑郁症(BernardJ.Carroll等，ArchivesofGeneralPsychiatry(普通精神病学档案)，1981，Vol.38，p.15-22)、精神焦虑(VeenG.等，Metabolism(代谢)，2009，Vol.58，p.821-827)、心理创伤后应激障碍(PTSD)(CharneyD.S.等，ArchivesofGeneralPsychiatry(普通精神病学档案)，1993，Vol.50，p.295-305)、注意力缺陷/多动障碍(AD/HD)(HongH.J.等，YonseiMedicalJournal(延世医学杂志)，2003，Vol.44，p.608-614)、恐慌症(AngelikaE.等，Neuropsychopharmacology(神经精神药理学)，2006，Vol.31，p.2515-2522)、睡眠障碍(AndersenM.L.等，Journalofsleepresearch(睡眠研究杂志)，2005，Vol.14，p.83-90)等中枢性疾病也期待由11β-HSD1抑制剂带来的改善效果。
此外，关于11β-HSD1与代谢疾病的关系，已知肥胖者的脂肪组织中的11β-HSD1的活性亢进(RaskE.等，TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism(临床内分泌与代谢杂志)，2001，Vol.86，p.1418-1421)，有报告称11β-HSD1活性与作为肥胖度的指标的BMI、作为胰岛素抵抗性的指标的HOMA-IR、空腹时血糖值表现出高相关性(LindsayR.S.等，TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism(临床内分泌与代谢杂志)，2003，Vol.88，p.2738-2744)。还有报告称:脂肪组织选择性地过量表达11β-HSD1的转基因小鼠的脂肪组织内的糖皮质激素上升，呈现胰岛素抵抗性、内脏脂肪型肥胖、高血脂症、高血压(MasuzakiH.等，Science(科学)，2001，Vol.294，p.2166-2170、MasuzakiH.等，TheJournalofClinicalInvestigation(临床研究杂志)，2003，Vol.112，p.83-90)、11β-HSD1基因敲除小鼠呈现葡萄糖耐受性改善、血中甘油三酯降低、HDL-类固醇上升(MortonN.M.等，TheJournalofBiologicalChemistry(生物化学杂志)，2001，Vol.276，p.41293-41300)。
从这些可知，11β-HSD1选择性抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素的转变，抑制组织内糖皮质激素作用，从而有望改善糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高血脂症、高血压等代谢异常。
还有报告称非选择性11β-HSD抑制剂生胃酮在小鼠胰腺β-细胞改善由非活性糖皮质激素添加引起的胰岛素分泌减少(DavaniB.等，TheJournalofBiologicalChemistry(生物化学杂志)，2000，Vol.275，p.34841-34844)，11β-HSD1抑制剂不仅可以改善胰岛素抵抗性，还能够促进胰岛素分泌，改善高血糖。
此外，有报告称具有11β-HSD1抑制作用的三唑化合物对作为神经障碍性疼痛的动物模型的脊神经结扎模型、及由利血平反复给药引起的纤维肌痛症的动物模型有效(专利文献1)、11β-HSD1抑制剂被期望对疼痛、特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症的治疗有效。
其他11β-HSD1相关的疾病可例举骨质疏松症(CooperM.S.等，骨(Bone)，2000，Vol.27，p.375-381)、青光眼(RauzS.等，眼科学研究与视力学(InvestigativeOpthalmology&VisualScience)，2001，Vol.42，p.2037-2042)，期待着11β-HSD1抑制剂对其的改善效果。
专利文献2中记载了下式(A)所示的化合物具有11β-HSD1抑制作用，对糖尿病性疾病、代谢综合症等疾病的治疗有用。但是，相当于本申请的酰胺的部分为环酰胺。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献3中记载了下式(B)所示的化合物具有11β-HSD1等羟基类固醇脱氢酶调节作用，对包括糖尿病、代谢综合症、痴呆症等的许多疾病的治疗有用。但是，没有相当于本申请的A环的环。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献4中记载了下式(C)所示的化合物具有11β-HSD1、11β-HSD2、17β-HSD3等的抑制作用，对包括糖尿病、代谢综合症、痴呆症等的许多疾病的治疗有用。但是，没有相当于本申请的A环的环。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献5中记载了下式(D)所示的化合物具有TRPV1受体调节作用，对疼痛的治疗有用。但是关于11β-HSD1抑制作用及对痴呆症的有用性未有记载。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献6中记载了下式(E)所示的化合物具有组胺H3受体调节作用，对包括肥胖、糖尿病、阿尔茨海默氏病等许多疾病的治疗有用。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献7中记载了下式(F)所示的化合物具有硬脂酰辅酶A去饱和酶调控作用，对高血脂、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合症等的治疗有用，但是关于11β-HSD1抑制作用及对痴呆症的有用性未有记载。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献8中记载了下式(G)所示的化合物具有C5A受体调节作用，对各种炎症疾病及免疫疾病的治疗有用。但是关于11β-HSD1抑制作用未有记载。
(式中的符号参见该公报。)
专利文献9中记载了下式(H)所示的化合物具有抗菌活性，对感染症的治疗有用。但是关于11β-HSD1抑制作用及对痴呆症的有用性未有记载。
(式中的符号参见该公报。)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/033070号文本
专利文献2：国际公开第2007/124254号文本
专利文献3：国际公开第2007/145834号文本
专利文献4：国际公开第2008/088540号文本
专利文献5:国际公开第2007/069773号文本
专利文献6:国际公开第01/068652号文本
专利文献7:国际公开第2007/050124号文本
专利文献8:国际公开第03/082826号文本
专利文献9:国际公开第2006/105289号文本
发明内容
提供用作为药物组合物、例如，痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性等11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病治疗用药物组合物的有效成分的新化合物。
本发明人对有望改善痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性的具有11β-HSD1抑制作用的化合物进行了深入的研究。结果发现，被(杂)芳酰氨基等酰氨基取代的双环杂环化合物(该双环杂环由环己烷环与作为杂原子仅含有氮原子的5～6元单环杂环缩合而成)或其制药学上容许的盐对11β-HSD1具有优异的选择性抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、和含有式(I)的化合物或其盐、及赋形剂的药物组合物。
[式中的符号表示以下的含义。
A环:可被取代的、作为杂原子仅含有氮原子的5～6元单环杂环。注:与邻接的环缩合的位置的原子为碳原子。
R1:低级烷基、卤代低级烷基、或可被取代的环烷基。
R2:卤素或低级烷基。
R3:芳基、杂芳基、或者低级亚烷基-杂芳基。注:R3中的芳基及杂芳基各自可以被取代。
n:0～3的整数。
虚线表示单键或双键。以下同样。]
还有，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性治疗用药物组合物。该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性治疗剂。
还有，本发明涉及用于制造痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性治疗用药物组合物的式(I)的化合物或其盐的使用；用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性治疗的式(I)的化合物或其盐的使用；用于痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性治疗的式(I)的化合物或其盐；及将式(I)的化合物或其盐的有效量施用于对象所构成的痴呆症、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性治疗方法。“对象”是指需要预防或治疗该疾病的人或其他动物，从某种意义上讲，是需要预防或治疗该疾病的人。
即，涉及:
(1)药物组合物，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。
(2)如(1)所述的药物组合物，其为11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂。
(3)如(1)所述的药物组合物，其为痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗药。
(4)如(1)所述的药物组合物，其为痴呆症的预防或治疗药。
(5)如(1)所述的药物组合物，其为疼痛的预防或治疗药。
(6)用于制造11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、或者痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗药的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的使用。
(7)用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗的、式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的使用。
(8)用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗的、式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。
(9)痴呆症、精神分裂症、抑郁症或疼痛的预防或治疗方法，包括将式(I)的化合物或其盐的有效量施用于患者。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有11β-HSD1抑制作用，可用作痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性等的预防及/或治疗剂。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本说明书中，”低级烷基”是指直链或支链状的碳数为1～6(以下简称C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为其他形态为C1-4烷基，还有其他形态为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
“低级亚烷基”是指直链或支链状的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为其他形态为C1-4亚烷基，还有其他形态为亚甲基、亚乙基、三亚甲基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指被1个以上卤素取代的低级烷基。作为其他形态为被1～5个卤素取代的低级烷基，还有其他形态为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，1，-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
“环烷基”是指C3-10的饱和环烃基，可以交联。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。其他形态为C3-8环烷基，还有其他形态为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环芳环烃。例如为苯基、萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。其他形态为苯基、萘基，还有其他形态为苯基。
“杂环”是指含有1～4个选自氧、硫及氮的杂原子的3～15元的、其他形态为5～10元的单环～三环杂环基，包含饱和环、芳环、及其部分氢化的环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化形成氧化物或二氧化物。具体为:吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二噁烷基、四氢噻喃基、吲哚满基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、四氢吲唑基、四氢喹喔啉基、四氢噌啉基、二氢喹喔啉基、二氢苯并噁唑基(ヅヒドロベンゾキサゾリル)、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二噁唑基(1，3-ベンゾジオキゾリル)、色满基、色烯基(クロメニル)、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、奎宁环基等。其他形态为5～10元的单环～双环杂环基，还有其他形态为吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、吡咯烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基。
“杂芳基”是指上述“杂环”中、含有1～4个选自氧、硫及氮的杂原子的5～15元的、其他形态为5～10元的单环～三环的具有芳香性的杂环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化形成氧化物或二氧化物。具体为:吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基等。其他形态为5～10元的单环～双环杂芳基、还有其他形态为5～6元的单环杂芳基，再还有其他形态为吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基。
“作为杂原子仅含有氮原子的5～6元单环杂环”是指上述“杂环”中，作为杂原子仅含有1～3个氮原子的5～6元的单环杂环基，包含饱和环、芳环、及其部分氢化的环基。作为环原子的氮可以被氧化形成氧化物。具体为:吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，其他形态为吡唑基、哒嗪基、嘧啶基。
在本说明书中，“可被取代”是指无取代、或具有1～5个取代基。此外，“被取代”是指具有1～5个取代基。还有，具有多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以互不相同。
A环与邻接的环己烷环或环己烯环缩合形成的双环式环的环己烷环或环己烯环上的“(R2)n-”表示在A环与邻接的环己烷环或环己烯环缩合形成的二环式环的环己烷环或环己烯环的部分中，被n个R2所示的基团取代(注:n为0时是没有被取代)。n为多个时，各个R2所示的取代基可以相同，也可以互不相同。
A环中的、可被取代的“作为杂原子仅含有氮原子的5～6元单环杂环”中的取代基可例举选自例如卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基及氧基(注:R0表示-H或低级烷基。以下相同。)
R3中的、各自可被取代的“芳基”及“杂芳基”中的取代基可例举例如选自下述G群的基团。
G群:卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-N(R0)2、-OR0、-O-卤代低级烷基、-O-(被环烷基取代的低级烷基)、-(可被卤素取代的低级亚烷基)-OR0、低级亚烷基-O-环烷基、低级亚烷基-O-芳基、低级亚烷基-O-杂环基、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、低级亚烷基-S-低级烷基、低级亚烷基-S(O)-低级烷基、低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂环基、-O-低级亚烷基-芳基、及-O-低级亚烷基-杂环基。
注、G群中的芳基及杂环基可分别被卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、-S(O)2-低级烷基、环烷基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、或氧基取代，G群中的环烷基可被卤素或低级烷基取代。
或者，可以2个G群中的基团成为一体，形成低级亚烷基、-N(R0)-低级亚烷基、或者低级亚烷基-N(R0)-。
R3中的、各自可被取代的“芳基”及“杂芳基”中的取代基的其他形态可例举选自下述Q群的基团。
Q群:卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、低级亚烷基-OR0、-S-低级烷基、芳基、杂环基及低级亚烷基-杂环基。
注:Q群中的芳基及杂环基可被卤素、氰基、低级烷基、-OR0或氧基取代。
R3中的、各自可被取代的“芳基”及“杂芳基”中的取代基的再另外其他的形态可例举选自(i)各自可被卤素或氰基取代的苯基或吡啶基、(ii)卤素、(iii)低级烷基及(iv)-O-低级烷基的基团。
R1环中的、可被取代的“环烷基”中的取代基可例举例如卤素或低级烷基。
式(I)所示的本发明化合物的形态示于以下。
(1)R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基的化合物。此外，其他形态是，R1为环丙基的化合物。
(2)A环和与其邻接的环缩合形成的二环式环为可被卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基取代的4，5，6，7-四氢吲唑-5-基的化合物。作为其他的形态是，A环与其邻接的环缩合形成的二环式环为4，5，6，7-四氢吲唑-5-基的化合物。
(3)n为0的化合物。
(4)R3为各自可被各个选自上述Q群的基团取代的芳基或杂芳基的化合物。
作为其他的形态是，R3为各自可被选自上述Q群的基团取代的苯基、吲哚基或吲唑基的化合物。
另外其他的形态是，R3为可被选自(i)各自可被卤素或氰基取代的苯基或吡啶基、(ii)卤素、(iii)低级烷基及(iv)-O-低级烷基的基团取代的苯基的化合物。再另外其他的形态是，R3为可被由卤素或氰基取代的苯基取代、再被卤素取代的苯基的化合物。再另外其他的形态是，R3为可被由卤素或氰基取代的苯基4位取代，再被卤素取代的苯基的化合物。再另外其他的形态是，R3为可被可由卤素取代的2-氰基苯基4位取代，再被卤素取代的苯基的化合物。
还有，其他的形态是被低级烷基或-O-低级烷基取代的苯基的化合物。再另外其他的形态是R3为被-O-低级烷基取代的苯基的化合物。
还有，其他的形态是，R3为可被低级烷基或-O-低级烷基取代的吲哚基的化合物。再另外其他的形态是，R3为可被低级烷基或-O-低级烷基取代的吲哚-4-基的化合物。
(6)为上述(1)～(5)记载的基团中2个以上的组合的化合物。
此外，上述(6)的2个以上的上述(1)～(5)记载的基团的组合的具体形态可例举例如以下的(a)～(f)。
(a)n为0的、式(I)所示的化合物。
(b)R1为环丙基的(a)所述的化合物。
(c)A环和与其邻接的环缩合形成的二环式环为4，5，6，7-四氢吲唑-5-基的、(b)所述的化合物。
(d)R3为各自可被选自上述Q群的基团取代的苯基、吲哚基或吲唑基的(c)所述的化合物。
(e)R3为可被选自(i)各自可被卤素或氰基取代的苯基或吡啶基、(ii)卤素、
(iii)低级烷基、及(iv)-O-低级烷基的基团取代的苯基的(d)所述的化合物。
(f)R3为可被低级烷基或-O-低级烷基取代的吲哚基的(d)所述的化合物。
本发明所包括的具体的化合物的例子可例举以下的化合物。
选自(-)-N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、
(-)-2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
N-环丙基-1-甲基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰、
N-环丙基-7-甲氧基-1-甲基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰、
2'-氰基-N-环丙基-4'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
2'-氰基-N-环丙基-3-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
N-环丙基-2'，6'-二氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
N-环丙基-4-(3，5-二氟吡啶-4-基)-N-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、及
N-环丙基-4-异丙氧基-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺的化合物。
式(I)的化合物中，会因取代基的种类，存在互变异构体及几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形态来记载，但是本发明也包含除此以外的异构体，也包含异构体分离而得的物质、或者它们的混合物。例如，4，5，6，7-四氢吲唑-5-基有时以下述(A)或(B)中的任意一种的互变异构体的形式记载于本说明书中，但(A)及(B)的任何一种的互变异构体均包含在本发明中。
(*表示结合点。)
此外，式(I)的化合物中，有时存在不对称碳原子或轴不对称，籍此会存在旋光异构体。本发明也包含式(I)的化合物的旋光异构体分离出的物质，或它们的混合物。
还有，本发明也包含式(I)所示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过加溶剂分解或者在生理学条件下，可转变成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团可例举例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)及“医药品的开发(医薬品の開発)”(广川书店(廣川書店)、1990年)第7巻分子设计163-198所记载的基团。
还有，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸及、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、甜菜碱(リシン)、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐及铵盐等。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。这时，根据官能团的种类，在从原料转化至中间体的阶段中预先将该官能团置换成适当的保护基(可易于转化为该官能团的基团)有时在制造技术上是非常有效的。这样的保护基可例举例如伍兹(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、“有机合成中的保护基(Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(第4版、2006年)”中记载的保护基等，按照它们的反应条件适当选用即可。在这样的方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，可以得到所需的化合物。
此外，式(I)的化合物的前药也可以与上述保护基同样，在原料转化至中间体的阶段导入特定的基团，或者使用所得的式(I)的化合物再进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域从业人员公知的方法进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。各制法也可以参照该说明所附的参考文献进行。还有，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
本发明化合物(I)可以通过化合物(1)和化合物(2)的酰胺化反应而得。
该反应中，以等量或一方过剩的量使用化合物(1)与化合物(2)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、于对反应惰性的溶剂中，从冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃，通常搅拌0.1小时～5天。这里所用的溶剂的例子没有特别的限定，可例举苯、甲苯或二甲苯等芳烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、及它们的混合物。缩合剂的例子可例举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧化磷、N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧)亚甲基]-N-甲基甜菜碱六氟磷酸酯(HATU)，但并不限于这些。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)有利于反应。在三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时有利于使反应顺利进行。
此外，也可以采用使羧酸(1)转变为反应性衍生物后，与胺(2)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子可例举三氯氧化磷、亚硫酰氯等与卤化剂反应而得的酰卤化物、与氯甲酸异丁酯等反应而得的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(2)的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中，于冷却下～加热下，优选-20℃～60℃下进行。
此外，A环为吡唑时，使用被乙氧基羰氧基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄氧基甲基等保护基保护的化合物(2)进行反应后，进行脱保护的做法在获得本发明化合物(I)上，有时非常有效。作为脱保护反应例如可以采用伍兹(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、“有机合成中的保护基(Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(第4版、2006年)”中记载的方法。
(第2制法)
本发明化合物(I-a)可以通过使化合物(3)与化合物(4)反应，接着进行与肼的环化反应来制得。
化合物(3)与化合物(4)的反应，可以在三乙胺等碱的存在下，以等量或一方过剩的量使用化合物(3)与化合物(4)，于无溶剂或对反应惰性的溶剂中，加热下进行。溶剂只要是对反应惰性的溶剂则没有特别的限定，例如可以使用醚类、芳烃类等。
由化合物(3)和化合物(4)的反应而得的生成物与肼的环化反应可以在无溶剂或对反应惰性的溶剂中，加热下进行。溶剂只要是对反应惰性的溶剂则没有特别的限定，例如可以使用醚类、芳烃类、甲醇、乙醇等醇类、水等。
还有，式(I)所示的一些化合物也可以从如上所得的本发明化合物，通过任意组合公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解、酰胺化等本领域从业者常用的工序来制造。
本发明化合物的制造所用的原料可以通过应用下述的方法、后述的制备例所述的方法、众所周知的方法或者本领域从业者不言自明的方法、或者这些的变更方法来制造。
(原料合成1)
化合物(2)可以通过化合物(5)与化合物(6)的还原性氨基化反应而得。
该反应中，以等量或一方过剩的量使用化合物(5)和化合物(6)，将这些混合物在还原剂的存在下、对反应惰性的溶剂中、于-45℃至加热回流下、优选0℃～室温下，通常搅拌0.1小时～5天。这里所用的溶剂的例子没有特别的限定，可例举甲醇、乙醇等醇类，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类、及它们的混合物。还原剂可例举氰化硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时较好是在分子筛等脱水剂，或乙酸、盐酸、异丙氧基钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。根据反应，有时由化合物(5)与化合物(6)的缩合生成亚胺，可作为稳定的中间体分离。这种情况下，可以通过该亚胺中间体的还原反应得到化合物(2)。此外，也可以不采用利用上述还原剂的处理，而是在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中，于乙酸、盐酸等酸的存在下或不存在下，使用还原催化剂(例如钯碳、阮内镍等)进行反应。这种情况下，较好是使反应在常压～50大气压的氢气氛下、于冷却下～加热下进行。
(原料合成2)
化合物(3)可以通过将化合物(1)与化合物(7)酰胺化，形成化合物(8)后，将化合物(8)的缩酮脱保护而得。
酰胺化反应可以与第1制法同样地进行。
缩酮的脱保护例如可以使用伍兹(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、“有机合成中的保护基(Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(第4版、2006年)”所记载的方法。
式(I)的化合物能够以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物、或多晶型的物质的形式被分离、精制。式(I)的化合物的盐可以通过常用的成盐反应来制造。
分离、精制采用萃取、分级结晶、各种分离色谱法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如，旋光异构体可以通过外消旋体的常用的光学拆分法(例如、导入与光学活性的碱或酸的非对映体盐的分级结晶化及、采用手性柱的色谱法等)得到，此外也可以由适当的光学活性的原料化合物制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验得到了确认。
试验方法1:人11β-HSD1·11β-HSD2抑制活性测定试验
11β-HSD1抑制活性测定的程序如下。酶反应及测定使用384孔板进行。酶按照文献(WalkerE.A.、JournalofBiologicalChemistry(生物化学杂志)、2001年、第276卷、p.21343-21350)调制。反应通过在由10mM磷酸缓冲液(pH6.6)、200nM可的松、40μM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人重组体11β-HSD1组成的反应液中加入各种浓度的被测化合物后，在室温下培养1小时来进行(10μl/孔)。被测化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，调制成反应液中DMSO浓度达到1％。酶反应后，采用均相时间分辨荧光检测法(Homogeneoustime-resolvedfluorescence(HTRF))检测皮质醇，籍此测定酶抑制活性。分别添加5μl/孔的含400μM生胃酮的XL-665标记皮质醇及穴状化合物(Cryptate)标记皮质醇抗体(CIS生物国际公司(シ-·アイ·ェス·バイオ·インタ-ナショナル(CISbiointernational)社))，在室温下培养2小时后，用荧光光度计(商品名:デイスカバリ-(Discovery)、珀金埃尔默公司(パ-キンェルマ-(PerkinElmer)社))测定荧光强度，由2波长的荧光强度比(665nm/620nm)算出酶抑制活性。
11β-HSD2抑制活性测定除了酶反应条件以外采用与11β-HSD1抑制活性测定相同的方法进行。酶反应通过在由40mMTris-HCl缓冲液(Tris-HCl)(pH8.0)、200nM皮质醇、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人重组体11β-HSD2组成的反应液中加入各种浓度的被测物质后，在37℃下培养2小时来进行(10μl/孔)。
测定结果是将同一条件的3孔的值平均算出的。未添加被测化合物而是添加DMSO时的比设为0％，未添加11β-HSD1或11β-HSD2时的比设为100％，计算以化合物抑制活性的IC50表示的被测化合物抑制50％的浓度。
本发明的代表性的化合物的IC50值示于下表1。还有，Ex表示实施例编号。
表1
由以上结果确认了:本发明的一些化合物强力地抑制11β-HSD1，而且11β-HSD1抑制活性对11β-HSD2是选择性的。
试验方法2:东莨菪碱诱发的自发交替行为障碍试验
给5-7周龄雄性ddY小鼠经口给予被测药物，10分钟后以0.5mg/kg的量腹腔内给予东莨菪碱。再在20分钟后将动物放入在3方向带有相同长度的臂的Y迷宫(Y-maze)，使其自由探索8分钟。对这期间的向臂的自发交替行为(连续3次进入不同的臂)计数，计算自发交替率(自发交替行为/(进入次数-2)x100)，籍此判定药效。
代表性的本发明化合物的结果示于表2。
表2
由以上的结果确认了，本发明的一些化合物对痴呆症的治疗有用。
试验方法3:脊神经结扎模型试验
按照《疼痛》(Pain)，1992年，50卷，p355-363实施。在戊巴比妥麻醉下切开大鼠(SD、雄性、5-6周龄)的腰部皮肤及肌肉，除去腰椎L6的横突，使腰神经露出。用丝线将L5及L6脊神经结扎后，缝合伤口。处置施加于左侧。还有假手术时，不实施神经结扎就缝合伤口。
药效评价在手术7-12日后通过弗莱毛试验(vonFreyhair试验)实施。回避反应阈值按照JournalofNeuroscienceMethods(神经科学方法杂志)，1994年，53卷，p55-63计算。用8种弗莱(vonFrey)纤维细丝(0.41-15.14g)刺激后肢里侧，通过上下法(Up-and-DownMethod)确定50％回避反应阈值。试验从2.04g纤维细丝开始，以发现肢的回避反应的情况作为有反应。
在药效评价前一日通过弗莱毛试验预先筛选阈值低的个体，进行分组使得各组的阈值的平均值的差别变小。
被测物质悬浮于0.5％甲基纤维素溶液，在药效评价的1小时前经口给药。被测物质的评价通过求出将假手术动物组的处置侧肢的阈值设为100％，将施用了溶剂的手术动物组的处置侧肢的阈值设为0％时的被测物质施用组的改善效率来进行。
代表性的本发明化合物的结果示于表3。
表3
Ex 改善率％(给药量)
7-1 52(1mg/kg)
8-1 73(1mg/kg)
从以上的结果确认了，本发明的一些化合物对神经障碍性疼痛的治疗有用。
试验方法4:利血平反复给药引起的纤维肌痛症模型试验
按照《疼痛》(Pain)，2009年，146卷，p26-33实施。使用大鼠(SD、雄性、7周龄)。
肌肉压痛阈值测定按照Schafers等的方法(《疼痛》(Pain)，2003年，104卷，p579-588)实施。对大鼠的右后足的腓腹肌施加慢慢增加至最大250g的压力刺激。测定大鼠表现出源于右后足的压力刺激的回避反应的最小压力刺激的大小作为肌肉压痛阈值(g)。在各时间节点各进行3次测定，将其均值作为测定值。
将溶剂(0.5％乙酸水)或利血平1mg/kg以1日1次、3天，向背部皮下作皮下给药。溶剂或利血平的给药量均是动物体重每1kg为1mL。溶剂或利血平给药开始6天后测定各大鼠的肌肉压痛阈值，进行分组使得各组的阈值的平均值差别变小。
药效评价在其第二天实施。被测物质悬浮于0.5％甲基纤维素溶液，在经口给药30、60、120分钟后测定肌肉压痛阈值。对正常大鼠不施用药物而仅测定肌肉压痛阈值。药物效果的测定由不知道对动物的药物处置内容的实验者进行。被测物质的评价通过求出将给药30、60、120分后的任意一个时间点的正常大鼠的肌肉压痛阈值设为100％，将施用了溶剂的利血平处置大鼠的肌肉压痛阈值设为0％时的被测物质给药组的改善率来进行。
代表性的本发明化合物的结果示于表4。
表4
由以上的结果确认了，本发明的一些化合物对纤维肌痛症的治疗有用。
试验方法5:药代动力学试验
给5周龄雄性小鼠经口给予被测物质的0.5％甲基纤维素悬浮液，采集给药一定时间后的血液及脑。将采集的血液样品用肝素钠处理后进行血浆分离，调制成血浆样品。此外，在采集的脑样品中加入脑重量的4倍量的磷酸缓冲液(pH7.0)，调制成20％脑匀浆。各被测物质的血浆中浓度与脑内浓度用LC-MS/MS测定。实施例8-1的1mg/kg给药1小时后的血浆中浓度为153ng/ml、脑内浓度为58ng/ml。
试验方法6:可的松负荷药代动力学试验
给5周龄雄性ddY小鼠经口给药0.5％甲基纤维素溶液或被测物质的0.5％甲基纤维素悬浮液，30分钟后，将可的松以1mg/kg腹腔内给药，其20分钟后采集脑。向采集的脑样品中添加脑重量的9倍量的磷酸缓冲液(pH7.0)，调制成10％脑匀浆。使用ELISA定量脑匀浆中的皮质醇，将经口给药0.5％甲基纤维素溶液的小鼠的皮质醇生成量设为100％，计算由被测物质获得的抑制率。实施例8-1的1mg/kg经口给药时，显示出43％的抑制。
从上述各试验的结果，确认了本发明化合物具有11β-HSD1抑制作用。由此可知，本发明化合物作为痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性、肥胖、高血脂症、高血压、骨质疏松症、青光眼等疾病、尤其是痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性的预防·治疗用药物组合物的有效成分有用。此外，作为其他形态是，本发明化合物作为痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症的预防及/或治疗用组合物的有效成分有用。还有另外其他的形态是，作为痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)的预防及/或治疗药物组合物的有效成分有用。再另外其他的形态是，作为疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)的预防及/或治疗药物组合物的有效成分有用。
含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物可以使用在本领域中常用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过常用的方法调制。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等的经口给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、透皮溶液剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜溶液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意的形态。
作为用于经口给药的固体组合物使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种非活性的赋形剂混合。组合物按照常法可以含有非活性的添加剂、例如润滑剂和崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剤可根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜被覆。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有常用的非活性稀释剂、例如纯水或乙醇。该液体组合物在非活性稀释剂以外，可以含有增溶剂、润湿剂、悬浊剂这类辅助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。水性的溶剂包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。非水性的溶剂例如有乙醇等醇类。这样的组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些例如通过经细菌截留过滤器的过滤、杀菌剂的掺入或照射而被无菌化。这些也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶于或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中后使用。
外用剂包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂使用固体、液体或半固体状的制剂，可以通过现有公知的方法制造。可以添加例如公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂及增粘剂等。给药可以使用适当的吸入或吹送的装置。可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物以单独或作为配方后的混合物的粉末，或者与医药上容许的载体组合以溶液或悬浮液的形态给药。干燥粉末吸入器可以是单次或多次给药用的吸入器，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的推进剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等合适的气体的加压气溶胶喷雾等的形态。
通常经口给药时，1日的给药量是以体重计约0.001～100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、更好为0.1～10mg/kg，可以1次或分2次～4次给药。静脉内给药时，1日的给药量是以体重计约0.0001～10mg/kg，1日分1次～多次给药。此外，作为经粘膜剂以体重计1日按照约0.001～100mg/kg分1次～多次给药。给药量综合考虑症状、年龄、性别等，按照个体适当决定。
虽然随给药途径、剂型、给药部位、赋形剂及添加剂的种类而异，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、某种形态为0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与上述式(I)的化合物被认为具备有效性的各种疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以同时给药、或分别连续给药、或者以所希望的时间间隔给药。同时给药制剂，可以是掺合剂，也可以是分别制剂化。
实施例
以下，根据实施例更详细地说明式(I)的化合物的制法。但，本发明并不限于下述实施例记载的化合物。还有，原料化合物的制法示于制备例。再有，式(I)的化合物的制法不是仅限于以下所示的具体的实施例的制法，式(I)的化合物也可以通过这些制法的组合、或者对本领域从业者显而易见的方法来制造。
实施例、制备例及后面的表中，有时使用以下的缩略号。
PEx:制备例编号、Ex:实施例编号、Structure:结构式(结构式为多个时，表示这些化合物的混合物。)、Data:物理参数(EI:EI-MS；ESP+:ESI-MS(Pos)；ESN-:ESI-MS(Neg)；CI+:CI-MS(Pos)；APCI/ESP+:表示同时测定APCI(Pos)及ESI(Pos)；NMR-DMSOd6:DMSO-d6中的1H-NMR的特征峰的のδ(ppm)、NMR-CDCl3:CDCl3中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm)、[α]D:钠D线的比旋光度)Note:备注(Sal:盐(HCl:盐酸盐。无记载表示游离体，盐之前的数字表示成分比。例如记载着2HCl时，表示该化合物为二盐酸盐。Chiral:表示由于立体结构尚不清楚而以平面结构记载，但该化合物为手性的化合物。)Syn:制造方法(数字表示与作为实施例编号具有该编号的实施例化合物同样地，使用对应的原料制造。在数字之前具有P时表示与作为制备例编号具有该编号的制备例化合物同样地操作，使用对应的原料制造。数字有多个时，从对应前一数字的制造方法起依次实施，进行制造。)、PSyn:制造方法(表示与作为制备例编号具有该编号的制备例化合物同样地，使用对应的原料制造。数字为多个时，表示从对应前一数字的制造方法起依次实施，进行制造。))。
制备例1
在4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酸(100mg)与5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯盐酸盐(165mg)的DMF(2mL)溶液中，添加N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧)亚甲基]-N-甲基甜菜碱六氟磷酸酯(HATU)(235mg)与二异丙基乙基胺(184mg)，在60℃搅拌一夜。其后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(30-100％、乙酸乙酯/己烷)精制，得到5-[环丙基(4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(140mg)。
制备例2
在0℃下向2'-氰基-6'-氟联苯-4-羧酸(470mg)的二氯甲烷(9ml)悬浮液中添加草酰氯(0.167ml)和DMF一滴，在室温下搅拌3小时。其后，将反应液再次冷却至0℃，添加二异丙基乙基胺(0.61ml)后，滴加5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(450mg)的二氯甲烷(4.5ml)溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液加水，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，得到粗生成物。用硅胶柱色谱(30-100％乙酸乙酯/己烷)精制，得到5-{[(2'-氰基-6'-氟联苯-4-基)羰基](环丙基)氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(700mg)。
制备例3
在室温下向1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸(125mg)与1H-1，2，3-苯并三唑(900mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，添加亚硫酰氯(890mg)。在室温下搅拌2小时后，滤去不溶物，用少量的甲苯清洗。向滤液中加入无水硫酸镁进行搅拌后，滤去固体，将滤液浓缩。将所得的残渣溶于二氯甲烷(3ml)，加入5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(150mg)及异丙基乙基胺(150mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在室温下搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗。将所得的有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤、减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:0-4:6)精制，得到作为无色油状物的5-(环丙基{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(34mg)。
制备例4
向2-溴-3-氟苯甲腈(667mg)与4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(600mg)的二噁烷(20ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(115mg)和碳酸钠(530mg)的水溶液(3ml)，在氩气氛下于100℃搅拌一夜。其后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸去溶剂。将所得的粗生成物的固体用二异丙基醚清洗后进行减压干燥，得到2'-氰基-6'-氟联苯-4-羧酸甲酯(740mg)。
制备例5
在氩气氛下，向2-溴-3-氟苯甲腈(150mg)、4-甲氧基羰基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯(259mg)、氟化钾(144mg)、THF(1.8mL)及水(0.23mL)的混合物中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg)、四氟硼酸三叔丁基膦(11mg)，在室温下搅拌14小时。将反应液减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到2'-氰基-6'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯(70mg)。
制备例6
在氩气氛下，将4-溴-3，5-二氯吡啶(357mg)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(236mg)、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(107mg)、氟化铯(398mg)及1，2-二甲氧基乙烷(3.5mL)的混合物在油温80℃下加热搅拌1小时后，冷却至室温。将反应液减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到4-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(298mg)。
制备例7
在氩气氛下，向3，5-二甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰]氧}苯甲酸甲酯(409mg)、2-氰基苯基硼酸(385mg)、磷酸三钾(835mg)及甲苯(2.6mL)的混合物中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg)及2-二环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯(43mg)，在油温110℃下加热搅拌3小时后，冷却至室温。向反应液中加入水，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到2'-氰基-2，6-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(347mg)。
制备例8
在氩气氛下，于干冰-丙酮-78℃下向3，5-二氟吡啶(1.26g)的THF(7.5mL)溶液中，加入二异丙基氨基锂(2.0M庚烷/THF/乙苯溶液、5.57mL)，搅拌0.5小时后，添加氯化锌(1.55g)，再在相同温度下搅拌0.5小时。升温至室温后，添加4-溴苯甲酸乙酯(0.50g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(7.5mL)溶液及四(三苯基膦)钯(0.50g)，在油温100℃下加热搅拌8小时后，冷却至室温。在反应液中加入1M盐酸后，滤取生成的固体，得到4-(3，5-二氟吡啶-4-基)苯甲酸(制备例8-1、80mg)。将滤液用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制后，得到4-(3，5-二氟吡啶-4-基)苯甲酸乙酯(制备例8-2、83mg)。
制备例9
在氩气氛下，以干冰-丙酮冷却至-78℃下，向3-氯-5-氟吡啶(517mg)的THF(3.0mL)溶液中加入正丁基锂(1.63M正己烷溶液、2.41mL)，搅拌0.5小时后，添加氯化锌(0.5MTHF溶液、7.86mL)，再在相同温度下搅拌0.5小时。升温至室温后，添加4-溴苯甲酸乙酯(300mg)的THF(3.0mL)溶液及四(三苯基膦)钯(303mg)，在油温60℃下加热搅拌16小时后，冷却至室温。向反应液中加入1M盐酸，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到4-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)苯甲酸乙酯(194mg)。
制备例10
在氩气氛下，向1H-吲哚-4-羧酸甲酯(500mg)和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(583mg)及甲苯(15mL)的混合物中，加入(三丁基膦)乙腈(1.38g)，彻夜回流后，冷却至室温。将反应液减压下压缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(700mg)。
制备例11
在用冰浴冷却下，向1H-吲哚-4-羧酸甲酯(507mg)的DMF(5mL)溶液中慢慢地加入60％氢化钠(134mg)，搅拌30分钟。向其中加入2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基甲烷磺酸酯(660mg)，慢慢地升温至室温，搅拌5小时。其后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱精制，得到1-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(260mg)。
制备例12
向1H-吲唑-4-羧酸甲酯(250mg)的DMF(2.5mL)溶液中加入碳酸钾(196mg)与1-碘丙烷(482mg)，在室温下彻夜搅拌。其后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-丙基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(130mg)。
制备例13
向1H-吲哚-4-羧酸甲酯(500mg)的DMF(10ml)溶液中加入2，2'-二甲基环氧乙烷(412mg)和碳酸铯(1.4g)，在100℃下进行1小时的搅拌。其后再加入2，2'-二甲基环氧乙烷(411mg)，搅拌1小时后，冷却至室温。将反应液减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(560mg)。
制备例14
在冰冷下，向7-甲氧基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(220mg)的DMF(2.2mL)溶液中，加入叔丁醇钾(241mg)，搅拌30分钟。其后，添加碘甲烷(183mg)在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(200mg)。
制备例15
在室温下，向5-{环丙基[(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(120mg)的丙酮(3mL)溶液中加入碳酸钾(55mg)，搅拌30分钟。冰冷下，加入碘甲烷，在室温下搅拌14小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤后，将溶液减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱精制，得到5-{环丙基[(6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(35mg)。
制备例16
在氩气氛下，冰冷下，向5-甲氧基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(1.04g)及THF(10mL)的混合物中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(3.45mL)，在相同温度下搅拌1小时。在其中添加碘甲烷(0.897mL)，在相同温度下搅拌1小时、再在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水清洗，干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(205mg)。
制备例17
向2-乙酰基-4-氧代戊酸乙酯(1.00g)的甲苯(20mL)溶液中加入2，6-二氟苄胺(0.710mL)、对甲苯磺酸水合物(70mg)，在110℃下搅拌14小时。将反应混合物恢复至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)精制，得到作为微黄色固体的1-(2，6-二氟苄基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1.073g)。
制备例18
向2-乙酰基-4-氧代戊酸乙酯(1.50g)的乙酸(10mL)溶液中添加2，4-二氯苯胺(1.37g)，在100℃下搅拌14小时。将反应混合物浓缩后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10)精制，得到作为黄色油状物的1-(2，4-二氯苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1.469g)。
制备例19
向2-甲基-1-(2-甲基苯基)-1，4，5，6-四氢环戊[b]吡咯-3-羧酸乙酯(840mg)的乙醇(10mL)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(5mL)，在80℃下搅拌2.5天。向反应液中添加1M盐酸(20ml)，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20-60/40)精制，得到作为微黄色固体的2-甲基-1-(2-甲基苯基)-1，4，5，6-四氢环戊[b]吡咯-3-羧酸(225mg)。
制备例20
在室温下，向2'-氰基-6'-氟联苯-4-羧酸甲酯(730mg)的乙醇(11ml)悬浊液中加入5M氢氧化钠水溶液(5.7ml)，在70℃下加热搅拌30分钟。其后，冷却至室温，用1M盐酸使反应液呈酸性，滤取沉淀物，用水清洗，减压下干燥，得到2'-氰基-6'-氟联苯-4-羧酸(560mg)。
制备例21
冰冷下，向1-(2-氧代丙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(260mg)和三甲基(三氟)硅烷(240mg)的THF(2.6mL)溶液中滴加N，N，N-三丁基丁烷-1-氟化铵(TBAF)的1MTHF溶液(1.12mL)，在室温下彻夜搅拌。其后，向反应液中加入1M盐酸，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(230mg)。
制备例22
在氮气流下，于-70℃向3-溴-4-氟-1-苯并噻吩(1.4g)的二乙醚(20mL)溶液中，滴加正丁基锂(1.65MTHF溶液)(4.1mL)。在-70℃下搅拌30分钟后，在干冰中加入反应液。将反应液回复至室温后，将溶剂减压下浓缩。向残渣中加水后，用己烷清洗。在水层中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去固体，减压下将溶剂浓缩。添加二乙醚进行搅拌，滤取固体，在40℃减压下干燥，得到4-氟-1-苯并噻吩-3-羧酸(0.57g)。
制备例23
在氩气氛下、冰冷下，向N-环丙基-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(130mg)的二氯甲烷(1.3mL)溶液中添加三溴化硼烷(3.76mL、1M溶液)。在室温下搅拌60小时后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤去固体，将溶液减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝10:0-9:1)精制，得到1-(3-溴丙基)-N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(68mg)。
制备例24
将环丙基(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(18.4g)、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(40mL)及三乙胺(40mL)的混合物在油温140℃下加热搅拌30分钟，蒸去挥发性物质。其后，追加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(40mL)及三乙胺(40mL)，在油温140℃下加热搅拌30分钟。以分别合计200mL的量使用各试剂重复5次上述操作。将反应液减压下浓缩。向残渣中加入乙醇(100mL)和肼水合物(10.1mL)，在室温下搅拌60小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水清洗3次，再用饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到环丙基(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯(15.0g)。
制备例25
在氩气氛下，向2-溴-3，5-二氟吡啶(250mg)、[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(180mg)、磷酸三钾(637mg)及甲苯(1.8mL)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg)及2-二环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯(33mg)，在油温110℃下加热搅拌4小时后，冷却至室温。向反应液中加水，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到4-(3，5-二氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(249mg)。
制备例26
在氩气氛下，向5-氧-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯和其立体异构体的混合物(3.45g)、环丙胺(0.878mL)及1，2-二氯乙烷(70mL)的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.41g)、乙酸(2.19mL)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加水，在室温下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8，进行分液。将有机层干燥后，减压下浓缩。向残渣和乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入4M氯化氢的二噁烷溶液(4.15mL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出物，用乙酸乙酯清洗，得到5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯1盐酸盐和其立体异构体的混合物(3.26g)。
制备例27
在冰冷下，向环丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基甲酸苄酯(23.1g)及THF(200mL)的混合物中，加入1M盐酸(100mL)，在室温下搅拌48小时。其后，追加1M盐酸(100mL)，在室温下再搅拌10小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，进行分液。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到环丙基(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(18.4g)。
制备例28
在氩气氛下，冰冷下，向1'，4'，6'，7'-四氢螺[1，3-二氧杂戊环-2，5'-吲唑](6.73g)及THF(70mL)的混合物中，加入二异丙基乙基胺(9.59mL)、苄氧羰基氯(6.40mL)，冰冷下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到6'，7'-二氢螺[1，3-二氧杂戊环-2，5'-吲唑]-2'(4'H)-羧酸苄酯(11.1g)。
制备例29
在氩气氛下、冰冷下，向N-环丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺(20g)及二氯甲烷(200mL)的混合物中，加入三乙胺(35.3mL)、氯甲酸苄酯(29.0mL)、催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，在冰冷下搅拌1小时，在室温下搅拌12小时。将反应液用氯仿稀释后，依次用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到环丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基甲酸苄酯(23.9g)。
制备例30
将5-{[(苄氧基)羰基](环丙基氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯和其立体异构体的混合物(17.1g)、10％钯的活性炭担载物(1.7g)及乙醇(200mL)的混合物在1大气压的氢气氛下、室温下，搅拌2小时。从反应液滤去10％钯的活性炭担载物后，将滤液减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯1盐酸盐与其立体异构体的混合物(10.5g)。
制备例31
在氩气氛下，向环丙基(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯(18.0g)及二氯甲烷(200mL)的混合物中，加入二碳酸叔丁酯(13.7g)与二氯甲烷(100mL)的混合物，在室温下搅拌12小时。其后，追加二碳酸叔丁酯(5.3g)和二氯甲烷(10mL)的混合物，再在室温下搅拌24小时。反应液减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯)精制，得到5-{[(苄氧基)羰基](环丙基氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯和其立体异构体的混合物(17.1g)。
制备例32
向4'-[环丙基(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰]联苯-2-羧酸(366mg)的THF(3.7mL)溶液中，加入三乙胺(635μL)及二碳酸二叔丁酯(597mg)，在室温下搅拌16小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩，得到4'-{[2-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基](环丙基)氨基甲酰}联苯-2-羧酸(300mg)。向4'-{[2-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基](环丙基)氨基甲酰}联苯-2-羧酸(50mg)的DMF(1.2mL)溶液中加入N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧)亚甲基]-N-甲基甜菜碱六氟磷酸酯(HATU)(57mg)与二异丙基乙基胺(19mg)与催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，在60℃搅拌一夜。其后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(30-100％、乙酸乙酯/己烷)精制，得到5-(环丙基{[2'-(二甲基氨基甲酰)联苯-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(30mg)。
制备例33
在冰冷下，向2-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(1.17g)与乙腈(20mL)的混合物中，加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷二(四氟)硼酸盐(2.36g)，在室温下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯、接着己烷/氯仿)精制，得到3-氟-2-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(102mg)。
制备例34
在氩气氛下、冰冷下，向3'-甲基-1'，4'，6'，7'-四氢螺[1，3-二氧杂戊环-2，5'-吲唑](925mg)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(4.08mL)和苄基氯甲基醚(0.792mL)，在室温下搅拌4.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1'-[(苄氧基)甲基]-3'-甲基-1'，4'，6'，7'-四氢螺[1，3-二氧杂戊环-2，5'-吲唑]和其立体异构体的混合物(1.11g)。
制备例35
向1-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-基)乙酮(1.03g)及乙醇(10mL)的混合物中加入肼水合物(0.756mL)，在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩，得到3'-甲基-1'，4'，6'，7'-四氢螺[1，3-二氧杂戊环-2，5'-吲唑](948mg)。
制备例36
在氩气氛下，将环丙基(3-氧-2，3，5，6，7，8-六氢噌啉-6-基)氨基甲酸苄酯(172mg)及三氯化磷(ホスホリックトリクロリド)(0.50mL)的混合物以油温100℃加热搅拌3.5小时后，冷却至室温。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到(3-氯-5，6，7，8-四氢噌啉-6-基)环丙基氨基甲酸苄酯(74mg)。
制备例37
在氩气氛下，将5-[环丙基(4-羟基苯甲酰)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(80mg)、(R)-(-)-2-丁醇(19μL)、三苯基膦(63mg)及THF(1.0mL)的混合物用冰水冷却，添加偶氮二羧酸二异丙酯(40％甲苯溶液、127μL)，升温至室温搅拌6小时。将反应液减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-[{4-[(2S)-丁烷-2-基氧]苯甲酰}(环丙基)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(18mg)。
制备例38
向5-(环丙基{4-[(三乙基甲硅烷基)氧]苯甲酰}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(270mg)的THF(6.0mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(1MTHF溶液、742μL)，在室温下搅拌3天。将反应液减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-[环丙基(4-羟基苯甲酰)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(129mg)。
制备例39
将1H-吲唑-4-羧酸甲酯(505mg)、碘苯(1.17g)、碘化亚铜(I)(107mg)、反式-N，N'-二甲基环己烷-1，2-二胺(161mg)、磷酸三钾(1.22g)及二噁烷(5mL)的混合物以油温95℃加热搅拌8小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水清洗。将有机层干燥，减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-苯基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(345mg)。
制备例40
在冰冷下，向二乙基锌(1M二氯甲烷溶液、0.97mL)中滴加三氟乙酸(111mg)的二氯甲烷(0.8mL)溶液，搅拌20分钟。接着，向反应液中滴加二碘甲烷(274mg)的二氯甲烷(0.8mL)溶液后，升温至室温，搅拌20分钟。其后，在冰冷下，滴加1-[2-(乙烯基氧)乙基]-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(120mg)的二氯甲烷(0.8mL)溶液，慢慢地升温至室温，搅拌一夜。向反应液中加水，用氯仿萃取，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，用硅胶柱色谱精制，得到1-[2-(环丙基氧)乙基]-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(30mg)。
制备例41
在室温下，向(1-苯并噻吩-6-基氧)(叔丁基)二苯基硅烷(2.34g)的氯仿(20mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.125g)。搅拌60小时后，加水，用氯仿萃取。将有机层浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(己烷)精制，得到作为无色油状物的[(3-溴-1-苯并噻吩-6-基)氧](叔丁基)二苯基硅烷(1.16g)。
制备例42
在冰冷下，向1-苯并噻吩-6-醇(2.5g)及二异丙基乙基胺的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加叔丁基(氯)二苯基硅烷(4.9mL)，在室温下搅拌16小时。添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:0-95:5)精制，得到作为无色油状物的(1-苯并噻吩-6-基氧)(叔丁基)二苯基硅烷(5.37g)。
制备例43
在室温下，向5-(环丙基{[2'-(甲氧基羰基)联苯-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(470mg)的甲醇(2mL)及THF(2mL)混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(2mL)，搅拌一夜。其后，向反应液中加入1M盐酸进行中和，减压蒸去溶剂，得到4'-[环丙基(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰]联苯-2-羧酸(366mg)。
制备例44
在氩气氛下，向N-环丙基-4-异丙基-N-[4-(吡咯烷-1-基)环己-3-烯-1-基苯甲酰胺(630mg)、二异丙基乙基胺(0.367mL)及氯仿(17mL)的混合物中，加入乙酰氯(0.140mL)，在室温下搅拌26小时。向反应液中加入1M盐酸，在室温下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯进行分液。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯)精制，得到N-(3-乙酰基)-4-羟基环己-3-烯-1-基)-N-环丙基-4-异丙基苯甲酰胺(203mg)。
制备例45
在氩气氛下，向N-环丙基-4-异丙基-N-(4-氧代环己基苯甲酰胺)(500mg)、无水硫酸镁(1.5g)及甲苯(5mL)的混合物中加入吡咯烷(0.846mL)，在室温下搅拌24小时。从反应液滤去硫酸镁后，减压下浓缩，干燥，得到N-环丙基-4-异丙基-N-[4-(吡咯烷-1-基)环己-3-烯-1-基]苯甲酰胺(640mg)。
制备例46
将2-乙酰胺-3-氧代丁酸乙酯(400mg)、苄胺(0.700mL)及乙酸(4mL)的混合物进行28小时的加热回流。减压下从反应液蒸去乙酸后，用氯仿稀释，用水清洗。将有机层进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到1-苄基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(384mg)。
制备例47
将外消旋体的5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(228mg)通过利用超临界流体色谱(柱:大赛璐株式会社(ダイセル)制ChiralpakAY-H10x250mm、流动相:液化二氧化碳/含0.1％二乙胺的甲醇)的光学拆分，得到具有保留时间6.49分钟的光学活性的5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(制备例47-1、80.8mg)和具有保留时间9.32分钟的光学活性的5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(制备例47-2、88.8mg)。
制备例48
将N-环丙基-4-异丙基-N-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(1g)、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(2mL)及三乙胺(2mL)的混合物以油温140℃加热搅拌30分钟，蒸去挥发性物质。其后，追加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(2mL)及三乙胺(2mL)，以油温140℃加热搅拌30分钟。以分别合计10mL的量使用各试剂重复5次上述操作。将反应液减压下浓缩。向残渣中加入乙醇(10mL)和O-甲基异脲盐酸盐(769mg)，在室温下搅拌1小时、在油温60℃下加热搅拌21小时、在油温80℃下加热搅拌12小时后，冷却至室温。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到环丙基(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)氨基甲酸苄酯(204mg)。
制备例49
在氩气氛下、丙酮-干冰浴冷却下，向N-异丙基丙烷-2-胺(1.62mL)及THF(30mL)的混合物中，加入1.65M的正丁基锂的己烷溶液(6.96mL)，在相同温度下搅拌30分钟。在其中加入环丙基(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(3g)及THF(26mL)的混合物，用3小时慢慢升温至冰冷温度。在相同温度下搅拌10分钟后，再次用丙酮-干冰浴冷却，添加六甲基磷酰三胺(HMPA)(1.83mL)及氰基甲酸乙酯(1.13mL)，在相同温度下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-{[(苄氧基)羰基](环丙基)氨基}-2-羟基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(692mg)。
制备例50
在氩气氛下，将环丙基(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(500mg)及乙醛酸水合物(160mg)的混合物以油温50℃加热搅拌23小时后，添加乙酸(0.5mL)，再在油温50℃下加热搅拌21小时，在油温100℃下加热搅拌7小时。其后，添加乙酸(1mL)及肼水合物(0.127mL)，在油温100℃下加热搅拌18小时后，冷却至室温。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到环丙基(3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢噌啉-6-基)氨基甲酸苄酯(343mg)。
制备例51
在氩气氛下、冰冷下，向环丙基(2-甲基-3-氧-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯和其立体异构体的混合物(117mg)及二氯甲烷(2mL)的混合物中，加入吡啶(0.030mL)及氯甲酸乙酯(0.036mL)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到5-{[(苄氧基羰基](环丙基)氨基}-2-甲基-3-氧-2，3，4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(117mg)。
制备例52
将5-{[(苄氧基)羰基](环丙基氨基}-2-羟基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(210mg)、甲基肼(0.062mL)及乙醇(4mL)的混合物进行3小时的加热回流后，冷却至室温。将反应液减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到环丙基(2-甲基-3-氧-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯和其立体异构体的混合物(129mg)。
制备例53
在氩气氛下、冰冷下，向4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(1.0g)及DMF(10mL)的混合物中，加入叔丁醇钾(0.596g)，在室温下搅拌1小时。冰冷后，添加氯(三异丙基)硅烷(1.13mL)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水(3次)、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到4-溴-5-甲氧基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(1.72g)。
制备例54
在氩气氛下，干冰-丙酮浴冷却下，向4-溴-5-甲氧基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(1.47g)及THF(30mL)的混合物中加入1.62M正丁基锂的己烷溶液(2.85mL)，在相同温度下搅拌50分钟。在其中加入碳酸二甲酯(0.647mL)，用8小时升温至冰冷温度。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-甲氧基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(1.00g)。
制备例55
向5-{[(苄氧基)羰基](环丙基)氨基}-2-羟基环己-1-烯-1-羧酸乙酯(478mg)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(133mg)，进行3小时的加热回流。其后，将反应液倒入水中，用氯仿萃取3次，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)精制，得到环丙基(3-氧-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯(308mg)。
制备例56
在冰冷下，向3-甲基-1H-吲哚-4-羧酸(500mg)的DMF(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(705mg)，搅拌40分钟。其后，添加碘甲烷(1.2g)，在室温下搅拌一夜。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到3-二甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(480mg)。
制备例57
向4-溴-3-氯苯甲酸(308mg)的1，4-二噁烷(10mL)溶液中依次添加水(1.5mL)、2-氰基苯基硼酸(231mg)、三苯基膦(45mg)、碳酸钠(416mg)，在氩气氛下、100℃下加热搅拌3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到2-氯-2'-氰基联苯-4-羧酸(363mg)。
与制备例1～57的方法同样地操作，制备后述表所示的制备例58～432的化合物。制备例化合物的结构示于表5～81、物理化学参数及制造方法示于表82～92。
实施例1
向5-{[(2'-氰基联苯-4-基)羰基](环丙基)氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(110mg)的二氯甲烷(1.1mL)溶液中加入三氟乙酸(260mg)，在室温下搅拌2小时。其后，减压下蒸去溶剂，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水清洗，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱(甲醇/氯仿)精制，得到2'-氰基-N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(66mg)。
实施例2
在室温下，向5-(环丙基{[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(95mg)的乙酸乙酯(1.9mL)和乙醇(0.48mL)混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)，搅拌2小时。其后，将反应液减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗后用无水硫酸镁进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱精制(0-10％甲醇/氯仿)后，添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，减压下蒸去溶剂，得到N-环丙基-1-(2-氟乙基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰盐酸盐(44mg)。
实施例3
将5-(环丙基{[1-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(184mg)、三氟乙酸(0.25mL)及二氯甲烷(5mL)的混合物在室温下彻夜搅拌。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层干燥后，减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制后，溶于乙酸乙酯，添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，滤取生成的固体，得到N-环丙基-1-(1-苯基乙基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-4-氨甲酰盐酸盐(60mg)。
实施例4
向1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸(140mg)与二氯甲烷(5mL)的混合物中加入草酰氯(100μl)及DMF(20μl)，在室温下搅拌1小时后，减压下蒸去溶剂。向用甲苯共沸干燥而得的残渣中加入二氯甲烷(5ml)，再在0℃下添加5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯1盐酸盐(150mg)及三乙胺(200μl)后，在室温下搅拌20小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，干燥后减压下浓缩。向残渣中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5ml)室温下搅拌24小时。向将反应液在减压下蒸去溶剂而得的残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯)精制，得到1-苄基-N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-2-氨甲酰(217mg)。
实施例5
向5-[环丙基(4-异丙氧基-2-甲氧基苯甲酰)氨基]-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(140mg)的四氢呋喃(1.4mL)溶液中加入5M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。其后，将反应液用1M盐酸中和，用氯仿萃取，减压下浓缩，用硅胶柱色谱精制，得到N-环丙基-4-异丙氧基-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(40mg)。
实施例6
在冰冷下，向5-{[(2'-氰基-6'-氟-3-甲氧基联苯-4-基)羰基](环丙基)氨基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸苄酯(300mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三溴化硼(1MTHF溶液、5.3mL)，其后在室温下搅拌3天。然后，将反应液倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调成弱碱性后，用氯仿萃取，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)精制，得到2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-3-羟基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(180mg)。
实施例7
将外消旋的2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(500mg)通过超临界流体色谱(柱:AS-H，洗脱剂:液化二氧化碳/乙醇＝80/20、流速:12mL/分)光学拆分，得到(-)-2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(210mg)(实施例7-1)和(+)-2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(190mg)(实施例7-2)。
实施例8
将外消旋的N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(450mg)通过超临界流体色谱(柱:AY-H，洗脱剂:液化二氧化碳/乙醇＝7/3、流速:10mL/分)光学拆分，得到(-)-N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(190mg)(实施例8-1)和(+)-N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(187mg)(实施例8-2)。
实施例9
在室温下，向1-(3-溴丙基)-N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(65mg)的1，4-二噁烷(1mL)-水(0.25mL)溶液中加入三氟乙酸银(45mg)，在室温下搅拌40小时。添加乙醇，将不溶物用硅藻土滤去。将溶液减压下浓缩，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将溶剂减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝10:0-9:1)精制，得到N-环丙基-1-(3-羟丙基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(18mg)。
实施例10
将N-环丙基-4-异丙基-N-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(500mg)、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1mL)及三乙胺(1mL)的混合物在油温140℃下加热搅拌30分钟，蒸去挥发性物质。其后，追加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1mL)及三乙胺(1mL)，在油温140℃下加热搅拌30分钟。以分别合计5mL的量使用各试剂重复5次上述操作。将反应液减压下浓缩。在残渣中加入乙醇(2.5mL)和肼水合物(0.243mL)，在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水(3次)、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到N-环丙基-4-异丙基-N-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(380mg)。
实施例11
在氩气氛下向N-环丙基-5，6，7，8-四氢噌啉-6-胺1盐酸盐(56mg)、1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸(52mg)及DMF(2mL)的混合物中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(113mg)、二异丙基乙基胺(0.127mL)、催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，在油温60℃下加热搅拌60小时后，冷却至室温。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水(3次)、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到N-环丙基-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氢噌啉-6-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(9.3mg)。
实施例12
向4-氰基-N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(130mg)和乙醇(5mL)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(3ml)及30％过氧化氢水溶液(600μl)，在室温下搅拌2.5小时。将反应液用氯仿稀释后，用水和饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。向残渣中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5ml)，室温搅拌24小时。向将反应液在减压下蒸去溶剂而得的残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，进行干燥后减压下浓缩。将残渣用NH-硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)对苯二甲酰胺(85mg)。
实施例13
向N-(3-乙酰基)-4-羟基环己-3-烯-1-基)-N-环丙基-4-异丙基苯甲酰胺(197mg)及乙醇(2mL)的混合物中加入肼水合物(0.0840mL)，在室温下搅拌72小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯甲醇)精制，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液转化为盐酸盐，得到N-环丙基-4-异丙基-N-(3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺1盐酸盐(130mg)。
实施例14
向5-{环丙基[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-3-氧-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(64mg)、甲醇(1mL)及THF(1mL)的混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(0.059mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入1M盐酸进行中和后，减压下浓缩。将残渣用氯仿稀释后，用水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，得到N-环丙基-1-甲基-N-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(28mg)。
实施例15
向N-{1-[(苄氧基)甲基]-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-N-环丙基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃酰胺(199mg)的乙醇(4mL)与6M盐酸(1mL)的的混合液中加入10％钯的活性炭担载物(20mg)，在1大气压的氢气氛下搅拌3.5小时。从反应液滤去10％钯的活性炭担载物，减压下浓缩。将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，用氯仿萃取。有机层进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液转化为盐酸盐，得到N-环丙基-N-(3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃酰胺1盐酸盐(147mg)。
实施例16
将4-(二甲基氨基)苯甲酸(6.5mg)、草酰氯(3.0μL)、二氯甲烷(0.5mL)及DMF(催化剂量)的混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加5-(乙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯盐酸盐(9.1mg)及二异丙基乙基胺(16μL)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在室温下彻夜搅拌。添加PS-三胺(巴依澳塔基公司(バイオタ-ヅ(Biotage)社)制、3.90mmol/g、60mg)及氯仿(1mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液过滤后，减压蒸去溶剂，溶于乙酸乙酯(1mL)。添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在室温下彻夜搅拌，减压蒸去溶剂。所得的残渣用HPLC(0.1％甲酸水溶液-甲醇)精制，得到4-(二乙基氨基)-N-乙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑5-基)苯甲酰胺(6.4mg)。
实施例17
将2，5-二甲基-1-(2-噻吩基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(7.8mg)、草酰氯(3.0μL)、二氯甲烷(0.5mL)及DMF(催化剂量)的混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯盐酸盐(9.4mg)及二异丙基乙基胺(16μL)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在室温下彻夜搅拌。添加PS-三胺(巴依澳塔基公司(バイオタ-ヅ(Biotage)社)制、3.90mmol/g、60mg)及氯仿(1mL)，在室温下搅拌6小时。将反应液过滤后，将溶剂减压蒸去，溶于乙醇(1mL)。添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在室温下彻夜搅拌，减压蒸去溶剂。所得的残渣用HPLC(0.1％甲酸水溶液-甲醇)精制，得到N-环丙基-2，5-二甲基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1-(2-噻吩基甲基)-1H-吡咯-3-氨甲酰(1.9mg)。
实施例18
将2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸(8.8mg)、1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(4.0μL)及二氯甲烷(0.8mL)的混合物在室温下搅拌1小时。添加5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯盐酸盐(9.4mg)及吡啶(7.3μL)的二氯甲烷溶液(0.7mL)，在室温下彻夜搅拌。在反应液中加水(1.5mL)，用氯仿(2mL)萃取。减压蒸去溶剂，溶于乙醇(1mL)。添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在室温下彻夜搅拌，减压蒸去溶剂。所得的残渣用HPLC(0.1％甲酸水溶液/甲醇)精制，得到N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-2'-(三氟苯基)联苯-4-氨甲酰(1.1mg)。
实施例19
将4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酸(8.0mg)、5-(环丙基氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯盐酸盐(9.4mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'，-四甲基脲六氟磷酸盐(11.4mg)、二异丙基乙基胺(16μL)及DMF(1mL)的混合物在80℃下彻夜搅拌。冷却至室温后，向反应液中加水(1.5mL)，用氯仿(2mL)萃取。减压蒸去溶剂，溶于乙醇(1mL)。添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在室温下彻夜搅拌，减压蒸去溶剂。将所得的残渣用HPLC(0.1％甲酸水溶液/甲醇)精制，得到4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-环丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(3.8mg)。
实施例20
在冰冷下向N-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(300mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三溴化硼(1MTHF溶液、5.3mL)，其后在室温下搅拌3天。接着，将反应液倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调成弱碱性后用氯仿萃取，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)精制，得到N-环丙基-1-(2-羟乙基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(69mg)。
实施例21
在冰冷下，向N-环丙基-4'-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰一盐酸盐(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加三溴化硼(1MTHF溶液、1.5mL)，其后在室温下搅拌3小时。接着，将反应液倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调成弱碱性后用氯仿萃取，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)精制，得到N-环丙基-4'-羟基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(88mg)。
实施例22
在冰冷下，向N-环丙基-N-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)-1-基-1H-吲哚-4-氨甲酰(79mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三溴化硼(1MTHF溶液、0.63mL)，其后在室温下彻夜搅拌。其后，将反应液倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调成弱碱性后，用氯仿萃取，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)精制，得到N-环丙基-1-甲基-N-(2-氧-1，2，5，6，7，8-六氢喹唑啉-6-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰(23mg)。
实施例23
向N-环丙基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺(4.1g)的丙酮(33mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(434mg)和水(33mL)，在70℃下搅拌2小时。其后，冷却至室温，减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(3.5g)。向N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(3.5g)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(7.3mL)和三乙胺(7.3mL)，在120℃蒸去挥发性物质。将该操作重复5次。然后，向残渣中加入乙醇(19mL)，添加肼一水合物(1.67g)，在室温下搅拌一夜。其后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)精制，得到N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(2g)。
实施例24
在氩气氛下，将5-(环丙基{[2'-(甲氧基羰基)联苯-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(200mg)的THF(1.5mL)溶液用冰水冷却，滴加四氢硼酸锂(17mg)的THF(1.5mL)溶液，在油温70℃下加热回流的同时搅拌4小时后，冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水清洗，进行干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-(环丙基{[2'-(羟甲基)联苯-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(189mg)。向所得的5-(环丙基{[2'-(羟甲基)联苯-4-基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(85mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(199mg)，在室温下搅拌一夜。其后减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取，用硅胶柱色谱(0―10％、甲醇/氯仿)精制，得到N-环丙基-2'-(羟甲基)-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰(57mg)。
与实施例1～24的方法同样地操作，制备后述表所示的实施例25～315的化合物。实施例化合物的结构分别示于表93～152，物理化学参数及制造方法分别示于表153～161。
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
79 20 ESI+:244
80 17 ESI+:326
81 17 ESI+:326
82 17 ESI+:326
83 17 ESI+:288
84 17 ESI+:288
85 17 ESI+:288
86 20 ESI+:222
87 20 ESI+:236
88 20 ESI-:296
89 20 ESI-:296
90 34 ESI+:329
91 17 ESI+:292，294
92 17 ESI+:292
93 17 ESI+:292，294
94 2 ESI+:495
95 2 ESI+:481
96 20 ESI-:296
97 20 ESI-:258
98 20 ESI+:264，266
99 20 ESI+:264，266
100 2 ESI+:557
101 2 ESI+:579(M+Na)+
102 20 ESI-:258
103 20 ESI-:258
104 20 ESI+:264，266
105 27 ESI+:271
106 27 ESI+:285
107 26 ESI+:312
108 26 ESI+:326
109 2 ESI+:579(M+Na)+
110 2 ESI+:519
111 2 ESI+:519
112 2 ESI+:519
113 2 ESI+:523
114 2 ESI+:550
115 2 ESI+:564
116 17 ESI+:252
117 17 ESI+:266
118 17 ESI+:259
119 17 ESI+:259
120 17 ESI+:264
表85
121 17 ESI+:278
122 20 ESI-:222
123 20 ESI+:238
124 20 ESI+:231
125 20 ESI+:231
126 20 ESI+:250
127 20 ESI+:236
128 2 ESI+:383(M-Boc+H)+
129 2 ESI+:397(M-Boc+H)+
130 2 ESI+:390(M-Boc+H)+
131 2 ESI+:490
132 2 ESI+:409(M-Boc+H)+
133 2 ESI+:395(M-Boc+H)+
134 2 ESI+:525
135 2 ESI+:512
136 2 ESI+:512
137 2 ESI+:516
138 2 ESI+:516
139 12 ESI+:267
140 20 ESI+:253
141 2 ESI+:512
142 2 ESI+:512
143 10 ESI+:260
144 2 ESI+:512
145 20 ESI+:246
146 2 ESI+:462
147 2 ESI+:488
148 2 ESI+:472
149 2 ESI+:490
150 2 ESI+:512
151 11 ESI+:274
152 2 ESI+:492
153 22 ESI-:195
154 2 ESI+:456
155 2 ESI+:534，536
156 20 ESI+:260
157 2 ESI+:505
158 2 ESI+:456
159 2 ESI+:452
160 2 ESI+:449
161 2 ESI+:456
162 3 ESI+:483
表86
表87
表88
234 14 ESI+:219.2
235 20，1 ESI+:464.4
236 20，1 ESI+:464.4
237 14 ESI+:237.2
238 20 ESI+:261
239 1 ESI+:520
240 12 ESI+:245
241 14 ESI+:249.2
242 20，1 ESI+:494.4
243 14 ESI+:263.2
244 20，1 ESI+:466.3
245 12 ESI+:247.1
246 12 ESI+:335
247 39 ESI+:253
248 20 ESI+:321
249 1 ESI+:436
250 20 ESI+:231
251 12 ESI+:249.1
252 20，1 ESI+:494.3
253 1 ESI+:580
254 1 ESI+:490
255 1 ESI+:424.2
256 1 ESI+:458.2
257 21 ESI+:494.3
258 4 ESI+:238.1
259 20 ESI+:224
260 1 ESI+:483.3
261 1 ESI+:486.4
262 20 ESI+:239
263 12 ESI+:283.1
264 4 ESI+:252.2
265 20，1 ESI+:497.4
266 4 ESI+:291.2
267 20，1 ESI+:536.4
268 4 ESI+:228
269 1 ESI+:498
270 24 ESI+:181
271 20，1 ESI+:528.4
272 20 ESI+:214
273 20 ESI+:206
274 12 ESI+:249.2
275 12 ESI+:247.2
表89
276 12 ESI+:321.2
277 12 ESI+:287.2
278 1 ESI+:473
279 1 ESI+:465
280 20，1 ESI+:532.3
281 20，1 ESI+:494.2
282 20，1 ESI+:566.2
283 57 ESI+:277.2
284 20，1 ESI+:522.3
285 1 ESI+:518.4
286 4 ESI+:252
287 20，1 ESI+:497
288 57 ESI-:236
289 1 ESI+:497
290 1 ESI+:517，519
291 12 ESI+:281
292 4 ESI+:239
293 20，1 ESI+:484.2
294 4 ESI+:271.2
295 20，1 ESI+:516.4
296 12 ESI+:247
297 12 ESI+:233
298 12 ESI+:247
299 20 ESI-:265
300 14 ESI+:268
301 1 ESI+:459
302 1 ESI+:526
303 4 ESI+:257
304 1 ESI+:516
305 20 ESI+:233
306 20 ESI+:219
307 1 ESI+:475.3
308 20，1 ESI+:506.3
309 14 ESI+:292
310 20 ESI+:254
311 20 ESI+:233
312 12 ESI+:261
313 1 ESI+:492
314 1 ESI+:478
315 1 ESI+:492
316 27 ESI+:271
317 4 ESI+:279.1
表90
318 20，1 ESI+:524.3
319 4 ESI+:256.1
320 20，1 ESI+:501.4
321 20，1 ESI+:511
322 1 ESI+:513
323 4 ESI+:239.1
324 14 ESI+:222
325 20 ESI+:247
326 20 ESI+:278
327 12 ESI+:292
328 1 ESI+:537
329 20，1 ESI+:484.3
330 1 ESI+:506
331 20 ESI+:208
332 20 ESI+:278
333 1 ESI+:537
334 1 ESI+:467
335 26 ESI+:300
336 26 ESI+:286
337 26 ESI+:314
338 4 ESI+:254.1
339 4 ESI+:215
340 1 ESI+:536
341 20，1 ESI+:498
342 1 ESI+:513.3
343 4 ESI+:242.1
344 1 ESI+:501.2
345 4 ESI+:215
346 20 ESI+:201
347 20 ESI-:201
348 1 ESI+:483.2
349 4 ESI+:232.1
350 20，1 ESI+:477.3
351 4 ESI+:228.2
352 20，1 ESI+:473.3
353 26 ESI+:314
354 1 ESI+:460
355 1 ESI+:480
356 1 ESI+:494
357 57 EI:252
358 4 EI:270
表91
359 4，20，1 ESI+:501.4
360 4，20，1 ESI+:417.3，417.9
361 1 ESI+:460
362 4 EI:243
363 4 ESI+:232.1
364 20，1 ESI+:477.2
365 4 ESI+:228.2
366 20，1 ESI+:473.3
367 2 ESI+:494
368 20 ESI-:237
369 20 ESI-:255
370 57 ESI+:255
371 20 ESI-:228
372 1 ESI+:498
373 20 ESI-:239
374 1 ESI+:516
375 1 ESI+:493
376 4 ESI-:240
377 1 ESI+:501
378 5 ESI+:257
379 4 ESI+:242
380 1 APCI/ESI+:401[M-Boc]
381 4 ESI+:255
382 1 APCI/ESI+:500
383 20 ESI+:243
384 1 ESI+:502
385 1 ESI+:523
386 1 ESI+:494.0
387 20 ESI+:241
388 20 ESI+:256
389 1 ESI+:515
390 1 APCI/ESI+:400[M-Boc]
391 1 APCI/ESI+:438.1
392 1 APCI/ESI+:466.0
393 1 APCI/ESI+:492.1
394 1 APCI/ESI+:476.0
395 1 APCI/ESI+:326[M-Boc]
396 1 APCI/ESI+:486.1
397 1 APCI/ESI+:484
398 20，1 ESI+:529
表92
399 4 ESI-:240
400 1 ESI+:535
401 4 ESI+:272.0
402 1 ESI+:486
403 1 ESI+:565.3
404 1 ESI+:516.1
405 1 ESI+:488
406 20 ESI+:236
407 1 ESI+:529
408 20 ESI+:268、270
409 1 ESI+:561，563
410 1 ESI+:472
411 1 ESI+:488
412 1 ESI+:486
413 1 ESI+:492.1
414 1 ESI+:517
415 20 ESI+:252，254
416 1 ESI+:545，547
417 1 ESI+:488
418 1 ESI+:510
419 1 ESI+:502
420 1 ESI+:536
421 20，1 ESI+:526
422 1 ESI+:488.4
423 1 ESI+:508.1
424 1 ESI+:536
425 1 ESI+:540
426 1，38 ESI+:432
427 1 ESI+:558.4
428 4，1 ESI+:540.1
429 4，1 ESI+:522.0
430 37 ESI+:488
431 1 ESI+:508
432 2 ESI+:360.3
表93
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105
表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
表115
表116
表117
表118
表119
表120
表121
表122
表123
表124
表125
表126
表127
表128
表129
表130
表131
表132
表133
表134
表135
表136
表137
表138
表139
表140
表141
表142
表143
表144
表145
表146
表147
表148
表149
表150
表151
表152
表153
表154
33 2 ESI+:376
34 P2，2 ESI+:389
35 P2，2 ESI+:403
36 2 ESI+:395
37 2 ESI+:381
38 P2，2 ESI+:423，425
39 P2，2 ESI+:423，425
40 P2，2 ESI+:423，425
41 2 ESI+:457
42 2 ESI+:457
43 2 ESI+:457
44 2 ESI+:419
45 2 ESI+:419
46 2 ESI+:419
47 15 ESI+:444
48 2 ESI+:383
49 2 ESI+:397
50 2 ESI+:390
51 2 ESI+:390
52 2 ESI+:409
53 2 ESI+:395
54 15 ESI+:403
55 4 ESI+:411
56 4 ESI+:389
57 4 ESI+:349
58 4 ESI+:372
59 4 ESI+:362
60 P2，1 ESI+:307
61 P2，1 ESI+:325
62 P2，1 ESI+:341，343
63 P2，1 ESI+:365
64 P2，1 ESI+:365
65 P2，1 ESI+:411
66 P2，1 ESI+:411
67 P2，1 ESI+:411
68 2 ESI+:425
69 P2，1 ESI+:350
70 2 ESI+:412
71 2 ESI+:412
72 12 ESI+:343
73 12 ESI+:359，361
74 P2，1 ESI+:369，371
表155
75 2 ESI+:416
76 2 ESI+:416
77 P2，1 ESI+:356
78 P2，1 ESI+:356
79 P2，1 ESI+:349
80 P2，1 ESI+:363
81 P2，1 ESI+:335
82 2 ESI+:412
83 2 ESI+:412
84 2 ESI+:412
85 2 ESI+:362
86 2 ESI+:388
87 2 ESI+:372
88 2 ESI+:390
89 2 ESI+:412
90 2 ESI+:405
91 2 ESI+:392
92 2 ESI+:434，436
93 2 ESI+:356
94 2 ESI+:356
95 2 ESI+:352
96 2 ESI+:356
97 2 ESI+:349
98 2 ESI+:379
99 1 ESI+:419
100 2 ESI+:354
101 2 ESI+:368
102 3 ESI+:349
103 3 ESI+:335
104 3 ESI+:335
105 3 ESI+:399
106 2 ESI+:383
107 2 ESI+:441
108 2 ESI+:434
109 1 ESI+:392
110 1 ESI+:350
111 3 ESI+:349
112 1 ESI+:407
113 1 ESI+:335
114 1 ESI+:335
115 1 ESI+:393
116 1 ESI+:391.2
表156
表157
表158
表159
229 5 ESI+:401
230 5 ESI+:350
231 5 ESI+:352
232 5 ESI+:354
233 5 ESI+:395
234 5 ESI+:382.3
235 P1，5 ESI+:340
236 5 ESI+:427，429，431
237 5 ESI+:338
238 5 ESI+:354
239 5 ESI+:358.2
240 5 ESI+:352
241 5 ESI+:411，413
242 5 ESI+:383
243 5 ESI+:354
244 5 ESI+:376
245 5 ESI+:368
246 5 ESI+:392
247 5 ESI+:402
248 5 ESI+:402
249 5 ESI+:354.2
250 5 ESI+:374.2
251 6 ESI+:410.1
252 5 ESI+:406
253 6 ESI+:392.3
254 6 ESI+:374.3
255 5 ESI+:354
256 5 ESI+:354
257 5 ESI+:374
258 16 ESI+:328
259 16 ESI+:360
260 16 ESI+:337
261 16 ESI+:340
262 17 ESI+:375
263 17 ESI+:364
264 17 ESI+:376
266 17 ESI+:370
266 17 ESI+:389
267 17 ESI+:393
268 17 ESI+:371
269 17 ESI+:366
270 17 ESI+:405
表160
271 17 ESI+:375
272 17 ESI+:416
273 17 ESI+:416
274 17 ESI+:416
275 17 ESI+:409
276 17 ESI+:353
277 17 ESI+:416
278 17 ESI+:335
279 17 ESI+:405
280 17 ESI+:351
281 17 ESI+:363
282 17 ESI+:416
283 17 ESI+:364
284 17 ESI+:374
285 17 ESI+:388
286 17 ESI+:427
287 17 ESI+:407
288 17 ESI+:393
289 17 ESI+:412
290 17 ESI+:338
291 17 ESI+:338
292 17 ESI+:410
293 17 ESI+:332
294 17 ESI+:354
295 17 ESI+:364
296 17 ESI+:336
297 17 ESI+:342
298 17 ESI+:388
299 17 ESI+:322
300 17 ESI+:386
301 17 ESI+:388
302 17 ESI+:359
303 17 ESI+:362
304 18 ESI+:392
305 18 ESI+:406
306 18 ESI+:412
307 18 ESI+:416
308 18 ESI+:348
309 18 ESI+:322
310 19 ESI+:376
311 19 ESI+:376
312 19 ESI+:376
表161
313 19 ESI+:360
314 19 ESI+:377
315 19 ESI+:368
产业上的利用可能性
本发明化合物具有优异的11β-HSD1的抑制作用，因此作为痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性、肥胖、高血脂症、高血压、骨质疏松症、青光眼等11β-HSD1相关的疾病，特别是痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性的治疗用药物组合物的有效成分有用。

Claims (7)

1.式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐，
式中的符号表示以下的含义，
A环:与邻接的环缩合形成二环式环，该二环式环为4，5，6，7-四氢吲唑-5-基，
R1:环丙基，
R3:可被选自(i)各自可被卤素或氰基取代的苯基或吡啶基、(ii)卤素、(iii)C1-6烷基及(iv)-O-C1-6烷基的基团取代的苯基，或可以被C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代的吲哚基，
n:0，
虚线表示单键或双键。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，选自
(-)-N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、
(-)-2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
N-环丙基-1-甲基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰、
N-环丙基-7-甲氧基-1-甲基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰、
2'-氰基-N-环丙基-4'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
2'-氰基-N-环丙基-3-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
N-环丙基-2'，6'-二氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、
N-环丙基-4-(3，5-二氟吡啶-4-基)-N-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
及N-环丙基-4-异丙氧基-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺。
3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，所述化合物是(-)-N-环丙基-4-异丙氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺。
4.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，所述化合物是(-)-2'-氰基-N-环丙基-6'-氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰。
5.药物组合物，包含如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐与制药学上容许的载体。
6.权利要求5所述的药物组合物在痴呆症的预防或治疗药的制备中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在疼痛的预防或治疗药的制备中的应用。
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