CN101627013A - 酰基胍衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供以5－HT5A受体调节作用为基础的，痴呆症、精神分裂症等的新型且优异的治疗或预防药物。研究确认以中心含有吡咯环的三环类杂环与胍通过羰基结合的结构为特征的化合物，具有很强的5－HT5A受体调节作用、以及以该作用为基础的优异的药理作用，并发现该化合物能成为痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(特别是与痴呆症、精神分裂症这类与记忆有关的功能障碍)的良好的治疗或预防药物，从而完成了本发明。

Description

酰基胍衍生物
技术领域
本发明涉及取代胍衍生物，该衍生物具有医药、特别是5-HT5A受体调节作用，可用作痴呆症、精神分裂症等的治疗或预防用药物组合物。
背景技术
痴呆症是以由后天脑障碍造成的脑功能降低、记忆障碍和判断障碍为基础的综合症，血管性痴呆和阿尔兹海默型痴呆为代表性的致病疾病(causative disease)。以往，对这些疾病的治疗药进行了研究，但是无法充分满足临床需要。例如，据报道作为阿尔兹海默型痴呆的治疗药而受到广泛使用的爱丽赛(Aricept)等胆碱酯酶抑制剂，其效果不充分(Curr.Neurol.Neurosci.rep.，5(6)，455-457，2005；Eur.J.Pharmacol.，346，1-13，1998)。另外，指出了通过刺激末梢胆碱神经系统而产生的副作用(Curr.Psychiatry Rep.，2(6)，473-478；J.Psychopharmacol.，1 4(4)，406-408，2000)。此外，美金刚胺等NMDA拮抗剂受到一部分国家的承认，但对于具有认知障碍、幻觉、运动失调、精神疾病等精神症状的患者，特别指出有副作用(J.Clin.Psychiatry 66(5)，658-659，2005；Learning & memory，8，20-25，2001)。
另一方面，精神分裂症是指表现出妄想、幻觉、多动、抑郁等多种症状的精神疾病。这些症状大致分为阳性症状、阴性症状、认知障碍三类。以往，精神分裂症治疗中，使用作为第一代定型抗精神病药的氟哌啶醇等D2受体阻滞剂、作为第二代非定型抗精神病药的奥氮平等。但是，报道了氟哌啶醇等具有锥体束外症状的副作用、以及奥氮平具有肥胖、高血糖、糖尿病性酮症酸中毒的副作用(統合失調症治療薬と患者ヘの説明(精神分裂症治疗药和对患者的说明)，54，287-304，2003；Am J Psychiatry，1 60，1209-1222，2003；Neuropsychopharmacology，28(8)，1400-1411，2003；Diabetes Care，27，596，2004；临床精神药理，8(12)，2151-2164，2005)。并且，传统型药物可改善阳性症状，但对于阴性症状、认知障碍药效不充分(J.Abnorm.Psychol.，1997；临床精神药理，8(12)，2151-2164，2005)。
由于以上背景，故期待安全且高效的痴呆症治疗药和精神分裂症治疗药。
近年来，有教导显示作为5-羟色胺受体亚型之一的5-HT5A受体在痴呆症和精神分裂症中起到重要的作用。例如，据报道5-HT5A受体的基因敲除小鼠(knoekout mouse)的新型的探索行为增加，而且由LSD引起的活动过度在5-HT5A受体基因敲除小鼠中受到抑制(Neuron，22，581-591，1999)。据报道从基因表达解析的结果中发现，5-HT5A受体在人、啮齿类的脑中高度表达，并且在脑内与记忆有关的海马CA1、CA3的锥体细胞中、以及与精神分裂症密切相关的额叶(大脑皮质)中表达较多(molecular Brain Reserch，56，1-8，1998)。此外，报道了5-HT5A受体的基因多态性与精神分裂症有关(Neuroreport 11，2017-2020，2000；Mol.Psychiatr.6，217-219，2001；J.Psychiatr.Res.38，371-376，2004)。
迄今为止，报道了多种对5-HT5A受体具有高亲和性的化合物。例如，记载了下列通式表示的胍衍生物与5-HT5A受体结合，用于神经变性疾病(neurodegenerating disease)或神经精神疾病等多种中枢性疾病的治疗(专利文献1)。
[化1]
Figure G2008800042026D00021
(A表示NO2、NH2等；B表示氢原子等；Rw 1表示氢原子等；D表示A所示的基团；Q表示二取代的五元杂芳基；R1、R2和R3表示氢原子等；Z表示-(CRz 1Rz 2)a-(Vz)b-(CRz 3Rz 4)c-，其中a和c表示0-4，b表示0或1，Rz 1、Rz 2、Rz 3和Rz 4表示氢原子等，Vz表示CO等。具体参照该公报。)
该申请人在学会上报道了该申请所含的化合物在精神分裂症模型中显示出有效性(非专利文献1)。
此外，作为对5-HT5A受体具有高亲和性的化合物，报道了联芳化合物(专利文献2)和(3，4-二氢喹唑啉-2-基)-茚满-1-基胺衍生物(专利文献3)。该文献中记载了多数中枢性疾病的用途。另外，公开了在权利要求中记载有“用于治疗神经变性疾病或神经精神医学性疾病的5-HT5配体的使用法”的专利公报(专利文献4)。在该公报中记载了，使用德国专利第19724979.5号记载的化合物(3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并-[2，3-d]嘧啶衍生物)，确认该化合物的神经保护作用的试验结果。
专利文献5中记载了，下列通式表示的化合物对多种神经变性疾病的治疗有效，其中有阿尔兹海默病和痴呆症的内容。该国际公开公报的通式中包含具有三环类杂芳基的化合物，而在说明书中没有具体公开这种化合物。
[化2]
Figure G2008800042026D00031
(式中，R为环烷基、芳基或1～3环类的杂芳基等，R1和R2独立地为H、烷基或烯基(alkenyl)等，X为化学键(結合)、烯(alkene)或亚烯(alkenylene)等，R3为环烷基、芳基或烷基芳基等。具体参照该公报。)
专利文献6中，记载了下列通式表示的化合物具有NO合成酶抑制活性和/或活性氧种捕捉活性，与其它很多适应症一同记载了阿尔兹海默病和痴呆症的内容。该国际公开公报的通式中作为B含有NR13R14基团，而在说明书中没有具体公开这种具有胍的化合物。
[化3]
Figure G2008800042026D00032
(式中，Φ为化学键或亚苯基；B为-CH2-NO2、烷基、芳基或NR13R14等；R13和R14独立地为氢原子、烷基、氰基等；X为化学键、-O-、-S-或CO-等；Y为化学键、-(CH2)m-等；W不存在，或者为化学键、S原子或NR15；R1～R5为氢或卤素等。具体参照该公报。)
据报道，下列通式表示的芴衍生物对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性，对偏头痛的预防有效(专利文献7和8)。
[化4]
Figure G2008800042026D00041
另外，本申请中的部分化合物记载于本申请的优先权日之后公开的、申请人自己的国际申请的国际公开公报中(专利文献9)。但是，在这些公报中，没有公开痴呆症、精神分裂症、认知障碍等用途。
专利文献1：国际公开第05/082871号小册子
专利文献2：国际公开第04/096771号小册子
专利文献3：美国专利申请公开第2006/0229323号说明书
专利文献4：国际公开第00/41696号小册子
专利文献5：国际公开第99/20599号小册子
专利文献6：国际公开第00/17191号小册子
专利文献7：国际公开第05/080322号小册子
专利文献8：国际公开第05/079845号小册子
专利文献9：国际公开第07/018168号小册子
非专利文献1：Jongen-Relo A.L.等，第36届神经科学会年会(36thAnnual Meeting，Society of Neuroscience)，2006年10月14-18日，亚特兰大，加拿大，演讲要点集529.26号
发明内容
本发明的课题在于提供以5-HT5A受体调节作用为基础，用于治疗或预防痴呆症、精神分裂症等的新型且优异的药物组合物。
本发明人对具有5-HT5A受体调节作用的化合物进行了认真研究，结果发现以中心含有吡咯环的三环杂环(tricyclic hetero ring)与胍通过羰基结合的结构为特征的化合物，具有很强的5-HT5A受体调节作用、以及基于该作用的优异的药理作用，并认为该化合物能成为痴呆症、精神分裂症等的良好的治疗或预防药物，从而完成了本发明。
本发明药物的有效成分即后述通式(I)表示的化合物，与以往所报道的对5-HT5A受体亲和性高的化合物组(上述专利文献1至4、以及非专利文献1)的结构完全不同。通式(I)表示的化合物的一部分，理论上包含于专利文献5国际阶段的权利要求书中。但是，在专利文献5中没有具体公开具有作为本发明化合物特征的三环骨架的化合物。而且，实施例所记载的化合物在该部位仅为单环。通式(I)表示的化合物的一部分，理论上包含于专利文献6国际阶段的权利要求书中。但是，在专利文献6中没有具体公开具有胍的化合物。另外，该专利文献的化合物具有NO合成酶抑制活性和/或活性氧种捕捉活性，在这一点上与本发明化合物的药理作用不同。通式(I)表示的化合物具有中心含有吡咯环的三环杂环，在这一点上与专利文献7至8的芴衍生物结构不同。另外，在该专利文献的化合物以预防偏头痛为适应症这一点上，与本发明化合物的适应症不同。
即，本发明涉及作为有效成分含有下列通式(I)表示的化合物或其盐的5-HT5A受体调节剂。
[化5]
Figure G2008800042026D00051
(式中的符号表示以下含义，
R1：H、低级烷基、卤代低级烷基、C2-6亚烷基-ORa或C2-6亚烷基-NRaRb；R2和R3：相同或不同，为H、-ORa、-NRaRb、苯基、环烷基或单环式杂环基，或者该R2可以和R1共同与氮原子一起形成单环式含氮杂环基，其中，苯基、环烷基、单环式杂环基和单环式含氮杂环基任选被低级烷基或-ORa取代；
Ra和Rb：相同或不同，为H或低级烷基；
R4：任选被选自G组所示基团中的1至2个基团取代的低级烷基、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低级烷基、-C(O)NRaRb或-L-X，
G组：-NRaRb、-ORa或-O-低级亚烷基-ORa，
L：化学键、-C(O)-、-S(O)p-、低级亚烷基(alkylene)或低级亚烷基-O-低级亚烷基，其中低级亚烷基任选被-ORa取代，
X：杂环基、芳基、环烷基或环烯基，其中X所示的环基任选被选自下列基团中的1至2个基团取代：低级烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低级烷基、-CN、低级亚烷基-CN、二苯甲基、苯基、单环式杂芳基以及氧代(oxo)；
p：0、1或2；
[化6]
Figure G2008800042026D00061
：苯、噻吩、呋喃、环己烯或四氢吡啶环；
R5、R6和R7：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；
[化7]
Figure G2008800042026D00062
：苯、环己烯或四氢吡啶环；
R8和R9：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；以及Y和Z：相同或不同，为化学键、低级亚烷基或低级亚烷基-O-。
需要说明的是，具体实施方式、以下所用的符号也表示同样的含义。)
此外，本发明涉及含有上述通式(I)所示化合物或其盐作为有效成分的以下疾病的预防或治疗用药物组合物：痴呆症、精神分裂症、双相型障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍，优选痴呆症或精神分裂症。
另外，作为其它形态，涉及含有上述通式(I)所示化合物或其盐作为有效成分的5-HT5A受体调节剂，即痴呆症、精神分裂症、双相型障碍或注意缺陷多动障碍的预防或治疗用药物组合物，更优选为痴呆症或精神分裂症的预防或治疗用药物组合物。
另外，作为其它形态，涉及上述式(I)所示化合物或其盐在制备痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(优选痴呆症或精神分裂症)的预防或治疗用药物组合物中的用途；痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(优选痴呆症或精神分裂症)的预防或治疗方法，该方法包括向哺乳动物给予有效量的该化合物或其盐。
此外，本发明还涉及下列通式(I’)表示的新型化合物或其盐、以及后述通式(I”)表示的新型化合物，这些化合物具有5-HT5A受体调节作用，可用作痴呆症、精神分裂症等、与5-HT5A受体相关的疾病的治疗或预防药物。式(I’)和式(I”)的化合物包含于上述通式(I)中。
[化8]
Figure G2008800042026D00071
(式中的符号表示以下含义，
R1：H、低级烷基、卤代低级烷基、C2-6亚烷基-ORa或C2-6亚烷基-NRaRb；R2a：H、-ORa、-NRaRb、苯基、环烷基或单环式杂环基，或者该R2a可以和R1共同与氮原子一起形成单环式含氮杂环基；
R3a：-ORa、-NRaRb、苯基、环烷基或单环式杂环基；
其中，上述R2a和R3a中的苯基、环烷基、单环式杂环基以及单环式含氮杂环基任选被低级烷基或-ORa取代；
Ra和Rb：相同或不同，为H或低级烷基；
R4：任选被选自G组所示基团中的1至2个基团取代的低级烷基、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低级烷基、-C(O)NRaRb或-L-X，
G组：-NRaRb、-ORa或-O-低级亚烷基-ORa，
L：化学键、-C(O)-、-S(O)p-、低级亚烷基或低级亚烷基-O-低级亚烷基，其中低级亚烷基任选被-ORa取代，
X：杂环基、芳基、环烷基或环烯基，其中X所示的环基分别任选被选自下列基团中的1至2个基团取代：低级烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低级烷基、-CN、低级亚烷基-CN、二苯甲基、苯基、单环式杂芳基以及氧代；
p：0、1或2；
[化9]
Figure G2008800042026D00081
：苯、噻吩、呋喃、环己烯或四氢吡啶环；
R5、R6和R7：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；
[化10]
Figure G2008800042026D00082
：苯、环己烯或四氢吡啶环；
R8和R9：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；以及Y和Z：相同或不同，为化学键、低级亚烷基或低级亚烷基-O-。)
[化11]
Figure G2008800042026D00083
(式中的符号表示以下含义，
R4b：异丙基、四氢吡喃基、哌啶基、环己基、环己烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻吩基甲基或异噁唑基甲基，其中，哌啶基任选被氰基甲基或苯基取代，除此之外的基团任选被选自F、-O-甲基和甲基中的1至2个基团取代；
R5b：H、低级烷基、-OH、-S-低级烷基、卤素、低级亚烷基-OH、低级亚烷基-O-低级烷基；以及
R8b：H、低级烷基、卤素或低级亚烷基-OH；
但是，当R4b为异丙基时R5b为-OH，当R4b为无取代的四氢吡喃基、无取代的哌啶基或无取代的环己基时，R5b和R8b的一方表示H以外的基团。)
(I”)表示的化合物通过在咔唑环上的R4b、R5b和R8b上具有特定的取代基，从而在代谢稳定性、安全性或口服吸收性的任一方面均优异。
另外，本发明涉及含有上述式(I’)或(I”)表示的化合物或它们的盐作为有效成分的药物组合物，即，涉及包含上述式(I’)或(I”)表示的化合物或它们的盐、和制药学上可接受的载体的药物组合物。优选作为5-HT5A受体调节剂的上述药物组合物，更优选为痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍的预防或治疗用药物组合物；进一步优选为痴呆症或精神分裂症的预防或治疗用药物组合物。
另外，作为其它形态，涉及含有上述通式(I’)或(I”)所示化合物或其盐作为有效成分的、痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍的预防或治疗用药物组合物，优选涉及痴呆症或精神分裂症的预防或治疗用药物组合物。
另外，作为其它形态，涉及上述式(I’)或(I”)所示化合物或其盐在制备痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(优选痴呆症或精神分裂症)的预防或治疗用药物组合物中的用途；涉及痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(优选痴呆症或精神分裂症)的预防或治疗方法，该方法包括向哺乳动物给予有效量的该化合物或其盐。
作为本发明药物的有效成分的化合物，具有以下优点：具有5-HT5A受体调节作用和基于此的良好药理作用。本发明的药物组合物可用于治疗或预防与5-HT5A受体有关的疾病，特别是治疗或预防痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍。作为本发明药物的有效成分的化合物尤其对与痴呆症、精神分裂症的认知障碍这类与记忆有关的机能障碍具有改善效果。
具体实施方式
以下，对本发明进行详述。
本说明书中，“5-HT5A受体调节剂”是指，通过对内在性配体拮抗来抑制5-HT5A受体的活化的化合物(5-HT5A受体拮抗剂)，以及通过激活5-HT5A受体来表现作用的化合物(5-HT5A受体激动剂)的总称。作为“5-HT5A受体调节作用”优选为5-HT5A受体拮抗剂。
作为“低级烷基”优选直链或支链的、碳原子数为1至6(以下简称为C1-6)的烷基，具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更优选为C1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基和异丙基。
作为“低级亚烷基”优选直链或支链的C1-6亚烷基，具体为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基(trimethylene)、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基(propylene)、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。更优选为C1-4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“卤素低级烷基”是指被一个以上卤素取代的C1-6烷基。优选为被1～5个卤素取代的C1-6烷基，更优选为一氟乙基和三氟甲基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可具有交联。具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。优选为C3-8环烷基，更优选为C3-6环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“环烯基”为C5-10环烯基，优选为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基，更优为选环己烯基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳香族烃环基，优选为苯基、萘基，更优选为苯基。
“杂环”基是指含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～15元(优选5～10元)单环至三环式杂环基，包含饱和环、芳香环、及其部分被氢化的环基。作为环原子的硫或氮可氧化形成氧化物、二氧化物。具体为：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环辛烷基(アゾカニル，azocanyl)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环戊基(1，4-dioxolanyl)、二噁烷基、四氢噻喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、亚甲基二氧基苯基(methylene dioxy phenyl)、亚乙基二氧基苯基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、色酮基(クロモニル，chromonyl)、1，4-二噻螺[4，5]癸基(1，4-dithiaspiro[4，5]decanyl)等。更优选为5～10元的单环至二环式杂环基，进一步优选为5～6元的单环式杂环基。
“单环式杂芳基”是指，上述杂环基中5～6元单环的具有芳族性的环基，优选为：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基。
“单环式含氮杂环基”表示上述杂环基中的下列基团：含有一个氮原子、并任选含有一个由氟、氧和硫组成的杂原子的5～8元单环，其是作为饱和或部分不饱和环基的“单环式含氮饱和杂环基”、以及作为不饱和环基的“单环式含氮杂芳基”的总称。作为单环式含氮饱和杂环基，优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基。更优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基。作为单环式含氮杂芳基优选为吡啶基、嘧啶基、异噁唑基。
作为“单环式含氧饱和杂环”，表示上述杂环基中的下列基团：含有一个氧原子，并可以含有一个由氮、氧和硫组成的杂原子的3～7元饱和单环。优选为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、以及1，4-二氧杂环戊基，特别优选为四氢吡喃基。
作为R2、R3、R2a和R3a的单环式杂环基，优选为单环式杂芳基和单环式含氧饱和杂环，更优选为呋喃基、噻吩基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环戊基。
作为X的杂环基优选为单环式杂环基，具体为：噻吩基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，更优为选噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基。
作为R5、R6和R7所示的基团，优选为H、低级烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-S(O)p-低级烷基、-C(O)Ra、低级亚烷基-ORa以及低级亚烷基-NRaRb，更优选为H、低级烷基、卤素、低级亚烷基-ORa。
作为R8和R9所示的基团优选为H、低级烷基、卤素、低级亚烷基-ORa以及低级亚烷基-NRaRb。
Y和Z：相同或不同，为化学键、低级亚烷基或低级亚烷基-O-。)
作为本发明药物有效成分的通式(I)的化合物中的优选方式，为以下(1A)～(1F)的化合物、以及上述通式(I’)和(I”)表示的化合物。
(1A)A为苯环的化合物。
(1B)B为苯环的上述(1A)的化合物。
(1C)R4为-L-X的上述(1B)的化合物。
(1D)L为化学键或C1-4亚烷基；X为单环式杂环基、苯基或环烷基的上述(1C)的化合物。
(1E)X为单环式杂环基的上述(1D)的化合物。
(1F)A和B均为苯环；R4为低级烷基或-C(O)Ra的上述(1B)的化合物。
作为通式(I)所含的具体化合物，优选为选自下列组中的化合物。
9-环己基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺(carboxamide)、
N-(二氨基亚甲基)-9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-甲酰胺、
9-环丁基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
9-乙酰基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
9-苄基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
5-氯-N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-甲酰胺、以及
N-(二氨基亚甲基)-5-(羟甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-甲酰胺。
作为本发明化合物(I’)所示的化合物中优选的方式，为以下化合物。(2A)A为苯环的化合物。
(2B)B为苯环的上述(2A)的化合物。
(2C)R4为-L-X的上述(2B)的化合物。
(2D)L为化学键或C1-4亚烷基；X为单环式杂环基、苯基、环烷基或环烯基的上述(2C)的化合物。其中，上述单环式杂环基、苯基、环烷基和环烯基，任选被卤素、低级烷基或-ORa取代。
(2E)X为单环式杂环基的上述(2D)的化合物。
(2F)A和B均为苯环，R4为低级烷基的上述(2B)的化合物。
(2G)Y为化学键；R1和R2均为H；Z为化学键、低级亚烷基或低级亚烷基-O-；R3为-ORa、苯基或环烷基的上述(2E)或(2F)的化合物。其中，上述苯基和环烷基任选被低级烷基或-ORa取代。
作为通式(I’)所含的具体化合物，优选为选自下列组中的化合物。
N-[氨基(甲氨基)亚甲基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(3-甲氧基丙基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(环丙基甲基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、以及
N-{氨基[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺。
作为本发明化合物(I”)所示的化合物中优选的方式为以下化合物：R4b为被卤素取代的环己基或环己烯基的化合物、或者R4b为噻吩基甲基的化合物。作为通式(I’)所含的具体化合物优选为选自下列组中的化合物。
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-(4，4-二氟环己基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-(2-噻吩基甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-4-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4，5-二氟-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
以及
N-(二氨基亚甲基)-9-(4-氟环己-3-烯-1-基)-5-甲基-9H-咔唑-2-甲酰胺。
作为本发明药物有效成分的通式(I)化合物中的其它方式，为式(I”)所示的通式表示、并且其符号具有以下含义的化合物。
R4b：异丙基、四氢吡喃基、哌啶基、环己基、环己烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻吩基甲基或异噁唑基甲基，其中，哌啶基任选被氰基甲基或苯基取代，除此之外的基团任选被选自F、-O-甲基和甲基中的1至2个基团取代；
R5b：H、低级烷基、-OH、-S-低级烷基、卤素、低级亚烷基-OH、低级亚烷基-O-低级烷基；以及
R8b：低级烷基、卤素或低级亚烷基-OH。
另外，在本发明的有效成分即通式(I)表示的化合物(以下简称为化合物(I))中，根据取代基的种类有时也存在其它互变异构体、几何异构体。本说明书中，有时只记载了这些异构体的一种形态，但本发明也包含这些异构体，并且还包含异构体的分离物或者混合物。例如，化合物(I)的酰基胍部位中，可存在以下图表所示的双键位置不同的两种异构体。并且，在各种异构体中，根据双键的几何构型可存在E-异构体和Z-异构体。本发明包含这些所有的异构体。
[化12]
Figure G2008800042026D00141
(式中的结构部分记载了化合物(I)的酰基胍部分。以波浪线记载的键表示可取E/Z的任意构型。)
本发明中，还包括化合物(I)的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指，具有通过溶剂分解或在生理学条件下可转换成氨基、OH、CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可列举Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
另外，根据取代基的种类，化合物(I)有时与酸或碱成盐，该盐只要是制药学上可接受的盐就可包含于本发明中。具体可列举下列盐：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或者与甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，与甲胺、乙胺、乙醇胺、甜菜碱、鸟氨酸等有机碱的盐或铵盐等。
化合物(I)及其盐中包含各种水合物、溶剂合物以及多晶型物质。另外，化合物(I)及其盐中还包含各种用放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制备方法)
利用基于化合物(I)的基本骨架或取代基种类的特征，可适当采用各种公知合成方法来制备化合物(I)。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段将该官能团置换成适当的保护基团(可容易地转化成该官能团的基团)的方法在制备技术上有效。作为这样的官能团例如氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基团例如可列举Greene和Wuts著《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，1999年)”中记载的保护基团，可以根据反应条件适当选择保护基团并加以使用。在这种方法中，当引入该保护基团并进行反应后，根据需要可通过脱去保护基团而得到所需化合物。
另外，与上述保护基团相同，可通过在原料至中间体的阶段引入特定基团或使用所得的化合物(I)进行反应来制备化合物(I)的前药。反应可通过适当采用常规的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员所公知的方法来进行。
以下，对本发明化合物代表性的制备方法进行说明。各制法还可参照该说明所附的参考文献进行。另外，本发明的制备方法并非仅限于以下所示的例子。
(第一制法)
[化13]
Figure G2008800042026D00151
(Lv1表示-OH或离去基团。)
本发明的化合物(I)可通过使羧酸或其反应性衍生物(1)与胍(2)或其盐进行酰胺化来制备。
可以使用羧酸或其反应性衍生物(1)与等量或过量的胍(2)来进行反应。可在苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈或水等对反应呈惰性的溶剂，或者它们的混合溶液中，在冷却下～加热条件下、优选在-20℃～60℃下进行。
使用Lv1为OH的游离羧酸作为原料化合物(1)时，优选在缩合剂的存在下进行反应。作为此时的缩合剂，可列举N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフア一ト)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(ジフエニルリン酸アジド)、三氯氧化磷(オキシ盐化リン)等。根据情况，优选进一步使用添加剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)或1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。通常，相对于羧酸使用等量或过量的缩合剂。
在原料化合物(1)中，作为Lv1为离去基团的羧酸的反应性衍生物，可列举酰卤(酰氯或酰溴等)、酸酐(与氯碳酸苯酯(クロロ炭酸フエニル)、对甲苯磺酸、或异戊酸等的混合酸酐或者对称酸酐)、活性酯(可使用任选被硝基或氟原子等吸电子基团取代的酚、HOBt、HONSu等来配制的酯)、低级烷基酯等，它们均可使用本领域技术人员公知的反应由羧酸制备。根据反应性衍生物的种类，在碱(三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲氨基)吡啶等有机碱类；或者碳酸氢钠等无机碱等)的存在下使其反应，有时在使反应顺利进行方面有利。吡啶也可以兼作溶剂。另外，使用低级烷基酯作为反应性衍生物时，优选在室温下～加热回流下进行反应。
(第二制法)
[化14]
Figure G2008800042026D00161
(Lv2表示任选被低级烷基取代的吡唑-1-基、或者-S-低级烷基、-O-苯基、-Br或-Cl等离去基团。)
本发明的化合物(I)可通过使具有离去基团的脒化合物(3)和氨化合物(4)反应来制备。
在该反应中，使用等量或者其中一方过量的化合物(3)和化合物(4)，通常将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或者无溶剂条件下、在冷却至加热回流下(优选在0℃至80℃)搅拌0.1小时～5天。其中作为所用溶剂的例子，没有特别限制，可列举芳香族烃类、醚类、卤化烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱；或碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，有时在使反应顺利进行方面有利。
(第三制法 其它的制法)
具有各种官能团，例如具有氨基、羧基、酰胺基、羟基、烷氨基等的本发明化合物，可以通过以具有对应的硝基、酯基、羧基、氨基等的本发明化合物为原料，采用本领域技术人员公知的方法或其改进方法而容易地进行合成。例如可通过以下反应进行制备。
3-a：还原(1)
通过还原具有硝基的化合物，可以制备具有氨基的化合物。例如，可以利用以钯-碳、阮内镍等作为催化剂的氢化反应来进行反应。
3-b：还原(2)
通过还原具有羰基的化合物，可以制备具有羟基的化合物。例如，可使用氢化锂铝、硼氢化钠等作为还原剂来进行反应。
3-c：水解
通过水解具有酯基的化合物，可以制备具有羧基或羟基的化合物。例如，可按照上述《有机合成中的保护基团》中记载的脱保护反应来进行。
3-d：酰胺化
通过将具有羧基或氨基的化合物酰胺化，可以制备具有酰胺基的化合物。可按照上述第一制法进行反应。
3-e：烷基化
通过将具有氨基的化合物烷基化，可以制备具有烷氨基的化合物。作为烷基化反应，可以使用各种烷基化剂(例如，烷基卤或烷基磺酸酯等)通过常规方法使其反应。此外，通过将具有氨基的化合物与羰基化合物进行还原烷基化，可以制备具有烷氨基的化合物。反应可适用例如日本化学会编《实验化学讲座(20卷)有机合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中记载的方法。
3-f：氟化
通过将具有羰基或羟基的化合物用氟化试剂处理，可以制备具有氟基的化合物。作为氟化试剂，例如可列举三氟化二乙氨基硫(diethylamino sulfur trifluoride，DAST)。
(原料化合物的制备)
上述制备方法中的原料化合物(1)～(4)例如可使用下列方法、公知方法或其改进方法进行制备。
(原料合成1)
[化15]
Figure G2008800042026D00181
(式中、Q和U分别表示离去基团，任意一方表示-Br、-Cl、-I或-O-SO2-CF3等，另一方表示-B(OH)2或B(O-低级烷基)2等。R10表示低级烷基或苄基等羧基的保护基团。)
原料化合物(1)中，R4为H的化合物可通过上述反应路径直接制备，或通过将由此制备的化合物(1a)的-OR10转换成离去基团来制备。
其中，偶联反应可通过“Synthetic Communications”，(英国)，1981年，第11卷，p.513-519；“Synlett”，(德国)，2000年，第6卷，p.829-831；或者“Chemistry Letters”，1989年，p.1405-1408中记载的方法进行。环化反应可使用亚磷酸三乙酯或三苯膦等，在苯或甲苯等溶剂中、或无溶剂条件下，在室温～加热下进行。
(原料合成2)
[化16]
Figure G2008800042026D00182
(Lv3表示卤素、-O-甲磺酰基或-O-对甲苯磺酰基等离去基团、或者-OH。R11表示上述R4中H以外的基团。)
原料化合物(1)中，R4为H以外的基团R11的化合物可通过化合物(1a)由化合物(8)引起的烷基化、酰基化、磺酰化等反应来制备，或者通过将由此所制备的化合物(1b)的-OR10转换成离去基团来制备。
当使用Lv3为离去基团的化合物(8)时，烷基化可以在氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾等碱的存在下进行反应。特别在使用R11为芳基或杂芳基、Lv3为离去基团的化合物(8)时，可使用常用的偶联方法，例如，可按照“the Journal of the American Chemical Society”，(美国)，2001年，第123卷，p.7727记载的方法。另外，当使用Lv3为-OH的化合物(8)时，可采用光延反应的常规方法进行，例如可按照“TetrahedronLetters”，(荷兰)，2002年，第43卷，p.2187记载的方法。
酰基化、磺酰化可以使用Lv3的离去基团为卤素的酰基卤化物等作为化合物(8)，在氢化钾或叔丁醇钾等碱的存在下进行反应。
对于以上制备方法中的各制备物，可通过-CO2R10基团的脱保护而衍生成对应的羧基。例如，可利用上述《有机合成中的保护基团》中记载的脱保护反应。
(原料合成3)
[化17]
Figure G2008800042026D00191
(R12表示低级烷基。)
原料化合物(3)中，Lv2为-S-低级烷基的化合物(3a)可通过上述反应路径制备。
其中，酰胺化与第一制法相同，可通过与氨或其等价物缩合来进行。利用酰胺(10)和硫代异氰酸盐(11)制备酰基硫脲(12)的反应可以通过在DMF等与反应无关的溶剂中、在室温下用氢化钠等碱处理来进行。
S-烷基化可使用常规方法，例如按照“Journal of MedicinalChemistry”，(美国)，2005年，第48卷，p.1540记载的方法。
由此制备的化合物(I)可作为游离化合物、其制药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或多晶型物质而被分离、纯化。化合物(I)的制药学上可接受的盐也可通过作为本领域技术人员技术常识的成盐方法来制备。
分离、纯化可适当采用萃取、分级结晶化、各馏分色谱法等常用化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物，或者利用异构体间物理化学性质的差异来进行分离。例如，旋光异构体可以通过常用的光学分割法(例如，利用衍生为与光学活性的碱或酸所成的非对映异构体盐的分级结晶化或手性柱等的色谱法等)，而衍生为立体化学上的纯异构体。另外，还可通过适当光学活性的原料化合物来制备。
实施例
以下，以本发明的有效成分即式(I)所包含的化合物的制备方法作为实施例进行说明。另外，以用作原料的化合物的制法作为制备例进行说明。化合物(I)的制备方法并非仅限于以下所示的具体实施例的制法，也可以通过这些制备方法的组合、公知的制法或它们的改进方法来制备。
在以下制备例的记载和后述表格中，质量分析的测定值中使用以下简略符号。
ESI+：ESI-MS[M+H]+；ESI-：ESI-MS[M-H]-；FAB+：FAB-MS[M+H]+或FAB-MS[M]+；FAB-：FAB-MS[M-H]-；APCI+：APCI-MS[M+H]+；APCI-：APCI-MS[M-H]-；EI+：EI[M]+。
制备例1
通过在DMF中、加热条件下使3-硝基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯与苯基硼酸、磷酸钾、四(三苯膦)钯反应，得到2-硝基联苯-4-羧酸甲酯。FAB+：258。
制备例2
通过在加热条件下使2-硝基联苯-4-羧酸甲酯与亚磷酸三乙酯反应，得到9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：226。
制备例3
通过在甲苯中、加热条件下使9H-咔唑-2-羧酸甲酯与2-丙醇、(三丁基正磷亚基(ホスホラニリデン))乙腈反应，得到9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。ESI+：268。
制备例4
通过在乙醇中、加热条件下使9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与1M氢氧化钠水溶液反应，得到9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸。ESI-：252。
制备例5
通过在四氯化碳中、加热条件下使9-异丙基-5-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与N-溴琥珀酰亚胺、2，2’-偶氮二异丁腈反应，得到5-溴甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：360、362。
制备例6
通过在THF中、室温下使5-溴甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与二甲胺(2M，甲醇溶液)、碳酸钾反应，得到5-二甲氨基甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：325。
制备例7
通过在DMF中、室温下使5-溴甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与醋酸钾反应，得到5-乙酰氧基甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。EI+：339。
制备例8
通过在甲醇-THF中、室温下使5-乙酰氧基甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碳酸钾反应，得到5-羟甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：297。
制备例9
通过在乙腈中、加热条件下使5-羟甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碘甲烷、氧化银反应，得到9-异丙基-5-甲氧基甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：311。
制备例10
通过在氢化钠存在下、在DMF中于室温下使9H-咔唑-2-羧酸苄酯与2-甲基丙酰氯反应，得到9-异丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸苄酯。ESI+：372。
制备例11
通过在氢气环境下、在乙醇-DMF中于室温下使9-异丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸苄酯与钯碳反应，得到9-异丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸。ESI+：282。
制备例12
通过在乙酸中、室温下使9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与浓硝酸反应，得到9-异丙基-6-硝基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：313。
制备例13
通过在氯仿中、室温下使5-羟甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与二氧化锰反应，得到5-甲酰基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB+：296。
制备例14
通过在DMF中、室温下使9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碘甲烷、氢氧化钾反应，得到9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸。FAB+：226。
制备例15
通过在DMF中、加热条件下使9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碘乙烷、氢氧化钾反应，得到9-乙基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯。ESI+：268。
制备例16a、制备例16b
通过在乙酸中、加热条件下使环己酮与3-肼基苯甲酸反应，得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸的混合物。用硅胶柱色谱法对该混合物进行分离纯化，得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸[制备例16a：FAB+：216]、2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸[制备例16b：FAB+：216]。
制备例17a、17b
通过在-10℃下向2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸的混合物的甲醇溶液中加入亚硫酰氯(盐化チオニル)，然后在加热条件下使其反应后，用柱色谱法进行分离纯化，从而得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸甲酯[制备例17a：ESI+：230]和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸甲酯[制备例17b：ESI+：230]。
制备例18
通过在乙酸中、加热条件下使4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯与3-肼基苯甲酸反应，得到3-{2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-亚基(ylidene)]肼基}苯甲酸。ESI+：306。
制备例19
通过在乙醇中、加热条件下使3-{2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-亚基]肼基}苯甲酸与浓盐酸反应，得到1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，7-二羧酸二乙酯和1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，9-二羧酸二乙酯的混合物。ESI+：317。
制备例20
通过在甲醇-水中、加热条件下使1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，7-二羧酸二乙酯和1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，9-二羧酸二乙酯的混合物与氢氧化钾反应，得到2-(乙氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-羧酸和2-(乙氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-9-羧酸的混合物。ESI-：287。
制备例21
通过在浓硫酸中、-5℃～室温下使3-氟-4-羟基苯甲酸与发烟硝酸反应，得到3-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸。
制备例22
通过在乙醇中、加热条件下使3-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸和浓硫酸反应，得到3-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸乙酯。
制备例23
通过在二氯甲烷中、0℃～室温下使3-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸乙酯、吡啶和三氟和三氟甲磺酸酐反应，得到3-氟-5-硝基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸乙酯。
制备例24
通过使9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸、亚硫酰氯和DMF反应后，再在室温下使其与氨水溶液反应，得到9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺。
制备例25
室温下在9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺和NaH的DMF混合溶液中与甲基硫代异氰酸酯反应，得到N-[(甲氨基)硫羰基(カルボノチオイル，carbonothioyl)]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺。
制备例26
通过在THF中、加热条件下使N-[(甲氨基)硫羰基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺和碘甲烷反应，得到N-甲基-N’-{[9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-基]羰基}亚氨基硫代氨基甲酸酯(イミドチオカルバマ一ト，imidothiocarbamate)。
制备例27
通过在二噁烷中、加热条件下使9H-咔唑-2-羧酸甲酯、磷酸钾、碘化铜、(1R，2R)-1，2-环己二胺、碘苯反应，得到9-苯基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例28
通过在二氯甲烷中、室温下使9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯盐酸盐、甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸反应，得到9-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例29
通过在二氯甲烷中、室温下使9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯盐酸盐、乙酰氯和DIPEA反应，得到9-(1-乙酰哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例30
通过在二氯甲烷中、室温下使9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯盐酸盐、甲磺酰氯和DIPEA反应，得到9-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例31
通过在9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯盐酸盐和DIPEA的二氯甲烷混合溶液中与氯甲酸乙酯反应，得到9-[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例32
通过在室温下使9-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸(デク)-8-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯、1M盐酸、THF和乙醇的混合溶液反应，得到9-(4-氧代环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例33
通过在甲醇和THF中、0℃下使9-(4-氧代环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和硼氢化钠反应，得到9-(反式-4-羟基环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和9-(顺式-4-羟基环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例34
通过在二氯甲烷中、室温下使9-(4-氧代环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和三氟化二乙氨基硫反应，得到9-(4，4-二氟环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例35
通过在THF中、0℃下使9-(顺式-4-羟基环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯、碘甲烷和NaH反应，得到9-(顺式-4-甲氧基环己基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例36
通过在二氯甲烷中、-78℃～室温下使9-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和三溴化硼反应，得到9-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-9H-咔唑-2-羧酸。
制备例37
通过在DMF中、加热条件下使9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯盐酸盐、苄基溴和碳酸钾反应，得到9-(1-苄基哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例38
通过在甲苯中、加热条件下使9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯盐酸盐、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基(ホスフイノ))-1，1’-联二萘(binaphthyl)、溴苯反应，得到9-(1-苯基哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例39
通过在甲醇中、室温、氢气环境下使5-(苄氧基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和10％钯-碳反应，得到5-羟基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例40
通过在二氯甲烷中、室温下使9-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和MCPBA反应，得到9-(1，1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
制备例41
通过在甲醇中、加热条件下使2’-甲酰基-2-硝基联苯基-4-羧酸甲酯和碘反应，得到2’-(二甲氧基甲基)-2-硝基联苯基-4-羧酸甲酯。
制备例42
通过在二氯甲烷中，用WSC盐酸盐和催化剂量的N，N-二甲基吡啶-4-胺使5-(羟甲基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯和乙酸缩合，得到5-(乙酰氧基甲基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。
采用与上述制备例1至42相同的方法使用分别与后述表1～24所示制备例化合物相对应的原料来制备这些化合物。另外，制备例21～42的化合物的质量分析值分别如表25所示，制备例43～154的化合物的质量分析值分别如表1～6所示，制备例155～405的化合物的质量分析值分别如表25～27所示。
实施例1
向140mg 9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸的4ml DMF溶液中加入134mgCDI，在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入238mg碳酸胍，在室温下搅拌一夜。馏去溶剂后，加入水，通过将析出的固体用硅胶柱色谱(CHROMATOREX(注册商标)、甲醇/氯仿)纯化，得到157mg N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-甲酰胺的淡黄色固体。
实施例2
向573mg盐酸胍的6.5mlDMF溶液中加入192mg氢化钠(60％)，在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入270mg 9H-咔唑-2-羧酸甲酯的6.5ml DMF溶液，在70℃下搅拌2.5小时。冷却至室温，馏去溶剂后，加入水，通过将析出的固体用CHROMATOREX(甲醇/氯仿)纯化，得到236mg N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺的淡黄色固体。
实施例3
向300mg N-(二氨基亚甲基)-9-[1-(苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-9H-咔唑-2-甲酰胺的9ml乙醇溶液中加入1.26ml 1M盐酸、30mg 20％氢氧化钯，在氢气环境、室温下搅拌4日。加入1M氢氧化钠水溶液并用硅藻土过滤后，馏去溶剂，通过用CHROMATOREX(甲醇/氯仿)纯化，得到89mg 9-氮杂环丁烷-3-基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺。
实施例4
向393mg N-(二氨基亚甲基)-9-[2-(苄氧基)乙基]-9H-咔唑-2-甲酰胺的9ml乙醇-3ml THF溶液中加入1.0ml 1M盐酸、40mg 10％钯碳，在氢气环境、室温下搅拌3日。加入1M氢氧化钠水溶液并用硅藻土过滤后，馏去有机溶剂、用氯仿萃取水层，用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到140mg N-(二氨基亚甲基)-9-(2-羟乙基)-9H-咔唑-2-甲酰胺。
实施例5
向106mg N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-6-硝基-9H-咔唑-2-甲酰胺的5ml乙醇-3ml THF溶液中加入20mg 10％钯-碳，在氢气环境、室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤后，通过馏去溶剂，得到128mg 6-氨基-N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-甲酰胺。
实施例6
向采用与实施例1相同的方法合成的201mg 4-(2-{[(二氨基亚甲基)氨基]羰基}-9H-咔唑-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的4.4ml乙醇溶液中加入0.6ml 4M氯化氢/乙酸乙酯，在室温下搅拌一夜。滤出析出的固体，通过用乙醇洗涤，得到125mg N-(二氨基亚甲基)-9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-甲酰胺二盐酸盐的淡黄色固体。
实施例7
在室温下将盐酸胍(882mg)、甲醇钠(499mg)的甲醇溶液(4mL)搅拌1小时后，将反应液减压浓缩。向所得的残渣中加入另外配制的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(265mg)、CDI(274mg)的NMP(N-甲基吡咯烷-2-酮)(8mL)的混合溶液，在100℃下加热搅拌30分钟。将反应液恢复到室温，用水稀释后，用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，通过将所得的残渣用硅胶柱色谱(“CHROMATOREX(注册商标)，NH2”，氯仿/甲醇＝100/0-90/10)纯化后制成乙二酸盐，得到N-(二氨基亚甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3，-b]吲哚-2-甲酰胺乙二酸盐(187mg)。
实施例8
在室温下将9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸(300mg)、WSC盐酸盐(292mg)和HOBt(96mg)的DMF(10mL)混合溶液搅拌5分钟后，加入3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒(カルボキシイミダミド)硝酸盐(245mg)和DIPEA(0.27mL)，在室温下进一步搅拌19小时。将反应液用饱和NH4Cl水溶液稀释后，用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，通过将所得的残渣用硅胶柱色谱(硅胶60N，球状，中性，正己烷/EtOAc＝5/2)纯化，得到N-[(1Z)-氨基(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)亚甲基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺(450mg)。
实施例9
在80℃下将N-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺(250mg)和哌嗪(518mg)的DMF(5mL)的混合溶液加热搅拌6小时。将反应液恢复至室温，用水稀释后，用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，通过将所得的残渣用硅胶柱色谱(“CHROMATOREX(注册商标)，NH2”，EtOAc)纯化后成盐，得到N-[(1Z)-氨基(哌嗪-1-基)亚甲基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺二盐酸盐(90mg)。
实施例10
在85℃下将N-甲基-N’-{[9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-基]羰基}亚氨基硫代氨基甲酸甲酯(172mg)、甲胺(335mg)和DIPEA(0.78mL)的DMF(30mL)混合溶液搅拌16小时。将反应液恢复至室温，用饱和NH4Cl水溶液稀释后，用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，通过将所得的残渣用硅胶柱色谱(硅胶60N，球状，中性，EtOAc)纯化后成盐，得到N-[双(甲氨基)亚甲基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺盐酸盐(95mg)。
实施例11
在甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液中、60℃下将4-氟-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(260mg)与1M氢氧化钠水溶液(3mL)加热搅拌3小时。将反应液减压浓缩后，用水稀释所得的残渣。用1M盐酸(3mL)将其中和后，滤出析出物，减压干燥。在DMF(30mL)中、室温下将该析出物与CDI(165mg)搅拌15分钟后，加入碳酸胍(735mg)、在室温下进一步搅拌20小时。将反应液用水稀释后，用EtOAc萃取，将有机层减压浓缩，通过将所得的残渣用硅胶柱色谱(硅胶60N，球状，中性，氯仿/甲醇/29％氨水溶液)纯化后成盐，得到N-(二氨基亚甲基)-4-氟-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺盐酸盐(137mg)。
采用与上述实施例1至11相同的方法使用分别与后述表28～43所示实施例化合物相对应的原料(但是，实施例65使用由羟基或乙酰基保护的原料。)来制备这些化合物。实施例1～6和12～71的化合物的物性值如表28～33所示，实施例7～11和72～227的化合物的物性值如表44～51所示。
后述表中使用以下简略符号。
REx：制备例编号，Ex：实施例编号，No：化合物编号，Str：结构式，Dat：物理学数据(NMR：DMSO-d6中1HNMR特征数据的δ(ppm))，ND：未测定，Sal：盐(空格或无记载表示自由体，酸成分前的数字表示摩尔比。例如记载为2HCl时，表示该化合物为二盐酸盐。)，Oxal：乙二酸，Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，cPr：环丙基，iPr：异丙基，nBu：正丁基，tBu：叔丁基，cBu：环丁基，nPen：正戊基，cPen：环戊基，cHex：环己基，Ph：苯基，Bn：苄基，Ac：乙酰基，Ms：甲磺酰基，Boc：叔丁氧羰基，null：无取代。取代基前的数字表示取代位置，例如5-F表示5-氟。RSyn和Syn：制备方法(数字表示通过与具有该编号作为制备例编号或实施例编号的化合物相同的方法，使用对应的原料制备该化合物。记载了两个以上数字时，表示依次进行与该编号的制备例或实施例相同的方法来制备该化合物。)。
与后述表中的制备方法有关的列“Syn”中，对于成盐工序(即盐形态不同)通过同种反应而制备的化合物采用同一实施例编号。
[表1]
Figure G2008800042026D00301
[表2]
Figure G2008800042026D00302
  REx   RSyn   R5   Dat   REx   RSyn   R5   Dat
  58   2   5-F   FAB+：244   68   2   7-OMe   FAB+：256
  59   2   6-F   FAB+：244   69   2   8-OMe   FAB+：256
  60   2   7-F   FAB+：244   70   2   5-Cl   FAB+：259
  61   2   8-F   FAB+：244   71   2   6-Cl   FAB+：260
  62   2   5-Me   FAB+：240   72   2   7-Cl   FAB+：260
  63   2   6-Me   FAB+：240   73   2   8-Cl   FAB+：260
  64   2   7-Me   FAB+：240   74   2   5-CN   FAB-：249
  65   2   8-Me   FAB+：240   75   2   6-CN   ESI-：249
  66   2   5-OMe   FAB+：256   76   2   7-CN   ESI-：249
  67   2   6-OMe   FAB+：255   77   2   8-CN   ESI-：249
[表3]
Figure G2008800042026D00311
[表4]
Figure G2008800042026D00312
[表5]
Figure G2008800042026D00321
[表6]
  REx   RSyn   R5   R10   Dat   REx   RSyn   R5   R10   Dat
  129   3   5-F   Me   FAB+：286   142   3   5-Cl   Me   ESI+；302
  130   3   6-F   Me   FAB+：286   143   3   7-Cl   Me   ESI+：302
  131   3   7-F   Me   FAB+：286   144   3   8-Cl   Me   FAB+：302
  132   3   8-F   Me   FAB+：286   145   3   5-CN   Me   FAB+：293
  133   3   5-Me   Me   FAB+：282   146   3   6-CN   Me   FAB+：293
  134   3   6-Me   Me   FAB+：282   147   3   7-CN   Me   FAB+：293
  135   3   7-Me   Me   FAB+：282   148   3   8-CN   Me   FAB+：293
  136   3   8-Me   Me   FAB+：282   149   4   5-CN   H   FAB+：279
  137   3   5-OMe   Me   FAB+：298   150   4   6-CN   H   FAB-：277
  138   3   6-OMe   Me   FAB+：297   151   4   7-CN   H   FAB+：279
  139   3   7-OMe   Me   FAB+：298   152   4   8-CN   H   FAB+：279
  140   3   8-OMe   Me   FAB+：298   153   4   6-NO2   H   FAB-：297
  141   3   6-Cl   Me   FAB+；302   154   4   5-C(O)H   H   FAB+：282
[表7]
Figure G2008800042026D00341
[表8]
Figure G2008800042026D00351
[表9]
[表10]
[表11]
Figure G2008800042026D00381
[表12]
Figure G2008800042026D00391
[表13]
Figure G2008800042026D00401
[表14]
Figure G2008800042026D00411
[表15]
Figure G2008800042026D00421
[表16]
Figure G2008800042026D00431
[表17]
Figure G2008800042026D00441
[表18]
Figure G2008800042026D00451
[表19]
Figure G2008800042026D00461
[表20]
Figure G2008800042026D00471
[表21]
Figure G2008800042026D00481
[表22]
[表23]
[表24]
Figure G2008800042026D00511
[表25]
Figure G2008800042026D00521
[表26]
Figure G2008800042026D00531
[表27]
Figure G2008800042026D00541
[表28]
Figure G2008800042026D00551
[表29]
Figure G2008800042026D00561
[表30]
Figure G2008800042026D00571
  Ex   Syn   R5   Sal   Dat
41 2 5-F HCl   NMR：7.04(1H，dd，J＝10.3，7.8Hz)，7.51(1H，dt，J＝7.8，5.6Hz)，8.35(1H，s).；FAB+：271
42 2 7-F HCl   NMR：7.09(1H，ddd，J＝9.5，8.8，2.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.8，2.5Hz)，8.32(1H，s).：FAB+：271
[表31]
Figure G2008800042026D00581
  Ex   Syn   R5   Sal   Dat
5 5 6-NH2 2HCl NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，s).；FAB+：310
43 2 5-F HCl NMR：1.70(6H，d，J＝6.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝10.3，7.9Hz)，8.74(1H，s).；FAB+：313
44 2 6-F HCl NMR：1.68(6H，d，J＝7.4Hz)，7.40(1H，dt，J＝9.3，2.8Hz)，8.64(1H，s).；FAB+：313
45 2 7-F HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，dt，J＝9.1，2.0Hz)，8.64(1H，s).；FAB+：313
46 2 8-F HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，dt，J＝9.1，2.0Hz)，8.64(1H，s).；FAB+：313
47 2 5-Me HCl NMR：1.69(6H，d，J＝7.3Hz)，2.85(3H，s)，8.64(1H，s).；FAB+：309
  48   2   6-Me   HCl NMR：1.67(6H，d，J＝7.3Hz)，2.49(3H，s)，8.62(1H，s).；FAB+：309
49 2 7-Me HCl NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，2.54(3H，s)，8.55(1H，s).；FAB+：309
  50   2   8-Me   HCl NMR：1.75(6H，d，J＝6.8Hz)，2.82(3H，s)，8.47(1H，s).；FAB+：309
  51   2   5-OMe   HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.8Hz)，4.06(3H，s)，8.61(1H，s).；FAB+：325
52 2 6-OMe HCl NMR：1.66(6H，d，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，8.53(1H，s).；ESI+：325
  53   2   7-OMe   HCl NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，3.92(3H，s)，8.56(1H，s).；FAB+：325
  54   2   8-OMe   HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.8Hz)，4.01(3H，s)，8.59(1H，s).；ESI+：325
  55   1   5-CN   HCl NMR：1.72(6H，d，J＝6.8Hz)，7.72(1H，t，J＝7.3Hz)，8.79(1H，s).；FAB+：320
  56   1   6-CN   HCl NMR：1.71(6H，d，J＝6.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，8.90(1H，d，J＝1.5Hz).；FAB+：320
  57   1   7-CN   HCl NMR：1.72(6H，d，J＝7.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.71(1H，s).，FAB+：320
  58   1   8-CN   HCl NMR：1.83(6H，d，J＝7.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s).；FAB+：320
[表32]
  Ex   Syn   R5   Sal   Dat
59 2 5-Cl HCl   NMR：1.70(6H，d，J＝6.9Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，8.72(1H，s).；FAB+：329
60 2 6-Cl HCl   NMR：1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，8.65(1H，s).；FAB+：329
61 2 7-Cl HCl   NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.65(1H，s).；FAB+：329
62 2 8-Cl HCl   NMR：1.76(6H，d，J＝7.3Hz)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz)，8.54(1H，s).；FAB+：329
63 1 6-NO2 HCl   NMR：1.73(6H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，8.77(1H，s).；FAB+：340
64 2 5-CH2NMe2 2HCl   NMR：1.71(6H，d，J＝6.8Hz)，2.89(6H，s)，8.81(1H，s).；FAB+：352
65 2 5-CH2OH HCl   NMR：1.69(6H，d，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，8.66(1H，s).；FAB+：325
66 2 5-CH2OMe HCl   NMR：1.70(6H，d，J＝6.8Hz)，3.42(3H，s)，8.65(1H，s).；FAB+：339
67 1 5-C(O)H HCl   NMR：1.73(6H，d，J＝6.8Hz)，8.71(1H，s)，10.44(1H，s).；FAB+：323
[表33]
Figure G2008800042026D00591
[表34]
Figure G2008800042026D00601
[表35]
[表36]
Figure G2008800042026D00621
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
Figure G2008800042026D00671
[表42]
Figure G2008800042026D00681
[表43]
Figure G2008800042026D00691
[表44]
Figure G2008800042026D00701
[表45]
Figure G2008800042026D00711
[表46]
  Ex   Dat(NMR-DMSOd6)
11   1.78-1.89(2H，m)，2.56-2.71(2H，m)，3.73(2H，t，J＝11.3Hz)，4.04-4.14(2H，m)，5.23-5.35(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.57-7.72(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(2H，brs)，8.74(1H，s)，8.85(2H，brs)，12.29(1H，s)
74   4.43(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(2H，t，J＝5.1Hz)，6.77(2H，d，J＝7.8Hz)，6.84-6.88(1H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.56-7.62(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.26(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)，8.54(2H，brs)，8.74(1H，d，J＝1.4Hz)，8.90(1H，brs)，12.24(1H，brs)
75   0.93(6H，t，J＝.70Hz)，3.36-3.47(4H，m)，3.97-4.01(2H，m)，4.17-4.22(2H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.27(1H，d，J＝7.63Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(2H，brs)，8.63(1H，s)，8.91(2H，brs)，12.21(1H，brs)
76   2.99(3H，s)，4.59(1H，dd，J＝13.9，3.3Hz)，4.77-4.86(2H，m)，7.20-7.38(5H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，8.24(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)，8.55(2H，brs)，8.57(1H，s)，8.95(2H，brs)，12.35(1H，brs)
77   1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.83-2.05(2H，m)，3.20(3H，s)，3.21-3.30(1H，m)，4.46-4.65(2H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.55-7.70(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.3Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.49(2H，brs).8.56(1H，d，J＝1.4Hz)，8.84(2H，brs)，12.14(1H，brs)
82   7.38(1H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54-7.62(2H，m)，7.70-7.73(4H，m)，8.02(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.48-8.68(5H，m)，11.94(1H，brs)
84   6.03(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53-7.62(1H，m)，7.75-7.85(2H，m)，8.02(1H，dd，J＝8.2，1.1Hz)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，8.34(1H，d，J＝7.8Hz)，8.41(1H，d，J＝8.2Hz)，8.57-8.81(3H，m)，8.84-9.06(4H，m)，12.40(1H，s)
86   1.77-1.90(2H，m)，2.54-2.70(2H，m)，3.66-3.80(2H，m)，4.03-4.13(2H，m)，5.23-5.34(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝10.2，8.1Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(2H，brs)，8.87(3H，brs)，12.23(1H，s)
93   7.31-7.34(1H，m)，7.41(1H，m)，7.49-7.62(3H，m)，7.77-7.79(1H，m)，8.10(1H，s)，8.18-8.20(1H，m)，8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝8.2Hz)，8.61(2H，brs)，8.80(2H，brs)，12.15(1H，brs)
99   0.62(6H，d，J＝6.8Hz)，1.49-1.63(1H，m)，3.08(2H，d，J＝6.4Hz)，3.80(2H，t，J＝5.1Hz)，4.70(2H，t，J＝5.1Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.26(1H，d，J＝7.9Hz)，8.35(1H，d，J＝8.2Hz)，8.47(2H，brs)，8.61(1H，d，J＝1.1Hz)，8.80(2H，brs)，12.06(1H，brs)
100   3.07(3H，s)，3.24-3.30(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.85(2H，t，J＝5.4Hz)，4.69(2H，t，J＝5.4Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.58-7.59(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(2H，brs)，8.58(1H，d，J＝1.2Hz)，8.80(2H，brs)，12.06(1H，brs)
101   0.90(9H，s)，3.70(2H，t，J＝5.4Hz)，4.53(2H，t，J＝5.4Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.20(2H，t，J＝8.3Hz)，8.33(1H，d，J＝1.0Hz)
[表47]
  Ex   Dat(NMR-DMSOd6)
  103   3.85(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，3.47(1H，dd，J＝16.0，9.1Hz)，4.79(2H，d，J＝5.7Hz)，5.29-5.39(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.79-6.85(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.22(1H，d，J＝7.2Hz)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54-7.56(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，8.27(1H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(2H，brs)，8.69(1H，d，J＝1.0Hz)，8.82(2H，brs)，12.11(1H，brs)
  104   6.01(2H，s)，7.04(1H，s)，7.15-7.24(2H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.54-7.64(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz)，8.51(2H，brs)，8.86(2H，brs)，8.90(1H，s)，12.20(1H，brs)
  105   1.86-2.02(2H，m)，2.17-2.46(4H，m)，2.53-2.71(2H，m)，3.41(4H，s)，5.01-5.20(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55-7.71(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.49(2H，brs)，8.69-9.00(3H，brs)，12.08(1H，brs)
  106   1.73-1.86(2H，m)，2.56-2.72(2H，m)，2.90(3H，s)，3.75(2H，t，J＝11Hz)，4.08(2H，dd，J＝11.2，4.1Hz)，5.23-5.36(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50-7.60(1H，m)，7.75(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，8.28(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(2H，brs)，8.74(1H，s)，8.94(2H，brs)，12.24(1H，s)
  109   2.11-2.24(2H，m)，2.57-2.73(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.05-3.22(2H，m)，4.92-5.11(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.3Hz)，7.50-7.60(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz)，8.45(2H，brs)，8.56-9.01(3H，brs)，12.04(1H，brs)
  110   2.16-2.33(2H，m)，2.92-3.12(2H，m)，3.25-3.42(2H，m)，3.59-3.74(2H，m)，5.39-5.50(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，7.57-7.65(1H，m)，7.69-7.77(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(3H，brs)，8.85(2H，brs)，12.08(1H，brs)
  112   3.68(3H，s)，5.78(2H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.86-6.90(1H，m)，7，16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.30(1H，d，J＝7.9Hz)，8.39(1H，d，J＝8.3Hz)，8.48(2H，brs)，8.72(1H，d，J＝1.0Hz)，8.82(2H，brs)，12.15(1H，brs)
  113   5.89(2H，s)，7.29-7.36(1H，m)，7.41-7.52(2H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.67-7.80(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.32(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38-8.55(2H，brs)，8.42(1H，d，J＝8.0Hz)，8.68(1H，s)，8.72(2H，brs)，12.00(1H，brs)
  118   3.66(3H，s)，5.74(2H，s)，6.79-6.86(2H，m)，7.18-7.34(3H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝8.2Hz)，8.51(2H，brs)，8.77(1H，d，J＝1.2Hz)，8.87(2H，brs)
  120   1.76-1.88(2H，m)，2.56-2.71(2H，m)，2.98(3H，d，J＝5.0Hz)，3.68-3.80(2H，m)，4.09(2H，dd，J＝11.2，3.9Hz)，5.19-5.31(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.51-7.60(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.81(2H，brs)，9.22(1H，brs)，9.56-9.66(1H，m)，12.17(1H，s)
  125   7.23-7.32(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(2H，brs)，8.87(2H，brs)，9.24(1H，d，J＝1.6Hz)，11.90(1H，s)
  129   1.96-1.99(2H，m)，2.26-2.62(6H，m)，5.21-5.32(1H，m)，7.29(1H，t，J＝7.5Hz)，757(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝7.2Hz)，8.50(2H，brs)，8.74-8.93(3H，m)，12.10(1H，brs)
[表48]
  Ex   Dat(NMR-DMSOd6)
  133   1.75-1.88(2H，m)，2.56-2.71(2H，m)，3.35(3H，s)，3.53-3.64(4H，m)，3.67-3.79(2H，m)，4.03-4.14(2H，m)，5.21-5.34(1H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝9.4Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.85(1H，brs)，8.99(1H，brs)，9.37(1H，brs)，9.73(1H，brs)，12.27(1H，brs)
  135   6.01(2H，s)，6.91-6.96(1H，m)，7.27-7.37(3H，m)，7.56-7.63(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，8.29(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.54(2H，brs)，8.84-8.98(3H，m)，12.25(1H，brs)
  138   1.73-1.85(2H，m)，2.57-2.73(2H，m)，2.89(3H，d，J＝7.3Hz)，3.71-3.82(2H，m)，4.02-4.13(2H，m)，5.26-5.43(1H，m)，7.02-7.12(1H，m)，7.51-7.60(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，8.53(2H，brs)，8.77(1H，s)，8.92(2H，brs)，12.27(1H，brs)
  141   2.28(3H，s)，5.83(2H，s)，6.07(1H，s)，7.27-7.35(1H，m)，7.54-7.62(1H，m)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，8.27-8.32(1H，m)，8.38(1H，d，J＝8.2Hz)，8.56(2H，brs)，8.77(1H，s)，8.87(2H，brs)
  144   1.79-2.06(3H，m)，2.64-2.80(1H，m)，3.71-3.82(1H，m)，3.85-4.00(2H，m)，4.29-4.40(1H，m)，4.92-5.07(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.61(1H，m)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.52(2H，brs)，8.70(1H，s)，8.91(2H，brs)，12.29(1H，brs)
  145   1.75-1.85(2H，m)，2.59-2.73(2H，m)，2.84(3H，d，J＝7.5Hz)，3.70-3.82(2H，m)，4.02-4.13(2H，m)，5.27-5.42(1H，m)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.53(1H，m)，7.64(1H，d，J＝12.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，8.53(2H，brs)，8.76(1H，s)，8.85(2H，brs)，12.29(1H，brs)
  146   1.78-1.92(2H，m)，2.56-2.72(2H，m)，3.69-3.81(2H，m)，3.97-4.18(2H，m)，5.26-5.43(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝10.5，8.2Hz)，7.58-7.66(1H，m)，7.69(1H，d，J＝10.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，8.56(2H，brs)，8.81(1H，s)，8.86(2H，brs)，12.38(1H，brs)
  147   1.74-1.87(2H，m)，2.56-2.74(2H，m)，2.70(3H，s)，3.68-3.79(2H，m)，4.02-4.13(2H，m)，5.20-5.37(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，8.48(2H，brs)，8.56(1H，d，J＝8.3Hz)，8.79(1H，s)，8.80(2H，brs)，12.13(1H，brs)
  148   1.63-1.66(2H，m)，1.76-1.82(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，2.56-2.65(2H，m)，3.38(3H，s)，3.58(1H，m)，4.98-5.13(1H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.52(2H，brs)，8.82(1H，brs)，8.92(2H，brs)，9.10(1H，brs)
  149   1.27(3H，s)，1.29(3H，s)，1.75-1.86(2H，m)，2.56-2.74(2H，m)，3.65-3.82(2H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.04-4.18(2H，m)，5.18-5.34(1H，m)，7.22-7.32(1H，m)，7.51-7.59(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，8.26-8.33(1H，m)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.85(1H，s)，9.02(1H，s)，9.32(1H，s)，9.59-9.76(1H，m)，12.12(1H，m)
  150   1.75-1.90(2H，m)，2.58-2.73(2H，m)，3.67-3.83(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，5.28-5.42(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.60-7.68(1H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.48-8.68(3H，m)，8.77-9.00(3H，m)，12.38(1H，brs)
  151   1.75-1.87(2H，m)，2.53-2.71(2H，m)，3.66-3.80(2H，m)，4.01-4.14(2H，m)，4.06(3H，s)，5.16-5.32(1H，m)，6.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39-7.54(2H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.33(1H，d，J＝8.3Hz)，8.52(2H，brs)，8.81(1H，s)，8.92(2H，brs)，12.22(1H，brs)
[表49]
  Ex   Dat(NMR-DMSOd6)
  152   1.66(6H，d，J＝6.9Hz)，5.15-5.29(1H，m)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)8.48(2H，brs)，8.55(1H，s)，8.85(2H，brs)，10.46(1H，s)，12.07(1H，brs)
  158   1.81-1.96(4H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.56-2.70(2H，m)，4.90-5.14(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.27-8.85(7H，m)，12.01(1H，brs)
  159   180-1.83(2H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，4.06-4.10(2H，m)，4.57(2H，d，J＝6.2Hz)，5.23-5.29(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.41-7.47(4H，m)，7.55(1H，t，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.87(1H，brs)，9.15(1H，brs)，9.45(1H，brs)，10.10-10.13(1H，m)，12.3(1H，brs)
  160   4.72-5.42(4H，m)，5.63-5.82(1H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.73-7.85(1H，m)，7.95-8.02(1H，m)，8.28-8.33(1H，m)，8.37-8.43(1H，m)，8.52(2H，brs)，8.70(1H，s)，8.86(2H，brs)，12.19-12.22(1H，m)
  161   1.92-2.01(2H，m)，2，28-2.43(2H，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.10(1H，m)，5.23(1H，m)，5.33-5.42(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93-7.95(1H，m)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(2H，brs)，8.72(1H，brs)，8.89(2H，brs)，12.25(1H，brs)
  162   1.80-1.90(4H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.29(3H，s)，3.41-3.50(4H，m)，3.71-3.76(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，5.20-5.35(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝9.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz)，8.86(1H，brs)，8.94(1H，brs)，9.30(1H，brs)，9.75-9.83(1H，m)，12.21(1H，brs)
  163   1.80-1.83(2H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.70-3.76(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，5.20-5.33(1H，m)，6.96-7.03(3H，m)，7.26-7.35(3H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.90(1H，brs)，9.16(1H，brs)，9.50(1H，brs)，9.92-10.02(1H，m)，12.42(1H，brs)
  164   0.74-0.78(2H，m)，0.91-0.96(2H，m)，1.80-1.82(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.73-2.75(1H，m)，3.70-3.76(2H，m)，4.06-4.10(2H，m)，5.22-5.28(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.83(1H，brs)，9.09(1H，brs)，9.41(1H，brs)，9.86(1H，brs)，12.18(1H，brs)
  166   1.90-2.04(2H，m)，2.11-2.27(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.00-4.13(2H，m)，5.18-5.31(1H，m)，7.25(1H，d，J＝5，4Hz)，7.57(1H，d，J＝5.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.49(2H，brs)，8.94(2H，brs)，9.00(1H，s)，12.22(1H，brs)
  167   2.19-2.34(2H，m)，2.74(6H，s)，3.22-3.39(2H，m)，4.53-4.70(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63-7.57(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7，94(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.67(2H，brs)，8.94(1H，s)，9.04(2H，brs)，10.35(1H，brs)，12.43(1H，brs)
  168   1.79-1.98(2H，m)，1.99-2.14(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，3.02-3.18(1H，m)，3.28-3.47(1H，m)，4.04-4.20(1H，m)，4.79-4.99(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56-7.64(1H，m)，7.94-8.02(2H，m)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.2Hz)，8.69(2H，brs)，8.90(1H，brs)，8.93(2H，brs)，9.20(1H，brs)，9.35(1H，brs)，12.32(1H，brs)
[表50]
  Ex   Dat(NMR-DMSOd6)
  175   2.33-2.45(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.30-3.37(1H，m)，3.65-3.97(3H，m)，5.88-5.95(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.5Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.33(1H，d，J＝7.7Hz)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz)，8.60(2H，brs)8.71(1H，s)，8.88(2H，brs)，9.57(2H，brs)，12.16(1H，brs)
  177   2.38(3H，s)，5.91(2H，s)，6.84(1H，d，J＝5.1Hz)，7.18(1H，d，J＝5.1Hz)，7.25-7.33(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)8.28-8.34(1H，m)，8.38(1H，d，J＝8.3Hz)，8.54(2H，brs)，8.67(1H，s)，8.86(2H，brs)，12.21(1H，brs)
  178   0.32-0.39(2H，m)，0.54-0.61(2H，m)，1.09-1.22(1H，m)，1.75-1.88(2H，m)，2.56-2.70(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.66-3.80(2H，m)，4.02-4.14(2H，m)，5.21-5.34(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.51-7.59(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92-7.99(1H，m)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.89(1H，brs)，8.97(1H，s)，9.33(1H，brs)，9.80(1H，brs)，12.23(1H，brs)
  179   1.74-1.88(2H，m)，2.56-2.70(2H，m)，3.64-3.80(2H，m)，4.01-4.14(2H，m)，4.65-4.76(2H，m)，5.18-5.32(1H，m)，6.46-6.52(1H，m)，6.54-6.59(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50-7.59(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.85(1H，s)，9.24(1H，brs)，9.53(1H，brs)，10.00-10.09(1H，m)，12.30(1H，brs)
  180   1.74-1.88(2H，m)，2.56-2.71(2H，m)，3.64-3.80(2H，m)，4.01-4.15(2H，m)，4.80-4.93(2H，m)，5.18-5.33(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.86(1H，brs)，9.23(1H，brs)，9.52(1H，brs)，10.06-10.20(1H，m)，12.30(1H，brs)
  181   1.76-1.92(2H，m)，2.56-2.76(2H，m)，3.66-3.82(2H，m)，4.03-4.19(2H，m)，5.13-5.37(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.5Hz)，7.41-7.50(3H，m)，7.52-7.61(3H，m)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.2Hz)，8.81(1H，brs)，8.96(1H，brs)，9.43(1H，brs)，11.41(1H，brs)，12.31(1H，brs)
  182   1.51-1.67(2H，m)，1.76-1.87(2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.55-2.72(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，3.85-3.99(3H，m)，4.01-4.14(2H，m)，5.20-5.33(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.84(1H，brs)，9.17(1H，brs)，9.37(1H，brs)，9.78(1H，d，J＝7.1Hz)，12.12(1H，brs)
  183   1.71-2.19(4H，m)，3.02-3.17(1H，m)，2.80(3H，d，J＝3.3Hz)，3.63-3.79(1H，m)，4.25-4.43(1H，m)，4.88-5.15(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.59-7.67(1H，m)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40(1H，d，J＝8.1Hz)，8.61(2H，brs)，8.78(1H，s)，8.95(2H，brs)，11.11(1H，brs)，12.42(1H，brs)
  186   1.76-1.88(2H，m)，2.57-2.71(2H，m)，3.30-3.46(2H，m)，3.47-3.57(2H，m)，3.60-3.88(7H，m)，4.04-4.14(2H，m)，5.22-5.33(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz)，8.87(1H，s)，9.03(1H，brs)，9.43(1H，brs)，9.72-9.82(1H，m)，12.33(1H，s)
  189   1.27(6H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.46(4H，m)，3.50-3.66(2H，m)，4.94-5.07(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.4Hz)，7.59-7.67(1H，m)，7.90-7.97(2H，m)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.2Hz)，8.58(2H，brs)，8.84(1H，s)，8.90(2H，brs)，10.58(1H，brs)，12.37(1H，brs)
[表51]
  Ex   Dat(NMR-DMSOd6)
  190   1.96-2.13(2H，m)，3.10-3.43(4H，m)，3.55-3.72(2H，m)，4.45(2H，m)，5.25-5.41(1H，m)，7.29(1H，t，J＝7.4Hz)，7.46-7.59(4H，m)，7.69-7.77(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.06-8.18(1H，m)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.69(2H，brs)，8.90(3H，brs)，11.12(1H，brs)，12.02(1H，brs)
  191   1.95-2.20(2H，m)，2.98-3.22(2H，m)，3.23-3.46(2H，m)，3.54-3.75(2H，m)，4.59(2H，s)，5.28-5.43(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.5Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(1H，d，J＝7.5Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.66(2H，brs)，8.88(3H，brs)，12.20(1H，brs)
  192   3.29-3.44(2H，m)，3.54-3.75(4H，m)，3.77-3.91(2H，m)，3.96-4.12(2H，m)，4.95-5.08(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.5Hz)，7.62(1H，t，J＝7.6Hz)，7.90-7.98(2H，m)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝8.2Hz)，8.64(2H，brs)，8.80(1H，s)，8.94(2H，brs)，11.68(1H，brs)，12.40(1H，s)
  193   1.80-1.82(2H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.70-3.77(5H，m)，4.06-4.09(2H，m)，4.59(2H，d，J＝5.9Hz)，5.22-5.34(1H，m)，6.96-6.70(2H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝9.2Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.92(1H，brs)，9.16(1H，brs)，949(1H，brs)，10.1(1H，brs)，12.4(1H，brs)
  194   1.80-1.83(2H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.79(3H，s)，4.06-4.10(2H，m)，4.64(2H，d，J＝4.0Hz)，5.19-5.32(1H，m)，6.92-6.94(1H，m)，7.01-7.05(2H，m)，7.26-7.37(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz)，8.86(1H，brs)，9.13(1H，brs)，9.44(1H，brs)，10.10(1H，brs)，12.29(1H，brs)
  195   1.80-1.82(2H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.89(3H，s)，4.02-4.09(2H，m)，4.61(2H，d，J＝5.9Hz)，5.22-5.34(1H，m)，6.70-7.11(2H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.35-7.43(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝7.2Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，8.92(1H，brs)，9.14(1H，brs)，9.49(1H，brs)，10.00-10.03(1H，m)，12.44(1H，brs)
  197   1.92-2.02(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，3.64-3.74(2H，m)，4.00-4.08(2H，m)，5.04-5.16(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.82(2H，s)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(2H，brs)，8.94(2H，brs)，8.98(1H，s)，12.19(1H，s)
  198   2.05-2.21(2H，m)，3.15-3.55(2H，m)，3.61-4.09(4H，m)，5.47-5.69(1H，m)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53-7.89(6H，m)，7.98(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，8.03-8.12(1H，m)，8.32(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.2Hz)，8.65(2H，brs)，8.92(2H，brs)，9.00(1H，s)，12.04(1H，brs)
  208   1.93-2.05(2H，m)，3.22-3.43(2H，m)，3.73-4.14(2H，m)，4.88-5.04(2H，m)，5.30-5.49(1H，m)，6.73(1H，t，J＝5.0Hz)，7.26(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.76(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46(2H，d，J＝4.6Hz)，8.54(2H，brs)，8.95(3H，brs)，12.29(1H，brs)
(试验例)
本发明药物的有效成分即化合物(I)的药理活性通过以下试验来确认。
试验例1  人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞的获得
通过人海马cDNA基因库将人5-HT5A受体(Genbank AF498985)的ORF克隆后插入pCR2.1载体(Invitrogen)中，大量培养具有其质粒的大肠杆菌。然后，解析人5-HT5A受体全长cDNA序列，重组成作为表达载体的pCDNA3.1载体(Invitrogen)并大量培养。接种来自人胎儿肾的细胞株HEK293细胞(ATCC)，将上述所得的表达质粒(1μg)与LIPOFECTAMINE 2000(Invitrogen；2μl)一起添加，向HEK293细胞中导入基因后，用作为耐药性标记物的Geneticin(G418sulfate 500μg/ml；关东化学)筛选表达细胞。用D-MEM，10％FCS，1％Pc./Sm.，500μg/mlG418培养基将由此制成的、表达该基因的重组细胞培养3日。以上的实验操作按照公知方法(Sambrook，J.等，Molecular Cloning-ALaboratory Manual”，Cold Spring Harabor laboratory，NY，1989)等的基因操作实验指南、试剂等附带的说明书进行。
试验例2  人5-HT5A受体结合阻碍试验
(1)来自人5-HT5A强制表达HEK293细胞的膜调节
用F500板培养人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞，用刮刀刮取。离心后，收集沉淀物，加入培育缓冲液(incubation buffer)(50mMTris(HCl)PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA)。均化后，进一步离心，向沉淀物中加入培育缓冲液并使之充分悬浮。重复该操作后，测定蛋白浓度，完成膜调节。
(2)人5-HT5A受体结合阻碍实验
将被测化合物(0.3～300nM)和100μM 5-CT的DMSO溶液以2μl/孔加入96孔板中。一次实验中同一条件下的测定孔数为2，采用其平均值。悬浮于培育缓冲液中，以100μl/孔添加配制成200μg/ml的人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞膜。室温下培育15分钟后，以100μl/孔添加[3H]5-CT溶液(2nM [3H]5-CT，培育缓冲液)。
另外，将100μl分别注入液体闪烁瓶中，加入2ml Aquasol II(注册商标)搅拌后，用液体闪烁计数器测定放射活性。37℃下进行60分钟培育。将反应液吸入到用0.2％聚乙烯亚胺预处理的96孔GF/C滤板中，用冰冷的50mM Tris(pH7.5)缓冲液洗涤6次。使GF/C滤板干燥。
以40μl/孔添加マイクロシンチPS(MicroscintTMPS：注册商标)。用TopCount测定GF/C滤板上残存的放射活性。
各实验中被测化合物的[3H]5-CT结合阻碍活性以只添加DMSO时的放射活性为0％阻碍、以添加1μM 5-CT时的放射活性为100％阻碍，计算出IC50。另外，通过以下公式计算出利用由Schatchard分析求出的[3H]5-CT的Kd值来计算Ki值。
Ki＝IC50(1+添加的配体浓度/Kd(4.95nM))
本试验的结果表明，本发明药物的有效成分即化合物(I)具有很强的人5-HT5A受体结合阻碍活性。
以下，例举了显示出强活性的化合物的实施例编号和Ki值(括号内的数字：nM)。
实施例1(0.69)、2(2.8)、25(0.51)、27(0.66)、28(4.5)、37(8.3)、86(0.56)、102(5.3)、106(0.27)、120(2.2)、159(1.6)
此外，以下例举了显示出50nM以下Ki值的化合物的实施例编号。
实施例6、11、22、24、26、59、65、114、115、116、126、129、135、138、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、160、161、162、164、175、177、178、179、180、181、182、186、187、188、191、193、194、195、196、198、204、205、206、210、212、218、220、227
从以上结果可确认化合物(I)具有5-HT5A受体亲和性。
试验例3各种药物相对于使小鼠运动量增加的药物(甲基苯丙胺、MK-801)的评价(释放红外线运动量测定法)
在由甲基苯丙胺(以下简称MAP)和MK-801引起症状的模型中，通过测定化合物给药情况下所抑制的运动量来评价化合物(I)对精神分裂症的阳性症状和阴性症状的改善效果。
(1)动物
种类：雄性ICR小鼠/只数(一组例数)：1组8～12例
使用时周龄：4～6周龄
纳入者或者生产者：日本エスエルシ一
(2)操作步骤
为了使动物熟悉环境，将其在实验室中放置1小时以上，将动物从饲养笼中取出口服给予被测化合物后放入饲养笼中。30分钟后，放入测定笼中，测定被测化合物单独的运动量。在30分钟后，再将动物取出腹腔给予使运动量增加的药物(MAP；1mg/kg或MK-801；0.3mg/kg，均溶解于生理盐水中)，使用利用红外线传感器的运动量测定装置(CompACT AMS室町机械)测定一定时间(60分钟)的运动量。另外，试验在非禁食条件下进行。
(3)分析
60分钟内测定，分成前30分钟、后30分钟、以及合计60分钟三组。正常小鼠(给予生理盐水的小鼠)和给予使运动量增加的药物的小鼠中，在各自的间隔内用Student’s T检验进行判断。给予被测化合物的组中，与溶剂(vehicle)组进行Dunnett′s T检验。在合计60分钟内，具有显著性差异(P＜0.05)时判断为有效。
本试验的结果表明，化合物(I)抑制了由MAP或MK-801诱发的过度活动。例如，实施例6、25、86、106、135的化合物在0.01mg/kg的给药量下显著抑制了MAP诱发的过度活动，而实施例65的化合物在0.003mg/kg的给药量下显著抑制了MAP诱发的过度活动。另一方面，作为公知化合物的奥氮平在0.3mg/kg的给药量下显著抑制了MAP诱发的过度活动。
另外，实施例6、25、37、65、86、135、138、146、178的化合物在0.01mg/kg的给药量下显著抑制了MK-801诱发的过度活动，而实施例106、194的化合物在0.03mg/kg的给药量下显著抑制了MK-801诱发的过度活动。实施例22、24、129、150、161的化合物在0.1mg/kg的给药量下显著抑制了MK-801诱发的过度活动。另一方面，公知化合物即氯氮平在0.3mg/kg的给药量下显著抑制了MK-801诱发的过度活动。
从以上结果可确认，化合物(I)对精神分裂症的阳性症状和阴性症状具有改善效果。另外，化合物(I)可抑制MAP诱发的过度活动，因此同时也可以推测出化合物(I)对双相型障碍和注意缺陷多动障碍的有效性。
试验例4对东莨菪碱诱发或MK-801诱发的小鼠自发变换行为的改善效果
作为短期学习障碍模型，通过公知记载的试验方法来评价化合物(I)对认知障碍的改善效果。
(1)动物
种类：雄性ddY小鼠系/只数(一组例数)：1组6～10例
使用时周龄：5周龄
纳入者或者生产者：日本エスエルシ一
(2)测定方法
在试验开始1小时前将小鼠送入实验室。使用具有三个方向长度相等的臂的迷宫(Y-maze)，将小鼠放入迷宫臂的一端，使其自由探索8分钟，对在此期间进入臂的次数进行计数。另外，以连续三次进入不同臂的情况作为自发变换行为(Spontaneous alternation behavior)，以该行为次数相对于总进入次数的比例作为自发变换率(Alternation rate)，通过以下公式计算。
自发变换率(％)＝自发变换行为次数/(总进入次数-2)×100
在试验开始50分钟前口服给药被测化合物，30分钟后腹腔给药0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kg MK-801(正常组给予生理盐水)。另外，正常组(生理盐水给药组)和对照组(0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kgMK-801给药组)中，在给予被测化合物时口服给予溶剂(vehicle)。在正常组中，给予东莨菪碱时腹腔给予生理盐水。
(3)数据分析
自发变换率(％)以各组的平均值(mean±SE)来表示。自发变换率(％)中，当正常组和对照组之间出现显著性差异(Student’s T检验)时，判断为由东莨菪碱或MK-801的给药引起的学习障碍成立。通过进行被测化合物给药组相对于对照组的Dunnett’s检验，判断被测化合物有无学习障碍作用。各检验中以p＜0.10表示有倾向，以p＜0.05表示具有显著性差异。
本实验的结果表明，化合物(I)抑制了东莨菪碱诱发的自发变换行为障碍。例如，实施例86、106的化合物在0.0001mg/kg的给药量下显著改善了东莨菪碱诱发的自发变换行为障碍，实施例6、25、65、135的化合物在0.003mg/kg的给药量下显著改善了东莨菪碱诱发的自发变换行为障碍，实施例26、59的化合物在0.03mg/kg的给药量下显著改善了东莨菪碱诱发的自发变换行为障碍。
另一方面，作为公知化合物的多奈哌齐在0.25mg/kg的给药量下显著改善了东莨菪碱诱发的自发变换行为障碍。
实施例25的化合物在0.003mg/kg的给药量下显著改善了MK-801诱发的自发变换行为障碍。
从以上结果可以确认，化合物(I)对认知障碍有效。
试验例5对大鼠的PCP诱发前脉冲抑制(Prepulse inhibition：PPI)障碍的改善效果
人类如果受到声音刺激就会引起惊愕反应，而对于正常人可通过在该声音刺激之前先给予较弱的声音刺激来抑制这种惊愕反应。对于精神分裂症患者在相同条件下这种抑制功能降低。已知如果向大鼠给予PCP(苯环利定)，则会引起与人类精神分裂症的阴性症状相似的症状。使用该模型，评价化合物(I)对精神分裂症的认知障碍所含的信息处理障碍的改善效果。
(1)使用动物
种类：雄性Wistar大鼠/只数(一组例数)：1组12例
使用时周龄：7～10周龄
纳入者或者生产者：日本チヤ一ルス·リバ一
(2)使用仪器
小动物用惊愕反应测定装置：SR-LAB ABS系统(San DiegoInstruments社制)
软件：SR-LAB Startle Reflex System(San Diego Instruments社制)
测定箱中在Plexiglas制支架(frame)的上部安装设置有直径8.2cm的动物保存用Plexiglas制圆筒(cylinder)的动物用固定器(holder)。对测定箱实施隔音处理，进行唤起(FAN)。从设置于圆筒上方24cm处的扬声器提供声音。通过安装在支架下部的转换器检测出圆筒内动物的活动，通过接口记录到微型计算机中。
(3)测定方法
将动物放入测定室内，在测定环境中适应10分钟后，开始实验。基本上在口服给药被测化合物35分钟后皮下给药1mg/kgPCP(1ml/kg)。5分钟后将大鼠放入测定室中，熟悉10分钟后，开始测定。以65dB的白噪声(对于所有频率，每单位频带具有相同能量的随机噪声)作为背景噪声，经过适应阶段和活动阶段(session)进入平常状态。以下所示的三种试验(trial)以随机顺序各进行10次共计30次。各trial以20～60秒、平均40秒的伪随机间隔进行。脉冲为120dB、20msec的白噪声，前脉冲为70、80dB、20msec的白噪声。
1)只提供脉冲(120dB，20msec)(简称P alone trial)。
2)70dB、20msec的前脉冲开始100msec后，提供脉冲(简称PP70&Ptrial)。
3)80dB、20msec的前脉冲开始100msec后，提供脉冲(简称PP80 & Ptrial)。
从脉冲开始时起测定100msec内动物的惊愕反应，以最大值作为“最大惊愕反应(startle amplitude(Vmax))”。计算三种中各trial的10次“最大惊愕反应”的平均值，作为该刺激条件下的“惊愕反应(startleamplitude：简称SA)”
上述3)的PP80 & P trial中，前脉冲抑制率(％prepulse inhibition：％PPI)通过以下公式计算。
前脉冲抑制率(％PPI)＝(P alone trial时的惊愕反应(SA)-PP80&P trial时的惊愕反应(SA))/P alone trial时的惊愕反应×100
用计算机控制实验，获得数据。
(4)数据整理：
以平均值(mean±SE)记录测定值。首先，进行惊愕反应(SA)的统计分析。与正常组(生理盐水给药组)P alone trial时的SA相比，PP80&Ptrial时的SA得到显著抑制(通过配对T检验(Paired t-test)进行检验)时，进行实验成立之后的分析。正常组与对照组(PCP给药组)通过Student’s T检验进行％PPI测定数据的比较，对于对照组和被测化合物给药组使用Dunnett’s检验进行组间的比较。各检验中以p＜0.05表示具有显著性差异。被测化合物的效果用％PPI来判断。
本试验的结果表明，化合物(I)改善PCP前脉冲抑制(PPI)的障碍。例如，实施例25的化合物在0.03和0.1mg/kg的给药量下、实施例65的化合物在0.1和0.3mg/kg的给药量下分别显著改善了PCP前脉冲抑制(PPI)的障碍。另一方面，作为公知化合物的喹硫平在10mg/kg的给药量下，显著改善了PCP诱导的PPI。
从以上结果可确认，化合物(I)对精神分裂症的认知障碍中所含的信息处理障碍也有效。
试验例6  老年大鼠的水迷宫学习障碍中的药物评价
使用公知的水迷宫学习障碍模型作为疾病模型评价化合物(I)对痴呆症的改善效果。具体按照“J Pharmacol Exp Ther，1996；279：1157-73，Yamazaki M.等.”记载的方法进行评价。
本实验的结果表明，化合物(I)改善了老年大鼠的水迷宫学习障碍。例如，实施例25的化合物在0.01和0.03mg/kg的给药量下显著改善了老年大鼠的水迷宫学习障碍。
从以上结果可以确认，化合物(I)对痴呆症有效。
上述试验中，本发明化合物不伴随有对已知化合物所报道的镇静作用等副作用，显示各种改善作用。
从以上实验结果可知，本发明的药物组合物对与5-HT5A受体有关的疾病的治疗或预防有效，特别对痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍、神经官能症(焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫性障碍等)、自闭症、情绪障碍(抑郁性障碍)、神经变性疾病、脑梗塞的治疗或预防有效，其中尤其对痴呆症、精神分裂症的认知障碍这类与记忆有关的功能障碍的治疗或预防有效。
本发明的药物组合物与已知化合物相比安全性更佳，作为新型且有效的上述疾病的治疗药物而受到期待。
含有化合物(I)或其盐中的一种或两种以上作为有效成分的制剂可使用本领域常用的药物用载体、赋形剂等并通过常用的方法来制备。
给药可采用下列任意形式：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药形式；或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、以及栓剂、滴眼剂、眼软膏剂、透皮用液体制剂(経皮用液剤)、软膏剂、透皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药形式。
作为用于本发明的口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将一种或两种以上有效成分与至少一种惰性赋形剂混合，该赋形剂例如为乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或硅酸铝镁等。组合物可以按照常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、助溶剂。根据需要，片剂或丸剂可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
用于口服给药的液体组合物包含药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并含有常用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂之外，还可以含有增溶剂、湿润剂、混悬剂等助剂、以及甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂或者乳剂。作为水性溶剂，例如包含注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或者吐温80(药典名)等。这样的组合物可进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些添加剂可采用通过例如细菌滤器的过滤、杀菌剂的配合或照射的方式而被无菌化。另外，这些添加剂也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、胶冻剂、糊剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏剂等。常用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性液体制剂、混悬剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜡、聚氧乙烯加氢蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇(lauromacrogol)、倍半油酸山梨坦等。
吸入剂和经鼻剂等经粘膜剂可使用固体、液体或半固体状的制剂，可以按照现有公知的方法制备。例如可以适当添加公知的赋形剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增粘剂等。可以使用适当的用于吸入或吹送的装置来给药。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或作为处方混合物粉末、或者作为与医药可接受的载体组合成的溶液或悬浮液来进行给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的装置，还可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，也可以是使用例如氯氟链烷烃、氢氟化链烷烃或二氧化碳等优选的气体等适当推进剂的加压喷雾器等形态。
通常在口服给药的情况下，每天的给药量单位体重约0.0001～100mg/kg、优选0.0001～10mg/kg、更优选0.0001～1mg/kg较为适当，1天1次或分2～4次给药。静脉给药的情况下，每天的给药量单位体重约0.00001～1mg/kg较为适当，1天1次～多次分次给药。另外，作为外用制剂、粘膜制剂，单位体重将约0.0001～10mg/kg的给药量1天1次～多次分次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据个体情况来适当决定。作为制剂中的有效成分的含量，为0.0001～50％，更优选为0.001～50％。
作为本发明药物的有效成分的化合物可与认为该化合物有效的疾病的治疗或预防用药物并用。并用可以采用同时给药、或者分别连续给药或间隔所需的时间给药的方式。同时给药制剂可以是配合剂也可以被分别制剂化。
工业适用性
作为本发明药物的有效成分的化合物具有很强的5-HT5A受体调节作用和以此为基础的良好药理作用的优点。本发明的药物组合物可用于治疗或预防与5-HT5A受体有关的疾病，特别是治疗或预防痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍。作为本发明药物的有效成分的化合物尤其对与痴呆症、精神分裂症中认知障碍这类与记忆有关的机能障碍具有改善效果。

Claims (15)

1.含有下列通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的5-HT5A受体调节剂，
[化18]
Figure A2008800042020002C1
式中的符号表示以下含义，
R1：H、低级烷基、卤代低级烷基、C2-6亚烷基-ORa或C2-6亚烷基-NRaRb；
R2和R3：相同或不同，为H、-ORa、-NRaRb、苯基、环烷基或单环式杂环基，或者该R2可以和R1共同与氮原子一起形成单环式含氮杂环基，其中，苯基、环烷基、单环式杂环基以及单环式含氮杂环基任选被低级烷基或-ORa取代；
Ra和Rb：相同或不同，为H或低级烷基；
R4：任选被选自G组所示基团中的1至2个基团取代的低级烷基、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低级烷基、-C(O)NRaRb或-L-X；
G组：-NRaRb、-ORa或-O-低级亚烷基-ORa；
L：化学键、-C(O)-、-S(O)p-、低级亚烷基或低级亚烷基-O-低级亚烷基，其中低级亚烷基任选被-ORa取代；
X：杂环基、芳基、环烷基或环烯基，其中X所示的环基任选被选自下列基团中的1至2个基团取代：低级烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低级烷基、-CN、低级亚烷基-CN、二苯甲基、苯基、单环式杂芳基以及氧代；
p：0、1或2；
[化19]
Figure A2008800042020002C2
：苯、噻吩、呋喃、环己烯或四氢吡啶环；
R5、R6和R7：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；
[化20]
Figure A2008800042020003C1
：苯、环己烯或四氢吡啶环；
R8和R9：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；以及Y和Z：相同或不同，为化学键、低级亚烷基或低级亚烷基-O-。
2.权利要求1所述的5-HT5A受体调节剂，其中A为苯环，B为苯环。
3.权利要求2所述的5-HT5A受体调节剂，其中R4为-L-X，所述L为化学键或C1-4亚烷基，且X为选自单环式杂环基、苯基或环烷基的环基。
4.权利要求2所述的5-HT5A受体调节剂，其中R4为低级烷基或-C(O)Ra。
5.权利要求1所述的5-HT5A受体调节剂，其中通式(I)表示的化合物选自：
9-环丁基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-甲酰胺、
9-环己基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
9-乙酰基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
9-苄基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
5-氯-N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-甲酰胺、以及
N-(二氨基亚甲基)-5-(羟甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-甲酰胺。
6.下列通式(I’)表示的化合物或其盐，
[化21]
式中的符号表示以下含义，
R1：H、低级烷基、卤代低级烷基、C2-6亚烷基-ORa或C2-6亚烷基-NRaRb；
R2a：H、-ORa、-NRaRb、苯基、环烷基或单环式杂环基，或者该R2a可以和R1共同与氮原子一起形成单环式含氮杂环基；
R3a：-ORa、-NRaRb、苯基、环烷基或单环式杂环基；
其中，上述R2a和R3a中的苯基、环烷基、单环式杂环基以及单环式含氮杂环基任选被低级烷基或-ORa取代；
Ra和Rb：相同或不同，为H或低级烷基；
R4：任选被选自G组所示基团中的1至2个基团取代的低级烷基、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低级烷基、-C(O)NRaRb或-L-X；
G组：-NRaRb、-ORa或-O-低级亚烷基-ORa；
L：化学键、-C(O)-、-S(O)p-、低级亚烷基或低级亚烷基-O-低级亚烷基，其中低级亚烷基任选被-ORa取代；
X：杂环基、芳基、环烷基或环烯基，其中X所示的环基分别任选被选自下列基团中的1至2个基团取代：低级烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低级烷基、-CN、低级亚烷基-CN、二苯甲基、苯基、单环式杂芳基以及氧代；
p：0、1或2；
[化22]
Figure A2008800042020004C2
：苯、噻吩、呋喃、环己烯或四氢吡啶环；
R5、R6和R7：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；
[化23]
Figure A2008800042020005C1
：苯、环己烯或四氢吡啶环；
R8和R9：相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、卤素、-O-卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低级烷基、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低级亚烷基-ORa或低级亚烷基-NRaRb；以及Y和Z：相同或不同，为化学键、低级亚烷基或低级亚烷基-O-。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中A为苯环，B为苯环。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中R4为-L-X，所述L为化学键或C1-4亚烷基，且X为选自单环式杂环基、苯基、环烷基以及环烯基的环基，所述环基任选被卤素、低级烷基或-ORa取代。
9.权利要求7所述的化合物或其盐，其中R4为低级烷基。
10.权利要求6所述的化合物或其盐，其选自：
N-[氨基(甲氨基)亚甲基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(3-甲氧基丙基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(环丙基甲基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-{氨基[(3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、以及
N-{氨基[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺。
11.下列通式(I”)表示的化合物或其盐，
[化24]
Figure A2008800042020005C2
式中的符号表示以下含义，
R4b：异丙基、四氢吡喃基、哌啶基、环己基、环己烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻吩基甲基或异噁唑基甲基，其中，哌啶基任选被氰基甲基或苯基取代，除此之外的基团任选被选自F、-O-甲基和甲基中的1至2个基团取代；
R5b：H、低级烷基、-OH、-S-低级烷基、卤素、低级亚烷基-OH、低级亚烷基-O-低级烷基；以及
R8b：H、低级烷基、卤素或低级亚烷基-OH；
但是，当R4b为异丙基时R5b为-OH，当R4b为无取代的四氢吡喃基、无取代的哌啶基或无取代的环己基时，R5b和R8b的一方表示H以外的基团。
12.权利要求11所述的化合物或其盐，其选自：
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-(4，4-二氟环己基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-(2-噻吩基甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-4-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4，5-二氟-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-咔唑-2-甲酰胺、以及
N-(二氨基亚甲基)-9-(4-氟环己-3-烯-1-基)-5-甲基-9H-咔唑-2-甲酰胺。
13.痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍的预防或治疗用药物组合物，该组合物含有权利要求1的式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分。
14.权利要求1的式(I)所示的化合物或其盐在制备痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍的预防或治疗用药物组合物中的用途。
15.痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍的预防或治疗方法，该方法包括向哺乳动物给予有效量的权利要求1的式(I)表示的化合物或其盐。
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WO (1) WO2008096791A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103339109A (zh) * 2011-02-02 2013-10-02 安斯泰来制药有限公司 四氢异喹啉衍生物
WO2016034126A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Tianjin Cancer Institute Anti-tumor compound and medical use thereof
CN110753683A (zh) * 2017-04-11 2020-02-04 赛吉制药有限责任公司 咔唑化合物及其使用方法
CN112375029A (zh) * 2020-11-11 2021-02-19 湖北省生物农药工程研究中心 一种咔唑生物碱衍生物及其制备方法和用途
WO2023050214A1 (zh) * 2021-09-29 2023-04-06 京东方科技集团股份有限公司 量子点配体、量子点-配体体系及量子点材料

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5569857B2 (ja) * 2007-08-10 2014-08-13 アステラス製薬株式会社 二環式アシルグアニジン誘導体
TWI443098B (zh) 2008-03-24 2014-07-01 Medivation Technologies Inc 吡啶并〔３，４－ｂ〕吲哚及使用方法
TW201116281A (en) 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
WO2011038162A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido(3,4-b)indoles and methods of use
US20120039804A1 (en) * 2010-06-04 2012-02-16 Philippe Diaz Novel Tricyclic Modulators of Cannabinoid Receptors
JPWO2021193708A1 (zh) * 2020-03-25 2021-09-30

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US41696A (en) 1864-02-23 Improvement in railroad-track raisers
US5082871A (en) 1986-12-22 1992-01-21 General Electric Company UV-activation of addition cure silicon coatings
US6221884B1 (en) * 1997-06-04 2001-04-24 Eli Lilly And Company Carboxamides useful as 5-HT1F agonists
ID23053A (id) * 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
DE19724979A1 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CA2307597A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA06002391A (es) * 2004-02-20 2006-06-20 Astellas Pharma Inc Derivados de fluoreno.
EP1716867A4 (en) * 2004-02-20 2009-09-23 Astellas Pharma Inc PRENENT AGENTS FOR MIGRAINE
WO2006108773A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-indan-1-yl-amines
CA2617473A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103339109A (zh) * 2011-02-02 2013-10-02 安斯泰来制药有限公司 四氢异喹啉衍生物
CN103339109B (zh) * 2011-02-02 2015-04-29 安斯泰来制药有限公司 四氢异喹啉衍生物
WO2016034126A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Tianjin Cancer Institute Anti-tumor compound and medical use thereof
US10512627B2 (en) 2014-09-03 2019-12-24 Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital Anti-tumor compound and the medical use thereof
CN110753683A (zh) * 2017-04-11 2020-02-04 赛吉制药有限责任公司 咔唑化合物及其使用方法
CN110753683B (zh) * 2017-04-11 2024-02-09 吉斯诺治疗公司 咔唑化合物及其使用方法
CN112375029A (zh) * 2020-11-11 2021-02-19 湖北省生物农药工程研究中心 一种咔唑生物碱衍生物及其制备方法和用途
WO2023050214A1 (zh) * 2021-09-29 2023-04-06 京东方科技集团股份有限公司 量子点配体、量子点-配体体系及量子点材料

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