CN101243046A - 酰基胍衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于与5－HT2B受体和5－HT7受体相关的疾病的预防和/或治疗，特别是过敏性肠综合征(IBS)的治疗和/或偏头痛的预防的化合物。发现以具有三环类结构为特征的酰基胍衍生物或其制药学上可接受的盐对于5－HT2B受体和5－HT7受体都具有强力的拮抗作用。此外，对两种受体具有拮抗活性的本发明化合物显示出比单独使用对其中一种受体具有选择性的拮抗药的情况更好的药理作用。因此，本发明化合物对于与5－HT2B受体和5－HT7受体相关的疾病的预防和/或治疗，特别是过敏性肠综合征(IBS)的治疗和/或偏头痛的预防是有用的。

Description

酰基胍衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为医药品、特别是过敏性肠综合征的治疗药和/或偏头痛的预防药有用的酰基胍衍生物。
背景技术
血清素(5-HT)是单胺神经递质，通过5-HT受体发挥各种生理作用。5-HT受体被分为5-HT1～5-HT7的7个家族。特别是5-HT2受体已知有5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C这三种亚型(非专利文献1)。
过敏性肠综合征(IBS)是腹痛或腹部不适长时间持续的疾病。IBS根据其症状被分为腹泻型、便秘型、腹泻和便秘的交替型。不论是哪一种类型，都被指出病情和血中的5-HT量之间存在因果关系。例如，有文献指出腹泻型IBS的患者出现饭后的血中5-HT浓度的上升，这与病情密切相关(非专利文献2)。
现在，作为IBS的治疗药，日本处于临床阶段，但欧美已经在使用5-HT受体拮抗药或5-HT受体激动药。作为腹泻型的治疗药，临床上采用阿洛司琼(ァロセトロン)(5-HT3受体拮抗药)，但有报告称存在缺血性结肠炎和便秘等副作用。此外，作为便秘型的治疗药，在欧美临床上采用替加色罗(テガセロッド)(5-HT4受体激动药)，但也有报告称存在副作用(非专利文献3和4)。
近年来，也进行着其它5-HT受体亚型的药理学研究(非专利文献5)。关于5-HT2B受体和5-HT7受体，有文献指出了所述受体与在消化道中的作用。例如，有报道称，5-HT2B受体局部地存在于人回肠纵肌，5-HT2B受体拮抗化合物抑制5-HT引发的收缩(非专利文献6)，局部地存在于人结肠的5-HT2B受体与电刺激时的5-HT诱发收缩相关，5-HT2B受体拮抗化合物抑制该收缩(非专利文献7)。
此外，有报道称，5-HT7受体存在于豚鼠小肠(非专利文献8)和大鼠小肠(非专利文献9)，与豚鼠回肠的蠕动运动相关(非专利文献10)。由于以上的报道，对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性的化合物被期待用作IBS治疗药。
另一方面，偏头痛是周期性地发生的搏动性头痛，它是在头的一侧或两侧发生剧烈的头痛并持续数小时到3天左右的疾病。偏头痛被认为病情以如下的发病机理发展。即，硬膜血管因5-HT等神经递质的作用而一度收缩后，再次发生扩张，这时释放出降钙素基因相关肽(CGRP)等血管激动性肽和血浆蛋白，发生炎症，导致头痛的发生。
针对偏头痛的医药品，分为预防药和治疗药。前者的目的是通过在发病前预防性地连续投与来降低发作频率，后者的目的是在出现发作后服用来抑制疼痛。作为偏头痛的预防药，在部分国家临床上使用洛美利嗪、氟桂利嗪等Ca拮抗药，苯噻啶、美西麦角等5-HT拮抗药，普萘洛尔等β阻滞药，但都报道存在大量的副作用，未获得足够的临床效果。
关于上述预防药中的作为5-HT拮抗药的苯噻啶，虽然有效性比其它药剂高，但存在在有效给药量下出现疲劳感、困倦、眩晕、体重增加等副作用(非专利文献11)。已知该化合物对于5-HT受体的所有亚型都具有亲和性，而且对于α1肾上腺素受体(α1)、毒蕈碱1受体(M1)和多巴胺2受体(D2)等各种受体的亲和性也高。
近年来，5-HT受体亚型的药理学研究不断推进。报道称，5-HT2B受体拮抗药抑制豚鼠间氯苯基哌嗪(mCPP)诱发的硬膜血管外蛋白漏出(非专利文献12)，并且局部地存在于血管平滑肌上的5-HT2B受体引起一氧化氮(NO)游离，NO促进来自三叉神经的CGRP和P物质等神经肽的游离(非专利文献13和14)。另外，在采用对5-HT2B受体具有选择性的拮抗药的动物模型中，获得了暗示具有偏头痛的预防作用的结果(非专利文献15)。此外，有报道称，5-HT7受体存在于三叉神经(非专利文献16)，与脑血管平滑肌中的5-HT引起的血管扩张相关(非专利文献17)，或者与硬膜血管外蛋白漏出的促进作用相关(非专利文献18)。此外，在由本申请人提交的本申请的优先权日后公开的专利文献1和2中报道了选择性的5-HT2B和5-HT7受体双重拮抗剂对于偏头痛的预防是有效的。由于以上的报道，对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性且对其它受体具有选择性的化合物被期待用作副作用少的偏头痛预防药。
作为对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性的化合物，报道有专利文献1和2中所示的化合物。
在由本申请人提交的本申请的优先权日后公开的专利文献1和2中报道了，以下述式(A)表示的芴衍生物对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性，对偏头痛预防是有效的。
Figure S2006800295868D00031
作为具有三环类结构的酰基胍衍生物，已知专利文献3和4。
专利文献3中记载了，以下述式(B)表示的化合物对中枢性疾病的治疗是有效的。然而，这些化合物在胍部分通过连接部X结合有环基。
式中，R为环烷基、芳基或1～3环类的杂芳基等，R1和R2独立地为H、烷基或链烯基，X表示单键、亚烷基或亚链烯基，且R3为环烷基、芳基或杂芳基等。具体参照所述公报。
专利文献4中报道了，以下述式(C)表示的化合物具有NO合成酶抑制活性和/或活性氧物质捕获活性。然而，所述公报中完全没有对φ为键的化合物或作为-NR13R14具有-NH2的化合物的具体揭示。
Figure S2006800295868D00033
式中，φ为单键或亚苯基，B为-CH2-NO2、烷基、芳基或NR13R14等，其中的R13和R14独立地为氢原子、烷基、氰基等，X为单键、-O-、-S-或CO-等，Y为单键、-(CH2)m-等，W不存在或为单键、S原子或NR15，R1～R5为氢或卤素等。具体参照所述公报。
非专利文献1：Pharmacological Reviews，美国，1994年，第46卷，p.157-203
非专利文献2：Gut，英国，1998年，第42卷，p.42-46
非专利文献3：The American Journal of Gastroenterology，美国，2000年，第95卷，p.2698-2709
非专利文献4：The American Journal of Gastroenterology，美国，2003年，第98卷，p.750-758
非专利文献5：Drugs，新西兰，2001年，第61卷，第3号，p.317-332
非专利文献6：British Journal of Pharmacology，英国，1995年，第114卷，p.1525-1527
非专利文献7：British Journal of Pharmacology，英国，2002年，第135卷，p.1144-1151
非专利文献8：European Journal of Pharmacology，荷兰，1995年，第280卷，p.243-250
非专利文献9：Life Science，荷兰，2001年，第69卷，p.2467-2475
非专利文献10：British Journal of Pharmacology，英国，2003年，第138卷，p.1210-1214
非专利文献11：Journal of Neurology，德国，1991年，第238卷，p.S45-S52
非专利文献12：Cephalalgia，英国，2003年，第23卷，p.117-123
非专利文献13：The Journal of Biological Chemistry，美国，2000年，第275卷，p.9324-9331
非专利文献14：Circulation Research，美国，1992年，第70卷，p.1313-1319
非专利文献15：D.W.Bonhaus著，《丛集性头痛及相关情况(Clustar Headache and Related Conditions)》，第9卷，英国，牛津大学出版社(Oxford University Press)，1999年，p.278-286
非专利文献16：Neuroscience Letters，荷兰，2001年，第302卷，p.9-12
非专利文献17：European Journal of Pharmacology，荷兰，2002年，第439卷，p.1-11
非专利文献18：Regional Anesthesia，英国，1996年，第21卷，p.219-225
专利文献1：国际公开第2005/79845号文本
专利文献2：国际公开第2005/80322号文本
专利文献3：国际公开第99/20599号文本
专利文献4：国际公开第00/17191号文本
发明的揭示
如上所述，现有的IBS的治疗药和偏头痛的预防药在有效性、安全性等方面无法令人满意，迫切希望提供有效性、安全性良好的IBS治疗药和偏头痛预防药。
如上所述，可以期待对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性的化合物成为副作用少、有效性良好的IBS治疗药和/或偏头痛预防药。因此，本发明人以提供作为IBS治疗药和/或偏头痛预防药有用的化合物为目的，对于对5-HT2B和5-HT7受体具有拮抗活性的化合物进行了认真研究。结果发现，以具有下述通式(I)表示的三环类的结构为特征的新的酰基胍衍生物对于5-HT2B和5-HT7受体都具有拮抗作用。另外，发现这些酰基胍衍生物具有比仅对5-HT2B和5-HT7受体中的一方具有拮抗活性的以往的化合物更好的IBS的治疗效果和/或偏头痛的预防效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以通式(I)表示的酰基胍衍生物或其制药学上可接受的盐。
Figure S2006800295868D00051
式中符号的含义如下所述。
R1和R2：相同或不同，可被取代的低级烷基、低级链烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、环烷基、芳基或杂环基。其中，R1和R2中的芳基和杂环基都可以被取代。
R0和R0a：相同或不同，-H或低级烷基。
m、n和p：相同或不同，0、1或2。
X：-C(R3)(R4)-或-N(R5)-。
Y：(i)X为-C(R3)(R4)-时：单键。
(ii)X为-N(R5)-时：单键或-O-。
R3和R4：相同或不同，-H、可被取代的低级烷基、卤素、-OR0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-SH或-S(O)p-低级烷基。
或者，R3和R4可以形成一体，形成为氧代、低级亚烷基-O-、-O-低级亚烷基-O-、低级亚烷基-S-、-S-低级亚烷基-S-或者可在其中介以选自-O-、-NR0-和-S(O)p-的1或2个基团的低级亚烷基。
R5：-H、可被取代的低级烷基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、-S(O)p-低级烷基、-S(O)p-芳基、环烷基、杂环基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、-C(O)-芳基或-C(O)-杂环基。
其中，R5中的芳基和杂环基都可以被取代。
A环：(i)X为-C(R3)(R4)-时：环烯环或5～8元的单环杂环。
(ii)X为-N(R5)-时：苯环、环烯环或5～8元的单环杂环。下同。
此外，本发明还涉及由前述酰基胍衍生物或其制药学上可接受的盐和制药上可接受的载体形成的医药组合物，特别是作为5-HT2B和5-HT7受体拮抗药、偏头痛预防药和/或IBS治疗药的医药组合物。
即，(1)由式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体形成的医药组合物。
(2)作为5-HT2B和5-HT7受体拮抗药的(1)所述的医药组合物。
(3)作为偏头痛预防药的(1)所述的医药组合物。
(4)作为IBS治疗药的(1)所述的医药组合物。
(5)由式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在5-HT2B和5-HT7受体拮抗药、偏头痛预防药和/或IBS治疗药的制造中的应用。
(7)包括向患者给予治疗有效量的式(I)所示的化合物或其盐的步骤的偏头痛的预防方法和/或IBS的治疗方法。
本发明化合物对于5-HT2B和5-HT7受体都表现出良好的拮抗活性。此外，本发明化合物表现出比现有的仅对5-HT2B和5-HT7受体中的一方具有拮抗活性的化合物更好的IBS的治疗效果和/或偏头痛的预防效果，所以作为IBS的治疗药和/或偏头痛的预防药是有用的。
附图的简单说明
图1为表示试验方法(4)的大鼠拘禁压力排便模型中投与RS-127445时的排便个数的测定结果的图，1、3、10mg/kg的各投与组与未投与组相比没有发现显著差异(N＝10)。
图2为表示试验方法(4)的大鼠拘禁压力排便模型中投与SB-269970时的排便个数的测定结果的图，1、3、10mg/kg的各投与组与未投与组相比没有发现显著差异(N＝10)。
图3为表示试验方法(4)的大鼠拘禁压力排便模型中同时投与RS-127445和SB-269970时的排便个数的测定结果的图，统计学测验通过杜纳(Dunnett)法进行，*表示显著水平5％，**表示1％，***表示0.1％(N＝10)。
图4为表示试验方法(4)的大鼠拘禁压力排便模型中实施例84的投与时的排便个数的测定结果的图，统计学测验通过杜纳法进行，**表示1％，***表示0.1％(N＝10)。
图5为表示试验方法(5)的豚鼠偏头痛模型中投与RS-127445时的蛋白漏出量的测定结果的图，统计学测验通过杜纳法进行，*表示显著水平5％，**表示1％。
图6为表示试验方法(5)的豚鼠偏头痛模型中投与SB-269970时的蛋白漏出量的测定结果的图，统计学测验通过杜纳法进行，**表示显著水平1％。
图7为表示试验方法(5)的豚鼠偏头痛模型中同时投与RS-127445和SB-269970时的蛋白漏出量的测定结果的图，统计学测验通过T测验进行，*表示显著水平5％。
图8为表示试验方法(5)的豚鼠偏头痛模型中投与实施例1的化合物时的蛋白漏出量的测定结果的图，统计学测验通过T测验进行，*表示显著水平5％。
实施发明的最佳方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，在没有特别说明的情况下，“低级”这个词是指碳原子数为1～6个的直链或支链状的烃链。
“低级烷基”是指C1-6的烷基。具体来说，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。较好是C1-4的烷基，特别好是甲基、乙基、正丙基、异丙基。
“低级链烯基”是指C2-6的链烯基。双键可位于任意位置，可具有多个双键。具体来说，例如可以例举乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。较好是C2-4的链烯基，特别好是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基。
“低级亚烷基”是指C1-6的烷基除去了1个任意位置的氢而形成的2价基团。具体来说，可以例举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。较好是C1-4的异戊基，特别好是亚甲基、亚乙基。
“卤素”是指卤素原子。具体来说，可以例举氟、氯、溴、碘。较好是氟、氯。
“卤代低级烷基”是指前述“低级烷基”的1个以上的任意氢原子被相同或不同的前述“卤素”取代而得的基团。具体来说，可以例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、六氟丙基等。较好是被1～5个氟取代的C1-2的烷基，特别好是三氟甲基。
“环烷基”是指C3-10的非芳族烃环基，可形成桥环或螺环，可以部分不饱和。具体来说，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、降冰片烷基、环戊烯基、环己烯基等。较好是C3-7的环烷基，特别好是环丁基、环戊基、环己基。
A环中的“环烯基”是指在与包含X和Y的环的稠合部位具有双键的C5-8的单环的非芳族烃环，还可以具有双键。具体来说，可以例举环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯等。较好是环戊烯、环己烯。
“芳基”是指单环～三环式的C6-14的芳族烃环基。具体来说，例如可以例举苯基、萘基、蒽基等。较好是苯基、萘基。此外，可以是C5-8的非芳族烃环稠合成的基团，例如可以例举2，3-二氢化茚基、四氢萘基。
“杂环基”是指含有1～4个选自O、S及N的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和的3～8元的单环杂环基、8～14元的二环式杂环基或11～20元的三环式杂环基。作为环原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物，也可以形成为桥环或螺环。作为单环杂环基，具体可以例举氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。作为二环式杂环基，具体可以例举吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。作为三环式杂环基，具体可以例举咔唑基、吖啶基等。较好是氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，特别好是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基。
A环中的“5～8元的单环杂环”是指含有1～4个选自O、S及N的杂原子的在与包含X和Y的环的稠合部位具有双键的不饱和或部分不饱和的5～8元的单环杂环。具体来说，可以例举吡啶、哒嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、唑、噻唑、四氢吡啶等。较好是5～6元的单环杂环，特别好是噻吩、吡啶、四氢吡啶。
R3和R4形成一体而得的“可在其中介以选自-O-、-NR0-和-S(O)p-的1或2个基团的低级亚烷基”是指低级亚烷基的碳-碳键中插入1～2个选自-O-、-NR0-和-S(O)p-的基团而形成的基团。其中，插入2个基团的情况下，这2个基团可以相同或不同。具体来说，可以例举-CH2-O-CH2CH2-、-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-NH-CH2CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-S-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-S-(CH2)3-、-CH2-NH-(CH2)3-、-CH2-N(CH3)-(CH2)3-、-CH2-O-CH2-O-CH2-等。
“可被取代”是指“未被取代”或“被相同或不同的1～5个取代基取代”。
本说明书中，“可被取代”这个词的可使用的取代基只要是作为各基团的取代基在本技术领域通常被使用的取代基即可，可以是任意的。此外，像-C(O)-N(低级烷基)2的低级烷基那样，基团为多个时，各基团可以相同也可以不同。
作为R1、R2、R3、R4和R5中的“可被取代的低级烷基”的取代基，较好是卤素、-OR0、-O-低级亚烷基-芳基、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0或-C(O)NR0R0a。特别好是卤素、-OR0或-NR0R0a。
作为R1、R2和R5中的可分别被取代的“芳基”和“杂环基”的取代基，较好是卤素、可被卤素或芳基取代的低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基。特别好是卤素或低级烷基。
本发明中的优选形态如下所示。
作为R1，较好是卤素、低级烷基、-O-低级烷基、-NH2、低级亚烷基-OR0或-C(O)H，更好是卤素、低级烷基、-O-低级烷基、低级亚烷基-OH或-C(O)H。
作为R2，较好是卤素或低级烷基。
作为m，较好是0或1，更好是0。
作为n，较好是0。
作为R3和R4，较好是相同或不同的低级烷基或-OR0，或者R3和R4形成一体，形成为氧代、低级亚烷基-O-或-S-低级亚烷基-S-。作为R3和R4，更好是低级烷基或-OR0，或者R3和R4形成一体，形成低级亚烷基-O-或-S-低级亚烷基-S-，特别好是R3和R4形成一体，形成低级亚烷基-O-。
在Y为单键的情况下，R5较好是-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、环烷基、低级亚烷基-环烷基、杂环基、低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-C(O)-N(低级烷基)2，更好是低级烷基、环烷基、低级亚烷基-环烷基、杂环基、低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基，特别好是低级烷基。在Y为-O-的情况下，R5较好是-H、低级烷基、环烷基、杂环基或低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)，更好是低级烷基、环烷基、杂环基或低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)，特别好是低级烷基。
X为-C(R3)(R4)-的情况下，A环较好是噻吩或吡啶，更好是噻吩。X为-N(R5)-的情况下，A环较好是苯环、噻吩环或吡啶环，更好是苯环。
作为X，较好是-C(R3)(R4)-或-N(R5)-。
作为Y，较好是单键。
作为由A环、包含X和Y的环以及苯环构成的三环体系，较好是咔唑、吩嗪、茚并[2，1-b]噻吩或茚并[2，1-c]吡啶，更好是茚并[2，1-b]噻吩或茚并[2，1-c]吡啶，特别好是茚并[2，1-b]噻吩。
前述的三环体系中，作为胍基羰基的取代位置，较好是相对于Y为对位。具体来说，咔唑和吩嗪时为2位，茚并[2，1-b]噻吩时为6位，茚并[2，1-c]吡啶时为7位。
另外，由上述的优选基团的组合形成的化合物是更加理想的。
此外，以通式(I)表示的本发明化合物的其它优选形态如下所示。
(1)X为-C(R3)(R4)-的通式(I)所示的化合物。
(2)A环为噻吩环或吡啶环的(1)所述的化合物。
(3)由A环、包含X和Y的环以及苯环构成的三环体系为茚并[2，1-b]噻吩或茚并[2，1-c]吡啶的(2)所述的化合物。
(4)胍基羰基的取代位置相对于Y为对位的(3)所述的化合物。
(5)R3和R4为相同或不同的低级烷基或-OR0，或者R3和R4形成一体，形成为氧代、低级亚烷基-O-或-S-低级亚烷基-S-的(4)所述的化合物。
(6)X为-N(R5)-的通式(I)所示的化合物。
(7)Y为单键的(6)所述的化合物。
(8)A环为苯环的(7)所述的化合物。
(9)胍基羰基的取代位置相对于Y为对位的(8)所述的化合物。
(10)R5为低级烷基、环烷基、低级亚烷基-环烷基、杂环基、低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基的(9)所述的化合物。
(11)Y为-O-的(6)所述的化合物。
(12)A环为苯环的(11)所述的化合物。
(13)胍基羰基的取代位置相对于Y为对位的(12)所述的化合物。
(14)R5为低级烷基、环烷基、杂环基或低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)的(13)所述的化合物。
(15)选自N-(二氨基亚甲基)-4，5-二氢-3H-螺[呋喃-2，4’-茚并[1，2-b]噻吩]-6’-羧酰胺、N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺、N-(二氨基亚甲基)-10-异丙基-10H-吩嗪-2-羧酰胺、N-(二氨基亚甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，4’-茚并[1，2-b]噻吩]-6’-羧酰胺、N-(二氨基亚甲基)-4-甲氧基-4-甲基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酰胺的通式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
此外，本说明书中，“结合亲和性”是指可与部分受体结合的能力，其评价通过如试验方法中所记载的那样将由体外的受体结合试验算出的Ki值与根据情况在同样的条件下进行的受体结合试验中的IC50值进行比较来实施。另外，受体的结合试验中，在一定的浓度下不显示充分的抑制作用而无法算出IC50值的情况下，将该化合物的IC50值视作该浓度以上。
本发明化合物对5-HT2B和5-HT7受体的结合亲和性与其它受体相比“具有选择性”是指对该受体的结合亲和性比对“其它受体”的结合亲和性高的情况。本发明中，“具有选择性”是指显示对该受体的结合亲和性的Ki值或IC50值与对于“其它受体”的值相比在1/10以下的情况，较好是该值1/50以下，更好是1/100以下，特别好是1/500以下，最好是1/1000以下。
在这里，“其它受体”是指现有的非选择性5-HT受体拮抗药中所报道的其它受体，特别是与不良作用相关的受体。因此，作为本发明化合物，较好是对5-HT2B和5-HT7受体的结合亲和性比α1、M1和D1受体更具有选择性的化合物，更好是对5-HT2B和5-HT7受体的结合亲和性比α1、M1、D1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4和5-HT6受体更具有选择性的化合物。
本发明化合物(I)可能会存在几何异构体或互变异构体。例如，存在以下的互变异构体。
Figure S2006800295868D00121
本发明包含这样的互变异构体的一方或混合物。
此外，本发明化合物可能会存在基于不对称碳原子的异构体。本发明包含这些旋光异构体的混合物或分离得到的纯净物。
另外，本发明化合物(I)也包括在生物体内被代谢而转化为化合物(I)或其盐的化合物、即所谓的前药。作为形成该前药的基团，可以例举《医药工艺(Progress in Medicine)》，生命科学传媒出版社(ラィフサィェンス·メディ力社)，1985年，5卷，p.2157-2161中记载的基团和广川书店1990年刊《医药品的开发(医薬品の開発)》第7卷分子设计163-198中记载的基团。
作为本发明化合物(I)的制药学上可接受的盐，具体可以例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。此外，根据取代基的种类，也有形成与碱的盐的情况，例如可以例举与包括钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，或者铵盐等。
另外，本发明还包括化合物(I)及其盐的各种水合物和溶剂合物以及它们的各种多晶形物质。
(制造方法)
本发明化合物(I)及其制药学上可接受的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，使用各种公知的合成方法来制造。这时，根据官能团种类的不同，将该官能团在原料至中间体的阶段以适当的保护基团保护或预先转换成可容易地转化为该官能团的基团，这在制造技术上可能会是有效的。作为这样的官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，它们的保护基团例如可以例举T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，美国，第3版，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons Inc.)，1999年中记载的保护基团，根据反应条件对它们适当选择使用即可。这样的方法中，通过在引入该保护基团进行反应后，根据需要除去保护基团或转化为所需的基团，可以获得所需的化合物。
以下，对本发明化合物的代表性的制造方法进行说明。
(第一种制法)
L1表示-OH或离去基团。
本制造方法是通过使羧酸或其反应性衍生物(1)与胍(2)或其盐酰胺化，从而制造本发明化合物(I)的方法。
反应可以使用等量的羧酸或其反应性衍生物(1)和胍(2)进行，或者使用过量的胍进行。可以在对反应呈惰性的溶剂中或它们的混合液中，于冷却下～加热下、较好是-20℃～60℃下进行，所述溶剂包括苯、甲苯或二甲苯等芳烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，乙酸乙酯、乙腈或者水等。
作为原料化合物(1)，使用L1为OH的游离羧酸的情况下，较好是在缩合剂的存在下进行反应。该情况下，作为缩合剂，较好是使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-碳酰二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧化磷等，根据情况再使用添加剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)或1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。缩合剂相对于羧酸使用等量或过量来进行反应。
原料化合物(1)中，作为L1为离去基团的羧酸的反应性衍生物，可以例举酰卤(酰氯、酰溴等)、酸酐(与氯甲酸苯酯、对甲苯磺酸、异戊酸等的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取代的酚、HOBt、HONSu等调制的酯)、低级烷基酯等，它们都可以利用本领域的技术人员熟知的反应由羧酸制造。根据反应性衍生物种类的不同，在碱(三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱类，或者碳酸氢钠等无机碱等)的存在下使之反应，这在使反应顺利地进行方面可能会是有利的。吡啶也可以兼作溶剂。另外，反应性衍生物使用低级烷基酯的情况下，较好是在室温下～加热回流下进行反应。
(第二种制法)
Figure S2006800295868D00141
本发明化合物(I)中，-CR3R4-以-CH(OH)-表示的化合物(I-b)可以通过将该部位为羰基的本发明化合物(I-a)进行还原反应来制造。
反应通过用等量或过量的还原剂处理化合物(I-a)来实施。作为还原剂，可以使用硼氢化钠或氢化二异丁基铝等氢化物还原剂，或者Richard C.Larock著，《有机变换详解(Comprehensive Organic Transformations)》，美国，VCH出版公司(VCH Publishers，Inc.)，1989年中记载的还原剂。反应以芳烃类、醚类、DMF、DMSO、醇类(甲醇、乙醇等)或水或者它们的混合物作为溶剂，在冷却下～加热下、较好是-20℃～室温下进行。
(第三种制法其它制法)
具有例如氨基、羧基、酰胺基、羟基、烷氨基等各种官能团的本发明化合物可以通过将具有对应的硝基、酯基、羧基、氨基等的本发明化合物作为原料，使用本领域的技术人员熟知的方法或其改进法来容易地进行合成。例如，可以通过以下的反应来制造。
3-a：还原(1)
通过还原具有硝基的化合物，可以制造具有氨基的化合物。例如，可以利用将钯/碳、阮内镍等作为催化剂的氢化反应来进行反应。
3-b：还原(2)
通过还原具有酯基的化合物，可以制造具有羟烷基的化合物。例如，可以使用氢化锂铝、硼氢化钠等作为还原剂来进行反应。
3-c：水解
通过水解具有酯基的化合物，可以制造具有羧基的化合物。例如，可以按照前述的《有机合成中的保护基团》中记载的脱保护反应进行。
3-d：酰胺化
通过将具有羧基或氨基的化合物酰胺化，可以制造具有酰胺基的化合物。可以按照前述的第一种制法进行。
3-e：烷基化
通过将具有氨基的化合物烷基化，可以制造具有烷氨基的化合物。作为烷基化反应，可以使用各种烷基化剂(例如，烷基卤或烷基磺酸酯等)通过常规方法使其反应。此外，通过将具有氨基的化合物与羰基化合物进行还原烷基化，可以制造具有烷氨基的化合物。反应可以使用日本化学会编《实验化学讲座(20卷)有机合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中记载的方法。
(原料化合物的制造)
上述制造方法中的原料化合物(1)例如可以使用下述的方法、公知的方法或其改进法进行制造。
(原料合成1)
Figure S2006800295868D00151
式中，Q和U中的一方表示-Br、-Cl、-I或-O-SO2-CF3，另一方表示-B(OH)2或-B(O-低级烷基)2。R10表示低级烷基或苄基等保护基团。下同。
以式(1)表示的原料化合物中，X为NH、Y为单键的化合物(1a)可以通过上述反应路径制造。
在这里，偶联反应可以通过Synthetic Communications，英国，1981年，第11卷，p.513-519、Synlett，德国，2000年，第6卷，p.829-831或者ChemistryLetters，1989年，p.1405-1408中记载的方法进行。环化反应可以使用亚磷酸三乙酯或三苯膦等，在苯或甲苯等溶剂中或在没有溶剂的条件下，在室温～加热下进行。
(原料合成2)
Figure S2006800295868D00161
L2表示-OH或者卤素、-O-甲磺酰基或-O-对甲苯磺酰基等离去基团。
原料化合物(1)中，X为NR5、Y为单键的化合物(1b)可以通过烷基化、酰基化、磺酰基化等反应由化合物(1a)制造。
在使用L2为离去基团的化合物(6)的情况下，烷基化可以在氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾等碱的存在下进行反应。此外，在使用L2为-OH的化合物(6)的情况下，可以采用光延反应的常规方法实施，例如按照Tetrahedron Letters，荷兰，2002年，第43卷，p.2187记载的方法进行即可。
酰基化、磺酰基化可以使用L2的离去基团为卤素的酰卤等作为化合物(6)，在氢化钾或叔丁醇钾等碱的存在下进行反应。
(原料合成3)
Figure S2006800295868D00162
以(1)表示的原料化合物中，-CR3R4-以-C(O)-表示的化合物(1c)和(1d)可以通过上述反应路径来制造。偶联反应与原料合成1的偶联反应同样地进行。水解和酯化按照前述的《有机合成中的保护基团》中记载的水解反应、酯化反应进行。环化反应使用分子内弗瑞德-克来福特反应的常规方法即可，例如可以例举Journal of the American Chemicai Society，美国，1941年，第63卷，p.1948中记载的方法。
(原料合成4)
Figure S2006800295868D00171
式中，R11表示低级烷基，R12表示低级烷基或两个R12形成一体表示低级亚烷基，M表示锂离子或镁离子等有机金属试剂的平衡阳离子，E表示O或S，R13表示低级亚烷基。
原料化合物(1)中，R3和R4中的至少一方具有各种取代基的化合物(1e)～(1h)可以分别使用烷基化、醚化、缩酮化、环化等各种反应或它们的组合由化合物(1d)容易地进行制造。
烷基化可以使用格利雅试剂、有机锂试剂或有机铈试剂等有机金属试剂进行。醚化在氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或氧化银等碱的存在下使用L2为离去基团的烷基化剂进行。有时使用L2为-OH的化合物在酸性条件下实施，使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸催化剂或硝酸铁、高氯酸铁等路易斯酸在甲醇、乙醇、苯、甲苯或二甲苯等溶剂中于室温～加热下进行。
缩酮化使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸催化剂或硝酸铁、高氯酸铁等路易斯酸在苯、甲苯或二甲苯等溶剂中于室温～加热下进行。或者，可以将R3的羟基转化为卤素、磺酸酯等离去基团后，在氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或氧化银等碱的存在下进行。
对于以上的制造方法中的各制造产物，可以通过-CO2R10基的脱保护而衍生为对应的羧基体。例如，可以使用前述的《有机合成中的保护基团》中记载的脱保护反应。
(原料合成5)
Figure S2006800295868D00181
原料化合物(1i)也可以通过具有氰基的化合物(10)的水解来制造。化合物(10)可以通过公知的方法或者与原料合成1～4的制造方法同样的方法使用将对应的-CO2R10基替换为氰基的原料制造。水解可以在盐酸、硫酸等酸和乙酸、水等对反应呈惰性的溶剂中于室温～加热下进行。此外，也可以氢氧化钾等碱和乙醇等醇、水等溶剂中于室温～加热下进行反应。
这样制成的化合物(I)可以保持游离，或实施采用常规方法的成盐处理，作为其盐分离纯化。分离纯化可以采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可以利用异构体间的物理化学性质的差异通过常规方法进行分离。例如，旋光异构体可以通过将外消旋化合物衍生为与旋光性的有机酸(酒石酸等)的非对映异构体盐后进行分步重结晶的方法或者使用手性填充材料的柱色谱法等方法分别进行分离纯化。或者，旋光性化合物也可以通过使用适当的旋光性化合物作为原料来制造。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以通过分步结晶或色谱法等进行分离。
通过上述各制法得到的反应生成物可以作为游离混合物、其盐或水合物等各种溶剂合物分离纯化。盐可以通过实施通常的成盐处理来制造。
分离纯化可以采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可以利用异构体间的物理化学性质的差异通过常规方法进行分离。旋光异构体可以通过例如分步结晶或色谱法等一般的光学离析法来进行分离。此外，旋光性异构体也可以通过使用适当的旋光性的原料化合物来制造。
包含1种或2种以上的本发明化合物或其盐作为有效成分的制剂使用通常制剂化所用的载体或赋形剂、其它添加剂调制。
给药可以是采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等的口服给药，或者静脉注射或肌肉注射等采用注射剂、栓剂、经皮给药制剂、经鼻给药制剂或吸入剂等的非口服给药中的任意形式。给药量考虑症状、给药对象的年龄和性别等根据个体的情况适当决定，通常在口服的情况下，成人每天0.001mg/kg～100mg/kg左右，将其1次或分2～4次给予。此外，静脉给药的情况下，通常在成人每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围内1天给药1次～数次。此外，经鼻给药的情况下，通常在成人每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围内1天给药1次～数次。此外，吸入的情况下，通常在成人每次0.0001mg/kg～1mg/kg的范围内1天给药1次～数次。
作为本发明的用于口服的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种以上的活性物质与至少一种惰性的赋形剂混合，所述赋形剂有例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等。组合物可以按照常规方法含有惰性的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂和羧甲基淀粉钠等崩解剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要以糖衣或者胃溶性或肠溶性包覆剂被膜。
用于口服的液体组合物包括作为药剂可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂，含有常用的惰性溶剂，例如精制水、乙醇。该组合物除了惰性溶剂之外，还可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂和甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(药典名)等。这样的组合物可以再含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂。它们用例如通过细菌滤器的过滤、杀菌剂的掺入或照射而被无菌化。此外，它们也可以制造成无菌的固体组合物，使用前溶解、悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
吸入剂和经鼻给药制剂等经粘膜给药制剂可以使用固体、液体、半固体状的制剂，可以按照以往公知的方法制造。例如，可以适当添加乳糖或淀粉等赋形剂以及pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增粘剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或制成按配方得到的混合物的粉末，或者与医药方面可接受的载体组合制成溶液或悬浮液后进行给药。干燥粉末吸入器可以是单次或多次给药用的装置，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以是使用例如含氯氟链烷烃、氢氟化链烷烃或二氧化碳等优选的气体等适当的推进剂的加压喷雾器等形态。
(试验方法)
本发明化合物(I)的效果通过以下的药理试验得到确认。
试验方法(1)5-HT2B受体结合实验
(i)膜样品制备
将培养的人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞用磷酸缓冲液(PBS)(-)洗涤。在PBS(-)存在下用刮刀剥离细胞，通过离心处理(1000rpm，10分钟，4℃)回收细胞。5mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液存在下用匀浆器(注册商标：Polytron(PTA10-TS))匀浆，进行离心处理(40000×g，10分钟，4℃)。50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下用グラス一テフロン(注册商标)匀浆器使其悬浮。进行离心处理(40000×g，10分钟，4℃)，悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.4)中，在-80℃保存。
(ii)受体结合实验
将包含50mM Tris-HCl，4mM CaCl2(pH7.4)缓冲液、人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞膜样品、放射配体[3H]美舒麦角(Mesulergine)(3.1TBq/mmol)的总量500μl的悬浮液在25℃孵育1小时。化合物溶解于100％DMSO，稀释为各浓度。非特异性结合采用1μM利坦色林(ritanserin)存在下的结合量，从总结合量减去非特异性结合量而得的差作为特异性结合量。加入4mL的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，通过GF/B玻璃过滤器减压过滤，将过滤器用同样的缓冲液洗涤(4mL×3)。将玻璃过滤器浸于5mL液体闪烁剂(商品名：Aquasol-2)中，通过液体闪烁计数器测定放射能量。抑制受体结合50％的化合物浓度、IC50值使用统计分析软件(注册商标：SAS(版本6.11))通过非线性回归分析求得，表示对于受体的亲和性的Ki值使用Cheng&Prussoff的式子：Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]：配体浓度，[Kd]：离解常数)算出。结果示于下述表1。Ex表示后述实施例化合物编号。
[表1]
    Ex   Ki(nM)
    1     4.6
    66     0.26
    81     0.83
    83     1.5
    84     1.3
试验方法(2)5-HT7受体结合实验
(i)膜样品制备
将培养的人5-HT7受体表达CHO细胞用PBS(-)洗涤。在PBS(-)存在下用刮刀剥离细胞，通过离心处理(1000rpm，10分钟，4℃)回收细胞。5mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下用匀浆器(注册商标：Polytron(PTA 10-TS))匀浆，进行离心处理(40000×g，10分钟，4℃)。50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液存在下用グラス一テフロン(注册商标)匀浆器使其悬浮。进行离心处理(40000×g，10分钟，4℃)，悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.4)中，在-80℃保存。
(ii)受体结合实验
将包含50mM Tris-HCl，4mM CaCl2(pH 7.4)缓冲液、人5-HT7受体表达CHO细胞膜样品、放射配体[3H]5-HT(3.40 TBq/mmol)的总量500μl的悬浮液在25℃孵育1小时。化合物溶解于100％DMSO，稀释为各浓度。非特异性结合采用10μM甲麦角林(metergoline)存在下的结合量，从总结合量减去非特异性结合量而得的差作为特异性结合量。加入4mL的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，通过GF/B玻璃过滤器减压过滤，将过滤器用同样的缓冲液洗涤(4mL×3)。将玻璃过滤器浸于5mL液体闪烁剂(Aquasol-2)中，通过液体闪烁计数器测定放射能量。抑制受体结合50％的化合物浓度、IC50值使用SAS(版本6.11)通过非线性回归分析求得，表示对于受体的亲和性的Ki值使用Cheng&Prussoff的式子：Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]：配体浓度，[Kd]：离解常数)算出。结果示于下述表2。
[表2]
    Ex   Ki(nM)
    1     0.64
    66     2.6
    81     0.78
    83     0.99
    84     2.5
试验方法(3)对其它受体的亲和性
对5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1和D2受体的亲和性可以使用公知的方法(Journal of Neurochemistry，英国，1986年，第47卷，p.529-540；Molecular Pharmacology，美国，1982年，第21卷，p.301-314；European Journal of Pharmacology，荷兰，1985年，第106卷，p.539-546；The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics，美国，1992年，第263卷，p.1127-1132；British Journal of Pharmacology，英国，1993年，第109卷，p.618-624；Molecular Pharmacology，美国，1993年，第43卷，p.320-327；Molecular Pharmacology，美国，1989年，第35卷，p.324-330；Cellular and Molecular Neurobiology，德国，1988年，第8卷，p.181-191；European Journal of Pharmacology，荷兰，1988年，第173卷，p.177-182)确认。
另外，下述试验方法(4)中记载的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶；制造方法参照WO97/44326)和SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-磺酰基)苯酚；制造方法参照WO97/48681)对各受体的亲和性是公知的。关于RS-127445，根据British Journal of Pharmacology，英国，1999年，第127卷，p.1075-1082的报道，该化合物对5-HT2B受体的pKi为9.5，具有相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7、α1、M1和D2受体等1000倍以上的5-HT2B受体选择性。此外，关于SB-269970，根据Journal ofMedicinal Chemistry，美国，2000年，第43卷，p.342-345的报道，该化合物对5-HT7受体的pKi为8.9，具有相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4、5-HT6、α1和D2受体等250倍以上的5-HT7受体选择性。
试验方法(4)拘禁压力负荷时的对排便的抑制效果
本发明化合物(I)的IBS治疗效果使用使大鼠负荷拘禁压力并测定排便量的试验方法来进行评价(参照The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics，美国，1992年，第261卷，p.297-303)。本试验采用已知作为腹泻型IBS治疗药的5-HT3受体拮抗药显示出有效性的动物模型。
试验方法
向雄性Wister大鼠(体重250-320g，各组10只)投与受试药，30分钟后施加拘禁压力负荷。对于拘禁压力负荷，使用拘禁笼(商品名：KN-468，长265mm×宽95mm×高200mm，夏目制作所(夏目製作所)，东京)，计数负荷压力后1小时的排便个数。
如图1所示，作为5-HT2B选择性拮抗化合物的RS-127445在口服(p.o.)10mg/kg的给药量的情况下也未显示出排便的抑制作用。
此外，如图2所示，作为5-HT7选择性拮抗化合物的SB-269970在10mg/kg(p.o.)的给药量下也未显示出排便的抑制作用。
另一方面，如图3所示，同时投与RS-127445和SB-269970这两种化合物的情况下，确认可获得叠加的效果。即，如图1和2所示，RS-127445和SB-269970各自单独在10mg/kg(p.o.)时也显示出作用，但发现同时投与两种化合物的情况下，从1mg/kg(p.o.)的给药量开始就表现出显著的抑制作用。
该效果即使选择性地使用兼具5-HT2B受体拮抗作用和5-HT7受体拮抗作用的本发明化合物也是同样的。即，如图4所示，后述实施例84的化合物表现出ED50(50％有效用量)为0.72mg/kg(p.o.)的良好的抑制作用。
由以上的结果可知，由于本发明化合物兼具5-HT2B受体拮抗作用和5-HT7受体拮抗作用，可以期待其显示出比针对一种的选择性受体拮抗药更好的IBS的病情改善效果。
试验方法(5)豚鼠偏头痛模型中的预防效果
偏头痛发病中，由于5-HT而从硬膜血管漏出的炎症性蛋白被认为参与其中。本试验体系通过在受试化合物的存在下测定该漏出蛋白量来评价偏头痛的预防效果，将Rachel A.Spokes，Vicki C.Middlefell，European Journal ofPharmacology，荷兰，1995年，第281卷，p.75-79记载的方法稍加改变后实施。
向Hartley雄性豚鼠(250-350g)腹腔内投与(i.p.)氨基甲酸乙酯(1.5g/kg)，进行麻醉。在隐静脉实施简易套管插入术，静脉内投与50mg/kg荧光蛋白(FITC-BSA)，5分钟后静脉内投与1μmol/ml/kg生理盐水或5-HT。15分钟后，用生理盐水进行环流，洗去血液。在荧光蛋白投与30分钟前，RS-127445和SB-269970投与至腹腔内，实施例1的化合物经口投与。取下头盖骨，取出硬膜，在微量离心管中在调整至pH11的生理盐水的存在下于37℃孵育16小时。进行离心操作，将上清分注到孔板。通过荧光平板阅读仪(激发波长485nm，吸收波长530nm)测定荧光强度。称量硬膜重量，计算每毫克硬膜蛋白的荧光强度。
各化合物的投与时和未投与时测定的荧光强度的值示于图4～图7。所有图中，横轴表示化合物的投与量，纵轴表示每毫克硬膜血管的荧光强度。对照表示未添加5-HT时的荧光强度，即基准值。
如图5所示，作为5-HT2B选择性拮抗化合物的RS-127445在3mg/kg时显示漏出蛋白量的减少作用，但是即使将投与量从3mg/kg增加至10mg/kg，也未减低至基准值。
此外，如图6所示，作为5-HT7选择性拮抗化合物的SB-269970也从10mg/kg开始显示出作用，但是即使将其投与量增加至30mg/kg，也未将漏出蛋白量减低至基准值。
另一方面，如图7所示，同时投与RS-127445和SB-269970这两种化合物的情况下，确认可获得叠加的效果。即，如图5和图6所示，本模型中两种化合物显示出最大药效的最低量，RS-127445为3mg/kg，SB-269970为10mg/kg，但以相同的投与量同时投与两种化合物的情况下，确认漏出蛋白量几乎被完全抑制至基准值。该结果显示，同时抑制5-HT2B受体和5-HT7受体这两种的机能的情况下，可以获得通过一种选择性受体的抑制所无法得到的良好效果。
该效果即使选择性地使用兼具5-HT2B受体拮抗作用和5-HT7受体拮抗作用的本发明化合物也是同样的。即，如图8所示，后述实施例1的化合物以30mg/kg的经口投与几乎完全抑制了漏出蛋白量。
由以上的结果可知，由于本发明化合物兼具5-HT2B受体拮抗作用和5-HT7受体拮抗作用，可以完全抑制炎症性蛋白的漏出量。因此，本发明化合物存在可以有效地抑制偏头痛的发病的可能性，确认具有比针对一种的选择性受体拮抗药更好的偏头痛预防效果。
实施例
以下，例举本发明化合物的制造例，对本发明化合物的制造方法进行具体说明，但本发明并不受到这些实施例的任何限定。另外，本发明化合物的原料化合物也包含新的化合物，将这些化合物的制造方法作为参考例进行说明。
另外，参考例、实施例中和后述表中的记号表示如下的含义(下同)。REx：参考例编号，Ex：实施例编号，No：化合物编号，Str：结构式，Dat：物理学数据(EI：EI-MS；ESI：ESI-MS；APCI：APCI-MS；FAB：FAB-MS；NMR：DMSO-d6中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm))，Sal：盐(空栏或无记载表示游离体，酸成分前的数字表示摩尔比，例如记载为2HCl时表示该化合物为二盐酸盐)，Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，cPr：环丙基，iPr：异丙基，nBu：正丁基，cBu：环丁基，nPen：正戊基，cPen：环戊基，cHex：环己基，Ph：苯基，Bn：苄基，Ac：乙酰基，Boc：叔丁氧基羰基，null：无取代。取代基前的数字表示取代位置，例如5-F表示5-氟。RSyn和Syn：制造方法(数字分别表示与具有该编号作为参考例编号、实施例编号的化合物同样地使用对应的原料制造)。
参考例1
通过使3-硝基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯与苯基硼酸、磷酸钾、四(三苯膦)钯在DMF中于加热下反应，从而获得2-硝基联苯-4-羧酸甲酯。FAB：258(M+H)+。
参考例2
通过使2-硝基联苯-4-羧酸甲酯与亚磷酸三乙酯在加热下反应，从而获得9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：226(M+H)+。
参考例3
通过使9H-咔唑-2-羧酸甲酯与2-丙醇、(三丁基正磷亚基)乙腈在甲苯中于加热下反应，从而获得9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。ESI：268(M+H)+。
参考例4
通过使9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与1M氢氧化钠水溶液在乙醇中于加热下反应，从而获得9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸。ESI：252(M-H)-。
参考例5
通过使9-异丙基-5-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与N-溴琥珀酰亚胺、2，2’-偶氮二异丁腈在四氯化碳中于加热下反应，从而获得5-溴甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：360、362(M+H)+。
参考例6
通过使5-溴甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与二甲胺(2M，甲醇溶液)、碳酸钾在THF中于室温下反应，从而获得5-二甲氨基甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：325(M+H)+。
参考例7
通过使5-溴甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与乙酸钾在DMF中于室温下反应，从而获得5-乙酰氧基甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。EI：339(M)+。
参考例8
通过使5-乙酰氧基甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碳酸钾在甲醇-THF中于室温下反应，从而获得5-羟甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：297(M)+。
参考例9
通过使5-羟甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碘甲烷、氧化银在乙腈中于加热下反应，从而获得9-异丙基-5-甲氧基甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：311(M)+。
参考例10
通过使9H-咔唑-2-羧酸苄酯与2-甲基丙酰氯在氢化钠的存在下在DMF中于室温下反应，从而获得9-异丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸苄酯。ESI：372(M+H)+。
参考例11
通过使9-异丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸苄酯与钯碳在氢气气氛下在乙醇-DMF中于室温下反应，从而获得9-异丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸。ESI：282(M+H)+。
参考例12
通过使9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与浓硝酸在乙酸中于室温下反应，从而获得9-异丙基-6-硝基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：313(M+H)+。
参考例13
通过使5-羟甲基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯与二氧化锰在氯仿中于室温下反应，从而获得5-甲酰基-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB：296(M+H)+。
参考例14
通过使9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碘甲烷、氢氧化钾在DMF中于室温下反应，从而获得9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸。FAB：226(M+H)+。
参考例15
通过使9H-咔唑-2-羧酸甲酯与碘乙烷、氢氧化钾在DMF中于加热下反应，从而获得9-乙基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯。ESI：268(M+H)+。
参考例16a、参考例16b
通过使环己酮与3-肼基苯甲酸在乙酸中于加热下反应，从而获得2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸的混合物。将该混合物用硅胶柱色谱法进行分离纯化，获得2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸[参考例16a：FAB：216(M+H)+]和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸[参考例16b：FAB：216(M+H)+]。
参考例17a、参考例17b
通过在2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸的混合物的甲醇溶液中于-10℃加入亚硫酰氯，然后在加热下反应后，用柱色谱法进行分离纯化，获得2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-7-羧酸甲酯[参考例17a：ESI：230(M+H)+]和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸甲酯[参考例17b：ESI：230(M+H)+]。
参考例18
通过使4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯与3-肼基苯甲酸在乙酸中于加热下反应，从而获得3-{2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-亚基]肼基}苯甲酸。ESI：306(M+H)+。
参考例19
通过使3-{2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-亚基]肼基}苯甲酸与浓盐酸在乙醇中于加热下反应，从而获得1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，7-二羧酸二乙酯和1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，9-二羧酸二乙酯的混合物。ESI：317(M+H)+。
参考例20
通过使1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，7-二羧酸二乙酯和1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，9-二羧酸二乙酯的混合物与氢氧化钾在甲醇-水中于加热下反应，从而获得2-(乙氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-羧酸和2-(乙氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-9-羧酸的混合物。ESI：287(M-H)-。
参考例21
通过使按照New Journal of Chemistry，英国，2001年，第25卷，第3号，p.385制成的10H-吩嗪-3-腈与浓盐酸在乙酸中于加热下反应，从而获得10H-吩嗪-3-羧酸。FAB：227(M)+。
参考例22
通过使按照New Journal of Chemistry，英国，2001年，第25卷，第3号，p.385制成的10H-吩嗪-3-腈与碘甲烷、氢化钠在THF中于室温下反应，从而获得10-甲基-10H-吩嗪-3-腈。FAB：223(M+H)+。
参考例23
通过将10-甲基-10H-吩嗪-3-腈在乙醇中于加热下用8M氢氧化钾水溶液进行处理，从而获得10-甲基-10H-吩嗪-3-羧酸。FAB：241(M)+。
参考例24
按照New Journal of Chemistry，英国，2001年，第25卷，第3号，p.385制造，获得10H-吩嗪-2-腈。
参考例25
按照Journal of Organic Chemistry，1960年，第25卷，p.747制造，获得10H-吩嗪-2-羧酸。
参考例26
按照Journal of Organic Chemistry，1960年，第25卷，p.747制造，获得10H-吩嗪-2-羧酸乙酯。
参考例27
通过使4-溴间苯二酸二乙酯与2-噻吩基硼酸、碳酸钠、四(三苯膦)钯在甲苯-乙醇-水中于加热下反应，从而获得4-(2-噻吩基)间苯二酸二乙酯。FAB：305(M+H)+。
参考例28
通过将4-(2-噻吩基)间苯二酸二乙酯的乙醇溶液用5M氢氧化钠水溶液进行处理，从而获得4-(2-噻吩基)间苯二酸。FAB：248(M)+。
参考例29
通过使4-(2-噻吩基)间苯二酸与三氟乙酸酐在三氟乙酸中于加热下反应，从而获得4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸。FAB：230(M)-。
参考例30
通过使4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸与浓硫酸在乙醇中于加热下反应，从而获得4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸乙酯。EI：258(M)+。
参考例31
通过使4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸乙酯与1，2-乙二硫醇、三氟化硼乙醚配合物在乙酸中于加热下反应，从而获得螺[1，3-二硫戊环-2，4’-茚并[1，2-b]噻吩]-6’-羧酸乙酯。FAB：334(M)+。
参考例32
通过使4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸与甲基镁化溴在THF中于0℃下反应，从而获得4-羟基-4-甲基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸。FAB：245(M-H)-。
参考例33
通过使4-羟基-4-甲基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸与碘甲烷、氢化钠在DMF中于室温下反应，从而获得4-甲氧基-4-甲基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯。FAB：275(M+H)+。
参考例34
通过使用4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸和烯丙基镁化溴进行与参考例32同样的操作，使所合成的4-烯丙基-4-羟基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸[ESI：273(M+H)+]与碘甲烷、碳酸氢钠在DMF中于50℃下反应，从而获得4-烯丙基-4-羟基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯。ESI：287(M+H)+。
参考例35
通过使4-烯丙基-4-羟基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯与BH3-THF配合物在THF中于0℃下反应后，再加入过氧化氢水溶液、氢氧化钠水溶液，在60℃使其反应，从而获得4-羟基-4-(3-羟基丙基)-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯。ESI：305(M+H)+。
参考例36
通过使4-羟基-4-(3-羟基丙基)-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯与4-甲基苯磺酰氯在吡啶中于0℃下反应，将所得的4-羟基-4-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯用1M氢氧化钠水溶液进行处理，从而获得4，5-二氢-3H-螺[呋喃-2，4’-茚并[1，2-b]噻吩]-6’-羧酸。ESI：273(M+H)+。
参考例37
通过使用4-溴间苯二酸二乙酯和4-吡啶硼酸进行与参考例27、28同样的操作，使所合成的4-吡啶-4-基间苯二酸[FAB：244(M+H)+]与2，2，6，6-四甲基哌啶锂(Lithium tetramethylpiperidide)在THF中于0℃反应，从而获得9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-7-羧酸。将该化合物通过与参考例30同样的方法进行反应，获得9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-7-羧酸乙酯。FAB：254(M+H)+。
与上述参考例1～37的方法同样进行操作，分别使用对应的原料制造后述表3～10中所示的参考例化合物。
实施例1
在140mg 9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酸的4ml DMF溶液中加入134mg CDI，在50℃搅拌1小时。放冷至室温后，加入238mg碳酸胍，在室温下搅拌整晚。馏去溶剂后，加水，将析出的固体用硅胶柱色谱法(CHROMATOREX(注册商标)，甲醇/氯仿)纯化，从而获得157mg呈淡黄色固体的N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺。
实施例2
在573mg盐酸胍的6.5ml DMF溶液中加入192mg氢化钠(60％)，在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入270mg 9H-咔唑-2-羧酸甲酯的6.5ml DMF溶液，在70℃搅拌2.5小时。放冷至室温，馏去溶剂后，加水，将析出的固体用CHROMATOREX(甲醇/氯仿)纯化，从而获得236mg呈淡黄色固体的N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-羧酰胺。
实施例3
在300mg N-(二氨基亚甲基)-9-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-9H-咔唑-2-羧酰胺的乙醇的9ml溶液中加入1.26ml 1M盐酸、30mg 20％氢氧化钯，在氢气气氛下于室温搅拌4天。加入lM氢氧化钠水溶液，用硅藻土过滤后，馏去溶剂，用CHROMATOREX(甲醇/氯仿)纯化，从而获得89mg 9-氮杂环丁烷-3-基-N-(二氨基亚甲基)-9H-咔唑-2-羧酰胺。
实施例4
在393mg N-(二氨基亚甲基)-9-[2-(苄氧基)乙基]-9H-咔唑-2-羧酰胺的乙醇9ml-THF3ml溶液中加入1.0ml lM盐酸、40mg 10％钯碳，在氢气气氛下于室温搅拌3天。加入1M氢氧化钠水溶液，用硅藻土过滤后，馏去有机溶剂，将水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，获得14Omg N-(二氨基亚甲基)-9-(2-羟基乙基)-9H-咔唑-2-羧酰胺。
实施例5
在106mg N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-6-硝基-9H-咔唑-2-羧酰胺的乙醇5ml-THF3ml溶液中加入20mg 10％钯碳，在氢气气氛下于室温搅拌4小时。用硅藻土过滤后，馏去有机溶剂，从而获得128mg 6-氨基-N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺。
实施例6
在201mg与实施例1同样地合成的4-(2-{[(二氨基亚甲基)氨基]羰基}-9H-咔唑-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的4.4ml乙醇溶液中加入0.6ml 4M氯化氢/乙酸乙酯，室温下搅拌整晚。滤取析出的固体，用EtOH洗涤，从而获得125mg呈淡黄色固体的N-(二氨基亚甲基)-9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酰胺二盐酸盐。
实施例7
在280mg N-(二氨基亚甲基)-8-氧代-8H-茚并[2，1-b]噻吩-6-羧酰胺的10ml甲醇悬浮液中加入156mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。馏去溶剂后，加水，将析出的固体用CHROMATOREX(DMF/氯仿)纯化，从而获得284mg呈淡绿色固体的N-(二氨基亚甲基)-8-羟基-8H-茚并[2，1-b]噻吩-6-羧酰胺。
与上述实施例1～7的方法同样进行操作，分别使用对应的原料制造后述表11～19中所示的实施例化合物(其中，实施例61使用羟基通过乙酰基保护了的原料)。
此外，本发明的其它化合物的结构示于表20～24。它们可以通过使用上述的制造方法或实施例中记载的方法以及本领域技术人员熟知的方法或者其改进法容易地进行合成。
[表3]
Figure S2006800295868D00311
  REx   RSyn     R1     Dat
    38     1     2’-F  FAB：275 (M)+
    39     1     3’-F  FAB：276(M+H)+
    40     1     4’-F  FAB：276(M+H)+
    41     1     2’-Me  FAB：272(M+H)+
    42     1     3’-Me  FAB：272(M+H)+
    43     1     4’-Me  FAB：272(M+H)+
    44     1     2’-OMe  FAB：288(M+H)+
    45     1     3’-OMe  FAB：288(M+H)+
    46     1     4’-OMe  FAB：288(M+H)+
    47     1     2’-Cl  FAB：292(M+H)+
    48     1     3’-Cl  FAB：291(M)+
    49     1     4’-Cl  FAB：292(M+H)+
    50     1     2’-CN  ESI：283(M+H)+
    51     1     3’-CN  FAB：283(M+H)+
    52     1     4’-CN  FAB：283(M+H)+
[表4]
Figure S2006800295868D00321
REx  RSyn     R1     Dat
    53     2     5-F  FAB：244(M+H)+
    54     2     6-F  FAB：244(M+H)+
    55     2     7-F  FAB：244(M+H)+
    56     2     8-F  FAB：244(M+H)+
    57     2     5-Me  FAB：240(M+H)+
    58     2     6-Me  FAB：240(M+H)+
    59     2     7-Me  FAB：240(M+H)+
    60     2     8-Me  FAB：240(M+H)+
    61     2     5-OMe  FAB：256(M+H)+
    62     2     6-OMe  FAB：255(M)+
    63     2     7-OMe  FAB：256(M+H)+
    64     2     8-OMe  FAB：256(M+H)+
    65     2     5-Cl  FAB：259(M)+
    66     2     6-Cl  FAB：260(M+H)+
    67     2     7-Cl  FAB：260(M+H)+
    68     2     8-Cl  FAB：260(M+H)+
    69     2     5-CN  FAB：249(M-H)-
    70     2     6-CN  ESI：249(M-H)-
    71     2     7-CN  ESI：249(M-H)-
    72     2     8-CN  ESI：249(M-H)-
[表5]
Figure S2006800295868D00331
[表6]
Figure S2006800295868D00342
[表7]
Figure S2006800295868D00351
Figure S2006800295868D00352
[表8]
Figure S2006800295868D00361
REx  RSyn     R1   R     Dat
  124     3     5-F  Me  FAB：286(M+H)+
  125     3     6-F  Me  FAB：286(M+H)+
  126     3     7-F  Me  FAB：286(M+H)+
  127     3     8-F  Me  FAB：286(M+H)+
  128     3     5-Me  Me  FAB：282(M+H)+
  129     3     6-Me  Me  FAB：282(M+H)+
  130     3     7-Me  Me  FAB：282(M+H)+
  131     3     8-Me  Me  FAB：282(M+H)+
  132     3     5-OMe  Me  FAB：298(M+H)+
  133     3     6-OMe  Me  FAB：297(M)+
  134     3     7-OMe  Me  FAB：298(M+H)+
  135     3     8-OMe  Me  FAB：298(M+H)+
  136     3     6-Cl  Me  FAB：302(M+H)+
  137     3     5-Cl  Me  ESI：302(M+H)+
  138     3     7-Cl  Me  ESI：302(M+H)+
  139     3     8-Cl  Me  FAB：302(M+H)+
  140     3     5-CN  Me  FAB：293(M+H)+
  141     3     6-CN  Me  FAB：293(M+H)+
  142     3     7-CN  Me  FAB：293(M+H)+
  143     3     8-CN  Me  FAB：293(M+H)+
  144     4     5-CN  H  FAB：279(M+H)+
  145     4     6-CN  H  FAB：277(M-H)-
  146     4     7-CN  H  FAB：279(M+H)+
  147     4     8-CN  H  FAB：279(M+H)+
  148     4     6-NO2  H  FAB：297(M-H)-
149 4     5-C(O)H  H  FAB：282(M+H)+
[表9]
Figure S2006800295868D00371
[表10]
Figure S2006800295868D00381
[表11]
Figure S2006800295868D00391
Figure S2006800295868D00392
[表12]
Figure S2006800295868D00401
[表13]
Figure S2006800295868D00411
Ex  Syn   R1   Sal     Dat
37 2 5-F HCl   NMR：7.04 (1H，dd，J＝10.3，7.8Hz)，7.51(1H，dt，J＝7.8，5.6 Hz)，8.35(1H，s).；  FAB：271(M+H)+
38 2 7-F HCl   NMR：7.09(1H，ddd，J＝9.5，8.8，2.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.8，2.5Hz)，8.32(1H，s).；FAB：271(M+H)+
[表14]
Ex  Syn     R1     Sal    Dat
5 5 6-NH2 2HCl NMR：1.69 (6H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，s).；FAB：310(M+H)+
39 2 5-F HCl NMR：1.70(6H，d，J＝6.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝10.3，7.9Hz)，8.74(1H，s).；FAB：313(M+H)+
40 2 6-F HCl NMR：1.68(6H，d，J＝7.4Hz)，7.40(1H，dt，J＝9.3，2.8Hz)，8.64(1H，s).；FAB：313(M+H)+
41 2 7-F HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，dt，J＝9.1，2.0Hz)，8.64(1H，s).；FAB：313(M+H)+
42 2 8-F HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，dt，J＝9.1，2.0Hz)，8.64(1H，s).；FAB：313(M+H)+
43 2 5-Me HCl NMR：1.69(6H，d，J＝7.3Hz)，2.85(3H，s)，8.64(1H，s).；FAB：309(M+H)+
44 2 6-Me HCl NMR：1.67(6H，d，J＝7.3Hz)，2.49(3H，s)，8.62(1H，s).；FAB：309(M+H)+
45 2 7-Me HCl NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，2.54(3H，s)，8.55(1H，s).；FAB：309(M+H)+
46 2 8-Me HCl NMR：1.75(6H，d，J＝6.8Hz)，2.82(3H，s)，8.47(1H，s).；FAB：309(M+H)+
47 2 5-OMe HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.8Hz)，4.06(3H，s)，8.61(1H，s).；FAB：325(M+H)+
48 2 6-OMe HCl NMR：1.66(6H，d，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，8.53(1H，s).；ESI：325(M+H)+
49 2 7-OMe HCl NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，3.92(3H，s)，8.56(1H，s).；FAB：325(M+H)+
50 2 8-OMe HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.8Hz)，4.01(3H，s)，8.59(1H，s).；ESI：325(M+H)+
51 1 5-CN HCl NMR：1.72(6H，d，J＝6.8Hz)，7.72(1H，t，J＝7.3 Hz)，8.79(1H，s).；FAB：320(M+H)+
52 1 6-CN HCl NMR：1.71(6H，d，J＝6.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，8.90(1H，d，J＝1.5Hz).；FAB：320(M+H)+
53 1 7-CN HCl NMR：1.72(6H，d，J＝7.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.71(1H，s).；FAB：320(M+H)+
54 1 8-CN HCl NMR：1.83(6H，d，J＝7.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8 Hz)，8.64(1H，s).；FAB：320(M+H)+
[表15]
55 2 5-Cl HCl NMR：1.70 (6H，d，J＝6.9Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8 Hz)，8.72(1H，s).；FAB：329(M+H)+
56 2 6-Cl HCl NMR：1.68(6H，d，J＝6.9 Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.7，1.9 Hz)，8.65(1H，s).；FAB：329(M+H)+
57 2 7-Cl HCl NMR：1.69(6H，d，J＝6.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.65(1H，s).；FAB：329(M+H)+
58 2 8-Cl HCl NMR：1.76 (6H，d，J＝7.3Hz)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz)，8.54(1H，s).；FAB：329(M+H)+
59 1 6-NO2 HCl NMR：1.73(6H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，8.77(1H，s).；FAB：340(M+H)+
60 2 5-CH2NMe2 2HCl NMR：1.71(6H，d，J＝6.8Hz)，2.89 (6H，s)，8.81(1H，s).；FAB：352(M+H)+
61 2 5-CH2OH HCl NMR：1.69(6H，d，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，8.66(1H，s).；FAB：325(M+H)+
62 2 5-CH2OMe HCl NMR：1.70(6H，d，J＝6.8Hz)，3.42(3H，s)，8.65(1H，s).；FAB：339(M+H)+
63 1 5-C(O)H HCl NMR：1.73(6H，d，J＝6.8Hz)，8.71(1H，s)，10.44(1H，s).；FAB：323(M+H)+
[表16]
Figure S2006800295868D00431
Figure S2006800295868D00432
[表17]
Figure S2006800295868D00441
Ex  Syn  R5  Sal     Dat
72 1 H HCl     NMR：6.51-6.54(2H，m)，6.64-6.69(2H，m)，7.29(1H，d，J＝1.9 Hz).；FAB：269(M+H)+
73 1 Me HCl     NMR：3.12(3H，s)，6.76(1H，dt，J＝7.3，1.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz).；FAB：283(M+H)+
[表18]
Figure S2006800295868D00442
[表19]
Figure S2006800295868D00451
[表20]
Figure S2006800295868D00461
No     R5   No   R5
1     -C(O)Ph   2   -S(O)2Ph
[表21]
Figure S2006800295868D00462
No     R5   R1   No     R5   R1
    3     Ac   null   7     iPr   6-F
    4     -S(O)2Me   null   8     iPr   8-F
    5     -C(O)iPr   null   9     iPr   7-Me
    6     -S(O)2iPr   null   10     iPr   9-Me
[表22]
Figure S2006800295868D00463
Figure S2006800295868D00464
[表23]
Figure S2006800295868D00471
Figure S2006800295868D00472
[表24]
Figure S2006800295868D00473
产业上利用的可能性
本发明化合物对5-HT2B和5-HT7受体这两者具有良好的拮抗活性，所以作为医药品、特别是IBS的治疗药和/或偏头痛的预防药是有用的。

Claims (22)

1.以通式(I)表示的酰基胍衍生物或其制药学上可接受的盐；
Figure S2006800295868C00011
式中符号的含义如下所述：
R1和R2：相同或不同，可被取代的低级烷基、低级链烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低级烷基、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、环烷基、芳基或杂环基，R1和R2中的芳基和杂环基都可以被取代；
R0和R0a：相同或不同，-H或低级烷基；
m、n和p：相同或不同，0、1或2；
X：-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
Y：(i)X为-C(R3)(R4)-时：单键；
(ii)X为-N(R5)-时：单键或-O-；
R3和R4：相同或不同，-H、可被取代的低级烷基、卤素、-OR0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-SH或-S(O)p-低级烷基，
或者，R3和R4可以形成一体，形成为氧代、低级亚烷基-O-、-O-低级亚烷基-O-、低级亚烷基-S-、-S-低级亚烷基-S-或者可在其中介以选自-O-、-NR0-和-S(O)p-的1或2个基团的低级亚烷基；
R5：-H、可被取代的低级烷基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、-S(O)p-低级烷基、-S(O)p-芳基、环烷基、杂环基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、-C(O)-芳基或-C(O)-杂环基，
其中，R5中的芳基和杂环基都可以被取代；
A环：(i)X为-C(R3)(R4)-时：环烯环或5～8元的单环杂环，
(ii)X为-N(R5)-时：苯环、环烯环或5～8元的单环杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为-C(R3)(R4)-。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，A环为噻吩环或吡啶环。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，由A环、包含X和Y的环以及苯环构成的三环体系为茚并[2，1-b]噻吩或茚并[2，1-c]吡啶。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，胍基羰基的取代位置相对于Y为对位。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R3和R4为相同或不同的低级烷基或-OR0，或者R3和R4形成一体，形成为氧代、低级亚烷基-O-或-S-低级亚烷基-S-。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为-N(R5)-。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Y为单键。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，A环为苯环。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，胍基羰基的取代位置相对于Y为对位。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R5为低级烷基、环烷基、低级亚烷基-环烷基、杂环基、低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基。
12.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Y为-O-。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，A环为苯环。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，胍基羰基的取代位置相对于Y为对位。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R5为低级烷基、环烷基、杂环基或低级亚烷基-(可被低级烷基取代的杂环基)。
16.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自N-(二氨基亚甲基)-4，5-二氢-3H-螺[呋喃-2，4’-茚并[1，2-b]噻吩]-6’-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-9-异丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-10-异丙基-10H-吩嗪-2-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，4’-茚并[1，2-b]噻吩]-6’-羧酰胺、N-(二氨基亚甲基)-4-甲氧基-4-甲基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酰胺。
17.医药组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体。
18.如权利要求17所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物是5-HT2B和5-HT7受体拮抗药。
19.如权利要求17所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物是偏头痛预防药。
20.如权利要求17所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物是IBS治疗药。
21.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐在5-HT2B和5-HT7受体拮抗药、偏头痛预防药和/或IBS治疗药的制造中的应用。
22.偏头痛的预防方法和/或IBS的治疗方法，其特征在于，包括向患者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐的步骤。
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