WO2006085510A1 - 過敏性腸症候群の治療薬 - Google Patents

過敏性腸症候群の治療薬 Download PDF

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WO2006085510A1
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fluorene
receptor
carboxamide
selective
diaminomethylene
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Shinobu Akuzawa
Hiroyuki Ito
Toshihiro Watanabe
Hiroyoshi Yamada
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Astellas Pharma Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a therapeutic agent for irritable bowel syndrome.
  • IBS Irritable bowel syndrome
  • IBS is a disease in which movement and secretion of the large intestine and small intestine become excessive, and stool abnormalities (diarrhea, constipation) and symptoms such as abdominal pain and abdominal sensation are chronically repeated. It is. IBS is classified into diarrhea type, constipation type, and alternating type of diarrhea and constipation according to its symptoms. Development of drugs with sufficient efficacy and safety against these symptoms is desired and research is ongoing.
  • 5-HT (serotonin) modulators are attracting attention as therapeutic agents for IBS.
  • 5-HT is a monoamine neurotransmitter and expresses various physiological actions via 5-HT receptors. It has been pointed out that there is a causal relationship between the pathology of IBS and the amount of serotonin in the blood.
  • there is a literature that points to an increase in blood 5-HT concentration after meals, which is deeply related to the pathological condition (Gut (1998) 42, 42-46).
  • Alosetron (5-HT receptor antagonist) is clinically used as a treatment for diarrhea
  • tegaserod 5-HT
  • 5-HT receptors are known to have three subtypes: 5-HT, 5-HT and 5-HT.
  • 5-HT 5-HT
  • the 2B receptor is localized in the longitudinal muscle of the human ileum, and 5-HT receptor antagonists are contracted by 5-HT. Suppressed (Br. J. Pharmacol. (1995) 114, 1525-1527), 5-HT receptor localized in human colon
  • 5-HT receptors are also found in the guinea pig small intestine (Eur. J. Pharmacol. (1995) 280, 243-250) and
  • the 5-HT selective antagonistic compound suppressed the contraction of human intestinal tissue by electrical stimulation.
  • Patent Document 2 There is a report that the compound was suppressed (Patent Document 2).
  • the literature includes 5-HT antagonist compounds.
  • the 5-HT selective antagonistic ligation compound is a 5-HTP-induced mouse defecation model and mouse acetate.
  • the reference includes 5-HT
  • 5-HT receptor selective antagonist compounds and 5-HT receptor selective antagonist compounds
  • Patent Document 4 Patents relating to a method for treating urinary incontinence using a combination of these compounds or compounds having both actions have been published.
  • 5-halotryptamine derivatives useful as ligands for 5-HT receptors and Z or 5-HT receptors
  • Patent Document 5 A compound having affinity for 3-HT 3 receptor has been disclosed (Patent Document 5). Public
  • the report includes various diseases involving serotonin receptors as indications for the compound, including irritable bowel disease.
  • various diseases involving serotonin receptors as indications for the compound, including irritable bowel disease.
  • the gazette There is no disclosure of specific pharmacological data showing that it is effective for irritable bowel disease.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z056010
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 9-510216
  • Patent Document 3 International Publication No. 04Z014428 Pamphlet
  • Patent Document 4 U.S. Patent No. 6440988
  • Patent Document 5 International Publication No. 03Z000252 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for IBS that has an excellent therapeutic effect of IBS and has reduced side effects found in existing drugs.
  • 2B 7 is important, and when these selective antagonists are used at the same time, they exhibit a powerful pathologic amelioration effect that is not observed when used alone, -Similar effects can be obtained using compounds that have both HT receptor and 5-HT receptor antagonism.
  • the present invention was completed by knowing that it can be confirmed.
  • the medicament of the present invention is 5-HT
  • the present invention comprises a selective 5-HT and 5-HT receptor dual antagonist as an active ingredient.
  • a selective 5-HT and 5-HT receptor dual antagonist which is the following embodiment
  • It relates to a therapeutic agent for IBS as an active ingredient.
  • a selective 5-HT and 5-HT receptor dual antagonist is a 5-HT and 5-HT receptor
  • 2-B receptor antagonist compound with selective binding affinity for 2B 7 2B container, b) as second component
  • a 5-HT receptor antagonist compound with selective binding affinity for 5-HT receptor A 5-HT receptor antagonist compound with selective binding affinity for 5-HT receptor
  • Consisting of a preparation comprising a 5-HT receptor antagonist compound having an excellent binding affinity as an active ingredient
  • the first and second formulations are administered simultaneously or separately I
  • the present invention also provides a selective binding to both the 5-HT and 5-HT receptors described in (1) above.
  • a 5-HT and 5-HT receptor dual antagonist compound having affinity is represented by the following general formula (I):
  • the present invention relates to a therapeutic agent for IBS, which is a fluorene derivative or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 the same or different from each other, -R °, lower alkyl, lower alkyl, halogen, -OH ⁇ -0-R. ,-0- CO-R. ,-NH,-NR 6 -R. ,-CN ⁇ -NO,-CH0,-CONH, -CO
  • R ° same or different, -0H, -0-C alkyl, -NH, -NR 6 -C alkyl
  • R 6 the same or different, lower alkyl or H;
  • R °° the same or different, lower alkylene
  • n 0, 1 or 2;
  • R 7 and R 8 the same or different, -H, -R °, halogen, -OH, -0-R °, -NH, -NR 6
  • R 4 and R 5 the same or different from each other,-H,-R °, -CO-R °, -CO-R °, or R 4 and R 5
  • R 4 and R 5 combine to form a 5-membered heterocycle with the NCZ- group.
  • this invention also includes the following aspects.
  • 5-HT receptor antagonist with selective binding affinity for ⁇ 5- ⁇ receptor for manufacturing
  • a method for treating IBS comprising administering a combination of an antagonistic compound and an active ingredient, which also has formulation power, to a patient simultaneously or separately.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention inhibits the functions of both 5-HT and 5-HT receptors.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of measuring the number of defecations at the time of RS-127445 administration in the rat restraint stress fecal excretion model of Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of measuring the number of defecations when administered with SB-269970 in the rat restraint stress fecal excretion model of Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of measuring the number of defecations at the time of simultaneous administration of RS-127445 and SB-269970 in the rat restraint stress stool excretion model of Example 1.
  • “Antagonist” refers to a drug that acts antagonistically on an agonist to attenuate its action.
  • 5-HT and 5-HT receptor dual antagonist refers to seroto which is an agonist.
  • Binding affinity means the ability to bind to a part of the receptor, and this evaluation is based on the Ki value calculated by the in vitro receptor binding test, as shown in the test examples below.
  • IC does not show sufficient inhibitory effect at a certain concentration.
  • the IC value of the compound may be considered higher than the concentration.
  • the 2B 7 2B receptor dual antagonist compound is a receptor that selectively binds to each other.
  • a binding affinity for a receptor is "selective" compared to another receptor.
  • the binding affinity for the receptor is a binding affinity for the other receptor. Compared to high, it means things.
  • “selective” refers to a case where the Ki value or IC value indicating the binding affinity to the receptor is 1/10 or less compared to that of “other receptors”.
  • This value is 1/50 or less, more preferably 1/100 or less, even more preferably 1/500 or less, and particularly preferably 1/1000 or less.
  • the “other receptors” are other receptors reported in existing non-selective serotonin antagonists, and particularly preferably receptors involved in action.
  • 5-HT selective antagonistic compounds include a, M and D
  • 5-HT selective compound compared to the 2B 1 1 receptor, preferably M, D, 5-HT, 5-
  • HT HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT and 5-HT receptors, and more preferably HI, M, D, 5-HT
  • 5-HT compared to 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT and 5-HT receptors
  • 5-HT receptor antagonist compounds with selective binding affinity to 5-HT receptor (hereinafter referred to as 5
  • -HT is abbreviated as a selective antagonist-complex) ”as compared to a, M and D receptors.
  • a selective compound preferably a, M, D, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT,
  • 5-HT and 5-HT receptors and more preferably a, M, D, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5
  • 5-HT and 5-HT selective dual antagonist compounds -HT receptor dual antagonist compounds
  • a, M, D, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT and 5-HT acceptors Preferably a, M, D, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT and 5-HT acceptors
  • the “selective 5-HT and 5-HT receptor dual antagonist” of the present invention includes ⁇ , ⁇
  • D receptors preferably a, M, D, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT and 5-HT
  • 2 1 1 2 1A IB 3 4 6 receptor more preferably a, M, D, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-H
  • IC value 1/10 or less, more preferably 1/50 or less, and even more preferably 100 minutes
  • test compounds that can be used for screening newly synthesized compounds, commercially available products, various known compounds registered in chemical libraries, unknown compounds, and combinations obtained by combinatorial chemistry technology A group of objects can be used.
  • culture supernatants of microorganisms, natural components derived from plants and marine organisms, animal tissue extracts and the like can also be used.
  • a chemical compound obtained by chemically modifying a chemical compound found by screening can also be used.
  • any compound that is selective for the 5-HT receptor This shall Not.
  • RS-127445, LY-266097, SB-204741, SB-215 505, SB-206553, EGIS-7625, PGN-1164, 4- (thio or selenoxanthene-9-ylidene) pipette are preferred.
  • Lysine or atalidine derivatives, 2-oxazolamine derivatives (WO200306822 6), and 2-thiazolamine derivatives are preferred.
  • the “5-HT selective antagonistic compound” in the present invention is, for example, described in Reference Examples 2 and 3 below.
  • Specific compounds include, for example, known 5-HT selective antagonists.
  • DR_4004 S B-258719, SB-258741, SB-269970, SB-656104, SB-691673, aminotriazole derivatives, aminotetralin derivatives, 11-phenol apomorphine derivatives, tetrahydrobenzindole derivatives are preferable.
  • the “5-HT and 5-HT selective dual antagonist compound” in the present invention includes, for example,
  • R 3 is -H or R ° and R 4 and R 5 are H or R °, more preferably R 3 , R 4 and R 5 are both -H.
  • n is 1 and R 1 is —OH, —0-C alkyl, —NR 6 —C alkyl and halogen
  • R 7 and R 8 are the same or different from each other, -H, -R °, -OH, -O-R °, -O-R °° -OH or -O-R °° -0-
  • C alkyl force R QQ C alkylene is preferable.
  • R 7 and R 8 are in the form of “-0-, -S (O)-, -NR 6 -and -CONR 6- selected from the group that also has force
  • a compound that forms a 3- to 8-membered ring together with the C atom to which they are attached A compound that forms a 3- to 8-membered ring together with the C atom to which they are attached.
  • Alkyl '' is C alkyl having methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • “Lower alkenyl” is an alkenyl group of C, preferably bur, allyl, 1
  • “Lower alkynyl” is an alkyl group of C, preferably ethynyl, 1-pro
  • the “lower alkylene” is preferably a linear alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene, and a branched alkylene such as methylmethylene. Methylene, ethylene and trimethylene are particularly preferred.
  • Halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • Cycloalkyl is a C 1 cycloalkyl group having a bridge
  • Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl groups are preferred.
  • a “nitrogen-containing saturated heterocycle” it may contain one N atom, and may further contain one heteroatom of N, S and O force.
  • the “oxygen-containing saturated heterocycle” is a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle containing one O atom and further containing one N atom, preferably Are tetrahydrofural, tetrahydrobiral, dihydrobiral and morpholinyl groups.
  • lower alkyl optionally substituted with halogen is lower alkyl substituted with one or more halogens in addition to the above lower alkyl, preferably having 1 to 5 F C alkyl, more preferably fluoromethyl, difluoromethyl
  • lower alkylene which may be interrupted is selected from the group consisting of lower alkylene, or a lower alkylene having -0-, -S (O)-, -NR 6-, and -CONR 6 -force in the middle or at the end thereof.
  • the salt of the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorus.
  • Inorganic acids such as acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, And acid addition salts with organic acids such as glutamic acid.
  • a compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention may have geometric isomers and tautomers.
  • the following tautomers exist in the compounds in which R 3 is —H.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention includes one of such tautomers or a mixture thereof. Further, when an isomer based on an asymmetric carbon atom exists, the active ingredient of the medicament of the present invention includes a mixture or an isolated product of these optical isomers. In addition, depending on the type of substituent, an N-talent oxide may be formed, and these N-talents are also included. Furthermore, various hydrates, solvates and polymorphic substances are also included.
  • the compounds that are active ingredients of the medicament of the present invention include all compounds that are metabolized in vivo and converted to the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and all prodrugs.
  • the group that forms this prodrug is described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985). Group.
  • LY-266097 J. Serotonin Res. (1996) 3, 131), SB- 200646 (J. Med. Chem. (1993) 36, 1104), SB-204741 (J. Med. Chem. (1995) 38, 855), SB-206553 (J. Med. Chem. (1996) 39, 2773), EGIS-7625 (Cardiovascular Drugs and Therapy (200 3) 17, 427-434, 4_ Selenoxanthene-9_ylidene) piperidine or atalidine derivatives (WO2003035646, US2003166672), 2-oxazoleamine derivatives (WO200 3068226), 2-thiazolamine derivatives (WO200306822 7 ).
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention and a salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is possible to protect the functional group with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily transferred to the functional group. It may be effective.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a force group, a carboxyl group, and the like, and examples of protective groups thereof include those by Green (T.W.t ⁇ reene) and Utz (PGM Wuts), Protective groups described in [Protective uroups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999, John Wiley & Sons)] can be mentioned, and these may be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group or converting it to a desired group as necessary.
  • a prodrug of a compound that is an active ingredient of the medicament of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or carrying out a reaction using the obtained compound, in the same manner as the above protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • L 1 represents —OH or —O-lower alkyl, or a leaving group such as halogen, —0-methanesulfol or —0-p-toluenesulfonyl).
  • a compound represented by formula (I) (hereinafter abbreviated as compound (I)) is obtained by subjecting a compound represented by (1) which is a carboxylic acid or a reactive derivative thereof to an amin derivative (2) to an amidation reaction. It can be manufactured.
  • HBTU HBTU
  • additives such as acid azide (DPPA), phosphorus oxychloride, etc. (for example, N-hydroxysuccinimide (HONSu) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt))! .
  • the reaction is carried out using an equal amount of compound (1) and an amine derivative (2) or one of them in an excess amount, and using a condensing agent in an equivalent amount or an excess amount relative to the carboxylic acid.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or dimethoxyethane (DME), ethers such as D, ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetonitrile, water, etc.
  • -Under heating it can be carried out preferably at 20 ° C-60 ° C.
  • a compound in which L 1 is a leaving group that is, a reaction of a carboxylic acid
  • the reaction is carried out under the same conditions as in the case of using the above-mentioned free carboxylic acid by using an equal amount of the compound (1) and the amine derivative (2) or an excess amount of one.
  • reactive derivatives of carboxylic acids used here include acid halides (such as acid chloride or acid bromide), acid anhydrides (such as carbon dioxide carbonate, P-toluenesulfonic acid, or isovaleric acid).
  • Reaction in the presence of an inorganic base, etc. may be advantageous in order to allow the reaction to proceed smoothly.
  • Pyridine can also serve as a solvent.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to under reflux with heating.
  • the reaction is carried out by treating the compound (la) with an equal amount or an excess amount of a reducing agent.
  • a reducing agent sodium borohydride or diisobutylaluminum hydride or the like! ⁇ Lit; ⁇ ⁇ ⁇ , or ⁇ or Richard. Larock, "Comprehensive urganic Transformations” (1989, VCH Publishers, In) described These reducing agents are used.
  • the reaction is carried out under cooling to heating, preferably 20 ° C to room temperature, using aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, DMSO, alcohols (methanol, ethanol, etc.) or water or a mixture thereof as a solvent. To do.
  • compound (I) has various side chains and substituents
  • these compounds can also be produced by applying a method obvious to those skilled in the art or a known production method, or a modification thereof.
  • a part of the compound (I) can be produced by using the compound (I) as a raw material and applying the following reaction to the conversion of substituents R 7 and R 8 .
  • R 7 or R 8 is halogen
  • one in which R 7 or R 8 is halogen can be produced by subjecting a compound (lb) in which the site is —CH (OH) — to a halogenated reaction.
  • the starting compound (1) in the above production method can be produced using a known method.
  • R 1 (> represents a protecting group such as lower alkyl or benzyl. Show. )
  • the compound (la) in which R 7 and R 8 are together an oxo group and L 1 is a hydroxyl group can be produced by the above reaction route.
  • R 11 and R 12 are optionally substituted lower alkyl, or R 11 and R 12 are in the form of-0 -or! /, Or -NR 6- interrupted! Moyo! / Represents lower alkylene.
  • a compound (lb) in which at least one of R 7 and R 8 is an alkyl group is a fluorene obtained by referring to the method described in J. Am. Chem. Soc, 63, 1948 (1941). This can be produced by brominating the aromatic ring of (14), converting it to a cyan group, and then converting it to a carboxyl group.
  • the bromination reaction may be performed according to the method described in “Orgnikum” pl89, 1973 by H. Becher, and the cyanation reaction may be performed according to the method described in J. Org. Chem., 26, 2522 (1961).
  • R 13 and R 14 are lower alkyl, R 15 is lower alkyl or two R 15 are in the form of lower alkylene, M is a counter cation of an organometallic reagent such as lithium ion or magnesium ion, etc.
  • E is - 0- or S- a
  • L 2 is halogen, - 0- methanesulfonic - le or 0-p-preparative Ruensuruho - a leaving group such as Le
  • Hal is a halogen
  • compounds having various substituents on at least one of R 7 and R 8 are alkylated, etherified, ketalized, aminolated, reduced or halogenated from the 9-keto compound (lc). It can be easily produced by using these reactions or by combining them.
  • the alkylation can be performed using an organometallic reagent such as a Grignard reagent, an organolithium reagent, or an organocerium reagent.
  • an organometallic reagent such as a Grignard reagent, an organolithium reagent, or an organocerium reagent.
  • R "-L 2 is used as an alkylating agent in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide or silver oxide.
  • this alkylation may be carried out under acidic conditions using R "-OH, such as an acid catalyst such as P-toluenesulfonic acid, iron nitrate, or iron perchlorate.
  • the reaction is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, benzene, toluene or xylene at room temperature to under heating.
  • a solvent such as methanol, ethanol, benzene, toluene or xylene
  • the alkylation, amination and reduction reactions can be carried out using the carboxyl form (la) instead of the starting compound (lc).
  • deprotection of the -COOR 1Q group can lead to the corresponding carboxyl form.
  • the compound produced as described above is isolated or purified as a salt by leaving it as it is or subjecting it to a conventional salt formation treatment. Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies.
  • optical isomers can be isolated by conventional methods using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by introducing a racemate into a diastereomeric salt with an optically active organic acid (such as tartaric acid), followed by fractional recrystallization, or by means of force ram chromatography using a chiral filler. Respectively, can be separated and purified.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • a diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • the “combination” means a preparation in which each component is independent and can be used in combination therapy. These may be packaged in a combination (for example, in the form of a kit or the like) or sold separately for combined administration.
  • “simultaneously” means that the first preparation and the second preparation are administered together, and “separately” means that the first preparation and the second preparation are the same or different in the same or different administration routes. It means that they are administered separately at different dosing frequencies or dosing intervals.
  • it is administered simultaneously or separately under the administration conditions such as formulation formulation, administration route, administration frequency, etc.
  • the duration of the active ingredients in the first and second preparations is comparable, it is preferable to administer them simultaneously or within 1 hour before and after.
  • those formulated separately may be mixed and administered using a diluent at the time of use.
  • the kit includes a first formulation containing a 5-HT selective antagonist compound and a 5-HT selective antagonist.
  • 2B 7 Includes a second preparation containing the compound, optionally containing additional preparations and labeling materials that facilitate administration according to the timing of each administration, such as placebo, etc. .
  • the selective 5-HT and 5-HT receptor double antagonist in the present invention is used as an active ingredient I
  • the therapeutic agent for BS and the first preparation or the second preparation constituting the combination of the present invention are usually used using a pharmaceutical carrier, excipient and the like which are usually used in this field.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substance powers and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, Mixed with polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inert solvents such as purified products. Water, ethanol, etc. can be used. In addition to the inert solvent, this composition may contain solubilizers, moisturizers, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (a pharmacopeia name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. In addition, these are manufactured as a sterile solid composition, dissolved and suspended in sterile water or a sterile solvent for injection before use. It ’s all about using it.
  • the therapeutic agent for IBS of the present invention comprises the first component "5-HT selective antagonist compound" and the second component.
  • the amount is appropriately determined according to the individual patient's condition within the range of clinically effective amount when each is prescribed as a single agent.
  • the therapeutic agent for IBS of the present invention contains 5-HT and a 5-HT selective dual antagonist compound.
  • the daily dose is usually about 0.001 force per body weight, 50 mg / kg, preferably ⁇ or 0.01-30 mg / kg, more preferably, for oral administration. ⁇ , 0.05 ⁇ : LOmgZkg ⁇
  • the daily dosage is about 0.001 to 10 mgZkg per body weight, preferably 0.001 to 1. OmgZkg, respectively. Is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc.
  • the dose of the compound, which is each active ingredient in the first preparation or the second preparation constituting the combination of the present invention is within the range of the clinically effective amount when each is formulated as a single agent, and the patient's individual symptoms. It is determined appropriately according to
  • a 2'-methylbiphenyl-2,4-dicarboxylic acid was obtained by treating an ethanol solution of jetyl 2'-methylbiphenyl-2,4-dicarboxylate with a 1M sodium hydroxide aqueous solution.
  • FAB-MS 257 (M + H) +.
  • Ethyl 3-chloro-2'-formylbiphenyl-4-carboxylate was produced from ethyl 4-bromo-2-chromobenzoic acid and 2-formylphenol boronic acid in the same manner as in Production Reference Example 1-a. did. FAB-MS: 288 (M) +.
  • Methylmagnesium bromide is allowed to act on 3-chloropropan-1-ol in THF to give magnesium oxide, and then magnesium metal is allowed to act on Grignard reagent (ClMg (CH
  • Methyl 9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate and sodium borohydride are reacted in methanol at room temperature to reduce the carbonyl group, and then the resulting compound is combined with ketylaminosulfur trifluoride.
  • Methyl 9-fluorine-9H-fluorene-2-carboxylate was obtained by reacting in methylene chloride at room temperature.
  • Propyl 9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate is reacted with ethylene glycol and p-toluenesulfonic acid in benzene by heating to produce propyl spiro [1,3-dioxolan-2,9,- Fluorene] -2, -carboxylate was obtained.
  • Methyl (9EZ) -9-hydroxyimino-9H-fluorene-2-carboxylate was treated with 10% palladium on carbon in acetic anhydride in dioxane in a hydrogen gas atmosphere.
  • 9H-fluorene-9,9-didimethylene dimethanesulfonate was obtained by reacting 9H-fluorene-9,9-diyldimethanol with methanesulfol chloride and triethylamine in methylene chloride at room temperature.
  • Ethyl 9,9-bis [2- (benzyloxy) ethyl] -9H-fluorene-2-carboxylate and palladium carbon are reacted in methanol in a hydrogen gas atmosphere at room temperature to obtain ethyl 9,9.
  • -Bis (2-hydroxyethyl) -9H-fluorene-2-carboxylate was obtained (FAB-MS: 327 (M + H) +).
  • the obtained compound and p-toluenesulfuryl chloride were reacted in the presence of triethylamine in methylene chloride at room temperature, and then the resulting compound and methylamine (40% methanol solution) were carbonated.
  • Methyl 1'-methylspiro [fluorene-9,4, -piperidine] -2-carboxylate was obtained by reaction under heating in dioxane in the presence of potassium.
  • N- (diaminomethylene) -9-hydroxy-9H-fluorene-2-carboxamide 480 mg of sodium chloride in 20 ml of methylene suspension was added with 1.0 g of thioyl chloride and stirred at room temperature for 30 minutes. After removing the solvent, the residue was purified by column chromatography (silica gel 60, methanol Z chloroform) to obtain 155 mg of 9-chloro-N- (diaminomethylene) -9H-fluorene-2-carboxamide.
  • N- (Diaminomethylene) -9,9-bis ( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -9H-fluorene-2-carboxamide In 4 ml of methanol solution of 490 mg, 4M hydrogen chloride methanol 1 ml of the solution was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off and washed with ethyl acetate to obtain 250 mg of N- (diaminomethylene) -9,9-bis (hydroxymethyl) -9H-fluorene-2-carboxamide hydrochloride.
  • N- (diaminomethylene) -8-hydroxymethyl-9-oxo-9H-fluorene-2-carboxamide Add 55 mg of hydroxylamine hydrochloride to 3 ml of pyridine solution and stir at room temperature for 10 hours. did. After distilling off the solvent, water-ethanol was added, and the precipitated solid was purified by Chromatrex (Methanol Z Chloroform) to give (9EZ) -N- (diaminomethylene) -9-hydroxyimino-8 Hydroxymethyl-9H-fluorene-2-carboxamide 14 mg was obtained as a white solid.
  • Guadine hydrochloride 1.38 g of DMF 8 ml solution was charged with 2.99 ml of a methanol solution of sodium methoxide (28%) and stirred at room temperature for 1 hour. To this solution, a DMF 4 ml solution containing 350 mg of ethyl 6-methyl-9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate was added and stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature and distilling off the solvent, methanol, water, and 1M aqueous sodium hydroxide solution were added. The precipitated solid was washed with 5 ml of methanol, and N- (diaminomethylene) -6-methyl-9- 215 mg of oxo-9H-fluorene-2-carboxamide was obtained as a yellow solid.
  • each compound of Production Examples 56, 60 and 77 produced as a racemate should be divided using an optically active column.
  • the solvent used as a column used and a mobile phase is shown below.
  • Production examples 78a and 78b Column used: CHIRALPAK AD-H, mobile phase: hexane / ethanol / triethylamine.
  • a compound with “*” added to a substituent in the table indicates one isomer separated from an optical isomer based on the asymmetry of the carbon to which the substituent is bonded.
  • the following symbols shown in the table indicate analysis conditions by high performance liquid chromatography.
  • HEK293-ENBA cells were used as the transgenic cells.
  • the cells were detached with a resident scraper, and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 min, 4 ° C). Homogenized with Polytron (PTA 10-TS) in the presence of 5 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer and centrifuged (40,000 X g, 10 min, 4 ° C.). The suspension was suspended with a homogenizer in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C) was performed, and the suspension was suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and stored at -80 ° C.
  • PTA 10-TS Homogenized with Polytron
  • the suspension was suspended with a homogenizer in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C) was performed, and the suspension was suspended in 50 mM Tris-HCl (p
  • a total amount of 500 1 containing BNA cell membrane preparation and radioligand [ 3 H] Mesulergine (3.1 TBq / mmol;) was incubated at 25 ° C. for 1 hour.
  • Compounds were dissolved in 100% DMSO and diluted to each concentration.
  • Nonspecific binding was defined as the binding amount in the presence of 1 ⁇ M ritanserin, and the specific binding amount was obtained by subtracting the nonspecific binding amount from the total binding amount.
  • 4 mL of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) was added, filtered under reduced pressure through a GF / B glass filter, and the filter was washed with the same buffer (4 mL ⁇ 3).
  • the glass filter was immersed in 5 mL of liquid scintillator (Aquaso 2), and the amount of radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • Compound concentrations and IC values that inhibit receptor binding by 50% were determined by nonlinear regression analysis using SAS (ver.6.11).
  • Ki IC / (1 + [L]
  • the compound of Production Example 3 showed a Ki value of 1.8 nM.
  • the compounds of Production Examples 4, 7, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a to 78b, 85 and 87 are 0.1 to 3500 nM. The Ki value was shown.
  • the cultured human 5-HT receptor-expressing CHO cells were washed with PBS ( ⁇ ). Scrape in the presence of PBS (-)
  • the cells were peeled off with one par, and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 min, 4 ° C). Homogenized with Polytron (PTA 10-TS) in the presence of 5 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer and centrifuged (40,000 X g, 10 min, 4 ° C). The suspension was suspended with a homogenizer in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C) was performed, and the suspension was suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and stored at -80 ° C.
  • PTA 10-TS Homogenized with Polytron
  • the suspension was suspended with a homogenizer in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C) was performed, and the suspension was suspended in 50 mM Tris-HCl (pH
  • a total amount of 500 / zl containing a membrane preparation and radioligand [ 3 H] 5-HT (3.40 TBq / mmol) was incubated at 25 ° C. for 1 hour.
  • the compound was dissolved in 100% DMSO and diluted to various concentrations.
  • Nonspecific binding was defined as the binding amount in the presence of 10 / z M metergoline, and the specific binding amount was obtained by subtracting the nonspecific binding amount from the total binding amount.
  • 4 mL of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) was added, filtered under reduced pressure through a GF / B glass filter, and the filter was washed with the same buffer (4 mL ⁇ 3).
  • the glass filter was immersed in 5 mL of liquid scintillator (Aquaso 2), and the amount of radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • Compound concentrations and IC values that inhibit receptor binding by 50% were determined by nonlinear regression analysis using SAS (ver.
  • Ki IC / (l + [L] / [Kd]) ([L]: Riga
  • the compound of Production Example 3 showed a Ki value of 17.6 nM.
  • the compounds of Production Examples 4, 7, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a to 78b, 85 and 87 are 0.4 to 310 nM. Ki value was shown.
  • Affinity to M and D receptors can be determined by a known method (Journal of Neurochemistry (1986) 4
  • this production example compound is selective for both 5-HT and 5-HT receptors.
  • RS-127445 and SB-269970 described in Example 1 below for each receptor are known.
  • RS-127445 for example, from British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082, The pKi for the 5-HT receptor of this compound is 9.5, and 5-HT, 5-HT
  • PKi to 7 is 8.9, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, a
  • Example 1 Inhibitory effect of test compound on fecal excretion under restraint stress
  • the IBS treatment effect of the pharmaceutical of the present invention was evaluated using a test method in which restraint stress was applied to rats and the amount of defecation was measured (see J. Pharmacol. Exp. Ther. (1992) 261, 297-303). This study is known to show the effectiveness of 5-HT receptor antagonist, a diarrhea-type IBS therapeutic agent.
  • Figures 1 to 4 show the number of defecations measured when each compound was administered and when it was not administered. In both cases, the horizontal axis represents the dose of the compound, and the vertical axis represents the number of defecations per hour.
  • the control indicates the number of defecations when no stress is applied, that is, the reference value.
  • RS-127445 a 5-HT selective antagonist
  • RS-127445 a 5-HT selective antagonist
  • SB-269970 a 5-HT selective antagonist compound
  • a 5-HT selective antagonist compound is also 10 mg / k.
  • the dose of g did not show the effect of suppressing fecal excretion.
  • this compound has a significant inhibitory effect when administered at a dose of 3 mg / kg intraperitoneally (hereinafter abbreviated as ip). Indicated.
  • the compound of Production Example 60b showed the same amount of suppression as Production Example 3 at a dose of 3 mg / kg (p.o.).
  • the therapeutic agent for IBS of the present invention simultaneously inhibits the functions of 5-HT and 5-HT receptors.
  • 5-HT which shows superior therapeutic effects of IBS, and is reported in existing drugs

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Abstract

　本発明は、5-HT2B及び5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する、5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とするIBSの治療薬に関する。 　本発明の医薬組成物は、5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する5-HT2B受容体拮抗剤、又は5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する5-HT7受容体拮抗化合物を、各々単独で用いた場合と比較して良好な薬理作用を示したことから、IBSの治療効果に優れ、かつ、既存のIBSの治療薬に見られる副作用を低減させた薬剤として有用である。

Description

過敏性腸症候群の治療薬
技術分野
[0001] 本発明は過敏性腸症候群の治療薬として有用な医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 過敏性腸症候群 (以下、 IBSと略す）は、大腸や小腸の運動や分泌が過剰になり、 便通異常 (下痢、便秘)と腹痛、腹満感などの症状を慢性的に繰り返す疾患である。 I BSはその症状により下痢型、便秘型、下痢と便秘の交替型に分類される。これらの症 状に対して十分な効果と安全性を有する薬剤の開発が望まれており、研究が進めら れている。
その中で、 5- HT (セロトニン)の調節薬が IBSの治療薬として注目されている。 5-H Tはモノアミン神経伝達物質であり、 5-HT受容体を介して様々な生理的作用を発現 する。 IBSの病態と血中のセロトニン量との間に因果関係があることが指摘されている 。例えば、下痢型 IBSの患者では食後の血中 5-HT濃度の上昇が起こり、これが病態 に深く関わることを指摘した文献がある（Gut (1998) 42, 42-46)。 日本では臨床段階 である力 欧米では既にセロトニン受容体拮抗薬あるいはセロトニン受容体作動薬が 使われている。下痢型の治療薬としては、ァロセトロン (5- HT受容体拮抗薬）が臨床
3
に用いられている。し力しながら、当該化合物には虚血性大腸炎や便秘等の副作用 が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガセロッド (5-HT受
4 容体作動薬）が臨床で用いられている力 副作用も報告されている (Am. J. Gastroen terology (2000) 95, 2698—2709、 Am. J. Gastroenterology (2003) 98, 750—758)。 近年、他の 5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている（Drugs, (2001 ) 61(3), 317-332) o 5- HT受容体は 5- HT力 5- HTの 7つのファミリーに分類され、さ
1 7
らに、 5-HT受容体は 5-HT 、5-HT 及び 5-HT の三種類のサブタイプが知られて
2 2A 2B 2C
いる (Pharmacol. Rev. (1994) 46, 157-203)。 5- HT 受容体及び 5- HT受容体に関し
2B 7
ては、当該受容体と消化管での役割について指摘した文献がある。例えば、 5-HT
2B 受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、 5-HT 受容体拮抗化合物は 5-HTによる収縮を 抑制する（Br. J. Pharmacol. (1995) 114, 1525-1527)、ヒト結腸に局在する 5-HT 受
2B 容体は電気刺激時 5-HT誘発収縮に関与し、 5-HT 受容体拮抗化合物が抑制する
2B
(Br. J. Pharmacol. (2002) 135 1144- 1151)との報告がある。
また、 5-HT受容体はモルモット小腸（Eur. J. Pharmacol. (1995)280, 243-250)およ
7
びラット小腸に存在し（Life Science (2001) 69, 2467-2475)、モルモット回腸の蠕動 運動に関与する（Br. J. Pharmacol. (2003) 138, 1210-1214 )との報告がある。
電気刺激によるヒト腸管組織の収縮を 5-HT 選択的拮抗ィ匕合物が抑制したことが
2B
報告されている（特許文献 1)。当該文献には、 5-HT 拮抗ィ匕合物が IBSに有用であ
2B
るとの記載がある。セロトニン刺激によるラット腸管組織の収縮を 5-HT 選択的拮抗
2B
化合物が抑制したとの報告がある（特許文献 2)。当該文献には、 5-HT 拮抗化合物
2B が機能的腸障害の治療に有用であるとの記載がある。
一方、 5-HT選択的拮抗ィヒ合物が 5-HTP誘発マウス排便モデル、及びマウス酢酸
7
ライジングモデルにぉ 、て効果を示したことが報告されて 、る（特許文献 3)。当該文 献には、 5-HT
7拮抗化合物が下痢型過敏性腸症候群の治療及び予防に有用である との記載がある。
以上のような報告はあるが、現段階では、 5-HT 受容体拮抗化合物又は 5-HT受
2B 7 容体拮抗ィ匕合物として臨床で効果が確認されたものはない。
また、 5-HT 受容体選択的な拮抗化合物及び 5-HT受容体選択的な拮抗化合物
2B 7
を併用して、あるいは両作用を併有する化合物を用いて、尿失禁を治療する方法に 係る特許が公開されて ヽる (特許文献 4)。
しカゝしながら、 5-HT 受容体選択的拮抗化合物と 5-HT選択的拮抗化合物とを組
2B 7
み合わせて、あるいは両作用を併有する化合物を用いて、 IBS治療に適用することを 開示する報告はない。
5-HT受容体及び Z又は 5-HT受容体のリガンドとして有用な 5-ハロトリプタミン誘
6 7
導体に係る特許出願が公開されており、当該公報の 20頁には、 5-HT 、 5-HT及び
2B 6
5-HTの 3受容体に親和性を有する化合物が開示されている (特許文献 5)。当該公
7
報には、当該化合物の適応症としてセロトニンの受容体の関与する様々な疾患が挙 げられており、その中に過敏性腸疾患との記載がある。しかしながら、当該公報には 、過敏性腸疾患に有効であることを示す具体的な薬理学的データの開示は無 、。
[0004] 特許文献 1：国際公開第 02Z056010号パンフレット
特許文献 2：特表平 9 - 510216号公報
特許文献 3：国際公開第 04Z014428号パンフレット
特許文献 4:米国特許第 6440988号明細書
特許文献 5：国際公開第 03Z000252号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、 IBSの優れた治療効果を有し、既存の薬剤にみられる副作用を 低減させた IBSの治療薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、 5-HT受容体サブタイプの拮抗剤と IBSの治療効果との関係につき 鋭意検討した結果、多数のサブタイプの中でも特に 5-HT 受容体及び 5-HT受容体
2B 7 が重要であること、また、それらの選択的拮抗ィ匕合物を同時に使用した場合に、単独 で用いた場合では認められない強力な病態改善作用を示すこと、更に、選択的な 5- HT 受容体及び 5-HT受容体拮抗作用を併有する化合物を用いても同様の効果が
2B 7
確認できること、を知見して本発明を完成させた。本発明の医薬は、 5-HT
2B受容体及 び 5-HT受容体に対して同時かつ選択的に拮抗作用を有する点を特徴としており、
7
一方の受容体拮抗剤の併用であっても、両拮抗作用を併有する二重拮抗剤であつ ても構わない。このような受容体拮抗作用の特徴を有する薬剤が、 IBSの治療に有用 であることは、本発明にお！/、て初めて確認された事実である。
即ち、本発明は、選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする
2B 7
IBSの治療薬に関する。
更に詳しくは、以下の態様である選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を
2B 7
有効成分とする IBSの治療薬に関する。
(1)選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤が、 5-HT 及び 5-HT受容体の
2B 7 2B 7 両方に選択的な結合親和性を有する 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗化合物を
2B 7
含有するものである、 IBSの治療薬、 (2)選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤が、 a)第一成分として 5-HT 受
2B 7 2B 容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体拮抗化合物と、 b)第二成分とし
2B
て 5-HT受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化合物を含有す
7 7
るものである、 IBSの治療薬、及び、
(3) a)第一製剤として 5-HT 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体
2B 2B 拮抗化合物を有効成分とする製剤、及び、 b)第二製剤として 5-HT受容体に選択的
7
な結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤からなる組合
7
せ物であって、該第一及び第二製剤は同時にもしくは別々に投与されるものである I
BSの治療用組合せ物、
に関する。
また、本発明は、上記（1)記載の「5-HT 及び 5-HT受容体の両方に選択的な結
2B 7
合親和性を有する 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗化合物」が、下記一般式 (I)で
2B 7
示されるフルオレン誘導体またはその塩である、 IBSの治療薬に関する。
[化 2] ^ n RiK, 4
(R1)^¾ V z ( 1 )
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2 :同一又は互いに異なって、 - R°、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、ハロゲ ン、 - OHゝ - 0- R。、 - 0- CO- R。、 - NH、 - NR6- R。、 - CNゝ -NO、 - CH0、 - CONH、 -CO
2 2 2
— NR6— R°、 -CO H、 -CO— R°、— CO— R°、— NR6— CO— R°、— NR6— CO— R°、— 0— CO— NR6— R
2 2 2
— SHゝ— S(0)— R0、— S(0)2— NH — S(0)2— NR6— R0、— NR6— S(0)2— R0、— R00— 0— CO— R0、 - R00- NR6- R°、 - 。- CN、 - R°°- CONH、 - R°°- CO- NR6- R°、 - R°°- CO H、 - R°°- CO - R°、
2 2 2
- R00- CO- R0、 - R00- NR6- CO- R0、 - R00- NR6- CO - R。、 - R00- 0- CO- NR6- R。、シクロアル
2
キル又は含窒素飽和へテロ環。ここに当該含窒素飽和へテロ環は、低級アルキル、 - 0H、 - 0- R°、 -NH、 -NR6-R°及びォキソ (=0)力もなる群より選択される 1〜2個の置換
2
基で置換されていてもよい； R°:同一若しくは互いに異なって、 - 0H、 -0-C アルキル、 -NH、 -NR6-C アルキ
1-4 2 1-4 ル及びハロゲンカゝらなる群より選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい低 級アルキル；
R6:同一若しくは互いに異なって、低級アルキル又は H ;
R°°:同一若しくは互いに異なって、低級アルキレン；
p : 0、 1又は 2 ;
n: 0、 1又は 2 ;
1^ 0又は1；
R7及び R8 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、ハロゲン、 -OH, - 0- R°、 - NH、 - NR6
2
- R°、 - NR6- CO- R°、 - 0- R°°- 0H、 - O- R°°- O- R°、シクロアルキル、含酸素飽和へテロ 環、或いは R7及び R8がー体となって、ォキソ（=0)、 =N- OH、 =N- OR。及びテトラヒドロ ビラ-リデン力 なる群より選択される基を形成してもよぐ或いは R7及び R8がー体と なって、 - 0-、 -S(O) -、 - NR6-及び- CONR6-からなる群より選択される 1〜2個の基で
P
中断されて 、てもよ 、低級アルキレンを形成し、それらが結合する C原子とともに 3〜
8員環を形成してもよい；
Z :-NH-;
R3 :- H又は R°;及び
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -CO - R°、 - CO-R°、或いは R4及び R5
2
がー体となって二価基を形成し、 R4及び R5が結合して ヽる- N-C-Z-基とともに 5員へ テロ環を形成してもよぐこのとき Zは更に、 -0-又は S-であってもよぐ当該 5員環は 低級アルキル、 - OH、 - 0- R°、 - NH、 - NR6- R°、及びォキソ（=0)力 なる 1〜2個の置
2
換基で置換されていてもよい。以下同様。 )
更に、本発明は以下の態様をも包含する。
〔1〕 IBSの治療薬の製造のための、選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤の
2B 7
使用。
〔2〕選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする IBSの治療薬の
2B 7
製造のための、 Γ5-ΗΤ 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体拮抗
2B 2B
化合物」の使用。 〔3〕選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする IBSの治療薬の
2B 7
製造のための、 Γ5-ΗΤ受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化
7 7
合物」の使用。
〔4〕選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤の有効量を患者に投与すること
2B 7
を含む IBSの治療方法。
〔5〕5-HT 選択的受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤と 5-HT選択的受容体
2B 7
拮抗ィ匕合物を有効成分とする製剤力もなる組み合わせ物を、同時にもしくは別々に 患者に投与することを特徴とする IBSの治療方法。
[6] Γ5-ΗΤ 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体拮抗化合物」を
2B 2B
有効成分とする、 IBSの治療のために「5-HT受容体に選択的な結合親和性を有する
7
5-HT受容体拮抗化合物」の投与を受けて!/、る患者に対する IBSの治療効果増強剤
7
〔7〕 Γ5-ΗΤ受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化合物」を有
7 7
効成分とする、 IBSの治療のために「5-HT 受容体に選択的な結合親和性を有する 5
2B
-HT 受容体拮抗化合物」の投与を受けて 、る患者に対する IBSの治療効果増強剤
2B 発明の効果
[0009] 本発明医薬の有効成分は、 5-HT 及び 5-HT受容体の両方の機能を阻害すること
2B 7
により、一方の受容体の選択的拮抗剤では成し得ない優れた IBSの治療効果を発揮 する。更に、 5-HT 及び 5-HT受容体以外の受容体拮抗に起因する広範な副作用
2B 7
も低減されることから、効果の優れる安全性の高 、IBSの治療薬として有用である。 図面の簡単な説明
[0010] [図 1]実施例 1のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、 RS-127445投与時の排便 個数を測定した結果を示すグラフである。 1、 3、 10mg/kgの各投与群は非投与群と比 較して有意差は認められな力つた (N=10)。
[図 2]実施例 1のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、 SB-269970投与時の排便 個数を測定した結果を示すグラフである。 1、 3、 10mg/kgの各投与群は非投与群と比 較して有意差は認められな力つた (N=10)。 [図 3]実施例 1のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、 RS-127445及び SB-2699 70同時投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネッ ト法により行った。グラフ中、 *は有意水準 5%で有意であることを、 **は 1%で有意であ ることを、 ***は 0.1%で有意であることを各々示す（N=10)。
[図 4]実施例 1のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、製造例 3の化合物投与時 の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法により行つ た。グラフ中、 ***は有意水準 0.1%で有意であることを示す (N=10)。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明につ 、て詳述する。
「拮抗剤」とは作動薬に対し拮抗的に作用してその作用を減弱させる薬剤をいう。 本発明において、「5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤」とは、作動薬であるセロト
2B 7
ニンと拮抗的に作用して 5-HT 及び 5-HT受容体の双方を介した作用を同時に減
2B 7
弱させる薬剤を意味し、両拮抗作用を併有する化合物を有効成分とする薬剤、及び 、 5-HT 受容体拮抗作用を有する化合物と 5-HT受容体拮抗作用を有する化合物
2B 7
の両方を有効成分とする合剤を包含する。
「結合親和性」とは受容体の一部に結合することができる能力を意味し、この評価は 、後記の試験例のように in vitroの受容体結合試験によって算出される Ki値、場合に より同じ条件下で行われた受容体結合試験における IC 値を比較することにより行う
50
。なお、受容体の結合試験において、一定の濃度で十分な阻害作用を示さず IC 値
50 を算出できない場合には、その化合物の IC 値を当該濃度以上とみなすことがある。
50
「5-HT 受容体拮抗化合物」、「5-HT受容体拮抗化合物」及び「5-HT 及び 5_HT
2B 7 2B 受容体の二重拮抗化合物」として好ましくは、それぞれ選択的に結合する受容体へ
7
の結合親和性を表す Ki値力 1 μ Μ以下、より好ましくは 0.5 Μ以下、更に好ましくは、 0.1 Μ以下、特に好ましくは、 0.05 μ Μ以下である拮抗ィ匕合物である。
[0012] ある受容体への結合親和性が他の受容体と比較して「選択的」であるとは、当該受 容体への結合親和性が「他の受容体」への結合親和性と比較して高 、事を意味する 。本発明において「選択的」とは、当該受容体への結合親和性を示す Ki値若しくは IC 値が、「他の受容体」のそれと比較して 10分の 1以下である場合を指し、より好ましく はこの値が 50分の 1以下、更に好ましくは 100分の 1以下、より更に好ましくは 500分の 1以下、特に好ましくは 1000分の 1以下である。
ここに、「他の受容体」としては、既存の非選択的セロトニン拮抗剤において報告さ れる他の受容体であって、殊に好ましくな 、作用に関与する受容体である。
従って、具体的な「5-HT 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体
2B 2B 拮抗化合物（以下、 5-HT 選択的拮抗ィ匕合物と略記する）」としては、 a 、M及び D
2B 1 1 受容体と比べて 5-HT 選択的な化合物であり、好ましくは 、 M、 D、 5-HT 、 5-
2 2B 1 1 2 1A
HT 、 5-HT、 5-HT、 5-HT及び 5- HT受容体と、より好ましくはひ 、 M、 D、 5- HT
1B 3 4 6 7 1 1 2 1
、 5-HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5- HT、 5- HT、 5- HT及び 5- HT受容体と比べて 5- HT
A IB 2A 2c 3 4 6 7
2B選択的な化合物である。
「5-HT受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化合物（以下、 5
7 7
-HT選択的拮抗ィ匕合物と略記する）」としては、 a 、 M及び D受容体と比べて 5-HT
7 1 1 2
選択的な化合物であり、好ましくは a 、 M、 D、 5-HT 、 5- HT 、 5- HT 、 5- HT、
7 1 1 2 1A IB 2B 3
5-HT及び 5— HT受容体と、より好ましくは a 、 M、 D、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5
4 6 1 1 2 1A IB 2A
-HT 、 5-HT 、 5-HT、 5-HT及び 5-HT受容体と比べて 5-HT選択的な化合物で
2B 2c 3 4 6 7
ある。
「5-HT 及び 5-HT受容体への両方に選択的な結合親和性を有する 5-HT 及び 5
2B 7 2B
-HT受容体の二重拮抗化合物（以下、 5-HT 及び 5-HT選択的二重拮抗化合物と
7 2B 7
略記する）」としては、 、 M及び D受容体と比べて 5-HT 及び 5-HT選択的な化
1 1 2 2B 7
合物であり、好ましくは a 、 M、 D、 5-HT 、 5- HT 、 5- HT、 5- HT及び 5- HT受容
1 1 2 1A IB 3 4 6 体と、より好ましくは a 、 M、 D、 5-HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT、 5— HT
1 1 2 1A IB 2A 2c 3 4 及び 5-HT受容体と比べて 5-HT 及び 5-HT選択的な化合物である。
6 2B 7
また、本発明の「選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤」としては、 α 、Μ
2Β 7 1 1 及び D受容体、好ましくは a 、 M、 D、 5-HT 、 5- HT 、 5- HT、 5- HT及び 5- HT
2 1 1 2 1A IB 3 4 6 受容体、より好ましくは a 、 M、 D、 5-HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT、 5— H
1 1 2 1A IB 2A 2c 3
T及び 5-HT受容体に対して、 5-HT 及び 5-HT受容体に対する結合親和性 (Ki値
4 6 2B 7
若しくは IC 値）が、 10分の 1以下、より好ましくは 50分の 1以下、更に好ましくは 100分
50
の 1以下、より更に好ましくは 500分の 1以下、特に好ましくは 1000分の 1以下である、 5-HT 選択的拮抗化合物と 5-HT選択的拮抗化合物の合剤若しくは 5-HT 及び 5-
2B 7 2B
HT選択的二重拮抗化合物を有効成分とする 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤
7 2B 7
である。
本発明における「5-HT 選択的拮抗化合物」、「5-HT選択的拮抗化合物」、及び「
2B 7
5-HT 及び 5-HT選択的二重拮抗化合物」は、後記参考例に示すような方法で受
2B 7
容体親和性を大量の化合物についてスクリーニングすることにより、容易に見出すこ とができる化合物である。このような評価においては、 HTS (ハイスループットスクリー ユング)法が常套的かつ効率的な手段として用いられる。また、スクリーニングに用い ることのできる被検化合物として、新規合成化合物、市販品又はケミカルライブラリに 登録されている種々の活性については不明の公知化合物、コンビナトリアル'ケミスト リー技術によって得られたィ匕合物群を用いることができる。また、微生物の培養上清 や、植物、海洋生物由来の天然成分、動物組織抽出物なども用いることができる。さ らに、スクリーニングで見いだされたィ匕合物をィ匕学的に修飾したィ匕合物も用いること ができる。
例えば、本発明における「5-HT 選択的拮抗化合物」は、後記参考例 1及び 3に記
2B
載の受容体親和性スクリーニング法、あるいはこれに類似する方法を実施することに より、見出すことができる。具体的な化合物としては、例えば、既知の 5-HT
2B選択的 拮抗化合物である、 RS- 127445(British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1 082)、 LY- 266097 (J. Serotonin Res. (1996) 3, 131)、 SB- 200646 (J. Med. Chem.(199 3) 36, 1104)、 SB— 204741 (J. Med. Chem. (1995) 38, 855)、 SB- 206553 (J. Med. Che m. (1996) 39, 2773)、 SB- 215505 (British J. Pharm (2004) 142, 1332— 1342)、 SB— 221 284 (9th RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium (1997) PI (Poster), 7 Sep)、 EGI S-7625(Cardiovascular Drugs and Therapy (2003) 17, 427-434、 PGN- 1164 (Digestiv e Disease Week ASGE Annual Meeting, orlando (2003) Abs T- 1797)、 PRX- 08066 ( Daily Drug News, com (Daily Essentials) Dec 5 (2005))、 4— (チォ若しくはセレノキサ ンテン- 9-イリデン)ピぺリジン又はアタリジン誘導体 (WO2003035646、 US2003166672 )、 2-ォキサゾールァミン誘導体 (WO2003068226)、 2-チアゾールァミン誘導体 (WO 2003068227)等が挙げられるが、 5-HT 受容体選択的である化合物であればこの限 りではない。中でも好ましくは、前記の RS-127445、 LY-266097, SB-204741, SB-215 505、 SB-206553、 EGIS-7625、 PGN-1164、 4- (チォ若しくはセレノキサンテン- 9-イリ デン)ピぺリジン又はアタリジン誘導体、 2-ォキサゾールァミン誘導体 (WO200306822 6)、及び 2-チアゾールァミン誘導体である。
本発明における「5-HT選択的拮抗ィ匕合物」は、例えば、後記参考例 2及び 3に記
7
載の受容体親和性スクリーニング法、あるいはこれに類似する方法を実施することに より、見出すことができる。具体的な化合物としては、例えば、既知の 5-HT選択的拮
7 抗化合物である DR- 4004 (J. Med. Chem. (1999) 42, 533)、 SB- 258719 (J. Med. Che m. (1998) 41, 654- 657)、 SB- 2587410. Med. Chem. (2000) 43, 342-345)、 SB- 26997 0 (J. Med. Chem. (2000) 43, 342- 345)、 SB- 656104(Bioorg.Med.Chem丄 ett. (2002) 12, 3341-3344)、 SB- 691673(Bioorg.Med.Chem丄 ett. (2003) 13, 1055-1058)、アミノト リアゾール誘導体（Bioorg.Med.Chem丄 ett. (2004) 14, 4245-4248)、アミノテトラリン誘 導体 (J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930)、アミノクロマン誘導体 (J.Med.Chem. (200 4) 47, 3927-3930)、 11 -フ -ルアポモルフイン誘導体 (J.Med.Chem. (2001) 44, 133 7-1340)、ェルゴリン誘導体 (W09632944)、テトラヒドロべンゾインドール誘導体（Bioo rg.Med.Chem丄 ett. (2002) 12, 2549- 2552)、アミノアルキルピロリジン誘導体 (WO20 0236560)、アミドウレア誘導体 (WO200236554)、スルホン誘導体（US20040229864) 、スルホンアミド誘導体 (WO2005005387)等が挙げられるが、同様に 5-HT受容体選
7 択的である化合物であればこの限りではない。中でも好ましくは、前記の DR_4004、 S B- 258719、 SB- 258741、 SB- 269970、 SB- 656104、 SB- 691673、アミノトリアゾール誘 導体、アミノテトラリン誘導体、 11-フエ-ルアポモルフイン誘導体、テトラヒドロべンゾィ ンドール誘導体）、アミノアルキルピロリジン誘導体、アミドウレア誘導体、スルホン誘 導体である。
また、本発明における「5-HT 及び 5-HT選択的二重拮抗化合物」は、例えば、後
2B 7
記参考例 1乃至 3に記載の受容体親和性スクリーニング法を逐次実施することにより 見出すことができる。好ましくは、前記式 (I)で示される化合物またはその塩であり、 特に好ましくは以下の化合物またはその塩である。
(0 R3が- H又は R°であり、かつ、 R4及び R5カ H又は R°である化合物、より好ましくは R3 、 R4及び R5がいずれも- Hである化合物。
(ii) nが 1であり、かつ、 R1が- OH、 - 0- C アルキル、 - NR6- C アルキル及びハロゲン
1-4 1-4
力もなる群より選択される基で置換された低級アルキル、又はハロゲン、 - OH、 -0-R° 、 -NH、 - CN、 - CHO、 -NOである化合物、或いは nが 0である化合物。
2 2
(iii) mが 0である化合物、又は mが 1であり、かつ R2カ RQ若しくはハロゲンである化合 物。
(iv) R7及び R8が同一若しくは互いに異なって、 - H、 - R°、 -OH, - O- R°、 - O- R°°-OH又 は- O- R°°-0- R°である力、 R7及び R8がー体となりォキソ基である化合物。ここに、 と しては C アルキル力 RQQとしては C アルキレンがそれぞれ好ましい。
1-3 1-3
(v) R7及び R8がー体となって「-0-、 -S(O) -、 -NR6-及び- CONR6-力もなる群より選択
P
される 1〜2個の 2価基で中断されていてもよい低級アルキレン」を形成し、それらが 結合する C原子とともに 3〜8員環を形成する化合物。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6 (以後、 C と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級
1-6
アルキル」としては、炭素数 C のアルキルであり、メチル、ェチル、プロピル、イソプロ
1- 6
ピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチルが好ましい。
「低級ァルケ-ル」としては、 C のァルケ-ル基であり、好ましくはビュル、ァリル、 1
2-6
-プロべ-ル、イソプロべ-ル、 1-ブテニル、 2-ブテュル及び 3-ブテュル基である。「 低級アルキニル」としては、 C のアルキ-ル基であり、好ましくは、ェチニル、 1-プロ
2- 6
ピニル、 2-プロピニル、 1-ブチニル、 2-ブチニル、 3-ブチニル及び 1-メチル -2-プロピ -ル基である。
「低級アルキレン」としては、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ ン等の直鎖状のアルキレン、及びメチルメチレン等の分枝状のアルキレンである。メ チレン、エチレン及びトリメチレンが特に好ましい。
「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br又は Iを示す。
「シクロアルキル」としては、架橋を有して 、てもよ 、C のシクロアルキル基であり、
3-10
好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル及びァダマンチル基であ る。 「含窒素飽和へテロ環」としては、 1つの N原子を含み、更に N、 S及び O力 なるへ テロ原子を 1つ含んでいてもよい 5〜8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環で あり、好ましくは、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ピぺラジュル、ァゼパ -ル、ジァゼパ- ル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピリジル基である。
「含酸素飽和へテロ環」としては、 1つの O原子を含み、更に N原子を 1つ含んでい てもよい 5〜8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環であり、好ましくは、テトラヒ ドロフラ -ル、テトラヒドロビラ-ル、ジヒドロビラ-ル及びモルホリニル基である。
[0016] 「置換されていてもよい」とは、「無置換」或いは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。
例えば、「ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、前記の低級アルキ ルに加え、 1個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、好ましくは、 1〜5 個の Fを有する C のアルキルであり、より好ましくはフルォロメチル、ジフルォロメチ
1-2
ル、トリフルォロメチルである。
「- 0-、 - S(O) -、 - NR6-及び- CONR6-力 なる群より選択される 1〜2個の 2価基で
P
中断されていてもよい低級アルキレン」とは、低級アルキレン、或いは低級アルキレン の途中又は末端に- 0-、 - S(O) -、 - NR6-及び- CONR6-力もなる群より選択される基
P
が 1個又は 2個が挿入された基を表す。例えば、 - (CH ) -、 - (CH ) -、 - (CH ) -、 -(CH
2 2 2 3 2 4 2
)—〇—、 - (CH ) -〇- (CH )―、 - (CH ) -S(0)-(CH )―、 - (CH )— N(CH )— (CH )―、―〇— (
3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2
CH ) - 0-、 - S- (CH ) - S -、 -CH -S-CH -、又は CH CONHCH -等の基が挙げられ、
2 2 2 2 2 2 2 2
好ましくは- (CH ) -、 - S- (CH ) - S -、 - (CH ) - 0- (CH ) -、又は- (CH ) - 0-である。
2 4 2 2 2 2 2 2 2 3
[0017] 本発明医薬の有効成分である化合物の塩としては、製薬学的に許容される塩であ り、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、 ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳 酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン 酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム 、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属イオンを含む無機塩基、あるいは メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との 塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。 本発明医薬の有効成分である化合物には、幾何異性体や互変異性体が存在する 場合がある。例えば、前記式 (I)で示される化合物中、 R3が- Hである化合物において は以下の互変異性体が存在する。
[化 3]
Figure imgf000014_0001
本発明医薬の有効成分は、このような互変異性体の一方、あるいは混合物を包含 する。また、不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合、本発明医薬の有効成分 はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、置換基の種類に よっては、 N—才キシドを形成する場合もあり、これらの N—才キシド体も包含する。 更に、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
なお、本発明医薬の有効成分である化合物には、生体内において代謝されて式 (I )で示される化合物又はその塩に変換される化合物、 ヽゎゆるプロドラッグもすベて 包含される。このプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5:2157-2161(1985) に記載されている基ゃ廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷 分子設計 163-19 8に記載されている基が挙げられる。
以下、本発明医薬の有効成分である化合物につき、代表的な製造法を説明する。 5-HT 選択的拮抗ィ匕合物及び 5-HT選択的拮抗ィ匕合物は、例えば下記文献を参
2B 7
照して製造することができる。
(5-HT 選択的拮抗化合物） RS-127445(British Journal of Pharmacology (1999) 12
2B
7, 1075-1082)、 LY- 266097 (J. Serotonin Res. (1996) 3, 131)、 SB- 200646 (J. Med. Chem.(1993) 36, 1104)、 SB— 204741 (J. Med. Chem. (1995) 38, 855)、 SB- 206553 (J. Med. Chem. (1996) 39, 2773)、 EGIS- 7625(Cardiovascular Drugs and Therapy (200 3) 17, 427-434、 4_ (チォ若しくはセレノキサンテン- 9_イリデン)ピぺリジン又はアタリジ ン誘導体 (WO2003035646、 US2003166672)、 2-ォキサゾールァミン誘導体 (WO200 3068226)、 2-チアゾールァミン誘導体 (WO2003068227)。
(5-HT選択的拮抗化合物） DR- 4004 (J. Med. Chem. (1999) 42, 533)、 SB- 258719 (J. Med. Chem. (1998) 41, 654- 657)、 SB- 2587410. Med. Chem. (2000) 43, 342—34 5)、 SB- 269970 (J. Med. Chem. (2000) 43, 342- 345)、 SB- 656104(Bioorg.Med.Chem. Lett. (2002) 12, 3341-3344)、 SB- 691673(Bioorg.Med.Chem丄 ett. (2003) 13, 1055-1 058)、アミノトリアゾール誘導体（Bioorg.Med.Chem丄 ett. (2004) 14, 4245-4248)、アミ ノテトラリン誘導体 (J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930)、アミノクロマン誘導体 (J.Me d.Chem. (2004) 47, 3927-3930)、 11 -フ -ルアポモルフイン誘導体（J.Med.Chem. ( 2001) 44, 1337-1340)、ェルゴリン誘導体 (W09632944)、テトラヒドロべンゾインドー ル誘導体（Bioorg.Med.Chem丄 ett. (2002) 12, 2549- 2552)、アミノアルキルピロリジン 誘導体 (WO200236560)、アミドウレア誘導体 (WO200236554)、スルホン誘導体（US 20040229864)、スルホンアミド誘導体 (WO2005005387)。
[0020] (製造法）
本発明医薬の有効成分である化合物及びその塩は、その基本骨格或いは置換基 の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができ る。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当 な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転ィヒ可能な基に置き換えておくことが製 造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、力 ルポ二ル基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (T. W . t^reene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、 [Protective uroups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年、 John Wiley & Sons)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反 応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導 入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化するこ とにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明医薬の有効成分である化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原 料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物を用い反応を行う ことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の 方法を適用することにより行うことができる。
[0021] また、式 (I)で示される化合物の代表的な製造法を説明する。
(第一製法） [化 4]
Figure imgf000016_0001
(1 ) ( I )
(式中、 L1は- OH若しくは- O-低級アルキル、又はハロゲン、 -0-メタンスルホ -ル若 しくは- 0-p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。 )
式 (I)で示される化合物（以下、化合物 (I)と略す）は、カルボン酸又はその反応性 誘導体である（1)で示される化合物とァミン誘導体 (2)とを、アミド化反応に付すことに より製造できる。
原料化合物（1)において、 L1が OHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合 物（1)とァミン誘導体 (2)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。こ の場合、縮合剤としては、 Ν,Ν' -ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1-[3- (ジメ チルァミノ)プロピル]- 3-ェチルカルボジイミド (WSC)、 1,1， -カルボ-ルジイミダゾー ル（じ01)、 2-(1!"[-べンゾトリァゾール-1-ィル)-1,1,3,3-テトラメチルゥロ-ゥムへキサ フルォロホスフアート（HBTU)、ジフエ-ルリン酸アジド（DPPA)、ォキシ塩化リン等、 場合によっては、更に添加剤（例えば、 N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)又は 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)等）を用いることが好まし！/、。
反応は化合物（1)とァミン誘導体 (2)とを等量若しくは一方を過剰量用いて、また、 縮合剤をカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行われる。ベンゼン、トルェ ン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン若しく はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (T HF)、ジォキサン若しくはジメトキシェタン（DME)等のエーテル類、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、酢酸ェチル、ァセトニトリル又は水 等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中で、冷却下〜加熱下、好まし くは、 20°C〜60°Cで行うことができる。
原料化合物（1)において、 L1が脱離基である化合物、すなわち、カルボン酸の反応 性誘導体を用いる場合には、化合物（1)とァミン誘導体 (2)とを等量或いは一方を過 剰量用いて、前記の遊離カルボン酸を用いる場合と同様の条件で反応を行えばょ 、 。ここで用いられるカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲンィ匕物（酸クロリド 又は酸ブロミド等）、酸無水物（クロ口炭酸フ -ル、 P-トルエンスルホン酸、又はイソ 吉草酸等との混合酸無水物或いは対称酸無水物）、活性エステル (ニトロ基もしくは フッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフエノール、 HOBt、 HONSu等を用 いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等が挙げられ、いずれもカルボン 酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類に よっては、塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン若しくは 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナト リウム等の無機塩基等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で 有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低 級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好 ましい。
(第二製法）
[化 5]
Figure imgf000017_0001
化合物 (I)中、 -CR7R8-が- CH(OH)-で表される化合物 (lb)は、当該部位がカルボ- ル基である化合物 (la)を還元反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物（la)を等量若しくは過剰量の還元剤で処理することにより行われる 。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミゥムヒドリド等の ヒ! ^リト; ^兀剤、又 ίま Richardし. Larock着、「Comprehensive urganic Transformations 」 （1989年、 VCH Publishers, In )記載の還元剤が用いられる。反応は、芳香族炭化 水素類、エーテル類、 DMF、 DMSO、アルコール類 (メタノール、エタノール等）又は 水、或いはこれらの混合物を溶媒として、冷却下〜加熱下、好ましくは 20°C〜室温 で行う。
化合物 (I)が種々の側鎖や置換基を有する場合、これらの化合物は当業者に自明 の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによつても製造することが できる。例えばィ匕合物 (I)を原料として、以下の反応を置換基 、 R7及び R8の変換に 適用することにより、化合物 (I)の一部を製造することができる。
化合物 (I)中、 R7及び R8が一緒になつて =N-OR°を表すものは、当該部位がォキソ 基である化合物（la)と NH -OR°とを脱水縮合させることにより製造できる。
2
化合物（I)中、 R7若しくは R8の一つがハロゲンであるものは、当該部位が- CH(OH)- である化合物 (lb)をハロゲンィ匕反応に付すことにより製造できる。
化合物 (I)中、 R1が- NHであるものは、当該部位が- NOである化合物を還元反応
2 2
に付すことにより製造できる。
(原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物（1)は、公知の方法を利用して製造する事ができ る。
[化 6]
Figure imgf000018_0001
(式中、 Q及び Uはいずれか一方が- Br、 - Cl、 -I又は O-SO - CFであり、他方が- B(0
2 3
H)又は B(0-低級アルキル）を示す。 R1(>は低級アルキル又はべンジル等の保護基を 示す。）
式（1)中、 R7及び R8が一緒になつてォキソ基であり、 L1が水酸基である化合物（la) は上記の反応経路により製造する事ができる。
本経路中、特にカップリング反応は Synth. Commun., 11, 513-519(1981)、 Synlett, 6, 829-831(2000)、又は Chem. Lett., 1405-1408(1989)記載の方法により実施するこ とができる。環化反応は、分子内フリーデル 'クラフツ反応の常法を用いればよぐ例 えば J. Am. Chem. Soc, 63, 1948(1941)に記載の方法が挙げられる。酸化反応は、 酸化銀、ニクロム酸ピリジ-ゥム若しくは亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を用い、 DMF 、メタノール若しくは水等の溶媒中又はそれらの混合液中で、室温〜加熱下で行うこ とがでさる。
[0024] [化 7]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R11及び R12は置換されていてもよい低級アルキル、又は R11及び R12がー体とな つて- 0 -或!/、は- NR6-で中断されて!、てもよ!/、低級アルキレンを表す。）
式（1)中、 R7及び R8の少なくとも一方がアルキル基である化合物（lb)は、 J. Am. Ch em. Soc, 63, 1948(1941)記載の方法を参考にして得られるフルオレン（14)の芳香環 をブロモ化し、これをシァノ基とした後、カルボキシル基へ変換するより製造すること ができる。ここで、ブロモ化反応は H.Becher著「Orgnikum」pl89, 1973、シァノ化反応 は J. Org. Chem., 26, 2522(1961)に記載の方法に従って用いて行えばよい。
[0025] [化 8]
Figure imgf000020_0001
(1 k) (ig) (1 h)
(式中、 R13及び R14は低級アルキル、 R15は低級アルキル又は二つの R15がー体となつ て低級アルキレンを、 Mはリチウムイオン又はマグネシウムイオン等の有機金属試薬 の対陽イオンを、 Eは- 0-又は S-を、 L2はハロゲン、 - 0-メタンスルホ-ル又は 0-p-ト ルエンスルホ-ル等の脱離基を、 Halはハロゲンを示す。 )
原料化合物（1)中、 R7及び R8の少なくとも一方に各種の置換基を有する化合物は、 9-ケト体（lc)よりアルキル化、エーテル化、ケタール化、アミノィ匕、還元或いはハロゲ ン化の各反応を用いて、またはこれらを組み合わせて容易に製造することが可能で ある。
特に、アルキル化はグリニャール試薬、有機リチウム試薬又は有機セリウム試薬等 の有機金属試薬を用いて行うことができる。化合物（Id)より（le)を製造するエーテル 化においては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム- tert-ブトキシド若しくは酸 化銀等の塩基の存在下、アルキル化剤として R"-L2を用いて行われる。また、本アル キル化は、 R"-OHを用いて酸性条件下で実施する場合があり、 P-トルエンスルホン 酸等の酸触媒、硝酸鉄、又は過塩素酸鉄等のルイス酸を用いて、メタノール、ェタノ ール、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の溶媒中、室温〜加熱下で行われる。 上記反応経路にぉ 、て、原料化合物（lc)の代わりにカルボキシル体（la)を用いて も、アルキル化、アミノ化及び還元の各反応を行うことができる。また、（lc)〜（lk)の 各化合物については、 -COOR1Q基の脱保護により対応するカルボキシル体へと導く ことができる。
[0026] このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。単離 '精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結 晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァ ステレオマー塩に導 ヽた後に分別再結晶する方法、或いはキラル充填材を用いた力 ラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活 性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもでき る。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等 により分離することができる。
[0027] 本発明の「IBSの治療用組合せ物」にお 、て、「組合せ物」とは、それぞれの成分が 独立した製剤であって、併用療法に用いることができるものを意味し、それぞれを組 合せて包装したもの (例えばキット等の形態）、又は併用投与用にそれぞれが独立し て販売されるものであってもよい。ここに、「同時に」とは、第一製剤と第二製剤を一緒 に投与することを意味し、「別々に」とは、第一製剤と第二製剤を同一若しくは異なる 投与経路で、同一若しくは異なる投与頻度若しくは投与間隔で、別々に投与すること を意味する。好ましくは、各製剤のバイオアベイラビリティ一、安定性等を考慮し、そ れぞれの製剤に適した製剤処方、投与経路、投与頻度等の投与条件下にて、同時 に若しくは別々に投与される。第一製剤及び第二製剤の有効成分の持続時間が同 程度である場合には、これらを同時に、又は前後 1時間以内に投与することが好まし い。同時に投与する場合には、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用い て混合して投与してもよい。
キットとしては、 5-HT 選択的拮抗化合物を含有する第一製剤と 5-HT選択的拮抗
2B 7 化合物を含有する第二製剤を含み、所望によりプラセボ剤等のそれぞれの投与時期 に合わせた投与を容易にする追加的な製剤や表示部材を含んで 、てもよ 、包装品 が挙げられる。 [0028] 本発明における選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする I
2B 7
BSの治療薬、並びに、本発明の組合せ物を構成する前記第一製剤若しくは第二製 剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使 用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆 粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注，筋注等の注射剤、軟膏剤、硬膏 剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等の外 用剤、坐剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
[0029] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を包含し、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、 エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿 潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても よい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を包含する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ る。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール，ォ リーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方 名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散 剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ 一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することちでさる。
[0030] 本発明の IBSの治療薬が、第一成分の「5-HT 選択的拮抗化合物」及び第二成分
2B
の「5-HT選択的拮抗化合物」を含有してなる拮抗剤の場合、各々の化合物の配合
7
量は、各々単剤として処方した場合の臨床有効量の範囲において、患者個々の症 状に応じて適宜決定される。
また、本発明の IBSの治療薬が、 5-HT 及び 5- HT選択的二重拮抗化合物を含有
2B 7
してなる拮抗剤である場合は、その 1日の投与量は、通常、経口投与の場合、体重 当たり約 0. 001力ら 50mg/kg、好ましく ίま 0. 01〜30mg/kg、更に好ましく ίま、 0 . 05〜： LOmgZkg力 静脈投与される場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 000 1力ら 10mgZkg、好ましくは 0. 001〜1. OmgZkgがそれぞれ適当であり、これを 1 日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々 の場合に応じて適宜決定される。
本発明の組合せ物を構成する前記第一製剤若しくは第二製剤における各々の有 効成分である化合物の投与量は、各々単剤として処方した場合の臨床有効量の範 囲において、患者個々の症状に応じて適宜決定される。
[0031] (製造例）
以下製造例に、本発明医薬の有効成分である式 (I)で示される化合物の製造方法 を具体的に説明する。なお、原料化合物の製造方法を製造参考例として示す。 製造参考例 1-a
4-ブロモイソフタル酸 ジェチルエステルと 2-メチルフエ-ルボロン酸、炭酸ナトリウ ム、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウムとを、トルエン エタノール一水中で加 熱下反応させることにより、ジェチル 2'-メチルビフエ-ル- 2,4-ジカルボキシラートを 得た。 FAB- MS： 313 (M+H)+。
製造参考例 1-b
ジェチル 2'-メチルビフエ-ル -2,4-ジカルボキシラートのエタノール溶液を、 1M水 酸ィ匕ナトリウム水溶液で処理することにより、 2 '-メチルビフエ-ル- 2 ,4-ジカルボン酸 を得た。 FAB- MS： 257 (M+H)+。
製造参考例 1-c 2'-メチルビフエ-ル- 2,4-ジカルボン酸をポリリン酸中で、加熱することにより、 5-メ チル- 9-ォキソ -9Η-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB- MS： 239 (M+H)+。
製造参考例 2
3'-メチルビフエニル -2,4-ジカルボン酸を製造参考例 1-cと同様に処理した後、得ら れた固体を濃硫酸存在下、エタノール中で加熱することによりエステルイ匕を行った。 反応を処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、ェ チル 6-メチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB- MS： 267 (M+H) +]、及びェチル 8-メチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB- MS： 267 (M+H)+]を、各々得た。
製造参考例 3
ェチル 4-ブロモ -2-クロ口安息香酸及び 2-ホルミルフエ-ルボロン酸より、製造参 考例 1-aと同様にしてェチル 3-クロ口- 2'-ホルミルビフエ-ル- 4-カルボキシラートを 製造した。 FAB-MS： 288 (M)+。
ェチル 3-クロ口- 2'-ホルミルビフエ-ル- 4-カルボキシラートと過塩素酸ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 2-メチル -2-ブテンとを、 tert-ブタノール—ァセトニトリル— 水中で室温で反応させることにより、 3しクロ口- 4'- (エトキシカルボ-ル)ビフエ-ル- 2- カルボン酸を得た。 FAB- MS： 305 (M+H)+。
以後は製造参考例ト c及び製造参考例 2と同様にしてェチル 1-クロ口- 9-ォキソ -9 H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB- MS： 287 (M+H)^及びェチル 3-クロ口- 9 -ォキソ- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB- MS： 287 (Μ+Η)Ίを、各々製造し た。
製造参考例 4-a
9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸とメチルリチウムとを THF中で、 -20°C〜0°C で反応させることにより、 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た 。 FAB- MS： 239 (M- H)―。
製造参考例 4-b
9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と炭酸水素ナトリウム、ヨウ化メ チルとを DMF中で、室温で反応させることにより、メチル 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H- フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 255 (M+H)+。
製造参考例 4-c
メチル 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと硝酸鉄とをメタ ノール中で、加熱下反応させることにより、メチル 9-メトキシ -9-メチル -9H-フルォレ ン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 269 (M+H)+。
製造参考例 5
メチル 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと水素化ナトリウ ム、メトキシメチルクロリドとを DMF中、室温で反応させることにより、メチル 9-メトキシ メトキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 298 (M)+。 製造参考例 6-a
THF中、 3-クロ口プロパン- 1-オールにメチルマグネシウムブロミドを作用させ、マグ ネシゥムォキシドとした後、金属マグネシウムを作用させグリニャール試薬 (ClMg(CH
2
) OMgBr)を調製した。これを製造参考例 4-aと同様にして 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2
3
-カルボン酸と反応させた後、得られた 9-ヒドロキシ- 9-ヒドキシプロピル- 9H-フルォレ ン -2-カルボン酸を、製造参考例 4-bと同様にヨウ化メチルと反応させることにより、メ チル 9-ヒドロキシ- 9-ヒドキシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 F AB-MS： 297 (M- H)―。
製造参考例 6-b
メチル 9-ヒドロキシ- 9-ヒドキシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを p-ト ルエンスルホン酸存在下で、トルエン中加熱下反応させることにより、メチル 4' ,5' - ジヒドロ- 3， H-スピロ [フルオレン- 9,2，-フラン]- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS：
Figure imgf000025_0001
製造参考例 7-a
メチル 8-メチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと N-ブロモスクシン イミド、 2,2' -ァゾビスイソプチ口-トリルとを四塩ィ匕炭素中で、加熱下反応させることに より、メチル 8-ブロモメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 E I- MS： 330 (M)+、 332 (M+2)+ 0
製造参考例 7-b メチル 8-ブロモメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとジメチルァ ミン (2M、メタノール溶液）、炭酸カリウムとを THF中、室温で反応させることにより、メ チル 8-ジメチルァミノメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 296 (M+H)+。
[0034] 製造参考例 8-a
メチル 8-ブロモメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと酢酸力リウ ムとを DMF中、室温で反応させることにより、メチル 8-ァセトキシメチル- 9-ォキソ -9 H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 311 (M+H)+。
製造参考例 8-b
メチル 8-ァセトキシメチル- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと炭酸力 リウムとをメタノール THF中、室温で反応させることにより、メチル 8-ヒドロキシメチ ル- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 269 (M+H)+。 製造参考例 8-c
メチル 8-ヒドロキシメチル- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとヨウ化メ チル、酸ィ匕銀とをァセトニトリル中、加熱下反応させることにより、メチル 8-メトキシメ チル- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 283 (M+H)+。 製造参考例 9
メチル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと水素化ホウ素ナトリウムとを メタノール中、室温で反応させてカルボ二ル基を還元した後、得られた化合物と三フ ッ化ジェチルァミノ硫黄とを塩化メチレン中で、室温で反応させることにより、メチル 9-フルォ口- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 243 (M+H)+。 製造参考例 10
プロピル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとエチレングリコール、 p-ト ルエンスルホン酸とをベンゼン中で、加熱下反応させることにより、プロピル スピロ [1 ,3-ジォキソラン- 2,9，-フルオレン]- 2，-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 311 (M+ H)+。
[0035] 製造参考例 11
プロピル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとオルト蟻酸メチル、ァセチ ルクロリドとをメタノール中で、室温で反応させることにより、プロピル 9,9-ジメトキシ- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 313 (M+H)+。
製造参考例 12
5-フルォロ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と 1,2-エタンジチオール、三フ ッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体とを酢酸中で、加熱下反応させることにより、 5，-フ ルォロスピロ [1,3-ジチオラン- 2,9，-フルオレン]- 2，-カルボン酸を得た。 ESI- MS： 31 7 (M- H)―。
製造参考例 13-a
メチル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとヒドロキシルァミン塩酸塩と をピリジン中で、室温で反応させることにより、メチル （9EZ)-9-ヒドロキシィミノ- 9H-フ ルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 254 (M+H)+。
製造参考例 13-b
メチル （9EZ)- 9-ヒドロキシィミノ- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートをジォキサン 中、水素ガス雰囲気下、 10%パラジウム炭素、無水酢酸で処理することにより、メチル
9-ァセチルァミノ- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 282 (M+H )+。
製造参考例 14-a
2-ブロモビフエ-ルと n-ブチルリチウム (1.58M、へキサン溶液)とを THF中で- 78°C で反応させた後、シクロペンタノンの THF溶液を加え、室温で反応させることにより、 1 -ビフエ-ル -2-ィルシクロペンタノールを得た。 EI-MS： 238 (M)+。
製造参考例 14-b
1-ビフエ-ル -2-ィルシクロペンタノールを蟻酸中で、加熱下反応させることにより、 スピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]を得た。 EI- MS： 220 (M)+。
製造参考例 14-c
スピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]を用い、 J. Am. Chem. Soc, 80, 4327(1958 )記載の方法で、ブロム化を行うことにより、 2，-ブロモスピロ [シクロペンタン- 1,9，-フル オレン]を得た。 EI-MS： 298(M)+、 300 (M+2)+ 0
製造参考例 14-d 2，-ブロモスピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]と青酸銅とを DMF中で、加熱下 反応させることにより、スピロ [シクロペンタン- 1 ,9， -フルオレン] -2， -カルボ-トリルを 得た。 ESI- MS： 246 (M+H)+o
製造参考例 14_e
スピロ [シクロペンタン- 1 ,9， -フルオレン] -2， -カルボ二トリルのエタノール溶液を 8M 水酸化カリウム水溶液と、加熱下反応させることにより、スピロ [シクロペンタン- 1,9' -フ ルオレン]- 2，-カルボン酸を得た。 ESI- MS： 263 (M+H)+。
[0037] 製造参考例 15
2-ブロモ -4'-メチルビフエ-ルとテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オンを原料として製造参 考例 14-a同様に反応を行 、、 4-(4'-メチルビフエ-ル- 2-ィル)テトラヒドロ- 2H-ピラン -4-オール [EI-MS： 268 (M)"]を得た後、製造参考例 14-bと同様にして 2-メチル -2' ,3 ，， 5，， 6，-テトラヒドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン] [ESI- MS： 251 (M+H)"]を製造した 。これと過マンガン酸カリウムとをピリジン一水中で、加熱下反応させ、得られた粗精 製物を硫酸存在下、メタノール中で、加熱下反応させることにより、メチル 2' ,3' ,5' , 6，-テトラヒドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン]- 2，-カルボキシラートを得た。 ESI- MS：
Figure imgf000028_0001
製造参考例 16-a
9H-フルオレン- 9,9-ジィルジメタノールとメタンスルホ-ルクロリド、トリェチルァミン とを塩化メチレン中で、室温で反応させることにより、 9H-フルオレン- 9,9-ジィルジメ チレン ジメタンスルホナートを得た。 EI-MS： 382 (M)+。
製造参考例 16-b
9H-フルオレン- 9,9-ジィルジメチレン ジメタンスルホナートとヨウ化ナトリウムとをへ キサメチルリン酸トリアミド中で、加熱下反応させることにより、 9,9-ビス (ョードメチル) - 9H-フルオレンを得た。これをエタノール中、加熱下、亜鉛で処理することにより、スピ 口 [シクロプロパン- 1,9' -フルオレン]を得た (EI-MS： 192 (M)+)。以後は製造参考例 1 4- c〜14-eと同様にしてスピロ [シクロプロパン- 1,9，-フルオレン]- 2，-カルボン酸を製 造した。 ESI- MS： 235 (M- H)―。
[0038] 製造参考例 17-a 2-ブロモ -9H-フルオレン及び [(2-クロ口エトキシ)メチル]ベンゼンとを、 tert-ブトキシ カリウム存在下、 DMSO中で加熱下反応させることにより、 9,9-ビス [2- (ベンジルォキ シ)ェチル ]-2-ブロモ -9H-フルオレンを得た。 FAB- MS： 535 (M+Na)+, 537 (Μ+2+Na) 製造参考例 17-b
9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-ブロモ -9H-フルオレンのブロモ基を、製造 参考例 14-dと同様のシァノ化し、引き続き製造参考例 14-eと同様の加水分解反応に よりカルボキシル基へと変換し、更にヨウ化工チルを用 、て製造参考例 4-bと同様の エステル化反応を行うことにより、ェチル 9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-9H- フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 507 (M+H)+。
製造参考例 17-c
ェチル 9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-9H-フルオレン- 2-カルボキシラート とパラジウム炭素とを水素ガス雰囲気下、メタノール中で、室温で反応させることによ り、ェチル 9,9-ビス (2-ヒドロキシェチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た (FAB-MS： 327 (M+H)+)。得られた化合物と p-トルエンスルホユルク口リドとを、トリエ チルァミン存在下、塩化メチレン中、室温で反応させた後、得られたィ匕合物とメチル ァミン (40%メタノール溶液)を、炭酸カリウム存在下、ジォキサン中で、加熱下反応させ ることにより、メチル 1 ' -メチルスピロ [フルオレン- 9,4， -ピぺリジン]- 2-カルボキシラ ートを得た。 APCI： 308 (M+H)+o
製造参考例 18-a
メチル 9H-フルオレン- 2-カルボキシラート及びパラホルムアルデヒドとを、ナトリウ ムエトキシド存在下、 DMSO中で室温で反応させることにより、メチル 9,9-ビス (ヒドロ キシメチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 284 (M)+。
製造参考例 18-b
メチル 9,9-ビス (ヒドロキシメチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと tert-ブチ ルジメチルシリルクロリドを、ピリジン中で室温で反応させることにより、メチル 9,9-ビ ス ({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-9H-フルオレン- 2-カルボキシラート を得た。 FAB- MS： 513 (M+H)+。 製造参考例 19
4—テトラヒドロ- 2H—ビラ-ルマグネシウムクロリド（4—クロロテトラヒドロ— 2H—ピランとマ グネシゥムカも調製）と 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸力も製造参考例 4-aと 同様にして製造した 9-ヒドロキシ -9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 [FAB- MS ： 309 (M-H)"]とトリエチルシランをトリフルォロ酢酸中で室温 で反応させることにより、 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -9H-フルオレン- 2-カルボ ン酸を得た。 FAB-MS ： 291 (M- H)―。
製造参考例 20
9-ヒドロキシ- 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と 6M 塩酸とをジォキサン中で加熱下反応させることにより、 9- (テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィ リデン )-9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB- MS ： 294 (M)+。
製造参考例 21-a
2-フルォロ- 6-ニトロフエニル トリフルォロメタンスルホナートと 4-メチルフエニルホ ゥ酸から製造参考例 1-aと同様に反応を行 、2-フルォ口- 4， -メチル -6-ニトロビフエ- ル [FAB- MS ： 232 (M+H)"]を得、この-トロ基を接触還元し (6-フルォロ- 4，-メチルビ フエ-ル- 2-ィル)ァミン [m- MS ： 201 (M)"]へと導き、さらにザンドマイヤー反応を行い 、 2-ブロモ -6-フルォロ- 4 メチルビフエ-ルを得た。 EI-MS ： 266 (M)+, 268 (M+2)+。 製造参考例 21-b
2-ブロモ -6-フルォロ- 4' -メチルビフエ二ルとテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オンとを t-ブ チルリチウム（1.48M、ペンタン溶液)を用いて製造参考例 14-aと同様に反応を行な V、、 4-(6-フルォロ- 4， -メチルビフエ-ル -2-ィル)テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-オール [EI -MS ： 286 (Μ)Ίを得、更に製造参考例 14-bと同様に反応を行ない、 5-フルォ口- 2-メ チル- 2，， 3，， 5，， 6，-テトラヒドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン]を得た。 FAB- MS ： 268 (M)+。
製造参考例 21-c
5-フルォロ- 2-メチル -2，，3，，5，，6，-テトラヒドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン]、 N- ブロモスクシンイミド及び 2,2 ' -ァゾビスイソブチ口-トリルを四塩化炭素中で加熱下反 応させ、得られた粗精製物をアセトン一水中で硝酸銀と反応させることにより、 5-フル ォ口- 2，，3，，5，，6， -テトラヒドロスピロ [フルオレン- 9,4， -ピラン]- 2-カルボアルデヒド [F AB-MS： 283 (M+H)+]を得た。更にこの化合物を、過塩素酸ナトリウム、リン酸二水素 ナトリウム及び 2-メチル -2-ブテンと、 tert-ブタノール—ァセトニトリル—水の混合溶媒 中、室温で反応させることにより、 5-フルォロ- 2，， 3，, 5，, 6，-テトラヒドロスピロ [フルォレ ン -9,4，-ピラン]- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 299 (M+H)+。
以上の製造参考例と同様にして製造参考例 22〜111の化合物を製造した。それら の構造式と物理学的性状を後記表 1〜6に示す。
製造例 1
5-フルォロ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 400 mgの DMF 20 ml溶液に、 CDI 402 mgを加え、 50°Cにて 1時間攪拌した。室温まで放冷後、グァ-ジン 炭酸塩 743 mgを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス (登録商標)、メタノール Zクロ口ホル ム）で精製することにより、 N- (ジアミノメチレン)- 5-フルォロ- 9-ォキソ -9H-フルオレン -2-カルボキサミド 434 mgを黄色固体として得た。
製造例 2
9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 3.35 gのジメチルホルムアミド（DMF) 60 ml 溶液に、 Ι, -カルボ-ルジイミダゾール 2.67 gを加え、室温にて 2.25時間攪拌した。 この溶液をグァ-ジン 塩酸塩 7.16 gの DMF 20 ml溶液に水素化ナトリウム 3.00 gを 加え、室温にて 1.5時間攪拌した溶液に氷冷下にて加え、室温にて 1.5時間攪拌した 。溶媒を留去後、水、酢酸ェチルを加え、析出した固体をメタノールで洗浄すること により、 N- (ジアミノメチレン)- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 3.00 gを黄色 固体として得た。
製造例 3
N- (ジアミノメチレン)- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 400 mgのメタノー ル溶液 10 mlに、水素化ホウ素ナトリウム 110 mgを加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒 を留去後、クロ口ホルム、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をエタノー ル 30 mlに溶解し、 4M塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 0.2 mlを加え、室温で 1.5時間攪 拌した。生じた固体を濾取し、 N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキシ -9H-フルオレン- 2- カルボキサミド塩酸塩 380 mgを白色固体として得た。
[0042] 製造例 4
N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 480 mgの塩ィ匕 メチレン懸濁液 20 mlに、チォユルクロリド 1.0 gを加え、室温で 30分間攪拌した。溶媒 を留去後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60、メタノール Zクロ口ホルム)で精製 することにより、 9-クロ口- N- (ジアミノメチレン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 155 m gを得た。
製造例 5
製造例 1と同様にして製造した tert-ブチル （2-{[(ジアミノメチレン)ァミノ]カルボ-ル }-9H-フルオレン- 9-ィル)力ルバマート 170 mgのメタノール溶液 10 mlに、 4M 塩化水 素-酢酸ェチル溶液 2 mlを加え、 60°Cで 20分間攪拌した。そのまま熱時濾過し、得 られた固体を熱エタノールで洗浄することにより、 9-ァミノ- N- (ジアミノメチレン) -9H- フルオレン- 2-カルボキサミド 2塩酸塩 83 mgを得た。
製造例 6
N- (ジアミノメチレン)- 9,9-ビス ({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-9H-フ ルオレン- 2-カルボキサミド 490 mgのメタノール溶液 5 mlに、 4M 塩化水素 メタノー ル溶液 1 mlを加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸ェチルで洗浄し、 N- (ジアミノメチレン) -9,9-ビス (ヒドロキシメチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド塩酸 塩 250 mgを得た。
[0043] 製造例 7
N- (ジアミノメチレン)- 8-ヒドロキシメチル- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 55 mgのピリジン溶液 3 mlに、ヒドロキシルァミン塩酸塩 20 mgをカ卩え、室温で 10時間 攪拌した。溶媒を留去後、水—エタノールを加え、析出した固体をクロマトレックス (メ タノール Zクロ口ホルム)で精製することにより、（9EZ)- N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキ シィミノ- 8-ヒドロキシメチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 14 mgを白色固体として 得た。
製造例 8
N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 470 mgの DMF 溶液 8 mlに、（2R)- 2-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -3-メチルブタン酸 420 mg、 1-[ 3- (ジメチルァミノ)プロピル]- 3-ェチルカルボジイミド 400 mg 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ） ピリジン 22 mgを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、クロ口ホルム、飽和重曹 水を加え不溶物を除去し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60、メタノール Zクロ口 ホルム）で精製した。得られた化合物 270 mgをエタノール 10 mlに溶解し、 4M 塩ィ匕 水素—酢酸ェチル溶液 2 mlを加え、 40°Cで終夜攪拌した。溶媒を留去後、 2-プロパ ノールから再結晶を行うことにより、 9-ヒドロキシ- N-[(2EZ,4S)-4-イソプロピル- 5-ォキ ソイミダゾリン- 2-イリデン -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド塩酸塩 30 mgを得た。 製造例 9
グァ-ジン 塩酸塩 1.38gの DMF 8 ml溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28 %) 2.99 mlをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。この溶液にェチル 6-メチル -9-ォキソ -9H -フルオレン- 2-カルボキシラート 350 mgの DMF 4 ml溶液をカ卩え、 100°Cにて 3時間攪 拌した。室温まで放冷し、溶媒を留去後、メタノール、水、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 を加え、析出した固体をメタノール 5 mlで洗浄し、 N- (ジアミノメチレン) -6-メチル -9- ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド 215 mgを黄色固体として得た。
以上の製造例と同様にして製造例 10〜110の化合物を製造した。それらの構造式と 物理学的性状を後記表 7〜18に示す。また、後記表 19及び表 20の化合物は前記製 造例や製造参考例に記載の方法とほぼ同様にして、或いはそれらの方法より当業者 に自明な若干の変法を適用することにより、容易に製造することができる。
尚、後記表中の製造例 56a及び 56b、 60a及び 60b、 78a及び 78bの 6化合物は、ラセミ 体として製造した製造例 56、 60及び 77の各化合物を光学活性カラムを用いて分割す ること〖こより製造した。以下に使用カラム及び移動相として用いた溶媒を示す。
製造例 56a及び 56b
使用カラム： CHIRALPAK AD-H、移動相：メタノール/ジェチルァミン。
製造例 60a及び 60b
使用カラム： CHIRALPAK OJ、移動相：エタノール/ジェチルァミン。
製造例 78a及び 78b 使用カラム： CHIRALPAK AD-H、移動相：へキサン/エタノール/トリェチルァミン。
[0045] 製造例 111
2-ァミノ- 4-(4-フルォロナフト -1-ィル) -6-イソプロピルピリミジン（以下 RS-127445と 略記する）を国際公開第 97/44326号公報記載の方法により、また (R)-3-(2-(2- (4-メ チルピペリジン- 1-ィル)ェチル)ピロリジン- 1-スルホ -ル)フエノール（以下 SB-269970 と略記する）を国際公開第 97/48681号公報記載の方法により、それぞれ製造した。
[0046] 表中の記号は以下の意味を有する。置換基の前の数字は置換位置を示す。
Me:メチル、 Et :ェチル、 Bu:ノルマルブチル、 REx:製造参考例番号、 Ex:製造例番 号、 Cmp :化合物番号、 RSyn及び Syn:製造法 (数字は同様に製造した製造参考例番 号及び製造例番号を示す。）、 Str:構造式、 Sal:塩 (無記載:フリー体; HC1:塩酸塩； 数字は酸成分のモル比を示し、例えば、 2HC1は二塩酸塩を意味する。）、 Dat :物理 化学的性状（FAB : FAB- MS、 ESI : ESI- MS、 EI : EI- MS、 NMR:核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d , TMS内部標準）の代表的なピークの δ値。
6
尚、表中の置換基に「*」を付記した化合物は、当該置換基の結合した炭素の不斉 に基づく光学異性体を分離した片方の異性体であることを示す。また、表中に示す 以下の記号は高速液体クロマトグラフィーによる分析条件を示す。 Proc.A: (カラム: C HIRALPAK AD-H[0.46 cm I.D. x25 cm]、移動相、メタノール/ジェチルァミン = 100/ 0.1、流速： 0.5 ml/min、温度： 20°C、波長： 260 nM)、 Proc.B : (カラム： CHIRALPAK O J[0.46 cm I.D. x25 cm]、移動相、エタノール/ジェチルァミン = 100/0.1、流速： 0.3 ml /minゝ温度： 40。C、波長： 264 nM)ゝ Proc.C : (カラム： CHIRALPAK AD— H [0.46 cm I. D. x25 cm]、移動相、へキサン/エタノール/トリェチルァミン =50/50/0.05、流速： 1.0 ml/min、温度： 25°C、波長： 257 nM)。
[0047] [表 1]
Figure imgf000035_0001
REx RSyn R1 R10 Dat
22 1-a 2--F -Et ESI 317 (M+H)+
23 1-a 3--F - Et FAB 317 (M+H)+
24 1-a 4'-F -Et FAB 317 (M+H)+
25 1-a 2 -Cl -Et FAB 333 (M+H)+
26 1-a -Et FAB 333 (M+H)+
27 1-a 4, -CI -Et FAB 333 (M+H)+
28 1-a 3' -Me -Et FAB 313 (M+H)+
29 1-a 3 -OMe -Et FAB 328 (M)
30 1-a 4'-OMe -Et FAB 329 (M+H)+
31 1 -a 2'-Et -Et ESI 327 (M+H)+
32 1-a 2'-CF3 -Et FAB 367 (M+II)+
1 -a 2'-F, 5' -Me -Et ESI 331 (M+H)+
34 1-a 2'-Me.5 '-Me -Et ESI 327 (M+H)+
35 1-b 2'-F -H FAB 261 (M+H)+
36 1-b 3'-F - H FAB 259 (M-H)—
37 1-b 4 -F -H FAB 261 (M+H)+
38 1-b 2--C1 -H FAB 277 (M十 H)
39 1-b 3- -CI -H FAB 277 (M+H)+
40 1-b 4--C1 -H FAB 277 (M+H)+
41 1-b 3'-Me -H FAB 257 (M+H)+
42 1-b 3'-OMe -H FAB 271 (M-H)"
43 1-b 4'-OMe -H FAB 273 (M+H)+
44 1-b 2'-Et -H FAB 269 (M-H)"
45 1-b -H FAB 309 (M-H)"
46 1-b 2'-F, 5' -Me -H ESI 273 (M-H)"
47 1-b 2'-Me, 5 "-Me -II FAB 269 (M-H)"
Figure imgf000036_0001
Ex RSyn R1 R2 R10 Dat
48 1 - c 5-F -H -H FAB 242 (M)"
49 1-c 7-F -H -H FAB 243 (M+H)+
50 1-c 8-F -H -H FAB 243 (M+H)+
51 1-c 5-C1 -H -H FAB 259 (M+H)+
52 1 -c 7-C1 -H -H FAB 259 (M+H)+
53 1-c 8-Me -H -H FAB 239 (M+H)+
54 1-c 5-Et -H -H FAB 251 (M-H)"
55 1-c 5-CF3 -H -H FAB 291 (M-H)"
56 1-c 7-OMe -H -H FAB 255 (M+H)+
57 1 -c 5-F, 8-Me -H -H ESI 255 (M-H)"
58 1-c 5-Me, 8-Me -H -H FAB 251 (M-H)"
59 1-c -H 1-Cl -H FAB 259 (M+H)—
60 1-c -H 3 -CI -H FAB 259 (M+H)"
61 つ 5-F -II -Et FAB 271 (M+H)—
62 2 8-F -H -Et FAB 271 (M+H)+
63 2 5-Me -H -Me FAB 253 (M+H)+
64 2 6-OMe -H -Et FAB 283 (M+H)
65 つ 8-OMe -H -Et FAB 283 (M+H)+
66 2 -H 1-Cl - Et FAB 287 (M+H)+
67 2 -H 3-Cl -Et FAB 287 (M+H)+
68 4-b 6-Cl -H -CH2CH=CH2 FAB 299 (M+H)
69 4-b 8-Cl -H -CH2CH=CH2 FAB 299 (M+H)+
70 7-b 5-CH2NMe2 -H -Me FAB 296 (M+H
71 8-a 5-CH2OAc -H -Me FAB :311 (M H)+
72 8-c 5-C[I2OMe -H -Me FAB 283 (M+H
Figure imgf000037_0001
REx RSyn R1 R7 R8 R10 Dat
73 4-a -H -Et -OH -H FAB： 25 (M-H)-
74 4-a -H -Bu -OH -H ESI： 281 (M-I I)"
75 4-a 5-F -Me -OH -H FAB： 257 (M-H)—
76 4-a 5-Mc -Me -OH -H
77 4-a 5-Et -Me -OH -H FAB： 267 (M-H)"
78 4-a 5-CF:, 卜 -Me -OH -H FAB： 307 (M-H)"
79 4-a 8- e -Me -OH -H FAB： 253 (M-H)"
80 4-a 5-F. 8-Mc -Me -OH -H FAB： 271 (M-II)"
81 4-a 5 -Me, 8-Me -Me -OH -H FAB： 267 (M-H)"
82 4-b -H -Et -on -Mc FAB： 269 (M+H)+
83 4-b 5-F -Me -OH -Me HI： 272 (M)+
84 4-b 8-Me -Me -OH -Me EI： 268 (M)+
85 4-b 5-F. 8-Me -Mc -OH -Me FAB： 285 (M-H)"
86 4-c -H -Ht -OMe -Me FAB： 283 (M+H)+
87 4-c 5-F -Me -OMe -Me FAB： 287 (M+H)+
88 4-c 8-Me -Me -OMe -Me FAB： 283 (M+H)+
89 4-c 5-F, 8-Me -Me -OMc -Me FAB： 301 (M+H)+ 寸
90 5 -H -Me -0(CH2)20\ e -Me EI： 312 (M)—
91 7-b -Me -OMe -Me FAB： 344 (M+II)+
5-F,
92 7-b 8- -Me -OMe -Me FAB： 388 (M+H) '
93 14-c -H -CH2OMe -CH2OMe -H ESI 297 (M-H)-
94 14-e -II -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -H F.SI 325 (M-H)"
95 14-e -H -(CH2)2OBn -(CH2)2OBn -H ESI 477 (M-H)—
96 1 -b -II -F -H -H FAB： 227 (M-II)"
[0050] [表 4]
Figure imgf000037_0002
[0051] [表 5]
Figure imgf000038_0001
RFx Syn R° R1 R10 Dat
101 13 -a -H -F -H FAB： 286 (M+H)+
102 13-a -Me -H -Pr FAB： 296 (M+H)+
[0052] [表 6]
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
[0053] [表 7] [8挲] [ 00]
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0001
ST0Z0£/900Zdf/X3d 8ε 01SS80/900Z OAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0002
[6挲] [eeoo]
Figure imgf000040_0004
ST0Z0C/900Zdf/X3d 6ε 0TSS80/900J OAV NMR： 2.41 (31 1. s). 5.54 ( 1 11. s). 8.22 ( IH. s).；
40 つ 6-Me HC1
FAB： 282 (M+H)+
NMR： 2.50 (3H. s)， 5.64 (IH, s), 8.20 (IH. s).；
41 8-Me HCl
FAB： 282 (M+H)+
NMR： 1.28 (311. \. J = 7.3 Hz), 5.42 ( I H, d. ./ =
42 3 5-Et
7.3 HzJ. 8.34 (IH, s).； FAB： 296 (M 1)+
NMR： 3.85 (3H. s), 5.52 (1 H， s), 8.21 (1 H s).；
43 3 6-OMe HC1
FAB： 298 (M+H)+
NMR： 3.85 ( H. s), 5.53 (I H, s). 8.20 (I H. s).；
44 7-OMe 1 IC1
FAB： 298 (M+H)+
NMR :3.89 (3H. s)， 5.66 (2H, brs), 8.20 ( III. s).；
45 8-OMe HCl
FAB： 298 (M+H)+
NMR： 2.85 (6H. s). 5.58 (IH, s . 8.32 (IH, s).：
46 5-CH2NMe2 2HC1
FAB： 325 (M+H)+
NMR： 2.79 and 2.85 (6H. s and s), 5.99 ( I H, s).
47 8-CH2NMe2 2HC1
8.33 (IH, s).； FAB： 325 (M+H)+
NMR； 4.89 (2H. s), 5.56 ( IH, s), 8.24 (IH, s).；
48 5-CH2OH HCl
FAB： 298 (M+H/
NMR： 4.84 (2H. s)， 5.69 (IH. s)， 7.44-7.50 (2H,
49 3 8-C¾OH HCl
m).； FAB： 298 (M+H)+
NMR： 3.39 (3H. s)， 5.57 (IH, s)， 8.23 (IH, s).；
50 3 5-CH2OMe HCl
FAB： 312 (M+H)+
NMR： 3.39 (3H. s). 5.69 (IH, s), 8.24 (IH, s).：
51 3 8-CH2OMe HCl
FAB： 312 (M+H)+
[0057] [表 11]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
[0058] [表 12] mm [6soo]
Figure imgf000042_0001
ST0Z0£/900Zdf/X3d 01SS80/900Z OAV \W\ [0900]
Figure imgf000043_0001
ST0Z0C/900Zdf/X3d zv 0TSS80/900Z OAV
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
15]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0002
[91挲] [2900]
Figure imgf000045_0004
Sl0Z0e/900Zdf/X3d 0ISS80/900Z ΟΛ\
Figure imgf000046_0001
]
Figure imgf000047_0001
oo
Figure imgf000048_0001
[0066] [表 20]
Figure imgf000049_0001
実施例
以下、実施例により、本発明の IBSの治療薬の薬理作用を説明する。また、受容体 親和性の試験結果を参考例に示す。 [0068] 参考例 1 5-HT 受容体結合実験
2B
(0膜標品調製
ヒト 5-HT 受容体発現細胞は文献 (FEBS Letters (1994) 342, 85-90)に従って作製
2B
した。遺伝子導入細胞に HEK293-ENBA細胞を用いた。
培養したヒト 5-HT 受容体発現 HEK293-EBNA細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存
2B
在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1 ,000 rpm, 10 min, 4 °C)により細胞を 回収した。 5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下 Polytron (PTA 10-TS)でホモジナ ィズし、遠心処理（40,000 X g, 10 min, 4°C)した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存 在下ホモジナイザーで懸濁させた。遠心処理 (40,000 X g, 10 min, 4°C)を行い、 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、 - 80°Cで保存した。
GO受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl (pH 7.4)緩衝液、ヒト 5- HT 受容体発現 HEK293- E
2 2B
BNA細胞膜標品、ラジオリガンド [3H]Mesulergine (3.1 TBq/mmol;)を含む総量 500 1を 25°Cで 1時間インキュベーションした。化合物は 100% DMSOに溶解し、各濃度に希 釈した。非特異的結合は、 1 μ M ritanserin存在下での結合量とし、全結合量から、非 特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝液（p H 7.4) 4 mLを加えて、 GF/Bグラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝 液で洗浄（4 mL X 3)した。グラスフィルターを 5 mLの液体シンチレータ（Aquaso卜 2) に浸し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を 50% 阻害する化合物濃度、 IC 値は、 SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求
50
め、受容体に対する親和性を表す Ki値は、 Cheng & Prussoffの式； Ki= IC /(1 + [L]
50
/[Kd]) ([L]:リガンド濃度、 [Kd]:解離定数)を用いて算出した。
前記製造例 3の化合物は 1.8 nMの Ki値を示した。また、製造例 4、 7、 8、 34、 38、 56、 56a、 56b、 59、 60、 60a、 60b、 63、 71、 72、 77、 78aゝ 78b, 85及び 87の化合物は 0.1〜3 50nMの Ki値を示した。
[0069] 参考例 2 5-HT受容体結合実験
7
(0膜標品調製
ヒト 5-HT受容体発現細胞は文献 0. Biol. Chem. (1993) 268, 31 , 23422-23426, Br . J. Phaemacol. (1997) 122, 126-132)に従って作製した。遺伝子導入細胞に CHO細 胞を用いた。
培養したヒト 5- HT受容体発現 CHO細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存在下スクレ
7
一パーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10 min, 4 °C)により細胞を回収した。 5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下Polytron (PTA 10- TS)でホモジナイズし、遠 心処理（40,000 X g, 10 min, 4°C)した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモ ジナイザーで懸濁させた。遠心処理（40,000 X g, 10 min, 4°C)を行い、 50 mM Tris- HCl (pH 7.4)中に懸濁し、 -80°Cで保存した。
GO受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl (pH 7.4)緩衝液、ヒト 5- HT受容体発現 CHO細胞
2 7
膜標品、ラジオリガンド [3H]5- HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量 500 /z lを 25°Cで 1時間 インキュベーションした。化合物は 100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異 的結合は、 10 /z M metergoline存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合 量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4) 4 mL を加えて、 GF/Bグラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄 (4 mL X 3)した。グラスフィルターを 5 mLの液体シンチレータ（Aquaso卜 2)に浸し、液体 シンチレーシヨンカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を 50%阻害する化合 物濃度、 IC 値は、 SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対
50
する親和性を表す Ki値は、 Cheng & Prussoffの式； Ki=IC /(l + [L]/[Kd]) ([L]:リガ
50
ンド濃度、 [Kd]:解離定数)を用いて算出した。
前記製造例 3の化合物は 17.6 nMの Ki値を示した。また、製造例 4、 7、 8、 34、 38、 56 、 56a、 56b、 59、 60、 60a、 60b、 63、 71、 72、 77、 78aゝ 78b, 85及び 87の化合物は 0.4〜 310nMの Ki値を示した。
参考例 3他の受容体に対する親和性
製造例 3の化合物の 5- HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5- HT 、 5- HT、 5- HT、 5- HT、 a
1A IB 2A 2C 3 4 6
、 M及び D受容体への親和性を、公知の手法（Journal of Neurochemistry (1986) 4
1 1 2
7, 529-540; Molecular Pharmacology (1982) 21, 301—314; European Journal of Phar macology (1985) 106, 539—546; Journal of Pharmacology Experimental Therapy (199 2) 263 ,1127-1132; British Jouurnal of Pharmacology (1993) 109, 618—624; Molecul ar Pharmacology (1993) 43, 320—327; Molecular Pharmacology (1989) 35, 324—330; Cellular Molecular Neurobiology (1988) 8, 181-191; European Journal of Pharmacol ogy (1988) 173, 177-182)を用いて確認した。その結果、本化合物の 値は 5-HT
50 1A
、 5-HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5- HT、 5- HT、 5- HT、 α 、 M及び Dの各受容体につ
IB 2Α 2c 3 4 6 1 1 2
いて全て 1 μ Μ以上であった。また、前記製造例 56、 59、 60、 71、 72、 77及び 85の化 合物について α 、 Μ及び Dの各受容体への親和性を上記の手法を用いて確認し
1 1 2
た結果、これらの化合物の 5-ΗΤ 及び 5-ΗΤ受容体選択性は、 a 、 M及び D受容
2B 7 1 1 2 体に比べ 100倍以上であった。
以上の結果より、本製造例化合物は 5-HT 及び 5-HT受容体の両方に選択的な
2B 7
結合親和性を有する 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗化合物であった。
2B 7
なお、下記実施例 1に記載した RS-127445及び SB-269970の各受容体への親和性 は公知であり、 RS-127445に関しては、例えば British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075- 1082より、当該化合物の 5- HT 受容体への pKiは 9.5であり、 5- HT 、 5-
2B 1A
HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5-HT、 5- HT、 5- HT、 α 、 M及び D受容体等と比べて 10
IB 2Α 2c 3 6 7 1 1 2
00倍以上 5-HT 受容体選択的であることが報告されている。また、 SB-269970に関し
2B
ては、例えば J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345により、当該化合物の 5-HT受容体
7 への pKiは 8.9であり、 5— HT 、5— HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT 、 5— HT、 5— HT、 a
1A IB 2A 2B 2c 4 6 1
、及び D受容体等と比べて 250倍以上 5-HT受容体選択的であることが報告されて
2 7
いる。
実施例 1 拘束ストレス負荷時の便排出に対する被験化合物の抑制効果
本発明医薬の IBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定する試 験法を用いて評価した (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1992) 261, 297-303参照）。本試 験は下痢型 IBS治療薬である 5- HT受容体アンタゴ-ストが有効性を示すことが知ら
3
れて 、る動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット (体重 250-320g、各群 10匹)に被験薬を投与し、 30分後に拘束 ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ（KN- 468、幅 265mm X縦 95mm X高さ 200mm、夏目製作所、東京)を用い、ストレス負荷後 1時間の排便個数を数え た。
各化合物の投与時及び非投与時において測定した排便個数の値を図 1〜図 4に 示す。いずれも横軸は化合物の投与量を、縦軸は 1時間あたりの排便個数を示す。コ ントロールとはストレス非負荷時の排便個数、すなわち基準値を示す。
図 1に示すように、 5-HT 選択的拮抗ィ匕合物である RS-127445は、 10mg/kgの投与
2B
量を経口投与 (以下 p.o.と略)した場合でも便排出の抑制作用を示さな力つた。
また、図 2に示すように、 5-HT選択的拮抗化合物である SB-269970もまた、 10mg/k
7
g (p.o.)の投与量でも便排出の抑制作用を示さな力つた。
いずれの化合物も、参考例 3に記載したように、強力な受容体親和性を有するにも かかわらず、 10mg/kg投与にぉ 、ても全く抑制作用を示して 、な!/、。
一方、図 3に示すように、 RS-127445及び SB-269970の両化合物を同時に投与した 場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図 1及び図 2に示されるよう に、 RS-127445及び SB-269970は、各々単独では 10mg/kg (p.o.)でも作用を示さなか つたが、両化合物を同時に投与した場合、 lmg/kg (p.o.)の投与量力も有意な抑制作 用を示すことが明らかとなった。
この効果は選択的に 5-HT 受容体拮抗作用と 5-HT受容体拮抗作用を併有する
2B 7
製造例 3の化合物を用いても同様であり、図 4に示すように本ィ匕合物は 3mg/kgの投 与量を腹腔内投与 (以下 i.p.と略)した場合に有意な抑制作用を示した。
また、製造例 60bの化合物は、 3mg/kg(p.o.)の投与量で、製造例 3と同等程度の抑 制作用を示した。
以上の結果より、 5-HT 受容体選択的拮抗化合物及び 5-HT受容体選択的拮抗
2B 7
化合物は、単独では十分な薬理作用を発現しないことが確認された。また、 5-HT
2B 受容体拮抗作用を有する医薬及び 5-HT受容体拮抗作用を有する医薬の併用、並
7
びに両作用を併せ持つ医薬は、一方の選択的受容体拮抗剤では成し得ない優れた IBSの治療効果を発揮するものであることが示された。
産業上の利用可能性
本発明の IBS治療薬は、 5-HT 及び 5-HT受容体の機能を同時に阻害することに より、優れた IBSの治療効果を発揮するものであり、また、既存薬に報告される 5-HT
2B 及び 5-HT受容体以外の受容体拮抗に起因する副作用が低減されることから、効果
7
に優れる安全性の高い IBS治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする、過敏性腸症候
2B 7
群の治療薬。
5-HT 及び 5-HT受容体に対する結合親和性が、各々 α 、 Μ、 D、 5-HT 、 5-H
2B 7 1 1 2 1A
T , 5-HT , 5-HT 、5- ΗΤ、 5- ΗΤ及び 5- ΗΤ受容体に対して、いずれも 100倍以
IB 2Α 2c 3 4 6
上である、請求の範囲 1記載の過敏性腸症候群の治療薬。
選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤が、 5-HT 及び 5-HT受容体の両
2B 7 2B 7
方に選択的な結合親和性を有する 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗化合物を含
2B 7
有するものである、請求項 1記載の過敏性腸症候群の治療薬。
5-HT 及び 5-HT受容体の両方に選択的な結合親和性を有する 5-HT 及び 5-H
2B 7 2B
T受容体二重拮抗化合物が、下記一般式 (I)で
7 示されるフルオレン誘導体またはそ の塩である、請求項 3記載の過敏性腸症候群の治療薬。
[化 1]
Figure imgf000055_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2 :同一又は互いに異なって、 - R°、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、ハロゲ ン、 - OHゝ - 0- R。、 - 0- CO- R。、 - NH、 - NR6- R。、 - CNゝ -NO、 - CHO、 - CONH、 -CO
2 2 2
— NR6— R°、 -CO H、 -CO— R°、— CO— R°、— NR6— CO— R°、— NR6— CO— R°、— O— CO— NR6— R
2 2 2
— SHゝ— S(O)— R0、— S(0)2— NH2、— S(0)2— NR6— R0、— NR6— S(0)2— R0、— R00— O— CO— R0、 - R00- NR6- R°、 - 。- CN、 - R°°- CONH、 - R°°- CO- NR6- R°、 - R°°- CO H、 - R°°- CO - R°、
2 2 2
- R00- CO- R0、 - R00- NR6- CO- R0、 - R00- NR6- CO - R。、 - R00- O- CO- NR6- R。、シクロアル
2
キル又は含窒素飽和へテロ環。ここに当該含窒素飽和へテロ環は、低級アルキル、 - OH、 - 0- R°、 -NH、 -NR6-R°及びォキソ (=0)力もなる群より選択される 1〜2個の置換
2
基で置換されていてもよい；
R°:同一若しくは互いに異なって、 - 0H、 -0-C アルキル、 -NH、 - NR6- C アルキ ル及びハロゲンカゝらなる群より選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい低 級アルキル；
R6 :同一若しくは互いに異なって、低級アルキル又は H ;
R°° :同一若しくは互いに異なって、低級アルキレン；
p : 0、 1又は 2 ;
n : 0、 1又は 2 ;
1^ 0又は1；
R7及び R8 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、ハロゲン、 -OH, - 0- R°、 - NH、 - NR6
2
- R°、 - NR6- CO- R°、 - O- R°°- OH、 - O- R°°- O- R°、シクロアルキル、含酸素飽和へテロ 環、或いは R7及び R8がー体となって、ォキソ（=0)、 =N- OH、 =N- OR。及びテトラヒドロ ビラ-リデン力 なる群より選択される基を形成してもよぐ或いは R7及び R8がー体と なって、 - 0-、 -S(O) -、 - NR6-及び- CONR6-からなる群より選択される 1〜2個の基で
P
中断されて 、てもよ 、低級アルキレンを形成し、それらが結合する C原子とともに 3〜
8員環を形成してもよい；
Z : -NH- ;
R3 : - H又は R°;及び
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -CO - R°、 - CO-R°、或いは R4及び R5
2
がー体となって二価基を形成し、 R4及び R5が結合して ヽる- N-C-Z-基とともに 5員へ テロ環を形成してもよぐこのとき Zは更に、 -0-又は S-であってもよぐ当該 5員環は 低級アルキル、 - OH、 - 0- R°、 - NH、 - NR6- R°、及びォキソ（=0)力 なる 1〜2個の置
2
換基で置換されていてもよい。 )
[5] R3カ H又は R。であり、かつ、 R4及び R5カ H又は R。であるフルオレン誘導体またはそ の塩を有効成分とする、請求の範囲 4記載の過敏性腸症候群の治療薬。
[6] R4及び R5がいずれも- Hであるフルオレン誘導体またはその塩を有効成分とする
、請求の範囲 4記載の過敏性腸症候群の治療薬。
[7] R7及び R8が同一若しくは互いに異なって、 - H、 - R°、 -OH, - O- R°、 - O- R°°-〇H又は
- O- R°°-0- R°である力、 R7及び R8がー体となりォキソ基であるフルオレン誘導体また はその塩を有効成分とする、請求の範囲 6記載の過敏性腸症候群の治療薬。 [8] R7及び R8がー体となって、「- O-、 -S(O) -、 - NR6-及び- CONR6-力もなる群より選択
P
される 1〜2個の 2価基で中断されていてもよい低級アルキレン」を形成し、それらが 結合する C原子とともに 3〜8員環を形成するフルオレン誘導体またはその塩を有効 成分とする、請求の範囲 6記載の過敏性腸症候群の治療薬。
[9] N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキシ- 9H-フルオレン- 2-カルボキサミド、 9-クロ口- N- ( ジアミノメチレン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 9- (ヒドロキ シィミノ) -5- (ヒドロキシメチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド、 8-クロ口- N- (ジアミ ノメチレン)- 9-ヒドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキ シ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド（光学活性体 A)、 N- (ジアミノメチレン) -9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド（光学活性体 B)、 N- (ジアミ ノメチレン)スピロ [1,3-ジチオラン- 2,9'-フルオレン]- 2'-カルボキサミド、 N- (ジアミノメ チレン)- 4',5'-ジヒドロ- 3'H-スピロ [フルオレン- 9,2'-フラン]- 2-カルボキサミド、 N- (ジ アミノメチレン)- 4', 5'-ジヒドロ- 3'H-スピロ [フルオレン- 9,2'-フラン]- 2-カルボキサミド（ 光学活性体 A)、 N- (ジアミノメチレン)- 4', 5'-ジヒドロ- 3'H-スピロ [フルオレン- 9,2'-フ ラン]- 2-カルボキサミド (光学活性体 B)、 N- (ジアミノメチレン)スピロ [シクロプロパン- 1 ,9'-フルオレン]- 2'-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 9-メトキシ- 9-メチル -9H-フ ルオレン- 2-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 9-ェチル -9-メトキシ -9H-フルォレ ン- 2-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 5-フルォロ- 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フ ルオレン- 2-カルボキサミド、 N- (ジアミノメチレン)- 5-フルォロ- 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド（光学活性体 A)、 N- (ジアミノメチレン)- 5-フルォロ -9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド（光学活性体 B)、 N- (ジアミ ノメチレン)- 5'-フルォロスピロ [1,3-ジチオラン- 2,9'-フルオレン]- 2'-カルボキサミド、 及び、 N- (ジアミノメチレン)- 5-フルオロ- 9-メトキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カル ボキサミドからなる群力 選択されるフルオレン誘導体またはその塩を有効成分とす る、請求の範囲 4記載の過敏性腸症候群の治療薬。
[10] 選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤が、 a)第一成分として 5-HT 受容
2B 7 2B 体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体拮抗化合物と、 b)第二成分として 5 -HT受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化合物を含有するも
7 7
のである、請求項 1記載の過敏性腸症候群の治療薬。
[11] a)第一製剤として 5-HT 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT 受容体拮
2B 2B 抗化合物を有効成分とする製剤、及び、 b)第二製剤として 5-HT受容体に選択的な
7
結合親和性を有する 5-HT受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤からなる組合
7
せ物であって、該第一及び第二製剤は同時にもしくは別々に投与されるものである 過敏性腸症候群の治療用組合せ物。
[12] 過敏性腸症候群の治療薬の製造のための、選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二
2B 7 重拮抗剤の使用。
[13] 選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする過敏性腸症候群
2B 7
の治療薬の製造のための、「5-HT 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT
2B 2B 受容体拮抗化合物」の使用。
[14] 選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤を有効成分とする過敏性腸症候群
2B 7
の治療薬の製造のための、 Γ5-ΗΤ受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT受
7 7 容体拮抗化合物」の使用。
[15] 選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤の有効量を患者に投与することを
2B 7
含む、過敏性腸症候群の治療方法。
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